JP4578470B2 - ソマトスタチンベクター - Google Patents
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Description
発明の要約
本発明は、例えば生物学的受容体のリガンドのような標的指向部分へ結合した細胞傷害部分を含んでなる、標的指向性の細胞傷害化合物を提供する。この2つの部分は、例えば、式I:
X−B1−B2−B3−B4−Z (I)
に記載されるようなリンカーを介して結合する[式中:
Xは、細胞傷害剤又は細胞分裂抑制剤であり;
B1、B2、B3、及びB4のそれぞれは、それぞれの出現につき独立して、(Doc)m、(Aepa)n、−(C(O)−A1−A2−A3−A4−A5−C(O))s−、又は(アミノ酸)pであり;
A1及びA5のそれぞれは、それぞれの出現につき独立して、CR1R2であり;
R1及びR2のそれぞれは、それぞれの出現につき独立して、H、F、Br、Cl、I、C(1−30)アルキル、C(2−30)アルケニル、置換C(1−30)アルキル、置換C(2−30)アルケニル、SR3、S(O)R4、又はS(O)2R5であるか、又はR1及びR2は、一緒にC(3−30)シクロアルキル、C(3−30)複素環、又はC(5−30)アリール環を形成してよく;
R3、R4、及びR5のそれぞれは、それぞれの出現につき独立して、C(1−30)アルキル、C(2−30)アルケニル、置換C(1−30)アルキル、又は置換C(2−30)アルケニルであり;
A2、A3、及びA4のそれぞれは、それぞれの出現につき独立して、CR6R7、O、S、(CH2)tであるか、又は非存在であり;
R6及びR7のそれぞれは、それぞれの出現につき独立して、H、F、Br、Cl、I、C(1−30)アルキル、C(2−30)アルケニル、置換C(1−30)アルキル、置換C(2−30)アルケニル、SR3、S(O)R4、又はS(O)2R5であるか;又はR6及びR7は、一緒に環系を形成してよく;
mは、それぞれの出現につき独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり;
nは、それぞれの出現につき独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり;
pは、それぞれの出現につき独立して、0、1、又は2であり;
sは、それぞれの出現につき独立して、1、2、3、4、又は5であり;
tは、それぞれの出現につき独立して、0、1、2、又は3であり;そして
Zは、生物学的受容体のリガンド、その類似体、又は、前記リガンド又は前記類似体の誘導体である;
但し、
Xがドキソルビシン又はドキソルビシン誘導体であるとき、m及びnの少なくとも1つは0ではなく;そして
Xがパクリタキセル又はパクリタキセル誘導体であるとき、そのときB1は、(アミノ酸)pであり、pは1又は2である]。
第二の好ましい態様は、Zのリガンドが、ソマトスタチン、ボンベシン、若しくはLHRH、あるいはそれらの類似体、又は前記リガンド又は前記類似体の誘導体である、式(I)による化合物を特徴とする。
第三の好ましい態様は、m及びnの少なくとも1つが0ではない、式(I)による化合物を特徴とする。
第六の好ましい態様は、表Aに収載される化合物より選択される化合物を特徴とする。
第七の好ましい態様は、表Bに収載される化合物より選択される化合物を特徴とする。
第九の好ましい態様は、表Dに収載される化合物より選択される化合物を特徴とする。
第十の好ましい態様は、表Eに収載される化合物より選択される化合物を特徴とする。
第十二の好ましい態様は、表Gに収載される化合物より選択される化合物を特徴とする。
第十四の好ましい態様は、表Iに収載される化合物より選択される化合物を特徴とする。
用語「シクロアルキル」は、当業者に知られる指定された炭素数のモノシクロアルキル基又はビシクロアルキル(bi-cycloalkyl)基を包含するように企図される。
Aepaは、4−(2−アミノエチル)−1−カルボキシメチル−ピペラジンであり、構造:
Suc又はsuccは、スクシニルであり、構造:
Glut又はグルタリルは:
カンプトテシン部分は:
カンプトテシン誘導体部分には、限定されないが:
パクリタキセル部分は:
ドキソルビシン部分は:
ドキソルビシン誘導体部分には、限定されないが:
DLys(−)は、構造:
DOrn(−)は、構造:
DDab(−)は、構造:
DDap(−)は、構造:
DApa(−)は、構造:
本明細書に使用する特定の略語は、以下のように定義される:
Abu α−アミノ酪酸
Acc 1−アミノ−1−シクロ(C3〜C9)アルキルカルボン酸
A3c 1−アミノ−1−シクロプロパンカルボン酸
A4c 1−アミノ−1−シクロブタンカルボン酸
A5c 1−アミノ−1−シクロペンタンカルボン酸
A6c 1−アミノ−1−シクロヘキサンカルボン酸
