MX2008013121A

MX2008013121A - Metodo para tratar, diagnosticar o detectar cancer.

Info

Publication number: MX2008013121A
Application number: MX2008013121A
Authority: MX
Inventors: Mary J Jantapour; Guoying Yu; Robert To; Deborah Zimmerman; Vivien Chan
Original assignee: Novartis Vaccines & Diagnostic
Priority date: 2006-04-13
Filing date: 2007-04-12
Publication date: 2009-03-25
Also published as: ZA200808669B; MA30393B1; KR20090010194A; CA2650126A1; NO20084795L; CN101622273A; BRPI0710616A2; EP2012827A2; WO2007120787A3; AU2007238636A1; TNSN08401A1; EP2407483A1; JP2009541208A; WO2007120787A2; US20100196377A1; TW200813231A

Abstract

La presente invención proporciona, entre otras cosas, métodos para tratar cáncer, composiciones para tratar cáncer, y métodos y composiciones para diagnosticar y/o detectar cáncer. En particular, la presente invención proporciona composiciones y métodos para tratar, diagnosticar y detectar cánceres asociados con la sobre-expresión de LIV-1.

Description

MÉTODOS DE TRATAMIENTO, DIAGNÓSTICO O DETECCIÓN DE CÁNCER Campo de la Invención La presente invención se refiere de manera general al campo de la oncología. Más particularmente, la presente invención se refiere a métodos para tratar cáncer, composiciones para tratar cáncer y métodos y composiciones para diagnosticar y/o detectar cáncer. Antecedentes de la Invención El cáncer es la segunda causa principal de muerte en los Estados Unidos. Aunque el "cáncer" se utiliza para describir muchos diferentes tipos de cáncer, por ejemplo, seno, próstata, pulmón, colon, páncreas, cada tipo de cáncer difiere tanto en el nivel fenotípico como en el nivel genético. La característica de crecimiento no regulada del cáncer, ocurre cuando la expresión de uno o más genes se vuelve des-regulada debido a mutaciones y el crecimiento celular ya no puede ser controlado. Con frecuencia los genes son clasificados en dos clases, oncogenes y genes supresores de tumor. Los oncogenes son genes cuya función normal es promover el crecimiento celular, aunque únicamente bajo condiciones específicas. Cuando un oncogene gana una mutación y posteriormente pierde el control, se promueve el crecimiento bajo todas las condiciones. Sin embargo, será descubierto para que el cáncer realmente tenga éxito, también debe adquirir mutaciones en genes supresores de tumor. La función normal de los genes supresores de tumor es la de detener el crecimiento celular. Los ejemplos de supresores de tumor incluyen p53, p16, p21, y APC, los cuales todos, cuando actúan normalmente, dependen de una célula para que ya no se divida y crezca en forma incontrolada. Cuando un supresor de tumor es mutado o perdido, dicho rompimiento en crecimiento celular también se pierde, permitiendo que ahora las células crezcan sin restricciones. El zinc es necesario para el crecimiento celular y es un co-factor para más de 300 enzimas. El zinc está implicado en el metabolismo de proteínas, ácidos nucleicos, carbohidratos y lípidos. El zinc también juega un papel importante en el control de la transcripción genética, crecimiento, desarrollo y diferenciación (Vallee y Falchuk (1993) Physiol. Rev. 73, 79-118). En mamíferos, la deficiencia de zinc puede ser perjudicial, originando el crecimiento truncado y severos trastornos metabólicos (Truang-Tran y asociados (2001) Biometals 14, 315-330). Un exceso de zinc también puede ser tóxico para las células (Koh y asociados, (1996) Science 272, 1013-1016). El zinc no se puede difundir en forma pasiva a través de las membranas celulares. Por consiguiente, se requieren proteínas transportadoras de zinc específicas para transportar zinc a las células. Ya que el zinc es esencial para el crecimiento celular, los transportadores de zinc tienen un papel importante en la manutención del equilibrio celular entre la apoptosis y crecimiento celular. Las aberraciones en dicho equilibrio puede conducir a cáncer (Taylor y asociados, Biochem. J. (2003) 375, 51-59). Los eucariotos pueden tener muchos diferentes transportadores de cáncer. Hasta la fecha, los transportadores de zinc más estudiados pertenecen ya sea a las familias del transportador de ZIP, o CDF (familia de difusión de catión). Los transportadores ZIP están situados ya sea en la membrana de plasma y actúan como transportadores de influjo de zinc, o están situados en las membranas intracelula res lo que les permite movilizar almacenes de estas estructuras. La familia ZIP consiste en al menos 86 miembros y puede dividirse en cuatro subfamilias separadas; subfamilia I ZIP (con 1 miembro humano conocido), subfamilia II ZIP II (con 3 miembros humanos conocidos), subfamilia gufa (con 2 miembros humanos conocidos), y la subfamilia LIV-1 (con 9 miembros humanos conocidos) (Gaither y Eide (2001), Biometals 14, 251-270). LIV-1, también conocido como un Zip6, es un transportador de zinc que ha sido identificado como un gen cuya expresión es estimulada por el tratamiento de estrogenos de ciertas células de cáncer de seno (Manning y asociados, (1988), Mol. Cell. Endocrinol. 59, 205-212). LIV-1 ha mostrado pertenecer a una subfamilia de transportadores de zinc ZIP (proteínas tipo Zrt-, Irt-) denominada LZT (subfamilia LIV-1 de transportadores de zinc ZIP) (Taylor y Nicholson (2003), Biochim. Biophys. Acta Biomembr. 1611, 16-30). Estos transportadores contienen un motivo de metaloproteasa potencial similar al motivo que se encuentra en las metaloproteasas de matriz que tienen un papel conocido en metástasis (Itoh y Nagase, (2002), Essays Biochem. 38, 21-36). La expresión de mARN LIV-1 muestra una asociación con la dispersión de cáncer de seno a los nodos linfático regionales. La estructura LIV-1 revela que tiene alto contenido de histidina y tiene al menos el potencial de enlazar y/o transportar iones Zn2 + . (Taylor, (2000), ZUBMB Life 49:249-253). La gastrulación de vertebrados es un paso importante en el establecimiento del plan corporal ocurre una transición epitelial-mesenquila (EMT) durante la gastrulación. EMT es uno de los eventos centrales del desarrollo embriónico, de generación de órganos y tejidos y metástasis de cáncer. Los transductores de señal y activadores de transcripción (STATs), trasmiten acciones biológicas incluyendo proliferación celular, diferenciación y supervivencia en respuestas a citocinas y factores de crecimiento, en una variedad de procesos biológicos. STATs también es importante en EMT durante la gastrulación, organogénesis, curación de heridas y progreso de cáncer. STAT3 ha mostrado ser activada durante la gastrulación de pez cebra zebrafísh y su actividad es esencial para movimientos de gastrulación. Los mecanismo moleculares de la acción STAT's en EMT, sin embargo, no han sido completamente aclarados. LIV1 es un objetivo de corriente descendente de STAT3 en EMT y también es importante en la localización nuclear de proteína de dedo-zinc Snail, un regulador maestro de EMT. Sin embargo, hasta la fecha el desempeño de LTV-1 en cáncer no ha sido completamente aclaro. Existe la necesidad de identificar composiciones y métodos que modulen LIV-1. La presente invención se dirige a éstas, así como a otras necesidades importantes. Breve Descripción de la Invención En algunos aspectos, la presente invención proporciona composiciones, que comprenden un modulador LIV-1 y uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades el modulador LIV-1 es un ARN de hebra doble aislado (dsARN). En algunas modalidades el modulador LIV-1 es un oligonucleótido aislado que comprende al menos 10 nucleótidos consecutivos de una secuencia de SEQ ID NO:1. En algunas modalidades el modulador LIV-1 es un anticuerpo que enlaza un epítope de de un dominio de LIV-1 seleccionado del grupo que consiste en el dominio extracelular N-terminal de LIV-1, el dominio extracelular de LIV-1 entre dominios de transmembrana (TM) 2 y 3, el dominio extracelular de LIV-1 entre TM 4 y 5, el dominio extracelular de LIV-1 entre TM 6 y 7, y el dominio extracelular C-termínal de LIV-1. En algunas modalidades el modulador LIV-1 es un dsA N, un siARN, un shARN o un oligonucleótido anti-sentido. En algunos aspectos, la presente invención proporciona métodos para tratar cáncer o un síntoma de cáncer en un paciente que necesita del mismo, en donde los métodos comprenden administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un modulador LIV-1. En algunos aspectos, la presente invención proporciona métodos para modular una actividad biológica relacionada con LIV-1 en un paciente, en donde los métodos comprenden administrar al paciente una cantidad de un modulador LIV-1 efectiva para modular la actividad biológica relacionada con LIV-1. En algunos aspectos, la presente invención proporciona métodos para identificar a un paciente susceptible a terapia LIV-1, en donde los métodos comprenden detectar la presencia o ausencia de la expresión diferencial LIV-1 en la muestra de un paciente, administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un mo'dulador LIV-1 al paciente, si el paciente es un candidato para terapia LIV-1; y administrar un terapéutico de cáncer convencional al paciente, si el paciente no es candidato para terapia LIV-1. En algunos aspectos, la presente invención proporciona métodos para inhibir el crecimiento de células de cáncer que expresan LIV-1, en donde los métodos comprenden contactar una cantidad de un modulador L IV- 1 efectiva para inhibir el crecimiento de las células con las células. En algunos aspectos, la presente invención proporciona métodos para inhibir un fenotipo de célula de cáncer en una población de células que expresan LIV-1, en donde el método comprende administrar a la población de células una cantidad de un modulador LIV-1 efectiva para inhibir el fenotipo de célula de cáncer. En algunos aspectos, la presente invención proporciona métodos para detectar una o más células de cáncer que expresan LIV-1 en una muestra, en donde los métodos comprenden contactar la muestra con una composición que comprende un modulador LIV-1 enlazado a un agente de generación de imágenes y detectar la localización del agente de generación de imágenes en la muestra. En algunos aspectos, la presente invención proporciona métodos para inhibir la interacción de dos o más células, al menos una de las cuales expresa LIV-1, en donde los métodos comprenden administrar una cantidad efectiva de un modulador LIV-1 a una muestra que comprende las células. En algunos aspectos, la presente invención proporciona métodos para expresar un anticuerpo anti-LIV-1 en CHO o célula de mieloma. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-LIV-1 inhibe una o más actividades biológicas relacionadas con LIV-1. En algunas modalidades, el método comprende expresar un ácido nucleico que codifica el anticuerpo anti-LIV-1 en una CHO o célula de mieloma. En algunos aspectos, la presente invención proporciona métodos para identificar un inhibidor de cáncer, en donde los métodos comprenden contactar la célula que expresa LIV-1 con un compuesto candidato y un ligando LIV-1, y determinar si se inhibe una actividad de transporte de zinc relacionada con LIV-1. En algunas modalidades, la inhibición de la actividad de transporte de zinc relacionada con LIV-1 es indicativa de un inhibidor de cáncer. En algunos aspectos, la presente invención proporciona métodos para identificar un inhibidor de cáncer, en donde los métodos comprenden contactar una célula que expresa LIV-1 con un compuesto candidato y un ligando LIV-1, y determinar si se inhibe el marcador de corriente descendente de LIV-1. En algunas modalidades, la inhibición del marcador de corriente descendente indica un inhibidor de cáncer. En algunos aspectos, la presente invención proporciona métodos para determinar la susceptibilidad de un paciente al modulador LIV-1, en donde los métodos comprenden detectar la evidencia de la expresión diferencial de LIV-1 en una muestra de cáncer del paciente. En algunas modalidades, la evidencia de la expresión diferencial de LIV-1 indica la susceptibilidad del paciente a un modulador LIV-1. En algunos aspectos, la presente invención proporciona métodos para purificar una proteína LIV-1 de una muestra que comprende proteína LIV-1, en donde los métodos comprenden proporcionar una matriz de afinidad que comprende un anticuerpo LIV-1 enlazado a un soporte sólido, contactar la muestra con la matriz de afinidad para formar un complejo de proteína LIV-1-matríz de afinidad; separar el complejo de proteína LIV-1-matriz de afinidad del resto de la muestra; y liberar la proteína LIV-1 de la matriz de afinidad. En algunos aspectos, la presente invención proporciona métodos para suministrar un agente citotóxico o agente de diagnóstico a una o más células que expresan LIV-1, en donde los métodos comprende proporcionar el agente citotóxico o el agente de diagnóstico conjugado a un anticuerpo LIV-1 o fragmento del mismo y exponer la célula al conjugado de anticuerpo-agente o fragmento-agente. En algunos aspectos, la presente invención proporciona métodos para determinar el pronóstico de un paciente con cáncer, en donde los métodos comprenden determinar la proporción de LIV-1-delta a LIV-1 en una muestra del paciente. En algunas modalidades la proporción de LIV-1-delta a LIV-1 se utiliza para determinar el pronóstico del paciente con cáncer. En algunos aspectos, la presente invención proporciona métodos para determinar el pronóstico de un paciente con cáncer que comprende la presencia o ausencia de LIV-1 enlazado a la membrana de plasma de una célula en una muestra del paciente. En algunas modalidades, la ausencia de LIV-1 enlazado a la membrana de plasma de una célula en una muestra del paciente indica un buen pronóstico para el paciente. En algunos aspectos, la presente invención proporciona composiciones en donde los métodos comprenden un modulador de proteína de transporte de zinc y uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades la proteína de transporte de zinc es un ARN de hebra doble aislado (dsARN). En algunas modalidades la proteína de transporte de zinc es un oligonucleótido aislado que comprende al menos 10 nucleótidos consecutivos de una secuencia seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NOS:383 - 385. En algunas modalidades, la proteína de transporte de zinc es un anticuerpo que enlaza un epítope en un dominio de la proteína de transporte de zinc seleccionado del grupo que consiste en el dominio extracelular N-terminal, el dominio extracelular entre dominios de transmembrana (TM) 2 y 3, el dominio extracelular entre TM 4 y 5, el dominio extracelular entre TM 6 y 7, y el dominio extracelular C-terminal. En algunas modalidades, la proteína de transporte de zinc es la proteína de transporte de zinc de SLC39A10, SLC39A11 o SLC39A13. En algunos aspectos, la presente invención proporciona métodos para tratar cáncer o un síntoma de cáncer en un paciente que necesita del mismo, en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un modulador de proteína de transporte de zinc. En algunos aspectos, la presente invención proporciona métodos para modular una actividad biológica relacionada con proteína de transporte de zinc en un paciente, en donde los métodos comprende administrar al paciente una cantidad de un modulador de proteína de transporte de zinc efectivo para modular la actividad biológica relacionada con proteína de transporte de zinc. En algunos aspectos, la presente invención proporciona métodos para inhibir el crecimiento de células de cáncer que expresan la proteína de transporte de zinc, en donde los métodos comprenden contactar una cantidad de un modulador de proteína de transporte de zinc efectiva para inhibir el crecimiento de las células con las células. En algunos aspectos, la presente invención proporciona métodos para detectar una o más células de cáncer que expresan una proteína de transporte de zinc en una muestra que comprende la muestra con una composición que comprende un modulador de proteína de transporte de zinc enlazado a un agente de generación de imagen, y detectando la localización del agente de generación de imagen en la muestra. En algunos aspectos, la presente invención proporciona métodos para inhibir la interacción de dos o más células, al menos uno de las cuales expresa la proteína de transporte de zinc, en donde los métodos comprenden administrar una cantidad efectiva de un modulador de proteína de transporte de zinc a una muestra que comprende las células. En algunos aspectos, la presente invención proporciona métodos para identificar un inhibidor de cáncer, el cáncer caracterizado pro sobre expresión de una proteína de transporte de zinc en comparación con un control. En algunas modalidades los métodos comprenden contactar la célula que expresa una proteína de transporte de zinc con un compuesto candidato, y un ligando de proteína de transporte de zinc, y determinar si se inhibe la actividad de transporte de zinc. En algunas modalidades la inhibición de la actividad de transporte de zinc es indicativa de un inhibidor de cáncer. En algunos aspectos, la presente invención proporciona métodos para identificar un inhibidor de cáncer, el cáncer caracterizado por sobre-expresión de la proteína de transporte de zinc en comparación con un control. En algunas modalidades, los métodos comprenden contactar la célula que comprende la proteína de transporte de zinc con un compuesto candidato y un ligando de proteína de transporte de zinc, y determinar si se inhibe un marcador de corriente descendente de la proteína de transporte de zinc. En algunas modalidades, la inhibición del marcador de corriente descendente es indicativa de un inhibidor de cáncer.

En algunos aspectos, la presente invención proporciona métodos para determinar la susceptibilidad de un paciente al modulador de proteína de transporte de zinc, en donde los métodos comprenden detectar la evidencia de expresión diferencial de la proteína de transporte de zinc en la muestra de cáncer del paciente. En algunas modalidades, la evidencia de la expresión diferencia de la proteína de transporte de zinc es indicativa de la susceptibilidad del paciente a un modulador de proteína de transporte de zinc. En algunos aspectos, la presente invención proporciona métodos para purificar una proteína de transporte de zinc de una muestra que comprende una o más proteínas de transporte de zinc, en donde los métodos comprenden proporcionar una matriz de afinidad que comprende un anticuerpo de proteína de transporte de zinc enlazado a un soporte sólido, contactar la muestra con la matriz de afinidad para formar un complejo de proteína de transporte de zinc-matriz de afinidad, separar el complejo de proteína de transporte de zinc-matriz de afinidad del resto de la muestra; y liberar la proteína de la proteína de transporte de zinc de la matriz de afinidad. En algunos aspectos, la presente invención proporciona métodos para suministrar un agente citotóxíco o un agente de diagnóstico a una o más células que expresan proteína de transporte de zinc, en donde los métodos comprenden proporcionar el agente citotóxíco o el agente de diagnóstico conjugado a un anticuerpo de proteína de transporte de zinc o fragmento de la misma y exponer la célula al conjugado de anticuerpo-agente o fragmento-agente. Estos y otros aspectos de la presente invención podrán ser aclarados en la descripción detallada de la invención que se encuentra a continuación. Breve Descripción de los Dibujos La figura 1 , ilustra la expresión de la proteína LIV-1 en varias muestras de cáncer. Los paneles a la izquierda ilustran ER-positivo, ER-negativo y cáncer de seno metastático. El manchado de la membrana de plasma es visible en tejidos de cáncer en el panel de la derecha. El panel de la parte inferior derecha ilustra una colocación confocal en células no permeabilizadas. La figura 2, ilustra el derribe de la proteína LIV-1 medíante síARNs específico de LIV-1. La figura 3, ilustra la inhibición del crecimiento, proliferación y supervivencia de células de cáncer medíante siARNs específicos de LIV-1 en células de cáncer. La figura ,4 ¡lustra la activación de caspasa inducida mediante derribe de LIV-1 a través de siARNs específicos de LIV-1 en células de cáncer. La figura 5, ilustra el efecto de los siARNs específicos de LIV-1 en la proliferación, actividad de caspasa y niveles de mARN LIV-1 en células normales.

La figura 6, ilustra una reducción de niveles D1 de ciclina en células de cáncer mediante siARNs específicos de LIV-1 en células de cáncer. La figura 7, ilustra la reducción de niveles de zinc citoplásmícos mediante anticuerpos específicos LIV-1. La figura 8, ilustra la expresión LIV-1 en células normales y de cáncer. La figura 9, ilustra los efectos del derribe LIV-1 en células CF7, incluyendo efectos en la proliferación celular, crecimiento en agar blando, expresión y supervivencia de la p r o t e i n a . La figura 10 ilustra una reducción de los niveles de zinc citoplásmícos mediante siARNs específicos de LIV-1. La figura 11, ilustra la reducción de niveles de ciclina D1 después del tratamiento con anticuerpos específicos de LIV-1. La figura 12, ilustra una representación gráfica del análisis de microformación (affy U133 plus 2 chip) de tejidos cancerígenos y normales analizados utilizando LIV-1. Los tejidos de tejidos normales y cancerígenos se colocan a lo largo del eje horizontal. Los tejidos cancerígenos se etiquetan con una 'c', por ejemplo, "c_breast_d uct" que representa una muestra de tejido de cáncer de seno y los tejidos normales se representan en forma similar con 'n'. Los tipos de tejido se etiquetan en forma adicional con respecto al tipo y sub-tipo del tejido, sí se conoce. Por ejemplo, "c_breast_duct" es un tejido cancerígeno de un cáncer de seno que fue localizado en un ducto del seno. Si el subtipo no fue claro durante la eliminación quirúrgica o no fue conocido, la etiqueta dice 'ns', es decir "no especificado". Cada mancha en el eje vertical representa una muestra de tejido en un solo paciente, y la altura de cada mancha en el eje vertical (a base de log2) representa nivel de expresión relativo del conjunto de sonda. Los círculos llenos representan muestras con niveles de expresión en el rango de detección lineal. Los círculos abiertos representan un limite superior en la expresión de gen en muestras en donde el gen estuvo debajo del limite de detección del conjunto de sonda. Los cuadros abiertos representan un limite inferior en la expresión de gen en muestras en donde se saturó el conjunto de sonda. (En síntesis, antes de llevar a cabo un análisis, se calibra cada conjunto de sonda analizando el comportamiento de sus sondas constituyentes a través de un conjunto diverso y grande de muestras. Este calibrado determina la sensibilidad relativa de cada sonda, y el rango de intensidad es dentro del cual, la respuesta del conjunto de sonda es lineal entre sondas. Las intensidades debajo de este rango son denominadas "no detectadas", en tanto que las que están arriba son denominadas "saturadas". Debido a la variación en la hibridación en la eficiencia de etiquetación entre muestras, cada chip fue normalizado después de aplicar las calibraciones. Esto origina que los límites superiores e inferiores del rango, en términos de expresión genética, varíen hasta cierto punto de muestra a muestra . La figura 13, ilustra una representación gráfica de un análisis de micro-formación (affy U133 plus 2 chip) de tejidos cancerígenos y normales analizados utilizando SLC39A10. La información de la leyenda de las figuras, es tal como se proporciona para la figura 12, anterior. La figura 14, ilustra una representación gráfica de un análisis de micro-formación (affy UI 33 plus 2 chip) de tejidos cancerígenos y normales analizados utilizando SLC39A11. . La información de la leyenda de la figura, es como se proporciona para la figura 12, anterior. La figura 15 ilustra una representación gráfica de un análisis de micro-formación (affy U133 plus 2 chip) de tejidos cancerígenos y normales analizados utilizando SLC39A13. La información de la leyenda de la figura, es tal como se proporciona para la figura 12, anterior. Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona métodos y composiciones para el tratamiento, diagnóstico o generación de imágenes de cáncer, en particular para el tratamiento, diagnóstico y generación de imágenes de cáncer relacionado con LIV-1. Los inventores de la presente solicitud han descubierto, inter alia, que LIV-1 está sobre-expresado en varios cánceres, incluyendo cáncer de seno, y tienen una expresión restringida en tejidos normales. La inhibición de LIV-1 inhibe la proliferación celular de cáncer, pero no de células "normales positivas de L I V - 1 " . Además, se ha descubierto que la inhibición de LIV-1 modula los niveles de zinc citoplásmicos, así como niveles de marcadores de corriente descendente que incluyen, por ejemplo, ciclina D1 y M T 1 - M M P . Estos y otros aspectos de la presente invención se proporcionan en la presente solicitud. Definiciones Se utilizan varias definiciones a lo largo de este documento. La mayor parte de las palabras tienen los significados que pueden ser atribuidos a las palabras conocidas para los expertos en la técnica. Las palabras definidas en forma específica, ya sea más adelante o en cualquier parte en el presente documento, tienen el significado proporcionado dentro del contexto de la presente invención como una totalidad, o tal como se comprende normalmente en el ambiente de los expertos en la técnica. La práctica de la presente invención empleará, a menos que se indique de otra manera, métodos de química, bioquímica, biología molecular, inmunología y farmacología convencionales, dentro de las habilidades en la técnica. Dichas técnicas se explican completamente en la literatura. Ver por ejemplo las Publicaciones de Remíngton's Pharmaceutícal Sciences, 18° Edición (Easton, Pennsylvania: Mack Publíshing Company, 1990); Methods In Enzymology (S. Colowick y N. Kaplan, eds., Academic- Press, Inc.); y Handbook of Experimental Immunology, Vols. I-IV (D.M. Weir y CC. Blackwell, eds., 1986, Blackwell Scientific Publications) ; y Sambrook y asociados, Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2o Edición, 1989). Tal como se utiliza en la presente invención, las formas singulares "un," "una" y "el, la," incluyen referencias plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un anticuerpo" incluye una mezcla de dos o más de dichos anticuerpos. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "aproximadamente" se refiere a +/- 20%, +/- 10%, o +/- 5% de un valor. Tal como se utiliza en la presente invención, los términos "proteína de transporte de zinc" o "transportador de zinc" se refiere a una molécula biológica que muestra características estructurales de los transportadores de zinc. En algunas modalidades, las proteínas de transporte de zinc incluyen LIV-1, SLC39A13, SLC39A11 , y SLC39A10. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "LIV-1", también conocido como Zip6, se refiere a un transportador de zinc que pertenece a una sub-familia de transportadores de zinc ZIP, denominada LZT. En GeneCard, LIV-1 también es referido como SLC39A6 (familia de transportador de soluto 39 (transportador de zinc), miembro 6). Se establece una secuencia de nucleótidos de LIV-1 como SEQ ID NO:1, y una secuencia de aminoácido de LIV-1 se establece como SEQ ID NO:2. Aunque con propósitos de brevedad, la presente invención se ejemplifica en gran parte en términos de LIV-1, quedará entendido que las definiciones y modalidades dirigidas a LIV-1 pueden ser utilizadas para otros transportadores de zinc aquí descritos. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "LIV-1 -delta" se refiere a una variante de LIV-1 que carece al menos de una parte del término amino en comparación con LIV-1. Una secuencia de polipéptido de LIV-1, se establece como SEQ ID NO:365. Los términos "polipéptido" y "proteína", se utilizan de manera intercambiable y se refieren a una forma polimérica de aminoácidos de cualquier longitud, que pueden incluir aminoácidos codificados y no codificados, aminoácidos química o bioquímicamente modificados o derivados, y polipéptidos que tienen esqueletos de péptido modificados. El término incluye proteínas de fusión, que incluyen pero no se limitan a, proteínas de fusión con una secuencia de aminoácido heteróloga, fusiones con secuencias líder heterólogas y homologas, con o sin residuos de metionina N-terminal; proteínas inmunológicamente etiquetadas; y similares. Los términos "individuo", "sujeto", "huésped" y "paciente", se utiliza de manera intercambiable y se refieren a cualquier sujeto para el cual se desee un diagnóstico, tratamiento o terapia, particularmente humanos. Otros sujetos pueden incluir becerro, perros, gatos, cerdos de guinea, conejos, ratas, ratones, caballos y similares. En algunas modalidades preferidas, el sujeto es un humano. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "cáncer" se refiere a cánceres primarios o metastáticos . El término "células de cáncer" se refiere a células que son transformadas. Estas células pueden ser aisladas de un paciente que tiene cáncer, o ser células que son transformadas in vitro para volverse cancerígenas. Las células de cáncer pueden ser derivadas de muchos tipos de muestras incluyendo cualquier línea de cultivo de tejido o célula. En algunas modalidades las células de cáncer son hiperplasias, células de tumor, o neoplasmas. En algunas modalidades, las células de cáncer se aislan de cáncer de seno, cáncer de piel, cáncer de esófago, cáncer de hígado, cáncer pancreático, cáncer prostático, cáncer uterino, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, cáncer de ovario, mieloma y melanoma múltiple. En algunas modalidades, las células de cáncer se toman de líneas de células establecidas que están públicamente disponibles. En algunas modalidades, las células de cáncer se aislan de muestras de pacientes pre-existentes o de bibliotecas que comprenden células de cáncer. En algunas modalidades, las células de cáncer se aislan y posteriormente se implantan en un huésped diferente, por ejemplo, en un xenoinjerto. En algunas modalidades, las células de cáncer se transplantan y se utilizan en un modelo de ratón SCED. En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de seno. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "transformado" se refiere a cualquier alteración en las propiedades de una célula que es heredada en forma estable por su progenie. En algunas modalidades, el término "transformado" se refiere al cambio de célula normal a célula cancerígena, por ejemplo, una que tiene la capacidad de originar tumores. En algunas modalidades, una célula transformada es inmortalizada. La transformación puede ser originada por un número de factores, incluyendo sobre-expresión de un receptor en la ausencia de fosforilación de receptor, infección viral, mutaciones en oncogenes y/o genes de genes de supresión de tumor, y/o cualquier otra técnica que cambie las propiedades de crecimiento y/o mortalización de una célula . El "fenotipo cancerígeno" se refiere generalmente a cualquiera de una variedad de fenómenos biológicos que son característicos de una célula cancerígena, en donde el fenómeno puede variar con el tipo de cáncer. El fenotipo cancerígeno se identifica generalmente mediante anormalidades, por ejemplo, en el crecimiento o proliferación celular (por ejemplo, crecimiento o proliferación no controlado), regulación del ciclo celular, o movilidad celular, interacción célula-célula o metástasis, o similares. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "metástasis" se refiere a un cáncer que se ha dispersado a un sitio distante del origen del cáncer, por ejemplo, del tumor primario, los sitios de metástasis incluyen sin limitación los huesos, nodos linfáticos, pulmón, hígado y cerebro. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "a ng ioge nésis" se refiere al desarrolló de vasos sanguíneos en un paciente. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "punto extremo clínico" se refiere a un evento medible que indica cáncer. Los puntos extremo clínicos incluyen sin limitación, tiempo para la primera metástasis, tiempo para las subsecuentes metástasis, tamaño y/o número de metástasis, tamaño y/o número de tumores, localización de tumores, agresividad de tumores, calidad de vida, dolor y similares. Los expertos en la técnica están acreditados con la capacidad de determinar e inhibir los puntos extremos clínicos. Los métodos para medir los puntos extremos clínicos son conocidos para los expertos en la técnica. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "muestra" se refiere a un material biológico de un paciente. La muestra que es ensayada a través de la presente invención, no se limita a un tipo en particular. Las muestras incluyen, como ejemplos sin limitación, células simples, células múltiples, tejidos, tumores, fluidos biológicos, moléculas biológicas o sobrenadante o extractos de cualesquiera de los anteriores. Los ejemplos incluyen tejido eliminado de biopsia, tejido eliminado durante recepción, sangre, orina, tejido de linfa, fluido linfático, fluido cerebroespinal, mucosa y muestras de heces. La muestra utilizada variará con base en el formato de ensayo, el método de detección y la naturaleza a los tumores, tejidos, células o extractos que serán ensayados. Los métodos para preparar muestras son bien conocidos en la técnica y pueden ser fácilmente adaptados con el objeto de obtener una muestra que es compatible con el método utilizado. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "molécula biológica" incluye, pero no se limita a polipéptidos, ácidos nucleicos, y sacáridos. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "modulación" se refiere a un cambio en la calidad o cantidad de un gen, proteína o cualquier molécula que está dentro, fuera o en la superficie de una célula. El cambio puede ser un incremento o disminución en la expresión o nivel de la molécula. El término "modula" también incluye el cambio de la calidad o cantidad de una función/actividad biológica, que incluyen sin limitación, proliferación celular, crecimiento, adhesión, supervivencia celular, apoptosis, señalización ¡ntracelular, señalización célula a célula y similares. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "modulador" se refiere a una composición que modula uno o más eventos fisiológicos o bioquímicos asociados con cáncer. En algunas modalidades el modulador inhibe una o más actividades biológicas asociadas con cáncer. En algunas modalidades el modulador es una molécula pequeña, un anticuerpo, un mimético, un señuelo o un oligonucleótido. En algunas modalidades el modulador actúa bloqueando el enlace de ligandos o compitiendo para un sitio de enlace de ligandos. En algunas modalidades el modulador actúa independientemente del enlace de ligando. En algunas modalidades el modulador no compite para un sitio de enlace de ligando. En algunas modalidades el modulador bloquea la expresión de un producto de gen implicado en cáncer. En algunas modalidades el modulador bloquea una interacción física de dos o más biomoléculas implicadas en cáncer. En algunas modalidades los moduladores de la presente invención inhiben una o más actividades biológicas LIV-1 seleccionado del grupo que consiste en crecimiento de célula de cáncer, formación de tumor, proliferación de célula de cáncer, supervivencia celular de cáncer, metástasis de célula de cáncer, migración celular, angiogénesis, señalización LIV-1, adhesión célula-célula transmitida por LIV-1, interacción célula-célula, interacción de membrana de célula-célula transmitida por LIV-1, interacción de matriz extracelular-célula transmitida por LIV-1, actividades emitidas por integrina, expresión de superficie LIV-1, degradación de matriz extracelular-célula transmitida por LIV-1, fosforilación EGFR y localización nuclear Snail. En algunas modalidades el modulador LIV-1 inhibe la expresión LIV-1. Un "producto de gen" es un producto biopolimérico que es expresado o producido por un gen. Un producto de gen, puede ser, por ejemplo, un ARN no dividido, un mARN, un mARN de variante de división, un polipéptido, un polipéptido modificado en forma post-traducción, un polipéptido de variante de división, etc. Asimismo comprendido por este término, están los productos biopoliméricos que son elaborados utilizando un producto de gen de ARN como una plantilla (por ejemplo, cDNA del ARN). Un producto de gen puede ser elaborado en forma enzimática, recombinante, química o dentro de una célula de la cual es nativo el gen. En algunas modalidades, si el producto de gen es proteínaceo, exhibe una actividad biológica. En algunas modalidades, si el producto de gen es un ácido nucleico, puede ser traducido en un producto de gen proteínaceo que exhibe actividad biológica. La "modulación de actividad LIV-1", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un incremento o disminución en la actividad LIV-1 que puede resultar, por ejemplo, de la interacción de un agente con un polinucleótido o polipéptido L I - 1 , inhibición de transcripción y/o traducción LIV-1 (por ejemplo a través de interacción anti-sentido o siARN con el gen LIV-1 o transcripción LIV-1, a través de la modulación de factores de transcripción que facilitan la expresión LIV-1), y similares. Por ejemplo, la modulación de una actividad biológica se refiere a un incremento en la actividad biológica o disminución en la actividad biológica). La modulación de la actividad LIV-1 que da como resultado una disminución de la actividad LIV-1 es de interés particular en la presente invención. La actividad LIV-1 puede ser evaluada por medios que incluyen, sin limitación, ensayo de la actividad de transporte de zinc, evaluación de niveles de polipéptido LIV-1, o evaluando los niveles de transcripción LIV-1. Las comparaciones de la actividad LIV-1 también pueden lograrse midiendo niveles de un marcador de corriente descendente LIV-1, midiendo la inhibición de señalización LIV-1, midiendo la inhibición de la adhesión celular transmitida por LIV-1, midiendo la activación de apoptosis de célula cancerígena transmitida mediante LIV-1, midiendo la inhibición de crecimiento de células de apoptosis, midiendo la inhibición de formación de tumor, midiendo la inhibición de producción de ciclina, midiendo la inhibición de producción de fibronectina, y midiendo la inhibición de transporte de zinc. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "inhibir" se refiere a una reducción, disminución, desactivación o desregulación de una actividad o cantidad. Por ejemplo, dentro del contexto de la presente invención, los moduladores LIV-1 pueden inhibir una o más del crecimiento de células de cáncer, formación de tumor, proliferación de célula de cáncer, supervivencia de célula de cáncer, metástasis de célula de cáncer, migración celular, angiogénesis, señalización LIV-1, adhesión célula-célula transmitida por LIV-1, interacción célula-célula LIV-1, interacción de transmembrana célula-célula transmitida por LIV-1, interacción de matriz extracelular-célula transmitida por LIV-1, actividades trasmitidas por integrina, expresión de superficie LIV-1, degradación de matriz extracelular-célula transmitida por LIV-1, localización nuclear Snail, y expresión LIV-1. Los moduladores LIV-1 también inhiben la ciclina D1, fibronectina , RhoB, M T - M M P , FGF, CDK4, VEGF, EGFR, fosforilación EGFR, uno o más genes en la trayectoria SNAIL. Los moduladores LIV-1 también pueden inhibir el transporte de zinc, y en algunas modalidades pueden reducir los niveles citoplásmicos. La inhibición puede ser de al menos el 25%, al menos 50%, al menos 60%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos 90%, al menos 95%, al menos 97%, al menos 98%, al menos 99%, o 100%, en comparación con un control. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "expresado en forma diferencial en una célula de cáncer" y "un polinucleótido que se expresa en forma diferencial en una célula de cáncer" se utiliza de manera intercambiable en la presente invención, y se refieren a un polinucleótido que representa o corresponde a un gen que es expresado en forma diferencial en una célula cancerígena cuando se compara con una célula del mismo tipo celular que no es cancerígena, por ejemplo, el mARN se encuentra en niveles de al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 50% hasta aproximadamente 75%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 1.5 veces, al menos aproximadamente 2 veces, al menos aproximadamente 5 veces, al menos aproximadamente 10 veces, o al menos aproximadamente 50 veces o más, diferente (por ejemplo, mayor o menor). La comparación se puede realizar en un tejido, por ejemplo, si es uno que se está utilizando en hibridación in situ u otro método de ensayo que permita algún grado de discriminación entre tipos celulares en el tejido. La comparación también puede ser elaborada, o como alternativa entre células eliminadas de su fuente de tejido, o entre una célula in situ y una segunda célula eliminada de su fuente de tejido. En algunas modalidades, el gen es activado en el gen de cáncer, en comparación con la célula normal. Un cáncer asociado con LIV-1 es "inhibido" si al menos un síntoma del cáncer es aliviado, terminado, disminuido o prevenido. Tal como se utiliza en la presente invención, un cáncer asociado con LIV-1 es "inhibido" también, si se reduce, disminuye, retarda o evita la recurrencia o metástasis del cáncer. Tal como se utiliza en la presente invención, la frase "inhibe la adhesión de célula transmitida por LIV-1" se refiere a la inhibición o abolición de la adhesión célula a célula en la presencia de un inhibidor LIV-1, en donde al menos una célula expresa en forma diferencial LIV-1. Dentro de este contexto, la adhesión de célula transmitida por LIV-1 puede ser disminuida mediante el inhibidor LIV-1 al menos 25%, al menos 50%, al menos 75%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95%, hasta el 100% en forma relativa a la adhesión de célula transmitida por LIV-1 en la ausencia de un inhibidor LIV-1. Las comparaciones de adhesión celular transmitida por LIV-1 pueden lograrse midiendo, por ejemplo, mediante etiquetación la célula de interés, incubándolas con una población de células no etiquetadas que se adhieren a un substrato, y lavando para separar las adherencias de las poblaciones no adherentes. En esta forma, la adhesión celular se determina midiendo la cantidad de etiqueta retenida en el substrato. Los ejemplos de sistemas de ensayos se incluyen pero no se limitan a etiquetado con sondas fluorescentes tal como calceina AM, CFMDA (diacetato de 5-clorometilfluoresceina), 5(6)-CFDA-SE [diacetato 5-(y-6)-carboxifluoresceina, éster succínimidílico] y midiendo la fluorescencia en un lector de placa de fluorescencia o mediante citometría de flujo.

