MX2007006765A - Agentes citotoxicos que comprenden taxanos nuevos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos agentes citotoxicos y su utilizacion terapeutica. Mas especificamente, la invencion se refiere a nuevos agentes citotoxicos que comprenden taxanos y su utilizacion terapeutica. Estos nuevos agentes citotoxicos tienen utilizacion terapeutica como resultado de proporcionar taxanos a una poblacion celular especifica de forma dirigida mediante enlace quimico del taxano con el aglutinante de celula.

Description

AGENTES CITOTÓXICOS QUE COMPRENDEN TAXANOS NUEVOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos agentes citotóxicos y su utilización terapéutica. Más específicamente, la invención se refiere a nuevos agentes citotóxicos que comprenden taxanos y su utilización terapéutica. Estos nuevos agentes citotóxicos tienen utilización terapéutica como resultado de proporcionar taxanos a una población celular específica de forma dirigida mediante enlace químico del taxano con el aglutinante de célula.

Antecedentes de la Invención Se han descrito muchos intentos de dirigir específicamente conjugados anticuerpo-fármaco a células tumorales (Sela et al. , en Immunoconjugates 189-216 (C. Vogel, ed. 1987); Ghose et al. , en Targeted Drugs 1 -22 (E. Goldberg, ed. 1983); Diener ef al. , en Antibody mediated delivery systems 1 -23 (J. Rodwell , ed. 1988) ; Pietersz et al. , en Antibody mediated delivery systems 25-53 (J. Rodwell, ed. 1988); Bumol et al. , en Antibody mediated delivery systems 55-79 (J . Rodwell, ed. 1988). Todas las referencias y patentes citadas en este texto se incorporan como referencia. Se han conjugado fármacos citotóxicos, tales como metotrexato, daunorubicina, doxorubicina, vincristina, vinblastina, melfalán, mitomicina C y clorambucilo, con varios anticuerpos monoclonales murinos. En algunos casos, las moléculas del fármaco se unieron a las moléculas del anticuerpo a través de una molécula portadora intermedia, tal como albúmina sérica (Garnett eí al. , 46 Cáncer Res. 2407-2412 (1986); Ohkawa et al. 23 Cáncer Immunol. Immunother. 81 -86 (1986); Endo et al., 47 Cáncer Res. 1076-1080 (1980)), dextrano (Hurwitz et al. , 2 Appl. Biochem. 25-35 ( 1980); Manabi et al. , 34 Biochem. Pharmacol. 289-291 ( 1985); Dillman et al, 46 Cáncer Res. 4886-4891 (1986); Shoval et al. , 85 Proc. Nati. Acad. Sci. 8276-8280 (1988)), o ácido poliglutámico (Tsukada ef al. , 73 J. Nati. Canc. Inst. 721 -729 (1984); Kato ef al. 27 J. Med. Chem. 1602-1607 (1984); Tsukada et al. , 52 Br. J. Cáncer 1 1 1 -1 16 (1985)).

Se ha empleado una amplia red de tecnologías de enlazadores para la preparación de tales inmunoconjugados y se han investigado tanto enlazadores escindibles como no escindibles. En la mayoría de los casos, el potencial citotóxico total de los fármacos sólo podía observarse, sin embargo, si las moléculas de fármaco se podían liberar de los conjugados en el lugar diana de forma no modificada. Uno de los enlazadores escindibles que se ha empleado para la preparación de conjugados anticuerpo-fármaco es un enlazador ácido lábil basado en el ácido c/s-aconítico que toma ventaja del medio ácido de los diferentes compartimentos celulares, tales como los endosomas encontrados durante la endocitosis mediada por el receptor y los lisosomas. Shen y Ryser introdujeron este método para la preparación de conjugados de la daunorubicina con vehículos macromoleculares (102 Biochem. Biophys. Res. Commun. 1048-1054 (1981 )). Yang y Reisfeld usaron la misma técnica para conjugar la daunorubicina con un anticuerpo antimelanoma (80 J. Nati. Canc. Inst. 1 154-1 159 ( 1988)). Dillman et al. también usaron un enlazador ácido lábil de forma similar para preparar conjugados de daunorubicina con un anticuerpo anti-célula T (48 Cáncer Res. 6097-6102 ( 1988)). Un enfoque alternativo, explorado por Trouet ef al. , implica enlazar la daunorubicina con un anticuerpo a través de un puente espaciador peptídico (79 Proc. Nati. Acad. Sci. 626-629 (1982)). Esto se hizo con la premisa de que el fármaco libre podría liberarse de tal conjugado por acción de las peptidadas lisosómicas. Sin embargo, los ensayos de citotoxicidad in vitro han demostrado que ios conjugados anticuerpo-fármaco raramente alcanzan la misma potencia citotóxica que los fármacos libres sin conjugar. Esto sugirió que los mecanismos a través de los que las moléculas de fármaco se liberan de los anticuerpos son muy ineficaces. En el área de las inmunotoxinas, los conjugados formados mediante puentes de disulfuro entre los anticuerpos monoclonales y las toxinas proteicas catalíticamente activas mostraron ser más citotóxicos que los conjugados que contienen otros enlazadores. Véanse Lambert et al., 260 J. Biol. Chem. 12035-12041 ( 1985); Lambert ef al. , en Immunotoxins 175-209 (A. Frankel , ed. 1988); Ghetie et al. , 48 Cáncer Res. 2610-2617 ( 1988). Esto se atribuyó a la elevada concentración intracelular de la glutationa que contribuye a una escisión eficaz del enlace de disulfuro entre la molécula de anticuerpo y una toxina. A pesar de esto, solo se han descrito unos pocos ejemplos de la utilización de puentes de disulfuro para la preparación de conjugados entre fármacos y macromoléculas. Shen ef al. (260 J. Biol. Chem. 10905-10908 (1985)) describieron la conversión del metotrexalato en un derivado de mercaptoetilamida seguido por conjugación con poli-D-lisina mediante un enlace de disulfuro. Otro informe describió la preparación de un conjugado de la caliqueamicina, fármaco que contiene trisulfuro, con un anticuerpo (Hinman et al. , 53 Cáncer Res. 3336-3342 ( 1993)). Una razón para la falta de conjugados anticuerpo-fármaco unidos por disulfuro es la falta de disponibilidad de fármacos citotóxicos que tengan un resto que contiene un átomo de azufre que pueda utilizarse fácilmente para unir el fármaco y el anticuerpo a través de un puente de disulfuro. Además, es difícil la modificación química de los fármacos existentes sin disminuir su potencial citotóxico. Otra desventaja principal de los conjugados anticuerpo-fármaco existentes es su incapacidad para suministrar una concentración suficiente de fármaco en el lugar diana debido al número limitado de antígenos dirigidos y la citotoxicidad relativamente moderada de los fármacos canceroestáticos como metotrexato, daunorubicina y vincristina. Con el fin de obtener una citotoxicidad significativa, se hace necesaria la unión de un gran número de moléculas de fármaco, bien directamente al anticuerpo o mediante una molécula portadora polimérica. Sin embargo, tales anticuerpos modificados de forma importante presentan a menudo un enlace debilitado con el antígeno diana y un aclaramiento en el flujo sanguíneo in vivo rápido. A pesar de las dificultades descritas anteriormente, se han descrito agentes citotóxicos útiles que comprenden restos de unión a la célula y el grupo de fármacos citotóxicos conocidos como maitansinoides (USP 5.208.020, USP 5.416.064 y R. V. J. Chari, 31 Advanced Drug Delivery Reviews 89-104 (1998)). De manera similar, también se han descrito agentes citotóxicos que comprenden restos de unión a la célula y análogos y derivados del potente antibiótico antitumoral CC-1065 (USP 5.475.092 y USP 5.585.499). El paclitaxel (Taxol), un producto natural citotóxico, y el docetaxel (Taxotere), un derivado semisintético, se utilizan ampliamente en el tratamiento contra el cáncer. Estos compuestos pertenecen a la familia de compuestos denominados taxanos. Los taxanos son venenos del huso acromático que inhiben la despolimerización de la tubulina, produciendo un aumento en la tasa de agrupamiento de los microtúbulos y la muerte celular. Mientras que el docetaxel y el paclitaxel son agentes útiles en el tratamiento del cáncer, su actividad antitumoral es limitada debido a su toxicidad no específica frente a células anormales. Además, los compuestos como el paclitaxel y el docetaxel por sí mismos no son suficientemente potentes para utilizarse en conjugados con aglutinantes de célula. Recientemente se han descrito algunos análogos del docetaxel nuevos con mayor potencia tanto que el docetaxel como que el pacilitaxel [Iwao Oji ma ef al. , J. Med. Chem. 39, 3889-3896 ( 1 996)] . Sin embargo estos compuestos presentan una falta de funcionalidad adecuada que permita su unión a través de un enlace escindible con aglutinantes de célula. Consecuentemente, es muy necesario un método para tratar enfermedades con taxanos en el que sus efectos colaterales se reduzcan sin comprometer su citotoxicidad. EE. UU. 6,436,931 , EE. UU.6, 372, 738 y EE. UU. 6,340,701 descri ben taxanos enlazados mediante un puente de disulfuro al anticuerpo monoclonal . Estos taxanos no parecen ser suficientes para ser utilizados.

Breve Descripción de la Invención Como se descri be en un primer modalidad, un objetivo de la presente invención es proporcionar taxanos que son muy tóxicos y que pueden además utilizarse eficazmente en el tratamiento de muchas enfermedades. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar taxanos nuevos. Estos y otros objetivos se han alcanzado proporcionando un agente citotóxico que comprende uno o más taxanos unidos a un agluti nante de cél ula. En un segundo modalidad, la presente invención proporciona una composición terapéutica que comprende: (A) una cantidad eficaz de uno o más taxanos unidos a un aglutinante de célula, y (B) un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En un tercer modalidad, la presente invención proporciona un método para eliminar poblaciones celulares elegidas que comprende poner en contacto las células diana o el tejido que contiene las células diana con una cantidad citotóxica de un agente citotóxico que comprende uno o más taxanos unidos a un aglutinante de célula.

Descripción Detallada de la Invención Esta invención se basa en la síntesis de nuevos taxanos que mantienen su citotoxicidad y que se pueden enlazar eficazmente con aglutinantes de célula. Previamente se ha demostrado que la unión de fármacos muy citotóxicos a anticuerpos usando una unión escindible, tal como un enlace de disulfuro, asegura la liberación de fármacos totalmente activos dentro de la célula y que tales conjugados son citotóxicos de la forma específica de los antígenos (EE . UU 6,340,701 ; EE. UU 6.372,738; EE. UU 6,436, 931 ) . Sin embargo, la técnica demuestra que es extremadamente difícil modificar los fármacos existentes sin disminuir su potencial citotóxico. La invención descrita supera este problema modificando los taxanos descritos con restos químicos. Como resultado, los nuevos taxanos descritos preservan, y en algunos casos pueden incluso aumentar, la potencia citotóxica de los taxanos conocidos. Los complejos aglutinante de célula-taxano permiten la medida total de la acción citotóxica de los taxanos que se van a aplicar de forma dirigida frente a las células no deseadas, evitando por lo tanto los efectos colaterales debidos al daño en las células sanas que no son diana. Así, la invención proporciona agentes útiles para la eliminación de células enfermas o anormales que deben ser eliminadas o descompuestas, tales como las células tumorales (particularmente, las células de tumor sólido). El agente citotóxico según la presente invención comprende uno o más taxanos unidos a un aglutinante de célula mediante un grupo enlazador. El grupo enlazador es parte de un resto químico que se enlaza covalentemente a un taxano mediante métodos convencionales. En un modalidad preferido el resto químico puede estar enlazado covalentemente al taxano mediante una unión éster. Los taxanos útiles en la presente invención tienen la fórmula (I) mostrada a continuación: Z = H o un radical de fórmula II. Ri es un enlazador o un arilo opcionalmente sustituido o radical heterocíclico, alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo o cicloalquenilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, -OR2 o un carbamato formado a partir de cualquiera de dichos alquilos que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilos o alquinílos que tienen de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilos o cicloalquenilos que tienen de 3 a 10 átomos de carbono o arilo opcionalmente sustituido o radical heterociclilo. Preferiblemente R es -OR2 o un arilo o radical heterocíclico opcionalmente sustituido. R2 es un radical alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo o cicloalquenilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido o radical heterocíclico. Preferiblemente R2 es un grupo alquilo y más preferiblemente un grupo alquilo sustituido, tal como un grupo ter-butilo. R3 es un enlazador o un arilo opcionalmente sustituido o radical heterocíclico, alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo o cicloalquenilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono.

R4 es un enlazador, H, un radical hidroxi, un alcoxi, un alqueniloxi, un radical, opcionalmente sustituido, alcanoiloxi, aroíloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi, cicloalcanoiloxi, alcoxiacetilo, alquiltioacetilo, alquiloxicarboniloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi , carbamoiloxi, alquilcarbamoiloxi o dialquilcarbamoiloxi, un éter, éster o carbamato heterocíclico o de arilo o un éster o éter de alquilo o alquenilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono o un carbamato de fórmula -OCOX, en la que X es un heterociclo que contiene nitrógeno, tales como piperidino, morfoiino, piperazino, N-metilpiperazino, sustituido o no sustituido, o un carbamato de fórmula -OCONR9R10, en la que R9 y R10 son el mismo o diferentes y son H, alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono o arilo no sustituido o sustituido que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Preferiblemente, R4 es un enlazador o un radical alcanoiloxi. R5 o R7 son H. R6 es H. R7 o R5 y R forman un enlace (éter cíclico). R8 = arilo opcionalmente sustituido o radical heterocíclico. La presente invención se describirá más completamente con sus 3 modos de modalidad principales. Modalidad 1 : R4 es el enlazador. Z = H o un radical de fórmula II . R-! es un arilo opcionalmente sustituido o radical heterocíclico, alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo o cicloalquenilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, -OR2 o un carbamato formado a partir de cualquiera de dichos alquilos que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilos o alquinilos que tienen de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilos o cicloalquenilos que tienen de 3 a 10 átomos de carbono o arilo opcionalmente sustituido o radical heterociclilo.

