JP2008523019A - 新規なタキサンを含む細胞毒性薬 - Google Patents
新規なタキサンを含む細胞毒性薬 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008523019A JP2008523019A JP2007544849A JP2007544849A JP2008523019A JP 2008523019 A JP2008523019 A JP 2008523019A JP 2007544849 A JP2007544849 A JP 2007544849A JP 2007544849 A JP2007544849 A JP 2007544849A JP 2008523019 A JP2008523019 A JP 2008523019A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- alkyl
- optionally substituted
- alkenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 *c1cc(C(O)=*)c(*)cc1 Chemical compound *c1cc(C(O)=*)c(*)cc1 0.000 description 6
- FKYBFRYUWJNQKH-NTEUORMPSA-N CC(C)(C)OC(/N=C(\C=C(C)C)/C(C([O]=C)=O)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(/N=C(\C=C(C)C)/C(C([O]=C)=O)=O)=O FKYBFRYUWJNQKH-NTEUORMPSA-N 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADMPLAMXFSEUPS-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[O](CN)=O Chemical compound CC(C)(C)[O](CN)=O ADMPLAMXFSEUPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEAXWWINAULKGT-RAXLEYEMSA-N CC/C(/C=C(C)C)=N/C(OC(C)(C)C)=O Chemical compound CC/C(/C=C(C)C)=N/C(OC(C)(C)C)=O ZEAXWWINAULKGT-RAXLEYEMSA-N 0.000 description 1
- XCDNGRPELSWNMC-IAFZRNJOSA-N C[C@@]1(C(C[C@@H]([C@]2(C(C)(C)C([C@H]3OC(C)=O)=C(C)CC2)O)OC(c(cc(cc2)OC)c2OC)=O)C24)C33O[C@]13C[C@H]2O/C4=[O]/C(C)=O Chemical compound C[C@@]1(C(C[C@@H]([C@]2(C(C)(C)C([C@H]3OC(C)=O)=C(C)CC2)O)OC(c(cc(cc2)OC)c2OC)=O)C24)C33O[C@]13C[C@H]2O/C4=[O]/C(C)=O XCDNGRPELSWNMC-IAFZRNJOSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、新規な細胞毒性薬およびこれらの治療的使用に関する。より具体的には、本発明は、タキサンを含む新規な細胞毒性薬およびこれらの治療的使用に関する。これらの新規な細胞毒性薬は、タキサンを細胞結合物質と化学的に連結させることにより、標的化された方法で、タキサンを特定の細胞集団へ送達することの結果としての治療的使用を有する。
Description
本発明は、新規な細胞毒性薬およびこの治療的使用に関する。より具体的には、本発明は、タキサンを含む新規な細胞毒性薬およびこの治療的使用に関する。これらの新規な細胞毒性薬は、タキサンを細胞結合物質と化学的に連結させることにより、タキサンを特定の細胞集団へ標的化した方法で送達することの結果としての治療的使用を有する。
モノクローナル抗体−薬物複合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）を用いる腫瘍細胞の特異的な標的化を試みた多くの報告が出されている（Ｓｅｌａ ｅｔ ａｌ，ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ １８９−２１６（Ｃ．Ｖｏｇｅｌ，ｅｄ．１９８７）；Ｇｈｏｓｅ ｅｔ ａｌ，ｉｎ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｄｒｕｇｓ １−２２（Ｅ．Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，ｅｄ．１９８３）；Ｄｉｅｎｅｒ ｅｔ ａｌ，ｉｎ Ａｎｔｉｂｏｄｙ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ １−２３（Ｊ．Ｒｏｄｗｅｌｌ，ｅｄ．１９８８）；Ｐｉｅｔｅｒｓｚ ｅｔ ａｌ，ｉｎ Ａｎｔｉｂｏｄｙ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ ２５−５３（Ｊ．Ｒｏｄｗｅｌｌ，ｅｄ．１９８８）；Ｂｕｍｏｌ ｅｔ ａｌ，ｉｎ Ａｎｔｉｂｏｄｙ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ ５５−７９（Ｊ．Ｒｏｄｗｅｌｌ，ｅｄ．１９８８）。本明細書に引用される全ての参照文献および特許は、参照により本明細書に組み込まれる。
メトトレキサート、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、メルファラン、マイトマイシンＣおよびクロラムブシルなどの細胞毒性薬が、種々のネズミモノクローナル抗体と複合体化（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ）されている。一部の例では、薬物分子が、血清アルブミン（Ｇａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ，４６ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２４０７−２４１２（１９８６）；Ｏｈｋａｗａ ｅｔ ａｌ ２３ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．８１−８６（１９８６）；Ｅｎｄｏ ｅｔ ａｌ，４７ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１０７６−１０８０（１９８０））、デキストラン（Ｈｕｒｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ，２ Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２５−３５（１９８０）；Ｍａｎａｂｉ ｅｔ ａｌ，３４ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２８９−２９１（１９８５）；Ｄｉｌｌｍａｎ ｅｔ ａｌ，４６ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４８８６−４８９１（１９８６）；Ｓｈｏｖａｌ ｅｔ ａｌ．，８５ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８２７６−８２８０（１９８８））またはポリグルタミン酸（Ｔｓｕｋａｄａ ｅｔ ａｌ，７３ Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃ．Ｉｎｓｔ．７２１−７２９（１９８４）；Ｋａｔｏ ｅｔ ａｌ ２７ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１６０２−１６０７（１９８４）；Ｔｓｕｋａｄａ ｅｔ ａｌ，５２ Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １１１−１１６（１９８５））などの中間担体分子を介して抗体分子に連結された。
このような免疫複合体の調製のために多様な連結技術が用いられており、また、切断可能なリンカーおよび切断できないリンカーの双方が研究されている。しかし、ほとんどの場合、薬物の細胞毒性の完全な能力は、標的部位において薬物分子が修飾されていない形態で複合体から放出されうる時にしか観察できなかった。
抗体−薬物複合体の調製に用いられている切断可能なリンカーのひとつは、シス−アコニット酸に基づく酸に不安定なリンカーであり、これは受容体を介したエンドサイト−シスの際に遭遇するエンドソームやリソソームなどの異なる細胞内コンパートメントの酸性環境を利用したものである。ＳｈｅｎおよびＲｙｓｅｒは、この方法を、ダウノルビシンと高分子担体の複合体の調製に導入した（１０２ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１０４８−１０５４（１９８１））。ＹａｎｇおよびＲｅｉｓｆｅｌｄは、同様の技術を用いてダウノルビシンを抗黒色腫抗体と複合体化させた（８０ Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃ．Ｉｎｓｔ．１１５４−１１５９（１９８８））。Ｄｉｌｌｍａｎらも、ダウノルビシンと抗Ｔ細胞抗体の複合体を調製するために、酸に不安定なリンカーを同じ方法で用いた（４８ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６０９７−６１０２（１９８８））。
Ｔｒｏｕｅｔらにより検討された別のアプローチは、ペプチドスペーサーアームを介するダウノルビシンの抗体への連結に関するものであった（７９ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ６２６−６２９（１９８２））。これは、リソソームのペプチダーゼの作用によりこのような複合体から遊離薬物が放出されうるという前提の下に行われた。
しかし、インビトロでの細胞毒性試験において、抗体−薬物複合体が遊離非複合体化薬物と同等の細胞毒性の可能性を得ることはほとんど無いことが明らかになった。このことから、薬物分子が抗体から放出されるメカニズムが非常に非効率的であることが示唆された。免疫毒素の分野においては、モノクローナル抗体と触媒活性タンパク質毒素との間のジスルフィド橋を介して形成された複合体は、他のリンカーを含む複合体よりも細胞毒性が強かったことが示されている。Ｌａｍｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ，２６０ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１２０３５−１２０４１（１９８５）；Ｌａｍｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ，ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｎｓ １７５−２０９（Ａ．Ｆｒａｎｋｅｌ，ｅｄ．１９８８）；Ｇｈｅｔｉｅ ｅｔ ａｌ，４８ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２６１０−２６１７（１９８８）参照。この原因は、抗体分子と毒素の間のジスルフィド結合の効率的な切断に寄与しているグルタチオンの細胞内濃度が高いことにある。それにもかかわらず、薬物と高分子の間の複合体調製のためのジスルフィド橋の使用を報告した例はごくわずかである。Ｓｈｅｎら（２６０ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１０９０５−１０９０８（１９８５））は、メトトレキサートのメルカプトエチルアミド誘導体への変換と、これに続くジスルフィド結合を介するポリ−Ｄ−リジンとのコンジュゲーションについて記載している。別の報告には、三硫化物を含有する毒性のある薬物カリケアマイシンと抗体の複合体の調製が記載されている（Ｈｉｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．，５３ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．３３３６−３３４２（１９９３））。
ジスルフィド結合した抗体−薬物複合体がないことのひとつの理由は、ジスルフィド橋を介して薬物と抗体を連結させるために容易に用いることのできる硫黄原子含有部分を有する細胞毒性薬が入手困難であることである。その上、既存薬物の細胞毒性の可能性を減弱させることなくこれらを化学修飾することは困難である。
既存の抗体−薬物複合体のもうひとつの重大な欠点は、標的抗原数が限られているために十分な濃度の薬物を標的部位に送達できないこと、およびメトトレキサート、ダウノルビシンおよびビンクリスチンのような制癌剤の細胞毒性が比較的穏やかなことである。有効な細胞毒性を達成するためには、多数の薬物分子の抗体との直接的な連結または高分子担体分子を介した連結が必要となる。しかし、このように高度に修飾された抗体は、標的抗原に対する結合障害および血流からの速いインビボクリアランスを示すことが多い。
上述の問題にもかかわらず、細胞結合部分、およびメイタンシノイドとして知られている細胞毒性薬群を含む有用な細胞毒性薬が報告されている（米国特許第５，２０８，０２０号、同第５，４１６，０６４号、およびＲ．Ｖ．Ｊ．Ｃｈａｒｉ，３１ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ８９−１０４（１９９８））。同様に、細胞結合成分ならびに強力な抗腫瘍抗生物質ＣＣ−１０６５の類似体および誘導体を含む有用な細胞毒性薬も報告されている（米国特許第５，４７５，０９２号および同第５，５８５，４９９号）。
細胞毒性天然物であるパクリタキセル（タキソール）および半合成誘導体であるドセタキセル（タキソテール）は、癌の治療に広く使用されている。これらの化合物はタキサンと呼ばれる化合物のファミリーに属する。タキサンは、チュブリンの脱重合を阻害し、結果として微小管集合率の増加および細胞死をもたらす紡錘体毒である。ドセタキセルおよびパクリタキセルは癌の治療に有用な薬剤であるが、異常細胞に対するこれらの非特異的毒性のために、抗腫瘍活性は制限されている。
さらに、パクリタキセルおよびドセタキセルのような化合物自身は、細胞結合物質の複合体に使用されるために十分に強力ではない。近年、ドセタキセルまたはパクリタキセルのいずれよりも効力の強い小数の新規なドセタキセル類似体が記載されている（Ｏｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．，３９，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８８９−３８９６（１９９６））。しかし、これらの化合物は、切断可能な結合を介して細胞結合物質との連結を可能にする、適した官能基を有していない。
従って、タキサンの細胞毒性を損なうことなく副作用の軽減された、タキサンを用いる疾病を治療する方法が非常に必要とされている。
米国特許第６，４３６，９３１号、同第６，３７２，７３８号および同第６，３４０，７０１号には、ジスルフィド橋によりモノクローナル抗体に連結されたタキサンが記載されている。これらのタキサンは、使用するほど十分に強力ではないと思われる。
第１の実施形態に開示されるように、本発明の一目的は、毒性が高いにもかかわらず、多くの疾患の治療に効果的に用いることのできるタキサンを提供することである。
本発明の別の目的は、新規なタキサンを提供することである。
これらの目的およびその他の目的は、細胞結合物質と連結された１以上のタキサンを含む細胞毒性薬を提供することにより達成された。
第２の実施形態において、本発明は、
（Ａ）細胞結合物質と結合した有効量の１以上のタキサン、および
（Ｂ）医薬的に許容される担体、希釈液または賦形剤
を含む、治療用組成物を提供する。
（Ａ）細胞結合物質と結合した有効量の１以上のタキサン、および
（Ｂ）医薬的に許容される担体、希釈液または賦形剤
を含む、治療用組成物を提供する。
第３の実施形態において、本発明は、標的細胞または標的細胞を含有する組織を、細胞結合物質と連結された１以上のタキサンを含む細胞毒性薬の細胞毒性量と接触させる段階を含む、選択された細胞集団を死滅させる方法を提供する。
本発明は、高い細胞毒性を保持し、および細胞結合物質と効果的に結合することのできる新規なタキサンの合成に基づいている。ジスルフィド結合などの切断可能な結合を用いて、細胞毒性の高い薬物を抗体に連結すると、十分に活性のある薬物の細胞内部への放出を確実にすること、およびこのような複合体が抗原特異的な方法で細胞毒性であることが既に示されている（米国特許第６，３４０，７０１号；同第６，３７２，７３８号；同第６，４３６，９３１号）。しかし、この技術は、既存の薬物をこれらの細胞毒性の可能性を減弱させることなく修飾することが極めて困難であることを明らかにする。開示の発明は、開示される化学的部分を含むタキサンを修飾することにより、この問題を克服する。結果として、開示される新規なタキサンは、公知のタキサンの細胞毒性の能力を保ち、さらに場合によっては増強さえする可能性がある。細胞結合物質−タキサン複合体は、欲されない細胞のみに対して標的とする方法で適用されるタキサンの完全な細胞毒性作用を可能にし、したがって、標的とされない正常細胞への損傷に起因する副作用を回避することを可能にする。従って、本発明は、腫瘍細胞（特に固形腫瘍細胞）などの、死滅または溶解させるべき疾患細胞または異常細胞の排除に有用な薬剤を提供する。
本発明に従う細胞毒性薬は、連結基を介して細胞結合物質と結合している１以上のタキサンを含む。連結基は、従来の方法によってタキサンと共有結合している化学的部分の一部である。好ましい実施形態では、この化学的部分はエステル結合を介してタキサンと共有結合することができる。
本発明で有用なタキサンは、下に示す式（Ｉ）
Ｒ１は、リンカーまたは場合により置換されているアリールもしくは複素環式基、１から１０個の炭素原子を有するアルキル、２から１０個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−ＯＲ２またはカルバマート（このカルバマートは、上記１から１０個の炭素原子を有するアルキル、２から１０個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニルまたは場合により置換されているアリールもしくはヘテロシクリル基のいずれかから形成されている。）であり、好ましくは、Ｒ１は、−ＯＲ２または場合により置換されているアリールまたは複素環式基であり、
Ｒ２は、１から１０個の炭素原子を有するアルキル基、２から１０個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、場合により置換されているアリールもしくは複素環式基であり、好ましくは、Ｒ２はアルキル基であり、より好ましくはターシャリブチル基などの置換アルキル基であり、
Ｒ３は、リンカーまたは場合により置換されているアリールもしくは複素環式基、１から１０個の炭素原子を有するアルキル、２から１０個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり、
Ｒ４は、リンカー、Ｈ、ヒドロキシ基、アルコキシ、アルケニルオキシ、場合により置換されているアルカノイルオキシ、アロイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、シクロアルカノイルオキシ、アルコキシアセチル、アルキルチオアセチル、アルキルオキシカルボニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、カルバモイルオキシ、アルキルカルバモイルオキシもしくはジアルキルカルバモイルオキシ、複素環式もしくはアリールエーテル、エステルもしくはカルバマート、または、１から１０個の炭素原子を有する、直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキルもしくはアルケニルエステルもしくはエーテルもしくは式−ＯＣＯＸのカルバマート（Ｘは、窒素を含有する複素環（例えば非置換もしくは置換ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、または式−ＯＣＯＮＲ９Ｒ１０のカルバマート（ここで、Ｒ９およびＲ１０は、同一であるかまたは異なる、Ｈ、１から１０個の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環状のアルキルまたは１から１０個の炭素原子を有する非置換もしくは置換アリールである））である。）であり、好ましくは、Ｒ４は、リンカーまたはアルカノイルオキシ基であり、
Ｒ５またはＲ７は、Ｈであり、
Ｒ６は、Ｈであり、
Ｒ７またはＲ５とＲは結合（環状エーテル）を形成し、
Ｒ８は、場合により置換されているアリールまたは複素環式基である。］
を有する。
本発明を、３つの主要な実施形態でより完全に説明する。
実施形態１：
Ｒ４は、リンカーであり、
Ｚは、Ｈまたは式ＩＩの基であり、
Ｒ１は、場合により置換されているアリールもしくは複素環式基、１から１０個の炭素原子を有するアルキル、２から１０個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−ＯＲ２またはカルバマート（このカルバマートは、上記１から１０個の炭素原子を有するアルキル、２から１０個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニルまたは場合により置換されているアリールもしくはヘテロシクリル基のいずれかから形成されている。）であり、
Ｒ２は、１から１０個の炭素原子を有するアルキル、２から１０個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、場合により置換されているアリールもしくは複素環式基であり、
好ましくは、Ｒ１は、ｔ−ブトキシ、クロチル、ジメチルアクリリル、イソブテニル、ヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フリル、ピロリル（ｐｙｒｏｌｌｙｌ）、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、オキサゾリル、インドリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルであり、
より好ましくは、Ｒ１は、ｔ−ブトキシ、イソブテニル、クロチル、ジメチルアクリリル、チエニル、チアゾリルまたはフリルであり、
Ｒ３は、場合により置換されているアリールもしくは複素環式基、１から１０個の炭素原子を有するアルキル、２から１０個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり、