Tal como se utiliza en la presente invención, la frase "incremento de apoptosis de célula de cáncer" se refiere a incrementar la apoptosis de células de cáncer que expresan en forma diferencial LIV-1 en la presencia de un inhibidor LIV-1. Dentro de este contexto, la apoptosis de célula de cáncer puede ser incrementada mediante inhibidor LIV-1 al menos 25%, al menos 50%, al menos 75%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95%, hasta el 100% en forma relativa a la apoptosis de célula de cáncer en la ausencia de un inhibidor LIV-1. Las comparaciones de apoptosis de célula de cáncer pueden lograrse midiendo, por ejemplo, fragmentación de ADN, actividad de caspasa, pérdida de potencial de membrana mitocondrial, producción incrementada de especies de oxígeno reactivo (ROS), acidificación intracelular, condensación de cromatina, niveles de serina de fosfatidilo (PS) en la superficie celular y permeabilidad incrementada de la membrana celular. La fragmentación de ADN se puede medir, por ejemplo, con el ensayo TUNEL (etiquetación de extremo de corte de transferasa de desoxin ucleótido terminal dUTP). Las versiones comerciales del ensayo están ampliamente disponibles, por ejemplo, Equipo de Ensayo APO-BrdU™ TUNEL (Invitrogen), Equipo APO-DIRECT™ (BD Biosciences Pharmingen) y Equipo de ensayo de Fragmentación de ADN ApoAlert™ (Clontech, a Takara Bio Company). La actividad de caspasa puede ser monitoreada mediante substratos fluorogénicos, cromogénicos y luminiscentes específicos para las caspasas particulares. Los equipos de ensayo comerciales están disponibles para al menos las caspasas 1, 2, 3, 6, 7, 8 y 9. (Ver, por ejemplo, Invitrogen, Chemicon, CalBiochem, BioSource International, Biovision). La pérdida del potencial de la membrana mitocondrial puede medirse con tintas fluorescentes que se acumulan en forma diferencial en mitocondrias activas saludables. Un ejemplo sin limitación es el sistema MitoTracker Red de Invitrogen. La producción e especies de oxígeno reactivo (ROS) puede medirse con tintas fluorescente que incluyen, por ejemplo, H2DCFDA (Invitrogen). La acidificación intracelular se puede medir con tintas fluorescentes o cromogénicas. La condensación de cromatina se puede medir con tintas fluorescentes que incluyen, por ejemplo, Hoechst 33342. Los niveles de serina de fosfatidilo (PS) se pueden medir en la superficie celular. Por ejemplo, la anexina V tiene alta afinidad para PS. Numerosos ensayos comercialmente disponibles son adecuados para monitorear el enlace de Anexina V etiquetada a la superficie celular. La permeabilidad de membrana celular se puede medir utilizando tintas, tal como tinta fluorescente YO-PRO-1 (Invitrogen), la cual puede ingresar a células apoptóticas, pero no a células necróticas. Tal como se utiliza en la presente invención, la frase "inhibe crecimiento de célula de cáncer" se refiere a la inhibición o abolición de crecimiento de célula de cáncer en la presencia de un inhibidor LIV-1 en donde la célula expresa en forma diferencial LIV-1. Dentro de este contexto, el crecimiento de célula de cáncer puede ser disminuido por un inhibidor LIV-1 al menos 25%, al menos 50%, al menos 75%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95%, hasta el 100% en forma relativa al crecimiento de célula de cáncer en la ausencia de un inhibidor LIV-1. Las comparaciones de crecimiento de célula de cáncer pueden lograrse utilizando, por ejemplo, un ensayo MTT (por ejemplo, el Equipo de Ensayo de Proliferación de Célula MTT Vybrant® (Invitrogen)); incorporación BrdU (por ejemplo, el ensayo Absolute-S SBIP (Invitrogen)); midiendo los niveles ATP intracelulares (por ejemplo utilizando el Equipo de Ensayo ATP Lite ™ -M , 1,000 (PerkinElmer) o el Equipo de Ensayo de Viabilidad de Célula ATP (Bio Vision)); el ensayo DiOc18, una tinta permeable a la membrana (Invitrogen); el ensayo de actividad de deshidrogenasa de Glucosa-6-fosfato (por ejemplo, el ensayo de citotoxicidad Vibrant (Invitrogen)); o midiendo la actividad LDH celular. Tal como se utiliza en la presente invención, la frase "inhibe la formación de tumor" se refiere a la inhibición o abolición de la formación de tumor en la presencia de un inhibidor LIV-1, en donde el tumor comprende células que expresan en forma diferencial LIV-1. Dentro de este contexto, se puede disminuir la formación de tumor a través de un inhibidor LIV-1 en al menos 25%, al menos 50%, al menos 75%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95%, y hasta el 100% en forma relativa a la formación de tumor en la ausencia de un inhibidor LIV-1. Las comparaciones de formación de tumor pueden lograrse utilizando, por ejemplo, ensayos a base de células (por ejemplo, formación de colonias en agar suave), modelos in vivo de formación de tumor que depende normalmente de inyección de células de interés e animales (por ejemplo, ratones o ratas atímicos, ratones o ratas irradiados; inoculación en sitios inmunológicamente privilegiados tal como cerebro, cavidad de las mejillas u ojos; inoculación de animales singeneicos) , y monitorear el tamaño de masa después de un período de tiempo definido. Tal como se utiliza en la presente invención, la frase "inhibe ciclina D1" se refiere a la inhibición o abolición de producción de ciclina transmitida por LIV-1. *Dentro de este contexto, la producción de ciclina transmitida por LIV-1 puede ser disminuida a través de un agente inhibidor en al menos 25%, al menos 50%, al menos 75%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95%, hasta el 100% en forma relativa a la producción de ciclina transmitida mediante LIV-1 en la ausencia de un inhibidor LIV-1. Las comparaciones de producción de ciclina pueden lograrse midiendo, por ejemplo, los niveles de rnARN de ciclina a través de RT-PCR o manchado northern; niveles de polipéptido de ciclina mediante inmuno-manchado, inmuno-precipitación o ELISA; o utilizando ensayos funcionales, incluyendo ensayos de co-inmunoprecipitación para medir niveles de ciclina que son elaborados en compuesto conreguladores de ciclina tales como cinasa dependiente de ciclina (CDK' s), utilizando por ejemplo anticuerpos que dirigen CDK, p21WAFI, p27 KEP-1; y midiendo la fosforilación de ciclinas a través de los CDK que pueden ser ensayados a través de radioetiquetación y análisis de inmunoprecipitación o métodos a base de FRET, por ejemplo Equipo de Ensayo CDK2/Ciclina (Molecular Devices). Tal como se utiliza en la presente invención, la frase "inhibe la fosforilación EGFR" se refiere a la inhibición o abolición de fosforilación EGFR transmitida por LIV-1. Dentro de este contexto, la fosforilación EGFR transmitida por LIV-1 puede ser disminuida a través de un agente inhibidor en al menos 25%, al menos 50%, al menos 75%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95%, hasta el 100% en forma relativa a la fosforilación EGFR transmitida por LIV-1 en la ausencia de un inhibidor LIV-1. Las comparaciones de fosforilación EGFR pueden evaluarse utilizando ensayos de fosforilación conocidos para los expertos en la técnica. Tal como se utiliza en la presente invención, la frase "inhibe la supervivencia de células de cáncer" se refiere a la inhibición de supervivencia de células de cáncer que expresan LIV-1. En algunas modalidades, el término se refiere a efectuar la apoptosis de células de cáncer que expresan LIV-1. Dentro de este contexto, la supervivencia de la célula de cáncer que expresa LIV-1 puede disminuirse a través de un agente inhibidor en al menos 25%, al menos 50%, al menos 75%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95%, hasta el 100% en forma relativa a la supervivencia de células de cáncer en la ausencia de un inhibidor LIV-1 y/o en una célula normal. Tal como se utiliza en la presente invención, la frase "inhibe actividades transmitidas por integrina" se refiere a la inhibición o abolición de actividades relacionadas con integrinas. Las actividades transmitidas por integrina incluyen sin limitación, adhesión celular, quimiotaxis, proliferación, supervivencia y formación de túbulos. Dentro de este contexto, las actividades de integrina transmitidas por LIV-1 pueden ser disminuidas por un agente inhibidor en al menos 25%, al menos 50%, al menos 75%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95%o, hasta el 100% en forma relativa a las actividades de integrina transmitidas por LIV-1 en la ausencia de un inhibidor LIV-1. Tal como se utiliza en la presente invención, la frase "inhibe fibronectina" se refiere a la inhibición o abolición de la producción de fibronectina transmitida por LIV-1. Dentro de este contexto, la producción de fibronectina transmitida por LIV-1 puede ser disminuida a través de un agente inhibidor en al menos 25%, al menos 50%, al menos 75%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95%, hasta el 100% en forma relativa a la producción de fibronectina transmitida por LIV-1 en la ausencia de un inhibidor LIV-1. Las comparaciones de producción de fibronectina pueden lograrse midiendo, por ejemplo, los niveles de mARN de fibronectina a través de RT-PCR o manchado northern; los niveles de polipéptido de fibronectina mediante inmuno-manchado, inmuno-precipitación o ELISA (por ejemplo el equipo Fibronectina ELISA (AMERICAN DIAGNOSTICA; utilizando ensayos funcionales para medir la adhesión celular a substratos recubiertos con fibronectina. Ver por ejemplo, las Publicaciones InnoCyte™ ECM Cell Adhesión Assay, Fibronectin (Calbiochem) y QCM™-FN [Quantitative Cell Migration Assay -Fibronectin (CHEMICON)]. Tal como se utiliza en la presente invención, la frase "inhibe el transporte de zinc" se refiere a la inhibición o abolición del transporte de zinc transmitido LIV-1. Dentro de este contexto, el transporte de zinc transmitido LIV-1 puede ser disminuido a través de un agente inhibidor en al menos 25%, al menos 50%, al menos 75%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95%, hasta el 100% en forma relativa al transporte de zinc transmitido LIV-1 en la ausencia de un inhibidor LIV-1. En algunas modalidades los inhibidores LIV-1 disminuyen los niveles de zinc citplásmicos. Las comparaciones de transporte de zinc y determinación de niveles de zinc, se pueden lograr utilizando métodos conocidos para los expertos en la técnica, que incluyen, por ejemplo, medir la captación de 65Zn en células o vesículas. (Ver la Publicación de Kambe y asociados, (2002) J. Biol. Chem., 277: 19049-19055); o midiendo la captación del indicador de zinc fluorescente de permeabilidad celular, Newport Green Diacetate (Molecular Probes). Se pueden medir los conjuntos de zinc en los fluidos corporales, por ejemplo, después de las descripciones establecidas en la publicación de Zlewski y aosicaods (BioTechniques, 2006, Volumen 40, Número 4: pp 509-520). Tal como se utiliza en la presente invención, la frase "inhibe la señalización LIV-1" se refiere a disminuir el efecto de LIV-1 en los miembros de corriente descendente de la cascada de señalización celular que incluyen LIV-1. Las cascadas de señalización celular que incluyen LIV-1 incluyen la trayectoria SNAIL, ente otras. En algunas modalidades, la inhibición de la señalización LIV-1 activa uno o más marcadores epiteliales en la trayectoria SNAIL. En algunas modalidades, la inhibición de la señalización LIV-1 desactiva uno o más marcadores mesenquimales en la trayectoria SNAIL. En algunas modalidades, los marcadores epiteliales y/o marcadores mesenquimales están implicados en la motilidad y supervivencia celular. En algunas modalidades, la modulación de la señalización LIV-1 modula las cascadas de señalización asociadas con Stat3. En algunas modalidades, los elementos de la cascada de señalización asociada con Stat3 son distintos a los de la cascada de señalización asociada con SNAI. La inhibición de la señalización LIV-1 puede determinarse midiendo los niveles de polipéptido o polinucleótido de los miembros de corriente descendente de la trayectoria de señalización celular. Los expertos en la técnica están acreditados con la capacidad de medir los niveles de polipéptido y/o polinucleótido LIV-1. Los expertos en la técnica también pueden medir niveles de marcadores de corriente descendente. Tal como se utiliza en la presente invención, la frase "inhibe la interacción célula-célula" se refiere a reducir o eliminar una interacción ente dos o más células que expresan LIV-1. En algunas modalidades, la interacción entre las células conduce a una señal celular. La interacción célula-célula puede ser detectada a través de un número de métodos conocidos para los expertos en la técnica, incluyendo, sin limitación, la observación del intercambio de membrana entre células co-cultivadas, pre-etiquetadas, etiquetadas, por ejemplo con diferentes tinciones de membrana fluorescente incluyendo PKH26 y PKH67 (Sigma). Un "marcador de corriente descenderte LIV-1", tal como se utiliza en la presente invención, es un gen o actividad que inhibe el nivel de expresión alterado en un tejido de cáncer o célula de cáncer en comparación con su nivel de expresión en tejido normal o saludable, o es una propiedad alterada en la presencia de un modulador LIV-1 (por ejemplo, niveles de zinc citoplásmido). En algunas modalidades, los marcadores de corriente descendente inhiben los niveles alterados de expresión cuando LIV-1 es perturbado con un modulador LIV-1 de la presente invención. Los marcadores de corriente descendente LIV-1 incluyen, sin limitación, ciclina D1, fíbronectina, RhoB , MT1 -MMP, FGF, CDK4, VEGF, EGFR, uno o más genes en la trayectoria SNAIL, E-caderina, VE-caderina, Muc-1, claudina, ocludina, desmoplacina, caspasa, p21, p53, BED (agonista de muestre de interacción bcl-i), DFF40 (factor de fragmentación de ADN), y citoqueratina. Tal como se describió anteriormente, en algunas modalidades, un marcador de corriente descendente LIV-1 es un gen en la trayectoria Stat3. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "activa" se refiere a un incremento, activación o estimulación de una actividad o cantidad. Por ejemplo, dentro del contexto de la presente invención, los moduladores LIV-1 pueden incrementar uno o más de E-caderina, VE-caderina, Muc-1, claudina, ocludina, desmoplacina, caspasa, p21, p53, BID (agonista de muerte de interacción-bel), DFF40 (factor de fragmentación de ADN), y citoqueratin . La activación puede ser de al menos 25%, al menos 50%, al menos 75%, al menos 100%, al menos 150%, al menos 200%, al menos 250%, al menos 400%, o al menos 500% en comparación con un control. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "N-término" se refiere a los primeros 10 aminoácidos de la proteína. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "C-término" se refiere a los primeros 10 aminoácidos de la proteína . El término "dominio" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a una parte estructural de una biomolécula que contribuye a una función conocida o sospechada de la biomolécula. Los dominios pueden ser co-extensivos con regiones o partes de los mismos, y también pueden incorporar una parte de una biomolécula que es distinta a una región particular, además de todo o parte de dicha región. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "dominio extracelular" se refiere a la parte de una molécula que está fuera o en el exterior de una célula. Dentro del contexto de la presente invención, un dominio extracelular N-terminal se refiere al dominio extracelular que está presente en el N-terminal de la molécula inmediatamente antes del primer dominio de transmembrana. Dentro del contexto del domino extracelular entre dos dominios de transmembrana (TM), por ejemplo entre TM 2 y 3, el dominio extracelular se refiere a la parte de LI -1 externa a la membrana celular entre el segundo y tercer dominios de transmembrana de L IV- 1. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "dominio de enlace de ligando" se refiere a cualquier parte o región de un receptor que define al menos una actividad de enlace cualitativa de una secuencia nativa correspondiente de LIV-1. El término "región" se refiere a una parte físicamente contigua de la estructura primaria de una biomolécula. En el caso de proteínas, se define una región a través de una parte contigua de la secuencia de aminoácido de dicha proteína. En algunas modalidades, una "región" está asociada con una función de la biomolécula. El término "fragmento" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a una parte físicamente contigua de la estructura primaria de una biomolécula. En el caso de proteínas, se define una parte a través de una parte contigua de la secuencia de aminoácido de dicha proteína y se refiere al menos a 3 a 5 aminoácidos, al menos 8-10 aminoácidos, al menos 11-15 aminoácidos, al menos 17-24 aminoácidos, al menos 25-30 aminoácidos, y al menos 30-45 aminoácidos. En el caso de oligonucleótidos, se define una parte a través de una parte contigua de la secuencia de ácido nucleico de la del oligonucleótido y se refiere al menos a 9 a 15 nucleótidos, al menos 18-30 nucleótidos, al menos 33-45 nucleótidos, al menos 48-72 nucleótidos, al menos 75-90 nucleótidos, y al menos 90- 130 nucleótidos. En algunas modalidades, las partes de las biomoléculas tienen actividad biológica. Dentro del contexto de la presente invención, los fragmentos del polipéptido LIV-1 no comprenden toda la secuencia de polipéptido LIV-1 tal como se establece en SEQ ID NO:2. Tal como se utiliza en la presente invención, la frase "células/tumores/muestras relacionadas con LIV-1" y similares se refiere a células, muestras, tumores u otras patologías que están caracterizadas por la expresión diferencial de LTV-1 con relación a células, muestras, tumores, u otras patologías no cancerígenas y/o no metastáticas. En algunas modalidades, las células, muestras, tumores u otras patologías relacionadas con LIV-1 están caracterizadas por evidencia incrementada de la expresión LIV-1 relativa a células, muestras, tumores, u otras patologías no metastáticas. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "anticuerpo" se refiere a anticuerpos monoclonales y policlonales, anticuerpos de cadena simple, anticuerpos quiméricos, anticuerpos bifuncionales/biespecífico, anticuerpos humanizados, anticuerpos humanos, y anticuerpos injertados con región de determinación de complementariedad CDR) que son específicos para la proteína objetivo o fragmentos de la misma. El término "anticuerpo" incluye además la transferencia de gen de anticuerpos terapéuticos in vivo . los fragmentos de anticuerpo, incluyendo Fab, Fab', F(ab')2, scFv, y Fv también se proporcionan en la presente invención. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "epítope" se refiere a un determinante antigénico de un polipéptido. En algunas modalidades, un epítope puede comprender 3 o más aminoácidos en un conformación espacial la cual es única para el epítope. En algunas modalidades, los epítopes son lineales o de conformación. Generalmente, un epítope consiste en al menos 4, al menos 6, al menos 8, al menos 10, y al menos 12 de dichos aminoácidos, y más normalmente, consisten en al menos 8 a 10 de dichos aminoácidos. Los métodos para determinar la conformación de espacio de aminoácidos son conocidos en la técnica, incluyen, por ejemplo, cristalografía de rayos X y resonancia magnética nuclear bidímensional. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "oligonucleótido" se refiere a una serie de residuos de nucleótidos enlazados. Los oligonucleótidos incluyen sin limitación, oligonucleótidos anti-sentido y siARN. Los oligonucleótidos comprenden parte de una secuencia de ADN y tienen al menos 10 nucleótidos y tantos, aproximadamente 500 nucleótidos. En algunas modalidades, los oligonucleótidos comprenden de aproximadamente 10 nucleótidos hasta aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos hasta aproximadamente 30 nucleótidos, y de aproximadamente 20 nucleótidos hasta aproximadamente 25 nucleótidos. Los oligonucleótidos pueden ser sintetizados químicamente y también pueden ser utilizados como sondas. En algunas modalidades, los oligonucleótidos son de hebra simple. En algunas modalidades, los oligonucleótidos comprenden al menos una parte la cual es de hebra doble. En algunas modalidades, los oligonucleótidos son oligonucleótidos antisentido (ASO). En algunas modalidades, los oligonucleótidos son oligonucleótidos ARNi, siARNs o shARNs.

Tal como se utiliza en la presente invención, el término "oligonucleotido antisentido" se refiere a un ácido nucleico no modificado o modificado que tiene una secuencia de nucieótido complementaria a una secuencia de polinucleótido LIV-1 que incluye secuencias de polinucleótido asociadas con la transcripción o traducción de LIV-1 (por ejemplo, un promotor de un polinucleótido LIV-1), en donde el polinucleótido antisentido tiene la capacidad de hibridar a una secuencia de polinucleótido LIV-1. De particular interés son los polinucleótidos antisentido que tienen la capacidad de inhibir la transcripción y/o traducción de un polinucleótido que codifica polipéptido- LIV-1 ya sea in vitro o in vivo. Tal como se utiliza en la presente invención, los términos "oligonucleótidos siARN", "oligonucleótidos ARNi", "ARN de interferencia corta", o "siARN" se utilizan de manera intercambiable y se refieren a un oligonucleotido que trabajan a través de una silenciación de gen post-transcripción, también como conocida como interferencia de ARN (ARNi). Los términos se refieren a una molécula de ácido nucleico de hebra doble con la capacidad de interferencia de ARN "ARNi", (ver la Publicación de Kreutzer y asociados, WO 00/44895; Zernicka-Goetz y asociados, WO 01/36646; Fire, WO 99/32619; Mello y Fire, WO 01/29058). Las moléculas SiARN generalmente son moléculas ARN aunque comprenden además nucleótidos y no nucleótidos químicamente modificados. Los experimentos de dirección de gen SiARN han sido llevados a cabo mediante transferencia de siARN temporal en células (lograda mediante métodos clásicos tales como transfección transmitida por liposomas, electroporación o micro-inyección). Las moléculas de siARN son ARNs de 21 a 23 nucleótidos, con 2 a 3 nucleótidos característicos con extremos 3'-colgantes que se asemejan a productos de procesamiento RNasa III de ARNs de hebra doble larga (dsARNs) que normalmente inician ARNi. La explotación efectiva de la trayectoria siARN para transmitir la silenciación de gen depende, en parte, de métodos eficientes de suministro intracelular de siARN. Las moléculas siARN tienden a tener vida corta en la célula, no se pueden administrar fácilmente a tipos celulares que son difíciles de transfectar, y son relativamente costosas en su producción mediante síntesis química (Jacks y asociados, (2005) Bíotechniques 39: 215-224; Bernards y asociados, (2006) Nature Methods 3: 701-706).

Un método de suministro intracelular eficiente de siRNA es el uso de ARNs de horquilla o "shARNs". Los shARNs son moléculas de ARN de hebra simple que incluyen dos secuencias complementarias unidas a través de una región no complementaria. In vivo, las secuencias complementarias se endurecen para crear una hélice de hebra doble con un lazo sin par en el extremo. La estructura con forma de piruleta resultante es denominada un lazo tronco y puede ser reconocido por la maquinaria de ARNi y procesado en forma intracelular en ARNs dúplex cortos que tienen propiedades tipo siARN. shARN puede ser sintetizado en una célula mediante transcripción a partir de una plantilla de ADN que ha sido insertada en un vector adecuado. Los shARNs útiles normalmente tienen de 50 a 70 nucleótidos de longitud, con dos secuencias complementarias 19-29 nucleótidos de longitud separados por un lazo de 5-10 nucleótidos. La construcción shARN generalmente se efectúa a través de uno de tres métodos: endurecimiento de oligonucleótidos complementarios; reacción de cadena de polimerasa a base de promotor (PCR); o extensión de cebador. Muchos sistemas de vector emplean promotores ARN Pol III; la transcripción transmitida por Pol III es conveniente debido a que se inicia en un sitio de inicio bien definido que produce una transcripción que contiene no poli(A) y promotores Pol III están activos en todos los tipos celulares.

