JP2022536740A - ヒト免疫不全ウイルスの治療のための組成物及び方法 - Google Patents

ヒト免疫不全ウイルスの治療のための組成物及び方法 Download PDF

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Abstract

ウイルス感染症の治療のための組成物及び方法は、Ｆｃ単量体、Ｆｃドメイン、及びＦｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質、またはアルブミン結合ペプチドに連結したウイルスｇｐ１２０受容体の阻害剤（例えば、テムサビル、ＢＭＳ－８１８２５１、ＤＭＪ－ＩＩ－１２１、ＢＮＭ－ＩＶ－１４７、またはその類似体）を含む複合体を含む。特に、複合体は、ウイルス感染症（例えば、ＨＩＶ感染症）の治療に使用することができる。【選択図】なし

Description

ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の新規抗ウイルス治療の必要性は大きく、医療分野では特に重要である。３０年以上前にＨＩＶの最初の症例が特定されて以来、７，８００万人がＨＩＶに感染し、３，５００万人が後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）関連の疾病で亡くなっている。現在、世界中で３，６９０万人がＨＩＶまたはＡＩＤＳに感染しており、そのうち１５歳未満の子供は１８０万人である。２０１７年には、世界中で推定１８０万人が新たにＨＩＶに感染した。
ＨＩＶの抗ウイルス治療法の開発は、継続的な課題となっている。１９８７年に最初に米国ＦＤＡが抗ＨＩＶ薬を承認して以来、一連の抗レトロウイルス療法が開発されてきた。しかしながら、薬剤耐性株が出現し、これらの抗レトロウイルス療法を使用可能な患者の数は制限されてきた。
ＨＩＶ抗ウイルス阻害剤は、ＨＩＶサイクルの異なるステップを対象とする多くのいくつかのクラスに分類される。抗ウイルス剤の１つのクラスであるヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）は、ＨＩＶ逆転写酵素によって伸長中のＤＮＡ鎖に組み込まれた後、連鎖反応を停止させることによってウイルス複製を阻害する。別のクラスである非ヌクレオシド逆転写阻害剤（ＮＮＲＴＩ）も同様に逆転写を標的とするが、ヌクレオシド逆転写阻害剤とは異なる部位でそれを行う。異なるクラスの抗ウイルス剤であるインテグラーゼ阻害剤は、宿主細胞ゲノムへのウイルスＤＮＡの挿入を阻害する。プロテアーゼ阻害剤は、新規ウイルス粒子の集合において重要な酵素であるプロテアーゼ酵素を阻害する薬剤である。ウイルス侵入阻害剤として知られる抗ウイルス剤の１つのクラスとして、ＨＩＶエンベロープ（Ｅｎｖ）糖タンパク質に結合することによって細胞へのウイルス侵入を妨害する薬剤が挙げられる。特に、ウイルス侵入阻害剤は、ＨＩＶウイルスの表面サブユニットｇｐ１２０受容体を標的とする。
しかしながら、これらの薬剤の多くは腎臓から分泌または除去されるため、腎臓機能が低下している場合は用量を調整する必要があり、特に臓器移植を受けているＨＩＶ陽性の個体では、副作用の影響を増大させ得る薬物間相互作用がある。さらに、これらの薬剤の多くからは、様々な腎障害を引き起こす直接的な腎毒性が示されている。ＨＩＶを治療するための、新しいより効果的な治療法が必要である。
本開示は、ウイルス増殖を阻害するための複合体、組成物、及び方法、ならびにウイルス感染症の治療方法に関する。特に、そのような複合体は、例えば、Ｆｃ単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質、またはアルブミンタンパク質結合ペプチドに複合させたｇｐ１２０糖タンパク質（ｇｐ１２０結合剤、例えば、テムサビル、ＢＭＳ－８１８２５１、ＤＭＪ－ＩＩ－１２１、ＢＮＭ－ＩＶ－１４７、またはその類似体）に結合することによって、ヒト免疫不全ウイルスを阻害する部分の単量体または二量体を含む。好ましい実施形態では、複合体中のＨＩＶ標的化部分（例えば、テムサビル、ＢＭＳ－８１８２５１、ＤＭＪ－ＩＩ－１２１、ＢＮＭ－ＩＶ－１４７、またはその類似体）は、ＨＩＶ Ｅｎｖ遺伝子によってコードされるタンパク質、特にウイルス粒子表面のｇｐ１２０糖タンパク質を標的化し、それによって宿主ＣＤ４＋Ｔ細胞へのウイルスの接着と宿主免疫細胞への侵入を防ぐ。複合体中のＦｃ単量体またはＦｃドメインは、免疫細胞、例えば、好中球のＦｃγＲ（例えば、ＦｃＲｎ、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩＩｃ、ＦｃγＲＩＩＩａ、及びＦｃγＲＩＩＩｂ）に結合して、食作用及びエフェクター機能、例えば、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を活性化し、したがって、媒介性細胞傷害により、免疫細胞によるウイルス粒子の飲み込みと破壊を引き起こし、複合体の抗ウイルス活性をさらに高める。アルブミンまたはアルブミン結合ペプチドは、例えば、リサイクル中の新生児Ｆｃ受容体へのアルブミンの結合によって、複合体の半減期を延長し得る。そのような組成物は、ウイルス増殖の阻害方法、及びウイルス感染症、例えば、ＨＩＶ－１及びＨＩＶ－２によって引き起こされる感染症の治療方法において有用である。
第１の態様では、本発明は、式（Ｄ－Ｉ）、（Ｍ－Ｉ）、（１）、または（２）：
Figure 2022536740000001
 のいずれか１つによって記述される複合体、またはその薬学的に許容される塩を特徴とし；
式中、各Ａ１及び各Ａ２は、独立して、式（Ａ－Ｉ）または（Ａ－ＩＩ）：
Figure 2022536740000002
 によって記述され、
Ｑは：
Figure 2022536740000003
 からなる群から選択され、
Ｓは：
Figure 2022536740000004
 からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、各々、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ニトリル、ニトロ、任意選択的に置換されたアミン、任意選択的に置換されたスルフヒドリル、任意選択的に置換されたカルボキシル、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルケニル、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルキニル、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ２０アリール、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリール、及び任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルコキシから選択され；
Ｒ４は、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリール、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリール、及び結合から選択され；
Ｒ５は、Ｈまたは任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ６は、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリール、及び任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリールから選択され；
Ｒ７及びＹは、各々独立して、


Figure 2022536740000005
 から選択され；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリール、及び任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ１５ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ９は、独立して、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリール、及び任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ１５ヘテロアリールから選択され；
ｘは、１または２であり；
ｋは、０、１、２、３、４、または５であり；
Ａｒは、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリール、及び任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリールからなる群から選択され；
ｎは、１または２であり；
いくつかの実施形態では、ｎは１であり、各Ｅは、Ｆｃドメイン単量体（例えば、配列番号１～９５のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン単量体）、アルブミンタンパク質（例えば、配列番号９６～９８のいずれか１つを有するアルブミンタンパク質）、アルブミンタンパク質結合ペプチド、またはＦｃ結合ペプチドを含み；
いくつかの実施形態では、ｎは２であり、各Ｅは、Ｆｃドメイン単量体（例えば、配列番号１～９５のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン単量体）を含み、その場合、Ｆｃドメイン単量体は、二量体化してＦｃドメインを形成し；
Ｌは、各Ｅならびに各Ａ１及び／またはＡ２の各Ｙに共有結合したリンカーであり；
Ｔは、１～２０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０）であり、式（Ｄ－Ｉ）、（Ｍ－Ｉ）、（１）、または（２）中の各波線は、Ｌが各Ｅに共有結合している（例えば、共有結合またはリンカーを介して）ことを示す。Ｔが１より大きい（例えば、Ｔが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）場合、各Ａ１－Ｌまたは各Ａ１－Ｌ－Ａ２を、独立して選択（例えば、本明細書に記載のＡ１－ＬまたはＡ１－Ｌ－Ａ２構造のいずれかから独立して選択）してもよい。
本明細書に記載の態様のいずれかの好ましい実施形態（例えば、式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ）のいずれか１つの複合体）では、Ａ１及び／またはＡ２が（Ａ－Ｉ）で記述された構造から選択される場合、ｘは２である。
本明細書に記載の態様のいずれかの好ましい実施形態（例えば、式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ）のいずれか１つの複合体）では、Ａ１及び／またはＡ２が（Ａ－ＩＩ）で記述された構造から選択される場合、ｘは２である。
本明細書に記載の態様のいずれかの好ましい実施形態では、ｎは２であり、各Ｅは、Ｆｃドメイン単量体（例えば、配列番号１～９５のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン単量体）を含む。２つのＦｃドメイン単量体を有する複合体（例えば、式（１）、式（２）、式（Ｄ－Ｉ）（ｎは２である）、または（Ｍ－Ｉ）（ｎは２である）の複合体）では、Ｆｃドメイン単量体は二量体化してＦｃドメインを形成する。
特定の実施形態では、各Ａ１及び各Ａ２は、独立して、式（Ａ－Ｉａ）～（Ａ－Ｉｈ）：
Figure 2022536740000006
 のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩によって記述され；
各Ｘは、独立して、ＣまたはＮである。
さらなる実施形態では、各Ａ１及び各Ａ２は、独立して、式（Ａ－Ｉａ－ｉ）～（Ａ－Ｉｈ－ｉ）：



Figure 2022536740000007
 のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、各Ａ１及び各Ａ２は、独立して、式（Ａ－Ｉｉ）～（Ａ－Ｉｐ）：



Figure 2022536740000008
 のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩によって記述され；
式中、各Ｘは、独立してＣまたはＮである。
別の実施形態では、各Ａ１及び各Ａ２は、独立して、式（Ａ－Ｉｑ）～（Ａ－Ｉｘ）：


Figure 2022536740000009
 のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、各Ａ１及び各Ａ２は、独立して、式（Ａ－Ｉｑ－ｉ）～（Ａ－Ｉｘ－ｉ）：
Figure 2022536740000010
 のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
さらに別の実施形態では、各Ａ１及び各Ａ２は、独立して、式（Ａ－Ｉａａ）～（Ａ－Ｉｈｈ）：
Figure 2022536740000011
 のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、各Ａ１及び各Ａ２は、独立して、式（Ａ－Ｉｉｉ）～（Ａ－Ｉｐｐ）：



Figure 2022536740000012
 のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩によって記述され；
式中、各Ｘは、独立して、ＣまたはＮである。
別の実施形態では、各Ａ１及び各Ａ２は、独立して、式（Ａ－Ｉｉｉ－ｉ）～（Ａ－Ｉｐｐ－ｉ）：


Figure 2022536740000013
 のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。特定の実施形態では、Ｒ２はＨである。好ましい実施形態では、Ｒ２は、－ＯＣＨ３である。特定の実施形態では、Ｒ３はＨである。別の実施形態では、Ｒ４はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨである。特定の実施形態では、Ｒ７は、カルボニルである。特定の実施形態では、ＸはＮである。他の実施形態では、ＸはＣである。
特定の実施形態では、各Ａ１及び各Ａ２は、独立して、式（Ａ－ＩＩａ）～（Ａ－ＩＩｄ）：
Figure 2022536740000014
 のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
別の実施形態では、各Ａ１及び各Ａ２は、独立して、式（Ａ－ＩＩａ－ｉ）～（Ａ－ＩＩｄ－ｉ）：
Figure 2022536740000015
 のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩によって記述され；
式中、Ｕ５は、Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。
別の態様では、本発明は、式（Ｄ－Ｉ）：
Figure 2022536740000016
 によって記述される複合体を特徴とし、
式中、各Ｅは、Ｆｃドメイン単量体（例えば、配列番号１～９５のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン単量体）を含み；各Ａ１－Ｌ－Ａ２のＬは、Ｅのヒンジシステインの硫黄原子とＡ１及びＡ２の各々に共有結合しているリンカーであり；ｎは、１または２であり（例えば、ｎが２の場合、２つのＦｃドメイン単量体が二量体化してＦｃドメインを形成する）；Ｔは、１～２０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０）であり、Ｅに接続された波線は、各Ａ１－Ｌ－Ａ２がＥのヒンジシステインの硫黄原子、または薬学的に許容される塩に共有結合している（例えば、共有結合またはリンカーを介して）ことを示す。Ｔが１より大きい（例えば、Ｔが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）場合、各Ａ１－Ｌ－Ａ２は、独立して選択され得る（例えば、本明細書に記載のＡ１－Ｌ－Ａ２構造のいずれかから独立して選択される）。
別の態様では、本発明は、式（Ｄ－Ｉ）：
Figure 2022536740000017
 によって記述される複合体を特徴とし、
式中、各Ｅは、Ｆｃドメイン単量体（例えば、配列番号１～９５のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン単量体）を含み；各Ａ１－Ｌ－Ａ２は、Ｅの表面露出リジンの窒素原子とＡ１及びＡ２の各々に共有結合したリンカーであり；ｎは、１または２であり（例えば、ｎが２の場合、２つのＦｃドメイン単量体が二量体化してＦｃドメインを形成する）；Ｔは、１～２０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０）であり、Ｅに接続された波線は、各Ａ１－Ｌ－Ａ２がＥの表面露出リジンの窒素原子またはその薬学的に許容される塩に共有結合している（例えば、共有結合またはリンカーを介して）ことを示す。Ｔが１より大きい（例えば、Ｔが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）場合、各Ａ１－Ｌ－Ａ２は、独立して選択され得る（例えば、本明細書に記載のＡ１－Ｌ－Ａ２構造のいずれかから独立して選択される）。
別の態様では、本発明は、式（Ｍ－Ｉ）：
Figure 2022536740000018
 によって記述される複合体を特徴とし、
式中、各Ｅは、Ｆｃドメイン単量体（例えば、配列番号１～９５のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン単量体）を含み；各Ｌ－Ａ１のＬは、Ｅのヒンジシステインの硫黄原子とＡ１に共有結合しているリンカーであり；ｎは１または２であり（例えば、ｎが２の場合、２つのＦｃドメイン単量体が二量体化してＦｃドメインを形成する）；Ｔは、１～２０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０）であり；Ｅに接続された波線は、各Ｌ－Ａ１がＥのヒンジシステインの硫黄原子、またはその薬学的に許容される塩に共有結合している（例えば、共有結合またはリンカーを介して）ことを示す。Ｔが１より大きい（例えば、Ｔが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）場合、各Ａ１は、式（Ａ－Ｉ）によって記述される任意の構造から独立して選択され得る。
別の態様では、本発明は、式（Ｍ－Ｉ）：
Figure 2022536740000019
 によって記述される複合体を特徴とし、
式中、各Ｅは、Ｆｃドメイン単量体（例えば、配列番号１～９５のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン単量体）を含み；各Ｌ－Ａ１のＬは、表面露出Ｅのリジンの窒素原子とＡ１に共有結合したリンカーであり；ｎは、１または２であり（例えば、ｎが２の場合、２つのＦｃドメイン単量体が二量体化してＦｃドメインを形成する）；Ｔは、１～２０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０）であり；Ｅに接続された波線は、各Ｌ－Ａ１がＥの表面露出リジンまたはその薬学的に許容される塩の窒素原子に共有結合している（例えば、共有結合またはリンカーを介して）ことを示す。Ｔが１より大きい（例えば、Ｔが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）場合、各Ａ１は、式（Ａ－Ｉ）によって記述される任意の構造から独立して選択され得る。
別の態様では、本発明は、式（１）：



Figure 2022536740000020
 によって記述される複合体、またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、
式中、各Ｅは、Ｆｃドメイン単量体（例えば、配列番号１～９５のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン単量体）を含み；各Ａ１－Ｌ－Ａ２のＬは、各Ｅのヒンジシステインの硫黄原子とＡ１及びＡ２の各々に共有結合しているリンカーであり；Ｔは、１～２０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０）であり；２つのＥに接続された２つの波線は、各Ａ１－Ｌ－Ａ２が２つのＥの２つのヒンジシステインの硫黄原子のペアに共有結合している（例えば、共有結合またはリンカーを介して）ことを示す。Ｔが１より大きい（例えば、Ｔは２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０）場合、各Ａ１－Ｌ－Ａ２は、独立して選択され得る（例えば、本明細書に記載のＡ１－Ｌ－Ａ２構造のいずれかから独立して選択される）。
別の態様では、本発明は、式（２）：
Figure 2022536740000021
 によって記述される複合体、またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、
式中、各Ｅは、Ｆｃドメイン単量体（例えば、配列番号１～９５のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン単量体）を含み；各Ｌ－Ａ１のＬは、Ｅのヒンジシステインの硫黄原子とＡ１に共有結合しているリンカーであり；Ｔは、１～２０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０）であり、２つの硫黄原子に接続された２つの波線は、各Ｌ－Ａ１が２つのＥの２つのヒンジシステインの硫黄原子のペアに共有結合していることを示す。Ｔが１より大きい（例えば、Ｔが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）場合、各Ａは、式（Ａ－Ｉ）によって記述される構造から独立して選択され得る。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、各Ｅは、配列番号１～９５のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン単量体を含む。
いくつかの実施形態では、対になっている硫黄原子の少なくとも１つは、配列番号１０または配列番号１１のヒンジシステイン、すなわち配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０、Ｃｙｓ１３、Ｃｙｓ１６またはＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、対になっている硫黄原子は、配列番号１０もしくは配列番号１１の中のＣｙｓ１０とＣｙｓ１３、配列番号１０もしくは配列番号１１の中のＣｙｓ１０とＣｙｓ１６、配列番号１０もしくは配列番号１１の中のＣｙｓ３０とＣｙｓ１８、配列番号１０もしくは配列番号１１の中のＣｙｓ１３とＣｙｓ３６、配列番号１０もしくは配列番号１１の中のＣｙｓ１３及びＣｙｓ３８、及び／または配列番号１０もしくは配列番号１１の中のＣｙｓ３６とＣｙｓ３８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。
いくつかの実施形態では、Ｔが２である場合、対になっている硫黄原子は、配列番号１０もしくは配列番号１１の中のＣｙｓ１０とＣｙｓ１３、または配列番号１０もしくは配列番号１１の中のＣｙｓ３６とＣｙｓ３８（例えばそれに対応する硫黄原子）である。
いくつかの実施形態では、硫黄原子の対は、各Ｅから１つずつの、システインの硫黄原子を含み、つまり、Ｌ－Ａ１はそれに結合している硫黄原子と一緒になって２つのＦｃドメイン（例えば、配列番号１０または配列番号１１の配列を含む２つのＦｃドメイン）の間の架橋を形成している。いくつかの実施形態では、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。
いくつかの実施形態では、Ｔが２である場合、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）、及び１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、Ｔが２である場合、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）、及び１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、Ｔが２である場合、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）、及び１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。
いくつかの実施形態では、Ｔが２である場合、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）、及び１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、Ｔが２である場合、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）、及び１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。
いくつかの実施形態では、Ｔが２である場合、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）、及び１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。
いくつかの実施形態では、Ｔが３である場合、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）；１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）；及び１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、Ｔが３である場合、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）；１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）；及び１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、Ｔが３である場合、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）；１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）；及び１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、Ｔが３である場合、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）；１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）；及び１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。
いくつかの実施形態では、Ｔが３である場合、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）；１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）；１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１６に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）；及び１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号１０または配列番号１１のＣｙｓ１８に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。
いくつかの実施形態では、複合体は構造：
Figure 2022536740000022
 を有し、式中、ａ、ｂ、ｃ及びｄの各々は、独立して、０または１であり、ａ、ｂ、ｃまたはｄが０である場合、２つの硫黄原子はジスルフィド結合を形成している。
いくつかの実施形態では、ａは１であり、ｂ、ｃ及びｄは０である。いくつかの実施形態では、ａ及びｂは１であり、ｃ及びｄは０である。いくつかの実施形態では、ａ及びｃは１であり、ｂ及びｄは０である。いくつかの実施形態では、ａ及びｄは１であり、ｂ及びｃは０である。いくつかの実施形態では、ａ、ｂ及びｃは１であり、ｄは０である。いくつかの実施形態では、ａ、ｂ及びｄは１であり、ｃは０である。いくつかの実施形態では、ａ、ｃ及びｄは１であり、ｂは０である。いくつかの実施形態では、ｂ及びｃは１であり、ａ及びｄは０である。いくつかの実施形態では、ｂ及びｄは１であり、ａ及びｃは０である。いくつかの実施形態では、ｂ、ｃ及びｄは１であり、ａは０である。いくつかの実施形態では、ｃ及びｄは１であり、ａ及びｂは０である。いくつかの実施形態では、ａ、ｂ、ｃ及びｄは１である。
いくつかの実施形態では、対になっている硫黄原子の少なくとも１つは、配列番号４または配列番号３３のヒンジシステイン、すなわちＣｙｓ１０及び／またはＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、硫黄原子の対は、配列番号４または配列番号３３の中のＣｙｓ１０及びＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。
いくつかの実施形態では、硫黄原子の対は、各Ｅから１つずつの、システインの硫黄原子を含み、つまり、Ｌ－Ａ１はそれに結合している硫黄原子と一緒になって２つのＦｃドメイン（例えば、配列番号４または配列番号３３の配列を含む２つのＦｃドメイン）の間の架橋を形成している。いくつかの実施形態では、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号４または配列番号３３のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号４または配列番号３３のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号４または配列番号３３のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号４または配列番号３３のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、Ｔが２である場合、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号４または配列番号３３のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号４または配列番号３３のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）、及び１つのＥからの配列番号４または配列番号３３のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号４または配列番号３３のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。
いくつかの実施形態では、複合体は構造：
Figure 2022536740000023
 を有し、式中、ａ及びｂの各々は、独立して、０または１であり、ａまたはｂが０である場合、２つの硫黄原子はジスルフィド結合を形成している。いくつかの実施形態では、ａは１であり、ｂは０である。いくつかの実施形態では、ａは０であり、ｂは１である。いくつかの実施形態では、ａ及びｂは１である。
いくつかの実施形態では、対になっている硫黄原子の少なくとも１つは、配列番号８のヒンジシステイン、すなわちＣｙｓ１０及び／またはＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、硫黄原子の対は、配列番号８の中のＣｙｓ１０及びＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。
いくつかの実施形態では、硫黄原子の対は、各Ｅから１つずつの、システインの硫黄原子を含み、つまり、Ｌ－Ａ１はそれに結合している硫黄原子と一緒になって２つのＦｃドメイン（例えば、配列番号８の配列を含む２つのＦｃドメイン）の間の架橋を形成している。いくつかの実施形態では、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号８のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号８のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号８のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号８のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。いくつかの実施形態では、Ｔが２である場合、硫黄原子の対は、１つのＥからの配列番号８のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号８のＣｙｓ１０に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）、及び１つのＥからの配列番号８のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）と、もう１つのＥからの配列番号８のＣｙｓ１３に対応する硫黄原子（例えばそれの硫黄原子）である。
いくつかの実施形態では、複合体は構造：
Figure 2022536740000024
 を有し、式中、ａ及びｂの各々は、独立して、０または１であり、ａまたはｂが０である場合、２つの硫黄原子はジスルフィド結合を形成している。いくつかの実施形態では、ａは１であり、ｂは０である。いくつかの実施形態では、ａは０であり、ｂは１である。いくつかの実施形態では、ａ及びｂは１である。
いくつかの実施形態では、複合体は構造：
Figure 2022536740000025
 を有し、式中、ａ及びｂの各々は、独立して、０または１であり、ａまたはｂが０である場合、２つの硫黄原子はジスルフィド結合を形成している。いくつかの実施形態では、ａは１であり、ｂは０である。いくつかの実施形態では、ａは０であり、ｂは１である。いくつかの実施形態では、ａ及びｂは１である。
いくつかの実施形態では、複合体は構造：
Figure 2022536740000026
 を有し、式中、ａ及びｂの各々は、独立して、０または１であり、ａまたはｂが０である場合、２つの硫黄原子はジスルフィド結合を形成している。いくつかの実施形態では、ａは１であり、ｂは０である。いくつかの実施形態では、ａは０であり、ｂは１である。いくつかの実施形態では、ａ及びｂは１である。
いくつかの実施形態では、複合体は構造：
Figure 2022536740000027
 を有し、式中、ａ及びｂの各々は、独立して、０または１であり、ａまたはｂが０である場合、２つの硫黄原子はジスルフィド結合を形成している。いくつかの実施形態では、ａは１であり、ｂは０である。いくつかの実施形態では、ａは０であり、ｂは１である。いくつかの実施形態では、ａ及びｂは１である。
いくつかの実施形態では、窒素原子は、表面露出リジンの窒素、例えば、配列番号１０または配列番号１１のＬｙｓ３５、Ｌｙｓ６３、Ｌｙｓ７７、Ｌｙｓ７９、Ｌｙｓ１０６、Ｌｙｓ１２３、Ｌｙｓ１２９、Ｌｙｓ１８１、Ｌｙｓ２０３、Ｌｙｓ２２８またはＬｙｓ２３６に対応する窒素原子（例えばそれの窒素原子）である。いくつかの実施形態では、窒素原子は、配列番号１０または配列番号１１のＬｙｓ６５、Ｌｙｓ７９、Ｌｙｓ１０８、Ｌｙｓ２３０及び／またはＬｙｓ２３８に対応する窒素原子（例えばそれの窒素原子）である。
いくつかの実施形態では、複合体は構造：
Figure 2022536740000028
 を有し、式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅの各々は、独立して、０または１であり、ａ、ｂ、ｃ、ｄまたはｅが０である場合、２つの窒素原子はＮＨ２である。いくつかの実施形態では、ａは１であり、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは０である。いくつかの実施形態では、ｂは１であり、ａ、ｃ、ｄ及びｅは０である。いくつかの実施形態では、ｃは１であり、ａ、ｂ、ｄ及びｅは０である。いくつかの実施形態では、ｄは１であり、ａ、ｂ、ｃ及びｅは０である。いくつかの実施形態では、ｅは１であり、ａ、ｂ、ｃ及びｄは０である。いくつかの実施形態では、ａ及びｂは１であり、ｃ、ｄ及びｅは０である。いくつかの実施形態では、ａ及びｃは１であり、ｂ、ｄ及びｅは０である。いくつかの実施形態では、ａ及びｄは１であり、ｂ、ｃ及びｅは０である。いくつかの実施形態では、ａ及びｅは１であり、ｂ、ｃ及びｄは０である。いくつかの実施形態では、ｂ及びｃは１であり、ａ、ｄ及びｅは０である。いくつかの実施形態では、ｂ及びｄは１であり、ａ、ｃ及びｅは０である。いくつかの実施形態では、ｂ及びｅは１であり、ａ、ｃ及びｄは０である。いくつかの実施形態では、ｃ及びｄは１であり、ａ、ｂ及びｅは０である。いくつかの実施形態では、ｃ及びｅは１であり、ａ、ｂ及びｄは０である。いくつかの実施形態では、ｄ及びｅは１であり、ａ、ｂ及びｃは０である。いくつかの実施形態では、ａ、ｂ及びｃは１であり、ｄ及びｅは０である。いくつかの実施形態では、ａ、ｂ及びｄは１であり、ｃ及びｅは０である。いくつかの実施形態では、ａ、ｂ及びｅは１であり、ｃ及びｄは０である。いくつかの実施形態では、ａ、ｃ及びｄは１であり、ｂ及びｅは０である。いくつかの実施形態では、ａ、ｃ及びｅは１であり、ｂ及びｄは０である。いくつかの実施形態では、ａ、ｄ及びｅは１であり、ｂ及びｃは０である。いくつかの実施形態では、ｂ、ｃ及びｄは１であり、ａ及びｅは０である。いくつかの実施形態では、ｂ、ｄ及びｅは１であり、ａ及びｃは０である。いくつかの実施形態では、ｃ、ｄ及びｅは１であり、ａ及びｂは０である。
本明細書に記載の複合体のいくつかの実施形態では、複合体は、Ｆｃドメインを含むホモ二量体を形成する。本明細書に記載の複合体のいくつかの実施形態では、Ｅは別のＥとホモ二量体化してＦｃドメインを形成する。
別の態様では、本発明は、式（Ｄ－Ｉ）：
Figure 2022536740000029
 で記述される複合体、またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、
式中、Ｅは、アルブミンタンパク質（例えば、配列番号９６～９８のいずれか１つの配列を有するアルブミンタンパク質）、アルブミンタンパク質結合ペプチド、またはＦｃ結合ペプチドを含み；各Ａ１－Ｌ－Ａ２のＬは、独立して、Ｅの表面露出システインの硫黄原子または表面露出リジンの窒素原子、ならびにＡ１及びＡ２の各々に共有結合しているリンカーであり；ｎは１であり；Ｔは、１～２０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０）であり、Ｅに接続された波線は、各Ａ１－Ｌ－Ａ２が、独立して、Ｅの溶媒に露出したシステインの硫黄原子または溶媒に露出したリジンの窒素原子に共有結合していることを示す。Ｔが１より大きい（例えば、Ｔは２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）場合、各Ａ１－Ｌ－Ａ２は、独立して選択され得る（例えば、本明細書に記載のＡ１－Ｌ－Ａ２構造のいずれかから独立して選択される）。上記の好ましい実施形態では、ｘは２である。
別の態様では、本発明は、式（Ｍ－Ｉ）：
Figure 2022536740000030
 によって記述される複合体、またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、
式中、Ｅは、アルブミンタンパク質（例えば、配列番号９６～９８のいずれか１つの配列を有するアルブミンタンパク質）、アルブミンタンパク質結合ペプチド、またはＦｃ結合ペプチドを含み；各Ｌ－Ａ１のＬは、独立して、Ｅの表面露出システインの硫黄原子または表面露出リジンの窒素原子及びＡ１に共有結合しているリンカーであり；ｎは１であり；Ｔは、１～２０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０）であり；Ｅに接続された波線は、各Ｌ－Ａ１が、独立して、Ｅの溶媒に露出したシステインの硫黄原子または溶媒に露出したリジンの窒素原子に共有結合していることを示す。Ｔが１より大きい（例えば、Ｔが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）場合、各Ａ１は、独立して、式（Ａ－Ｉ）によって記述される任意の構造から選択され得る。上記の好ましい実施形態では、ｘは２である。
いくつかの実施形態では、各Ｅは、配列番号９６～９８のいずれか１つの配列を有するアルブミンタンパク質を含む。
いくつかの実施形態では、Ｔは１であり、Ｌ－Ａ１は、配列番号９６のＣｙｓ３４に対応する硫黄原子に共有結合している。
別の態様では、本発明は、表１の中間体（Ｉｎｔ）を特徴とする。これらの中間体は、１つ以上のｇｐ１２０結合剤及びリンカー（例えば、ＰＥＧ２－ＰＥＧ２０リンカー）を含み、本明細書に記載の複合体の合成に使用し得る。表１の中間体を、本明細書に記載または例示する方法のいずれかを含む、当業者に公知の任意の適切な方法によって、例えば、ＦｃドメインまたはＦｃドメイン単量体、アルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質結合ペプチド、またはＦｃ結合ペプチド（例えば、リンカーを介して）に複合することができる。いくつかの実施形態では、複合体（例えば、式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ）のいずれか１つによって記述される複合体）は、Ｅを含み、Ｅは、Ｆｃドメイン単量体またはＦｃドメイン（例えば、Ｆｃドメイン単量体、または各Ｆｃドメイン単量体が独立して配列番号１～９５のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン）である。好ましい実施形態では、Ｅの１つ以上の表面露出リジン残基の１つ以上の窒素原子、またはＥの１つ以上の表面露出システインの１つ以上の硫黄原子は、リンカー（例えば、ＰＥＧ２－ＰＥＧ２０リンカー）に共有結合している。Ｅに複合したリンカーは、それが反応して、本明細書に記載のＩｎｔのいずれか（例えば、表１のＩｎｔ）と共有結合を形成し得るように官能化され得る。好ましい実施形態では、Ｅを、アジド基で官能化されたリンカーに複合し、Ｉｎｔ（例えば、表１のＩｎｔ）を、アルキン基で官能化する。Ｅのリンカー－アジド及びＩｎｔのリンカー－アルキンの複合（例えば、クリックケミストリーによる）は、本発明の複合体、例えば、式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ）のいずれか１つによって記述される複合体を形成する。さらに他の実施形態では、Ｅを、アルキン基で官能化されたリンカーに複合し、Ｉｎｔ（例えば、表１のＩｎｔ）を、アジド基で官能化する。Ｅのリンカー－アルキンとＩｎｔのリンカー－アジドの複合（例えば、クリックケミストリーによる）は、本発明の複合体、例えば、式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ）のいずれか１つによって記述される複合体を形成する。


Figure 2022536740000031
Figure 2022536740000032
Figure 2022536740000033
Figure 2022536740000034
Figure 2022536740000035
Figure 2022536740000036


Figure 2022536740000037
Figure 2022536740000038
別の態様では、本発明は、表２の複合体を特徴とする。表２の各複合体は、示すように、式（Ｍ－Ｉ）または式（Ｄ－Ｉ）のいずれかの複合体に対応する。表２の複合体には、表１のＩｎｔとリンカーとの共有結合反応と、その後のＥとの複合によって形成される複合体（例えば、Ｆｃドメイン単量体、アルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質結合ペプチド、またはＦｃ結合ペプチド）が含まれる。いくつかの実施形態では、Ｉｎｔの反応性部分（例えば、アルキンまたはアジド基）は、Ｅに共有結合しているリンカー（Ｌ’で表される）の対応する反応性基（例えば、アルキンまたはアジド基）と反応し、その結果、表１のＩｎｔがＥに共有結合する。表２に示すように、Ｌ’は、（Ｍ－Ｉ）または（Ｄ－Ｉ）で定義されるＬの残りの部分に対応する（例えば、Ｌ’は、ＩｎｔとＥを共有結合するリンカーである）。例えば、Ｌ’は、トリアゾール（Ｉｎｔと、Ｅに複合したリンカーとの間のクリックケミストリー反応によって形成される）及びリンカー（例えば、ＰＥＧ２－ＰＥＧ２０リンカー）を含み得、これを次いで、Ｅのアミノ酸側鎖に複合させる。
表２の任意の複合体におけるいくつかの実施形態では、ｎは、１または２である。ｎが１である場合、各Ｅは、Ｆｃドメイン単量体（例えば、配列番号１～９５のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン単量体）、アルブミンタンパク質（例えば、配列番号９６～９８のいずれか１つの配列を有するアルブミンタンパク質）、アルブミンタンパク質結合ペプチド、またはＦｃ結合ペプチドを含む。ｎが２の場合、各Ｅは、Ｆｃドメイン単量体（例えば、配列番号１～９５のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン単量体）を含み、Ｆｃドメイン単量体は二量体化してＦｃドメインを形成する。
表２の任意の複合体におけるいくつかの実施形態では、Ｔは、１～２０の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０）である。本開示はまた、Ｔの平均値が１から２０である（例えば、Ｔの平均値が、１～２、１～３、１～４、１～５、５～１０、１０～１５、または１５～２０である）表２の複合体のいずれかの集団を提供する。いくつかの実施形態では、Ｔの平均値は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。特定の実施形態では、平均Ｔは、１～１０（例えば、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５．５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、または１０）である。特定の実施形態では、平均Ｔは、１～５（例えば、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、または５）である。いくつかの実施形態では、平均Ｔは、５～１０（例えば、５、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、または１０）である。いくつかの実施形態では、平均Ｔは、２．５～７．５（例えば、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７、７．１、７．２、７．３、７．４、または７．５）である。
表２の複合体の波線は、各Ｌ’－Ｉｎｔが、Ｅまたはその薬学的に許容される塩のアミノ酸側鎖（例えば、Ｅの表面露出リジンの窒素原子または表面露出システインの硫黄原子）に共有結合していることを示している。


Figure 2022536740000039
Figure 2022536740000040
Figure 2022536740000041
Figure 2022536740000042
Figure 2022536740000043
Figure 2022536740000044
Figure 2022536740000045
Figure 2022536740000046
Figure 2022536740000047
Figure 2022536740000048
別の態様では、本発明は、（ｉ）第１の部分Ａ１；（ｉｉ）第２の部分Ａ２；（ｉｉｉ）Ｆｃドメイン単量体またはＦｃドメイン；ならびに（ｉｖ）Ａ１及びＡ２、ならびにＦｃドメイン単量体またはＦｃドメインに共有結合しているリンカーを含む複合体を特徴とし；各Ａ１及び各Ａ２は、独立して、式（Ａ－Ｉ）または（Ａ－ＩＩ）によって記述される任意の構造から選択される。上記の好ましい実施形態では、ｘは２である。
別の態様では、本発明は、（ｉ）第１の部分Ｉｎｔ；（ｉｉ）Ｆｃドメイン単量体またはＦｃドメイン；ならびに（ｉｖ）Ｉｎｔ、及びＦｃドメイン単量体またはＦｃドメインに共有結合しているリンカーを含む複合体を特徴とし；各Ｉｎｔは、独立して、表１の中間体のいずれか１つから選択される。
別の態様では、本発明は、（ｉ）第１の部分Ａ１；（ｉｉ）第２の部分Ａ２；（ｉｉｉ）アルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質結合ペプチド、またはＦｃ結合ペプチド；ならびに（ｉｖ）Ａ１及びＡ２、ならびにＦｃドメイン単量体またはＦｃドメインに共有結合しているリンカーを含む複合体を特徴とし；各Ａ１及び各Ａ２は、式（Ａ－Ｉ）または（Ａ－ＩＩ）によって記述される任意の構造から独立して選択される。上記の好ましい実施形態では、ｘは２である。
別の態様では、本発明は、式（Ｄ－Ｉ）：
Figure 2022536740000049
 によって記述される複合体、またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、
式中、各Ａ１及び各Ａ２は、独立して、式（Ａ－Ｉ）または（Ａ－ＩＩ）によって記述される。各Ｅは、Ｆｃドメイン単量体（例えば、配列番号１～９５のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン単量体）、アルブミンタンパク質（例えば、配列番号９６～９８のいずれか１つの配列を有するアルブミンタンパク質）、アルブミンタンパク質結合ペプチド、またはＦｃ結合ペプチドを含み；ｎは、１または２であり；Ｔは、１～２０の整数であり（例えば、Ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０であり）；Ｌは、Ｅ、Ａ１、及びＡ２の各々に共有結合しているリンカーである。Ｔが１より大きい（例えば、Ｔが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）場合、各Ａ１－Ｌ－Ａ２は、独立して選択され得る（例えば、本明細書に記載のＡ１－Ｌ－Ａ２構造のいずれかから独立して選択される）。上記の好ましい実施形態では、ｘは２である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＩＩ）：
Figure 2022536740000050
またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｘは、Ｃ、Ｏ、またはＮである。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＩＩＩ）：
Figure 2022536740000051
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＩＩＩ－１）：
Figure 2022536740000052
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＩＩＩ－２）：


Figure 2022536740000053
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり、ｙ１とｙ２は、各々独立して、１～２０の整数である（例えば、ｙ１とｙ２は、各々独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）。いくつかの実施形態では、Ｌ’は窒素原子である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＩＩＩ－３）：



Figure 2022536740000054
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＩＩＩ－４）：
Figure 2022536740000055
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり、ｙ１とｙ２は、各々独立して、１～２０の整数である（例えば、ｙ１とｙ２は、各々独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）。いくつかの実施形態では、Ｌ’は窒素原子である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＩＩＩ－５）：
Figure 2022536740000056
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＩＩＩ－６）：



Figure 2022536740000057
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり、ｙ１とｙ２は、各々独立して、１～２０の整数である（例えば、ｙ１とｙ２は、各々独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）。いくつかの実施形態では、Ｌ’は窒素原子である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＩＶ）：



Figure 2022536740000058
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＩＶ－１）：
Figure 2022536740000059
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＩＶ－２）：
Figure 2022536740000060
またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり、ｙ１とｙ２は、各々独立して、１～２０の整数である（例えば、ｙ１とｙ２は、各々独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）。いくつかの実施形態では、Ｌ’は窒素原子である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＩＶ－３）：
Figure 2022536740000061
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＩＶ－４）：
Figure 2022536740000062
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり、ｙ１とｙ２は、各々独立して、１～２０の整数である（例えば、ｙ１とｙ２は、各々独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）。いくつかの実施形態では、Ｌ’は窒素原子である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＩＶ－５）：
Figure 2022536740000063
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＩＶ－６）：



Figure 2022536740000064
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり、ｙ１とｙ２は、各々独立して、１～２０の整数である（例えば、ｙ１とｙ２は、各々独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）。いくつかの実施形態では、Ｌ’は窒素原子である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－Ｖ）：



Figure 2022536740000065
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－Ｖ－１）：
Figure 2022536740000066
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－Ｖ－２）：
Figure 2022536740000067
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり、ｙ１とｙ２は、各々独立して、１～２０の整数である（例えば、ｙ１とｙ２は、各々独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）。いくつかの実施形態では、Ｌ’は窒素原子である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－Ｖ－３）：
Figure 2022536740000068
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－Ｖ－４）：
Figure 2022536740000069
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり、ｙ１とｙ２は、各々独立して、１～２０の整数である（例えば、ｙ１とｙ２は、各々独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）。いくつかの実施形態では、Ｌ’は窒素原子である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－Ｖ－５）：
Figure 2022536740000070
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－Ｖ－６）：
Figure 2022536740000071
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり、ｙ１とｙ２は、各々独立して、１～２０の整数である（例えば、ｙ１とｙ２は、各々独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）。いくつかの実施形態では、Ｌ’は窒素原子である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＶＩ）：

Figure 2022536740000072
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＶＩ－１）：
Figure 2022536740000073
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＶＩ－２）：
Figure 2022536740000074
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり、ｙ１とｙ２は、各々独立して、１～２０の整数である（例えば、ｙ１とｙ２は、各々独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）。いくつかの実施形態では、Ｌ’は窒素原子である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＶＩ－３）：

Figure 2022536740000075
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＶＩ－４）：
Figure 2022536740000076
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり、ｙ１とｙ２は、各々独立して、１～２０の整数である（例えば、ｙ１とｙ２は、各々独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）。いくつかの実施形態では、Ｌ’は窒素原子である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＶＩ－５）：
Figure 2022536740000077
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＶＩ－６）：
Figure 2022536740000078
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり、ｙ１とｙ２は、各々独立して、１～２０の整数である（例えば、ｙ１とｙ２は、各々独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）。いくつかの実施形態では、Ｌ’は窒素原子である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＶＩＩ）：
Figure 2022536740000079
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＶＩＩＩ）：
Figure 2022536740000080
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＶＩＩＩ－１）：
Figure 2022536740000081
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり、ｙ１とｙ２は、各々独立して、１～２０の整数である（例えば、ｙ１とｙ２は、各々独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）。いくつかの実施形態では、Ｌ’は窒素原子である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＩＸ）：
Figure 2022536740000082
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＩＸ－１）：

Figure 2022536740000083
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり、ｙ１とｙ２は、各々独立して、１～２０の整数である（例えば、ｙ１とｙ２は、各々独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）。いくつかの実施形態では、Ｌ’は窒素原子である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－Ｘ）：



Figure 2022536740000084
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－Ｘ－１）：
Figure 2022536740000085
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり、ｙ１とｙ２は、各々独立して、１～２０の整数である（例えば、ｙ１とｙ２は、各々独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）。いくつかの実施形態では、Ｌ’は窒素原子である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＸＩ）：
Figure 2022536740000086
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＸＩ－１）：
Figure 2022536740000087
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり、ｙ１とｙ２は、各々独立して、１～２０の整数である（例えば、ｙ１とｙ２は、各々独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）。いくつかの実施形態では、Ｌ’は窒素原子である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＸＩＩ）：
Figure 2022536740000088
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｘは、Ｃ、Ｏ、またはＮである。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＸＩＩ－１）：

Figure 2022536740000089
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＸＩＩ－２）：
Figure 2022536740000090
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＸＩＩＩ）：

Figure 2022536740000091
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＸＩＩＩ－１）：
Figure 2022536740000092
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＸＩＩＩ－２）：

Figure 2022536740000093
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｄ－Ｉ）：
Figure 2022536740000094
 によって記述される複合体、またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、
式中、各Ａ１及び各Ａ２は、独立して、式（Ａ－ＩＩ）によって記述され；
各Ｅは、Ｆｃドメイン単量体を含み；
Ｅに接続された波線は、各Ａ１－Ｌ－Ａ２がＥに共有結合していることを示す。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＸＩＶ）：

Figure 2022536740000095
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＸＩＶ－１）：
Figure 2022536740000096
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＸＩＶ－２）：
Figure 2022536740000097
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり、
ｙ１及びｙ２は、各々独立して、１～２０の整数である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＸＩＶ－３）：
Figure 2022536740000098
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり、
ｅ１及びｅ２は、各々独立して、１～１０の整数であり、
ｙ１及びｙ２は、各々独立して、１～２０の整数である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＸＩＶ－４）：
Figure 2022536740000099
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり、
ｅ１、ｅ２、ｅ３及びｅ４は、各々独立して、１～１０の整数であり、
ｙ１及びｙ２は、各々独立して、１～２０の整数である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＸＩＶ－５）：
Figure 2022536740000100
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり、
ｅ１、ｅ２、ｅ３及びｅ４は、各々独立して、１～１０の整数であり、
ｙ１及びｙ２は、各々独立して、１～２０の整数である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＸＶ）：



Figure 2022536740000101
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＸＶ－１）：
Figure 2022536740000102
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＸＶ－２）：
Figure 2022536740000103
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり、
ｙ１及びｙ２は、各々独立して、１～２０の整数である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＸＶ－３）：

Figure 2022536740000104
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり、
ｅ１及びｅ２は、各々独立して、１～１０の整数であり、
ｙ１及びｙ２は、各々独立して、１～２０の整数である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＸＶ－４）：

Figure 2022536740000105
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり、
ｅ１、ｅ２、ｅ３及びｅ４は、各々独立して、１～１０の整数であり、
ｙ１及びｙ２は、各々独立して、１～２０の整数である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＸＶ－５）：

Figure 2022536740000106
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり、
ｅ１、ｅ２、ｅ３及びｅ４は、各々独立して、１～１０の整数であり、
ｙ１及びｙ２は、各々独立して、１～２０の整数である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＸＶＩ）：

Figure 2022536740000107
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＸＶＩ－１）：
Figure 2022536740000108
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｕ５は、Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＸＶＩ－２）：
Figure 2022536740000109
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり、
ｙ１及びｙ２は、各々独立して、１～２０の整数である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＸＶＩ－３）：

Figure 2022536740000110
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり、
ｅ１及びｅ２は、各々独立して、１～１０の整数であり、
ｙ１及びｙ２は、各々独立して、１～２０の整数である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＸＶＩ－４）：

Figure 2022536740000111
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり、
ｅ１、ｅ２、ｅ３及びｅ４は、各々独立して、１～１０の整数であり、
ｙ１及びｙ２は、各々独立して、１～２０の整数である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＸＶＩ－５）：



Figure 2022536740000112
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり、
ｅ１、ｅ２、ｅ３、及びｅ４は、各々独立して、１～１０の整数であり、
ｙ１及びｙ２は、各々独立して、１～２０の整数である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＸＶＩＩ）：



Figure 2022536740000113
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＸＶＩＩ－１）：
Figure 2022536740000114
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＸＶＩＩ－２）：
Figure 2022536740000115
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり、
ｙ１及びｙ２は、各々独立して、１～２０の整数である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＸＶＩＩ－３）：

Figure 2022536740000116
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり、
ｅ１及びｅ２は、各々独立して、１～１０の整数であり、
ｙ１及びｙ２は、各々独立して、１～２０の整数である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＸＶＩＩ－４）：



Figure 2022536740000117
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり、
ｅ１、ｅ２、ｅ３及びｅ４は、各々独立して、１～１０の整数であり、
ｙ１及びｙ２は、各々独立して、１～２０の整数である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｄ－ＸＶＩＩ－５）：

Figure 2022536740000118
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり、
ｅ１、ｅ２、ｅ３及びｅ４は、各々独立して、１～１０の整数であり、
ｙ１及びｙ２は、各々独立して、１～２０の整数である。
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、ＬまたはＬ’は、１つ以上の、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルキニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０シクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０シクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０ヘテロシクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０シクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０ヘテロシクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリーレン、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリーレン、Ｏ、Ｓ、ＮＲｉ、Ｐ、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、ホスフェート、ホスホリルまたはイミノを含み、Ｒｉは、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルキニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０シクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０ヘテロシクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリール、または任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリールである。
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、ＬまたはＬ’の主鎖は、１つ以上の、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルキニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０シクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０ヘテロシクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０シクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０ヘテロシクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリーレン、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリーレン、Ｏ、Ｓ、ＮＲｉ、Ｐ、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、ホスフェート、ホスホリルまたはイミノからなり、Ｒｉは、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルキニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０シクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０ヘテロシクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリール、または任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリールである。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、ＬまたはＬ’はオキソ置換されている。いくつかの実施形態では、ＬまたはＬ’の主鎖は、２５０個以下の原子を含む。いくつかの実施形態では、ＬまたはＬ’は、アミド、カルバメート、スルホニル、または尿素リンケージを形成することができる。いくつかの実施形態では、ＬまたはＬ’は結合である。いくつかの実施形態では、ＬまたはＬ’は原子である。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、各Ｌは式（Ｄ－Ｌ－Ｉ）：
Figure 2022536740000119
 で記述され、
式中、ＬＡは、式ＧＡ１－（ＺＡ１）ｇ１－（ＹＡ１）ｈ１－（ＺＡ２）ｉ１－（ＹＡ２）ｊ１－（ＺＡ３）ｋ１－（ＹＡ３）ｌ１－（ＺＡ４）ｍ１－（ＹＡ４）ｎ１－（ＺＡ５）ｏ１－ＧＡ２で表され；ＬＢは、式ＧＢ１－（ＺＢ１）ｇ２－（ＹＢ１）ｈ２－（ＺＢ２）ｉ２－（ＹＢ２）ｊ２－（ＺＢ３）ｋ２－（ＹＢ３）ｌ２－（ＺＢ４）ｍ２－（ＹＢ４）ｎ２－（ＺＢ５）ｏ２－ＧＢ２で表され；ＬＣは、式ＧＣ１－（ＺＣ１）ｇ３－（ＹＣ１）ｈ３－（ＺＣ２）ｉ３－（ＹＣ２）ｊ３－（ＺＣ３）ｋ３－（ＹＣ３）ｌ３－（ＺＣ４）ｍ３－（ＹＣ４）ｎ３－（ＺＣ５）ｏ３－ＧＣ２で表され；ＧＡ１はＱｉとの結合であり；ＧＡ２はＡ１との結合であり；ＧＢ１はＱｉとの結合であり）；ＧＢ２はＡ２との結合であり；ＧＣ１はＱｉとの結合であり；ＧＣ２は、Ｅとの結合であり、またはＥに複合している官能基と反応することができる官能基（例えば、マレイミドとシステイン、アミンと活性カルボン酸、チオールとマレイミド、活性スルホン酸とアミン、イソシアネートとアミン、アジドとアルキン、及びアルケンとテトラジン）であり；ＺＡ１、ＺＡ２、ＺＡ３、ＺＡ４、ＺＡ５、ＺＢ１、ＺＢ２、ＺＢ３、ＺＢ４、ＺＢ５、ＺＣ１、ＺＣ２、ＺＣ３、ＺＣ４及びＺＣ５の各々は独立して、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルキニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０シクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０ヘテロシクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０シクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０ヘテロシクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリーレン、または任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリーレンであり；ＹＡ１、ＹＡ２、ＹＡ３、ＹＡ４、ＹＢ１、ＹＢ２、ＹＢ３、ＹＢ４、ＹＣ１、ＹＣ２、ＹＣ３及びＹＣ４の各々は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲｉ、Ｐ、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、ホスフェート、ホスホリルまたはイミノであり；Ｒｉは、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルキニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０シクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０ヘテロシクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリール、または任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリールであり；ｇ１、ｈ１、ｉ１、ｊ１、ｋ１、ｌ１、ｍ１、ｎ１、ｏ１、ｇ２、ｈ２、ｉ２、ｊ２、ｋ２、ｌ２、ｍ２、ｎ２、ｏ２、ｇ３、ｈ３、ｉ３、ｊ３、ｋ３、ｌ３、ｍ３、ｎ３及びｏ３の各々は独立して０または１であり；Ｑは、窒素原子、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルキニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０シクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０ヘテロシクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０シクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０ヘテロシクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリーレン、または任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリーレンである。
いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されたは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）による置換を含む。ＰＥＧは繰り返し単位構造（－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）ｎを有し、式中、ｎは２～１００の整数である。ポリエチレングリコールは、ＰＥＧ２～ＰＥＧ１００（例えば、ＰＥＧ２、ＰＥＧ３、ＰＥＧ４、ＰＥＧ５、ＰＥＧ５－ＰＥＧ１０、ＰＥＧ１０－ＰＥＧ２０、ＰＥＧ２０－ＰＥＧ３０、ＰＥＧ３０－ＰＥＧ４０、ＰＥＧ５０－ＰＥＧ６０、ＰＥＧ６０－ＰＥＧ７０、ＰＥＧ７０－ＰＥＧ８０、ＰＥＧ８０－ＰＥＧ９０、ＰＥＧ９０－ＰＥＧ１００）のいずれか１つを選択し得る。
いくつかの実施形態では、ＬＣは、Ｆｃドメインへの２つの結合点、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質、またはアルブミンタンパク質結合ペプチド（例えば、２つのＧＣ２）を有し得る。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｌは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）リンカーを含む。ＰＥＧリンカーとして、繰り返し単位構造（－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）ｎを有するリンカーが挙げられ、式中、ｎは、２～１００の整数である。ポリエチレングリコールリンカーは、ｇｐ１２０結合剤とＥを共有結合することができる（例えば、式（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ））。ポリエチレングリコールリンカーは、第１のｇｐ１２０結合剤と第２のｇｐ１２０結合剤を共有結合させることができる（例えば、式（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）のいずれか１つの複合体において）。ポリエチレングリコールリンカーは、ｇｐ１２０結合剤二量体とＥを共有結合させることができる（例えば、式（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）のいずれか１つの複合体において）。ポリエチレングリコールリンカーは、ＰＥＧ２～ＰＥＧ１００（例えば、ＰＥＧ２、ＰＥＧ３、ＰＥＧ４、ＰＥＧ５、ＰＥＧ５－ＰＥＧ１０、ＰＥＧ１０－ＰＥＧ２０、ＰＥＧ２０－ＰＥＧ３０、ＰＥＧ３０－ＰＥＧ４０、ＰＥＧ５０－ＰＥＧ６０、ＰＥＧ６０－ＰＥＧ７０、ＰＥＧ７０－ＰＥＧ８０、ＰＥＧ８０－ＰＥＧ９０、ＰＥＧ９０－ＰＥＧ１００）のいずれか１つから選択してもよい。いくつかの実施形態では、ＬｃとしてＰＥＧリンカーが挙げられ、その場合、ＬＣがＱｉ及びＥの各々に共有結合している。
いくつかの実施形態では、Ｌは、
Figure 2022536740000120
Figure 2022536740000121
Figure 2022536740000122
Figure 2022536740000123


Figure 2022536740000124
Figure 2022536740000125
Figure 2022536740000126
Figure 2022536740000127
Figure 2022536740000128
Figure 2022536740000129
であり、
式中、ｚ１、ｚ２、ｙ１、ｙ２、ｙ３、及びｙ４は、各々独立して、１～２０の整数であり；Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ３－Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリール、及びＣ３－Ｃ１５ヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｌは、
Figure 2022536740000130
Figure 2022536740000131
Figure 2022536740000132
Figure 2022536740000133
であり、
式中、Ｒ＊は、結合であるか、または任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルキニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０シクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０ヘテロシクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０シクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０ヘテロシクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリーレン、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリーレン、Ｏ、Ｓ、ＮＲｉ、Ｐ、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、ホスフェート、及びイミノのうちの１つ以上を含み、Ｒｉは、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルキニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアリール、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０シクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０ヘテロシクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリール、または任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリールである。
別の態様では、本発明は、式（Ｍ－Ｉ）：
Figure 2022536740000134
 によって記述される複合体、またはその薬学的に許容される塩を特徴とし、
式中、各Ａ１は、独立して、式（Ａ－Ｉ）によって記述され；各Ｅは、Ｆｃドメイン単量体（例えば、配列番号１～９５のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン単量体）、アルブミンタンパク質（例えば、配列番号９６～９８のいずれか１つの配列を有するアルブミンタンパク質）、アルブミンタンパク質結合ペプチド、またはＦｃ結合ペプチドを含み；ｎは、１または２であり；Ｔは、１～２０の整数であり（例えば、Ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０であり）；Ｌは、Ｅ及びＡ１の各々に共有結合しているリンカーである。Ｔが１より大きい（例えば、Ｔが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）場合、各Ａ１は、独立して、式（Ａ－Ｉ）によって記述される任意の構造から選択され得る。上記の好ましい実施形態では、ｘは２である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＩＩ）：
Figure 2022536740000135
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｘは、Ｃ、Ｏ、またはＮである。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＩＩＩ）：
Figure 2022536740000136
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＩＩＩ－１）：