好ましくは、Ｒ３は、クロチル、ジメチルアクリリル、プロペニル、イソブテニル、ヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、オキサゾリル、インドリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルであり、
より好ましくは、Ｒ３は、イソ−ブテニル、クロチル、ジメチルアクリリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはフリルであり、
Ｒ４は、連結基である。
Ｒ４は、リンカーであり、
Ｚは、Ｈまたは式ＩＩの基であり、
Ｒ１は、場合により置換されているアリールもしくは複素環式基、１から１０個の炭素原子を有するアルキル、２から１０個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−ＯＲ２またはカルバマート（このカルバマートは、上記１から１０個の炭素原子を有するアルキル、２から１０個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニルまたは場合により置換されているアリールもしくはヘテロシクリル基のいずれかから形成されている。）であり、
Ｒ２は、１から１０個の炭素原子を有するアルキル、２から１０個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、場合により置換されているアリールもしくは複素環式基であり、
好ましくは、Ｒ１は、ｔ−ブトキシ、クロチル、ジメチルアクリリル、イソブテニル、ヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フリル、ピロリル（ｐｙｒｏｌｌｙｌ）、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、オキサゾリル、インドリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルであり、
より好ましくは、Ｒ１は、ｔ−ブトキシ、イソブテニル、クロチル、ジメチルアクリリル、チエニル、チアゾリルまたはフリルであり、
Ｒ３は、場合により置換されているアリールもしくは複素環式基、１から１０個の炭素原子を有するアルキル、２から１０個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり、
好ましくは、Ｒ３は、クロチル、ジメチルアクリリル、プロペニル、イソブテニル、ヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、オキサゾリル、インドリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルであり、
より好ましくは、Ｒ３は、イソ−ブテニル、クロチル、ジメチルアクリリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはフリルであり、
Ｒ４は、連結基である。
適した連結基は当技術分野で周知であり、これには、ジスルフィド基、チオエーテル基、酸に不安定な基、光に不安定な基、ペプチダーゼに不安定な基およびエステラーゼに不安定な基が挙げられる。好ましいものは、ジスルフィド基およびチオエーテル基である。
連結基がチオールまたはジスルフィドを含有する基である場合、チオールまたはジスルフィド基を有する側鎖は、直鎖または分枝鎖の芳香族または複素環式であり得る。当業者であれば容易に適した側鎖を識別することができる。
チオールまたはジスルフィドを含有する置換基の具体的な例としては、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＳＺ’、−ＯＣＯ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＳＺ’、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＳＺ’、−ＯＣＯ−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＳＺ’、−ＯＣＯＮＲ１２（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＳＺ’、−ＯＣＯ−フェニル−Ｘ’ＳＺ’、−ＯＣＯ−フリル−Ｘ’ＳＺ’、−ＯＣＯ−オキサゾリル−Ｘ’ＳＺ’、−ＯＣＯ−チアゾリル−Ｘ’ＳＺ’、−ＯＣＯ−チエニル−Ｘ’ＳＺ’、−ＯＣＯ−イミダゾリル−Ｘ’ＳＺ’、−ＯＣＯ−モルホリノ−Ｘ’ＳＺ’、−ＯＣＯ−ピペラジノ−Ｘ’ＳＺ’、−ＯＣＯ−ピペリジノ−Ｘ’ＳＺ’、および−ＯＣＯ−Ｎ−メチルピペラジノ−Ｘ’ＳＺ’、または−ＯＣＯ−Ｎ−メチルピペラジノ−Ｘ’ＳＺ’（式中：
Ｚ’は、Ｈ、チオール保護基またはＳＲ’であり、
Ｘ’は直接連結または１から１０個の炭素原子を有する直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルまたは２から２０のエチレンオキシの繰り返し単位を含むポリエチレングリコールスペーサーであり、
Ｒ’およびＲ１２は、同一または異なる、１から１０個の炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝鎖アルキルまたは環状アルキルであり、または単純または置換アリールまたは複素環式であり、さらにＲ１２はＨであってよく、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、同一または異なる、Ｈまたは１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、
Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈまたはアルキルであり、
ｎは１から１０の整数であり、
ｍは１から１０の整数であり、さらに０であってもよく、
ｙは１から２０の整数であり、さらに０であってもよい。）が挙げられ、
Ｒ５またはＲ７は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｈであり、
Ｒ７またはＲ５とＲは、結合（環状エーテル）を形成し、
Ｒ８は、場合により置換されているアリールまたは複素環式基である、
好ましくは、Ｒ８は、３−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾフラニルまたはベンゾテニルである。
Ｚ’は、Ｈ、チオール保護基またはＳＲ’であり、
Ｘ’は直接連結または１から１０個の炭素原子を有する直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルまたは２から２０のエチレンオキシの繰り返し単位を含むポリエチレングリコールスペーサーであり、
Ｒ’およびＲ１２は、同一または異なる、１から１０個の炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝鎖アルキルまたは環状アルキルであり、または単純または置換アリールまたは複素環式であり、さらにＲ１２はＨであってよく、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、同一または異なる、Ｈまたは１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、
Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈまたはアルキルであり、
ｎは１から１０の整数であり、
ｍは１から１０の整数であり、さらに０であってもよく、
ｙは１から２０の整数であり、さらに０であってもよい。）が挙げられ、
Ｒ５またはＲ７は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｈであり、
Ｒ７またはＲ５とＲは、結合（環状エーテル）を形成し、
Ｒ８は、場合により置換されているアリールまたは複素環式基である、
好ましくは、Ｒ８は、３−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾフラニルまたはベンゾテニルである。
実施形態２：
Ｒ１は、リンカーであり、
Ｚは、Ｈまたは式ＩＩの基であり、
Ｒ１は、連結基である。
Ｒ１は、リンカーであり、
Ｚは、Ｈまたは式ＩＩの基であり、
Ｒ１は、連結基である。
適した連結基は当技術分野で周知であり、これにはジスルフィド基、チオエーテル基、酸に不安定な基、光に不安定な基、ペプチダーゼに不安定な基およびエステラーゼに不安定な基が挙げられる。好ましいものは、ジスルフィド基およびチオエーテル基である。
連結基がチオールまたはジスルフィドを含有する基である場合、チオールまたはジスルフィド基を有する側鎖は、直鎖または分枝鎖の芳香族または複素環式であり得る。当業者であれば容易に適した側鎖を識別することができる。
チオールまたはジスルフィドを含有する置換基の具体的な例としては、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ（ＯＣＨ２）ｙＳＺ’、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＳＺ’、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＳＺ’、−Ｏ−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＳＺ’、−ＮＲ１２（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＳＺ’、フェニル−Ｘ’ＳＺ’、フリル−ＸＳＺ’、オキサゾリル−Ｘ’ＳＺ’、チアゾリル−Ｘ’ＳＺ’、チエニル−Ｘ’ＳＺ’、イミダゾリル−Ｘ’ＳＺ’、モルホリノ−Ｘ’ＳＺ’、−ピペラジノ−Ｘ’ＳＺ’、ピペリジノ−ＸＳＺ’、−フリル−Ｘ’ＳＺ’、−チエニル−Ｘ’ＳＺ’、−チアゾリル−Ｘ’ＳＺ’および−Ｎ−メチルピペラジノ−Ｘ’ＳＺ’、−モルホリノ−Ｘ’ＳＺ’、−ピペラジノ−Ｘ’ＳＺ’、−ピペリジノ−Ｘ’ＳＺ’、または−Ｎ−メチルピペラジノ−Ｘ’ＳＺ’（式中：
Ｚ’は、Ｈ、チオール保護基またはＳＲ’であり、
Ｘ’は直接連結または１から１０個の炭素原子を有する直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルまたは２から２０のエチレンオキシの繰り返し単位を含むポリエチレングリコールスペーサーであり、
Ｒ’およびＲ１２は、同一または異なる、１から１０個の炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝鎖アルキルまたは環状アルキルであり、または単純または置換アリールまたは複素環式であり、さらにＲ１２はＨであってよく、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、同一または異なる、Ｈまたは１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、
Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈまたはアルキルであり、
ｎは１から１０の整数であり、
ｍは１から１０の整数であり、さらに０であってもよく、
ｙは１から２０の整数であり、さらに０であってもよい。）が挙げられる。
Ｚ’は、Ｈ、チオール保護基またはＳＲ’であり、
Ｘ’は直接連結または１から１０個の炭素原子を有する直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルまたは２から２０のエチレンオキシの繰り返し単位を含むポリエチレングリコールスペーサーであり、
Ｒ’およびＲ１２は、同一または異なる、１から１０個の炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝鎖アルキルまたは環状アルキルであり、または単純または置換アリールまたは複素環式であり、さらにＲ１２はＨであってよく、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、同一または異なる、Ｈまたは１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、
Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈまたはアルキルであり、
ｎは１から１０の整数であり、
ｍは１から１０の整数であり、さらに０であってもよく、
ｙは１から２０の整数であり、さらに０であってもよい。）が挙げられる。
Ｒ３は、場合により置換されているアリールまたは複素環式基、１から１０個の炭素原子を有するアルキル、２から１０個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり、
好ましくは、Ｒ３は、クロチル、ジメチルアクリリル、プロペニル、イソブテニル、ヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、オキサゾリル、インドリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルであり、
より好ましくは、Ｒ３は、イソ−ブテニル、クロチル、ジメチルアクリリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはフリルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ヒドロキシ基、アルコキシ、アルケニルオキシ、場合により置換されているアルカノイルオキシ、アロイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、シクロアルカノイルオキシ、アルコキシアセチル、アルキルチオアセチル、アルキルオキシカルボニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、カルバモイルオキシ、アルキルカルバモイルオキシもしくはジアルキルカルバモイルオキシ、複素環式もしくはアリールエーテル、エステルもしくはカルバマート、または、１から１０個の炭素原子を有する、直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキルもしくはアルケニルエステルもしくはエーテルまたは式−ＯＣＯＸのカルバマート（Ｘは、窒素を含有する複素環（例えば非置換もしくは置換ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、または式−ＯＣＯＮＲ９Ｒ１０のカルバマート（ここで、Ｒ９およびＲ１０は、同一であるかまたは異なる、Ｈ、１から１０個の原子を有する直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキルまたは５から１０個の炭素原子を有する単純もしくは置換アリールである。））である。）であり、
Ｒ５またはＲ７は、Ｈであり、
Ｒ６は、Ｈであり、
Ｒ７またはＲ５とＲは、結合（環状エーテル）を形成し、
Ｒ８は、場合により置換されているアリールまたは複素環式基であり、
好ましくは、Ｒ８は、３−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルである。
好ましくは、Ｒ３は、クロチル、ジメチルアクリリル、プロペニル、イソブテニル、ヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、オキサゾリル、インドリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルであり、
より好ましくは、Ｒ３は、イソ−ブテニル、クロチル、ジメチルアクリリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはフリルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ヒドロキシ基、アルコキシ、アルケニルオキシ、場合により置換されているアルカノイルオキシ、アロイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、シクロアルカノイルオキシ、アルコキシアセチル、アルキルチオアセチル、アルキルオキシカルボニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、カルバモイルオキシ、アルキルカルバモイルオキシもしくはジアルキルカルバモイルオキシ、複素環式もしくはアリールエーテル、エステルもしくはカルバマート、または、１から１０個の炭素原子を有する、直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキルもしくはアルケニルエステルもしくはエーテルまたは式−ＯＣＯＸのカルバマート（Ｘは、窒素を含有する複素環（例えば非置換もしくは置換ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、または式−ＯＣＯＮＲ９Ｒ１０のカルバマート（ここで、Ｒ９およびＲ１０は、同一であるかまたは異なる、Ｈ、１から１０個の原子を有する直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキルまたは５から１０個の炭素原子を有する単純もしくは置換アリールである。））である。）であり、
Ｒ５またはＲ７は、Ｈであり、
Ｒ６は、Ｈであり、
Ｒ７またはＲ５とＲは、結合（環状エーテル）を形成し、
Ｒ８は、場合により置換されているアリールまたは複素環式基であり、
好ましくは、Ｒ８は、３−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルである。
実施形態３：
Ｒ３は、リンカーであり、
Ｚは、式ＩＩの基であり、
Ｒ１は、場合により置換されているアリールもしくは複素環式基、１から１０個の炭素原子を有するアルキル、２から１０個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−ＯＲ２またはカルバマート（このカルバマートは、上記１から１０個の炭素原子を有するアルキル、２から１０個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニルまたは場合により置換されているアリールもしくはヘテロシクリル基のいずれかから形成されている。）であり、
Ｒ２は、１から１０個の炭素原子を有するアルキル基、２から１０個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、場合により置換されているアリールもしくは複素環式基であり、
好ましくは、Ｒ１は、ｔ−ブトキシ、クロチル、ジメチルアクリリル、イソブテニル、ヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、オキサゾリル、インドリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルであり、
より好ましくは、Ｒ１は、ｔ−ブトキシ、イソブテニル、クロチル、ジメチルアクリリル、チエニル、チアゾリルまたはフリルであり、
Ｒ３は、連結基である。
Ｒ３は、リンカーであり、
Ｚは、式ＩＩの基であり、
Ｒ１は、場合により置換されているアリールもしくは複素環式基、１から１０個の炭素原子を有するアルキル、２から１０個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−ＯＲ２またはカルバマート（このカルバマートは、上記１から１０個の炭素原子を有するアルキル、２から１０個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニルまたは場合により置換されているアリールもしくはヘテロシクリル基のいずれかから形成されている。）であり、
Ｒ２は、１から１０個の炭素原子を有するアルキル基、２から１０個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、場合により置換されているアリールもしくは複素環式基であり、
好ましくは、Ｒ１は、ｔ−ブトキシ、クロチル、ジメチルアクリリル、イソブテニル、ヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、オキサゾリル、インドリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルであり、
より好ましくは、Ｒ１は、ｔ−ブトキシ、イソブテニル、クロチル、ジメチルアクリリル、チエニル、チアゾリルまたはフリルであり、
Ｒ３は、連結基である。
適した連結基は当技術分野で周知であり、これにはジスルフィド基、チオエーテル基、酸に不安定な基、光に不安定な基、ペプチダーゼに不安定な基およびエステラーゼに不安定な基が挙げられる。好ましいものは、ジスルフィド基およびチオエーテル基である。
連結基がチオールまたはジスルフィドを含有する基である場合、チオールまたはジスルフィド基を有する側鎖は、直鎖または分枝鎖の芳香族または複素環式であり得る。当業者であれば容易に適した側鎖を識別することができる。
チオールまたはジスルフィドを含有する置換基の具体的な例としては、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ（ＯＣＨ２）ｙＳＺ’、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＳＺ’、フェニル−Ｘ’ＳＺ’、フリル−Ｘ’ＳＺ’、オキサゾリル−Ｘ’ＳＺ’、チアゾリル−Ｘ’ＳＺ’、チエニル−Ｘ’ＳＺ’、イミダゾリル−Ｘ’ＳＺ’（式中：
Ｚ’は、Ｈ、チオール保護基またはＳＲ’であり、
Ｘ’は直接連結または１から１０個の炭素原子を有する直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルまたは２から２０のエチレンオキシの繰り返し単位を含むポリエチレングリコールスペーサーであり、
Ｒ’は、１から１０個の炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝鎖アルキルもしくは環状アルキルであり、または単純もしくは置換アリールもしくは複素環式であり、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、同一もしくは異なる、Ｈまたは１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、
Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈまたはアルキルであり、
ｎは１から１０の整数であり、
ｍは１から１０の整数であり、さらに０であってもよく、
ｙは１から２０の整数であり、さらに０であってもよい。）が挙げられる。
Ｚ’は、Ｈ、チオール保護基またはＳＲ’であり、
Ｘ’は直接連結または１から１０個の炭素原子を有する直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルまたは２から２０のエチレンオキシの繰り返し単位を含むポリエチレングリコールスペーサーであり、