(Brummelkamp y asociados, (2002) Science 296: 550-553; Mclntyre, G. y Fanning, G. (2006) BMC Biotechnology 6: 1-8). Los sistemas de vector que codifican shARN proporcionan una fuente ¡ntracelular renovable de reactivos de silenciación de gen que pueden transmitir una silenciación de gen persistente después de la integración estable del vector en el genoma huésped. Además, el cartucho shARN puede ser fácilmente insertado en vectores retrovirales, lentivirales o adenovirales para facilitar el suministro de shARN en un amplio rango de tipos de células, incluyendo cultivos primarios sin división. Las versiones regulables de vectores shARN, son particularmente útiles para clasificaciones genéticas. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "señuelo" se refiere a un polipéptido que comprende al menos una parte de un polipéptido LIV- con la capacidad de enlazar zinc o un transportador de zinc. En algunas modalidades, el señuelo tiene la capacidad de enlazar un transportador de zinc elaborado en compuesto con zinc. En algunas modalidades, el señuelo enlaza a un transportador de zinc no elaborado en compuesto con zinc. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" se entiende que se refiere a una cantidad de un medicamento que produce un efecto medicinal observado como una reducción o inverso en uno o más puntos extremos clínicos, crecimiento y/o supervivencia de una célula de cáncer o metástasis de células de cáncer en un individuo, cuando la cantidad terapéuticamente efectiva del medicamento se administra al individuo. Las cantidades terapéuticamente efectivas normalmente se determinan a través del efecto que tienen en comparación con el efecto observado cuando una composición que no incluye un ingrediente activo, es administrada a un individuo en una situación similar. La cantidad efectiva precisa para el sujeto dependerá del tamaño y salud del sujeto, la naturaleza y grado de la condición y los terapéuticos o combinación de terapéuticos seleccionados para administración. Sin embargo, la cantidad efectiva para una situación determinada es determinada a través de experimentación de rutina, y está dentro del juicio del médico especialista. Tal como se utiliza en la presente invención, los términos "en combinación con" o "en conjunto con" se refiere a la administración de los moduladores LIV- de la presente invención con otros regímenes terapéuticos. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "susceptible" se refiere a pacientes para los cuales la terapia LIV-1 es un método de tratamiento aceptable, es decir, pacientes quienes probablemente respondan en forma positiva. Los pacientes con cáncer susceptibles a terapia LIV-1 expresan altos niveles de LIV-1 con relación a los pacientes no susceptibles a la terapia LIV-1. Los pacientes con cáncer quienes no son buenos candidatos para terapia LIV-1, incluyen pacientes con cáncer con muestras de tumor que carecen o tienen bajos niveles de LIV-1 dentro o en sus células de cáncer. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "detección" significa establecer, descubrir o confirmar la evidencia de una actividad (por ejemplo expresión genética) o biomolécula (por ejemplo un polipéptido) . Tal como se utiliza en la presente invención, la frase "secuencia de nucleótido homologa" o "secuencia de aminoácido homologa" o variaciones de los mismos, se refiere a secuencias caracterizadas por una homología, en el nivel de nucleótidos o nivel de aminoácido, de al menos un porcentaje especificado y se utiliza de manera intercambiable con "identidad de secuencia". Las secuencias de nucleótidos homologas incluyen las secuencias que codifican las iso formas de proteínas. Dichas isoformas pueden ser expresadas en tejidos diferentes del mismo organismo o como resultado, por ejemplo, de una división alternativa de ARN. Como alternativa, las isoformas pueden ser codificadas por genes diferentes. Las secuencias de nucleótidos homologas incluyen secuencias de nucleótidos que codifican una proteína de una especie además de humanos, incluyendo pero sin limitarse a, mamíferos. Las secuencias de nucleótidos homólogos también incluyen, pero no se limitan a, variaciones alélicas que ocurren naturalmente y mutaciones de las secuencias de nucleótido establecidas en la presente invención. Las secuencias de aminoácidos homólogos incluyen las secuencias de aminoácido que contienen substituciones conservadores de aminoácido y cuyos polipéptidos tienen el mismo enlace y/o actividad. El porcentaje de homología o identidad se puede determinar, por ejemplo, mediante el programa Gap (Wisconsin Sequence Analysis Package, Versión 8 for UNIX, Genetics Computer Group, University Research Park, Madispn Wl), utilizando configuraciones por default, las cuales se utilizan en algoritmo de Smith y Waterman (Adv. Appl. Math., 1981, 2, 482-489). En algunas modalidades, la homología entre la sonda y el objetivo es de entre aproximadamente 50% hasta aproximadamente 60%. En algunas modalidades, los ácidos nucleicos tienen nucleótidos que tienen aproximadamente 60% aproximadamente 70%, aproximadamente 80% aproximadamente 85%, aproximadamente 90% aproximadamente 92%, aproximadamente 94% aproximadamente 95%, aproximadamente 97% aproximadamente 98%, aproximadamente 99 % aproximadamente 100% homología con la SEQ ID NO: 1, o una parte de la misma. La presente invención proporciona además complementos parciales o totales de SEQ ID NO: 1 o sus homólogos. La homología también puede estar en el nivel del polipéptido 1. En algunas modalidades, los polipéptidos tienen aproximadamente 60% aproximadamente 70% aproximadamente 80% aproximadamente 85% aproximadamente 90% aproximadamente 92% aproximadamente 94% aproximadamente 95% aproximadamente 97% aproximadamente 98% aproximadamente 99% y aproximadamente 100% de homolog íc con la SEQ ID NO : 2, o una parte de la misma. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "sonda" se refiere a secuencias de ácido nucleico de longitud variable. En algunas modalidades, las sondas comprenden al menos 10 y tantos como aproximadamente 6,000 nucleótidos. En algunas modalidades las sondas comprenden al menos 12, al menos 14, al menos 16, al menos 18, al menos 20, al menos 25, al menos 50 o al menos 75 consecutivos. Las sondas se utilizan en la detección de secuencias de ácido nucleico idénticas similares o complementarias. Las sondas de longitud más larga se obtienen normalmente de fuentes naturales o recombinantes, son altamente específicas para la secuencia objetivo, y son mucho más lentas en hibridarse al objetivo que los oligómeros. Las sondas pueden ser con hebra simple o doble y están diseñadas para tener especificidad en PCR, a base de membrana de hibridación, hibridación in situ (ISH), hibridación fluorescente in situ (FISH) o tecnologías tipo ELISA. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "mezclado" se refiere al proceso de combinar uno o más compuestos, células, moléculas y similares juntos en la misma área. Esto se puede llevar a cabo, por ejemplo, en un tubo de prueba, plato de petri o cualquier contenedor que permita que se mezclen uno o más compuestos, células o moléculas. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "aislado" se refiere a un polinucleótido, un polipéptido, o una célula huésped que está en un ambiente diferente al en el cual el polinucleótido, el polipéptido o anticuerpo ocurre naturalmente. Los métodos para aislar células son bien conocidos para los expertos en la técnica. Un polinucleótido, un polipéptido, o un anticuerpo que es aislado, se purifica generalmente en forma substancial. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "substancialmente purificado" se refiere a un compuesto (por ejemplo ya sea un polinucleótido o un polipéptido o un anticuerpo) que es eliminado de su ambiente natural y es al menos el 60% libre, al menos el 75% libre y es al menos el 90% libre de otros componentes con el cual se asocia naturalmente. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "enlace" significa una interacción física o química entre dos o más biomoléculas o compuestos. El enlace incluye enlaces iónicos, no iónicos de hidrógeno, Van der Waals, interacciones hidrofóbicas, etc. El enlace puede ser ya sea directo o indirecto; siendo el enlace indirecto a través o debido a los efectos de otra biomolécula o compuesto. El enlace directo se refiere a interacciones que no tienen lugar a través, o debido al efecto de otra molécula o compuesto, sino más bien están sin otros intermediarios químicos substanciales. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "contactar" significa juntas, ya sea directa o indirectamente una molécula en proximidad física a una segunda molécula. La molécula puede estar en cualquier número de amortiguadores, sales, soluciones, etc. El término "contactar" incluye, por ejemplo, colocar un polin ucleótido en un recipiente, placa de microtitulación , frasco de cultivo celular o microformación o similar que contenga una molécula de ácido nucleico. El contacto también incluye, por ejemplo, colocar un anticuerpo en un vaso de precipitación, placa de microtitulación, frasco de cultivo celular, microformación o similar, que contenga un polipéptido, el contacto puede tener lugar in vivo, ex vivo o in vi tro . Tal como se utiliza en la presente invención, la frase "condiciones de hibridación estricta" o "condiciones estrictas" se refiere a condiciones bajo las cuales hibridará una sonda, cebador u oligonucleótido a su secuencia objetivo, pero con un número mínimo de otras secuencias. Las condiciones estrictas son dependientes de la secuencia y serán diferentes en diferentes circunstancias. Las secuencias más largas hibrídarán con especificidad a sus complementos adecuados a altas temperaturas. Generalmente, las condiciones estrictas se seleccionan para tener una temperatura de aproximadamente 5°C menos que el punto de fusión térmica (Tm) de la secuencia específica en una fuerza iónica y pH definidos. La Tm es la temperatura (de acuerdo con la resistencia iónica, pH y concentración de ácido nucleico definido) en la cual el 50% de las sondas complementarias a la secuencia objetivo hibridan a la secuencia objetivo en equilibrio. Ya que las secuencias objetivo se encuentran generalmente en exceso en Tm, 50% de las sondas son hibridadas a sus complementos en equilibrio. Normalmente, las condiciones estrictas serán aquellas en las cuales la concentración de sal es menor aproximadamente 1.0 M de ión de sodio, normalmente de aproximadamente 0.01 a 1.0 M de ión de sodio (u otras sales) en pH 7.0 a 8.3 y la temperatura es de al menos aproximadamente 30°C para sondas cortas, cebadores u oligonucleótidos (por ejemplo 10 a 50 nucleótidos) y a una temperatura de al menos aproximadamente 60°C para sondas, cebadores u oligonucleótidos más largos. Las condiciones estrictas también pueden lograrse con la adición de agentes de desestabilización, tal como formamida. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "condiciones de rigurosidad" moderada se refiere a condiciones bajo las cuales, una sonda, cebador u oligonucleótido hibridará a su secuencia objetivo, pero no a un número limitado de otras secuencias. Las condiciones moderadas son dependientes de la secuencia y serán diferentes en diferentes circunstancias. Las condiciones moderadas son bien conocidas para los expertos en la técnica y se describen, inter alia, en las publicaciones de Manitatis y asociados (Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory; segunda edición (Diciembre 1989)). Las composiciones de ácido nucleico aquí descritas pueden ser utilizadas, por ejemplo, para producir polipéptidos, en la forma de sondas para la detección de mARN en muestras biológicas (por ejemplo extractos de células humanas) o cADN producidos de dichas muestras, para generar copias adicionales de los polinucleótidos para generar ribozimas o oligonucleótidos (con hebra simple o doble) y como sondas de ADN de hebra simple o como oligonucleótidos que forman una hebra triple. Las sondas aquí descritas pueden utilizarse, por ejemplo, para determinar la presencia o ausencia de los polinucleótidos aquí proporcionados en una muestra. Los polipéptidos pueden utilizarse para generar anticuerpos específicos para un polipéptido asociado con cáncer, en donde los anticuerpos a su vez, son útiles en métodos de diagnóstico, métodos de pronóstico y similares tal como se describe con mayor detalle en la presente invención. Los polipéptidos también son útiles como objetivos para intervención terapéutica, tal como se describe con mayor detalle en la presente invención. Los anticuerpos de la presente invención se pueden utilizar, por ejemplo, para purificar, detectar y dirigir los polipéptidos de la presente invención, incluyendo métodos de diagnóstico y terapéuticos tanto in vitro como in vivo. Por ejemplo, los anticuerpos son útiles en inmunoensayos para la medición cuantitativa y cualitativa de niveles de polipéptidos de la presente invención en muestras biológicos. Ver por ejemplo las publicaciones de Harlow y asociados, Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, segunda edición 1988). Estos y otros usos se describen con mayor detalle más adelante. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "agente de generación de imagen" se refiere a una composición enlazada a un anticuerpo, molécula pequeña o sonda de la presente invención que puede ser detectada utilizando técnicas conocidas para los expertos en el arte. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "evidencia de expresión genética" se refiere a cualquier indicio medióle que exprese un gen. El término "transportador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un transportador para la administración de un agente terapéutico, tal como anticuerpos o un polipéptido, genes y otros agentes terapéuticos. El término se refiere a cualquier transportador farmacéutico que por sí mismo no induzca la producción de anticuerpos peligrosos para el individuo que refiere la composición, y los cuales pueden ser administrados sin toxicidad indebida. Los transportadores adecuados pueden ser macromoléculas grandes, de metabolización lenta tales como proteínas, polisacáridos, ácidos polilácticos, ácidos poliglucólicos, aminoácidos poliméricos, copolimeros de aminoácido agregados de lípidos y partículas de virus inactivas. Dichos transportadores son conocidos para los expertos en la técnica. Los transportadores farmacéuticamente aceptables en composiciones terapéuticas pueden incluir líquidos tales como agua, solución salina, glicerol y etanol. Las sustancias auxiliares, tales como agentes de humectación y emulsificación, substancias de amortiguación de pH y similares, también pueden estar presentes en dichos vehículos. Los ejemplos específicos de cánceres que pueden ser tratados a través de los métodos y composiciones de la presente invención incluyen pero no se limitan a cánceres asociados con LIV-1. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "cáncer asociado con LIV-1" se refiere a un cáncer caracterizado por células que expresan en forma diferencial LIV-1 en forma relativa a células no cancerígenas. La presente invención también aplica a cualquier tipo de célula de tumor en donde LIV-1 juega un papel importante en el crecimiento de célula de cáncer, formación de tumor, proliferación de célula de cáncer, metástasis de célula de cáncer, migración celular, angiogénesis, señalización LIV-1, adhesión celular-célula transmitida por LIV-1, interacción célula-célula, interacción de membrana célula-célula transmitida por LIV-1, interacción de matriz extracelular-célula transmitida por LIV-1, actividades transmitidas por integrina, expresión de superficie LIV-1, degradación de matriz extracelular-célula transmitida por LIV-1, localización nuclear Snail y expresión LIV-1. En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de seno, cáncer de piel, cáncer de esófago, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de útero, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, cáncer de ovario, mieloma y melanoma múltiple. En algunas modalidades, el cáncer es un cáncer de seno positivo-ER. En algunas modalidades, el cáncer es un cáncer de seno negativo-ER. En algunas modalidades, dichos cánceres exhiben expresión diferencial de LIV-1 de al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 75%, al menos aproximadamente 100, al menos aproximadamente 150%, al menos aproximadamente 200% o al menos aproximadamente 300% en comparación con un control. La presente invención proporciona métodos y composiciones que proporcionan el tratamiento, inhibición y manejo de enfermedades y trastornos asociadas con sobreexpresión de LIV-1, así como el tratamiento, inhibición y administración de síntomas de dichas enfermedades y trastornos. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a métodos y composiciones que comprenden composiciones que tratan, inhiben o manejan cáncer incluyendo sin limitación metástasis de cáncer, proliferación de célula de cáncer, proliferación de célula de cáncer, crecimiento de célula de cáncer e invasión de célula de cáncer. La presente invención proporciona además métodos que incluyen otros ingredientes activos en combinación con los moduladores LIV-1 de la presente invención. En algunas modalidades, los métodos comprenden además administrar uno o más terapéuticos de cáncer convencionales al paciente. En algunas modalidades, los métodos de la presente invención comprenden además tratar al paciente con una o más de quimioterapia, terapia de radiación o cirugía. La presente invención también proporciona métodos y composiciones para el tratamiento, inhibición y manejo de cáncer u otro trastorno o enfermedad de células hiperproliferativas que haya sido completa o parcialmente refractario para tratamiento de cáncer estándar o corriente, tal como cirugía, quimioterapia, terapia de radiación, terapia hormonal y terapia biológica. La presente invención también proporciona métodos de diagnóstico y/o generación de imágenes que utilizan moduladores LIV-1 de la presente invención, particularmente anticuerpos LIV-1, para diagnosticar cáncer y/o predecir el progreso de cáncer. En algunas modalidades, los métodos de la presente invención proporcionan métodos para generar imágenes y localizar tumores y/o metástasis y métodos para diagnóstico y pronóstico. En algunas modalidades, los métodos de la presente invención proporcionan métodos para evaluar la aceptabilidad de terapia relacionada con LIV-1. Moduladores LIV-1 La presente invención proporciona moduladores LIV-1 , Ínter alia, para el tratamiento, detección o generación de imágenes de cáncer. Los moduladores LIV-1 también son útiles en la preparación de medicamentos para el tratamiento de cáncer. En algunas modalidades, el modulador LIV-1 es un oligonucleótido, una molécula pequeña, un mimético, un señuelo o un anticuerpo. En algunas modalidades, el modulador LIV-1 inhibe una actividad biológica LIV-1 en un 25%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% o 100%, en comparación con un control. En algunas modalidades, el modulador LIV-1 inhibe la expresión LIV-1 en al menos 25%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% o 100%, en comparación con un control. Anticuerpos En algunas modalidades, el modulador LIV-1 es un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo policlonal, un anticuerpo quimérico, un anticuerpo humano, un anticuerpo humanizado, un anticuerpo de cadena simple o un fragmento Fab. El anticuerpo puede ser etiquetado, por ejemplo, con una enzima, radioisótopo o fluoróforo. En algunas modalidades, el anticuerpo tiene afinidad de enlace menor aproximadamente a 1x105Ka para un polipéptido además de L I V - 1. En algunas modalidades, el modulador LIV-1 es un anticuerpo monoclonal que enlaza a LIV-1 con una afinidad de al menos 1x108Ka. La presente invención también proporciona anticuerpos que inhiben completamente el enlace de un anticuerpo a un epítope de la presente invención, tal como se determina a través de cualquier método conocido en la técnica para determinar el enlace competitivo, utilizando por ejemplo, inmunoensayos. En algunas modalidades, el anticuerpo inhibe competitivamente el enlace al epítope en al menos 95%, al menos 90%, al menos 85%, al menos 80%, al menos 75%, al menos 70%, al menos 60% o al menos 50%. En algunas modalidades, el anticuerpo es un anticuerpo humanizado. Los anticuerpos humanizados pueden lograrse a través de una variedad de métodos incluyendo por ejemplo: (1) injerto de las regiones de determinación de complementariedad no humanas (CDRs) en una estructura y región constante humana (un proceso referido en la técnica como "humanización") o como alternativa, (2) transplantando los dominios no humanos variables completos, pero "rodeándolos con una superficie tipo humana mediante el reemplazo de residuos de superficie (un proceso referido en la técnica como "laminado". En la presente invención, los anticuerpos humanizados incluirán anticuerpos tanto "humanizado", "laminados" en forma similar, los anticuerpos humanos pueden ser elaborados introduciendo lugares de inmunoglobulina humana en animales transgénicos, por ejemplo, ratones en los cuales los genes inmunoglobulina endógenos han sido parcial o completamente desactivados. Al momento del estímulo, la producción de anticuerpos humana se observa, lo cual se asemeja en gran parte de la observada en humanos en todos los aspectos, incluyendo reajuste de gen, ensamble y repertorio de anticuerpos. Este método se describe, por ejemplo en las Patentes Norteamericanas Números 5,545,807; 5,545,806; 5,569,825; 5,625,126; 5,633,425; 5,661,016, y en las siguientes publicaciones científicas: Marks y asociados, Bio/Technology 10, 779-783 (1992); Lonberg y asociados, Nature 368 856-859 (1994); Morrison, Nature 368, 812-13 (1994); Fishwild y asociados, Nature Biotechnology 14, 845-51 (1996); Neuberger, Nature Biotechnology 14, 826 (1996); Lonberg y Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13 65-93 (1995); Jones y asociados, Nature 321:522-525 (1986); Morrison y asociados, Proc. Nati. Acad. Sci, E.U.A., 81:6851-6855 (1984); Morrison y Oí, Adv. Immunol., 44:65-92 (1988); Verhoeyer y asociados, Science 239:1534-1536 (1988); Padlan, Molec. Immun. 28:489-498 (1991); Padlan, Molec. Immunol. 31 (3) : 169-217 (1994); y Kettleborough, CA. y asociados, Protein Eng. 4(7):773-83 (1991) cada una de las cuales están incorporada a la presente invención como referencia.

Los anticuerpos de la presente invención pueden funcionar a través de diferentes mecanismos. En algunas modalidades, los anticuerpos activan una citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC), un ataque lítico en células dirigidas por anticuerpos. En algunas modalidades, los anticuerpos tienen múltiples funciones terapéuticas, incluyendo, por ejemplo, enlace de antígenos, inyección de apoptosis, y citotoxicidad celular dependiente de complemento (CDC). En algunas modalidades, los anticuerpos de la presente invención pueden actuar como agonistas o antagonistas de los polipéptidos de la presente invención. Por ejemplo, en algunas modalidades de la presente invención, se proporcionan anticuerpos que interrumpen las interacciones de receptor/ligando con los polipéptidos de la presente invención ya sea parcial o completamente. En algunas modalidades, los anticuerpos de la presente invención enlazan a un epítope aquí descritos, o una parte del mismo. En algunas modalidades, los anticuerpos se proporciona para que modulen la actividad de ligando o actividad de receptor en al menos el 95%, al menos al menos el 90%, al menos el 85%, al menos el 80%, al menos el 75%, al menos el 70%, al menos el 60%, o al menos el 50% en comparación con la actividad en la ausencia del anticuerpo.

En algunas modalidades, los anticuerpos LIV-1 inhiben la trayectoria Snail y/o inhiben una o más de ciclina D1, fibronectina, RhoB, MTI-M M P , FGF, CDK4, VEGF, EGFR y fosforilación EGFR. En algunas modalidades, los anticuerpos LIV-1 inhiben las actividades transmitidas por integrina. En algunas modalidades, los anticuerpos LIV-1 inhiben la localización nuclear Snail. En algunas modalidades, los anticuerpos LIV-1 activan uno o más de E-caderina, VE-caderina, Muc-1, claudin, occludin, desmoplakin, caspasa, p21, p53, BID (agonistas de muerte de interaccion-bd ), DFF40 (factor de fragmentación de ADN) y citoqueratina. En algunas modalidades, los anticuerpos LIV-1 desactivan uno o más marcadores mesenquimales en la trayectoria . En algunas modalidades, la presente invención proporciona anticuerpos de neutralización. En algunas modalidades, los anticuerpos de neutralización actúan como antagonistas de receptor, por ejemplo, inhibiendo todo o un subgrupo de las actividades biológicas de la activación de receptor transmitida por ligando. En algunas modalidades, los anticuerpos pueden ser especificados como agonistas, antagonistas o agonistas inversos para actividades biológicas que comprenden las actividades biológicas específicas de los polipéptidos de la presente invención aquí descritos. Los anticuerpos de la presente invención pueden ser utilizados ya sea solos o en combinación con otras composiciones. Los anticuerpos pueden ser fusionados en forma recombinante en forma adicional a un polipéptido heterólogo en el N o C término o conjugados en forma química (incluyendo conjugaciones covalentes y no covalentes) a polipéptidos u otras composiciones. Por ejemplo, los anticuerpos de la presente invención pueden ser fusionados o conjugados en forma recombinante a moléculas útiles como etiquetas en ensayos de detección y moléculas efectoras tales como polipéptidos heterólogos, fármacos radionúclidos o toxinas. Ver por ejemplo las publicaciones PCT WO 92/08495; WO 91/14438; WO 89/12624; Patente Norteamericana Número 5,314,995; y EP 396,387. Además de los anticuerpos quiméricos y humanizados, los anticuerpos completamente humanos pueden ser derivados de ratones transgénicos que tienen genes de inmunoglobulina humana (ver por ejemplo las Patentes Norteamericanas Números 6,075,181, 6,091,001 y 6,114,598, las cuales todas están incorporadas a la presente invención como referencia) o de bibliotecas de despliegue de fagos de genes de inmunoglobulina humana (ver por ejemplo las publicaciones de McCafferty y asociados, Nature, 348:552-554 (1990). Clackson y asociados, Nature, 352:624-628 (1991), y Marks y asociados, J. Mol. Biol . , 222:581-597 (1991)). Los anticuerpos monoclonales pueden ser preparados utilizando el método de Kohler y asociados (1975) Nature 256:495-496, o una modificación del mismo. Normalmente, un ratón es inmunizado con una solución que contiene un antigeno.

La inmunización se puede llevar a cabo mezclando o emulsificando la solución que contiene el antígeno en solución salina, preferentemente en un adyuvante tal como adyuvante completo de Freund, e inyectando la mezcla o emulsión en forma parenteral. Cualquier método de inmunización conocido en la técnica puede ser utilizado para obtener los anticuerpos monoclonales de la presente invención. Después de la inmunización del animal, se elimina el bazo (y opcionalmente, varios nodos linfáticos grandes) y se disocian en células simples. Las células de bazo pueden ser clasificadas aplicando una suspensión celular a una placa o depósito recubierto con el antígeno de interés. Las células B que expresan la inmunoglobulina enlazada a la membrana específico del antígeno enlazan a la placa y no son enjuagadas. Las células B resultantes, o todas las células de bazo disociadas, posteriormente son inducidas para fusionarse con células de mieloma para formar hibridomas, y se cultivan en un medio selectivo. Las células resultantes son revestidas mediante dilución en serie o limitada y son ensayadas para producir anticuerpos que enlazan en forma específica el antígeno de interés (y que no enlazan a los antígenos no relacionados). El anticuerpo monoclonal seleccionado (hibridomas de secreción (mAb) posteriormente son cultivados ya sea ¡n vitro (por ejemplo en botellas de cultivo de tejido o reactores de fibra hueca) o in vivo (como ascitos en ratones).

Como una alternativa al uso de hibridomas para expresión, los anticuerpos pueden ser producidos en la línea celular tal como líneas de células CHO o de mieloma tal como se describe en las Patentes Norteamericanas Números 5,545,403; 5,545,405; y 5,998,144; cada una de las cuales está incorporada a la presente invención como referencia. En síntesis la línea celular es transfectada con vectores con la capacidad de expresar una cadena ligera y una cadena pesada, respectivamente. Al transfectar las dos proteínas en vectores separados, los anticuerpos quiméricos pueden ser producidos. Immunol. 147:8; Banchereau y asociados (1991) Clin. Immunol. Spectrum 3:8; y Banchereau y asociados (1991) Science 251:70; las cuales están incorporadas a la presente invención como referencia . Los anticuerpos humanos también pueden ser producidos utilizando técnicas conocidos en el arte, incluyendo bibliotecas de despliegue de fagos [Hoogenboom y Winter, J. Mol. B i o I . , 227:381 (1991 ); Marks y asociados, J. Mol. Biol., 222:581 (1991)]. Las técnicas de Colé y asociados y Boerner y asociados también están disponibles para la preparación de anticuerpos monoclonales humanos [Colé y asociados, Monoclonal Antibodíes y Cáncer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985) y Boerner y asociados, J. Immunol., 147(1):86 95 (1991)]. Los anticuerpos humanizados pueden ser logrados a través de una variedad de métodos que incluyen, por ejemplo: (1) injertar las regiones de determinación de complementariedad no humana en una estructura y región constante humana (CDRs) (un proceso referido en la técnica como "humanización") o como alternativa, (2) transplantando los dominios variables no humanos completos, aunque "rodeándolo" con una superficie tipo humana mediante el reemplazo de residuos de superficie (un proceso referido en la técnica como "laminado"). En la presente invención, los anticuerpos humanizados incluirán anticuerpos tanto humanizados como laminados. En forma similar, los anticuerpos humanos pueden ser elaborados introduciendo lugares de inmunoglobulina humana en animales transgénicos, por ejemplo, ratones en los cuales los genes de inmunoglobulina endógenos han sido parcial o completamente desactivados. Al momento del estímulo, se observa la producción de anticuerpo humano, la cual se asemeja cercanamente a la observada en humanos en todos los aspectos, incluyendo reajuste genético, ensamble y repertorio de anticuerpos. Este método se describe por ejemplo en las Patentes Norteamericanas Números 5,545,807; 5,545,806; 5,569,825; 5,625,126; 5,633,425; 5,661,016, y en las siguientes publicaciones científicas: Marks y asociados, Bio/Technology 10, 779 783 (1992); Lonberg y asociados, Nature 368 856 859 (1994); Morrison, Nature 368, 812 13 (1994); Fishwild y asociados, Nature Biotechnology 14, 845 51 (1996); Neuberger, Nature Biotechnology 14, 826 (1996); Lonberg y Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13 65 93 (1995); Jones y asociados, Nature 321:522-525 (1986); Morrison y asociados, Proc. Nati. Acad. Sci, U.S. A., 81:6851-6855 (1984); Morrison y Oi, Adv. Immunol., 44:65-92 (1988); Verhoeyer y asociados, Science 239:1534-1536 (1988); Padlan, Molec. Immun. 28:489-498 (1991); Padlan, Molec. Immunol. 31 (3) : 169-217 (1994); y Kettleborough , CA. y asociados, Protein Eng. 4(7):773-83 (1991), cada una de las cuales está incorporada a la presente invención como referencia. La frase "región de determinación de complementariedad" se refiere a secuencias de aminoácido que juntas definen la afinidad de enlace y especificidad de la región Fv natural de un sitio de enlace de ¡nmunoglobulina nativo. Ver la publicación de Chothia y asociados, J. Mol. Biol. 196.901-917 (1987), Kabat y asociados, U.S. Dept. of Health y Human Services NEH Publication No. 91-3242 (1991). La frase "región constante" se refiere a la parte de la molécula de anticuerpo que confiere funciones efectoras. En la presente invención, las regiones constantes de ratón son sustituidas por regiones constantes humanas. Las regiones constantes de los anticuerpos humanizados en cuestión son derivadas de inmunoglobulinas humanas. La región constante de cadena pesada puede ser seleccionada de cualesquiera de los cinco isótopos: alfa, delta, épsilon, gamma o mu. Un método para humanizar anticuerpos, comprende alinear las secuencias de cadena pesada y ligera no humana a secuencias de cadena pesada y ligera humana, seleccionando y reemplazando la estructura no humana con una estructura humana con base en dicha alineación, modelado molecular para anticipar la conformación de la secuencia humanizada y comparándola con la conformación del anticuerpo de origen. Este proceso es seguido por una mutación de retroceso repetida de residuos en la región CDR que perturban la estructura de los CDRs, hasta que la conformación anticipada del modelo de secuencia humanizada se aproxima en forma cercana a la conformación de los CDRs no humanos del anticuerpo no humano de origen. Dichos anticuerpos humanizados pueden ser derivados en forma adicional para facilitar la captación y despeje, por ejemplo a través de receptores Ashwell. Ver las Patentes Norteamericanas Números 5,530,101 y 5,585,089 las cuales están incorporadas a la presente invención como referencia. Los anticuerpos humanizados también pueden ser producidos utilizando animales transgénicos que son construidos para contener lugares de ¡nmunoglobulina humano. Por ejemplo, la publicación de patente WO 98/24893 describe animales transgénicos que tienen un locus Ig humano en donde los animales no producen inmunoglobulinas endógenas funcionales debido a la desactivación de lugares de cadena pesada y ligera endógenas. La publicación de patente WO 91/10741 también describe huéspedes de mamífero no primate transgénicos con la capacidad de montar una respuesta inmune a un inmunógeno, en donde los anticuerpos tienen regiones constantes y/o variables de primate, y en donde los lugares de codificación de inmunoglobulina endógena son substituidos o desactivados. La Publicación de Patente WO 96/30498 describe el uso del sistema Cre/Lox para modificar el locus de inmunoglobulina en un mamífero, tal como para reemplazar toda o una parte de la región constante o variable para formar una molécula de anticuerpo modificada. La Publicación de Patente WO 94/02602 describe huéspedes mamíferos no humanos que tienen lugares Ig desactivados y lugares Ig humanos funcionales. La Patente Norteamericana Número 5,939,598 describe métodos para elaborar ratones transgénicos en los cuales los ratones carecen de cadenas pesadas endógenas, y expresan un locus de inmunoglobulina exógena que comprende una o más regiones constantes xenogeneicas. Los anticuerpos de la presente invención pueden ser producidos también utilizando técnicas de construcción humana tal como se describe en la Patente Norteamericana Número 5,766,886, la cual está incorporada a la presente invención como referencia.

Utilizando un animal transgénico descrito anteriormente, se puede producir una respuesta inmune a una molécula antigénica seleccionada, y las células que producen anticuerpos pueden ser eliminadas del animal y utilizadas para producir hibridomas que secretan anticuerpos monoclonales humanos.

Los protocolos de inmunización, adyuvantes y similares son conocidos en la técnica, y se utilizan en inmunización, por ejemplo, de un ratón transgénico tal como se describe en la Publicación de Patente WO 96/33735. Los anticuerpos monoclonales pueden ser probados con respecto a la capacidad de inhibir o neutralizar la actividad biológica o efecto fisiológico de la proteína correspondiente. Los anticuerpos de la presente invención pueden ser administrados a un sujeto a través de una transferencia de gen de anticuerpo terapéutico in vivo, tal como se describe en la Publicación de Fang y asociados (2005), Nat. Biotechnol. 23, 584-590. Por ejemplo, los vectores recombinantes pueden ser generados para suministrar un cartucho de expresión multicistrónico que comprende un péptido que transmite la autodisociación co-traducción, independiente de la enzima de polipéptidos colocados entre secuencias que codifican las cadenas pesadas y ligeras MAb. La expresión conduce a cantidades estequiométricas de las cadenas MAb. Un ejemplo preferido del péptido que transmite una autodisociación co-traducción, independiente de la enzima es el péptido 2A derivado de glosopeda. Los fragmentos de los anticuerpos son adecuados para utilizarse en los métodos de la presente invención, siempre que retengan la afinidad deseada del anticuerpo de longitud total. Por lo tanto, un fragmento de un anticuerpo anti-LIV-1 retendrá la capacidad de enlazar a LIV-1. Dichos fragmentos están caracterizados por propiedades similares al anticuerpo anti-LIV-1 de longitud total correspondiente, esto es, los fragmentos se enlazarán en forma específica a un antígeno LIV-1 humano expresado en la superficie de una célula humana. En algunas modalidades, los anticuerpos se enlazan a uno 0 más epítopes en un dominio extracelular de LIV-1. En algunas modalidades, los anticuerpos modulan una o más actividades biológicas relacionadas con LIV-1. En algunas modalidades, los anticuerpos inhiben uno o más de crecimiento de célula de cáncer, formación de tumor y proliferación de célula de cáncer.

En algunas modalidades, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal que enlaza a uno o más epítopes LIV-1 en un dominio seleccionado del grupo que consiste en dominio extracelular N-terminal de LIV-1, el dominio extracelular de LIV- 1 entre dominios de transmembrana ™ 2&3, el dominio extracelular de LIV-1 entre TM 4&5, el dominio extracelular de LIV-1 entre TM 6&7, y el dominio extracelular C-terminal de LIV-1. En algunas modalidades, el anticuerpo monoclonal enlaza a un epítope LIV-1 en el dominio extracelular de LIV-1 entre TM 2&3. En algunas modalidades, el anticuerpo monoclonal enlaza a uno o más epítopes de SEQ ID NO: 388. En algunas modalidades, los anticuerpos del anticuerpo monoclonal enlazan a un epítope LIV-1 en el dominio extracelular N-terminal de LIV-1. En algunas modalidades, el anticuerpo monoclonal enlaza a uno o más epítopes de SEQ ID NO: 387. Los anticuerpo adecuados de acuerdo con la presente invención pueden reconocer epítopes lineales y de conformación o combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, los anticuerpos de la presente invención enlazan a epítopes de regiones antigénicas de LIV-1 seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NOS:3-6. En algunas modalidades, el anticuerpo es específico de un epítope que tiene una secuencia seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 3-360. En algunas modalidades, el anticuerpo es específico de un epítope que tiene una secuencia seleccionada del grupo que consiste en SEQ ED NOS:361-364 o 387-391. Quedará entendido que estos péptidos pueden no mapear necesariamente un epítope, aunque también pueden contener una secuencia LIV-1 que no es inmunogénica . Los métodos para anticipar otros epítopes potenciales a los cuales puede enlazar en anticuerpo de la presente invención, son conocidos para los expertos en la técnica e incluyen sin limitación, los publicados en Kyte-Doolittle Analysis (Kyte, J. y Dolittle, R.F., J. Mol. Biol. (1982) 157:105-132), Hopp y Woods Analysis (Hopp, T.P. y Woods, K.R., Proc. Nati. Acad. Sci. USA (1981) 78:3824-3828; Hopp, TJ. y Woods, K.R., Mol. Immunol. (1983) 20:483-489; Hopp, TJ., J. Immunol.

