JP2001525382A - Ｃｃ−１０６５／デュオカルマイシン類似体の合成 - Google Patents
Ｃｃ−１０６５／デュオカルマイシン類似体の合成Info
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Abstract
(57)【要約】
CC-1065／デュオカルマイシン類似体に見いだされるジヒドロインドールC-環は、後のシクロプロパンスピロ環化に適した脱離基として導入された塩素を有するジヒドロインドールC-環を形成する、つなげられたビニルクロライドへのアリールハライドの5-エキソ-トリグラジカル環化により形成される。このアプローチの多用性が、本研究所で以前に合成された6つのCC-1065／デュオカルマイシン類似体に関して開示される。
Description
【０００１】発明の属する技術分野 本発明は、CC-1065／デュオカルマイシン類似体に見いだされるジヒドロイン ドールC-環の合成方法に関する。より詳細には本発明は、後のシクロプロパンス
ピロ環化に適した脱離基として導入された塩素を有するジヒドロインドールC-環
を形成するつなげられた（tethered）ビニルクロライドへのアリールハライドの
5-エキソ-トリグラジカル環化（5-exo-trig radical cyclization）を含んでい る。このアプロ-チの多用性を、本研究所で以前に合成した6つのCC-1065／デュ オカルマイシン類似体について試験した。
ピロ環化に適した脱離基として導入された塩素を有するジヒドロインドールC-環
を形成するつなげられた（tethered）ビニルクロライドへのアリールハライドの
5-エキソ-トリグラジカル環化（5-exo-trig radical cyclization）を含んでい る。このアプロ-チの多用性を、本研究所で以前に合成した6つのCC-1065／デュ オカルマイシン類似体について試験した。
【０００２】背景技術 CC-1065（1, Chidester et al. J. Am. Chem. Soc. 1981, 1-3, 7629）及びデ
ュオカルマイシン2（Ichimura et al. J. Antibiot. 1990, 43, 1037）及び3（T
akahashi et al. J. Antibiot. 1988, 41, 1915, Yasuzawa et al. Chem. Pharm
. Bull. 1995, 43, 378）は、抗腫瘍性抗生物質の有力なクラスのペアレントメ ンバ-であり、これらは可逆的な配列選択的DNAアルキル化を経て生物学的特性を
引き出す（機構の観点についての総説は Boger et al. Angew. Chem., Int. Ed.
Engl. 1996, 35, 230を参照）。 これらの開示以来、合成の努力は天然物及び合理的に設計された多数の類似体
に集中してきた（合成の努力についての総説は Boger et al. Chem. Rev., 1997
, 97, 787を参照）。これらの類似体は、ファミリ-内の構造、化学的反応性及び
生物学的特性の関係に内在する原理を定義するのに役立ち、1〜3によるDNAアル キル化反応の配列選択性及び触媒作用の起源の理解を進歩させてきた（Boger et
al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 4977; Boger et al. J. Am. Chem. Soc.
1997, 119, 4987; Boger et al. Biorg. Med. Chem. 1997, 5, 263; Warpehoski
et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 7573; Warpehoski et al. J. Am. Chem
. Soc. 1995, 117, 2951）。 多数のデュオカルマイシン及びCC-1065類似体の一般的合成経路では、図4に示
すCBIの合成（Boger et al. J. Org. Chem. 1995, 60, 1271）について示される
ように、TEMPO（TEMPO=2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシフリーラジ
カル）を用いた一次ラジカル（primary radical）のin-situトラップ、続く還元
的脱離、クロライドへの変換により強調される4工程手順による同一の変換を直 前に組み込んでいる。 CC-1065／デュオカルマイシン類似体に見いだされるジヒドロインドールC-環 を得るための直接的かつ高収率な変換を有することが有利であろう。それゆえ、
必要とされるのは、前記の標準的4工程TEMPO手順よりも少ない手順によるCC-106
5／デュオカルマイシン類似体に見いだされるジヒドロインドールC-環の効率的 かつ一般的な合成方法である。
ュオカルマイシン2（Ichimura et al. J. Antibiot. 1990, 43, 1037）及び3（T
akahashi et al. J. Antibiot. 1988, 41, 1915, Yasuzawa et al. Chem. Pharm
. Bull. 1995, 43, 378）は、抗腫瘍性抗生物質の有力なクラスのペアレントメ ンバ-であり、これらは可逆的な配列選択的DNAアルキル化を経て生物学的特性を
引き出す（機構の観点についての総説は Boger et al. Angew. Chem., Int. Ed.
Engl. 1996, 35, 230を参照）。 これらの開示以来、合成の努力は天然物及び合理的に設計された多数の類似体
に集中してきた（合成の努力についての総説は Boger et al. Chem. Rev., 1997
, 97, 787を参照）。これらの類似体は、ファミリ-内の構造、化学的反応性及び
生物学的特性の関係に内在する原理を定義するのに役立ち、1〜3によるDNAアル キル化反応の配列選択性及び触媒作用の起源の理解を進歩させてきた（Boger et
al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 4977; Boger et al. J. Am. Chem. Soc.
1997, 119, 4987; Boger et al. Biorg. Med. Chem. 1997, 5, 263; Warpehoski
et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 7573; Warpehoski et al. J. Am. Chem
. Soc. 1995, 117, 2951）。 多数のデュオカルマイシン及びCC-1065類似体の一般的合成経路では、図4に示
すCBIの合成（Boger et al. J. Org. Chem. 1995, 60, 1271）について示される
ように、TEMPO（TEMPO=2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシフリーラジ
カル）を用いた一次ラジカル（primary radical）のin-situトラップ、続く還元
的脱離、クロライドへの変換により強調される4工程手順による同一の変換を直 前に組み込んでいる。 CC-1065／デュオカルマイシン類似体に見いだされるジヒドロインドールC-環 を得るための直接的かつ高収率な変換を有することが有利であろう。それゆえ、
必要とされるのは、前記の標準的4工程TEMPO手順よりも少ない手順によるCC-106
5／デュオカルマイシン類似体に見いだされるジヒドロインドールC-環の効率的 かつ一般的な合成方法である。
【０００３】発明の要約 本発明の1つの側面は、CC-1065／デュオカルマイシン類似体に見いだされるジ
ヒドロインドールC-環の2工程合成に向けられる。アリールハライドを、1,3-ジ クロロプロペン及び触媒量のn-テトラブチルアンモニウムヨウ化物でアルキル化
し、ビニルクロライドを形成する。次いでビニルクロライドを、トリブチル錫ヒ
ドリド（tribuytyl tin hydride）、触媒性AIBN及び溶媒としてのトルエンを使 用して条件下で環化してCC-1065／デュオカルマイシン類似体に見いだされるジ ヒドロインドールC-環を形成する。 本発明の別の側面は下記の化合物に向けられる。
ヒドロインドールC-環の2工程合成に向けられる。アリールハライドを、1,3-ジ クロロプロペン及び触媒量のn-テトラブチルアンモニウムヨウ化物でアルキル化
し、ビニルクロライドを形成する。次いでビニルクロライドを、トリブチル錫ヒ
ドリド（tribuytyl tin hydride）、触媒性AIBN及び溶媒としてのトルエンを使 用して条件下で環化してCC-1065／デュオカルマイシン類似体に見いだされるジ ヒドロインドールC-環を形成する。 本発明の別の側面は下記の化合物に向けられる。
【０００４】
【０００５】発明の詳細な説明 本発明は、6つのCC-1065／デュオカルマイシン類似体に見いだされるジヒドロ
インドールC-環を形成するためのビニルクロライドへの新規な分子内アリールラ
ジカル環化を使用した、CC-1065／デュオカルマイシン類似体の合成に向けられ た2工程変換に向けられる。この変換は、図4に示すCBIの合成（Boger et al. J.
Org. Chem. 1995, 60, 1271）について示されるように、TEMPO（TEMPO=2,2,6,6
-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシフリーラジカル）を用いた一次ラジカルの
in-situトラップ、続く還元的脱離、クロライドへの変換により強調される4工程
手順による同一の変換を組み込んでいる、その他多数の類似体に対する合成経路
に対する強力な2工程改良を示す。 Patel等はオキサ-デュオカルマイシンSAと命名される類似体の合成について記
載している。この合成では、図3に示されるように後のシクロプロパンスピロ環 化に適切な脱離基として導入された塩素を有するジヒドロインドールC環を導入 するための、つなげられたビニルクロライドへの新規な分子内アリール基環化を
利用している。 本研究所において合成された多数の類似体について報告された合成経路への改
良2工程変換の適用は、CC-1065／デュオカルマイシン類似体の合成に対するこの
アプロ-チの多用性の確立に役立つだろう。 この目標を考慮して、CBI（4、Boger et al. J. Org. Chem. 1995, 60, 1271 ）、CCBI（5,Boger et al. J. Org. Chem. 1996, 61, 4894）、CPyI（6）、デス
メチル-CPI（7）、イソ-CBI（8）及びマイトマイシン-ハイブリッド（9）につい
てのC-環の構築を研究した。直接の求電子性ハロゲン化（エントリー1〜5）又は
有向オルトメタレ-ション（metallation）（エントリー6及び7）及びハライドの
クエンチにより得た適切に官能基付与（functionalize）したアリールハライド （10a〜g）を1,3-ジクロロプロペンでアルキル化し、ラジカル環化前駆体（11a 〜g）を高収率で得た。ベンゼン又はトルエン中、加熱しながら、Bu3SnH及び触 媒量のAIBN（AIBN=2,2’-アゾビスイソブチロニトリル）での処理により、5-エ キソ-トリグラジカル環化を完全に行い、図6に示される各類似体（12a〜g）に存
在する3-クロロメチルインドリンC-環を形成した。 この2工程変換は、ベンゼン、ナフタレン、インドール及びキノリン誘導体、 アリールヨウ化物及びアリール臭化物を用いて、両工程について一貫して高い収
率における悪化なしに良好に行う。簡単な最適化の努力により、n-Bu4NIのアル キル化反応への添加及びトルエンの置換及びベンゼンに対する高い反応温度によ
り高収率が得られることが明らかになった。Patel等により注目されているよう に、ラジカル環化の前の溶媒の脱酸素化は反応の速度及び収率を増強するだろう
。 要約すると、Patelにより導入された、ビニルクロライドへの新規な分子内ア リールラジカル環化を、6つのCC-1065／デュオカルマイシン類似体のC-環合成に
適用することに成功した。この適用により、各類似体の合成が効果的に2工程に 短縮された。両方の工程についての高い変換と組み合わせたこのアプロ-チの多 用性は、抗腫瘍抗生物質のCC-1065／デュオカルマイシンファミリ-の将来におけ
る合理的な類似体の設計における使用を保証する。 本発明の好ましい態様における改変は当業者に明らかになるので、本発明の好
ましい態様が図面及び明細書に示されるが、本発明は示される特定の態様に限定
されるのではなく、請求の範囲に限定されるものであると解釈されるべきである
。
インドールC-環を形成するためのビニルクロライドへの新規な分子内アリールラ
ジカル環化を使用した、CC-1065／デュオカルマイシン類似体の合成に向けられ た2工程変換に向けられる。この変換は、図4に示すCBIの合成（Boger et al. J.