Figure 2022536740000137
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＩＩＩ－２）：
Figure 2022536740000138
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１は１～２０の整数である（例えば、ｙ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＩＩＩ－３）：
Figure 2022536740000139
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＩＩＩ－４）：
Figure 2022536740000140
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１は１～２０の整数である（例えば、ｙ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＩＩＩ－５）：

Figure 2022536740000141
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＩＩＩ－６）：
Figure 2022536740000142
またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１は１～２０の整数である（例えば、ｙ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＩＶ）：
Figure 2022536740000143
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＩＶ－１）：

Figure 2022536740000144
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＩＶ－２）：
Figure 2022536740000145
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１は１～２０の整数である（例えば、ｙ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＩＶ－３）：
Figure 2022536740000146
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＩＶ－４）：
Figure 2022536740000147
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１は１～２０の整数である（例えば、ｙ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＩＶ－５）：
Figure 2022536740000148
またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＩＶ－６）：
Figure 2022536740000149
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１は１～２０の整数である（例えば、ｙ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－Ｖ）：
Figure 2022536740000150
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－Ｖ－１）：
Figure 2022536740000151
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－Ｖ－２）：
Figure 2022536740000152
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１は１～２０の整数である（例えば、ｙ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－Ｖ－３）：
Figure 2022536740000153
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－Ｖ－４）：
Figure 2022536740000154
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１は１～２０の整数である（例えば、ｙ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－Ｖ－５）：
Figure 2022536740000155
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－Ｖ－６）：
Figure 2022536740000156
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１は１～２０の整数である（例えば、ｙ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＶＩ）：
Figure 2022536740000157
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＶＩ－１）：
Figure 2022536740000158
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＶＩ－２）：
Figure 2022536740000159
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１は１～２０の整数である（例えば、ｙ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＶＩ－３）：
Figure 2022536740000160
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＶＩ－４）：
Figure 2022536740000161
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１は１～２０の整数である（例えば、ｙ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＶＩ－５）：
Figure 2022536740000162
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＶＩ－６）：
Figure 2022536740000163
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１は１～２０の整数である（例えば、ｙ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＶＩＩ）：
Figure 2022536740000164
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｘは、Ｃ、Ｏ、またはＮである。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＶＩＩＩ）：
Figure 2022536740000165
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＶＩＩＩ－１）：
Figure 2022536740000166
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１は１～２０の整数である（例えば、ｙ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＩＸ）：
Figure 2022536740000167
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＩＸ－１）：
Figure 2022536740000168
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１は１～２０の整数である（例えば、ｙ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－Ｘ）：
Figure 2022536740000169
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－Ｘ－１）：
Figure 2022536740000170
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１は１～２０の整数である（例えば、ｙ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＸＩ）：
Figure 2022536740000171
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＸＩ－１）：
Figure 2022536740000172
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’はＬの残部であり、ｙ１は１～２０の整数である（例えば、ｙ１は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＸＩＩ）：
Figure 2022536740000173
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｘは、Ｃ、Ｏ、またはＮである。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＸＩＩ－１）：
Figure 2022536740000174
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＸＩＩ－２）：
Figure 2022536740000175
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＸＩＩＩ）：
Figure 2022536740000176
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＸＩＩＩ－１）：
Figure 2022536740000177
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＸＩＩＩ－２）：
Figure 2022536740000178
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－Ｉ）：
Figure 2022536740000179
またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、各Ａ１は、独立して、式（Ａ－ＩＩ）によって記述され；
各Ｅは、Ｆｃドメイン単量体を含み；
Ｅに接続された波線は、各Ａ１－Ｌ－Ａ２がＥに共有結合していることを示す。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＸＩＶ）：
Figure 2022536740000180
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＸＩＶ－１）：
Figure 2022536740000181
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＸＩＶ－２）：
Figure 2022536740000182
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり；
ｙ１は、１～２０の整数である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＸＩＶ－３）：
Figure 2022536740000183
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり；
ｅ１は、１～１０の整数であり；
ｙ１は、１～２０の整数である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＸＩＶ－４）：

Figure 2022536740000184
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり；
ｅ１及びｅ３は、各々独立して、１～１０の整数であり；
ｙ１は、１～２０の整数である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＸＩＶ－５）：

Figure 2022536740000185
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり；
ｅ１及びｅ３は、各々独立して、１～１０の整数であり；
ｙ１は、１～２０の整数である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＸＶ）：
Figure 2022536740000186
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＸＶ－１）：
Figure 2022536740000187
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＸＶ－２）：
Figure 2022536740000188
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり；
ｙ１は、１～２０の整数である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＸＶ－３）：
Figure 2022536740000189
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり；
ｅ１は、１～１０の整数であり；
ｙ１は、１～２０の整数である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＸＶ－４）：

Figure 2022536740000190
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり；
ｅ１及びｅ３は、各々独立して、１～１０の整数であり；
ｙ１は、１～２０の整数である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＸＶ－５）：

Figure 2022536740000191
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり；
ｅ１及びｅ３は、各々独立して、１～１０の整数であり；
ｙ１は、１～２０の整数である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＸＶＩ）：

Figure 2022536740000192
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＸＶＩ－１）：
Figure 2022536740000193
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｕ５はＣ１－Ｃ１０アルキルである。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＸＶＩ－２）：
Figure 2022536740000194
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり；
ｙ１は、１～２０の整数である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＸＶＩ－３）：

Figure 2022536740000195
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり；
ｅ１は、１～１０の整数であり；
ｙ１は、１～２０の整数である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＸＶＩ－４）：

Figure 2022536740000196
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり；
ｅ１及びｅ３は、各々独立して、１～１０の整数であり；
ｙ１は、１～２０の整数である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＸＶＩ－５）：

Figure 2022536740000197
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり；
ｅ１及びｅ３は、各々独立して、１～１０の整数であり；
ｙ１は、１～２０の整数である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＸＶＩＩ）：

Figure 2022536740000198
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＸＶＩＩ－１）：

Figure 2022536740000199
 またはその薬学的に許容される塩によって記述される。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＸＶＩＩ－２）：

Figure 2022536740000200
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり；
ｙ１は、１～２０の整数である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＸＶＩＩ－３）：

Figure 2022536740000201
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり；
ｅ１は、１～１０の整数であり；
ｙ１は、１～２０の整数である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＸＶＩＩ－４）：
Figure 2022536740000202
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり；
ｅ１及びｅ３は、各々独立して、１～１０の整数であり；
ｙ１は、１～２０の整数である。
いくつかの実施形態では、複合体は、式（Ｍ－ＸＶＩＩ－５）：

Figure 2022536740000203
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、
式中、Ｌ’は、Ｌの残部であり；
ｅ１及びｅ３は、各々独立して、１～１０の整数であり；
ｙ１は、１～２０の整数である。
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、ＬまたはＬ’は、１つ以上の、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルキニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０シクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０ヘテロシクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０シクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０ヘテロシクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリーレン、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリーレン、Ｏ、Ｓ、ＮＲｉ、Ｐ、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、ホスフェート、ホスホリルまたはイミノを含み、Ｒｉは、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルキニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０シクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０ヘテロシクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリール、または任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリールである。
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、ＬまたはＬ’の主鎖は、１つ以上の、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルキニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０シクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０ヘテロシクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０シクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０ヘテロシクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリーレン、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリーレン、Ｏ、Ｓ、ＮＲｉ、Ｐ、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、ホスフェート、ホスホリルまたはイミノからなり、Ｒｉは、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルキニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０シクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０ヘテロシクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリール、または任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリールである。
本明細書に記載の態様のいずれかの、いくつかの実施形態では、ＬまたはＬ’は、オキソで置換されている。いくつかの実施形態では、ＬまたはＬ’の主鎖は、２５０個以下の原子を含む。いくつかの実施形態では、ＬまたはＬ’は、アミド、カルバメート、スルホニルまたは尿素リンケージを形成することができる。いくつかの実施形態では、ＬまたはＬ’は結合である。いくつかの実施形態では、ＬまたはＬ’は原子である。いくつかの実施形態では、Ｌ’は窒素原子である。
いくつかの実施形態では、各Ｌは、式（Ｍ－Ｌ－１）：
Ｊ１－（Ｑ１）ｇ－（Ｔ１）ｈ－（Ｑ２）ｉ－（Ｔ２）ｊ－（Ｑ３）ｋ－（Ｔ３）ｌ－（Ｑ４）ｍ－（Ｔ４）ｎ－（Ｑ５）ｏ－Ｊ２
またはその薬学的に許容される塩によって記述され、式中、Ｊ１はＡ１との結合であり、Ｊ２はＥとの結合であり、またはＥに複合している官能基と反応することができる官能基（例えば、マレイミドとシステイン、アミンと活性カルボン酸、チオールとマレイミド、活性スルホン酸とアミン、イソシアネートとアミン、アジドとアルキン、及びアルケンとテトラジン）であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４及びＱ５の各々は独立して、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルキニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０シクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０ヘテロシクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０シクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０ヘテロシクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリーレン、または任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリーレンであり、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４の各々は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲｉ、Ｐ、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、ホスフェート、ホスホリルまたはイミノであり、Ｒｉは、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルキニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０シクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０ヘテロシクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリール、または任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロ
アリールであり、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ及びｏの各々は独立して０または１である。
いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されたには、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）による置換が含まれる。ＰＥＧは繰り返し単位構造（－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）ｎを有し、式中、ｎは２～１００の整数である。ポリエチレングリコールは、ＰＥＧ２～ＰＥＧ１００（例えば、ＰＥＧ２、ＰＥＧ３、ＰＥＧ４、ＰＥＧ５、ＰＥＧ５－ＰＥＧ１０、ＰＥＧ１０－ＰＥＧ２０、ＰＥＧ２０－ＰＥＧ３０、ＰＥＧ３０－ＰＥＧ４０、ＰＥＧ５０－ＰＥＧ６０、ＰＥＧ６０－ＰＥＧ７０、ＰＥＧ７０－ＰＥＧ８０、ＰＥＧ８０－ＰＥＧ９０、ＰＥＧ９０－ＰＥＧ１００）のいずれか１つから選択され得る。
いくつかの実施形態では、Ｊ２は、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドに対する２つの結合点（例えば２つのＪ２）を有し得る。
いくつかの実施形態では、Ｌは、
Figure 2022536740000204
 であり、式中、ｄは１～２０の整数である（例えば、ｄは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）。
いくつかの実施形態では、Ｌは、