Methods (1986) 88:1-18.), Jameson- Wolf Analysis (Jameson, B.A. y Wolf, H . , Comput. Appl. Biosci. (1988) 4:181-186.), y Emini Analysis (Emini, E.A., Schlief, W.A., Colonno, RJ. y Wimmer, E . , Virology (1985) 140:13-20.). Los anticuerpos son definidos para ser "enlazados en forma especifica" si: 1) exhiben un nivel de valor de umbral de actividad de enlace y/o 2) no reaccionan en forma cruzada en forma significativa con moléculas de péptidos relacionados conocidas. La afinidad de enlace de un anticuerpo puede ser determinada fácilmente por un experto en la técnica, por ejemplo, mediante análisis Scatchard (Scatchard, Ann. NY Acad. Sci. 51: 660-672, 1949). En algunas modalidades, los anticuerpos de la presente invención enlazan a sus epítopes objetivo o señuelos miméticos al menos 1.5, 2, 5, 10, 100, 103, 104, 105 o 106 veces o más para el polipéptido asociado con cáncer objetivo, más que otros miembros conocidos de los transportadores de ZIP (proteínas tipo Zrt, Irt). En algunas modalidades, los anticuerpos se enlazan con alta afinidad a 10"" o menos, 10"7M o menos, 10"9M o menos o con una afinidad subnanomolar (0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1 nM o incluso menos). En algunas modalidades, la afinidad de enlace de los anticuerpos de LIV-1 es de al menos 1 x 106 Ka. En algunas modalidades, la afinidad de enlace de los anticuerpos para LIV-1 es de al menos 5 x 106 Ka, al menos 1 x 107 Ka, al menos 2 x 107 Ka, al menos 1 x 108 Ka, o más. Los anticuerpos de la presente invención también pueden ser descritos o especificados en términos de su afinidad de enlace a un polipéptido de la presente invención. En algunas modalidades, las afinidades de enlace incluyen aquellas con un Kd menor a 5 x 10"2 M, 10"2 M, 5 x 10"3 M, 10"3 M , 5 x 1CT4 M , 10"4 M, 5 x 1CT5 M, 10'5 M, 5 x 1 O"6 M , 1 O"6 M , 5 x 10"7 M , 1 O"7 M , 5 x 1(T8 M, 10"8 M, 5 x 1CT9 M , 10'9 M , 5 x 10"10 M , 10"10 M , 5 x 1CT11 M, 10"11 M, 5 x 10"12 M, 10"12 M , 5 x 10'13 M , 10"13 M , 5 x 10"14 M, 10"14 M, 5 x 10"15 M o 10~15 M , o menos. En algunas modalidades, los anticuerpos de la presente invención no enlazan a moléculas de polipéptido relacionadas conocidas, por ejemplo, si enlazan al polipéptido LIV-1 pero no a polipéptidos relacionados conocidos utilizando un análisis de manchado Western estándar (Ausubel y asociados). Los ejemplos de polipéptidos relacionados conocidos incluyen, sin limitación, otros miembros de la familia de proteínas transportadoras de ZIP (proteínas tipo Zrt, Irt) y similares, incluyendo sin limitación SEQ ID NO: 365, SEQ ID NO: 366, y SEQ ID NO: 386. En algunas modalidades, los anticuerpos de la presente invención enlazan a ortólogos, homólogos parálogos o variantes o combinaciones o subcombinaciones de los mismos, de LIV-1 o polipéptidos de proteína de transporte de zinc. En algunas modalidades, los anticuerpos de la presente invención enlazan a ortólogos de LIV-1 o polipéptidos de proteína de transporte de zinc. En algunas modalidades, los anticuerpos de la presente invención enlazan a homólogos de LIV-1 o polipéptidos de proteína de transporte de LIV-1. En algunas modalidades, los anticuerpos de la presente invención enlazan a parálogos de LIV-1 o polipéptidos de proteína de transporte de zinc. En algunas modalidades, los anticuerpos de la presente invención enlazan a variantes de LIV-1 o polipéptidos. En algunas modalidades, los anticuerpos de la presente invención no enlazan a ortólogos, homólogos, parálogos o variantes o combinaciones o subcombinaciones de los mismos, de LIV-1 o polipéptidos de proteína de transporte de zinc. En algunas modalidades, los anticuerpos pueden ser clasificados contra polipéptidos relacionados conocidos para aislar una población de anticuerpos que enlaza en forma específica a polipéptidos LIV-1. Por ejemplo, los anticuerpos específicos de los polipéptidos LIV-1 humanos (fluirán a través de una columna que comprende proteína transportadoras de zinc ZIP (proteínas tipo Zrt, Irt) (con la excepción de LIV-1) adheridas a la matriz soluble bajo condiciones de amortiguación adecuadas. Dicha clasificación permite el aislamiento de anticuerpos policlonal y monoclonal que no reaccionan en forma cruzada con polipéptidos relacionados en forma cercana (Antibodies: A Laboratory Manual, Harlow y Lañe (eds.), Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988; Current Protocols in Immunology, Cooligan y asociados (eds.), National Institutes of Health, John Wiley y Sons, Inc., 1995). La clasificación y aislamiento de anticuerpos específicos es bien conocida en la técnica (ver las publicaciones de Fundamental Immunology, Paul (eds.), Raven Press, 1993; Getzoff y asociados, Adv. in Immunol. 43: 1-98, 1988; Monoclonal Antibodies: Principies y Practice, Goding, J. W. (eds.), Academic Press Ltd., 1996; Benjamín y asociados, Ann. Rev. Immunol. 2: 67-101, 1984). Los ejemplos representativos de dichos ensayos incluyen: inmunoelectroforesis concurrente, radioinmunoensayo (RIA), radioinmunoprecipitación, ensayo inmunoabsorbente enlazado por enzimas (ELISA), manchado de punto o ensayo de manchado Western blot, ensayo de inhibición y competición y ensayo de emparedado. En algunas modalidades, los anticuerpos de la presente invención no enlazan en forma específica a SEQ ID NO: 365, SEQ ID NO: 366, o SEQ ID NO: 386. En algunas modalidades, los anticuerpos de la presente invención no enlazan en forma específica a epitopes que consisten en los residuos 125-138 de SEQ ID NO: 386, residuos 252-265 de SEQ ID NO: 386, o residuos 418-431 de SEQ ID NO.386. En algunas modalidades, los anticuerpos no reaccionan en forma cruzada con ZnTI o Zip1. La presente invención también proporciona anticuerpos que son SMIPs o proteínas de fusión de inmunoglobulina de dominio de enlace específicas de la proteína objetivo. Estas construcciones son polipéptidos de cadena simple que comprenden dominios de enlace de antígenos fusionados a dominios de inmunoglobulina necesarios para llevar a cabo las funciones efectoras de anticuerpo. Ver la Publicación de Patente WO03/041600, Publicación de Patente Norteamericana 20030133939 y Publicación de Patente Norteamericana 20030118592. En algunas modalidades, los anticuerpos de la presente invención son anticuerpos neutralizantes. En algunas modalidades, los anticuerpos son anticuerpos de dirección. En algunas modalidades, los anticuerpos se internan al momento del enlace a un objetivo. En algunas modalidades, los anticuerpos no quedan internados en el enlace a un objetivo y más bien permanecen en la superficie. Los anticuerpos de la presente invención pueden ser clasificados con respecto a la capacidad ya sea de ser internados rápidamente al momento del enlace a un antígeno de tumor-célula en cuestión, o por la capacidad de permanecer en la superficie celular después del enlace. En algunas modalidades, por ejemplo, en la construcción de algunos tipos de inmunoconjug'ados, la capacidad de un anticuerpo de ser internado puede ser deseada si la internalización es requerida para liberar la porción de toxina. Como alternativa, si el anticuerpo se utiliza para promover ADCC o CDC, puede ser más deseable que el anticuerpo permanezca en la superficie celular. Se puede utilizar un método de clasificación para diferenciar estos tipos de comportamiento. Por ejemplo, una célula que contiene antígeno de célula de tumor puede ser utilizada cuando las células son incubadas con I g G 1 humano (anticuerpo de control) o uno de los anticuerpos de la presente invención en una concentración de aproximadamente 1 pg/mL en hielo (con 0.1% de azida de sodio para bloquear la internalización) o a una temperatura de 37°C (sin azida de sodio) durante 3 horas. Posteriormente las células se lavan con amortiguador de manchado en frío (PBS + 1% BSA + 0.1% azida de sodio) y se manchan con IgG-FITC anti-humano de cabra durante 30 minutos sobre hielo. La intensidad fluorescente promedio geométrica (MFI) es registrada mediante FACS. Si no hay diferencia en MFI entre las células incubadas con el anticuerpo de la presente invención en hielo en la presencia de azida de sodio, y las células observadas a una temperatura de 37°C en la ausencia de azida de sodio, se sospechará que el anticuerpo es uno que permanece enlazado a la superficie celular, en lugar de ser internalizado. Sin embargo, si se encuentra una disminución en el anticuerpo que se puede manchar en la superficie cuando las células son incubadas a una temperatura de 37°C en la ausencia de azida de sodio, se sospechará que el anticuerpo es uno que tiene la capacidad de internalización. Conjugados de anticuerpo En algunas modalidades, los anticuerpos de la presente invención son conjugados. En algunas modalidades, los anticuerpos conjugados son útiles para terapéuticos de cáncer, diagnóstico de cáncer o generación de imágenes de células de cáncer. Para aplicaciones de diagnóstico, el anticuerpo normalmente será etiquetado con una porción detectable. Están disponibles numerosas etiquetas las cuales pueden ser agrupadas de manera general en las siguientes categorías: (a) radionúclidos tales como los que se describen infra. El anticuerpo puede ser etiquetado, por ejemplo, con radioisótopo utilizando las técnicas descritas en las publicaciones de Current Protocols in Immunology, Volumes 1 y 2, Coligen y asociados, Ed. Wiley-lnterscience, New York, N. Y., Pubs. (1991) por ejemplo y la radioactividad puede ser medida utilizando conteo de centelleo. (b) Etiquetas fluorescentes tales como quelatos de tierra rara (quelatos de europio) o fluoresceína y sus derivados, rodamina y sus derivados, dansilo, lisamina, ficoeritrina y rojo Texas están disponibles. Las etiquetas fluorescentes pueden ser conjugadas al anticuerpo utilizando las técnicas descritas en la publicación Current Protocols in Immunology, supra, por ejemplo. La fluorescencia puede ser cuantificada utilizando un fluorímetro. (c) Las etiquetas de substrato-enzimas diversas están disponibles y la Patente Norteamericana Número 4,275,149 proporciona una revisión de algunas de éstas. La enzima generalmente cataliza una alteración química del substrato cromogénico que puede ser medido utilizando varias técnicas. Por ejemplo, la enzima puede catalizar un cambio de color en un substrato, el cual puede ser medido en forma espectrofotométrica . Como alternativa, la enzima puede alterar la fluorescencia o quimioluminiscencia o substrato. Las técnicas para cuantificar un cambio en fluorescencia se describen anteriormente. El substrato quimioluminiscente se vuelve electrónicamente excitado a través de una reacción química y posteriormente puede emitir luz, la cual puede ser medida (utilizando un químioluminómetro, por ejemplo) o donar energía a un aceptor fluorescente. Los ejemplos de etiquetas enzimáticas incluyen luciferasas (por ejemplo lucíferasa de luciérnaga y lucíferasa bacteriana; Patente Norteamericana Número 4,737,456), luciferina, 2 , 3-d i h id rofta lazi n od io ñas , deshidrogenasa de malato, ureasa, peroxídasas tales como peroxídasa de rábano (HRPO), fosfatasa alcalina, beta-galactosidasa, glucoamilasa, lisozima, oxídasas de sacar ¡do (por ejemplo oxidasa de glucosa, oxidasa de galactosa y deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato) oxídasas heterocíclicas (tal como uricasa y oxidasa de xantina), lactoperoxidasa, microperoxidasa y similares. Las técnicas para conjugar las enzimas a anticuerpos se describe en la publicación de O'Sullivan y asociados, Methods for the Preparation of Enzyme- Antibody Conjugates for use in Enzyme Immunoassay, in Methods in Enzym. (ed J. Langone & H. Van Vunakis), Academic press, Nueva York, 73:147-166 (1981). Los anticuerpos también pueden ser utilizados para ensayos de diagnóstico in vivo. En algunas modalidades, el anticuerpo se etiqueta con un radionúclido de modo que el tumor pueda ser localizado utilizando inmunoescintografía. Como un asunto de conveniencia, los anticuerpos de la presente invención pueden ser proporcionados en un equipo, por ejemplo, una combinación empacada de reactivos en cantidades predeterminadas con instrucciones para llevar a cabo el ensayo de diagnóstico. Cuando el anticuerpo se etiqueta con una enzima, el equipo puede incluir substratos y cofactores requeridos por la enzima (por ejemplo un precursor de substrato que proporciona el cromóforo o fluoróforo detectable). Además, se pueden incluir otros aditivos tales como estabilizadores, amortiguadores (por ejemplo amortiguador de bloque o amortiguador de lisis) y similares. Las cantidades relativas de los diversos reactivos pueden variarse ampliamente para proporcionar concentraciones en solución de los reactivos, que optimicen substancialmente la sensibilidad del ensayo. Particularmente, los reactivos pueden ser proporcionados como polvos secos, liofilizados usualmente, incluyendo excipientes que en la dilución, proporcionarán una solución de reactivo que tenga una concentración adecuada.

En algunas modalidades, los anticuerpos son conjugados a una o más moléculas de maytansina (por ejemplo de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 moléculas de maytansina por molécula de anticuerpo). La maytansina puede, por ejemplo, ser convertida a May-SS-Me la cual puede ser reducida a May-SH3 y reactivarse con anticuerpo modificado (Chari y asociados Cáncer Research 52: 127-131 (1992)) para generar un inmunoconjugado de anticuerpo-maytansinoide. En algunas modalidades, el conjugado puede ser el derivado de maytansina altamente potente DM1 (N2'-deacetil-N2'-(3-mercapto-1 -oxopropil)-maytansina) (ver por ejemplo la Publicación de P WO02/098883 publicada el 12 de Diciembre de 2002) la cual tiene un IC50 de aproximadamente 10-11 M (para una revisión ver por ejemplo la publicación de Payne (2003) Cáncer Cell 3:207-212) o DM4 (N2'-deacetil-N2'(4-metil-4-mercapto-1 -oxopentil)-maytansina) (ver por ejemplo la Publicación de Patente WO2004/103272 publicada el 2 de Diciembre del 2004). En algunas modalidades, el conjugado de anticuerpo comprende un anticuerpo de antígeno de célula de anti-tumor conjugada a una o más moléculas de caliqueamicina. La familia de antibióticos de caliqueamicina, tiene la capacidad de producir rompimientos de ADN de hebra doble en concentraciones sub-picomolares. Los análogos estructurales de caliqueamicina que se pueden utilizar incluyen pero no se limitan a gammall, a I f a 21 , a I f a 31 , N-acetil-gamma 11, PSAG y thetaM (Hinman y asociados Cáncer Research 53: 3336-3342 (1993) y Lode y asociados Cáncer Research 58: 2925-2928 (1998)). Ver también las Patentes Norteamericanas Números 5,714,586; 5,712,374; 5,264,586; y 5,773,001, cada una de las cuales está incorporada de manera expresa a la presente invención como referencia. En algunas modalidades, el anticuerpo es conjugado a un profármaco con la capacidad de liberarse en su forma activa mediante enzimas sobreprod ucidas en muchos cánceres. Por ejemplo, los conjugados de anticuerpo pueden ser elaborados con una forma de profármaco de doxorrubicina en donde el componente activo es liberado del conjugado mediante plasmina. La plasmina es conocida por ser sobreproducida en muchos tejidos cancerígenos (ver la publicación de Decy y asociados, (2004) FASEB Journal 18(3): 565-567). En algunas modalidades, los anticuerpos son conjugados a toxinas enzimáticamente activas y fragmentos de las mismas. En algunas modalidades, las toxinas incluyen sin limitación cadena de difteria A, fragmentos activos sin enlace de toxina de difteria, cadena de exotoxina A (de Pseudomonas aeruginosa), endotoxina Pseudomonas, cadena de ricina A, cadena de abrina A, cadena de modecina A, alfa-sarcina, proteínas Aleurites fordii, proteínas de diantina, proteínas de Phytolaca americana (PAPI, PAPII y PAP-S), Ribonucleasa (Rnase), Desoxirribonucleasa (Dnase), proteina antiviral "pokeweed", inhibidor de carantia momórd ica , curcina, crotina, inhibidor de sapaonaria officinalis, gelonina, mitogelina, restrictocina , fenomicina, neomicina y los tricotece nos . Ver por ejemplo la Publicación de Patente WO 93/21232 publicada el 28 de Octubre de 1993. En algunas modalidades, las toxinas tienen baja inmunogenicidad intrínseca y un mecanismo de acción (por ejemplo un mecanismo citotóxico versus un mecanismo citoestático) que reduce la oportunidad de que las células cancerígenas se vuelvan resistentes a la toxina. En algunas modalidades, los conjugados son elaborados entre los anticuerpos de la presente invención y los inmunomoduladores. Por ejemplo, en algunas modalidades, se pueden utilizar oligonucleótidos de inmunoestimulador. Estas moléculas son inmuno ge nos potentes que pueden provocar respuestas de anticuerpo específicas de antígenos (ver la publicación de Datta y asociados, (2003) Ann N.Y. Acad. Sci 1002: 105-111). Los numerosos compuestos de inmunomodulación pueden incluir factor de crecimiento de célula madre tal como "factor S1", linfotoxinas tal como factor de necrosis de tumor (TNF), factor hematopoyético tal como una interleucina, factor de estimulación de colonia (CSF) tal como un factor de estimulación de colonia granulocito (G-CSF) o factor de estimulación de macrófago de granulocito (GM-CSF), interferón (IFN) tal como interferón alfa, beta o gamma, eritropoyetina y trombopoyetina . En algunas modalidades, se proporcionan anticuerpos radioconjugados . En algunas modalidades, dichos anticuerpos pueden ser elaborados utilizando 32P, 33P, 7Sc, 59Fe, 64Cu, 67Cu, 75Se, 77As, 89Sr, 90Y, 99Mo, 105Rh, 109Pd, 125l, 131l, 142Pr, 143Pr, 149Pm, 153Sm, 161Th, 166Ho, 169Er, 177Lu, 186Re, 188Re, 189 R e 194 | G ? 198A U ] 199^ 21 1 p b 2 2p b 213 ß ? 58^ 67^ SOm ^ 99mTc, 103mRh, 09Pt, 161Ho, 189mOs, 192lr, 152Dy, 211At, 12Bi, 223 Ra, 219Rn, 215Po, 211Bi, 25Ac, 221Fr, 217At, 13Bi, 255Fm y combinaciones y subcombinaciones de los mismos. En algunas modalidades, se conjugan átomos de boro, gadolinio o uranio a los anticuerpos. En algunas modalidades, el átomo de boro es 10B, el átomo de gadolinio es 157Gd y el átomo de uranio es 35 U. En algunas modalidades, el conjugado de radionúciido tiene un radionúciido con una energía entre 20 y 10,000 KeV. El radionúciido puede ser un emisor Auger, con una energía menor a 1000 keV, un emisor P con una energía entre 20 y 5000 keV, o un emisor alfa o 'a' con una energía entre 2000 y 10,000 keV. En algunas modalidades, los radioconjugados de diagnóstico se proporcionan y comprenden un radionúciido que es un isótopo de emisión gamma, beta o de positrón. En algunas modalidades, el radionúciido tiene una energía entre 20 y 10,000 keV. En algunas modalidades, el radinúclido es seleccionado del grupo de 18F, 51Mn, 52mMn, 52Fe, 55Co, 6 Cu, 64Cu, 68Ga, 72As, 75Br, 76Br, 82mRb, 83Sr, 89Zr, 94mTc, 51Cr, 57Co, 58Co, 59Fe, 67Ga, 75Se, 97Ru, 99mTc, 1141Th, 123l, 125l, 13Li y 197Hg.

En algunas modalidades, los anticuerpos de la presente invención son conjugados a agentes de diagnóstico que son fotoactivos o agentes de contraste. Los compuestos fotoactivos pueden comprender compuestos tales como cromágenos o tintas. Los agentes de contraste pueden ser, por ejemplo, un ión paramagnético, en donde el ión comprende un metal seleccionado del grupo de cromo (III), manganeso (II), hierro (III), hierro (II), cobalto(ll), níquel (II), cobre (II), neodinio (III), samario (III), iterbio (III), gadolinio (III), vanadio (II), terbio (III), disprosio (III), holmio (III) y erbio (III). El agente de contraste también puede ser un compuesto radioopaco utilizado en técnicas de rayos X o tomografia computarizada, tal como un compuesto de yodo, ¡rio, bario, galio y talio. Los compuestos radio-opacos pueden ser seleccionados del grupo de bario, diatrizoato, aceite etiodizado, citrato de galio, ácido iocármico, ácido iocetámico, yodamina, yodipamida, ácido iodoxámico, iogulamida iohexol, iopamidol, ácido iopanoico, ácido iosefamic, ácido ioseric, meglumina de iosulamida, ácido isomético, iotasul, ácido iotétrico, ácido iotalámico, ácido iotróxico, ácido ioxáglico, ácido ioxotrizoico , ipodato meglumina, metrizamida, metrizoato, propiliodona y cloruro taloso. En algunas modalidades, los. inmunoconjugados de diagnóstico pueden contener agentes de aumento de ultrasonido tal como un liposoma lleno con gas que es conjugado a un anticuerpo de la presente invención. Los inmunoconjugados pueden ser utilizados para una variedad de procedimientos incluyendo pero sin limitarse a, métodos intraoperatorios , endoscópicos o intravasculares de diagnóstico y detección de tumor o cáncer. En algunas modalidades, los conjugados de anticuerpo se elaboran utilizando una variedad de agentes de acoplamiento de proteínas bifuncionales tales como propionato de N-succimidil-3-(2-piridiltiol) (SPDP), ciclohexano-1 -carboxilato de succinimidil-4-(N-maleimidometil), iminotiolane (IT), derivados bifuncionales de imidoésteres (tal como adipimadato de dimetilo HCL), ésteres activos (tal como suberato de disuccinimidilo), aldehidos (tal como glutaraldehído), compuestos bis-azido (tal como hexanediamina (p-azidobenzoil) , derivados de bis-diazonium (tal como bis-(p-diazoniumbenzoil)-etilendiamina) , diisocianatos (tal como 2,6-diisocianto de tolieno) y compuestos de flúor bis-activo (tal como 1 ,5-difluoro-2,4-dinitrobenceno). Por ejemplo, se puede preparar una inmunotoxina de ricina tal como se describe en la publicación de Vitetta y asociados Science 238: 1098 (1987). El ácido triaminopentaacético de carbón-etiquetado-14 1-isotiocianatobencil-3-metildietileno (MX-DTPA) es un agente de quelación de ejemplo para conjugación de radionúclidos al anticuerpo. Ver la Publicación de Patente W094/11026. El enlazador puede ser un "enlazador disociable, que facilita la liberación del fármaco citotóxico en la célula. Por ejemplo, se puede utilizar un enlazador lábil-ácido, enlazador sensible a peptidasa, enlazador de dimetilo o enlazador que contiene disulfuro (Chari y asociados Cáncer Research 52: 127-131 (1992)). Los agentes pueden ser enlazados en forma adicional a los anticuerpos de la presente invención a través de una porción de carbohidrato. En algunas modalidades, las proteínas de fusión que comprenden los anticuerpos de la presente invención y agentes citotóxicos pueden ser elaboradas, por ejemplo, mediante técnicas recombinantes o síntesis de péptidos. En algunas modalidades, dichos inmunoconjugados comprenden el anticuerpo de antígeno antitumor conjugado con un agente citotóxico que son administrados al paciente. En algunas modalidades, el inmunoconjugado y/o proteína de antigeno de célula de tumor a la cual se enlaza, es/son internalizadas por la célula, dando como resultado una eficacia terapéutica incrementada del inmunoconjugado en exterminación de la célula de cáncer a la cual se enlaza. En algunas modalidades, el agente citotóxico dirige o interfiere con un ácido nucleico en la célula de cáncer. Los ejemplos de dichos agentes citotóxicos incluyen maytansinoides, caliqueamicinas, ribonucleasas y endonucleasas de ADN. En algunas modalidades, los anticuerpos son conjugados a un "receptor" (tal como estreptavidina) para utilizarse en una predirección de tumor, en donde el conjugado de anticuerpo- receptor es administrado al paciente, seguido de la eliminación de conjugado no enlazado procedente de la circulación, utilizando un agente de despeje y posteriormente administrando un "ligando" (por ejemplo avidina) el cual es conjugado a un agente citotóxico (por ejemplo radionucleótido). En algunas modalidades, los anticuerpos son conjugados a una molécula citotóxica la cual es liberada dentro de una lisosoma de célula objetivo. Por ejemplo, el fármaco monometilo de auristatina E (MMAE) puede ser conjugado a través de una ligadura de valina-citrulina que puede ser disociada mediante la catepsina B de enzima lisosomal proteolítica después de la internalización del conjugado de anticuerpo (ver por ejemplo la Publicación de Patente WO03/026577 publicada el 3 de Abril de 2003). En algunas modalidades, el MMAE puede ser adherido al anticuerpo utilizando un enlazador lábil-ácido que contiene una funcionalidad de hidrazona como la porción disociable (ver por ejemplo la Publicación de Patente WO02/088172 publicada el 11 de Noviembre de 2002). Terapia de Profármaco Transmitida por Enzimas Dependiente de Anticuerpo (ADEPT) En algunas modalidades, los anticuerpos de la presente invención se pueden utilizar en ADEPT conjugando el anticuerpo a una enzima de activación de profármaco que convierte un profármaco (por ejemplo un agente quimioterapéutico de peptidilo, ver Publicación de Patente WO81/01145) en un fármaco anti-cáncer activo. Ver por ejemplo las Publicaciones de Patente WO 88/07378 y Patente Norteamericana Número 4,975,278. En algunas modalidades, el componente de enzimas del inmunoconjugado útil para ADEPT incluye cualquier enzima con la capacidad de actuar en un profármaco de tal forma que lo convierta en su forma citotóxica, más activa. Las enzimas que son útiles en ADETP incluyen pero no se limitan a, fosfatasa alcalina útil para convertir profármacos que contienen fosfato en fármacos libres; arilsulfatasa útil para convertir profármacos que contienen sulfato en fármacos libres; deaminasa de citocina útil para convertir 5-fluorocitosina no tóxica en el fármaco anticáncer, 5-fluorouracilo; proteasas, tales como proteasas serratia, termosilina, subtilisina, carboxipeptidasas y catepsinas (tal como catepsinas B y L), que son útiles para convertir profármacos que contienen péptidos en fármacos libres; D-alanilcarboxipeptidasas, útiles para convertir profármacos que contienen substituyentes de aminoácido-D; enzimas de disociación de carbohidratos tales como ß-galactosidasa y neuraminidasa útiles para convertir profármacos glucosilados en fármacos libres; beta-lactamasa útil para convertir fármacos derivados con beta-lactams en fármacos libres; y amidasas de penicilina, tales como amidasa de penicilina V o amidasa de penicilina G, útiles para convertir fármacos derivados en sus nitrógenos de amina con grupos fenoxiacetilo o fenilacetilo, respectivamente, en fármacos libres. En algunas modalidades, los anticuerpos con actividad enzimática, también conocidos en la técnica como "abzimas", pueden ser utilizados para convertir los profármacos de la presente invención en fármacos activos libres (ver por ejemplo la publicación de Massey, Nature 328: 457-458 (1987)). Los conjugados de anticuerpo-abzima pueden ser preparados como se describe en la presente invención para suministrar la abzima a una población de células de tumor. En algunas modalidades, las enzimas ADEPT pueden ser enlazadas en forma covalente a los anticuerpos mediante técnicas conocidas en el arte tal como el uso de los reactivos de reticulación heterobi funcionales descritos anteriormente. En algunas modalidades, las proteínas de fusión que comprenden al menos una región de enlace de antígenos de un anticuerpo de la presente invención enlazados al menos a una proteína funcionalmente activa de una enzima de la presente invención, se pueden construir utilizando técnicas de ADN recombinante bien conocidas en el arte (ver por ejemplo la publicación de Neuberger y asociados, Nature, 312: 604-608 (1984). En algunas modalidades, la identificación de un anticuerpo que actúa en una forma citostática en lugar de en una forma citotóxica puede lograrse midiendo la viabilidad de un cultivo de célula objetivo tratado en comparación con un cultivo de control no tratado. La viabilidad puede ser detectada utilizando métodos conocidos en el arte, tal como el ensayo de viabilidad celular CelITiter-Blue® o en ensayo de viabilidad de célula luminiscente CelITiter-Glo® (Promega, números de catálogo G8080 y G5750 respectivamente). En algunas modalidades, se considera un anticuerpo como potencialmente citostático si el tratamiento origina una disminución en el número de células en comparación con el cultivo de control sin cualquier evidencia de muerte celular, tal como se mide a través de los medios descritos anteriormente. En algunas modalidades, se puede llevar a cabo un ensayo de clasificación in vitro para identificar un anticuerpo que promueve ADCC utilizando ensayos conocidos en la técnica. Un ensayo de ejemplo es el ensayo In Vitro ADCC. Para preparar células objetivo etiquetadas con cromio 51, las líneas de células de tumor se crecieron en placas de cultivo de tejido y se recolectaron utilizando 10 mM EDTA estéril en PBS. Las células separadas fueron lavadas dos veces con medio de cultivo de célula. Las células (5x106) son etiquetadas con 200 pCi de cromio 51 (New England Nuclear/DuPont) a una temperatura de 37°C, durante una hora con mezclado adicional. Las células etiquetadas fueron lavadas tres veces con medio de cultivo celular, posteriormente se resuspendieron a una concentración de 1x105 células/mL. Las células se utilizan ya sea sin opsonización o son opsonizadas antes del ensayo mediante incubación con anticuerpo de prueba en 100 ng/mL y 1.25 ng/mL en ensayo PBMC o 20 ng/mL y 1 ng/mL en ensayo NK. Las células mononucleares de sangre periférica son preparadas recolectando sangre en heparina de donantes saludables normales y diluidas con un volumen igual de solución salina amortiguada con fosfato (PBS). Posteriormente la sangre se elabora en capas sobre LYMPHOCYTE SEPARATION MEDIUM® (LSM: Organon Teknika) y se centrifuga de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Las células mononucleares son recolectadas de la interfase de plasma-LSM y son lavadas tres veces con PBS. Las células efectoras son suspendidas en un medio de cultivo celular a una concentración final de 1x107 células/mL. Después de la purificación a través de LSM, se aislan células exterminadoras naturales (NK) de PBMCs mediante selección negativa utilizando un equipo de aislamiento de célula NK y una columna magnética (Miltenyi Biotech) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se recolectan células NK aisladas, se lavan y resuspenden en un medio de cultivo celular a una concentración de 2x106 células/mL. La identidad de las células NK se confirma mediante análisis citométrico de flujo. Se preparan proporciones variantes de efector: objetivo mediante dilución al doble en serie de las células efectoras (ya sea PBMC o NK) a lo largo de filas de una placa de microtitulación (100 pL de volumen final) en un medio de cultivo celular. La concentración de las células efectoras fluctúa de 1.0x107/mL a 2.0x10 /mL para PBMC y de 2.0x106/ml_ a 3.9x103ml_ para NK. Después de la titulación de las células efectoras, se agregan a cada depósito de la placa 100 µ?_ de células objetivo etiquetadas con crominio 51 (opsonizadas o no opsonizadas) en 1x105 células/mL. Esto da como resultado una proporción de efector: objetivo inicial de 100:1 para PBMC y 20:1 para células NK. Todos los ensayos se corren por duplicado, y cada placa contiene controles tanto para lisis espontánea (sin células efectoras) como para lisis total (células objetivo más 100 µ?_ 1% de sulfato dodecilo de sodio, 1 N de hidróxido de sodio). Las placas son incubadas a una temperatura de 37°C durante 18 horas, después de lo cual los sobrenadantes de cultivo celular son recolectados utilizando un sistema de recolección de sobrenadante (Skatron Instrument, Inc.) y se cuentan en un contador gamma serie Minaxi auto-gamma 5000 (Packard) durante un minuto. Posteriormente los resultados se expresan como porcentaje de citotoxicidad utilizando la fórmula: % citotoxicidad = (cpm de muestra-lisis espontá nea)/(lisis t o ta I - 1 i s i s espontánea)x100. Para identificar un anticuerpo que promueve CDC, los expertos en la técnica pueden llevar a cabo un ensayo conocido en el arte. Un ensayo de ejemplo es el ensayo In Vitro CDC. La actividad CDC In Vitro puede medirse incubando el antígeno de célula de tumor que expresa las células con suero que contiene complemento humano (o fuente alternativa) en la ausencia o presencia de diferentes concentraciones de anticuerpo de prueba. Posteriormente, la citotoxicidad se mide cua ntificando las células vivas utilizando ALAMAR BLUE® (Gazzano-Santoro y asociados, J. Immunol. Methods 202 163-171 (1997)). Se llevan a cabo ensayos de control sin anticuerpo, y con anticuerpo, pero utilizando suero desactivado por calor y/o utilizando células que no expresan el antígeno de la células de tumor en cuestión. Como alternativa, se recubren los glóbulos rojos con antígeno de tumor o péptidos derivados del antígeno de tumor, y posteriormente se puede ensayar CDC observando la lisis de glóbulos rojos (ver por ejemplo la publicación de Karjalainen y Mantyjarvi, Acta Pathol Microbiol Scand [C]. 1981 Oct; 89(5):315-9). Para seleccionar los anticuerpos que inducen a muerte celular, se puede evaluar en forma relativa al control la pérdida de integridad de membrana tal como se indica, por ejemplo, mediante Pl, azul tripano o captación 7AAD. Un ensayo de ejemplo es el ensayo de captación Pl que utiliza células que expresan antígeno de tumor. De acuerdo con este ensayo, las células que expresan el antígeno de tumor son cultivadas en un medio Dulbecco's Modified Eagle Médium (D-MEM):Ham's F-12 (50;50) suplementado con 10% de FBS desactivado con calor (Hyclone) y 2 mM L-glutamina. (Por lo tanto, el ensayo se lleva a cabo en la ausencia de células efectoras de complemento e inmunes). Las células de tumor son sembradas en una densidad de 3 x 106 por plato en platos de 100 x 20 mm y se dejan adherir durante la noche. Posteriormente el medio es eliminado y reemplazado con medio fresco solo o un medio que contiene 10 µ9/???_ de anticuerpo monoclonal adecuado. Las células son incubadas durante un periodo de 3 días. Después de cada tratamiento, las monocapas son lavadas con PBS y separadas mediante tripsinización. Posteriormente las células son centrifugadas en 1200 rpm durante 5 minutos a una temperatura de 4°C, el pelet es resuspendido en 3 ml_ de amortiguador de enlace Ca2+ enfriado con hielo (10 mM Hepes, pH 7.4, 140 mM NaCI, 2.5 mM CaCI2) y alicuotadas en tubos de 12 x 75 con tapas de colador de 35 mm (1 ml_ por tubo, 3 tubos por grupo de tratamiento) para la eliminación de los grumos de células. Posteriormente los tubos reciben Pl (10 µg/mL). Las muestras pueden ser analizadas utilizando un citómetro de flujo FACSCAN™ y FACSCON VERT™. El software CelIQuest software (Becton Dickinson). Los anticuerpos que inducen los niveles estadísticamente significativos de muerte celular tal como se determina mediante captación Pl, pueden ser seleccionados como anticuerpos que inducen la muerte celular. Los anticuerpos también pueden ser clasificados in vivo para actividad apoptótica utilizando 8F-annexin como un agente de generación de imagen PET. En este procedimiento, la Annexina V es radioetiquetada con 18F y proporcionada al animal de prueba después de la dosificación con el anticuerpo bajo investigación. Uno de los eventos más tempranos que ocurre en el proceso apoptótico en la eversión de fosfatidilserina de la parte interna de la membrana celular a la superficie de la célula externa, cuando es accesible para annexina. Los animales posteriormente son sometidos a generación de imagen PET (ver la publicación de Yagle y asociados, J Nucí Med. 2005 Apr;46(4):658-66). Los animales pueden ser sacrificados y los órganos y tumores individuales ser eliminados y analizados para marcadores apoptóticos siguiendo protocolos estándar. Aunque en algunas modalidades, el cáncer puede estar caracterizado por una sobreexpresión de un producto de expresión genética, la presente solicitud proporciona además métodos para tratar cáncer el cual no es considerado como un cáncer que sobreexpresa antígeno de tumor. Para determinar la expresión de antígeno de tumor en el cáncer, están disponibles varios ensayos de diagnóstico/pronóstico. En algunas modalidades, la sobreexpresión del producto de expresión genética puede ser analizada mediante IHC. Se puede someter secciones de tejido incrustadas en parafina de una biopsina de tumor, a ensayo IHC y de acuerdo con un criterio de intensidad de manchado de proteína de antígeno de tumor, como se indica a continuación. Calificación 0: no se observa manchado o se observa manchado de membrana en menos del 10% de las células del tumor.