R2 es un alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo o cicloalquenilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido o radical heterocíclico. Preferiblemente, R es t-butoxi, crotilo, dimetilacrililo, isobutenilo, hexenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, furilo, pirolilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, piridilo, morfolino, piperidino, piperazino, oxazolilo, indolilo, benzofuranilo o benzotienilo. Más preferiblemente, Ri es t-butoxi, isobutenilo, crotilo, dimetilacrililo, tienilo, tiazolilo o furilo. R3 es ariio opcionalmente sustituido o radical heterocíclico, alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo o cicloalquenilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono. Preferiblemente, R es crotilo, dimetilacrililo, propenilo, isobutenilo, hexenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, furilo, pirolilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, oxazolilo, indolilo, benzofuranilo o benzotienilo. Más preferiblemente, R3 es iso-butenilo, crotilo, dimetilacrililo, tienilo, tiazolilo, piridilo, ter-butilo o furilo. R4 es el grupo enlazador. En la técnica son bien conocidos grupos enlazadores adecuados e incluyen grupos disulfuro, grupos tioéter, grupos ácido lábiles, grupos foto-lábiles, grupos peptidasa lábiles y grupos esterasa lábiles. Se prefieren los grupos disulfuro y tioéter.

Cuando el grupo enlazador es un grupo que contiene tiol o disulfuro, la cadena lateral que contiene el grupo tiol o disulfuro puede ser lineal o ramificada, aromática o heterocíclica. Los expertos en la técnica pueden identificar fácilmente cadenas laterales adecuadas. Ejemplos específicos de los sustituyentes que contienen tiol o disulfuro incluyen: -OíCRisR^míCRnsRne OCHzCHzJySZ' , OCO(CR?3Ri4)m(CR15Ri6)n-(OCH2CH2)ySZ', O(CR13R14)m(CR1 (CR15Ri6)m(OCH2CH2ySZ' , -OCO-(CR^RiAWCR^CRißKCRisRißWOCHjCH^ySZ' , OCONR12(CR,3Ri4)m(CR?5Ri6)n -OCO-fenil-X'SZ', -OCO-furil-X'SZ', -OCO-oxazolil-X'SZ' , -OCO-tiazolil-X'SZ1 , -OCO-tienil-X'SZ', -OCO-imidazolil-X'SZ', -OCO-morfolino-X'SZ' , -OCO-piperazino-X'SZ', -OCO-piperidino-X'SZ' y -OCO-N-metilpiperazino-X'SZ' , o -OCO-N-metilpiperazino-X'SZ', en los que: Z' es H, un grupo protector de tiol o SR', en los que X' es un enlace directo o un alquilo lineal o un alquilo ramificado que tiene de 1 -10 átomos de carbono o un polietilenglicol espaciador con 2 a 20 unidades etilenoxi que se repiten; R' y R?2 son el mismo o diferentes y son alquilo lineal, alquilo ramificado o alquilo cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, o arilo sencillo o sustituido o heterocíclico, y R-?2 puede ser además H, R13, ?4, R15 y íe son el mismo o diferentes y son H o un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, R17 y R18 son H o alquilo, n es un número entero de 1 a 10, m es un número entero de 1 a 10 y puede ser también 0, y es un número entero de 1 a 20 y puede ser también 0. R6 o R7 son H, R6 es H, R7 o Rs y R forman un enlace (éter cíclico), R8 es un arilo opcionalmente sustituido o radical heterocíclico.

Preferiblemente, R8 es 3-metoxifenilo, 3-clorofenilo, 2,5-dimetoxifenilo, furilo, pirolilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, piridilo, indolilo, oxazolilo, benzofuranilo o benzotienilo. Modalidad 2: Ri es el enlazador. Z es un radical de fórmula II. Ri es el grupo enlazador. En la técnica son bien conocidos grupos enlazadores adecuados e incluyen grupos disulfuro, grupos tioéter, grupos ácido lábiles, grupos foto-lábiles, grupos peptidasa lábiles y grupos esterasa lábiles. Se prefieren los grupos disulfuro y tioéter. Cuando el grupo enlazador es un grupo que contiene tiol o disulfuro, la cadena lateral que contiene el grupo tiol o disulfuro puede ser lineal o ramificada, aromática o heterocíclica. Los expertos en la técnica pueden identificar fácilmente cadenas laterales adecuadas. Ejemplos específicos de sustituyentes que contienen tiol o disulfuro incluyen: -(CRi3 i4)m(CR15Ri6)n(OCH2CH2)ySZ'> O(CR?3R?4)m(CR15Ri6)n(OCH2CH2)ySZ\ (CR1 3R? 4)m(CR1 -O- (CRl 3 l 4) (CRl 7 = CRi8)-(CRl sRl 6)m(OCH2CH2)ySZ' , N Ri2(CR? 3Ri 4)m(CRi5Ri6)n(OCH2CH2)ySZ' , fenil-X'SZ' , furil-XSZ' , oxazolil-X'SZ' , tiazolil-X'SZ', tienil-X'SZ', imidazolil-X'SZ' , morfolino-X'SZ' , -piperazino-X'SZ', piperidino-XSZ', -furil-X'SZ', -tienil-X'SZ' , -tiazolil-X'SZ' y -N-metilpiperazino-X'SZ', -morfolino-X'SZ", piperazino-X'SZ', -piperidino-X'SZ', o -N-metilpiperazino-X'SZ', en los que: Z' es H, un grupo protector de tiol o SR', - en los que X' es un enlace directo o un alquilo lineal o un alquilo ramificado que tiene de 1 -10 átomos de carbono o un polietilenglicol espaciador con 2 a 20 unidades etilenoxi que se repiten; R' y R12 son el mismo o diferentes y son alquilo lineal, alquilo ramificado o alquilo cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, o un arilo sencillo o sustituido o heterocíclico, y R12 puede ser además H, R13, 14, is y íe son el mismo o diferentes y son H o un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, - R17 y R18 son H o alquilo, n es un número entero de 1 a 10, m es un número entero de 1 a 10 y puede ser también 0, y es un número entero de 1 a 20 y puede ser también 0. R es un arilo opcionalmente sustituido o radical heterocíclico, alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo que tiene de 2 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquilo o cicloalquenilo que tiene de 3 a 1 0 átomos de carbono. Preferiblemente, R3 es crotilo, dimetilacplilo, propenilo, isobutenilo, hexenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, furilo, pirolilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, piridilo, oxazolilo, indolilo, benzofuranilo o benzotienilo. Más preferiblemente, R3 es iso-butenilo, crotilo, dimetilacrililo, tienilo, tiazolilo, piridilo, ter-butilo o furilo. R4 es H, un radical hidroxi , un alcoxi , un alqueniloxi , un radical , opcional mente sustituido, alcanoiloxi, aroiloxi, alquenoiloxi , alquinoiloxi , cicloalcanoiloxi , alcoxiacetilo, alquiltioacetilo, alquiloxicarboniloxi , cicloalquiloxi , cicloalqueniloxi , carbamoiloxi , alquílcarbamoiloxi o dialquilcarbamoiloxi, un éter, éster o carbamato heterocíclico o de arilo o un éster o éter de alquilo o alquenilo lineal ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono o un carbamato de fórmula -OCOX, en la que X es un heterociclo que contiene nitrógeno, tal como piperidino, morfolino, pi perazino, N-metilpiperazi no sustituidos o no sustituidos, o un carbamato de fórmula -OCONR9R10 > en la que R9 y Río son el mismo o diferente y son H, alquilo lineal , ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono o arilo sencillo o sustituido que tiene de 5 a 1 0 átomos de carbono. R5 o R7 son H. R6 es H. R7 o R6 y R forman un enlace (éter cíclico) .

R8 es un arilo opcionalmente sustituido o radical heterocíclico.

Preferi blemente, R8 es 3-metoxifenilo, 3-clorofenilo, 2, 5-dimetoxifenilo, furilo, pirolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, piridilo, indolilo, benzofuranilo o benzotienilo. Modalidad 3 : R3 es el enlazador. Z es un radical de fórmula I I . Ri es un arilo opcionalmente sustituido o radical heterocíclico, alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo o cicloalquenilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, -OR2 o un carbamato formado a partir de cualquiera de dichos alquilos que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilos o alquinilos que tienen de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilos o cicloalquenilos que tienen de 3 a 10 átomos de carbono o arilo opcionalmente sustituido o radical heterociclilo. R2 es un radical alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo o cicloalquenilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido o radical heterocíclico. Preferiblemente, Rt es t-butoxi, crotilo, dimetilacrililo, isobutenilo, hexenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, furilo, pirolilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, piridilo, morfolino, piperidi no, piperazino, oxazolilo, indolilo, benzofuranilo o benzotienilo. Más preferiblemente, Ri es t-butoxi, isobutenilo, crotilo, di metilacrililo, tienilo, tiazolilo o furilo.

R3 es el grupo enlazador. En la técnica son bien conocidos grupos enlazadores adecuados e incluyen grupos disulfuro, grupos tioéter, grupos ácido lábiles, grupos foto-lábiles, grupos peptidasa lábiles y grupos esterasa lábiles. Se prefieren los grupos disulfuro y tioéter. Cuando el grupo enlazador es un grupo que contiene tiol o disulfuro, la cadena lateral que contiene el grupo tiol o disulfuro puede ser lineal o ramificada, aromática o heterocíclica. Los expertos en la técnica pueden identificar fácilmente cadenas laterales adecuadas. Ejemplos específicos de sustituyentes que contienen tiol o disulfuro incluyen: -(CR?3 i4)m(CR?sRi6)n(OCH2CH2)ySZ', (CR13Ri4)m(CR? 6)m-(OCH2CH2)ySZ' , fenil -X'SZ" , furil-X'SZ' , oxazolil-X'SZ', tiazolil-X'SZ', tienil-X'SZ', imidazolil-X'SZ*. en los que: Z' es H, un grupo protector de tiol o SR', en los que X' es un enlace directo o un alquilo lineal o un alquilo ramificado que tiene de 1 -10 átomos de carbono o un polietilenglicol espaciador con 2 a 20 unidades etilenoxi que se repiten, R' es un alquilo lineal , alquilo ramificado o alquilo cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, o un arilo sencillo o sustituido o heterocíclico, R13, ?4, 15 y Ríe son el mismo o diferentes y son H o un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, R17 y Ría son H o alquilo, n es un número entero de 1 a 10, m es un número entero de 1 a 10 y puede ser también 0, y es un número entero de 1 a 20 y puede ser también 0. R es H , un radical hidroxi , un alcoxi , un alqueniloxi , un radical , opcional mente sustituido, alcanoiloxi , aroiloxi , alquenoiloxi , alquinoiloxi , cicloalcanoiloxi , alcoxiacetilo, alquiltioacetilo, alquiloxicarboniloxi , cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, carbamoiloxi , alquilcarbamoiloxi o dialquilcarbamoiloxi , un éter, éster o carbamato heterocíclico o de arilo o un éster o éter de alquilo o alquenilo li neal ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono o un carbamato de fórmula -OCOX, en la que X es un heterociclo que contiene nitrógeno, tal como piperidi no, morfoli no, pi perazino, N-metilpi perazino sustituidos o no sustituidos, o un carbamato de fórmula -OCONR9R10, en la que R9 y R10 son el mismo o diferente y son H, alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono o arilo sencillo o sustituido que tiene de 5 a 10 átomos de carbono. Rs o R7 son H. R6 es H. R7 o R5 y R forman un enlace (éter cíclico). R8 es un arilo opcional mente sustituido o radical heterocíclico.

Preferiblemente, R8 es 3-metoxifenilo, 3-clorofenilo, 2, 5-di metoxifenilo, furilo, pirolilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, piridilo, oxazolilo, indolilo, benzofuranilo o benzotienilo.