Org. Chem. 1995, 60, 1271）について示されるように、TEMPO（TEMPO=2,2,6,6
-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシフリーラジカル）を用いた一次ラジカルの
in-situトラップ、続く還元的脱離、クロライドへの変換により強調される4工程
手順による同一の変換を組み込んでいる、その他多数の類似体に対する合成経路
に対する強力な2工程改良を示す。 Patel等はオキサ-デュオカルマイシンSAと命名される類似体の合成について記
載している。この合成では、図3に示されるように後のシクロプロパンスピロ環 化に適切な脱離基として導入された塩素を有するジヒドロインドールC環を導入 するための、つなげられたビニルクロライドへの新規な分子内アリール基環化を
利用している。 本研究所において合成された多数の類似体について報告された合成経路への改
良2工程変換の適用は、CC-1065／デュオカルマイシン類似体の合成に対するこの
アプロ-チの多用性の確立に役立つだろう。 この目標を考慮して、CBI（4、Boger et al. J. Org. Chem. 1995, 60, 1271 ）、CCBI（5,Boger et al. J. Org. Chem. 1996, 61, 4894）、CPyI（6）、デス
メチル-CPI（7）、イソ-CBI（8）及びマイトマイシン-ハイブリッド（9）につい
てのC-環の構築を研究した。直接の求電子性ハロゲン化（エントリー1〜5）又は
有向オルトメタレ-ション（metallation）（エントリー6及び7）及びハライドの
クエンチにより得た適切に官能基付与（functionalize）したアリールハライド （10a〜g）を1,3-ジクロロプロペンでアルキル化し、ラジカル環化前駆体（11a 〜g）を高収率で得た。ベンゼン又はトルエン中、加熱しながら、Bu3SnH及び触 媒量のAIBN（AIBN=2,2’-アゾビスイソブチロニトリル）での処理により、5-エ キソ-トリグラジカル環化を完全に行い、図6に示される各類似体（12a〜g）に存
在する3-クロロメチルインドリンC-環を形成した。 この2工程変換は、ベンゼン、ナフタレン、インドール及びキノリン誘導体、 アリールヨウ化物及びアリール臭化物を用いて、両工程について一貫して高い収
率における悪化なしに良好に行う。簡単な最適化の努力により、n-Bu4NIのアル キル化反応への添加及びトルエンの置換及びベンゼンに対する高い反応温度によ
り高収率が得られることが明らかになった。Patel等により注目されているよう に、ラジカル環化の前の溶媒の脱酸素化は反応の速度及び収率を増強するだろう
。 要約すると、Patelにより導入された、ビニルクロライドへの新規な分子内ア リールラジカル環化を、6つのCC-1065／デュオカルマイシン類似体のC-環合成に
適用することに成功した。この適用により、各類似体の合成が効果的に2工程に 短縮された。両方の工程についての高い変換と組み合わせたこのアプロ-チの多 用性は、抗腫瘍抗生物質のCC-1065／デュオカルマイシンファミリ-の将来におけ
る合理的な類似体の設計における使用を保証する。 本発明の好ましい態様における改変は当業者に明らかになるので、本発明の好
ましい態様が図面及び明細書に示されるが、本発明は示される特定の態様に限定
されるのではなく、請求の範囲に限定されるものであると解釈されるべきである
。
【０００６】 実験プロトコル概要 1H及び13C NMRスペクトルは、Bruker AM-250、Bruker AMX-400又はBruker AMX
-500分光計において記録した。残留プロトン性溶媒CHCl3（δH=7.26ppm、δC=77
.0）、d4-メタノ-ル（δH=3.30ppm、δC=49.0）、D2O（δH=4.80ppm、δC（CH3C
Nの）=1.7ppm）、又はTMS（δH=0.00ppm）を内部参照として使用した。カップリ
ング定数はヘルツ（Hz）で測定した。HRMSは、FAB法を使用して、NaI又はCsIを ド-プしたm-ニトロベンジルアルコ-ル（NBA）マトリックス中で記録した。赤外 スペクトルは Perkin-Elmer FTIR 1620分光計で記録した。エナンチオマー過剰 率は、 Daicel Chemical Industries CHIRALPAK ADカラムを使用してHPLCにより
測定した。旋光度は Optical Activity AA-1000旋光計を用いて測定した。融点 は Thomas Hoover キャピラリー融点装置中で測定し、補正はしなかった。カラ ムクロマトグラフィーは Merck Kieselgel 60 （230〜400メッシュ）で行った。
分析用薄層クロマトグラフィーは、プレコートしたガラスバックプレート（glas
s-backed plate）（Merck Kieselgel F254）を使用して行いセリウムモリブドホ
スフェ-ト（cerium molybdophosphate）又はニンヒドリンにより可視化した。ジ
エチルエ-テル、テトラヒドロフラン（THF）及びトルエン（PhCH 3）は、ナトリ
ウム-ベンゾフェノンケチル、ジクロロメタン（DCM）及びカルシウムヒドリドか
ら蒸留したアセトニトリルから蒸留した。その他の溶媒及び試薬は必要により標
準的手順により精製した。 図6に示す12a〜gの個々の合成についての一般的実験手順 アリールヨウ化物（本明細書に記載するソース又は条件から得た図6に示され る10a〜gのうちの1つ、アリールヨウ化物は下記のソースから得た）の無水DMF（
0.1M）溶液を、0℃下、小部分のNaH（2.0当量）で処理した。得られた懸濁液を1
5分間攪拌し、希釈しない（neat）1,3-ジクロロプロペン（5当量）をゆっくりと
滴下して処理し、続いて触媒性Bu4NI（0.1当量、n-テトラブチルアンモニウムヨ
ウ化物）で処理した。反応混合物を25℃に暖め、12時間攪拌した。反応混合物を
5％水性NaHCO3の添加によりクエンチし、水性層をEtOAcで抽出した。組み合わせ
た有機抽出物をH2Oで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮した。粗生成物 をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。11a〜gのうちの1つの 無水ベンゼン溶液（0.1M、トルエンの代替置換及び高い反応温度は、高温により
、収率を最適化することができた。）を、Bu3SnH（1.05当量）及び触媒性AIBN（
0.1当量）で処理し、乾燥N2ガス流により脱酸素化した。溶液を80℃で2時間加熱
し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製
し、化合物12a〜gのうちの1つを形成した。
-500分光計において記録した。残留プロトン性溶媒CHCl3（δH=7.26ppm、δC=77
.0）、d4-メタノ-ル（δH=3.30ppm、δC=49.0）、D2O（δH=4.80ppm、δC（CH3C
Nの）=1.7ppm）、又はTMS（δH=0.00ppm）を内部参照として使用した。カップリ
ング定数はヘルツ（Hz）で測定した。HRMSは、FAB法を使用して、NaI又はCsIを ド-プしたm-ニトロベンジルアルコ-ル（NBA）マトリックス中で記録した。赤外 スペクトルは Perkin-Elmer FTIR 1620分光計で記録した。エナンチオマー過剰 率は、 Daicel Chemical Industries CHIRALPAK ADカラムを使用してHPLCにより
測定した。旋光度は Optical Activity AA-1000旋光計を用いて測定した。融点 は Thomas Hoover キャピラリー融点装置中で測定し、補正はしなかった。カラ ムクロマトグラフィーは Merck Kieselgel 60 （230〜400メッシュ）で行った。
分析用薄層クロマトグラフィーは、プレコートしたガラスバックプレート（glas
s-backed plate）（Merck Kieselgel F254）を使用して行いセリウムモリブドホ
スフェ-ト（cerium molybdophosphate）又はニンヒドリンにより可視化した。ジ
エチルエ-テル、テトラヒドロフラン（THF）及びトルエン（PhCH 3）は、ナトリ
ウム-ベンゾフェノンケチル、ジクロロメタン（DCM）及びカルシウムヒドリドか
ら蒸留したアセトニトリルから蒸留した。その他の溶媒及び試薬は必要により標
準的手順により精製した。 図6に示す12a〜gの個々の合成についての一般的実験手順 アリールヨウ化物（本明細書に記載するソース又は条件から得た図6に示され る10a〜gのうちの1つ、アリールヨウ化物は下記のソースから得た）の無水DMF（
0.1M）溶液を、0℃下、小部分のNaH（2.0当量）で処理した。得られた懸濁液を1
5分間攪拌し、希釈しない（neat）1,3-ジクロロプロペン（5当量）をゆっくりと
滴下して処理し、続いて触媒性Bu4NI（0.1当量、n-テトラブチルアンモニウムヨ
ウ化物）で処理した。反応混合物を25℃に暖め、12時間攪拌した。反応混合物を
5％水性NaHCO3の添加によりクエンチし、水性層をEtOAcで抽出した。組み合わせ
た有機抽出物をH2Oで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮した。粗生成物 をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。11a〜gのうちの1つの 無水ベンゼン溶液（0.1M、トルエンの代替置換及び高い反応温度は、高温により
、収率を最適化することができた。）を、Bu3SnH（1.05当量）及び触媒性AIBN（
0.1当量）で処理し、乾燥N2ガス流により脱酸素化した。溶液を80℃で2時間加熱
し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製
し、化合物12a〜gのうちの1つを形成した。
【０００７】 スピロ環化を経たシクロプロパンの合成 ジヒドロインドールC-環の塩素基を、シクロプロパンのスピロ環化用の適切な
脱離基として導入した。後のスピロ環化及び得られたシクロプロパンC-環系のCC
-1065／デュオカルマイシンのDNA部分へのアルキル化についての方法論は当該技
術分野において周知である。代表的なスピロ環化はNaH（3当量、THF、0℃、30分
）による12（a〜g）の処理を経て行い、（4〜9、図2）を得た。同様に、酸触媒 された12（a〜g）の脱保護（3N HCl-EtOAc、25℃、20分）の後の、5％水性NaHCO 3 -THF（1：1、25℃、1.5時間、93％）への曝露したときの粗インドリン塩酸塩の
スピロ環化によっても（4〜9、図2）を得ることができた。 図2に示す化合物4〜9の合成 12（a〜g、図6の化合物のうちの1つ。本明細書に記載されるソース又は条件に
より得た）（1.5mg、4.1μMol）のテトラヒドロフラン-ジメチルホルムアミド（
3：1、200μl）を、0℃下、N2下、NaHの懸濁液（0.5mg、油分散液中の60％、12 μmol、3当量）で処理した。反応混合物を0℃で30分間攪拌し、その後pH7のリン
酸緩衝液（0.2M、250μl）及び2mｌのテトラヒドロフランを添加した。有機層を
乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（SiO2、20〜30％
酢酸エチル-ヘキサン勾配溶離）により（4〜9、図2）を得た。代替のスピロ環化
：12（a〜g、化合物のうちの1つ）（5mg、1.37μMol）を、24℃下、無水3N HCl
-酢酸エチル（0.4ml）で20分間処理した。溶媒を減圧下で除去し、粗い不安定な
アミン塩酸塩を得た。この残渣を、N2下、24℃下、5％水性NaHCO3（0.4ml）及び
テトラヒドロフラン（0.4ml）で処理し、2層混合物を1.5時間（24℃）攪拌した 。反応混合物を酢酸エチル（3×2ml）で抽出し、組み合わせた抽出物をH2O（2ml
）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（SiO2 、10％ CH3OH-CH2Cl2）により（4〜9、図2）を得た。
脱離基として導入した。後のスピロ環化及び得られたシクロプロパンC-環系のCC
-1065／デュオカルマイシンのDNA部分へのアルキル化についての方法論は当該技