Figure 2022536740000205
Figure 2022536740000206


Figure 2022536740000207
であり、
式中、各Ｙは、独立して、（-Ｏ-）、（-Ｓ-）、（-Ｒ８-）、（－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８-）、（-Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ８-）、（-Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ-）、（-Ｏ（Ｃ＝Ｏ）-）、（-ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ-）、（-ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）-）、（-ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）-）、（-ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８-）、（-ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ８-）、（-ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ８-）、（-ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）-）、（-ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８-）、（-ＮＨ（ＳＯ２）-）、（-ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ８-）、（-ＯＲ９-）、（-ＮＲ９-）、（-ＳＲ９-）、（-Ｒ９ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）-）、（-Ｒ９ＯＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ-）、（-ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）-）、（-ＣＨ２ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ-）、（-（Ｃ＝ＮＲ８）ＮＨ-）、（-ＮＨ（ＳＯ２）-）、（-（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ-）、（-Ｃ（＝Ｏ）-）、（-Ｃ（ＮＲ８）-）、または（-Ｒ９Ｃ（＝Ｏ）-）から選択され；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリール、及び任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ１５ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ９は、独立して、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリール、及び任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ１５ヘテロアリールから選択され；ならびに
ｄ、ｅ、ｙ１、及びｘ１の各々は、独立して、１～２６の整数である（例えば、ｄは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、または２６である）。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｌは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）リンカーを含む。ＰＥＧリンカーには、繰り返し単位構造（－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）ｎを有するリンカーが含まれ、式中、ｎは、２～１００の整数である。ポリエチレングリコールリンカーは、ｇｐ１２０結合剤とＥを共有結合させ得る（例えば、式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ）のいずれか１つの複合体において）。ポリエチレングリコールリンカーは、ｇｐ１２０結合剤二量体とＥを共有結合させ得る（例えば、式のいずれか１つの複合体において）。ポリエチレングリコールリンカーは、ＰＥＧ２～ＰＥＧ１００（例えば、ＰＥＧ２、ＰＥＧ３、ＰＥＧ４、ＰＥＧ５、ＰＥＧ５－ＰＥＧ１０、ＰＥＧ１０－ＰＥＧ２０、ＰＥＧ２０－ＰＥＧ３０、ＰＥＧ３０－ＰＥＧ４０、ＰＥＧ５０－ＰＥＧ６０、ＰＥＧ６０－ＰＥＧ７０、ＰＥＧ７０－ＰＥＧ８０、ＰＥＧ８０－ＰＥＧ９０、ＰＥＧ９０－ＰＥＧ１００）のいずれか１つから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｌｃは、ＰＥＧリンカーを含み、その場合、ＬＣは、Ｑｉ及びＥの各々に共有結合している。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｌは、Ｅの表面露出リジンの窒素原子に共有結合しているか、またはＬは、Ｅの表面露出システインの硫黄原子に共有結合している。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅは、Ｆｃドメイン単量体である。いくつかの実施形態では、ｎは２であり、各Ｅは二量体化してＦｃドメインを形成する。
いくつかの実施形態では、ｎは２であり、各ＥはＦｃドメイン単量体であり、各Ｅは二量体化してＦｃドメインを形成し、複合体は、式（Ｄ－Ｉ－１）：
Figure 2022536740000208
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、式中、ＪはＦｃドメインであり；Ｔは、１～２０の整数である（例えば、Ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）。
いくつかの実施形態では、ｎは２であり、各ＥはＦｃドメイン単量体であり、各Ｅは二量体化してＦｃドメインを形成し、複合体は、式（Ｍ－Ｉ－１）：
Figure 2022536740000209
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、式中、ＪはＦｃドメインであり；Ｔは、１～２０の整数である（例えば、Ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号１～９５のいずれか１つの配列を有する。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅは、アルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質結合ペプチド、またはＦｃ結合ペプチドである。いくつかの実施形態では、Ｅがアルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質結合ペプチド、またはＦｃ結合ペプチドである場合、ｎは１である。
いくつかの実施形態では、ｎは１であり、Ｅは、アルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質結合ペプチド、またはＦｃ結合ペプチドであり、複合体は、式（Ｄ－Ｉ－２）：
Figure 2022536740000210
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、式中、Ｅは、アルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質結合ペプチド、またはＦｃ結合ペプチドであり；Ｔは、１～２０の整数である。
いくつかの実施形態では、ｎは１であり、Ｅは、アルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質結合ペプチド、またはＦｃ結合ペプチドであり、複合体は、式（Ｍ－Ｉ－２）：
Figure 2022536740000211
 またはその薬学的に許容される塩によって記述され、式中、Ｅは、アルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質結合ペプチド、またはＦｃ結合ペプチドであり；Ｔは、１～２０の整数である。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号９６～９８のいずれか１つの配列を有するアルブミンタンパク質である。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の複合体のいずれかの構造を有する複合体の集団（例えば、式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ）のいずれか１つの式を有する複合体の集団）を提供し、Ｔの平均値は１～２０である（例えば、Ｔの平均値は、１～２、１～３、１～４、１～５、５～１０、１０～１５、または１５～２０である）。いくつかの実施形態では、Ｔの平均値は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の複合体のいずれか（例えば、式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ）のいずれか１つの複合体）、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、ウイルス感染しているか、またはウイルス感染していると推定される対象の治療方法を提供し、方法は、有効量の本明細書に記載の複合体または組成物のいずれか（例えば、式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ）のいずれか１つの複合体）を対象に投与することを含む。
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象におけるウイルス感染症の予防的治療方法を提供し、方法は、有効量の本明細書に記載の複合体または組成物のいずれか（例えば、式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ）のいずれか１つの複合体）を対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ＨＩＶによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ＨＩＶ－１またはＨＩＶ－２である。
いくつかの実施形態では、対象は免疫無防備状態である。
いくつかの実施形態では、対象は、体液性免疫不全症、Ｔ細胞不全症、好中球減少症、無脾症、または補体欠損症と診断されている。
いくつかの実施形態では、対象は、免疫抑制療法で治療されているか、または治療されようとしている。
いくつかの実施形態では、対象は、免疫抑制を引き起こす疾患と診断されている。いくつかの実施形態では、疾患は、がんまたは後天性免疫不全症候群である。いくつかの実施形態では、がんは、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫である。
いくつかの実施形態では、対象は、造血幹細胞移植を受けたか、または受けようとしている。
いくつかの実施形態では、対象は、臓器移植を受けたか、または受けようとしている。
いくつかの実施形態では、組成物の複合体を、筋肉内、静脈内、皮内、動脈内、腹膜腔内、病巣内、頭蓋内、関節内、前立腺内、胸膜内、気管内、鼻腔内、硝子体内、膣内、直腸内、局所、腫瘍内、腹膜内、皮下、結膜下、小嚢内、経粘膜、心嚢内、臍帯内、眼内、経口、局部、吸入、注射または輸注投与する。
いくつかの実施形態では、対象を、第２の治療薬で治療する。いくつかの実施形態では、第２の治療薬は抗ウイルス剤である。いくつかの実施形態では、第２の治療薬はウイルスワクチンである。いくつかの実施形態では、ウイルスワクチンは、対象において、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ－１またはＨＩＶ－２）に対する免疫応答を誘発する。
いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン含有組成物を、Ｆｃドメインの代わりとしてもよく、Ｆｃドメイン単量体含有組成物を、式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ）のいずれか１つ（例えば、式（１）、（２）、 （Ｄ－Ｉ）、（Ｄ－ＩＩ）、（Ｄ－ＩＩＩ）、（Ｄ－ＩＩＩ－１）、（Ｄ－ＩＩＩ－２）、（Ｄ－ＩＩＩ－３）、（Ｄ－ＩＩＩ－４）、（Ｄ－ＩＩＩ－５）、（Ｄ－ＩＩＩ－６）、（Ｄ－ＩＶ）、（Ｄ－ＩＶ－１）、（Ｄ－ＩＶ－２）、（Ｄ－ＩＶ－３）、（Ｄ－ＩＶ－４）、（Ｄ－ＩＶ－５）、（Ｄ－ＩＶ－６）、（Ｄ－Ｖ）、（Ｄ－Ｖ－１）、（Ｄ－Ｖ－２）、（Ｄ－Ｖ－３）、（Ｄ－Ｖ－４）、（Ｄ－Ｖ－５）、（Ｄ－Ｖ－６）、（Ｄ－ＶＩ）、（Ｄ－ＶＩ－１）、（Ｄ－ＶＩ－２）、（Ｄ－ＶＩ－３）、（Ｄ－ＶＩ－４）、（Ｄ－ＶＩ－５）、（Ｄ－ＶＩ－６）、（Ｄ－ＶＩＩ）、（Ｄ－ＶＩＩＩ）、（Ｄ－ＶＩＩＩ－１）、（Ｄ－ＩＸ）、（Ｄ－ＩＸ－１）、（Ｄ－Ｘ）、（Ｄ－Ｘ－１）、（Ｄ－ＸＩ）、（Ｄ－ＸＩ－１）、（Ｄ－ＸＩＩ）、（Ｄ－ＸＩＩ－１）、（Ｄ－ＸＩＩ－２）、（Ｄ－ＸＩＩＩ）、（Ｄ－ＸＩＩＩ－１）、（Ｄ－ＸＩＩＩ－２）、（Ｄ－ＸＩＶ）、（Ｄ－ＸＩＶ－１）、（Ｄ－ＸＩＶ－２）、（Ｄ－ＸＩＶ－３）、（Ｄ－ＸＩＶ－４）、（Ｄ－ＸＩＶ－５）、（Ｄ－ＸＶ）、（Ｄ－ＸＶ－１）、（Ｄ－ＸＶ－２）、（Ｄ－ＸＶ－３）、（Ｄ－ＸＶ－４）、（Ｄ－ＸＶ－５）、（Ｄ－ＸＶＩ）、（Ｄ－ＸＶＩ－１）、（Ｄ－ＸＶＩ－２）、（Ｄ－ＸＶＩ－３）、（Ｄ－ＸＶＩ－４）、（Ｄ－ＸＶＩ－５）、（Ｄ－ＸＶ）、（Ｄ－ＸＶＩＩ－１）、（Ｄ－ＸＶＩＩ－２）、（Ｄ－ＸＶＩＩ－３）、（Ｄ－ＸＶＩＩ－４）、（Ｄ－ＸＶＩＩ－５）、（Ｍ－Ｉ）、（Ｍ－ＩＩ）、（Ｍ－ＩＩＩ）、（Ｍ－ＩＩＩ－１）、（Ｍ－ＩＩＩ－２）、（Ｍ－ＩＩＩ－３）、（Ｍ－ＩＩＩ－４）、（Ｍ－ＩＩＩ－５）、（Ｍ－ＩＩＩ－６）、（Ｍ－ＩＶ）、（Ｍ－ＩＶ－１）、（Ｍ－ＩＶ－２）、（Ｍ－ＩＶ－３）、（Ｍ－ＩＶ－４）、（Ｍ－ＩＶ－５）、（Ｍ－ＩＶ－６）、（Ｍ－Ｖ）、（Ｍ－Ｖ－１）、（Ｍ－Ｖ－２）、（Ｍ－Ｖ－３）、（Ｍ－Ｖ－４）、（Ｍ－Ｖ－５）、（Ｍ－Ｖ－６）、（Ｍ－ＶＩ）、（Ｍ－ＶＩ－１）、（Ｍ－ＶＩ－２）、（Ｍ－ＶＩ－３）、（Ｍ－ＶＩ－４）、（Ｍ－ＶＩ－５）、（Ｍ－ＶＩ－６）、（Ｍ－ＶＩＩ）、（Ｍ－ＶＩＩＩ）、（Ｍ－ＶＩＩＩ－１）、（Ｍ－ＩＸ）、（Ｍ－ＩＸ－１）、（Ｍ－Ｘ）、（Ｍ－Ｘ－１）、（Ｍ－ＸＩ）、または （Ｍ－ＸＩ－１）、（Ｍ－ＸＩＩ）、（Ｍ－ＸＩＩ－１）、（Ｍ－ＸＩＩ－２）、（Ｍ－ＸＩＩＩ）、（Ｍ－ＸＩＩＩ－１）、（Ｍ－ＸＩＩＩ－２）、（Ｍ－ＸＩＶ）、（Ｍ－ＸＩＶ－１）、（Ｍ－ＸＩＶ－２）、（Ｍ－ＸＩＶ－３）、（Ｍ－ＸＩＶ－４）、（Ｍ－ＸＩＶ－５）、（Ｍ－ＸＶ）、（Ｍ－ＸＶ－１）、（Ｍ－ＸＶ－２）、（Ｍ－ＸＶ－３）、（Ｍ－ＸＶ－４）、（Ｍ－ＸＶ－５）、（Ｍ－ＸＶＩ）、（Ｍ－ＸＶＩ－１）、（Ｍ－ＸＶＩ－２）、（Ｍ－ＸＶＩ－３）、（Ｍ－ＸＶＩ－４）、（Ｍ－ＸＶＩ－５）、（Ｍ－ＸＶ）、（Ｍ－ＸＶＩＩ－１）、（Ｍ－ＸＶＩＩ－２）、（Ｍ－ＸＶＩＩ－３）、（Ｍ－ＸＶＩＩ－４）、（Ｍ－ＸＶＩＩ－５））においてＦｃドメイン単量体の代わりとしてもよい。本明細書に記載の式のいずれか（例えば、式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ）のいずれか１つ）において、ｎが１の場合、Ｅは、Ｆｃドメイン単量体含有組成物である。本明細書に記載の式のいずれか（例えば、式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ）のいずれか１つ）において、ｎが２である場合、Ｅは、Ｆｃドメイン含有組成物である。
特定の実施形態では、Ｆｃドメイン含有組成物は、抗体または抗体断片である。抗体は、任意の形態の免疫グロブリン、重鎖抗体、軽鎖抗体、ＬＲＲベースの抗体、または抗体様特性を有する他のタンパク質骨格、ならびに、例えば、抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’２、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、Ｆｅｂ、ｓｃＦｖ、またはＳＭＩＰ）を含む、当技術分野で公知の他の免疫学的結合部分を含み得る。異なるクラスの抗体のサブユニット構造及び三次元構成は、当技術分野で公知である。抗体断片は、抗体の抗原決定領域など、抗体に由来するか、または抗体に対して有意な相同性を有する部分を含む結合部分を含み得る。例示的な抗体断片として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’２、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、Ｆｅｂ、ｓｃＦｖ、及びＳＭＩＰが挙げられる。
特定の実施形態では、抗体または抗体断片は、ヒト、マウス、ラクダ類（例えば、ラマ、アルパカまたはラクダ）、ヤギ、ヒツジ、ウサギ、ニワトリ、モルモット、ハムスター、ウマ、またはラットの抗体または抗体断片である。特定の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、またはイントラボディである。特定の実施形態では、抗体断片は、ｓｃＦｖ、ｓｄＡｂ、ｄＡｂ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’２、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、Ｆｅｂ、またはＳＭＩＰを含む。
いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン含有構成物（例えば抗体または抗体断片）は、１つ以上の標的（例えば、抗原、例えば、ＨＩＶ関連抗原）に対する結合特異性を付与する。ＨＩＶ標的化抗体は、例えば、Ｗｉｂｍｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．ＨＩＶ ＡＩＤＳ、１０（３）：１３５－１４３（２０１５）に記載されているように（その全体が参照により本明細書に援用される）、当技術分野で公知である。
いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン含有組成物（例えば、抗体または抗体断片）が結合する１つ以上の標的（例えば、抗原）は、ｇｐ４１またはｇｐ１２０受容体などのウイルス（例えば、ＨＩＶ）タンパク質である。いくつかの実施形態では、抗体または抗体断片は、ウイルス表面抗原を認識する。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号１のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号２のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号３のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号４のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号５のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号６のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号７のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号１０のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号１１のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号１２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号１２のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号１３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号１３のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号１４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号１４のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号１５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号１５のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号１６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号１７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号１８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号１９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号２０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号２１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号２２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号２３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号２３のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号２４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号２４のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号２５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号２５のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号２６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号２６のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号２７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号２７のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号２８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号２９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号３０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号３１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号３２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号３２のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号３３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号３３のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号３４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号３４のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号３５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号３５のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号３６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号３６のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号３７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号３７のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号３８のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号３９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号３９のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号４０のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号４１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号４１のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号４２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号４２のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号４３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号４３のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号４５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号４５のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号４６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号４６のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号４７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号４７のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号４８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号４８のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号４９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号４９のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号５０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号５０のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号５１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号５２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号５２のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号５３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号５３のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号５４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号５５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号５５のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号５６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号５７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号５７のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号５８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号５８のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号５９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号５９のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号６０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号６０のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号６１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号６１のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号６２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号６２のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号６３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号６３のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号６４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号６４のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号６５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号６５のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号６６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号６６のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号６７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号６７のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号６８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号６８のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号６９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号６９のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号７０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号７０のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号７１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号７１のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号７２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号７２のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号７３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号７３のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号７４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号７４のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号７５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号７５のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号７６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号７６のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号７７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号７７のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号７８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号７８のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号７９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号７９のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号８０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号８０のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号８１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号８１のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号８２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号８２のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号８３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号８３のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号８４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号８４のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号８５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号８５のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号８６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号８６のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号８７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号８７のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号８８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号８８のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号８９のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号８９のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号９０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号９０のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号９１のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号９１のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号９２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号９２のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号９３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号９３のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号９４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号９４のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号９５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号９５のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号９６のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号９６のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号９７のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号９７のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｅ（例えば各Ｅ）は、配列番号９８のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅは、配列番号９８のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
ＥがＦｃドメイン単量体を含む、本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン単量体（例えば、配列番号１～９５のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン単量体）は、Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ（ＹＴＥ）に対応する三重変異を含む。本明細書中で使用する場合、特定のアミノ酸残基（例えば、特定の配列番号の）に「対応する」アミノ酸は、特定のアミノ酸残基（例えば、特定の配列の）に対してアラインメントすることを当業者が理解するであろう任意のアミノ酸残基を含むと理解すべきである。例えば、配列番号１～９５のいずれか１つを、ＹＴＥ変異を含むように変異させてもよい。
ＥがＦｃドメイン単量体を含む、本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン単量体（例えば、配列番号１～９５のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン単量体）は、Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓ（ＬＳ）に対応する二重変異体を含む。本明細書中で使用する場合、特定のアミノ酸残基（例えば、特定の配列番号の）に「対応する」アミノ酸は、特定のアミノ酸残基（例えば、特定の配列の）に対してアラインメントすることを当業者が理解するであろう任意のアミノ酸残基を含むと理解すべきである。例えば、配列番号１～９５のいずれか１つを、ＬＳ変異を含むように変異させてもよい。
ＥがＦｃドメイン単量体を含む、本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン単量体（例えば、配列番号１～９５のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン単量体）は、Ｎ４３４Ｈに対応する変異体を含む。本明細書中で使用する場合、特定のアミノ酸残基（例えば、特定の配列番号の）に「対応する」アミノ酸は、特定のアミノ酸残基（例えば、特定の配列の）に対してアラインメントすることを当業者が理解するであろう任意のアミノ酸残基を含むと理解すべきである。例えば、配列番号１～９５のいずれか１つを、Ｎ４３４Ｈ変異を含むように変異させてもよい。
ＥがＦｃドメイン単量体を含む、本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン単量体（例えば、配列番号１～９５のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン単量体）は、Ｃ２２０Ｓに対応する変異体を含む。本明細書中で使用する場合、特定のアミノ酸残基（例えば、特定の配列番号の）に「対応する」アミノ酸は、特定のアミノ酸残基（例えば、特定の配列の）に対してアラインメントすることを当業者が理解するであろう任意のアミノ酸残基を含むと理解すべきである。例えば、配列番号１～９５のいずれか１つを、Ｃ２２０Ｓ変異を含むように変異させてもよい。
ＥがＦｃドメイン単量体を含む、本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン単量体（例えば、配列番号１～９５のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン単量体）は、配列番号１～９５由来のＦｃドメイン単量体の断片（例えば、長さが少なくとも２５（例えば、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０以上）、少なくとも５０（例えば、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５以上）、少なくとも７５（例えば、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００以上）の連続アミノ酸の断片）である。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態（例えば、式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ）のいずれか１つの複合体）では、Ｅの１つ以上の表面露出リジン残基の１つ以上の窒素原子、またはＥの１つ以上の表面露出システインの１つ以上の硫黄原子が、リンカー（例えば、ＰＥＧ２－ＰＥＧ２０リンカー）に共有結合している。Ｅと複合したリンカーを、反応して本明細書に記載の任意のＡ１－Ｌまたは任意のＡ２－Ｌ－Ａ１のＬと共有結合を形成し得るように官能化してもよい。好ましい実施形態では、Ｅを、アジド基で官能化したリンカーと複合させ、Ａ１－Ｌまたは任意のＡ２－Ｌ－Ａ１のＬを、アルキン基で官能化する。Ｅのリンカー－アジドとＡ１－ＬまたはＡ２－Ｌ－Ａ１のリンカー－アルキンとの複合（例えば、クリックケミストリーによる）により、本発明の複合体、例えば、式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ）のいずれか１つに記載の複合体が形成される。さらに他の実施形態では、Ｅを、アルキン基で官能化したリンカーと複合させ、任意のＡ１－ＬまたはＡ２－Ｌ－Ａ１のＬを、アジド基で官能化する。Ｅのリンカー－アルキンと任意のＡ１－ＬまたはＡ２－Ｌ－Ａ１のリンカー－アジドの複合（例えば、クリックケミストリーによる）により、本発明の複合体、例えば、式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ）のいずれか１つに記載の複合体が形成される。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ）のいずれか１つの波線は、Ａ１－ＬもしくはＡ２－Ｌ－Ａ１のＬまたはＡ１－Ｌ’もしくはＡ１－Ｌ’－Ａ２のＬ’間の共有結合を表す。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－Ｘ）、（Ｄ’－Ｉ）、（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－Ｘ）、または（Ｍ’－Ｉ）のいずれか１つの波線は、Ｅの１つ以上のアミノ酸側鎖（例えば、Ｅの１つ以上の表面露出リジン残基の１つ以上の窒素原子またはＥの１つ以上の表面露出システインの１つ以上の硫黄原子）が、リンカー（例えば、ＰＥＧ２－ＰＥＧ２０リンカー）と複合しており、その場合、リンカーは、反応性部分が本明細書に記載の任意のＡ１－Ｌまたは任意のＡ２－Ｌ－Ａ１のＬと共有結合を形成するように、反応性部分で官能化されている（例えば、上記のように、アジド官能化リンカーとアルキン官能化リンカーとの間のクリックケミストリーによる）。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は、（Ａ－Ｉ）：
Figure 2022536740000212
 によって記述される構造を有する。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は：
Figure 2022536740000213
 によって記述される構造を有する。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は：
Figure 2022536740000214
 によって記述される構造を有する。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は：
Figure 2022536740000215
 によって記述される構造を有する。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は：
Figure 2022536740000216
 によって記述される構造を有する。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は：
Figure 2022536740000217
 によって記述される構造を有する。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は：
Figure 2022536740000218
 によって記述される構造を有する。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は：
Figure 2022536740000219
 によって記述される構造を有する。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は：
Figure 2022536740000220
 によって記述される構造を有する。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は：
Figure 2022536740000221
 によって記述される構造を有する。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は：
Figure 2022536740000222
 によって記述される構造を有する。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は：
Figure 2022536740000223
 によって記述される構造を有する。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は：
Figure 2022536740000224
 によって記述される構造を有する。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は：
Figure 2022536740000225
 によって記述される構造を有する。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は：
Figure 2022536740000226
 によって記述される構造を有する。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は：
Figure 2022536740000227
 によって記述される構造を有する。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は：
Figure 2022536740000228
 によって記述される構造を有する。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は：
Figure 2022536740000229
 によって記述される構造を有する。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は：
Figure 2022536740000230
 によって記述される構造を有する。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は：
Figure 2022536740000231
 によって記述される構造を有する。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は：
Figure 2022536740000232
 によって記述される構造を有する。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は、（Ａ－ＩＩ）：
Figure 2022536740000233
 によって記述される構造を有する。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は、（Ａ－ＩＩａａ）：
Figure 2022536740000234
 によって記述される構造を有する。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は、（Ａ－ＩＩｂｂ）：
Figure 2022536740000235
 によって記述される構造を有する。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は、（Ａ－ＩＩｃｃ）：
Figure 2022536740000236
 によって記述される構造を有する。
本明細書に記載の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、Ａ１及び／またはＡ２は、（Ａ－ＩＩｄｄ）：
Figure 2022536740000237
 によって記述される構造を有する。
いくつかの実施形態では、複合体は複合体１またはその任意の位置異性体であり、薬物抗体比（ＤＡＲ）（例えばＴ）は、０．５～１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５～２．０、２．０～４．０、４．０～６．０、６．０～８．０、または８．０～１０．０である。
いくつかの実施形態では、複合体は複合体２またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５～１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５～２．０、２．０～４．０、４．０～６．０、６．０～８．０、または８．０～１０．０である。
いくつかの実施形態では、複合体は複合体３またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５～１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５～２．０、２．０～４．０、４．０～６．０、６．０～８．０、または８．０～１０．０である。
いくつかの実施形態では、複合体は複合体４またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５～１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５～２．０、２．０～４．０、４．０～６．０、６．０～８．０、または８．０～１０．０である。
いくつかの実施形態では、複合体は複合体５またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５～１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５～２．０、２．０～４．０、４．０～６．０、６．０～８．０、または８．０～１０．０である。
いくつかの実施形態では、複合体は複合体６またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５～１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５～２．０、２．０～４．０、４．０～６．０、６．０～８．０、または８．０～１０．０である。
いくつかの実施形態では、複合体は複合体７またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５～１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５～２．０、２．０～４．０、４．０～６．０、６．０～８．０、または８．０～１０．０である。
いくつかの実施形態では、複合体は複合体８またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５～１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５～２．０、２．０～４．０、４．０～６．０、６．０～８．０、または８．０～１０．０である。
いくつかの実施形態では、複合体は複合体９またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５～１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５～２．０、２．０～４．０、４．０～６．０、６．０～８．０、または８．０～１０．０である。
いくつかの実施形態では、複合体は複合体１０またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５～１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５～２．０、２．０～４．０、４．０～６．０、６．０～８．０、または８．０～１０．０である。
いくつかの実施形態では、複合体は複合体１１またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５～１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５～２．０、２．０～４．０、４．０～６．０、６．０～８．０、または８．０～１０．０である。
いくつかの実施形態では、複合体は複合体１２またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５～１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５～２．０、２．０～４．０、４．０～６．０、６．０～８．０、または８．０～１０．０である。
いくつかの実施形態では、複合体は複合体１３またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５～１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５～２．０、２．０～４．０、４．０～６．０、６．０～８．０、または８．０～１０．０である。
いくつかの実施形態では、複合体は複合体１４またはその任意の位置異性体であり、ＤＡＲ（例えばＴ）は、０．５～１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。いくつかの実施形態では、ＤＡＲは、０．５～２．０、２．０～４．０、４．０～６．０、６．０～８．０、または８．０～１０．０である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体の集団は、１～２、２～４、４～６、６～８、８～１０、１～１０、１～２０、１～５、３～７、５～１０、または１０～２０のＤＡＲ（例えば、Ｔ）を有する。
いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン単量体は、約３００未満のアミノ酸残基（例えば、約３００未満、約２９５未満、約２９０未満、約２８５未満、約２８０未満、約２７５未満、約２７０未満、約２６５未満、約２６０未満、約２５５未満、約２５０未満、約２４５未満、約２４０未満、約２３５未満、約２３０未満、約２２５未満、または約２２０未満のアミノ酸残基）を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン単量体は、約４０ｋＤａ未満（例えば、約３５ｋＤａ未満、約３０ｋＤａ未満、約２５ｋＤａ未満）である。
いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン単量体は、少なくとも２００アミノ酸残基（例えば、少なくとも２１０、少なくとも２２０、少なくとも２３０、少なくとも２４０、少なくとも２５０、少なくとも２６０、少なくとも２７０、少なくとも２８０、少なくとも２９０、または少なくとも３００アミノ残基）を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン単量体は、少なくとも２０ｋＤａ（例えば、少なくとも２５ｋＤａ、少なくとも３０ｋＤａ、または少なくとも３５ｋＤａ）である。
いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン単量体は、２００～４００アミノ酸残基（例えば、２００～２５０、２５０～３００、３００～３５０、３５０～４００、２００～３００、２５０～３５０、または３００～４００アミノ酸残基）を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン単量体は、２０～４０ｋＤａ（例えば、２０～２５ｋＤａ、２５～３０ｋＤａ、３５～４０ｋＤａ、２０～３０ｋＤａ、２５～３５ｋＤａ、または３０～４０ＫＤａ）である。
いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン単量体は、配列番号１～９５のいずれか１つの配列、またはその領域と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９５％、少なくとも９８％）同一のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン単量体は、配列番号１～９５のいずれか１つのアミノ酸配列、またはその領域を含む。
いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン単量体は、配列番号１～９５のいずれか１つの領域を含み、領域は、位置２２０、２５２、２５４、及び２５６を含む。いくつかの実施形態では、領域は、少なくとも４０アミノ酸残基、少なくとも５０アミノ酸残基、少なくとも６０アミノ酸残基、少なくとも７０アミノ酸残基、少なくとも８０アミノ酸残基、少なくとも９０アミノ酸残基、少なくとも１００アミノ酸残基、少なくとも１１０アミノ酸残基、少なくとも１２０アミノ酸残基、少なくとも１３０アミノ酸残基、少なくとも１４０アミノ酸残基、少なくとも１５０アミノ酸残基、少なくとも１６０アミノ酸残基、少なくとも１７０アミノ酸残基、少なくとも１８０アミノ酸残基、少なくとも１９０アミノ酸残基、または少なくとも２００アミノ酸残基を含む。
定義
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語を以下に定義する。本明細書中で定義される用語は、本発明が該当する分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」などの用語は、単数形の実体だけに言及することを意図しておらず、例示のために特定の例が用いられ得る一般的部類を含む。本明細書中の専門用語は、本発明の特定の実施形態を説明するために使用されているが、その用法は、特許請求の範囲の中で画定されている場合を除き、本発明を制限しない。
「ウイルス感染症」とは、宿主生物（例えば、ヒト対象）における病原となるウイルス（例えば、ヒト免疫不全ウイルス）の増殖を意味する。ウイルス感染症は、ウイルス集団（複数可）の存在が宿主の体に損傷を与えている任意の状況であり得る。したがって、過剰な量のウイルス集団が対象の体の中もしくは上に存在する場合、またはウイルス集団（複数可）の存在が対象の細胞もしくは他の組織に損傷を与えている場合、対象はウイルス感染症に「罹患している」。
本明細書中で使用する場合、「Ｆｃドメイン単量体」という用語は、少なくともヒンジドメインと、第２及び第３抗体定常ドメイン（ＣＨ２及びＣＨ３）またはそれらの機能性断片（例えば、（ｉ）別のＦｃドメイン単量体と二量体化してＦｃドメインを形成すること及び（ｉｉ）Ｆｃ受容体に結合することができる断片）とを含むポリペプチド鎖を指す。Ｆｃドメイン単量体は、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＡまたはＩｇＤを含めた任意の免疫グロブリン抗体アイソタイプ（例えばＩｇＧ）であり得る。加えて、Ｆｃドメイン単量体はＩｇＧサブタイプ（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４）（例えばＩｇＧ１）であってもよい。Ｆｃドメイン単量体は、抗原認識領域として作用することができる免疫グロブリンの部分、例えば可変ドメインまたは相補性決定領域（ＣＤＲ）を何ら含まない。本明細書に記載の複合体の中のＦｃドメイン単量体は、ＦｃドメインとＦｃ受容体との相互作用を変化させる、野生型Ｆｃドメイン単量体配列からの１つ以上の変更（例えば、１～１０、１～８、１～６、１～４個のアミノ酸置換、付加または欠失）を含有し得る。好適な変更の例は当技術分野で知られている。ある実施形態では、ヒトＦｃドメイン単量体（例えば、ＩｇＧ重鎖、例えばＩｇＧ１）は、Ａｓｎ２０８、Ｇｌｕ２１６、Ａｓｐ２２１、Ｌｙｓ２２２またはＣｙｓ２２６のいずれかからＬｙｓ４４７にある重鎖のカルボキシ末端まで延びている領域を含む。Ｆｃ領域のＣ末端Ｌｙｓ４４７は、Ｆｃ領域の構造または安定性に影響を与えることなく、存在していてもいなくてもよい。本明細書中で特に明記しない限り、ＩｇＧまたはＦｃドメイン単量体の中のアミノ酸残基の付番は、例えばＫａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９９１に記載されているような、Ｋａｂａｔ ＥＵ指標とも呼称される抗体のためのＥＵ付番体系に従う。
本明細書中で使用する場合、「Ｆｃドメイン」という用語は、Ｆｃ受容体に結合することができる２つのＦｃドメイン単量体の二量体を指す。野生型Ｆｃドメインにおいて２つのＦｃドメイン単量体は、２つのＣＨ３抗体定常ドメインの間の相互作用によって二量体化し、いくつかの実施形態では、二量体化している２つのＦｃドメイン単量体のヒンジドメインの間に１つ以上のジスルフィド結合が形成される。「共有結合している」という用語は、複合体の２つの部分が、複合体の当該２つの部分の中の２つの原子の間に形成された共有結合によって互いに連結されていることを意味する。
本明細書中で使用する場合、「Ｆｃ結合ペプチド」という用語は、Ｆｃドメイン、例えば本明細書に記載のＦｃドメインのいずれかに対する親和性及び結合機能を有する５～５０（例えば、５～４０、５～３０、５～２０、５～１５、５～１０、１０～５０、１０～３０、または１０～２０）アミノ酸残基のアミノ酸配列を有するポリペプチドを指す。Ｆｃ結合ペプチドペプチドは由来が様々であり得、例えば、合成、ヒト、マウスまたはラットに由来し得る。本発明のＦｃ結合ペプチドには、本発明の化合物との複合（例えば、リンカーによる場合を含めて、ｇｐ１２０結合剤単量体または二量体との複合）のための部位を提供し得るものである溶媒曝露システインまたはリジン残基を１つ以上（例えば、２つ、３つ、４つまたは５つ）含むように操作されたＦｃ結合ペプチドが含まれる。Ｆｃ結合ペプチドは、単一の溶媒曝露システインまたはリジンを含有してこれによって本発明の化合物の部位特異的な複合を可能にしていることが最も好ましかろう。Ｆｃ結合ペプチドは、天然に存在するアミノ酸残基のみを含んでいてもよいし、または天然に存在しないアミノ酸残基を１つ以上含んでいてもよい。天然に存在しないアミノ酸残基（例えば、天然に存在しないアミノ酸残基の側鎖）は、含まれている場合、本発明の化合物（例えば、リンカーによる場合を含めて、ｇｐ１２０結合剤単量体または二量体）に対する結合点として使用され得る。本発明のＦｃ結合ペプチドは、直鎖状であってもよいし、または環状であってもよい。本発明のＦｃ結合ペプチドには、当業者に知られている任意のＦｃ結合ペプチドが含まれる。
本明細書で使用する場合、「アルブミンタンパク質」という用語は、天然に存在するアルブミンタンパク質（例えばヒト血清アルブミン）またはそのバリアント、例えば天然に存在するアルブミンタンパク質の改変型バリアントに対応するアミノ酸配列を含むポリペプチドを指す。アルブミンタンパク質のバリアントには、多型、断片、例えばドメイン及びサブドメイン、ならびに融合タンパク質（例えば、Ｃ末端またはＮ末端に融合、例えばポリペプチドリンカーを有するアルブミンタンパク質）が含まれる。好ましくは、アルブミンタンパク質は、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、またはそのバリアントもしくは断片、最も好ましくはその機能性バリアントもしくは断片のアミノ酸配列を有する。本発明のアルブミンタンパク質は、配列番号９６～９８のいずれか１つとの少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するタンパク質を含む。本発明のアルブミンタンパク質には、本発明の化合物との複合（例えば、リンカーによる場合を含めて、ｇｐ１２０結合剤単量体または二量体との複合）のための部位を提供し得るものである溶媒曝露システインまたはリジン残基を１つ以上（例えば、２つ、３つ、４つまたは５つ）含むように操作されたアルブミンタンパク質が含まれる。アルブミンタンパク質は、単一の溶媒曝露システインまたはリジンを含有してこれによって本発明の化合物の部位特異的な複合を可能にしていることが最も好ましかろう。アルブミンタンパク質は、天然に存在するアミノ酸残基のみを含んでいてもよいし、または天然に存在しないアミノ酸残基を１つ以上含んでいてもよい。天然に存在しないアミノ酸残基（例えば、天然に存在しないアミノ酸残基の側鎖）は、含まれている場合、本発明の化合物（例えば、リンカーによる場合を含めて、ｇｐ１２０結合剤単量体または二量体）に対する結合点として使用され得る。
本明細書中で使用する場合、「アルブミンタンパク質結合ペプチド」という用語は、アルブミンタンパク質、例えば本明細書に記載のアルブミンタンパク質のいずれかに対する親和性及び結合機能を有する５～５０（例えば、５～４０、５～３０、５～２０、５～１５、５～１０、１０～５０、１０～３０、または１０～２０）アミノ酸残基のアミノ酸配列を有するポリペプチドを指す。好ましくは、アルブミンタンパク質結合ペプチドは、天然に存在する血清アルブミン、最も好ましくはヒト血清アルブミンに結合する。アルブミンタンパク質結合ペプチドは由来が様々であり得、例えば、合成、ヒト、マウスまたはラットに由来し得る。本発明のアルブミンタンパク質結合ペプチドには、本発明の化合物との複合（例えば、リンカーによる場合を含めて、ｇｐ１２０結合剤単量体または二量体との複合）のための部位を提供し得るものである溶媒曝露システインまたはリジン残基を１つ以上（例えば、２つ、３つ、４つまたは５つ）含むように操作されたアルブミンタンパク質結合ペプチドが含まれる。アルブミンタンパク質結合ペプチドは、単一の溶媒曝露システインまたはリジンを含有してこれによって本発明の化合物の部位特異的な複合を可能にしていることが最も好ましかろう。アルブミンタンパク質結合ペプチドは、天然に存在するアミノ酸残基のみを含んでいてもよいし、または天然に存在しないアミノ酸残基を１つ以上含んでいてもよい。天然に存在しないアミノ酸残基（例えば、天然に存在しないアミノ酸残基の側鎖）は、含まれている場合、本発明の化合物（例えば、リンカーによる場合を含めて、ｇｐ１２０結合剤単量体または二量体）に対する結合点として使用され得る。本発明のアルブミンタンパク質結合ペプチドは、直鎖状であってもよいし、または環状であってもよい。本発明のアルブミンタンパク質結合ペプチドには、当業者に知られている任意のアルブミンタンパク質結合ペプチドが含まれ、その例は本明細書中に提供されている。さらなる例示的なアルブミンタンパク質結合ペプチドは米国特許出願第２００５／０２８７１５３号に示されており、参照によりこの全体を本明細書に援用する。
本明細書中で使用する場合、「表面露出アミノ酸」または「溶媒曝露アミノ酸」、例えば、表面露出システインまたは表面露出リジンは、タンパク質を取り囲んでいる溶媒との接触が可能なアミノ酸を指す。表面露出アミノ酸は、天然に存在するものであってもよいし、またはタンパク質の改変型バリアント（例えば置換または挿入）であってもよい。いくつかの実施形態では、表面露出アミノ酸は、置換されたときにタンパク質の三次元構造を実質的に変化させないアミノ酸である。
「リンカー」、「Ｌ」及び「Ｌ’」という用語は、本明細書中で使用される場合、複合体中の２つ以上の構成要素の間（例えば、本明細書に記載の複合体の中の２つのｇｐ１２０結合剤の間、本明細書に記載の複合体の中のｇｐ１２０結合剤とＦｃドメインまたはアルブミンタンパク質との間、及び本明細書に記載の複合体の中の２つのｇｐ１２０結合剤の二量体とＦｃドメインまたはアルブミンタンパク質との間）の共有結合リンケージまたは連結子を指す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体は、三価の構造を有するリンカー（例えば三価リンカー）を含有し得る。三価リンカーは３本のアームを有し、各アームは複合体の構成要素に共有結合で連結されている（例えば、第１アームは第１のｇｐ１２０結合剤と複合しており、第２アームは第２のｇｐ１２０結合剤と複合しており、第３アームはＦｃドメインまたはアルブミンタンパク質と複合している）。
リンカーとして使用され得る分子は、同じまたは異なるものであり得る少なくとも２つの官能基、例えば、２つのカルボン酸基、２つのアミン基、２つのスルホン酸基、カルボン酸基とマレイミド基、カルボン酸基とアルキン基、カルボン酸基とアミン基、カルボン酸基とスルホン酸基、アミン基とマレイミド基、アミン基とアルキン基、またはアミン基とスルホン酸基を含む。第１官能基は複合体中の第１構成要素との共有結合リンケージを形成し得、第２官能基は複合体中の第２構成要素との共有結合リンケージを形成し得る。三価リンカーのいくつかの実施形態では、リンカーの２本のアームは２つのジカルボン酸を含有し得、ここで、第１カルボン酸は複合体中の第１のｇｐ１２０結合剤との共有結合リンケージを形成するものであり得、第２カルボン酸は複合体中の第２のｇｐ１２０結合剤との共有結合リンケージを形成するものであり得、そして、リンカーの３本目のアームは複合体中のＦｃドメインまたはアルブミンタンパク質との共有結合リンケージのためのものであり得る。ジカルボン酸の例は本明細書中にさらに記載されている。いくつかの実施形態では、１つ以上のマレイミド基を含有する分子がリンカーとして使用され得、この場合、マレイミド基は複合体中の構成要素（例えばＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、またはアルブミンタンパク質）の中のシステインとの炭素－硫黄リンケージを形成し得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のアルキン基を含有する分子がリンカーとして使用され得、この場合、アルキン基は複合体中の構成要素（例えばＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、またはアルブミンタンパク質）の中のアジドとの１，２，３－トリアゾールリンケージを形成し得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のアジド基を含有する分子がリンカーとして使用され得、この場合、アジド基は複合体中の構成要素（例えばＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、またはアルブミンタンパク質）の中のアルキンとの１，２，３－トリアゾールリンケージを形成し得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のビススルホン基を含有する分子がリンカーとして使用され得、この場合、ビススルホン基は複合体中の構成要素（例えばＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、またはアルブミンタンパク質）のアミン基とのリンケージを形成し得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のスルホン酸基を含有する分子がリンカーとして使用され得、この場合、スルホン酸基は複合体中の構成要素とのスルホンアミドリンケージを形成し得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のイソシアネート基を含有する分子がリンカーとして使用され得、この場合、イソシアネート基は複合体中の構成要素との尿素リンケージを形成し得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のハロアルキル基を含有する分子がリンカーとして使用され得、この場合、ハロアルキル基は複合体中の構成要素との共有結合リンケージ、例えばＣ－Ｎ及びＣ－Ｏリンケージを形成し得る。
いくつかの実施形態では、リンカーは２つ以上の構成要素の間に空間、剛直性及び／または柔軟性を提供する。いくつかの実施形態では、リンカーは結合、例えば共有結合であり得る。「結合」という用語は、化学結合、例えば、アミド結合、ジスルフィド結合、Ｃ－Ｏ結合、Ｃ－Ｎ結合、Ｎ－Ｎ結合、Ｃ－Ｓ結合、または化学反応、例えば化学的複合によって作り出された任意の種類の結合を指す。いくつかの実施形態では、リンカーは２５０個以下の原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは２５０個以下の非水素原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーの主鎖は２５０個以下の原子を含む。リンカーの「主鎖」は、複合体のある部分から複合体の別の部分までの最短経路（例えば、第１のｇｐ１２０結合剤と第２のｇｐ１２０結合剤とを連結する最短経路）を一緒になって形成しているリンカー中の原子を指す。リンカーの主鎖中の原子は、複合体のある部分と複合体の別の部分との連結（例えば、第１のｇｐ１２０結合剤と第２のｇｐ１２０結合剤との連結）に直接関与している。例えば、リンカーの主鎖中の炭素に結合している水素原子は、複合体のある部分と複合体の別の部分との連結に直接関与しているとはみなされない。
いくつかの実施形態では、リンカーは、例えば合成ポリマー（例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマー）に由来する合成基を含み得る。いくつかの実施形態では、リンカーは１つ以上のアミノ酸残基、例えばＤ－またはＬ－アミノ酸残基を含み得る。いくつかの実施形態では、リンカーは、アミノ酸配列（例えば、１～２５アミノ酸、１～１０アミノ酸、１～９アミノ酸、１～８アミノ酸、１～７アミノ酸、１～６アミノ酸、１～５アミノ酸、１～４アミノ酸、１～３アミノ酸、１～２アミノ酸または１アミノ酸配列）の残基であり得る。いくつかの実施形態では、リンカーは、１個以上、例えば、１～１００個、１～５０個、１～２５個、１～１０個、１～５個、または１～３個の任意選択的に置換されたアルキレン、任意選択的に置換されたヘテロアルキレン（例えばＰＥＧ単位）、任意選択的に置換されたアルケニレン、任意選択的に置換されたヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたアルキニレン、任意選択的に置換されたヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたシクロアルキレン、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキレン、任意選択的に置換されたシクロアルケニレン、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルケニレン、任意選択的に置換されたシクロアルキニレン、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキニレン、任意選択的に置換されたアリーレン、任意選択的に置換されたヘテロアリーレン（例えばピリジン）、Ｏ、Ｓ、ＮＲｉ（Ｒｉは、Ｈ、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、任意選択的に置換されたヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたアルキニル、任意選択的に置換されたヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルケニル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルケニル、任意選択的に置換されたシクロアルキニル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキニル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールである）、Ｐ、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、ホスフェート、ホスホリルまたはイミノを含み得る。例えば、リンカーは、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキレン（例えばＰＥＧ単位）、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルケニレン（例えばＣ２アルケニレン）、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルキニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキレン（例えば、シクロプロピレン、シクロブチレン）、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０シクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０ヘテロシクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０シクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０ヘテロシクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリーレン（例えばＣ６アリーレン）、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリーレン（例えば、イミダゾール、ピリジン）、Ｏ、Ｓ、ＮＲｉ（Ｒｉは、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルキニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０シクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０ヘテロシクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリール、または任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリールである）、Ｐ、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、ホスフェート、ホスホリルまたはイミノを含み得る。
本明細書中で使用する場合、「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、置換されていないときにＣ及びＨのみを含有する、直鎖及び分岐鎖の一価置換基ならびにこれらの組合せを含む。アルキル基が少なくとも１つの炭素－炭素二重結合または炭素－炭素三重結合を含んでいる場合、当該アルキル基は、それぞれ「アルケニル」または「アルキニル」基と呼称され得る。アルキル、アルケニルまたはアルキニル基が一価であることは、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基に任意選択の置換基が付いていることを含まない。例えば、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基が化合物に結合している場合、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基が一価であることが意味するのは、それが化合物に結合しており、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基上に存在し得る追加の置換基を何ら含んでいない、ということである。いくつかの実施形態では、アルキルまたはヘテロアルキル基は、例えば、１～２０、１～１８、１～１６、１～１４、１～１２、１～１０、１～８、１～６、１～４、または１～２個の炭素原子を含有し得る（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１８、Ｃ１－Ｃ１６、Ｃ１－Ｃ１４、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ１０、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）。いくつかの実施形態では、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニルまたはヘテロアルキニル基は、例えば、２～２０、２～１８、２～１６、２～１４、２～１２、２～１０、２～８、２～６、または２～４個の炭素原子を含有し得る（例えば、Ｃ２－Ｃ２０、Ｃ２－Ｃ１８、Ｃ２－Ｃ１６、Ｃ２－Ｃ１４、Ｃ２－Ｃ１２、Ｃ２－Ｃ１０、Ｃ２－Ｃ８、Ｃ２－Ｃ６、またはＣ２－Ｃ４）。例としては、メチル、エチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－プロペニル、及び３－ブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「シクロアルキル」という用語は、本明細書中で使用される場合、一価の飽和または不飽和の非芳香環式アルキル基を表す。シクロアルキルは例えば３～２０個の炭素を有し得る（例えば、Ｃ３－Ｃ７、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ９、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ１１、Ｃ３－Ｃ１２、Ｃ３－Ｃ１４、Ｃ３－Ｃ１６、Ｃ３－Ｃ１８、またはＣ３－Ｃ２０シクロアルキル）。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基が少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む場合、当該シクロアルキル基は「シクロアルケニル」基と呼称され得る。シクロアルケニルは例えば４～２０個の炭素を有し得る（例えば、Ｃ４－Ｃ７、Ｃ４－Ｃ８、Ｃ４－Ｃ９、Ｃ４－Ｃ１０、Ｃ４－Ｃ１１、Ｃ４－Ｃ１２、Ｃ４－Ｃ１４、Ｃ４－Ｃ１６、Ｃ４－Ｃ１８、またはＣ４－Ｃ２０シクロアルケニル）。例示的なシクロアルケニル基としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基が少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む場合、当該シクロアルキル基は「シクロアルキニル」基と呼称され得る。シクロアルキニルは例えば８～２０個の炭素を有し得る（例えば、Ｃ８－Ｃ９、Ｃ８－Ｃ１０、Ｃ８－Ｃ１１、Ｃ８－Ｃ１２、Ｃ８－Ｃ１４、Ｃ８－Ｃ１６、Ｃ８－Ｃ１８、またはＣ８－Ｃ２０シクロアルキニル）。「シクロアルキル」という用語は、１つ以上の炭素が単環の２つの非隣接構成員を架橋している架橋型多環式構造を有する環式化合物、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプチル及びアダマンタンも含む。「シクロアルキル」という用語は、二環式、三環式及び四環式縮合環構造、例えばデカリン及びスピロ環式化合物も含む。「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル」、または「ヘテロシクロアルキニル」基は、例えば、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する１つ以上の環（例えば、１、２、３、４またはそれ以上の環）を有するシクロアルキル、シクロアルケニル、またはシクロアルキニル基を指す。例示的なヘテロシクロアルキル基として、ピロリジン、チオフェン、チオラン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、キノリン、イソキノリン、シン
ノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、イソインドール、ベンゾ［ｃ］チオフェン、イソベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、１Ｈ－インダゾール、１，２－ベンズイソキサゾール、１，２－ベンズイソチアゾール、２，１－ベンズイソチアゾール、２，１－ベンズイソキサゾール、プリン、ピロリジジン、インデン、フルオレン、カルバゾール、ジベンゾフラン、アクリジン、フェナジン、及びフェノキサジンが挙げられる。
「アリール」という用語は、本明細書中で使用される場合、環系全体にわたる電子分布に関して芳香族性の特徴を有する任意の単環系または縮合二環もしくは三環系、例えば、フェニル、ナフチルまたはフェナントレンを指す。いくつかの実施形態では、環系は、５～１５個の環構成員原子または５～１０個の環構成員原子を含有する。アリール基は例えば５～１５個の炭素を有し得る（例えば、Ｃ５－Ｃ６、Ｃ５－Ｃ７、Ｃ５－Ｃ８、Ｃ５－Ｃ９、Ｃ５－Ｃ１０、Ｃ５－Ｃ１１、Ｃ５－Ｃ１２、Ｃ５－Ｃ１３、Ｃ５－Ｃ１４、またはＣ５－Ｃ１５アリール）。「ヘテロアリール」という用語も、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１つ以上、例えば、１～４、１～３、１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するそのような単環系または縮合二環系を指す。ヘテロアリール基は例えば２～１５個の環構成員原子を有し得る（例えば、Ｃ２－Ｃ３、Ｃ２－Ｃ４、Ｃ２－Ｃ５、Ｃ２－Ｃ６、Ｃ２－Ｃ７、Ｃ２－Ｃ８、Ｃ２－Ｃ９、Ｃ２－Ｃ１０、Ｃ２－Ｃ１１、Ｃ２－Ｃ１２、Ｃ２－Ｃ１３、Ｃ２－Ｃ１４、またはＣ３－Ｃ１５ヘテロアリール）。ヘテロ原子を含むことによって、５員環を含むことを６員環と同様に芳香族とみなすことが可能になる。したがって、典型的なヘテロアリール系には、例えば、ピリジル、ピリミジル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，３－または１，２，４－トリアゾリル）オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、及びイミダゾリルが含まれる。互変異性体が可能であるため、フタルイミドなどの基もヘテロアリールとみなされる。いくつかの実施形態では、１～２個の窒素原子を任意選択的に含有するアリールまたはヘテロアリール基は５員または６員芳香環系である。いくつかの実施形態では、アリールまたはヘテロアリール基は、任意選択的に置換されたフェニル、ピリジル、インドリル、ピリミジル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルまたはイミダゾピリジニルである。いくつかの実施形態では、アリール基はフェニルである。いくつかの実施形態では、アリール基は、アリール置換基などの置
換基で任意選択的に置換されたもの、例えばビフェニルであり得る。
「アルカリール」という用語は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基に連結されているアリール基を指す。化合物がアルカリール基に結合している場合、大抵、アルカリールのアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン部分が化合物に結合している。いくつかの実施形態では、アルカリールは、Ｃ６－Ｃ３５アルカリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１６、Ｃ６－Ｃ１４、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、Ｃ６－Ｃ９、Ｃ６－Ｃ８、Ｃ７またはＣ６アルカリール）であり、ここで、炭素の数は、アルカリールのアリール部分とアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン部分との両方の炭素の総数を表す。アルカリールの例としては、（Ｃ１－Ｃ８）アルキレン（Ｃ６－Ｃ１２）アリール、（Ｃ２－Ｃ８）アルケニレン（Ｃ６－Ｃ１２）アリール、または（Ｃ２－Ｃ８）アルキニレン（Ｃ６－Ｃ１２）アリールが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルカリールはベンジルまたはフェネチルである。ヘテロアルカリールにおいては、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子が、アルカリール基のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン部分の中に存在していてもよく、及び／またはアルカリール基のアリール部分の中に存在していてもよい。任意選択的に置換されたアルカリールにおいて置換基は、アルカリール基のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン部分上に存在していてもよく、及び／またはアルカリール基のアリール部分上に存在していてもよい。
「アミノ」という用語は、本明細書中で使用される場合、－Ｎ（Ｒｘ）２、または－Ｎ＋（Ｒｘ）３を表し、式中の各Ｒｘは、独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、シクロアルキルであるか、または２つのＲｘが合わさってヘテロシクロアルキルを形成している。いくつかの実施形態では、アミノ基は－ＮＨ２である。
「アルカミノ」という用語は、本明細書に記載のアミノ基がアルキレン（例えばＣ１－Ｃ５アルキレン）、アルケニレン（例えばＣ２－Ｃ５アルケニレン）またはアルキニレン基（例えばＣ２－Ｃ５アルキニレン）に結合したものを指す。化合物がアルカミノ基に結合している場合、大抵、アルカミノのアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン部分が化合物に結合している。アルカミノのアミノ部分は、－Ｎ（Ｒｘ）２、または－Ｎ＋（Ｒｘ）３を指し、式中の各Ｒｘは、独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、シクロアルキルであるか、または２つのＲｘが合わさってヘテロシクロアルキルを形成している。いくつかの実施形態では、アルカミノのアミノ部分は－ＮＨ２である。アルカミノ基の一例はＣ１－Ｃ５アルカミノ、例えばＣ２アルカミノ（例えばＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２またはＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）である。ヘテロアルカミノ基においては、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上、例えば、１～４、１～３、１、２、３または４個のヘテロ原子がヘテロアルカミノ基のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン部分の中に存在し得る。いくつかの実施形態では、アルカミノ基は任意選択的に置換されていてもよい。置換されているアルカミノ基において置換基は、アルカミノ基のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン部分中に存在していてもよく、及び／またはアルカミノ基のアミノ部分上に存在していてもよい。
「アルカミド」という用語は、本明細書中で使用される場合、アミド基がアルキレン（例えばＣ１－Ｃ５アルキレン）、アルケニレン（例えばＣ２－Ｃ５アルケニレン）またはアルキニレン（例えばＣ２－Ｃ５アルキニレン）基に結合したものを指す。化合物がアルカミド基に結合している場合、大抵、アルカミドのアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン部分が化合物に結合している。アルカミドのアミド部分は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｘ）２を指し、式中の各Ｒｘは、独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、シクロアルキルであるか、または２つのＲｘが合わさってヘテロシクロアルキルを形成している。いくつかの実施形態では、アルカミドのアミド部分は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。アルカミド基は、－（ＣＨ２）２－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり得る。ヘテロアルカミド基においては、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ以上、例えば、１～４、１～３、１、２、３または４個のヘテロ原子がヘテロアルカミド基のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン部分の中に存在し得る。いくつかの実施形態では、アルカミド基は任意選択的に置換されていてもよい。置換されているアルカミド基において置換基は、アルカミド基のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン部分中に存在していてもよく、及び／またはアルカミド基のアミド部分上に存在していてもよい。
「アルキレン」、「アルケニレン」及び「アルキニレン」という用語は、本明細書中で使用される場合、指定の大きさを有する二価基を指す。いくつかの実施形態では、アルキレンは、例えば、１～２０、１～１８、１～１６、１～１４、１～１２、１～１０、１～８、１～６、１～４、または１～２個の炭素原子を含有し得る（例えば、Ｃ１－Ｃ２０、Ｃ１－Ｃ１８、Ｃ１－Ｃ１６、Ｃ１－Ｃ１４、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ１０、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、またはＣ１－Ｃ２）。いくつかの実施形態では、アルケニレンまたはアルキニレンは、例えば、２～２０、２～１８、２～１６、２～１４、２～１２、２～１０、２～８、２～６、または２～４個の炭素原子（例えば、Ｃ２－Ｃ２０、Ｃ２－Ｃ１８、Ｃ２－Ｃ１６、Ｃ２－Ｃ１４、Ｃ２－Ｃ１２、Ｃ２－Ｃ１０、Ｃ２－Ｃ８、Ｃ２－Ｃ６、またはＣ２－Ｃ４）を含有し得る。アルキレン、アルケニレン及び／またはアルキニレンには直鎖及び分岐鎖形態ならびにこれらの組合せが含まれる。アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基が二価であることは、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基に任意選択の置換基が付いていることを含まない。例えば、２つのｇｐ１２０結合剤は、アルキレン、アルケニレン及び／またはアルキニレンまたはその組合せを含むリンカーによって互いに結合していてもよい。リンカー中のアルキレン、アルケニレン及び／またはアルキニレン基の各々は、アルキレン、アルケニレン及び／またはアルキニレン基の両端にある２つの結合に関して二価であるとみなされる。例えば、リンカーが、－（任意選択的に置換されたアルキレン）－（任意選択的に置換されたアルケニレン）－（任意選択的に置換されたアルキレン）－を含む場合、アルケニレンは、それとリンカーの端部にある２つのアルキレンとの結合に関して二価であるとみなされる。アルケニレンに任意選択の置換基が付いていることは、アルケニレンが二価であることには含まれない。アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基（例えば、リンカー中のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基）の二価的性質は、基の両端に関するものであり、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基中に存在し得る任意選択の置換基を含まない。それらは二価であるので、それらは複合体の複数（例えば２つ）の部分、例えば第
１のｇｐ１２０結合剤及び第２のｇｐ１２０結合剤を連結することができる。アルキレン、アルケニレン及び／またはアルキニレン基は、本明細書中に示されるアルキル、アルケニル及びアルキニル基の置換基として典型的に適した基で置換され得る。例えばＣ＝Ｏは、オキソ（＝Ｏ）で置換されたＣ１アルキレンである。例えば－ＨＣＲ－Ｃ≡Ｃ－は、任意選択的に置換されたアルキニレンとみなされ得、任意選択の置換基Ｒを有していても二価基とみなされる。ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン及び／またはヘテロアルキニレン基は、アルキレン、アルケニレン及び／またはアルキニレン基が１つ以上、例えば、１～４、１～３、１、２、３または４個のヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ及びＳを含んだものを指す。例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーまたはＰＥＧポリマー中のＰＥＧ単位－（ＣＨ２）２－Ｏ－は、１つ以上の酸素原子を含有するヘテロアルキレンとみなされる。
「シクロアルキレン」という用語は、本明細書中で使用される場合、化合物の２つの部分を連結している二価の環式基を指す。例えば、シクロアルキレン基中の１つの炭素が化合物の１つの部分に連結され得る一方、シクロアルキレン基中の別の炭素は化合物の別の部分に連結され得る。シクロアルキレン基は、飽和または不飽和の非芳香環基を含み得る。シクロアルキレンはシクロアルキレンの環部分に例えば３～２０個の炭素を有し得る（例えば、Ｃ３－Ｃ７、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ９、Ｃ３－Ｃ１０、Ｃ３－Ｃ１１、Ｃ３－Ｃ１２、Ｃ３－Ｃ１４、Ｃ３－Ｃ１６、Ｃ３－Ｃ１８、またはＣ３－Ｃ２０シクロアルキレン）。シクロアルキレン基が少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む場合、シクロアルキレン基は「シクロアルケニレン」基と呼称され得る。シクロアルケニレンはシクロアルケニレンの環部分に例えば４～２０個の炭素を有し得る（例えば、Ｃ４－Ｃ７、Ｃ４－Ｃ８、Ｃ４－Ｃ９、Ｃ４－Ｃ１０、Ｃ４－Ｃ１１、Ｃ４－Ｃ１２、Ｃ４－Ｃ１４、Ｃ４－Ｃ１６、Ｃ４－Ｃ１８、またはＣ４－Ｃ２０シクロアルケニル）。シクロアルキレン基が少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む場合、シクロアルキレン基は「シクロアルキニレン」基と呼称され得る。シクロアルキニレンはシクロアルキニレンの環部分に例えば４～２０個の炭素を有し得る（例えば、Ｃ４－Ｃ７、Ｃ４－Ｃ８、Ｃ４－Ｃ９、Ｃ４－Ｃ１０、Ｃ４－Ｃ１１、Ｃ４－Ｃ１２、Ｃ４－Ｃ１４、Ｃ４－Ｃ１６、Ｃ４－Ｃ１８、またはＣ８－Ｃ２０シクロアルキニレン）。シクロアルキレン基は、本明細書中に示されるアルキル、アルケニル及びアルキニル基の置換基として典型的に適した基で置換され得る。ヘテロシクロアルキレンは、シクロアルキレン基が１つ以上、例えば、１～４、１～３、１、２、３または４個のヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ及びＳを含んだものを指す。シクロアルキレンの例としてはシクロプロピレン及びシクロブチレンが挙げられるが、これらに限定されない。テトラヒドロフランはヘテロシクロアルキレンとみなされ得る。
「アリーレン」という用語は、本明細書中で使用される場合、化合物の複数の（例えば２つまたは３つの）部分を連結している多価（例えば二価または三価）アリール基を指す。例えば、アリーレン基中の１つの炭素が化合物の１つの部分に連結され得る一方、アリーレン基中の別の炭素は化合物の別の部分に連結され得る。アリーレンは、アリーレンのアリール部分に例えば５～１５個の炭素を有し得る（例えば、Ｃ５－Ｃ６、Ｃ５－Ｃ７、Ｃ５－Ｃ８、Ｃ５－Ｃ９、Ｃ５－Ｃ１０、Ｃ５－Ｃ１１、Ｃ５－Ｃ１２、Ｃ５－Ｃ１３、Ｃ５－Ｃ１４、またはＣ５－Ｃ１５アリーレン）。アリーレン基は、本明細書中に示されるアルキル、アルケニル及びアルキニル基の置換基として典型的に適した基で置換され得る。ヘテロアリーレンは、芳香族基が１つ以上、例えば、１～４、１～３、１、２、３または４個のヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ及びＳを含んだものを指す。ヘテロアリーレン基は例えば２～１５個の炭素を有し得る（例えば、Ｃ２－Ｃ３、Ｃ２－Ｃ４、Ｃ２－Ｃ５、Ｃ２－Ｃ６、Ｃ２－Ｃ７、Ｃ２－Ｃ８、Ｃ２－Ｃ９、Ｃ２－Ｃ１０、Ｃ２－Ｃ１１、Ｃ２－Ｃ１２、Ｃ２－Ｃ１３、Ｃ２－Ｃ１４、またはＣ３－Ｃ１５ヘテロアリーレン）。
「任意選択的に置換された」という用語は、本明細書中で使用される場合、０個、１個またはそれより多くの置換基、例えば、０～２５、０～２０、０～１０または０～５個の置換基を有することを意味する。置換基には、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルカリール、ハロゲン、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルカミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、カルボニル、カルバモイル、グアニジニル、ウレイド、アミジニル、上記の基または部分のいずれか、及び上記の基または部分のいずれかのヘテロ型が含まれるが、これらに限定されない。置換基としては、限定されないが、Ｆ、Ｃｌ、メチル、フェニル、ベンジル、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル－ＯＯＣＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳｉＲ３及びＮＯ２が挙げられ、式中の各Ｒは独立してＨ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルまたはヘテロアリールであり、同一または隣接原子上の任意選択の置換基のうち２つが結び合わさって、３～８個の環構成員を含有する任意選択的に置換された芳香または非芳香縮合環を形成していることもあるし、または同一原子上の任意選択の置換基のうち２つが結び合わさって、３～８個の環構成員を含有する任意選択的に置換された芳香または非芳香、飽和または不飽和の環を形成していることもある。
任意選択的に置換された基または部分は、原子の１つ（例えば水素原子）が任意選択的に別の置換基で置き換えられた基または部分（例えば上記の基または部分のいずれか１つ）を指す。例えば、任意選択的に置換されたアルキルは、メチル基の水素原子が例えばＯＨで置き換えられている任意選択的に置換されたメチルであり得る。別の例を挙げると、ヘテロアルキルまたはその二価対応物であるヘテロアルキレンに付いている置換基が、炭素に付いている水素、またはＮなどのヘテロ原子に付いている水素に取って代わっていてもよい。例えば、基－Ｒ－ＮＨ－Ｒ－の中の水素原子が、アルカミド置換基、例えば－Ｒ－Ｎ［（ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２］－Ｒに置き換わっていてもよい。
一般的に、任意の置換基は非干渉性置換基である。「非干渉性置換基」とは、本明細書に記載の複合体（例えば、式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ）のいずれか１つの複合体）の、ウイルスｇｐ４１またはｇｐ１２０受容体に結合するか、またはＨＩＶの増殖を阻害する能力を残す置換基を指す。したがって、いくつかの実施形態では、置換基は、そのような活性の程度を変化させる場合がある。しかしながら、複合体がウイルスｇｐ４１またはｇｐ１２０受容体に結合する能力、またはＨＩＶ増殖を阻害する能力を保持している限り、置換基は「非干渉性」として分類される。例えば、非干渉性置換基は、ウイルスプラーク減少アッセイにおいて１０μＭ以下のＩＣ５０値に基づいて抗ウイルス効果を提供する化合物の能力を残すであろう。したがって、置換基は、プラーク減少またはｇｐ１２０受容体阻害に基づいて阻害の程度を変化させる場合がある。しかしながら、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ａ－Ｉ）の任意の化合物がｇｐ１２０受容体を阻害する能力を保持している限り、置換基は「非干渉性」として分類される。ウイルスプラークの減少またはｇｐ１２０受容体を阻害する任意の化合物の能力を測定するための多くのアッセイが当技術分野で利用可能であり、いくつかは以下の実施例に例示されている。
「ヘテロ」という用語は、化学基または部分を表現するために使用される場合、炭素または水素ではない少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ及びＳを有することを意味する。上記の基または部分のいずれか１つは、それが少なくとも１つのヘテロ原子を含有する場合、ヘテロと呼称され得る。例えば、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロシクロアルキニル基は、例えばＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子をシクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニル基が有したものを指す。ヘテロシクロアルケニル基の一例はマレイミドである。例えば、ヘテロアリール基は、例えばＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を芳香族基が有したものを指す。本明細書に記載の基または部分の中の水素原子を置き換えた置換基の中に１つ以上のヘテロ原子が含まれていてもよい。例えば、任意選択的に置換されたヘテロアリール基は、ヘテロアリール基中の水素原子の１つが置換基（例えばメチル）で置換されている場合、置換基が１つ以上のヘテロ原子を含有していてもよい（例えばメタノール）。
「アシル」という用語は、本明細書中で使用される場合、構造：
Figure 2022536740000238
 を有する基を指し、式中、ＲＺは、任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、アルカリール、アルカミノ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアルカリールまたはヘテロアルカミノである。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書中で使用される場合、任意のハロゲン原子、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。本明細書に記載の基または部分のいずれか１つは、それがハロアルキルのように少なくとも１つのハロゲン原子を含有する場合、「ハロ部分」と呼称され得る。
「ヒドロキシル」という用語は、本明細書中で使用される場合、－ＯＨ基を表す。
「オキソ」という用語は、本明細書中で使用される場合、原子と酸素原子との間に二重結合が存在する構造＝Ｏを有する置換基を指す。
「カルボニル」という用語は、本明細書中で使用される場合、構造：
Figure 2022536740000239
 を有する基を指す。
「チオカルボニル」という用語は、本明細書中で使用される場合、構造：
Figure 2022536740000240
 を有する基を指す。
「ホスフェート」という用語は、本明細書中で使用される場合、構造：
Figure 2022536740000241
 を有する基を表す。
「ホスホリル」という用語は、本明細書中で使用される場合、構造：
Figure 2022536740000242
 を有する基を表す。
「スルホニル」という用語は、本明細書中で使用される場合、構造：
Figure 2022536740000243
 を有する基を表す。
「イミノ」という用語は、本明細書中で使用される場合、構造：
Figure 2022536740000244
 を有する基を表し、式中、Ｒは、任意選択の置換基である。
「Ｎ保護基」という用語は、本明細書中で使用される場合、合成手順の間にアミノ基を望ましくない反応から守ることを意図した基を表す。一般的に使用されるＮ保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２０１４）の中で開示されており、参照によりこれを本明細書に援用する。Ｎ保護基としては、例えば、アシル、アリーロイル、及びカルバミル基、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ－ブチルアセチル、２－クロロアセチル、２－ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイル、ｏ－ニトロフェノキシアセチル、α－クロロブチリル、ベンゾイル、カルボキシベンジル（ＣＢｚ）、４－クロロベンゾイル、４－ブロモベンゾイル、４－ニトロベンゾイル、及び不斉補助剤、例えば保護されているまたは保護されていないＤ、ＬまたはＤ，Ｌ－アミノ酸残基、例えば、アラニン、ロイシン、フェニルアラニン；スルホニル含有基、例えばベンゼンスルホニル及びｐ－トルエンスルホニル；カルバメート形成基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ－クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル、２－ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ－ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４－メトキシベンジルオキシカルボニル、２－ニトロ－４，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５－トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１－（ｐ－ビフェニリル）－１－メチルエトキシカルボニル、α，α－ジメチル－３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４－ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル－９－メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、及びフェニルチオカルボニル；アルカリール基、例えば、ベンジル、トリフェニルメチル及びベンジルオキシメチル；ならびにシリル基、例えばトリメチルシリルが挙げられる。
「アミノ酸」という用語は、本明細書中で使用される場合、天然に存在するアミノ酸及び天然に存在しないアミノ酸を意味する。
「天然に存在するアミノ酸」という用語は、本明細書中で使用される場合、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、及びＶａｌを含むアミノ酸を意味する。
「天然に存在しないアミノ酸」という用語は、本明細書中で使用される場合、哺乳動物において天然に産生されることまたは見つかることがないアルファアミノ酸を意味する。天然に存在しないアミノ酸の例としては、Ｄ－アミノ酸；システインの硫黄原子に結合したアセチルアミノメチル基を有するアミノ酸；ペグ化アミノ酸；式ＮＨ２（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ（式中、ｎは２～６である）のオメガアミノ酸、中性非極性アミノ酸、例えば、サルコシン、ｔ－ブチルアラニン、ｔ－ブチルグリシン、Ｎ－メチルイソロイシン、及びノルロイシン；オキシメチオニン；フェニルグリシン；シトルリン；メチオニンスルホキシド；システイン酸；オルニチン；ジアミノ酪酸；３－アミノアラニン；３－ヒドロキシ－Ｄ－プロリン；２，４－ジアミノ酪酸；２－アミノペンタン酸；２－アミノオクタン酸、２－カルボキシピペラジン；ピペラジン－２－カルボン酸、２－アミノ－４－フェニルブタン酸；３－（２－ナフチル）アラニン、及びヒドロキシプロリンが挙げられる。他のアミノ酸は、α－アミノ酪酸、α－アミノ－α－メチルブチレート、アミノシクロプロパン－カルボキシレート、アミノイソ酪酸、アミノノルボルニル－カルボキシレート、Ｌ－シクロヘキシルアラニン、シクロペンチルアラニン、Ｌ－Ｎ－メチルロイシン、Ｌ－Ｎ－メチルメチオニン、Ｌ－Ｎ－メチルノルバリン、Ｌ－Ｎ－メチルフェニルアラニン、Ｌ－Ｎ－メチルプロリン、Ｌ－Ｎ－メチルセリン、Ｌ－Ｎ－メチルトリプトファン、Ｄ－オルニチン、Ｌ－Ｎ－メチルエチルグリシン、Ｌ－ノルロイシン、α－メチル－アミノイソブチレート、α－メチルシクロヘキシルアラニン、Ｄ－α－メチルアラニン、Ｄ－α－メチルアルギニン、Ｄ－α－メチルアスパラギン、Ｄ－α－メチルアスパルテート、Ｄ－α－メチルシステイン、Ｄ－α－メチルグルタミン、Ｄ－α－メチルヒスチジン、Ｄ－α－メチルイソロイシン、Ｄ－α－メチルロイシン、Ｄ－α－メチルリジン、Ｄ－α－メチルメチオニン、Ｄ－α－メチルオルニチン、Ｄ－α－メチルフェニルアラニン、Ｄ－α－メチルプロリン、Ｄ－α－メチルセリン、Ｄ－Ｎ－メチルセリン、Ｄ－α－メチルスレオニン、Ｄ－α－メチルトリプトファン、Ｄ－α－メチルチロシン、Ｄ－α－メチルバリン、Ｄ－Ｎ－メチルアラニン、Ｄ－Ｎ－メチルアルギニン、Ｄ－Ｎ－メチルアスパラギン、Ｄ－Ｎ－メチルアスパルテート、Ｄ－Ｎ－メチルシステイン、Ｄ－Ｎ－メチルグルタミン、Ｄ－Ｎ－メチルグルタメート、Ｄ－Ｎ－メチルヒスチジン、Ｄ－Ｎ－メチルイソロイシン、Ｄ－Ｎ－メチルロイシン、Ｄ－Ｎ－メチルリジン、Ｎ－メチルシクロヘキシルアラニン、Ｄ－Ｎ－メチルオルニチン、Ｎ－メチルグリシン、Ｎ－メチルアミノイソブチレート、Ｎ－（１－メチルプロピル）グリシン、Ｎ－（２－メチルプロピル）グリシン、Ｄ－Ｎ－メチルトリプトファン、Ｄ－Ｎ－メチルチロシン、Ｄ－Ｎ－メチルバリン、γ－アミノ酪酸、Ｌ－ｔ－ブチルグリシン、Ｌ－エチルグリシン、Ｌ－ホモフェニルアラニン、Ｌ－α－メチルアルギニン、Ｌ－α－メチルアスパルテート、Ｌ－α－メチルシステイン、Ｌ－α－メチルグルタミン、Ｌ－α－メチルヒスチジン、Ｌ－α－メチルイソロイシン、Ｌ－α－メチルロイシン、Ｌ－α－メチルメチオニン、Ｌ－α－メチルノルバリン、Ｌ－α－メチルフェニルアラニン、Ｌ－α－メチルセリン、Ｌ－α－メチルトリプトファン、Ｌ－α－メチルバリン、Ｎ－（Ｎ－（２，２－ジフェニルエチル）カルバミルメチルグリシン、１－カルボキシ－１－（２，２－ジフェニル－エチルアミノ）シクロプロパン、４－ヒドロキシプロリン、オルニチン、２－アミノベンゾイル（アントラニロイル）、Ｄ－シクロヘキシルアラニン、４－フェニル－フェニルアラニン、Ｌ－シトルリン、α－シクロヘキシルグリシン、Ｌ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸、Ｌ－チアゾリジン－４－カルボン酸、Ｌ－ホモチロシン、Ｌ－２－フリルアラニン、Ｌ－ヒスチジン（３－メチル）、Ｎ－（３－グアニジノプロピル）グリシン、Ｏ－メチル－Ｌ－チロシン、Ｏ－グリカン－セリン、メタ－チロシン、ノル－チロシン、Ｌ－Ｎ，Ｎ’，Ｎ”－トリメチルリジン、ホモリジン、ノルリジン、Ｎ－グリカンアスパラギン、７－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロ－４－フルオロフェニルアラニン、４－メチルフェニルアラニン、ビス－（２－ピコリル）アミン、ペンタフルオロフェニルアラニン、インドリン－２－カルボン酸、２－アミノ安息香酸、３－アミノ－２－ナフトエ酸、不斉ジメチルアルギニン、Ｌ－テトラヒドロイソキノリン－１－カルボン酸、Ｄ－テトラヒドロイソキノリン－１－カルボン酸、１－アミノ－シクロヘキサン酢酸、Ｄ／Ｌ－アリルグリシン、４－アミノ安息香酸、１－アミノ－シクロブタンカルボン酸、２または３または４－アミノシクロヘキサンカルボン酸、１－アミノ－１－シクロペンタンカルボン酸、１－アミノインダン－１－カルボン酸、４－アミノ－ピロリジン－２－カルボン酸、２－アミノテトラリン－２－カルボン酸、アゼチジン－３－カルボン酸、４－ベンジル－ピロリジン－２－カルボン酸、ｔｅｒｔ－ブチルグリシン、ｂ－（ベンゾチアゾリル－２－イル）－アラニン、ｂ－シクロプロピルアラニン、５，５－ジメチル－１，３－チアゾリジン－４－カルボン酸、（２Ｒ，４Ｓ）４－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸、（２Ｓ，４Ｓ）及び（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－ナフチルメトキシ）－ピロリジン－２－カルボン酸、（２Ｓ，４Ｓ）及び（２Ｓ，４Ｒ）４－フェノキシ－ピロリジン－２－カルボン酸、（２Ｒ，５Ｓ）及び（２Ｓ，５Ｒ）－５－フェニル－ピロリジン－２－カルボン酸、（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１－ベンゾリル－ピロリジン－２－カルボン酸、ｔ－ブチルアラニン、（２Ｓ，５Ｒ）－５－フェニル－ピロリジン－２－カルボン酸、１－アミノメチル－シクロヘキサン－酢酸、３，５－ビス－（２－アミノ）エトキシ－安息香酸、３，５－ジアミノ－安息香酸、２－メチルアミノ－安息香酸、Ｎ－メチルアントラニル酸、Ｌ－Ｎ－メチルアラニン、Ｌ－Ｎ－メチルアルギニン、Ｌ－Ｎ－メチルアスパラギン、Ｌ－Ｎ－メチルアスパラギン酸、Ｌ－Ｎ－メチルシステイン、Ｌ－Ｎ－メチルグルタミン、Ｌ－Ｎ－メチルグルタミン酸、Ｌ－Ｎ－メチルヒスチジン、Ｌ－Ｎ－メチルイソロイシン、Ｌ－Ｎ－メチルリジン、Ｌ－Ｎ－メチルノルロイシン、Ｌ－Ｎ－メチルオルニチン、Ｌ－Ｎ－メチルスレオニン、Ｌ－Ｎ－メチルチロシン、Ｌ－Ｎ－メチルバリン、Ｌ－Ｎ－メチル－ｔ－ブチルグリシン、Ｌ－ノルバリン、α－メチル－γ－アミノブチレート、４，４’－ビフェニルアラニン、α－メチルシクロペンチルアラニン、α－メチル－α－ナフチルアラニン、α－メチルペニシラミン、Ｎ－（４－アミノブチル）グリシン、Ｎ－（２－アミノエチル）グリシン、Ｎ－（３－アミノプロピル）グリシン、Ｎ－アミノ－α－メチルブチレート、α－ナフチルアラニン、Ｎ－ベンジルグリシン、Ｎ－（２－カルバミルエチル）グリシン、Ｎ－（カルバミルメチル）グリシン、Ｎ－（２－カルボキシエチル）グリシン、Ｎ－（カルボキシメチル）グリシン、Ｎ－シクロブチルグリシン、Ｎ－シクロデシルグリシン、Ｎ－シクロヘプチルグリシン、Ｎ－シクロヘキシルグリシン、Ｎ－シクロデシルグリシン、Ｎ－シクロドデシルグリシン、Ｎ－シクロオクチルグリシン、Ｎ－シクロプロピルグリシン、Ｎ－シクロウンデシルグリシン、Ｎ－（２，２－ジフェニルエチル）グリシン、Ｎ－（３，３－ジフェニルプロピル）グリシン、Ｎ－（３－グアニジノプロピル）グリシン、Ｎ－（１－ヒドロキシエチル）グリシン、Ｎ－（ヒドロキシエチル））グリシン、Ｎ－（イミダゾリルエチル））グリシン、Ｎ－（３－インドリルエチル）グリシン、Ｎ－メチル－γ－アミノブチレート、Ｄ－Ｎ－メチルメチオニン、Ｎ－メチルシクロペンチルアラニン、Ｄ－Ｎ－メチルフェニルアラニン、Ｄ－Ｎ－メチルプロリン、Ｄ－Ｎ－メチルスレオニン、Ｎ－（１－メチルエチル）グリシン、Ｎ－メチル－ナフチルアラニン、Ｎ－メチルペニシラミン、Ｎ－（ｐ－ヒドロキシフェニル）グリシン、Ｎ－（チオメチル）グリシン、ペニシラミン、Ｌ－α－メチルアラニン、Ｌ－α－メチルアスパラギン、Ｌ－α－メチル－ｔ－ブチルグリシン、Ｌ－メチルエチルグリシン、Ｌ－α－メチルグルタメート、Ｌ－α－メチルホモフェニルアラニン、Ｎ－（２－メチルチオエチル）グリシン、Ｌ－α－メチルリジン、Ｌ－α－メチルノルロイシン、Ｌ－α－メチルオルニチン、Ｌ－α－メチルプロリン、Ｌ－α－メチルスレオニン、Ｌ－α－メチルチロシン、Ｌ－Ｎ－メチル－ホモフェニルアラニン、Ｎ－（Ｎ－（３，３－ジフェニルプロピル）カルバミルメチルグリシン、Ｌ－ピログルタミン酸、Ｄ－ピログルタミン酸、Ｏ－メチル－Ｌ－セリン、Ｏ－メチル－Ｌ－ホモセリン、５－ヒドロキシリジン、α－カルボキシグルタメート、フェニルグリシン、Ｌ－ピペコリン酸（ホモプロリン）、Ｌ－ホモロイシン、Ｌ－リジン（ジメチル）、Ｌ－２－ナフチルアラニン、Ｌ－ジメチルドパまたはＬ－ジメトキシ－フェニルアラニン、Ｌ－３－ピリジルアラニン、Ｌ－ヒスチジン（ベンゾイルオキシメチル）、Ｎ－シクロヘプチルグリシン、Ｌ－ジフェニルアラニン、Ｏ－メチル－Ｌ－ホモチロシン、Ｌ－β－ホモリジン、Ｏ－グリカン－スレオニン、オルト－チロシン、Ｌ－Ｎ，Ｎ’－ジメチルリジン、Ｌ－ホモアルギニン、ネオトリプトファン、３－ベンゾチエニルアラニン、イソキノリン－３－カルボン酸、ジアミノプロピオン酸、ホモシステイン、３，４－ジメトキシフェニルアラニン、４－クロロフェニルアラニン、Ｌ－１，２，３，４－テトラヒドロノルハルマン－３－カルボン酸、アダマンチルアラニンアラニン、対称性ジメチルアルギニン、３－カルボキシチオモルホリン、Ｄ－１，２，３，４－テトラヒドロノルハルマン－３－カルボン酸、３－アミノ安息香酸、３－アミノ－１－カルボキシメチル－ピリジン－２－オン、１－アミノ－１－シクロヘキサンカルボン酸、２－アミノシクロペンタンカルボン酸、１－アミノ－１－シクロプロパンカルボン酸、２－アミノインダン－２－カルボン酸、４－アミノ－テトラヒドロチオピラン－４－カルボン酸、アゼチジン－２－カルボン酸、ｂ－（ベンゾチアゾール－２－イル）－アラニン、ネオペンチルグリシン、２－カルボキシメチルピペリジン、ｂ－シクロブチルアラニン、アリルグリシン、ジアミノプロピオン酸、ホモ－シクロヘキシルアラニン、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピペリジン－２－カルボン酸、オクタヒドロインドール－２－カルボン酸、（２Ｓ，４Ｒ）及び（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－ナフチル）、ピロリジン－２－カルボン酸、ニペコチン酸、（２Ｓ，４Ｒ）及び（２Ｓ，４Ｓ）－４－（４－フェニルベンジル）ピロリジン－２－カルボン酸、（３Ｓ）－１－ピロリジン－３－カルボン酸、（２Ｓ，４Ｓ）－４－トリチルメルカプト－ピロリジン－２－カルボン酸、（２Ｓ，４Ｓ）－４－メルカプトプロリン、ｔ－ブチルグリシン、Ｎ，Ｎ－ビス（３－アミノプロピル）グリシン、１－アミノ－シクロヘキサン－１－カルボン酸、Ｎ－メルカプトエチルグリシン、ならびにセレノシステインである。いくつかの実施形態では、アミノ酸残基は荷電性または極性であり得る。荷電アミノ酸としては、アラニン、リジン、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸、またはその天然に存在しない類縁体が挙げられる。極性アミノ酸としては、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、セリン、スレオニン、チロシン、メチオニンもしくはトリプトファン、またはその天然に存在しない類縁体が挙げられる。特に、いくつかの実施形態ではアミノ酸中の末端アミノ基がアミド基またはカルバメート基であり得ることが企図される。
本明細書中で使用する場合、「同一性パーセント（％）」という用語は、配列を整列させ必要に応じてギャップを導入して最大の同一性パーセントを得た後に基準配列のアミノ酸残基と同一となっている、候補配列、例えばＦｃＩｇＧ、またはその断片のアミノ酸残基の百分率を指す（つまり、ギャップは最適なアラインメントのために候補及び基準配列の片方または両方に導入され得、非相同配列は比較目的のために無視され得る）。同一性パーセントを決定する目的のためのアラインメントは、当技術分野の様々な方法によって、例えば公的に入手可能であるコンピュータソフトウェア、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＡＬＩＧＮまたはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアを使用して、成し遂げられ得る。当業者であれば、比較する配列の完全長にわたって最大限のアラインメントを成し遂げるのに必要な何らかのアルゴリズムを含めた、アラインメントを測定するための適切なパラメータを決定することができる。いくつかの実施形態では、所与の基準配列に対する、それとの、またはそれと対比したときの、所与の候補配列（あるいは、所与の基準配列に対する、それとの、またはそれと対比したときの特定のアミノ酸配列同一性パーセントを有するまたは含む所与の候補配列、とも表現され得る）のアミノ酸配列同一性パーセントは、以下：
１００×（Ａ／Ｂの分数）
のとおりに計算され、式中、Ａは、候補配列と基準配列とのアラインメントにおいて同一であると評価されたアミノ酸残基の数であり、Ｂは、基準配列中のアミノ酸残基の総数である。候補配列の長さが基準配列の長さと等しくないいくつかの実施形態では、基準配列に対する候補配列のアミノ酸配列同一性パーセントは、候補配列に対する基準配列のアミノ酸配列同一性パーセントと等しくはならないであろう。
２つのポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列は、上記のように最大限の一致のためのアラインメントを行ったときに２つの配列の中のヌクレオチドまたはアミノ酸の配列が同じである場合に、「同一である」といわれている。２つの配列の比較は通常、配列が類似している局所領域の同定及び比較のために配列を比較枠にわたって比較することによって実施される。本明細書中で使用する場合、「比較枠」は、配列と同じ連続位置数の基準配列との比較が２つの配列の最適なアラインメントの後に行われ得る、少なくとも約１５連続位置、約２０連続位置、約２５連続位置の、またはそれより大きな（例えば、約３０～約７５連続位置、または約４０～約５０連続位置の）セグメントを指す。
「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療すること（ｔｏ ｔｒｅａｔ）」という用語は、本明細書中で使用される場合、対象におけるウイルス感染症（例えばＨＩＶ感染症などのウイルス感染症）の治療処置を指す。いくつかの実施形態では、治療処置は、ウイルス感染症の進行を減速させるもの、対象の転帰を改善するもの、及び／または感染症を排除するものであり得る。いくつかの実施形態では、対象におけるウイルス感染症の治療処置は、治療処置の非存在下でのウイルス感染症の状態及び／または症状と比較して、ウイルス感染症に関連する１つ以上の症候または症状を緩和または改善するもの、ウイルス感染症の程度を弱めるもの、ウイルス感染症の状態を安定させる（つまり悪化させない）もの、ウイルス感染症の拡散を防止するもの、及び／またはウイルス感染症の進行を遅らせるもしくは減速させるものであり得る。
「Ｔの平均値」という用語は、本明細書中で使用される場合、複合体の集団の中でＦｃドメインまたはアルブミンタンパク質に複合しているｇｐ１２０結合剤の単量体またはｇｐ１２０結合剤の二量体の平均数を指す。いくつかの実施形態では、複合体の集団の中で、Ｆｃドメイン単量体に複合しているｇｐ１２０結合剤の単量体またはｇｐ１２０結合剤の二量体の平均数は１～２０であり得る（例えば、Ｔの平均値は１～２、１～３、１～４、１～５、５～１０、１０～１５、または１５～２０である）。いくつかの実施形態では、Ｔの平均値は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。
「対象」という用語は、本明細書中で使用される場合、ヒトもしくは非ヒト霊長類または他の哺乳動物、例えば、限定されないが、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、シチメンチョウ、ヤギ、魚類、サル、ニワトリ、ラット、マウス、またはヒツジであり得る。
「治療的有効量」という用語は、本明細書中で使用される場合、対象において所望の効果をもたらす上で、または本明細書に記載の症状もしくは障害（例えばウイルス感染症、例えばＨＩＶ感染症）を有する対象を治療する上で有効である量、例えば薬学的用量を指す。本明細書において「治療的有効量」が、１回分以上の用量または任意の投薬量もしくは経路で及び／または単独でもしくは他の治療剤（例えば本明細書に記載の抗ウイルス剤）との組合せで所望の治療的及び／または予防的効果をもたらす量と解釈され得ることも、理解されるべきである。例えば、ウイルス感染症の治療のために使用される本明細書に記載の複合体（例えば、式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ）のいずれか１つの複合体）を投与することに関して、複合体の有効量は、例えば、複合体の投与なしで得られる応答と比較してウイルス感染症の進行を予防する、減速させるまたは逆転させるのに十分な量である。
本明細書中で使用する場合、「医薬組成物」という用語は、少なくとも１つの有効成分（例えば、式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ）のいずれか１つの複合体）、ならびに有効成分を投与方法に適したものにすることを可能にする１つ以上の賦形剤及び希釈剤を含有する、医療用または医薬製剤を指す。本開示の医薬組成物は、本明細書に記載の複合体（例えば、式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ）のいずれか１つの複合体）に適合する薬学的に許容される成分を含む。
本明細書中で使用する場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、医薬組成物中の賦形剤または希釈剤を指す。例えば、薬学的に許容される担体は、活性な複合体（例えば、式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ）のいずれか１つの複合体）を懸濁または溶解させることができるビヒクルであり得る。薬学的に許容される担体は、製剤の他成分との相溶性を有しレシピエントに有害でないものでなければならない。本開示において、薬学的に許容される担体は、本明細書に記載の複合体に十分な薬学的安定性を提供するものでなければならない。担体の性質は投与様式によって様々である。例えば、経口投与のためには固体担体が好ましく、静脈内投与のためには水溶液担体（例えば、ＷＦＩ、及び／または緩衝液）が一般的に使用される。
「薬学的に許容される塩」は、本明細書中で使用される場合、健全な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激及び／またはアレルギー反応を伴わずに本明細書に記載の方法における使用に適する、本明細書に記載の複合体（例えば、式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ）のいずれか１つの複合体）の塩を表す。薬学的に許容される塩は当技術分野でよく知られている。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載の複合体の最終的な単離及び精製の間に系中で調製され得るか、または別々に、遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることによって調製され得る。
本明細書中で使用される「ｇｐ１２０結合剤」という用語は、ＨＩＶ ｇｐ１２０糖タンパク質に結合する小分子（例えば、テムサビル、ＢＭＳ－８１８２５１、ＤＭＪ－ＩＩ－１２１、ＢＮＭ－ＩＶ－１４７またはその類似体）などの部分を指す。ウイルスのｇｐ１２０糖タンパク質を遮断することにより、ｇｐ１２０結合剤は、ウイルスが宿主ＣＤ４＋Ｔ細胞に接着して宿主免疫細胞に侵入することを防止する。本発明のｇｐ１２０結合剤には、式（Ａ－Ｉ）によって記述される化合物、好ましくはテムサビル、ＢＭＳ－８１８２５１、ＤＭＪ－ＩＩ－２１２、ＢＮＭ－ＩＶ－１４７、またはその類似体が含まれる。
「約」という用語は、本明細書中で使用される場合、±５％の偏差を表す。例えば、約１０％は９．５％～１０．５％を意味する。
値の範囲に示されるいかなる値も、上限と下限の両方、ならびに上限及び下限の範囲の中に入っている任意の値を含む。
本明細書中で使用される「（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ）」という用語は、（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）、（Ｄ－ＩＩ）、（Ｄ－ＩＩＩ）、（Ｄ－ＩＩＩ－１）、（Ｄ－ＩＩＩ－２）、（Ｄ－ＩＩＩ－３）、（Ｄ－ＩＩＩ－４）、（Ｄ－ＩＩＩ－５）、（Ｄ－ＩＩＩ－６）、（Ｄ－ＩＶ）、（Ｄ－ＩＶ－１）、（Ｄ－ＩＶ－２）、（Ｄ－ＩＶ－３）、（Ｄ－ＩＶ－４）、（Ｄ－ＩＶ－５）、（Ｄ－ＩＶ－６）、（Ｄ－Ｖ）、（Ｄ－Ｖ－１）、（Ｄ－Ｖ－２）、（Ｄ－Ｖ－３）、（Ｄ－Ｖ－４）、（Ｄ－Ｖ－５）、（Ｄ－Ｖ－６）、（Ｄ－ＶＩ）、（Ｄ－ＶＩ－１）、（Ｄ－ＶＩ－２）、（Ｄ－ＶＩ－３）、（Ｄ－ＶＩ－４）、（Ｄ－ＶＩ－５）、（Ｄ－ＶＩ－６）、（Ｄ－ＶＩＩ）、（Ｄ－ＶＩＩＩ）、（Ｄ－ＶＩＩＩ－１）、（Ｄ－ＩＸ）、（Ｄ－ＩＸ－１）、（Ｄ－Ｘ）、（Ｄ－Ｘ－１）、（Ｄ－ＸＩ）、（Ｄ－ＸＩ－１）、（Ｄ－ＸＩＩ）、（Ｄ－ＸＩＩ－１）、（Ｄ－ＸＩＩ－２）、（Ｄ－ＸＩＩＩ）、（Ｄ－ＸＩＩＩ－１）、（Ｄ－ＸＩＩＩ－２）、（Ｄ－ＸＩＶ）、（Ｄ－ＸＩＶ－１）、（Ｄ－ＸＩＶ－２）、（Ｄ－ＸＩＶ－３）、（Ｄ－ＸＩＶ－４）、（Ｄ－ＸＩＶ－５）、（Ｄ－ＸＶ）、（Ｄ－ＸＶ－１）、（Ｄ－ＸＶ－２）、（Ｄ－ＸＶ－３）、（Ｄ－ＸＶ－４）、（Ｄ－ＸＶ－５）、（Ｄ－ＸＶＩ）、（Ｄ－ＸＶＩ－１）、（Ｄ－ＸＶＩ－２）、（Ｄ－ＸＶＩ－３）、（Ｄ－ＸＶＩ－４）、（Ｄ－ＸＶＩ－５）、（Ｄ－ＸＶ）、（Ｄ－ＸＶＩＩ－１）、（Ｄ－ＸＶＩＩ－２）、（Ｄ－ＸＶＩＩ－３）、（Ｄ－ＸＶＩＩ－４）、（Ｄ－ＸＶＩＩ－５）、（Ｍ－Ｉ）、（Ｍ－ＩＩ）、（Ｍ－ＩＩＩ）、（Ｍ－ＩＩＩ－１）、（Ｍ－ＩＩＩ－２）、（Ｍ－ＩＩＩ－３）、（Ｍ－ＩＩＩ－４）、（Ｍ－ＩＩＩ－５）、（Ｍ－ＩＩＩ－６）、（Ｍ－ＩＶ）、（Ｍ－ＩＶ－１）、（Ｍ－ＩＶ－２）、（Ｍ－ＩＶ－３）、（Ｍ－ＩＶ－４）、（Ｍ－ＩＶ－５）、（Ｍ－ＩＶ－６）、（Ｍ－Ｖ）、（Ｍ－Ｖ－１）、（Ｍ－Ｖ－２）、（Ｍ－Ｖ－３）、（Ｍ－Ｖ－４）、（Ｍ－Ｖ－５）、（Ｍ－Ｖ－６）、（Ｍ－ＶＩ）、（Ｍ－ＶＩ－１）、（Ｍ－ＶＩ－２）、（Ｍ－ＶＩ－３）、（Ｍ－ＶＩ－４）、（Ｍ－ＶＩ－５）、（Ｍ－ＶＩ－６）、（Ｍ－ＶＩＩ）、（Ｍ－ＶＩＩＩ）、（Ｍ－ＶＩＩＩ－１）、（Ｍ－ＩＸ）、（Ｍ－ＩＸ－１）、（Ｍ－Ｘ）、（Ｍ－Ｘ－１）、（Ｍ－ＸＩ）、または（Ｍ－ＸＩ－１）、（Ｍ－ＸＩＩ）、（Ｍ－ＸＩＩ－１）、（Ｍ－ＸＩＩ－２）、（Ｍ－ＸＩＩＩ）、（Ｍ－ＸＩＩＩ－１）、（Ｍ－ＸＩＩＩ－２）、（Ｍ－ＸＩＶ）、（Ｍ－ＸＩＶ－１）、（Ｍ－ＸＩＶ－２）、（Ｍ－ＸＩＶ－３）、（Ｍ－ＸＩＶ－４）、（Ｍ－ＸＩＶ－５）、（Ｍ－ＸＶ）、（Ｍ－ＸＶ－１）、（Ｍ－ＸＶ－２）、（Ｍ－ＸＶ－３）、（Ｍ－ＸＶ－４）、（Ｍ－ＸＶ－５）、（Ｍ－ＸＶＩ）、（Ｍ－ＸＶＩ－１）、（Ｍ－ＸＶＩ－２）、（Ｍ－ＸＶＩ－３）、（Ｍ－ＸＶＩ－４）、（Ｍ－ＸＶＩ－５）、（Ｍ－ＸＶ）、（Ｍ－ＸＶＩＩ－１）、（Ｍ－ＸＶＩＩ－２）、（Ｍ－ＸＶＩＩ－３）、（Ｍ－ＸＶＩＩ－４）、（Ｍ－ＸＶＩＩ－５）のいずれか１つの式を表す。
本明細書に記載の複合体の他の特徴及び利点は以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかとなろう。
ｇｐ１２０受容体阻害剤単量体または二量体をＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドに例えばリンカーによって複合させる例示的な方法を描写した画像である。 アミノ酸残基、例えば表面露出リジンの窒素原子に対するオキシム複合によってｇｐ１２０結合剤単量体または二量体をＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドに例えばリンカーによって複合させる方法を描写した画像である。 アミノ酸残基、例えば表面露出リジンの窒素原子に対するチオエーテル複合によってｇｐ１２０結合剤単量体または二量体をＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドに例えばリンカーによって複合させる方法を描写した画像である。 再架橋システイン複合、例えばＦｃドメイン単量体またはＦｃドメインにおける２つのヒンジシステインの硫黄原子対に対する再架橋システイン複合によってｇｐ１２０結合剤単量体または二量体をＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドに例えばリンカーによって複合させる方法を描写した画像である。 非還元及び還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、ならびに配列番号１の配列を有するＦｃドメイン単量体から形成されたＦｃドメインの概略図を示す。 非還元及び還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、ならびに配列番号３の配列を有するＦｃドメイン単量体から形成されたＦｃドメインの概略図を示す。 非還元及び還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、ならびに配列番号５の配列を有するＦｃドメイン単量体から形成されたＦｃドメインの概略図を示す。 非還元及び還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、ならびに配列番号７の配列を有するＦｃドメイン単量体から形成されたＦｃドメインの概略図を示す。 非還元及び還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、ならびに配列番号９の配列を有するＦｃドメイン単量体から形成されたＦｃドメインの概略図を示す。 非還元及び還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、ならびに配列番号１２の配列を有するＦｃドメイン単量体から形成されたＦｃドメインの概略図を示す。 非還元及び還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、ならびに配列番号１４の配列を有するＦｃドメイン単量体から形成されたＦｃドメインの概略図を示す。 ポリクローナルヤギ抗ｇｐ１２０ ＨＲＰ（ＰＡ１－７３０９７、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）陽性対照及び非結合Ｆｃ分子陰性対照と比較した、ｇｐ１２０結合体を含む結合体のｇｐ１２０タンパク質への結合を示すグラフである。 Ｆｃ捕捉によって測定する非ヒト霊長類ＰＫ試験において、Ｃ２２０Ｓ変異及びＹＴＥ三重変異（配列番号６７）（２ｍｐｋ ＩＶ）を有するＦｃドメインを含む複合体と比較した、Ｃ２２０Ｓ変異（配列番号６４）（２ｍｐｋ ＩＶ）を有するＦｃドメインを含む複合体の血漿レベルを示すグラフである。この試験は、実施例３５に記載されているように実施した。 ｇｐ１２０結合剤単量体または二量体及びＦｃドメイン単量体またはＦｃドメインを含む例示的な複合体を示す画像である。「Ｔ」は、薬物対抗体比（ＤＡＲ）を表し、複数の単量体または二量体をＦｃドメインの単量体またはＦｃドメインに複合することができることを示している。
本開示は、ウイルス感染症（例えば、ヒト免疫不全ウイルス感染症）の治療のための複合体、組成物、及び方法を特徴とする。本明細書に開示の複合体は、Ｆｃ単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質、またはアルブミンタンパク質結合ペプチドに複合させたウイルスｇｐ１２０結合剤（例えば、テムサビル、ＢＭＳ－８１８２５１、ＤＭＪ－ＩＩ－１２１、ＢＮＭ－ＩＶ－１４７、またはその類似体）の単量体または二量体を含む。複合体中のｇｐ１２０結合剤（例えば、テムサビル、ＢＭＳ－８１８２５１、ＤＭＪ－ＩＩ－１２１、ＢＮＭ－ＩＶ－１４７、またはその類似体）は、ウイルス粒子の表面にあるｇｐ１２０受容体を標的とする。複合体中のＦｃ単量体またはＦｃドメインは、免疫細胞、例えば、好中球のＦｃγＲ（例えば、ＦｃＲｎ、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩＩｃ、ＦｃγＲＩＩＩａ、及びＦｃγＲＩＩＩｂ）に結合して、食作用及びエフェクター機能、例えば、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を活性化し、したがって免疫細胞によるウイルス粒子の貪食と破壊を生じさせ、複合体の抗ウイルス活性をさらに増強する。アルブミンまたはアルブミン結合ペプチドは、例えば、リサイクル中の新生児Ｆｃ受容体へのアルブミンの結合によって、複合体の半減期を延長し得る。そのような組成物は、ウイルス増殖の阻害方法、及びウイルス感染症、例えば、ＨＩＶ－１またはＨＩＶ－２によって引き起こされるウイルス感染症の治療方法において有用である。
Ｉ．ウイルス感染症
本明細書に記載の化合物及び医薬組成物（例えば、式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ））は、ウイルス感染症（例えばＨＩＶ－１またはＨＩＶ－２ウイルス感染症）を治療するために使用され得る。
ウイルス感染症とは、宿主生物（例えばヒト対象）における病原となるウイルス（例えばヒト免疫不全ウイルス）の増殖を意味する。ウイルス感染症は、ウイルス集団（複数可）の存在が宿主の体に損傷を与えている任意の状況であり得る。したがって、過剰な量のウイルス集団が対象の体の中もしくは上に存在する場合、またはウイルス集団（複数可）の存在が対象の細胞もしくは他の組織に損傷を与えている場合、対象はウイルス感染症に罹患している。
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、ＨＩＶ感染及び時間の経過とともに後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を引き起こすレンチウイルス（レトロウイルスのサブグループ）の２つの種である。ＡＩＤＳは、免疫系の進行性の障害が生命を脅かす日和見感染症やがんの繁殖を可能にするヒトにおける病態である。治療を行わない場合、ＨＩＶ感染後の平均生存期間は、ＨＩＶのサブタイプにもよるが、９～１１年と推定される。ほとんどの場合、ＨＩＶは性感染症であり、血液、カウパー腺液、精液、及び膣液との接触または移行によって発症する。
２種類のＨＩＶ：ＨＩＶ－１及びＨＩＶ－２が特徴決定されている。ＨＩＶは、ヒトの免疫系の重要な細胞、例えば、ヘルパーＴ細胞（特にＣＤ４＋Ｔ細胞）、マクロファージ、及び樹状細胞に感染する。ＨＩＶ感染症は、不稔感染Ｔ細胞のピロトーシス、非感染バイスタンダー細胞のアポトーシス、感染細胞の直接ウイルス殺傷、及び感染細胞を認識するＣＤ８＋細胞傷害性リンパ球による感染ＣＤ４＋Ｔ細胞の殺傷を含む、多くのメカニズムを通じて低レベルのＣＤ４＋Ｔ細胞を生じさせる。ＣＤ４＋Ｔ細胞数が臨界レベルを下回ると、細胞性免疫が失われ、体は日和見感染症にかかりやすくなり、ＡＩＤＳの発症につながる。
ＩＩ．本開示の複合体
本明細書において、ウイルス感染症（例えば、ＨＩＶ感染症）の治療に有用な合成複合体を提供する。本明細書中で開示される複合体は、１つ以上の単量体ｇｐ１２０結合剤または２つのｇｐ１２０結合剤の１つ以上の二量体（例えば、テムサビル、ＢＭＳ－８１８２５１、ＤＭＪ－ＩＩ－１２１、ＢＮＭ－ＩＶ－１４７、またはその類似体から選択されるｇｐ１２０結合剤）と複合したＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、またはアルブミンタンパク質を含む。２つのｇｐ１２０結合剤の二量体は、ｇｐ１２０結合剤（例えば、式（Ａ－Ｉ）または（Ａ－ＩＩ）の第１のｇｐ１２０結合剤）及び第２のｇｐ１２０結合剤（例えば、式（Ａ－Ｉ）または（Ａ－ＩＩ）の第２のｇｐ１２０結合剤）を含む。第１及び第２のｇｐ１２０結合剤は、リンカーを介して互いに連結されている。
理論に拘泥するものではないが、いくつかの態様では、本明細書に記載の複合体は、複合体中のｇｐ１２０結合剤の部分と、ウイルス粒子表面のタンパク質との相互作用を介してウイルス粒子表面に結合する（例えば、ヒト免疫不全ウイルス粒子上の表面上のウイルスｇｐ１２０受容体に結合する）。ｇｐ１２０結合剤は、特にヘルパーＴ細胞上のＣＤ４受容体と結合する外被糖タンパク質ｇｐ１２０を破壊する。ＣＤ４に結合すると、ｇｐ１２０とｇｐ４１のコンフォメーション変化のカスケードが開始され、ウイルス膜と宿主細胞膜との融合が生じ、ウイルスが拡散できるようになる。
本発明の複合体は、Ｆｃドメイン、Ｆｃ単量体、またはＦｃ結合ペプチドに複合したｇｐ１２０結合剤単量体及び二量体を含む。本明細書に記載の複合体中のＦｃドメインは、免疫細胞上のＦｃγＲ（例えば、ＦｃＲｎ、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩＩｃ、ＦｃγＲＩＩＩａ、及びＦｃγＲＩＩＩｂ）に結合する。本明細書に記載の複合体中のＦｃドメインが免疫細胞上のＦｃγＲに結合すると、食作用及びエフェクター機能、例えば、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）が活性化され、免疫細胞によるウイルス粒子の貪食及び破壊が生じ、複合体の抗ウイルス活性をさらに高める。
本発明の複合体は、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドと複合したｇｐ１２０結合剤単量体及び二量体を含む。アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドは、例えば、リサイクル中の新生児Ｆｃ受容体へのアルブミンの結合によって、複合体の半減期を延長し得る。
本明細書中で提供される複合体は、式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ）のいずれかによって記述される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体は、Ｆｃドメインまたはアルブミンタンパク質と複合したｇｐ１２０結合剤の１つ以上の単量体を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体は、Ｆｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、またはアルブミンタンパク質と複合したｇｐ１２０結合剤の１つ以上の二量体を含む。いくつかの実施形態では、ｎが２である場合、Ｅ（Ｆｃドメイン単量体）は二量体化してＦｃドメインを形成する。
本明細書に記載の複合体は、当技術分野の利用可能な化学合成技術を用いて合成され得る。官能基が複合体形成で利用可能でない場合には、分子を当技術分野でよく知られている従来の化学合成技術を用いて誘導体化してもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体は１つ以上のキラル中心を含有する。複合体は、単離された各立体異性体、及びラセミ混合物を含めた様々な度合いのキラル純度の立体異性体の混合物を含む。それはまた、形成され得る様々なジアステレオマー、エナンチオマー及び互変異性体も包含する。
ｇｐ１２０結合剤
本明細書に記載の複合体の成分は、ＨＩＶ ｇｐ１２０結合剤部分である。ｇｐ１２０結合剤は、特にヘルパーＴ細胞上でＣＤ４受容体と結合する外被糖タンパク質であるｇｐ１２０を破壊する。ＣＤ４に結合すると、ｇｐ１２０とｇｐ４１のコンフォメーション変化のカスケードが開始され、ウイルス膜と宿主細胞膜との融合が生じ、ウイルスが拡散できるようになる。ｇｐ１２０結合剤の例として、テムサビル、ＢＭＳ－８１８２５１、ＤＭＪ－ＩＩ－１２１、及びＢＮＭ－ＩＶ－１４７が挙げられる。さらに、テムサビル、ＢＭＳ－８１８２５１、ＤＭＪ－ＩＩ－１２１、及びＢＮＭ－ＩＶ－１４７の誘導体、例えば、文献に記載されている誘導体は、ｇｐ１２０結合剤活性を有し、本明細書の化合物のｇｐ１２０阻害剤部分として有用である（例えば、Ｌｕ ｅｔ ａｌ． Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１６（１０）：１０７４－１０９０を参照されたい）。
本明細書に記載の複合体は、２つのタイプに分けられる：（１）Ｆｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、またはアルブミンタンパク質と複合したｇｐ１２０結合剤の１つ以上の二量体及び（２）Ｆｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、またはアルブミンタンパク質と複合したｇｐ１２０結合剤の１つ以上の単量体。ｇｐ１２０結合剤の二量体は、リンカー、例えば、本明細書に記載のリンカーを介して互いに連結されている。
本発明のウイルスｇｐ１２０結合剤は、テムサビル、ＢＭＳ－８１８２５１、ＤＭＪ－ＩＩ－１２１、ＢＮＭ－ＩＶ－１４７、及びその類似体、例えば、式（Ａ－Ｉ）及び（Ａ－ＩＩ）：
Figure 2022536740000245
 のウイルスｇｐ１２０結合剤を含み、
式中、Ｑは：
Figure 2022536740000246
 からなる群から選択され、
Ｓは：
Figure 2022536740000247
 からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ニトリル、ニトロ、任意選択的に置換されたアミン、任意選択的に置換されたスルフヒドリル、任意選択的に置換されたカルボキシル、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルケニル、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルキニル、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ２０アリール、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリール、及び任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルコキシから選択され；
Ｒ４は、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリール、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリール、及び結合から選択され；
Ｒ５は、Ｈまたは任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ６は、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリール、及び任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリールから選択され；
Ｒ７及びＹは、各々独立して、
Figure 2022536740000248
 から選択され；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリール、及び任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ１５ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ９は、独立して、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリール、及び任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ１５ヘテロアリールから選択され；
ｘは、１または２であり；
ｋは、０、１、２、３、４、または５であり；
Ａｒは、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリール、及び任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリールからなる群から選択される。上記の好ましい実施形態では、ｘは２である。
好ましくは、ｇｐ１２０阻害剤は、テムサビル、ＢＭＳ－８１８２５１、ＤＭＪ－ＩＩ－１２１、またはＢＮＭ－ＩＶ－１４７：



