JP2003514903A - タキサンを含有する細胞傷害薬とその治療への利用 - Google Patents

タキサンを含有する細胞傷害薬とその治療への利用

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Abstract

(57)【要約】 細胞結合因子と連結した1以上のタキサンを含有する細胞傷害薬。（A）連結基を介して細胞結合因子と共有結合した1以上のタキサンの細胞傷害量、および(B)製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含んでなる、選択した細胞集団を死滅する治療組成物。標的細胞または標的細胞を含有する組織を、細胞結合因子と連結した1以上のタキサンを含有する細胞傷害薬の有効量に接触させる、選択した細胞集団を死滅する方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本特許は、1999年11月24に出願された米国仮特許出願第60/167,228号の継続で
ある。
【０００２】発明の分野 本発明は、新規の細胞傷害薬とその治療への利用に関する。さらに特定すれば
、本発明はタキサンを含有する新規の細胞傷害薬とその治療上の利用に関する。
これらの新規の細胞傷害薬は、タキサンを細胞結合因子に化学的に連結すること
により、特定の細胞集団を標的とする方法でタキサンを送達するので、治療に利
用することができる。
【０００３】発明の背景 多くの報告が、モノクローナル抗体-薬物コンジュゲートを用いる腫瘍細胞の
特異的ターゲッティングの試みを報じている（Selaら, 「免疫コンジュゲート（
Immunoconjugates）」 189-216 (C.Vogel編 1987)）；Ghoseら, 「標的を定めた
薬物（Targeted Drugs）」 1-22 (E.Goldberg編 1983；Dienerら, 「抗体が介在
する送達系（Antibody mediated delivery systems）」 1-23 (J.Rodwell編 198
8)；Pieterszら, 「抗体が介在する送達系（Antibody mediated delivery syste
ms）」 25-53 (J.Rodwell編 1988)；Bumolら, 「抗体が介在する送達系（Antibo
dy mediated delivery systems）」 55-79 (J.Rodwell編 1988)）。本明細書に
引用した全ての参考文献と特許は参照により組み入れられる。
【０００４】 メトトレキセート、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビン
ブラスチン、メルファラン、マイトマイシンCおよびクロラムブシルなどの細胞
傷害薬が様々なマウスモノクローナル抗体とコンジュゲートされている。場合に
よっては、薬物分子は中間担体分子を介して抗体分子と連結される。中間担体分
子としては、例えば血清アルブミン（Garnettら, 46 Cancer Res.2407-2412 (19
86)；Ohkawaら, 23 Cancer Immunol.Immunother.81-86 (1986)；Endoら, 47 Can
cer Res.1076-1080 (1980)）、デキストラン（Hurwitzら, 2 Appl.Biochem.25-3
5 (1980)；Manabiら, 34 Biochem.Pharmacol.289-291 (1985)；Dillmanら, 46 C
ancer Res.4886-4891 (1986)；Shovalら, 85 Proc.Natl.Acad.Sci.8276-8280 (1
988)）、またはポリグルタミン酸（Tsukadaら, 73 J.Natl.Canc.Inst.721-729 (
1984)；Katoら, 27 J.Med.Chem.1602-1607 (1984)；Tsukadaら, 52 Br.J.Cancer
111-116 (1985)）が挙げられる。
【０００５】 そのような免疫コンジュゲートの調製に、多数のリンカー技術が使用されてお
り、切断性（cleavable）および非切断性（non-cleavavle）リンカーが両方とも
研究されている。しかし、ほとんどの場合、薬物の完全な細胞傷害能を観察しう
るのは、標的部位において薬物分子がコンジュゲートから無改変の形で放出され
るときだけである。
【０００６】 抗体-薬物コンジュゲートの調製に使われる切断性リンカーの1つは、cis-アコ
ニット酸に基づく酸不安定性(acid-labile)リンカーであって、受容体が介在す
るエンドサイトーシス中に遭遇するエンドソームおよびリソソームなどの様々な
細胞内小胞の酸性環境を利用する。ShenおよびRyserは、ダウノルビシンと巨大
分子担体とのコンジュゲートを調製するためにこの方法を導入した（102 Bioche
m.Biophys.Res.Commun.1048-1054 (1981)）。YangおよびReisfeldは、同じ技術
を用いてダウノルビシンを抗メラノーマ抗体とコンジュゲートした（80 J.Natl.
Canc.Inst.1154-1159 (1988)）。Dillmanらも、酸不安定性リンカーを同様な方
法で用いてダウノルビシンと抗T細胞抗体とのコンジュゲートを調製した（48 Ca
ncer Res.6097-6102 (1988)）。
【０００７】 Trouetらが探索した代わりの方法は、ダウノルビシンをペプチドスペーサーア
ームを介して抗体と連結することであった（79 Proc.Natl.Acad.Sci.626629 (19
82)）。この方法は、リソソームのペプチダーゼの作用によって、遊離の薬物が
そのコンジュゲートから放出されうるという前提のもとに行われた。
【０００８】 しかし、in vitroの細胞傷害性試験は、抗体-薬物コンジュゲートがコンジュ
ゲートでない遊離の薬物と同じ細胞傷害能を発揮することは稀であることを明ら
かにした。このことは、薬物分子が抗体から放出される機構は非常に非効率であ
ることを示唆した。免疫毒素の分野においては、モノクローナル抗体と触媒活性
タンパク質毒素との間をジスルフィド架橋を介して形成したコンジュゲートは、
他のリンカーを含有するコンジュゲートより細胞傷害性の高いことが示された。
Lambertら, 260 J.Biol.Chem.12035-12041 (1985)；Lambertら, in 「免疫毒素
（Immunotoxins）」 175-209 (A.Frankel編 1988)；Ghetieら, 48 Cancer Res.2
610-2617 (1988)を参照。この結果は、グルタチオンの高い細胞内濃度が、抗体
分子と毒素の間のジスルフィド結合の効率的な切断に寄与することによる。それ
にも関わらず、薬物と巨大分子との間のコンジュゲートの調製にジスルフィド架
橋の使用を報じた例は少数でしかない。Shenら(260 J.Biol.Chem.10905-10908 (
1985))は、メトトレキセートのメルカプトエチルアミド誘導体への転化と、続い
てジスルフィド結合を経由するポリD-リシンとのコンジュゲーションを記載した
。他の報告は、トリスルフィドを含有する毒物であるカリケアマイシン（calich
eamycin）と抗体とのコンジュゲートの調製を記載した（Hinmanら, 53 Cancer R
es.3336-3342 (1993)）。
【０００９】 ジスルフィドで連結した抗体-薬物コンジュゲートが少ない理由の1つは、薬物
をジスルフィド架橋を介して抗体と連結するために容易に使用できる、硫黄原子
含有部をもつ細胞傷害薬が入手できないことにある。さらに既存の薬物を、その
細胞傷害能を低下することなく化学的に改変することは困難である。
【００１０】 既存の抗体-薬物コンジュゲートの他の大きな弱点は十分な薬物濃度を標的部
位に送達できないことにあり、その理由は、標的抗原の数が限られること、なら
びにメトトレキセート、ダウノルビシン、およびビンクリスチンなどの抗癌薬の
比較的軽度の細胞傷害性にある。顕著な細胞傷害性を達成するためには、多数の
薬物分子を、直接またはポリマー担体分子を介して抗体と連結することが必要に
なる。しかし、そのような重度に改変した抗体は、しばしば標的抗原との結合を
損ない、血流からのin vivoクリアランスが速い。
【００１１】 以上説明した困難にも関わらず、細胞結合部とメイタンシノイド（maytansino
id）として知られる細胞傷害薬のグループとを含有する有用な細胞傷害薬が報じ
られている（米国特許第5,208,020号、米国特許第5,416,064号、およびR.V.J.Ch
ari, 31 Advanced Drug Delivery Reviews 89-104 (1998)）。同様に、細胞結合
部と強力な抗腫瘍抗生物質CC-1065の類似体および誘導体とを含有する有用な細
胞傷害薬も報じられている（米国特許第5,475,092号および米国特許第5,585,499
号）。
【００１２】 細胞傷害性天然産物であるパクリタキセル（タキソール）および半合成誘導体
であるドセタキセル（タキソテール）（図１を参照）は、癌治療に広く利用され
ている。これらの化合物はタキサン（taxane）と呼ばれる化合物のファミリーに
属する。タキサンは紡錘体毒であり、チューブリンの脱重合を阻害して微小管の
重合速度の増加と細胞死をもたらす。ドセタキセルおよびパクリタキセルは癌治
療に有用な作用薬であるが、正常細胞に対する非特異的な毒性があるので、その
抗腫瘍活性は限定される。
【００１３】 さらに、パクリタキセルおよびドセタキセルのような化合物は、それ自身、細
胞結合因子のコンジュゲートとして用いるのに十分な能力を有しない。最近、パ
クリタキセルおよびドセタキセルより大きな能力をもつ複数の新しいドセタキセ
ル類似体が記載されている（Iwao Ojimaら, J. Med. Chem. 39, 3889-3896 (199
6)および図１）。しかし、これらの化合物は、細胞結合作用因子と切断性結合を
介して連結を可能にする適当な機能を欠いている。
【００１４】 従って、細胞傷害性で妥協することなく副作用の軽減されたタキサンを用いる
疾患の治療法が大いに求められている。
【００１５】発明の概要 本発明の1つの目的は、毒性が高く多くの疾患の治療に有効に利用しうるタキ
サンを提供することである。
【００１６】 本発明の他の目的は、新規のタキサンを提供することである。
【００１７】 これらのおよびその他の目的を、細胞結合因子と連結した1以上のタキサンを
含有する細胞傷害薬を提供することによって達成した。
【００１８】 第2の実施形態においては、本発明は、治療組成物であって、 (A)細胞結合因子と連結した1以上のタキサンの有効量、および (B)製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤、 を含んでなる、前記治療組成物を提供する。
【００１９】 第3の実施形態においては、本発明は、選択した細胞集団を死滅する方法であ
って、標的細胞または標的細胞を含有する組織を、細胞結合因子と連結した1以
上のタキサンを含有する細胞傷害薬の細胞傷害量と接触させることを含んでなる
、前記方法を提供する。