術分野において周知である。代表的なスピロ環化はNaH（3当量、THF、0℃、30分
）による12（a〜g）の処理を経て行い、（4〜9、図2）を得た。同様に、酸触媒 された12（a〜g）の脱保護（3N HCl-EtOAc、25℃、20分）の後の、5％水性NaHCO 3 -THF（1：1、25℃、1.5時間、93％）への曝露したときの粗インドリン塩酸塩の
スピロ環化によっても（4〜9、図2）を得ることができた。 図2に示す化合物4〜9の合成 12（a〜g、図6の化合物のうちの1つ。本明細書に記載されるソース又は条件に
より得た）（1.5mg、4.1μMol）のテトラヒドロフラン-ジメチルホルムアミド（
3：1、200μl）を、0℃下、N2下、NaHの懸濁液（0.5mg、油分散液中の60％、12 μmol、3当量）で処理した。反応混合物を0℃で30分間攪拌し、その後pH7のリン
酸緩衝液（0.2M、250μl）及び2mｌのテトラヒドロフランを添加した。有機層を
乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（SiO2、20〜30％
酢酸エチル-ヘキサン勾配溶離）により（4〜9、図2）を得た。代替のスピロ環化
：12（a〜g、化合物のうちの1つ）（5mg、1.37μMol）を、24℃下、無水3N HCl
-酢酸エチル（0.4ml）で20分間処理した。溶媒を減圧下で除去し、粗い不安定な
アミン塩酸塩を得た。この残渣を、N2下、24℃下、5％水性NaHCO3（0.4ml）及び
テトラヒドロフラン（0.4ml）で処理し、2層混合物を1.5時間（24℃）攪拌した 。反応混合物を酢酸エチル（3×2ml）で抽出し、組み合わせた抽出物をH2O（2ml
）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（SiO2 、10％ CH3OH-CH2Cl2）により（4〜9、図2）を得た。
【０００８】
【化１】
【０００９】 2,4-(ジメトキシ)-3-(メチル)-メトキシメチル フェニルエーテル (101) 2,4-(ジメトキシ)-3-メチルフェノール (1.0 g, 5.95 mmol) の 60 mL 無水 D
MF 溶液を、0℃下、 幾つかの部分のNaH(357 mg, 9.91 mmol) で5分間かけて処 理した。10 分後、Bu4NI (219 mg, 0.60 mmol) を添加し、続いてClCH2OCH3 (0.
68 mL, 8.91 mmol)を滴下した。反応混合物を25℃で36時間攪拌し、その後反応 を30 mL の H2Oのゆっくりとした添加によりクエンチした。水性層を EtOAc (3
( 30 mL)で抽出した。有機層を組合せ、 10% 水性 NaHCO3 (50 mL) 及び H2O (4
( 20 mL)で洗浄し、乾燥 (Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。 フラッシュクロマ トグラフィー (SiO2, 3 ( 10 cm, 10% EtOAc/ヘキサン) により、 101 (1.11 g,
88%) を明るい黄色の油として得た。 1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ6.92 (d, J
= 8.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.7
6 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 62.5 MHz) δ 153.
5, 149.2, 144.3, 121.0, 114.4, 105.3, 96.0, 60.4, 56.0, 55.7, 8.9; IR ( フィルム) νmax 2937, 2833, 1595, 1487, 1440, 1420 cm-1; FABHRMS (NBA) m
/z 212.1040 (C11H16O4 要求値 212.1049). 2,4-(ジメトキシ)-3-(メチル)-5-(ニトロ)-メトキシメチル フェニルエーテル (
102) 101 (1.11 g, 5.21 mmol) の 18 mL 蒸留直後の Ac2O 溶液を、0℃下、 幾つ かの部分のCu(NO3)2・2.5 H2O (2.41 g, 10.4 mmol) で5分間かけて処理した。 反応混合物を0℃で2時間攪拌し、次いで25℃で1時間攪拌し、その後反応物を H2 O (50 mL) へ注ぎ、 EtOAc (3 ( 30 mL)で抽出した。組み合わせた有機層を 飽 和水性 NaCl (50 mL)で洗浄し、乾燥 (Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。粗い明る
い黄色の油 (1.18 g, 88%) を次の転換に使用した。1HNMR (CDCl3, 250 MHz) δ
7.54 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), .
21 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 62.5 MHz) δ 153.0, 147.8, 145.8, 138.9, 128
.2, 110.5, 95.3, 61.8, 60.5, 56.2, 9.5; IR (フィルム) νmax 2942, 2829,
1522, 1481, 1344, 1280, 1246 cm-1; FABHRMS (NBA) m/z 258.0977 (C11H15NO6 + H+ 要求値 258.0978).
MF 溶液を、0℃下、 幾つかの部分のNaH(357 mg, 9.91 mmol) で5分間かけて処 理した。10 分後、Bu4NI (219 mg, 0.60 mmol) を添加し、続いてClCH2OCH3 (0.
68 mL, 8.91 mmol)を滴下した。反応混合物を25℃で36時間攪拌し、その後反応 を30 mL の H2Oのゆっくりとした添加によりクエンチした。水性層を EtOAc (3
( 30 mL)で抽出した。有機層を組合せ、 10% 水性 NaHCO3 (50 mL) 及び H2O (4
( 20 mL)で洗浄し、乾燥 (Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。 フラッシュクロマ トグラフィー (SiO2, 3 ( 10 cm, 10% EtOAc/ヘキサン) により、 101 (1.11 g,
88%) を明るい黄色の油として得た。 1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ6.92 (d, J
= 8.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.7
6 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 62.5 MHz) δ 153.
5, 149.2, 144.3, 121.0, 114.4, 105.3, 96.0, 60.4, 56.0, 55.7, 8.9; IR ( フィルム) νmax 2937, 2833, 1595, 1487, 1440, 1420 cm-1; FABHRMS (NBA) m
/z 212.1040 (C11H16O4 要求値 212.1049). 2,4-(ジメトキシ)-3-(メチル)-5-(ニトロ)-メトキシメチル フェニルエーテル (
102) 101 (1.11 g, 5.21 mmol) の 18 mL 蒸留直後の Ac2O 溶液を、0℃下、 幾つ かの部分のCu(NO3)2・2.5 H2O (2.41 g, 10.4 mmol) で5分間かけて処理した。 反応混合物を0℃で2時間攪拌し、次いで25℃で1時間攪拌し、その後反応物を H2 O (50 mL) へ注ぎ、 EtOAc (3 ( 30 mL)で抽出した。組み合わせた有機層を 飽 和水性 NaCl (50 mL)で洗浄し、乾燥 (Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。粗い明る
い黄色の油 (1.18 g, 88%) を次の転換に使用した。1HNMR (CDCl3, 250 MHz) δ
7.54 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), .
21 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 62.5 MHz) δ 153.0, 147.8, 145.8, 138.9, 128
.2, 110.5, 95.3, 61.8, 60.5, 56.2, 9.5; IR (フィルム) νmax 2942, 2829,
1522, 1481, 1344, 1280, 1246 cm-1; FABHRMS (NBA) m/z 258.0977 (C11H15NO6 + H+ 要求値 258.0978).
【００１０】 5-(アミノ)-2,4-(ジメトキシ)-3-(メチル)-メトキシメチル フェニルエーテル (
103) 102 (1.18 g, 4.57 mmol) の 90 mL 湿性エーテル (8:2:1 Et2O:EtOH:H2O) 溶
液を0℃に冷却し、小さい1（1ｃｍ辺の製造直後のAl-Hg (1.23 g Al, 45.7 mmol
) で処理した。反応混合物を0(C℃で0.5時間激しく攪拌し、次いで25(Cで1時間 激しく攪拌した。次いで反応混合物をセライト（Celite）を通してろ過し、セラ
イトを Et2O (5 ( 20 mL)で完全に洗浄した。次いで溶液を飽和水性 NaCl (100
mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮して 103 (0.88 g, 85%) を粗い褐
色の油として得た。これを次工程に直ちに使用した。1H NMR (CDCl3, 250 MHz)
δ6.42 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.56 (m, 2H),
3.47 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 147.0, 140.4, 14
0.3, 135.8, 125.4, 102.0, 95.4, 60.6, 59.4, 56.0, 9.34; IR (フィルム) ν max 3446, 3359, 2935, 2826, 1617, 1492, 1358 cm-l; ESIMS m/z 228 (C11H17 NO4 + H+ 要求値 228). [N-(tert -ブチルオキシカルボニル)アミノ]-2,4-(ジメトキシ)-5- (メトキシメ
トキシ)-3-メチルベンゼン (104) 粗 102 (0.88 g, 3.85 mmol) の 40 mL 無水 THF 溶液を、 BOC2O (1.73 g, 7
.72 mmol) で処理し、反応混合物 を還流しながら (65 (C)で18時間暖めた。溶 媒を減圧下で除去し、フラッシュクロマトグラフィー (SiO2, 3 ( 10 cm, 10% E
tOAc/ヘキサン) により純粋な 104 (0.96g, 76%)を黄色の油として得た。 1H N
MR (CDCl3, 250 MHz) δ 7.72 (br s, 1H), 6.86 (br s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3
.75 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.50 (s, 9H); 13C
NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 152.7, 146.4, 143.6, 141.6, 127.8, 124.8, 105.3
, 95.5, 80.4, 60.5, 60.4, 56.4, 28.3, 9.5; IR (フィルム) νmax 3437, 334
1, 2977, 2935, 1731, 1519, 1454, 1422, 1397 cm-1; FABHRMS (NBA/CsI) m/z
460.0723 (C16H25NO6 + Cs+ 要求値 460.0736).