Ｒ’は、１から１０個の炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝鎖アルキルもしくは環状アルキルであり、または単純もしくは置換アリールもしくは複素環式であり、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、同一もしくは異なる、Ｈまたは１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、
Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈまたはアルキルであり、
ｎは１から１０の整数であり、
ｍは１から１０の整数であり、さらに０であってもよく、
ｙは１から２０の整数であり、さらに０であってもよい。）が挙げられる。
Ｒ４は、Ｈ、ヒドロキシ基、アルコキシ、アルケニルオキシ、場合により置換されているアルカノイルオキシ、アロイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、シクロアルカノイルオキシ、アルコキシアセチル、アルキルチオアセチル、アルキルオキシカルボニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、カルバモイルオキシ、アルキルカルバモイルオキシもしくはジアルキルカルバモイルオキシ、複素環式もしくはアリールエーテル、エステルもしくはカルバマート、または、１から１０個の炭素原子を有する、直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキルもしくはアルケニルエステルもしくはエーテルまたは式−ＯＣＯＸのカルバマート（Ｘは、窒素を含有する複素環（例えば非置換もしくは置換ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノまたは式−ＯＣＯＮＲ９Ｒ１０のカルバマート（ここで、Ｒ９およびＲ１０は、同一であるかまたは異なる、Ｈ、１から１０個の原子を有する直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキル、または５から１０個の炭素原子を有する単純もしくは置換アリールである。））である。）であり、
Ｒ５またはＲ７は、Ｈであり、
Ｒ６は、Ｈであり、
Ｒ７またはＲ５とＲは、結合（環状エーテル）を形成し、
Ｒ８は、場合により置換されているアリールまたは複素環式基であり、
好ましくは、Ｒ８は、３−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、オキサゾリル、インドリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルである。
Ｒ５またはＲ７は、Ｈであり、
Ｒ６は、Ｈであり、
Ｒ７またはＲ５とＲは、結合（環状エーテル）を形成し、
Ｒ８は、場合により置換されているアリールまたは複素環式基であり、
好ましくは、Ｒ８は、３−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、オキサゾリル、インドリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルである。
以下の本発明の化合物が合成された。
２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル。１０−アセトキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル（１．３０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（１０．５ｍＬ）を撹拌しながら添加した。１５分後、反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を塩化アンモニウム（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で抽出した。次に、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン中４０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムで精製した。所望の生成物を含有する画分をプールして濃縮し、１．１ｇの２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセルを白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０８（ｓ，２４Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．１７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．１０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）。 Ｃ５２Ｈ７９ＮＯ１６ＳｉＮａ＋のｍ／ｚ ＬＣ／ＭＳ：計算値：１０２４．５；実測値：１０２４．３。
７−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル。２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル（１．１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７ｍＬ）およびピリジン（０．４４ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）溶液をドライアイス−アセトン浴で−３０℃まで冷却した。塩化メチレン（０．３ｍＬ）に溶かしたトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３７ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を含む溶液を滴下した。得られた溶液を撹拌しながら徐々に室温まで暖めた。１時間後、反応物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、有機層を塩化アンモニウム（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、およびブライン（２５ｍＬ）で抽出した。次に、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘキサン中２０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムで精製した。所望の生成物を含有する画分をプールして濃縮し、５６５ｍｇの７−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセルを固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１０（ｍ，２４Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｍ，２Ｈ）、５．３３（ｍ，２Ｈ）、５．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．１３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝３．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ５３Ｈ７８Ｆ３ＮＯ１８ＳＳｉＮａ＋のｍ／ｚ ＬＣ／ＭＳ：計算値：１１５６．４；実測値：１１５６．１。
７−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−１０−オキソ−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル。７−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル（５６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）（１１７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、続いて過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にてモニターしながら撹拌した。８時間後、反応物をセライトを通して濾過し、セライトのパッドを塩化メチレンですすいだ。合わせた上清を真空下で濃縮し、得られた残渣を、ヘキサン中２５％酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムで精製した。生成物を含有する画分をプールして濃縮し、３２５ｍｇの７−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−１０−オキソ−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセルを固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１０（ｍ，２１Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｍ，２Ｈ）、５．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝３．２ ９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ５３Ｈ７６Ｆ３ＮＯ１８ＳＳｉＮａ＋のｍ／ｚ ＬＣ／ＭＳ：計算値：１１５４．４；実測値：１１５４．４。
７α，９α−エポキシ‐２−’（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル。７−（トリフルオロメタン−スルホニルオキシ）−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−１０−オキソ−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル（３２３ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）をエタノール（３．５ｍＬ）と十分に撹拌した混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（５８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、反応物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、ブライン（１５ｍＬ）で２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、展開溶媒としてヘキサン中５０％酢酸エチルを用いるシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物７α，９α−エポキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル（１７１ｍｇ）と、副生成物７α，１０α−エポキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル（７８ｍｇ）を得た。
７α，９α−エポキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０９（ｍ，２４Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．７１（ｓ，３Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）、１．９７（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．２３−２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．３４−２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３−４．８３（ｍ，４Ｈ）、４．９８（ｍ，２Ｈ）、５．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝３．２ ９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ５２Ｈ７９ＮＯ１５ＳｉＮａ＋のｍ／ｚ ＬＣ／ＭＳ：計算値：１００８．５；実測値：１００８．４。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０９（ｍ，２４Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．７１（ｓ，３Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）、１．９７（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．２３−２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．３４−２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３−４．８３（ｍ，４Ｈ）、４．９８（ｍ，２Ｈ）、５．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝３．２ ９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ５２Ｈ７９ＮＯ１５ＳｉＮａ＋のｍ／ｚ ＬＣ／ＭＳ：計算値：１００８．５；実測値：１００８．４。
７α，１０α−エポキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１０（ｍ，２１Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．６６（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、４．３９−４．４７（ｍ，４Ｈ）、４．７４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．９０（ｍ，１Ｈ）、５．０８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ５２Ｈ７７ＮＯ１５ＳｉＮａ＋のｍ／ｚ ＬＣ／ＭＳの計算値：１００６．５；実測値：１００６．４。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１０（ｍ，２１Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．６６（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、４．３９−４．４７（ｍ，４Ｈ）、４．７４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．９０（ｍ，１Ｈ）、５．０８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ５２Ｈ７７ＮＯ１５ＳｉＮａ＋のｍ／ｚ ＬＣ／ＭＳの計算値：１００６．５；実測値：１００６．４。
７α，１０α−エポキシ−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル。アセトニトリル：ピリジンの１：１混合物（２ｍＬ）に溶かした７α，１０α−エポキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を含む溶液を、氷浴で０℃まで冷却した。これに、フッ化水素−ピリジン（０．２ｍＬ）を添加し、溶液を徐々に室温まで暖めた。１６時間後、反応物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）で反応を停止させた。有機層をブライン（２０ｍＬ）で１回洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残渣を、展開溶媒としてヘキサン中７０％酢酸エチルを用いるシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含むバンドをかきとり、フィルター上で酢酸エチルですすいだ。有機層を合し、真空濃縮して、１２ｍｇの７α，１０α−エポキシ−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセルを、白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１９（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．７３（ｓ，６Ｈ）、１．８５（ｓ，３Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、２．２８−２．４２（ｍ，４Ｈ）、３．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、４．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，４．４，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｍ，２Ｈ）、５．００（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｍ，１Ｈ）、５．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ４３Ｈ５７ＮＯ１５Ｎａ＋のｍ／ｚ ＬＣ／ＭＳ：計算値：８５０．４；実測値：８５０．３。
７α，９α−エポキシ−２’−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル。アセトニトリル：ピリジンの１：１混合物（２ｍＬ）に溶かした７α，９α−エポキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル（２５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を含む溶液を、氷浴で０℃まで冷却した。これに、フッ化水素−ピリジン（０．２５ｍＬ）を添加し、溶液を徐々に室温まで暖めた。１６時間後、反応物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）で反応を停止させた。有機層をブライン（２０ｍＬ）で１回洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残渣を、展開溶媒としてヘキサン中７０％酢酸エチルを用いるシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含むバンドをかきとり、フィルター上で酢酸エチルですすいだ。有機層を合し、真空濃縮して、１２ｍｇの７α，９α−エポキシ−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセルを、白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１２（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．７３（ｓ，６Ｈ）、１．８０（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．１５−２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．２３−２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．３６−２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．４３−２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝２．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６−４．８３（ｍ，４Ｈ）、４．９１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝３．２ ９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ４３Ｈ５９ＮＯ１５Ｎａ＋のｍ／ｚ ＬＣ／ＭＳ：計算値：８５２．４；実測値：８５２．３。
７α，９α−エポキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−１０−アセトキシ−ドセタキセル。７α，９α−エポキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル（８５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を窒素下でピリジン（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０２５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にて攪拌し、４時間後に酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２５ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、展開溶媒としてヘキサン中５０％酢酸エチルを用いるシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有するバンドをかきとり、フィルター上で酢酸エチルですすいだ。有機層を合して真空下で濃縮し、７５ｍｇの７α，９α−エポキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−１０−アセトキシ−ドセタキセルを白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１０（ｍ，２１Ｈ）、１．２２（ｓ，６Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）、１．７３（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｍ，３Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｍ，２Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，１Ｈ）、４．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．２ ９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ５４Ｈ８1ＮＯ１６ＳｉＮａ＋のｍ／ｚ ＬＣ／ＭＳ：計算値：１０５０．５；実測値：１０５０．５。