Figure 2022536740000249
 から選択される。
Ｆｃドメインまたはアルブミンタンパク質に連結したｇｐ１２０結合剤の二量体の複合体
本明細書に記載の複合体は、ｇｐ１２０結合剤の１つ以上の二量体に共有結合したＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、及びアルブミンタンパク質、またはアルブミンタンパク質結合ペプチドを含む。２つのｇｐ１２０結合剤の二量体は、第１のｇｐ１２０結合剤（例えば、式（Ａ－Ｉ）または（Ａ－ＩＩ）の第１のウイルスｇｐ１２０結合剤）及び第２のｇｐ１２０結合剤（例えば、式（Ａ－Ｉ）または（Ａ－ＩＩ）の第２のウイルスｇｐ１２０結合剤）を含む。第１及び第２のｇｐ１２０結合剤は、リンカー、例えば、本明細書に記載のリンカーを介して互いに連結されている。ｇｐ１２０結合剤の二量体のいくつかの実施形態では、第１及び第２のｇｐ１２０結合剤は同じである。いくつかの実施形態では、第１及び第２のｇｐ１２０結合剤は異なる。
いくつかの実施形態では、Ｔが１より大きい場合（例えば、Ｔが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）場合、各Ａ１－Ｌ－Ａ２は、独立して選択され得る（例えば、本明細書に記載のＡ１－Ｌ－Ａ２構造のいずれかから独立して選択される）。いくつかの実施形態では、Ｅを、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上の異なるＡ１－Ｌ－Ａ２部分と複合させてもよい。いくつかの実施形態では、Ｅを、第１のＡ１－Ｌ－Ａ２部分、及び第２のＡ１－Ｌ－Ａ２部分と複合させる。いくつかの実施形態では、第１のＡ１－Ｌ－Ａ２部分及び第２のＡ１－Ｌ－Ａ２部分のＡ１及びＡ２の各々は、式（Ａ－Ｉ）及び（Ａ－ＩＩ）：
Figure 2022536740000250
 によって記述される任意の構造から独立して選択される。
上記の好ましい実施形態では、ｘは２である。
いくつかの実施形態では、第１のＡ１－Ｌ－Ａ２部分はＥのリジン残基（例えばＥの表面露出リジン残基の窒素原子）と特異的に複合しており、第２のＡ１－Ｌ－Ａ２部分はＥのシステイン残基（例えばＥの表面露出システイン残基の硫黄原子）と特異的に複合している。いくつかの実施形態では、第１のＡ１－Ｌ－Ａ２部分はＥのシステイン残基（例えばＥの表面露出システイン残基の硫黄原子）と特異的に複合しており、第２のＡ１－Ｌ－Ａ２部分はＥのリジン残基（例えばＥの表面露出リジン残基の窒素原子）と特異的に複合している。
いくつかの実施形態では、本開示は、以下の式によって記述される複合体またはその薬学的に許容される塩を提供する：
Figure 2022536740000251

Figure 2022536740000252
Figure 2022536740000253
Figure 2022536740000254
Figure 2022536740000255
Figure 2022536740000256
Figure 2022536740000257
Figure 2022536740000258
Figure 2022536740000259
Figure 2022536740000260
Figure 2022536740000261
Figure 2022536740000262
Figure 2022536740000263
Figure 2022536740000264
Figure 2022536740000265
Figure 2022536740000266
Figure 2022536740000267
Figure 2022536740000268
Figure 2022536740000269
Figure 2022536740000270
Figure 2022536740000271
Figure 2022536740000272
Figure 2022536740000273
Figure 2022536740000274
Figure 2022536740000275
Figure 2022536740000276

Figure 2022536740000277


Figure 2022536740000278


Figure 2022536740000279
Figure 2022536740000280
Figure 2022536740000281
Figure 2022536740000282
またはその薬学的に許容される塩。
本明細書に記載の複合体において、Ｅに連結された波線は、Ｆｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドにｇｐ１２０結合剤の二量体が１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個）結合し得ることを表す。いくつかの実施形態では、ｎが１である場合、Ｆｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドにｇｐ１２０結合剤の二量体が１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個）結合し得る。いくつかの実施形態では、ｎが２である場合、Ｆｃドメインにｇｐ１２０結合剤の二量体が１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個）結合し得る。本明細書に記載の複合体の中の波線は、１つ以上のｇｐ１２０結合剤の二量体とＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、またはアルブミンタンパク質の中の原子との間の単一の結合とみなされるべきでない。いくつかの実施形態では、Ｔが１である場合、Ｆｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドの中の原子にｇｐ１２０結合剤の二量体が１つ結合し得る。いくつかの実施形態では、Ｔが２である場合、Ｆｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドの中の原子にｇｐ１２０結合剤の二量体が２つ結合し得る。
本明細書中でさらに説明されるように、本明細書に記載の複合体の中のリンカー（例えばＬまたはＬ’）は分岐構造であってもよい。本明細書中でさらに説明されるように、本明細書に記載の複合体の中のリンカー（例えばＬまたはＬ’）は、多価構造、例えば、それぞれ２本または３本のアームを有する二価または三価構造であってもよい。リンカーが３本のアームを有するときのいくつかの実施形態では、アームのうち２本は第１及び第２のｇｐ１２０結合剤に結合し得、第３のアームはＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドに結合し得る。
上記式で表される、１つ以上のｇｐ１２０結合剤の二量体に共有結合で連結されたＦｃドメインを有する複合体において、ｎが２である場合、２つのＦｃドメイン単量体（各Ｆｃドメイン単量体はＥで表される）が二量体化してＦｃドメインを形成する。
Ｆｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、またはアルブミンタンパク質にｇｐ１２０結合剤の単量体を連結した複合体
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体は、１つ以上のｇｐ１２０結合剤の単量体に共有結合した、Ｆｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドを含む。Ｆｃドメイン単量体またはアルブミンタンパク質と、１つ以上のｇｐ１２０結合剤の単量体との複合体は、リンカー、例えば、本明細書に記載のリンカーのいずれかを介してｇｐ１２０結合剤の単量体の各々にＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、またはアルブミンタンパク質を連結することによって形成され得る。
本明細書に記載の１つ以上のｇｐ１２０結合剤の単量体に共有結合で連結されたＦｃドメインまたはアルブミンタンパク質を有する複合体において、Ｅに連結された波線は、Ｆｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドにｇｐ１２０結合剤の単量体が１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個）結合し得ることを表す。いくつかの実施形態では、ｎが１である場合、Ｆｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、またはアルブミンタンパク質にｇｐ１２０結合剤の単量体が１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個）結合し得る。いくつかの実施形態では、ｎが２である場合、Ｆｃドメインにｇｐ１２０結合剤の単量体が１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個）結合し得る。本明細書に記載の複合体の中の波線は、１つ以上のｇｐ１２０結合剤の単量体とＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドの中の原子との間の単一の結合とみなされるべきでない。いくつかの実施形態では、Ｔが１である場合、Ｆｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドの中の原子にｇｐ１２０結合剤の単量体が１つ結合し得る。いくつかの実施形態では、Ｔが２である場合、Ｆｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドの中の原子にｇｐ１２０結合剤の単量体が２つ結合し得る。
いくつかの実施形態では、Ｔが１より大きい（例えば、Ｔが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）場合、各Ａ１－Ｌは、独立して選択され得る（例えば、本明細書に記載のＡ１－Ｌ構造のいずれかから独立して選択される）。いくつかの実施形態では、Ｅを、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個またはそれ以上の異なるＡ１－Ｌ部分と複合させてもよい。いくつかの実施形態では、Ｅを、第１のＡ１－Ｌ部分及び第２のＡ１－Ｌ部分と複合させる。いくつかの実施形態では、第１のＡ１－Ｌ部分及び第２のＡ１－Ｌ部分の各々のＡ１は、独立して、式（Ａ－Ｉ）または（Ａ－ＩＩ）：
Figure 2022536740000283
 によって記述されるいずれかの構造から選択される。
好ましい実施形態では、ｘは２である。
いくつかの実施形態では、第１のＡ１－Ｌ部分は、Ｅのリジン残基（例えば、Ｅの表面露出リジン残基の窒素原子）と特異的に複合しており、第２のＡ１－Ｌ部分は、Ｅのシステイン残基（例えば、Ｅの表面露出システイン残基の硫黄原子）と特異的に複合している。いくつかの実施形態では、第１のＡ１－Ｌ部分は、Ｅのシステイン残基（例えば、Ｅの表面露出システイン残基の硫黄原子）と特異的に複合しており、第２のＡ１－Ｌ部分は、Ｅのリジン残基（例えば、Ｅの表面露出リジン残基の窒素原子）と特異的に複合している。
本明細書にさらに記載されるとおり、本明細書に記載の１つ以上のｇｐ１２０結合剤の単量体に共有結合で連結されたＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドを有する複合体の中のリンカー（例えばＬまたはＬ’）は、２本のアームを有する二価構造であり得る。二価リンカー中の片方のアームはｇｐ１２０結合剤の単量体に結合し得、もう片方のアームは、Ｆｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドに結合し得る。
いくつかの実施形態では、本明細書中で提供される１つ以上のｇｐ１２０結合剤の単量体に共有結合で連結されたＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドを含有する複合体は、以下の式のいずれか１つによって記述される：
Figure 2022536740000284
Figure 2022536740000285
Figure 2022536740000286
Figure 2022536740000287
Figure 2022536740000288
Figure 2022536740000289
Figure 2022536740000290
Figure 2022536740000291
Figure 2022536740000292
Figure 2022536740000293
Figure 2022536740000294
Figure 2022536740000295
Figure 2022536740000296
Figure 2022536740000297
Figure 2022536740000298
Figure 2022536740000299
Figure 2022536740000300
Figure 2022536740000301
Figure 2022536740000302
Figure 2022536740000303
Figure 2022536740000304
Figure 2022536740000305
Figure 2022536740000306
Figure 2022536740000307
Figure 2022536740000308
Figure 2022536740000309
Figure 2022536740000310
Figure 2022536740000311
Figure 2022536740000312
Figure 2022536740000313
Figure 2022536740000314
Figure 2022536740000315
Figure 2022536740000316
またはその薬学的に許容される塩。
上記の式で表されるように、ｇｐ１２０結合剤の１つ以上の単量体に共有結合したＦｃドメインを有する複合体では、ｎが２の場合、２つのＦｃドメイン単量体（各Ｆｃドメイン単量体はＥで表される）が二量体化してＦｃドメインを形成する。
ＩＩＩ．Ｆｃドメイン単量体及びＦｃドメイン
Ｆｃドメイン単量体には、ヒンジドメイン、ＣＨ２抗体定常ドメイン、及びＣＨ３抗体定常ドメインが含まれる。Ｆｃドメイン単量体は、免疫グロブリン抗体アイソタイプＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、またはＩｇＤのＦｃドメイン単量体であり得る。Ｆｃドメイン単量体はまた、任意の免疫グロブリン抗体アイソタイプ（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４）のＦｃドメイン単量体であり得る。Ｆｃドメイン単量体は、任意の免疫グロブリン抗体アロタイプ（例えば、ＩＧＨＧ１＊０１（すなわち、Ｇ１ｍ（ｚａ））、ＩＧＨＧ１＊０７（すなわち、Ｇ１ｍ（ｚａｘ））、ＩＧＨＧ１＊０４（すなわち、Ｇ１ｍ（ｚａｖ））、ＩＧＨＧ１＊０３（Ｇ１ｍ（ｆ））、ＩＧＨＧ１＊０８（すなわち、Ｇ１ｍ（ｆａ））、ＩＧＨＧ２＊０１、ＩＧＨＧ２＊０６、ＩＧＨＧ２＊０２、ＩＧＨＧ３＊０１、ＩＧＨＧ３＊０５、ＩＧＨＧ３＊１０、ＩＧＨＧ３＊０４、ＩＧＨＧ３＊０９、ＩＧＨＧ３＊１１、ＩＧＨＧ３＊１２、ＩＧＨＧ３＊０６、ＩＧＨＧ３＊０７、ＩＧＨＧ３＊０８、ＩＧＨＧ３＊１３、ＩＧＨＧ３＊０３、ＩＧＨＧ３＊１４、ＩＧＨＧ３＊１５、ＩＧＨＧ３＊１６、ＩＧＨＧ３＊１７、ＩＧＨＧ３＊１８、ＩＧＨＧ３＊１９、ＩＧＨＧ２＊０４、ＩＧＨＧ４＊０１、ＩＧＨＧ４＊０３、またはＩＧＨＧ４＊０２）（例えば、Ｖｉｄａｒｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ． ＩｇＧ ｓｕｂｃｌａｓｓｅｓ ａｎｄ ａｌｌｏｔｙｐｅｓ：ｆｒｏｍ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｔｏ ｅｆｆｅｃｔｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ． Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．５（５２０）：１－１７（２０１４）に記載されているような）のＦｃドメイン単量体であり得る。Ｆｃドメイン単量体はまた、任意の種、例えば、ヒト、ネズミ、またはマウスのＦｃドメイン単量体であり得る。Ｆｃドメイン単量体の二量体は、白血球の表面に位置する受容体であるＦｃ受容体に結合することができるＦｃドメインである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体中のＦｃドメイン単量体は、配列番号１～９５のいずれか１つの配列を有するＦｃドメイン単量体と比較して、１つ以上のアミノ酸置換、付加、及び／または欠失を含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体中のＦｃドメイン単量体内のＡｓｎを、Ｎ結合型グリコシル化を防ぐためにＡｌａに置き換えてもよい（例えば、配列番号１２～１５を参照されたい（ＡｓｎからＡｌａへの置換を＊でラベル付けしている））。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体中のＦｃドメイン単量体はまた、追加のＣｙｓ付加を含み得る（例えば、配列番号９、１０、及び１１を参照されたい（Ｃｙｓ付加を＊でラベル付けしている））。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体中のＦｃドメイン単量体は、追加の部分、例えば、アルブミン結合ペプチド、精製ペプチド（例えば、ヘキサヒスチジンペプチド（ＨＨＨＨＨＨ（配列番号９９））、またはＦｃドメイン単量体のＮ末端またはＣ末端に結合したシグナル配列（例えば、ＩＬ２シグナル配列ＭＹＲＭＱＬＬＳＣＩＡＬＳＬＡＬＶＴＮＳ（配列番号１００））を含む。いくつかの実施形態では、複合体中のＦｃドメイン単量体は、任意のタイプの抗体可変領域、例えば、ＶＨ、ＶＬ、相補性決定領域（ＣＤＲ）、または超可変領域（ＨＶＲ）を含まない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体中のＦｃドメイン単量体は、以下に示す配列番号１～９５のいずれか１つの配列と少なくとも９５％同一（例えば、９７％、９９％、または９９．５％同一）の配列を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体中のＦｃドメイン単量体は、以下に示す配列番号１～９５のいずれか１つの配列を有し得る。
配列番号１：Ｎ末端にＩＬ２シグナル配列（太字）を有するマウスＦｃ－ＩｇＧ２ａ
Figure 2022536740000317
配列番号２：成熟マウスＦｃ－ＩｇＧ２ａ
PRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
配列番号３：Ｎ末端にＩＬ２シグナル配列（太字）を有し、Ｎ末端ＭＶＲＳアミノ酸残基（下線）が付加されたヒトＦｃ－ＩｇＧ１
Figure 2022536740000318
配列番号４：Ｎ末端ＭＶＲＳアミノ酸残基（下線）が付加された成熟ヒトＦｃ－ＩｇＧ１
Figure 2022536740000319
配列番号５：Ｎ末端にＩＬ２シグナル配列（太字）及びＣ末端にヘキサヒスチジンペプチド（斜体）を有するマウスＦｃ－ＩｇＧ２ａ
Figure 2022536740000320
配列番号６：Ｃ末端にヘキサヒスチジンペプチド（斜体）を有する成熟マウスＦｃ－ＩｇＧ２ａ
Figure 2022536740000321
配列番号７：Ｎ末端にＩＬ２シグナル配列（太字）、Ｎ末端ＭＶＲＳアミノ酸残基（下線）が付加され、Ｃ末端にヘキサヒスチジンペプチド（斜体）を有するヒトＦｃ－ＩｇＧ１
Figure 2022536740000322
配列番号８：Ｃ末端にヘキサヒスチジンペプチド（斜体）及びＮ末端ＭＶＲＳアミノ酸残基（下線）が付加された成熟ヒトＦｃ－ＩｇＧ１
Figure 2022536740000323
配列番号９：Ｎ末端にＩＬ２シグナル配列（太字）を有し、Ｎ末端ＭＶＲＳアミノ酸残基（下線）が付加され、ヒンジ領域に２つの追加のシステイン（＊）、及びＣ末端にヘキサヒスチジンペプチド（斜体）を有するヒトＦｃ－ＩｇＧ１
Figure 2022536740000324
配列番号１０：Ｎ末端ＭＶＲＳアミノ酸残基（下線）が付加され、ヒンジ領域に２つの追加のシステイン（＊）、Ｃ末端にヘキサヒスチジンペプチド（斜体）を有する成熟ヒトＦｃ－ＩｇＧ１
Figure 2022536740000325
配列番号１１：Ｎ末端ＭＶＲＳアミノ酸残基（下線）が付加され、ヒンジ領域に２つの追加のシステイン（＊）を有する成熟ヒトＦｃ－ＩｇＧ１
Figure 2022536740000326
配列番号１２：Ｎ末端にＩＬ２シグナル配列（太字）、ＡｓｎからＡｌａへの置換（＊）、及びＣ末端にヘキサヒスチジンペプチド（斜体）を有するマウスＦｃ－ＩｇＧ２ａ
Figure 2022536740000327
配列番号１３：ＡｓｎからＡｌａへの置換（＊）及びＣ末端にヘキサヒスチジンペプチド（斜体）を有する成熟マウスＦｃ－ＩｇＧ２ａ
Figure 2022536740000328
配列番号１４：Ｎ末端にＩＬ２シグナル配列（太字）、Ｎ末端ＭＶＲＳアミノ酸残基（下線）が付加され、ＡｓｎからＡｌａへの置換（＊）、及びＣ末端にヘキサヒスチジンペプチド（斜体）を有するヒトＦｃ－ＩｇＧ１
Figure 2022536740000329
配列番号１５：ＡｓｎからＡｌａへの置換（＊）、Ｎ末端ＭＶＲＳアミノ酸残基（下線）が付加され、及びＣ末端にヘキサヒスチジンペプチド（斜体）を有する成熟ヒトＦｃ－ＩｇＧ１
Figure 2022536740000330
配列番号１６：Ｎ末端にヒト血清アルブミンシグナル配列（太字）を有し、Ｎ末端ＩＳＡＭＶＲＳアミノ酸残基（下線）が付加されたヒトＩｇＧ１ Ｆｃ
Figure 2022536740000331
配列番号１７：Ｎ末端にヒト血清アルブミンシグナル配列（太字）を有し、Ｎ末端ＩＳＡＭＶＲＳアミノ酸残基（下線）が付加され、Ｃ末端Ｇ４Ｓリンカー（斜体）、及びＣ末端ｃ－Ｍｙｃタグ（下線、斜体）を有するヒトＩｇＧ１ Ｆｃ
Figure 2022536740000332
配列番号１８：Ｎ末端ＩＳＡＭＶＲＳアミノ酸残基（下線）が付加され、Ｃ末端Ｇ４Ｓリンカー（斜体）、及びＣ末端ｃ－Ｍｙｃタグ（下線、斜体）を有する成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ
Figure 2022536740000333
配列番号１９：ヒト血清アルブミンシグナル配列（太字）、Ｎ末端ＩＳＡＭＶＲＳアミノ酸残基（下線）が付加され、当該部位でのリジン複合体化を防ぐためのリジンからセリンへの改変（＊）を有するヒトＩｇＧ１ Ｆｃ
Figure 2022536740000334
配列番号２０：Ｎ末端ＩＳＡＭＶＲＳアミノ酸残基（下線）が付加され、当該部位でのリジン複合体化を防ぐためのリジンからセリンへの改変（＊）を有する成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ
Figure 2022536740000335
配列番号２１：Ｎ末端にヒト血清アルブミンシグナル配列（太字）を有し、Ｎ末端ＩＳＡＭＶＲＳアミノ酸残基（下線）が付加され、当該部位でのリジン複合体化を防ぐためのリジンからセリンへの改変（＊）、Ｃ末端Ｇ４Ｓリンカー（斜体）、及びＣ末端Ｃ－Ｍｙｃタグ（下線、斜体）を有するヒトＩｇＧ１ Ｆｃ
Figure 2022536740000336
配列番号２２：Ｎ末端ＩＳＡＭＶＲＳアミノ酸残基（下線）が付加され、当該部位でのリジン複合体化を防ぐためのリジンからセリンへの改変（＊）、Ｃ末端Ｇ４Ｓリンカー（斜体）、及びＣ末端Ｃ－Ｍｙｃタグ（下線、斜体）を有する成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ
Figure 2022536740000337
配列番号２３：Ｎ末端にヒト血清アルブミンシグナル配列（太字）を有し、Ｎ末端ＩＳＡＭＶＲＳアミノ酸残基（下線）が付加され、ＡｓｎからＡｌａへの置換（＊）、Ｃ末端Ｇ４Ｓリンカー（斜体）、及びＣ末端Ｃ－ｍｙｃタグ（下線、斜体）を有するヒトＩｇＧ１ Ｆｃ
Figure 2022536740000338
配列番号２４：Ｎ末端ＩＳＡＭＶＲＳアミノ酸残基（下線）が付加され、ＡｓｎからＡｌａへの置換（＊）、Ｃ末端Ｇ４Ｓリンカー（斜体）、及びＣ末端Ｃ－ｍｙｃタグ（下線、斜体）を有する成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ
Figure 2022536740000339
配列番号２５：Ｎ末端にヒト血清アルブミンシグナル配列（太字）を有し、Ｎ末端ＩＳＡＭＶＲＳアミノ酸残基（下線）が付加され、ＦｃＲｎ結合を妨げるＨ３１０Ａ（＊）及びＨ４３５Ａ（＊）変異、Ｃ末端Ｇ４Ｓ（斜体）、及びＣ末端Ｃ－ｍｙｃタグ（下線、斜体）を有するヒトＩｇＧ１ Ｆｃ
Figure 2022536740000340
配列番号２６：Ｎ末端にヒト血清アルブミンシグナル配列（太字）を有し、Ｎ末端ＩＳＡＭＶＲＳアミノ酸残基（下線）が付加され、ＦｃＲｎ結合を妨げるＨ３１０Ａ（＊）及びＨ４３５Ａ（＊）変異、Ｃ末端Ｇ４Ｓ（斜体）、及びＣ末端Ｃ－ｍｙｃタグ（下線、斜体）を有する成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ
Figure 2022536740000341
配列番号２７：Ｎ末端にヒト血清アルブミンシグナル配列（太字）、Ｎ末端ＩＳＡＭＶＲＳアミノ酸残基（下線）が付加され、Ｃ末端Ｇ４Ｓリンカー（斜体）、及びＣ末端変異（リジンからフェニルアラニン、太字）を含むＣ－ｍｙｃタグ（下線、斜体）を有するヒトＩｇＧ１ Ｆｃ
Figure 2022536740000342

配列番号２８：Ｎ末端ＩＳＡＭＶＲＳアミノ酸残基（下線）が付加され、Ｃ末端Ｇ４Ｓリンカー（斜体）、及びＣ末端変異 （リジンからフェニルアラニン、太字）を含むＣ－ｍｙｃタグ（下線、斜体）を有する成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ
Figure 2022536740000343
配列番号２９：Ｎ末端にヒト血清アルブミンシグナル配列（太字），Ｎ末端ＩＳＡＭＶＲＳアミノ酸残基（下線）が付加され，ＡｓｎからＡｌａへの置換（＊），Ｃ末端Ｇ４Ｓリンカー（斜体），及びＣ末端変異（リジンからフェニルアラニン，太字）を含むＣ－ｍｙｃタグ（下線，斜体）を有するヒトＩｇＧ１ Ｆｃ
Figure 2022536740000344
配列番号３０：Ｎ末端ＭＶＲＳアミノ酸残基（下線）が付加され，ＡｓｎからＡｌａへの置換（＊），Ｃ末端Ｇ４Ｓリンカー（斜体），及びＣ末端変異（リジンからフェニルアラニン，太字）を含むＣ－ｍｙｃタグ（下線，斜体）を有する成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ
Figure 2022536740000345
配列番号３１：Ｎ末端にヒト血清アルブミンシグナル配列（太字），アロタイプＧ１ｍ（ｆａ） （太字 斜体），Ｃ末端Ｇ４Ｓリンカー（斜体），及びＣ末端変異（リジンからフェニルアラニン，太字）を含むＣ－ｍｙｃタグ（下線）を有するヒトＩｇＧ１ Ｆｃ
Figure 2022536740000346
配列番号３２：Ｎ末端にヒト血清アルブミンシグナル配列（太字），アロタイプＧ１ｍ（ｆａ）（太字 斜体）を有するヒトＩｇＧ１ Ｆｃ
Figure 2022536740000347
配列番号３３：ＹＴＥ三重変異 （太字及び下線）を有し、Ｎ末端ＭＶＲＳアミノ酸残基（下線）が付加された成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ
Figure 2022536740000348
配列番号３４：Ｎ末端にヒト血清アルブミンシグナル配列（太字）を有し，成熟ヒトＩｇＧ１ ＦｃのＮ末端に全長ヒンジ領域を含む残基ＥＰＫＳＳ（下線）を含み，ＣｙｓからＳｅｒへの置換（＃），アロタイプＧ１ｍ（ｆａ）（太字 斜体）を有するヒトＩｇＧ１ Ｆｃ
Figure 2022536740000349
配列番号３５：Ｎ末端にマウスＩｇＧシグナル配列（太字）を有し，成熟ヒトＩｇＧ１ ＦｃのＮ末端からＥＰＫＳＳＤヒンジ残基が除去され，アロタイプＧ１ｍ（ｆａ）（太字 斜体）を有するヒトＩｇＧ１ Ｆｃ
Figure 2022536740000350
配列番号３６：ＹＴＥ三重変異（太字及び下線）を有し，成熟ヒトＩｇＧ１ ＦｃのＮ末端からＥＰＫＳＳＤヒンジ残基が除去され，アロタイプＧ１ｍ（ｆａ）（太字 斜体）を有する成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ
Figure 2022536740000351
配列番号３７：ＬＳ二重変異（太字及び下線）を有し，成熟ヒトＩｇＧ１ ＦｃのＮ末端からＥＰＫＳＳＤヒンジ残基が除去され，アロタイプＧ１ｍ（ｆａ）（太字 斜体）を有する成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ
Figure 2022536740000352
配列番号３８： Ｎ末端にヒト血清アルブミンシグナル配列（太字）を有し，ＹＴＥ三重変異（太字及び下線），アロタイプＧ１ｍ（ｆａ）（太字 斜体），Ｃ末端Ｇ４Ｓリンカー（斜体），及びＣ末端Ｃ－ｍｙｃタグ（下線）を有する成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ
Figure 2022536740000353
配列番号３９：成熟ヒトＦｃ ＩｇＧ１（Ｘ１はＭｅｔまたはＴｒｐ，Ｘ２はＳｅｒまたはＴｈｒ，Ｘ３はＴｈｒまたはＧｌｕ，Ｘ４はＡｓｐまたはＧｌｕ，及びＸ５はＬｅｕまたはＭｅｔ，Ｘ６はＭｅｔまたはＬｅｕ，及びＸ７はＡｓｎまたはＳｅｒである）
Figure 2022536740000354
配列番号４０：成熟ヒトＦｃ ＩｇＧ１（Ｘ４はＡｓｐまたはＧｌｕ，及びＸ５はＬｅｕまたはＭｅｔである）
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRX4EX5TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
配列番号４１：ＹＴＥ三重変異（太字及び下線）を有する成熟ヒトＦｃ ＩｇＧ１（Ｘ４はＡｓｐまたはＧｌｕ，及びＸ５はＬｅｕまたはＭｅｔである）
Figure 2022536740000355
配列番号４２：ＹＴＥ三重変異（太字及び下線），アロタイプＧ１ｍ（ｆａ）（太字 斜体）を有する成熟ヒトＦｃ ＩｇＧ１
Figure 2022536740000356
配列番号４３：ＹＴＥ三重変異（太字及び下線），アロタイプＧ１ｍ（ｆ）（太字 斜体）を有する成熟ヒトＦｃ ＩｇＧ１
Figure 2022536740000357
配列番号４４：ＬＳ二重変異（太字及び下線）を有する成熟ヒトＦｃ ＩｇＧ１（Ｘ４はＡｓｐまたはＧｌｕ，及びＸ５はＬｅｕまたはＭｅｔである）
Figure 2022536740000358
配列番号４５：ＬＳ二重変異（太字及び下線），アロタイプＧ１ｍ（ｆａ）（太字 斜体）を有する成熟ヒトＦｃ ＩｇＧ１
Figure 2022536740000359
配列番号４６：ＬＳ二重変異（太字及び下線），アロタイプＧ１ｍ（ｆ）（太字 斜体）を有する成熟ヒトＦｃ ＩｇＧ１
Figure 2022536740000360
配列番号４７：マウス重鎖ＭＩｇＧ Ｖｈシグナル配列 （太字）を有し，Ａｓｐ欠失（［Ｄ］）、ＣｙｓからＳｅｒへの置換（＃）を有する成熟ヒトＦｃ ＩｇＧ１（Ｘ１はＭｅｔまたはＴｒｐ，Ｘ２はＳｅｒまたはＴｈｒ，Ｘ３はＴｈｒまたはＧｌｕ，Ｘ４はＡｓｐまたはＧｌｕ，及びＸ５はＬｅｕまたはＭｅｔ，Ｘ６はＭｅｔまたはＬｅｕ，及びＸ７はＡｓｎまたはＳｅｒである）
Figure 2022536740000361
配列番号４８：マウス重鎖ＭＩｇＧ Ｖｈシグナル配列（太字），ＣｙｓからＳｅｒへの置換（＃），アロタイプＧ１ｍ（ｆａ）（太字 斜体）を有する成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ
Figure 2022536740000362
配列番号４９：マウス重鎖ＭＩｇＧ Ｖｈシグナル配列（太字），ＣｙｓからＳｅｒへの置換（＃），アロタイプＧ１ｍ（ｆ）（太字 斜体）を有する成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ
Figure 2022536740000363

配列番号５０：マウス重鎖ＭＩｇＧ Ｖｈシグナル配列（太字），ＣｙｓからＳｅｒへの置換（＃），Ｍ４２８Ｌ，Ｎ４３４Ｓ変異（太字／下線），アロタイプＧ１ｍ（ｆａ）（太字 斜体）を有する成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ
Figure 2022536740000364

配列番号５１：マウス重鎖ＭＩｇＧ Ｖｈシグナル配列（太字），ＣｙｓからＳｅｒへの置換（＃），Ｍ４２８Ｌ，Ｎ４３４Ｓ変異（太字／下線），アロタイプＧ１ｍ（ｆ）（太字 斜体）を有する成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ
Figure 2022536740000365

配列番号５２：マウス重鎖ＭＩｇＧ Ｖｈシグナル配列（太字），ＣｙｓからＳｅｒへの置換（＃），ＹＴＥ三重変異（太字及び下線），アロタイプＧ１ｍ（ｆａ）（太字 斜体）を有する成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ
Figure 2022536740000366

配列番号５３：マウス重鎖ＭＩｇＧ Ｖｈシグナル配列（太字），ＣｙｓからＳｅｒへの置換（＃），ＹＴＥ三重変異（太字及び下線），アロタイプＧ１ｍ（ｆ）（太字 斜体）を有する成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ
Figure 2022536740000367

配列番号５４：マウス重鎖ＭＩｇＧ Ｖｈシグナル配列（太字）を有し，Ｎ末端ＩＳＡＭＶＲＳアミノ酸残基（斜体）が付加され，Ｍ４２８Ｌ，Ｎ４３４Ｓ変異（太字／下線），Ｇ４Ｓリンカー（斜体），及びＣ末端Ｃ－ｍｙｃタグ（下線），アロタイプＧ１ｍ（ｆ）（太字 斜体）を有する成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ

Figure 2022536740000368

配列番号５５：マウス重鎖ＭＩｇＧ Ｖｈシグナル配列（太字）を有し，Ｎ末端ＩＳＡＭＶＲＳアミノ酸残基（斜体）が付加され，Ｍ４２８Ｌ，Ｎ４３４Ｓ変異（太字／下線），Ｇ４Ｓリンカー（斜体），Ｃ末端Ｃ－ｍｙｃタグ（下線），アロタイプＧ１ｍ（ｆａ）（太字 斜体）を有する成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ
Figure 2022536740000369
配列番号５６：マウス重鎖ＭＩｇＧ Ｖｈシグナル配列（太字）を有し，Ｎ末端ＩＳＡＭＶＲＳアミノ酸残基（斜体）が付加され，ＹＴＥ三重変異体（太字／下線），Ｇ４Ｓリンカー（斜体），及びＣ末端Ｃ－ｍｙｃタグ（下線），アロタイプＧ１ｍ（ｆ）（太字 斜体）を有する成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ
Figure 2022536740000370
配列番号５７：マウス重鎖ＭＩｇＧ Ｖｈシグナル配列（太字）を有し，Ｎ末端ＩＳＡＭＶＲＳアミノ酸残基（斜体）が付加され，ＹＴＥ三重変異体（太字／下線），Ｇ４Ｓリンカー（斜体），Ｃ末端Ｃ－ｍｙｃタグ（下線），アロタイプＧ１ｍ（ｆａ）（太字 斜体）を有する成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ
Figure 2022536740000371
配列番号５８：マウス重鎖ＭＩｇＧ１シグナル配列（太字），ＣｙｓからＳｅｒへの置換（＃），Ｃ末端Ｇ４Ｓ（斜体），及びＣ末端ＩｇＡペプチド（下線），アロタイプＧ１ｍ（ｆａ）（太字 斜体）を有する成熟ヒトＩｇＧ１
Figure 2022536740000372
配列番号５９：マウス重鎖ＭＩｇＧ１シグナル配列（太字），ＣｙｓからＳｅｒへの置換（＃），Ｍ４２８Ｌ，Ｎ４３４Ｓ変異（太字／下線），Ｃ末端Ｇ４Ｓ（斜体），及びＣ末端ＩｇＡペプチド（下線），アロタイプＧ１ｍ（ｆａ）（太字 斜体）を有する成熟ヒトＩｇＧ１
Figure 2022536740000373
配列番号６０：成熟ヒトＦｃ ＩｇＧ１（Ｚ１はＣｙｓまたはＳｅｒ，及びＸ１はＭｅｔまたはＴｒｐ，Ｘ２はＳｅｒまたはＴｈｒ，Ｘ３はＴｈｒまたはＧｌｕ，Ｘ４はＡｓｐまたはＧｌｕ，及びＸ５はＬｅｕまたはＭｅｔ，Ｘ６はＭｅｔまたはＬｅｕ，及びＸ７はＡｓｎまたはＳｅｒである）
Figure 2022536740000374
配列番号６１：成熟ヒトＦｃ ＩｇＧ１，ＣｙｓからＳｅｒへの置換（＃）（Ｘ１はＭｅｔまたはＴｒｐ，Ｘ２はＳｅｒまたはＴｈｒ，Ｘ３はＴｈｒまたはＧｌｕ，Ｘ４はＡｓｐまたはＧｌｕ，及びＸ５はＬｅｕまたはＭｅｔ，Ｘ６はＭｅｔまたはＬｅｕ，及びＸ７はＡｓｎまたはＳｅｒである）
Figure 2022536740000375

配列番号６２：成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ，ＣｙｓからＳｅｒへの置換（＃）（Ｘ４はＡｓｐまたはＧｌｕ，及びＸ５はＬｅｕまたはＭｅｔである）
Figure 2022536740000376
配列番号６３：成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ，ＣｙｓからＳｅｒへの置換（＃），アロタイプＧ１ｍ（ｆ）（太字 斜体）
Figure 2022536740000377
配列番号６４：成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ，ＣｙｓからＳｅｒへの置換（＃），アロタイプＧ１ｍ（ｆａ）（太字 斜体）
Figure 2022536740000378
配列番号６５：成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ，ＣｙｓからＳｅｒへの置換（＃），Ｍ４２８Ｌ，Ｎ４３４Ｓ変異（太字／下線），アロタイプＧ１ｍ（ｆａ）（太字 斜体）
Figure 2022536740000379
配列番号６６： 成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ，ＣｙｓからＳｅｒへの置換（＃），Ｍ４２８Ｌ，Ｎ４３４Ｓ変異（太字／下線），アロタイプＧ１ｍ（ｆ）（太字 斜体）
Figure 2022536740000380
配列番号６７：成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ，ＣｙｓからＳｅｒへの置換（＃），ＹＴＥ三重変異（太字及び下線），アロタイプＧ１ｍ（ｆａ）（太字 斜体）
Figure 2022536740000381
配列番号６８：成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ，ＣｙｓからＳｅｒへの置換（＃），ＹＴＥ三重変異（太字及び下線），アロタイプＧ１ｍ（ｆ）（太字 斜体）
Figure 2022536740000382
配列番号６９：成熟ヒトＦｃ ＩｇＧ１（Ｚ１はＣｙｓまたはＳｅｒ，及びＸ１はＭｅｔまたはＴｒｐ，Ｘ２はＳｅｒまたはＴｈｒ，Ｘ３はＴｈｒまたはＧｌｕ，Ｘ４はＡｓｐまたはＧｌｕ，及びＸ５はＬｅｕまたはＭｅｔ，Ｘ６はＭｅｔまたはＬｅｕ，及びＸ７はＡｓｎまたはＳｅｒである）
Figure 2022536740000383
配列番号７０：成熟ヒトＦｃ ＩｇＧ１，ＣｙｓからＳｅｒへの置換（＃）（Ｘ１はＭｅｔまたはＴｒｐ，Ｘ２はＳｅｒまたはＴｈｒ，Ｘ３はＴｈｒまたはＧｌｕ，Ｘ４はＡｓｐまたはＧｌｕ，及びＸ５はＬｅｕまたはＭｅｔ，Ｘ６はＭｅｔまたはＬｅｕ，及びＸ７はＡｓｎまたはＳｅｒである）
Figure 2022536740000384
配列番号７１：成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ，ＣｙｓからＳｅｒへの置換（＃）（Ｘ４はＡｓｐまたはＧｌｕ，及びＸ５はＬｅｕまたはＭｅｔである）
Figure 2022536740000385
配列番号７２：成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ，ＣｙｓからＳｅｒへの置換（＃），アロタイプＧ１ｍ（ｆ）（太字 斜体）
Figure 2022536740000386
配列番号７３：成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ，ＣｙｓからＳｅｒへの置換（＃），アロタイプＧ１ｍ（ｆａ）（太字 斜体）
Figure 2022536740000387
配列番号７４：成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ，ＣｙｓからＳｅｒへの置換（＃），Ｍ４２８Ｌ，Ｎ４３４Ｓ変異（太字／下線），アロタイプＧ１ｍ（ｆａ）（太字 斜体）
Figure 2022536740000388
配列番号７５：成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ，ＣｙｓからＳｅｒへの置換（＃），Ｍ４２８Ｌ，Ｎ４３４Ｓ変異（太字／下線），アロタイプＧ１ｍ（ｆ）（太字 斜体）
Figure 2022536740000389
配列番号７６：成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ，ＣｙｓからＳｅｒへの置換（＃），ＹＴＥ三重変異（太字及び下線），アロタイプＧ１ｍ（ｆａ）（太字 斜体）
Figure 2022536740000390
配列番号７７：成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ，ＣｙｓからＳｅｒへの置換（＃），ＹＴＥ三重変異（太字及び下線），アロタイプＧ１ｍ（ｆ）（太字 斜体）
Figure 2022536740000391
配列番号７８：成熟ヒトＦｃ ＩｇＧ１（Ｚ１はＣｙｓまたはＳｅｒ，及びＸ１はＭｅｔまたはＴｒｐ，Ｘ２はＳｅｒまたはＴｈｒ，Ｘ３はＴｈｒまたはＧｌｕ，Ｘ４はＡｓｐまたはＧｌｕ，及びＸ５はＬｅｕまたはＭｅｔ，Ｘ６はＭｅｔまたはＬｅｕ，及びＸ７はＡｓｎまたはＳｅｒである）
Figure 2022536740000392
配列番号７９：成熟ヒトＦｃ ＩｇＧ１，ＣｙｓからＳｅｒへの置換（＃）（Ｘ１はＭｅｔまたはＴｒｐ，Ｘ２はＳｅｒまたはＴｈｒ，Ｘ３はＴｈｒまたはＧｌｕ，Ｘ４はＡｓｐまたはＧｌｕ，及びＸ５はＬｅｕまたはＭｅｔ，Ｘ６はＭｅｔまたはＬｅｕ，及びＸ７はＡｓｎまたはＳｅｒである）
Figure 2022536740000393
配列番号８０：成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ，ＣｙｓからＳｅｒへの置換（＃）（Ｘ４はＡｓｐまたはＧｌｕ，及びＸ５はＬｅｕまたはＭｅｔである）
Figure 2022536740000394
配列番号８１：成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ，ＣｙｓからＳｅｒへの置換（＃），アロタイプＧ１ｍ（ｆ）（太字 斜体）
Figure 2022536740000395
配列番号８２：成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ，ＣｙｓからＳｅｒへの置換（＃），アロタイプＧ１ｍ（ｆａ）（太字 斜体）
Figure 2022536740000396
配列番号８３：成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ，ＣｙｓからＳｅｒへの置換（＃），Ｍ４２８Ｌ，Ｎ４３４Ｓ変異（太字／下線），アロタイプＧ１ｍ（ｆａ）（太字 斜体）
Figure 2022536740000397
配列番号８４：成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ，ＣｙｓからＳｅｒへの置換（＃），Ｍ４２８Ｌ，Ｎ４３４Ｓ変異（太字／下線），アロタイプＧ１ｍ（ｆ）（太字 斜体）
Figure 2022536740000398
配列番号８５：成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ，ＣｙｓからＳｅｒへの置換（＃），ＹＴＥ三重変異（太字及び下線），アロタイプＧ１ｍ（ｆａ）（太字 斜体）
Figure 2022536740000399
配列番号８６：成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ，ＣｙｓからＳｅｒへの置換（＃），ＹＴＥ三重変異（太字及び下線），アロタイプＧ１ｍ（ｆ）（太字 斜体）
Figure 2022536740000400
配列番号８７：成熟ヒトＦｃ ＩｇＧ１（Ｚ１はＣｙｓまたはＳｅｒ、及びＸ１はＭｅｔまたはＴｒｐ，Ｘ２はＳｅｒまたはＴｈｒ，Ｘ３はＴｈｒまたはＧｌｕ，Ｘ４はＡｓｐまたはＧｌｕ，及びＸ５はＬｅｕまたはＭｅｔ，Ｘ６はＭｅｔまたはＬｅｕ，及びＸ７はＡｓｎまたはＳｅｒである）
Figure 2022536740000401
配列番号８８：成熟ヒトＦｃ ＩｇＧ１，ＣｙｓからＳｅｒへの置換（＃）（Ｘ１はＭｅｔまたはＴｒｐ，Ｘ２はＳｅｒまたはＴｈｒ，Ｘ３はＴｈｒまたはＧｌｕ，Ｘ４はＡｓｐまたはＧｌｕ，及びＸ５はＬｅｕまたはＭｅｔ，Ｘ６はＭｅｔまたはＬｅｕ，及びＸ７はＡｓｎまたはＳｅｒである）
Figure 2022536740000402
配列番号８９：成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ，ＣｙｓからＳｅｒへの置換（＃）（Ｘ４はＡｓｐまたはＧｌｕ，及びＸ５はＬｅｕまたはＭｅｔである）
Figure 2022536740000403
配列番号９０：成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ，ＣｙｓからＳｅｒへの置換（＃），アロタイプＧ１ｍ（ｆ）（太字 斜体）
Figure 2022536740000404
配列番号９１：成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ，ＣｙｓからＳｅｒへの置換（＃），アロタイプＧ１ｍ（ｆａ）（太字 斜体）
Figure 2022536740000405
配列番号９２：成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ，ＣｙｓからＳｅｒへの置換（＃），Ｍ４２８Ｌ，Ｎ４３４Ｓ変異（太字／下線），アロタイプＧ１ｍ（ｆａ）（太字 斜体）
Figure 2022536740000406
配列番号９３：成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ，ＣｙｓからＳｅｒへの置換（＃），Ｍ４２８Ｌ，Ｎ４３４Ｓ変異（太字／下線），アロタイプＧ１ｍ（ｆ）（太字 斜体）
Figure 2022536740000407
配列番号９４：成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ，ＣｙｓからＳｅｒへの置換（＃），ＹＴＥ三重変異（太字及び下線），アロタイプＧ１ｍ（ｆａ）（太字 斜体）
Figure 2022536740000408
配列番号９５：成熟ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ，ＣｙｓからＳｅｒへの置換（＃），ＹＴＥ三重変異（太字及び下線），アロタイプＧ１ｍ（ｆ）（太字 斜体）
Figure 2022536740000409
本明細書中で定義されるとおり、Ｆｃドメインは、ＣＨ３抗体定常ドメイン間の相互作用、及び二量体化する２つのＦｃドメイン単量体のヒンジドメイン間に形成される１つ以上のジスルフィド結合によって二量体化する、２つのＦｃドメイン単量体を含む。Ｆｃドメインは、Ｆｃ受容体、例えば、Ｆｃガンマ受容体（すなわちＦｃγ受容体（ＦｃγＲ））、Ｆｃアルファ受容体（すなわちＦｃα受容体（ＦｃαＲ））、Ｆｃイプシロン受容体（すなわちＦｃε受容体（ＦｃεＲ））及び／または新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合する最小限の構造を形成する。いくつかの実施形態では、本発明のＦｃドメインは、Ｆｃγ受容体（例えば、ＦｃＲｎ、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩａ（ＣＤ３２）、ＦｃγＲＩＩｂ（ＣＤ３２）、ＦｃγＲＩＩＩａ（ＣＤ１６ａ）、ＦｃγＲＩＩＩｂ（ＣＤ１６ｂ））、及び／またはＦｃγＲＩＶ及び／または新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合する。
いくつかの実施形態では、本発明のＦｃドメイン単量体またはＦｃドメインは、非グリコシル化Ｆｃドメイン単量体またはＦｃドメイン（例えば、Ｆｃ受容体（例えばＦｃＲｎ）との係合を維持するＦｃドメイン単量体またはＦｃドメインである。例えば、Ｆｃドメインは、Ｆｃ受容体との係合を維持する非グリコシル化ＩｇＧ１バリアント（例えば、グリコシル化モチーフのＮ２９７及び／またはＴ２９９にアミノ酸置換を有するＩｇＧ１）である。例示的な非グリコシル化Ｆｃドメイン、及び非グリコシル化Ｆｃドメインを作る方法は、例えば本明細書に全体が援用されるＳａｚｉｎｓｋｙ Ｓ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ａｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｇ１ ｖａｒｉａｎｔｓ ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅｌｙ ｅｎｇａｇｅ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ｆｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＰＮＡＳ，２００８，１０５（５１）：２０１６７－２０１７２に記載されているように、当技術分野において公知である。
いくつかの実施形態では、本発明のＦｃドメインまたはＦｃドメイン単量体は、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に対する結合性を増強するように操作される。例えば、Ｆｃドメインは、Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ（ＹＴＥ）に対応する三重変異を含み得る（例えば、ＹＴＥ変異を有するヒトまたはヒト化ＩｇＧ１などのＩｇＧ１、例えば、配列番号３３、配列番号３６、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号５２、配列番号５３、配列番号５６または配列番号５７）。Ｆｃドメインは、Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓ（ＬＳ）に対応する二重変異体を含んでいてもよい（例えば、ＬＳ変異を有するヒトまたはヒト化ＩｇＧ１などのＩｇＧ１、例えば、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５４、配列番号５５または配列番号５９）。Ｆｃドメインは、Ｎ４３４Ｈに対応する単一の変異体を含んでいてもよい（例えば、Ｎ４３４Ｈ変異を有するヒトまたはヒト化ＩｇＧ１などのＩｇＧ１）。Ｆｃドメインは、Ｃ２２０Ｓに対応する単一の変異体を含んでいてもよい（例えば、Ｃ２２０Ｓ変異を有するヒトまたはヒト化ＩｇＧ１などのＩｇＧ１、例えば、配列番号３４、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５３、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、または配列番号６８）。Ｆｃドメインは、ＦｃＲｎに対する結合性を増強する上記変異の１つ以上の組合せを含んでいてもよい。ＦｃＲｎに対する結合性が増強されるとＦｃドメイン含有複合体の半減期が延び得る。例えば、ＦｃＲｎに対する結合性を向上させる１つ以上のアミノ酸変異（例えば、ＹＴＥ変異、ＬＳ変異またはＮ４３４Ｈ変異）を組み込むと複合体の半減期は、ＦｃＲｎ結合性を増強する変異を有していない対応するＦｃドメインを有する複合体に比べて５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％．１００％、２００％、３００％、４００％、５００％またはそれより大きく延び得る。ＦｃＲＮに対する結合性が増強された例示的なＦｃドメイン、及びＦｃＲＮに対する結合性が増強されたＦｃドメインを作る方法は、例えば本明細書に全体が援用されるＭａｅｄａ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ＩｇＧ１ ｖａｒｉａｎｔ ｗｉｔｈ ｅｎｈａｎｃｅｄ ＦｃＲｎ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｎｄ ｗｉｔｈｏｕｔ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ｆａｃｔｏｒ ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｙ，ＭＡＢＳ，２０１７，９（５）：８４４－８５３に記載されているように、当技術分野において既知である。本明細書中で使用する場合、（例えば特定の配列番号の）特定のアミノ酸残基「に対応する」アミノ酸は、（例えば特定の配列の）特定の残基と並ぶことが当業者によって理解されるであろう任意のアミノ酸残基を含むと理解されるべきである。例えば、アミノ酸配列の「対応する残基」を変異させることによって、配列番号１～９５のいずれか１つが変異してＹＴＥ変異、ＬＳ変異及び／またはＮ４３４Ｈ変異を含んでいてもよい。
本明細書中で使用する場合、特定の配列番号の特定のシステイン残基「に対応する」硫黄原子は、特定の配列の特定のシステインと並ぶことが当業者によって理解されるであろう任意のシステイン残基の硫黄原子を含むと理解されるべきである。ヒトＩｇＧ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０１８５７；配列番号１２１）と、ヒトＩｇＧ２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０１８５９；配列番号１２２）と、ヒトＩｇＧ３（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０１８６０；配列番号１２３）と、ヒトＩｇＧ４（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０１８６１；配列番号１２４）とのタンパク質配列アラインメントを以下に示す（Ｃｌｕｓｔａｌ Ｏｍｅｇａマルチプルペアワイズアラインメントを用いて整列させた）。アラインメントは、（四角内に符号・で示される）互い「に対応している」システイン残基（例えばシステイン残基の硫黄原子）を示している。当業者であれば、本明細書に記載の特定の配列番号（例えば配列番号１～９５のいずれか１つ）の特定のシステインの任意の硫黄原子に対応するシステインの硫黄原子を決定するために本発明の任意のＩｇＧバリアントとのそのようなアラインメントを容易に実施することができよう。例えば、当業者であれば、配列番号１０のＣｙｓ１０（Ｆｃドメインのヒンジ領域の保存されたＣＰＰＣモチーフの最初のシステイン）が例えば、ＩｇＧ１のＣｙｓ１０９、ＩｇＧ２のＣｙｓ１０６、ＩｇＧ３のＣｙｓ１５６、配列番号１のＣｙｓ２９、配列番号２のＣｙｓ９、配列番号３のＣｙｓ３０、または配列番号１０のＣｙｓ１０に対応していることを容易に判定できよう。
いくつかの実施形態では、本発明のＦｃドメインまたはＦｃドメイン単量体は配列番号３９～９５のいずれか１つの配列を有し、Ｎ末端に付加アミノ酸（Ｘａａ）ｘを、及び／またはＣ末端に付加アミノ酸（Ｘａａ）ｚをさらに含んでいてもよく、ここで、Ｘａａは任意のアミノ酸であり、ｘ及びｚは、０以上の自然数であり、一般的に１００未満、好ましくは１０未満、より好ましくは０、１、２、３、４または５である。いくつかの実施形態では、付加アミノ酸は配列番号１０３の１つ以上の連続アミノ酸と少なくとも７０％（例えば、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）同一である。例えば、付加アミノ酸は、ＩｇＧ１（配列番号１２１）のＬｙｓ３３０に対応するＣ末端上の単一のアミノ酸であってもよい。
本明細書中で使用する場合、特定の配列番号の特定のリジン残基「に対応する」窒素原子は、特定の配列の特定のリジンと並ぶことが当業者によって理解されるであろう任意のリジン残基の窒素原子を含むと理解されるべきである。ヒトＩｇＧ１（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０１８５７；配列番号１２１）と、ヒトＩｇＧ２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０１８５９；配列番号１２２）と、ヒトＩｇＧ３（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０１８６０；配列番号１２３）と、ヒトＩｇＧ４（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０１８６１；配列番号１２４）とのタンパク質配列アラインメントを以下に示す（Ｃｌｕｓｔａｌ Ｏｍｅｇａマルチプルペアワイズアラインメントを用いて整列させた）。アラインメントは、（四角内に符号＊で示される）互い「に対応している」リジン残基（例えばリジン残基の窒素原子）を示している。当業者であれば、本明細書に記載の特定の配列番号（例えば配列番号１～９５のいずれか１つ）の特定のリジンの任意の窒素原子に対応するリジンの窒素原子を決定するために本発明の任意のＩｇＧバリアントとのそのようなアラインメントを容易に実施することができよう。例えば、当業者であれば、配列番号１０のＬｙｓ３５が例えば、ＩｇＧ１のＬｙｓ１２９、ＩｇＧ２のＬｙｓ１２６、ＩｇＧ３のＬｙｓ１７６、配列番号１のＬｙｓ５１、配列番号２のＬｙｓ３１、配列番号３のＬｙｓ５０、または配列番号１０のＬｙｓ３０に対応していることを容易に判定できよう。
ＩｇＧ１（配列番号１２１）、ＩｇＧ２（配列番号１２２）、ＩｇＧ３（配列番号１２３）、及びＩｇＧ４（配列番号１２４）のタンパク質配列アラインメント