103) 102 (1.18 g, 4.57 mmol) の 90 mL 湿性エーテル (8:2:1 Et2O:EtOH:H2O) 溶
液を0℃に冷却し、小さい1（1ｃｍ辺の製造直後のAl-Hg (1.23 g Al, 45.7 mmol
) で処理した。反応混合物を0(C℃で0.5時間激しく攪拌し、次いで25(Cで1時間 激しく攪拌した。次いで反応混合物をセライト（Celite）を通してろ過し、セラ
イトを Et2O (5 ( 20 mL)で完全に洗浄した。次いで溶液を飽和水性 NaCl (100
mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮して 103 (0.88 g, 85%) を粗い褐
色の油として得た。これを次工程に直ちに使用した。1H NMR (CDCl3, 250 MHz)
δ6.42 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.56 (m, 2H),
3.47 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 147.0, 140.4, 14
0.3, 135.8, 125.4, 102.0, 95.4, 60.6, 59.4, 56.0, 9.34; IR (フィルム) ν max 3446, 3359, 2935, 2826, 1617, 1492, 1358 cm-l; ESIMS m/z 228 (C11H17 NO4 + H+ 要求値 228). [N-(tert -ブチルオキシカルボニル)アミノ]-2,4-(ジメトキシ)-5- (メトキシメ
トキシ)-3-メチルベンゼン (104) 粗 102 (0.88 g, 3.85 mmol) の 40 mL 無水 THF 溶液を、 BOC2O (1.73 g, 7
.72 mmol) で処理し、反応混合物 を還流しながら (65 (C)で18時間暖めた。溶 媒を減圧下で除去し、フラッシュクロマトグラフィー (SiO2, 3 ( 10 cm, 10% E
tOAc/ヘキサン) により純粋な 104 (0.96g, 76%)を黄色の油として得た。 1H N
MR (CDCl3, 250 MHz) δ 7.72 (br s, 1H), 6.86 (br s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3
.75 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.50 (s, 9H); 13C
NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 152.7, 146.4, 143.6, 141.6, 127.8, 124.8, 105.3
, 95.5, 80.4, 60.5, 60.4, 56.4, 28.3, 9.5; IR (フィルム) νmax 3437, 334
1, 2977, 2935, 1731, 1519, 1454, 1422, 1397 cm-1; FABHRMS (NBA/CsI) m/z
460.0723 (C16H25NO6 + Cs+ 要求値 460.0736).
【００１１】 [N- (tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ]-2,4-(ジメトキシ)-6-(ヨード)-5-(
メトキシメトキシ)-3-メチルベンゼン (10g) 104 (0.55 g, 1.67 mmol) の 6.6 mL 無水 THF 溶液を -25(C に冷却し、 TME
DA (0.94 mL, 6.18 mmol) で処理し、次いで n-BuLi (ヘキサン中の2.5 M溶液の
2.5 mL, 6.18 mmol) をゆっくりと滴下して処理した。得られた金色の溶液を -2
5 (Cで2時間攪拌した。反応混合物を 1-クロロ-2-ヨードエタン (0.45 mL, 6.18
mmol) で処理し、 25 (Cで15分間攪拌した。反応物を H2O (50 mL) で希釈し、
Et2O (3 ( 30 mL)で抽出し、組み合わせた有機抽出物を 飽和水性 NaClで洗浄し
、乾燥 (Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (SiO2,
2.5 ( 10 cm, 20% EtOAc/ヘキサン) により、11ｇ (560 mg, 74%) を無色の油 として得た。 lH NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.99 (br s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3
.75 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.49 (s, 9H); 13C
NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 153.6, 151.8, 150.5, 146.9, 129.3, 126.7, 99.1,
95.8, 80.6, 60.5, 60.3, 58.5, 28.3, 9.8; IR (フィルム) νmax 3321, 2975
, 2936, 1722, 1485, 1455, 1390 cm-1; FABHRMS (NBA/CsI) m/z 585.9688 (C16 H24INO6 + Cs+ 要求値 585.9703). [N- (tert-ブチルオキシカルボニル) -N- (3-クロロ-2-プロペン-l-イル) アミ ノ] -2, 4-(ジメトキシ)-6-(ヨード)-5-(メトキシメトキシ)-3-メチルベンゼン
(11ｇ) 10g (0.610 g, 1.34 mmol) の 13.4 mL 無水 DMF 溶液を 0 (Cに冷却し、 NaH
(油中の60% 分散液, 121 mg, 4.03 mmol) の小さい部分で処理した。得られた 懸濁液を15分間攪拌し、希釈していない 1,3-ジクロロプロペン (0.52 mL, 5.5
mmol) をゆっくりと滴下しながら処理し、続いて触媒性 n-Bu4NI (50.0 mg, 0.1
3 mmol) で処理した。反応混合物を 25 (C に暖め、3時間攪拌した。 反応混合 物を 飽和水性 NaHCO3 (50mL)の添加によりクエンチし、水性層を EtOAc (3 ( 3
0 mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を H2O (4 ( 50 mL)で洗浄し、乾燥
(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。 フラッシュクロマトグラフィー (SiO2, 3 ( 1
0 cm, 0-20% EtOAc/ヘキサン 勾配) により11ｇ (0.681 g, 96%) を回転異性体 の無色の混合物として得た。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 2:1 回転異性体 δ 6.1
5-6.03 (m, 1H), 6.00-5.90 (m, 1H), 5.11-5.03 (m, 2H), 4.17-3.87 (m, 2H),
3.77 及び 3.74 (s, 3H), 3.65 及び 3.63 (s, 3H), 3.627 及び 3.622 (s, 3H
), 2.14 及び 2.13 (s, 3H), 1.50 及び 1.34 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 100 M
Hz) 回転異性体 δ 153.65 及び 153.62, 152.8 及び 152.1, 151.0 及び 150.7
, 147.0 及び 146.7, 134.5 及び 134.0, 129.5 及び 129.0, 127.0 及び 126.7
, 121.0 及び 120.6, 99.0, 97.7 及び 97.3, 80.8 及び 80.6, 60.5 及び 60.4
, 60.3 及び 60.2, 58.5 及び 58.4, 50.4, 48.8, 28.3 及び 28.2, 9.9; IR ( フィルム) νmax 2973, 2936, 1704, 1456, 1366 cm-1; FABHRMS (NBA/CsI) m/z
659.9655 (C19H27ClINO6 + Cs+ 要求値 659.9626).
メトキシメトキシ)-3-メチルベンゼン (10g) 104 (0.55 g, 1.67 mmol) の 6.6 mL 無水 THF 溶液を -25(C に冷却し、 TME
DA (0.94 mL, 6.18 mmol) で処理し、次いで n-BuLi (ヘキサン中の2.5 M溶液の
2.5 mL, 6.18 mmol) をゆっくりと滴下して処理した。得られた金色の溶液を -2
5 (Cで2時間攪拌した。反応混合物を 1-クロロ-2-ヨードエタン (0.45 mL, 6.18
mmol) で処理し、 25 (Cで15分間攪拌した。反応物を H2O (50 mL) で希釈し、
Et2O (3 ( 30 mL)で抽出し、組み合わせた有機抽出物を 飽和水性 NaClで洗浄し
、乾燥 (Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (SiO2,
2.5 ( 10 cm, 20% EtOAc/ヘキサン) により、11ｇ (560 mg, 74%) を無色の油 として得た。 lH NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.99 (br s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3
.75 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.49 (s, 9H); 13C
NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 153.6, 151.8, 150.5, 146.9, 129.3, 126.7, 99.1,
95.8, 80.6, 60.5, 60.3, 58.5, 28.3, 9.8; IR (フィルム) νmax 3321, 2975
, 2936, 1722, 1485, 1455, 1390 cm-1; FABHRMS (NBA/CsI) m/z 585.9688 (C16 H24INO6 + Cs+ 要求値 585.9703). [N- (tert-ブチルオキシカルボニル) -N- (3-クロロ-2-プロペン-l-イル) アミ ノ] -2, 4-(ジメトキシ)-6-(ヨード)-5-(メトキシメトキシ)-3-メチルベンゼン
(11ｇ) 10g (0.610 g, 1.34 mmol) の 13.4 mL 無水 DMF 溶液を 0 (Cに冷却し、 NaH
(油中の60% 分散液, 121 mg, 4.03 mmol) の小さい部分で処理した。得られた 懸濁液を15分間攪拌し、希釈していない 1,3-ジクロロプロペン (0.52 mL, 5.5
mmol) をゆっくりと滴下しながら処理し、続いて触媒性 n-Bu4NI (50.0 mg, 0.1
3 mmol) で処理した。反応混合物を 25 (C に暖め、3時間攪拌した。 反応混合 物を 飽和水性 NaHCO3 (50mL)の添加によりクエンチし、水性層を EtOAc (3 ( 3
0 mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を H2O (4 ( 50 mL)で洗浄し、乾燥
(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。 フラッシュクロマトグラフィー (SiO2, 3 ( 1
0 cm, 0-20% EtOAc/ヘキサン 勾配) により11ｇ (0.681 g, 96%) を回転異性体 の無色の混合物として得た。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 2:1 回転異性体 δ 6.1
5-6.03 (m, 1H), 6.00-5.90 (m, 1H), 5.11-5.03 (m, 2H), 4.17-3.87 (m, 2H),
3.77 及び 3.74 (s, 3H), 3.65 及び 3.63 (s, 3H), 3.627 及び 3.622 (s, 3H
), 2.14 及び 2.13 (s, 3H), 1.50 及び 1.34 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 100 M
Hz) 回転異性体 δ 153.65 及び 153.62, 152.8 及び 152.1, 151.0 及び 150.7
, 147.0 及び 146.7, 134.5 及び 134.0, 129.5 及び 129.0, 127.0 及び 126.7
, 121.0 及び 120.6, 99.0, 97.7 及び 97.3, 80.8 及び 80.6, 60.5 及び 60.4
, 60.3 及び 60.2, 58.5 及び 58.4, 50.4, 48.8, 28.3 及び 28.2, 9.9; IR ( フィルム) νmax 2973, 2936, 1704, 1456, 1366 cm-1; FABHRMS (NBA/CsI) m/z
659.9655 (C19H27ClINO6 + Cs+ 要求値 659.9626).
