CN1839205B - 用于鉴定、评估、预防和治疗乳腺癌的组合物、试剂盒及方法 - Google Patents

用于鉴定、评估、预防和治疗乳腺癌的组合物、试剂盒及方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1839205B
CN1839205B CN2004800224562A CN200480022456A CN1839205B CN 1839205 B CN1839205 B CN 1839205B CN 2004800224562 A CN2004800224562 A CN 2004800224562A CN 200480022456 A CN200480022456 A CN 200480022456A CN 1839205 B CN1839205 B CN 1839205B
Authority
CN
China
Prior art keywords
seq
affinity tag
sample
patient
expression level
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2004800224562A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1839205A (zh
Inventor
J·E·莫哈汉
S·赫尔施
D·L·安德森
W·O·恩德格
D·福特
K·格拉特
B·O·戈尔巴切瓦
S·卡马特卡
Y·徐
M·甘纳瓦拉普
X·赵
R·施莱格尔
M·默滕斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
THOUSAND YEARS MEDICAMENTS Inc
Millennium Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
THOUSAND YEARS MEDICAMENTS Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by THOUSAND YEARS MEDICAMENTS Inc filed Critical THOUSAND YEARS MEDICAMENTS Inc
Publication of CN1839205A publication Critical patent/CN1839205A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1839205B publication Critical patent/CN1839205B/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/65—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression using markers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57415—Specifically defined cancers of breast
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/112—Disease subtyping, staging or classification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/118—Prognosis of disease development
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/136—Screening for pharmacological compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers

Abstract

本发明涉及与乳腺癌相关的核酸分子和蛋白。也提供了用于检测，鉴定，预防和治疗人乳腺癌的组合物，试剂盒及方法。

Description

用于鉴定、评估、预防和治疗乳腺癌的组合物、试剂盒及方法
相关申请的交叉参考
本申请要求2003年5月29日提交的美国临时申请号60/474,281和2004年3月23日提交的美国临时申请号60/555,557的权益，其内容在此引入作为参考。
发明领域
本发明的领域是乳腺癌，包括乳腺癌的诊断、鉴定、处理和治疗。
发明背景
在美国以及实际上在世界范围内报告的癌症病例增加的数量都备受关注。当前对于特定类型癌症仅有少数几种治疗方法有效，并且无法提供绝对成功的保证.为使疗效最好，这些治疗方法不仅需要对恶性肿瘤早期检测，还需要对恶性肿瘤的严重程度进行可靠的评估.
乳腺癌是女性中第一位的致死原因，其发病率在过去三十年中在美国逐渐增加.在1997年，估计在美国报道了181,000个新病例，44,000人死于乳腺癌(Parker et al.，1997，CA Cancer J.Clin.47：5-27；Chuet al.，1996，J.Nat.Cancer Inst.88：1571-1579)。尽管乳腺癌的发病机理还不清楚，正常的乳腺上皮转化为恶性表型可能是由于遗传因素，特别是在30岁以下的女性中更是如此(Miki et al.，1994，Science，266：66-71)。BRCA1和BRCA2的发现和鉴定最近扩展了我们对于可以导致家族性乳腺癌的遗传因素的了解.这两个基因座内的种系突变与50-85％的终生乳腺和/或卵巢癌风险有关(Casey，1997，Curr.Opin.Oncol.9：88-93；Marcus et al.，1996，Cancer 77：697-709)。但是，很可能其它的非遗传因素也对该疾病的病因学具有显著的影响.无论其来源如何，如果没有在其进展的早期被检测到，乳腺癌的发病率和死亡率都显著增加。因此，针对乳腺组织中的细胞转化和肿瘤形成的早期检测进行了相当多的努力。
目前，鉴定乳腺癌的主要方式是通过检测致密的肿瘤组织的存在。这可以通过在乳腺外直接检查或通过乳腺X线照像或其它X线成像方法而以不同的有效程度完成(Jatoi，1999，Am.J.Surg.177：518-524)。但是，后一种方法常常付出一定代价。每次进行乳腺X线照像，患者招致患乳腺肿瘤的小的风险，该肿瘤由试验过程中使用的辐射的离子化特性诱导。此外，该方法是昂贵的，技术人员的主观解释可以导致不准确，如，一项研究表明，由一组进行检查的放射学家分别解释的一组乳腺X线照片中，约三分之一有主要的临床不一致。此外，很多女性发现进行乳腺X线照像是痛苦的经历.因此，国家癌症研究所不推荐对50岁以下的女性进行乳腺X线照像，因为这组人群不象更年老的女性那样容易发生乳腺癌。但是，必须注意到，尽管仅仅约22％的乳腺癌发生在50岁以下的女性，但数据表明，乳腺癌在绝经前女性中更迅速发展。
因此，提供用于诊断、分期、预后、监测和治疗与乳腺癌相关的疾病的特定方法和试剂，或者指出对所述疾病的易患病体质以便采用预防措施是有益的.