Figure 2022536740000410
いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン単量体は、約３００未満のアミノ酸残基（例えば、約３００未満、約２９５未満、約２９０未満、約２８５未満、約２８０未満、約２７５未満、約２７０未満、約２６５未満、約２６０未満、約２５５未満、約２５０未満、約２４５未満、約２４０未満、約２３５未満、約２３０未満、約２２５未満、または約２２０未満のアミノ酸残基）を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン単量体は、約４０ｋＤａ未満（例えば、約３５ｋＤａ未満、約３０ｋＤａ未満、約２５ｋＤａ未満）である。
いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン単量体は、少なくとも２００アミノ酸残基（例えば、少なくとも２１０、少なくとも２２０、少なくとも２３０、少なくとも２４０、少なくとも２５０、少なくとも２６０、少なくとも２７０、少なくとも２８０、少なくとも２９０、または少なくとも３００アミノ残基）である。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン単量体は、少なくとも２０ｋＤａ（例えば、少なくとも２５ｋＤａ、少なくとも３０ｋＤａ、または少なくとも３５ｋＤａ）である。
いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン単量体は、２００～４００アミノ酸残基（例えば、２００～２５０、２５０～３００、３００～３５０、３５０～４００、２００～３００、２５０～３５０、または３００～４００アミノ酸残基）を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン単量体は、２０～４０ｋＤａ（例えば、２０～２５ｋＤａ、２５～３０ｋＤａ、３５～４０ｋＤａ、２０～３０ｋＤａ、２５～３５ｋＤａ、または３０～４０ＫＤａ）である。
いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン単量体は、配列番号１～９５のいずれか１つの配列またはその領域と少なくとも９０％同一（例えば、少なくとも９５％、少なくとも９８％）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン単量体は、配列番号１～９５のいずれか１つのアミノ酸配列、またはその領域を含む。
いくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン単量体は、配列番号１～９５のいずれか１つの領域を含み、領域は、位置２２０、２５２、２５４、及び２５６を含む。いくつかの実施形態では、領域は、少なくとも４０アミノ酸残基、少なくとも５０アミノ酸残基、少なくとも６０アミノ酸残基、少なくとも７０アミノ酸残基、少なくとも８０アミノ酸残基、少なくとも９０アミノ酸残基、少なくとも１００アミノ酸残基、少なくとも１１０アミノ酸残基、少なくとも１２０アミノ酸残基、少なくとも１３０アミノ酸残基、少なくとも１４０アミノ酸残基、少なくとも１５０アミノ酸残基、少なくとも１６０アミノ酸残基、少なくとも１７０アミノ酸残基、少なくとも１８０アミノ酸残基、少なくとも１９０アミノ酸残基、または少なくとも２００アミノ酸残基を含む。
免疫細胞の活性化
Ｆｃガンマ受容体（ＦｃγＲ）は、免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）のＦｃ部分と結合し、免疫賦活及び調節において重要な役割を果たす。例えば、免疫複合体（ＩＣ）中のＩｇＧ Ｆｃドメインは高い結合活性でＦｃγＲに係合し、したがって、免疫細胞活性化を調節するシグナル伝達カスケードが誘発される。ヒトＦｃγＲファミリーはいくつかの活性化型受容体（ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩＩｃ、ＦｃγＲＩＩＩａ及びＦｃγＲＩＩＩｂ）及び１つの抑制型受容体（ＦｃγＲＩＩｂ）を含有する。ＦｃγＲシグナル伝達は、活性化型ＦｃγＲのための免疫チロシン活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）、及び抑制型受容体ＦｃγＲＩＩｂのための免疫チロシン抑制モチーフ（ＩＴＩＭ）を含有する細胞内ドメインによって媒介される。いくつかの実施形態では、ＦｃγＲとＦｃドメインとの結合はＳｒｃファミリーキナーゼによるＩＴＡＭリン酸化をもたらし、これがＳｙｋファミリーキナーゼを活性化させ、ＰＩ３Ｋ及びＲａｓ経路を含む下流シグナル伝達網を誘起する。
本明細書に記載の複合体において、複合体のｇｐ１２０結合剤の単量体または二量体を含んでいる部分は、ウイルスのｇｐ１２０受容体に結合してそれを阻害し、ウイルス複製の阻害をもたらすが、一方、複合体のＦｃドメイン部分は免疫細胞上のＦｃγＲ（例えば、ＦｃＲｎ、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩＩｃ、ＦｃγＲＩＩＩａ及びＦｃγＲＩＩＩｂ）に結合して食作用及びエフェクター機能、例えば抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を活性化させ、したがって、免疫細胞によるウイルス粒子の貪食及び破壊が引き起こされ、複合体の抗ウイルス活性がさらに増強される。本明細書に記載の複合体によって活性化され得る免疫細胞の例としては、マクロファージ、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、濾胞樹状細胞、ナチュラルキラー細胞及びマスト細胞が挙げられるが、これらに限定されない。
組織分布
治療薬が体循環に入った後、それは体の組織に分配される。血液灌流、組織結合、局所ｐＨ、及び細胞膜の透過性が異なるため、分布は一般的に不均一である。組織への薬物の侵入速度は、組織への血流速度、組織の質量、及び血液と組織の間の分配特性に依存する。細胞膜を横切る拡散が律速段階でない限り、血液と組織の間の分布平衡（侵入速度と排出速度が同じ場合）は、血管が豊富な領域においてより迅速に到達する。サイズ、形状、電荷、標的結合、ＦｃＲｎ及び標的結合メカニズム、投与経路、及び製剤化は、組織分布に影響を与える。
いくつかの場合では、本明細書に記載の複合体を、肺組織に分布させるように最適化してもよい。いくつかの場合では、複合体は、投与後２時間以内に、血漿中の複合体の濃度に対して少なくとも３０％の濃度比で上皮内層液中の分布を有する。特定の実施形態では、濃度比は、投与後２時間以内に少なくとも４５％である。いくつかの実施形態では、濃度比は、投与後２時間以内に少なくとも５５％である。特に、投与後２時間以内の濃度比は６０％以上である。実施例３５及び図１３に示すように、注射後２時間までに、１つ以上の小分子抗ウイルス阻害剤ＥＬＦで装飾されたＦｃドメイン（配列番号６４）を有する複合体のレベルは、残りの時間経過にわたってのＡＵＣによる測定で、驚くべきことに血漿曝露レベルの約６０％であり、このことは、血漿から肺内のＥＬＦへの複合体のほぼ即時の分配を示すしている。これは、Ｆｃ含有複合体が肺に急速に分布し、血漿中のレベルと比較して肺内で高濃度を維持することを示している。
ＩＶ．アルブミンタンパク質及びアルブミンタンパク質結合ペプチド
アルブミンタンパク質
本発明のアルブミンタンパク質は、天然に存在するアルブミン、またはそのバリアント、例えば天然に存在するアルブミンタンパク質の改変型バリアントであり得る。バリアントには、多型、断片、例えばドメイン及びサブドメイン、ならびに融合タンパク質が含まれる。アルブミンタンパク質は、いかなる供給源から得られるアルブミンタンパク質の配列を含んでいてもよい。好ましくは、供給源は哺乳動物、例えばヒトまたはウシである。最も好ましくは、アルブミンタンパク質はヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）またはそのバリアントである。ヒト血清アルブミンには、ヒトに天然に存在するアミノ酸配列を有する任意のアルブミンタンパク質、及びそのバリアントが含まれる。アルブミンタンパク質コード配列は、ヒト遺伝子に対応するｃＤＮＡの単離及び配列決定のための当業者に知られている方法によって得ることができる。本発明のアルブミンタンパク質は、配列番号９６もしくは配列番号９７に示されるヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）のアミノ酸配列、または配列番号９８に示されるマウス血清アルブミン（ＭＳＡ）のアミノ酸配列、またはそのバリアントもしくは断片、好ましくはその機能性バリアントもしくは断片を含み得る。断片またはバリアントは、機能性であってもなくてもよいし、またはアルブミンの機能をある程度保持していてもよい。例えば、断片またはバリアントは、ＨＳＡまたはＭＳＡなどのアルブミン受容体と結合する能力を、親アルブミン（例えば、断片またはバリアントを得る元となる親アルブミン）の能力の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％または１０５％保持していてもよい。相対結合能は、当技術分野で知られている方法、例えば表面プラズモン共鳴によって決定され得る。
アルブミンタンパク質は、ヒト血清アルブミンなどのアルブミンタンパク質の天然に存在する多型バリアントであってもよい。ヒト血清アルブミンのバリアントまたは断片は、大抵、ヒト血清アルブミンまたはマウス血清アルブミンのリガンド結合活性の少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％または７０％、好ましくは８０％、９０％、９５％、１００％または１０５％、またはそれ以上を有しているものである。
アルブミンタンパク質はウシ血清アルブミンのアミノ酸配列を含んでいてもよい。ウシ血清アルブミンタンパク質には、ウシに天然に存在するアミノ酸配列を有する任意のアルブミン、例えば、Ｓｗｉｓｓｐｒｏｔ受託番号Ｐ０２７６９で表されるもの、及び本明細書中で定義されるそのバリアントが含まれる。ウシ血清アルブミンタンパク質には、完全長ウシ血清アルブミンまたは本明細書中で定義されるそのバリアントの断片も含まれる。
アルブミンタンパク質は、イヌ（例えばＳｗｉｓｓｐｒｏｔ受託番号Ｐ４９８２２－１）、ブタ（例えばＳｗｉｓｓｐｒｏｔ受託番号Ｐ０８８３５－１）、ヤギ（例えばＳｉｇｍａ製品番号Ａ２５１４またはＡ４１６４）、ネコ（例えばＳｗｉｓｓｐｒｏｔ受託番号Ｐ４９０６４－１）、ニワトリ（例えばＳｗｉｓｓｐｒｏｔ受託番号Ｐ１９１２１－１）、オボアルブミン（例えばニワトリオボアルブミン）（例えばＳｗｉｓｓｐｒｏｔ受託番号Ｐ０１０１２－１）、シチメンチョウオボアルブミン（例えばＳｗｉｓｓｐｒｏｔ受託番号Ｏ７３８６０－１）、ロバ（例えばＳｗｉｓｓｐｒｏｔ受託番号Ｑ５ＸＬＥ４－１）、モルモット（例えばＳｗｉｓｓｐｒｏｔ受託番号Ｑ６ＷＤＮ９－１）、ハムスター（例えば、ＤｅＭａｒｃｏ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｆｏｒ Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ ３７（１１）：１２０１－１２０８（２００７）に記載のもの）、ウマ（例えばＳｗｉｓｓｐｒｏｔ受託番号Ｐ３５７４７－１）、アカゲザル（例えばＳｗｉｓｓｐｒｏｔ受託番号Ｑ２８５２２－１）、マウス（例えばＳｗｉｓｓｐｒｏｔ受託番号Ｐ０７７２４－１）、ハト（例えば、Ｋｈａｎ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．３０（３－４），１７１－８（２００２）で定義されているもの）、ウサギ（例えばＳｗｉｓｓｐｒｏｔ受託番号Ｐ４９０６５－１）、ラット（例えばＳｗｉｓｓｐｒｏｔ受託番号Ｐ０２７７０－１）、またはヒツジ（例えばＳｗｉｓｓｐｒｏｔ受託番号Ｐ１４６３９－１）からの血清アルブミンの１つに由来するアルブミンの配列を含み得、本明細書中で定義されるそのバリアント及び断片を含む。
アルブミンの多くの天然に存在する変異体形態が当業者に知られている。アルブミンの天然に存在する変異体形態は例えば、Ｐｅｔｅｒｓ，ｅｔ ａｌ．Ａｌｌ Ａｂｏｕｔ Ａｌｂｕｍｉｎ：Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．，ｐ．１７０－１８１（１９９６）に記載されている。
本発明のアルブミンタンパク質には、天然に存在するアルブミンタンパク質のバリアントが含まれる。バリアント型アルブミンは、保存的か非保存的かのどちらかである少なくとも１つのアミノ酸変異、例えば、挿入、欠失または置換によって生じるアミノ酸変異を有するアルブミンタンパク質を指し、但し、そのような変更は、少なくとも１つの基本的特性が大幅に変化していない（例えば、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％または４０％よりも大きく変化していない）アルブミンタンパク質をもたらすものであることを条件とする。アルブミンタンパク質の活性を定義し得る例示的な特性としては、結合活性（例えば、ビリルビンまたは脂肪酸、例えば長鎖脂肪酸に対する結合特異性または親和性を含む）、浸透圧、または特定ｐＨ範囲での挙動が挙げられる。
典型的にはアルブミンタンパク質バリアントは、天然に存在するアルブミンタンパク質、例えば配列番号９６～９８のいずれか１つのアルブミンタンパク質との少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、好ましくは少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有するものである。
組換えヒトアルブミンを製造及び精製する方法は十分に確立されており（Ｓｌｅｅｐ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，８（１）：４２－６（１９９０））、薬学的用途のための組換えヒトアルブミンの製造（Ｂｏｓｓｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ４５（１）：５７－６７（２００５））を含む。ＨＳＡの三次元構造はＸ線結晶構造解析によって明らかにされている（Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２４４（４９０９）：１１９５－８（１９９８））、Ｓｕｇｉｏ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．１２（６）：４３９－４６（１９９９））。ＨＳＡポリペプチド鎖は３５個のシステイン残基を有するが、これらは、１７個のジスルフィド結合と、成熟タンパク質の位置３４にある対形成していない（例えば遊離の）１個のシステインとを形成している。ＨＳＡのＣｙｓ－３４は、分子とアルブミンとの複合のために使用されたことがあり（Ｌｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ １４（１７）：４３９５－８（２００４）、Ｔｈｉｂａｕｄｅａｕ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ １６（４）：１０００－８（２００５））、部位特異的な複合のための部位を提供する。

配列番号９６（ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、バリアント１）
DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQCPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAALGL
配列番号９７（ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、バリアント２）
RGVFRRDAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQCPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAALGL
配列番号９８（マウス血清アルブミン（ＭＳＡ））
RGVFRREAHKSEIAHRYNDLGEQHFKGLVLIAFSQYLQKCSYDEHAKLVQEVTDFAKTCVADESAANCDKSLHTLFGDKLCAIPNLRENYGELADCCTKQEPERNECFLQHKDDNPSLPPFERPEAEAMCTSFKENPTTFMGHYLHEVARRHPYFYAPELLYYAEQYNEILTQCCAEADKESCLTPKLDGVKEKALVSSVRQRMKCSSMQKFGERAFKAWAVARLSQTFPNADFAEITKLATDLTKVNKECCHGDLLECADDRAELAKYMCENQATISSKLQTCCDKPLLKKAHCLSEVEHDTMPADLPAIAADFVEDQEVCKNYAEAKDVFLGTFLYEYSRRHPDYSVSLLLRLAKKYEATLEKCCAEANPPACYGTVLAEFQPLVEEPKNLVKTNCDLYEKLGEYGFQNAILVRYTQKAPQVSTPTLVEAARNLGRVGTKCCTLPEDQRLPCVEDYLSAILNRVCLLHEKTPVSEHVTKCCSGSLVERRPCFSALTVDETYVPKEFKAETFTFHSDICTLPEKEKQIKKQTALAELVKHKPKATAEQLKTVMDDFAQFLDTCCKAADKDTCFSTEGPNLVTRCKDALA
アルブミンタンパク質の複合
本発明のアルブミンタンパク質は、（例えば、ｇｐ１２０結合剤単量体または二量体のリンカー部分によって）本発明の任意の化合物に（例えば共有結合で）複合され得る。アルブミンタンパク質は、低分子タンパク質複合体を製造するための当業者によく知られている任意の方法によって本発明の任意の化合物に複合され得る。これは、溶媒曝露システインまたはリジンなどの溶媒曝露アミノ酸に対する共有結合による複合を含み得る。例えば、ヒト血清アルブミンは、配列番号９６のＣｙｓ３４または配列番号９７のＣｙｓ４０に対応する硫黄原子に対する共有結合リンケージによって本発明の化合物に複合され得る。
本発明のアルブミンタンパク質は、アルブミンタンパク質のＣ末端部またはＮ末端部の１０アミノ酸残基以内に位置するアミノ酸によって本発明の任意の化合物に複合され得る。アルブミンタンパク質は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５または２０個以上のアミノ酸のＣ末端またはＮ末端ポリペプチド融合を含み得る。Ｃ末端またはＮ末端ポリペプチド融合は、１つ以上の溶媒曝露システインまたはリジン残基を含み得、これが本発明の化合物の共有結合による複合（例えば、リンカーによる場合を含めて、ｇｐ１２０結合剤単量体または二量体との複合）に使用され得る。
本発明のアルブミンタンパク質には、本発明の化合物との複合（例えば、リンカーによる場合を含めて、ｇｐ１２０結合剤単量体または二量体との複合）のための部位を提供し得るものである１つ以上の溶媒曝露システインまたはリジン残基を含むように操作された任意のアルブミンタンパク質が含まれる。アルブミンタンパク質は、単一の溶媒曝露システインまたはリジンを含有してこれによって本発明の化合物の部位特異的な複合を可能にしていることが最も好ましかろう。
１つ以上の複合可能システイン残基を含んだアルブミンタンパク質の改変型バリアントを製造する例示的な方法は米国特許出願第２０１７／００８１３８９号に示されており、参照によりこの全体を本明細書に援用する。手短に述べると、好ましいアルブミンタンパク質バリアントは、対形成していない（例えば遊離の）単一の溶媒曝露システイン残基を含んでこれによってリンカーとシステイン残基との部位特異的な複合を可能にしているものである。
対形成していない溶媒曝露システイン残基との化学的複合を可能にする操作がなされたアルブミンタンパク質としては、以下のアルブミンタンパク質バリアントが挙げられる：
（ａ）配列番号９６のＬ５８５、Ｄ１、Ａ２、Ｄ５６２、Ａ３６４、Ａ５０４、Ｅ５０５、Ｔ７９、Ｅ８６、Ｄ１２９、Ｄ５４９、Ａ５８１、Ｄ１２１、Ｅ８２、Ｓ２７０、Ｑ３９７及びＡ５７８のいずれかに対応するアミノ酸残基のところにシステインによる非システインアミノ酸残基の置換を有するアルブミンタンパク質、
（ｂ）配列番号９６のＬ５８５、Ｄ１、Ａ２、Ｄ５６２、Ａ３６４、Ａ５０４、Ｅ５０５、Ｔ７９、Ｅ８６、Ｄ１２９、Ｄ５４９、Ａ５８１、Ｄ１２１、Ｅ８２、Ｓ２７０、Ｑ３９７及びＡ５７８のいずれかに対応するアミノ酸残基のＮもしくはＣ末端側に隣接する位置にシステインの挿入を有するアルブミンタンパク質、
（ｃ）配列番号９６のＣ３６９、Ｃ３６１、Ｃ９１、Ｃ１７７、Ｃ５６７、Ｃ３１６、Ｃ７５、Ｃ１６９、Ｃ１２４もしくはＣ５５８のいずれかに対応する残基のところに、遊離チオール基を有する対形成していないシステインを有するように操作されたものであり、配列番号９６のＣ３６０、Ｃ３１６、Ｃ７５、Ｃ１６８、Ｃ５５８、Ｃ３６１、Ｃ９１、Ｃ１２４、Ｃ１６９もしくはＣ５６７に対応する残基の欠失もしくは置換によって作り出されていてもいなくてもよい、アルブミンタンパク質、及び／または
（ｄ）アルブミンタンパク質のＮもしくはＣ末端にシステインを付加したもの。
本発明のいくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び／または（ｄ）の置換、欠失、付加または挿入事象の最終的結果としてポリペプチド配列の複合可能システイン残基の数が親アルブミン配列に比べて増加する。本発明のいくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び／または（ｄ）の置換、欠失、付加または挿入事象の最終的結果としてポリペプチド配列の複合可能システイン残基の数は１つになり、したがって、部位特異的な複合が可能になる。
単一の溶媒曝露リジン残基を有してこれによってリンカーとリジン残基との部位特異的な複合を可能にしているアルブミンタンパク質も、好ましいアルブミンタンパク質バリアントとして挙げられる。そのようなバリアントは、上記方法のいずれかを含めたアルブミンタンパク質の操作（例えば、挿入、欠失、置換、またはＣ末端もしくはＮ末端融合）によって作り出され得る。
アルブミンタンパク質結合ペプチド
生物活性化合物とアルブミンタンパク質結合ペプチドとを複合させることで生物活性化合物の薬力学の変化、例えば、組織取込み、浸透及び拡散の変化をもたらすことができる。好ましい実施形態では、アルブミンタンパク質結合ペプチドと本発明の化合物（例えば、リンカーによる場合を含めて、ｇｐ１２０結合剤単量体または二量体）とを複合させることで、化合物単独の場合と比較して有効性が向上する、または化合物の毒性が低下する。
本発明のアルブミンタンパク質結合ペプチドは、アルブミンタンパク質、例えば本明細書に記載のアルブミンタンパク質のいずれかに対する親和性及び結合機能を有する５～５０（例えば、５～４０、５～３０、５～２０、５～１５、５～１０、１０～５０、１０～３０、または１０～２０）アミノ酸残基のアミノ酸配列を有する任意のポリペプチドを含む。好ましくは、アルブミンタンパク質結合ペプチドは、天然に存在する血清アルブミン、最も好ましくはヒト血清アルブミンに結合する。アルブミンタンパク質結合ペプチドは由来が様々であり得、例えば、合成、ヒト、マウスまたはラットに由来し得る。本発明のアルブミンタンパク質結合ペプチドには、本発明の化合物との複合（例えば、リンカーによる場合を含めて、ｇｐ１２０結合剤単量体または二量体との複合）のための部位を提供し得るものである溶媒曝露システインまたはリジン残基を１つ以上（例えば、２つ、３つ、４つまたは５つ）含むように操作されたアルブミンタンパク質結合ペプチドが含まれる。アルブミンタンパク質結合ペプチドは、単一の溶媒曝露システインまたはリジンを含有してこれによって本発明の化合物の部位特異的な複合を可能にしていることが最も好ましかろう。アルブミンタンパク質結合ペプチドは、天然に存在するアミノ酸残基のみを含んでいてもよいし、または天然に存在しないアミノ酸残基を１つ以上含んでいてもよい。天然に存在しないアミノ酸残基（例えば、天然に存在しないアミノ酸残基の側鎖）は、含まれている場合、本発明の化合物（例えば、リンカーによる場合を含めて、ｇｐ１２０結合剤単量体または二量体）に対する結合点として使用され得る。本発明のアルブミンタンパク質結合ペプチドは、直鎖状であってもよいし、または環状であってもよい。本発明のアルブミンタンパク質結合ペプチドには、当業者に知られている任意のアルブミンタンパク質結合ペプチドが含まれ、その例は本明細書中に提供されている。
好ましくは、アルブミンタンパク質結合ペプチド、及びアルブミンタンパク質結合ペプチドを含む複合体は、約１００μＭ未満、好ましくは約１００ｎＭ未満の解離定数Ｋｄによって特徴付けられる親和性でアルブミンタンパク質（例えばヒト血清アルブミン）に結合し、最も好ましくは他の血漿タンパク質に実質的に結合しない。そのような化合物の具体例は直鎖状または環状ペプチドであり、好ましくはその長さが約１０～２０アミノ酸残基であり、任意選択的にＮ末端もしくはＣ末端またはその両方において修飾されている。
アルブミンタンパク質結合ペプチドには、以下の一般式を含む直鎖状及び環状ペプチドが含まれ、式中、Ｘａａは任意のアミノ酸である：
配列番号１０１
Ｘａａ－Ｘａａ－Ｃｙｓ－Ｘａａ－Ｘａａ－Ｘａａ－Ｘａａ－Ｘａａ－Ｃｙｓ－Ｘａａ－Ｘａａ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ－Ｘａａ－Ａｓｐ－Ｔｒｐ－Ｐｒｏ－Ｘａａ－Ｘａａ－Ｘａａ－Ｓｅｒ－Ｃｙｓ
配列番号１０２
Ｖａｌ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｘａａ－Ｘａａ－Ｘａａ－Ｉｌｅ－Ｃｙｓ－Ｐｈｅ
配列番号１０３
Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｘａａ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｘａａ－Ｃｙｓ
配列番号１０４
Ａｓｐ－Ｘａａ－Ｃｙｓ－Ｌｅｕ－Ｐｒｏ－Ｘａａ－Ｔｒｐ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ－Ｌｅｕ－Ｔｒｐ
配列番号１０５
Ｔｒｐ－Ｃｙｓ－Ａｓｐ－Ｘａａ－Ｘａａ－Ｌｅｕ－Ｘａａ－Ａｌａ－Ｘａａ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｃｙｓ
配列番号１０６
Ａｓｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｘａａ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ－Ｔｒｐ
本発明のアルブミンタンパク質結合ペプチドにはさらに、直鎖状または環状であり得る以下のペプチド配列のいずれかが含まれる：
配列番号１０７ ＤＬＣＬＲＤＷＧＣＬＷ
配列番号１０８ ＤＩＣＬＰＲＷＧＣＬＷ
配列番号１０９ ＭＥＤＩＣＬＰＲＷＧＣＬＷＧＤ
配列番号１１０ ＱＲＬＭＥＤＩＣＬＰＲＷＧＣＬＷＥＤＤＥ
配列番号１１１ ＱＧＬＩＧＤＩＣＬＰＲＷＧＣＬＷＧＲＳＶ
配列番号１１２ ＱＧＬＩＧＤＩＣＬＰＲＷＧＣＬＷＧＲＳＶＫ
配列番号１１３ ＥＤＩＣＬＰＲＷＧＣＬＷＥＤＤ
配列番号１１４ ＲＬＭＥＤＩＣＬＰＲＷＧＣＬＷＥＤＤ
配列番号１１５ ＭＥＤＩＣＬＰＲＷＧＣＬＷＥＤＤ
配列番号１１６ ＭＥＤＩＣＬＰＲＷＧＣＬＷＥＤ
配列番号１１７ ＲＬＭＥＤＩＣＬＡＲＷＧＣＬＷＥＤＤ
配列番号１１８ ＥＶＲＳＦＣＴＲＷＰＡＥＫＳＣＫＰＬＲＧ
配列番号１１９ ＲＡＰＥＳＦＶＣＹＷＥＴＩＣＦＥＲＳＥＱ
配列番号１２０ ＥＭＣＹＦＰＧＩＣＷＭ
配列番号１０１～１２０のアルブミンタンパク質結合ペプチドは、Ｎ末端に付加アミノ酸（Ｘａａ）ｘを、及び／またはＣ末端に付加アミノ酸（Ｘａａ）ｚをさらに含んでいてもよく、ここで、Ｘａａは任意のアミノ酸であり、ｘ及びｚは、０以上の自然数であり、一般的に１００未満、好ましくは１０未満、より好ましくは０、１、２、３、４または５である。
さらなる例示的なアルブミンタンパク質結合ペプチドは米国特許出願第２００５／０２８７１５３号に示されており、参照によりこの全体を本明細書に援用する。
アルブミンタンパク質結合ペプチドの複合
本発明のアルブミンタンパク質結合ペプチドは、（例えば、ｇｐ１２０結合剤単量体または二量体のリンカー部分によって）本発明の任意の化合物に（例えば共有結合で）複合され得る。アルブミンタンパク質結合ペプチドは、ペプチド－低分子複合体を製造するための当業者に知られている任意の方法によって本発明の任意の化合物に複合され得る。これは、アミノ酸残基、例えば、システイン、リジンまたは非天然アミノ酸の側鎖基に対する共有結合による複合を含み得る。あるいは、共有結合による複合が、Ｃ末端で（例えば、Ｃ末端カルボン酸に対して、またはＣ末端残基の側鎖基に対して）、またはＮ末端で（例えば、Ｎ末端アミノ基に対して、またはＮ末端アミノ酸の側鎖基に対して）起こってもよい。
Ｖ．リンカー
リンカーは、本明細書に記載の複合体の中の２つ以上の構成要素の間（例えば、本明細書に記載の複合体の中の２つのｇｐ１２０結合剤の間、本明細書に記載の複合体の中のｇｐ１２０結合剤とＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、またはアルブミンタンパク質との間、及び本明細書に記載の複合体の中の２つのｇｐ１２０結合剤の二量体とＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメインまたはアルブミンタンパク質との間）のリンケージまたは連結子を指す。
ｇｐ１２０結合剤の二量体に共有結合で連結されたＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、またはアルブミンタンパク質を有する複合体中のリンカー
本明細書に記載の１つ以上のｇｐ１２０結合剤の二量体に共有結合で連結されたＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドを含有する複合体において、複合体中のリンカー（例えばＬまたはＬ’）は分岐構造であってもよい。本明細書にさらに記載されるように、本明細書に記載の複合体の中のリンカー（例えばＬまたはＬ’）は多価構造、例えば、それぞれ２本または３本のアームを有する二価または三価構造であってもよい。リンカーが３本のアームを有する場合のいくつかの実施形態では、アームのうち２本は第１及び第２のｇｐ１２０結合剤と結合し得、３本目のアームは、Ｆｃドメイン単量体及びＦｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドと結合し得る。リンカーが２本のアームを有する場合のいくつかの実施形態では、片方のアームはＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、またはアルブミンタンパク質に結合し得、もう片方のアームは、２つのｇｐ１２０結合剤のうちの１つに結合し得る。他の実施形態では、３本のアームを有するリンカーは、１つ以上のｇｐ１２０結合剤の二量体に共有結合で連結されたＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、またはアルブミンタンパク質を含有する複合体に２つのｇｐ１２０結合剤を結合させるために使用され得る。
いくつかの実施形態では、１つ以上のｇｐ１２０結合剤の二量体に共有結合で連結されたＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、またはアルブミンタンパク質を有する複合体中のリンカーは、式（Ｄ－Ｌ－Ｉ）：
Figure 2022536740000411
 によって記述され、
式中、ＬＡは、式ＧＡ１－（ＺＡ１）ｇ１－（ＹＡ１）ｈ１－（ＺＡ２）ｉ１－（ＹＡ２）ｊ１－（ＺＡ３）ｋ１－（ＹＡ３）ｌ１－（ＺＡ４）ｍ１－（ＹＡ４）ｎ１－（ＺＡ５）ｏ１－ＧＡ２で表され、ＬＢは、式ＧＢ１－（ＺＢ１）ｇ２－（ＹＢ１）ｈ２－（ＺＢ２）ｉ２－（ＹＢ２）ｊ２－（ＺＢ３）ｋ２－（ＹＢ３）ｌ２－（ＺＢ４）ｍ２－（ＹＢ４）ｎ２－（ＺＢ５）ｏ２－ＧＢ２で表され、ＬＣは、式ＧＣ１－（ＺＣ１）ｇ３－（ＹＣ１）ｈ３－（ＺＣ２）ｉ３－（ＹＣ２）ｊ３－（ＺＣ３）ｋ３－（ＹＣ３）ｌ３－（ＺＣ４）ｍ３－（ＹＣ４）ｎ３－（ＺＣ５）ｏ３－ＧＣ２で表され、ＧＡ１は式（Ｄ－Ｌ－Ｉ）中のＱｉとの結合であり、ＧＡ２は第１のｇｐ１２０結合剤（例えばＡ１）との結合であり、ＧＢ１は式（Ｄ－Ｌ－Ｉ）中のＱｉとの結合であり、ＧＢ２は第２のｇｐ１２０結合剤（例えばＡ２）との結合であり、ＧＣ１は式（Ｄ－Ｌ－Ｉ）中のＱiとの結合であり、ＧＣ２は、Ｆｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質もしくはアルブミンタンパク質結合ペプチドとの結合であり、またはＥに複合している官能基と反応することができる官能基（例えば、マレイミドとシステイン、アミンと活性カルボン酸、チオールとマレイミド、活性スルホン酸とアミン、イソシアネートとアミン、アジドとアルキン、及びアルケンとテトラジン）であり、ＺＡ１、ＺＡ２、ＺＡ３、ＺＡ４、ＺＡ５、ＺＢ１、ＺＢ２、ＺＢ３、ＺＢ４、ＺＢ５、ＺＣ１、ＺＣ２、ＺＣ３、ＺＣ４及びＺＣ５の各々は独立して、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルキニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０シクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０ヘテロシクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０シクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０ヘテロシクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリーレン、または任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリーレンであり、ＹＡ１、ＹＡ２、ＹＡ３、ＹＡ４、ＹＢ１、ＹＢ２、ＹＢ３、ＹＢ４、ＹＣ１、ＹＣ２、ＹＣ３及びＹＣ４の各々は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲｉ、Ｐ、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、ホスフェート、ホスホリルまたはイミノであり、Ｒｉは、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルキニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０シクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０ヘテロシクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリール、または任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリールであり、ｇ１、ｈ１、ｉ１、ｊ１、ｋ１、ｌ１、ｍ１、ｎ１、ｏ１、ｇ２、ｈ２、ｉ２、ｊ２、ｋ２、ｌ２、ｍ２、ｎ２、ｏ２、ｇ３、ｈ３、ｉ３、ｊ３、ｋ３、ｌ３、ｍ３、ｎ３及びｏ３の各々は独立して０または１であり、Ｑは、窒素原子、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルキニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０シクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０ヘテロシクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０シクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０ヘテロシクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリーレン、または任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリーレンである。
いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されたには、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）による置換が含まれる。ＰＥＧは、繰り返し単位構造（－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）ｎを有し、式中、ｎは、２～１００の整数である。ポリエチレングリコールは、ＰＥＧ２～ＰＥＧ１００（例えば、ＰＥＧ２、ＰＥＧ３、ＰＥＧ４、ＰＥＧ５、ＰＥＧ５－ＰＥＧ１０、ＰＥＧ１０－ＰＥＧ２０、ＰＥＧ２０－ＰＥＧ３０、ＰＥＧ３０－ＰＥＧ４０、ＰＥＧ５０－ＰＥＧ６０、ＰＥＧ６０－ＰＥＧ７０、ＰＥＧ７０－ＰＥＧ８０、ＰＥＧ８０－ＰＥＧ９０、ＰＥＧ９０－ＰＥＧ１００）のいずれか１つから選択され得る。
いくつかの実施形態では、ＬＣは、Ｆｃドメインへの２つの結合点（例えば、２つのＧＣ２）を有し得る。
いくつかの実施形態では、Ｌは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）リンカーを含む。ＰＥＧリンカーには、繰り返し単位構造（－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）ｎを有するリンカーが含まれ、式中、ｎは、２～１００の整数である。ポリエチレングリコールリンカーは、ｇｐ１２０結合剤とＥ（例えば、式（Ｍ－Ｉ）～（ＭＸ））を共有結合させ得る。ポリエチレングリコールリンカーは、第１のｇｐ１２０結合剤と第２のｇｐ１２０結合剤（例えば、式（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－Ｘ）のいずれか１つの複合体中の）を共有結合させ得る。ポリエチレングリコールリンカーは、ｇｐ１２０結合剤二量体とＥ（例えば、式（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－Ｘ）のいずれか１つの複合体内の）を共有結合させ得る。ポリエチレングリコールリンカーは、ＰＥＧ２～ＰＥＧ１００（例えば、ＰＥＧ２、ＰＥＧ３、ＰＥＧ４、ＰＥＧ５、ＰＥＧ５－ＰＥＧ１０、ＰＥＧ１０－ＰＥＧ２０、ＰＥＧ２０－ＰＥＧ３０、ＰＥＧ３０－ＰＥＧ４０、ＰＥＧ５０－ＰＥＧ６０、ＰＥＧ６０－ＰＥＧ７０、ＰＥＧ７０－ＰＥＧ８０、ＰＥＧ８０－ＰＥＧ９０、ＰＥＧ９０－ＰＥＧ１００）のいずれか１つから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｌｃは、ＰＥＧリンカーを含み、その場合、ＬＣは、Ｑｉ及びＥの各々に共有結合している。
本明細書に記載の複合体に使用され得る式（Ｄ－Ｌ－Ｉ）のリンカーとして、
Figure 2022536740000412
Figure 2022536740000413

Figure 2022536740000414
Figure 2022536740000415

Figure 2022536740000416
Figure 2022536740000417
Figure 2022536740000418
Figure 2022536740000419
Figure 2022536740000420
Figure 2022536740000421
Figure 2022536740000422
が挙げられるが、これらに限定されず；
式中、ｚ１、ｚ２、ｙ１、ｙ２、ｙ３、及びｙ４は、各々独立して、１～２０の整数であり；Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ３－Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリール、及びＣ３－Ｃ１５ヘテロアリールから選択される。
式（Ｄ－Ｌ－Ｉ）のリンカーはまた、

Figure 2022536740000423
Figure 2022536740000424
Figure 2022536740000425
のいずれかを含み得る。
ｇｐ１２０結合剤の単量体に共有結合で連結されたＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、またはアルブミンタンパク質を有する複合体中のリンカー
本明細書に記載の１つ以上のｇｐ１２０結合剤の単量体に共有結合で連結されたＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質、またはアルブミンタンパク質結合ペプチドを含有する複合体において、複合体中のリンカー（例えば、ＬまたはＬ’）は、２本のアームを有する二価構造であり得る。二価リンカー中の片方のアームはｇｐ１２０結合剤の単量体に結合し得、もう片方のアームは、Ｆｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質、またはアルブミンタンパク質結合ペプチドに結合し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体の中の１つ以上のｇｐ１２０結合剤の単量体は各々独立して、Ｆｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドの中の原子に連結され得る。
いくつかの実施形態では、リンカーは、式（Ｍ－Ｌ－Ｉ）：
Ｊ１－（Ｑ１）ｇ－（Ｔ１）ｈ－（Ｑ２）ｉ－（Ｔ２）ｊ－（Ｑ３）ｋ－（Ｔ３）ｌ－（Ｑ４）ｍ－（Ｔ４）ｎ－（Ｑ５）ｏ－Ｊ２
によって記述され、式中、Ｊ１は、ｇｐ１２０結合剤との結合であり、Ｊ２は、Ｆｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質もしくはアルブミンタンパク質結合ペプチドとの結合であり、またはＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質もしくはアルブミンタンパク質結合ペプチドに複合している官能基と反応することができる官能基（例えば、マレイミドとシステイン、アミンと活性カルボン酸、チオールとマレイミド、活性スルホン酸とアミン、イソシアネートとアミン、アジドとアルキン、及びアルケンとテトラゼン）であり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４及びＱ５の各々は独立して、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルキニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０シクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０ヘテロシクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０シクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０ヘテロシクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリーレン、または任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリーレンであり、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４の各々は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲｉ、Ｐ、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、ホスフェート、ホスホリルまたはイミノであり、Ｒｉは、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルキニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０ヘテロシクロアルケ
ニル、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０シクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０ヘテロシクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリール、または任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリールであり；ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ及びｏの各々は、独立して、０または１である。
いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されたには、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）による置換が含まれる。ＰＥＧは、繰り返し単位構造（－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）ｎを有し、式中、ｎは、２～１００の整数である。ポリエチレングリコールは、ＰＥＧ２～ＰＥＧ１００（例えば、ＰＥＧ２、ＰＥＧ３、ＰＥＧ４、ＰＥＧ５、ＰＥＧ５－ＰＥＧ１０、ＰＥＧ１０－ＰＥＧ２０、ＰＥＧ２０－ＰＥＧ３０、ＰＥＧ３０－ＰＥＧ４０、ＰＥＧ５０－ＰＥＧ６０、ＰＥＧ６０－ＰＥＧ７０、ＰＥＧ７０－ＰＥＧ８０、ＰＥＧ８０－ＰＥＧ９０、ＰＥＧ９０－ＰＥＧ１００）のいずれか１つから選択され得る。
いくつかの実施形態では、Ｊ２は、Ｆｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドに対する２つの結合点（例えば２つのＪ２）を有し得る。
本明細書に記載の複合体に使用され得る式（Ｍ－Ｌ－Ｉ）のリンカーとして、
Figure 2022536740000426
 が挙げられるが、これらに限定されず、
式中、ｄは１～２０の整数である（例えば、ｄは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）。
本明細書に記載の複合体で使用し得る式（Ｍ－Ｌ－Ｉ）のリンカーとして、

Figure 2022536740000427

Figure 2022536740000428
Figure 2022536740000429


Figure 2022536740000430
が挙げられるが、これらに限定されず、
式中、各Ｙは、独立して、（-Ｏ-）、（-Ｓ-）、（-Ｒ８-）、（－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８-）、（-Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ８-）、（-Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ-）、（-Ｏ（Ｃ＝Ｏ）-）、（-ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ-）、（-ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）-）、（-ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）-）、（-ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８-）、（-ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＲ８-）、（-ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ８-）、（-ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）-）、（-ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ８-）、（-ＮＨ（ＳＯ２）-）、（-ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ８-）、（-ＯＲ９-）、（-ＮＲ９-）、（-ＳＲ９-）、（-Ｒ９ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）-）、（-Ｒ９ＯＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ-）、（-ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）-）、（-ＣＨ２ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ-）、（-（Ｃ＝ＮＲ８）ＮＨ-）、（-ＮＨ（ＳＯ２）-）、（-（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ-）、（-Ｃ（＝Ｏ）-）、（-Ｃ（ＮＲ８）-）、または（-Ｒ９Ｃ（＝Ｏ）-）から選択され；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリール、及び任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ１５ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ９は、独立して、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリール、及び任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ１５ヘテロアリールから選択され；
ｄ、ｅ、ｙ１、及びｘ１の各々は、独立して、１～２６の整数である（例えば、ｄは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、または２６である）。
連結基
いくつかの実施形態では、リンカーは、本明細書に記載の複合体中のｇｐ１２０結合剤と、Ｆｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質もしくはアルブミンタンパク質結合ペプチドとの間に、または本明細書に記載の複合体中の２つのｇｐ１２０結合剤の間に空間、剛直性及び／または柔軟性を提供する。いくつかの実施形態では、リンカーは、結合、例えば共有結合、例えば、アミド結合、ジスルフィド結合、Ｃ－Ｏ結合、Ｃ－Ｎ結合、Ｎ－Ｎ結合、Ｃ－Ｓ結合、または化学反応、例えば化学的複合によって作り出される任意の種類の結合であり得る。いくつかの実施形態では、リンカー（式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ）のいずれか１つに示されるＬまたはＬ’）は、２５０個以下の原子（例えば、１～２、１～４、１～６、１～８、１～１０、１～１２、１～１４、１～１６、１～１８、１～２０、１～２５、１～３０、１～３５、１～４０、１～４５、１～５０、１～５５、１～６０、１～６５、１～７０、１～７５、１～８０、１～８５、１～９０、１～９５、１～１００、１～１１０、１～１２０、１～１３０、１～１４０、１～１５０、１～１６０、１～１７０、１～１８０、１～１９０、１～２００、１～２１０、１～２２０、１～２３０、１～２４０、または１～２５０個の原子（複数可）；２５０、２４０、２３０、２２０、２１０、２００、１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９５、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２８、２６、２４、２２、２０、１８、１６、１４、１２、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１個の原子（複数可））を含む。いくつかの実施形態では、リンカー（ＬまたはＬ）は、２５０個以下の非水素原子（例えば、１～２、１～４、１～６、１～８、１～１０、１～１２、１～１４、１～１６、１～１８、１～２０、１～２５、１～３０、１～３５、１～４０、１～４５、１～５０、１～５５、１～６０、１～６５、１～７０、１～７５、１～８０、１～８５、１～９０、１～９５、１～１００、１～１１０、１～１２０、１～１３０、１～１４０、１～１５０、１～１６０、１～１７０、１～１８０、１～１９０、１～２００、１～２１０、１～２２０、１～２３０、１～２４０、または１～２５０個の非水素原子（複数可）；２５０、２４０、２３０、２２０、２１０、２００、１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９５、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２８、２６、２４、２２、２０、１８、１６、１４、１２、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１個の非水素原子（複数可））を含む。いくつかの実施形態では、リンカー（ＬまたはＬ）の主鎖は、２５０個以下の原子（例えば、１～２、１～４、１～６、１～８、１～１０、１～１２、１～１４、１～１６、１～１８、１～２０、１～２５、１～３０、１～３５、１～４０、１～４５、１～５０、１～５５、１～６０、１～６５、１～７０、１～７５、１～８０、１～８５、１～９０、１～９５、１～１００、１～１１０、１～１２０、１～１３０、１～１４０、１～１５０、１～１６０、１～１７０、１～１８０、１～１９０、１～２００、１～２１０、１～２２０、１～２３０、１～２４０、または１～２５０個の原子（複数可）；２５０、２４０、２３０、２２０、２１０、２００、１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９５、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２８、２６、２４、２２、２０、１８、１６、１４、１２、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１個の原子（複数可）を含む。リンカーの「主鎖」は、複合体のある部分から複合体の別の部分までの最短経路を一緒になって形成しているリンカー中の原子を指す。リンカーの主鎖中の原子は、複合体のある部分と複合体の別の部分との連結に直接関与している。例えば、リンカーの主鎖中の炭素に結合している水素原子は、複合体のある部分と複合体の別の部分との連結に直接関与しているとはみなされない。
リンカー（ＬまたはＬ’）を作るために使用され得る分子は、少なくとも２つの官能基、例えば２つのカルボン酸基を含む。三価リンカーのいくつかの実施形態では、リンカーの２本のアームは２つのジカルボン酸を含有し得、ここで、第１カルボン酸は複合体中の第１のｇｐ１２０結合剤との共有結合リンケージを形成するものであり得、第２カルボン酸は複合体中の第２のｇｐ１２０結合剤との共有結合リンケージを形成するものであり得、そして、リンカーの３本目のアームは複合体中のＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドとの共有結合リンケージ（例えばＣ－Ｏ結合）のためのものであり得る。二価リンカーのいくつかの実施形態では、二価リンカーは２つのカルボン酸を含有し得、ここで、第１カルボン酸は複合体中のある構成要素（例えばｇｐ１２０結合剤）との共有結合リンケージを形成するものであり得、第２カルボン酸は複合体中の別の構成要素（例えば、Ｆｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチド）との共有結合リンケージ（例えばＣ－Ｓ結合またはＣ－Ｎ結合）を形成するものであり得る。
いくつかの実施形態では、ジカルボン酸分子がリンカー（例えばジカルボン酸リンカー）として使用され得る。例えば、１つ以上のｇｐ１２０結合剤の二量体に共有結合で連結されたＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドを含有する複合体において、ジカルボン酸分子中の第１カルボン酸は第１のｇｐ１２０結合剤のヒドロキシルまたはアミン基と共有結合リンケージを形成し得、第２カルボン酸は第２のｇｐ１２０結合剤のヒドロキシルまたはアミン基と共有結合リンケージを形成し得る。
リンカーを形成するために使用され得るジカルボン酸分子の例としては、


Figure 2022536740000431
Figure 2022536740000432
が挙げられるが、これらに限定されず、
式中、ｎは１～２０の整数である（例えば、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）。
リンカーを形成するために使用され得るジカルボン酸分子の他の例として、