Se han sintetizado los siguientes compuestos de la invención: Serie con 3'-isobutenilo PM exacto : 1001,52 2'-(triisopropilsililoxi)-3'-desfenil-3'(isobutenil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel. Se añadió con agitación hidrazina monohidratada (10.5 mL) a una disolución de 10-acetoxi-2'-(triisopropilsililoxi)-3,-desfenil-3'-(isobutenil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel (1 .30 g, 1 .25 mmoles) en etanol (25 mL). Después de 15 minutos se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 mL) y la fase orgánica se extrajo con cloruro de amonio (50 mL), agua (50 mL) y salmuera (50 mL). La fase orgánica se secó luego sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 40% en hexano como eluyeti?e. Las fracciones que contenían el producto deseado se reunieron y se concentraron para dar 1 .1 g de 2'-(triisopropilsililoxi)-3,-desfenil-3'-(isobutenil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel como un sólido blanco. 1 H N MR (CDCI3) d 1 .08 (s, 24H), 1 .23 (s, 3H), 1 .36 (s, 9H), 1 .67 (s, 3H), 1 .70 (s, 3H), 1 .76 (s, 3H), 1 .82 (m, 1 H), 1 .88 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.31 (m, 1 H), 2.50 (m, 2H), 3.17 (br s, 1 H), 3.79 (s, 3H), 3.85 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.95 (s, 1 H), 4.18 (m, 2H), 4.29 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 4.37 (d , J = 2 Hz, 1 H), 4.41 (d, J - 8.4 Hz, 1 H), 4.74 (t, J = 9 Hz, 1 H), 4.90 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 5.17 (d, J = 1 .6 Hz, 1 H), 5.32 (d , J = 9.2 Hz, 1 H) , 5.65 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.1 0 (t, J = 8.8 Hz, 1 H) , 6.93 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.05 (dd , J = 9.2 , 3.0 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 3.0 Hz, 1 H). m/z LC/MS para el C52H79NO?6SiNa7 calculado: 1024.5; encontrado: 1 024.3.

PM exacto: 11,33 47 7-(trifluorometanosulf oniloxi )-2'-(tri isopropi Isil i loxi)-3° -desf eni l-3'(isobutenil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel. Se enfrió a -30°C en un baño de hielo seco y acetona una disolución de 2'-(triisopropilsililoxi)-3'-desfenil-3'-(isobutenil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxi-benzoil)-docetaxel (1 .1 g, 1 .1 mmoles) en cloruro de metileno (7 mL) y piridina (0.44 mL, 5.5 mmoles). Se añadió gota a gota una disolución que contenía anhídrido tpflico (0.37 mL, 2.2 mmoles) disuelto en cloruro de metileno (0.3 nrnL). Se dejó que la disolución resultante se calentara a temperatura ambiente con agitación. Después de una hora se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (25 mL) y la fase orgánica se extrajo con cloruro de amonio (25 mL), agua (25 mL) y salmuera (25 L). La fase orgánica se secó luego sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 20% en hexano como eluyente. Las fracciones que contenían el producto deseado se reunieron y se concentraron para dar 565 mg de 7-(trifluorometanosulfoniloxi)-2'-(triisopropilsililoxi)-3'-desfenil-31'-(isobutenil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel como un sólido. 1H NMR (CDCI3) d 1.10 (m, 24H), 1.26 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.68 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.95 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.88 (m, 2H), 5.33 (m, 2H), 5.38 (dd, J = 6.8, 10.4 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.13 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 3.2, 9.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.2 Hz, 1H). m/z LC/MS para el C53H7ßF3NO18SSiNa+: calculado: 1156.4; encontrado: 1156.1.

PM exacto: 1131,45 7-(trifluorometanosulfoniloxi)-2'-(triisopropilsililoxi)-3°-desfenil-3'(isobutenil)-10-oxo-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel. A una disolución agitada de 7-(trifluorometanosulfoniloxi)-2'-(triisopropilsililoxi)-3'-desfenil-3'-(isobutenil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel (565 mg, 0.5 mmoles) en cloruro de metíleno (20 mL) se le añadió N-óxido de 4-metilmorfolino (NMO) ( 1 17 mg, 1 .00 mmoles) seguido por adición de perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP) (10 mg, 0.03 mmoles). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente con seguimiento. Después de 8 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y la almohadilla de celita se lavó con cloruro de metileno. El sobrenadante combinado se concentró a vacío y el residuo resultante se purificó en una columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 25% en hexano. Las fracciones que contenían el producto deseado se reunieron y se concentraron para dar 325 mg de 7-(trifluorometanosulfoniloxi)-2'-(triisopropilsililoxi)-3'-desfenil-3'-(isobuteni I )-10-oxo-2-desbenzoil-2-(2, 5-di metoxi benzoil )-docetaxel como un sólido. 1 H NM R (CDCI3) d 1 .10 (m, 21 H), 1 .20 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1 .38 (s, 9H), 1.68 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1 .94 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.23 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.63 (m, 1 H), 2.83 (m, 1 H), 3.71 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.34 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.39 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.45 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.78 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.87 (m, 2H), 5.19 (dd, J = 8.0, 10.0 Hz, 1 H), 5.34 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.79 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.09 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J = 3.2 9.2 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 3.2 Hz, 1 H). m/z LC/MS para el C53H76F3NO18SSiNa7 calculado: 1 154.4; encontrado: 1 154.4. 7a,9a-epoxi-2,-(triisopropilsililoxi)-3'-desfenil-3'(isobutenil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel. Se añadió borohidruro de sodio (58 mg, 1 .5 mmoles) a una disolución bien agitada de 7-(trifluorometano-sulfoniloxi)-2'-(triisopropilsililoxi)-3'-desfenil-3'-(isobutenil)-10-oxo-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxi-benzoil)-docetaxel (323 mg, 0.286 mmoles) en etanol (3.5 mL). Después de 10 minutos la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (15 mL) y se extrajo dos veces con salmuera (15 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por PTLC sobre sílice utilizando acetato de etilo al 50% en hexano como disolvente revelador para dar el producto deseado, 7a,9a-epoxi-2'-(triisopropilsililoxi)-3,-desfenil-3,-(isobutenil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel (171 mg), y el producto secundario 7a,10a-epoxi-2'-(triisopropilsililoxi)-3'-desfenil-3'-(isobutenil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel (78 mg) 7a,9a-epoxi-2'-(triisopropilsililoxi)-3'-desfenil-3'(isobutenil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxe 1H NMR (CDCI3) d 1.09 (m, 24H), 1 .24 (s, 3H), 1 .38 (s, 9H), 1.68 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.23 - 2.33 (m, 2H), 2.34 - 2.45 (m, 2H), 2.50 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.02 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.73 -4.83 (m, 4H), 4.98 (m, 2H), 5.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.97 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 3.2 9.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 3.2 Hz, 1H). m/z LC/MS para el C53H7gNOi5SiNa calculado: 1008.5; encontrado: 1008.4. 7a,10a-epoxi-2'-(triisopropilsil iloxi )-3'-desfenil-3'(isobutenil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel. 1H NMR (CDCI3) d 1.10 (m, 21H), 1.19 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.66 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 3.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.39 - 4.47 (m, 4H), 4.74 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.82 (br s, 1H), 4.90 (m, 1H), 5.08 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.12 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 3.2, 8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 3.2 Hz, 1H). m/z LC/MS para el C52H77NO15SiNa+: calculado: 1006.5; encontrado: 1006.4.

C43N57NOi5 PM exacto: 827,37 7a,10a-epoxi-3'-desfenil-3,(isobutenil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel. Se enfrió a 0°C en un baño de hielo una disolución que contenía 7al 10a-epoxi-2'-(triisopropilsililoxi)-3'-desfenil-3'-(isobutenil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxi-benzoil)-docetaxel (20 mg, 0.02 mmoles) disuelto en una mezcla 1 : 1 de acetonitrilo:piridina (2 mL). A esto se le añadió fluoruro de hidrógeno-piridina (0.2 mL) y se dejó que la disolución se calentara gradualmente hasta temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo ( 15 mL) y se extinguió con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (15 mL). La fase orgánica se lavó una vez con salmuera (20 mL) y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó por PTLC sobre sílice utilizando acetato de etilo al 70% en hexano como disolvente revelador. Se recogió la fracción que contenía el producto deseado y se lavó con acetato de etilo en el filtro. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a vacio para dar 12 mg de 7a, 10a-epoxi-3'-desfenil-3'-(isobuteni I )-2-desbenzoil-2-(2, 5-di metoxi benzoil )-docetaxel como un sólido blanco. 1 H NM R (CDCI3) d1 .19 (s, 3H) , 1.32 (s, 3H), 1 .41 (s, 9H), 1 .73 (s, 6H), 1 .85 (s, 3H), 1 .89 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.28 - 2.42 (m, 4H), 3.69 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.25 (dd, J = 2.4, 4.4, 1 H), 4.34 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.36 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.53 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.82 (m, 2H), 5.00 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.08 (m, 1 H), 5.25 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.35 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.17 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 3.2, 9.2 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 3.2 Hz, 1 H). m/z LC/MS para el C43H57NO15SiNa7 calculado: 850.4; encontrado: 850.3.

PM exacto: 829,39 7a,9a-epoxi-2-3'-desfenil-3'(isobutenil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel. Se enfrió a 0°C en un baño de hielo una disolución que contenía 7a,9a-epoxi-2'-(triisopropilsililoxi)-3'-desfenil-3'-(isobutenil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel (25 mg, 0.025 mmoles) disuelto en una mezcla 1 : 1 de acetonitrilo:piridina (20 mL). A esto se le añadió fluoruro de hidrógeno-piridina (0.25 mL) y se dejó que la disolución se calentara gradualmente hasta temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (15 mL) y se extinguió con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (15 mL). La fase orgánica se lavó una vez con salmuera (20 mL) y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó por PTLC sobre sílice utilizando acetato de etilo al 70% en hexano como disolvente revelador. Se recogió la fracción que contenía el producto deseado y se lavó con acetato de etilo en el filtro. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a vacío para dar 12 mg de 7D .9D-ep?xi-3'-desfenil-3'-(isobutenil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel como un sólido blanco. 1 H NMR (CDCI3) d1.12 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1 .41 (s, 9H), 1.73 (s, 6H), 1 .80 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.15 - 2.21 (m, 1 H), 2.23 - 2.28 (m, 1 H), 2.36 - 2.44 (m, 1 H), 2.43 - 2.49 (m, 1 H), 2.52 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.75 (br s , 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.05 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.26 (d, J = 2.4, 4.8 Hz, 1 H). 4.30 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.32 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.76 - 4.83 (m, 4H), 4.91 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.98 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.26 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.65 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.01 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 3.2 9.2 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 3.2 Hz, 1 H). m/z LC/MS para el C43H59NO 5Na7 calculado: 852.4; encontrado: 852.3.

PM exacto: 027,53 7a,9a-epoxi-2,-(triisoprop¡lsililoxi)-3'-desfen§l-3'(isobutenil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-10-acetoxi-docetaxel. A una disolución de 7a,9a-epoxi-2'-(triisopropilsililoxi)-3'-desfenil-3'-(isobutenil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel (85 mg, 0.086 mmoles) disuelto en piridina (1 mL) en atmósfera de nitrógeno, se le añadió dimetilaminopiridina (DMAP) (16 mg, 0.13 mmoles) y anhídrido acético (0.025 mL, 0.26 imppioles).

Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y después de 4 horas se diluyó con acetato de etilo (20 mL) y se lavó una vez con salmuera (25 mL). Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por PTLC sobre sílice utilizando acetato de etilo al 50% en hexano como disolvente revelador. Se recogió la fracción que contenía el producto deseado y se lavó con acetato de etilo en el filtro. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a vacío para dar 75 mg de 7a,9a-epoxi-2'-(triisopropilsililoxi)-3'-desfenil-3'-(isobutenil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-10-acetoxi-docetaxel como un sólido blanco. 1 H NMR (CDCI3) d 1 .10 (m, 21 H), 1 .22 (s, 6H), 1 .38 (s, 9H), 1 .67 (s, 3H), 1 .70 (s, 3H), 1 .73 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.31 (m, 3H), 2.48 (m, 1 H), 3.78 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.98 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.24 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.32 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.45 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.77 (m, 2H), 4.82 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.91 (s, 1 H), 4.93 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.36 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.68 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.70 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.89 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J = 3.2 9.2 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 3.2 Hz, 1 H). m/z LC/MS para el C54H81NO16SiNa7 calculado: 1050.5; encontrado: 1050.5. 7a,9a-epoxi-3'-desfenil-3,(isobuten¡l)-2-desbenzo¡l-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-10-acetoxi-docetaxel. Se enfrió a 0°C en un baño de hielo una disolución que contenía 7a,9a-epoxi-2'-(triisopropilsililoxi)-3'-desfenil-3'-(isobutenil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-10-acetoxi-docetaxel (75 mg, 0.073 mmoles) disuelto en una mezcla 1 : 1 de acetonitrilo: piridina (3 mL). A esto se le añadió fluoruro de hidrógeno-piridina (0.5 mL) y se dejó que la disolución se calentara gradualmente hasta temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (25 mL) y se extinguió con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (25 mL). La fase orgánica se lavó una vez con salmuera (30 mL) y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó por PTLC sobre sílice utilizando acetato de etilo al 70% en hexano como disolvente revelador. Se recogió la fracción que contenía el producto deseado y se lavó con acetato de etilo en el filtro. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a vacío para dar 52 mg de 7a,9a-epoxi-3'-desfenil-3'-(isobutenil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-10-acetoxi-docetaxel. 1H NMR (CDCI3) d 1.26 (s, 3H), 1 .28 (s, 3H), 1 .41 (s, 9H), 1.74 (s, 6H), 1 .76 (s, 3H) , 1 .99 (s , 3H), 2.09 (s, 3H), 2.1 1 (s, 3H), 2.18 (m, 1 H), 2.27 ( , 1 H), 2.36 (m , 1 H), 2.49 (m, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.91 (s, 1 H), 3.94 (s, 3H), 4.02 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.28 (m, 2H), 4.33 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.80 (m, 2H), 4.86 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.91 (s, 1 H), 5.00 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.29 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.67 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 5.71 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.01 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J = 3.2 9.2 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 3.2 Hz, 1 H). m/z LC/MS para el C45H6iNO16Na+: calculado: 894.4; encontrado: 894.5. 7a, 9a-epoxi-2'-(tri isopropi Isi I iloxi)-3'-desf eni I- 3'(isobutenil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-10-metoxicarboniloxi-docetaxel. Se enfrió a -40°C en un baño de hielo seco y acetona una disolución de 7a,9a-epoxi-2'-(triisopropilsililoxi)-3'-desfenil-3'-(isobutenil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel (28 mg, 0.029 mmoles) disuelto en tetrahidrofurano anhidro (0.65 mL) en atmósfera de nitrógeno. A esta disolución se le añadió LiHMDS 1 .0M (0.04 mL, 0.039 mmoles) y se agitó durante 15 minutos. A esto se le añadió cloroformato de metilo (0.003 mL, 0.036 mmoles) y la reacción se siguió a -40°C. Después de una hora se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (15 mL) y se extrajo con agua (15 mL) seguido por lavado de la fase orgánica con salmuera (15 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. Ei residuo se purificó por PTLC sobre sílice utilizando metanol al 5% en cloruro de metileno como disolvente revelador. Se recogió la fracción que contenía el producto deseado y se lavó con acetato de etilo en el filtro. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a vacío para dar 9 mg de 7a,9a-epoxi-2,-(triisopropilsililoxi)-3'-desfenil-3'-(isobutenil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-10-metoxicarboniloxi-docetaxel como un sólido blanco. 1H NMR (CDCI3) d 1.10 (m, 21 H), 1.22 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1 .68 (s, 3H), 1 .71 (s, 3H), 1 .75 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.30 (rn, 3H), 2.50 (m, 1 H), 3.78 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.98 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3H), 4.25 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.34 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.46 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.78 (m, 2H), 4.91 (m, 3H), 5.37 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.57 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 5.70 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.93 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 3.2 9.2 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 3.2 Hz, 1 H). m/z LC/MS para el C45H8?NO17SiNa7 calculado: 1066.5; encontrado: 1066.3.