Calificación 1 + : se detecta un manchado de membrana perceptible en forma leve/escasa en más del 10% de las células de tumor. Las células son manchadas únicamente en parte de su membrana. Calificación 2 + : se observa un manchado de membrana completo de débil a moderado en más del 10% de las células de tumor. Calificación 3 + : se observa un manchado de membrana completo de moderado a fuerte en más del 10% de las células del tumor. Dichos tumores con calificaciones 0 o 1+ para la evaluación de sobreexpresión de antígeno de tumor pueden estar caracterizados por no sobreexpresar el antígeno de tumor, en tanto que los tumores con calificaciones de 2+ o 3+ pueden estar caracterizados por la sobreexpresión del antígeno de tumor. Como alternativa o en forma adicional, se pueden llevar a cabo ensayos FISH tales como INFORM™ (vendido por Ventana, Ariz.) o PATHVISION™ (Vysis, 111.) en un tejido de tumor incrustado en parafina fijado con formalina para determinar el grado (si es que existe) de sobreexpresión de antígeno de tumor en el tumor. Además, los anticuerpos pueden ser modificados químicamente mediante conjugado covalente a un polímero para incrementar su vida media en la circulación, por ejemplo. Cada molécula de anticuerpo puede ser adherida a una o más moléculas del polímero (por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5 o más). Las moléculas de polímero se adhieren preferentemente a anticuerpos mediante moléculas enlazadores. En general, el polímero puede ser un polímero sintético o uno que ocurre naturalmente, por ejemplo, un polímero de polialqueno, polialquenileno o polioxialquileno de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituido o un polisacárido ramificado o no ramificado, por ejemplo, homo o hetero polisacárido. En algunas modalidades, los polímeros son polioles de polioxíetileno y polietilenglicol (PEG). PEG es soluble en agua a temperatura ambiente y tiene la fórmula general: R(0--CH2--CH2)n 0--R en donde R puede ser hidrógeno, o un grupo protector tal como un grupo alquilo o alcanoilo. En algunas modalidades, el grupo protector tiene entre 1 y 8 carbonos. En algunas modalidades, el grupo protector es metilo. El símbolo n es un entero positivo, entre 1 y 1,000, o 2 y 500. En algunas modalidades, el PEG tiene un peso molecular promedio entre 1000 y 40,000, entre 2000 y 20,000 o entre 3,000 y 12,000. En algunas modalidades, el PEG tiene al menos un grupo hídroxi. En algunas modalidades, el hídroxi es un grupo hidroxi terminal. En algunas modalidades, es este grupo hídroxi el que es activado para hacerse reaccionar con un grupo amino libre en el inhibidor. Sin embargo, quedará entendido que el tipo y cantidad de los grupos reactivos pueden ser variados para lograr un PEG conjugado en forma covalente/anticuerpo de la presente invención. Los polímeros y métodos para adherirlos a péptidos, se muestran en las Patentes Norteamericanas Números 4,766,106; 4,179,337; 4,495,285; y 4,609,546 cada una de las cuales está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia. Oligonucleótidos En algunas modalidades, el modulador LIV-1 es un oligonucleótido. En algunas, modalidades, el modulador LIV-1 es un oligonucleótido que comprende una secuencia seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 367-382. En algunas modalidades, el oligonucleótido es un oligonucleótido antisentido o ARNi que incluye siARNs y shRNAs. En algunas modalidades, el oligonucleótido es complementario a una región, dominio, parte o segmento del gen o producto de gen LIV-1. En algunas modalidades, el oligonucleótido comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 nucleótidos, de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 12 a aproximadamente 35, y de aproximadamente 18 a aproximadamente 25 nucleótidos. En algunas modalidades, el oligonucleótido es al menos el 50%, al menos el 60%, al menos el 70%, al menos el 80%, al menos el 90%, al menos el 95%, al menos el 96%, al menos el 97%, al menos el 98%, al menos el 99%, o el 100% homólogo a una región, parte, dominio o segmento del gen o producto de gen LIV-1. En algunas modalidades, existe una homología de secuencia substancial en al menos 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 100, 200, 300, 400, 500, o 100 nucleótidos consecutivos del gen o producto de gen LIV-1. En algunas modalidades, existe una homología de secuencia substancial en toda la longitud del gen o producto de gen LIV-1. En algunas modalidades, el oligonucleótido enlaza bajo condiciones de hibridación de moderadas a estrictas a una molécula de ácido nucleico que tiene una secuencia de nucleótido de SEQ ID NO: 1. En algunas modalidades, el modulador LIV-1 es una molécula de ARN de hebra doble (dsARN) y trabaja mediante ARNi (interferencia de ARN). En algunas modalidades, una hebra del dsARN es al menos el 50%, al menos el 60%, al menos el 70%, al menos el 80%, al menos el 90%, al menos el 95%, al menos el 96%, al menos el 97%, al menos el 98%, al menos el 99%, o el 100% homologa a una región, parte, dominio o segmento del gen LIV-1. En algunas modalidades, existe una homología de secuencia substancial en al menos el 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 100, 200, 300, 400, 500, o 1000 nucleótidos consecutivos del gen LIV-1. En algunas modalidades, existe una homología de secuencia substancial en toda la longitud del gen LIV-1. En algunas modalidades, los oligonucleótidos de la presente invención se utilizan en una reacción de cadena de polimerasa (PCR). Esta secuencia puede basarse en (o designarse de) una secuencia genómica o secuencia de cADN y utilizarse para amplificar, confirmar o detectar la presencia de un ADN o ARN idéntico, similar o complementario en una célula o tejido en particular. Moléculas pequeñas En algunas modalidades, el modulador LIV-1 es una molécula pequeña. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "molécula pequeña" se refiere a un compuesto de no polímero orgánico o inorgánico que tiene un peso molecular que es menor aproximadamente a 10 kilodaltons. Los ejemplos de moléculas pequeñas incluyen péptidos, oligonucleótidos, compuestos orgánicos, compuestos inorgánicos y similares. En algunas modalidades, la molécula pequeña tiene un peso molecular que es menor aproximadamente a 9, aproximadamente a 8, aproximadamente a 7, aproximadamente a 6, aproximadamente a 5, aproximadamente a 4, aproximadamente a 3, aproximadamente a 2, o aproximadamente 1 kilodalton. Miméticos En algunas modalidades, el modulador LIV-1 es un mimético. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "mimético" se utiliza para referirse a compuestos que mimetizan la actividad de un péptido. Los miméticos son no péptidos pero pueden comprender aminoácidos enlazados mediante enlaces sin péptido. La Patente Norteamericana Número 5,637,677, emitida el 10 de Junio de 1997 y solicitudes de origen de las mismas, las cuales todas están incorporadas a la presente invención como referencia contienen una guía detallada en cuanto a la producción de miméticos. En síntesis, la estructura tridimensional del péptido que interactúa específicamente con la estructura tridimensional del LIV-1, es duplicada por una molécula que no es un péptido. En algunas modalidades, el mimético LIV-1 es un mimético de LIV-1 o mimético de un ligando LIV-1. Señuelos En algunas modalidades, el modulador LIV-1 es un señuelo que comprende al menos una parte de un polipéptido LIV-1. En algunas modalidades, el señuelo compite con polipéptidos LIV-1 naturales para zinc o complejos de transportador de zinc-zinc. En algunas modalidades, el señuelo se etiqueta para facilitar la cuantificación , calificación, y/o visualización. En algunas modalidades, el señuelo comprende además una porción para facilitar el aislamiento y/o separación del señuelo o el complejo de zinc-señuelo o transportador de zinc-señuelo. En algunas modalidades, el señuelo funciona capturando zinc y/o un transportador de zinc (en compuesto o sin compuesto con zinc) y evita que interactúe con el polipéptido de señalización LIV-1. En algunas modalidades, el señuelo comprende al menos una parte de un polipéptido LIV-1 fusionado a un anticuerpo o fragmento de anticuerpo: Métodos para Tratar/Prevenir Cáncer La presente invención proporciona métodos para tratar y/o prevenir cáncer o síntomas de cáncer en un sujeto, en donde los métodos comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más moduladores LIV-1 de la presente invención. En algunas modalidades, el cáncer es un cáncer asociado con sobreexpresión de LIV-1. En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de seno, cáncer de piel, cáncer de esófago, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer uterino, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, cáncer de ovario, mieloma o mieloma múltiple. En algunas modalidades, el cáncer es un tejido regulado en forma no hormonal. En algunas modalidades, el cáncer de seno es un cáncer de seno positivo-ER, un cáncer de seno negativo-ER, o un cáncer de seno metastásico. En algunas modalidades, el cáncer de seno es un adenocarcinoma ductal, un adenocarcinoma lobular o adenocarcinoma metastásico. En algunas modalidades, el sujeto ha sido diagnosticado como que tiene un cáncer o está predispuesto a cáncer. Los síntomas de cáncer son bien conocidos para los expertos en la técnica e incluyen sin limitación tumores de seno, cambios en pezones, quistes en seno, dolor de senos, muerte, pérdida de peso, debilidad, fatiga excesiva, dificultad para comer, pérdida de apetito, tos crónica, empeoramiento de la respiración, tos con sangrado, sangre en la orina, sangre en las heces, náusea, vómito, metástasis en hígado, metástasis en pulmón, metástasis en huesos, llenado abdominal, hinchazón, fluido en cavidad peritoneal, sangrado vaginal, constipación, distensión abdominal, perforación de color, peritonitis aguda (infección, fiebre, dolor), dolor, vómito con sangrado, salivación pesada, fiebre, alta presión sanguínea, anemia, diarrea, ictirecia, vértigo, escalofríos, espasmos musculares, metástasis de colon, metástasis de pulmón, metástasis de vejiga, metástasis de hígado, metástasis de huesos, metástasis de riñon, metástasis de páncreas, dificulta al tragar y similares. Una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de modulación puede ser determinada en forma empírica, de acuerdo con procedimientos bien conocidos para los químicos médicos, y dependerá, ínter alia, de la edad de paciente, severidad de la condición y de la última formulación farmacéutica deseada. La administración de los moduladores de la presente invención se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante inhalación o supositorio o al tejido mucoso tal como mediante lavado al tejido vaginal, rectal, uretral, bucal y sublingual, administración oral, tópica, intranasal, intraperitoneal, parenteral, intravenosa, intralinfática, ¡ntratumoral, intramuscular, intersticial, intraa rterial , subcutánea, infraocular, intrasinovial, transepitelial y transdérmica . En algunas modalidades, los inhibidores se administran mediante lavado, en forma oral o intraarterial. Otros métodos de introducción adecuados pueden incluir aparatos recargables o biodegradables, y aparatos poliméricos de liberación lenta o sostenida. Tal como se describió anteriormente, las composiciones terapéuticas de la presente invención también pueden ser administradas como parte de una terapia de combinación con otros agentes anticáncer conocidos u otros regímenes de tratamiento de enfermedades anti-huesos conocidos. La presente invención proporciona además métodos para modular una actividad biológica relacionada con LIV-1 en un paciente. Los métodos comprenden administrar al paciente una cantidad de un modulador LIV-1 efectivo para modular una o más actividades biológicas LIV-1. Los ensayos adecuados para medir las actividades biológicas LIV-1 se establecen supra e infra . La presente invención también proporciona métodos para inhibir el crecimiento de células de cáncer en un paciente que necesita de los mismos, caracterizados porque comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más moduladores LIV-1 al paciente. Los ensayos adecuados para medir el crecimiento de célula relacionado con LIV-1 son conocidos para los expertos en la técnica y se establecen supra e infra. La presente invención proporciona además métodos para inhibir cáncer en un paciente que necesita de lo mismos. Los métodos comprenden determinar si el paciente es un candidato para terapia LIV-1 tal como se describe en la presente invención y la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más moduladores LIV-1 al paciente, si el paciente es un candidato para terapia LIV-1. Si el paciente no es candidato para terapia LIV-1 , el paciente se trata con un tratamiento de cáncer convencional. La presente invención proporciona además métodos para inhibir cáncer en un paciente diagnosticado o del que se sospecha tiene un cáncer. Los métodos comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más moduladores LIV-1 al paciente. La presente invención también proporciona métodos para inhibir la interacción de dos o más células en un paciente, en donde los métodos comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un modulador LIV-1 al paciente. Los ensayos adecuados para medir la interacción de célula relacionada con LIV-1 son conocidos para los expertos en la técnica y se establecen supra e infra. La presente invención también proporciona métodos para modular uno o más síntomas de cáncer en un paciente, en donde los métodos comprenden administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de las composiciones LIV-1 aquí descritas.