７α，９α−エポキシ−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−１０−アセトキシ−ドセタキセル。アセトニトリル：ピリジンの１：１混合物（３ｍＬ）に溶かした７α，９α−エポキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−１０−アセトキシ−ドセタキセル（７５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を含む溶液を、氷浴で０℃まで冷却した。これに、フッ化水素−ピリジン（０．５ｍＬ）を添加し、溶液を徐々に室温まで暖めた。１６時間後、反応物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で反応を停止させた。有機層をブライン（３０ｍＬ）で１回洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残渣を、展開溶媒としてヘキサン中７０％酢酸エチルを用いるシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含むバンドをかきとり、フィルター上で酢酸エチルですすいだ。有機層を合し、真空濃縮して、５２ｍｇの７α，９α−エポキシ−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−１０−アセトキシ−ドセタキセルを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２６（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．７４（ｓ，６Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．４９（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｍ，２Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝３．２ ９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ４５Ｈ６１ＮＯ１６Ｎａ＋のｍ／ｚ ＬＣ／ＭＳ：計算値：８９４．４；実測値：８９４．５。
７α，９α−エポキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−１０−メトキシカルボニルオキシ−ドセタキセル。７α，９α−エポキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル（２８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を窒素下で無水テトラヒドロフラン（０．６５ｍＬ）に溶かした溶液を、ドライアイス−アセトン浴で−４０℃まで冷却した。この溶液に１．０ＭのＬｉＨＭＤＳ（０．０４ｍＬ，０．０３９ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した。これにクロロギ酸メチル（０．００３ｍＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−４０℃にてモニターした。１時間後、反応物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で抽出し、続いて有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、展開溶媒として塩化メチレン中５％メタノールを用いるシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含むバンドをかきとり、フィルター上で酢酸エチルですすいだ。有機層を合し、真空濃縮して、９ｍｇの７α，９α−エポキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−１０−メトキシカルボニルオキシ−ドセタキセルを、白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１０（ｍ，２１Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．７１（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｍ，３Ｈ）、２．５０（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｍ，２Ｈ）、４．９１（ｍ，３Ｈ）、５．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝３．２ ９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ４５Ｈ８１ＮＯ１７ＳｉＮａ＋のｍ／ｚ ＬＣ／ＭＳ：計算値：１０６６．５；実測値：１０６６．３。
７α，９α−エポキシ−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−１０−メトキシカルボニルオキシ−ドセタキセル。アセトニトリル：ピリジンの１：１混合物（１．２ｍＬ）に溶かした７α，９α−エポキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル−１０−メトキシカルボニルオキシ−ドセタキセル（９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を含む溶液を、氷浴で０℃まで冷却した。これに、フッ化水素−ピリジン（０．１５ｍＬ）を添加し、溶液を徐々に室温まで暖めた。１６時間後、反応物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）で反応を停止させた。有機層をブライン（１５ｍＬ）で１回洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残渣を、展開溶媒としてヘキサン中６０％酢酸エチルを用いるシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含むバンドをかきとり、フィルター上で酢酸エチルですすいだ。有機層を合し、真空濃縮して、４ｍｇの７α，９α−エポキシ−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−１０−メトキシカルボニルオキシ−ドセタキセルを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．７３（ｓ，６Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｍ，２Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｍ，２Ｈ）、４．９０（ｓ，１Ｈ）、４．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝３．２ ９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ４５Ｈ６１ＮＯ１７Ｎａ＋のｍ／ｚ ＬＣ／ＭＳ：計算値：９１０．４；実測値：９１０．４。
７α，９α−エポキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−１０−ジメチアミノカルボニルオキシ−ドセタキセル。７α，９α−エポキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル（２８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を窒素下で無水テトラヒドロフラン（０．６５ｍＬ）に溶かした溶液を、ドライアイス−アセトン浴で−４０℃まで冷却した。この溶液に１．０ＭのＬｉＨＭＤＳ（０．０４ｍＬ，０．０３９ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した。これに塩化ジメチルカルバミル（０．００３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−４０℃にてモニターした。１時間後、反応物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で抽出し、続いて有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、展開溶媒として塩化メチレン中５％メタノールを用いるシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含むバンドをかきとり、フィルター上で酢酸エチルですすいだ。有機層を合し、真空濃縮して、２０ｍｇの７α，９α−エポキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−１０−ジメチアミノ−カルボニルオキシ−ドセタキセルを白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１０（ｍ，２１Ｈ）、１．２３（ｓ，６Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．７１（ｓ，３Ｈ）、１．７３（ｓ，３Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｍ，３Ｈ）、２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．９３ｍ（ｓ，６Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｍ，２Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｍ，２Ｈ）、５．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．２ ９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ５５Ｈ８４Ｎ２Ｏ１６ＳｉＮａ＋のｍ／ｚ ＬＣ／ＭＳ：計算値：１０７９．６；実測値：１０７９．５。
７α，９α−エポキシ−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−１０−ジメチアミノカルボニルオキシ−ドセタキセル。アセトニトリル：ピリジンの１：１混合物（１．２ｍＬ）に溶かした７α，９α−エポキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−１０−ジメチアミノカルボニルオキシ−ドセタキセル（２０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を含む溶液を、氷浴で０℃まで冷却した。これに、フッ化水素−ピリジン（０．２５ｍＬ）を添加し、溶液を徐々に室温まで暖めた。１６時間後、反応物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）で反応を停止させた。有機層をブライン（１５ｍＬ）で１回洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残渣を、展開溶媒としてヘキサン中７０％酢酸エチルを用いるシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含むバンドをかきとり、フィルター上で酢酸エチルですすいだ。有機層を合し、真空濃縮して、１２ｍｇの７α，９α−エポキシ−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−１０−ジメチアミノ−カルボニルオキシ−ドセタキセルを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２４（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．７３（ｓ，６Ｈ）、１．７４（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｍ，２Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｍ，２Ｈ）、４．８９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｓ，１Ｈ）、４．９７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．２ ９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ４６Ｈ６４Ｎ２Ｏ１６Ｎａ＋のｍ／ｚ ＬＣ／ＭＳ：計算値：９２３．４；実測値：９２３．４。
１０−アセトキシ−７−（トリエチルシリル）−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル。（３Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−トリイソプロピルシリルオキシ−４−（２−フリル）−アゼチジン−２−オン（１．２７ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）および７−（トリエチルシリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−バッカチンＩＩＩ（１．９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした。混合物を−４０℃まで冷却し、１．０ＭのＬｉＨＭＤＳ（３．５ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を−４０から−２０℃の間の温度で１時間攪拌し、その後反応が完了した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗残渣を、溶出剤としてヘキサン中３０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムで精製し、１０−アセトキシ−７−（トリエチルシリル）−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセルを白色固体として得た（２．８８ｇ、９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．５３（ｍ，６Ｈ）、０．８９（ｍ，３０Ｈ）、１．１８（ｓ，６Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．６９（ｓ，３Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｍ，２Ｈ）、５．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．１２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．１８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．２７（ｄｄ，Ｊ＝３．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。Ｃ６０Ｈ９１ＮＯ１８Ｓｉ２Ｎａ＋のｍ／ｚ ＬＣ／ＭＳ：計算値：１１９２．６；実測値：１１９２．３。
１０−アセトキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル。１０−アセトキシ−７−（トリエチルシリル）−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル（６７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をエタノール（２．５ｍＬ）に溶かした。５％塩酸のエタノール溶液（５．０ｍＬ）を滴下した。反応物を室温にて５時間撹拌し、その後反応が完了した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で急冷し、生成物を酢酸エチル（７５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（２５ｍＬ×１）およびブライン（２５ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物である１０−アセトキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセルを精製せずに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９２（ｍ，２１Ｈ）、１．１２（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）、１．８５（ｍ，４Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｍ，４Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、４．３８（ｍ，２Ｈ）、４．９０（ｍ，２Ｈ）、５．２４（ｍ，２Ｈ）、５．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．１９（ｍ，２Ｈ）、６．３０（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝９．２，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。Ｃ５４Ｈ７７ＮＯ１８ＳｉＮａ＋のｍ／ｚ ＬＣ／ＭＳ：計算値：１０７８．５；実測値：１０７８．３。
２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル。１０−アセトキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル（６０５ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）をエタノール（１２．０ｍＬ）に溶かした。ヒドラジン一水和物（５．０ｍＬ）を５分間かけて滴下し、その後反応が完了した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させた。生成物を酢酸エチル（７５ｍＬ×２）で抽出し、水（２５ｍＬ×１）およびブライン（２５ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗残渣を、溶出剤としてヘキサン中４０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムで精製し、２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセルを白色固体として得た（５０７．６ｍｇ、８７％、２段階）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９５（ｍ，２１Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．７９（ｓ，３Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、４．１９（ｍ，２Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｍ，２Ｈ）、５．２４（ｍ，３Ｈ）、５．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２１（ｍ，２Ｈ）、６．３１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．６，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。Ｃ５２Ｈ７５ＮＯ１７ＳｉＮａ＋のｍ／ｚ ＬＣ／ＭＳ：計算値：１０３６．５；実測値：１０３６．３。
７−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル。２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル（１．７ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０．０ｍＬ）に溶かし、−３０℃まで冷却した。ピリジン（０．６８ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化メチレン（０．５ｍＬ）中トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．５７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を添加すると、反応物は黄色に変わった。反応物を１時間かけてゆっくりと０℃まで暖め、その時点で反応は完了した。生成物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×１）で抽出し、水（５０ｍＬ×１）およびブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗残渣を、溶出剤としてヘキサン中２５％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムで精製し、７−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル−ドセタキセルを白色固体として得た（１．４４ｇ、７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９４（ｍ，２１Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．９２（ｍ，６Ｈ）、２．３０（ｍ，５Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（ｍ，２Ｈ）、５．２４（ｍ，２Ｈ）、５．３６（ｍ，２Ｈ）、５．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．２１（ｍ，２Ｈ）、６．３０（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。Ｃ５３Ｈ７４Ｆ３ＮＯ１９ＳＳｉＮａ＋のｍ／ｚ ＬＣ／ＭＳ：計算値：１１６８．４；実測値：１１６８．４。