Figure 2022536740000433
Figure 2022536740000434
が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているものなどのジカルボン酸分子は、１つ以上の追加の置換基を含有するようにさらに官能化され得る。ジカルボン酸がさらに官能化されて、例えば、Ｆｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドに対する（例えば、ＰＥＧリンカーなどのリンカーによる）結合点を提供していてもよい。
いくつかの実施形態では、ｇｐ１２０結合剤がＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドに結合している場合、連結基は、原子１～２５個分の間隔で離隔したカルボン酸部分及びアミノ部分を含む部分を含み得る。そのような連結基の例として、
Figure 2022536740000435
 が挙げられるが、これらに限定されず、
式中、ｎは１～２０の整数である（例えば、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）。
いくつかの実施形態では、連結基は、カルボン酸部分及びアミノ酸部分を含む部分、例えば本明細書に記載のものを含み得、１つ以上の追加の官能基を含有するようにさらに官能化され得る。そのような連結基は、例えばＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドに対する（例えば、ＰＥＧリンカーなどのリンカーによる）結合点を提供するようにさらに官能化され得る。
いくつかの実施形態では、ｇｐ１２０結合剤がＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドに結合している場合、連結基は、原子１～２５個分の間隔で離隔した２つのまたはアミノ部分（ｔｗｏ ｏｒ ａｍｉｎｏ ｍｏｉｅｔｉｅｓ）（例えばジアミノ部分）を含む部分を含み得る。そのような連結基の例として、
Figure 2022536740000436
 が挙げられるが、これらに限定されず、
式中、ｎは１～２０の整数である（例えば、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である）。
いくつかの実施形態では、連結基は、ジアミノ部分、例えば本明細書に記載のものを含み得、１つ以上の追加の官能基を含有するようにさらに官能化され得る。そのようなジアミノ連結基は、例えばＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチドに対する（例えば、ＰＥＧリンカーなどのリンカーによる）結合点を提供するようにさらに官能化され得る。
いくつかの実施形態では、アジド基を含有する分子を使用してリンカーが形成され得、この場合、アジド基はアルキンとの環化付加を経て１，２，３－トリアゾールリンケージを形成し得る。いくつかの実施形態では、アルキン基を含有する分子を使用してリンカーが形成され得、この場合、アルキン基はアジドとの環化付加を経て１，２，３－トリアゾールリンケージを形成し得る。いくつかの実施形態では、マレイミド基を含有する分子を使用してリンカーが形成され得、この場合、マレイミド基はシステインと反応してＣ－Ｓリンケージを形成し得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のハロアルキル基を含有する分子を使用してリンカーが形成され得、この場合、ハロアルキル基はｇｐ１２０結合剤との共有結合リンケージ、例えばＣ－Ｎ及びＣ－Ｏリンケージを形成し得る。
いくつかの実施形態では、リンカー（ＬまたはＬ’）は、例えば合成ポリマー（例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマー）に由来する合成基を含み得る。いくつかの実施形態では、リンカーは１つ以上のアミノ酸残基を含み得る。いくつかの実施形態では、リンカーは、アミノ酸配列（例えば、１～２５アミノ酸、１～１０アミノ酸、１～９アミノ酸、１～８アミノ酸、１～７アミノ酸、１～６アミノ酸、１～５アミノ酸、１～４アミノ酸、１～３アミノ酸、１～２アミノ酸または１アミノ酸配列）であり得る。いくつかの実施形態では、リンカー（ＬまたはＬ’）は、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキレン（例えばＰＥＧ単位）、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルケニレン（例えばＣ２アルケニレン）、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルキニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキレン（例えば、シクロプロピレン、シクロブチレン）、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０シクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０ヘテロシクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０シクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０ヘテロシクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリーレン（例えばＣ６アリーレン）、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリーレン（例えば、イミダゾール、ピリジン）、Ｏ、Ｓ、ＮＲｉ（Ｒｉは、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルキニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０シクロアルキ
ニル、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０ヘテロシクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリール、または任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリールである）、Ｐ、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、ホスフェート、ホスホリルまたはイミノを含み得る。
複合体形成化学
ｇｐ１２０結合剤単量体または二量体（例えば、式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ）のいずれか１つの複合体中の）は、当業者に公知の任意の標準的な複合体形成化学によって、Ｆｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質、またはアルブミンタンパク質結合ペプチドに、例えば、リンカーで複合され得る。以下の複合体形成化学が、例えば、ＰＥＧリンカー（例えば、官能化ＰＥＧリンカー）と、Ｆｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質、またはアルブミンタンパク質結合ペプチドとの複合のために特に企図される。
リンカーを使用する、複合体中の２つ以上の構成要素の共有結合による複合は、周知の有機化学合成技術及び方法を用いて成し遂げられ得る。２つの構成要素に付いている相補的な官能基が互いに反応して共有結合を形成し得る。相補的な反応性官能基の例として、例えば、マレイミドとシステイン、アミンと活性カルボン酸、チオールとマレイミド、活性スルホン酸とアミン、イソシアネートとアミン、アジドとアルキン、及びアルケンとテトラジンが挙げられるが、これらに限定されない。ポリペプチド（例えば、Ｆｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、Ｆｃ結合ペプチド、アルブミンタンパク質またはアルブミンタンパク質結合ペプチド）に対する部位特異的な複合は、当技術分野で公知の技術を用いて成し遂げられ得る。Ｆｃドメインに対する小分子の部位特異的な複合のための例示的な技術は、Ａｇａｒｗａｌｌ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２６：１７６－１９２（２０１５）の中で提供されている。
アミノ基と反応することができる官能基の他の例としては、例えばアルキル化及びアシル化剤が挙げられる。代表的なアルキル化剤としては、（ｉ）α－ハロアセチル基、例えば、ＸＣＨ２ＣＯ－（式中、Ｘ＝Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩ）、（ｉｉ）マイケル型反応か、環カルボニル基に対する付加によるアシル化かのどちらかによってアミノ基と反応するものであるＮ－マレイミド基、（ｉｉｉ）アリールハライド、例えば、ニトロハロ芳香族基、（ｉｖ）アルキルハライド、（ｖ）アミノ基とのシッフ塩基形成が可能なアルデヒドまたはケトン、（ｖｉ）アミノ、スルフヒドリルまたはフェノール性ヒドロキシル基と反応し得るものであるエポキシド、例えばエピクロロヒドリン及びビスオキシラン、（ｖｉｉ）アミノ、スルフヒドリル及びヒドロキシル基などの求核剤に対する反応性を有するものである塩素含有ｓ－トリアジン、（ｖｉｉｉ）開環によるアミノ基などの求核剤に対する反応性を有するものであるアジリジン、（ｉｘ）スクアリン酸ジエチルエステル、ならびに（ｘ）α－ハロアルキルエーテルが挙げられる。
アミノ反応性アシル化基の例としては、例えば、（ｉ）イソシアネート及びイソチオシアネート、（ｉｉ）塩化スルホニル、（ｉｉｉ）酸ハライド、（ｉｖ）活性エステル、例えばニトロフェニルエステルもしくはＮ－ヒドロキシスクシンイミジルエステル、（ｖ）酸無水物、例えば、混成、対称またはＮ－カルボン酸無水物、（ｖｉ）アシルアジド、ならびに（ｖｉｉ）イミドエステルが挙げられる。アルデヒド及びケトンはアミンと反応してシッフ塩基を形成し得、これは還元的アミノ化によって安定化され得る。
反応前に特定の官能基を例えばさらなる反応性または選択性の付与のために他の官能基に変換してもよいことは理解されよう。この目的のために有用な方法の例としては、ジカルボン酸無水物などの試薬を使用するアミンからカルボキシルへの変換；Ｎ－アセチルホモシステインチオラクトン、Ｓ－アセチルメルカプトコハク酸無水物、２－イミノチオランまたはチオール含有スクシンイミジル誘導体などの試薬を使用するアミンからチオールへの変換；α－ハロアセテートなどの試薬を使用するチオールからカルボキシルへの変換；エチレンイミンまたは２－ブロモエチルアミンなどの試薬を使用するチオールからアミンへの変換；カルボジイミドなどの試薬に続いてジアミンを使用するカルボキシルからアミンへの変換；ならびにトシルクロリドなどの試薬の使用に続いてチオアセテートによるエステル交換及び酢酸ナトリウムによるチオールへの加水分解を行う、アルコールからチオールへの変換が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本発明のリンカー（例えばＬまたはＬ’、例えばＤ－Ｌ－ＩのＬＣ）を（例えば本明細書に記載の方法のいずれかによって）Ｅ（例えばＦｃドメイン単量体、Ｆｃドメイン、またはアルブミンタンパク質）と複合させる。本発明の好ましい実施形態では、リンカーを、（ａ）Ｅのリジンに対するチオ尿素リンケージ（すなわち、－ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ－）、（ｂ）Ｅのリジンに対するカルバメートリンケージ（すなわち、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ）、（ｃ）還元的アミノ化によるＥ及びリジンとの間のアミンリンケージ（すなわち、－ＮＨＣＨ２）、（ｄ）Ｅのリジンに対するアミド（すなわち、－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２）、（ｅ）リンカーのマレイミドとＥのシステインとの間のシステイン－マレイミド複合体、（ｆ）リンカーとＥの炭水化物（例えばＦｃドメイン単量体またはＦｃドメインのグリコシル基）との間の還元的アミノ化によるアミンリンケージ（すなわち、－ＮＨＣＨ２）、（ｇ）Ｅの２つのシステインにリンカーが複合した再架橋システイン複合体、（ｈ）リンカーとＥの炭水化物（例えばＦｃドメイン単量体またはＦｃドメインのグリコシル基）との間のオキシムリンケージ、（ｉ）リンカーとＥのアミノ酸残基との間のオキシムリンケージ、（ｊ）リンカーとＥとの間のアジドリンケージ、（ｋ）Ｅに対するリンカーの直接的アシル化、または（ｌ）リンカーとＥとの間のチオエーテルリンケージによって複合させる。
いくつかの実施形態では、リンカーはＥと複合しており、リンケージが構造－ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）Ｘ－を含み、式中のＸは、Ｏ、ＨＮまたは結合である。いくつかの実施形態では、リンカーはＥと複合しており、リンカーの残部とＥとの間のリンケージが構造－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－を含む。
いくつかの実施形態では、リンカーをＥに複合させ、リンケージは、構造－Ｒ９ＯＲ９Ｃ（＝ Ｏ）ＮＨ－を含み、式中、Ｒ９は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリール、または任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ１５ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、リンカーをＥに複合させ、リンカーの残りの部分とＥとの間のリンケージは、構造－ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－を含む。
例示的な連結戦略（例えば、ｇｐ１２０結合剤の単量体または二量体を、例えば、リンカーを介してＥに連結するための方法）を、図１～４及び１４にさらに示す。
いくつかの実施形態では、リンカー（例えば活性エステル、例えばニトロフェニルエステルもしくはＮ－ヒドロキシスクシンイミジルエステル、またはその誘導体（例えば官能化ＰＥＧリンカー（例えば、アジド－ＰＥＧ２～ＰＥＧ４０－ＮＨＳエステル）はＥと複合しており、Ｔ（例えばＤＡＲ）が約０．５～１０．０、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８．０、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９または１０．０である。これらの場合、Ｅ－（ＰＥＧ２～ＰＥＧ４０）－アジドはクリック複合体形成によって、末端アルキンリンカー（例えばＬまたはＬ’、例えばＤ－Ｌ－ＩのＬＣ）を有するＩｎｔと反応し得る。クリック複合体形成の間、アジド（例えば、Ｆｃ－（ＰＥＧ２～ＰＥＧ４０）－アジド）とアルキン（例えば、末端アルキンリンカー（例えばＬまたはＬ’、例えばＤ－Ｌ－ＩのＬＣ）を有するＩｎｔ）との銅触媒反応で５員ヘテロ原子環が形成される。いくつかの実施形態では、Ｅに複合するリンカーは末端アルキンであり、末端アジドを有するＩｎｔと複合する。Ｅ－（ＰＥＧ２～ＰＥＧ４０）－アジドの調製物の例示的な調製については、実施例２、３、及び１２に記載されている。当業者であればクリックケミストリー複合体形成による最終生成物を容易に理解するであろう。
例示的な連結戦略（例えば、ノイラミニダーゼ阻害剤の単量体または二量体を、例えばリンカーによってＥに連結する方法）は、図１～４及び１４にさらに示されている。
ＶＩ．併用療法
抗ウイルス剤
いくつかの実施形態では、１つ以上の抗ウイルス剤を、本明細書に記載の複合体（例えば、式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ）のいずれか１つの複合体）と組み合わせて投与してもよい（例えば、実質的に同時に投与する（例えば、同じ医薬組成物または別個の医薬組成物中で）か、または異なる時間に別々に投与する）。
いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、ＨＩＶの治療用の抗ウイルス剤である。例えば、抗ウイルス剤は、ヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、または融合タンパク質阻害剤であり得る。抗ウイルス剤は、ウイルスまたは宿主対象のいずれかを標的とし得る。本明細書に記載の複合体（例えば、式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ））と組み合わせてＨＩＶの治療に使用する抗ウイルス剤は、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ドルテグラビル、エルビテグラビル、またはラルテグラビル）、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）（例えば、アバカビル、ラミブジン、ジドブジン、エムトリシタビン、テノホビル、エムトリシタビン、ジダノシン、またはスタブジン）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）（例えば、エファビレンツ、エトラビリン、ネビラピン、リルピビリン、またはデラビルジン）、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アタザナビル、コビシスタット、ダルナビル、コビシスタット、ロピナビル、リトナビル、フォサンプレナビル、ティプラナビル、ネルフィナビル、インジナビル、またはサキナビル）、ウイルス侵入の阻害剤（例えば、エンフビリチド）、ＣＣＲ５アンタゴニスト（例えば、マラビロック）、またはＣＹＰ３Ａ阻害剤（例えば、コビシスタットまたはリトナビル）、または宿主もしくはウイルス遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ、またはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩から選択され得る。
抗ウイルスワクチン
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体のいずれか１つ（例えば、式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ）のいずれか１つの複合体）を抗ウイルスワクチン（例えば、対象におけるウイルスに対して向けられる免疫応答を誘発する組成物）と組み合わせて投与する。抗ウイルスワクチンは、複合体と実質的に同時に（例えば、同じ医薬組成物として、または別個の医薬組成物として）投与してもよく、または複合体よりも前もしくは後に（例えば、１日、２日、５日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、６ヶ月または１２ヶ月またはそれより長い期間の内に）投与してもよい。
いくつかの実施形態では、ウイルスワクチンは、対象において、ＨＩＶ－１またはＨＩＶ－２に対する免疫応答を誘発する免疫原を含む。いくつかの実施形態では、ワクチンを、点鼻薬として投与する。
ＶＩＩ．方法
本明細書に記載の方法は、例えば、対象におけるウイルス感染症（例えばＨＩＶ感染症）を防御または治療する方法、及びウイルス粒子の成長を防止する、安定させる、または阻害する方法を含む。対象におけるウイルス感染症（例えばＨＩＶ感染症）を治療する方法は、本明細書に記載の複合体（例えば、式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ）のいずれか１つの複合体）またはその医薬組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症はヒト免疫不全ウイルス（例えば、ＨＩＶ－１またはＨＩＶ－２）によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症はウイルスの耐性株によって引き起こされる。ウイルス粒子の成長を防止する、安定させる、もしくは阻害する、またはウイルスの複製及び拡散を防止する方法は、ウイルスを、またはウイルス成長が許容されやすい部位を本明細書に記載の複合体（例えば、式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ）のいずれか１つの複合体）またはその医薬組成物に接触させることを含む。
さらに、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の複合体（例えば、式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ）のいずれか１つの複合体）を対象に投与することによって対象におけるウイルス感染症を防御または治療する方法も含む。いくつかの実施形態では、方法は、抗ウイルス剤または抗ウイルスワクチンを対象に投与することをさらに含む。
本明細書に記載の方法はまた、（１）本明細書に記載の複合体（例えば、式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ）のいずれか１つの複合体）、及び（２）抗ウイルス剤または抗ウイルスワクチンを対象に投与することによって上記対象におけるウイルス感染症を防御または治療する方法も含む。本明細書に記載の方法はまた、ウイルスを、またはウイルス成長が許容されやすい部位を（１）本明細書に記載の複合体（例えば、式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ）のいずれか１つの複合体）、及び（２）抗ウイルス剤または抗ウイルスワクチンに接触させることによって、ウイルス粒子の成長を防止する、安定させる、もしくは阻害する、またはウイルスの複製もしくは拡散を防止する方法も含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体（例えば、式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ）のいずれか１つの複合体）を先に投与し、続いて抗ウイルス剤または抗ウイルスワクチンを単独で投与する。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤または抗ウイルスワクチンを先に投与し、続いて本明細書に記載の複合体を単独で投与する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体、及び抗ウイルス剤または抗ウイルスワクチンを実質的に同時に（例えば、同じ医薬組成物として、または別個の医薬組成物として）投与する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体、または抗ウイルス剤もしくは抗ウイルスワクチンを先に投与し、続いて本明細書に記載の複合体、及び抗ウイルス剤または抗ウイルスワクチンを実質的に同時に（例えば、同じ医薬組成物として、または別個の医薬組成物として）投与する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体、及び抗ウイルス剤または抗ウイルスワクチンを先に実質的に同時に（例えば、同じ医薬組成物として、または別個の医薬組成物として）投与し、続いて本明細書に記載の複合体、または抗ウイルス剤もしくは抗ウイルスワクチンを単独で投与する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体（例えば、式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ）のいずれか１つの複合体）と、抗ウイルス剤または抗ウイルスワクチンとを一緒に（例えば、同じもしくは別個の医薬組成物として実質的に同時に、または同じ治療計画の中で別個に）投与する場合、複合体及び抗ウイルス剤または抗ウイルスワクチンの各々によるウイルス複製の阻害は、各々を治療計画の中で単独で使用した場合の複合体及び抗ウイルス剤または抗ウイルスワクチンの各々によるウイルス複製の阻害に比べてより大きくなり得る（例えばより低い濃度で起こり得る）。
ＶＩＩＩ．医薬組成物及び調製
本明細書に記載の複合体は、本明細書に記載の方法に使用するための医薬組成物に製剤化され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体は単独で医薬組成物に製剤化され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体は抗ウイルス剤または抗ウイルスワクチンと組み合わせて医薬組成物に製剤化され得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の複合体（例えば、式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ）のいずれか１つで表される複合体）、ならびに薬学的に許容される担体及び賦形剤を含む。
医薬組成物に許容される担体及び賦形剤は、採用される投薬量及び濃度でレシピエントに対して無毒である。許容される担体及び賦形剤には、緩衝剤、例えば、ホスフェート、シトレート、ＨＥＰＥＳ及びＴＡＥ、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸及びメチオニン、保存剤、例えば、塩化ヘキサメトニウム、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、レゾルシノール及び塩化ベンザルコニウム、タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、ゼラチン、デキストラン及び免疫グロブリン、親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン、アミノ酸残基、例えば、グリシン、グルタミン、ヒスチジン及びリジン、ならびに炭水化物、例えば、グルコース、マンノース、スクロース及びソルビトールが含まれ得る。
他の賦形剤の例としては、付着防止剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、色素、保湿剤、乳化剤、フィラー（希釈剤）、膜形成剤またはコーティング剤、香味剤、香料、滑剤（流動性増強剤）、滑沢剤、収着剤、懸濁もしくは分散剤、または甘味剤が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な賦形剤としては、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポビドン、アルファ化澱粉、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、セラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、ソルビトール、澱粉（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ及びキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書の複合体は、薬学的に許容される塩としての調製が可能であるように電離基を有し得る。これらの塩は、無機もしくは有機酸を含んだ酸付加塩であり得、または本明細書の複合体の酸形態の場合には塩は無機もしくは有機塩基から調製され得る。複合体は、薬学的に許容される酸または塩基の付加生成物として調製された薬学的に許容される塩として調製または使用されることが多い。好適な薬学的に許容される酸及び塩基は当技術分野でよく知られており、例えば、酸付加塩を形成するためには塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、クエン酸または酒石酸であり、塩基性塩を形成するためには水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、種々のアミンなどである。適切な塩を調製する方法は当技術分野で十分に確立されている。
代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩及び吉草酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム、ならびに無毒のアンモニウム、第四級アンモニウム及びアミンカチオン、例えば、限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン及びエチルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。
投与経路及び投薬量に応じて、本明細書に記載の方法に使用される本明細書の複合体またはその医薬組成物を、容易な送達を可能にするのに適した医薬組成物に製剤化することになる。複合体（例えば、式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ）のいずれか１つの複合体）またはその医薬組成物は、筋肉内、静脈内（例えば、静脈内への使用に適した溶媒系に溶かした無菌溶液として）、皮内、動脈内、腹腔内、病巣内、頭蓋内、関節内、前立腺内、胸腔内、気管内、鼻腔内、硝子体内、膣内、直腸内、局所、腫瘍内、腹膜、皮下、結膜下、小嚢内、粘膜、心嚢内、臍帯内、眼内、経口（例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルキャップ剤またはシロップ剤）、局所（例えば、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤または軟膏剤）、局部、吸入、注射、または輸注（例えば、連続輸注、標的細胞を直接曝露させる局部的灌流、カテーテル、洗浄、クリームまたは脂質組成物）投与されるように製剤化され得る。投与経路に応じて本明細書の複合体またはその医薬組成物は例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、液剤、ハイドロゲルを含めたゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、膏薬、ドレンチ剤、浸透圧薬物送達装置、坐剤、浣腸剤、注射剤、埋植剤、スプレー剤、イオン導入による送達に適した調製物、またはエアゾール剤の形態であり得る。組成物は従来の薬務に従って製剤化され得る。
本明細書に記載の複合体は、当技術分野で知られている様々な方法で製剤化され得る。ヒト及び動物対象の治療として使用するためには本明細書に記載の複合体は医薬組成物または動物用組成物として製剤化され得る。治療する対象（例えばヒト）、投与様式、及び望まれる治療の種類、例えば予防または療法に応じて、本明細書に記載の複合体はこれらのパラメータに添った方法で製剤化される。そのような技術の概要は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０１２）、及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２０１３）の中に見出され、参照によりこれらの各々を本明細書に援用する。
製剤は、全身投与または局所もしくは局部投与に適した方法で調製され得る。全身製剤は、注射（例えば、筋肉内、静脈内または皮下注射）のために設計されたものを含み、または経皮、経粘膜もしくは経口投与のために調製されたものであってもよい。製剤は一般に、希釈剤、ならびに場合によって佐薬、緩衝剤及び保存剤を含むことになる。複合体は、リポソーム製剤またはマイクロエマルジョンとしても投与され得る。全身投与には、比較的非侵襲的な方法、例えば、坐剤、経皮パッチの使用、経粘膜送達、及び鼻腔内投与も含まれ得る。経口投与も本明細書の複合体に適している。好適な形態としては、当技術分野で理解されるようにシロップ剤、カプセル剤及び錠剤が挙げられる。
医薬組成物を注射製剤の形態で非経口投与することもできる。注射用の医薬組成物は、無菌溶液または任意の薬学的に許容される脂質をビヒクルとして使用して製剤化され得る。脂質による溶液または懸濁液に適した固体形態として製剤を調製してもよい。薬学的に許容されるビヒクルとしては、無菌水、生理食塩水、及び細胞培地（例えば、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）、α－改変イーグル培地（α－ＭＥＭ）、Ｆ－１２培地）が挙げられるが、これらに限定されない。そのような注射組成物はまた、一定量の無毒な補助物質、例えば、湿潤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、例えば酢酸ナトリウム及びソルビタンモノラウレートを含有していてもよい。製剤化方法は当技術分野において既知であり、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍ．Ｇｉｂｓｏｎ，Ｔａｙｌｏｒ ＆Ｆｒａｎｃｉｓ Ｇｒｏｕｐ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ（２００９）を参照されたい。
医薬組成物を経口製剤の形態で調製することができる。経口使用のための製剤には、有効成分（複数可）を無毒の薬学的に許容される賦形剤との混合物の中に含有する錠剤が含まれる。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤またはフィラー（例えば、スクロース、ソルビトール、砂糖、マンニトール、微結晶セルロース、澱粉、例えばジャガイモ澱粉、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；造粒及び崩壊剤（例えば、微結晶セルロースを含めたセルロース誘導体、ジャガイモ澱粉を含めた澱粉、クロスカルメロースナトリウム、アルギネートまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アラビアガム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、澱粉、アルファ化澱粉、微結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはポリエチレングリコール）；ならびに滑沢剤、滑剤及び付着防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、水素添加植物油またはタルク）であり得る。経口使用のための製剤は、チュアブル錠としても、または有効成分と不活性固体希釈剤（例えば、ジャガイモ澱粉、ラクトース、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）とが混合された硬ゼラチンカプセル剤としても、あるいは有効成分と水または油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油とが混合された軟ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。散剤、顆粒剤及び小丸剤は、錠剤及びカプセル剤について上に述べた原料を使用して従来の方法で例えばミキサー、流動床装置または噴霧乾燥設備を使用して調製され得る。
経口製剤のための他の薬学的に許容される賦形剤としては、着色剤、香味剤、可塑剤、保湿剤及び緩衝剤が挙げられるが、これらに限定されない。経口使用のための製剤は、チュアブル錠としても、または有効成分と不活性固体希釈剤（例えば、ジャガイモ澱粉、ラクトース、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）とが混合された硬ゼラチンカプセル剤としても、あるいは有効成分と水または油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油とが混合された軟ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。散剤、顆粒剤及び小丸剤は、錠剤及びカプセル剤について上に述べた原料を使用して従来の方法で例えばミキサー、流動床装置または噴霧乾燥設備を使用して調製され得る。
本明細書に記載の複合体（例えば、式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ）のいずれか１つの複合体）またはその医薬組成物の溶解制御放出または拡散制御放出は、複合体の錠剤、カプセル剤、小丸剤もしくは顆粒製剤を適切にコーティングすることによって、または適切なマトリックスの中に複合体を組み込むことによって成し遂げられ得る。制御放出型コーティングは、上記のコーティング物質、及び／または例えばセラック、蜜蝋、ｇｌｙｃｏｗａｘ、カスターワックス、カルナウバ蝋、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセロール、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌ－ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２－ヒドロキシメタクリレート、メタクリレートハイドロゲル、１，３ブチレングリコール、メタクリル酸エチレングリコール及び／またはポリエチレングリコールのうちの１つ以上を含み得る。制御放出マトリックス製剤において、マトリックス材料も、例えば、水和メチルセルロース、カルナウバ蝋及びステアリルアルコール、カーボポール９３４、シリコーン、トリステアリン酸グリセリル、アクリル酸メチル－メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン及び／またはハロゲン化フルオロカーボンを含み得る。
医薬組成物は、必要に応じて単位用量形態で形成されてもよい。医薬組成物中に含まれる活性成分、例えば本明細書に記載の複合体（例えば、式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ）のいずれか１つの複合体）の量は、指定範囲内で好適な用量（例えば、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量）を提供するような量とする。
ＩＸ．投与経路及び投薬量
本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、本明細書の複合体は、ウイルス感染症（例えばＨＩＶ感染症）の治療もしくは防御、またはウイルス（例えばＨＩＶウイルス）の増殖もしくは拡散の防止、安定化もしくは抑制に適した任意の経路で投与され得る。本明細書に記載の複合体は、薬学的に許容される希釈剤、担体または賦形剤と共にヒト、飼育ペット、家畜または他の動物に投与され得る。いくつかの実施形態では、投与することは、本明細書に記載の複合体（例えば、式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ）のいずれか１つの複合体）のいずれかまたは組成物の筋肉内、静脈内（例えば、静脈内への使用に適した溶媒系に溶かした無菌溶液として）、皮内、動脈内、腹腔内、病巣内、頭蓋内、関節内、前立腺内、胸腔内、気管内、鼻腔内、硝子体内、膣内、直腸内、局所、腫瘍内、腹膜、皮下、結膜下、小嚢内、粘膜、心嚢内、臍帯内、眼内、経口（例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルキャップ剤またはシロップ剤）、局所（例えば、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤または軟膏剤）、局部、吸入、注射、または輸注（例えば、連続輸注、標的細胞を直接曝露させる局部的灌流、カテーテル、洗浄、クリームまたは脂質組成物）投与を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体に加えて抗ウイルス剤も投与する場合、抗ウイルス剤またはその医薬組成物も、本明細書に記載の投与経路のいずれかで投与され得る。
本明細書に記載の複合体（例えば、式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ）のいずれか１つの複合体）またはその医薬組成物の投薬量は、投与経路、治療する疾患（例えばウイルス感染症の程度及び／または症状）、及び身体特性、例えば、対象の年齢、体重、全身の健康状態を含めた因子によって決まる。典型的には、単回用量が含有する複合体またはその医薬組成物の量は、毒性をあまりもたらさずにウイルス感染症を効果的に予防する、遅くする、または治療する量であり得る。医薬組成物は、０．０１～５００ｍｇ／ｋｇの範囲（例えば、０．０１、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０または５００ｍｇ／ｋｇ）、より具体的な実施形態では約０．１～約３０ｍｇ／ｋｇ、より具体的な実施形態では約１～約３０ｍｇ／ｋｇの投薬量の本明細書に記載の複合体を含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体（例えば、式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ）のいずれか１つの複合体）と抗ウイルス剤または抗ウイルスワクチンとを組み合わせて（例えば、同じもしくは別個の医薬組成物として実質的に同時に、または同じ治療計画の中で別個に）投与する場合、本明細書に記載の複合体の必要投薬量は、治療計画の中で複合体を単独で使用する場合の複合体の必要投薬量よりも少なくなり得る。
本明細書に記載の複合体（例えば、式（１）、（２）、（Ｄ－Ｉ）～（Ｄ－ＸＶＩＩ）、または（Ｍ－Ｉ）～（Ｍ－ＸＶＩＩ）のいずれか１つの複合体）またはその医薬組成物は、それを必要とする対象に例えば、１日に、１週間に、１ヶ月に、半年に、１年に、または医学的必要に応じて、１回以上（例えば、１～１０回以上；１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０回）投与され得る。投薬量は単一あるいは複数の投薬計画において提供され得る。投与間のタイミングは、病状が改善するにつれて減少してもよく、または患者の健康状態が悪化するにつれて増加してもよい。投薬量及び投与頻度は、一般的な因子、例えば、感染の程度、及び対象の種々のパラメータに応じて医師によって調整され得る。
以下の実施例は、本明細書に記載の組成物及び方法がどのように用いられ得、作られ得、評価され得るかについての説明を当業者に提供するために示したものであり、純粋に本発明を例示することを意図したものであり、本発明者らが自らの発明であるとみなす範囲を限定する意図はない。
実施例１：Ｆｃ構築物の調製
タンパク質構築物（配列番号１、３、５、７、９、１２及び１４）を含むアミノ酸の逆翻訳物を固相合成によって合成した。オリゴヌクレオチド鋳型をｐｃＤＮＡ３．１（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）のクローニング部位ＢａｍＨＩ及びＸｈｏＩ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｉｐｓｗｉｃｈ，ＭＡ，ＵＳＡ）にクローニングし、ヒトインターロイキン－２またはヒトアルブミンに由来するシグナル配列を含ませた。ｐｃＤＮＡ３．１プラスミドをＴｏｐ１０ Ｅ．ｃｏｌｉ細胞（ＬｉｆｅＴｅｃｈ）に形質転換した。ＤＮＡを増幅し、抽出し、ＰＵＲＥＬＩＮＫ（登録商標）ＨｉＰｕｒｅプラスミドフィルターＭａｘｉｐｒｅｐキット（ＬｉｆｅＴｅｃｈ）を使用して精製した。プラスミドＤＮＡを、製造業者のプロトコルに従ってＥｘｐｉＦｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）２９３トランスフェクションキット（ＬｉｆｅＴｅｃｈ）を使用してＨＥＫ－２９３細胞に送達した。細胞を遠心分離し、濾過し、ＭａｂＳｅｌｅｃｔ Ｓｕｒｅ樹脂（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ，ＵＳＡ）を使用して上清を精製した。ゲル中に１～２μｇの各分子を装填すること及びｉｎｓｔａｎｔ Ｂｌｕｅ染色を用いて染色することによってビストリス４～１２％のＳＤＳ ＰＡＧＥゲルを使用して精製分子を分析した。各ゲルは、示された分子量基準を有する分子量ラダーを含んでいた。還元及び非還元レーンを「Ｒ」及び「ＮＲ」で表す。図５～１１は、Ｆｃドメインの非還元及び還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥが、それぞれ配列番号１、３、５、７、９、１２及び１４の配列を有するＦｃドメイン単量体から形成されていることを示している。
実施例２．ｈ－ＩｇＧ１ Ｆｃ－ＰＥＧ４－アジドの合成
ＤＭＦ／ＰＢＳ中の０．０５Ｍ ＰＥＧ４－アジドＮＨＳエステル溶液の調製：１９５．８ｍｇのＰＥＧ４－アジドＮＨＳエステルを０℃で０．５００ｍＬのＤＭＦに溶解し、０℃でＰＢＳ緩衝液を加えることにより９．８８ｍＬに希釈した。このＰＥＧ４－アジドＮＨＳエステル溶液の当量を調整することにより、様々なＤＡＲ値を有する他のＰＥＧ４－アジドＦｃを調製するためにこの溶液を使用した。
ＰＥＧ４－アジドＦｃの調製：０．０５Ｍ ＰＥＧ４－アジドＮＨＳエステルＰＢＳ緩衝液（９．８８ｍＬ、４９４．０μｍｏｌ、９．５当量）をｈ－ＩｇＧ１ Ｆｃ（配列番号４）の溶液に添加し（２１３．０ｍＬのｐＨ７．４ ＰＢＳ中に３０２７ｍｇ、分子量約５８，２００Ｄａ、１６．５μｍｏｌ）、混合物を周囲温度で２時間穏やかに振とうした。この溶液を、１０個の遠心濃縮器（３０，０００ＭＷＣＯ、１５ｍＬ）を使用して約１．５ｍＬの容量まで濃縮した。粗混合物をＰＢＳ ｐＨ７．４で１：１０に希釈し、再び濃縮した。この洗浄手順を合計３回繰り返した。この洗浄手順で小分子試薬を除去した。濃縮されたＦｃ－ＰＥＧ４－アジド（配列番号４）をｐＨ７．４ ＰＢＳ １×緩衝液で２１３．０ｍＬに希釈し、クリックコンジュゲーションの準備をした。精製された物質を、ＮＡＮＯＤＲＯＰ（商標）ＵＶ可視分光光度計を使用して定量化した（ｈ－ＩｇＧ１のアミノ酸配列に基づいて計算した吸光係数を使用）。精製後の収量は定量的である。
Ｆｃ－ＰＥＧ４－アジド（配列番号３５）も同様に調製した。
実施例３．組換えマウス血清アルブミン（ＭＳＡ）－ＰＥＧ４－アジドの合成
ＰＥＧ４－アジドＮＨＳエステル（９８％、８１．７μｍｏｌ、４．５当量、３２．４ｍｇを含んだ０．３ｍＬのＤＭＦをｐＨ７．４のＰＢＳ １×緩衝液で１．６３ｍＬに希釈した溶液）を、組換えマウス血清アルブミン（配列番号７１）の溶液（１２００ｍｇを７５．０ｍＬのｐＨ７．４ ＰＢＳの中に含んだもの、ＭＷ約６６，０００Ｄａ、１８．２μｍｏｌ）に添加し、混合物を周囲温度で１２時間穏やかに振盪した。遠心濃縮器（３０，０００ＭＷＣＯ）を使用して溶液を約１．５ｍＬの体積に濃縮した。粗混合物をＰＢＳ ｐＨ７．４で１：１０に希釈し、再び濃縮した。この洗浄手順を合計３回繰り返した。この洗浄手順によって低分子試薬が除去された。濃縮されたＭＳＡ－ＰＥＧ４－アジドをｐＨ７．４のＰＢＳ １×緩衝液で７５．０ｍＬに希釈してクリック複合体形成に備えた。精製された材料を、ＮＡＮＯＤＲＯＰ（商標）ＵＶ可視分光光度計を使用して（ｈ－ＩｇＧ１のアミノ酸配列に基づいて算出された消衰係数を用いて）定量した。精製後の収量は定量的である。ＭＡＬＤＩによって決定してＤＡＲ＝３．５である。ＤＡＲ値は、ｈ－ＩｇＧ１ Ｆｃ（実施例２）と同様にＰＥＧ４－アジドＮＨＳエステルの当量を変化させることによって調整され得る。
実施例４．Ｉｎｔ－１の合成
Figure 2022536740000437
 ステップａ．
Figure 2022536740000438
 （７－ブロモ－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－３－イル）（オキソ）酢酸（２．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１８，６１（１）：６２－８０に記載）、及びフェニル（ピペリジン－４－イリデン）アセトニトリル（１．９０ｇ、９．５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（３．６ｇ、９．５ｍｍｏｌ、１０．５ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（２．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮し、２０％～８０％のアセトニトリル及び修飾剤として０．１％ＴＦＡを含む水で溶出するＩｓｃｏＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ液体クロマトグラフを使用する逆相液体クロマトグラフィー（ＲＰＬＣ）によって精製した。製品の収量２．４３ｇ、５９％。ＬＣＭＳで検出されたイオン（複数可）：Ｍ＋Ｈ＝４７９．１。
ステップｂ．
Figure 2022536740000439
 前のステップの生成物（０．２４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びメチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）－１，３－チアゾール－２－カルボキシレート（０．２７ｇ、１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（２Ｍ、２ｍｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０６５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を窒素ガスで５分間脱気し、油浴中で１００℃にて一晩加熱した。溶液を濃縮し、２０％～８０％のアセトニトリルと０．１％ＴＦＡを含む水で溶出するＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ液体クロマトグラフを使用する逆相液体クロマトグラフィー（ＲＰＬＣ）で精製した。収量０．１１ｇ、４３．０％。ＬＣＭＳで検出されたイオン（複数可）：Ｍ＋Ｈ＝５２８．１。
ステップｃ．
Figure 2022536740000440
 前のステップの生成物（２６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及びプロパルギル－ＰＥＧ４－アミン（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及びＮ－メチルモルホリン（０．０７ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮し、２０％～８０％のアセトニトリル及び修飾剤として０．１％ＴＦＡを含む水で溶出するＩｓｃｏＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ液体クロマトグラフを使用する逆相液体クロマトグラフィー（ＲＰＬＣ）によって精製した。生成物の収量１８ｍｇ、４８％。ＬＣＭＳで検出されたイオン（複数可）：Ｍ＋Ｈ＝７４１．３。
実施例５．Ｉｎｔ－２の合成
Figure 2022536740000441
 ステップａ．
Figure 2022536740000442
 実施例４（Ｉｎｔ－１）に記載の７－ブロモ－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（４８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４５７ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシレートメチルエステル（２５４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、１１０℃で１３時間加熱した。反応溶液を水（０．５ｍＬ）で１５分間処理し、次いで濃縮し、０．１％ＴＦＡを修飾剤として使用し、２０％～８０％のアセトニトリル及び水で溶出するＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ液体クロマトグラフを使用する逆相液体クロマトグラフィー（ＲＰＬＣ）で精製した。生成物の収量２７０ｍｇ、５１％。ＬＣＭＳで検出されたイオン（複数可）：Ｍ＋Ｈ＝５１２．２。
ステップｂ．
Figure 2022536740000443
 前のステップの生成物（１－｛３－［｛４－［シアノ（フェニル）メチリデン］ピペリジン－１－イル｝（オキソ）アセチル］－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－イル｝－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸、５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びプロパルギル－ＰＥＧ４－アミン（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、室温でＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（０．０７ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮及び精製し、０．１％ＴＦＡを修飾剤として含む２％～１００％のアセトニトリル及び水で溶出するＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ液体クロマトグラフを使用する逆相液体クロマトグラフィー（ＲＰＬＣ）で精製した。製品の収量２１ｍｇ、２９．６％。ＬＣＭＳで検出されたイオン（複数可）：Ｍ＋Ｈ＝７２５．３。
実施例６．Ｉｎｔ－３の合成
Figure 2022536740000444
 ステップａ．
Figure 2022536740000445
 プロパルギル－Ｐｅｇ２－アルコール（１．９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジ－Ｂｏｃ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミジン（３．４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（３．５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解した溶液を、０℃に冷却し、３０分にわたってＤＩＡＤ（３回に分けて、２．５８ｍＬ）で処理した。ＬＣＭＳは、室温で２時間後に完全な変換を示す。生成物をＲＰＬＣ（１０％アセトニトリル／水～９０％アセトニトリル／水）で精製した。収量３．６６ｇ、７６％。ＬＣＭＳで検出されたイオン：Ｍ＋Ｈ＋＝４３７．２。
ステップｂ．
Figure 2022536740000446
 前のステップの生成物（１．２ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２－アミノエチル）カルバメート（０．４４ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の２０ｍｌ ＴＨＦ溶液に、４－ジメチルアミノピリジン（１２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を加え、２時間６０℃に加熱し、得られた溶液を濃縮し、修飾剤を含まない０％～５０％のアセトニトリル及び水で溶出するＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ液体クロマトグラフを使用する逆相液体クロマトグラフィー（ＲＰＬＣ）で精製した。収量１．１ｇ、７６％。ＬＣＭＳで検出されたイオン（複数可）：Ｍ＋Ｈ＝５２９．３。
ステップｃ．
Figure 2022536740000447
 前のステップの生成物（１．００ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を室温で０．５時間、１０ｍｌのＴＦＡで処理し、次いで濃縮して乾燥させ、さらに精製することなく次のステップに使用した。このステップの収量は定量的である。ＬＣＭＳで検出されたイオン（複数可）：Ｍ／２＋Ｈ＝２２９．２。
ステップｄ．
Figure 2022536740000448
 表題化合物を実施例４と同様に調製し、その際、はＰＥＧ４アミンを、前のステップのＮ－（２－アミノエチル）－Ｎ’－（２－｛２－［（プロパ－２－イン－１－イル）オキシ］－エトキシ｝エチル）グアニジンで置き換えた。生成物の収量１５ｍｇ、３６％。ＬＣＭＳで検出されたイオン（複数可）：Ｍ＋Ｈ＝７３８．３。
実施例７．Ｉｎｔ－４の合成
Figure 2022536740000449
 ステップａ．
Figure 2022536740000450
 Ｎ－（２，３－エポキシプロピル）フタルイミド（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びプロパルギル－ＰＥＧ４アルコール（０．７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ）（１．４２ｇ、１．２３ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を４０℃で１２時間撹拌した。粗反応物を濃縮し、１０％～８０％アセトニトリルと修飾剤を含まない水で溶出するＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ液体クロマトグラフを使用する逆相液体クロマトグラフィー（ＲＰＬＣ）で精製した。収量０．３５ｇ、３６％。ＬＣＭＳで検出されたイオン（複数可）：Ｍ＋Ｈ＝３９２．２。
ステップｂ．
Figure 2022536740000451
 前のステップの生成物（０．４８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ｍｌ）にヒドラジン（０．２０ｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。得られた溶液を濃縮し、修飾剤を含まない０％～５０％アセトニトリル及び水で溶出するＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ液体クロマトグラフを使用する逆相液体クロマトグラフィー（ＲＰＬＣ）で精製した。収量０．２２ｇ、６８．５％。ＬＣＭＳで検出されたイオン（複数可）：Ｍ＋Ｈ＝２６２．２。
ステップｃ．
Figure 2022536740000452
 表題化合物を実施例４と同様に調製し、その際、ＰＥＧ－アミン成分を、前のステップの１－アミノ－４，７，１０，１３－テトラオキサヘキサデカ－１５－イン－２－オールで置き換えた。生成物の収量８ｍｇ、１９．０％。ＬＣＭＳで検出されたイオン（複数可）：Ｍ＋Ｈ＝７７１．３。
実施例８．複合体の合成
ＰＢＳ緩衝溶液クリック試薬中の０．００５０Ｍ ＣｕＳＯ４の調製を行った。簡潔に述べると、１０．０ｍｇのＣｕＳＯ４を１２．５３ｍＬのＰＢＳに溶解し、次に６．００ｍＬのＣｕＳＯ４溶液に、５１．７ｍｇのＢＴＴＡＡ（ＣＡＳ番号１３３４１７９－８５－９）及び２９７．２ｍｇのアスコルビン酸ナトリウムを加えてクリック試薬溶液（０．００５０Ｍ ＣｕＳＯ４、０．０２０Ｍ ＢＴＴＡＡ及び０．２５Ｍアスコルビン酸ナトリウム）を得た。このクリック試薬溶液を、その後のすべての複合体化に使用した。
ペイロードのクリック複合体化の一般的手順：アジド官能化Ｆｃの溶液を、アルキン誘導体化小分子（各ＤＡＲに対して２当量）を含む１５ｍＬの遠心分離管に加えた。穏やかに振とうしてすべての固形物を溶解した後、混合物を（Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム、０．２５Ｍ、４００当量、硫酸銅（ＩＩ）０．００５０Ｍ、８当量、及びＢＴＴＡＡ ０．０２０Ｍ、３２当量）のクリック試薬溶液で処理した。得られた混合物を周囲温度で６時間穏やかに回転させた。これを、プロテインＡカラムでのアフィニティークロマトグラフィー、続いてサイズ排除クロマトグラフィー（本明細書に記載）により精製した。精製された最終生成物のＭａｌｄｉ ＴＯＦ分析により、以下の表３に記載する平均質量、平均ＤＡＲ、及び収率が得られた。
Figure 2022536740000453
実施例９．複合体の精製の一般的手順
粗混合物をＰＢＳ ｐＨ７．４で１：１０に希釈し、ＭａｂＳｅｌｅｃｔ Ｓｕｒｅ樹脂（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ，ＵＳＡ）を用いて精製し、続いてサイズ排除クロマトグラフィー（ＨｉＬｏａｄ ２６／６００ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ２００ ｐｇ，ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ，ＵＳＡ）によって精製した。精製された複合体を含有する画分を溜めて、遠心濃縮器（３０，０００ＭＷＣＯ）を使用しておよそ２０ｍｇ／ｍＬに濃縮した。精製された材料を、ＮＡＮＯＤＲＯＰ（商標）ＵＶ可視分光光度計を使用して、ｈＩｇＧ１ Ｆｃ（ｍｙｃ）のアミノ酸配列に基づいて算出された消衰係数を用いて定量した。１μｇの各分子をゲルに装填すること及びＩｎｓｔａｎｔ Ｂｌｕｅ（Ｅｘｐｅｄｅｏｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用して染色することによってビストリス４～１２％のＳＤＳ ＰＡＧＥゲルを使用して精製分子を分析した。各ゲルは、示された分子量基準を有する分子量ラダーを含んでいた。収率を算出し、純度をＡｇｉｌｅｎｔ分析用ＨＰＬＣによって決定した。Ｍａｌｄｉ ＭＳによって生成物のピーク及びＭＷを調べ、最終ＤＡＲを算出した。
実施例１０．ｇｐ１２０糖タンパク質結合アッセイ
Ｎｕｎｃ ＭａｘｉＳｏｒｐ平底９６ウェルプレート（１２－５６５－１３６、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）（１０－０１０－０４９、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中の２μｇ／ｍＬの組換えＨＩＶ－１ＧＰ１２０（ＳＡＥ００７１、Ｓｉｇｍａ）で、４℃にて一晩コーティングした（１００μＬ、０．２μｇ／ウェル）。プレートを洗浄緩衝液（ＰＢＳ ０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄（５×３００μＬ）し、オービタルマイクロプレートシェーカー（ＢＴ９０８、ＢＴ ＬａｂＳｙｓｔｅｍｓ）上で５００ｒｐｍ、室温にて１時間、洗浄緩衝液中の１％ＢＳＡ（Ａ５６１１－１０Ｇ、Ｓｉｇｍａ；２００μＬ／ウェル）でブロッキングした。ブロッキング剤を除去し、ウェルを、サンプル希釈液中の複合体の１μＭから開始する３倍段階希釈液（ＰＢＳ ０．０２５％Ｔｗｅｅｎ２０中の０．５％ＢＳＡ）と共に、室温で振とうしながら、１時間インキュベートした。５×３００μＬで洗浄した後、プレートを、サンプル希釈液で１：１，０００に希釈したＨＲＰ結合ロバ抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ Ｆ（ａｂ’）２（７０９－０３６－０９８、Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）二次抗体と共に１時間振とうしながらインキュベートした。次いで、室温でプレートを洗浄し（８×３００μＬ）、ＴＭＢ基質（ＢＤ５５５２１４、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して室温で３～５分間現像した。１Ｎ Ｈ２ＳＯ４で反応を停止させ、ＥｎＳｐｉｒｅマルチモードプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して４５０ｎｍで吸光度を読み取った。最大半量有効濃度（ＥＣ５０）を、結合曲線の非線形回帰分析（Ｓｉｇｍｏｉｄａｌ、４ＰＬ）を使用してＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍバージョン８で計算した。ポリクローナルヤギ抗ＧＰ１２０ＨＲＰ（ＰＡ１－７３０９７、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及び非結合Ｆｃ分子を、それぞれ正及び負の結合対照として実行した。結果を図１２及び表４に示す。
Figure 2022536740000454
実施例１１．ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞融合アッセイにおける複合体化前の中間体（Ｉｎｔ）化合物の活性
ＨＩＶ化合物の活性を、ＨＩＶ感染プロセスにおける重要なステップである細胞間融合の阻害を測定するように設計されたアッセイで測定した。簡潔に述べると、このアッセイでは、ＡＩＤＳ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅａｇｅｎｔ ａｎｄ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｐｒｏｇｒａｍ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）から入手した２つの細胞株ＨｅＬａ－ＣＤ４－ＬＴＲ－β－Ｇａｌ（カタログ番号１２９４）及びＨＬ２／３細胞（カタログ番号１２９４）の融合を測定する。ＨｅＬａ－ＣＤ４－ＬＴＲ－β－Ｇａｌ細胞を、ウェルあたり５×１０３細胞の密度、５０μＬの容量で、化合物の９つの連続対数希釈液５０μＬと共に、３つ組で３７℃／５％ＣＯ２にて１時間プレーティングした。インキュベーション後、１００μＬのＨＬ２／３細胞をプレートに添加した。培養物を３７℃／５％ＣＯ２でさらに４８時間インキュベートした。インキュベーション後、有効性プレートのβ－ガラクトシダーゼ産生を、化学発光基質を使用して評価し、毒性プレートをＸＴＴで染色して細胞生存率を評価した。
これらの試験では、細胞毒性も評価した（ＴＣ５０）。被験物質は、テトラゾリウム染料ＸＴＴ（２，３－ビス（２－メトキシ－４－ニトロ－５－スルホフェニル）－５－［（フェニルアミノ）カルボニル］－２Ｈ－テトラゾリウムヒドロキシド）の還元を測定することによって導出した。代謝的に活性な細胞内のＸＴＴは、ミトコンドリア酵素ＮＡＤＰＨオキシダーゼによって可溶性ホルマザン生成物に代謝される。ＸＴＴ溶液は、添加剤を含まないＲＰＭＩ－１６４０で１ｍｇ／ｍＬのストックとして毎日調製した。フェナジンメトサルフェート（ＰＭＳ）溶液を、ＤＰＢＳ中で０．１５ｍｇ／ｍＬに調製し、暗所にて－２０℃で保存した。ＸＴＴ／ＰＭＳストックを、ＸＴＴ溶液１ｍＬあたり４０μＬのＰＭＳを添加することにより、使用直前に調製した。５０μＬのＸＴＴ／ＰＭＳをプレートの各ウェルに添加し、プレートを３７℃で４時間インキュベートした。４時間のインキュベーションは、各アッセイについて指定の細胞数でＸＴＴ色素還元の線形応答範囲内にあることが経験的に決定されている。プレートを密封し、数回反転させて可溶性ホルマザン生成物を混合し、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐｌｕｓ ３８４ ９６ウェルプレート型分光光度計を使用してプレートを４５０ｎｍ（６５０ｎｍ参照波長）で読み取った。
このアッセイでは、ベンチマーク化合物（テムサビル）の１０倍以内のＥＣ５０値を有するいくつかの化合物が同定された（表５）。特に活性があったのは、ＥＣ５０が４ｎＭ未満のＩｎｔ－１であった。重要なことに、試験した濃度の化合物では細胞毒性は明らかではなかった。ｎＭでの阻害及び検出可能な細胞毒性がないことの組み合わせは、これが有意な治療の可能性を秘めた強力なシリーズであることを示している。