【００２０】 第4の実施形態においては、本発明は、該タキサンを細胞結合因子または他の
化学的部分と連結し得る連結基を含有するタキサンを提供する。
【００２１】発明の詳細な説明 本発明は、高い細胞傷害性を保持しかつ細胞結合因子と有効に連結し得る新規
タキサンの合成に基づくものである。先に示されているように、ジスルフィド結
合などの切断性連結を用いる高度細胞傷害性薬物と抗体との結合は、細胞内での
十分に活性な薬物の放出を保証し、かつそのようなコンジュゲートは抗原特異的
な様式で細胞傷害性である（R.V.J.Chariら, 52 Cancer Res. 127-131 (1992)；
米国特許第5,475,092号；および米国特許第5,416,064号）。しかし、現行技術で
は、細胞傷害能を低下せずに既存薬物を改変することは非常に困難であることが
明らかである。開示した本発明では、この問題を克服するために、開示したタキ
サンを、化学的部分、特に適当な細胞結合因子が連結し得るチオール基またはジ
スルフィド基を含有する化学的部分を用いて改変する。その結果、開示した新規
タキサンは、公知のタキサンの細胞傷害能を保持するばかりか、場合により増強
することすらあった。細胞結合因子-タキサン複合体は、タキサンの十分な程度
の細胞傷害作用が、好ましくない細胞だけを標的とし、それにより標的でない健
康な細胞に損傷を与えることによる副作用を避けるやり方で適用される。本発明
は、従来不可能であったようなタキサンが標的部位を指向することを可能にする
。従って、本発明は、腫瘍細胞（特に固形腫瘍細胞）、ウイルス感染細胞、微生
物感染細胞、寄生虫感染細胞、自己免疫細胞（自己抗体を産生する細胞）、活性
化細胞（移植片拒絶または移植片対宿主病に関わる細胞）、または他のいずれか
のタイプの病変細胞もしくは異常細胞などの、死滅または溶菌されるべき病変細
胞または異常細胞を排除するのに有用であって、しかも最小限の副作用しか示さ
ない薬剤を提供する。
【００２２】 本発明による細胞傷害薬は、連結基を介して細胞結合因子と連結する1以上の
タキサンを含有する。その連結基は、通常の方法によりタキサンと共有結合する
化学的部分の一部である。好ましい実施形態においては、その化学的部分はエー
テル結合を介してタキサンと共有結合することができる。
【００２３】 本発明に利用しうるタキサンは、下記の式（I）：
【化９】 に示されるものである。
【００２４】 これらの新規タキサンは4つの実施形態、(1)、(2)、(3)および(4)にそれぞれ
分類することができる。4つの実施形態の例を図２に示す。
【００２５】 (1)〜(4)の実施形態において、R1はF、NO2、CN、Cl、CHF2、もしくはCF3など
の電子吸引基、または-OCH3、-OCH2CH3、-NR7R8、-OR9などの電子供与基であり
、そしてR1'とR1"は同じであるかまたは異なりかつH、電子吸引基または電子供
与基である。R1はまたHであってもよい。
【００２６】 R7とR8は同じであるかまたは異なり、かつ1〜10個の炭素原子を有する直鎖、
分枝もしくは環状アルキル基、または1〜10個の炭素原子を有する単純なもしく
は置換されたアリールである。好ましくは、R7およびR8の炭素原子数は1〜4個で
ある。また、好ましくは、R7とR8は同じである。好ましい-NR7R8基の例は、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、およびジブチルアミノ（ここ
でそのブチル部分は第一級、第二級、第三級、またはイソブチルのいずれかであ
る）が挙げられる。R9は1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝、または環状ア
ルキルである。R1は好ましくはF、NO2、またはCF3である。
【００２７】 好ましくは、R1はメタ位置にありかつR1’とR1"はHである。
【００２８】 実施形態(1)、(2)および(4)において、R2はヘテロ環、1〜10個の炭素原子を有
する直鎖、分枝もしくは環状エステルまたはエーテルであるか、または式-CNR10 R11（式中、R10とR11は同じであるかまたは異なり、かつH、1〜10個の炭素原子
を有する直鎖、分枝もしくは環状アルキル、または1〜10個の炭素原子を有する
単純なもしくは置換されたアリールである）で表されるカルバメートである。エ
ステルとしての好ましい例は、-COCH2CH3および-COCH2CH2CH3が挙げられる。カ
ルバメートとしての好ましい例は、-CONHCH2CH3、-CONHCH2CH2CH3、-CO-モルホ
リノ、-CO-ピペラジノ、-CO-ピペリジノ、または-CO-N-メチルピペラジノが挙げ
られる。
【００２９】 実施形態(3)において、R2は連結基である。
【００３０】 実施形態(1)、(3)および(4)において、R3はアリール、または1〜10個の炭素原
子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルキル、好ましくは-CH2CH(CH3)2である。
【００３１】 実施形態(2)において、R3は-CH=C(CH3)2である。
【００３２】 全ての実施形態において、R4は-OC(CH3)3または-C6H5である。
【００３３】 実施形態(1)と(2)において、R5は連結基でありかつR6はHであるかまたは実施
形態(1),(2)および(4)のR2に対する上記定義と同じ定義のものである。
【００３４】 実施形態(3)において、R5はHであるかまたは実施形態(1),(2)および(4)のR2に
対する上記定義と同じ定義のものである。
【００３５】 実施形態(3)において、R6はHであるかまたは実施形態(1),(2)および(4)のR2に
対する上記定義と同じ定義のものである。
【００３６】 実施形態(4)において、R5はHであるかまたは実施形態(1),(2)および(4)のR2に
対する上記定義と同じ定義のものであり、かつR6は連結基である。
【００３７】 連結基を導入するための好ましい位置はR2とR5であって、R2が最も好ましい。
適当な連結基は当業界で周知であり、ジスルフィド基、チオエーテル基、酸不安
定性基、光不安定性基、ペプチダーゼ不安定性基、およびエステラーゼ不安定性
基が挙げられる。ジスルフィド基およびチオエーテル基が好ましい。
【００３８】 連結基がチオールまたはジスルフィドを含有する基であるとき、そのチオール
基またはジスルフィドを保持する側鎖は直鎖もしくは分枝状、芳香族またはヘテ
ロ環であってもよい。当業者は適当な側鎖を容易に特定することができる。チオ
ールまたはジスルフィドを含有する置換基の具体的な例は、(CH2)nSZ、-CO(CH2) n SZ、-(CH2)nCH(CH3)SZ、-CO(CH2)nCH(CH3)SZ、-(CH2)nC(CH3)2SZ、-CO(CH2)nC(
CH3)2SZ、-CONRl2(CH2)nSZ、-CONR12(CH2)nCH(CH3)SZ、または-CONR12(CH2)nC(C
H3)2SZ、-CO-モルホリノ-XSZ、-CO-ピペラジノ-XSZ、-CO-ピペリジノ-XSZ、およ
び-CO-N-メチルピペラジノ-XSZ［式中、ZはHまたはSRであり、Xは1〜10個の炭素
原子を有する直鎖アルキルまたは分枝アルキルであり、RとR12は同じであるかも
しくは異なりかつ1〜10個の炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝アルキルもし
くは環状アルキル、または1〜10個の炭素原子を有する単純なもしくは置換され
たアリール、またはヘテロ環であり、そしてR12はさらにHであってもよく、そし
てnは1〜10の整数である］が挙げられる。
【００３９】 直鎖アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘ
キシルが挙げられる。
【００４０】 分枝アルキルの例は、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル
、イソペンチルおよび1-エチル-プロピルが挙げられる。
【００４１】 環状アルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよび
シクロヘキシルが挙げられる。
【００４２】 単純アリールの例は、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００４３】 置換アリールの例は、アルキル基、Cl、Br、Fなどのハロゲン、ニトロ基、ア
ミノ基、スルホン酸基、カルボン酸基、ヒドロキシ基またはアルコキシ基により
置換した上記のようなアリールが挙げられる。
【００４４】 ヘテロ環の例は、ヘテロ原子がO、N、およびSから選択される化合物であって
、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、N-メチルピペラジノ、ピロリル、ピリ
ジル、フリルおよびチオフェンが挙げられる。
【００４５】 チオールまたはジスルフィドを含有する置換基を有する本発明のタキサンは、
それ自体が新規である。
【００４６】 チオールまたはジスルフィドを含有する置換基を有するタキサンは、公知の方
法で合成することができる。合成の出発物質は、図3に示した市販されている10-
脱アセチルバッカチンIIIである。様々な置換基を導入する化学反応は複数の刊
行物に記載されている（Ojimaら, J. Med. Chem. 39,3889-3896,(1996),Ojimaら
,40 J. Med. Chem. 267-278 (1997)；I.Ojimaら,96 Proc. Natl. Acad. Sci. ,4
256-4261 (1999)；I. Ojimaら,米国特許第5,475,011号および米国特許第5,811,4
52号）。
【００４７】 フェニル環上の置換基R1および置換基R1の位置は、所望の毒性の化合物が得ら
れるまで変えてもよい。さらに、所望の毒性を達成するように、フェニル環上の
置換度を変えてもよい。すなわち、フェニル環は1以上の置換基（例えば、フェ
ニル環のモノ-、ジ-、またはトリ-置換）を有することにより、所望の毒性を達
成するための別の手段を提供するものでもよい。高い細胞傷害性は、培養癌細胞
をin vitroで薬物に72時間曝露して測定したときに、1 x 10-12〜3 x 10-9Mの範
囲でIC50を示す毒性を現すものとして定義される。当業者であれば、日常的な実
験だけを用いて、R1に対して適当な化学的部分およびR1の適当な位置を決定する
ことができる。
【００４８】 例えば、メタ位置の電子吸引基は細胞傷害能を増加すると予測されるが、パラ
位置の置換は親タキサンと比較してその能力を増加しないと予測される。典型的
には、様々な位置（オルト、メタおよびパラ）に置換基をもつ少数の代表的タキ
サンを最初に調製し、in vitroでの細胞傷害性を評価しうる。
【００４９】 ジスルフィドまたはチオールを含有する置換基は、ヒドロキシル基が既に存在
する位置の1つに導入することができる。所望の1つのヒドロキシル基と反応させ
る一方で、様々なヒドロキシル基を保護する化学は先に記載されている（例えば
、前掲の引用した参照文献を参照）。遊離ヒドロキシル基をジスルフィド含有エ
ーテル、ジスルフィド含有エステル、またはジスルフィド含有カルバメートに単