Act 4−アミノ−4−カルボキシテトラヒドロピラン、構造:
Aib α−アミノイソ酪酸
Ala又はA アラニン
β−Ala β−アラニン
Apc 構造:
Arg又はR アルギニン
hArg ホモアルギニン
Asn又はN アスパラギン
Asp又はD アスパラギン酸
Ava 5−アミノ吉草酸
Cha β−シクロヘキシルアラニン
Cys又はC システイン
Dab 2,4−ジアミノ酪酸
Dap 2,3−ジアミノプロピオン酸
Dhp 3,4−デヒドロプロリン
Dmt 5,5−ジメチルチアゾリジン−4−カルボン酸
Doc 8−アミノ−3,6−ジオキサオクタン酸、構造:
2Fua β−(2−フリル)−アラニン
Gln又はQ グルタミン
Glu又はE グルタミン酸
pGlu又はGlp ピログルタミン酸
Gly又はG グリシン
His又はH ヒスチジン
3Hyp trans−3−ヒドロキシ−L−プロリン、即ち、(2S,3S)−3−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸
4Hyp 4−ヒドロキシプロリン、即ち、(2S,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸
Ile又はI イソロイシン
Inc インドリン−2−カルボン酸
Inp イソニペコチン酸
Ktp 4−ケトプロリン
Leu又はL ロイシン
hLeu ホモロイシン
Lys又はK リジン
Met又はM メチオニン
Nεは、カッコのなかの部分がリジン側鎖のイプシロン窒素と結合することを示す
Nle ノルロイシン
Nva ノルバリン
Oic オクタヒドロインドール−2−カルボン酸
Orn オルニチン
2Pal β−(2−ピリジニル)アラニン
3Pal β−(3−ピリジニル)アラニン
4Pal β−(4−ピリジニル)アラニン
Phe又はF フェニルアラニン
hPhe ホモフェニルアラニン
Pip ピペコリン酸
Pro又はP プロリン
Sar サルコシン又はN−メチルグリシン
Ser又はS セリン
Taz β−(4−チアゾリル)アラニン、構造:
2Thi β−(2−チエニル)アラニン
3Thi β−(3−チエニル)アラニン
Thr又はT スレオニン
Thz チアゾリジン−4−カルボン酸
Tic 1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸
Tle tert−ロイシン
Trp又はW トリプトファン
Tyr又はY チロシン
Val又はV バリン
Gaba 4−アミノ酪酸
Apn 5−アミノペンタン酸
Ahx 6−アミノヘキサン酸
Ahp 7−アミノヘプタン酸
Aoc 8−アミノオクタン酸
Anc 9−アミノノナン酸
Adc 10−アミノデカン酸
Aun 11−アミノウンデカン酸
Ado 12−アミノドデカン酸
Phg フェニルグリシン
Caeg N−(2−アミノエチル)−N−(2−シトシニル−1−オキソ−エチル)−グリシン、構造:
本明細書に使用する特定の他の略語は、以下のように定義される:
Aloc:アリルオキシカルボニル
Boc:tert−ブチルオキシカルボニル
Bhoc:ベンズヒドリルオキシカルボニル
Bzl:ベンジル
DCM:ジクロロメタン
Dde:1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘクス−1−イリジン)エチル
DIC:N,N−ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン
Dmab:4−{N−(1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘキシリデン)−3−メチルブチル)−アミノ}ベンジル
DMAP:4−(ジメチルアミノ)ピリジン
DMF:ジメチルホルムアミド
DNP:2,4−ジニトロフェニル
Et:エチル
Fmoc:フルオレニルメチルオキシカルボニル
HBTU:ヘキサフルオロリン酸2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム
cHex:シクロヘキシル
HOAT:ヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム
HOBt:1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール
Mmt:4−メトキシトリチル
NMP:N−メチルピロリデン
Pbf:2,2,4,6,7−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−5−スルホニル
tBu:tert−ブチル
TIS:トリイソプロピルシラン
TOS:トシル
trt:トリチル
TFA:トリフルオロ酢酸
TFFH:ヘキサフルオロリン酸テトラメチルフルオロホルアミジニウム
Z:ベンジルオキシカルボニル
発明の詳細な説明