C45Hßl Oi7 PM Exacto: 887,39 7a,9a-epoxi-3,-desfenil-3'(isobutenil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-10-metoxicarboniloxi-docetaxel. Se enfrió a 0°C en un baño de hielo una disolución que contenía 7a,9a-epoxi-2'-(triisopropilsililoxi)-3'-desfenil-3,-(isobutenil)-2-desbenzoil-2-(2,5- dimetoxibenzoil)-10-metoxicarboniloxi-docetaxel (9 mg, 0.008 mmoles) disuelto en una mezcla 1 : 1 de acetonitplo: piridina ( 1.2 mL). A esto se le añadió fluoruro de hidrógeno-piridina (0.15 mL) y se dejó que la disolución se calentara gradualmente hasta temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo ( 15 mL) y se extinguió con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (15 mL). La fase orgánica se lavó una vez con salmuera (15 mL) y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó por PTLC sobre sílice utilizando acetato de etilo al 60% en hexano como disolvente revelador. Se recogió la fracción que contenía el producto deseado y se lavó con acetato de etilo en el filtro. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a vacío para dar 4 mg de 7D .9D-epoxi-3'-desfenil-3'-(isobutenil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-10-metoxicarboniloxi-docetaxel. 1H NMR (CDCI3) d 1.25 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.73 (s, 6H), 1.76 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.18 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2.34 (m, 1 H), 2.48 (m, 1 H), 3.78 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.83 (s, 1 H), 3.93 (s, 3H), 4.01 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.28 (m, 2H), 4.31 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.80 (m, 2H), 4.90 (s, 1 H), 4.94 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.97 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.27 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.55 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.70 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.03 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 3.2 9.2 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 3.2 Hz, 1 H). m/z LC/MS para el C45H6l NO? Na7 calculado: 910.4; encontrado: 910.4.

C55Hß4N2??ßSI PM exacto: 1056,56 7a,9a-epoxi-2'-(tri isopropi lsililoxi)-3'-desf enil -3>(isobutenil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-10-dimetilaminocarboniloxi-docetaxel. Se enfrió a -40°C en un baño de hielo seco y acetona una disolución de 7a,9a-epoxi-2'-(triisopropilsililoxi)-3'-desfenil-3'-(isobutenil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel (28 mg, 0.029 mmoles) disuelto en tetrahidrofurano anhidro (0.65 mL) en atmósfera de nitrógeno. A esta disolución se le añadió LiHMDS 1 .0M (0.04 mL, 0.039 mmoles) y se agitó durante 15 minutos. A esto se le añadió cloruro de dimetilcarbamilo (0.003 mg, 0.031 mmoles) y se siguió la reacción a -40° C. Después de una hora se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (15 mL) y se extrajo con agua (15 mL) seguido por lavado de la fase orgánica con salmuera (15 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por PTLC sobre sílice utilizando metanol al 5% en cloruro de metileno como disolvente revelador. Se recogió la fracción que contenía el producto deseado y se lavó con acetato de etilo en el filtro. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a vacío para dar 20 mg de 7D .9D-epoxi-2'- (triisopropilsililoxi)-3'-desfenil-3'-(isobutenil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-10-dimetilaminocarboniloxi-docetaxel como un sólido blanco. 1H NMR (CDCI3) d 1.10 (m, 21 H), 1.23 (s, 6H), 1.39 (s, 9H), 1 .68 (s, 3H), 1 .71 (s, 3H), 1 .73 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.31 (m, 3H), 2.49 (m, 1 H), 2.93 m(s, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.25 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.33 (d, J -7.2 Hz, 1 H), 4.46 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.77 (m, 2H), 4.88 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.92 (m, 2H), 5.36 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.68 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.71 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 5.93 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J = 3.2 9.2 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 3.2 Hz, 1 H). m/z LC/MS para el C55H84N2O168SiNa+: calculado: 1079.6; encontrado: 1079.5.

PM exacto: 900,43 7a,9a-epoxi-3'-desfenil-3,(isobutenil)-2-desbenzoil-2°(¡2,5-dimetoxibenzoil)-10-dimetilaminocarboniloxi-docetaxel. Se enfrió a 0°C en un baño de hielo una disolución que contenia 7a,9a-epoxi-2'-(triisopropilsililoxi)-3'-desfenil-3'-(isobutenil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-10-dimetilaminocarboniloxi-docetaxel (20 mg, 0.016 mmoles) disuelto en una mezcla 1 : 1 de acetonitrilo:piridina (1 .2 mL). A esto se le añadió fluoruro de hidrógeno-piridina (0.25 mL) y se dejó que la disolución se calentara gradualmente hasta temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (15 mL) y se extinguió con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (15 mL). La fase orgánica se lavó una vez con salmuera (15 mL) y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó por PTLC sobre sílice utilizando acetato de etilo al 70% en hexano como disolvente revelador. Se recogió la fracción que contenía el producto deseado y se lavó con acetato de etilo en el filtro. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a vacío para dar 12 mg de 7a,9a-epoxi-3'-desfenil-3'-(isobutenil)-2-desbenzoil-2-(2,5-di metoxi benzoil )-10-dimetilaminocarboniloxi-docetaxel. 1 H NM R (CDCI3) d 1 .24 (s, 3H) , 1.26 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.73 (s, 6H), 1 .74 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.17 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2.36 (m, 1 H), 2.48 (m, 1 H), 2.93 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.86 (s, 1 H), 3.92 (s, 3H), 4.02 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.28 (m, 2H), 4.31 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.80 (m, 2H), 4.89 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.90 (s, 1 H), 4.97 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.28 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.67 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.70 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.02 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J = 3.2 9.2 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 3.2 Hz, 1 H). m/z LC/MS para el C46H64N2O?6Na7 calculado: 923.4; encontrado: 923.4. Serie con 3'-(2-furil) 10-acetoxi-7-(trietilsilil)-2'-(triisopropilsililoxi)-3'-des enil-3'-(2-furil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel. Se disolvió en THF anhidro (20 mL) una mezcla de (3f?.4S)-1 -ter-butoxicarbonil)-3-triisopropilsililoxi-4-(2-furil)-azetidin-2-ona (1.27 g, 3.1 1 mmoles) y 7-(trietilsilil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-bacatín l ll (1 .9 g, 2.5 mmoles). Se enfrió la mezcla a -40°C y se añadió gota a gota LiHMDS 1 .0M (3.5 mL, 3.5 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción entre -40 y -20X durante 1 hora, después de lo cual fue completa. La reacción se extinguió con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 mL x 1 ), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo bruto de purificó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo al 30% en mezcla de hexanos como eluyente, obteniéndose 10-acetoxi-7-(trietilsilil)-2'-(triisopropilsililoxi)-3,-desfenil-3'-(2-furil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel como un sólido blanco (2.88 g, 98%): 1H NMR (CDCI3) d 0.53 (m, 6H), 0.89 (m, 30H), 1.18 (s, 6H). 1.36 (s, 9H), 1 .69 (s, 3H), 1 .85 (m, 1 H), 1 .96 (s, 3H). 2.1 1 (s, 3H), 2.25 (s. 3H), 2.35 (m , 2H), 2.46 (m, 1 H), 3.33 (s, 1 H), 3.71 (s, 3H), 3.72 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3H), 4.22 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.40 (m, 2H), 4.84 (d, J = 8.0, 1 H) , 4.89 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 5.24 (m , 2H), 5.61 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.12 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.18 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.27 (dd, J = 3.2, 2.0 Hz, 1 H), 6.41 (s, 11 H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.28 (br s, 1 H). m/z LC/MS para el C60H91NO18Si2Na+: calculado: 1 192.6; encontrado^ 192.3. 10-acetoxi-2,-(triisopropilsililoxi)-3,-desfenil-3'(2-furiD)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel. Se disolvió 10- acetoxi-7-(trietilsilil)-2'-(triisopropilsililoxi)-3'-desfenil-3,-(2-furil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel (670 mg, 0.57 mmoles) en etanol (2.5 mL). Se añadió gota a gota una disolución de ácido clorhídrico al 5% en etanol (5.0 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 horas, después de lo cual la reacción fue completa. La reacción se extinguió con bicarbonato de sodio acuoso saturado y el producto se extrajo con acetato de etilo (75 mL x 2). Las fases de acetato de etilo combinadas se lavaron con agua (25 mL x 1 ) y salmuera (25 mL x 1 ), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El 10-acetoxi-2'-(triisopropilsililoxi)-3,-desfenil-3'-(2-furil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel bruto se utilizó sin purificación: 1H NMR (CDCI3) d 0.92 (m, 21 H), 1 .12 (s, 3H), 1 .25 (s, 3H), 1 .39 (s, 9H), 1 .70 (s, 3H), 1 .85 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.37 (m, 2H), 2.51 (m, 1 H), 3.33 (s, 1 H), 3.74 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 4.26 (d, J = 8.4, 1 H), 4.38 (m, 2H), 4.90 (m, 2H), 5.24 (m, 2H), 5.62 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.19 (m, 2H), 6.30 (m, 2H), 6.88 (d, J = 9.2, 1 H), 7.00 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.30 (br s, 1 H). m/z LC/MS para el C54H77NO18SiNa7 calculado: 1078.5; encontrado: 1078.3. 2,-(triisopropilsililoxi)-3,-desfenil-3,(2-furil)-2-desben;.3il-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel. Se disolvió 10-acetoxi-2 -(triisopropilsililoxi)-3'-desfenil-3'-(2-furil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel (605 mg, 0.573 mmoles) en etanol (12.0 mL). Se añadió gota a gota hidrazina monohidratada (5.0 mL) durante 5 minutos, después de lo cual la reacción fue completa. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se extinguió con cloruro de amonio saturado. El producto se extrajo con acetato de etilo (75 mL x 2), se lavó con agua (25 mL x 1 ) y salmuera (25 mL x 1 ), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. El residuo bruto de purificó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo al 40% en mezcla de hexanos como eluyente, obteniéndose 2'-(triisopropilsililoxi)-3'-desfenil-3'-(2-furil)-2-desbenzo¡l-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel como un sólido blanco (507.6 mg, 87%, dos etapas): 1 H NMR (CDCI3) d 0.95 (m, 21 H), 1.1 1 (s, 3H), 1 .24 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.79 (s, 3H), 1.86 (m, 1 H), 1.91 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.36 (m , 2H) , 2.57 (m, 1 H), 3.29 (br s, 1 H), 3.76 (s, 3H), 3.88 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3H), 4.19 (m, 2H), 4.43 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.45 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.91 (m, 2H), 5.24 (m, 3H), 5.65 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.21 (m, 2H), 6.31 (dd, J = 3.2, 1.6, 1 H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.30 (br s, 1 H). m/z LC/MS para el C52H75NO?7SiNa7 calculado: 1036.5; encontrado: 1036.3. 7-(trif I uorometanosulf oniloxi )-2'-(triisoprop¡ Isili loxi)-3'-desfenil-3'(2-furil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel. Se disolvió 2'-(triisopropilsililoxi)-3'-desfenil-3'-(2-furil)-2-desbenzoil-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel (1 .7 g, 1 .68 mmoles) en cloruro de metileno (10.0 mL) y se enfrió a -30°C. Se añadió poridina (0.68 mL, 8.4 mmoles), seguido por anhídrido tríflico (0.57 L, 3.4 mmoles) en cloruro de metileno (0.5 mL), que hace que la mezcla de reacción se vuelva amarilla. Se calentó la reacción a 0°C lentamente durante 1 hora, punto en el que la reacción fue completa. El producto se extrajo con acetato de etilo (150 mL x 1 ), se lavó con agua (50 mL x 1 ) y salmuera (50 mL x 1 ), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo bruto de purificó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo al 25% en mezcla de hexanos como eluyente, obteniéndose el 7-(trifluorometanosulfoniloxi)-2'-(triisopropilsililoxi)-3'-desfenil-3,-(2-furil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel como un sólido blanco (1 .44 g, 75%): 1 H NMR (CDCI3) d 0.94 (m, 21 H), 1.09 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.39 (s, 9H) 1.92 (m, 6H), 2.30 (m, 5H), 2.40 (m, 1 H), 2.79 (m, 1 H), 3.44 (s, 1 H), 3.74 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.95 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.01 (d, J = 1 .6 Hz, 1 H), 4.30 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.42 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.89 (m, 2H), 5.24 (m, 2H) , 5.36 (m, 2H), 5.64 (d, J = 6.4 Hz, 1 H) , 6.21 (m, 2H), 6.30 (dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.2 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.30 (br s, 1 H). m/z LC/MS para el C53H74F3NO19SSiNa calculado: 1 168.4; encontrado: 1 168.4. 7-(trif I uorometanosulf oni loxi)-2'-(tri isopropi Isili loxi)-3°-desfenil-3'(2-furil)-10-oxo-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzo¡l)-docetaxel. A una disolución agitada de 7-(trifluorometanosulfoniloxi)-2'-(triisopropilsililoxi)-3,-desfenil-3'-(2-furil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel (1.44 g, 1.26 mmoles) en cloruro de metileno (30 mL) se le añadió N-óxido de 4-metilmorfolino (NMO) (590 mg, 5 mmoles) seguido por adición de perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP) (62 mg, 0.18 mmoles). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente con seguimiento. Después de 8 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y la almohadilla de celita se lavó con cloruro de metileno. El sobrenadante combinado se concentró a vacío y el residuo resultante se purificó en una columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 10% en hexaoo. Las fracciones que contenían el producto deseado se reunieron y se concentraron para dar 619 mg de 7-(trifluorometanosulfoniloxi)-2'-(triisopropilsililoxi)-3,-desfenil-3'-(2-furil)-10-oxo-2-desbenzoi!-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel como un sólido. 1H NMR (CDCI3) d 0.91 (m, 21H), 1.15 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.89 (s, 6H), 2.14 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.32 (m, 1H) 2.51, (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 3.67 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.85 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 8.8 z, 1H), 4.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.17 (m, 1H), 5.24 (m, 2H), 5.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.14 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.29 (br s, 1H). m/z LC/MS para el C53H72F3NOi9SSiNa calculado: 1166.4; encontrado:! 166.1. 7a,9a-epoxi-2'-(triisopropilsililoxi)-3>-desfenil-3'-(2-f?a?rgl)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel y 7a,10a-epoxi-2'-(triisopropilsililoxi)-3,-desfenil-3'-(2-furil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel. Se añadió borohidruro de sodio (102 mg, 2.7 mmoles) a 7-(trifluorometanosulfoniloxi)-2'-(2-triisopropilsililoxi)-3'-desfenil-3'-(2- f uri I )-10-oxo-2-desbenzoil-2-(2, 5-di metoxi benzoil )-docetaxel (618 mg, 0.54 mmoles) disuelto en etanol (7.0 mL). Después de 5 minutos, la reacción fue completa y se diluyó con acetato de etilo. El producto se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 1 ), se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado (50 mL x 1 ), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo al 50% en mezcla de hexanos como eluyente, obteniéndose el 7a,9a-epoxi-2'- (triisopropilsililoxi)-3'-desfenil-3'-(2-furil)-2-desbenzoil-2-(2, 5-dimetoxibenzoil)-docetaxel (258 mg, 48%) y 7a, 10a-epoxi-2'-(triisopropilsililoxi)-3'-desfenil-3,-(2-furil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel (231 43%). 7a,9a-epoxi-2'-(triisopropilsil iloxi )-3'-desf eni l-3'(2-fur!¡9 )-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel. 1 H NM R (CDCI3) d 0.92 (m, 21 H), 1.08 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.41 (s, 9H) , 1 .77 (s, 3H), 1 .99 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.33 (m, 4H), 2.56 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.55 (s, 1 H), 3.76 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.01 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.25 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.32 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.77 (m, 3H), 4.92 (br s, 1 H), 4.95 (br s, 1 H), 5.27 (m, 2H), 5.64 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.06 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.20 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.29 (dd, J = 3.2, 2.0 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H). m/z LC/MS para el C52H7SNOi 6SiNa7 calculado: 1020.5; encontrado: 1020.4. 7a,10cx-epoxi-2'-(triisopropilsililoxi)-3'-desfe nil-3'-(2-fyril)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel.