７−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−１０−オキソ−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル。７−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル（１．４４ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）（５９０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）（６２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にてモニターしながら撹拌した。８時間後、反応物をセライトで濾過し、セライトのパッドを塩化メチレンですすいだ。合わせた上清を真空下で濃縮し、得られた残渣を、ヘキサン中１０％酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムで精製した。生成物を含有する画分をプールして濃縮し、６１９ｍｇの７−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−１０−オキソ−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセルを固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９１（ｍ，２１Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．８９（ｓ，６Ｈ）、２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝８．８ｚ，１Ｈ）、４．８９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｍ，２Ｈ）、５．７２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝３．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。Ｃ５３Ｈ７２Ｆ３ＮＯ１９ＳＳｉＮａ＋のｍ／ｚ ＬＣ／ＭＳ：計算値：１１６６．４；実測値：１１６６．１。
７α，９α−エポキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセルおよび７α，１０α−エポキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル。
水素化ホウ素ナトリウム（１０２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、エタノール（７．０ｍＬ）に溶かした７−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−１０−オキソ−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル（６１８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に、添加した。５分後、反応を完了させ、酢酸エチルで希釈した。生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ×１）で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（５０ｍＬ×１）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗残渣を、溶出剤としてヘキサン中５０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムで精製し、７α，９α−エポキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル（２５８ｍｇ、４８％）および７α，１０α−エポキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル（２３１ｍｇ、４３％）を得た。
水素化ホウ素ナトリウム（１０２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、エタノール（７．０ｍＬ）に溶かした７−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−１０−オキソ−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル（６１８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に、添加した。５分後、反応を完了させ、酢酸エチルで希釈した。生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ×１）で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（５０ｍＬ×１）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗残渣を、溶出剤としてヘキサン中５０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムで精製し、７α，９α−エポキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル（２５８ｍｇ、４８％）および７α，１０α−エポキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル（２３１ｍｇ、４３％）を得た。
７α，９α−エポキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９２（ｍ，２１Ｈ）、１．０８（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｍ，４Ｈ）、２．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（ｓ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１，Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｍ，３Ｈ）、４．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．２７（ｍ，２Ｈ）、５．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｄｄ，Ｊ＝３．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）。Ｃ５２Ｈ７５ＮＯ１６ＳｉＮａ＋のｍ／ｚ ＬＣ／ＭＳ：計算値：１０２０．５；実測値：１０２０．４。
７α，１０α−エポキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９５（ｍ，２１Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．８３（ｍ，６Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．２０−２．３６（ｍ，４Ｈ）、３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、４．４０（ｍ，３Ｈ）、４．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．０６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５（ｍ，２Ｈ）、５．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１８（ｍ，２Ｈ）、６．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。Ｃ５２Ｈ７３ＮＯ１６ＳｉＮａ＋のｍ／ｚ ＬＣ／ＭＳ：計算値：１０１８．５；実測値：１０１８．４。
７α，１０α−エポキシ−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル。７α，１０α−エポキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル（４９．１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）をピリジン−アセトニトリル（１／１、２．０ｍＬ）に溶かし、０℃にまで冷却した。ＨＦ／ピリジン（７０：３０、０．５ｍＬ）を添加し、反応物をゆっくりと一晩かけて室温まで暖めた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層をさらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ×２）で洗浄し、合わせた水層を次に酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた酢酸エチル層を水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗残渣を、溶出剤としてヘキサン中５０％酢酸エチルを用いるシリカゲルで精製し、７α，１０α−エポキシ−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル（３３．５ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１６（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．７９（ｓ，３Ｈ）、１．８７（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｍ，３Ｈ）、３．５８（ｓ，１Ｈ）、３．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｍ，２Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３４（ｍ，３Ｈ）、６．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝３．２ｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ４３Ｈ５３ＮＯ１６Ｎａ＋のｍ／ｚ ＬＣ／ＭＳ：計算値：８６２．３；実測値：８６２．３。
７α，９α−エポキシ−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル。７α，９α−エポキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセルを、ピリジン−アセトニトリル（１／１、１．５ｍＬ）に溶かし、０℃にまで冷却した。ＨＦ／ピリジン（７０：３０、０．２ｍＬ）を添加し、反応物をゆっくりと一晩かけて室温まで暖めた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層をさらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄し、合わせた水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた酢酸エチル層を次に水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗残渣を、溶出剤としてヘキサン中７５％酢酸エチルを用いるシリカゲルで精製し、７α，９α−エポキシ−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセルを白色固体として得た（１０．２６ｍｇ、７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０９（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｓ，１Ｈ）、３．７１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｍ，３Ｈ）、４．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．３２（ｍ，２Ｈ）、５．６３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ４３Ｈ５５ＮＯ１６Ｎａ＋のｍ／ｚ ＬＣ／ＭＳ：計算値：８６４．５；実測値：８６４．３。
７α，９α−エポキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−１０−アセトキシ−ドセタキセル。無水酢酸（８．１μＬ、０．８５８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を、７α，９α−エポキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル（２８．５ｍｇ、０．０２８６ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５ｍＬ）溶液に添加した。室温にて３時間撹拌した後、反応が完了した。生成物を酢酸エチル（３０ｍＬ×１）で抽出し、水（１５ｍＬ×１）およびブライン（１５ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。粗残渣を、溶出剤としてヘキサン中５０％酢酸エチルを用いるシリカゲルで精製し、７α，９α−エポキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−１０−アセトキシ−ドセタキセルを白色固体として得た（２５ｍｇ、８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９５（ｍ，２１Ｈ）、１．２６（ｍ，６Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｍ，４Ｈ）、３．６６（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、５．７２（ｍ，２Ｈ）、６．０１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ）、６．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ５４Ｈ７７ＮＯ１７ＳｉＮａ＋のｍ／ｚ ＬＣ／ＭＳ：計算値：１０６２．５；実測値：１０６２．５。
７α，９α−エポキシ−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−１０−アセトキシ−ドセタキセル。７α，９α−エポキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−１０−アセトキシ−ドセタキセル（２５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をピリジン−アセトニトリル（１／１、１．５ｍＬ）に溶かし、０℃にまで冷却した。ＨＦ／ピリジン（７０：３０、０．２５ｍＬ）を添加し、反応物をゆっくりと一晩かけて室温まで暖めた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層をさらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で洗浄した。次に、合わせた酢酸エチル層を水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗残渣を、溶出剤としてヘキサン中８０％酢酸エチルを用いるシリカゲルで精製し、最終生成物である７α，９α−エポキシ−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−１０−アセトキシ−ドセタキセル（１７．２ｍｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２４（ｓ，６Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、１，７４（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，６Ｈ）、２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，４Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｍ，２Ｈ）、５．６５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ４５Ｈ５７ＮＯ１７Ｎａ＋のｍ／ｚ ＬＣ／ＭＳ：計算値：９０６．４；実測値：９０６．４。
以下に示す中間体は、既に記載されている。
２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル。
７−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル。
７−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−１０−オキソ−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル。
７α，９α−エポキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル。
２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル。
７−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル。
７−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−１０−オキソ−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル。
７α，９α−エポキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル。
７α，９α−エポキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−１０−（４−メチルジチオブタノイル）−ドセタキセル。７α，９α−エポキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル（２８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を窒素下で塩化メチレン（１．５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＡＰ（３．５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）および４−メチルジチオブタン酸（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物にジイソプロピルカルボジイミド（０．０４５ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。次に塩化アンモニウム（１５ｍＬ）で反応を停止させ、塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出した。次に、有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、展開溶媒としてヘキサン中４０％酢酸エチルを用いるシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含むバンドをかきとり、フィルター上で酢酸エチルですすいだ。有機層を合し、真空濃縮して、２３ｍｇの７α，９α−エポキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−１０−（４−メチルジチオブタノイル）−ドセタキセルを白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１０（ｍ，２１Ｈ）、１．２１（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．７１（ｓ，３Ｈ）、１．７４（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｄｔ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｍ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｍ，３Ｈ）、２．７４（ｄｔ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｓ，４Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｍ，２Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（重複 ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．９０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ５７Ｈ８７ＮＯ１６Ｓ２ＳｉＮａ＋のｍ／ｚ ＬＣ／ＭＳ：計算値：１１５６．５；実測値：１１５６．２。
７α，９α−エポキシ−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−１０−（４−メチルジチオブタノイル）−ドセタキセル。アセトニトリル：ピリジンの１：１混合物（１．６ｍＬ）に溶かした７α，９α−エポキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−１０−（４−メチルジチオブタノイル）−ドセタキセル（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を含む溶液を、氷浴中で０℃まで冷却した。これに、フッ化水素−ピリジン（０．２５ｍＬ）を添加し、溶液を徐々に室温まで暖めた。１６時間後、反応物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ）で反応を停止させた。有機層をブライン（１５ｍＬ）で１回洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残渣を、展開溶媒としてヘキサン中６５％酢酸エチルを用いるシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含むバンドをかきとり、フィルター上で酢酸エチルですすいだ。有機層を合し、真空濃縮して、１６ｍｇの７α，９α−エポキシ−３’−ジフェニル−３’−（イソブテニル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−１０−（４−メチルジチオブタノイル）−ドセタキセルを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．７３（ｓ，６Ｈ）、１．７４（ｓ，３Ｈ）、１．９７（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｍ，２Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｍ，２Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｓ，１Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ４８Ｈ６７ＮＯ１６Ｓ２Ｎａ＋のｍ／ｚ ＬＣ／ＭＳ：計算値：１０００．４；実測値：１０００．２。