本発明は、例えば生物学的受容体のリガンドのような標的指向部分へ結合した細胞傷害部分を含んでなる、標的指向性の細胞傷害化合物と、新生物、過形成、及び、細胞の望まれない増殖と関連した他の状態の治療へのその療法的使用に関する方法を特徴とする。
Horvath, A. et al.抄録「抗腫瘍活性を有するソマトスタチン類似体のコンホメーション(Conformations of Somatostatin Analogs Having Antitumor Activity)」第22回欧州ペプチドシンポジウム、1992年9月13〜19日、インターラーケン、スイス;
本発明に有用なLHRH(黄体形成ホルモン放出ホルモン)ペプチドの例は、本明細書に記載される。さらなる例は、以下に記載する公開公報(そのいずれもそのまま参照により本明細書に組み込まれる)中の式によりカバーされるもの又は特に引用されるものである:
本発明に有用なボンベシンペプチドの例は、本明細書に記載される。さらなる例は、以下に記載する公開公報(そのいずれもそのまま参照により本明細書に組み込まれる)中の式によりカバーされるもの又は特に引用されるものである:
ソマトスタチン、LHRH、及びボンベシンペプチドを合成する方法は、十分に文書化されて、当業者の能力内にある。さらなる合成手順を以下の実施例に提供する。以下の実施例はまた、本発明の標的指向性の細胞傷害化合物を合成する方法を例示する。
5−O−tBoc−グリシル−5−(R)−エチル−9,10−ジフルオロ−1,4,5,13−テトラヒドロ−3H,15H−オキセピノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,15−ジオン:
5−O−グリシル−5−(R)−エチル−9,10−ジフルオロ−1,4,5,13−テトラヒドロ−3H,15H−オキセピノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,15−ジオンTFA塩
5−O−(N−グルタリル−グリシル)−5−(R)−エチル−9,10−ジフルオロ−1,4,5,13−テトラヒドロ−3H,15H−オキセピノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,15−ジオン
5−O−(N−スクシニル−グリシル)−5−(R)−エチル−9,10−ジフルオロ−1,4,5,13−テトラヒドロ−3H,15H−オキセピノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,15−ジオン
カンプトテシン−20−(S)−[O−(tBoc−グリシル)]
カンプトテシン−20−(S)−(O−グリシル)TFA塩
カンプトテシン−20−(S)−[O−(N−スクシニル−グリシル)]
カンプトテシン−20−(S)−[O−(N−グルタリル−グリシル)]
カンプトテシン−20−(S)−[O−(Boc−バリル)]
カンプトテシン−20−(S)−(O−バリル)TFA塩
カンプトテシン−20−(S)−[O−(N−スクシニル−バリル)]
{5−(R)−エチル−9,10−ジフルオロ−1,4,5,13−テトラヒドロ−3H,15H−オキセピノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,15−ジオン−5−O−グリシル−グルタリル}−(Doc)6−Lys−DTyr−DTyr−シクロ(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys−)−Thr−NH2
{5−(R)−エチル−9,10−ジフルオロ−1,4,5,13−テトラヒドロ−3H,15H−オキセピノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,15−ジオン−5−O−グリシル−グルタリル}−(Doc)4−Lys−DTyr−DTyr−シクロ(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys−)−Thr−NH2
{5−(R)−エチル−9,10−ジフルオロ−1,4,5,13−テトラヒドロ−3H,15H−オキセピノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,15−ジオン−5−O−グリシル−スクシニル}−Aepa−DPhe−シクロ(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2
カンプトテシン−20−(S)−O−グリシル−スクシニル−Doc−Doc−Doc−Doc−Aepa−DPhe−シクロ(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2
カンプトテシン−20−(S)−O−グリシル−グルタリル−Aepa−Lys−DTyr−DTyr−シクロ(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2