发明概述
本发明涉及癌标记物(在下文中“标记物”或“本发明的标记物”)，其列于表1和表2中。本发明提供了核酸和由标记物编码或相当于标记物的蛋白(在下文中分别为“标记物核酸”的“标记物蛋白”)。本发明进一步提供了与所述蛋白和/或该标记物蛋白片段特异结合的抗体、抗体衍生物和抗体片段.
本发明也涉及用于诊断、分期、预后、监测和治疗乳腺癌的各种方法、试剂和试剂盒。在一个实施方案中，本发明提供了一种评估是否患者患乳腺癌或对于发展为乳腺癌具有较正常更高的危险的诊断方法，包括比较患者样品中至少一种本发明标记物的表达水平和对照，如来自不患乳腺癌的患者中所述标记物的正常表达水平.与正常水平比较，患者样品中所述标记物的表达水平提高表明所述患者患乳腺癌或具有发生乳腺癌的危险。
在另一种实施方案中，本发明提供了评估患者是否患有生长迅速的乳腺肿瘤或是否容易发生生长迅速的乳腺肿瘤，包括比较患者样品中至少一种本发明标记物的表达水平和患有生长缓慢的乳腺肿瘤或无乳腺肿瘤的受试者样品中的标记物表达水平。标记物的表达水平升高可表明生长迅速的乳腺癌。
因此，本发明的方法可以用于鉴定发生乳腺癌的危险升高的患者(如具有乳腺癌家族史的患者、鉴定为具有突变的癌基因的患者)。该方法也是用于评估患者是否患有生长迅速的乳腺癌或是否容易发生生长迅速的乳腺癌的有用的诊断方法.
本发明的方法也可以用于预测乳腺癌的特定分期，以及评估癌症是否转移(如转移到淋巴结).此外，本发明的方法也可以用于预测患有乳腺癌的患者，或进行治疗以根除乳腺癌的患者的临床结局。此外，本发明的方法也用于评估乳腺癌患者的疗效(如化疗效果).