【００１２】
【化２】
【００１３】 3-ブロモ-8-ヒドロキシ-6-ニトロキノリン(210) 2-ブロモアクロレイン (5 g, 37.0 mmol, 1 当量) の 110 mL 氷酢酸溶液を、
25℃下、臭素 (約 5.9 g, 37.0 mmol, 1 当量)を用いて外観がかすかに赤色を帯
びるまで滴定した。2-ヒドロキシ-4-ニトロアニリン (209, 5.7 g, 37.0 mmol,
1 当量) を添加し、溶液を徐々に 100 (Cに加熱した。1時間後、溶液を 25 (C に冷却した。ろ過及び 1M リン酸ナトリウム緩衝液 (pH 7, Na2HPO4-NaH2PO4) を用いた沈殿物の中和により、 210の9.2 g (9.95 g 理論値, 92%) を明るい黄 色の固体として得た。融点 240-241 (C; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.93 (d,
J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.
18 (s, 1H), 7.92 (s, J = 2.3 Hz, lH) ; 13C NMR (DMSO, 62.5 MHz) δ 155.1
, 152.1, 146.3, 139.5, 139.1, 128.7, 119.1, 113.5, 105.1; IR (フィルム)
(max 3408 (br), 3089, 1587, 1553, 1519, 1476, 1389, 1350, 1297, 1263, 12
10, 1133, 1079, 929, 931, 839, 804, 734, 633 cm-1; ESIMS m/z 269 (M + H+ , C9H3BrO 要求値 269); C9H3BrOについての分析計算値: C, 40.18; H, 1.87; N
, 10.41. 実測値: C, 40.21; H, 1.91; N, 9.98. 8- (ベンジルオキシ) -3-ブロモ-6-ニトロキノリン (211) 210(13.7 g, 51 mmol, 1 当量)の無水DMF(150 mL) 溶液を 窒素下、4(C に冷 却し、 KI(1.7 g, 10 mmol, 0.2 当量) 及び水素化ナトリウム (油中の60％分散
液, 2.24 g, 56 mmol, 1.1 当量)で処理した。30分後に臭化ベンジル (7.3 mL,
6.1 mmol, 1.2 当量) を添加し、反応物を 25 (Cに暖めた。24時間後、減圧下で
反応物容積を1／3に減少させ、 EtOAc (200 mL) を添加した。反応混合物を H2O
(200 mL) に注ぎ、 EtOAc (3 ( 100 mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物 を 飽和水性 NaCl (1 ( 40 ml)で洗浄し、乾燥 (Na2SO4) し、濃縮した。フラッ
シュクロマトグラフィー (SiO2, 5.5 ( 20 cm, 50-100% CH2Cl2-ヘキサン) によ
り 211 (15.63 g, 18.32 g 理論値, 85%) を黄色の固体として得た。 融点 170
(C; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.
2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52 (app
d, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.38 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 5.47 (s, 2H); 13C NMR
(CDCl3, 62.5 MHz) δ 155.4, 153.3, 146.4, 140.3, 138.8, 135.0, 128.7 (2C
) , 128.6, 128.4 (2C) , 127.5, 119.9, 115.1, 103.3, 71.4; IR (フィルム)
(max3082, 3055, 2933, 2871, 1609, 1567, 1519, 1476, 1450, 1375, 1338, 13
11, 1252, 1135, 1093, 976, 912, 842, 741 cm-l; FABHRMS (NBA/NaI) m/z 359
.0040 (M + H+, C16H11BrN2O3 要求値 359.0031). C16H11BrN2O3 についての分 析計算値: C, 53.50; H, 3.09; N, 7.80. 実測値: C, 53.81; H, 3.23; N, 7.48
.
25℃下、臭素 (約 5.9 g, 37.0 mmol, 1 当量)を用いて外観がかすかに赤色を帯
びるまで滴定した。2-ヒドロキシ-4-ニトロアニリン (209, 5.7 g, 37.0 mmol,
1 当量) を添加し、溶液を徐々に 100 (Cに加熱した。1時間後、溶液を 25 (C に冷却した。ろ過及び 1M リン酸ナトリウム緩衝液 (pH 7, Na2HPO4-NaH2PO4) を用いた沈殿物の中和により、 210の9.2 g (9.95 g 理論値, 92%) を明るい黄 色の固体として得た。融点 240-241 (C; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.93 (d,
J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.
18 (s, 1H), 7.92 (s, J = 2.3 Hz, lH) ; 13C NMR (DMSO, 62.5 MHz) δ 155.1
, 152.1, 146.3, 139.5, 139.1, 128.7, 119.1, 113.5, 105.1; IR (フィルム)
(max 3408 (br), 3089, 1587, 1553, 1519, 1476, 1389, 1350, 1297, 1263, 12
10, 1133, 1079, 929, 931, 839, 804, 734, 633 cm-1; ESIMS m/z 269 (M + H+ , C9H3BrO 要求値 269); C9H3BrOについての分析計算値: C, 40.18; H, 1.87; N
, 10.41. 実測値: C, 40.21; H, 1.91; N, 9.98. 8- (ベンジルオキシ) -3-ブロモ-6-ニトロキノリン (211) 210(13.7 g, 51 mmol, 1 当量)の無水DMF(150 mL) 溶液を 窒素下、4(C に冷 却し、 KI(1.7 g, 10 mmol, 0.2 当量) 及び水素化ナトリウム (油中の60％分散
液, 2.24 g, 56 mmol, 1.1 当量)で処理した。30分後に臭化ベンジル (7.3 mL,
6.1 mmol, 1.2 当量) を添加し、反応物を 25 (Cに暖めた。24時間後、減圧下で
反応物容積を1／3に減少させ、 EtOAc (200 mL) を添加した。反応混合物を H2O
(200 mL) に注ぎ、 EtOAc (3 ( 100 mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物 を 飽和水性 NaCl (1 ( 40 ml)で洗浄し、乾燥 (Na2SO4) し、濃縮した。フラッ
シュクロマトグラフィー (SiO2, 5.5 ( 20 cm, 50-100% CH2Cl2-ヘキサン) によ
り 211 (15.63 g, 18.32 g 理論値, 85%) を黄色の固体として得た。 融点 170
(C; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.
2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52 (app
d, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.38 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 5.47 (s, 2H); 13C NMR
(CDCl3, 62.5 MHz) δ 155.4, 153.3, 146.4, 140.3, 138.8, 135.0, 128.7 (2C
) , 128.6, 128.4 (2C) , 127.5, 119.9, 115.1, 103.3, 71.4; IR (フィルム)
(max3082, 3055, 2933, 2871, 1609, 1567, 1519, 1476, 1450, 1375, 1338, 13
11, 1252, 1135, 1093, 976, 912, 842, 741 cm-l; FABHRMS (NBA/NaI) m/z 359
.0040 (M + H+, C16H11BrN2O3 要求値 359.0031). C16H11BrN2O3 についての分 析計算値: C, 53.50; H, 3.09; N, 7.80. 実測値: C, 53.81; H, 3.23; N, 7.48
.
【００１４】 8-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-6 -N- ( tert -ブチルオキシカルボニル)アミノ キノリン (212) 211 (200 mg, 0.56 mmol, 1 当量) のEtOAc (1.1 mL) 溶液を、 25 (C 下、 S
nCl2-2H2O (628 mg, 2.78 mmol, 5 当量)で処理した。反応混合物を、オレンジ 色のスラリーが形成するまで（約0.5時間）、窒素下 で70 (C に加熱した。25 (
Cに冷却した後、反応混合物を氷中に注ぎ、1N NaOHで塩基性にした。水性層 を ろ過し、 EtOAc (3 ( 15 mL)で抽出した。組み合わせた有機層を飽和水性 NaCl
(1 ( 10 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。黄色の固体を減圧下に0.5時
間置き、次いで 無水ジオキサン (5 mL) に溶解し、ジ-tert-ブチルジカーボネ ート(490 mg, 2.25 mmol, 4.0 当量) 及びトリエチルアミン (156 μL, 1.12 mm
ol, 2.0 当量)で処理した。反応混合物をアルゴン下 70℃ で1日間暖めた。冷却
後、溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィー (SiO2, 3 ( 13 cm, 25% EtO
Ac-ヘキサン) により、 212 (179 mg, 240 mg 理論値, 74%) を明るい黄色の固 体として得た。融点 162 (C; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.77 (d, J = 2.0 H
z, 1H), 8.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.47 (app d, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.42 (d
, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H),
6.61 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 1.51 (s, 9H) ; 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ
154.9, 152.4, 148.3, 137.9, 136.3, 136.2, 135.4, 131.0, 128.6 (2C) , 128
.0, 127.3 (2C), 118.6, 104.7, 103.6, 81.1, 70.9, 28.3 (3C) ; IR (フィル ム) (max 3354, 2971, 2919, 1807, 1766, 1724, 1621, 1450, 1367, 1310, 125
3, 1217, 1160, 1123, 1061, 843, 771, 699, 657 cm-1; FABHRMS (NBA/CsI) m/
z 429.0825 (M + H+, C21H21BrN2O3 要求値 429.0814).
nCl2-2H2O (628 mg, 2.78 mmol, 5 当量)で処理した。反応混合物を、オレンジ 色のスラリーが形成するまで（約0.5時間）、窒素下 で70 (C に加熱した。25 (
Cに冷却した後、反応混合物を氷中に注ぎ、1N NaOHで塩基性にした。水性層 を ろ過し、 EtOAc (3 ( 15 mL)で抽出した。組み合わせた有機層を飽和水性 NaCl
(1 ( 10 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。黄色の固体を減圧下に0.5時
間置き、次いで 無水ジオキサン (5 mL) に溶解し、ジ-tert-ブチルジカーボネ ート(490 mg, 2.25 mmol, 4.0 当量) 及びトリエチルアミン (156 μL, 1.12 mm
ol, 2.0 当量)で処理した。反応混合物をアルゴン下 70℃ で1日間暖めた。冷却
後、溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィー (SiO2, 3 ( 13 cm, 25% EtO
Ac-ヘキサン) により、 212 (179 mg, 240 mg 理論値, 74%) を明るい黄色の固 体として得た。融点 162 (C; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.77 (d, J = 2.0 H
z, 1H), 8.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.47 (app d, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.42 (d
, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H),
6.61 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 1.51 (s, 9H) ; 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ
154.9, 152.4, 148.3, 137.9, 136.3, 136.2, 135.4, 131.0, 128.6 (2C) , 128
.0, 127.3 (2C), 118.6, 104.7, 103.6, 81.1, 70.9, 28.3 (3C) ; IR (フィル ム) (max 3354, 2971, 2919, 1807, 1766, 1724, 1621, 1450, 1367, 1310, 125
3, 1217, 1160, 1123, 1061, 843, 771, 699, 657 cm-1; FABHRMS (NBA/CsI) m/
z 429.0825 (M + H+, C21H21BrN2O3 要求値 429.0814).