Figure 2022536740000455
実施例１２．アジドＦｃの合成の一般的手順
ＰＥＧ４－アジドＮＨＳエステル（０．０５０Ｍ）のＤＭＦ／ＰＢＳ溶液の調製：１６．７５ｍｇのＰＥＧ４－アジドＮＨＳエステルを０．１００ｍＬのＤＭＦに０℃で溶解させ、０℃でＰＢＳ １×緩衝液を添加することによって０．８３７ｍＬに希釈した。この溶液を、このＰＥＧ４－アジドＮＨＳエステルのＰＢＳ溶液の当量を調節することによる様々なＤＡＲ値を有する他のＰＥＧ４－アジドＦｃの調製のために使用した。
配列番号４８のｈ－ＩｇＧ１ Ｆｃ（８．８００ｍＬのｐＨ７．４ ＰＢＳの中に１０７．２ｍｇ、ＭＷ約５７８９１Ｄａ、１．８５２μｍｏｌ）の前処理：Ｆｃ溶液を４つの遠心濃縮器（３０，０００ＭＷＣＯ、１５ｍＬ）に移し、ＰＢＳ×１緩衝液で１５ｍＬに希釈し、濃縮して約１．５ｍＬの体積に濃縮した。残渣をＰＢＳ ｐＨ７．４で１：１０に希釈し、再び濃縮した。この洗浄手順を合計４回繰り返し、その後、８．８０ｍＬに希釈した。
ＰＥＧ４－アジドＦｃの調製：０．０５０ＭのＰＥＧ４－アジドＮＨＳエステルのＰＢＳ緩衝液溶液（０．５９３ｍＬ、２９．６μｍｏｌ、１６当量）をｈ－ＩｇＧ１ Ｆｃ（配列番号４８）の上記溶液に添加し、混合物を周囲温度で２時間、振盪回転させた。溶液を、４つの遠心濃縮器（３０，０００ＭＷＣＯ、１５ｍＬ）を使用して約１．５ｍＬの体積に濃縮した。粗混合物をＰＢＳ ｐＨ７．４で１：１０に希釈し、再び濃縮した。この洗浄手順を合計３回繰り返した。濃縮されたＦｃ－ＰＥＧ４－アジドをｐＨ７．４のＰＢＳ緩衝液で８．８０ｍＬに希釈してクリック複合体形成に備えた。精製された材料を、ＮＡＮＯＤＲＯＰ（商標）ＵＶ可視分光光度計を使用して（ｈ－ＩｇＧ１のアミノ酸配列に基づいて算出された消衰係数を用いて）定量した。精製後の収量は定量的であった。
実施例１３．Ｉｎｔ－１２の合成
Figure 2022536740000456
 上記のスキームに示すように、表題化合物を実施例１８（Ｉｎｔ－１７）と同様に調製した。ＬＣＭＳで検出されたイオン（複数可）：Ｍ＋Ｈ＝１０３０．５。
実施例１４．Ｉｎｔ－１３の合成
Figure 2022536740000457
 表題化合物を実施例５（Ｉｎｔ－２）と同様に調製し、その際、ステップａの１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシレートメチルエステルを、１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートメチルエステルで置き換えた。ＬＣＭＳで検出されたイオン（複数可）：Ｍ＋Ｈ＝７２５．３。
実施例１５．Ｉｎｔ－１４の合成
Figure 2022536740000458
 ステップａ．
Figure 2022536740000459
 クロロギ酸ベンジル（２．４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル／重炭酸ナトリウム水の（１／１）混合物（４０ｍＬ）中の（Ｌ）－システイン酸（２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．６ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に滴下し、０℃に冷却した。反応物を０℃で４０分間撹拌し、次いで溶媒を回転蒸発により除去した。粗製物質を、修飾剤として０．１％ＴＦＡを含む５％～９５％アセトニトリル／水で溶出するＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ液体クロマトグラフを使用する逆相液体クロマトグラフィー（ＲＰＬＣ）によって精製した。純粋な画分をプールして濃縮し、粗生成物を透明で粘稠な油状物として得た。収量２．１ｇ、５８％。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ－Ｈ］－＝３０２．２。
ステップｂ．
Figure 2022536740000460
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＨＡＴＵ（４５１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のこの実施例のステップａの生成物（３００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、１（（Ｎ－Ｂｏｃ－アミノ）エチル）ピペラジン（２７２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５００ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に滴下して加えた。混合物を周囲温度で４５分間撹拌し、回転蒸発により濃縮した。粗製物質を、修飾剤として０．１％ＴＦＡを含む５％～９５％アセトニトリル／水（３０分の濃度勾配）で溶出するＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ液体クロマトグラフを使用する逆相液体クロマトグラフィー（ＲＰＬＣ）によって精製した。純粋な画分をプールして濃縮し、透明で粘稠な油状物として生成物を得た。収量２７０ｍｇ、５３％。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．２。
ステップｃ．
Figure 2022536740000461
 ステップｂ（２７０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＣＢＺ保護中間体を、５％Ｐｄ／Ｃ（７５ｍｇ）の存在下、水素ガス１気圧下で１時間、メタノール（２０ｍＬ）中で撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮して、生成物を透明で粘稠な油状物として得、これを精製せずに進めた。収量２００ｍｇ、約９９％。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１．２。
ステップｄ．
Figure 2022536740000462
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＨＡＴＵ（２４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のステップｃの生成物（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、プロパルギル－ＰＥＧ４－カルボン酸（１６４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２６５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に滴下して加えた。混合物を周囲温度で４５分間撹拌し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮した。粗製物質を、修飾剤として０．１％ＴＦＡを含む５％～７５％アセトニトリル／水で溶出するＩｓｃｏＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ液体クロマトグラフィーを使用する逆相液体クロマトグラフィー（ＲＰＬＣ）によって精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、生成物のＴＦＡ塩を透明で粘稠な油状物として得た。収量２３８ｍｇ、７３％。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２３．４。
Ｂｏｃ保護された中間体（２３８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を４Ｈ ＨＣｌ（ジオキサン中のガス、１０ｍＬ）中で１時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した。得られた油状物を脱イオン水に溶解し、次いで凍結乾燥して、ＨＣｌ塩を透明で粘稠な油状物として得た。収量２１５ｍｇ、約９９％。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．４。
ステップｅ．
Figure 2022536740000463
 ステップｄのアミンＨＣｌ塩（６６．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、酸（実施例５に記載（Ｉｎｔ－２）、６０．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６９．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、室温でＤＩＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでセミ分取ＨＰＬＣ（ＡＣＣＱ、５～５０％アセトニトリル及び水、修飾剤として０．１％ＴＦＡを使用）により精製した。収量２．５ｍｇ、１．７％。ＬＣＭＳで検出されたイオン ［Ｍ＋２＋Ｈ］／２＝５０９．２。
実施例１６．Ｉｎｔ－１５の合成
Figure 2022536740000464
 ステップａ．
Figure 2022536740000465
 ベンジルアルデヒド（２．８０ｇ、２５．８３ｍｍｏｌ）及び１－Ｎ－Ｂｏｃ－１，３－ジアミノプロパン（２．９９ｇ、１６．８１ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液を、６０℃で６時間加熱した。室温まで冷却した後、ＮａＢＨ４（１．９１ｇ、４９．５８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、次いで得られた溶液を３０分間撹拌した。反応物を濃縮し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。残留物を順相液体クロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ、０～１０％メタノール及び塩化メチレン）により精製した。無色の油状物として、収量２．９９ｇ、６７．５％。ＬＣＭＳで検出されたイオン ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．２。
ステップｂ．
Figure 2022536740000466
 ステップａの生成物（０．８６ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、２－ブロモエタンスルホン酸（１．４０ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．３５ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ：１ｍＬ）溶液を、マイクロ波中で７０℃にて３時間加熱した。反応混合物を濾過し、逆相液体クロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ、０．１％ＴＦＡを修飾剤として使用する０～２５％アセトニトリル及び水）によって精製した。収量０．９４ｇ、７７．４％。ＬＣＭＳで検出されたイオン ［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋＝２７３．２。
ステップｃ．
Figure 2022536740000467
 ステップｂの生成物（０．９４ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．１８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びバルーンからＨ２を入れた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、それをセライトのパッドを通して濾過し、メタノールで洗浄し、次いで濃縮した。白色の泡状の固体が得られ、精製せずに次のステップに進んだ。収量０．７１ｇ、１００％。ＬＣＭＳで検出されたイオン ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３．１。
ステップｄ．
Figure 2022536740000468
 ステップｃの生成物（０．７２ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、プロパギル－ＰＥＧ－４－酸（０．７５ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．４８ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、室温でＤＩＥＡ（１．３６ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで逆相液体クロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ、修飾剤を含まない０～３０％アセトニトリル及び水）によって精製した。収量１．０４ｇ、６９．５％。ＬＣＭＳで検出されたイオン ［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋＝４２５．２。
ステップｅ．
Figure 2022536740000469
 ステップｅ（１．０４ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の生成物のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｎ、２．２２ｍＬ、８．８６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を、ＬＣＭＳによる脱保護が完了するまで室温で撹拌し、次いで溶媒を回転蒸発により除去して、所望の生成物をＨＣｌ塩として得た。収量０．９４ｇ、９５％。ＬＣＭＳで検出されたイオン ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．２。
ステップｆ．
Figure 2022536740000470
 ステップｅの生成物（０．３７ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、トリアゾール酸（実施例５（Ｉｎｔ－２）に記載、０．３１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．２９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．４１ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、次いでセミ分取ＨＰＬＣ（５～３５％アセトニトリル及び水、修飾剤として０．１％ＴＦＡを使用）により精製した。ＴＦＡ塩として０．１２ｇ、２６％が得られた。ＬＣＭＳで検出されたイオン ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９１８．１、［Ｍ＋２＋Ｈ］／２＋＝４５９．７。
実施例１７．Ｉｎｔ－１６の合成
Figure 2022536740000471
 ステップａ．
Figure 2022536740000472
 ＣＢＺ－ピペラジン（３．８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｂｏｃ－ブロモ－エチルアミン（３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（３．５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３０ｍＬ）中で６５℃にて１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、脱イオン水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～５％メタノール、３０分）によって精製した。純粋な画分を合わせて濃縮し、生成物を透明な油状物として得た。収量３．３、６７％。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．２。
ステップｂ．
Figure 2022536740000473
 この実施例のステップａの生成物（３．３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を、５％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の存在下、１気圧の水素ガス下で２時間、メタノール（３０ｍＬ）中で撹拌した。混合物をセライトで濾過し、さらに精製することなく進めた。収量２ｇ、約９９％。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３０．２。
ステップｃ．
Figure 2022536740000474
 この実施例の工程ｂの生成物（０．７４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、プロパルギル－ｐｅｇ４－トシレート（１．９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．８３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍｌ）中で、８時間の還流で撹拌した。混合物を冷却し、修飾剤として０．１％ＴＦＡを含む５％～８０％のアセトニトリル／水（３０分の濃度勾配）で溶出するＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ液体クロマトグラフを使用する逆相液体クロマトグラフィー（ＲＰＬＣ）により精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、生成物を濃い淡黄色の油状物として得た。収量０．７１ｇ、５０％。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．２。
ステップｄ．
Figure 2022536740000475
 この実施例のステップｃの生成物（０．７１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（８ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌ中で１時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、脱イオン水（２０ｍＬ）に溶解し、凍結及び凍結乾燥して、生成物をＨＣｌ塩として得た。収量０．７５ｇ、９９％。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．２。
ステップｅ．
Figure 2022536740000476
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１６２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のステップｄの生成物（２６５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、トリアゾールカルボン酸骨格（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、実施例５に記載（Ｉｎｔ－２））、及びジイソプロピルエチルアミン（２００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に５分間滴下した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮した。粗製物質をＡＣＱセミプレップＨＰＬＣで精製し、修飾剤として０．１％ＴＦＡ を使用する５％～５０％アセトニトリル／水（３０分の濃度勾配）で溶出した。純粋な画分をプールし、濃縮して、生成物を濃い淡黄色の油状物として得た。収量５０ｍｇ、１５％。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８３７．４。
実施例１８．Ｉｎｔ－１７の合成
Figure 2022536740000477
 ステップａ．
Figure 2022536740000478
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍｌ）中のトリス（ヒドロキシメチル）－アミノメタン（１．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び３－［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］－１－プロパナール（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１ｍｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで激しく撹拌しながらトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を一晩撹拌し、次いで濃縮し、修飾剤として０．１％ＴＦＡを含む５％～８０％アセトニトリル及び水で溶出するＩｓｃｏＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ液体クロマトグラフを使用する逆相液体クロマトグラフィー（ＲＰＬＣ）によって精製した。生成物の収量２．３ｇ、７２．０％。ＬＣＭＳで検出されたイオン（複数可）：Ｍ＋Ｈ＝３１３．２。
ステップｂ．
Figure 2022536740000479
 前のステップの生成物（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びプロパルギル－ＰＥＧ４－酸（１３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びＮ－メチルモルホリン（０．１４ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を室温で加えた、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮及び精製し、０．１％ＴＦＡを修飾剤として含む１０％～１００％アセトニトリル及び水で溶出するＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ液体クロマトグラフを使用する逆相液体クロマトグラフィー（ＲＰＬＣ）で精製した。生成物の収量１２０ｍｇ、６８％。ＬＣＭＳで検出されたイオン（複数可）：Ｍ＋Ｈ＝５５４．３。
ステップｃ．
Figure 2022536740000480
 前のステップの生成物（０．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３ｍＬ）及びチオアニソール（０．２ｍｌ）で処理し、得られた溶液を４５℃に一晩加熱した。溶液を濃縮及び精製し、０．１％ＴＦＡを修飾剤として含む１０％～１００％アセトニトリル及び水で溶出するＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ液体クロマトグラフを使用する逆相液体クロマトグラフィー（ＲＰＬＣ）で精製した。このステップの収量は定量的であった。ＬＣＭＳで検出されたイオン（複数可）：Ｍ＋Ｈ＝４２１．３。
ステップｄ．
Figure 2022536740000481
 １－｛３－［｛４－［シアノ（フェニル）メチリデン］ピペリジン－１－イル｝（オキソ）アセチル］－４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－イル｝－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、実施例５に記載、Ｉｎｔ－２及び前のステップの生成物（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びＮ－メチルモルホリン（０．０７ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮及び精製し、０．１％ＴＦＡを修飾剤として含む１０％～１００％アセトニトリル及び水で溶出するＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ液体クロマトグラフを使用した逆相液体クロマトグラフィー（ＲＰＬＣ）で精製した。生成物の収量２１ｍｇ、２４．０％。ＬＣＭＳで検出されたイオン（複数可）：Ｍ＋Ｈ＝９１４．４。
実施例１９．ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞融合アッセイにおけるＩｎｔ及び複合体のスクリーニング
Ｉｎｔの活性を、ＨＩＶ感染プロセスにおける重要なステップである細胞間融合の阻害を測定するように設計されたアッセイで測定した。簡潔に述べると、このアッセイでは、ＡＩＤＳ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅａｇｅｎｔ ａｎｄ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｐｒｏｇｒａｍ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）から入手した２つの細胞株ＨｅＬａ－ＣＤ４－ＬＴＲ－β－Ｇａｌ（カタログ番号１２９４）とＨＬ２／３細胞（カタログ番号１２９４）の融合を測定する。ＨｅＬａ－ＣＤ４－ＬＴＲ－β－Ｇａｌ細胞を、ウェルあたり５×１０３細胞の密度で５０μＬの容量にて、化合物の９つの連続半対数希釈液５０μＬの３つ組と共に、３７℃／５％ＣＯ２で１時間プレーティングした。インキュベーション後、１００μＬのＨＬ２／３細胞をプレートに添加した。培養物を３７℃／５％ＣＯ２でさらに４８時間インキュベートした。インキュベーション後、有効性プレートのβ－ガラクトシダーゼ産生を、化学発光基質を使用して評価し、毒性プレートをＸＴＴで染色して細胞生存率を評価した。
これらの試験において、細胞毒性も評価した（ＴＣ５０）。被験物質は、テトラゾリウム染料ＸＴＴ（２，３－ビス（２－メトキシ－４－ニトロ－５－スルホフェニル）－５－［（フェニルアミノ）カルボニル］－２Ｈ－テトラゾリウムヒドロキシド）の還元を測定することによって導出された。代謝的に活性な細胞内のＸＴＴは、ミトコンドリア酵素ＮＡＤＰＨオキシダーゼによって可溶性ホルマザン生成物に代謝される。ＸＴＴ溶液は、添加剤を含まないＲＰＭＩ－１６４０で１ｍｇ／ｍＬのストックとして毎日調製した。フェナジンメトサルフェート（ＰＭＳ）溶液は、ＤＰＢＳ中で０．１５ｍｇ／ｍＬに調製し、暗所にて－２０℃で保存した。ＸＴＴ／ＰＭＳストックは、ＸＴＴ溶液１ｍＬあたり４０μＬのＰＭＳを添加することにより、使用直前に調製した。５０μＬ（５０μＬ）のＸＴＴ／ＰＭＳをプレートの各ウェルに添加し、プレートを３７℃で４時間インキュベートした。４時間のインキュベーションは、各アッセイについて指定の細胞数でＸＴＴ色素還元の線形応答範囲内にあることが経験的に決定されている。プレートを密封し、数回反転させて可溶性ホルマザン生成物を混合し、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐｌｕｓ ３８４ ９６ウェルプレート型分光光度計を使用してプレートを４５０ｎｍ（６５０ｎｍ参照波長）で読み取った。
このアッセイにより、ベンチマーク化合物（テムサビル）にほぼ等しいＥＣ５０値を有する４つの化合物が同定された（表６）。これらの化合物は、細胞融合を阻害するのに非常に強力であり、ＥＣ５０値は０．９ｎＭ未満であった。これらの化合物の１つであるＩｎｔ－１７も、ｈＩｇＧ１ Ｆｃへの複合（複合体５）に際して、明らかな活性の喪失は認められず、これは重要な発見であった。最後に、この試験において試験した濃度で細胞毒性を示した化合物はなかった。したがって、最も活性の高い化合物の場合、ＥＣ５０と細胞毒性の差は１０，０００倍を上回る。以前の融合阻害試験では、いくつかの高活性化合物（Ｉｎｔ－２及びＩｎｔ－４）も同定された。しかしながら、両方の化合物は、複合時に有意な効力を失い（それぞれ、複合体２及び３）、複合体４の重要性をさらに強調した。


Figure 2022536740000482
実施例２０．ＤＭＪ－ＩＩ－１２１の合成
Figure 2022536740000483
 ステップａ．
Figure 2022536740000484
 （１Ｓ，２Ｒ）－（－）－シス－１－アミノ－２－インダノール（２．９８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、ヒートガンで加熱することにより無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。溶液を室温に冷却した後、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．５９ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。この十分に撹拌された溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジカーボネート（５．４６ｇ、２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加すると、白いゲルが形成され、それを手作業で細かく砕いた。室温で２時間撹拌した後、反応物は透明な溶液になった。次いでそれを水（５０ｍｌ）及びヘキサン（５０ｍｌ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、１０％～４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。収量４．９７ｇ、９９．７％。ＬＣＭＳで検出されたイオン：［Ｍ－Ｂｏｃ］＋＝１５０、［Ｍ－Ｈ］－＝２４８．９。
ステップｂ．
Figure 2022536740000485
 ステップａの生成物（４．９７ｇ、１９．９４ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解した。氷水浴で冷却した後、溶液をＤＩＰＥＡ（５．１７ｇ、４０ｍｍｏｌ）で処理し、続いてメタンスルホニルクロリド（２．７５ｇ、２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃から室温で一晩撹拌し、次いで水（３０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮し、さらに高真空下で乾燥させた。粗生成物（６．２４ｇ）をさらに精製することなく次のステップに持ち越した。ＬＣＭＳで検出されたイオン：［Ｍ－Ｂｏｃ］＋＝２２８。
ステップｃ．
Figure 2022536740000486
 ステップｂの粗生成物（１９．９４ｍｍｏｌと仮定）を無水ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）に溶解した。シアン化カリウム（６．５１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で２０時間加熱した。次いでそれを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）及びヘキサン（１００ｍｌ）で希釈した。固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで濾液を水（５０ｍｌ×４）で抽出した。合わせた有機層を回転蒸発により濃縮し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２２０ｇカラム、５％～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。収量２．３４ｇ、２段階で４５．４％。ＬＣＭＳで検出されたイオン：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．２。
ステップｄ．
Figure 2022536740000487
 火炎乾燥した反応フラスコを窒素でパージし、ステップｃ生成物（２．１８ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（１２ｍｌ）を入れた。溶液を氷水浴で冷却し、次いでＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｍ、８．５ｍｌ、８．５ｍｍｏｌ）で滴下処理した。得られた混合物を０℃～室温で１．５時間撹拌した。次いで、それを氷水浴で冷却し戻し、水（１５ｍｌ）中のＫＯＨ（９４０ｍｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液でゆっくりと処理した。固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水（３０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮し、さらに高真空下で乾燥させた。２．２７ｇの粗生成物をさらに精製することなく次のステップに持ち越した。ＬＣＭＳで検出されたイオン：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３。
ステップｅ．
Figure 2022536740000488
 ステップｄの粗生成物（２．２７ｇ、８．４４ｍｍｏｌと仮定）を無水ＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．１６ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）及びＮ－（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（４．１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いでそれを水（３０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２２０ｇカラム、５％～４０％ＥｔＯＡｃ及びヘキサン）で精製した。収量２．２ｇ、２段階で６５．７％。ＬＣＭＳで検出されたイオン：［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋＝２９７．２、［Ｍ－ＢｏｃＮＨ３＋Ｈ］＋＝２８０．１。
ステップｆ．
Figure 2022536740000489
 ＴＨＦ（５ｍｌ）中のステップｅ生成物（２．０７ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（１０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いでヘキサン（１５ｍｌ）及び水（５ｍｌ×３）で抽出した。合わせた水層を凍結乾燥して、淡黄色の固形物を得た。物質をさらに精製することなく次のステップに持ち越した。収量１．７ｇ、９２％。ＬＣＭＳで検出されたイオン：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７．２、［Ｍ－ＮＨ４＋Ｈ］＋＝２８０．１。
ステップｇ．
Figure 2022536740000490
 ４－クロロ－３－フルオロアニリン（４．３６８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解した。溶液を氷水浴で冷却した後、ＤＩＥＰＡ（４．２６５ｇ、３３ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化オキサリルメチル（３．９２ｇ、３２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を氷水浴中で１時間、次いで室温で５時間撹拌した。白色の沈殿物を濾過し、高温ＴＨＦ（５０ｍｌ）に再溶解した。水（１００ｍｌ）で抽出した。濾過からの濾液を水で抽出した。２回の抽出から得られた合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮し、さらに高真空で乾燥させた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに持ち越した。収量６．９８ｇ、定量的収量。ＬＣＭＳで検出されたイオン：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３２．０、［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２５４。
ステップｈ．
Figure 2022536740000491
 ステップｇの生成物（２．３１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、６０℃で加熱することにより、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶解した。水（４０ｍｌ）中のＫＯＨ（２．２５ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。ＫＯＨを加えると白色のゲルが形成された。反応を６０℃で３０分間続けた後、６Ｎ ＨＣｌ水溶液（１５ｍｌ）でゆっくりと酸性化した。すべてのゲルが溶解するまで、反応物を１００℃に加熱した（約１０分かかった）。ＭｅＯＨを回転蒸発により除去し、白色生成物を濾過し、水で洗浄し、次いで高真空下で乾燥させた。収量２．２ｇ、定量的収量。ＬＣＭＳで検出されたイオン：［Ｍ－Ｈ］－＝２１６．０。
ステップｉ．
Figure 2022536740000492
 無水ＤＭＦ（１ｍｌ）中のステップｈ生成物（２５５．７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とステップｆ生成物（３３２．８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（４３７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（２５８．５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、反応を１時間続けた。次いでそれをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０ｇカラム、５％～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。収量４８０．７ｍｇ、９６．９％。ＬＣＭＳで検出されたイオン：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５１８．０。
ステップｊ．
Figure 2022536740000493
 ステップｉ生成物（３６０．５ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍｌ）に溶解した。チオアニソール（１６９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１時間加熱した。次いで室温まで冷却し、ＲＰＬＣ（１５０ｇカラム、５％～７０％アセトニトリル及び水、修飾剤として０．１％ＴＦＡを使用）で直接精製した。収量３３１．２ｍｇ、９５．６％。ＬＣＭＳで検出されたイオン：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．０。
ステップｋ．
Figure 2022536740000494
 無水ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中のステップｊ生成物（３２．４ｍｇ、０．０６８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’－ビス－Ｂｏｃ－１－グアニルピラゾール（３１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩加熱した。次いで、ＲＰＬＣ（５０ｇカラム、３０％～１００％アセトニトリル及び水、修飾剤として０．１％ＴＦＡを使用）で精製した。収量４０．３ｍｇ、９７．９％。ＬＣＭＳで検出されたイオン：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４．２。
ステップｌ．
Figure 2022536740000495
 ステップｋ生成物（４０．３ｍｇ、０．０６６７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１、１ｍｌ）に溶解し、次いで４０℃で１時間加熱した。粗反応物を濃縮し、ＲＰＬＣ（５０ｇ、５～６０％アセトニトリル及び水、修飾剤として０．１％ＴＦＡを使用）で精製した。収量２０ｍｇ、５７．９％。ＬＣＭＳで検出されたイオン：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．０。
実施例２１．複合体８の合成
ｐＨ８．５のＥＰＰＥＳ中のアルキン誘導体化小分子（１５．８３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、Ｉｎｔ－１５、実施例１６）、及びＴＨＴＰＡ（０．４３ｍＬ、０．０２１６ｍｍｏｌ、水中の５０ｎＭ）と混合した水中の硫酸銅（ＩＩ）（１．１ｍｇ、０．００４３ｍｍｏｌ）、アミノグアニジンＨＣｌ（２．１６ｍＬ、水中１００ｍＭ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（２．１６ｍＬ、水中１００ｍＭ）の添加に続いて、アジド官能化Ｆｃ（５０ｍｇ、２８．４３ｍＬ、０．８６２μｍｏｌ、１．７６ｍｇ／ｍＬ；配列番号６４、実施例２）の溶液を、５０ｍＬの遠心分離管に添加した。得られた溶液を４時間穏やかに振とうした。それをプロテインＡカラムでのアフィニティークロマトグラフィー、続いてサイズ排除クロマトグラフィー（実施例８に記載されているように）によって精製した。精製された最終生成物のＭａｌｄｉＴＯＦ分析では、平均質量６０５９３Ｄａ（ＤＡＲ２．５）が得られた。収量１２．７１ｍｇ、２５％。
実施例２２．Ｉｎｔ－１８の合成
Figure 2022536740000496
 ステップａ．
Figure 2022536740000497
 ＤＭＦ（３Ｌ）中のトリアゾール酸出発物質（実施例０５に記載、Ｉｎｔ－２））、（１８５ｍｇ、０．３６）ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノプロピル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（１８６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（１６４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、１２時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた油状物をＲＰＬＣ Ｉｓｃｏ ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）（ＤＩ水中の２０～９５％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ、３０分の濃度勾配）で精製した。純粋な画分をプールして凍結乾燥し、次のステップに進めた。ＬＣ／ＭＳで検出されたイオン ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３７．４。
Ｂｏｃ保護された中間体を、ＤＣＭ／ＴＦＡ（１０ｍｌ）の１／１混合物中で周囲温度で２時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮し、ＲＰＬＣ Ｉｓｃｏ ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）（ＤＩ水中の２０～９５％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ、３０分の濃度勾配）によって精製した。純粋な画分をプールして凍結乾燥した。収量１２０ｍｇ、４４％、２段階。ＬＣ／ＭＳで検出されたイオン ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３７．２。
ステップｂ．
Figure 2022536740000498
 前のステップの中間体（９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、プロパルギルｐｅｇ４メシレート（５７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中で８０℃にて１２時間一緒に撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、ＲＰＬＣ Ｉｓｃｏ ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）（ＤＩ水中の２０～９５％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ、３０分の濃度勾配）で精製した。純粋な画分をプールして凍結乾燥した。収量１２０ｍｇ、４４％。ＬＣ／ＭＳで検出されたイオン ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５１．２。
実施例２３．Ｉｎｔ－１９の合成
Figure 2022536740000499
 ステップａ．
Figure 2022536740000500
 １，４－ジオキサン（３００ｍＬ）中のＺ－ピペラジン（２９．６２ｇ、１３１．８ｍｍｏｌ）、２－（Ｂｏｃ－アミノ）エチルブロミド（２４．８７ｇ、１０５．４ｍｍｏｌ）、ＫＩ（８．７５ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２１．８６ｇ、１５８．１ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で２４時間撹拌した。粗反応混合物を濾過し、そして濃縮した。残留物を順相クロマトグラフィーにより精製し、０％～１０％のメタノール／ジクロロメタンで溶出して、純粋な生成物を油状物として得た（３２．０ｇ、８３％の単離収率）。ＬＣＭＳで検出されたイオン：Ｍ＋Ｈ＋：３６４．２。Ｈ１ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ）： ７．２６－７．４５ （ｍ，５Ｈ），５．１０－５．２０ （ｍ，２Ｈ），３．４７－３．６０ （ｍ，４Ｈ），３．１８－３．３０ （ｍ，２Ｈ），２．３２－２．５１ （ｍ，４Ｈ），１．６０－１．７５ （ｍ，２Ｈ） ａｎｄ １．４７ （ｓ，９Ｈ）。
この生成物（５．３８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を、バルーンからの水素下で、メタノール（１００ｍＬ）中の５％Ｐｄ／Ｃ（１．５７ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）で３時間処理した。セライト濾過及び溶媒除去後、生成物が定量的収率で白色の泡状物として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳで検出されたイオン：Ｍ＋Ｈ＋：２３０．２。
ステップｂ．
Figure 2022536740000501
 １，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の２－（Ｂｏｃ－アミノ）－エチル－１－ピペラジン（３．７０ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ）、Ｚ－ピペラジニル－プロピルブロミド（５．７２８ｇ、１６．７６ｍｍｏｌ、ＡＣＳ ＭＥｄＣｈｅｍ Ｌｅｔｔ，２０１８，４４６）、Ｋ２ＣＯ３（３．１５８ｇ、２２．８５ｍｍｏｌ）及びＫＩ（１．２６４ｇ、７．６１９ｍｍｏｌ）の溶液を、７５℃の油浴中で２４時間加熱した。混合物を濾過し、濃縮し、順相クロマトグラフィーにより精製し、０％～１０％のメタノール／ジクロロメタンで溶出して、生成物を泡状物として得た（５．４５ｇ、７５％の単離収率）。ＬＣＭＳで検出されたイオン：Ｍ＋Ｈ＋：４９０．２
この生成物（５．４５ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）を、バルーンからの水素下で、メタノール（１００ｍＬ）中の５％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３．９１ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）で一晩処理した。セライト濾過及び溶媒除去後、所望の生成物が定量的収率で白色の泡状物として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳで検出されたイオン：Ｍ＋Ｈ＋：３５６．２；Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ＋：２５６．２。
ステップｃ．
Figure 2022536740000502
 １，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の２－（Ｂｏｃ－アミノ）－エチル－１－ピペラジニル－プロピル－ピペラジン（１．３１ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、プロパルギル－ＰＥＧ４－メシレート（１．７２１ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．７６４ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）及びＫＩ（０．３０６ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、７５℃の油浴中で２４時間加熱した。混合物を濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製し、５％～４５％のＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）で溶出して、純粋な生成物を油状物として得た（０．８９０ｇ、４２％の単離収率）。ＬＣＭＳで検出されたイオン：Ｍ＋Ｈ＋：５７０．４；（Ｍ＋２Ｈ＋）／２：２８４．８。
この生成物（０．１０４ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで２時間処理した。溶媒を除去した後、生成物を定量的収率で白色の泡状物として得て、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップｄ．
Figure 2022536740000503
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中のプロパルギル－ＰＥＧ４－１－ピペラジニル－プロピル－ピペラジニル－エチルアミン（０．０８５７ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、トリアゾール酸コア（０．１２１ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、実施例０５に記載、Ｉｎｔ－２）、ＮａＨＣＯ３（０．０６１３ｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．０３０ｍＬ、０．２７４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．１３８ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）の溶液を４時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を最小量のＮＭＰ／水（１：１、０．１％ＴＦＡ）に溶解し、５％～４５％ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）で溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を油状物として得た。ＬＣＭＳで検出されたイオン：Ｍ＋Ｈ＋：９６３．２；（Ｍ＋２Ｈ＋）／２：４８２．２。
実施例２４．Ｉｎｔ－２０の合成
Figure 2022536740000504
 ステップａ．
Figure 2022536740000505
 ジクロロメタン（１．０ｍＬ）及びＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸（５００ｍｇ、４．４２２ｍｍｏｌ）、プロパルギル－ＰＥＧ４－アミン（１．２２７ｇ、５．３０６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．４６６ｍＬ、１９．９０ｍｍｏｌ）に、プロピルホスホン酸無水物溶液（２．７１１ｍＬ、４．６４３ｍｍｏｌ、ＤＭＦ中約５０％）の溶液を加えた。１０分後に温度を周囲温度に上げ、ＬＣＭＳで決定される反応の完了に際して、回転蒸発ごとにすべての揮発性物質を除去した。懸濁液が得られるまで、残留物を水中で撹拌した。混合物を濾過し、固形物を水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。固形物を回収し、真空技術ごとに乾燥させた。油状物をさらに精製することなく使用した。収量９６８ｍｇ、６７％。ＬＣＭＳで検出されたイオン：［（Ｍ＋Ｈ）＋Ｎａ］＋＝３４９．２；［（Ｍ＋Ｈ］］＋＝３２７．２。
ステップｂ．
Figure 2022536740000506
 ジクロロメタン（０．２５０ｍＬ）及びＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶解した、複素環式酸（２００ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１７，２１，１１４５－１１５５に記載）、１－ベンゾイルピペラジン（１７８ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５２４ｕＬ、３．００９ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ中のプロピルホスホン酸無水物の５０％溶液（３９０ｕＬ、０．６６９ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣＭＳで決定される反応の完了に際して、すべての揮発性物質を真空技術ごとに蒸発させた。濃厚な原油を水（３０ｍＬ）中で激しく撹拌しながら取り上げた。懸濁液が形成されるまで撹拌を続けた。混合物を濾過し、固形物を追加の水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、次いで回収し、真空技術に従って乾燥させた。この物質を、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。収量０．２６８ｍｇ、８５％。ＬＣＭＳで検出されたイオン：［（Ｍ＋Ｈ）＋Ｎａ］＋＝４９４．９，４９２．９；［（Ｍ＋Ｈ］］＋＝４７３．０，４７１．０。
ステップｃ．
Figure 2022536740000507
 密閉された管内において、窒素下で、ステップｂ生成物（２６８ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）、Ｎ－（プロパルギル－ＰＥＧ４）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（２７８ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（６０ｍｇ、１．０８０ｍｍｏｌ）、水（５１２ｍｇ、２８．４３ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（６４ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（３２ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を１００℃で２日間加熱した。冷却後、粗反応物を銅捕捉樹脂ＳｉｌｉａＭｅｔＳ ＴＡＡｃＯＮａ（８００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ／ｇ充填）と混合し、１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空技術に従って蒸発させた。残留物を、０％～１００％の水及びメタノールで溶出するＩｓｃｏ ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）液体クロマトグラフィーを使用するＲＰＬＣによって精製した。収量９３ｍｇ、２３％。ＬＣＭＳで検出されたイオン：［（Ｍ＋Ｈ）＋Ｎａ］＋＝７３９．２；［（Ｍ＋Ｈ］］＋＝７１７．２。
実施例２５．Ｉｎｔ－２１の合成
Figure 2022536740000508
 ステップａ．
ｔｅｒｔ－ブチル［３－（ピペラジン－１－イル）プロピル］カルバメート（１．７３ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）、トリエチレングリコールメタンスルホネートプロパルギルエーテル（２．００ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．９６ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（２０ｍＬ）の混合物を７０℃の湯浴で２４時間加熱し、その時点で、ＬＣＭＳは、ほとんどの出発物質が消費されたことを示した。得られた混合物を濾過して、塩及び炭酸カリウムを除去した。濾液を濃縮し、ＲＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含有する１０％～１００％ＡＣＮ／水）によって精製して、２．６０ｇの二重ＴＦＡ塩（収率５９％）を得た。
ステップｂ．
前のステップの生成物（２．６０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１５ｍＬ）で室温にて１時間処理し、次いで濃縮乾固し、さらに精製することなく使用した（収量：定量的）。
ステップｃ．
密閉管内において、窒素下で、前述の中間体（１４５ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、Ｉｎｔ－２０、実施例２４のステップｂを参照）、メチル１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシレート（５９ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（５０ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）、水（１６６ｍｇ、９．２３０ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（３５ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、１００℃で２日間加熱した。冷却に際して、ロータリーエバポレーターを介して揮発性物質を蒸発させた。固体残留物を酢酸エチル（３×１２ｍＬ）、次いでジクロロメタン（３×１２ｍＬ）で洗浄した。得られた固形物を水に溶解し、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ ＴＡＡｃＯＮａ（３００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ／ｇ充填）で撹拌しながら３時間処理した。懸濁液を濾過し、すべての揮発性物質を回転蒸発により除去した。得られた残留物、ステップｂのプロパルギル－ＰＥＧ４ピペラジンリンカー（ＨＣｌ塩、１４４ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２４１ｕＬ、１．３８４ｍｍｏｌ）の、０℃のＤＭＦ（２．０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＭＦ中のプロピルホスホン酸無水物の５０％溶液（１９６μＬ、０．３３８ｍｍｏｌ）を加えた。完了に際し、すべての揮発性物質を真空技術ごとに蒸発させた。残留物を、０％～１００％の水及びメタノールで溶出するＩｓｃｏ ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）液体クロマトグラフィーを使用するＲＰＬＣによって精製した。収量２９ｍｇ、２ステップで１１％。ＬＣＭＳで検出されたイオン：［（Ｍ＋Ｈ）＋Ｎａ］＋＝８６５．２；［（Ｍ＋Ｈ］］＋＝８４３．２；［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＋＝４２２．２。
実施例２６．Ｉｎｔ－２２の合成
Figure 2022536740000509
 ステップａ．
Figure 2022536740000510
 １，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）中のＺ－ピペラジン（１４．１６ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）、３－（Ｂｏｃ－アミノ）プロピルブロミド（１２．５０ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１０．４５ｇ、７５．９ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で２４時間撹拌した。粗反応混合物を濾過し、濃縮し、次いで順相クロマトグラフィーにより精製し、０％～１０％のメタノール／ジクロロメタンで溶出して、純粋な生成物を油状物として得た（１７．２３ｇ、９０％の単離収率）。ＬＣＭＳで検出されたイオン：Ｍ＋Ｈ＋：３７８．２。Ｈ１ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ）： ７．２６－７．４０ （ｍ，５Ｈ），５．１０－５．２０ （ｍ，２Ｈ），３．４７－３．６０ （ｍ，４Ｈ），３．１４－３．３０ （ｍ，２Ｈ），２．３２－２．５０ （ｍ，６Ｈ），１．６０－１．７５ （ｍ，２Ｈ） ａｎｄ １．４５ （ｓ，９Ｈ）。
Ｃｂｚ保護生成物（４．８４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を、水素バルーン下で、メタノール（１００ｍＬ）中の５％Ｐｄ／Ｃ（１．３４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）で３時間処理した。セライト濾過及び溶媒除去後、純粋な生成物が定量的収率で白色泡状物として得られ、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳで検出されたイオン：Ｍ＋Ｈ＋：２４４．２。
ステップｂ．
Figure 2022536740000511
 前のステップの３－（Ｂｏｃ－アミノ）－プロピル－１－ピペラジン（３．７０７ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ）、Ｚ－ピペラジニル－プロピルブロミド（５．７２８ｇ、１６．７６ｍｍｏｌ、ＡＣＳ ＭｅｄＣｈｅｍ Ｌｅｔｔ，２０１８，４４６に記載）、Ｋ２ＣＯ３（３．１５８ｇ、２２．８５ｍｍｏｌ）及びＫＩ（１．２６４ｇ、７．６１９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）溶液を、７５℃の油浴中で２４時間加熱した。混合物を濾過し、濃縮し、順相クロマトグラフィーにより精製し、０％～１０％のメタノール／ジクロロメタンで溶出して、所望の生成物を泡状物として得た（６．５９ｇ、８５％の単離収率）。ＬＣ／ＭＳ質量：Ｍ＋Ｈ＋：５０４．４
この生成物（５．４５ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）を、水素バルーン下でメタノール（１００ｍＬ）中の５％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．３４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）で１２時間処理した。セライト濾過及び溶媒除去後、純粋な生成物が定量的収率で白色の泡状物として得られ、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ質量：Ｍ＋Ｈ＋：３７０．２。
ステップｃ．
Figure 2022536740000512
 ３－（Ｂｏｃ－アミノ）－プロピル－１－ピペラジニル－プロピル－ピペラジン（１．９８ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）、プロパルギル－ＰＥＧ４－ブロミド（２．４２１ｇ、８．０３７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．８５１ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）及びＫＩ（０．４４５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）溶液を、７５℃の油浴中で２４時間加熱した。混合物を濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製し、５％～４５％ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）で溶出して、純粋な生成物を油状物として得た（１．６１ｇ、５１％の単離収率）。ＬＣＭＳで検出されたイオン：Ｍ＋Ｈ＋：５８４．４；（Ｍ＋２Ｈ＋）／２：２９２．６。
この生成物（０．１０７ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで２時間処理した。溶媒を除去した後、生成物が白色の泡状物として得られ、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップｄ．
Figure 2022536740000513
 プロパルギル－ＰＥＧ４－１－ピペラジニル－プロピル－ピペラジニル－プロピルアミンＨＣｌ塩（０．０８８６ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、トリアゾール酸コア（０．１２２ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、実施例０５に記載、Ｉｎｔ－２）、ＮａＨＣＯ３（０．０６１６ｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（０．０３１ｍＬ、０．２７４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．１３９ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を４時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を最小量のＮＭＰ／水（１：１、０．１％ＴＦＡ含有）に溶解し、５％～４５％ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ含有）で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を油状物として得た。ＬＣＭＳで検出されたイオン：Ｍ＋Ｈ＋：９７７．３；（Ｍ＋２Ｈ＋）／２：４８９．４。
実施例２７．複合体９の合成
クリック試薬溶液の調製：ＰＢＳ緩衝液中の０．００５０Ｍ ＣｕＳＯ４：１０．０ｍｇ ＣｕＳＯ４を１２．５３ｍＬ ＰＢＳに溶解し、次いでこのＣｕＳＯ４溶液６．００ｍＬを取り、６４．８ｍｇ ＢＴＴＡＡ（ＣＡＳ番号１３３４１７９－８５－９）及び２９７ｍｇアスコルビン酸ナトリウムを添加して、クリック試薬溶液（０．００５０Ｍ ＣｕＳＯ４、０．０２５Ｍ ＢＴＴＡＡ及び０．２５Ｍアスコルビン酸ナトリウム）を生成した。
１５ｍＬの遠心分離管中のアジド官能化Ｆｃ（１２２．１ｍｇ、８．５５ｍＬ、２１．１μｍｏｌ、配列番号６４、実施例２、ＤＡＲ＝３．９、２５ｍＭ ＭＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ６．０緩衝液）の溶液に、１．５ｍＬのＭＥＳ緩衝液中のアルキン誘導体化小分子（２５．０ｍｇ、１９．０ｍｍｏｌ、Ｆｃ上の各アジドに対して３．０当量、実施例２６に記載、Ｉｎｔ－２２）を添加した。穏やかに撹拌した後、混合物をクリック試薬溶液（５．０５ｍＬ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で４時間穏やかに回転させた。次いで、プロテインＡカラムでのアフィニティークロマトグラフィー、続いてサイズ排除クロマトグラフィーによって精製した（一般的な複合体精製プロトコルを参照のこと）。精製された最終生成物のＭａｌｄｉ ＴＯＦ分析では、平均質量６５，９４７Ｄａ（ＤＡＲ＝３．４）が得られた。収量５０ｍｇ／４１％。
実施例２８．Ｉｎｔ－２３の合成
Figure 2022536740000514
 ステップａ．
Figure 2022536740000515
 臭化アリール出発物質（実施例０５に前述、Ｉｎｔ－２）（３５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のトリアゾールエチルエステル（４２１ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）に加え、完全に溶解するまで窒素下で撹拌し、次いで、ジオキサン（２０ｍＬ）、続いて炭酸カリウム（５６１、４．０７ｍｍｏｌ）、次いでｔｒａｎｓ－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－ジアミン（３８ｍｇ、０２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を排気し、窒素でパージし（３×）、次いでＣｕＩ（１２９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再び真空吸引／窒素でパージし（３×）、１気圧の窒素下で１００℃にて４時間撹拌した。混合物を濾過し、そして濃縮した。粗生成物をＲＰＬＣ Ｉｓｃｏ ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）（ＤＩ水中の１５～９５％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ、３０分）で精製した。純粋な画分をプールし、凍結乾燥して、エチルエステル生成物を薄茶色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳで検出されたイオン ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４．２
前の反応のエステルを、ＬｉＯＨ（９７ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を含有するメタノール／二水（５ｍＬ）の４／１混合物中で１時間撹拌した。氷酢酸でｐＨを約５に上げ、濃縮した。残留物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＲＰＬＣ Ｉｓｃｏ ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（複数可）（ＤＩ水中の２０～９５％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ、３０分の濃度勾配）で精製した。純粋な画分をプールして凍結乾燥させた。収量３７５ｍｇ、２ステップで５２％。ＬＣ／ＭＳで検出されたイオン ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．８。
ステップｂ．
Figure 2022536740000516
 ＨＡＴＵ（７１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の本実施例のステップａに記載したトリアゾール酸（９０ｍｇ、０．１７）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノプロピル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（１１０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、反応物を１２時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、混合物を逆相ＨＰＬＣ Ｉｓｃｏ ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）（ＤＩ水中の２０～９５％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ、３０分の濃度勾配）で精製した。純粋な画分をプールして凍結乾燥させた。８５ｍｇが単離された。ＬＣ／ＭＳで検出されたイオン ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５１．４。
Ｂｏｃ保護された中間体をＤＣＭ／ＴＦＡ（１０ｍｌ）の１／１混合物中で周囲温度で２時間撹拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、逆相ＨＰＬＣ Ｉｓｃｏ ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）（ＤＩ水中の２０～９５％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ、３０分濃度勾配）で精製した。純粋な画分をプールして凍結乾燥させた。収量６７ｍｇ、４５％、２ステップ ＬＣ／ＭＳで検出されたイオン ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５１．２。
ステップｃ．
Figure 2022536740000517
 本実施例のステップｂの中間体（９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、プロパルギルｐｅｇ４メシレート（５７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で８０℃にて１２時間一緒に撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、逆相ＡＣＱセミプレップ（ＤＩ水中の２０～９５％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ、３０分の濃度勾配）で精製した。純粋な画分をプールして凍結乾燥させた。収量１２０ｍｇ、４４％。ＬＣ／ＭＳで検出されたイオン ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８６５．４。
実施例２９．Ｉｎｔ－２４の合成
Figure 2022536740000518
 ステップａ．
Figure 2022536740000519
 メタノール（１２ｍＬ）中の２－フェニル－２－（４－ピペリジリデン）エタンニトリル（実施例０５を参照のこと、Ｉｎｔ－２、０．２８ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の遊離塩基に、５％Ｐｄ／Ｃ及びバルーンからＨ２を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いでセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を減圧下で除去して、淡黄色の固形物を得た。この物質を、さらに精製することなく次のステップで使用した。収量０．１２ｇ、５０．９％。ＬＣＭＳで検出されたイオン：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０１．２
ステップｂ．
Figure 2022536740000520
 前のステップの生成物の溶液（０．８８ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１７，２１，１１４５－１１５５に記載の合成）、２－フェニル－２－（４－ピペリジル）エタンニトリル（０．６５ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（８．４ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１．７１ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温で１０分間撹拌し、続いて、ＤＩＥＡ（１．５６ｍＬ、８．８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し；それを水で急冷した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を順相液体クロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）、０～１００％酢酸エチル及びヘキサン）で精製して、所望の生成物を黄色の泡状物として得た。収量１．２３ｇ、８７．３％。ＬＣＭＳで検出されたイオン：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．０。
ステップｃ．
Figure 2022536740000521
 前のステップの生成物（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＰＥＧ４トリアゾール（０．１２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、実施例２５に記載、Ｉｎｔ－２０）、Ｋ２ＣＯ３（０．１０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、水（０．２２ｍＬ、１２．４７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４．５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ－ジメチルシクロヘキシルジアミン（２８．９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液をＮ２で６回脱気し、次いで混合物を１００℃で４時間加熱した。反応混合物を濾過し、逆相液体クロマトグラフィー（ＡＣＣＱ、修飾剤として０．１％ＴＦＡを含む１０～４５％アセトニトリル及び水）によって精製した。収量１１．８ｍｇ、５．６％。ＬＣＭＳで検出されたイオン：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２７．２。
実施例３０．Ｉｎｔ－２５の合成
Figure 2022536740000522
 ステップａ．
ＤＭＦ（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＦｍｏｃ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルメチル）－グリシン（２．００ｇ、４．８６１ｍｍｏｌ）、２－アジドエタン－１－アミン塩酸塩（６２６ｍｇ、５．１０４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．３８７ｍＬ、１９．４４ｍｍｏｌ）の０℃撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．８８５ｍｇ、４．９５８ｍｍｏｌ）を加えた。温度を周囲温度に上げ、ＬＣＭＳによって完了したと決定されるまで撹拌を続けた。真空技術ごとにすべての揮発性物質を除去した。残留物を、ヘキサン中の０％～１００％酢酸エチルで溶出するＩｓｃｏ ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）液体クロマトグラフィーを使用するシリカカラムによって精製した。収量２．２６ｇ、収率９７％。ＬＣＭＳで検出されたイオン：［（Ｍ＋Ｈ－ｔ－Ｂｕ）］＋＝４２４．２。
ステップｂ．
ステップａの生成物（２．２６ｇ、４．７１３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１０ｍＬ）に取り、ＬＣＭＳによって反応が完了するまで撹拌を続けた。揮発性物質を真空技術ごとに蒸発させた。残留物を、０％～１００％の水及びメタノールで溶出するＩｓｃｏ ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）液体クロマトグラフィーを使用するＲＰ－Ｃ１８カラムによって精製した。収量９９０ｍｇ、４５％。ＬＣＭＳで検出されたイオン：［（Ｍ＋Ｈ）＋Ｎａ］＋＝４４６．２；［（Ｍ＋Ｈ］］＋＝４２４．２。
ステップｃ．
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）及びＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のステップｂの化合物（９９０ｍｇ、２．３３８ｍｍｏｌ）、メチル－ＰＥＧ１２－アミン（１．３３５ｇ、２．３８５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０１８ｍＬ、５．８４５ｍｍｏｌ）の０℃撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（９０７ｍｇ、２．３８５ｍｍｏｌ）を加えた。温度を周囲温度に温め、ＬＣＭＳにより反応が完了するまで撹拌を続けた。すべての揮発性物質を、真空技術ごとに除去した。残留物を、０％～１００％の水及びメタノールで溶出するＩｓｃｏ ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）液体クロマトグラフィーを使用するＲＰ－Ｃ１８カラムによって精製した。収量１．７０４ｇ、７６％。ＬＣＭＳで検出されたイオン：［（Ｍ＋Ｈ）］＋＝９６５．２、［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＋＝４８３．２。
ステップｄ．
エタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の実施例５のアルキン官能化化合物、Ｉｎｔ－２（６６８ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）、ステップｃの化合物（９０７ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＡ（５１ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）及び硫酸銅（１５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）に、アスコルビン酸ナトリウム（９１ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）を加えた。所望の生成物が形成され、ＬＣＭＳデータによって確認された：｛［（Ｍ＋Ｈ）＋２Ｎａ］＋＝８６７．８；［（Ｍ＋Ｈ）＋Ｎａ］＋＝８５６．５；［（Ｍ＋Ｈ］］＋＝８４５．４、［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＋＝５６３．８｝。完了に際して、銅スカベンジャーＳｉｌｉａＭｅｔＳ ＴＡＡｃＯＮａ（２０５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ／ｇ充填）を加え、撹拌を一晩続けた。混合物を濾過し、エタノールですすいだ。得られた溶液（約２０ｍＬ）をピペリジン（１．０ｍＬ）で処理してＦｍｏｃ基を除去した。完了に際して、真空法によりすべての揮発性物質を除去した。残留物を、０％～１００％の水及びエタノールで溶出するＩｓｃｏ ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（複数可）液体クロマトグラフィーを使用するＲＰ－Ｃ１８カラムで精製した。収量６９６ｍｇ、５１％。ＬＣＭＳで検出されたイオン：［（Ｍ＋Ｈ］］＋＝７３４．４、［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＋＝４９０．０。
ステップｅ．
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）及びＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のステップｄの生成物（２５５ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、プロパルギル－ＰＥＧ４－酸（６８ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２１ｕＬ、０．６９５ｍｍｏｌ）の０℃撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（６７ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を加えた。温度を周囲温度に上げ、ＬＣＭＳによって完了するまで撹拌を続けた。真空技術ごとにすべての揮発性物質を除去した。残留物を、０％～１００％の水及びメタノールで溶出するＩｓｃｏ ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）液体クロマトグラフィーを使用するＲＰ－Ｃ１８カラムによって精製した。収量１５７ｍｇ、収率５３％。ＬＣＭＳで検出されたイオン：［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＋＝８５５．８；［（Ｍ＋３Ｈ）／３］＋＝５７０．８。
実施例３１．Ｉｎｔ－２６の合成
Figure 2022536740000523
 ステップａ．
Figure 2022536740000524
 ジベンジルプロピルアミン（２．０ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）、３－ブロモプロパノール（２．７３ｇ、１９．６６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（４．１１ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで７５℃の油浴で１２時間加熱した。１２時間後のＬＣＭＳは、ほとんどが生成物であることを示す。粗反応物を濃縮し、０．１％ＴＦＡを含有する１０％～１００％ＡＣＮ／水でＲＰＬＣにより精製した。分離が悪かった。ビス－ＴＦＡ塩の収量４．５７ｇ、９７％。ＬＣＭＳで観測されたイオン（複数可）：（Ｍ＋Ｈ）＋３７１．２。
ステップｂ．
Figure 2022536740000525
 前のステップの生成物（５．１６ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（２．０ｇ）、及びバルーンからのＨ２を、室温で２時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳは完全な変換を示した。粗混合物をセライトで濾過し、濃縮し、さらに精製することなく次のステップで使用した。収量３．４８ｇ、９６％。ＬＣＭＳで観測されたイオン（複数可）：（Ｍ＋Ｈ）＋１９１．２。
ステップｃ．
Figure 2022536740000526
 前のステップの生成物（３．４８ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）、Ｃｂｚ保護アルデヒド（１．７３ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）、ＳＴＡＢ（１．７６ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１．４５ｍＬ、８．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で、室温にて１２時間撹拌した。粗反応物を濃縮し、修飾剤として０．１％ＴＦＡを含む５％～１００％ＡＣＮ／水でＲＰＬＣにより精製した。収量２．０９ｇ。２ステップで４２％。ＬＣＭＳで観測されたイオン（複数可）：（Ｍ＋Ｈ）＋３８２．３。
ステップｄ．
Figure 2022536740000527
 前のステップの生成物（２．０９ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、プロパルギル－ＰＥＧ４－メシレート（１．１７ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．８９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中で７０℃にて７２時間撹拌した。７２時間のＬＣＭＳは、所望の生成物と有意な量の出発物質を示した。粗反応物を濾過し、ＴＦＡでｐＨ４～５に酸性化し、濃縮し、ＲＰＬＣ ０．１％ＴＦＡを含む５％～１００％アセトニトリル／水で精製した。１．１４ｇの未反応の出発物質が０．７４６ｇの生成物とともに単離された（収率２６％）。
ステップｅ．
Figure 2022536740000528
 ＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解した、前のステップのＣｂｚ保護生成物（０．７００ｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）、及びチオアニソール（２．５１ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら室温にてＴＭＳ臭化物で処理した。２分後のＬＣＭＳは、完全な脱保護を示す。粗反応物からＴＦＡを取り除き、ヘキサン（３×５ｍＬ）で洗浄し、さらに精製することなく使用した。三重ＴＦＡ塩の粗収率は定量的であった。
ステップｆ．
Figure 2022536740000529
 無水ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中のトリアゾール酸中間体（５１１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、実施例５に記載、Ｉｎｔ－２）及びＨＡＴＵ（４５．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メチルモルホリン（２０．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、溶液を、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中のステップｅ（１６０．７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のプロパルギル－ＰＥＧリンカーの溶液で処理した。反応混合物を１時間撹拌し、次いでＨＰＬＣ（５％～５０％アセトニトリル及び水、０．１％のＴＦＡ）によって直接精製した。収量１６．４ｍｇ、１３．９％。ＬＣＭＳで検出されたイオン：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５４．８、［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＋＝４７８．２。
実施例３２．Ｉｎｔ－２７の合成
Figure 2022536740000530
 ステップａ．
Figure 2022536740000531
 火炎乾燥した反応フラスコを窒素でパージし、２－ピリジアセトニトリル（５９０．５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（５ｍｌ）を入れた。－７８℃の浴で冷却した後、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を窒素下で５分間撹拌し、次いで１－Ｂｏｃ－ピペリジン－４－オン（９９６ｍｇ、５ｍｍｏｌ）で処理した。－７８℃の浴を取り除き、反応物を２．５時間撹拌した。次いでそれを１０％ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）／ヘキサン（２０ｍｌ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）により逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ、５％～６０％のＥｔＯＡｃ及びヘキサン）で精製した。収量９７０ｍｇ、６４．８％。ＬＣＭＳで検出されたイオン：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３００．２。
ステップｂ．
Figure 2022536740000532
 ステップａの生成物（９７０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、ジオキサン（５ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌ溶液で処理した。混合物を４０℃で５時間加熱した。次いで、混合物を回転蒸発により濃縮し、生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に沈殿させることにより、過剰のＨＣｌをさらに除去した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳで検出されたイオン：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２００．２。
ステップｃ．
Figure 2022536740000533
 無水ＤＭＦ（１ｍｌ）中のブロモアザ－インドール（２９９．１ｍｇ、１ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１８，６１（１）：６２－８０に記載）の溶液に、ジオキサン（２ｍｌ）、メチル１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシレート（３８１．３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４１４．６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、及び無水ＥｔＯＨ（４ｍｌ）を加えた。得られた混合物を窒素の存在下で７５℃に加熱し、窒素をゆっくりと泡立たせた。ｔｒａｎｓ－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（２８４．５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。すべての形成ガスが消えるまで（約３分）窒素をバブリングし続けた。ＣｕＩ（３９０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素下で一晩加熱した。次いで、溶液を室温に冷却し、セライトを通してＨＣｌ溶液（２ｍｌの６Ｎ ＨＣｌ及び２０ｍｌの水）に濾過した。固形物をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を回転蒸発により濃縮して固体にした。残留物をＭｅＯＨに再溶解し、塩を濾別した。濃縮後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０％～４０％のアセトニトリル及び水、修飾剤として０．１％のＴＦＡを使用）によって精製した。収量６４．７ｍｇ、１８％。ＬＣＭＳで検出されたイオン ”［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．０
ステップｄ．
Figure 2022536740000534
 ステップｃの生成物（６４．７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びステップｃの生成物（６３．６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（８３．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌してすべてのＨＡＴＵ試薬を溶解した後、ＤＩＰＥＡ（４８．５ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間撹拌した。次いで、ＲＰＬＣ（５０ｇカラム、１０％～１００％アセトニトリル及び水、修飾剤として０．１％ＴＦＡを使用）によって直接精製した。収量８０ｍｇ、８２．２％。ＬＣＭＳで検出されたイオン：｛Ｍ＋Ｈ］＋＝５４０．８。
ステップｅ．
Figure 2022536740000535
 ステップｄの生成物（８０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：１、２ｍｌ）に溶解し、氷水浴で冷却した。１Ｍ ＬｉＯＨ溶液（０．５９２ｍｌ）及び水（１ｍｌ）を加えた。反応物を４時間撹拌し、次いでジオキサン（０．１４８ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌ溶液によって酸性化した。有機溶媒を回転蒸発により除去した。残りの水層を凍結し、凍結乾燥させた。４当量のＮａＣｌを含む粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに持ち越した。ＬＣＭＳで検出されたイオン：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．２。
ステップｆ．
Figure 2022536740000536
 無水ＤＭＦ（１ｍｌ）中のステップｅ生成物（３３．５ｍｇ、０．０４４９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２１．４ｍｇ、０．０５６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＥＧ－ピペラジンリンカー（２７．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、実施例５に記載、Ｉｎｔ－２）及び４－メチルモルホリン（５０．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＨＰＬＣにより直接精製した：０％～４０％のアセトニトリル及び水、修飾剤として０．１％ＴＦＡを使用。収量２６．３ｍｇ、５４．２％。ＬＣＭＳで検出されたイオン：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５１．８、［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＋＝４２６．４。
実施例３３．ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞融合アッセイにおけるＨＩＶリード化合物のスクリーニング
ＨＩＶ感染プロセスにおける重要なステップであるｇｐ１２０及びＣＤ４相互作用によって媒介される細胞間融合の阻害を測定するように設計されたアッセイにおいて、ＨＩＶ化合物の活性を測定した。簡潔に述べると、このアッセイでは、ＡＩＤＳ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅａｇｅｎｔ ａｎｄ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｐｒｏｇｒａｍ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）から入手した２つの細胞株ＨｅＬａ－ＣＤ４－ＬＴＲ－β－Ｇａｌ（カタログ番号１２９４）及びＨＬ２／３細胞（カタログ番号１２９９）の融合を測定する。ＨｅＬａ－ＣＤ４－ＬＴＲ－β－Ｇａｌ細胞をウェルあたり５×１０３細胞の密度で５０μＬの容量にて、化合物の９つの連続半対数希釈液５０μＬの３つ組と共に、３７℃／５％ＣＯ２で１時間プレーティングした。インキュベーション後、１００μＬのＨＬ２／３細胞をプレートに添加した。培養物を３７℃／５％ＣＯ２でさらに４８時間インキュベートした。インキュベーション後、有効性プレートのβ－ガラクトシダーゼ産生を、化学発光基質を使用して評価し、毒性プレートをＸＴＴで染色して細胞生存率を評価した。
これらの試験において、細胞毒性も評価した（ＴＣ５０）。被験物質は、テトラゾリウム染料ＸＴＴ（２，３－ビス（２－メトキシ－４－ニトロ－５－スルホフェニル）－５－［（フェニルアミノ）カルボニル］－２Ｈ－テトラゾリウムヒドロキシド）の還元を測定することによって導出された。代謝的に活性な細胞内のＸＴＴは、ミトコンドリア酵素ＮＡＤＰＨオキシダーゼによって可溶性ホルマザン生成物に代謝される。ＸＴＴ溶液は、添加剤を含まないＲＰＭＩ－１６４０で１ｍｇ／ｍＬのストックとして毎日調製した。フェナジンメトサルフェート（ＰＭＳ）溶液は、ＤＰＢＳ中で０．１５ｍｇ／ｍＬに調製し、暗所にて－２０℃で保存した。ＸＴＴ／ＰＭＳストックは、ＸＴＴ溶液１ｍＬあたり４０μＬのＰＭＳを添加することにより、使用直前に調製した。５０μＬ（５０μＬ）のＸＴＴ／ＰＭＳをプレートの各ウェルに添加し、プレートを３７℃で４時間インキュベートした。４時間のインキュベーションは、各アッセイについて指定の細胞数でＸＴＴ色素還元の線形応答範囲内にあることが経験的に決定されている。プレートを密封し、数回反転させて可溶性ホルマザン生成物を混合し、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐｌｕｓ ３８４ ９６ウェルプレート型分光光度計を使用してプレートを４５０ｎｍ（６５０ｎｍ参照波長）で読み取った。
このアッセイでは、７つのＩｎｔと５つの複合体を、ウイルスｇｐ１２０の宿主細胞受容体（ＣＤ４）への結合によって媒介される細胞融合を防ぐことがわかっている２つの対照化合物（シカゴスカイブルー（ＣＳＢ）とエンフビルチド）で実行した。ＣＳＢ及びエンフビルチドのＥＣ５０値は、２０１及び４０９ｎＭであり、細胞融合が中程度に阻害されていることを示している。対照的に、７つのＩｎｔは、１．５６～７２．８ｎＭの範囲であった。まとめると、このアッセイで試験したＩｎｔは、承認されたＨＩＶ治療薬であるエンフビルチドよりも有意に高い活性を示す。重要なことに、複合体５は非常に強力で、ＥＣ５０値は３．６２ｎＭであった。複合体０１４（ＥＣ５０値４０６ｎＭ）を除いて、他のＡＶＣは＞５００ｎＭであった。しかしながら、これらの化合物のＥＣ５０は５００ｎＭを超えていたが、この濃度でシグナルが検出されたことは注目に値するものであり、これは、真の値が５００ｎＭをはるかに超えているわけではないことを示している。最も重要なことは、これらの化学系列の少なくとも１つがｈＩｇＧ１ Ｆｃに結合し、強力な活性を保持できるという観察結果である（Ｉｎｔ－１７複合体、複合体５）。最後に、この試験で試験した濃度で細胞毒性を示した被験物質はなかった。