H NMR (CDCI3) d 0.95 (m, 21H), 1.15 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.83 (m, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.20-2.36 (m, 4H), 3.62 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.40 (m, 3H), 4.78 (br s, 1H), 4.92 (br s, 1H), 5.06 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.25 (m, 2H), 5.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.18 (m, 2H), 6.27 (dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.29 (br s, 1H). m/z LC/MS para el CsaHysNOieSiNa*: calculado: 1018.5; encontrado:1018.4. 7a,10a'-epoxi-3>-desfenil-3'(2-furil)-2-desbenzoil-2-(295-dimetoxibenzoil)-docetaxel. Se disolvió 7D.10D-epoxi-2'-(trüsopropilsililoxi)-3'-desfenil-3'-(isobutenil)-2-desbenzoil-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel (49.1 mg, 0.049 mmoles) en piridina-acetonitrilo (1/1, 2.0 mL) y se enfrió a 0°C. Se añadió HF/poridina (70:30, 0.5 mL) y se dejó que la mezcla de reacción se calentara lentamente hasta temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se diluyó con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se Davó con bicarbonato de sodio acuoso saturado adicional (15 mL x 2) y las fases acuosas combinadas se lavaron con acetato de etilo (40 mL x 2). Las fases de acetato de etilo combinadas se lavaron con agua (15 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo bruto se purificó sobre gel de sílice con acetato de etilo al 50% en mezcla de hexanos como eluyente, produciendo 7D .10D-epoxi-3'-desfenil-3'-(2-furil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel (33.5 mg, 81 %): 1 H NMR (CDCI3) d 1.16 (s, 3H), 1 .30 (s, 3H), 1 .40 (s, 9H), 1 .79 (s, 3H), 1 .87 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.06 (m, 1 H), 2.34 (m, 3H), 3.58 (s, 1 H), 3.66 (dd, J = 7.2, 2.8 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.93 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.34 (m, 2H), 4.49 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.67 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.81 (br s, 1 H), 5.04 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.34 (m, 3H), 6.18 (br s, 1 H), 6.26 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.31 (dd, J = 3.2, 2.0 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 3.2 z, 1 H), 7.34 (d, J = 1.2 Hz, 1 H). m/z LC/MS para el C43H53NO16Na+: calculado: 862.3; encontrado: 862.3. 7a,9a-epoxi-3'-desfenil-3'(2-furil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel. Se disolvió 7a,9a-epoxi-2'- (triisopropilsililoxi)-3'-desfenil-3'-(2-furil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel en piridina-acetonitrilo (1/1 , 1 .5 mL) y se enfrió a 0°C. Se añadió HF/piridina (70:30, 0.2 mL) y se dejó que la mezcla de reacción se calentara lentamente hasta temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se diluyó con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado adicional ( 10 mL x 2). Las fases acuosas combinadas se lavaron con acetato de etilo (20 mL x 2). Las fases de acetato de etilo combinadas se lavaron entonces con agua (10 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo bruto se purificó sobre gel de sílice con acetato de etilo al 75% en mezcla de hexanos como eluyente, produciendo 7D .9D-epoxi-3'-desfenil-3'-(2-furil)-2-desbenzoil-2-(2, 5-di metoxi benzoi I )-docetaxel como un sólido blanco (10.26 mg, 70%): 1 H NM R (CDCI3) d 1 .09 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1 .40 (s, 9H), 1.77 (s, 3H), 1 .95 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.50 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.51 (s, 1 H), 3.71 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.02 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.26 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.29 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 4.78 (m, 3H), 4.88 (br s, 1 H), 5.32 (m 2H), 5.63 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.01 (t, J = 8.8 Hz, 1 H). 6.27 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.31 (dd, J = 3.2, 2.0 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 0.8 Hz, 1 H). m/z LC/MS para el C43H55NOi6Na calculado: 864.5; encontrado: 864.3. 7a,9a-epoxi-2'-(triisopropilsililoxi)-3'-desfenil-3'-(2-fupl)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-10-acetoxi-docetaxel. Se añadieron anhídrido acético (8.1 µL, 0.858 mmoles) y DMAP (5 mg, 0.043 mmoles) a una disolución de 7D .9D-epoxi-2'-(triisopropilsililoxi)-3'-desfenil-3'-(2-furil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel (28.5 mg, 0.0286 mmoles) en piridina (0.5 mL). La reacción fue completa después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 1 ), se lavó con agua (15 mL x 1 ) y salmuera (15 mL x 1 ), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó sobre gel de sílice con acetato de etilo al 50% en mezcla de hexanos como eluyente, produciendo 7a,9a-epoxi-2'-(triisopropilsililoxi)-3'-desfenil-3'-(2-furil)- 2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-10-acetoxi-docetaxel como un sólido blanco (25 mg, 85%): 1H NMR (CDCI3) d 0.95 (m, 21 H), 1.26 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 1 .76 (s, 3H), 1 .99 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.40 (m, 4H), 3.66 (s, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.02 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.27 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.35 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.82 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 1 H), 4.86 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.95 (br s, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 5.31 (s, 2H), 5.72 (m, 2H), 6.01 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.24 (d, J = 3.2, 1 H), 6.32 (dd, J = 3.2, 1 .6 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 3.2, 1 H), 7.34 (d, J = 0.8 Hz, 1 H). m/z LC/MS para el C54H77NO?7SiNa7 calculado: 1062.5; encontrado: 1062.5. 7a,9a-epoxi-3,-desfenil-3'(2-furil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-10-acetoxi-docetaxel. Se disolvió 7a,9a-epoxi-2'-(triisopropilsililoxi)-3'-desfenil-3,-(2-furil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-10-acetoxi-docetaxel (2.5 mg, 0.025 mmoles) en piridina-acetonitrilo (1 /1 , 1 .5 mL) y se enfrió a 0°C. Se añadió HF/piridina (70:30, 0.25 mL) y se dejó que la mezcla de reacción se calentara lentamente hasta temperatura ambiente durante Da noche. La reacción se extinguió con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se diluyó con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se tavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado adicional (10 mL x 2). Las fases acuosas combinadas se lavaron con acetato de etilo (25 mL x 2). Las fases de acetato de etilo combinadas se lavaron entonces con agua (10 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo bruto se purificó sobre gel de sílice con acetato de etilo al 80% en mezcla de hexanos como eluyente obteniéndose como producto final 7p .9D-epoxi-3'-desfenil-3,-(2-furil)- 2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-10-acetoxi-docetaxel (17.2 mg, 78%): 1H NMR (CDCI3) d 1.24 (s, 6H), 1.41 (s, 9H), 1.74 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 2.27 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.79 (s, 4H), 3.93 (s, 3H), 4.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 5.6, 8.8 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.89 (br s, 1H), 5.34 (m, 2H), 5.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.02 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.2 Hz, 1H). m/z LC/MS para el C45H57NO?7Na calculado: 906.4; encontrado: 906.4. Serie con 3'-isobutenilo con enlazadores SS Previamente se han descrito los siguientes intermedios: 2,-(triisopropilsililoxi)-3>-desfenil-3'(isobutenil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel, 7-(trif I uorometan osu If oni I oxi )-2*-(tri isopropi Isi I iloxi )-3'-desfenil-3'(isobutenil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel, 7-(trifluorometanosulf oniloxi )-2'-(triisopropilsi I iloxi)-3°-desfenil-3'(isobutenil)-10-oxo-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel, 7a,9a-epoxi-2'-(tri isopropi Isili I oxi) -3' -desf enil -3'(isobutenil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel.

C57H87N01ßS2SI PM exato: 1133,52 7a, 9a-epoxi-2'-(tri isopropi Isili loxi)-3'-desfenil-3'-( isobuten i I )-2-des benzoil -2-(2,5-dimetoxi benzoil )-10-(4-metilditiobutanoil)-docetaxel. A una disolución de 7D .9D-epox¡-2'-(triisopropilsililoxi)-3'-desfenil-3'-(isobutenil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel (28 mg, 0.029 mmoles) disuelto en cloruro de metileno (1 .5 mL) en atmósfera de nitrógeno, se le añadió DMAP (3.5 mg, 0.028 mmoles) y ácido 4-metilditiobutanoico (4 mL, 0.28 mmoles). A esta mezcla se le añadió diisopropilcarbodiimida (0.045 mL, 0.28 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se extinguió entonces con cloruro de amonio (15 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (20 mL). La fase orgánica se lavó luego con salmuera (15 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por PTLC sobre sílice utilizando acetato de etilo al 40% en hexano como disolvente revelador. Se recogió la fracción que contenía el producto deseado y se lavó con acetato de etilo en el filtro. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a vacío para dar 23 mg de 7a,9a-epoxi-2'-(triisopropilsililoxi)-3'-desfenil-3'-(isobutenil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-10-(4-metilditiobutanoil)-docetaxel como un sólido blanco. 1 H NMR (CDCI3) d 1 .10 (m, 21 H), 1 .21 (s, 3H), 1 .23 (s, 3H), 1 .39 (s, 9H), 1 .68 (s, 3H), 1 .71 (s, 3H), 1 .74 (s, 3H), 1 .95 (s, 3H), 2.06 (dt, J = 2.0, 7.2 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.31 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.49 (m, 3H), 2.74 (dt, J = 2.0, 7.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.98 (s, 4H), 4.25 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.33 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.46 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.77 (m, 2H), 4.84 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.92 (s, 1 H), 4.92 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.36 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.71 (solapado d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.90 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 3.2 9.2 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 3.2 Hz, 1 H). m/z LC/MS para el C57H87NOi6S2SiNa7 calculado: 1 156.5; encontrado: 1 156.2.