La presente invención proporciona además métodos para inhibir el crecimiento celular en un paciente que necesita de los mismos, en donde los métodos comprenden administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un modulador LIV-1. Los ensayos adecuados para medir el crecimiento celular independiente del anclaje relacionado con LIV-1 se establece en supra e infra. La presente invención también proporciona métodos para inhibir la migración de células de cáncer en un paciente que necesita de los mismos, en donde los métodos comprenden administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un modulador LIV-1. Los ensayos adecuados para medir la migración de célula relacionada con LIV-1 son conocidos para los expertos en la técnica. La presente invención proporciona además métodos para inhibir la adhesión de células de cáncer en un paciente que necesita de los mismos, en donde los métodos comprenden administrar el paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un modulador LIV-1. Los ensayos adecuados para medir la adhesión de célula relacionada con LIV-1 son conocidos para los expertos en la técnica. La presente invención también proporciona métodos para tratar en forma profiláctica a un paciente quien está predispuesto a desarrollar un cáncer, una metástasis de cáncer o quien ha tenido una metástasis y por consiguiente es susceptible a una recurrencia o reincidencia. Los métodos son particularmente útiles en individuos de alto riesgo, quienes por ejemplo, tienen una historia familiar de cáncer o de tumores con metástasis, o muestran una predisposición genética a metástasis de cáncer. En algunas modalidades, los tumores son tumores relacionados con LIV-1. Además, los métodos son útiles para evitar que los pacientes tengan recurrencias de tumores relacionados con LIV-1, quienes han tenido tumores relacionados con LIV-1 eliminados mediante resección quirúrgica o tratados con un tratamiento de cáncer convencional . La presente invención también proporciona métodos para inhibir el progreso de cáncer y/o originar la regresión de cáncer, en donde los métodos comprenden administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un modulador LIV-1. En algunas modalidades, el paciente que necesita de tratamiento anti-cáncer se trata con los moduladores LIV-1 de la presente invención junto con quimioterapia y/o terapia de radiación. Por ejemplo, después de la administración de los moduladores LIV-1, el paciente también puede ser tratado con una cantidad terapéuticamente efectiva de radiación anticáncer. En algunas modalidades, se proporciona el tratamiento quimioterapéutico en combinación con moduladores LIV-1. En algunas modalidades, los moduladores LIV-1 se administran en combinación con quimioterapia o terapia de radiación. Los métodos de tratamiento comprenden administrar dosis simples o múltiples de uno o más moduladores LIV-1 al paciente. En algunas modalidades, los moduladores LIV-1 se administran como composiciones farmacéuticas inyectables que son estériles, libres de pirógenos y comprenden los moduladores LIV-1 en combinaciones con un transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, los regímenes terapéuticos de la presente invención se utilizan con regímenes de tratamiento convencionales para cáncer, que incluyen sin limitación, cirugía, terapia de radiación, ablación de hormonas y/o quimioterapia. La administración de los moduladores LIV-1 de la presente invención, pueden tener lugar antes de, en forma simultánea con, o después de tratamiento de cáncer convencional. En algunas modalidades, se administran al paciente dos o más diferentes moduladores LIV-1. En algunas modalidades, la cantidad de modulador LIV-1 administrada al paciente es efectiva para inhibir una o más de crecimiento de células de cáncer, formación de tumor, proliferación de células de cáncer, metástasis de células de cáncer, migración celular, angiogénesis, señalización LIV-1, inhibir la adhesión célula-célula transmitida por LIV-1, interacción de transmembrana célula-célula transmitida por LIV-1, interacción de matriz extracelular-células transmitida por LIV-1, actividades transmitidas por integrina, degradación de matriz celular-célula transmitida por LIV-1 y expresión LIV-1. En algunas modalidades, la cantidad de modulador LIV-1 administrada al paciente es efectiva para incrementar la muerte de células de cáncer a través de apoptosis. Terapia de combinación En algunas modalidades, la presente invención proporciona composiciones que comprenden dos o más moduladores LIV-1 para proporcionar una eficacia contra cáncer aún mejorada. En algunas modalidades, los moduladores LIV-1 son anticuerpos monoclonales. Las composiciones que comprenden dos o más anticuerpos LIV-1 pueden ser administradas a personas o mamíferos que padecen de, o están predispuestos a padecer de cáncer. Uno o más anticuerpos también pueden ser administrados con otro agente terapéutico, tal como un agente citotóxico, o quimioterapéutico de cáncer. La administración concurrente de dos o más agentes terapéuticos no requiere que los agentes sean administrados al mismo tiempo o mediante la misma ruta, siempre que exista un traslape en el periodo de tiempo durante el cual los agentes están ejerciendo su efecto terapéutico. La administración simultánea o en secuencias está contemplada, ya que se puede administrar en diferentes días o semanas. En algunas modalidades, los métodos proporcionados por la presente invención, contemplan la administración de combinaciones o "cocteles" de diferentes anticuerpos. Dichos cocteles de anticuerpos pueden tener ciertas ventajas siempre que contengan anticuerpos que exploten los diferentes mecanismos efectores y combinen directamente anticuerpos citotóxicos con anticuerpos que dependen de la funcionalidad del efector inmune. Dichos anticuerpos en combinación pueden exhibir efectos terapéuticos sinérgicos. Un agente citotóxico se refiere a una sustancia que inhibe o evita la función de células y/o origina destrucción de las mismas. El término está proyectado para incluir isótopos radioactivos (por ejemplo 31l, 25l, 90Y y 186Re), agentes quimioterapéuticos y toxinas tales como toxinas enz imáticamente activas de origen de bacterias, hongos, plantas o animales o toxinas sintéticas, o fragmentos de las mismas. Un agente no citotóxico se refiere a una sustancia que no inhibe o evita la función de las células y/o no origina la destrucción de las mismas. Un agente citotóxico puede incluir agente que puede ser activado para ser citotóxico. Un agente no citotóxico puede incluir una cuenta, liposoma, matriz o partícula (ver las publicaciones de Patente Norteamericana 2003/0028071 y 2003/0032995, las cuales están incorporadas a la presente invención como referencia). Dichos agentes pueden ser conjugados, acoplados, enlazados o asociados con un anticuerpo de acuerdo con la presente invención. En algunas modalidades, los medicamentos de cáncer convencionales se administran con las composiciones de la presente invención. Los medicamentos de cáncer convencionales incluyen: a) agentes quimioterapéuticos de cáncer; b) agentes adicionales; c) profármacos. Los agentes quimioterapéuticos de cáncer, incluyen sin limitación, agentes de alquilación, tales como carboplatín y cisplatín; agentes de alquilación de mostaza de nitrógeno; agentes de alquilación de nitrosourea, tal como carmustina (BCNU); antimetabolitos tales como metotrexato, ácido folínico, a ntimetabolitos análogos de purina, mercaptopurina , antimetabolitos análogos de pirimidina, tales como fluorouracilo (5-FU) y gemcitabina (Gemzar®); antineoplásticos hormonales tales como goserilina, leuprolida, y tamoxifen, antineoplásticos naturales tales como aldesleucina, interleucina-2, docetaxel, etoposida (VP-16), interferón alfa, paclitaxel (Taxol®) y tretinoín (ATRA); antineoplásticos naturales antibióticos tales como bleomicina, dactinomicina , daunorrubicina, doxorrubicina, daunomicina y mitomicinas que incluyen mitomicina C; y antineoplásticos naturales alcaloides vinca tales como vinblastina, vincristina, vindesina; . hidroxiurea; aceglatona, adriamicina, ifosfamida, enocitabina, epitiostanol, aclarubicina, ancitabina, nimustina, clorhidrato de procarbazina, carbocona, carboplatina, carmofur, cromomicina A3, polisacáridos antitumor, factores de plaqueta antitumor, ciclofosfamida (Cytoxin®), Schizofilan, citarabina (arabinosida de citosina), dacarbazina, tioinosina, tiotepa, tegafur, dolastatinas , análogos de dolastatina tales como auristatina, CPT-11 (irinotecan), mitozantrona, vinorelbina, teniposida, aminopterina, carminomicina, esperamicinas (ver por ejemplo la Patente Norteamericana Número 4,675,187), neocarzinostatina, OK-432, bleomicina, furtulón, broxuridina, busulfán, honván, peplomicina, bestatina (Ubenimex®), interferón-ß, mepitiostano, mitobronitol, melfalan, péptidos de laminina, lentinan, extracto versicolor Coriolus, tegafur/uracilo, estramustina (estrógeno/mecloretamina). Los agentes adicionales que se pueden utilizar como terapia para pacientes con cáncer incluyen EPO, G-CSF, ganciclovir; antibióticos, leuprolida; meperidina; zidovudina (AZT); interleucinas de la 1 a la 18, incluyendo mutantes y análogos; interferonas y cotocinas tales como interferonas a, ß y hormonas ?, tales como hormona de liberación de hormona de luteinización (LHRH) y análogos y hormonas de liberación de gonadotropina (GnRH); factores de crecimiento tales como factor-ß de crecimiento de transformación (TGF-ß), factor de crecimiento de fibroblasto (FGF), factor de crecimiento nervioso (NGF), factor de liberación de hormona de crecimiento (GHRF), factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor homólogo de factor de crecimiento de fibroblasto (FGFHF), factor de crecimiento de hepatocito (HGF), y factor de crecimiento de insulina (IGF); factor-a y ß de necrosis de tumor (TNF-a y ß); factor-2 de inhibición de invasión (IIF-2); proteínas 1 a 7 morfogenéticas de huesos (BMP 1-7); somatostatina; timosina-a-1; ?-globulina; dismutasa de superóxido (SOD); factores de complemento; factores de anti-angiogénesis, materiales antigénicos y profármacos. El profármacos se refiere a un precursor o forma derivada de una sustancia farmacéuticamente activa que es menos citotóxica o no citotóxica para las células de tumor, en comparación con el fármaco de origen y tiene la capacidad de ser activada en forma enzimática o convertida en una forma de origen activa o más activa. Ver por ejemplo las publicaciones de Wiknan, "Prodrugs in Cáncer C hemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986) y Stella y asociados, "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt y asociados, (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985). Los profármacos incluyen, pero no se limitan a, profármacos que retienen fosfato, profármacos que contienen tiofosfato, profármacos que contienen sulfato, profármacos que contienen péptido, profármacos modificados con D-aminoácido, profármacos glucosilados, profármacos que contienen b-lactam- profármacos que contienen fenoxiacetamida substituida opcionalmente o profármacos que contienen fenilacetamida substituidos opcionalmente, 5-fluorocistasina y otros profármacos de 5-fluorouridina los cuales pueden ser convertidos en el profármaco libre citotóxico más activo. Los ejemplos de fármacos citotóxicos que se pueden derivar en una forma de profármaco para utilizarse en la presente invención, incluyen pero no se limitan a los agentes quimioterapéuticos antes descritos. Aspectos clínicos En algunas modalidades, los métodos y composiciones de la presente invención son particularmente útiles en cáncer de seno, cáncer de piel, cáncer de esófago, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de ureto, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, cáncer de ovario, mieloma y melanoma múltiple. En algunas modalidades, el cáncer es un adenocarcinoma ductal, adenocarcinoma lobular o adenocarcinoma metastático. Composiciones farmacéuticas La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los moduladores LIV-1 aquí descritos y un transportador farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas se preparan como inyectables, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas; formas sólidas adecuadas para solución en, o suspensión en, vehículos líquidos antes de la inyección también pueden ser preparados. Los liposomas se incluyen dentro de la definición de un transportador farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables también pueden estar presentes en la composición farmacéutica, por ejemplo, sales de ácido mineral tales como clorhidratos, bromhidratos, fosfatos, sulfatos y similares; y las sales de ácidos orgánicos tales como acetatos, propionatos, malonatos, benzoatos y similares. En la publicación de Remington: The Science y Practice of Pharmacy (1995) Alfonso Gennaro, Lippincott, Williams, & Wilkins está disponible una descripción completa de excipientes farmacéuticamente aceptables. Métodos para detectar La presente invención también proporciona métodos para detectar LIV-1. En algunas modalidades, el LIV-1 está presente en un paciente o en una muestra de un paciente. En algunas modalidades, el método comprende administra una composición que comprende uno o más moduladores LIV-1 al paciente y detectar la localización del agente de generación de imagen en el paciente. En algunas modalidades, la muestra del paciente comprende células de cáncer. En algunas modalidades, el modulador LIV-1 está enlazado a un agente de generación de imagen o es etiquetado en forma detectable. En algunas modalidades, el modulador LIV-1 es un anticuerpo LIV-1 conjugado para un agente de generación de imagen y se administra a un paciente para detectar uno o más tumores o para determinar la susceptibilidad del paciente a terapia LIV-1. Los anticuerpos etiquetados se enlazarán a receptores de alta densidad en células y por lo tanto se acumularán en las células de tumor. Utilizando técnicas de generación de imagen estándar, se puede detectar el sitio de los tumores. La presente invención también proporciona métodos para generar imágenes/detectar células o tumores que expresan o sobreexpresan LIV-1, en donde los métodos comprenden contactar una composición que comprende un modulador LIV-1 con una muestra y detectar la presencia de modulador LIV-1 en la muestra. En algunas modalidades, la muestra es una muestra de un paciente. En algunas modalidades, la muestra del paciente comprende células de cáncer. En algunas modalidades, el modulador LIV-1 está enlazado a un agente de generación de imagen o es etiquetado en forma detectable. La presente invención también proporciona métodos para cuantificar la cantidad de LIV-1 presente en el paciente, célula o muestra. Los métodos comprenden administrar uno o más de anticuerpos, sondas o moléculas pequeñas a un paciente o muestra, y detectar la cantidad de LIV-1 presente en la muestra. En algunas modalidades, los anticuerpos, sondas o moléculas pequeñas se enlazan a un agente de generación de imagen o se etiquetan en forma detectable. Dicha información indica, por ejemplo, si el tumor está o no relacionado con LIV-1, y por consiguiente, si los tratamientos específicos deben ser utilizados o evitados. En algunas modalidades, utilizando técnicas estándar conocidas para los expertos en el arte, las muestras consideradas como que incluyen células de tumor se obtienen y contactan con los anticuerpos, sondas, oligonucleótidos y moléculas pequeñas etiquetadas. Después de la eliminación de cualesquier anticuerpos como sondas, oligonucleótidos y moléculas pequeñas no enlazadas, etiquetadas, se determina la cantidad de anticuerpos, péptidos, oligonucleótidos o miméticos etiquetados enlazados a la célula, o la cantidad de anticuerpos, péptidos, oligonucleótidos o miméticos eliminados como no enlazados. La información se relaciona directamente con la cantidad de LIV-1 presente. La generación de imagen se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos para los expertos en la técnica. La generación de imagen se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante radioescintigrafía, generación de imagen de resonancia magnética nuclear (MRI) o cromatografía computarizada (exploración CT). Las radioetiquetas más comúnmente empleadas para agentes de generación de imágenes, incluyen yodo e indio radioactivo. La generación de imagen mediante exploración CT puede emplear un metal pesado tal como un quelato de hierro. La exploración MRI puede emplear quelatos de gadolinio o manganeso. Además, puede ser posible una tomografía de emisión de positrones (PET) utilizando emisores de positrón de oxígeno, nitrógeno, hierro, carbono o galio. La generación de imagen también se puede llevar a cabo utilizando tintas sensibles a zinc para monitorear la actividad Liv-1 in vivo. Dichos métodos son conocidos para los expertos en el arte. Los ejemplos de dichos métodos se describen en las publicaciones de A. Takeda y asociados, Cáncer Research 61, 5065-5069, July 1, 2001; y C. Frederickson, Sci STKE. 2003 May 13 ;2003( 182) ; cada una de las cuales está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia. En algunas modalidades, el modulador LIV-1 es un anticuerpo LIV-1. En algunas modalidades, el modulador está enlazado a un agente de generación de imagen o está etiquetado en forma detectable. En algunas modalidades, el agente de generación de imagen es 18F, 43K, 52Fe, 57Co, 67Cu, 67Ga, 77Br, 87MSr, 86Y, 90Y, "MTc, 111ln, 123l, 125l, 127Cs, 129Cs, 13 , 132l, 197Hg, 203 Pb o 206 Bi. Los métodos de detección son conocidos para los expertos en la técnica. Por ejemplo, los métodos para detectar polinucleótidos incluyen pero no se limitan a PCR, manchado Northern, manchado Southern, protección de ARN e hibridación de ADN (incluyendo hibridación in situ). Los métodos para detectar polipéptidos, incluyen pero no se limitan a, manchado Western, ELISA, ensayos de actividad de enzimas, manchado de ranura, huellos digitales de masa de péptido, electroforesis, inmunoquímica e inmunohistoquímica. Otros ejemplos de métodos de detección incluyen pero no se limitan a, radioinmunoensayo (RIA), inmunoensayo por quimioluminiscencia, fluoroinmunoensayo, fluoroinmu noensay o resuelto con el tiempo (TR-FIA), microscopio fluorescente de dos colores o ensayo de inmunocromatografía (ICA), así como los conocidos para los expertos en la técnica. En algunas modalidades preferidas de la presente invención, la expresión de polinucleótido se detecta utilizando metodologías PCR y la producción de polipéptido se detecta utilizando tecnología ELISA. Métodos para suministrar un agente citotóxico o un agente de diagnóstico a una célula La presente invención también proporciona métodos para suministrar un agente citotóxico o un agente de diagnóstico a una o más células que expresan LIV-1. En algunas modalidades, los métodos comprenden contactar un modulador LIV-1 de la presente invención conjugado para un agente citotóxico o agente de diagnóstico con la célula. Métodos para determinar el pronóstico de un paciente con cáncer La presente invención también proporciona métodos para determinar el pronóstico de un paciente con un cáncer asociado con LIV-1. Los métodos comprenden determinar la proporción de LIV-1-delta a LIV-1 en la muestra de un paciente. Aunque no se desea atarse a la teoría, los inventores de la presente invención han descubierto que niveles superiores de LIV-1-delta con relación a LIV-1, se correlacionan con un cáncer menos agresivo y/o un cáncer más adaptable a tratamiento. Por consiguiente, en algunas modalidades, los altos niveles de LIV-1-delta relativos a LIV-1 indican que un paciente en un buen pronóstico para una supervivencia prolongada y/o tratamiento exitoso con un modulador LIV-1 de la presente invención y/o un medicamento de cáncer convencional. En algunas modalidades, un buen pronóstico está indicado por una proporción LIV-1-delta: LIV-1 de al menos 2:1, al menos 3:1, al menos 4:1 o al menos 5:1. En algunas modalidades, las proporciones de LIV-1 -delta: LIV-1 son determinadas midiendo el mARN o niveles de proteína. En algunas modalidades, los métodos para determinar el pronóstico de un paciente con un cáncer asociado con LIV-1 comprende detectar LIV-1 enlazado a la membrana de plasma de una célula en una muestra del paciente. En algunas modalidades, la detección de LIV-1 enlazado a la membrana de plasma en una célula en una muestra del paciente no indica un buen pronóstico para una supervivencia prolongada y/o un tratamiento exitoso con un modulador LIV-1 de la presente invención y/o un medicamento de cáncer convencional. En algunas modalidades, LIV-1 está codificado por un ácido nucleico que tiene una secuencia de SEQ ID NO: 1. En algunas modalidades, LIV-1 tiene una secuencia de SEQ ID NO: 2. En algunas modalidades, LIV-1 tiene una secuencia de SEQ ID NO: 365. Métodos para determinar la susceptibilidad a terapia LIV-1 La presente invención también proporciona métodos para determinar la susceptibilidad de un paciente a terapia LIV-1. Los métodos comprenden detectar la presencia o ausencia de la evidencia de la expresión diferencial de LIV-1 en un paciente o muestra de un paciente. La presencia de evidencia de expresión diferencial de LIV-1 en el paciente o muestra, indica que un paciente es susceptible a terapia LIV-1. En algunas modalidades, la ausencia de evidencia de expresión diferencial de LIV-1 en el paciente o muestra del paciente, indica que el paciente no es candidato para terapia LIV-1. En algunas modalidades, los métodos terapéuticos comprenden identificar primero pacientes susceptibles a terapia LIV-1, en donde los métodos comprenden administrar el paciente que necesita de los mismos una composición que comprende un modulador LIV-1 enlazado a un agente de generación de imagen y detectar la presencia o ausencia de evidencia del gen o producto de gen en el paciente. En algunas modalidades, los métodos terapéuticos comprenden además administrar uno o más moduladores LIV-1 al paciente, si el paciente es un candidato para terapia LIV-1, y tratar al paciente con un tratamiento de cáncer convencional, si el paciente no es un candidato de terapia LIV-1. En algunos métodos terapéuticos, se administran uno o más moduladores LIV-1 a los pacientes solos o en combinación con otros medicamentos anti-cáncer, cuando el paciente es identificado como que tiene un cáncer o es susceptible a tener un cáncer. Métodos para evaluar el progreso de cáncer La presente invención también proporciona métodos para evaluar el progreso de un cáncer en un paciente, en donde los métodos comprenden comparar el nivel de un producto de expresión de LIV-1 en una muestra biológica en un primer punto de tiempo con un nivel del mismo producto de expresión en un segundo punto de tiempo. Un cambio en el nivel de producto de expresión en el segundo punto de tiempo relativo al primer punto de tiempo, indica el progreso del cáncer. Métodos de clasificación La presente invención proporciona también métodos para clasificar agentes anti-cáncer. Los métodos comprenden contactar una célula que expresad LIV-1 con un compuesto candidato y determinar si se modula una actividad biológica relacionada con LIV-1. En algunas modalidades, la inhibición de uno o más de crecimiento de célula de cáncer, actividades transmitidas por integrina, formación de tumor, proliferación de célula de cáncer, metástasis de célula de cáncer, migración celular, angiogénesis, señalización LIV-1, adhesión célula- célula transmitida por LIV- , interacción de membrana de célula-célula transmitida por LIV-1, interacción de matriz extracelular-célula transmitida por LIV-1, degradación de matriz extracelular-célula transmitida por LIV-1 y expresión LIV-1 indican un agente anti-cáncer. La presente invención proporciona además métodos para identificar un inhibidor de cáncer. Los métodos comprenden contactar una célula que expresa LIV-1 con un compuesto candidato y un ligando LIV-1, y determinar si se modula una actividad biológica relacionada con LIV-1. En algunas modalidades, la inhibición de uno o más de crecimiento de célula de cáncer, actividades transmitidas por ¡ntegrina, formación de tumor, proliferación de célula de cáncer, metástasis de célula de cáncer, migración de célula, angiogénesis, señalización LIV-1, adhesión célula-célula trasmitida por LIV-1, interacción de membrana de célula-célula transmitida por LIV-1, interacción de matriz extracelular-célula transmitida por LIV-1, degradación de matriz extracelular-célula trasmitida por LIV-1 y expresión LIV-1 indica un inhibidor de cáncer. En algunas modalidades, la cantidad de modulador LIV-1 administrada al paciente es efectiva para incrementar la apoptosis de células de cáncer. En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para clasificar agentes anti-cáncer, particularmente agentes de cáncer antimetastásicos, por ejemplo, clasificando moduladores putativos con respecto a una capacidad de modular la actividad o nivel de un marcador de corriente descendente. En algunas modalidades, los agentes candidatos que disminuyen los niveles de D1, reducen niveles T1-MMP o reducen niveles de zinc citoplásm icos son identificados como agentes anticáncer. Métodos para purificar En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para purificar una proteína LIV-1 de una muestra que comprende LIV-1. Los métodos comprenden proporcionar una matriz de afinidad que comprende un anticuerpo LIV-1 de la presente invención enlazado a un soporte sólido, contactar la muestra con la matriz de afinidad para formar un complejo de matriz de afinidad-proteina LIV-1, separar el complejo de matriz de afinidad-proteína LIV-1 del resto de la muestra; y liberar la proteína LIV-1 de la matriz de afinidad . Equipos En algunas modalidades, la presente invención proporciona equipos para generar imágenes y/o detectar un gen o producto de gen correlacionados con la sobreexpresion LIV-1. Los equipos de la presente invención comprenden anticuerpos detectables, moléculas pequeñas, oligonucleótidos, señuelos, míméticos o sondas así como instrucciones para llevar a cabo los métodos de la presente invención. Opcíonalmente, los equipos también pueden contener uno o más de los siguientes: controles (positivos y/o negativos), contenedores para controles, fotografías o ilustraciones de ejemplos representativos de resultados positivos y/o negativos. Cada una de las patentes, solicitudes de patente, números de acceso y publicaciones aquí descrita está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia. Varias modificaciones de la presente invención, además de las descritas en la misma, serán apreciadas por los expertos en la técnica en virtud de la descripción anterior. Dichas modificaciones también están proyectadas para estar dentro del alcance de las modalidades adjuntas. La presente invención se demuestra en forma adicional en los siguientes ejemplos, los cuales son para propósitos de ilustración y no pretenden limitar el alcance de la presente invención. EJEMPLOS Ejemplo 1: Inmunoprecipitación Se preparó amortiguador de inmunoprecipitación (IP) que contiene 50 mM Tris-HCI pH 7.5, 150 mM NaCI, 1% TritonX-100 y una tableta de inhibidor de proteasa (Roche Diagnostic Corp., Indianapolis, IN) por 10 ml_ de volumen total. Se combinó anticuerpo policlonal de conejo (Ab) generado localmente, anti-LIV-1, en una dilución 1:100 con amortiguador IP y se agregó a un Usado celular en un tubo de atornillado superior, el cual se dejó mezclar en una plataforma basculante durante 1 a 2 horas a una temperatura de 4°C. Para inmunoprecipitación , se agregaron ya sea 40 µ? de etiquetas conjugadas con IgG anticonejo o 120 µ? de cuentas de estreptavidina a cada tubo y se continuó con la incubación durante la noche a una temperatura de 4°C sobre la plataforma basculante. En forma subsecuente, los tubos se centrifugaron en 7000 x g durante 2 minutos a una temperatura de 4°C, y el sobrenadante se eliminó. Se lavaron los pelets de las cuentas 4 veces con amortiguador de lavado en frío, y posteriormente 30 µ? de amortiguador de muestra de glicina/2X SDS Tris que contiene un agente de reducción fue agregado a cada tubo. Las cuentas en el amortiguador de muestra posteriormente se hirvieron dos veces a una temperatura de 95°C durante 5 minutos cada vez, para liberar el inmunoprecipitado de las cuentas. Posteriormente la solución de cuentas hervida se centrifugó en 14,000 x g durante 5 minutos a temperatura ambiente, y el sobrenadante se eliminó posteriormente y se transfirió a un tubo nuevo. Los inmunoprecipitados se analizaron inmediatamente mediante electroforesis en un gel SDS-PAGE o se almacenaron a una temperatura de -20°C. Se llevaron a cabo análisis de manchado Western utilizando métodos estándar. Se transfirieron inmunoprecipitados electroforesados del gel de poliacrilamida a la membrana, y la membrana se sondeó posteriormente durante 1 hora a temperatura ambiente con una basculación suave utilizando un segundo anticuerpo LIV-1 (en 1:1000). Después de varios lavados con PBS que contiene 0.05% Tween20 (PBST), se agregó el anticuerpo secundario específico de las especies adecuadas conjugado para peroxidasa de rábano (HRP) y se incubó en una plataforma de basculación durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de varios lavados, se visualizaron las bandas reactivas en la membrana, utilizando el sistema de detección ECL (Amersham Biosciences UK). Ejemplo 2: Análisis FACS Se utilizaron células no permeabilizadas para el análisis. Se preparó amortiguador FACS que contiene (frío) PBS, 1% de albúmina de suero de bovino (BSA), 2% de suero de bovino fetal (FBS) y 0.1% de azida de sodio. Las células fueron recolectadas separando las células adherentes utilizando amortiguador de disociación (Invitrogen Corp., Carlsbad, CA). Para neutralizar el amortiguador de disociación, se agregó un volumen igual de medio de crecimiento. Posteriormente las células fueron alicuotadas en un tubo con fondo redondo de poliestireno de 5 ml_. Para cada manchado, se centrifugaron un millón de células en 1000 rpm durante 5 minutos a una temperatura de 4°C, y posteriormente se agregó al pelet celular el anticuerpo primario (hasta 6 en 100 µ?_ de amortiguador FACS), se mezclaron mediante vortizado y se incubaron en hielo durante 30 minutos hasta una hora. Las células se lavaron posteriormente dos veces con 3 mL de amortiguador FACS después de la peletización , mediante centrifugación en 1000 rpm durante 5 minutos a una temperatura de 4°C. Después del segundo lavado y centrifugación, se agregó al pelet celular el anticuerpo secundario (1 pg en 50 µ?_ de amortiguador FACS) se mezcló vortizando y se incubó sobre hielo durante 30 minutos en la oscuridad. Posteriormente las células se lavaron dos veces con 3 ml_ de amortiguador FACS después de la peletización mediante centrifugación en 1000 rpm durante 5 minutos a una temperatura de 4°C. Después del segundo lavado y centrifugación, las células fueron resuspendidas en 500 pg en 50 pL de amortiguador FACS que contiene yoduro de propidio (Pl). Se preparó Pl como una reserva de 1 pg/pL y se utilizó en 1:100). Se llevó dentro de una hora un análisis FACS/citometría de flujo. Ejemplo 3: Oligonucleótidos LIV-1 Inhiben el Crecimiento en Agar Suave Se trataron células MDA231, MCF-7, ZR75-1 y T47D1 con oligonucleótidos para LIV-1 (SEQ ID NOS: 369 y 370). Las células fueron revestidas en 0.35% de agar suave y crecidas cuantificadas utilizando Alamar Blue después de 7 días. El efecto de la expresión de gen LIV-1 en el crecimiento de célula independiente del anclaje de células T47D1 se midió mediante formación de colonias en agar suave. Se llevaron a cabo ensayos de agar suave cubriendo primero una placa tratada con cultivo sin tejido con Poly-HEMA para evitar que las células se adhirieran a la placa. Las células no transfectadas fueron recolectadas utilizando tripsina y lavándolas dos veces en el medio. Las células se contaron utilizando un hemacitómetro y se resuspendieron en 104 células por mi en el medio. Se colocaron quince µ? de alícuotas en placas de 96 depósitos recubiertas con polyHEMA y se transfectaron. Para cada mezcla de transfección , se preparó una molécula transportadora, preferentemente un lipitoide o colesteroide para una concentración de operación de 0.5 en agua, se sónico para producir una solución uniforme y se filtró a través de una membrana PVDF de 0.45 pm. El oligonucleótido antisentido de control se preparó posteriormente para una concentración de operación de 100 µ? en agua Millipore estéril. Los oligon ucleótidos se diluyeron en forma adicional en OptiMEM™ (Gibco/BRL) en un tubo de microfuga en 2 µ? aproximadamente 20 µg oligo/ml de OptiMEM™. En un tubo de microfuga separado, el lipitoide o colesteroide, normalmente en la cantidad de aproximadamente 1.5-2 nmol lipitoide/micra de oligonucleótido antisentido, se diluyó en el mismo volumen de OptiMEM™ utilizado para diluir el oligonucleótido. El oligonucleótido antisentido diluido se agregó inmediatamente al lipitoide diluido y se mezcló pipeteando hacia arriba y hacia abajo. El oligonucleótido fue agregado a las células en una concentración final de aproximadamente 300 nM. Después de la transfección a una temperatura de 37°C durante aproximadamente 30 minutos, se agregaron 3% de agarosa GTG a las células para una concentración final de 0.35% de agarosa, pipiteando hacia arriba y hacia abajo. Después de que la agarosa de la capa celular se solidifica, se dejaron gotear 100 µ? del medio en la parte superior de cada depósito. Las colonias se formaron aproximadamente en 7 días. Para una lectura de crecimiento, se agregaron 20 µ? de Alamar Blue a cada depósito, y la placa se agitó durante aproximadamente 15 minutos. Se tomaron lecturas de fluorescencia (530 nm excitación/590 nm emisión) después de la incubación durante 6 a 24 horas. La inhibición de la formación de colonias en líneas celulares de cáncer utilizando moduladores LIV-1, indican que LIV-1 es importante para la producción y/o mantenimiento del fenotipo metastático. Ejemplo 4: Regulación de Expresión Genética La expresión de los genes expresados en forma diferencial representada mediante los polinucleótidos en las células cancerígenas, fue analizada utilizando oligonucleótidos para confirmar el papel y función de LIV-1 en tumorigénesis, por ejemplo, en la promoción de un fenotipo metastático. Se generaron los oligonucleótidos LIV-1 y se probaron con respecto a su capacidad para suprimir la expresión de LIV-1. Una vez sintetizados y cuantificados, los oligómeros se clasificaron para la eficiencia de una eliminación de tarnscripción en un panel de líneas celulares. La eficiencia de la eliminación se determinó analizando niveles de nARN utilizando la cuantificación Gene Amp. La capacidad de cada oligonucleótido para inhibir la expresión genética, fue probada a través de la transfección en células T47D1, T47D-T1 MCF7, ZR-75- , MDA231, 184B5, o HMEC. Para cada mezcla de transfección, una molécula transportadora (tal como un lípido, derivado de lipido, molécula tipo lípido, colesterol, derivado de colesterol o molécula de tipo colesterol) se preparó para una concentración de operación de 0.5 mM, en agua, se sónico para producir una solución uniforme, y se filtró a través de una membrana PVDF de 0.45 µ?t?. Los oligonucleótidos antisentido y siARN se prepararon posteriormente para una concentración de operación de aproximadamente 100 µ? en agua Millipore estéril. Los oligonucleótidos se diluyeron en forma adicional en OptiMEM™ (Gibco/BRL), en un tubo de microfuga, a 2 µ?, o aproximadamente 20 pg oligo/ml de OptiMEM™. En un tubo de microfuga separado, la molécula transportadora, normalmente en la cantidad de aproximadamente 1.5-2 nmol tra nsportador/pg oligonucleótido antisentido se diluyó en el mismo volumen de OptiMEM™ utilizado para diluir el oligonucleótido. El oligonucleótido antisentido diluido se agregó inmediatamente al transportador diluido y se mezcló pipeteando hacia arriba y hacia abajo. Se agregaron los SiARNs a las células en una concentración final de aproximadamente 67 nM. El nivel de mARN objetivo que corresponde al gen objetivo de interés en las células transfectadas, se cuantificó en las líneas celulares utilizando la máquina PCR de tiempo real ABI GeneAmp 7000™. Los valores del mARN objetivo se normalizaron versus un control interno. Para cada 20 µ? de reacción, se colocó el ARN extractado (generalmente 0.2-1 g total) en un tubo de microcentrifugación de 0.5 o 1.5 mi, y se agregó agua a un volumen total de 12.5 µ?. A cada tubo se le agregaron 7.5 µ? de una mezcla de amortiguador/enzima, preparada mezclando (en el orden descrito) 2.5 µ? H20, 2.0 µ? 10X de amortiguador de reacción, 10 µ? oligo dT (20 pmol), 1.0 µ? de mezcla d NTP (10 mM cada uno) 0.5 µ? ARNsin® (20 u) (Ambion, Inc., Hialeah, FL), y 0.5 [mu]l MMLV de transcriptasa inversa (50 u) (Ambion, Inc.). Los contenidos se mezclaron pipeteando hacia arriba y hacia abajo, y la mezcla de reacción se incubó a una temperatura de 42°C durante 1 hora. Los contenidos de cada tubo fueron centrifugados antes de la amplificación . Se preparó una mezcla de amplificación utilizando una mezcla master ABI más 0.175 pmol de cada oligonucleótido. SYBR® Green (Molecular Probes, Eugene, OR) es una cinta que fluorece cuando se enlaza al ADN de hebra doble. Conforme se produce el producto PCR de hebra doble durante la amplificación, incrementa la fluorescencia de SYBR® Green. A cada alícuota de 20 µ? de la mezcla de amplificación, se le agregaron 2 µ? de RT de plantilla, y la amplificación se llevó a cabo de acuerdo con protocolos estándar. Los resultados se expresaron como el porcentaje de disminución en la expresión del producto de gen correspondiente, es relativo a células no transfectadas, células transfectadas únicamente con vehículo (transfectadas-mock) o células transfectadas con oligonucleótidos de control inverso. Aunque los oligonucleótidos LIV-1 inhibieron la expresión Liv-1 en todas las líneas celulares probadas, los oligonucleótidos LIV-1 tuvieron consecuencias funcionales únicamente en líneas tumorigénicas. No se observaron consecuencias funcionales de los oligonucleótidos LIV-1 en líneas no tumorigénicas, lo que indica que las células de cáncer y las células "normales" tienen dependencias diferentes en la actividad LIV-1. Ejemplo 5: Efecto de Expresión en Proliferación El efecto de la expresión genética en la inhibición de la proliferación celular fue evaluado en varias líneas celulares incluyendo células T47D1, T47D-T1, MCF7, ZR-75-1, 184B5, MDA231 y HMEC utilizando metodologías de siARN. Las células fueron revestidas a una densidad que será de aproximadamente 80-95% confluente después de días en platos de 96 depósitos. Los oligonucleótidos (antisentido o siARN) se diluyeron a 2 µ? en O pti M E M™ . Posteriormente se agregó el oligonucleótido-OptiMEM a un vehículo de suministro, seleccionado para ser optimizado para el tipo celular particular que será utilizado en el ensayo. La mezcla de oligo/veh ículo de suministro se diluyó en forma adicional en un medio con suero en las células. La concentración final de los oligonucleótidos antisentido fue de aproximadamente 300 nM y la concentración final de los oligonucleótidos siARN fue de 67-100 nM. Los oligonucleótidos se prepararon tal como se describió anteriormente. Las células fueron transfectadas a partir de 4 horas hasta durante toda la noche a una temperatura de 37°C, y la mezcla de transfección se reemplazó con medio fresco. La transfección se llevó a cabo como se describió anteriormente. Los oligonucleótidos LIV-1 inhibieron la proliferación de células de cáncer pero no inhibieron la proliferación de células HMEC (células epiteliales de seno primario) o 184B5 (línea de célula epitelial de seno no tumorigénica), lo que indica que LIV-1 juega un papel importante en la producción y/o mantenimiento de fenotipo cancerígeno en células de cáncer. Ejemplo 6: Ensayo de Supervivencia Para evaluar el efecto de la eliminación de un mensaje objetivo en la muerte celular, se tra nsfecta ron células T47D-T1, MCF7, Zr-75-1 y MDA-MB231 para ensayos de citotoxicidad. La citotoxicidad fue monitoreada midiendo la cantidad de enzima LDH liberada en el medio debido al daño a la membrana. La actividad de LDH fue medida utilizando el equipo de detección de citotoxicidad de Roche Molecular Biochemicals. Los datos se proporcionan como una proporción del LDH liberado en el medio versus el LDH total presente en el depósito en el mismo punto de tiempo y tratamiento (rLDH/tLDH). Se incluye un control positivo que utiliza oligonucleótidos antisentido y de control inverso para BCL2 (un gen a nti-apoptótico conocido); la pérdida de mensaje para BCL2 conduce a un incremento en la muerte celular en comparación con tratamiento con el oligonucleótido control (citotoxicidad de fondo debido a transfección). Ejemplo 7: Metodología de cas pasa/M 30 Se evaluó la procaspasa y M30 utilizando análisis western en lisados de células tratadas con siARN. En varios puntos de tiempo posteriores al tratamiento, se lisaron células (tanto adherentes como separadas, las cuales son giradas y se sometieron a análisis western utilizando anticuerpos para Procaspasa y M30. La desaparición de la procaspasa correspondió a la activación de caspasa. La aparición del epítope M30 fue reflejo de la disociación de caspasa de citoqueratina 18. Los anticuerpos utilizados fueron Axxora/Alexis M30 (CytoDeath: CAT# ALX-804-590) y Procaspasa Ab (R&D Systems, cat no. MAB707). Ejemplo 8: Metodología de ciclina D1 Las células fueron transfectadas con siARN para Liv1 de eliminación o tratadas con Abs específicos de Liv-1. Para células transfectadas, los lisados fueron recolectados 48 horas después de la transfección . Para tratamiento Ab, los lisados fueron recolectados 6 horas después de tratamiento. Los lisados fueron sometidos a análisis Western, utilizando anti-ciclina D1 Ab: ciclinDI Abcam Cat#-ab24249. Los siARNs utilizados fueron SEQ ID NOS: 369 y 370. Los LIV-1 Abs probados fueron generados localmente contra N-terminus & TM2-3 ECD. El anticuerpo contra el TM2-3 ECD pareció mostrar el mayor efecto. Ejemplo 9: Niveles de zinc Las células fueron tratadas con siARN 24, 48 ó 72 horas antes del ejemplo G o con Abs, 30 minutos antes del ejemplo 10. Los siARNs utilizados fueron SEQ ID NOS:369 y 370. Los LIV-1 Abs probados fueron generados localmente contra N-terminus & TM2-3 ECD. El anticuerpo contra el TM2-3 EC pareció mostrar el mayor efecto. Ejemplo 10: Ensayo de Transporte de zinc El transporte de zinc fue ensayado utilizando el indicador fluorescente selectivo de zinc permeable de células, Newport Green. Al momento de la disociación mediante esterasas intracelulares, Newport Green se enlaza a iones de zinc libres y actúa como un indicador fluorescente para el contenido de zinc libre intracelular. Una solución de operación de 10 µ? de tinta Newport Green PDX (forma de éster permeable, Cat # N24191, Invitrogen- Molecular Probes™) y 0.02% de Pluronic F-127 (20% Pluronic F-127 en DMSO; Cat # P3000, I nvitrogen-Molecular Probes™) en amortiguador Krebs-Ringer-HEPES (KRH) amortiguador (120 m NaCI, 25 mM HEPES, pH 7.5, 4.8 mM KCL, 1.2 mM KH2P04, 1.2 mM MgS04, 1.3 mM CaCI2) se preparó como se indica a continuación. Se obtuvo Newport Green en 50 pg alícuotas que fueron almacenadas disecadas a una temperatura de -20°C, protegidas de la luz y descongeladas justo antes de utilizarse. Se elaboró una solución de reserva de 2.5 mM de tinta Newport Green reconstituyendo 50 pg de Newport Green en 16.8 µ?_ de sulfóxido de dimetilo anhidro (DMSO) (Cat # 276855-1 OOmL, S ig m a -Ald rich ) . Los 10 µ? de la solución de operación de la tinta Newport Green, se prepararon agregando un volumen igual (16.8 µ?_) del agente de dispersión, Pluronic F-127, a la solución de reserva 2.5 mM y posteriormente diluyendo el volumen completo de la tinta en 8.366 ml_ KRH. Se lavaron las células adherentes una vez en solución salina amortiguada por fosfato (PBS) sin Ca2+ y Mg2+ y se recolectaron con amortiguadores disociación a base de Hank, libre de enzimas (Invitrogen, Cat # 13150-016). Tanto los PBS como el amortiguador de disociación fueron equilibrados a una temperatura de 37°C antes de utilizarse. El pH de la suspensión celular se neutralizó posteriormente mediante la adición de un volumen igual de medio de crecimiento. Las células fueron recolectadas mediante centrifugación en 1000 RPM durante 5 minutos; el pelet de célula resultante se resuspendió en PBS en una concentración de 1 x 106 célula/mL. Para el análisis, se alicuotaron 1.5 x 106 células en un tubo FACS de fondo redondo de poliestireno de 5 mi (Becton Dickinson, Cat # 352054). Las células se peletizaron nuevamente mediante centrifugación y se eliminó el PBS. El pelet celular fue resuspendido vortizando en 0.5 ml_ de 10 µ? de una solución de tinta Newport Green; el tubo FACS fue tapado e incubado en un baño de agua a una temperatura de 30°C durante 45 minutos. Se agregó únicamente 1 ml_ de amortiguador KRH libre de tinta a la suspensión celular, y las células se peletizaron mediante centrifugación en 1000 RPM durante 5 minutos. El sobrenadante fue aspirado, las células fueron lavadas nuevamente en 1 ml_ de amortiguador KRH libre de tinta, el pelet celular se resuspendió en 0.5 ml_ de amortiguador KRH libre de tinta y se incubó en un baño de agua de 30°C durante 30 minutos. Se agregó 1 ml_ de amortiguador KRH libre de tinta a la suspensión celular, y las células se peletizaron mediante centrifugación en 1000 RPM durante 5 minutos. El sobrenadante se aspiró, las células se lavaron nuevamente en 1 mL de amortiguador KRH libre de tinta, y el pelet celular se resuspendió vortizando en 2.0 mL de amortiguador KRH libre de tinta. Se monitoreó la fluorescencia intracelular mediante FACS (FACSCalibur) (BD Biosciences). Se recolectaron las células en tiempo real y se trazó la fluorescencia de la tinta Newport Green (configuración FITC) con el tiempo (configuración de recolección en 2 millones de células durante 10 minutos). Después del establecimiento de una línea de base de fluorescencia al 1.5 hasta 2 minutos de la recolección, se agregaron a las células 100 mM de cloruro de zinc (Cat # Z0152-100G, Sigma-Aldrich, disuelto en 29 mM HCI.) a una concentración final de 1-100 µ?. El tubo de las células se regresó inmediatamente a la máquina FACS; se manifestó la captación de zinc a través de un incremento instantáneo en fluorescencia. Los datos FACS fueron exportados en el software Flowjo (Tree Star Inc, Ashland, Oregon) y analizados utilizando la plataforma de Kinetics. El promedio de los datos fue desplegado con en el movimiento de la opción de afinamiento de promedio y se creó un traslape gráfico en el Layout Editor. Ejemplo 11: Epítopes LIV-1 Se pueden identificar epítopes lineales de LIV-1 para el reconocimiento y preparación de anticuerpos a través de cualquiera de numerosos métodos conocidos en la técnica. Algunos métodos de ejemplo incluyen probar la capacidad del enlace de anticuerpo de los péptidos derivado de la secuencia de aminoácido del antígeno. El enlace puede ser evaluado utilizando métodos BIACORE o ELISA. Otras técnicas incluyen exponer las bibliotecas de péptido en un soporte sólido plano ("chip") a anticuerpos y detectar el enlace a través de cualesquiera de los múltiples métodos utilizados en clasificación de fase sólida. Además, se puede utilizar despliegue de fago para clasificar una biblioteca de péptidos con selección de epítopes después de varias vueltas de bioextracción . La tabla 1 que se encuentra a continuación proporciona regiones de LIV-1 (SEQ ID NO: 2) que han sido identificadas como epítopes lineales adecuados para reconocimiento mediante anticuerpos anti-LIV-1.