に転化することにより、置換基を導入する。この変換は次のように実施する。所
望のヒドロキシル基を、I.Ojimaら（前掲）に記載されたように、市販の試薬リ
チウムヘキサメチルジシラザン（1.2当量）を含むテトラヒドロフランを用いて-
40℃で処理して脱プロトン化する。得たアルコキシドアニオンを、次にジブロモ
エタンなどのジハロゲン化合物の過剰量と反応させ、ハロエーテルを得る。ハロ
ゲンのチオールへの置換（チオ酢酸カリウムとの反応および中度の塩基またはヒ
ドロキシルアミンを用いる処理により）により、所望のチオール含有タキサンを
得る。チオール基を、メタンチオールスルホン酸メチルまたはジチオジピリジン
との反応によってそれぞれメチルジスルフィドまたはピリジルジスルフィドに転
化することができる。この方法は米国特許第5,416,064号に記載されている。
【００５０】 あるいは、所望のヒドロキシル基を、3-ブロモプロピオニルクロリドなどのハ
ロゲン化アシルとの反応により直接エステル化してブロモエステルを得てもよい
。ブロモ基をチオ酢酸カリウムにより処理して置換し、そしてさらに上記の処理
を行うことにより、チオールまたはジスルフィドを含有するタキサンエステルを
得るであろう。ジスルフィドを含有するカルバメートを調製するには、ヒドロキ
シル基を市販のパラニトロフェニルクロロホルマートなどのクロロ蟻酸エステル
と反応させ、続いてアミノアルキルジスルフィド（例えば、メチルジチオシステ
アミン）と反応させてもよい。
【００５１】 本発明のジスルフィド含有およびチオール含有タキサン薬物を、様々な好まし
くない細胞系のin vitro増殖を抑制する能力について評価することができる。例
えば、ヒト類表皮癌系A431、ヒト乳癌系SKBR3およびバーキット（Burkitt's）リ
ンパ腫系Namalwaなどの細胞系を用いてこれらの化合物の細胞傷害性を容易に評
価することができる。評価すべき細胞を、化合物に72時間曝し、そして細胞の生
存率を公知の方法による直接アッセイで測定する。次いでアッセイ結果からIC50 値を計算する。
【００５２】 本発明の化合物の治療薬としての有効性は、適当な細胞結合因子の注意深い選
択に依存する。細胞結合因子は、現在公知のまたは今後知られるようになるいず
れの種類のものであってもよく、ペプチドおよび非ペプチドを含む。一般的に、
これらは抗体、もしくはそのフラグメント（特にモノクローナル抗体）、リンホ
カイン、ホルモン、成長因子、ビタミン、栄養輸送分子（トランスフェリンなど
）、またはいずれの他の細胞結合分子もしくは物質であってもよい。
【００５３】 使用しうる細胞結合因子のさらに具体的な例としては、次が挙げられる： sFv、Fab、Fab'、およびF(ab')2などの抗体フラグメント(Parham,131 J. Immuno
l. 2895-2902 (1983)；Springら,113 J. Immunol. 470-478 (1974)；Nisonoffら
,89 Arch. Biochem. Biophys. 230-244 (1960))； インターフェロン（例えば、α、β、γ）； IL-2、IL-3、IL-4、IL-6などのリンホカイン； インスリン、TRH（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン)、MSH（メラニン細胞刺激
ホルモン）、ステロイドホルモン（アンドロゲンおよびエストロゲンなど）など
のホルモン； 葉酸などのビタミン； EGF、TGF-α、G-CSF、M-CSFおよびGM-CSFなどの成長因子およびコロニー刺激因
子(Burgess,5 Immunology Today 155-158 (1984))；および トランスフェリン(O'Keefeら,260 J. Biol. Chem. 932-937 (1985))。
【００５４】 モノクローナル抗体技術によって、極めて特異的な細胞結合因子を、特定のモ
ノクローナル抗体またはそのフラグメントの形で産生することが可能である。マ
ウス、ラット、ハムスター、または他のいずれかの哺乳類動物を、無傷の標的細
胞、標的細胞から単離した抗原、全ウイルス、弱毒化全ウイルス、およびウイル
スタンパク質（ウイルスコートタンパク質など）などの目的の抗原を用いて免疫
感作することによる、モノクローナル抗体またはそのフラグメントを作製する技
術は、当業界で特に周知である。感作したヒト細胞を利用してもよい。モノクロ
ーナル抗体またそのフラグメントを作製する他の方法は、sFv（一本鎖可変領域
）、特にヒトsFvのファージライブラリーを使用するものである（例えば、Griff
ithsら,米国特許第5,885,793号；McCaffertyら,WO 92/01047；Limingら,WO 99/0
6587を参照）。
【００５５】 適当な細胞結合因子の選定は、標的とする特定の細胞集団に依存する選択の問
題であるが、一般的には、適当なものが利用できるならばモノクローナル抗体が
好ましい。
【００５６】 例えば、モノクローナル抗体J5は、急性リンパ性白血病抗原（CALLA）に対し
て特異的なマウスIgG2a抗体（Ritzら,283 Nature 583-585 (1980)）であり、急
性リンパ性白血病の疾患のように標的細胞がCALLAを発現する場合には、この抗
体を利用することができる。同じように、抗B4モノクローナル抗体は、B細胞上
のCD19抗原と結合するマウスIgG1（Nadlerら,131 J. Immunol. 244-250 (1983)
）であり、標的細胞が非ホジキン（non Hodgkin's）リンパ腫または慢性リンパ
芽球性白血病などのこの抗原を発現するB細胞または病変細胞である場合は、こ
の抗体を利用することができる。
【００５７】 加えて、骨髄細胞と結合するGM-CSFを、急性骨髄性白血病由来の病変細胞に対
する細胞結合因子として使用してもよい。活性化T細胞と結合するIL-2を、移植
片拒絶の予防、移植片対宿主病の治療および予防、ならびに急性T細胞白血病の
治療に使用してもよい。メラニン細胞と結合するMSHをメラノーマの治療に使用
してもよい。卵巣癌または他の癌で発現される葉酸受容体を標的とする葉酸も適
当な細胞結合因子である。
【００５８】 乳癌および精巣癌は、それぞれエストロゲン（もしくはエストロゲン類似体）
またはアンドロゲン（もしくはアンドロゲン類似体）を細胞結合因子として用い
て首尾よく標的化することができる。
【００５９】 本発明のタキサンと細胞結合因子とのコンジュゲートは、現在公知のまたは今
後開発される任意の技術を用いて作製することができる。多数のコンジュゲーシ
ョンの方法が米国特許第5,416,064号および米国特許第5,475,092号にて教示され
ている。タキサンエステルを改変して遊離のアミノ基を生成して、次いで抗体ま
たは他の細胞結合因子を酸不安定性もしくは光易分解性リンカーを介して連結し
てもよい。タキサンエステルをペプチドと縮合し続いて細胞結合因子と連結して
、ペプチダーゼ易分解性リンカーを形成してもよい。タキサンエステル上のヒド
ロキシル基をスクシニル化して細胞結合因子と連結し、細胞内エステラーゼによ
り切断して遊離薬物を放出するコンジュゲートを作製してもよい。最も好ましく
は、タキサンエーテル、エステル、またはカルバメートを処理して遊離のまたは
保護されたチオール基を生成し、次いでジスルフィドまたはチオール含有タキサ
ンをジスルフィド結合を介して細胞結合因子と連結する。
【００６０】 本発明の代表的コンジュゲートは抗体-タキサン、抗体フラグメント-タキサン
、上皮成長因子（EGF）-タキサン、メラニン細胞刺激ホルモン（MSH）-タキサン
、甲状腺刺激ホルモン（TSH）-タキサン、エストロゲン-タキサン、エストロゲ
ン類似体-タキサン、アンドロゲン-タキサン、アンドロゲン類似体-タキサンお
よび葉酸-タキサンである。
【００６１】 抗体、抗体フラグメント、タンパク質もしくはペプチドのホルモン、タンパク
質もしくはペプチドの成長因子およびその他のタンパク質とタキサンとのコンジ
ュゲートは、公知の方法によって同じ手順で作ることができる。例えば、ペプチ
ドおよび抗体を、N-スクシンイミジル3-(2-ピリジルジチオ)プロピオナート、N-
スクシンイミジル4-(2-ピリジルジチオ)ペンタノアート（SPP）、4-スクシンイ
ミジル-オキシカルボニル-α-メチル-α-(2-ピリジルジチオ)-トルエン（SMPT）
、N-スクシンイミジル-3-(2-ピリジルジチオ)ブチラート（SDPB）、2-イミノチ
オラン、またはS-アセチルコハク酸無水物などの架橋試薬を用いて公知の方法に
より改変してもよい。Carlssonら,173 Biochem. J. 723-737 (1978)；Blattler
ら,24 Biochem., 1517-1524 (1985)；Lambertら,22 Biochem., 3913-3920 (1983
)；Klotzら,96 Arch. Biochem. Biophys., 605 (1962)；ならびに、Liuら,18 Bi
ochem., 690 (1979)、BlakeyおよびThorpe,1 Antibody,Immunoconjugates & Rad
iopharmaceuticals, 1-16 (1988)、Worrellら,1 Anti-Cancer Drug Design, 179
-184 (1986)を参照。このようにして得られた、遊離または保護チオール含有細
胞結合因子を、次に、ジスルフィドまたはチオール含有タキサンと反応させてコ
ンジュゲートを作製する。そのコンジュゲートをHPLCによりまたはゲル濾過によ
り精製してもよい。
【００６２】 同様に、例えば、エストラジオールおよびアンドロステンジオールなどのエス
トロゲンおよびアンドロゲン細胞結合因子を、例えばジシクロヘキシルカルボジ
イミドを縮合剤として用い、C-17ヒドロキシ基において適当なジスルフィドを含
有するカルボン酸によってエステル化してもよい。利用しうるカルボン酸の例は
、3-(2-ピリジルジチオ)プロパン酸、3-メチルジチオプロパン酸、4-(2-ピリジ
ルジチオ)ペンタン酸、および3-フェニルジチオプロパン酸がある。C17ヒドロキ
シル基のエステル化はまた、3-S-アセチルプロパノイルクロリドなどの適当に保
護されたチオール基を含有するカルボン酸クロリドとの反応により達成してもよ
い。文献（Haslam,36 Tetrahedron 2409-2433 (1980)）に記載された他のエステ
ル化の方法を利用してもよい。保護されたもしくは遊離のチオールを含有するア
ンドロゲンまたはエストロゲンを、次に、ジスルフィドまたはチオール含有タキ
サンと反応させてコンジュゲートを作製する。そのコンジュゲートを、シリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーによりまたはHPLCにより精製してもよい。葉酸
を、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの縮合剤の存在のもとで、4-(2-ピリ
ジルジチオ)ペンタン酸ヒドラジドなどの適当なヒドラジドと縮合して活性ジス
ルフィドを含有するヒドラゾンを得ることができる。次いでジスルフィド含有葉