カンプトテシン−20−(S)−O−バリル−スクシニル−DPhe−シクロ(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2
{5−(R)−エチル−9,10−ジフルオロ−1,4,5,13−テトラヒドロ−3H,15H−オキセピノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,15−ジオン−5−O−グリシニル−スクシニル}−DPhe−シクロ(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2
カンプトテシン−20−(S)−O−グリシニル−スクシニル−Aepa−(Doc)4−Gln−Trp−Ala−Val−βAla−His−Leu−Leu−NH2(SEQ ID NO:4)
カンプトテシン−20−(S)−O−グリシニル−スクシニル−Aepa−(Doc)4−DPhe−Gln−Trp−Ala−Val−βAla−His−Leu−Leu−NH2
カンプトテシン−20−(S)−O−グリシニル−スクシニル−Aepa−(Doc)2−Gln−Trp−Ala−Val−βAla−His−Leu−Leu−NH2(SEQ ID NO:4)
カンプトテシン−20−(S)−O−グリシニル−スクシニル−Aepa−(Doc)2−DPhe−Gln−Trp−Ala−Val−βAla−His−Leu−Leu−NH2
カンプトテシン−20−(S)−O−グリシニル−スクシニル−Aepa−(Doc)4−Gaba−Gln−Trp−Ala−Val−βAla−His−Leu−Nle−NH2(SEQ ID NO:12)
パクリタキセル−2’−O−グリシル
パクリタキセル−2’−O−(N−グリシル−スクシニル)
パクリタキセル−2’−O−(N−バリル−スクシニル)
パクリタキセル−2’−O−Gly−スクシニル−Aepa−Lys−DTyr−DTyr−シクロ(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2
パクリタキセル−2’−O−Val−スクシニル−DPhe−シクロ(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2
パクリタキセル−2’−O−Val−スクシニル−Aepa−Lys−DTyr−DTyr−シクロ(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2
N−Boc−ドキソルビシン−14−O−(Fmoc−グリシン)エステル
N−BOC−ドキソルビシン−14−O−[(N−スクシニル)グリシン]エステル
pGlu−His−Trp−Ser−Tyr−DLys[Nε−(ドキソルビシン−14−O−グリシル−スクシニル−Aepa−(Doc)4−)]−Leu−Arg−Pro−Gly−NH2
pGlu−His−Trp−Ser−Tyr−DLys[Nε−(ドキソルビシン−14−O−Gly−スクシニル−(Doc)4−Gaba−]−Leu−Arg−Pro−Gly−NH2
ドキソルビシン−14−O−グリシル−スクシニル−(Doc)4−Aepa−Caeg−シクロ(DCys−3Pal−DTrp−Lys−DCys)−Thr(Bzl)−Tyr−NH2
パクリタキセル−2’−O−グリシル−スクシニル−(Doc)4−Aepa−DPhe−シクロ[Cys−3ITyr−DTrp−Lys−Val−Cys]−Thr−NH2
パクリタキセル−2’−O−グリシル−スクシニル−Aepa−(Doc)2−Gln−Trp−Ala−Val−βAla−His−Phe−Nle−NH2(SEQ ID NO:6)
pGlu−His−Trp−Ser−Tyr−DLys[Nε−(パクリタキセル−2’−O−グリシル−スクシニル−Aepa−(Doc)4−)]−Leu−Arg−Pro−Gly−NH2
pGlu−His−Trp−Ser−Tyr−DLys[Nε−(カンプトテシン−20−(S)−O−グリシニル−スクシニル−(Doc)4−Aepa−)]−Leu−Arg−Pro−Gly−NH2
カンプトテシン−Gly−グルタリル−Lys−DTyr−DTyr−シクロ(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2
カンプトテシン−Gly−スクシニル−(Doc)6−DPhe−c(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2
カンプトテシン−Gly−グルタリル−Lys−Lys−Lys−DTyr−DTyr−シクロ(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2
カンプトテシン−Gly−スクシニル−(Doc)4−DPhe−c(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2