Tabla 1 Nombre ECD Sec local AA Ubicación de secuencia SEQ ID NO: Mapeada epitope mapeado epitope Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 93-100 HHDHDHHS 6 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 94-101 HDHDHHSD 7 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 95-102 DHDHHSDH 8 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 96-103 HDHHSDHE 9 Región antigénica 1 ECDfM . . 92-147 97-104 DHHSDHEII 10 Reaión antiaénica 1 ECD#*1 92-147 98-105 HHSDHEHH 11 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 99-106 HSDHEHHS 12 ¦ Región antigénica 1 ECD#*1 92-147 100-107 SDHEHHSD 13 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 101-108 DHEHHSDH 14 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 102-109 HEHHSDHE 15 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 103-110 EHHSDHER 16 Región antigénica 1 ECDfM 92-147 104-111 HHSDHERH 17 92-147 18 Región antigénica 1 ECD#'1' • 105-112 HSDHERHS Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 105-113 SDHERHSD 19 92-147 107-114 DHERHSDH 20 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 108-115 HERHSOHE 21 Región antigénica 1 ECD# V 92-147 109-116 ERHSDHEH 22 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 110-117 RHSDHEHH1 23 Reaión antiaénica 1 ECD#"1 92-147 111-118 HSDHEHHS 24 Región antigénica 1 ECD# 1 92-147 112-119 SDHEHHSD 25 Región antigénica 1 ECD#'1 02-147 113-120 . DHEHHSDH 26 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 114-121 HEHHSDHE 27 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 115-122 EHHSDHEH 28 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 116-123 HHSDHEHH 29 Región antigénica 1 ECD#"1 92-147 117-124 HSDHEHHS 30 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 118-125 SDHEHHSD 31 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 119-126 DHEHHSDH 32 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 120-127 HEHHSDHN 33 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 121-128 EHHSDHNH 34 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 122-129 HHSDHNHA 35 Reaión antiaénica 1 ECD#'1 92-147 123-130 HSDHNH 36 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 124-131 SDHNHAAS . 37 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 125-132 DHNHAASG 38 92-147 Región antigénica 1 ECD#'1 126-133 HNHAASGK 39 Rpaión antiaénica 1 ?G???? 92-147 127-134 NHAASGKN 40 92-147 Región antigénica 1 ECD#'1 128-135 HAASGKNK 41 92-147 129-136 AASGKNKR 42 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 130- 37 ASGKNKRK 43 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 131-138 SGKNKRKA 44 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 132-139 GKNKRKAL 45 Región antigénica 1 ECD#"1 92-147 133-140 KNKRKALC 46 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 134-141 N RKALCP 47 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 135-142 KR ALCPD 48 Reaión antiaénica 1 ECD#'1 .92-147 136-143 RKALCPDH 49 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 137-144 KALCPDHD 50 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 138-145 ALCPDHDS 51 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 139-146 LCPDHDSD . 52 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 140-147 CPDHDSDS 53 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 93-101 HHDHDHHSD 54 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 94-102 HDHDHHSDH 55 Región antigénica 1 ECD#'1 . . 92-147 100-109 SDHEHHSDHE . 108 Región antigénica 1 ECD#'1 . . 92-147 101-110 DHEHHSOHER 109 Región antigénica 1 ECD#*1 92-147 102-111 HEHHSDHERH 110 Región antigénica 1 ECD#'í 92-147 103-112 EHHSDHERHS 111 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 104-113 HHSDHERHSD 112 Reaión antiaénica 1 ECD#'1 92-147 105-114 HSDHERHSDH 113 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 106-115 SDHE HSDHE 114 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 107- 16 OHERHSDHEH 115 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 108-117 HERHSDHEHH 116 • 92-147 Reqión antigénica 1 ECD#'1 109-118 ERHSDHEHHS , 11 Región antigénica 1 ECDÍf'1 92-147 110-119 RHSDHEHHSD 118 92-147 Región antigénica 1 ECD#"1 111-120 HSDHEHHSDH 119 92-147 Región antigénica 1 ECD#'1 112-121 SDHEHHSDHE 120 Región antigénica ECD#'1 92-147 113-122 DHEHHSDHEH 121 92-147 R ión antigénica 1 ECD#'1 114-123 HEHHSDHEHH 122 eg 92-147 115-124 EHHSDHEHHS 123 Región antigénica 1 ECDíH 92-147 11G-125 HHSDHEHHSD 124 Región antigénica 1 ECD#'1 ¦ 92-147 117-126 HSDHEHHSDH 125 Reaión antiaénica 1 ECD#'1 92-147 118-127 SDHEHHSDHN 126 Región antigénica 1 ECD# 1 92-147 1 9-128 DHEHHSDHNH 127 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 120-129 HEHHSDHNHA 128 Región antigénica 1 ECOS 1 92-147 121-130 EHHSDHNHAA 129 Reqión antigénica 1 ECDS't 92-147 122-131 HHSDHNHAAS 130 Región antigénica ECD#'1 92-147 123-132 HSDHNHAASG 131 Región antigénica 1 ECD#'1 I 92-147 124-133 SDHNHAASGK 132 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 125-134 OHNHAASGKN 133 Región antigénica 1 ECD#'1 I 92- 147 12B-135 HNHAASGKNK 134 Región antigénica 1 ECD#'1 ' 92-147 127-136 NHAASGKN R . 135 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 128-137 HAASGKNKR 36 Región antigénica ·) ECD#'1 92-147 129-138 AASGKNKRKA 137 Reaión antiaénica 1 ECOtf'1 92-147 130-139 . ASG NKRKAL 138 Región antigénica 1 ECD#'1 1 92-147 131-140 SGKNKRKALC 139 Región antigénica ECD#'1 92-147 132-141 GKNKRKALCP 140 92-147 133-142 KNKRKALCPD 141 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 134-143 NKR ALCPDH 142 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 135-144 KR ALCPDHD 143 Región antigénica ECD/M . 92-147 136-145 RKALCPDHDS 144 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 137-146 KALCPDHDSD 145 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 • 138-147 ALCPDHDSDS 146 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 93-103 HHDHDHHSDHE 147 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 94-104 HDHDHHSDHEH 148 Región antigénica 1 ECDfl'1 92-147 95-105 DHDHHSDHEHH 149 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 96-106 HOHHSDHEHHS 150 Reaión antiaénica 1 ECD#'1 92-147 97-107 DHHSDHEHHSD 151 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 96-108 HHSDHEHHSDH 152 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 99-109 HSDHEHHSDHE 153 Región antigénica 1 ECD#'1 j 92-147 100-110 SDHEHHSDHER 154 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 101-111 DHEHHSDHERH 155 Región antigénica \ ECD#'1 92-147 102-112 HEHHSDHERHS 156 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 103-113 . EHHSDHERHSD 157 Región antigénica 1 ECD#'1 . 92-147 • 104-114 HHSDHERHSDH 158 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 . 105-115 HSDHERHSDHE 159 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 106-116 SDHERHSDHEH 160 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 107-117 DHERHSDHEHH 161 Región antigénica 1 ECD#"1 92-147 108-118 HERHSDHEHHS 162 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 109-119 ERHSDHEHHSD 163 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 110-120 RHSDHEHHSDH 164 Reaión antiaénica 1 ECD#"1 92-147 111-121 HSDHEHHSDHE 165 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 112-122 SDHEHHSDHEH 166 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 113-123 DHEHHSDHEHH 167 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 114-124 HEI IHSDHEHHS 168 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 115-125 EHHSDHEHHSD 169 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 116-126 HHSDHEHHSDH 170 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 117-127 HSDHEHHSDHN 171 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 118-128 SDHEHHSDHNH 172 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 119-129 DHEHHSDHNHA 173 Región antigénica 1 ECD#'1 l 92-147 120-130 HEHHSDHNHAA 174 92-147 121-131 1 EHHSDHNHAAS 175 92-147 122-132 HHSDHNHAASG L 176 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 123-133 HSDHNHAASGK 177 Reaion antiaénica 1 ECu# 1 92-147 124-134 SOHNHAASGKN 178 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 125-135 DHNHAASGKNK 179 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 126-136 HNHAASGKNKR 180 Región antigénica 1 ECD#"1 92-147 127-137 NHAASG NKRK 181 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 128-138 . HAASGKN RKA 182 Región antigénica 1 EC0#'1 92-147 129-139 AASGKNKRKAL 183 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 130-140 ASGKNKRKALC 184 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 131-141 SGKNKRKALCP 185 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 132-142 GKN RKALCPD 186 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 133-143 KNKRKALCPDH 187 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 134-144 N RKALCPDHD 188 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 135-145 KRKALCPDHDS 189 Reaión antiaénica 1 ECD#'1 92-147 136-146 R ALCPDHDSD 190 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 137-147 KALCPDHDSDS 191 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 93-104 HHDHDHHSDHEH 192 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 94-105 HDHDHHSDHEHH 193 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 95-106 OHDHHSDHEHHS 194 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 96-107 HDHHSDHEHHSD 195 92-147 Región antigénica 1 ECD#"1 97-108 DHHSDHEHHSDH 196 92-147 98-109 HHSDHEHHSOHE 197 Región antigénica 1 ECD#'V HSDHEHHSDHER 198 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 09-110 luu-m cnucuucnucou Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 101-112 DHEHHSDHERHS 200 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 102-113 HEHHSDHERHSD 201 Región antigénica ·) ECD#'1 92-147 103-114 EHHSDHERHSDH 202 Reaión antiaénica 1 ECD#'1 92-147 104-115 HHSDHERHSDHE 203 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 105-116 HSDHERHSDHEH 204 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 106-117 SDHERHSOHEHH 205 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 107-118 DHERHSDHEHHS 206 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 108-119 HERHSDHEHHSD 207 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 109-120 ERHSDHEHHSDH 208 Región antigénica 1 EC0#'1 92-147 110-121 RHSDHEHHSDHE 209 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 111-122 HSDHEHHSDHEH 210 Región antigénica 1 ECD#"1 92-147 112-123 SDHEHHSDHEHH 211 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 113-124 DHEHHSDHEHHS 212 Región antigénica 1 ECDfM 92-147 114-125 HEHHSDHEHHSD 213 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 115-126 EHHSDHEHHSDH 214 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 116-127 HHSDHEHHSDHN 215 Región antigénica 1 ECD#'1 92r147 117-128 HSDHEHHSDHNH 216 Reaión antiaénica 1 ECD#'1 92-147 118-129 SDHEHHSDHNHA 217 Región antiqénica 1 ECD#'1 ' 92-147 119-130 DHEHHSDHNHAA 218 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 120-131 HEHHSDHNHAAS 219 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 121-132 EHHSDHNHMSG 220 Reqión antigénica 1 ECD#'1 92-147 122-133 HHSDHNHAASGK • 221 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 123-134 HSDHNHAASGKN 222 Reqión antigénica 1 ECDfH 92-147 124-135 SDHNHAASG NK 223 Región antiqénica 1 ECD#'1 92-147 125-136 DHNHAASGKN R 224 Región antigénica 1 ECD#'1 92-147 126-137 HNHAASGKNKRK 225 92-147 Región antigénica 1 ECD#'1 127-138 NHAASGKNKR A 226 ? AA ob KrJ ftKftAL Región antigénica 1 ECDÍT1 92-147 129-140 MSG NKRKALC 228 Región antigénica 1 ECD#'1 ; 92-147 130-141 ASGKNK KALCP 229 Reaión antiaénica 1 ECD#'1 92-147 131-142 SG NKRKALCPD 230 Región antigénica 1 ECD# í 92-147 132-143 GKNKRKALCPDH 231 Región antigénica 1 ECD#'1 I 92-147 133-144 KNKRKALCPOHD 232 Región antigénica 1 ECD# 1 I 92-147 134-145 NKRKALCPDHDS 233 Región antigénica 1 ECD#'1 j 92-147 135-146 KRKALCPDHDSD 234 Región antigénica 1 ECDÍM 92-147 136-147 RKALCPOHDSOS 235 Región antigénica 1 ECD#' i 15B-180 158-165 GAHRPEH 236 Región antigénica 1 ECDíí'1 ' 158-180 159-166 GAHRPEHA 237 Región antigénica 1 ECD#"1 158-180 160-167 AHRPEHAS 238 Región antigénica 1 ECD#'1 158-180 '161-168 HRPEHASG 239 Región antigénica 1 ECD#'1 158-180 162-169 RPEHASGR 240 Región antigénica 1 ECD# ? 158-180 163-170 PEHASGRR 241 Reaión antiaénica 1 ECn#"1 158-180 164-171 EHASGRRN 242 Región antigénica 1 ECD/? 158-180 165-172 HASGRRNV 243 Región antigénica 1 ECD#'1 158-180 166-173 ASGRRNVK 244 Región antigénica 1 ECD#'1 158-180 167-174 SGRRNVKO 245 158-180 168-175 GRRNVKDS 246 Región antigénica 1 ECD#'1 158-180 169-176 RRNVKDSV 247 Región antigénica 1 ECD#'1 158-180 170-177 RNVKDSVS 248 Región antigénica 1 ECD#'1 158-180 171-178 NVKDSVSA 249 Región antigénica 1 ECD#'1 158-160 172-179 VKDSVSAS 250 Región antigénica 1 ECD#'1 158-180 173-180 KOSVSASE 251 Región antigénica 1 ECD#'1 158-180 158-166 KGAHRPEHA 252 Región antigénica 1 ECD#'1 158-180 159-167 GAHRPEHAS 253 Región antigénica 1 ECD#'1 158-180 160-168 AHRPEHASG 254 Reaión antiaénica 1 ECD#'1 156-180 161-169 HRPEHASGR 255 Región antigénica 1 ECDfH 158-180 162-170 RPEHASGRR 256 Región antigénica 1 ECD#'1 158-180 163-171 PEHASGRRN 257 Región antigénica 1 ECDíf'1 158-180 164-172 EHASGRRNV 258 Región antigénica 1 ECD#'1 158-180 165-173 HASGRRNVK 259 Región antigénica 1 ECD#'1 158-180 166-174 ASGRRNVKD . 260 Región antigénica 1 ECD#'1 158-180 167-175 SGRRNVKO S 261 Región antigénica 1 ECD#'1 158-180 168-176 GRRNVKDSV 262 Región antigénica 1 ECD#'1 158-180 169-177 RRNVKOSVS 263 Región antigénica 1 ECD#'1 158-180 170-178 RNVKDSVSA 264 Región antigénica 1 ECD#'1 158-180 171-179 NV DSVSAS 265 Región antigénica 1 ECD#'1 158-180 172-180 VKDSVSASE 266 Región antigénica 1 ECD#' 158-180 158-167 KGAHRPEHAS 267 Región antigénica 1 ECD#'1 158-180 159-168 GAHRPEHASG 268 Reaión antiaénica 1 EC0#'1 158-180 160-169 AHRPEHASG . 269 Región antigénica 1 ECD#'1 158-180 161-170 HRPEHASGRR 270 Región antigénica 1 ECD#'1 158-180 162-171 RPEHASGRRN 271 .

Región antigénica 1 ECD#'1 158-180 163-172 PEHASGRRNV 272 Región antigénica 1 ECD#'1 158-180 164-173 EHASGRRNVK 273 Región antigénica 1 ECD#'1 158-180 165-174 HASGRRNVKD 274 Región antigénica 1 ECD#'1 158-180 166-175 ASGRRNVKDS 275 Región antigénica 1 ECD#'1 158-180 167-176 SGKKNV DSV 276 Región antigénica 1 £CD#'1 158-180 168-177 GRRNVKDSVS 277 Región antigénica 1 ECD#"1 150-180 169-178 RRNVKDSVSA 278 158-180 170-179 RNVKDSVSAS 279 Región antigénica 1 ECD#'1 Región antigénica ECD#'1 158-180 158-168 KGAHRPEHASG 281 Reaión antiaénica 1 ECO#'1 158-180 159-169 GAHRPFHASGR 282 Región antigénica 1 ECD#' 158-18D 160-170 AHRPEHASGRR 283 Región antigénica 1 ECD#'1 158-180 161-171 HRPEHASGRRN 284 Región antigénica 1 ECD#'1 158-180 162-172 RPEHASGRRNV 285 Región antigénica 1 ECD#'1 158-180 163-173 PEHASGRRNVK 286 Región antigénica 1 ECD#'1 158-180 164-174 EHASGRRNVKD 2B7 Región antigénica 1 ECD#'1 158-180 165-175 HASGRRNVKOS 288 Región antigénica 1 ECD#'1 158-180 166-176 ASGRRNVKDSV 289 Región antigénica 1 ECD#"1 158-180 167-177 SGRRNVKDSVS 290 Región antigénica 1 ECD#'1 158-180 168-178 GRRNVKDSVSA . 291 Región antigénica 1 ECDtf' 158-180 169-179 RRNVKDSVSAS 292 Región antigénica 1 ECD#'1 158-180 170-180 RNVKDSVSASE 293 Reaión antiaénica 1 ECDtt'1 15B-180 • 158-169 KGAHRPEHASGR 294 Región antigénica 1 ECD#'1 158-180 159-170 GAHRPEHASGRR 295 Región antigénica \ ECD#'1 158-180 160-171 AHRPEHASGRRN 296 Región antigénica 1 ECD#"1 158-180 161-172 HRPEHASGRRNV 297 Región antigénica 1 ECD#'1' 158-180 162-173 RPEHASGRRNVK 298 Región antigénica 1 ECD#'1 158-180 163-174 PEHASGRRNVKD 299 158-180 164-175 EHASGRRNVKDS 300 Región antigénica 1 ECD#'1 158-180 165-176 HASGRRNVKDSV 301 Región antigénica 1 ECD#'1 158-180 166-177 ASGRRNVKDSVS 302 Región antigénica 1 ECD#'1 5B-1B0 167-178 SGRRNVKDSVSA 303 Región antigénica 1 ECD#'1 158-180 168-179 GRRNVKDSVSAS 304 Región antigénica 1 ECD#'1 158-180 169-180 RRNVKDSVSASE 305 Región antigénica 1 ECD#'1 360-379 360-367 HLLPHSHA 306 Reaión antiaénica 1 ECn#'1 360-379 361-368 LLPHSHAS 307 Región antigénica 1 ECDS'1 360-379 362-369 LPHSHASH 308 Región antigénica \ EC0#"1 360-379 363-370 PHSHASHH 309 Región antigénica 1 ECD#'1 360-379 364-371 HSHASHHH 310 Región antigénica 1 ECD#'1 360-379 365-372 SHASHHHS 311 Región antigénica ECD#'1 360-379 366-373 HASHHHSH 312 Región antigénica 1 ECD#'1 360-379 367-374 ASHHHSHS 313 Región antigénica 1 ECD#'1 360-379 36B-375 SHHHSHSH 314 Región antigénica 1 ECD#'1 360-379 369-376 HHHSHSHE 315 28207.0002 (20366-039???1) Ejemplo 12: Inmunohistoquímica Se utilizaron microformaciones de tejido humano incrustadas en parafina comercialmente disponibles, para evaluar la expresión de LIV-1 por medio de inmunohistoquímica (Zymed Laboratories Inc, San Francisco CA; Cybrdi, Gaithersburg, MD; Clinomics Biosciences Inc, Cambridge UK). Se utilizaron células 293T Naive y transfectadas con LIV-1 como controles para validar la expresión. La desparafinización de sección de tejido y recuperación de antígeno se llevó a cabo en el descubrimiento de ventana utilizando acondicionamiento de célula estándar seguido de incubación de 60 minutos en los anticuerpos primarios. Se utilizó un anticuerpo Ventana LIV-1 anti-humano de conejo (Chiron, Emeryville, CA) y control IgG Prebleed de conejo (Chiron, Emeryville, CA) en 10 pg/ml. Se utilizó para la detección el reactivo secundario de ventana universal (Ventana Medical Systems, Inc., Tucson, Az) seguido de equipo de mapeo DAB de ventana (Ventana Medical Systems Inc.). Se utilizaron hematoxilina de ventana y reactivos Bluing (Ventana Medical Systems, Inc) para el conteo de manchado y las secciones fueron deshidratadas en alcoholes graduados, despejados en xileno y deslizados en cubierta utilizando un medio de montaje sintético. Ejemplo 13: Tejido de cáncer versus normal; análisis Spotfire También se utilizaron los datos de la microformación para determinar la expresión de LIV-1 SLC39A10, SLC39A11 y SLC39A13 en un número de tipos de tumor cancerígeno y un número de tejidos de muestras normales. Se utilizaron protocolos del software DecisionSite (Spotfire, Somerville, MA) y Pipeline Pilot desarrollados localmente (SciTegic, San Diego, CA, in-house developer Josef Ringgenberg) para generar las ilustraciones gráficas mostradas en las figuras 12-15. Los resultados mostraron una expresión elevada de cada uno de los antígenos de célula de tumor de interés en un número de tipos de cáncer con un nivel menor de expresión en una variedad de tipos de tejido normal. Ejemplo 14: Secuencias Secuencia de nucleótidos LIV-1; SEQ ID NO: 1: CTCGTGCCGAATTCGGCACGAGACCGCGTGTTCGCGCCTGGTAGAGATTTCTCGAAGACACCAGTGGGCCCGTGT GGAACCAAACCTGCGCGCGTGGCCGGGCCGTGGGACAACGAGGCCGCGGAGACGAAGGCGCAA GGCGAGGAAGT TATCTGTAATC TGATCCTGACCTTTGCCCTCTCTGTCACAAATCCCCTTCATGAACTAAAAGCAGCTGCTTTCC CCCAGACCACTGAGAAAATTAGTCCGAATTGGGAATCTGGCATTAATGT GACTTGGCAATTTCCACACGGCAAT ATCATCTACAACAGCTTTTCTACCGCTATGGAGAAAATAATTCTTTGTCAGTTGAAGGGTTCAGAAAATTACTTC AAAATATAGGCATAGATAAGATTAAARGAATCCATATACACCATGACCACGACCATCACTCAGACCACGAGCATC ACTCAGACCATGAGCGTCACTCAGACCATGAGCATCACTCAGACCACGAGCATCACTCTGACCATGATCATCACT CTCACCATAATCATGCTGCTTCTGGTAAAAATAAGCGAAAAGCTCTTTGCCCAGACCATGACTCAGATAGTTCAG GTAAAGATCCTAGAAACAGCCAGGGGAAAGGAGCTCACCGACCAGAACÁTGCCAGTGGTAGAAGGAATGTCAAGG ' ACAGTGTTAGTGCTAGTGAAGTGACCTCAACTGTGTACAACACTGTCTCTGAAGGAACTCACTTTCTAGAGACAA TAGAGACTCCAAGACCTGGAAAACTCTTCCCCAAAGATGTAAGCAGCTCCACTCCACCCAGTGTCACATCAAAGA GCCGGGTGAGCCGGCTGGCTGGTAGGAAAACAAATGAATCTGTGAGTGAGCCCCGAAAAGGCTT ATGTATTCCA GAAACACAAATGAAAATCCTCAGGAGTGTTTCAATGCATCAAAGCTACTGACATCTCATGGCA GGGCATCCAGG TTCCGCTGAATGCAACAGAGTTCAACTATCTCTGTCCAGCCATCATCAACCAAATTGATGCTAGATCTTGTCTGA TTCATACAAGTGAAAAGAAGGCTGAAATCCCTCCAAAGACCTATTCATTACAAATAGCCTGGGTTGGTGGTTTTA TAGCCATTTCCATCATCAGTTTCCTGTCTCTGCTGGGGGTTATCTTAGTGCCTCTCATGAATCGGGTGTTTTTCA AATTTCTCCTGAGTTTCCTTGTGGCACTGGCCGTTGGGACTTTGAGTGGTGATGCTTTTTTACACCTTCTTCCAC ATTCTCATGCAAGTCACCACCATAGTCATAGCCATGAAGAACCAGCAATGGAAATGAAAAGAGGACCACTTTTCA GTCATCTGTCTTCTCAAAACATAGAAGAAAGTGCCTATTTTGATTCCACGTGGAAGGGTCTAACAGCTCTAGGAG GCCTGTATTTCATGTTTCTTGTTGAACATGTCCTCACATTGATCAAACAATTTAAAGATAAGAAGAAAAAGAATC AGAAGAAACCTGAAAATGATGATGATGTGGAGATTAAGAAGCAGTTGTCCAAGTATGAATCTCAACTTTCAACAA . ATGAGGAGAAAGTAGATACAGATGATCGAACTGAAGGCTATTTACGAGCAGACTCACAAGAGCCCTCCCACTTTG ATTCTCAGCAGCCTGCAGTCTTGGAAGAAGAAGAGGTCATGATAGCTCATGCTCATCCACAGGAAGTCTACAATG AATATGTACCCAGAGGGTGCAAGAATAAATGCCATTCACATTTCCACGATACACTCGGCCAGTCAGACGATCTCA ' TTCACCACCATCATGACTACCATCATATTCTCCATCATCACCACCACCAAAACCACCATCCTCACAGTCACAGCC AGCGCTACTCTCGGGAGGAGCTGAAAGATGCCGGCGTCGCCACTTTGGCCTGGATGGTGATAATGGGTGATGGCC TGCACAATTTCAGCGATGGCCTAGCAATTGGTGCTGCTTTTACTGAAGGCTTATCAAGTGGTTTAAGTACTTCXG 28207.0002 (20366-039WO1) TTGCTGTGTTCTGTCATGAGTTGCCTCATGAATTAGGTGACTTTGCTGTTCTACTAAAGGCTGGCATGACCGTTA AGCAGGCTGTCCTTTATAATGCATTGTCAGCCATGCTGGCGTATCTTGGAATGGCAACAGGAATTTTCATTGGTC ATTATGCTGAAAATG TTCTÁTGTGGATATTTGCACTTACTGCTGGCTTATTCATGTATGTTGCTCTGGTTGATA TGGTACCTGAAATGCTGCACAATGATGCTAGTGACCATGGA GTAGCCGCTGGGGGTATTTCTTTTTACÁGÁATG CTGGGÁTGCTTTTGGGTTTTGGAATTATGTTACTTATTTCCATATTTGAACATAAAATCGTGTTTCGTATAAATT TCTAGTTAAGGTTTAAATGCTAGAGTAGCTTAAAAAGTTGTCATAGTTTCAGTAGG CATÁGGGAGATGAGTTtG · TATGCTGTACTATGCAGCGTTTAAAGTTAGTGGGTTTTGTGATTTTTGTATTGAATATTGCTGTCTGTTACAAAG TCAGTTAAAGGTACGTTTTAATATTTAAGTTATTCTATCTTGGAGATAAAATCTGTATGTGCAATTCACCGGTAT TACCAGTTTATTATGTAAA ^AGAGATTTGGCATGACATGTTCTGTATGTTTCAGGGAAAAATGTCTTTAATGCT TTTTCAAGAACTAACACAGTTATTCCTATACTGGATTTTAGGTCTCTGAAGAACTGCTGGTG Secuencia de aminoácidos LIV-1, SEQ ID NO: 2 MAR LSVILIUTFALSVTNPLHELKW^PQTTEKISPmíESGimmiAISTRQYHLQQLFYRYGE-raSLEVEGF RKLLQNIGIDKIKRIHIHHDHDHHSDHEHHSDHERHSDHEHHSDHEHHSDHD SDSSQKDPRNSQG GAHRPEHASGRRNVKDSVSASEVTSWYNTVSEGTHFLETIETPRPG LFP DVSSSTPPS V SKSRVSRLAGRKTWESVSEPRKGFMYSRNT ENPQECFTJASKLLTSHGMGIQVPLNATEFNYLCPAIINQIDA RSCLIHTSEi AEIPP TYSLQIAWVGGFIAISIISFLSLLGVILfVPIjMNRVFFKFLIjSFDVAIiAVGTLSGDAFtj HLLPHSHASHHHSHSHEEPAMEM RGPLFSHLSSQNIEESAYFDSTW GLTALGGLYFMFLVEHVIiTLIKQFKDK IOCKNQKKPEITODDVEIKKQLSKYESQLSTÍJEE VDTDDRTEGYLRADSQEPSHFDSQQPAVLEEEE\^IAHAHPQ EVYNEYVPRGCKNKCHSHFHDTLGQSDDLIHHinnJYHHILHHHHHQNHHPHSHSQRYSREEL DAGVATLAWMVX ' · MGDGLHNFSDGLAIGAAFTEGLSSGLSTSVAVFCHELPHELGDFAVLLKAGMTV QAVLYNAIJSAMIAYLGMATG · IFIGHYAEWSMWIFALTAGLFMy AL DWPEMLHOTASDHGCSR GYFFLQNAGMLLGFGI IiLISIFEH IV.

FRINF En algunas modalidades de la presente invención, los moduladores LIV- comprenden o son dirigidos a regiones antigénicas del polipéptido LIV-1. Las regiones antigénicas de LIV-1 incluyen, sin limitación, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4 y SEQ ID NO: 5, ver a continuación: IIHDHDHHSDHEHHSDHERKSDHEHHSDHEHHSDHNHAASG NKRKALCPDHDSDS (SEQ ID NO:3) KGAHRPEHASGRR VKDSVSASE (SEQ ID NO:4) HLLPHSHASHHHSHSHEEPA (SEQ ID NO: 5) En algunas modalidades de la presente invención, los moduladores LIV-1 comprenden y/o enlazan en forma específica a una o más secuencias de SEQ ID NO: 2. En algunas modalidades, los moduladores LIV-1 se enlazan específicamente a uno o más epítopes LIV-1 que tienen una secuencia seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO:361-SEQ ED NO:364 o SEQ ID NO:387-SEQ ID NO:391, ver a continuación; HSHSHEEPAMEMKRGPLFSH; SEQ ID NO:361 CFNASKLLSHGM; SEQ ID NO: 362 GMGIQVPLNATEFNYL; SEQ ED NO:363 SVSASEVTSTVYNTVSEGT; SEQ ID NO:364 LHELKAAAFPQTTEKISPITOESGimroiAISTRQYHLQQLFYRYGE SLSTOGFRKlLQNIGIDKIKRIHIHHD HDHHSDHEHHSDHERHSDHEHHSDHEHHSDHNHAASGKNKRKALCPDÍIDSDSSGKIJPRNSQGKGAHRPEHASGRR- IWKDSVSASEVTSWY VSEGTHFLETIETPRPGKLFPKDVSSSTPPSVTSKSRVSRl-AGRKTNESVSEPR GF MYSR-SITNENPQECITOASKLLTSHGMGICVPLNAT^ GGFI; SEQ ID NO:387; N-terminus; HLLPHSHASHHHSHSHEEPAMEMKRGPLFSHLS'SQNIEESAYFDST; SEQ ID NO:388; TM 2/3 TEGLSS; SEQ ID ·??:389· TM 4/5 HYAENVSM; SEQ ID NO:390; TM 6/7 VFRINF; SEQ ID ÑO:391; C-terminus En algunas modalidades, los moduladores LIV-1 de la presente invención tienen las siguientes secuencias CHIR296-4SI; AAAGGCTGGCATGACCGTTAA (SEQ ID NÓ:367) CHIR296-3SI; GACAGTGTTAGTGCTAGTGAA (SEQ ID ÑO:368). CHIR296-2SI; CTAGTTAAGGTTTAAATGCTA (SEQ ID NO:369) CHI 296-1SI; AAGGCTTATCAAGTGGTTTAA (SEQ ID NO:370) CHER296-7RC; GCAACCCTGAAACTCACCACTACGA (SEQ ID NO:371) CHIR296-5RC; TACCGTACCCGTAGGTCCAAGGCG (SEQ ID NO: 372) CHIR296-2RC; TGTGGTACTGGTGCTGGTAGTGAGT (SEQ ID NO:373) CHIR296-9; TGGTGAATGAGATCGTCTGACTGGC (SEQ ID NO: 374) CHIR296-8; AGGGCTCTTGTGAGTCTGCTCGTAA (SEQ ID NO:375) CHIR296-7; AGCATCACCACTCAAAGTCCCAACG (SEQ ID NO:376) CHIR296-6;GCCAGTGCCACAAGGAAACTCAGG (SEQ ID NO:377) CHIR296-5; GQGGAACCTGGATGCCCATGCCAT (SEQ ID NO:378) CHIR296-4; ACTGGCATGTTCTGGTCGGTGAGC (SEQ ID NO:379) CHIR296r3; ATGC'TCATGGTCTGAGTGACGCTCA (SEQ ID NO:380) CHIR296-2; TGAGTGATGGTCGTGGTCATGGTGT (SEQ ID NO:381) CHIR296-1; GAGAGGGCAAAGGTCAGGATCAAGA (SEQ ID NO:382).

SLC39A10; SEQ ID NO:383; NP_065075.1 MKVHMHTKFCLICL.LTFIFHHCNHCHEEHDHGPEAIJHRQHRGMTELEPSKFSKQAAENEKKYY IEKLFERYGENGRL·SFFGLEKL·L NL·GLGE KGraIN?EDL·GHDHVSHL·DII-A QEGKHFHSH _raQHSHI>mLNSENQTVTSVSTKRI>mKCDPEK^ Hl^THHFHNDSI PSERGEPSNEPSTETN TQEQSDVIGjPKG R K GR SNENSEVITPGFP PNHDQGEQYEHNRVHKPDRVHMPGHSHVHLPERNGHDPGRGHQDLCPDNEGELRHTR REAPH VK-^AIISLR DIÍNEDDHHHECL VTQLL YYGHGANSPISTDLFTYLCPALLYQÍDSRLCIE HFDKLLVEDINKDKmiVPEDE-A IGASAWICGIISITVISLLSLLGVILVPIINQGCF FLLT FLVALAVGTMSGDALLiHLnPHSQGGHDHSHQHAHGHGHSHGHESNKFLEEYDAVIiKGLVALGG IYLLFIIEHCIRMFKHYKQQRGKQKWFMKQNTEESTIGR LSDHKli WTPDSDWLQLKPLAGT DDSWSEDRLNETELTDLEGQQESPPKNYLCIEEEKIIDHSHSDGLHTIHEHDLHAAAHNHHG ENKTVLRKHOTQWHHraSHHSHGPCHSGSDLKETC AGLTGGISTSIAVFCHELPHELGDFAVLL AGM VKQAIVYNLLSA MAYIGMLIGTAVGQYA I^ITLWIFAVTAGMFLYVAIJVD IJPE LHGDGDNEEHGFCPVGQFILQ LGLLFGFAIMLVIA LYEDKIVFDIQF [0003361 SLC39A11; SEQ EDNO:384;NP_631916 MLQGHSSVFQALLGTFFTWGMTAAGAAiVFVFSSGQ RILDGSLGFAAGVMLAASYWSLIiAPAVEMATSSGGFGA FAFFPVAVGFTLGAAFVYIJU5LLMPHLGAAEDPQTAI-AI-NFGSTLMKKKSDPEGPALLFPESELSIRIDKSENGE AYQRK AAATGI-PEGPAVPVPS Gm-AQPGGSSWRRIALLILAITIHNVPEGLAVGVGFGAIE TASATFESAEN IAIGIGIQNFPEGLAVSLPLRGAG-^STWRAFWYGQLSGmrePLAGVFGAFAVVIJU^ DDIIPEAQISGNGKLASWASILGFWMMELDVGLG [000337J SLC39A13; SEQ ID NO:385; NP_689477.2 MPGCPCPGCGMAGPRLLFLTAIIALELLGRAGGSQPALRSRGTATACRLDNKESESWGAIJLSGE RLDTWICSLLGSL VGLSGVFPLLVIPLEMGTMLRSEAGAWRLKQIÍLSFALÍGGLLG VFLHLL PEA AYTCSASPGGEGQSLQQQQQLGL VIAGILTFLALE MFLDSKEEGTSQAPNKDPTAAA AAL_NGGHCLAQPAAEPGLGAVVRSIKVSGYIJ^^ AILLHEIPHEVGDFAILLRAGFDRWSAAKLQLSTALGGLLGAGFAICTQSP GVEETAAWVLP FTSGGFLYIALVNVLPDLLEEEDPWRSliQQLLLLCAGIWMVLFSLFVD

[000338] SEQIDNO:386 GFIAISIISFLSLLGVLVPLM RVFFKFLLSLVALAVGTLSGDAFLLLPHSHASHHHSHSHEP AMEMKRGPLFSHLSQNIEESAYFDST KLTALGGLYFMFLVEHLTLIKQFKDKKKKNQKPEND DDVEIKKQLSYESQLST EE VDTDRTEGYLRADSQEPSHDSQQPAVIJEEEEV IHAHPQEVY NEYVPRG KCHSHFHDTLGQSDLIHHHHDYHHILHHHHQNHHPHSHSQRYSEELi DAGVATL AWW1GDGLH FSDGI?IGAFTEGLSSGIJSTSV FCHEIJPHEL·GDF V1.KAGMT KQAVIJYNA LA LAYLGMATGIFIGYAE VS IFALTAGFMYVALVD VPE LHDASDHGCSRWGYFFLNA GMbLGFGIMLLI PLNIKSCSYKFLVKV [000339J Liv- i-delta; SEQ ID NO:365 MGIQVPLNATEF YLCPAIINQIDARSCLiIHTSEKKAEIPPKTYSLQIAWVGGFIAISIISFL SLbGVI VPLMNRVFF FbLSFLVALAVGTLSGDAFLHLLPHSHASHHHSHSHEEPAMEMKRG PLFSHLSSQNIEESAYFDSTWKGLTALGGLYFMFLVEHVLTLIKQFKD KKK QKKPENDDDV EIKKQLS YESQLSTNEEIWDTDDRTEGYLRADSQEPSHFDSQQPAVLEEEEVMIAHAHPQEV YNEYVPRGC NKCHSHFHDTLGQSDDLIHHHHDYHHILHHHHHQNHHPHSHSQRYSREELKDA GVATIAVmvi GDGLHNFSDGLAIGAAFTEGLSSGLSTSVAVFCHELPHELGDFAVLL AGMT V QAVLYNALSAMLAYLGMATGIFIGHYAENVSMWIFAX.TAGLFMYVALVDMVSF

[000340] SEQ BD NO: 366 MARKLSVILILTFALSV PLHELKAAAFPQTTE ISPNWESGINVDLAISTRQYHLQQLFYR YGE NSLSVEGFRKLLQNIGIDKI RIHIHHDHDHHSDHEHHSDHERHSDHEHHSDHEHHSDH.