酸をチオール含有タキサンと反応させてコンジュゲートを作製して、これをシリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィーによりまたはHPLCにより精製してもよい。
【００６３】 好ましくは、モノクローナル抗体-または細胞結合因子-タキサンコンジュゲー
トは、上記のように、ジスルフィド結合を介して結合され、タキサン分子を送達
する能力を有するものである。そのような細胞結合コンジュゲートは、モノクロ
ーナル抗体をスクシンイミジルピリジルジチオプロピオナート（SPDP）を用いて
改変するなどの公知の方法により調製する（Carlssonら,173 Biochem. J. 723-7
37 (1978)）。得たチオピリジル基を、次いで、チオール含有タキサンを用いて
処理することにより置換し、ジスルフィドが連結したコンジュゲートを作製する
。あるいは、アリールジチオ-タキサンの場合には、細胞結合コンジュゲートの
生成は、タキサンのアリール−チオールを、予め抗体分子に導入したスルフヒド
リル基により直接置換することによって実施する。いずれかの方法によって、ジ
スルフィド架橋を介して連結した1〜10個のタキサンを含有するコンジュゲート
を容易に調製することができる。
【００６４】 さらに具体的に説明すると、1mM EDTAを含有するpH6.5の0.1Mリン酸カリウム
バッファー中に濃度1 mg/mlのジチオピリジル改変抗体を含む溶液を、チオール
含有タキサン（1.25モル当量/ジチオピリジル基）を用いて処理する。改変した
抗体からのチオピリジンの遊離を分光光度計により343nmでモニターすると、ほ
ぼ20時間で完了する。抗体-タキサンコンジュゲートを、Sephadex G-25またはSe
phacryl S300のカラムを通してゲル濾過により精製し未反応薬物および他の低分
子量物質を除去する。抗体1分子当たりに結合したタキサン部分の数を、230nmと
275nmにおける吸光度の比を測定して決定する。この方法により、平均1〜10個の
タキサン分子／抗体分子をジスルフィド結合を介して連結することができる。
【００６５】 非切断性結合を有する抗体-タキサンコンジュゲートも調製することができる
。抗体を、文献に記載のように、スクシンイミジル4-(マレイミドメチル)シクロ
ヘキサン-1-カルボキシラート（SMCC）、スルホ-SMCC、m-マレイミドベンゾイル
-N-ヒドロキシスクシンイミドエステル(MBS)、スルホ-MBS、またはスクシンイミ
ジル-ヨードアセタートなどの架橋剤を用いて改変し、1〜10個の反応基を導入す
ることができる。Yoshitakeら, 101 Eur. J. Biochem. 395-399 (1979)；Hashid
aら,J. Applied Biochem. 56-63 (1984)；およびLiuら, 18 Biochem. 690-697 (
1979)を参照。次に、改変した抗体をチオール含有タキサン誘導体と反応させて
コンジュゲートを作製する。コンジュゲートをSephadex G-25カラムを通してゲ
ル濾過により精製してもよい。
【００６６】 改変した抗体、またはそのフラグメントを、チオール含有タキサン（1.25モル
当量／マレイミド基）を用いて処理する。その混合物を一夜、約4℃にてインキ
ュベートする。抗体-タキサンコンジュゲートをSephadex G-25カラムを通してゲ
ル濾過により精製する。典型的には、1抗体当たり平均1〜10個のタキサンを連結
する。
【００６７】 好ましい方法は、抗体またはそのフラグメントをスクシンイミジル-4-(マレイ
ミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシラート（SMCC）を用いて改変してマレ
イミド基を導入し、続いて改変した抗体またはフラグメントとチオール含有タキ
サンとの反応によってチオエーテル連結コンジュゲートを得ることである。先と
同様に、1抗体分子当たり平均1〜10個の薬物分子をもつコンジュゲートを得る。
【００６８】 タキサンおよびその抗体コンジュゲートの、NamalwaおよびHL-60などの非接着
細胞系に対する細胞傷害性は、Goldmacherら, 135 J. Immunol. 3648-3651 (198
5)に記載のように、細胞増殖曲線の逆外挿によって測定することができる。これ
らの化合物のSKBR3およびA431などの接着細胞系に対する細胞傷害性は、Goldmac
herら,102 J. Cell Biol. 1312-1319 (1986)に記載のように、クローン原性アッ
セイにより決定することができる。
【００６９】 本発明はまた、 (A)細胞結合因子と連結した1以上のタキサンの有効量、および (B)製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤：を含んでなる治療組成物も提
供する。
【００７０】 同様に、本発明は、選択した細胞集団を死滅させる方法であって、標的細胞ま
たは標的細胞を含有する組織を、細胞結合因子と連結した1以上のタキサンを含
有する細胞傷害薬の有効量と接触させることを含んでなる前記方法を提供する。
【００７１】 細胞傷害薬は上記のように調製する。
【００７２】 適当な製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤は周知であり、当業者であ
れば、臨床状態を根拠にして決定することができる。
【００７３】 適当な担体、希釈剤および／または賦形剤の例としては、(1)約1mg/ml〜25mg/
mlのヒト血清アルブミンを含有するもしくは含有しないpH約7.4のダルベッコの
リン酸緩衝化生理食塩水、(2)0.9%生理食塩水(0.9%w/v NaCl)、および(3)5%(w/v
)デキストロースが挙げられ；そしてまたトリプタミンなどの酸化防止剤およびT
ween20などの安定剤を含んでもよい。
【００７４】 選択した細胞集団を死滅させる方法は、in vitro、in vivo、またはex vivoで
実施してもよい。
【００７５】 in vitroでの使用の例としては、病変細胞または悪性細胞を死滅させる目的で
同じ患者中に移植する前に行う自己骨髄の処置：反応性T細胞を死滅させかつ移
植対宿主病（GVHD）を予防する目的で移植する前に行う骨髄の処置；標的抗原を
発現しない所望の変異体を除く全ての細胞を死滅させる目的で行う細胞培養の処
置；または所望でない抗原を発現する変異体を死滅させる目的で行う細胞培養の
処置が挙げられる。
【００７６】 非臨床的なin vitro使用の条件は、当業者により容易に決定される。
【００７７】 臨床のex vivo使用の例は、癌治療または自己免疫疾患の治療において自家移
植の前に骨髄から腫瘍細胞またはリンパ球を除去すること、あるいはGVHDを予防
する目的で移植の前に自己もしくは同種異系の骨髄または組織からT細胞および
他のリンパ球を除去することである。治療は次のように実施することができる。
骨髄を患者または他の個人から採取し、次いで本発明の細胞傷害薬を約10μM〜1
pMの範囲の濃度で加えた血清を含有する培地中で、約30分間〜約48時間、約37℃
にてインキュベートする。インキュベーションの濃度および時間の正確な条件、
すなわち、用量は当業者により容易に決定される。インキュベーションの後、骨
髄細胞を、血清を含有する培地で洗浄し、公知の方法に従って患者に静脈内注入
で戻す。患者が、骨髄の採取の時間と治療した細胞の再注入の間に切除化学療法
または全身照射の過程などの他の治療を受ける状況のもとでは、治療した骨髄細
胞を標準の医療設備を用いて液体窒素中に凍結して保存する。
【００７８】 臨床的なin vivo使用に対して、本発明の細胞傷害薬は、無菌性および内毒素
レベルを検査した溶液または凍結乾燥粉末として供給される。コンジュゲート投
与の適当なプロトコルの例は次の通りである。コンジュゲートを、4週間にわた
って毎週、各週に１回静脈内ボーラス注射により投与する。ボーラス用量は、通
常の生理食塩水50〜100mlに入れて投与するが、それに5〜10mlのヒト血清アルブ
ミンを添加してもよい。用量は、静脈内投与１回当たり10μg〜2000mg（1日当た
り100ng〜20mg/kg）であろう。治療4週間後、患者は続けて1週毎に治療を受けて
もよい。投与経路、賦形剤、希釈剤、用量、時間などについての特定の臨床プロ
トコルは、当業者であれば、臨床状態を根拠にして決定することができる。
【００７９】 選択した細胞集団をin vivoまたはex vivoで死滅させる方法に従って治療する
ことができる病状の例としては、任意の型の悪性腫瘍、例えば、肺、乳房、大腸
、前立腺、腎臓、脾臓、卵巣、およびリンパ器官の癌；全身エリテマトーデス、
慢性関節リウマチ、および多発性硬化症などの自己免疫疾患；腎移植拒絶、肝移
植拒絶、肺移植拒絶、心移植拒絶、および骨髄移植拒絶などの移植片拒絶；移植
片対宿主病；CMV感染、HIV感染、AIDSなどのウイルス感染；ならびにジアルジア
鞭毛虫症、アメーバ症、住血吸虫症などの寄生虫感染、ならびに当業者により決
定されるその他の疾患が挙げられる。
【００８０】実施例 本発明を次に、限定されるものでないが、実施例を参照して説明する。特に断
わらない限り、百分率、比、パーツなどは重量基準である。
【００８１】実施例１ in vitro細胞傷害性アッセイ スルフィド、ジスルフィド、およびスルフヒドリルを含有する本発明のタキサ
ン薬物を、in vitroで様々なヒト腫瘍細胞系の増殖を抑制する能力について評価
することができる。2つの接着細胞系、A431（ヒト類表皮癌）およびSKBR3（ヒト
乳癌）、ならびに非接着細胞系、Namalwa（バーキット（Burkitt）リンパ腫）を
使用してこれらの化合物の細胞傷害性を評価した。細胞を化合物に24時間曝し、
細胞の生存率を直接アッセイで測定した。A431およびSKBR3はコロニー形成率 (G
oldmacherら, 102 J. Cell. Biol. 1312-1319 (1986))についてアッセイし、Nam
alwaは成長逆外挿（growth back extrapolation）(Goldmacherら, 135 J. Immun
ol. 3648-3651 (1985))によってアッセイした。次いでIC50値をこのデータから
計算した。
【００８２】実施例２ 抗体とのコンジュゲーション ジスルフィド結合を介する、チオール含有タキサンと抗体とのコンジュゲーシ ョン ：チオール含有タキサンと抗体、またはそのフラグメントとのジスルフィド
結合を介するコンジュゲーションは2ステップで実施する。第1ステップでは、ジ
チオピリジル基を、抗体または抗体フラグメント中にスクシンイミジルピリジル
ジチオペンタノアート（SPP）を用いて、Carlssonらが記載したように導入する
。次に、チオピリジル基をチオール含有タキサンと反応させることによりこれと
置き換えてコンジュゲートを作製する。
【００８３】 抗体-SS-タキサンコンジュゲートの調製。抗B4抗体、抗EGFレポーターおよびN
901、またはそれらのフラグメントを、SPDPまたはSPPを用いて文献に記載のよう
に改変する。1抗体分子当たり平均で1〜10ジチオピリジル基を導入する。
【００８４】 1mM EDTAを含有するpH6.5の0.1Mリン酸カリウムバッファー中に濃度1mg/mlの
ジチオピリジル改変した抗体を含む溶液を、25℃にてチオール含有タキサン（1.