【００１５】 n-ブチル8- (ベンジルオキシ) -6-N- (tert-ブチルオキシカルボニル) アミノキ
ノリン -3-カルボキシレート (213) 212 (4.4 g, 10.1 mmol, 1 当量) の 85 mL n-BuOH 溶液を -78 (C に冷却し 、減圧下で脱気した。 Pd(PPh3)4 (1.2g, 1.0 mmol, 0.1 当量) 及び n-Bu3N (2
.9 mL, 12.1 mmol, 1.2 当量) を添加し、溶液を窒素でパージした。反応混合物
を一酸化炭素でフラッシュし、次いでCO雰囲気下でゆっくりと100 (C に加熱し た。反応完了時 (約 12 時間)に、50 mL H2O 及び 50 mL 飽和水性 NH4Cl を添 加した。有機層を分離し、水性層 を EtOAc (3 (50 mL)で抽出した。組み合わせ
た有機層 を 飽和水性 NaCl (1 ( 40 mL)で洗浄し、乾燥 (Na2SO4) し、濃縮し た。クロマトグラフィー (SiO2, 5.5 ( 20 cm, 25% EtOAc-ヘキサン) により、
213 (3.55 g, 4.55 g 理論値, 78%) を黄色の固体として得た。融点 135-136 (C
; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.1
Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49 (app d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.35 (a
pp t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.64 (br
s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.38 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.52 (s, 9
H), 1.49 (m, 2H, 1.52 ppm下では隠れた), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NM
R (アセトン d6, 100 MHz) δ165.7, 155.7, 153.5, 146.8, 139.8, 139.5, 137
.7, 129.5, 129.1 (2C), 128.6, 128.4 (2C), 124.8, 107.1, 106.9, 80.4, 71.
2, 65.5, 31.3, 28.3 (3C), 19.8, 13.9, IR (フィルム) (max 3222, 3049, 295
8, 2930, 2876, 1717, 1617, 1544, 1503, 1430, 1362, 1271, 1239, 1157, 106
5 cm-1; FABHRMS (NBA/CsI) m/z 451.2249 (M + H+, C26H30N2O5 要求値 451.22
33). メチル 8- (ベンジルオキシ) -6- N- (tert-ブチルオキシカルボニル) アミノキ
ノリン-3-カルボキシレート (214) 213 (2.9 g, 6.4 mmol, 1.0 当量) の 70ml MeOH溶液を 窒素下、4 (C に冷却
し、LiOMe (275 mg, 7.1 mmol, 1.1当量)で処理した。20分後、反応混合物を 25
(C に暖めた。反応完了時(約1.5時間)に、100 mL H2Oを添加した。有機層を分 離し、水性層を EtOAc (3 ( 30 mL)で抽出した。有機層を組合せ、飽和水性 NaC
l (1 ( 30 mL)で洗浄し、乾燥 (Na2SO4) し、濃縮した。クロマトグラフィー (S
iO2, 5 ( 19 cm, 25-30% EtOAc-ヘキサン) により、 214 (2.39 g, 2.63 g 理論
値, 91%) を黄色の固体として得た。融点 173-174 (C; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz
) δ 9.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.8
Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.25 (m, 1H) , 7.18 (d, J = 2.0 Hz,
1H) , 6.85 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.50 (s, 9H); 13C NMR (
CDCl3, 125 MHz) δ165.9, 154.6, 152.6, 146.9, 138.6, 137.9, 137.8, 136.0
, 128.5, 128.4 (2C) , 127.9, 127.3 (2C), 123.8, 106.5, 105.5, 80.8, 70.8
, 52.4, 28.2 (3C) ; IR (フィルム) (max 3333, 3241, 2974, 1723, 1621, 158
0, 1539, 1497, 1431, 1390, 1364, 1277, 1231, 1164, 1126, 1103, 1062, 100
0, 882, 846, 795, 749, 697, 662 cm-l; FABHRMS (NBA/CsI) m/z 409.1773 (M
+ H+, C23H24N2O5 要求値 409.1763).
ノリン -3-カルボキシレート (213) 212 (4.4 g, 10.1 mmol, 1 当量) の 85 mL n-BuOH 溶液を -78 (C に冷却し 、減圧下で脱気した。 Pd(PPh3)4 (1.2g, 1.0 mmol, 0.1 当量) 及び n-Bu3N (2
.9 mL, 12.1 mmol, 1.2 当量) を添加し、溶液を窒素でパージした。反応混合物
を一酸化炭素でフラッシュし、次いでCO雰囲気下でゆっくりと100 (C に加熱し た。反応完了時 (約 12 時間)に、50 mL H2O 及び 50 mL 飽和水性 NH4Cl を添 加した。有機層を分離し、水性層 を EtOAc (3 (50 mL)で抽出した。組み合わせ
た有機層 を 飽和水性 NaCl (1 ( 40 mL)で洗浄し、乾燥 (Na2SO4) し、濃縮し た。クロマトグラフィー (SiO2, 5.5 ( 20 cm, 25% EtOAc-ヘキサン) により、
213 (3.55 g, 4.55 g 理論値, 78%) を黄色の固体として得た。融点 135-136 (C
; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.1
Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49 (app d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.35 (a
pp t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.64 (br
s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.38 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.52 (s, 9
H), 1.49 (m, 2H, 1.52 ppm下では隠れた), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NM
R (アセトン d6, 100 MHz) δ165.7, 155.7, 153.5, 146.8, 139.8, 139.5, 137
.7, 129.5, 129.1 (2C), 128.6, 128.4 (2C), 124.8, 107.1, 106.9, 80.4, 71.
2, 65.5, 31.3, 28.3 (3C), 19.8, 13.9, IR (フィルム) (max 3222, 3049, 295
8, 2930, 2876, 1717, 1617, 1544, 1503, 1430, 1362, 1271, 1239, 1157, 106
5 cm-1; FABHRMS (NBA/CsI) m/z 451.2249 (M + H+, C26H30N2O5 要求値 451.22
33). メチル 8- (ベンジルオキシ) -6- N- (tert-ブチルオキシカルボニル) アミノキ
ノリン-3-カルボキシレート (214) 213 (2.9 g, 6.4 mmol, 1.0 当量) の 70ml MeOH溶液を 窒素下、4 (C に冷却
し、LiOMe (275 mg, 7.1 mmol, 1.1当量)で処理した。20分後、反応混合物を 25
(C に暖めた。反応完了時(約1.5時間)に、100 mL H2Oを添加した。有機層を分 離し、水性層を EtOAc (3 ( 30 mL)で抽出した。有機層を組合せ、飽和水性 NaC
l (1 ( 30 mL)で洗浄し、乾燥 (Na2SO4) し、濃縮した。クロマトグラフィー (S
iO2, 5 ( 19 cm, 25-30% EtOAc-ヘキサン) により、 214 (2.39 g, 2.63 g 理論
値, 91%) を黄色の固体として得た。融点 173-174 (C; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz
) δ 9.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.8
Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.25 (m, 1H) , 7.18 (d, J = 2.0 Hz,
1H) , 6.85 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.50 (s, 9H); 13C NMR (
CDCl3, 125 MHz) δ165.9, 154.6, 152.6, 146.9, 138.6, 137.9, 137.8, 136.0
, 128.5, 128.4 (2C) , 127.9, 127.3 (2C), 123.8, 106.5, 105.5, 80.8, 70.8
, 52.4, 28.2 (3C) ; IR (フィルム) (max 3333, 3241, 2974, 1723, 1621, 158
0, 1539, 1497, 1431, 1390, 1364, 1277, 1231, 1164, 1126, 1103, 1062, 100
0, 882, 846, 795, 749, 697, 662 cm-l; FABHRMS (NBA/CsI) m/z 409.1773 (M
+ H+, C23H24N2O5 要求値 409.1763).
【００１６】 メチル 8- (ベンジルオキシ) -6- [N- (tert-ブチルオキシカルボニル) アミノ]
-5- ヨードキノリン-3-カルボキシレート (10c) 214 (2.13 g, 5.2 mmol, 1 当量) の THF-CH3OH の1：1混合物の85ml溶液を 4
(C に冷却し、0.5 mL THF中の 40 mg TsOH (又は H2SO4) で処理した。次いでN
-ヨードスクシンイミド (1.4 g, 6.2 mmol, 1.2 当量) の 10 mL THF 溶液をゆ っくりと10分間かけて添加した。1.5時間後、反応混合物を 25 (C に暖め、次い
で45時間攪拌した。反応完了時に、100 mL 飽和水性 NaHCO3、100 mL Et2O及び1
00 mL H2Oを添加した。有機層を分離し、水性層を Et2O (3 ( 50 mL) 及びEtOAc
(1 ( 50 mL)で抽出した。有機層を組合せ、 飽和水性NaHCO3 (1 ( 50 mL) 及び
飽和水性 NaCl (1 ( 50 mL)で洗浄し、乾燥 (Na2SO4) し、濃縮した。クロマト
グラフィー (SiO2, 5 ( 19 cm, ヘキサン、次いで 30% EtOAc-ヘキサン) により
、 10c (2.34 g, 2.78 g 理論値, 84%, 通常は80-88%) を黄色の固体として得た
。融点 182-183 (C; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H),
8.96 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.27
(m, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 5.43 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 1.55 (s, 9H); 13C
NMR (CDCl3, 62.5 MHz) δ 165.4, 155.0, 152.3, 147.6, 141.9, 139.8, 139.7
, 135.8, 129.6, 128.5 (2C) , 128.1, 128.0 (2C), 125.1, 105.6, 81.7, 78.4
, 71.1, 52.6, 28.2 (3C) ; IR (フィルム) (max 3384, 2974, 1723, 1595, 155
4, 1498, 1431, 1400, 1359, 1328, 1262, 1226, 1149, 995, 754 cm-l; FABHRM
S (NBA/CsI) m/z 535.0743 (M + H+, C23H23IN2O5 要求値 535.0730).