カンプトテシン−Gly−スクシニル−Aepa−DPhe−シクロ(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2
カンプトテシン−Abu−スクシニル−(Doc)4−Lys−DTyr−DTyr−シクロ(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2
カンプトテシン−グルタリル−(Doc)2−Lys−DTyr−DTyr−シクロ(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2
カンプトテシン−グルタリル−Doc−Lys−DTyr−DTyr−シクロ(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2
カンプトテシン−20−グルシニル−スクシノイル−DPhe−シクロ(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2
{5−(R)−エチル−9,10−ジフルオロ−1,4,5,13−テトラヒドロ−3H,15H−オキセピノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,15−ジオン−5−O−グリシル−スクシニル}−(Doc)4−Aepa−DPhe−シクロ(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2
{5−(R)−エチル−9,10−ジフルオロ−1,4,5,13−テトラヒドロ−3H,15H−オキセピノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,15−ジオン−5−O−グリシル−グルタリル}−Aepa−Lys−DTyr−DTyr−シクロ(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2
{5−(R)−エチル−9,10−ジフルオロ−1,4,5,13−テトラヒドロ−3H,15H−オキセピノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,15−ジオン−5−O−グリシル−スクシニル}−(Doc)4−Aepa−Lys−DTyr−DTyr−c(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2
カンプトテシン−20−グルタリル−(Doc)4−Lys−DTyr−DTyr−シクロ(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2
パクリタキセル−2’−グルタレート
パクリタキセル−2’−Doc−Suc−OH
パクリタキセル−2’−グルタリル−(Doc)4−Aepa−DPhe−シクロ(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Val−Cys)−Thr−NH2
以下の表A〜Iに収載する化合物は、上記の手順に従って合成することができる。
ソマトスタチン受容体−放射リガンド結合アッセイ
in vitro 受容体結合アッセイ用の膜は、ヒトソマトスタチン受容体サブタイプ(hSSTR−1、hSSTR−2、hSSTR−3、hSSTR−4、又はhSSTR−5)を発現するCHO−K1細胞を氷冷50mM Tris−HCl中においてホモジェナイズすること(Polytron,6に設定、15秒)、及び、新鮮な緩衝液中の中間の再懸濁とともに39,000g(10分)で2回遠心分離することによって入手した。最終ペレットをアッセイのために10mM Tris−HClに再懸濁した。hSSTR−1、hSSTR−3、及びhSSTR−4のアッセイでは、膜調製物のアリコートを、BSA(0.2%);MgCl2(5mM)を含有する50mM HEPES(pH7.4)において0.05nM[125I−Tyr11]SRIF−14とともにインキュベートした(90分/25℃)。最終アッセイ容量は0.3mlであった。hSSTR−2及びhSSTR−5のアッセイでは、[125I]−[4−(2−ヒドロキシエチル)]−1−ピペラジニルアセチル−DPhe−シクロ(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2(0.05nM)と[125I]−DPhe−シクロ(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Val−Cys)−Thr−NH2を放射リガンドとしてそれぞれ利用して、インキュベーション時間は、90分/25℃であった。インキュベーションは、Brandel濾過マニホルドを使用して、GF/Cフィルター(0.3%ポリエチレンイミンに予め浸漬しておいた)を通す急速濾過によって終了させた。次いで、それぞれの管及びフィルターを氷冷緩衝液の5mlアリコートで3回洗浄した。特異結合を「結合した放射リガンド全体」−「(hSSTR−1、hSSTR−3、hSSTR−4、又はhSSTR−5では)1000nM SRIF−14、又は(hSSTR−2では)1000nM DPhe−c(Cys−Tyr−DTrp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2の存在下に結合した放射リガンド」と定義した。