C48H67 O16S2 PM exacto: 977.39 7a,9a-epoxi-3'-desfenil-3'(isobutenil)-2— desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-10-(4-metilditiobutanoil)-docetaxel. Se enfrió a 0°C en un baño de hielo una disolución que contenía 7a,9a-epoxi-2'- (triisopropilsililoxi)-3'-desfenil-3'-(isobutenil)-2-desbenzoil-2-(2, 5-dimetoxibenzoil)-10-(4-metilditiobutanoil)-docetaxel (23 mg, 0.02 mmoles) disuelto en una mezcla 1 : 1 de acetonitrilo:piridina (1.6 mL). A esto se le añadió fluoruro de hidrógeno-piridina (0.25 mL) y se dejó que la disolución se calentara gradualmente hasta temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo ( 15 mL) y se extinguió con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (15 mL). La fase orgánica se lavó una vez con salmuera (15 mL) y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó por PTLC sobre sílice utilizando acetato de etilo al 65% en hexano como disolvente revelador. Se recogió la fracción que contenía el producto deseado y se lavó con acetato de etilo en el filtro. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a vacío para dar 16 mg de 7D .9D-epoxi-3'-desfenil-3,-(isobutenil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-10-(4-metilditiobutanoil)-docetaxel. 1H NMR (CDCI3) d 1.25 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1 .73 (s, 6H), 1.74 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.17 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2.33 (m, 1 H), 2.39 (s, 3H), 2.51 (m, 1 H), 2.73 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3H), 3.83 (s, 1 H), 3.93 (s, 3H), 4.00 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.26 (m, 2H), 4.31 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.78 (m, 2H), 4.84 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.90 (s, 1 H), 4.96 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.27 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 5.68 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 5.70 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.00 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J = 3.2 9.2 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 3.2 Hz, 1 H). m/z LC/MS para el C 8H67NO?6S2Na7 calculado: 1000.4; encontrado: 1000.2. Series con 3'-2-furil con enlazadores SS.

Previamente se han descrito los siguientes intermedios: 2'-(tri isopropi Isili loxi)-3'-desfeni l-3'(2-f uril )-2-desbenzoi I-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel, 7-(trif luorometanosulfoniloxi)-2'-(tri isopropi lsililoxi)-3°-desfenil-3'(2-fur¡l)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel, 7-(trifluorometanosulfoniloxi)-2'-(triisopropilsililoxi)-3°-desfenil-3'(2-furil)-10-oxo-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel, 7a,9a-epoxi-2'-(triisopropilsililoxi)-3'-desfenil-3'(2-fur?l)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-docetaxel. 7a, 9a-epoxi-2'-(tri iso propi Isili loxi)-3'-desf eni l-3'-(2-f aa pl)-2 -desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-10-(4-metilditi?butanoil])-docetaxel. Se añadieron DMAP (4.6 mg, 0.0374 mmoles), ácido 4-metilditiobutanoico (62 mg, 0.374 mmoles) y DIC (58.5 D L, 0.0374 mmoles) a una disolución de 7D .9D-epoxi-2'-(triisopropilsililoxi)-3'-desf eni l-3'-(2-furi I )-2-desbenzoil-2-(2, 5-di metoxi benzoil )-docetaxel (37.3 mg, 0.0374 mmoles) en cloruro de metileno (0.5 mL). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche, después de lo cual la reacción fue completa y se extinguió con cloruro de amonio acuoso saturado. El producto se extrajo con acetato de etilo (25 mL x 2), se lavó con agua (15 mL x 1 ) se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó sobre gel de sílice con acetato de etilo al 50% en hexano como eluyente obteniéndose 7p .9D-epoxi-2'-(triisopropilsililoxi)-3'-desfenil-3,-(2-furil)-2-desbenzoíl-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-10-(4-metilditiobutanoil)-docetaxel (48.2 mg, 100%): 1 H NM R (CDCI3) d 0.92 (m, 21 H), 1 .24 (m, 6H), 1.41 (s, 9H), 1 .73 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.32 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.44-2.56 (m 3H), 2.72 (m, 2H), 3.65 (s, 1 H), 3.77 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.98 (m, 1 H), 4.26 (m, 2H), 4.77 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 1 H), 4.83 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.92 (br s, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 5.28 (s, 2H) 5.68 (m, 2H), 5.98 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.20 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.29 (dd, J = 3.2, 2.0 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 1 .2, 1 H). m/z LC/MS para el C57H83NO?7S2S¡ Na7 calculado: 1 168.5; encontrado: 1 168.4. 7a,9a-epoxi-3,-desfenil-3'-(2-furil)-2-desbenzoil-2-(2,5-di metoxi benzoil)-10-(4-metilditiobutanoil)-docetaxel. Se disolvió 7D .9D-epoxi-2'-(triisopropilsililoxi)-3,-desfenil-3'-(2-furil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-10-(4-metilditiobutanoil)-docetaxel (42.8 mg , 0.0374 mmoles) en piridina-acetonitrilo (1 /1 , 3.0 mL) y se enfrió a 0°C. Se añadió HF/piridina (70:30, 0.5 mL) y se dejó que la mezcla de reacción se calentara lentamente hasta temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se diluyó con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado adicional (15 mL x 2) y las fases acuosas combinadas se lavaron con acetato de etilo (40 mL x 2). Las fases de acetato de etilo combinadas se lavaron con agua ( 1 5 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. El residuo bruto se purificó sobre gel de sílice con acetato de etilo al 50% en mezcla de hexanos como eluyente obteniéndose 7D .9D-epoxi-3'-desfenil-3'-(2-furil)-2-desbenzoil-2-(2 ,5-dimetoxibenzoil)-1 0-(4-metilditiobutanoil)-docetaxel (22.9 mg, 62%, 2 etapas): 1 H NMR (CDCI3) d 1.24 (m , 6H), 1.41 (s, 9H), 1.74 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.42-2.56 (m, 3H), 2.72 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.62 (s, 1H), 3.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.88 (br s, 1H), 5.33 (br s, 2H), 5.67 (m, 2H), 6.01 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 3.2, 1H), 6.32 (dd, J = 3.2, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.2, 1H), 7.35 (m, 1H). m/z LC/MS para el C48H63??7S2Na calculado: 1012.3; encontrado: 1012.3. La actividad de los compuestos de la presente invención se determinó siguiendo el procedimiento descrito por Riou, Naudin y Lavelle en Biochemical and Biophysical Research Communications; Vol.187, N°1, 1992, pág.164-170. taxoide IGT# A549 MCF7 no disulfuros o 25 disulfuros Los conjugados de los taxanos de la invención y el aglutinante de célula se pueden formar utilizando cualquiera de las técnicas conocidas actualmente en la técnica o que se desarrollen más adelante. En los documentos USP 5.416.064 y USP 5.475.092 se describen numerosos métodos de conjugación. El éster del taxano se puede modificar para dar un grupo amino libre y luego enlazarse al anticuerpo o a otro aglutinante de célula mediante un enlazador lábil o un enlazador fotolábil. El éster del taxano puede condensarse con un péptido y subsiguientemente enlazarse a un aglutinante de célula para producir un enlazador peptidasa lábil. El grupo hidroxilo del éster del taxano puede ser succinilado y enlazarse a un aglutinante de célula para producir un conjugado que puede ser escindido por las esterasas intracelulares para liberar el fármaco libre. Más preferiblemente, los éteres, esteres o carbamatos de taxano se tratan para crear un grupo tioi libre o protegido y luego los taxanos que contienen disulfuro o tiol se unen al agente de unión a la célula mediante enlaces de disulfuro. Conjugados representativos de la invención son anticuerpo-taxano, fragmento de anticuerpo-taxano, factor de crecimiento epidérmico (EGF)-taxano, hormona estimuladora del melanocito (MSH)-taxano, hormona estimuladora del tiroides (TSH)-taxano, estrógeno-taxano, análogo del estrógeno-taxano, andrógeno-taxano, análogo del andrógeno-taxano y folato-taxano. Los conjugados de taxano con anticuerpos, fragmentos de anticuerpo, hormonas proteínicas o peptídicas, factores de crecimiento proteínicos o peptídicos y otras proteínas se elaboran de la misma forma por métodos conocidos. Por ejemplo, los péptidos y anticuerpos se pueden modificar con reactivos de entrecruzamiento, tales como 3-(2-piridilditio)propionato de ?/-succinimidilo, 4-(2-piridilditio)pentanoato de ?/-succinimidilo (SPP), 4-succinimidil-oxicarbonil-a-metil-a-(2-piridilditio)-tolueno (SMPT), butirato de N-succinímidil-3-(2-piridilditio) (SDPB), butirato de N-sulfosuccinimidil-3-(2-(5-nitro-piridilditio) (SSNPB), 2-iminotiolano o anhídrido S-acetilsuccínico por métodos conocidos. Véanse, Carlsson eí al. , 173 Biochem. J. 723-737 (1978); Blattler et al., 24 Biochem. 1517-1524 ( 1985); Lambert et al. , 22 Biochem. 3913-3920 (1983); Klotz ef al. , 96 Arch. Biochem. Biophys. 605 (1962); y Liu et al. , 18 Biochem. 690 ( 1979), Blakey y Thorpe, 1 Antibody, Immunoconjugates & Radiopharmaceuticals, 1 -16 (1988), Worrell et al. 1 Anti-Cancer Drug Design 179-184 (1986). El aglutinante de célula que contiene tiol libre o protegido obtenido de esta forma se hace luego reaccionar con un taxano que contiene disulfuro o tiol para producir los conjugados. Los conjugados se pueden purificar por HPLC o por filtración en gel . Los conjugados taxano-anticuerpo monoclonal o taxano-aglutinante de célula preferidos son los que están unidos mediante un enlace de disulfuro, como se ha indicado anteriormente, que son capaces de liberar las moléculas de taxano. Tales conjugados de unión a la célula se preparan por métodos conocidos, tales como por modificación de los anticuerpos monoclonales con pi ri di I-ditiopropionato de succinimidilo (SPDP) (Carlsson et al. , 173 Biochem. J. 723-737 (1978)). El grupo tiopiridilo resultante se desplaza luego por tratamiento con taxanos que contienen tiol para producir conjugados enlazados por disulfuro. Alternativamente, en el caso de los arilditio-taxanos, la formación del conjugado de unión a la célula se realiza por desplazamiento directo del aril-tiol del taxano por grupos sulfhidrilo previamente introducidos en las moléculas de anticuerpo. Conjugados que contienen de 1 a 10 fármacos de taxano unidos mediante un puente de disulfuro se preparan fácilmente por cualquier método. Más específicamente, se trata una disolución del anticuerpo modificado por ditio-nitropirídilo a una concentración de 2.5 mg/mL en disolución tampón de fosfato de potasio 0.05M , a pH 7.5, que contiene EDTA 2mM , con el taxano que contiene tiol ( 1 .3 eq. molares/grupo ditiopiridilo). La liberación de la tio-nitropiridina del anticuerpo modificado se sigue espectrofotométricamente a 325 nm y se completa en aproximadamente 16 horas. El conjugado taxano-anticuerpo se purifica y se libera del fármaco sin reaccionar y otro material de bajo peso molecular por filtración en gel a través de una columna de Sephadex G-25 o Sephacryl S300. El número de restos taxano enlazados por anticuerpo se puede determinar midiendo la relación entre la absorbancia a 230 nm y a 275 nm. Por este método se pueden enlazar mediante enlaces de disulfuro una media de 1 -10 moléculas de taxano/molécula de anticuerpo. El efecto de la conjugación sobre la afinidad del enlace hacia las células que expresan el antígeno se puede determinar utilizando métodos descritos previamente por Liu ef al. , 93 Proc. Nati. Acad. Sci 8618-8623 (1996). La citotoxicidad de los taxanos y sus conjugados con el anticuerpo frente a líneas de células no adherentes, tales como Namalwa y HL-60, se puede medir por extrapolación reversa de las curvas de proliferación celular como se describe en Goldmacher et al., 135 J. Immunol. 3648-3651 (1985). La citotoxicidad de estos compuestos frente a las líneas de células adherentes, tales como COLÓ 205 y A-375, se puede determinar por ensayos clonogénicos como se describe en Goldmacher et al. , 102 J. Cell Biol. 1312-1319 (1986). EJEMPLOS: Síntesis del IGT-1 5-075-SH por conjugación 7a,9a-epoxi-3'-desfenil-3'-(2-furil)-2-desbenzoil-2-(2,5-di metoxi benzoil)-10-( N-2,2-dimeti l-2-sulfhidril -etilcarbamoill )-docetaxel (IGT-1 5-075-SH). Se disolvió en un frasco pequeño 7? .90-epoxi-3'-desfenil-3'-(2-furil)-2-desbenzoil-2-(2,5-dimetoxibenzoil)-10-(?/-2,2-dimetil-2-metilditio-etilcarbamoil)-docetaxel (36 mg, 0.0353 mmoles) en una mezcla de metanol ( 1 .0 mL) y acetato de etilo (0.73 mL). En un frasco separado se disolvió DTT (55 mg, 0.343 mmoles) en disolución tampón de KP 50mM , pH 7.5 (0.73 mL), que se añadió luego a la disolución de taxoide. La reacción se siguió por HPCL hasta que se encontró que se había completado (~1 9 horas) . La reacción se extinguió con disolución tampón de KP 50 mM , pH 6.5 (6 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio anhid ro y se concentraron . El residuo se purificó por HPLC usando una columna diol para obtener el producto deseado (27 mg , 79%) que se dividió inmediatamente en alícuotas y se almacenó para utilizarlo en la conjugación , m/z LC/MS para C48H6 N2O ?7SNa calculado: 995.4; encontrado: 995.5.