以下に示す中間体は、既に記載されている。
２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル。
７−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル。
７−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−１０−オキソ−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル。
７α，９α−エポキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル。
２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル。
７−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル。
７−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−１０−オキソ−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル。
７α，９α−エポキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル。
７α，９α−エポキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−１０−（４−メチルジチオブタノイル）−ドセタキセル。ＤＭＡＰ（４．６ｍｇ、０．０３７４ｍｍｏｌ）、４−メチルジチオブタン酸（６２ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＣ（５８．５μＬ、０．０３７４ｍｍｏｌ）を、７α，９α−エポキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−ドセタキセル（３７．３ｍｇ、０．０３７４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍＬ）溶液に添加した。反応物を室温にて一晩撹拌し、反応完了後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させた。生成物を酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出し、水（１５ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗残渣を、溶出剤としてヘキサン中５０％酢酸エチルを用いてシリカゲルで精製し、７α，９α−エポキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−１０−（４−メチルジチオブタノイル）−ドセタキセル（４８．２ｍｇ、１００＋％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９２（ｍ，２１Ｈ）、１．２４（ｍ，６Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．７３（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｍ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．４４−２．５６（ｍ，３Ｈ）、２．７２（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｍ，２Ｈ）、４．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．９７（ｓ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、５．６８（ｍ，２Ｈ）、５．９８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｄｄ，Ｊ＝３．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ）。Ｃ５７Ｈ８３ＮＯ１７Ｓ２ＳｉＮａ＋のｍ／ｚ ＬＣ／ＭＳ：計算値：１１６８．５；実測値：１１６８．４。
７α，９α−エポキシ−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−１０−（４−メチルジチオブタノイル）−ドセタキセル。７α，９α−エポキシ−２’−（トリイソプロピルシリルオキシ）−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−１０−（４−メチルジチオブタノイル）−ドセタキセル（４２．８ｍｇ、０．０３７４ｍｍｏｌ）をピリジン−アセトニトリル（１／１、３．０ｍＬ）に溶かし、０℃にまで冷却した。ＨＦ／ピリジン（７０：３０、０．５ｍＬ）を添加し、反応物をゆっくりと一晩かけて室温まで暖めた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層をさらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ×２）で洗浄し、合わせた水層を次に酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた酢酸エチル層を水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗残渣を、溶出剤としてヘキサン中５０％酢酸エチルを用いるシリカゲルで精製し、７α，９α−エポキシ−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−１０−（４−メチルジチオブタノイル）−ドセタキセル（２２．９ｍｇ、６２％，２段階）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２４（ｍ，６Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．７４（ｓ，３Ｈ）、１．９３（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．４２−２．５６（ｍ，３Ｈ）、２．７２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，１Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．３３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、５．６７（ｍ，２Ｈ）、６．０１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ）、６．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）。Ｃ４８Ｈ６３ＮＯ１７Ｓ２Ｎａ＋のｍ／ｚ ＬＣ／ＭＳ：計算値：１０１２．３；実測値：１０１２．３。
本発明の化合物の活性は、Ｒｉｏｕ，Ｎａｕｄｉｎ ａｎｄ Ｌａｖｅｌｌｅ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ；Ｖｏｌ．１８７，Ｎｏ１，１９９２，ｐ１６４−１７０に記載される手順に従って測定した。
本発明のタキサンと細胞結合物質の複合体は、現在公知の、または今後開発される任意の技術を用いて形成することができる。多数の複合体化の方法が、米国特許第５，４１６，０６４号および同第５，４７５，０９２号に教示されている。タキサンエステルは、修飾して遊離アミノ基を得ることができ、次に酸に不安定なリンカーまたは光に不安定なリンカーを介して抗体または他の細胞結合物質に連結させることができる。タキサンエステルは、ペプチドと縮合させ、その後細胞結合物質と連結させてペプチダーゼに不安定なリンカーを生成することができる。タキサンエステルの水酸基をコハク酸化し、細胞結合物質に連結させて、遊離薬物を遊離させるために細胞内エステラーゼにより切断され得る複合体を形成することができる。最も好ましくは、上記タキサンエーテル、エステルまたはカルバマートを処理して遊離または保護チオール基を生じさせ、次にジスルフィドまたはチオールを含有するタキサンを、ジスルフィド結合を介して細胞結合物質に連結させる。
本発明の代表的な複合体は、抗体−タキサン、抗体フラグメント−タキサン、上皮成長因子（ＥＧＦ）−タキサン、メラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）−タキサン、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）−タキサン、エストロゲン−タキサン、エストロゲン類似体−タキサン、アンドロゲン−タキサン、アンドロゲン類似体−タキサンおよび葉酸−タキサンである。
抗体、抗体フラグメント、タンパク質またはペプチドホルモン、タンパク質またはペプチド増殖因子および他のタンパク質のタキサン複合体は、公知の方法と同様の方法で作製される。例えば、ペプチドおよび抗体は、Ｎ−スクシンイミジル３−（２−ピリジルジチオ）プロピオン酸、Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）ペンタン酸（ＳＰＰ）、４−スクシンイミジル−オキシカルボニル−α−メチル−α−（２−ピリジルジチオ）−トルエン（ＳＭＰＴ）、Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）酪酸（ＳＤＰＢ）、Ｎ−スルホスクシンイミジル−３−（２−（５−ニトロ−ピリジルジチオ）酪酸（ＳＳＮＰＢ）、２−イミノチオランまたはＳ−アセチル無水コハク酸などの架橋試薬を用いて公知の方法により修飾することができる。Ｃａｒｌｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ，１７３ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．７２３−７３７（１９７８）；Ｂｌａｔｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ，２４ Ｂｉｏｃｈｅｍ．１５１７−１５２４（１９８５）；Ｌａｍｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ，２２ Ｂｉｏｃｈｅｍ．３９１３−３９２０（１９８３）；Ｋｌｏｔｚ ｅｔ ａｌ，９６ Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．６０５（１９６２）；およびＬｉｕ ｅｔ ａｌ，１８ Ｂｉｏｃｈｅｍ．６９０（１９７９），Ｂｌａｋｅｙ ａｎｄ Ｔｈｏｒｐｅ，１ Ａｎｔｉｂｏｄｙ，Ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ＆ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，１−１６（１９８８），Ｗｏｒｒｅｌｌ ｅｔ ａｌ １ Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ １７９−１８４（１９８６）参照。このようにして誘導された遊離または保護チオール含有細胞結合物質を、次にジスルフィドまたはチオール含有タキサンと反応させて複合体を作成する。この複合体はＨＰＬＣまたはゲル濾過により精製することができる。
タキサン分子を送達することのできる、モノクローナル抗体−タキサン複合体または細胞結合物質−タキサン複合体は、上記のようにジスルフィド結合を介して結合しているものが好ましい。このような細胞結合複合体は、モノクローナル抗体をスクシンイミジルピリジルジチオプロピオン酸（ＳＰＤＰ）を用いて修飾することによる（Ｃａｒｌｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ，１７３ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．７２３−７３７（１９７８））などの公知の方法により調製される。得られたチオピリジル基は、次に、チオール含有タキサンで処理することにより置換され、ジスルフィド結合複合体が作成される。または、アリールジチオ−タキサンである場合は、細胞結合複合体の形成は、タキサンのアリール−チオールが、あらかじめ抗体分子に導入されたスルフヒドリル基により直接置換されることにより生じる。ジスルフィド橋を介して連結された１から１０個のタキサン薬物を含有する複合体は、いずれの方法を用いても容易に調製される。
より具体的には、０．０５Ｍリン酸カリウムバッファー（２ｍＭ ＥＤＴＡを含有、ｐＨ７．５）中、２．５ｍｇ／ｍｌの濃度のジチオニトロピリジルで修飾された抗体溶液を、チオール含有タキサン（１．３モル当量／ジチオピリジル基）で処理する。修飾された抗体からのチオ−ニトロピリジンの放出は３２５ｎｍにて分光測定によりモニターされ、約１６時間で完了する。Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５またはＳｅｐｈａｃｒｙｌ Ｓ３００カラムを通すゲル濾過により、抗体−タキサン複合体を精製し、未反応の薬物および他の低分子量の物質を除去する。抗体１分子あたりの結合したタキサン部分の数は、２３０ｎｍおよび２７５ｎｍでの吸光度の比を測定することにより判定できる。この方法により、抗体１分子につき平均１から１０個のタキサン分子がジスルフィド結合を介して連結され得る。
抗原発現細胞への結合親和性に及ぼす複合体化の効果は、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，９３ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ８６１８−８６２３（１９９６）により既に記載された方法を用いて測定できる。ＮａｍａｌｗａおよびＨＬ−６０などの非接着細胞系統に対するタキサンおよびこの抗体複合体の細胞毒性は、Ｇｏｌｄｍａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ，１３５ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３６４８−３６５１（１９８５）に記載されるように、細胞増殖曲線の後方外挿により測定することができる。ＣＯＬＯ ２０５およびＡ−３７５などの接着細胞系統に対するこれらの化合物の細胞毒性は、Ｇｏｌｄｍａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ，１０２ Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１３１２−１３１９（１９８６）に記載されているように、クローン形成法により測定することができる。
（実施例）
複合体化のためのＩＧＴ−１５−０７５−ＳＨの合成
複合体化のためのＩＧＴ−１５−０７５−ＳＨの合成
７α，９α−エポキシ−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−１０−（Ｎ−２，２−ジメチル−２−スルフヒドリル−エチルカルバモイル）−ドセタキセル（ＩＧＴ−１５−０７５−ＳＨ）。小バイアル中で、７α，９α−エポキシ−３’−ジフェニル−３’−（２−フリル）−２−デベンゾイル−２−（２，５−ジメトキシベンゾイル）−１０−（Ｎ−２，２−ジメチル−２−メチルジチオ−エチルカルバモイル）−ドセタキセル（３６ｍｇ、０．０３５３ｍｍｏｌ）を、メタノール（１．０ｍＬ）および酢酸エチル（０．７３ｍＬ）の混合物に溶かした。別のバイアル中でＤＴＴ（５５ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を５０ｍＭ ＫＰバッファーｐＨ７．５（０．７３ｍＬ）に溶かし、これを次にタキソイド溶液に添加した。反応の完了が確認されるまで、反応物を高速液体クロマトグラフィーによりモニターした（約１９時間）。５０ｍＭ ＫＰバッファーｐＨ６．５（６ｍＬ）で反応を停止させ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、ジオールカラムを用いる高速液体クロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得（２７ｍｇ、７９％）、これを直ちに一定分量に分け、コンジュゲーションでの使用のために保存した。Ｃ４８Ｈ６４Ｎ２Ｏ１７ＳＮａ＋のｍ／ｚ ＬＣ／ＭＳ：計算値：９９５．４；実測値：９９５．５。
タキソイドとモノクローナル抗体との複合体化。ヒト結腸腫瘍細胞および他の固形腫瘍の表面に選択的に発現されたＣａｎＡｇ抗原と結合するＨｕＣ２４２抗体を、タキソイドの複合体化のために選択した。
第１段階で、抗体を、修飾剤であるＮ−スルホスクシンイミジル５−ニトロ−２−ピリジルジチオブタン酸（ＳＳＮＰＢ）と反応させて、ニトロピリジルジチオ基を導入した。０．０５Ｍリン酸カリウム、０．０５Ｍ塩化ナトリウムおよび２ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含有する水性バッファー中、８ｍｇ／ｍＬの濃度でｈｕＣ２４２抗体（５２５ｍｇ、０．００３６ｍｍｏｌ）を含むｐＨ６．５の溶液（６５．６ｍＬ）を、８倍モル過剰量のＳＳＮＰＢ（０．０２８８ｍｍｏｌ、１３．６２ｍｇ）のジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（３．２８ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物を室温にて９０分間攪拌し、次にあらかじめ０．０５Ｍリン酸カリウム、０．０５Ｍ塩化ナトリウムおよび２ｍＭのＥＤＴＡを含むｐＨ７．５の水性バッファー（６５．６ｍＬ）で平衡化したＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ２５ゲル濾過カラム（５０ｍｍ×３５．５ｍｍ、カラム容量＝７００ｍＬ）に負荷した。修飾された抗体含有画分を回収してプールし、５０２．４ｍｇ（９５．７％）の生成物を得た。修飾された抗体の少量のアリコートをジチオトレイトールで処理してニトロ−ピリジルジスルフィドを切断させ、放出されたニトロ−ピリジン−２−チオンを分光測定によってアッセイした（ニトロ−ピリジン−２−チオンはε３２５ｎｍ＝１０，９６４Ｍ−１ｃｍ−１およびε２８０ｎｍ＝３，３４４Ｍ−１ｃｍ−１、抗体はε２８０ｎｍ＝２１７，５６０Ｍ−１ｃｍ−１）。抗体１分子あたり平均４．５３個のニトロ−ピリジルジスルフィド分子が連結された。
修飾された抗体（５０２．０ｍｇ、０．００３４ｍｍｏｌ）をｐＨ７．５の上記のバッファーで２．５ｍｇ／ｍＬとなるよう希釈し、次にタキソイドＩＧＴ−１５−０７５（０．０２０ｍｍｏｌ、１９．５ｍｇ）のＤＭＡ溶液で、バッファー中のＤＭＡ終濃度が２０％となるように処理した。複合体化混合物を室温にて１６時間攪拌した。反応混合物を、あらかじめｐＨ６．５でリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）バッファーで平衡化したＳｅｐｈａｃｒｙｌ Ｓ３００ゲル濾過カラム（５０ｍｍ×４２ｃｍ、カラム容量＝８２５ｍＬ）に通過させて精製した。単量体抗体−タキソイド複合体を含む画分をプールしてＰＢＳバッファーに対して透析した。最終複合体（２５１ｍｇ）を以下の吸光係数を用いて分光測定によってアッセイした：（タキソイドはε３２３ｎｍ＝４，２９９Ｍ−１ｃｍ−１，ε２８０ｎｍ＝５６５Ｍ−１ｃｍ−１、抗体はε２８０ｎｍ＝２１７，５６０Ｍ−１ｃｍ−１）。複合体は、平均４．１６個のタキソイドを含有していた。
結合分析。ｈｕＣ２４２抗体およびこのタキソイド複合体の、抗原を発現しているＨＴ−２９ヒト結腸腫瘍細胞に対する相対的な結合親和性を、蛍光を基にした分析法を用いて測定した。開始濃度１ ａ １０−７Ｍの、抗体−タキソイド複合体および複合体を形成していない抗体を９６ウェル丸底プレートに添加し、各濃度が２重測定となるように、３倍連続希釈を用いて力価測定した。種々の濃度の抗体または複合体を含む各ウェルならびに対照ウェルに、ＨＴ−２９細胞を１ウェルあたり５０，０００細胞添加した。氷上でプレートを３時間インキュベートした。インキュベーション期間の後、プレート中の細胞を洗浄し、ｈｕＣ２４２などのヒト化ＩｇＧに結合する蛍光標識２次抗体を添加し、氷上でプレートを１時間インキュベートした。インキュベーション期間の後、プレートを再び洗浄し、細胞を１％ホルムアルデヒド／ＰＢＳ溶液で固定した。プレートの各ウェルの蛍光を、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ蛍光分析計を用いて読み取った。データは、最高濃度の抗体または複合体で得られた最大蛍光パーセントとしてプロットした（図１）。
これらの結果は、タキソイドの抗体への複合体化は標的細胞への結合親和性を変化させないことを示した。
ｈｕＣ２４２−タキソイド複合体のインビトロでの有効性および特異性。遊離タキソイドまたはｈｕＣ２４２−タキソイド複合体のサンプルを、９６ウェル平底組織培養プレートに添加し、１×１０−１２Ｍから３×１０−７Ｍの範囲の連続希釈を用い滴定した。各細胞系統の各薬物濃度に対してサンプルを３重測定する方法で、ヒト結腸腫瘍細胞であるＣＯＬＯ ２０５、またはヒト黒色腫細胞であるＡ−３７５をウェルに添加した。プレートを、５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃にて４日間インキュベートした。
インキュベーション期間の終了時に、２０μｌのテトラゾリウム試薬ＷＳＴ−８（２−（２−メトキシ−ニトロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−５−（２，４−ジスルホフェニル）−２−テトラゾリウム、単ナトリウム塩］）を各ウェルに添加し、プレートをインキュベーターに２時間戻した。次に、プレートの各ウェルにおける吸光度をＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓプレートリーダーを用いて４５０ｎｍにて測定した。タキソイドまたは複合体の各濃度での細胞の生存率を、図２ａ、ｂにプロットする。
これらの結果は、抗体への複合体化はタキソイドに高い標的特異性を与えることを示す。このように、ｈｕＣ２４２−タキソイドが標的ヒト結腸癌ＣＯＬＯ ２０５細胞を死滅させる作用は非常に強力なものであり、このＩＣ５０値は８×１０−１１Ｍである。対照的に、抗原陰性細胞の感受性は約１５０分の１と低く、ＩＣ５０値は１．２×１０−８Ｍであり、これは細胞毒性効果の抗原特異性を証明している（図２ｘ）。その一方で、遊離タキソイドは両方の細胞系統に対して同等の効力を示す（ＩＣ５０＝約１×１０−１０Ｍ（図２ｂ））。
Claims (30)
- 次式（Ｉ）