25モル当量/ジチオピリジル基）を用いて処理する。改変した抗体またはそのフ
ラグメントからのチオピリジンの遊離を分光光度計により343nmでモニターする
と、約20時間で完了することがわかった。抗体-タキサンコンジュゲートをSepha
dex G-25のカラムを通してゲル濾過により精製し、未反応薬物および他の低分子
量物質を除去する。1抗体分子当たりの結合したタキサン分子の数を、230nmと27
5nmにおける吸光度の間の比を測定することにより決定する。この方法により、1
抗体分子当たり平均1〜10個のタキサン分子をジスルフィド結合を介して連結す
ることができる。
【００８５】 非切断性チオエーテル結合を介する、チオール含有タキサンと抗体とのコンジ ュゲーション ：チオール含有タキサンとのコンジュゲーションは2ステップで実
施する。最初、抗体またはそのフラグメントを、スクシンイミジル(マレイミド
メチル)シクロヘキサンカルボキシラート（SMCC）と反応させて、マレイミド基
を導入する。改変した抗体を、次に、チオール含有タキサンと反応させてチオエ
ーテル結合を形成する。
【００８６】 抗体-タキサンコンジュゲート（非切断性）の調製。抗体、抗B4、抗EGFレポー
ターおよびN901、またはそれらのフラグメントを、SMCCを用いて文献に記載のよ
うに改変する。
【００８７】 改変した抗体またはその抗体フラグメントを、チオール含有タキサン（1.25モ
ル当量/マレイミド基）を用いて処理する。その混合物を一夜4℃にてインキュベ
ートする。抗体-タキサンコンジュゲートを先に記載のように精製する。典型的
には、1抗体分子当たり平均1〜10個のタキサン分子を結合する。
【００８８】 特定の抗体-タキサンコンジュゲートの調製 ヒトEGF受容体（EGFR）に対するマウスモノクローナル抗体を発生させた。EGF
受容体は、頭および頚部、肺、ならびに乳房などの複数のヒト扁平上皮細胞癌に
おいて過剰発現することが知られている。4つの異なる抗体、すなわちKS-61(IgG
2a)、KS-77 (IgG1)、KS-78(Ig2a)、およびKS-62(IgG2a)を、ジスルフィド結合を
介してタキサンと連結した。ヒト乳癌および卵巣癌において過剰発現したneu発
癌遺伝子に対するマウスモノクローナル抗体TA1を、TA1-タキサンコンジュゲー
トの調製に用いた。これら特定のコンジュゲートの調製を実施例3〜7に説明する
。
【００８９】実施例３ 抗EGFR抗体KS-61-タキサンコンジュゲートの調製 抗EGFR抗体KS-61を、最初に、N-スクシンイミジル-4-[2-ピリジルジチオ]ペン
タノアート（SPP）を用いて改変し、ジチオピリジル基を導入した。NaCl(50mM)
およびEDTA(2mM)を含有するpH 6.5の50mMリン酸カリウムバッファー中の抗体(2.
3mg/mL)を、SPP（エタノール中の11モル当量）を用いて処理した。最終エタノー
ル濃度は1.4%(v/v)であった。90分後、周囲温度にてリシン（50mM）を加え、共
有結合していないSPPの除去を助けた。反応を2時間続行し、次いで上記バッファ
ーで平衡化したSephadex G25カラムを通してゲル濾過により精製した。抗体を含
有する画分をプールし、ジチオトレイトールによりサンプルを処理し、343nmに
おける吸光度の変化（ピリジン-2-チオンの遊離、ε343=8,080M-1cm-1）を測定
することによって、改変度を決定した。抗体の回収は約90%で、1抗体分子当たり
5.0個のピリジルジチオ基が結合していた。
【００９０】 改変した抗体を、NaCl(50mM)およびEDTA(2mM)を含有するpH 6.5の50mMリン酸
カリウムバッファーを用いて希釈し、最終濃度1.28mg/mLとした。次いでタキサ
ン-SH（ジチオピリジル基当たり1.7当量）を含むエタノール（最終反応混合物中
で10%v/v）を、改変した抗体の溶液に加えた。反応を周囲温度にてアルゴン雰囲
気下で24時間続行した。反応の進行を分光光度計により343nmにて、タキサン-SH
と抗体上のジチオピリジル基との間のジスルフィド交換により生じるピリジン-2
-チオンの遊離についてモニターした。343nmにおける吸光度の増加はタキサンが
抗体と連結したことを示した。次いで反応混合物を、20%プロピレングリコール
を含有するリン酸緩衝化生理食塩水（PBS、pH 6.5）を用いて平衡化したSephade
x G25 SFゲル濾過カラムに流した。主要ピークは単量体KS-61-タキサンから成っ
た。コンジュゲートの濃度を、280nmにおける吸光度を測定して決定した。コン
ジュゲートを、Tween80(0.05%)およびヒト血清アルブミン（HSA、1mg/mL）を用
いて処方した。
【００９１】実施例４ 抗EGFR抗体KS-77-タキサンコンジュゲートの調製 抗EGFR抗体KS-77を、N-スクシンイミジル-4-[2-ピリジルジチオ]ペンタノアー
ト（SPP）を用いて改変し、ジチオピリジル基を導入した。pH 6.5の50mMリン酸
カリウムバッファー中の抗体(5.0mg/mL)を、SPP（エタノール中の11モル当量）
を用いて処理した。最終エタノール濃度は2%(v/v)であった。90分後、周囲温度
にてリシン（50mM）を加え、共有結合していないSPPの除去を助けた。反応混合
物を2時間インキュベートし、次いで上記バッファーで平衡化したSephadex G25
カラムを通してゲル濾過により精製した。抗体を含有する画分をプールし、ジチ
オトレイトールによりサンプルを処理し、343nmにおける吸光度の変化（2-メル
カプトピリジンの遊離、ε343=8,080M-1cm-1）を測定することによって、改変度
を決定した。抗体の回収は約90%で、1抗体分子当たり4.24個のピリジルジチオ基
が結合していた。
【００９２】 改変した抗体を、NaCl(50mM)およびEDTA(2mM)を含有するpH 6.5の50mMリン酸
カリウムバッファーを用いて希釈し、最終濃度1.4mg/mLとした。次いでタキサン
-SH（ジチオピリジル基当たり1.7当量）を含むエタノール（最終反応混合物中で
10%v/v）を、改変した抗体の溶液に加えた。反応を周囲温度にてアルゴン雰囲気
下で24時間続行した。343nmにおける吸光度の増加が認められ、これはピリジン-
2-チオンが遊離しかつタキサンが抗体と連結したことを示した。次いで反応混合
物を、リン酸緩衝化生理食塩水（PBS、pH 6.5）を用いて平衡化したSephacryl S
300HRゲル濾過カラムに流した。主要ピークは単量体KS-77-タキサンから成った
。抗体KS-77の濃度を、280nmにおける吸光度を測定して決定した。コンジュゲー
トをTween80(0.06%)およびHSA（1mg/mL）を用いて処方した。
【００９３】実施例５ 抗EGFR抗体KS-62-タキサンコンジュゲートの調製 抗EGFR抗体-タキサンコンジュゲート（KS-62-タキサン）を実施例４に記載の
方法と類似した方法で調製した。改変した抗体を、NaCl(50mM)およびEDTA(2mM)
を含有するpH 6.5の50mMリン酸カリウムバッファーを用いて希釈し、最終濃度2.