Conjugación de los taxoides a anticuerpos monoclonales. Se eligieron anticuerpos huC242, que se enlazan al antígeno CanAg expresado preferentemente sobre la superficie de células tumorales del colon humano y en otros tumores sólidos, para su conjugación con los taxoides. En la primera etapa, el anticuerpo se hizo reaccionar con el agente modificador 5-nitro-2-piridilditiobutanoato de N-sulfosuccinimidilo (SSNPB) para introducir grupos nitropiridilditio. Una disolución de anticuerpo huC242 (525 mg, 0.0036 mmoles) con una concentración de 8 mg/mL en una disolución tampón acuosa que contenía fosfato de potasio 0.05M , cloruro de sodio 0.05M y ácido etílendiamintetra-acético (EDTA) 2mM , pH 6.5 (65.6 mL) se trató con un exceso molar 8 veces de una disolución de SSNPB (0.0288 mmoles, 13.62 mg) en dimetilacetamida (DMA) (3.28 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos y luego se cargó en una columna de filtración en gel Sephadex G25 (50 mm x 35.5 mm, volumen de la columna = 700 mL) que había sido previamente equilibrada con una disolución tampón acuosa que contenía fosfato de potasio 0.05M , cloruro de sodio 0.05M y EDTA 2mM , pH 7.5 (65.6 mL). Las fracciones que contenían el anticuerpo modificado se recogieron y reunieron para obtener 502.4 mg (95.7%) del producto. Una pequeña alícuota del anticuerpo modificado se trató con ditiotreitol para escindir el disulfuro del nitro-piridilo y la nitropiridin-2-tiona liberada se midió espectrofotométricamente (e325nm = 10.964 M"1cm" 1 e280nm = 3.344 M" 1cm"1 para la nitropiridin-2-tiona, y e280nm = 217.560 M"1cm"1 para el anticuerpo). Se enlazaron una media de 4.53 moléculas de nitropiridil-disulfuro por molécula de anticuerpo. El anticuerpo modificado (502.0 mg, 0.0034 mmoles) se diluyó a 2.5 mg/mL en la disolución tampón anterior a pH 7.5 y luego se trató con una disolución del taxoide IGT-15-075 (0.020 mmoles, 19.5 mg) en DMA, de forma que la concentración final de DMA en la disolución tampón fue de 20%. La mezcla de conjugación se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se purificó pasándola a través de una columna de filtración en gel Sephacryl S300 (50 mm x 42 cm, volumen de columna = 825 mL) que previamente se había equilibrado con una disolución de tampón fosfato salino (PBS) a pH 6.5. Las fracciones que contenían el conjugado anticuerpo monomérico-taxoide se reunieron y se dializaron en la disolución tampón de PBS. El conjugado final (251 mg) se analizó espectrofotométricamente utilizando los coeficientes de extinción siguientes: (e323nm = 4.299 IW'cm'1, e28onm = 565 Wi'1cm"1 para el taxoide, y 28onm = 217.560 M"1cm"1 para el anticuerpo). Ei conjugado contenía, de media, 4.16 de taxoide.

Ensayo de unión. Las afinidades de enlace relativas del anticuerpo huC242 y su conjugado taxoide con las células tumorales de colon humano HT-29 que expresan el antígeno se determinaron utilizando un ensayo basado en la fl uorescencia. Se añadieron el conj ugado anticuerpo-taxoide y el anticuerpo desnudo a concentraciones iniciales de 1 a 10"7M en placas de 96 pozos de fondo redondo y se valoraron utilizando dil uciones de 3 veces en serie, de manera que había duplicados para cada concentración. Se añadieron células HT-29, en concentración de 50.000 células por pozo, en cada pozo que contenían distintas concentraciones de anticuerpo o conjugado, así como en los pozos de control . Las placas se incubaron en hielo durante 3 horas. Después del periodo de incubación, las células en la placa se lavaron y se añadió un anticuerpo secundario marcado por fluorescencia que se enlaza al IgG humanizado, como el huC242, y las placas se i ncubaron durante 1 hora en hielo. Las placas se lavaron de nuevo después del periodo de incubación, y las células se fijaron con una disolución de formaldehído/PBS al 1 %. Se midió la fluorescencia en cada pozo de las placas utilizando un analizador de fluorescencia Becton Dickinson FACSCalibur. Los datos se representan como porcentaje de la fluorescencia máxima obtenida para la concentración más alta de anticuerpo o conjugado (Fig. 1 ). Los resultados demuestran que la conjugación de los taxoides a los anticuerpos no altera la afinidad de enlace a las células diana.

Potencia y especifidad in vitro del conjugado huC242-taxoi le. Se añadieron muestras de taxoide libre o de conjugado huC242-taxoide en una placa de cultivo de 96 pozos de fondo plano y se valoraron utilizando diluciones en serie que variaban de 1 x 10" 12M a 3 x 10"7M. Se añadieron células tumorales de colon humano, COLÓ 205, o células de melanoma humano, A-375, a los pozos de forma que había muestras por triplicado para cada concentración de fármaco en cada línea celular. Las placas se incubaron a 37°C en una atmósfera de 5% de CO2 durante 4 días. Al final del periodo de incubación, se añadieron a cada pozo 20 D L de reactivo de tetrazolio WST-8 [2-(2-metoxi-nitrofenil)-3-(4-nitrofenil)-5-(2.4-disulfofenil)-2-tetrazolio, sal monosódica] y las placas se volvieron a introducir en el incubador durante 2 horas. Se midió luego la absorbancia en cada pozo de las placas utilizando un lector de placas Molecular Devices a 450 nm. La fracción de supervivencia de las células para cada concentración de taxoide o conjugado se representa en las figuras 2a y 2b. Los resultados demuestran que la conjugación con los anticuerpos hace que el taxoide tenga una elevada especifidad de diana. Así, el huC242-taxoide es muy potente eliminando células diana COLÓ 205 de cáncer de colon humano con un valor de la IC50 de 8x10"11 M . Por el contrario, las células con antígeno negativo son aproximadamente 150 veces menos sensibles, con un valor de la IC50 de 1 .2x10"8M , lo que demuestra la especificidad de antígeno del efecto citotóxico (Fig. 2x). Por otra parte, el taxoide libre es igualmente potente frente a ambas líneas celulares (IC50 ~ 1 ?10"10M (Fig. 2b).