根据本发明，选择标记物，以便本发明方法的阳性预测值为至少约10％，优选约25％，更优选约50％以及最优选约90％。本发明的以下实施方案也是优选的，其中与正常非乳腺癌患者相比，在至少约15％的乳腺癌患者(如0期乳腺癌患者，I期乳腺癌患者，IIA期乳腺癌患者，IIB期乳腺癌患者，IIIA期乳腺癌患者，IIIB期乳腺癌患者，IV期乳腺癌患者，I级乳腺癌患者，II级乳腺癌患者，III级乳腺癌患者，恶性乳腺癌患者，导管癌乳腺癌患者，和小叶癌乳腺癌患者，以及任何其它类型的与乳腺相关的癌、恶性肿瘤和转化)中所述标记过量表达至少5倍。
一方面，提供了一种评估患者是否患乳腺癌的诊断方法(如，新的检测“筛选”，复发的检测，反射测定)。所述方法包括比较患者样品中的至少一种表1所列的标记物的表达水平和不具有乳腺癌的对照受试者中所述标记物的表达水平。与对照受试者中的水平相比，患者样品中标记物明显更高的表达水平表明该患者患乳腺癌。
本发明也提供了用于评估患者是否患生长迅速的乳腺癌的诊断方法，包括步骤：
确定患者样品中至少一种标记物的表达水平，其中所述标记物选自表2中列出的标记物；
确定具有生长缓慢的乳腺肿瘤或无乳腺肿瘤的对照受试者的样品中所述标记物的表达水平；和
比较患者样品和对照受试者样品中的标记物表达水平。与对照受试者样品中的水平相比，患者样品中标记物显著更高的表达水平表明该患者患有生长迅速的乳腺癌或容易发生生长迅速的乳腺肿瘤。患者样品和对照样品间表达无差异，或患者样品中显著更低的表达水平表明患者具有生长缓慢的乳腺癌。
本发明进一步提供了用于评估患者是否患已经转移的或容易转移的乳腺癌的诊断方法，该方法包括比较患者样品中的至少一种表2所列的标记物的表达水平和患有非转移的乳腺肿瘤或无乳腺肿瘤的对照受试者样品中所述标记物的表达水平。与对照受试者样品中的水平相比，患者样品中显著更高的表达水平表明乳腺癌已经转移或容易转移.
在另一种实施方案中，本发明包括用于确定患者是否患已经转移到淋巴结或容易转移到淋巴结的乳腺癌的诊断方法，该方法包括比较患者样品中的表2所列的标记物的表达水平和患有非转移的乳腺肿瘤或无乳腺肿瘤的对照受试者样品中的表达水平。与对照受试者样品中的水平相比，患者样品中显著更高的表达水平表明乳腺癌已经转移到淋巴结或容易转移到淋巴结.
本发明还提供了用于预测乳腺癌患者的临床结局的方法，包括比较患者样品中的至少一种表2所列的标记物的表达水平和具有良好临床结局的对照受试者(如具有大于5年的无病存活水平的以前的乳腺癌患者)样品中所述标记物的表达水平。与对照受试者样品中的表达水平相比，患者样品中显著更高的表达水平表明患者具有不良的结局(如小于三年的无病存活)。
本发明还提供了用于评估抑制患者中的乳腺癌的疗效的方法。所述方法包括比较在给患者提供至少一部分治疗之前从患者获得的第一样品中至少一种本发明标记物的表达和在提供该部分治疗之后从患者获得的第二样品中所述标记物的表达.相对于第一样品，第二样品中显著更低的标记物表达水平表明该治疗对于抑制患者中的乳腺癌是有效的。
可以理解的是在这些方法中，所述“治疗“可以是任何用于治疗乳腺癌的疗法，包括，但不限于，化疗、放疗、肿瘤组织的手术切除、基因治疗和生物学治疗如给予抗体及趋化因子。因此，本发明的方法可用于评估治疗前、治疗中和治疗后的患者，例如，用于评估肿瘤负荷的减少。
在一个优选实施方案中，所述方法涉及使用化学或生物试剂的治疗。这些方法包括比较获得自患者并且在存在化学或生物试剂条件下保持的第一样品中至少一种本发明标记物的表达和获得自患者并且在不存在所述试剂条件下保持的第二样品中所述标记物的表达.相对于第一样品，第二样品中标记物明显更低的表达水平表明所述试剂能有效用于抑制患者中的乳腺癌。在某些实施方案中，所述第一和第二样品可以是获得自患者的单个样品的部分或是获得自患者的合并样品的部分。
本发明还提供了用于评估患者中乳腺癌的进展的监测方法，该方法包括：
在第一时间点检测来自患者的样品中至少一种本发明标记物的表达；
在后续的时间点重复表达步骤的检测；和
比较在第一和第二个检测步骤中检测到的表达水平，从而监测患者中乳腺癌的进展。后续时间点时样品中标记物表达水平相对于第一时间点样品中标记物表达水平显著更高，表明乳腺癌在患者中进展，而显著更低的表达水平表明乳腺癌消退.在一个实施方案中，在第一时间点和后续时间点之间患者进行了手术以去除肿瘤。
本发明还提供了用于选择抑制患者中的乳腺癌的候选组合物的方法。该方法包括以下步骤：
从患者获得包含癌细胞的样品；
在至少一种受试组合物的存在下分别保持至少一种来自患者的包含癌细胞的样品；
比较每个等分样品中至少一种本发明标记物的表达；和
选择一种受试组合物作为用于抑制乳腺癌的候选组合物，其中相对于其它受试组合物存在下标记物的表达水平，该组合物显著降低至少一种本发明标记物在含有受试组合物的等分样品中的表达水平.