-5- ヨードキノリン-3-カルボキシレート (10c) 214 (2.13 g, 5.2 mmol, 1 当量) の THF-CH3OH の1：1混合物の85ml溶液を 4
(C に冷却し、0.5 mL THF中の 40 mg TsOH (又は H2SO4) で処理した。次いでN
-ヨードスクシンイミド (1.4 g, 6.2 mmol, 1.2 当量) の 10 mL THF 溶液をゆ っくりと10分間かけて添加した。1.5時間後、反応混合物を 25 (C に暖め、次い
で45時間攪拌した。反応完了時に、100 mL 飽和水性 NaHCO3、100 mL Et2O及び1
00 mL H2Oを添加した。有機層を分離し、水性層を Et2O (3 ( 50 mL) 及びEtOAc
(1 ( 50 mL)で抽出した。有機層を組合せ、 飽和水性NaHCO3 (1 ( 50 mL) 及び
飽和水性 NaCl (1 ( 50 mL)で洗浄し、乾燥 (Na2SO4) し、濃縮した。クロマト
グラフィー (SiO2, 5 ( 19 cm, ヘキサン、次いで 30% EtOAc-ヘキサン) により
、 10c (2.34 g, 2.78 g 理論値, 84%, 通常は80-88%) を黄色の固体として得た
。融点 182-183 (C; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H),
8.96 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.27
(m, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 5.43 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 1.55 (s, 9H); 13C
NMR (CDCl3, 62.5 MHz) δ 165.4, 155.0, 152.3, 147.6, 141.9, 139.8, 139.7
, 135.8, 129.6, 128.5 (2C) , 128.1, 128.0 (2C), 125.1, 105.6, 81.7, 78.4
, 71.1, 52.6, 28.2 (3C) ; IR (フィルム) (max 3384, 2974, 1723, 1595, 155
4, 1498, 1431, 1400, 1359, 1328, 1262, 1226, 1149, 995, 754 cm-l; FABHRM
S (NBA/CsI) m/z 535.0743 (M + H+, C23H23IN2O5 要求値 535.0730).
【００１７】
【化３】
【００１８】 N5,1-ジベンゾイル-5-アミノ-7- (ベンジルオキシ) -4-ヨードインドール (305) 前記のインドール (118mg, 0.26mmol) を THF(lmL) 中で攪拌し、トルエンス ルホン酸 (26mg, 0.13mmol) を添加した。溶液を0℃に冷却し、 N-ヨードスクシ
ンイミド (71mg, 0.312mmol) の THF (lmL) 溶液を添加した。反応物を 250℃ で1時間暖めた。16時間後、更なる部分の N-ヨードスクシンイミド (15mg, 0.06
5mmol) を添加し、反応物を更に24時間攪拌した。次いで飽和炭酸水素ナトリウ ム溶液 (lmL) 及び水 (4mL) を添加し、得られた混合物をクロロホルム (3 x 5m
L)で抽出した。有機層を組合せ、乾燥 (MgSO4)し、揮発物を減圧下で除去した。
残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (シリカ, 酢酸エチル/ヘキサン 3:
7, 2.5 x 15cm) により精製し、酢酸エチル から結晶化して、所望の生成物 (30
5) を黄色の固体 (67mg, 45%)として得た。 lH NMR δ(ppm) (CDCl3) 8.15 (s,
1H, NH), 7.99 (d, 2H J = Hz), 7.64 (d, 2H, J = Hz), 7.58-7.47 (m, 4H, Ar
H), 7.30-7.17 (m, 5H, ArH), 6.58 (d, 1H, J = 3.6Hz), 4.92 (s, 2H). 13C N
MR δ(ppm) 168, 165.5, 147.3, 136.2, 135.8, 134.9, 134.7, 134.1, 132.2,
132.1,129.8, 129.6, 129.5, 129.0, 128.4, 128.3, 128.2, 127.8, 127.7, 127
.1, 127.0, 122.4, 110.6, 102.1, 71.9, 70.6 IR (neat) νmax 3058, 1703, 1
678, 1598, 1332, 1279, 1237, 695 cm-1 マススペクトル (FAB, NAB/CsI) 705
(M+ + Cs+)
ンイミド (71mg, 0.312mmol) の THF (lmL) 溶液を添加した。反応物を 250℃ で1時間暖めた。16時間後、更なる部分の N-ヨードスクシンイミド (15mg, 0.06
5mmol) を添加し、反応物を更に24時間攪拌した。次いで飽和炭酸水素ナトリウ ム溶液 (lmL) 及び水 (4mL) を添加し、得られた混合物をクロロホルム (3 x 5m
L)で抽出した。有機層を組合せ、乾燥 (MgSO4)し、揮発物を減圧下で除去した。
残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (シリカ, 酢酸エチル/ヘキサン 3:
7, 2.5 x 15cm) により精製し、酢酸エチル から結晶化して、所望の生成物 (30
5) を黄色の固体 (67mg, 45%)として得た。 lH NMR δ(ppm) (CDCl3) 8.15 (s,
1H, NH), 7.99 (d, 2H J = Hz), 7.64 (d, 2H, J = Hz), 7.58-7.47 (m, 4H, Ar
H), 7.30-7.17 (m, 5H, ArH), 6.58 (d, 1H, J = 3.6Hz), 4.92 (s, 2H). 13C N
MR δ(ppm) 168, 165.5, 147.3, 136.2, 135.8, 134.9, 134.7, 134.1, 132.2,
132.1,129.8, 129.6, 129.5, 129.0, 128.4, 128.3, 128.2, 127.8, 127.7, 127
.1, 127.0, 122.4, 110.6, 102.1, 71.9, 70.6 IR (neat) νmax 3058, 1703, 1
678, 1598, 1332, 1279, 1237, 695 cm-1 マススペクトル (FAB, NAB/CsI) 705
(M+ + Cs+)
【００１９】 N5-ベンゾイル-5-アミノ-7- (ベンジルオキシ) -4-ヨードインドール (310) 前記のヨード-化合物 (305) (193mg, 0.34mmol) をジクロロメタン (l0mL)中 で攪拌した。メタノール中のナトリウムメトキシド(0.523mL, 1.04mmol) を添加
し、溶液を室温下で10分間攪拌した。水 (50mL) 及び 酢酸エチル (50mL) を添 加し、有機層を分離し、乾燥 (MgSO4) し、蒸発させて、粗生成物を得た。クロ マトグラフィー (2 x 15cm SiO2, 酢酸エチル/ヘキサン 1:3) により純粋な化合
物 (142mg, 89%), Rf 0.2 (SiO2,, 酢酸エチル/ヘキサン 1:3) を無色の固体と して得た。 1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.61 (s, 1H, NH), 8.31(s, 1H, NH), 8.0
5 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 6.8Hz), 7.53 (m, 5H), 7.37 (m, 3H), 7.21 (dd
, 1H, J = 2.8, 1.4Hz), 6.43 (dd, 1H, J = 2.7, 1.2Hz), 5.28 (s, 2H); IR (
neat) νmax 3290, 3010, 1658, 1573, 1535, 1355 cm-1; FABHRMS (NBA-CsI)
m/z 600.9408.(M + Cs+, C22Hl7IN202 要求値 600.9389). N5-ベンゾイル-N5, 1-ジ- (tert-ブトキシカルボニル) -5-アミノ-7- (ベンジル
オキシ) - 4-ヨードインドール (311). ジ-tert-ブチルジカーボネート (687mg, 3.16mmol) 及び DMAP (128mg, 1.04m
mol) を、化合物310 (255mg, 0.54mmol) のジクロロメタン (6mL)攪拌溶液へ添 加した。室温下で30分後、溶液を直接クロマトグラフィー (2 x 15cm SiO2, 酢 酸エチル/ヘキサン 1:4) に付して、純粋な生成物 (390mg, 93%) (Rf 0.80, Si
O2, 酢酸エチル/ヘキサン 1:3)を無色の油として得た。 1H NMR (CDCl3, 400MHz
) 7.81 (d, 2H, J = 6.9Hz), 7.55 (d, 1H, J = 3.6Hz), 7.45 (m, 5H), 7.31 (
m, 3H), 6.82 (s, 1H), 6.57 (d, 1H, J = 3.6Hz), 5.15 (s, 2H), 1.47 (s, 9H
), 1.22 (s, 9H); FABHRMS (NBA-CsI) m/z 801.0402 (M+Cs+, C32H33IN206 要求
値 801.0438).
し、溶液を室温下で10分間攪拌した。水 (50mL) 及び 酢酸エチル (50mL) を添 加し、有機層を分離し、乾燥 (MgSO4) し、蒸発させて、粗生成物を得た。クロ マトグラフィー (2 x 15cm SiO2, 酢酸エチル/ヘキサン 1:3) により純粋な化合
物 (142mg, 89%), Rf 0.2 (SiO2,, 酢酸エチル/ヘキサン 1:3) を無色の固体と して得た。 1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.61 (s, 1H, NH), 8.31(s, 1H, NH), 8.0
5 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 6.8Hz), 7.53 (m, 5H), 7.37 (m, 3H), 7.21 (dd
, 1H, J = 2.8, 1.4Hz), 6.43 (dd, 1H, J = 2.7, 1.2Hz), 5.28 (s, 2H); IR (
neat) νmax 3290, 3010, 1658, 1573, 1535, 1355 cm-1; FABHRMS (NBA-CsI)
m/z 600.9408.(M + Cs+, C22Hl7IN202 要求値 600.9389). N5-ベンゾイル-N5, 1-ジ- (tert-ブトキシカルボニル) -5-アミノ-7- (ベンジル
オキシ) - 4-ヨードインドール (311). ジ-tert-ブチルジカーボネート (687mg, 3.16mmol) 及び DMAP (128mg, 1.04m
mol) を、化合物310 (255mg, 0.54mmol) のジクロロメタン (6mL)攪拌溶液へ添 加した。室温下で30分後、溶液を直接クロマトグラフィー (2 x 15cm SiO2, 酢 酸エチル/ヘキサン 1:4) に付して、純粋な生成物 (390mg, 93%) (Rf 0.80, Si
O2, 酢酸エチル/ヘキサン 1:3)を無色の油として得た。 1H NMR (CDCl3, 400MHz
) 7.81 (d, 2H, J = 6.9Hz), 7.55 (d, 1H, J = 3.6Hz), 7.45 (m, 5H), 7.31 (
m, 3H), 6.82 (s, 1H), 6.57 (d, 1H, J = 3.6Hz), 5.15 (s, 2H), 1.47 (s, 9H
), 1.22 (s, 9H); FABHRMS (NBA-CsI) m/z 801.0402 (M+Cs+, C32H33IN206 要求
値 801.0438).