in vitro 増殖アッセイでは、培養したCHO−K1細胞、又はhSSTR−2受容体を発現するCHO−K1細胞を、10%胎仔ウシ血清(FBS)を含有するRPMI 1640培地(DMEM)中においてプラスチック24ウェルプレートへ約104細胞/ウェル/1.0mlの密度で播いた。試験ペプチドを所望の濃度で加え、培養状態(5% CO2,37℃,加湿空気)に1〜3日間維持した。この細胞を無血清RPMI培地で濯ぎ、トリプシン処理し、RPMI 1640(+10% FBS)に再懸濁し、Coulter Counterを使用して1:20希釈で計数した。
ラット組換えLHRH受容体を発現するCHO−K1細胞の、Brinkman Polytron(ニューヨーク州ウェストベリ;6に設定、15秒)を用いた20mlの氷冷50mM Tris−HClにおけるホモジェナイゼーションによって、放射リガンド結合試験用に膜を調製した。ホモジェネートを遠心分離(39,000g/10分)によって2回洗浄し、最終ペレットを、5mM MgCl2と0.1% BSA(ウシ血清アルブミン)を含有する50mM Tris−HClに再懸濁させた。アッセイでは、アリコート(0.4ml)を0.05nM[125I]D−Trp LHRH(2200Ci/ミリモル)とともに、0.05mlの非標識の競合試験ペプチドを伴って/伴わずにインキュベートした。60分のインキュベーション(4℃)後、0.5%ポリエチレンイミン/0.1% BSAにすでに浸漬しておいたGF/Bフィルター(Brandel,メリーランド州ゲイサースブルグ)を通す急速濾過によって、結合した[125I]D−Trp6 LHRHを非結合のものより分離した。次いで、このフィルターを氷冷50mM Tris−HClの5mlアリコートで3回洗浄し、フィルター上に捕捉された結合放射活性をγ−スペクトロメトリー(Wallac LKB,メリーランド州ゲイサースブルグ)によって計数した。特異結合を「結合した[125I]D−Trp6 LHRH全体」−「1000nM D−Trp6 LHRH(Bachem,カリフォルニア州トーレンス)の存在下で結合したもの」と定義した。
ネイティブなボンベシン/GRP受容体を発現するAR42Jラット膵臓細胞の、Brinkman Polytron(ニューヨーク州ウェストベリ;6に設定、15秒)を用いた20mlの氷冷50mM Tris−HCl中におけるホモジェナイゼーションによって、放射リガンド結合試験用に膜を調製した。ホモジェネートを遠心分離(39,000g/10分)によって2回洗浄し、最終ペレットを、2.5mM MgCl2と0.1% BSAを含有する50mM Tris−HClに再懸濁させた。アッセイでは、アリコート(0.4ml)を0.05nM[125I−Tyr4]ボンベシン(2200Ci/ミリモル、New England Nuclear,マサチューセッツ州ボストン)とともに、0.05mlの非標識の競合試験ペプチドを伴って/伴わずにインキュベートした。30分のインキュベーション(4℃)後、0.3%ポリエチレンイミンにすでに浸漬しておいたGF/Bフィルター(Brandel,メリーランド州ゲイサースブルグ)を通す急速濾過によって、結合した[125I−Tyr4]ボンベシンを非結合のものより分離した。次いで、このフィルターを氷冷50mM Tris−HClの5mlアリコートで3回洗浄し、フィルター上に捕捉された結合放射活性をγ−スペクトロメトリー(Wallac LKB,メリーランド州ゲイサースブルグ)によって計数した。特異結合を「結合した[125I−Tyr4]ボンベシン全体」−「1000nMボンベシン(Bachem,カリフォルニア州トーレンス)の存在下で結合したもの」と定義した。
経鼻又は舌下投与用の組成物はまた、当該技術分野でよく知られた標準の賦形剤とともに調製する。
本発明の記載した方法及び系の様々な修飾及びバリエーションが本発明の範囲及び精神より逸脱することなく当業者に明らかであろう。本発明を特定の望ましい態様と関連して記載したが、特許請求する本発明がそのような特定の態様に不当にも制限されてはならないことを理解されたい。実際、医学、免疫学、薬学、内分泌学の分野や関連分野の当業者に明らかである、本発明を行うために記載した形式の様々な修飾は、本発明の範囲内にあると企図される。
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