5mg/mLとした。該抗体は、SPPを用いて改変され、1抗体分子当たり5.25個のピリ
ジルジチオ基が導入されていた。次いでタキサン-SH（1.7当量）を含むエタノー
ル（最終反応混合物中で10%v/v）を、改変した抗体の溶液に加えた。反応を周囲
温度にてアルゴン雰囲気下で24時間続行した。コンジュゲートを、リン酸緩衝化
生理食塩水（PBS、pH 6.5）を用いて平衡化したSephacryl S300HRゲル濾過カラ
ムを通過させて精製した。主要ピークは単量体KS-62-タキサンから成った。コン
ジュゲートを、Tween80(0.01%)およびHSA（1mg/mL）を含有するPBSで処方した。
【００９４】実施例６ 抗EGFR抗体KS-78-タキサンコンジュゲートの調製 抗EGFR抗体-タキサンコンジュゲート（KS-78-タキサン）を実施例４に記載し
たのと類似の方法で調製した。改変した抗体を、NaCl(50mM)およびEDTA(2mM)を
含有するpH 6.5の50mMリン酸カリウムバッファーを用いて希釈し、最終濃度1.6m
g/mLとした。抗体はSPPを用いて改変し、1抗体分子当たり4.0個のピリジルジチ
オ基を導入した。次いでタキサン-SH（1.7当量）を含むエタノール（最終反応混
合物中で15%v/v）を、改変した抗体の溶液に加えた。反応を周囲温度にてアルゴ
ン雰囲気下で24時間続行した。次いで溶液を2つのバッチ、バッチAおよびバッチ
Bに分割し、別々に処理した。バッチAは、2mMチャプス（CHAPS；3-[(コラミドプ
ロピル)ジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホネート）および20%(v/v)プロピ
レングリコールを含有するpH6.5のPBSに対して透析した。最終溶液のpHは6.0で
あった。バッチBは、20%(v/v)プロピレングリコールを含有するpH6.5のPBSに対
して透析した。透析後、HSA(1 mg/mL)を両方のバッチに加えた。バッチBはさら
にTween80(0.05%,w/v)を用いて処理した。
【００９５】実施例７ TA1-タキサンコンジュゲートの調製 乳癌および卵巣癌に発現するneu発癌遺伝子と結合するマウスモノクローナル
抗体TA1をタキサンコンジュゲートの調製に使用した。NaCl(50mM)およびEDTA(2m
M)を含有するpH 6.5の50mMリン酸カリウムバッファー中のTA1(3.2mg/mL)を、SPP
（エタノール中の8.0モル当量）を用いて処理した。最終エタノール濃度は、5%(
v/v)であった。90分後、周囲温度にてリシン（50mM）を加え、共有結合していな
いSPPの除去を助けた。反応混合物を2時間インキュベートし、次いで上記バッフ
ァーで平衡化したSephadex G25カラムを通してゲル濾過した。抗体を含有する画
分をプールし、サンプルをジチオトレイトールにより処理し、343nmにおける吸
光度（ピリジン-2-チオンの遊離、ε343=8,080M-1cm-1）の変化を測定すること
によって、改変度を決定した。抗体の回収率は約90%で、1抗体分子当たり4.9個
のピリジルジチオ基が結合していた。
【００９６】 改変した抗体を、NaCl(50mM)およびEDTA(2mM)を含有するpH 6.5の50mMリン酸
カリウムバッファーを用いて希釈し、最終濃度1.0mg/mLとした。次いでタキサン
-SH（ピリジルジチオ基当たり1.7当量）を含むエタノール（最終反応混合物中で
10%v/v）を、改変した抗体の溶液に加えた。反応を周囲温度にてアルゴン雰囲気
下で24時間続行した。ピリジン-2-チオン（343nmにてモニター）の遊離は、タキ
サン-SHと抗体上のピリジルジチオ置換基との間のジスルフィド交換が完全であ
ることを示した。次いで反応混合物の一部分（4.0mg）を、リン酸緩衝化生理食
塩水（PBS、pH 6.5）を用いて平衡化したSephacryl S300HRゲル濾過カラムに流
した。主要ピークは単量体TA1-タキサンから成った。残りのコンジュゲートを0.
5mg/mLに希釈し、NaCl(50mM)、EDTA(2mM)および20%プロピレングリコールを含有
するpH 6.5の50mMリン酸カリウムバッファー中に透析した。抗体TA1の濃度を、2
80nmにおける吸光度を測定して両方の種について決定した。コンジュゲートをTw
een80(0.01%)およびHSA（1mg/mL）を含有するPBSで処方した。
【００９７】実施例８ タキサンを連結するその他の方法 酸不安定性リンカー タキサンは、化学文献に記載の標準的方法により、ジシクロヘキシル-カルボ
ジイミドおよびジメチルアミノピリジン（DMAP）の存在のもとで、N-tboc-L-ア
ラニンなどのN保護アミノ酸を用いてエステル化することができる。t-boc保護基
をトリフルオロ酢酸を用いて切断すると、末端アミノ基を含有するタキサンエス
テルが得られる。このアミノ基を含有するタキサンを、抗体またはそのフラグメ
ントおよび他の細胞結合因子と、先に記載の酸不安定性リンカーを介して連結す
ることができる（Blattlerら, 24 Biochemistry, 1517-1524 (1985)、米国特許
第4,542,225号、米国特許第4,569,789号および米国特許第4,764,368号）。
【００９８】光不安定性リンカー 上記のアミノ基を含有するタキサン誘導体は、細胞結合因子を先に記載の光不
安定性リンカーを介して連結することができる（Senterら, 42 Photochemistry
and Photobiology, 231-237 (1985)、米国特許第4,625,014号）。
【００９９】ペプチダーゼ不安定性リンカー 上記のアミノ基を含有するタキサンはまた、細胞結合因子にペプチドスペーサ
ーリンカーを介して連結することもできる。先に示されているが、薬物と巨大分
子タンパク質担体との間の短いペプチドスペーサーは、血清中で安定であるが細
胞内リソソームペプチダーゼにより容易に加水分解される（Trouetら, 79 Proc.
Nat'l. Acad. Sci., 626-629 (1982)）。タキサンを含有するアミノ基を、1-[3
-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド-HCIなどの縮合剤を使い
、Ala-Leu、Leu-Ala-LeuまたはAla-Leuの2量体などのペプチドと縮合してタキサ
ンのペプチド誘導体を得て、次いで細胞結合因子と連結することができる。
【０１００】エステラーゼ不安定性リンカー タキサンを、ヒドロキシル基と無水コハク酸との反応によりエステル化して、
次いで細胞結合因子と連結し、細胞内エステラーゼにより切断されて遊離薬物を
放出できるコンジュゲートを作製することができる（例えば、Aboud-Pirakら, 3
8 Biochem. Pharmcol., 641-648 (1989)、Laguzzaら, 32 J. Med. Chem., 549-5
55 (1989)を参照）。
【０１０１】実施例９ in vivo抗腫瘍活性 抗EGF受容体抗体-タキサンコンジュゲートの、SCIDマウス中のヒト扁平上皮癌
（A431）異種移植に対する抗腫瘍効果を、次のように実証した。異なる2つの抗-
ヒト上皮成長因子受容体-タキサンコンジュゲート（抗EGFR-タキサンコンジュゲ
ート）であるKS-61-タキサンおよびKS-77-タキサンの抗腫瘍効果を、SCIDマウス
中のヒト腫瘍異種移植モデルにおいて評価した。
【０１０２】 5週齢雌性SCIDマウス（25動物）の右横腹に、A431ヒト扁平上皮癌細胞（1.5 x 106細胞/マウス）を含む0.1mLの無血清培地を皮下接種した。腫瘍を11日間成長
させて平均サイズ100.0mm3（54〜145mm3の範囲）とした。次いで動物を腫瘍サイ
ズによって無作為に4グループ（1グループ当たり3〜5動物）に区分した。第1グ
ループは、KS-61-タキサンコンジュゲート(10mg/kg、qd x 5)を静脈に投与した
。第2グループは、KS-77-タキサンコンジュゲート(10mg/kg、qd x 5)を静脈に投
与した。第3グループは、コンジュゲート中に存在するのと同量の遊離（コンジ
ュゲートしてない）タキサン(0.24mg/kg, qd x 5、静脈に)を投与した。第4グル
ープ、すなわち動物の対照グループは、グループ1〜3と同じ処置スケジュールに
よってPBSを投与した。
【０１０３】 腫瘍のサイズを毎週2回測定し、腫瘍容積を次式：1/2(長さ x 幅 x 高さ)によ
って計算した。動物の体重も毎週2回測定した。結果を図4および5に示す。対照
グループのマウスの腫瘍は31日でほぼ1000mm3まで成長した。遊離タキサンによ
る処置は治療効果を示さず、このグループの腫瘍は、PBSを投与した対照グルー
プの動物の腫瘍と本質的に同じ速度で成長した。
【０１０４】 対照的に、抗EGFR-タキサンコンジュゲートは両方とも顕著な抗腫瘍活性を示
し、実験期間、すなわちKS-61-タキサンコンジュゲートについては34日間、また
KS-77-タキサンコンジュゲートについては27日間、処置した全動物に腫瘍成長の
完全な阻害をもたらした。データはまた、同一用量のコンジュゲートしてないタ
キサンはこのモデルにおいて抗腫瘍効果がないことから、腫瘍特異的な抗体を用
いて標的を定めたタキサンの送達が抗腫瘍活性に必須であることを示した。重要
なことは、使用した抗体-タキサンコンジュゲートの用量では、体重損失がない
ことからも示されるように、動物に無毒であった（図5参照）。
【０１０５】実施例１０ 抗体-タキサンコンジュゲートのin vitro細胞傷害性 抗EGFR-タキサンコンジュゲートであるKS-78-タキサンの細胞傷害性を、EGF-
受容体-陽性ヒトA431細胞系(ATCC CRL 1555)を用いる試験管内腫瘍細胞感受性ア
ッセイで測定した。A431細胞はその標的抗原CD56を発現しないので、特異性対照
としてN901-タキサンコンジュゲート（ヒトCD56に対するマウスモノクローナルN
901抗体を用いて作った類似のコンジュゲート）を使った。TA.1-タキサンコンジ
ュゲート（ヒトNeu抗原に対するマウスモノクローナル抗体TA.1を用いて作った
コンジュゲート）の細胞傷害性を、抗原-陽性ヒト細胞系SK-BR-3（ATCC HTB 30
）および抗原-陰性A431細胞系に対して測定した。これらの細胞を、6ウエル組織
培養プレート中の10%ウシ胎児血清を補充したDMEM培地中に様々な密度でまいた
。様々な濃度の免疫コンジュゲートを加えて、37℃にて6%CO2の加湿大気中でほ
ぼ20細胞以上のコロニーを形成するまで（6〜10日間）、細胞を維持した。対照
プレートは免疫コンジュゲートを含有しなかった。次いで細胞をホルムアルデヒ
ドで固定し、クリスタルバイオレットで染色して、低拡大率の顕微鏡下で数えた
。次いでコロニー形成率をコロニー数から決定し、そして細胞の生存率を処理サ
ンプルのコロニー形成率と対照のコロニー形成率との比として計算した。
【０１０６】 図6は、標的抗原-陽性細胞系A431に対する2バッチのKS-78-タキサンコンジュ
ゲートの細胞傷害性測定結果を示す。両バッチ由来のコンジュゲートは標的細胞
に対して類似した傷害性を示す；6日間の濃度10-8Mでの処置により、10-2未満の
生存率（細胞の1%未満が生存）を達成した。A431細胞表面上にその標的抗原が存
在しない対照コンジュゲートのN901-タキサンは、3 x 10-8Mまでの濃度では細胞
に傷害性を示さない。コンジュゲートしてないKS-78抗体も非常に小さい細胞傷
害性効果しか示さない。これらの結果はKS-78-タキサンコンジュゲートの標的抗
原特異的な細胞傷害性を実証する。
【０１０７】 TA.1-タキサンコンジュゲートの細胞傷害性効力と選択性を、標的抗原-陽性細
胞系SK-BR-3および標的抗原-陰性細胞系A431を用いてアッセイした。結果を図7
に示す。10-9Mのコンジュゲート濃度において、90%を越える標的SK-BR-3細胞が
死滅した（生存率0.1未満）が、非標的A431細胞に対する毒性は観察されなかっ
た。これらの結果は、抗原-陽性細胞の選択的死滅、およびコンジュゲートの細
胞傷害性効果がその抗体成分を通しての特異的結合に依存することを実証する。
【０１０８】 本発明を詳細にかつ本発明の特定の実施形態を参照して説明したが、当業者で
あれば、本発明の精神と範囲から逸脱することなく、本発明に様々な改変と修正
が可能であることは明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、様々なタキサンの構造を表す化学式であり、Ojimaら（前掲）が記載
したより強力な複数のタキサンを含む。
【図２】 図２は、本発明のジスルフィド含有タキサンのいくつかの構造を表す化学式で
ある。
【図３】 図３は、タキサンを調製するための出発物質である、10-脱アセチルバッカチ
ンIIIの構造を示す。
【図４】 図４は、抗EGF受容体抗体-タキサンコンジュゲートの、SCIDマウス中のヒト扁
平上皮癌（A431）異種移植片に対する抗腫瘍効果を示す。
【図５】 図５は、実施例10に記載の実験において使用したSCIDマウスの体重変化を示す
。
【図６】 図６は、標的抗原陽性の細胞系A431に対する抗EGF受容体-タキサンコンジュゲ
ートについて、およびA431細胞系がその標的抗原を発現しないN901-タキサンコ