DHHSHH HAASGKN RKALCPDHDSDSSG DPRNSQGKGAHRPEHASGRRiWI^SVSASEV S TVY TVSEGTHFLETIETPRPG LFPKDVSSSTPPSVTSKSRVSRLAGRKTNE.SVSEPRKGF YSRNTNENPQECFNASKLLTSHGMGIQVPLNATEF YLCPAIINQIDARSCLIHTSE AEIP' PKTYSLQIA VGGFIAISIISFLSLLGVILVPLMNRVFF FLT.SFLVALAVGTLSGDAFLHLL PHSHASHHHSHSHEEPAMEMIOGPLFSHLSSQNIEESAYFDSTW GLTALGGLYFMFLVEHVL TLIKQFKDKKKKNQKK E DDDVE DSQQPA^EEEEV IAHLAHPQEVYNEYVPRGCKNKCHSHFHDTLGQSDDLIHHHHDYHHILHH HHHQiraHPHSHSQRYSREELKDAGVATLA MVIMGDGLHNFSDGIAIGAAFTEGLS£3GLSTSV AVFCHELPHELGDFAVLLKADMTVKQAVLYNALSAMLAYLGMATGIFIGHYAENVSMW AGLFMYVALVD VPEMLH DASDHGCSRWGYFFLQNAGMLLGFGIMLLISIFEHKIVFRINF Aunque la presente invención ha sido descrita con referencia a las modalidades específicas de la misma, deberá quedar entendido para los expertos en la técnica que se pueden realizar varios cambios y las equivalentes pueden ser sustituidas sin apartarse del espíritu y alcance real de la presente invención. Además, se pueden realizar muchas modificaciones para adaptarse a una situación, material, composición de materia, proceso, paso o pasos de proceso en particular para el objetivo, espíritu y alcance de la presente invención. Todas de dichas modificaciones están proyectadas para estar dentro del alcance de la presente invención.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una composición que comprende un modulador LIV-1 y uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables, en donde el modulador LIV-1 es seleccionado del grupo que consiste de: un ARN de hebra doble-aislado (dsARN); un oligonucleótido aislado que comprende al menos 10 nucleótidos consecutivos de una secuencia de SEQ ID NO:1; y un anticuerpo que enlaza un epítope en un dominio de LIV-1 seleccionado del grupo que consiste del dominio extracelular N-terminal de LIV-1, el dominio extracelular de LIV-1 entre dominios de transmembrana (TM) 2 y 3, el dominio extracelular de LIV-1 entre TM 4 y 5, el dominio extracelular de LIV-1 entre TM 6 y 7, y el dominio extracelular C-terminal de LIV-1.
2. La composición tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el oligonucleótido es dsARN, un siARN, un shARN o un oligonucleótido antisentido.
3. La composición tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque tiene una o más actividades seleccionadas del grupo que consiste de incrementar la apoptosis de célula cáncer, inhibir el crecimiento de célula cáncer, inhibir la formación de tumor, inhibir la supervivencia de célula de cáncer, inhibir la proliferación de célula de cáncer, inhibir la metástasis de célula, inhibir la migración de célula, inhibir la angiogénesis, inhibir la señalización LIV-1, inhibir la adhesión célula-célula transmitida por LIV-1, inhibir la interacción de membrana célula-célula transmitida por LIV-1, inhibir la interacción de matriz extracelular-célula transmitida por LIV-1, inhibir la degradación de matriz extracelular-célula transmitida por LIV-1, e inhibir la expresión LIV-1.
4. La composición tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque la composición es inyectable estéril.
5. La composición tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el modulador LIV-1 inhibe uno o más de crecimiento de célula cáncer, supervivencia de célula de cáncer, formación de tumor, y proliferación de célula de cáncer.
6. La composición tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el modulador LIV-1 inhibe uno o más de ciclina D1, fibronectina, RhoB, MT1 -MMP, FGF, CDK4, VEGF, EGFR, y fosforilación EGFR.
7. La composición tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el modulador LIV-1 modula las actividades transmitidas por integrina.
8. La composición tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el modulador LIV-1 inhibe uno o más genes en la trayectoria SNAIL.
9. La composición tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el modulador LIV-1 inhibe la localización nuclear Snail.
10. La composición tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el modulador LIV-1 activa uno o más de E-caderina, VE-caderina, Muc-1.
11. La composición tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el modulador LIV-1 activa una o más de claudina, ocludina, desmoplacina, caspasa, p21, p53, BID (agonista de muerte de interacción bel), DEF40 (factor de fragmentación de ADN), y citoqueratina.
12. La composición tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el modulador LIV-1 inhibe el transporte de zinc.
13. La composición tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el modulador LIV-1 reduce los niveles de zinc citoplásmico.
14. La composición tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el modulador LIV-1 en un anticuerpo monoclonal que enlaza a un polipéptido LIV-1 con una afinidad de al menos 1x108Ka.
15. La composición tal como se describe en la reivindicación 14, caracterizada porque el polipéptido LIV-1 tiene una secuencia SEQ ID NO:2.
16. La composición tal como se describe en la reivindicación 14, caracterizada porque el anticuerpo monoclonal modula una o más actividades biológicas relacionadas con LIV-1.
17. La composición tal como se describe en la reivindicación 14, caracterizada porque el anticuerpo monoclonal inhibe uno o más de crecimiento de célula de cáncer, supervivencia de célula de cáncer, formación de tumor, y proliferación de célula de cáncer.
18. La composición tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el anticuerpo monoclonal es un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo policlonal, un anticuerpo quimérico, un anticuerpo humano, un anticuerpo humanizado, un anticuerpo de cadena simple, un anticuerpo b i -específico, un anticuerpo multi-específico, o un fragmento Fab.
19. La composición tal como se describe en la reivindicación 14, caracterizada porque el anticuerpo monoclonal enlaza a uno o más epítopes de LIV-1, teniendo el epítope una secuencia seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NOS:3-364 y 388-391.
20. La composición tal como se describe en la reivindicación 14, caracterizada porque el anticuerpo monoclonal enlaza a un epítope LIV-1 en el dominio extracelular de LIV-1 entre TM 2 y 3.
21. La composición tal como se describe en la reivindicación 19, caracterizada porque el anticuerpo monoclonal enlaza a uno o más epítopes de SEQ ID NOS:388.
22. La composición tal como se describe en la reivindicación 14, caracterizada porque el anticuerpo monoclonal enlaza a un epítope LIV-1 en el dominio extracelular de N-terminal de LIV-1.
23. La composición tal como se describe en la reivindicación 22, caracterizada porque el anticuerpo monoclonal enlaza a uno o más epítopes de SEQ ID NO:387.
24. La composición tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el modulador LIV-1 es un oligonucleótido que tiene una secuencia seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO:367-382.
25. Una célula aislada que produce el anticuerpo tal como se describe en la reivindicación 14.
26. Un hibridoma que produce el anticuerpo tal como se describe en la reivindicación 14.
27. Un animal transgénico no humano que produce un anticuerpo tal como se describe en la reivindicación 14.
28. Un polipéptido que contiene un epítope aislado que comprende uno o más epítopes de SEQ ID NO:2, siendo seleccionados los epítopes del grupo que consiste en SEQ ID NOS:6-364 y 387-391.
29. Un polipéptido que contiene un epítope aislado tal como se describe en la reivindicación 28, caracterizado porque está limitado en forma adicional siempre que el polipéptido no comprenda la secuencia completa de aminoácido de SEQ ID NO:2.
30. Un polinucleótido que codifica un polipéptido que contiene un epítope aislado tal como se describe en la reivindicación 28.
31. Un polipéptido que contiene un epítope tal como se describe en la reivindicación 28, caracterizado porque cada uno de los epítopes consiste entre aproximadamente 6 y aproximadamente 20 aminoácidos contiguos de los epítopes seleccionados del grupo que consiste en SEQ ID NOS:6-364 y 387-391.
32. Un polipéptido que contiene un epítope tal como se describe en la reivindicación 28, caracterizado porque comprende al menos dos epítopes de SEQ ID NO:2 y en donde cada uno de los epítopes consiste de entre aproximadamente 6 y 20 aminoácidos contiguos del epítope seleccionado del grupo que consiste en SEQ ID NOS:6-364 y 387-391.
33. Un polipéptido que contiene un epítope tal como se describe en la reivindicación 28, caracterizado porque al menos uno de los epítopes consiste en al menos 21 aminoácidos contiguos de SEQ ID NO:2.
34. Un anticuerpo LIV-1 aislado caracterizado porque se obtiene mediante inmunización de un sujeto con el polipéptido que contiene epítope tal como se describe en la reivindicación 28.
35. Un método para tratar cáncer o un síntoma de cáncer en un paciente que necesita del mismo, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva del modulador LIV-1 tal como se describe en la reivindicación 1.
36. El método tal como se describe en la reivindicación 35, caracterizado porque el modulador LIV-1 inhibir el crecimiento de células de cáncer que expresan LIV-1 en al menos el 25% en un ensayo in vitro para medir el crecimiento celular.
37. El método tal como se describe en la reivindicación 35, caracterizado porque el modulador LIV-1 es efectivo en una concentración menor a aproximadamente 1 mM para inducir la apoptosis con al menos 25% de las células contactadas en un ensayo in vitro para medir la apoptosis.
38. El método tal como se describe en la reivindicación 35, caracterizado porque el modulador LIV-1 reduce los niveles de zinc citoplásmicos con al menos el 25% en comparación con un control.
39. El método tal como se describe en la reivindicación 35, caracterizado porque el modulador LIV-1 inhibe una o más de ciclina D1 , fibronectina, RhoB, MT1 -M M P , FGF, CDK4, VEGF, EGFR, y fosforilación EGFR.
40. El método tal como se describe en la reivindicación 35, caracterizado porque el modulador LIV-1 inhibe la expresión LIV-1 en donde al menos el 25% en comparación con un control.
41. El método tal como se describe en la reivindicación 35, caracterizado porque el modulador LIV-1 es un siARN, un shARN, o un oligonucleótido antisentido.
42. El método tal como se describe en la reivindicación 41, caracterizado porque el modulador LIV-1 es un oligonucleótido que tiene una secuencia seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 367-382.
43. El método tal como se describe en la reivindicación 35, caracterizado porque el modulador LIV-1 es un anticuerpo monoclonal.
44. El método tal como se describe en la reivindicación 43, caracterizado porque el anticuerpo monoclonal enlaza a uno o más epítopes, teniendo el epítope una secuencia seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NOS:3-364 y 388-391.
45. El método tal como se describe en la reivindicación 43, caracterizado porque el anticuerpo monoclonal enlaza a un epítope LIV-1 en el dominio extracelular de LIV-1, entre los dominios de transmembrana (TM) 2 y 3.
46. El método tal como se describe en la reivindicación 43, caracterizado porque el anticuerpo monoclonal enlaza a uno o más epítopes en SEQ ID NO:388.
47. El método tal como se describe en la reivindicación 43, caracterizado porque el anticuerpo monoclonal enlaza a un epítope LIV-1 en el dominio extracelular de N-terminal de LIV-1.
48. El método tal como se describe en la reivindicación 43, caracterizado porque el anticuerpo monoclonal enlaza a uno o más epítopes de SEQ ID NO:387.
49. El método tal como se describe en la reivindicación 35, caracterizado porque el cáncer es cáncer de seno, cáncer de piel, cáncer de esófago, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer uterino, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, cáncer de ovario, mieloma o melanoma múltiple.
50. El método tal como se describe en la reivindicación 35, caracterizado porque el cáncer es un tejido regulado en forma no hormonal.
51. El método tal como se describe en la reivindicación 49, caracterizado porque el cáncer de seno en un cáncer de seno positivo receptor de estrógeno, cáncer de seno negativo receptor de estrógeno, cáncer de seno metastático.
52. El método tal como se describe en la reivindicación 49, caracterizado porque el cáncer de seno es seleccionado del grupo que consiste en adenocarcinoma ductal, adenocarcinoma lobular, y adenocarcinoma metastático.
53. El método tal como se describe en la reivindicación 35, caracterizado porque el cáncer es un carcinoma de célula escamosa .
54. El método tal como se describe en la reivindicación 35, caracterizado porque comprende además la administración de un cáncer terapéutico convencional al paciente.
55. El método tal como se describe en la reivindicación 35, caracterizado porque comprende además el tratamiento del paciente con uno o más de quimioterapia, terapia de radiación o cirugía.
56. El método tal como se describe en la reivindicación 35, caracterizado porque el síntoma de cáncer es seleccionado del grupo que consiste tumores de seno, cambios en los pezones, quistes de seno, dolor en los senos, muerte, pérdida de peso, debilidad, fatiga excesiva, dificultad para comer, pérdida de apetito, tos crónica, empeoramiento de la respiración, tos con sangre, sangre en la orina, sangre en las heces, nausea, vómito, metástasis en hígado, metástasis en pulmón, metástasis en hueso, sensación de la cavidad abdominal llena, inflamación, fluidos en cavidad peritoneal, sangrado vaginal, constipación, distensión abdominal, perforación de colon, peritonitis aguda, dolor, sangre en vómito, sudoración pesada, fiebre, presión sanguínea alta, anemia, diarrea, ictirecía, vértigo, escalofríos, espasmos musculares, metástasis en colon, metástasis en pulmón, metástasis en vejiga, metástasis en hígado, metástasis en hueso, y metástasis en páncreas, dificultad para tragar, y similares.
57. Un método para modular una actividad biológica relacionada con LIV-1 en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad del modulador LIV-1 tal como se describe en la reivindicación 1, efectiva para modular la actividad biológica relacionada con L I - 1.
58. El método tal como se describe en la reivindicación 57, caracterizado porque el modulador LIV-1 en un anticuerpo monoclonal el cual se enlaza selectivamente a LIV-1.
59. El método tal como se describe en la reivindicación 57, caracterizado porque el paciente tiene o está predispuesto a uno o más de cáncer de seno, cáncer de piel, cáncer de esófago, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer uterino, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, cáncer de ovario, mieloma y melanoma múltiple.
60. El método tal como se describe en la reivindicación 35, caracterizado porque el modulador LIV-1 es un anticuerpo y se administra al sujeto mediante transferencia genética de anticuerpos terapéuticos in vivo.
61. Un método para identificar un paciente susceptible a terapia LIV-1 caracterizado porque comprende: (a) detectar la presencia o ausencia de una expresión diferencial de LIV-1 en una muestra del paciente, en donde la presencia de la expresión diferencial LIV-1 en la muestra es indicativa de un paciente quien es candidato para terapia LIV-1 y la ausencia de la expresión diferencial LIV-1 en la muestra, es indicativa de un paciente quien no es candidato para terapia LIV-1 ; (b) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición tal como se describe en la reivindicación 1 al paciente, si el paciente es un candidato para terapia LIV-1; y (c) administrar un terapéutico de cáncer convencional al paciente, si el paciente no es un candidato para terapia LIV-1.
62. El método tal como se describe en la reivindicación 61, caracterizado porque la expresión de LIV-1 en el paciente se incrementa en al menos 50% en comparación con un control.
63. El método tal como se describe en la reivindicación 61, caracterizado porque la expresión diferencial LIV-1 se dirige midiendo el ARN LIV-1.
64. El método tal como se describe en la reivindicación 61, caracterizado porque la expresión diferencial de LIV-1 se detecta midiendo los productos de expresión LIV-1.
65. El método tal como se describe en la reivindicación 61, caracterizado porque comprende además la administración de un terapéutico convencional de cáncer al paciente.
66. Un método para inhibir el crecimiento de células de cáncer que expresan LIV-1, caracterizado porque comprende contactar una cantidad del modulador LIV-1 tal como se describe en la reivindicación 1 efectiva para inhibir el crecimiento de las células con las células.
67. El método tal como se describe en la reivindicación 66, caracterizado porque el modulador LIV-1 reduce los niveles de zinc citoplásmicos en al menos el 25% en comparación con un control.
68. El método tal como se describe en la reivindicación 66, caracterizado porque el modulador LIV-1 reduce los niveles de ciclina D1 en al menos el 25% en comparación con un control .
69. Un método para inhibir un fenotipo de célula de cáncer en una población de células que expresan L I V - 1 , caracterizado porque comprende administrar a la población una cantidad del modulador LIV-1 tal como se describe en la reivindicación 1, efectiva para inhibir el fenotipo de célula de cáncer.
70. El método tal como se describe en la reivindicación 69, caracterizado porque las células de cáncer se seleccionan del grupo que consiste en cáncer de seno, cáncer de piel, cáncer de esófago, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer uterino, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, cáncer de ovario, mieloma y melanoma múltiple.
71. Un método para detectar una o más células de cáncer que expresan LIV-1 en una muestra, caracterizado porque comprende contactar la muestra con una composición que comprende el modulador LIV-1 tal como se describe en la reivindicación 1, enlazado a un agente de generación de imagen, y detectar la localización del agente de generación de imagen en la muestra.
72. El método tal como se describe en la reivindicación 71 , caracterizado porque la composición comprende un anticuerpo LIV-1 conjugado a un agente de generación de imagen.
73. El método tal como se describe en la reivindicación 72, caracterizado porque el agente de generación de imagen es 18F, 3K, 52Fe, 57Co, 67Cu, 67Ga, 77Br, 87MSr, 86Y, 90Y, "MTc, 11ln, 123l, 125l, 127Cs, 129Cs, 3 l, 132l, 197Hg, 203 Pb, ó 206 Bi.
74. Un método para inhibir la interacción de dos o más células, caracterizado porque al menos una de las células expresa LIV-1, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva del modulador LIV-1 tal como se describe en la reivindicación 1, a una muestra que contiene las células.
75. El método tal como se describe en la reivindicación 74, caracterizado porque la interacción es in vivo.
76. El método tal como se describe en la reivindicación 74, caracterizado porque el modulador LIV-1 es un anticuerpo monoclonal es cual reduce los niveles de zinc citoplásmicos , en al menos el 25% en comparación con un control.
77. El método tal como se describe en la reivindicación 74, caracterizado porque el modulador LIV-1 es un anticuerpo monoclonal que reduce los niveles de ciclina D1 en al menos el 25% en comparación con un control.
78. Un método para expresar un anticuerpo anti-LIV-1 en una célula CHO o de mieloma, caracterizado porque el anticuerpo anti-LIV-1 inhibe la una o más actividades biológicas relacionadas con LIV-1, en donde el método comprende expresar un ácido nucleico que codifica el anticuerpo anti-LIV-1 en la célula CHO o de mieloma.
79. Un método para identificar un inhibidor de cáncer, estando caracterizado el cáncer por la sobreexpresion de LIV-1 en comparación con un control, en donde el método comprende contactar una célula que expresa LIV-1 con un compuesto candidato y un ligando LIV-1, y determinar si se inhibe la actividad de transporte de zinc relacionada con LIV-1, en donde la inhibición de la actividad de transporte de zinc relacionada con LIV-1 es indicativa de un inhibidor de LIV-1.
80. Un método para identificar un inhibidor de cáncer, en donde el cáncer está caracterizado por la sobreexpresion de LIV-1 en comparación con un control, en donde el método comprende contactar una célula que expresa LIV-1 con un compuesto candidato y un ligando LIV-1 y determinar si se inhibe un marcador de corriente descendente de LIV-1, en donde la inhibición de un marcador de corriente descendente es indicativa de un inhibidor de cáncer.
81. El método tal como se describe en la reivindicación 80, caracterizado porque el marcador de corriente descendente es ciclina D1 o niveles de zinc citoplásmico.
82. Un método para determinar la susceptibilidad de un paciente a un modulador LIV-1, caracterizado porque comprende detectar la evidencia de la expresión diferencial LIV- 1 en la muestra de cáncer del paciente, en donde la evidencia de expresión diferencial de LIV-1 es indicativa de la susceptibilidad del paciente al modulador LIV-1.
83. El método tal como se describe en la reivindicación 82, caracterizado porque la evidencia de expresión diferencial de LIV-1 es la activación de LIV-1 en la muestra de cáncer del paciente .
84. Un método para purificar la proteina LIV-1 de una muestra que comprende una proteína LIV-1, caracterizado porque comprende: a) proporcionar una matriz de afinidad que comprende un anticuerpo tal como se describe en la reivindicación 1 enlazado al soporte sólido; b) contactar la muestra con la matriz de afinidad para formar un complejo de matriz de afinidad-proteína-LIV-1. c) separar el complejo de matriz de afinidad-proteína-LIV-1 del resto de la muestra; y d) liberar la proteína LIV-1 de la matriz de afinidad.
85. Un método para suministrar un agente citotóxico o un agente de diagnóstico a una o más células que expresan LIV-1, en donde el método comprende: a) proporcionar el agente citotóxico o el agente de diagnóstico conjugado a un anticuerpo o fragmento del mismo tal como se describe en la reivindicación 1; y, b) exponer la célula al conjugado de anticuerpo-agente o fragmento-agente.
86. Un método para determinar el pronostico de un paciente con cáncer, caracterizado porque comprende determinar la proporción de LIV-1-delta a L IV- 1 en una muestra del paciente, en donde la proporción de LIV-1-delta a LIV-1 se utiliza para determinar el pronostico del paciente con cáncer.
87. Un método para determinar el pronóstico de un paciente con cáncer, caracterizado porque comprende la presencia o ausencia de LIV-1 enlazado a la membrana de plasma de una célula en una muestra del paciente, en donde la ausencia de LIV-1 enlazado a la membrana de plasma de una célula en una muestra del paciente, indica un buen pronostico para el paciente.
88. El método tal como se describe"en la reivindicación 86 ó 87, caracterizado porque el LIV-1 está codificado por un ácido nucleico que tiene una secuencia de SEQ ID NO:1.
89. El método tal como se describe en la reivindicación 86 ó 87, caracterizado porque el LIV-1 tiene una secuencia de SEQ ID NO:2.
90. El método tal como se describe en la reivindicación 86, caracterizado porque el LIV-1-delta tiene una secuencia de SEQ ID NO:365.
91. El método tal como se describe en la reivindicación 86, caracterizado porque la proporción LIV-1 -delta:LIV-1 de al menos 2:1 es indicativa que el paciente tiene un buen pronostico.
92. Una composición que comprende un modulador de la proteína de transporte de zinc y uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque el modulador de la proteína de transporte de zinc es seleccionado del grupo que consiste de: ARN de hebra-doble aislado (dsARN); un oligon ucleótido aislado que comprende al menos 10 nucleótidos consecutivos de una secuencia seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NOS:383-385; y un anticuerpo que enlaza a un epítope en un dominio de la proteína de transporte de zinc seleccionado del grupo que consiste en el dominio extracelular N-terminal, el dominio extracelular entre los dominios de transmembrana (TM) 2 y 3, el dominio extracelular entre TM 4 y 5, el dominio extracelular entre TM 6 y 7, y el dominio extracelular C-term¡nal.
93. La composición tal como se describe en la reivindicación 92, caracterizada porque la proteína de transporte de zinc es SLC39A10, SLC39A11 ó SLC39A13.
94. La composición tal como se describe en la reivindicación 92, caracterizada porque el modulador de la proteína de transporte de zinc modula las actividades transmitidas por integrina, inhibe el transporte de zinc, o reduce los niveles de zinc citoplásmicos.
95. La composición tal como se describe en la reivindicación 92, caracterizada porque el oligonucleótido es un siARN o un oligonucleótido antisentido.
96. La composición tal como se describe en la reivindicación 92, caracterizada porque el modulador de la proteína de transporte de zinc es un anticuerpo monoclonal que enlaza a una proteína de transporte de zinc en una afinidad de al menos 1x108Ka.
97. La composición tal como se describe en la reivindicación 96, caracterizada porque el anticuerpo monoclonal enlaza a uno o más epítopes del dominio extracelular N-terminal de la proteína de transporte de zinc.
98. La composición tal como se describe en la reivindicación 97, caracterizada porque el anticuerpo monoclonal enlaza a uno o más epítopes en el dominio extracelular de la proteína de transporte de zinc entre dominios de transmembrana (TM) 2 y 3.
99. La composición tal como se describe en la reivindicación 97, caracterizada porque el anticuerpo monoclonal inhibe uno o más del crecimiento de célula, supervivencia de célula, formación de tumor, y proliferación de célula de cáncer.
100. Un método para tratar cáncer o un síntoma de cáncer en un paciente que necesita el mismo, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva del modulador de la proteína de transporte de zinc tal como se describe en la reivindicación 92.
101. El método tal como se describe en la reivindicación 100, caracterizado porque el modulador de la proteína de transporte de zinc tiene una o más actividades seleccionadas del grupo que consiste de incrementar la apoptosis de célula de cáncer, inhibir el crecimiento de célula de cáncer, inhibir la supervivencia de célula de cáncer, inhibir la formación de tumor, inhibir la proliferación de células de cáncer, inhibir la metástasis de célula de cáncer, inhibir la migración de célula, inhibir la angiogénesis, inhibir la señalización LIV-1 , inhibir la adhesión célula-célula transmitida por LIV-1 , inhibir la interacción de membrana de célula-célula transmitida por LIV-1, inhibir la interacción de matriz extracelular-célula transmitida por LIV-1 , inhibir la degradación de matriz extracelular-célula transmitida por LIV-1 , e inhibir la expresión LIV-1.
102. El método tal como se describe en la reivindicación 100, caracterizado porque el modulador de la proteína de transporte de zinc inhibe el crecimiento de células de cáncer que expresan la proteína de transporte de zinc en al menos el 30% en un ensayo in vitro que mide el crecimiento de célula.
103. El método tal como se describe en la reivindicación 100, caracterizado porque el modulador de la proteína de transporte de zinc es efectivo en una concentración menor de aproximadamente 1 mM para inducir la apoptosis en al menos el 20% de las células contactadas en un ensayo in vitro que mide la apoptosis.
104. El método tal como se describe en la reivindicación 100, caracterizado porque el modulador de la proteína de transporte de zinc inhibe el transporte de zinc.
105. El método tal como se describe en la reivindicación 100, caracterizado porque el modulador de la proteína de transporte de zinc modula niveles de zinc citoplásmicos .
106. El método tal como se describe en la reivindicación 100, caracterizado porque el modulador de la proteína de transporte de zinc modula las actividades transmitidas por integrina.
107. El método tal como se describe en la reivindicación 101, caracterizado porque el modulador de la proteína de transporte de zinc inhibe la expresión de la proteína de transporte de zinc en al menos el 25% en comparación con un control.
108. El método tal como se describe en la reivindicación 100, caracterizado porque el modulador de la proteína de transporte de zinc es un anticuerpo monoclonal.
109. El método tal como se describe en la reivindicación 108, caracterizado porque el anticuerpo tiene una afinidad de enlace menor a aproximadamente 1x105Ka para un polipéptido además de la proteína de transporte de zinc.
110. El método tal como se describe en la reivindicación 109, caracterizado porque el anticuerpo monoclonal induce a la apoptosis celular.
111. El método tal como se describe en la reivindicación 109, caracterizado porque el anticuerpo monoclonal inhibe la formación de tumor.
112. Un método para modular una actividad biológica relacionada con la proteína de transporte de zinc en un paciente, en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad del modulador de la proteína de transporte de zinc tal como se describe en la reivindicación 92, efectiva para modular la actividad biológica relacionada con la proteína de transporte de zinc.
113. El método tal como se describe en la reivindicación 112, caracterizado porque el modulador de la proteína de transporte de zinc es un anticuerpo monoclonal que enlaza selectivamente la proteína de transporte de zinc.
114. El método tal como se describe con la reivindicación 100 ó 112, caracterizado porque el paciente tiene o está predispuesto a uno o más de cáncer de seno, cáncer de piel, cáncer de esófago, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer uterino, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, cáncer de ovario, mieloma y melanoma múltiple.
115. Un método para inhibir el crecimiento de células de cáncer que expresan la proteína de transporte de zinc, caracterizado porque comprende contactar las células con una cantidad del modulador de la proteína de transporte de zinc tal como se describe en la reivindicación 92 efectiva para inhibir el crecimiento de las células.
116. El método tal como se describe en la reivindicación 115, caracterizado porque el modulador de la proteína de transporte de zinc es un anticuerpo monoclonal que enlaza selectivamente a la proteína de transporte de zinc y modula los niveles citoplásmicos en al menos el 30% en comparación con un control.
117. Un método para detectar una o más células de cáncer que expresan una proteína de transporte de zinc en una muestra que comprende la muestra con una composición el modulador de transporte de zinc tal como se describe en la reivindicación 92 enlazado a un agente de generación de imagen y detectar la localización del agente de generación de imaginación en la muestra.
118. El método tal como se describe en la reivindicación 117, caracterizado porque la composición comprende un anticuerpo de la proteína de transporte de zinc conjugado a un agente de generación de imagen.
119. El método tal como se describe en la reivindicación 118, caracterizado porque el agente de generación de imagen es 18F, 43K, 52Fe, 57Co, 67Cu, 67Ga, 77Br, 87MSr, 86Y, 90Y, "MTc, 111ln, 123l, 125l, 127Cs, 129Cs, 13 , 132l, 197Hg, 203 Pb, ó 206 Bi.
120. Un método para inhibir la interacción de dos o más células, en donde al menos una de las células expresa una proteína de transporte de zinc, que comprende administrar una cantidad efectiva del modulador de la proteína de transporte de zinc tal como se describe en la reivindicación 92, a una muestra que comprende las células.
121. El método tal como se describe en la reivindicación 120, caracterizado porque la interacción es in vivo.
122. Un método para identificar un inhibidor de cáncer, en donde el cáncer está caracterizado por la sobreexpresión de una proteína de transporte de zinc en comparación con un control, en donde el método comprende contactar una célula que expresa una proteína de transporte de zinc con un compuesto candidato, y un ligando de la proteína de transporte de zinc, y determinar si se inhibe la actividad de transporte de zinc, en donde la inhibición de la actividad de transporte de zinc indica un inhibidor de cáncer.
123. Un método para identificar un inhibidor de cáncer, en donde el cáncer está caracterizado por la sobreexpresión de una proteína de transporte de zinc en comparación con un control, en donde el método comprende contactar una célula que expresa la proteína de transporte de zinc, con un compuesto candidato y un ligando de la proteína de transporte de zinc, y determinar si un marcador de corriente descendente de la proteína de transporte de zinc es inhibido, en donde la inhibición del marcador de corriente descendente indica un inhibidor de cáncer.
124. Un método para determinar la susceptibilidad de un paciente a un modulador de proteína de transporte de zinc, caracterizado porque comprende detectar la evidencia de la expresión diferencial de la proteína de transporte de zinc en la muestra de cáncer del paciente, en donde la evidencia de la expresión diferencial de la proteína de transporte de zinc, indica la susceptibilidad del paciente al modulador de la proteína de transporte de zinc.
125. El método tal como se describe en la reivindicación 124, caracterizado porque la evidencia de la expresión diferencial de la proteína de transporte de zinc, es la activación de la proteína de transporte de zinc en la muestra de cáncer del paciente.
126. Un método para purificar una proteina de transporte de zinc de una muestra que comprende uno o más proteínas de transporte de zinc, en donde el método comprende: a) proporcionar una matriz de afinidad que comprende un anticuerpo tal como se describe en la reivindicación 92 enlazado a un soporte sólido; b) contactar la muestra con la matriz de afinidad para formar un complejo de la proteína de transporte de zinc-matriz de afinidad; c) separar el complejo de la proteína de transporte de zinc-matriz de afinidad del resto de la muestra; y d) liberar la proteína de transporte de zinc de la matriz de afinidad.
127. Un método para suministrar un agente citotoxico o un agente de diagnóstico a una o más células que expresan la proteína de transporte de zinc, en donde el método comprende: a) proporcionar el agente citotoxico o el agente de diagnóstico conjugado a un anticuerpo o fragmento del mismo tal como se describe en la reivindicación 92; y b) exponer la célula al conjugado de anticuerpo-agente o fragmento-agente.