本发明还提供了用于评估化合物的致乳腺癌潜能的测试方法。该方法包括以下步骤：在化合物存在或不存在的条件下保持乳腺细胞的分离的等分样品；并且比较每个等分样品中本发明标记物的表达.相对于不存在化合物的条件下保持的等分样品中标记物的表达水平，化合物存在的条件下标记物的表达水平显著更高，说明化合物具有致乳腺癌的潜能。
另外，本发明进一步提供了抑制患者乳腺癌的方法。该方法包括以下步骤：
从患者获得包含癌细胞的样品；
在受试组合物的存在下分别保持至少一种来自患者的包含癌细胞的样品；
比较每个等分样品中至少一种本发明标记物的表达；和
鉴定一种组合物作为用于乳腺癌的抑制剂，其中相对于其它组合物存在下标记物的表达水平，该组合物显著降低本发明标记物在含有组合物的等分样品中的表达水平；和
给患者施用至少一种鉴定出的作为乳腺癌抑制剂的组合物。
根据本发明，例如，可以通过检测样品中以下物质的存在而评估样品中本发明的标记物的表达水平：
相应的标记物蛋白(如具有以下任一序列的蛋白：SEQ ID NO：2，SEQID NO：4，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ IDNO：38，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：42，SEQ ID NO：44，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：60，SEQ ID NO：62，SEQID NO：64，SEQ ID NO：66，SEQ ID NO：68，SEQ ID NO：70，SEQ IDNO：72，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94和SEQ ID NO：96)或蛋白的片段(如，通过使用特异性结合于蛋白或蛋白片段的试剂，如抗体、抗体衍生物、抗体片段或单链抗体)；
相应的标记物核酸(如具有以下任一序列的核苷酸转录物(如SEQ IDNO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ IDNO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：41，SEQ ID NO：43，SEQ ID NO：45，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：51，SEQID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：59，SEQ IDNO：61，SEQ ID NO：63，SEQ ID NO：65，SEQ ID NO：67，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：73，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQ ID NO：85，SEQID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ ID NO：93和SEQ IDNO：95)，或其互补序列)，或核酸的片段(例如通过使获得自样品的转录的多核苷酸与固定了具有以下任一序列的全部或片段的一种或多种核酸的基质相接触(如SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ IDNO：41，SEQ ID NO：43，SEQ ID NO：45，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：59，SEQ ID NO：61，SEQ ID NO：63，SEQ ID NO：65，SEQID NO：67，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：73，SEQ IDNO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQ ID NO：85，SEQ ID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ ID NO：93，和SEQ ID NO：95))，或其互补序列，或由相应的标记物蛋白直接产生(即，催化的)的代谢物。
根据本发明，使用或检测多种(如，2、3、5或10或更多)乳腺癌标记物，包括提供的本发明标记物和本领域已知的其它乳腺癌标记物的组合，执行任一前述方法。在所述方法中，将样品中多种标记物的每一种标记物的表达水平与获得自对照的不患乳腺癌的人样品中同类型多种标记物的每一种标记物的正常表达水平比较，多种标记物中至少一种标记物是本发明的标记物。相对于标记物的相应正常或对照水平，样品中一或多种本发明标记物或它们某些组合的表达水平明显改变(即，在上述使用单标记物的方法中所规定的增加或减少)，表明患者患乳腺癌。对于所有前述方法，优选选择标记物，以便该方法的阳性预测值为至少约10％。