ンジュゲートについて、細胞傷害性の測定結果を示す。
【図７】 図７は、TA.1-タキサンコンジュゲートの、標的抗原陽性の細胞系SK-BR-3およ
び標的抗原陰性の細胞系A431に対する細胞傷害能および選択性を示す。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年６月４日（２００２．６．４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
【手続補正書】
【提出日】平成１４年８月５日（２００２．８．５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C048 TT08 UU01 XX01 XX04 4C076 BB13 CC27 EE41 FF68 4C086 AA02 AA03 BA02 GA16 MA02 MA05 NA13 NA14 ZB26

Claims (44)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（I）： 【化１】 ［式中、R1はH、電子吸引基または電子供与基であり、そしてR1'とR1"は同じで
    あるかまたは異なり、かつH、電子吸引基または電子供与基であり； R2は、ヘテロ環、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状のエス
    テルもしくはエーテル、または式-CNR10R11（式中、R10とR11は同じであるかま
    たは異なりかつH、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルキル
    、またはアリールである）のカルバメートであり； R3はアリール、または1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状の
    アルキルであり； R4は-OC(CH3)3またはフェニルであり； R5は連結基であり；そして R6はヘテロ環、H、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状のエス
    テルもしくはエーテル、または式CNR10R11（式中、R10とR11は同じであるかまた
    は異なりかつH、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルキル、
    またはアリールである）のカルバメートである］ で表される化合物。
  2. 【請求項２】 R1がF、NO2、CN、Cl、CHF2、CF3、-OCH3、-OCH2CH3、または
    -NR7R8 [式中、R7とR8は同じであるかまたは異なり、そして1〜10個の炭素原子を有する
    直鎖、分枝もしくは環状アルキル基、または1〜10個の炭素原子を有する単純な
    もしくは置換されたアリールである] である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 R7およびR8がそれぞれ1〜4個の炭素原子を有する、請求項２
    に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 R7とR8が同じである、請求項２または３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 R2が-COC2H5、-CH2CH3、-CONHCH2CH3、-CO-モルホリノ、-CO
    -ピペリジノ、-CO-ピペラジノ、または-CO-N-メチルピペラジノである、請求項
    １に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 R5がチオール-またはジスルフィド-を含有する連結基である
    、請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 R5が-(CH2)nSZ、-CO(CH2)nSZ、-(CH2)nCH(CH3)SZ、-CO(CH2) n CH(CH3)SZ、-(CH2)nC(CH3)2SZ、-CO(CH2)nC(CH3)2SZ、-CONR12(CH2)nSZ、-CONR 12 (CH2)nCH(CH3)SZ、-CONR12(CH2)nC(CH3)2SZ、-CO-モルホリノ-XSZ、-CO-ピペ
    リジノ-XSZ、-CO-ピペラジノ-XSZ、または-CO-N-メチルピペラジノ-XSZ［式中、
    ZはHまたはSR（ここに、RとR12は同じであるかまたは異なり、そして1〜10個の
    炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝アルキルもしくは環状アルキル、または1
    〜10個の炭素原子を有する単純なもしくは置換されたアリール、またはヘテロ環
    であり、そしてR12はさらにHであってもよい）であり、Xは1〜10個の炭素原子を
    有する直鎖アルキル、分枝アルキルであり、そしてnは1〜10の整数である］であ
    る、請求項６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 R1はメタ位置にあり、R1'とR1"はHである、請求項１に記載
    の化合物。
  9. 【請求項９】 式（I）： 【化２】 ［式中、R1はH、電子吸引基または電子供与基であり、そしてR1'とR1"は同じで
    あるかまたは異なりかつH、電子吸引基または電子供与基であり； R2は、ヘテロ環、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状のエス
    テルもしくはエーテル、または式-CNR10R11（式中、R10とR11は同じであるかま
    たは異なりかつH、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルキル
    、またはアリールである）のカルバメートであり； R3は-CH=C(CH3)2であり； R4は-OC(CH3)3またはフェニルであり； R5は連結基であり；そして R6はヘテロ環、H、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状のエス
    テルもしくはエーテル、または式CNR10R11（式中、R10とR11は同じであるかまた
    は異なりかつH、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝、または環状アルキル、
    またはアリールである）のカルバメートである］ で表される化合物。
  10. 【請求項１０】 R1がF、NO2、CN、Cl、CHF2、CF3、-OCH3、-OCH2CH3、また
    は-NR7R8 [式中、R7とR8は同じであるかまたは異なり、そして1〜10個の炭素原子を有する
    直鎖、分枝もしくは環状アルキル基、または1〜10個の炭素原子を有する単純な
    もしくは置換されたアリールである] である、請求項９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 R7およびR8はそれぞれ1〜4個の炭素原子を有する、請求項
    10に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 R7とR8が同じである、請求項10または11に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 R2が-COC2H5、-CH2CH3、-CONHCH2CH3、-CO-モルホリノ、-
    CO-ピペリジノ、-CO-ピペラジノ、または-CO-N-メチルピペラジノである、請求
    項９に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 R5がチオール-またはジスルフィド-を含有する連結基であ
    る、請求項９に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 R5が-(CH2)nSZ、-CO(CH2)nSZ、-(CH2)nCH(CH3)SZ、-CO(CH 2 )nCH(CH3)SZ、-(CH2)nC(CH3)2SZ、-CO(CH2)nC(CH3)2SZ、-CONR12(CH2)nSZ、-CO
    NR12(CH2)nCH(CH3)SZ、-CONR12(CH2)nC(CH3)2SZ、-CO-モルホリノ-XSZ、-CO-ピ
    ペリジノ-XSZ、-CO-ピペラジノ-XSZ、または-CO-N-メチルピペラジノ-XSZ［式中
    、ZはHまたはSR（ここに、RとR12は同じであるかまたは異なり、そして1〜10個
    の炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝アルキルもしくは環状アルキル、または
    1〜10個の炭素原子を有する単純なもしくは置換されたアリール、またはヘテロ
    環であり、そしてR12はさらにHであってもよい）であり、Xは1〜10個の炭素原子
    を有する直鎖アルキル、分枝アルキルであり、そしてnは1〜10の整数である］で
    ある、請求項14に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 R1はメタ位置にあり、R1'とR1"はHである、請求項９に記
    載の化合物。
  17. 【請求項１７】 式（I）： 【化３】 ［式中、R1はH、電子吸引基または電子供与基であり、そしてR1'とR1"は同じで
    あるかまたは異なり、かつH、電子吸引基または電子供与基であり； R2は連結基であり； R3はアリールであるか、または1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝もしく
    は環状のアルキルであり； R4は-OC(CH3)3またはフェニルであり； R5はヘテロ環、H、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状のエス
    テルもしくはエーテル、または式CNR10R11（式中、R10とR11は同じであるかまた
    は異なり、かつH、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルキル
    、またはアリールである）のカルバメートであり；そして R6はヘテロ環、H、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状のエス
    テルもしくはエーテル、または式CNR10R11（式中、R10とR11は同じであるかまた
    は異なりかつH、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルキル、
    またはアリールである）のカルバメートである］ で表される化合物。
  18. 【請求項１８】 少なくともR1の１つがF、NO2、CN、Cl、CHF2、CF3、-OCH3 、-OCH2CH3、または-NR7R8（式中、R7とR8は同じであるかまたは異なり、そして
    1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルキル基、または1〜10個
    の炭素原子を有する単純なもしくは置換されたアリールである）である、請求項
    17に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 R7およびR8はそれぞれ1〜4個の炭素原子を有する、請求項
    18に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 R7とR8が同じである、請求項18または19に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 R2がチオール-またはジスルフィド-を含有する連結基であ
    る、請求項17に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 R2が-(CH2)nSZ、-CO(CH2)nSZ、-(CH2)nCH(CH3)SZ、-CO(CH 2 )nCH(CH3)SZ、-(CH2)nC(CH3)2SZ、-CO(CH2)nC(CH3)2SZ、-CONR12(CH2)nSZ、-CO
    NR12(CH2)nCH(CH3)SZ、-CONR12(CH2)nC(CH3)2SZ、-CO-モルホリノ-XSZ、-CO-ピ
    ペリジノ-XSZ、-CO-ピペラジノ-XSZ、または-CO-N-メチルピペラジノ-XSZ［式中
    、ZはHまたはSR（ここに、RとR12は同じであるかまたは異なり、そして1〜10個
    の炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝アルキルもしくは環状アルキル、または
    1〜10個の炭素原子を有する単純なもしくは置換されたアリール、またはヘテロ
    環であり、そしてR12はさらにHであってもよい）であり、Xは1〜10個の炭素原子
    を有する直鎖アルキル、分枝アルキルであり、そしてnは1〜10の整数である］で