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1 . Taxanos que tienen la siguiente fórmula (I) : en los que Z = H o un radical de fórmula II. Ri es un enlazador o un arilo opcionalmente sustituido o radical heterocíclico, alquilo que tiene de 1 a 1 0 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo que tiene de 2 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquilo o cicloalquenilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, -OR2 o un carbamato formado a partir de cualquiera de dichos alquilos que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilos o alquinilos que tienen de 2 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquilos o cicloalquenilos que tienen de 3 a 10 átomos de carbono o arilo opcionalmente sustituido o radical heterociclilo. R2 es un radical alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo que tiene de 2 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquilo o cicloalquenilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido o radical heterocíclico. R3 es un enlazador o un arilo opcionalmente sustituido o radical heterocíclico, alquilo que tiene de 1 a 1 0 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo que tiene de 2 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquil o o cicloalquenilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono. R es un enlazador, H, un radical hidroxi , un alcoxi, un alqueniloxi , un radical , opcionalmente sustituido, alcanoiloxi, aroiloxi , alquenoiloxi , alquinoiloxi, cicloalcanoiloxi , alcoxiacetilo , alquiltioacetilo, alquil oxicarboniloxi , cicloalquiloxi , cicloalqueniloxi , carbamoiloxi , alquilcarbamoiloxi o dialquilcarbamoiloxi, un éter, éster o carbamato heterocíclico o de arilo o un éster o éter de alquilo o alquenilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono o un carbamato de fórmula -OCOX, en la que X es un heterociclo que contiene nitrógeno, tales como piperidino, morfolino, piperazino, N-metilpiperazino, sustituido o no sustituido, o un carbamato de fórmula -OCONR9R10, en la que R9 y R10 son el mismo o diferentes y son H , alquilo li neal , ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono o arilo sencillo o sustituido que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Rs o R7 son H. R6 es H. R7 o R5 y R forman un enlace (éter cíclico) . R8 = arilo opcionalmente sustituido o radical heterocíclico. 2. Compuestos de fórmula (I ) en la que R^ es -OR2 o un aril o opcional mente sustituido o radical heterocíclico. 3. Compuestos de fórmula (I) en la que R2 es un grupo alquilo y más preferiblemente un grupo alquilo sustituido, tal como un grupo ter-butilo. 4. Compuestos de fórmula (I) en la que R es un enlazador o un radical alcanoiloxi . 5. Compuestos según la reivindicación 1 en los que i se elige entre los siguientes sustituyentes: t-butoxi, crotilo, dimetilacrililo, isobutenilo, hexenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, furilo, pirolilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, piridilo, oxazolilo, indolilo, benzofuranilo o benzotienilo. 6. Compuestos según la reivindicación 5 en los que R-i es t-butoxi, isobutenilo, crotilo, dimetílacrililo, tienilo, tiazolilo o furilo. 7. Compuestos según la reivindicación 1 en los que R3 se elige entre los siguientes sustituyentes: crotilo, dimetilacrililo, propenilo, isobutenilo, hexenilo, ciclopentenilo, ciclohexenílo, furilo, pirolilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, piridilo, morfolino, piperidino, piperazino, oxazoiilo, indolilo, benzofuranilo o benzotienilo. 8. Compuestos según la reivindicación 7 en los que R$ es iso-butenilo, crotilo, dimetilacrililo, tienilo, tiazolilo, piridilo, ter-butilo o furilo. 9. Compuestos según la reivindicación 1 en los que los grupos enlazadores son grupos que contienen grupos disulfuro, grupos tioéter, grupos ácido lábiles, grupos foto-lábiles, grupos peptidasa lábiles y grupos esterasa lábiles. 10. Compuestos según la reivindicación 9 en los que el grupo enlazador contiene grupos disulfuro y grupos tioéter. 1 1 . Compuestos según la reivindicación 10 en los que el grupo enlazador es un grupo que contiene tiol o disulfuro, la cadena lateral que contiene el grupo tiol o disulfuro puede ser lineal o ramificada, aromática o heterocíclica. 12. Compuestos según la reivindicación 1 1 , en los que el grupo enlazador en R1 se elige entre los siguientes sustituyentes: -(CR?3R?4)m(CR15R16)„(OCH2CH2)ySZ' , (CR1 7=CR?8)(CR15Ri6)m(OCH2CH2)ySZ\ -O-(CR13R?4)m(CR1 7=CR18)-(CR? 5Ri6)m (OCH2C H2)ySZ\ -N R1 2(CR1 3 R1 4)m (C R1 5R i 6)p (OCH2CH2)ySZ\ fenil-X'SZ', furil-XSZ', oxazolil-X'SZ', tiazolil-X'SZ*, tienil-X'SZ' , imidazolil-X'SZ', morfolino-X'SZ', -piperazino-X'SZ', piperidino-XSZ', -furil-X'SZ' , -tíenil-X'SZ' , -tiazolil-X'SZ" y -N-metilpiperazino-X'SZ' , -morfolino-X'SZ' , -piperazino-X'SZ', piperidino-X'SZ', o -N-metilpiperazino-X'SZ', en los que: Z' es H, un grupo protector de tiol o SR', - y en los que -X' es un enlace directo o un alquilo lineal o un alquilo ramificado que tiene de 1 -10 átomos de carbono o un polietilenglicol espaciador con 2 a 20 unidades etilenoxi que se repiten, R' y R?2 son el mismo o diferentes y son alquilo lineal , alquilo ramificado o alquilo cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, o arilo sencillo o sustituido o heterocíclico, y R12 puede ser además H, R13, i4, Ris y Ríe son el mismo o diferentes y son H o un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, R1 y R 8 son H o alquilo, - n es un número entero de 1 a 10, m es un número entero de 1 a 10 y puede ser también 0, y es un número entero de 1 a 20 y puede ser también 0. 13. Compuestos según la reivindicación 1 1 , en los que el grupo enlazador en R4 se elige entre los siguientes sustituyentes: -O(CR13R?4)m(CR15Ri6)n(OCH2CH2)ySZ\ O(CR13Ri4)m(CR17=CR18)(CR15Ri6),n(OCH2CH2ySZ\ -OCO- (CRi3R? )m(CR? 7=CR ?8)-(CRi5Ri6)m(OCH2CH2)ySZ' , OCONR12(CR? 3Ri4)m(CR15Ri6)n (OCH2CH2)ySZ\ -OCO-fenil-X'SZ' , -OCO-furil-X'SZ', -OCO-oxazolil-X'SZ' , -OCO-tiazotil-X'SZ", -OCO-tienil-X'SZ' , -OCO-imidazolil-X'SZ' , -OCO-morfoli no-X'SZ' , -OCO-piperazino-X'SZ' , -OCO-pi peridi no-X'SZ' y -OCO-N-metilpi perazino-X'SZ' , o -OCO-N-metilpiperazino-X'SZ', en los que: Z' es H, un grupo protector de tiol o SR', - en los que X' es un enlace directo o un alquilo lineal o un alquilo ramificado que tiene de 1 -1 0 átomos de carbono o un polietilenglicol espaciador con 2 a 20 unidades etilenoxi que se repiten, R' y R?2 son el mismo o diferentes y son alquilo li neal , alquilo ramificado o alquilo cíclico que tiene de 1 a 1 0 átomos de carbono, o arilo sencillo o sustituido o heterociclico, y R?2 puede ser además H , R13, 14, Ris y Ríe son el mismo o diferentes y son H o un alquilo li neal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, R17 y Ríe son H o alquilo, - n es un número entero de 1 a 10, m es un número entero de 1 a 10 y puede ser también 0, y es un número entero de 1 a 20 y puede ser también 0. 14. Compuestos según la reivindicación 1 1 , en los que el grupo enlazador en R3 se elige entre los siguientes sustituyentes: -(CRi3R? )m(CR?sRi6)n(OCH2CH2)ySZ' , 8)- (CR15Ri6)m(OCH2CH2)ySZ' , fenil-X'SZ*. furil-X'SZ', oxazolil-X'SZ', tiazolíl-X'SZ', tienil-X'SZ', imidazolil-X'SZ', en los que: Z' es H , un grupo protector de tiol o SR' , en los que X' es un enlace directo o un alquilo lineal o un alquilo ramificado que tiene de 1 -10 átomos de carbono o un polietilenglicol espaciador con 2 a 20 unidades etilenoxi que se repiten, R' es un alquilo lineal , alquilo ramificado o alquilo cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, o arilo sencillo o sustituido o heterocíclico, R13, R14, 15 y Ríe son el mismo o diferentes y son H o un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, R y Ríe son H o alquilo, n es un número entero de 1 a 10, - m es un número entero de 1 a 10 y puede ser también 0, y es un número entero de 1 a 20 y puede ser también 0. 15. Compuestos según la reivindicación 1 , en los que R8 es 3-metoxifenilo, 3-clorofenilo, 2,5-dimetoxifenilo, furilo, pirolilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, piridilo, oxazolilo, indolilo, benzofuranilo o benzotienilo. 16. Compuestos según la reivindicación 1 , en los que R5 es H y R y R7 forman un enlace. 17. Compuestos según la reivindicación 1 en los que en el compuesto de fórmula (I): R4 es el enlazador. Z = H o un radical de fórmula I I . Ri es un arilo opcionalmente sustituido o radical heterocíclico, alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo o cicloalquenilo que tiene de 3 a 1 0 átomos de carbono, -OR2 o un carbamato formado a partir de cualquiera de dichos alquilos que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilos o alquinilos que tienen de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilos o cicloalquenilos que tienen de 3 a 1 0 átomos de carbono o arilo opcional mente sustituido o radical heterociclilo. R2 es un radical alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo o cicloalquenilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido o radical heterocíclico. R3 es un arilo opcionalmente sustituido o radical heterocíclico, alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo o alqui nilo que tiene de 2 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquilo o cicloalquenilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono. R es el grupo enlazador. R6 o R7 es H. R6 es H. R7 o R5 y R forman un enlace (éter cíclico) . R8 es un arilo opcionalmente sustituido o radical heterocíclico. 18. Compuestos según la reivindicación 1 en los que: Z es un radical de fórmula I I . Ri es el grupo enlazador. R3 es arilo opcionalmente sustituido o radical heterocíclico, alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo o cicloalquenilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono. R4 es H, un radical hidroxi, un alcoxi, un alqueniloxi, un radical , opcionalmente sustituido, alcanoiloxi, aroiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi, cicloalcanoiloxi, alcoxiacetilo, alquiltioacetilo, alquiloxicarboniloxi, cicloalquiloxi , cicloalqueniloxi , carbamoiloxi , alquilcarbamoiloxi o dialquilcarbamoiloxi, un éter, éster o carbamato heterocíclico o de arilo o un éster o éter de alquilo o alquenilo lineal ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono o un carbamato de fórmula -OCOX, en la que X es un heterociclo que contiene nitrógeno, tal como piperidino, morfolino, piperazino, N-metilpiperazino sustituidos o no sustituidos, o un carbamato de fórmula -OCONR9R10, en la que R9 y Río son el mismo o diferente y son H, alquilo lineal , ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono o arilo sencillo o sustituido que tiene de 5 a 10 átomos de carbono. R5 o R7 son H. R6 es H . R7 o Rs y R forman un enlace (éter cíclico) . R8 es un arilo opcionalmente sustituido o radical heterocíclico. 1 9. Compuestos según la reivindicación 1 en los que R3 es el enlazador. Z es un radical de fórmula I I . Ri es un arilo opcionalmente sustituido o radical heterocíclico, alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo o alqui nilo que tiene de 2 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquilo o cicloalquenilo que tiene de 3 a 1 0 átomos de carbono, -OR2 o un carbamato formado a partir de cualquiera de dichos alquilos que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilos o alquinilos que tienen de 2 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquilos o cicloalquenilos que tienen de 3 a 10 átomos de carbono o arilo opcional mente sustituido o radical heterociclilo. R2 es un radical alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo o cicloalquenilo que tiene de 3 a 1 0 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido o radical heterocíclico. R3 es el grupo enlazador. R es H , un radical hidroxi , un alcoxi , un alqueniloxi , un radical , opcional mente sustituido, alcanoiloxi , aroiloxi , alquenoiloxi , alquinoiloxi , cicloalcanoiloxi , alcoxiacetilo, alquiltioacetilo, alquiloxicarboniloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxj, carbamoiloxi , al quilcarbamoiloxi o dialquilcarbamoiloxi , un éter, éster o carbamato heterocíclico o de arilo o un éster o éter de alquilo o alquenilo lineal ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono o un carbamato de fórmula -OCOX, en la que X es un heterociclo que contiene nitrógeno, tal como piperidino, morfolino, piperaz?no, N-metilpiperazino sustituidos o no sustituidos, o un carbamato de fórmula -OCONR9R10, en la que R9 y R10 son el mismo o diferente y son H, alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono o arilo sencillo o sustituido que tiene de 5 a 10 átomos de carbono. R5 o R7 son H. R6 es H. R7 o R5 y R forman un enlace (éter cíclico). R8 es un arilo opcionalmente sustituido o radical heterocíclico. 20. Un agente citotóxico que comprende uno o más taxanos enlazados covalentemente con un aglutinante de célula a través de un grupo enlazador, en el que al menos uno de dichos taxanos es un compuesto representado por la fórmula (lll): en la que: Ri es un enlazador. R2 es un radical alquilo que tiene de 1 a 1 0 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo o cicloalquenilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcional mente sustituido o radical heterocíclico. R3 es un arilo opcionalmente sustituido o radical heterocíclico, alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo o cicloalquenilo que tiene de 3 a 1 0 átomos de carbono. R4 es H , un radical hidroxi , un alcoxi , un alqueniloxi , un radical , opcionalmente sustituido, alcanoiloxi, aroiloxi, alquenoiloxi, alquinoiloxi , cicloalcanoiloxi, alcoxiacetilo, alquiltioacetilo, alquiloxicarboniloxi , cicloalquiloxi , cicloalqueniloxi , carbamoi loxi , alquilcarbamoiloxi o dialquilcarbamoiloxi, un éter, éster o carbamato heterocíclico o de arilo o un éster o éter de alquilo o alquenilo lineal ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono o un carbamato de fórmula -OCOX, en la que X es un heterociclo que contiene nitrógeno, tal como piperidino, morfolino, piperazino, N-metilpiperazino sustituidos o no sustituidos, o un carbamato de fórmula -OCONR9R?0, en la que R9 y Río son el mismo o diferente y son H, alquilo li neal , ramificado o cíclico que tiene de 1 a 1 0 átomos de carbono o arilo sencillo o sustituido que tiene de 1 a 1 0 átomos de carbono. R5 o R7 son H. R6 es H. R7 o R5 y R forman un enlace (éter cíclico). R8 = arilo opcionalmente sustituido o radical heterocíclico 21. Un agente citotóxico que comprende uno o más taxanos enlazados covalentemente con un aglutinante de célula a través de un grupo enlazador, en el que al menos uno de dichos taxanos es un compuesto representado por la fórmula (l l l): en la que: Ri es un arilo opcionalmente sustituido o radical heterocíclico, alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo o cicloalquenilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, -OR2 o un carbamato formado a partir de cualquiera de dichos alquilos que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilos o alquinilos que tienen de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilos o cicloalquenilos que tienen de 3 a 10 átomos de carbono o arilo opcionalmente sustituido o radical heterociclilo. R2 es un radical alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalqui lo o cicloalquenilo que tiene de 3 a 1 0 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido o radical heterocíclico. R3 es un enlazador. R4 es H, un radical hidroxi, un alcoxi, un alqueniloxi, un radical , opcional mente sustituido, alcanoiloxi , aroiloxi , alquenoiloxi , alquinoiloxi , cicloalcanoiloxi , alcoxiacetilo, alquiltioacetilo, alquiloxicarboniloxi , cicloalquiloxi , cicloalqueniloxi , carbamoiloxi , alquilcarbamoiloxi o dialquilcarbamoiloxi, un éter, éster o carbamato heterocíclico o de arilo o un éster o éter de alquilo o alquenilo li neal ramificado o cíclico que tiene de 1 a 1 0 átomos de carbono o un carbamato de fórmula -OCOX, en la que X es un heterociclo que contiene nitrógeno, tal como piperidino, morfolino, piperazino, N-metil pi perazi no sustituidos o no sustituidos, o un carbamato de fórmula -OCONR9R?0, en la que R9 y Río son el mismo o diferente y son H, alquilo lineal , ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono o arilo sencillo o sustituido que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Rs o R7 son H . R6 es H. R7 o R5 y R forman un enlace (éter cíclico). R8 = arilo opcionalmente sustituido o radical heterocíclico. 22. Un agente citotóxico que comprende uno o más taxanos enlazados covalentemente con un aglutinante de célula a través de un grupo enlazador, en el que al menos uno de dichos taxanos es un compuesto representado por la fórmula (l l l ): en la que: Ri es un arilo opcionalmente sustituido o radical heterocíclico, alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo o cicloalquenilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, -OR2 o un carbamato formado a partir de cualquiera de dichos alquilos que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilos o alquinilos que tienen de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilos o cicloalquenilos que tienen de 3 a 10 átomos de carbono o arilo opcionalmente sustituido o radical heterociclilo. R2 es un radical alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo o cicloalquenilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido o radical heterocíclico. R3 es un arilo opcionalmente sustituido o radical heterocíclico, alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo o cicloalquenilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono. R es un enlazador. Rs o R7 son H . R6 es H. R7 o Rs y R forman un enlace (éter cíclico). R8 = arilo opcionalmente sustituido o radical heterocíclico 23. Una composición terapéutica que comprende: (A) una cantidad terapéuticamente eficaz del agente citotóxico según cualquiera de las reivindicaciones 19, 20, ó 21 ; y (B) un vehículo farmacéuticamente aceptable. 24. El agente citotóxico según cualquiera de las reivindicaciones 19, 20 ó 21 en el que el aglutinante de célula se elige entre el grupo que consiste en: anticuerpos, un fragmento de anticuerpo, interferonas, linfocinas, hormonas, vitaminas, factores de crecimiento, factores estimuladores de colonias y transferrina. 25. El agente citotóxico según cualquiera de las reivindicaciones 19, 20 ó 21 en el que el aglutinante de célula es un anticuerpo. 26. El agente citotóxico según cualquiera de las reivindicaciones 19, 20 ó 21 en el que el aglutinante de célula es un anticuerpo monoclonal. 27. El agente citotóxico según cualquiera de las reivindicaciones 19, 20 ó 21 en el que el aglutinante de célula es un fragmento de anticuerpo específico del antígeno. 28. El agente citotóxico según cualquiera de las reivi ndicaciones 19, 20 ó 21 en el que el fragmento de anticuerpo es sFV, Fab, Fab' o F(ab')2. 29. El agente citotóxico según cualquiera de las reivindicaciones 19, 20 ó 21 en el que el aglutinante de célula es factor de crecimiento o un factor estimulador de colonias. 30. Un método para eliminar poblaciones celulares seleccionadas que comprende poner en contacto las células diana o el tejido que contiene las células diana con una cantidad eficaz del agente citotóxico según cualquiera de las reivindicaciones 20, 21 , ó 22.