在另一方面，本发明提供了与标记物蛋白(如具有以下任一序列的蛋白：SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：24，SEQ IDNO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：42，SEQ ID NO：44，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ IDNO：60，SEQ ID NO：62，SEQ ID NO：64，SEQ ID NO：66，SEQ ID NO：68，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO：72，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ IDNO：94，和SEQ ID NO：96)或蛋白片段特异性结合的抗体、抗体衍生物、或抗体片段。所述方法包括用包含标记物蛋白(如具有以下任一序列的蛋白：SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：14，SEQ IDNO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：24，SEQID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ IDNO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：42，SEQ ID NO：44，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQID NO：60，SEQ ID NO：62，SEQ ID NO：64，SEQ ID NO：66，SEQ IDNO：68，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO：72，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQID NO：94，和SEQ ID NO：96)的完整序列，或10个或更多个氨基酸的片段的蛋白或肽免疫哺乳动物，其中所述蛋白或肽可以获得自细胞或通过化学合成获得.本发明的方法也包括生产单克隆和单链抗体，其中可进一步包括从免疫的哺乳动物中分离脾细胞，将分离的脾细胞与无限增殖化细胞系融合以形成杂交瘤，以及筛选那些能产生特异性结合标记物蛋白或所述蛋白片段的抗体的各个杂交瘤。
在另一方面，本发明涉及各种诊断和测试试剂盒。在一个实施方案中，本发明提供一种用于评估患者是否患乳腺癌的试剂盒。在另一方面，所述试剂盒可以用于评估患者是否具有发生乳腺癌的危险。所述试剂盒包含用于评估至少一种本发明标记物表达的试剂。在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于评估是否患生长迅速的乳腺癌的试剂盒。所述试剂盒包含用于评估至少一种本发明标记物表达的试剂.在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于评估化学或生物试剂抑制患者中的乳腺癌的适用性的试剂盒。所述试剂盒包含用于评估至少一种本发明标记物表达的试剂，并且也可以包含一种或多种所述这样的化学或生物试剂.在更进一步实施方案中，本发明提供了用于评估乳腺癌细胞存在或治疗乳腺癌的试剂盒.所述试剂盒包含抗体、抗体衍生物或抗体片段，其特异性结合标记物蛋白或所述蛋白的片段.所述试剂盒也可包含多种抗体、抗体衍生物或抗体片段，其中所述多种所述抗体试剂特异性结合标记物蛋白或所述蛋白的片段。
在另外一个实施方案中，本发明也提供了一种用于评估乳腺癌细胞存在的试剂盒，其中所述试剂盒包含至少一种核酸探针，其特异性结合至少一种标记物核酸或所述核酸的片段.所述试剂盒也可包含多种探针，其中每种探针特异性结合标记物核酸或所述核酸的片段。
在另一方面，本发明涉及用于治疗患乳腺癌或具有发生乳腺癌危险的患者的方法.上述方法可包含减少至少一种本发明标记物表达和/或干扰其生物学功能。在一个实施方案中，所述方法包含提供给患者标记物核酸或其片段的反义寡核苷酸或互补多核苷酸。例如，通过载体递送提供给患者反义多核苷酸，所述载体表达标记物核酸或其片段的反义多核苷酸。在另一个实施方案中，所述方法包含提供给患者抗体、抗体衍生物或抗体片段，其特异性结合标记物蛋白或所述蛋白的片段.在一个优选实施方案中，所述抗体、抗体衍生物或抗体片段特异性结合具有以下序列的蛋白SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：24，SEQID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ IDNO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：42，SEQ ID NO：44，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQID NO：60，SEQ ID NO：62，SEQ ID NO：64，SEQ ID NO：66，SEQ IDNO：68，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO：72，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQID NO：94，和SEQ ID NO：96，或所述蛋白的片段.