    ある、請求項21に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 R5が-COC2H5、-CH2CH3、-CONHCH2CH3、-CO-モルホリノ、-
    CO-ピペリジノ、-CO-ピペラジノ、または-CO-N-メチルピペラジノである、請求
    項17に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 R1はメタ位置にあり、R1'とR1"はHである、請求項17に記
    載の化合物。
  25. 【請求項２５】 式（I）： 【化４】 ［式中、R1はH、電子吸引基または電子供与基であり、そしてR1'とR1"は同じで
    あるかまたは異なりかつH、電子吸引基または電子供与基であり； R2はヘテロ環、H、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状のエス
    テルもしくはエーテル、または式CNR10R11（式中、R10とR11は同じであるかまた
    は異なりかつH、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルキル、
    またはアリールである）のカルバメートであり； R3はアリール、または1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状の
    アルキルであり； R4は-OC(CH3)3またはフェニルであり； R5はヘテロ環、H、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状のエス
    テルもしくはエーテル、または式CNR10R11（式中、R10とR11は同じであるかまた
    は異なりかつH、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルキル、
    またはアリールである）のカルバメートであり；そして R6は連結基である］ で表される化合物。
  26. 【請求項２６】 R1がF、NO2、CN、Cl、CHF2、CF3、-OCH3、-OCH2CH3、また
    は-NR7R8（式中、R7とR8は同じであるかまたは異なり、そして1〜10個の炭素原
    子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルキル基、または1〜10個の炭素原子を有
    する単純なもしくは置換されたアリールである）である、請求項25に記載の化合
    物。
  27. 【請求項２７】 R7およびR8はそれぞれ1〜4個の炭素原子を有する、請求項
    26に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 R7とR8が同じである、請求項26または27に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 R2が-COC2H5、-CH2CH3、-CONHCH2CH3、-CO-モルホリノ、-
    CO-ピペリジノ、-CO-ピペラジノ、または-CO-N-メチルピペラジノである、請求
    項25に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 R6がチオール-またはジスルフィド-を含有する連結基であ
    る、請求項25に記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 R6が-(CH2)nSZ、-CO(CH2)nSZ、-(CH2)nCH(CH3)SZ、-CO(CH 2 )nCH(CH3)SZ、-(CH2)nC(CH3)2SZ、-CO(CH2)nC(CH3)2SZ、-CONR12(CH2)nSZ、-CO
    NR12(CH2)nCH(CH3)SZ、-CONR12(CH2)nC(CH3)2SZ、-CO-モルホリノ-XSZ、-CO-ピ
    ペリジノ-XSZ、-CO-ピペラジノ-XSZ、または-CO-N-メチルピペラジノ-XSZ［式中
    、ZはHまたはSR（ここに、RとR12は同じであるかまたは異なり、そして1〜10個
    の炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝アルキルもしくは環状アルキル、または
    1〜10個の炭素原子を有する単純なもしくは置換されたアリール、またはヘテロ
    環であり、そしてR12はさらにHであってもよい）であり、Xは1〜10個の炭素原子
    を有する直鎖アルキル、分枝アルキルであり、そしてnは1〜10の整数である］で
    ある、請求項30に記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 R1はメタ位置にあり、R1'とR1"はHである、請求項25に記
    載の化合物。
  33. 【請求項３３】 連結基を介して細胞結合因子と共有結合した1以上のタキ
    サンを含有する細胞傷害薬であって、該タキサンの少なくとも1つが式（I）： 【化５】 ［式中、R1はH、電子吸引基または電子供与基であり、そしてR1'とR1"は同じで
    あるかまたは異なり、かつH、電子吸引基または電子供与基であり； R2は、ヘテロ環、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状のエス
    テルもしくはエーテル、または式-CNR10R11（式中、R10とR11は同じであるかま
    たは異なり、かつH、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝、または環状アルキ
    ル、またはアリールである）のカルバメートであり； R3はアリール、または1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状の
    アルキルであり； R4は-OC(CH3)3またはフェニルであり； R5は連結基であり；そして R6はヘテロ環、H、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状のエス
    テルもしくはエーテル、または式CNR10R11（式中、R10とR11は同じであるかまた
    は異なり、かつH、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルキル
    、またはアリールである）のカルバメートである］ で表される前記細胞傷害薬。
  34. 【請求項３４】 連結基を介して細胞結合因子と共有結合した1以上のタキ
    サンを含有する細胞傷害薬であって、該タキサンの少なくとも1つが式（I）： 【化６】 ［式中、R1はH、電子吸引基または電子供与基であり、そしてR1'とR1"は同じで
    あるかまたは異なりかつH、電子吸引基または電子供与基であり； R2は、ヘテロ環、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状のエス
    テルもしくはエーテル、または式CNR10R11（式中、R10とR11は同じであるかまた
    は異なりかつH、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルキル、
    またはアリールである）のカルバメートであり； R3は-CH=C(CH3)2であり； R4は-OC(CH3)3またはフェニルであり； R5は連結基であり；そして R6はヘテロ環、H、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状のエス
    テルもしくはエーテル、または式CNR10R11（式中、R10とR11は同じであるかまた
    は異なりかつH、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝、または環状アルキル、
    またはアリールである）のカルバメートである］で表される前記細胞傷害薬。
  35. 【請求項３５】 連結基を介して細胞結合因子と共有結合した1以上のタキ
    サンを含有する細胞傷害薬であって、該タキサンの少なくとも1つが式（I）： 【化７】 ［式中、R1はH、電子吸引基または電子供与基であり、そしてR1'とR1"は同じで
    あるかまたは異なりかつH、電子吸引基または電子供与基であり； R2は連結基であり； R3はアリールであるか、または1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝もしく
    は環状のアルキルであり； R4は-OC(CH3)3またはフェニルであり； R5は、ヘテロ環、H、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状のエ
    ステルもしくはエーテル、または式CNR10R11（式中、R10とR11は同じであるかま
    たは異なりかつH、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルキル
    、またはアリールである）のカルバメートであり；そして R6は、ヘテロ環、H、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状のエ
    ステルもしくはエーテル、または式CNR10R11（式中、R10とR11は同じであるかま
    たは異なりかつH、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルキル
    、またはアリールである）のカルバメートである］で表される前記細胞傷害薬。
  36. 【請求項３６】 連結基を介して細胞結合因子と共有結合した1以上のタキ
    サンを含有する細胞傷害薬であって、該タキサンの少なくとも1つが式（I）： 【化８】 ［式中、R1はH、電子吸引基または電子供与基であり、そしてR1'とR1"は同じで
    あるかまたは異なりかつH、電子吸引基または電子供与基であり； R2はヘテロ環、H、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状のエス
    テルもしくはエーテル、または式CNR10R11（式中、R10とR11は同じであるかまた
    は異なりかつH、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルキル、
    またはアリールである）のカルバメートであり； R3はアリール、または1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状の
    アルキルであり； R4は-OC(CH3)3またはフェニルであり； R5はヘテロ環、H、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状のエス
    テルもしくはエーテル、または式CNR10R11（式中、R10とR11は同じであるかまた
    は異なりかつH、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルキル、
    またはアリールである）のカルバメートであり；そして R6は連結基である］で表される前記細胞傷害薬。
  37. 【請求項３７】 (A)請求項33、34、35または36のいずれかに記載の細胞傷
    害薬の治療上有効な量：および (B)製薬上許容される担体を含んでなる治療組成物。
  38. 【請求項３８】 細胞結合因子が、抗体、抗体フラグメント、インターフェ
    ロン、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、成長因子、コロニー刺激因子、およ
    びトランスフェリンからなる群から選択される、請求項33、34、35または36のい
    ずれか１項に記載の細胞傷害薬。
  39. 【請求項３９】 細胞結合因子が抗体である、請求項33、34、35または36の
    いずれか１項に記載の細胞傷害薬。
  40. 【請求項４０】 細胞結合因子がモノクローナル抗体である、請求項33、34
    、35または36のいずれか１項に記載の細胞傷害薬。
  41. 【請求項４１】 細胞結合因子が抗原特異的な抗体フラグメントである、請
    求項33、34、35または36のいずれか１項に記載の細胞傷害薬。
  42. 【請求項４２】 抗体フラグメントがsFV、Fab、Fab'、またはF(ab')2であ
    る、請求項33、34、35または36のいずれか１項に記載の細胞傷害薬。
  43. 【請求項４３】 細胞結合因子が成長因子またはコロニー刺激因子である、
    請求項33、34、35または36のいずれか１項に記載の細胞傷害薬。
  44. 【請求項４４】 選択した細胞集団を死滅させる方法であって、標的細胞ま
    たは標的細胞を含有する組織を、請求項33、34、35または36のいずれか１項に記
    載の細胞傷害薬の有効量と接触させることを含んでなる前記方法。
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