【００２０】 N5, 1-ジ-(tert-ブトキシカルボニル)-5-アミノ-7-(ベンジルオキシ)-4-ヨード インドール (10d) ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(2M, 0.224mL, 0.44mmol) を、化合物
(311) (150mg, 0.22mmol) の ジクロロメタン (5mL)の攪拌溶液に添加した。室
温下で10分後、水 (25mL) 及び 酢酸エチル (25mL) を添加し、 有機層 を分離 した。水性層を 酢酸エチル (25mL) で抽出し、組み合わせた有機層 を乾燥 (Mg
SO4)し、濃縮した。クロマトグラフィー (2 x 15cm SiO2,勾配溶離 酢酸エチル/
ヘキサン 1:9 〜酢酸エチル/ヘキサン 1:3) により、純粋な化合物 (102mg , 82
%), Rf 0.8 (SiO2,, 酢酸エチル/ヘキサン 1:3) を無色の油として得た。 1H NM
R (CDCl3, 400MHz) 7.83 (br s, 1H, NH), 8.00 (d, 1H, J = 6.8Hz), 7.53 (m,
3H (1H + 2H), 7.37 (m, 3H), 6.84 (br s, 1H), 6.45 (d, 1H, J = 3.4Hz), 5
.21 (s, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.45 (s, 9H);IR (neat) νmax 3395, 2977, 1759
, 1727, 1603, 1577, 1517, 1367, 1346, 1228, 1154, 1111 cm-1; FABHRMS (NB
A-CsI) m/z 697.0176 (M+Cs+, C25H29IN2O5 要求値 697.0176). N5-(3-クロロ-2-プロペン-1-イル)-N5,1-ジ-((tert-ブチルオキシ)カルボニル)-
5 -アミノ-7- (ベンジルオキシ) -4-ヨードインドール (11d) 水素化ナトリウム (22mg, 0.54mmol, 3当量, 60% 分散液) を、化合物 (lOd)
(100mg, 0.18mmol) の DMF (5mL)の攪拌溶液へ添加した。室温下で15分後、 E/Z
-l,3-ジクロロプロペン (0.025mL, 0.27mmol) を添加した。溶液を室温下で1時 間攪拌した。次いで水 (50mL) 及び 酢酸エチル (50mL) を添加し、有機層を分 離した。水性層 を 酢酸エチル (50mL) で抽出し、組み合わせた有機層を乾燥 (
MgSO4) し、濃縮した。クロマトグラフィー (2 x 15cm SiO2, 酢酸エチル/ヘキ サン 1:9) により、純粋な化合物 (75.4mg , 66%) を E 及び Z 異性体の混合物
として得た。 lH NMR (CDCl3, 400MHz) 主要な回転異性体 7.47 (br s, 1H), 7.
36 (m, 5H), 6.53 (m, 1H), 6.00 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.11
(m, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.25 (s, 9H) ; IR (neat) νmax 2976, 1759, 1701,
1630, 1570, 1367, 1157 cm-1; FABHRMS (NBA-CsI) m/z 771.0125 (M+Cs+, C28 H32ClIN2O5 要求値 771.0099)
(311) (150mg, 0.22mmol) の ジクロロメタン (5mL)の攪拌溶液に添加した。室
温下で10分後、水 (25mL) 及び 酢酸エチル (25mL) を添加し、 有機層 を分離 した。水性層を 酢酸エチル (25mL) で抽出し、組み合わせた有機層 を乾燥 (Mg
SO4)し、濃縮した。クロマトグラフィー (2 x 15cm SiO2,勾配溶離 酢酸エチル/
ヘキサン 1:9 〜酢酸エチル/ヘキサン 1:3) により、純粋な化合物 (102mg , 82
%), Rf 0.8 (SiO2,, 酢酸エチル/ヘキサン 1:3) を無色の油として得た。 1H NM
R (CDCl3, 400MHz) 7.83 (br s, 1H, NH), 8.00 (d, 1H, J = 6.8Hz), 7.53 (m,
3H (1H + 2H), 7.37 (m, 3H), 6.84 (br s, 1H), 6.45 (d, 1H, J = 3.4Hz), 5
.21 (s, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.45 (s, 9H);IR (neat) νmax 3395, 2977, 1759
, 1727, 1603, 1577, 1517, 1367, 1346, 1228, 1154, 1111 cm-1; FABHRMS (NB
A-CsI) m/z 697.0176 (M+Cs+, C25H29IN2O5 要求値 697.0176). N5-(3-クロロ-2-プロペン-1-イル)-N5,1-ジ-((tert-ブチルオキシ)カルボニル)-
5 -アミノ-7- (ベンジルオキシ) -4-ヨードインドール (11d) 水素化ナトリウム (22mg, 0.54mmol, 3当量, 60% 分散液) を、化合物 (lOd)
(100mg, 0.18mmol) の DMF (5mL)の攪拌溶液へ添加した。室温下で15分後、 E/Z
-l,3-ジクロロプロペン (0.025mL, 0.27mmol) を添加した。溶液を室温下で1時 間攪拌した。次いで水 (50mL) 及び 酢酸エチル (50mL) を添加し、有機層を分 離した。水性層 を 酢酸エチル (50mL) で抽出し、組み合わせた有機層を乾燥 (
MgSO4) し、濃縮した。クロマトグラフィー (2 x 15cm SiO2, 酢酸エチル/ヘキ サン 1:9) により、純粋な化合物 (75.4mg , 66%) を E 及び Z 異性体の混合物
として得た。 lH NMR (CDCl3, 400MHz) 主要な回転異性体 7.47 (br s, 1H), 7.
36 (m, 5H), 6.53 (m, 1H), 6.00 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.11
(m, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.25 (s, 9H) ; IR (neat) νmax 2976, 1759, 1701,
1630, 1570, 1367, 1157 cm-1; FABHRMS (NBA-CsI) m/z 771.0125 (M+Cs+, C28 H32ClIN2O5 要求値 771.0099)
【図１】 図1は、CC-1065（1）並びにデュオカルマイシン（2）及び（3）を示している 。これらの化合物は抗腫瘍性抗生物質の有力なクラスのペアレントメンバ-であ る。
【図２】 図2は、CBI（4）（5）、CPyI（6）、デスメチル-CPI（7）、イソ-CBI（8）及 びマイトマイシン-ハイブリッド（9）を示している。これらの化合物は本出願の
興味の対象となる。
興味の対象となる。
【図３】 図3は、後のシクロプロパンスピロ環化に適した脱離基として導入された塩素 を有するジヒドロインドールC-環を導入するための、つなげられたビニルクロラ
イドへの新規な分子内アリールラジカル環化を示している。
イドへの新規な分子内アリールラジカル環化を示している。
【図４】 図4は、CBIの合成について示されるように、TEMPO（TEMPO=2,2,6,6-テトラメ チル-1-ピペリジニルオキシフリーラジカル）を用いた一次ラジカルのin-situト
ラップ、続く還元的脱離、クロライドへの変換により強調される標準4工程を示 している。
ラップ、続く還元的脱離、クロライドへの変換により強調される標準4工程を示 している。
【図５】 図5は、化合物10ａから12ａへの変換及び続くシクロプロピル環の形成を示し ている。
【図６】 図6は、下記の条件を用いた3-クロロ-メチルインドリンの2工程合成の結果を 示している。条件a：NaH、1,3-ジクロロプロペン、DMF、25℃。条件b：NaH、1,3
-ジクロロプロペン、nBu4NI、DMF、25℃。条件ｃ：AIBN（触媒量）、Bu3SnH、ベ
ンゼン、60〜75℃。条件d：AIBN（触媒量）、Bu3SnH、トルエン、90℃。各化合 物は図6に示される同一の転換を使用した。
-ジクロロプロペン、nBu4NI、DMF、25℃。条件ｃ：AIBN（触媒量）、Bu3SnH、ベ
ンゼン、60〜75℃。条件d：AIBN（触媒量）、Bu3SnH、トルエン、90℃。各化合 物は図6に示される同一の転換を使用した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 209/80 Ｃ０７Ｄ 209/80 ４Ｈ０３９ 215/54 215/54 487/04 １３７ 487/04 １３７ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C031 NA05 4C050 AA01 AA08 BB04 CC04 DD10 EE02 FF01 GG03 HH01 4C065 AA04 AA19 BB04 CC09 DD02 EE02 HH08 JJ01 LL04 4C204 BB04 CB03 DB01 EB01 FB01 GB24 GB25 GB32 4H006 AA01 AC56 BA03 BA05 BA34 BA44 BJ50 BM30 BM72 BM74 BP30 RA38 4H039 CA42 CG20
Claims (18)
- 【請求項１】 CC-1065／デュオカルマイシン類似体のジヒドロインドールC
-環の合成方法であって、 工程Ａ：アリールハライドを、1,3-ジクロロプロペン及び触媒量のn-テトラブ
チルアンモニウムヨウ化物でアルキル化してビニルクロライドを形成する工程、
及び、 工程Ｂ：工程Ａのビニルクロライドを、トリブチル錫ヒドリド、触媒性AIBN及
び溶媒としてのトルエンを使用した条件下で環化してCC-1065／デュオカルマイ シン類似体のジヒドロインドールC-環を形成する工程、 を含む方法。 - 【請求項２】 下記の構造で示される化合物。
- 【請求項３】 下記の構造で示される化合物。
- 【請求項４】 下記の構造で示される化合物。
- 【請求項５】 下記の構造で示される化合物。
- 【請求項６】 下記の構造で示される化合物。
- 【請求項７】 下記の構造で示される化合物。
- 【請求項８】 下記の構造で示される化合物。
- 【請求項９】 下記の構造で示される化合物。
- 【請求項１０】 下記の構造で示される化合物。
- 【請求項１１】 下記の構造で示される化合物。
- 【請求項１２】 下記の構造で示される化合物。
- 【請求項１３】 下記の構造で示される化合物。
- 【請求項１４】 下記の構造で示される化合物。
- 【請求項１５】 下記の構造で示される化合物。
- 【請求項１６】 下記の構造で示される化合物。
- 【請求項１７】 下記の構造で示される化合物。
- 【請求項１８】 下記の構造で示される化合物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| US6796097P | 1997-12-08 | 1997-12-08 | |
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