Ｒ１は、リンカーまたは場合により置換されているアリールもしくは複素環式基、１から１０個の炭素原子を有するアルキル、２から１０個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−ＯＲ２またはカルバマート（このカルバマートは、前記１から１０個の炭素原子を有するアルキル、２から１０個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニルまたは場合により置換されているアリールもしくはヘテロシクリル基のいずれかから形成されている。）であり、
Ｒ２は、１から１０個の炭素原子を有するアルキル基、２から１０個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、場合により置換されているアリールもしくは複素環式基であり、
Ｒ３は、リンカーまたは場合により置換されているアリールもしくは複素環式基、１から１０個の炭素原子を有するアルキル、２から１０個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり、
Ｒ４は、リンカー、Ｈ、ヒドロキシ基、アルコキシ、アルケニルオキシ、場合により置換されているアルカノイルオキシ、アロイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、シクロアルカノイルオキシ、アルコキシアセチル、アルキルチオアセチル、アルキルオキシカルボニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、カルバモイルオキシ、アルキルカルバモイルオキシもしくはジアルキルカルバモイルオキシ、複素環式もしくはアリールエーテル、エステルもしくはカルバマート、または、１から１０個の炭素原子を有する、直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキルもしくはアルケニルエステルもしくはエーテルもしくは式−ＯＣＯＸのカルバマート（Ｘは、窒素を含有する複素環（例えば非置換もしくは置換ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノまたは式−ＯＣＯＮＲ９Ｒ１０のカルバマート（ここで、Ｒ９およびＲ１０は、同一であるかまたは異なる、Ｈ、１から１０個の原子を有する直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキルまたは１から１０個の炭素原子を有する単純もしくは置換アリールである。））である。）であり、
Ｒ５またはＲ７は、Ｈであり、
Ｒ６は、Ｈであり、
Ｒ７またはＲ５とＲとは結合（環状エーテル）を形成し
Ｒ８は、場合により置換されているアリールまたは複素環式基である。〕
を有するタキサン。 - Ｒ１が−ＯＲ２または場合により置換されているアリールまたは複素環式基である、式（Ｉ）の化合物。
- Ｒ２がアルキル基、より好ましくは置換アルキル基（ターシャリブチル基など）である、式（Ｉ）の化合物。
- Ｒ４がリンカーまたはアルカノイルオキシ基である、式（Ｉ）の化合物。
- Ｒ１が、次の置換基、ｔ−ブトキシ、クロチル、ジメチルアクリリル、イソブテニル、ヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フリル、ピロリル（ｐｙｒｏｌｌｙｌ）、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、オキサゾリル、インドリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルの中から選択される、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ１が、ｔ−ブトキシ、イソブテニル、クロチル、ジメチルアクリリル、チエニル、チアゾリルまたはフリルである、請求項５に記載の化合物。
- Ｒ３が、次の置換基、クロチル、ジメチルアクリリル、プロペニル、イソブテニル、ヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、オキサゾリル、インドリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルの中から選択される、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ３が、イソ−ブテニル、クロチル、ジメチルアクリリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはフリルである、請求項７に記載の化合物。
- 連結基が、ジスルフィド基、チオエーテル基、酸に不安定な基、光に不安定な基、ペプチダーゼに不安定な基およびエステラーゼに不安定な基を含んでいる、請求項１に記載の化合物。
- 連結基が、ジスルフィド基およびチオエーテル基を含んでいる、請求項９に記載の化合物。
- 連結基が、チオールまたはジスルフィドを含有している基であり、チオールまたはジスルフィド基を有する側鎖は直鎖または分枝鎖の芳香族または複素環式であり得る、請求項１０に記載の化合物。
- Ｒ１における連結基が、次の置換基、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ（ＯＣＨ２）ｙＳＺ’、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＳＺ’、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＳＺ’、−Ｏ−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＳＺ’、−ＮＲ１２（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＳＺ’、フェニル−Ｘ’ＳＺ’、フリル−ＸＳＺ’、オキサゾリル−Ｘ’ＳＺ’、チアゾリル−Ｘ’ＳＺ’、チエニル−Ｘ’ＳＺ’、イミダゾリル−Ｘ’ＳＺ’、モルホリノ−Ｘ’ＳＺ’、−ピペラジノ−Ｘ’ＳＺ’、ピペリジノ−ＸＳＺ’、−フリル−Ｘ’ＳＺ’、−チエニル−Ｘ’ＳＺ’、−チアゾリル−Ｘ’ＳＺ’および−Ｎ−メチルピペラジノ−Ｘ’ＳＺ’、−モルホリノ−Ｘ’ＳＺ’、−ピペラジノ−Ｘ’ＳＺ’、−ピペリジノ−Ｘ’ＳＺ’または−Ｎ−メチルピペラジノ−Ｘ’ＳＺ’（式中：
−Ｚ’は、Ｈ、チオール保護基またはＳＲ’であり、
−Ｘ’は、直接連結または１から１０個の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキルまたは２から２０のエチレンオキシの繰り返し単位を含むポリエチレングリコールスペーサーであり；
Ｒ’およびＲ１２は、同一または異なる、１から１０個の炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝鎖アルキルまたは環状アルキルであり、または単純または置換アリールまたは複素環式であり、さらにＲ１２はＨであってよく、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、同一または異なる、Ｈまたは１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、
Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈまたはアルキルであり、
ｎは１から１０の整数であり、
ｍは１から１０の整数であり、さらに０であってもよく、
ｙは１から２０の整数であり、さらに０であってもよい。）
から選択される、請求項１１に記載の化合物。 - Ｒ４における連結基が、次の置換基、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＳＺ’、−ＯＣＯ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＳＺ’、−Ｏ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＳＺ’、−ＯＣＯ（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＳＺ’、−ＯＣＯＮＲ１２（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＳＺ’、−ＯＣＯ−フェニル−Ｘ’ＳＺ’、−ＯＣＯ−フリル−Ｘ’ＳＺ’、−ＯＣＯ−オキサゾリル−Ｘ’ＳＺ’、−ＯＣＯ−チアゾリル−Ｘ’ＳＺ’、−ＯＣＯ−チエニル−Ｘ’ＳＺ’、−ＯＣＯ−イミダゾリル−Ｘ’ＳＺ’、−ＯＣＯ−モルホリノ−Ｘ’ＳＺ’、−ＯＣＯ−ピペラジノ−Ｘ’ＳＺ’、−ＯＣＯ−ピペリジノ−ＸＳＺ’、および−ＯＣＯ−Ｎ−メチルピペラジノ−Ｘ’ＳＺ、または−ＯＣＯ−Ｎ−メチルピペラジノ−Ｘ’ＳＺ’（式中：
Ｚ’は、Ｈ、チオール保護基またはＳＲ’であり、
Ｘ’は、直接連結または１から１０個の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキルまたは２から２０のエチレンオキシの繰り返し単位を含むポリエチレングリコールスペーサーであり；
Ｒ’およびＲ１２は、同一または異なる、１から１０個の炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝鎖アルキルまたは環状アルキルであり、または単純または置換アリールまたは複素環式であり、さらにＲ１２はＨであってよく、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、同一または異なる、Ｈまたは１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、
Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈまたはアルキルであり、
ｎは１から１０の整数であり、
ｍは１から１０の整数であり、さらに０であってもよく、
ｙは１から２０の整数であり、さらに０であってもよい。）
から選択される、請求項１１に記載の化合物。 - Ｒ３における連結基が、次の置換基、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＳＺ’、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ（ＣＲ１７＝ＣＲ１８）（ＣＲ１５Ｒ１６）ｍ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＳＺ’、フェニル−Ｘ’ＳＺ’、フリル−Ｘ’ＳＺ’、オキサゾリル−Ｘ’ＳＺ’、チアゾリル−Ｘ’ＳＺ’、チエニル−Ｘ’ＳＺ’、イミダゾリル−Ｘ’ＳＺ’（式中：
Ｚ’は、Ｈ、チオール保護基またはＳＲ’であり、
Ｘ’は、直接連結または１から１０個の炭素原子を有する直鎖アルキルもしくは分枝鎖アルキルまたは２から２０のエチレンオキシの繰り返し単位を含むポリエチレングリコールスペーサーであり；
Ｒ’は、１から１０個の炭素原子を有する直鎖アルキル、分枝鎖アルキルまたは環状アルキルであり、または単純または置換アリールまたは複素環式であり、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、同一または異なる、Ｈまたは１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、
Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈまたはアルキルであり、
ｎは１から１０の整数であり、
ｍは１から１０の整数であり、さらに０であってもよく、
ｙは１から２０の整数であり、さらに０であってもよい。）
から選択される、請求項１１に記載の化合物。 - Ｒ８が、３−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、オキサゾリル、インドリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ５が、Ｈであり、ＲおよびＲ７が結合を形成する、請求項１に記載の化合物。
- 式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ４が、リンカーであり、
Ｚが、Ｈまたは式ＩＩの基であり、
Ｒ１が、場合により置換されているアリールもしくは複素環式基、１から１０個の炭素原子を有するアルキル、２から１０個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−ＯＲ２またはカルバマート（このカルバマートは、前記１から１０個の炭素原子を有するアルキル、２から１０個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニルまたは場合により置換されているアリールもしくはヘテロシクリル基のいずれかから形成されている。）であり、
Ｒ２が、１から１０個の炭素原子を有するアルキル基、２から１０個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、場合により置換されているアリールもしくは複素環式基であり、
Ｒ３が、場合により置換されているアリールもしくは複素環式基、１から１０個の炭素原子を有するアルキル、２から１０個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり、
Ｒ４が、連結基であり、
Ｒ５またはＲ７が、Ｈであり、
Ｒ６が、Ｈであり、
Ｒ７またはＲ５とＲとが、結合（環状エーテル）を形成し、
Ｒ８が、場合により置換されているアリールまたは複素環式基である
請求項１に記載の化合物。 - Ｚが、式ＩＩの基であり、
Ｒ１が、連結基であり、
Ｒ３が、場合により置換されているアリールもしくは複素環式基、１から１０個の炭素原子を有するアルキル、２から１０個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり、
Ｒ４が、Ｈ、ヒドロキシ基、アルコキシ、アルケニルオキシ、場合により置換されているアルカノイルオキシ、アロイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、シクロアルカノイルオキシ、アルコキシアセチル、アルキルチオアセチル、アルキルオキシカルボニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、カルバモイルオキシ、アルキルカルバモイルオキシもしくはジアルキルカルバモイルオキシ、複素環式もしくはアリールエーテル、エステルもしくはカルバマート、または、１から１０個の炭素原子を有する、直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキルもしくはアルケニルエステルもしくはエーテルもしくは式−ＯＣＯＸのカルバマート（Ｘは、窒素を含有する複素環（例えば非置換もしくは置換ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、または式−ＯＣＯＮＲ９Ｒ１０のカルバマート（ここで、Ｒ９およびＲ１０は、同一であるかまたは異なる、Ｈ、１から１０個の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環状のアルキルまたは５から１０個の炭素原子を有する単純もしくは置換アリールである。））である。）であり、
Ｒ５またはＲ７が、Ｈであり、
Ｒ６が、Ｈであり、
Ｒ７またはＲ５とＲが、結合（環状エーテル）を形成し、
Ｒ８が場合により置換されているアリールまたは複素環式基である
請求項１に記載の化合物。 - Ｒ３が、リンカーであり、
Ｚが、式ＩＩの基であり、
Ｒ１が、場合により置換されているアリールもしくは複素環式基、１から１０個の炭素原子を有するアルキル、２から１０個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−ＯＲ２、またはカルバマート（このカルバマートは、前記１から１０個の炭素原子を有するアルキル、２から１０個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニルまたは場合により置換されているアリールもしくはヘテロシクリル基のいずれかから形成されている。）であり、
Ｒ２が、１から１０個の炭素原子を有するアルキル基、２から１０個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、場合により置換されているアリールもしくは複素環式基であり、
Ｒ３が、連結基であり、
Ｒ４が、Ｈ、ヒドロキシ基、アルコキシ、アルケニルオキシ、場合により置換されているアルカノイルオキシ、アロイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、シクロアルカノイルオキシ、アルコキシアセチル、アルキルチオアセチル、アルキルオキシカルボニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、カルバモイルオキシ、アルキルカルバモイルオキシもしくはジアルキルカルバモイルオキシ、複素環式もしくはアリールエーテル、エステルもしくはカルバマート、または、１から１０個の炭素原子を有する、直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキルもしくはアルケニルエステルもしくはエーテルもしくは式−ＯＣＯＸのカルバマート（Ｘは、窒素を含有する複素環（例えば非置換もしくは置換ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノまたは式−ＯＣＯＮＲ９Ｒ１０のカルバマート（ここで、Ｒ９およびＲ１０は、同一であるかまたは異なる、Ｈ、１から１０個の原子を有する直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキルまたは５から１０個の炭素原子を有する単純もしくは置換アリールである。））である。）であり、
Ｒ５またはＲ７が、Ｈであり、
Ｒ６が、Ｈであり、
Ｒ７またはＲ５とＲが、結合（環状エーテル）を形成し
Ｒ８が、場合により置換されているアリールまたは複素環式基である
請求項１に記載の化合物。 - 連結基によって細胞結合物質と共有結合している１つまたはそれ以上のタキサンを含み、
前記タキサンのうちの少なくとも１つは、式（ＩＩＩ）
Ｒ１は、リンカーであり、
Ｒ２は、１から１０個の炭素原子を有するアルキル基、２から１０個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、場合により置換されているアリールもしくは複素環式基であり、
Ｒ３は、場合により置換されているアリールもしくは複素環式基、１から１０個の炭素原子を有するアルキル、２から１０個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ヒドロキシ基、アルコキシ、アルケニルオキシ、場合により置換されているアルカノイルオキシ、アロイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、シクロアルカノイルオキシ、アルコキシアセチル、アルキルチオアセチル、アルキルオキシカルボニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、カルバモイルオキシ、アルキルカルバモイルオキシもしくはジアルキルカルバモイルオキシ、複素環式もしくはアリールエーテル、エステルもしくはカルバマート、または、１から１０個の炭素原子を有する、直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキルもしくはアルケニルエステルもしくはエーテルもしくは式−ＯＣＯＸのカルバマート（Ｘは、窒素を含有する複素環（例えば非置換もしくは置換ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノまたは式−ＯＣＯＮＲ９Ｒ１０のカルバマート（ここで、Ｒ９およびＲ１０は、同一であるかまたは異なる、Ｈ、１から１０個の原子を有する直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキルまたは１から１０個の炭素原子を有する単純もしくは置換アリールである。））である。）であり、
Ｒ５またはＲ７は、Ｈであり、
Ｒ６は、Ｈであり、
Ｒ７またはＲ５とＲは結合（環状エーテル）を形成し、
Ｒ８は、場合により置換されているアリールまたは複素環式基である。〕
によって表される化合物である、細胞毒性薬。 - 連結基によって細胞結合物質と共有結合している１以上のタキサンを含み、
前記タキサンのうちの少なくとも１つは、式（ＩＩＩ）
Ｒ１は、場合により置換されているアリールもしくは複素環式基、１から１０個の炭素原子を有するアルキル、２から１０個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−ＯＲ２またはカルバマート（このカルバマートは、前記１から１０個の炭素原子を有するアルキル、２から１０個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニルまたは場合により置換されているアリールもしくはヘテロシクリル基のいずれかから形成されている。）であり、
Ｒ２は、１から１０個の炭素原子を有するアルキル基、２から１０個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、場合により置換されているアリールもしくは複素環式基であり、
Ｒ３は、リンカーであり
Ｒ４は、Ｈ、ヒドロキシ基、アルコキシ、アルケニルオキシ、場合により置換されているアルカノイルオキシ、アロイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、シクロアルカノイルオキシ、アルコキシアセチル、アルキルチオアセチル、アルキルオキシカルボニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、カルバモイルオキシ、アルキルカルバモイルオキシもしくはジアルキルカルバモイルオキシ、複素環式もしくはアリールエーテル、エステルもしくはカルバマート、または、１から１０個の炭素原子を有する、直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキルもしくはアルケニルエステルもしくはエーテルもしくは式−ＯＣＯＸのカルバマート（Ｘは、窒素を含有する複素環（例えば非置換もしくは置換ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノまたは式−ＯＣＯＮＲ９Ｒ１０のカルバマート（ここで、Ｒ９およびＲ１０は、同一であるかまたは異なる、Ｈ、１から１０個の原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環状のアルキル、または１から１０個の炭素原子を有する単純もしくは置換アリールである。））である。）であり、
Ｒ５またはＲ７は、Ｈであり、
Ｒ６は、Ｈであり、
Ｒ７またはＲ５とＲは結合（環状エーテル）を形成し、
Ｒ８は、場合により置換されているアリールまたは複素環式基である。〕
によって表される化合物である、細胞毒性薬。 - 連結基によって細胞結合物質と共有結合している１以上のタキサンを含み、
前記タキサンのうちの少なくとも１つは、式（ＩＩＩ）