Figure 2022536740000537
実施例３４．Ｃ２２０Ｓ／ＹＴＥ四重変異を有するＦｃドメインを含む複合体の合成
クリック試薬溶液の調製：ＰＢＳ緩衝液中の０．００５０Ｍ ＣｕＳＯ４：１０．０ｍｇ ＣｕＳＯ４を１２．５３ｍＬ ＰＢＳに溶解し、次いでこのＣｕＳＯ４溶液５．００ｍＬを取り、４３．１ｍｇ ＢＴＴＡＡ（ＣＡＳ番号１３３４１７９－８５－９）及び２４７．５ｍｇアスコルビン酸ナトリウムを添加して、クリック試薬溶液（０．００５０Ｍ ＣｕＳＯ４、０．０２０Ｍ ＢＴＴＡＡ及び０．２５Ｍアスコルビン酸ナトリウム）を得た。
１５ｍＬの遠心分離管中のＣ２２０Ｓ変異及びＹＴＥ変異（６５．５ｍｇ、１０．０ｍＬ、１．１３μｍｏｌ、アジドＤＡＲ約５．９、配列番号６７）を有するアジド官能化Ｆｃの溶液に、アルキン誘導体化小分子（Ｆｃの各アジドあたり３．０当量）を加えた。穏やかに撹拌してすべての固形物を溶解した後、混合物をクリック試薬溶液（１．８０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で１２時間穏やかに回転させた。プロテインＡカラムでのアフィニティークロマトグラフィー、続いてサイズ排除クロマトグラフィーで精製した（一般的な複合体精製プロトコルを参照のこと）。精製された最終生成物のＭａｌｄｉ ＴＯＦ分析では、平均質量６６，４２０Ｄａ（ＤＡＲ＝５．８）が得られた。収量５７ｍｇ、純度９８％。
実施例３５．Ｃ２２０Ｓ／ＹＴＥ四重変異体を有するＦｃドメインを含む複合体のＩＶ投与後の３０日間の非ヒト霊長類比較ＰＫ試験
Ｃ２２０Ｓ変異及びＹＴＥ変異を有するＦｃドメイン（配列番号６７）を含む複合体を、実施例３４に記載のように合成した。非ヒト霊長類ＰＫ試験を実施して、Ｃ２２０Ｓ／ＹＴＥ Ｆｃ複合体（配列番号６７）と、Ｃ２２０Ｓ変異のみを有するＦｃドメインを含む複合体（配列番号６４）のＩＶ投与を比較した。
非ヒト霊長類（ＮＨＰ）ＰＫ試験は、体重３．５～８．５ｋｇの５～９歳のオスとメスのカニクイザルを使用して、ＢＴＳ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）によって実施した。ＮＨＰに、２ｍｇ／ｋｇの被験物質（０．４ｍＬ／ｋｇ用量）を静脈内注射した。動物は、標準的なＩＡＣＵＣ承認の飼育条件下で飼育した。適切な時期に、凝固を防ぐために、Ｋ２ＥＤＴＡチューブに採血した血液で動物を非末端から出血させた（大腿静脈または橈側皮静脈を介して）。採取した血液を遠心分離し（２，０００×ｇ、１０分間）、血漿を採取して、経時的な被験物質濃度の分析を行った。各時点でのＣ２２０Ｓ／ＹＴＥ Ｆｃ複合体及びＣ２２０Ｓ複合体の血漿濃度をサンドイッチＥＬＩＳＡによって測定した。簡潔に述べると、被験物質をＦｃコーティングプレートに捕捉し、ＨＲＰ標識抗ヒトＩｇＧ－Ｆｃ抗体を使用して検出した。Ｃ２２０Ｓ／ＹＴＥ Ｆｃ複合体またはＣ２２０Ｓ複合体の標準曲線の４ＰＬ非線形回帰を使用して、タンパク質濃度をＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍで計算した。より詳細な方法の説明は上記のとおりである。対応する曲線を図１３に示す。Ｃ２２０Ｓ／ＹＴＥ Ｆｃ複合体は、Ｃ２２０Ｓ Ｆｃ複合体の約１０日と比較して、約４５日の有意に改善された終末半減期を示す。Ｃ２２０Ｓ／ＹＴＥ Ｆｃ複合体のＡＵＣは、Ｃ２２０Ｓ複合体のＡＵＣの２倍である（表８）。
Figure 2022536740000538
実施例３６．ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞融合アッセイにおけるＨＩＶ化合物のスクリーニング
ＨＩＶ感染プロセスにおける重要なステップであるｇｐ１２０及びＣＤ４相互作用によって媒介される細胞間融合の阻害を測定するように設計されたアッセイにおいて、ＨＩＶ化合物の活性を測定した。簡潔に述べると、このアッセイでは、ＡＩＤＳ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅａｇｅｎｔ ａｎｄ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｐｒｏｇｒａｍ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）から入手した２つの細胞株ＨｅＬａ－ＣＤ４－ＬＴＲ－β－Ｇａｌ（カタログ番号１２９４）及びＨＬ２／３細胞（カタログ番号１２９９）の融合を測定する。ＨｅＬａ－ＣＤ４－ＬＴＲ－β－Ｇａｌ細胞をウェルあたり５×１０３細胞の密度で５０μＬの容量にて、化合物の９つの連続半対数希釈液５０μＬの３つ組と共に、３７℃／５％ＣＯ２で１時間プレーティングした。インキュベーション後、１００μＬのＨＬ２／３細胞をプレートに添加した。培養物を３７℃／５％ＣＯ２でさらに４８時間インキュベートした。インキュベーション後、有効性プレートのβ－ガラクトシダーゼ産生を、化学発光基質を使用して評価し、毒性プレートをＸＴＴで染色して細胞生存率を評価した。
これらの試験において、細胞毒性も評価した（ＴＣ５０）。被験物質は、テトラゾリウム染料ＸＴＴ（２，３－ビス（２－メトキシ－４－ニトロ－５－スルホフェニル）－５－［（フェニルアミノ）カルボニル］－２Ｈ－テトラゾリウムヒドロキシド）の還元を測定することによって導出された。代謝的に活性な細胞内のＸＴＴは、ミトコンドリア酵素ＮＡＤＰＨオキシダーゼによって可溶性ホルマザン生成物に代謝される。ＸＴＴ溶液は、添加剤を含まないＲＰＭＩ－１６４０で１ｍｇ／ｍＬのストックとして毎日調製した。フェナジンメトサルフェート（ＰＭＳ）溶液は、ＤＰＢＳ中で０．１５ｍｇ／ｍＬに調製し、暗所にて－２０℃で保存した。ＸＴＴ／ＰＭＳストックは、ＸＴＴ溶液１ｍＬあたり４０μＬのＰＭＳを添加することにより、使用直前に調製した。５０μＬ（５０μＬ）のＸＴＴ／ＰＭＳをプレートの各ウェルに添加し、プレートを３７℃で４時間インキュベートした。４時間のインキュベーションは、各アッセイについて指定の細胞数でＸＴＴ色素還元の線形応答範囲内にあることが経験的に決定されている。プレートを密封し、数回反転させて可溶性ホルマザン生成物を混合し、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐｌｕｓ ３８４ ９６ウェルプレート型分光光度計を使用してプレートを４５０ｎｍ（６５０ｎｍ参照波長）で読み取った。
このアッセイでは、５つのＩｎｔと４つの複合体を、ウイルスｇｐ１２０の宿主細胞受容体（ＣＤ４）への結合によって媒介される細胞融合を防ぐことがわかっている２つの対照化合物（シカゴスカイブルー（ＣＳＢ）とエンフビルチド）で実行した。ＣＳＢ及びエンフビルチドのＥＣ５０値は、７８１及び３５８ｎＭであり、細胞融合が中程度に阻害されていることを示している。対照的に、５つのＩｎｔは、＜０．００５１～７０．１ｎＭの範囲であった。まとめると、このアッセイで試験したＩｎｔは、承認されたＨＩＶ治療薬であるエンフビルチドよりも有意に高い活性を示す。４つの複合体はまた、複合体１４を除いて、許容可能な活性を示した。最後に、この試験で試験した濃度で細胞毒性を示した被験物質はなかった。
Figure 2022536740000539

Claims (235)

  1. 式（Ｄ－Ｉ）、（Ｍ－Ｉ）、（１）、または（２）：
    Figure 2022536740000540
     のいずれか１つで記述される複合体であって、
    式中、各Ａ１及び各Ａ２が、独立して、式（Ａ－Ｉ）または（Ａ－ＩＩ）：
    Figure 2022536740000541
     によって記述され、
    Ｑが：
    Figure 2022536740000542
     からなる群から選択され；
    Ｓが：
    Figure 2022536740000543
     からなる群から選択され；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、各々、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ニトリル、ニトロ、任意選択的に置換されたアミン、任意選択的に置換されたスルフヒドリル、任意選択的に置換されたカルボキシル、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルケニル、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルキニル、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ２０アリール、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリール、及び任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルコキシから選択され；
    Ｒ４が、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリール、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリール、及び結合から選択され；
    Ｒ５が、Ｈまたは任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ６が、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリール、及び任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリールから選択され；
    Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、Ｕ４、及びＵ５が、各々、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルキニル、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリール、及び任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリールから選択され、
    Ｒ７及びＹが、各々独立して、


    Figure 2022536740000544
     から選択され；
    各Ｒ８が、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリール、及び任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ１５ヘテロアリールから選択され；
    各Ｒ９が、独立して、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリール、及び任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ１５ヘテロアリールから選択され；
    ｘが、１または２であり；
    ｋが、０、１、２、３、４、または５であり；
    Ａｒが、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリール、及び任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリールからなる群から選択され；
    ｎが、１または２であり；
    各Ｅが、Ｆｃドメイン単量体、アルブミンタンパク質、アルブミンタンパク質結合ペプチド、またはＦｃ結合ペプチドを含み；
    Ｌが、Ｅならびに各Ａ１または各Ａ１及びＡ２の各Ｙに共有結合したリンカーであり；
    Ｔが、１～２０の整数であり、式（Ｄ－Ｉ）、（Ｍ－Ｉ）、（１）、または（２）中の各波線が、Ｌが各Ｅに共有結合していることを示す、前記複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  2. 各Ａ１及び各Ａ２が、独立して、式（Ａ－Ｉ）によって記述される、請求項１に記載の複合体。
  3. 各Ａ１及び各Ａ２が、独立して、式（Ａ－Ｉａ）～（Ａ－Ｉｈ）：


    Figure 2022536740000545
     のいずれか１つによって記述され、
    各Ｘが、独立して、ＣまたはＮである、請求項２に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  4. 各Ａ１及び各Ａ２が、独立して、式（Ａ－Ｉａ－ｉ）～（Ａ－Ｉｈ－ｉ）：


    Figure 2022536740000546
     のいずれか１つによって記述される、請求項３に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  5. 各Ａ１及び各Ａ２が、独立して、式（Ａ－１ｉ）～（Ａ－Ｉｐ）：


    Figure 2022536740000547
     のいずれか１つによって記述され、
    式中、各Ｘが、独立してＣまたはＮである、
    請求項１に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  6. 各Ａ１及び各Ａ２が、独立して、式（Ａ－Ｉｑ）～（Ａ－Ｉｘ）：


    Figure 2022536740000548
     のいずれか１つによって記述される、
    請求項１に記載の複合体
    またはその薬学的に許容される塩。
  7. 各Ａ１及び各Ａ２が、独立して、式（Ａ－Ｉｑ－ｉ）～（Ａ－Ｉｘ－ｉ）：


    Figure 2022536740000549
     のいずれか１つによって記述される、
    請求項６に記載の複合体：
    またはその薬学的に許容される塩。
  8. 各Ａ１及び各Ａ２が、独立して、式（Ａ－Ｉａａ）～（Ａ－Ｉｈｈ）：


    Figure 2022536740000550
     のいずれか１つによって記述される、
    請求項１に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  9. 各Ａ１及び各Ａ２が、独立して、式（Ａ－Ｉｉｉ）～（Ａ－Ｉｐｐ）：


    Figure 2022536740000551
     のいずれか１つによって記述され、
    式中、各Ｘが、独立して、ＣまたはＮである；
    請求項１に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  10. 各Ａ１及び各Ａ２が、独立して、式（Ａ－Ｉａａ－ｉ）～（Ａ－Ｉｈｈ－ｉ）：



    Figure 2022536740000552
     のいずれか１つによって記述される、
    請求項９に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  11. 各Ａ１及び各Ａ２が、独立して、式（Ａ－ＩＩａ）～（Ａ－ＩＩｄ）：


    Figure 2022536740000553
     のいずれか１つによって記述され；
    式中、Ｕ６及びＵ７が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩから選択される、
    請求項１に記載の複合体；
    またはその薬学的に許容される塩。
  12. 各Ａ１及び各Ａ２が、独立して、式（Ａ－ＩＩａ－ｉ）～（Ａ－ＩＩｄ－ｉ）：










    Figure 2022536740000554
     のいずれか１つによって記述され、
    式中、Ｕ５が、Ｃ１－Ｃ１０アルキルである、
    請求項１１に記載の複合体；
    またはその薬学的に許容される塩。
  13. 前記複合体が、式（Ｄ－Ｉ）：
    Figure 2022536740000555
     によって記述され、
    式中、各Ａ１及び各Ａ２が、独立して、式（Ａ－Ｉ）によって記述され；
    各Ｅが、Ｆｃドメイン単量体を含み；及び
    前記Ｅに接続された波線が、各Ａ１－Ｌ－Ａ２がＥに共有結合していることを示す、
    請求項１に記載の複合体；
    またはその薬学的に許容される塩。
  14. 前記複合体が、式（Ｄ－ＩＩ）：
    Figure 2022536740000556
     によって記述され、
    式中、Ｘが、Ｃ、Ｏ、またはＮである、
    請求項１３に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  15. 前記複合体が、式（Ｄ－ＩＩＩ）：
    Figure 2022536740000557
     によって記述される、
    請求項１４に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  16. 前記複合体が、式（Ｄ－ＩＩＩ－１）：


    Figure 2022536740000558
     によって記述される、
    請求項１５に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  17. 前記複合体が、式（Ｄ－ＩＩＩ－２）：


    Figure 2022536740000559
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｙ１及びｙ２が、各々独立して、１～２０の整数である、
    請求項１６に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  18. Ｌ’が窒素原子である、請求項１７に記載の複合体。
  19. 前記複合体が、式（Ｄ－ＩＩＩ－３）：


    Figure 2022536740000560
     によって記述される、
    請求項１５に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  20. 前記複合体が、式（Ｄ－ＩＩＩ－４）：
    Figure 2022536740000561
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｙ１及びｙ２が、各々独立して、１～２０の整数である、
    請求項１９に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  21. Ｌ’が窒素原子である、請求項２０に記載の複合体。
  22. 前記複合体が、式（Ｄ－ＩＩＩ－５）：
    Figure 2022536740000562
     によって記述される、
    請求項１５に記載の複合体
    またはその薬学的に許容される塩。
  23. 前記複合体が、式（Ｄ－ＩＩＩ－６）：



    Figure 2022536740000563
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｙ１及びｙ２が、各々独立して、１～２０の整数である、
    請求項２２に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  24. Ｌ’が窒素原子である、請求項２３に記載の複合体。
  25. 前記複合体が、式（Ｄ－ＩＶ）：


    Figure 2022536740000564
     によって記述される、
    請求項１４に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  26. 前記複合体が、式（Ｄ－ＩＶ－１）：
    Figure 2022536740000565
     によって記述される、
    請求項２５に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  27. 前記複合体が、式（Ｄ－ＩＶ－２）：
    Figure 2022536740000566
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｙ１及びｙ２が、各々独立して、１～２０の整数である、
    請求項２６に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  28. Ｌ’が窒素原子である、請求項２７に記載の複合体。
  29. 前記複合体が、式（Ｄ－ＩＶ－３）：


    Figure 2022536740000567
     によって記述される、
    請求項２５に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  30. 前記複合体が、式（Ｄ－ＩＶ－４）：



    Figure 2022536740000568
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｙ１及びｙ２が、各々独立して、１～２０の整数である、
    請求項２９に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  31. Ｌ’が窒素原子である、請求項３０に記載の複合体。
  32. 前記複合体が、式（Ｄ－ＩＶ－５）：



    Figure 2022536740000569
     によって記述される、
    請求項２５に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  33. 前記複合体が、式（Ｄ－ＩＶ－６）：
    Figure 2022536740000570
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｙ１及びｙ２が、各々独立して、１～２０の整数である、
    請求項３２に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  34. Ｌ’が窒素原子である、請求項３３に記載の複合体。
  35. 前記複合体が、式（Ｄ－Ｖ）：
    Figure 2022536740000571
     によって記述される、
    請求項１４に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  36. 前記複合体が、式（Ｄ－Ｖ－１）：
    Figure 2022536740000572
     によって記述される、
    請求項３５に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  37. 前記複合体が、式（Ｄ－Ｖ－２）：
    Figure 2022536740000573
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｙ１及びｙ２が、各々独立して、１～２０の整数である、
    請求項３６に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  38. Ｌ’が窒素原子である、請求項３７に記載の複合体。
  39. 前記複合体が、式（Ｄ－Ｖ－３）：


    Figure 2022536740000574
     によって記述される、
    請求項３５に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  40. 前記複合体が、式（Ｄ－Ｖ－４）：
    Figure 2022536740000575
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｙ１及びｙ２が、各々独立して、１～２０の整数である、
    請求項３９に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  41. Ｌ’が窒素原子である、請求項４０に記載の複合体。
  42. 前記複合体が、式（Ｄ－Ｖ－５）：
    Figure 2022536740000576
     によって記述される、
    請求項３５に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  43. 前記複合体が、式（Ｄ－Ｖ－６）：
    Figure 2022536740000577
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｙ１及びｙ２が、各々独立して、１～２０の整数である、
    請求項４２に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  44. Ｌ’が窒素原子である、請求項４３に記載の複合体。
  45. 前記複合体が、式（Ｄ－ＶＩ）：
    Figure 2022536740000578
    によって記述される、
    請求項１４に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  46. 前記複合体が、式（Ｄ－ＶＩ－１）：
    Figure 2022536740000579
     によって記述される、
    請求項４５に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  47. 前記複合体が、式（Ｄ－ＶＩ－２）：


    Figure 2022536740000580
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｙ１及びｙ２が、各々独立して、１～２０の整数である、
    請求項４６に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  48. Ｌ’が窒素原子である、請求項４７に記載の複合体。
  49. 前記複合体が、式（Ｄ－ＶＩ－３）：
    Figure 2022536740000581
     によって記述される、
    請求項４５に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  50. 前記複合体が、式（Ｄ－ＶＩ－４）：
    Figure 2022536740000582
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｙ１及びｙ２が、各々独立して、１～２０の整数である、
    請求項４９に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  51. Ｌ’が窒素原子である、請求項５０に記載の複合体。
  52. 前記複合体が、式（Ｄ－ＶＩ－５）：
    Figure 2022536740000583
     によって記述される、
    請求項４５に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  53. 前記複合体が、式（Ｄ－ＶＩ－６）：



    Figure 2022536740000584
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｙ１及びｙ２が、各々独立して、１～２０の整数である、
    請求項５２に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  54. Ｌ’が窒素原子である、請求項５３に記載の複合体。
  55. 前記複合体が、式（Ｄ－ＶＩＩ）：
    Figure 2022536740000585
     によって記述され、
    式中、Ｘが、Ｃ、Ｏ、またはＮである、
    請求項１３に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  56. 前記複合体が、式（Ｄ－ＶＩＩＩ）：
    Figure 2022536740000586
     によって記述される、
    請求項５５に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  57. 前記複合体が、式（Ｄ－ＶＩＩＩ－１）：
    Figure 2022536740000587
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｙ１及びｙ２が、各々独立して、１～２０の整数である、
    請求項５６に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  58. Ｌ’が窒素原子である、請求項５７に記載の複合体。
  59. 前記複合体が、式（Ｄ－ＩＸ）：
    Figure 2022536740000588
     によって記述される、
    請求項５５に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  60. 前記複合体が、式（Ｄ－ＩＸ－１）：



    Figure 2022536740000589
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｙ１及びｙ２が、各々独立して、１～２０の整数である、
    請求項５９に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  61. Ｌ’が窒素原子である、請求項６０に記載の複合体。
  62. 前記複合体が、式（Ｄ－Ｘ）：



    Figure 2022536740000590
     によって記述される、
    請求項５５に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  63. 前記複合体が、式（Ｄ－Ｘ－１）：
    Figure 2022536740000591
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｙ１及びｙ２が、各々独立して、１～２０の整数である、
    請求項６２に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  64. Ｌ’が窒素原子である、請求項６３に記載の複合体。
  65. 前記複合体が、式（Ｄ－ＸＩ）：
    Figure 2022536740000592
     によって記述される、
    請求項５５に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  66. 前記複合体が、式（Ｄ－ＸＩ－１）：


    Figure 2022536740000593
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｙ１及びｙ２が、各々独立して、１～２０の整数である、
    請求項６５に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  67. Ｌ’が窒素原子である、請求項６６に記載の複合体。
  68. 前記複合体が、式（Ｄ－ＸＩＩ）：
    Figure 2022536740000594
     によって記述され、
    式中、ＸがＣ、Ｏ、またはＮである、
    請求項１３に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  69. 前記複合体が、式（Ｄ－ＸＩＩ－１）：
    Figure 2022536740000595
     によって記述される、
    請求項６８に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  70. 前記複合体が、式（Ｄ－ＸＩＩ－２）：
    Figure 2022536740000596
     によって記述される、
    請求項６９に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  71. 前記複合体が、式（Ｄ－ＸＩＩＩ）：
    Figure 2022536740000597
     によって記述される、
    請求項１３に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  72. 前記複合体が、式（Ｄ－ＸＩＩＩ－１）：
    Figure 2022536740000598
     によって記述される、
    請求項７１に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  73. 前記複合体が、式（Ｄ－ＸＩＩＩ－２）：
    Figure 2022536740000599
     によって記述される、
    請求項７２に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  74. 前記複合体が、式（Ｄ－Ｉ）：
    Figure 2022536740000600
     によって記述され、
    式中、各Ａ１及び各Ａ２が、独立して、式（Ａ－ＩＩ）によって記述され；
    各Ｅが、Ｆｃドメイン単量体を含み；
    前記Ｅに接続された波線が、各Ａ１－Ｌ－Ａ２がＥに共有結合していることを示す、
    請求項１に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  75. 前記複合体が、式（Ｄ－ＸＩＶ）：



    Figure 2022536740000601
     によって記述される、
    請求項７４に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  76. 前記複合体が、式（Ｄ－ＸＩＶ－１）：
    Figure 2022536740000602
     によって記述される、
    請求項７５に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  77. 前記複合体が、式（Ｄ－ＸＩＶ－２）：
    Figure 2022536740000603
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｙ１及びｙ２が、各々独立して、１～２０の整数である、
    請求項７６に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  78. 前記複合体が、式（Ｄ－ＸＩＶ－３）：

    Figure 2022536740000604
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｅ１及びｅ２が、各々独立して、１～１０の整数であり、
    ｙ１及びｙ２が、各々独立して、１～２０の整数である、
    請求項７６に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  79. 前記複合体が、式（Ｄ－ＸＩＶ－４）：


    Figure 2022536740000605
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｅ１、ｅ２、ｅ３及びｅ４が、各々独立して、１～１０の整数であり、
    ｙ１及びｙ２が、各々独立して、１～２０の整数である、
    請求項７６に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  80. 前記複合体が、式（Ｄ－ＸＩＶ－５）：


    Figure 2022536740000606
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｅ１、ｅ２、ｅ３、及びｅ４が、各々独立して、１～１０の整数であり、
    ｙ１及びｙ２が、各々独立して、１～２０の整数である、
    請求項７６に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  81. 前記複合体が、式（Ｄ－ＸＶ）：



    Figure 2022536740000607
     によって記述される、
    請求項７４に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  82. 前記複合体が、式（Ｄ－ＸＶ－１）：
    Figure 2022536740000608
     によって記述される、
    請求項８１に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  83. 前記複合体が、式（Ｄ－ＸＶ－２）：
    Figure 2022536740000609
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｙ１及びｙ２が、各々独立して、１～２０の整数である、
    請求項８２に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  84. 前記複合体が、式（Ｄ－ＸＶ－３）：



    Figure 2022536740000610
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｅ１及びｅ２が、各々独立して、１～１０の整数であり、
    ｙ１及びｙ２が、各々独立して、１～２０の整数である、
    請求項８２に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  85. 前記複合体が、式（Ｄ－ＸＶ－４）：



    Figure 2022536740000611
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｅ１、ｅ２、ｅ３及びｅ４が、各々独立して、１～１０の整数であり、
    ｙ１及びｙ２が、各々独立して、１～２０の整数である、
    請求項８２に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  86. 前記複合体が、式（Ｄ－ＸＶ－５）：



    Figure 2022536740000612
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｅ１、ｅ２、ｅ３、及びｅ４が、各々独立して、１～１０の整数であり、
    ｙ１及びｙ２が、各々独立して、１～２０の整数である、
    請求項８２に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  87. 前記複合体が、式（Ｄ－ＸＶＩ）：



    Figure 2022536740000613
     によって記述される、
    請求項７４に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  88. 前記複合体が、式（Ｄ－ＸＶＩ－１）：
    Figure 2022536740000614
     によって記述され、
    式中、Ｕ５が、Ｃ１－Ｃ１０アルキルである、
    請求項８６に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  89. 前記複合体が、式（Ｄ－ＸＶＩ－２）：
    Figure 2022536740000615
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｙ１及びｙ２が、各々独立して、１～２０の整数である、
    請求項８８に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  90. 前記複合体が、式（Ｄ－ＸＶＩ－３）：



    Figure 2022536740000616
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｅ１及びｅ２が、各々独立して、１～１０の整数であり、
    ｙ１及びｙ２が、各々独立して、１～２０の整数である、
    請求項８８に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  91. 前記複合体が、式（Ｄ－ＸＶＩ－４）：



    Figure 2022536740000617
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｅ１、ｅ２、ｅ３及びｅ４が、各々独立して、１～１０の整数であり、
    ｙ１及びｙ２が、各々独立して、１～２０の整数である、
    請求項８８に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  92. 前記複合体が、式（Ｄ－ＸＶＩ－５）：



    Figure 2022536740000618
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｅ１、ｅ２、ｅ３、及びｅ４が、各々独立して、１～１０の整数であり、
    ｙ１及びｙ２が、各々独立して、１～２０の整数である、
    請求項８８に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  93. 前記複合体が、式（Ｄ－ＸＶＩＩ）：



    Figure 2022536740000619
     によって記述される、
    請求項７４に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  94. 前記複合体が、式（Ｄ－ＸＶＩＩ－１）：
    Figure 2022536740000620
     によって記述される、
    請求項９３に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  95. 前記複合体が、式（Ｄ－ＸＶＩＩ－２）：
    Figure 2022536740000621
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｙ１及びｙ２が、各々独立して、１～２０の整数である、
    請求項９４に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  96. 前記複合体が、式（Ｄ－ＸＶＩＩ－３）：



    Figure 2022536740000622
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｅ１及びｅ２が、各々独立して、１～１０の整数であり、
    ｙ１及びｙ２が、各々独立して、１～２０の整数である、
    請求項９４に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  97. 前記複合体が、式（Ｄ－ＸＶＩＩ－４）：
    Figure 2022536740000623
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｅ１、ｅ２、ｅ３及びｅ４が、各々独立して、１～１０の整数であり、
    ｙ１及びｙ２が、各々独立して、１～２０の整数である、
    請求項９４に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  98. 前記複合体が、式（Ｄ－ＸＶＩＩ－５）：


    Figure 2022536740000624
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｅ１、ｅ２、ｅ３及びｅ４が、各々独立して、１～１０の整数であり、
    ｙ１及びｙ２が、各々独立して、１～２０の整数である、
    請求項９４に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  99. 式中、ＬまたはＬ’が、１つ以上の任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルキニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０シクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０ヘテロシクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０シクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０ヘテロシクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリーレン、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリーレン、Ｏ、Ｓ、ＮＲｉ、Ｐ、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、ホスフェート、ホスホリル、またはイミノを含み、
    Ｒｉが、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルキニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０シクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０ヘテロシクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリール、または任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリールである、請求項１～９８のいずれか一項に記載の複合体。
  100. ＬまたはＬ’の主鎖が、１つ以上の、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルキニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０シクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０ヘテロシクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０シクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０ヘテロシクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリーレン、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリーレン、Ｏ、Ｓ、ＮＲｉ、Ｐ、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、ホスフェート、ホスホリルまたはイミノからなり、
    Ｒｉが、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルキニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０シクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０ヘテロシクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリール、または任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリールである、請求項９９に記載の複合体。
  101. 式中、ＬまたはＬ’がオキソ置換されている、請求項９９または１００に記載の複合体。
  102. 式中、ＬまたはＬ’の主鎖が、２５０個以下の原子を含む、請求項１～１０１のいずれか一項に記載の複合体。
  103. 式中、ＬまたはＬ’が、アミド、カルバメート、スルホニル、または尿素リンケージを形成することができる、請求項１～１０２のいずれか一項に記載の複合体。
  104. 式中、ＬまたはＬ’が結合である、請求項１～９８のいずれか一項に記載の複合体。
  105. 式中、ＬまたはＬ’が原子である、請求項１～９８のいずれか一項に記載の複合体。
  106. 式中、各Ｌが、式（Ｄ－Ｌ－Ｉ）：
    Figure 2022536740000625
     によって記述され、
    式中、ＬＡが、式ＧＡ１－（ＺＡ１）ｇ１－（ＹＡ１）ｈ１－（ＺＡ２）ｉ１－（ＹＡ２）ｊ１－（ＺＡ３）ｋ１－（ＹＡ３）ｌ１－（ＺＡ４）ｍ１－（ＹＡ４）ｎ１－（ＺＡ５）ｏ１－ＧＡ２で表され；
    ＬＢが、式ＧＢ１－（ＺＢ１）ｇ２－（ＹＢ１）ｈ２－（ＺＢ２）ｉ２－（ＹＢ２）ｊ２－（ＺＢ３）ｋ２－（ＹＢ３）ｌ２－（ＺＢ４）ｍ２－（ＹＢ４）ｎ２－（ＺＢ５）ｏ２－ＧＢ２で表され；
    ＬＣが、式ＧＣ１－（ＺＣ１）ｇ３－（ＹＣ１）ｈ３－（ＺＣ２）ｉ３－（ＹＣ２）ｊ３－（ＺＣ３）ｋ３－（ＹＣ３）ｌ３－（ＺＣ４）ｍ３－（ＹＣ４）ｎ３－（ＺＣ５）ｏ３－ＧＣ２で表され；
    ＧＡ１が、Ｑｉとの結合であり；
    ＧＡ２が、Ａ１との結合であり；
    ＧＢ１が、Ｑｉとの結合であり；
    ＧＢ２が、Ａ２との結合であり；
    ＧＣ１が、Ｑｉとの結合であり；
    ＧＣ２が、Ｅとの結合であり、またはＥに複合している官能基と反応することができる官能基（例えば、マレイミドとシステイン、アミンと活性カルボン酸、チオールとマレイミド、活性スルホン酸とアミン、イソシアネートとアミン、アジドとアルキン、及びアルケンとテトラジン）であり；
    ＺＡ１、ＺＡ２、ＺＡ３、ＺＡ４、ＺＡ５、ＺＢ１、ＺＢ２、ＺＢ３、ＺＢ４、ＺＢ５、ＺＣ１、ＺＣ２、ＺＣ３、ＺＣ４及びＺＣ５の各々が、独立して、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルキニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０シクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０ヘテロシクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０シクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０ヘテロシクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリーレン、または任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリーレンであり；
    ＹＡ１、ＹＡ２、ＹＡ３、ＹＡ４、ＹＢ１、ＹＢ２、ＹＢ３、ＹＢ４、ＹＣ１、ＹＣ２、ＹＣ３及びＹＣ４の各々が、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲｉ、Ｐ、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、ホスフェート、ホスホリルまたはイミノであり；
    Ｒｉが、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルキニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０シクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０ヘテロシクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリール、または任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリールであり；
    ｇ１、ｈ１、ｉ１、ｊ１、ｋ１、ｌ１、ｍ１、ｎ１、ｏ１、ｇ２、ｈ２、ｉ２、ｊ２、ｋ２、ｌ２、ｍ２、ｎ２、ｏ２、ｇ３、ｈ３、ｉ３、ｊ３、ｋ３、ｌ３、ｍ３、ｎ３及びｏ３の各々が、独立して、０または１であり；
    Ｑｉが、窒素原子、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルキニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０シクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０ヘテロシクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０シクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０ヘテロシクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリーレン、または任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリーレンである、
    請求項１～１０５のいずれか一項に記載の複合体。
  107. 式中、Ｌが、


    Figure 2022536740000626
    Figure 2022536740000627

    Figure 2022536740000628
    Figure 2022536740000629
    Figure 2022536740000630
    Figure 2022536740000631
    Figure 2022536740000632
    Figure 2022536740000633
    Figure 2022536740000634
    Figure 2022536740000635
    から選択され、
    式中、ｚ１、ｚ２、ｙ１、ｙ２、ｙ３、及びｙ４が、各々独立して、１～２０の整数であり；
    Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ３－Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリール、及びＣ３－Ｃ１５ヘテロアリールから選択される、
    請求項１０６に記載の複合体。
  108. 前記複合体が、式（Ｍ－１）：
    Figure 2022536740000636
     によって記述され、
    式中、各Ａ１が、独立して、式（Ａ－Ｉ）によって記述され；
    各Ｅが、Ｆｃドメイン単量体を含み、
    前記Ｅに接続された波線が、各Ａ１－ＬがＥに共有結合していることを示す、
    請求項１に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  109. 前記複合体が、式（Ｍ－ＩＩ）：
    Figure 2022536740000637
     によって記述され、
    式中、Ｘが、Ｃ、Ｏ、またはＮである、
    請求項１０８に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  110. 前記複合体が、式（Ｍ－ＩＩＩ）：



    Figure 2022536740000638
     によって記述される、
    請求項１０９に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  111. 前記複合体が、式（Ｍ－ＩＩＩ－１）：
    Figure 2022536740000639
     によって記述される、
    請求項１１０に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  112. 前記複合体が、式（Ｍ－ＩＩＩ－２）：
    Figure 2022536740000640
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｙ１が、１～２０の整数である、
    請求項１１１に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  113. 式中、Ｌ’が窒素原子である、請求項１１２に記載の複合体。
  114. 前記複合体が、式（Ｍ－ＩＩＩ－３）：


    Figure 2022536740000641
     によって記述される、
    請求項１１０に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  115. 前記複合体が、式（Ｍ－ＩＩＩ－４）：
    Figure 2022536740000642
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｙ１が、１～２０の整数である、
    請求項１１４に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  116. 式中、Ｌ’が窒素原子である、請求項１１５に記載の複合体。
  117. 前記複合体が、式（Ｍ－ＩＩＩ－５）：
    Figure 2022536740000643
     によって記述される、
    請求項１１０に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  118. 前記複合体が、式（Ｍ－ＩＩＩ－６）：
    Figure 2022536740000644
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｙ１が、１～２０の整数である、
    請求項１１７に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  119. 式中、Ｌ’が窒素原子である、請求項１１８に記載の複合体。
  120. 前記複合体が、式（Ｍ－ＩＶ）：
    Figure 2022536740000645
     によって記述される、
    請求項１０９に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  121. 前記複合体が、式（Ｍ－ＩＶ－１）：
    Figure 2022536740000646
     によって記述される、
    請求項１２０に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  122. 前記複合体が、式（Ｍ－ＩＶ－２）：
    Figure 2022536740000647
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｙ１が、１～２０の整数である、
    請求項１２１に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  123. 式中、Ｌ’が窒素原子である、請求項１２２に記載の複合体。
  124. 前記複合体が、式（Ｍ－ＩＶ－３）：
    Figure 2022536740000648
     によって記述される、
    請求項１２０に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  125. 前記複合体が、式（Ｍ－ＩＶ－４）：
    Figure 2022536740000649
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｙ１が、１～２０の整数である、
    請求項１２４に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  126. 式中、Ｌ’が窒素原子である、請求項１２５に記載の複合体。
  127. 前記複合体が、式（Ｍ－ＩＶ－５）：
    Figure 2022536740000650
     によって記述される、
    請求項１２０に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  128. 前記複合体が、式（Ｍ－ＩＶ－６）：
    Figure 2022536740000651
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｙ１が、１～２０の整数である、
    請求項１２７に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  129. 式中、Ｌ’が窒素原子である、請求項１２８に記載の複合体。
  130. 前記複合体が、式（Ｍ－Ｖ）：
    Figure 2022536740000652
     によって記述される、
    請求項１０９に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  131. 前記複合体が、式（Ｍ－Ｖ－１）：
    Figure 2022536740000653
     によって記述される、
    請求項１３０に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  132. 前記複合体が、式（Ｍ－Ｖ－２）：
    Figure 2022536740000654
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｙ１が、１～２０の整数である、
    請求項１３１に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  133. 式中、Ｌ’が窒素原子である、請求項１３２に記載の複合体。
  134. 前記複合体が、式（Ｍ－Ｖ－３）：
    Figure 2022536740000655
     によって記述される、
    請求項１３０に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  135. 前記複合体が、式（Ｍ－Ｖ－４）：
    Figure 2022536740000656
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｙ１が、１～２０の整数である、
    請求項１３２に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  136. 式中、Ｌ’が窒素原子である、請求項１３５に記載の複合体。
  137. 前記複合体が、式（Ｍ－Ｖ－５）：
    Figure 2022536740000657
     によって記述される、
    請求項１３０に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  138. 前記複合体が、式（Ｍ－Ｖ－６）：
    Figure 2022536740000658
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｙ１が、１～２０の整数である、
    請求項１３７に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  139. 式中、Ｌ’が窒素原子である、請求項１３８に記載の複合体。
  140. 前記複合体が、式（Ｍ－ＶＩ）：
    Figure 2022536740000659
     によって記述される、
    請求項１０９に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  141. 前記複合体が、式（Ｍ－ＶＩ－１）：


    Figure 2022536740000660
     によって記述される、
    請求項１４０に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  142. 前記複合体が、式（Ｍ－ＶＩ－２）：
    Figure 2022536740000661
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｙ１が、１～２０の整数である、
    請求項１４１に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  143. 式中、Ｌ’が窒素原子である、請求項１４２に記載の複合体。
  144. 前記複合体が、式（Ｍ－ＶＩ－３）：
    Figure 2022536740000662
     によって記述される、
    請求項１４０に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  145. 前記複合体が、式（Ｍ－ＶＩ－４）：


    Figure 2022536740000663
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｙ１が、１～２０の整数である、
    請求項１４４に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  146. 式中、Ｌ’が窒素原子である、請求項１４５に記載の複合体。
  147. 前記複合体が、式（Ｍ－ＶＩ－５）：


    Figure 2022536740000664
     によって記述される、
    請求項１４０に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  148. 前記複合体が、式（Ｍ－ＶＩ－６）：
    Figure 2022536740000665
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｙ１が、１～２０の整数である、
    請求項１４７に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  149. 式中、Ｌ’が窒素原子である、請求項１４８に記載の複合体。
  150. 前記複合体が、式（Ｍ－ＶＩＩ）：
    Figure 2022536740000666
     によって記述され、
    式中、Ｘが、Ｃ、Ｏ、またはＮである、
    請求項１０８に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  151. 前記複合体が、式（Ｍ－ＶＩＩＩ）：
    Figure 2022536740000667
     によって記述される、
    請求項１５０に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  152. 前記複合体が、式（Ｍ－ＶＩＩＩ－１）：
    Figure 2022536740000668
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｙ１が、１～２０の整数である、
    請求項１５１に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  153. 式中、Ｌ’が窒素原子である、請求項１５２に記載の複合体。
  154. 前記複合体が、式（Ｍ－ＩＸ）：
    Figure 2022536740000669
     によって記述される、
    請求項１５０に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  155. 前記複合体が、式（Ｍ－ＩＸ－１）：
    Figure 2022536740000670
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｙ１が、１～２０の整数である、
    請求項１５４に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  156. 式中、Ｌ’が窒素原子である、請求項１５５に記載の複合体。
  157. 前記複合体が、式（Ｍ－Ｘ）：
    Figure 2022536740000671
     によって記述される、
    請求項１５０に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  158. 前記複合体が、式（Ｍ－Ｘ－１）：
    Figure 2022536740000672
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｙ１が、１～２０の整数である、
    請求項１５７に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  159. 式中、Ｌ’が窒素原子である、請求項１５８に記載の複合体。
  160. 前記複合体が、式（Ｍ－ＸＩ）：
    Figure 2022536740000673
     によって記述される、
    請求項１５０に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  161. 前記複合体が、式（Ｍ－ＸＩ－１）：
    Figure 2022536740000674
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｙ１が、１～２０の整数である、
    請求項１６０に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  162. 式中、Ｌ’が窒素原子である、請求項１６１に記載の複合体。
  163. 前記複合体が、式（Ｍ－ＸＩＩ）：
    Figure 2022536740000675
     によって記述され、
    式中、Ｘが、Ｃ、Ｏ、またはＮである、
    請求項１０８に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  164. 前記複合体が、式（Ｍ－ＸＩＩ－１）：
    Figure 2022536740000676
     によって記述される、
    請求項１６３に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  165. 前記複合体が、式（Ｍ－ＸＩＩ－２）：
    Figure 2022536740000677
     によって記述される、
    請求項１６４に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  166. 前記複合体が、式（Ｍ－ＸＩＩＩ）：



    Figure 2022536740000678
     によって記述される、
    請求項１０８に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  167. 前記複合体が、式（Ｍ－ＸＩＩＩ－１）：
    Figure 2022536740000679
     によって記述される、
    請求項１６６に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  168. 前記複合体が、式（Ｍ－ＸＩＩＩ－２）：
    Figure 2022536740000680
     によって記述される、
    請求項１６７に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  169. 前記複合体が、式（Ｍ－１）：
    Figure 2022536740000681
     によって記述され、
    式中、各Ａ１が、独立して、式（Ａ－ＩＩ）によって記述され；
    各Ｅが、Ｆｃドメイン単量体を含み；
    前記Ｅに接続された波線が、各Ａ１－Ｌ－Ａ２がＥに共有結合していることを示す、
    請求項１に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  170. 前記複合体が、式（Ｍ－ＸＩＶ）：
    Figure 2022536740000682
     によって記述される、
    請求項１６９に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  171. 前記複合体が、式（Ｍ－ＸＩＶ－１）：
    Figure 2022536740000683
     によって記述される、
    請求項１７０に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  172. 前記複合体が、式（Ｍ－ＸＩＶ－２）：
    Figure 2022536740000684
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｙ１が、１～２０の整数である、
    請求項１７１に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  173. 前記複合体が、式（Ｍ－ＸＩＶ－３）：

    Figure 2022536740000685
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｅ１が、１～１０の整数であり、
    ｙ１が、１～２０の整数である、
    請求項１７１に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  174. 前記複合体が、式（Ｍ－ＸＩＶ－４）：
    Figure 2022536740000686
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｅ１及びｅ３が、各々独立して、１～１０の整数であり、
    ｙ１が、１～２０の整数である、
    請求項１７１に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  175. 前記複合体が、式（Ｍ－ＸＩＶ－５）：
    Figure 2022536740000687
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｅ１及びｅ３が、各々独立して、１～１０の整数であり、
    ｙ１が、１～２０の整数である、
    請求項１７１に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  176. 前記複合体が、式（Ｍ－ＸＶ）：
    Figure 2022536740000688
     によって記述される、
    請求項１６９に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  177. 前記複合体が、式（Ｍ－ＸＶ－１）：
    Figure 2022536740000689
     によって記述される、
    請求項１７６に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  178. 前記複合体が、式（Ｍ－ＸＶ－２）：
    Figure 2022536740000690
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｙ１が、１～２０の整数である、
    請求項１７７に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  179. 前記複合体が、式（Ｍ－ＸＶ－３）：
    Figure 2022536740000691
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｅ１が、１～１０の整数であり、
    ｙ１が、１～２０の整数である、
    請求項１７７に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  180. 前記複合体が、式（Ｍ－ＸＶ－４）：
    Figure 2022536740000692
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｅ１及びｅ３が、各々独立して、１～１０の整数であり、
    ｙ１が、１～２０の整数である、
    請求項１７７に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  181. 前記複合体が、式（Ｍ－ＸＶ－５）：
    Figure 2022536740000693
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｅ１及びｅ３が、各々独立して、１～１０の整数であり、
    ｙ１が、１～２０の整数である、
    請求項１７７に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  182. 前記複合体が、式（Ｍ－ＸＶＩ）：
    Figure 2022536740000694
     によって記述される、
    請求項１６９に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  183. 前記複合体が、式（Ｍ－ＸＶＩ－１）：
    Figure 2022536740000695
     によって記述され、
    式中、Ｕ５が、Ｃ１－Ｃ１０アルキルである、
    請求項１８２に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  184. 前記複合体が、式（Ｍ－ＸＶＩ－２）：
    Figure 2022536740000696
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｙ１が、１～２０の整数である、
    請求項１８３に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  185. 前記複合体が、式（Ｍ－ＸＶＩ－３）：
    Figure 2022536740000697
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｅ１が、１～１０の整数であり、
    ｙ１が、１～２０の整数である、
    請求項１８３に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  186. 前記複合体が、式（Ｍ－ＸＶＩ－４）：
    Figure 2022536740000698
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｅ１及びｅ３が、各々独立して、１～１０の整数であり、
    ｙ１が、１～２０の整数である、
    請求項１８３に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  187. 前記複合体が、式（Ｍ－ＸＶＩ－５）：
    Figure 2022536740000699
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｅ１及びｅ３が、各々独立して、１～１０の整数であり、
    ｙ１が、１～２０の整数である、
    請求項１８３に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  188. 前記複合体が、式（Ｍ－ＸＶＩＩ）：
    Figure 2022536740000700
     によって記述される、
    請求項１６９に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  189. 前記複合体が、式（Ｍ－ＸＶＩＩ－１）：
    Figure 2022536740000701
     によって記述される、
    請求項１８８に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  190. 前記複合体が、式（Ｍ－ＸＶＩＩ－２）：
    Figure 2022536740000702
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｙ１が、１～２０の整数である、
    請求項１８９に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  191. 前記複合体が、式（Ｍ－ＸＶＩＩ－３）：
    Figure 2022536740000703
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｅ１が、１～１０の整数であり、
    ｙ１が、１～２０の整数である、
    請求項１８９に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  192. 前記複合体が、式（Ｍ－ＸＶＩＩ－４）：
    Figure 2022536740000704
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｅ１及びｅ３が、各々独立して、１～１０の整数であり、
    ｙ１が、１～２０の整数である、
    請求項１８９に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  193. 前記複合体が、式（Ｍ－ＸＶＩＩ－５）：
    Figure 2022536740000705
     によって記述され、
    式中、Ｌ’がＬの残部であり、
    ｅ１及びｅ３が、各々独立して、１～１０の整数であり、
    ｙ１が、１～２０の整数である、
    請求項１８９に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  194. 式中、ＬまたはＬ’が、１つ以上の、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルキニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０シクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０ヘテロシクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０シクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０ヘテロシクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリーレン、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリーレン、Ｏ、Ｓ、ＮＲｉ、Ｐ、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、ホスフェート、ホスホリルまたはイミノを含み、
    Ｒｉが、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルキニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０シクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０ヘテロシクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリール、または任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリールである、
    請求項１０８～１９３のいずれか一項に記載の複合体。
  195. 式中、ＬまたはＬ’の主鎖が、１つ以上の、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルキニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０シクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０ヘテロシクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０シクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０ヘテロシクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリーレン、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリーレン、Ｏ、Ｓ、ＮＲｉ、Ｐ、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、ホスフェート、ホスホリルまたはイミノからなり、
    Ｒｉが、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルキニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０シクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０ヘテロシクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリール、または任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリールである、
    請求項１９４に記載の複合体。
  196. 式中、ＬまたはＬ’が、オキソで置換されている、請求項１９４または１９５に記載の複合体。
  197. 式中、ＬまたはＬ’の主鎖が、２５０個以下の原子を含む、
    請求項１０８～１９６のいずれか一項に記載の複合体。
  198. 式中、ＬまたはＬ’が、アミド、カルバメート、スルホニルまたは尿素リンケージを形成することができる、
    請求項１０８～１９７のいずれか一項に記載の複合体。
  199. 式中、ＬまたはＬ’が結合である、
    請求項１０８～１９７のいずれか一項に記載の複合体。
  200. 式中、ＬまたはＬ’が原子である、
    請求項１０８～１９７のいずれか一項に記載の複合体。
  201. 式中、各Ｌが、式（Ｍ－Ｌ－１）：
    Ｊ１－（Ｑ１）ｇ－（Ｔ１）ｈ－（Ｑ２）ｉ－（Ｔ２）ｊ－（Ｑ３）ｋ－（Ｔ３）ｌ－（Ｑ４）ｍ－（Ｔ４）ｎ－（Ｑ５）ｏ－Ｊ２
    によって記述され、
    式中、Ｊ１がＡ１との結合であり；
    Ｊ２がＥとの結合であり；
    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４及びＱ５の各々が、独立して、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキレン、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルキニレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキレン、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０シクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０ヘテロシクロアルケニレン、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０シクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０ヘテロシクロアルキニレン、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリーレン、または任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリーレンであり；
    Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４の各々が、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲｉ、Ｐ、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、ホスフェート、ホスホリルまたはイミノであり；
    Ｒｉが、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０アルキル、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０アルキニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０シクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ４－Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０シクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ８－Ｃ２０ヘテロシクロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１５アリール、または任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１５ヘテロアリールであり；ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ及びｏの各々が、独立して、０または１である、
    請求項１０８～２００のいずれか一項に記載の複合体。
  202. Ｅに接続された波線が、各Ａ１－Ｌまたは各Ａ１－Ｌ－Ａ２のＬが、Ｅの溶媒曝リジンの窒素原子に共有結合していることを示す、請求項１～２０１のいずれか一項に記載の複合体。
  203. Ｅに接続された波線が、各Ａ１－Ｌまたは各Ａ１－Ｌ－Ａ２のＬが、Ｅの溶媒露出システインの硫黄原子に共有結合していることを示す、請求項１～２０１のいずれか一項に記載の複合体。
  204. 各ＥがＦｃドメイン単量体である、請求項１～２０３のいずれか一項に記載の複合体。
  205. ｎが２であり、各Ｅが二量体化してＦｃドメインを形成する、請求項２０４に記載の複合体。
  206. ｎが２であり、各ＥがＦｃドメイン単量体であり、各Ｅが二量体化してＦｃドメインを形成し、前記複合体が、式（Ｄ－Ｉ－１）：
    Figure 2022536740000706
     によって記述され、
    式中、ＪがＦｃドメインであり；
    Ｔが１～２０の整数である、
    請求項１３に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  207. ｎが２であり、各ＥがＦｃドメイン単量体であり、各Ｅが二量体化してＦｃドメインを形成し、前記複合体が、式（Ｍ－Ｉ－１）：
    Figure 2022536740000707
     で記述され、
    式中、ＪがＦｃドメインであり；
    Ｔが１～２０の整数である、
    請求項１０８に記載の複合体、
    またはその薬学的に許容される塩。
  208. 各Ｅが、配列番号１～９５のいずれか１つの配列を有する、請求項１～２０７のいずれか一項に記載の複合体。
  209. Ｔが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、請求項１～２０８のいずれか一項に記載の複合体。
  210. Ｔの平均値が１～１０である、請求項１～２０８のいずれか一項に記載の複合体の集団。
  211. Ｔの平均値が１～５である、請求項２１０に記載の複合体の集団。
  212. 請求項１～２０９のいずれか一項に記載の複合体、または請求項２１０もしくは２１１に記載の複合体の集団、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  213. ウイルス感染症を有するかまたはウイルス感染症を有すると推定される対象の治療方法であって、前記方法が、有効量の請求項１～２０９のいずれか一項に記載の複合体、請求項２１０もしくは２１１に記載の複合体の集団、または請求項２１２に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、前記治療方法。
  214. それを必要とする対象におけるウイルス感染症の予防的治療方法であって、前記方法が、有効量の請求項１～２０９のいずれか一項に記載の複合体、請求項２１０もしくは２１１に記載の複合体の集団、または請求項２１２に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、前記治療方法。
  215. 前記ウイルス感染症が、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）によって引き起こされる、請求項２１３または２１４に記載の方法。
  216. 前記ＨＩＶが、ＨＩＶ－１またはＨＩＶ－２である、請求項２１５に記載の方法。
  217. 前記対象が免疫無防備状態である、請求項２１３～２１６のいずれか一項に記載の方法。
  218. 前記対象が、体液性免疫不全症、Ｔ細胞不全症、好中球減少症、無脾症、または補体欠損症と診断されている、請求項２１３～２１７のいずれか一項に記載の方法。
  219. 前記対象が、免疫抑制療法で治療されているか、または治療されようとしている、請求項２１３～２１８のいずれか一項に記載の方法。
  220. 前記対象が、免疫抑制を引き起こす疾患と診断されている、請求項２１３～２１９のいずれか一項に記載の方法。
  221. 前記疾患ががんである、請求項２２０に記載の方法。
  222. 前記がんが、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫である、請求項２２１に記載の方法。
  223. 前記対象が、造血幹細胞移植を受けたか、または受けようとしている、請求項２１３～２２２のいずれか一項に記載の方法。
  224. 前記対象が、臓器移植を受けたか、または受けようとしている、請求項２１３～２２３のいずれか一項に記載の方法。
  225. 前記組成物の複合体を、筋肉内、静脈内、皮内、動脈内、腹膜腔内、病巣内、頭蓋内、関節内、前立腺内、胸膜内、気管内、鼻腔内、硝子体内、膣内、直腸内、局所、腫瘍内、腹膜内、皮下、結膜下、小嚢内、経粘膜、心嚢内、臍帯内、眼内、経口、局部、吸入、注射、または輸注投与によって投与する、請求項２１３～２２４のいずれか一項に記載の方法。
  226. 前記対象を、第２の治療薬で治療する、請求項２１３～２２５のいずれか一項に記載の方法。
  227. 前記第２の治療薬が抗ウイルス薬である、請求項２２６に記載の方法。
  228. 前記抗ウイルス剤が、インテグラーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤、ウイルス侵入阻害剤、ＣＣＲ５アンタゴニスト、またはＣＹＰ３Ａ阻害剤から選択される、請求項２２７に記載の方法。
  229. 前記インテグラーゼ阻害剤が、ドルテグラビル、エルビテグラビル、またはラルテグラビルから選択される、請求項２２８に記載の方法。
  230. 前記ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）が、アバカビル、ラミブジン、ジドブジン、エムトリシタビン、テノホビル、エムトリシタビン、ジダノシン、またはスタブジンから選択される、請求項２２８に記載の方法。
  231. 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）が、エファビレンツ、エトラビリン、ネビラピン、リルピビリン、またはデラビルジンから選択される、請求項２２８に記載の方法。
  232. 前記プロテアーゼ阻害剤が、アタザナビル、コビシスタット、ダルナビル、コビシスタット、ロピナビル、リトナビル、ホスアンプレナビル、ティプラナビル、ネルフィナビル、インジナビル、またはサキナビルから選択される、請求項２２８に記載の方法。
  233. 前記ウイルス侵入阻害剤がエンフビルチドである、請求項２２８に記載の方法。
  234. 前記ＣＣＲ５アンタゴニストがマラビロックである、請求項２２８に記載の方法。
  235. 前記ＣＹＰ３Ａ阻害剤がコビシスタットまたはリトナビルである、請求項２２８に記載の方法。
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