Ｒ１は、場合により置換されているアリールもしくは複素環式基、１から１０個の炭素原子を有するアルキル、２から１０個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−ＯＲ２またはカルバマート（このカルバマートは、前記１から１０個の炭素原子を有するアルキル、２から１０個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、もしくは場合により置換されているアリールまたはヘテロシクリル基のいずれかから形成されている。）であり、
Ｒ２は、１から１０個の炭素原子を有するアルキル基、２から１０個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、場合により置換されているアリールもしくは複素環式基であり、
Ｒ３は、場合により置換されているアリールもしくは複素環式基、１から１０個の炭素原子を有するアルキル、２から１０個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、３から１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり、
Ｒ４は、リンカーであり、
Ｒ５またはＲ７は、Ｈであり、
Ｒ６は、Ｈであり、
Ｒ７またはＲ５とＲは結合（環状エーテル）を形成し
Ｒ８は、場合により置換されているアリールまたは複素環式基である。〕
によって表される化合物である、細胞毒性薬。 - （Ａ）請求項１９、２０、または２１のいずれか一項に記載の細胞毒性薬の治療上有効な量、および
（Ｂ）医薬的に許容される担体
を含む、治療用組成物。 - 細胞結合物質が、抗体、抗体フラグメント、インターフェロン、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、増殖因子、コロニー刺激因子およびトランスフェリンからなる群から選択される、請求項１９、２０または２１のいずれか一項に記載の細胞毒性薬。
- 細胞結合物質が抗体である、請求項１９、２０または２１のいずれか一項に記載の細胞毒性薬。
- 細胞結合物質がモノクローナル抗体である、請求項１９、２０または２１のいずれか一項に記載の細胞毒性薬。
- 細胞結合物質が抗原特異的抗体フラグメントである、請求項１９、２０または２１のいずれか一項に記載の細胞毒性薬。
- 抗体フラグメントがｓＦＶ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’またはＦ（ａｂ’）２である、請求項１９、２０または２１のいずれか一項に記載の細胞毒性薬。
- 細胞結合物質が増殖因子またはコロニー刺激因子である、請求項１９、２０または２１のいずれか一項に記載の細胞毒性薬。
- 標的細胞または標的細胞を含有する組織を、請求項２０、２１または２２のいずれか一項に記載の細胞毒性薬の有効量と接触させる段階を含む、選択された細胞集団を死滅させる方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP04292898A EP1669358A1 (en) | 2004-12-07 | 2004-12-07 | Cytotoxic agents comprising new taxanes |
| PCT/EP2005/014177 WO2006061258A2 (en) | 2004-12-07 | 2005-12-02 | Cytotoxic agents comprising new taxanes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2008523019A true JP2008523019A (ja) | 2008-07-03 |
Family
ID=34931583
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2007544849A Pending JP2008523019A (ja) | 2004-12-07 | 2005-12-02 | 新規なタキサンを含む細胞毒性薬 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7667054B2 (ja) |
| EP (2) | EP1669358A1 (ja) |
| JP (1) | JP2008523019A (ja) |
| KR (1) | KR20070085781A (ja) |
| CN (1) | CN101094857A (ja) |
| AR (1) | AR054100A1 (ja) |
| AU (1) | AU2005313444B2 (ja) |
| BR (1) | BRPI0518869A2 (ja) |
| CA (1) | CA2588587A1 (ja) |
| DO (1) | DOP2005000248A (ja) |
| EA (1) | EA012625B1 (ja) |
| IL (1) | IL183404A0 (ja) |
| MA (1) | MA29103B1 (ja) |
| MX (1) | MX2007006765A (ja) |
| MY (1) | MY144632A (ja) |
| NO (1) | NO20073033L (ja) |
| NZ (1) | NZ555406A (ja) |
| PE (2) | PE20061060A1 (ja) |
| TW (1) | TW200637836A (ja) |
| UY (1) | UY29249A1 (ja) |
| WO (1) | WO2006061258A2 (ja) |
| ZA (1) | ZA200704790B (ja) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100056762A1 (en) | 2001-05-11 | 2010-03-04 | Old Lloyd J | Specific binding proteins and uses thereof |
| DK2163256T3 (en) | 2001-05-11 | 2015-12-07 | Ludwig Inst For Cancer Res Ltd | Specific binding proteins and use thereof |
| ES2609094T3 (es) * | 2007-01-25 | 2017-04-18 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Uso de anticuerpos anti-EGFR en el tratamiento de enfermedades mediadas por un EGFR mutante |
| US20080207743A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-08-28 | Rodger Lamb | Biologically Active Taxane Analogs and Methods of Treatment |
| CN101688229B (zh) * | 2007-03-15 | 2013-06-12 | 路德维格癌症研究所 | 包含egfr抗体和src抑制剂的组合物及其在制备用于治疗哺乳动物癌症的药物中的用途 |
| US9283276B2 (en) | 2007-08-14 | 2016-03-15 | Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. | Monoclonal antibody 175 targeting the EGF receptor and derivatives and uses thereof |
| FR2947269B1 (fr) | 2009-06-29 | 2013-01-18 | Sanofi Aventis | Nouveaux composes anticancereux |
| FR2949469A1 (fr) | 2009-08-25 | 2011-03-04 | Sanofi Aventis | Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US20110076232A1 (en) * | 2009-09-29 | 2011-03-31 | Ludwig Institute For Cancer Research | Specific binding proteins and uses thereof |
| UY32913A (es) | 2009-10-02 | 2011-04-29 | Sanofi Aventis | Nuevos maitansinoides y el uso de dichos maitansinoides para preparar conjugados con un anticuero |
| CN101851231A (zh) * | 2010-05-27 | 2010-10-06 | 东北林业大学 | 一种多西紫杉醇新衍生物的合成方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用 |
| FR2963007B1 (fr) | 2010-07-26 | 2013-04-05 | Sanofi Aventis | Derives anticancereux, leur preparation et leur application therapeutique |
| EP3210627B1 (en) | 2012-07-12 | 2022-12-21 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd | Conjugates of cell binding molecules with cytotoxic agents |
| ES2701076T3 (es) | 2012-11-24 | 2019-02-20 | Hangzhou Dac Biotech Co Ltd | Enlazadores hidrofílicos y sus usos para la conjugación de fármacos a las moléculas que se unen a las células |
| US10464955B2 (en) | 2014-02-28 | 2019-11-05 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Charged linkers and their uses for conjugation |
| CN104693156A (zh) * | 2014-10-22 | 2015-06-10 | 上海大学 | 9,10-二羟基-1-去氧紫杉醇类似物及其制备方法 |
| CA2991973C (en) | 2015-07-12 | 2021-12-07 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Bridge linkers for conjugation of a cell-binding molecule |
| US9839687B2 (en) | 2015-07-15 | 2017-12-12 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule |
| KR20220150408A (ko) | 2016-11-14 | 2022-11-10 | 항저우 디에이씨 바이오테크 씨오, 엘티디 | 결합 링커, 그러한 결합 링커를 함유하는 세포 결합 분자-약물 결합체, 링커를 갖는 그러한 결합체의 제조 및 사용 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000502671A (ja) * | 1995-12-22 | 2000-03-07 | ローン―プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム | 新規なタキソイド、その製造及びそれを含有する製薬学的組成物 |
| JP2003514903A (ja) * | 1999-11-24 | 2003-04-22 | イムノージェン インコーポレーテッド | タキサンを含有する細胞傷害薬とその治療への利用 |
| WO2003097625A1 (en) * | 2002-05-14 | 2003-11-27 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic agents comprising polyethylene glycol-containing taxanes and their therapeutic use |
| WO2004013093A2 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-12 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic agents containing novel potent taxanes and their therapeutic use |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5703247A (en) * | 1993-03-11 | 1997-12-30 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | 2-Debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same |
-
2004
- 2004-12-07 EP EP04292898A patent/EP1669358A1/en not_active Withdrawn
-
2005
- 2005-11-29 PE PE2005001385A patent/PE20061060A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-11-29 PE PE2010000952A patent/PE20110001A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-12-01 MY MYPI20055612A patent/MY144632A/en unknown
- 2005-12-02 EA EA200701251A patent/EA012625B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-12-02 CA CA002588587A patent/CA2588587A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-02 AU AU2005313444A patent/AU2005313444B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-02 CN CNA200580045888XA patent/CN101094857A/zh active Pending
- 2005-12-02 EP EP05843730A patent/EP1824858A2/en not_active Withdrawn
- 2005-12-02 JP JP2007544849A patent/JP2008523019A/ja active Pending
- 2005-12-02 MX MX2007006765A patent/MX2007006765A/es active IP Right Grant
- 2005-12-02 WO PCT/EP2005/014177 patent/WO2006061258A2/en active Application Filing
- 2005-12-02 NZ NZ555406A patent/NZ555406A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-12-02 ZA ZA200704790A patent/ZA200704790B/xx unknown
- 2005-12-02 BR BRPI0518869-5A patent/BRPI0518869A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-12-02 KR KR1020077012679A patent/KR20070085781A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-12-05 AR ARP050105077A patent/AR054100A1/es unknown
- 2005-12-06 US US11/295,294 patent/US7667054B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-06 DO DO2005P000248A patent/DOP2005000248A/es unknown
- 2005-12-06 TW TW094142849A patent/TW200637836A/zh unknown
- 2005-12-07 UY UY29249A patent/UY29249A1/es unknown
-
2007
- 2007-05-24 IL IL183404A patent/IL183404A0/en unknown
- 2007-06-14 NO NO20073033A patent/NO20073033L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-06-18 MA MA30008A patent/MA29103B1/fr unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000502671A (ja) * | 1995-12-22 | 2000-03-07 | ローン―プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム | 新規なタキソイド、その製造及びそれを含有する製薬学的組成物 |
| JP2003514903A (ja) * | 1999-11-24 | 2003-04-22 | イムノージェン インコーポレーテッド | タキサンを含有する細胞傷害薬とその治療への利用 |
| WO2003097625A1 (en) * | 2002-05-14 | 2003-11-27 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic agents comprising polyethylene glycol-containing taxanes and their therapeutic use |
| WO2004013093A2 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-12 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic agents containing novel potent taxanes and their therapeutic use |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX2007006765A (es) | 2007-08-16 |
| AR054100A1 (es) | 2007-06-06 |
| TW200637836A (en) | 2006-11-01 |
| EP1669358A1 (en) | 2006-06-14 |
| PE20061060A1 (es) | 2006-11-14 |
| KR20070085781A (ko) | 2007-08-27 |
| US7667054B2 (en) | 2010-02-23 |
| IL183404A0 (en) | 2007-10-31 |
| BRPI0518869A2 (pt) | 2008-12-16 |
| PE20110001A1 (es) | 2011-01-21 |
| AU2005313444A1 (en) | 2006-06-15 |
| NO20073033L (no) | 2007-08-28 |
| EA200701251A1 (ru) | 2007-12-28 |
| EA012625B1 (ru) | 2009-10-30 |
| US20060178427A1 (en) | 2006-08-10 |
| AU2005313444B2 (en) | 2011-11-10 |
| DOP2005000248A (es) | 2007-02-15 |
| WO2006061258A3 (en) | 2006-09-28 |
| NZ555406A (en) | 2011-02-25 |
| WO2006061258A2 (en) | 2006-06-15 |
| MA29103B1 (fr) | 2007-12-03 |
| CA2588587A1 (en) | 2006-06-15 |
| EP1824858A2 (en) | 2007-08-29 |
| UY29249A1 (es) | 2006-06-30 |
| CN101094857A (zh) | 2007-12-26 |
| ZA200704790B (en) | 2008-08-27 |
| MY144632A (en) | 2011-10-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7667054B2 (en) | Cytotoxic agents comprising new taxanes | |
| US7598290B2 (en) | Cytotoxic agents comprising new C-2 modified taxanes | |
| AU2003210731B2 (en) | Cytotoxic agents comprising polyethylene glycol-containing taxanes and their therapeutic use | |
| US7414073B2 (en) | Cytotoxic agents containing novel potent taxanes and their therapeutic use | |
| US7390898B2 (en) | Cytotoxic agents containing novel potent taxanes and their therapeutic use | |
| EP4349832A1 (en) | Chemical coupling linker and use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080820 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110920 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120228 |