可以理解的是本发明的方法和试剂盒也可包括已知的癌标记物，包括已知的乳腺癌标记物。可更进一步理解所述方法和试剂盒可用于鉴定除乳腺癌之外的其它癌症。
本发明的另一方面涉及编码标记物蛋白或标记物多核苷酸，如标记物蛋白的生物活性部分的核酸分子。在一个优选实施方案中，分离的核酸分子编码具有以下氨基酸序列的标记物多肽：SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：12，SEQID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ IDNO：22，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：42，SEQ ID NO：44，SEQ ID NO：46，SEQID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ IDNO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：60，SEQ ID NO：62，SEQ ID NO：64，SEQ ID NO：66，SEQ ID NO：68，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO：72，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：80，SEQID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ IDNO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94和SEQ ID NO：96。在另一实施方案中，本发明提供分离的标记物核酸分子，其具有以下任一序列所示的核苷酸序列：SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ IDNO：41，SEQ ID NO：43，SEQ ID NO：45，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：59，SEQ ID NO：61，SEQ ID NO：63，SEQ ID NO：65，SEQID NO：67，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：73，SEQ IDNO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQ ID NO：85，SEQ ID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ ID NO：93，或SEQ ID NO：95。在另一实施方案中，本发明提供与以下序列所示的核苷酸序列基本等同的核酸分子(如天然存在的等位基因变体)：SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ IDNO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：41，SEQ ID NO：43，SEQ ID NO：45，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：49，SEQID NO：51，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ IDNO：59，SEQ ID NO：61，SEQ ID NO：63，SEQ ID NO：65，SEQ ID NO：67，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：73，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQID NO：85，SEQ ID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ IDNO：93，或SEQ ID NO：95。在其它实施方案中，本发明提供在此处描述的严格杂交条件下与包含以下核苷酸序列的核酸分子杂交的核酸分子：SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ IDNO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：41，SEQ ID NO：43，SEQ ID NO：45，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：49，SEQID NO：51，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ IDNO：59，SEQ ID NO：61，SEQ ID NO：63，SEQ ID NO：65，SEQ ID NO：67，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：73，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQID NO：85，SEQ ID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ IDNO：93，和SEQ ID NO：95，其中所述核酸编码全长标记物蛋白或其活性片段。
在一个相关的方面，本发明进一步提供了包含此处描述的标记物核酸分子的核酸构建体。在某些实施方案中，本发明的核酸分子与天然或异源调节序列操作性连接。还包括包含本发明的标记物核酸分子的载体和宿主细胞，如适于生产多肽的载体和宿主细胞.
在另一个相关的方面，本发明提供了适于作为用于检测编码标记物的核酸的引物或杂交探针的核酸片段。
在另一个相关的方面，提供了反义于编码标记物的核酸分子的分离的核酸分子。
在另一个实施方案中，本发明提供了标记物多肽，如具有以下序列所示氨基酸序列的标记物多肽：SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：4，SEQ IDNO：6，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ IDNO：40，SEQ ID NO：42，SEQ ID NO：44，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：60，SEQ ID NO：62，SEQ ID NO：64，SEQID NO：66，SEQ ID NO：68，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO：72，SEQ IDNO：74，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，和SEQ ID NO：96；与以下序列所示氨基酸序列基本等同的氨基酸序列：SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：4，SEQID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ IDNO：40，SEQ ID NO：42，SEQ ID NO：44，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：60，SEQ ID NO：62，SEQ ID NO：64，SEQID NO：66，SEQ ID NO：68，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO：72，SEQ IDNO：74，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，and SEQ ID NO：96；或由具有与包含以下核苷酸序列的核酸分子在此处描述的严格杂交条件下杂交的核苷酸序列的核酸分子编码的氨基酸序列：SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：3，SEQID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ IDNO：39，SEQ ID NO：41，SEQ ID NO：43，SEQ ID NO：45，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：59，SEQ ID NO：61，SEQ ID NO：63，SEQID NO：65，SEQ ID NO：67，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ IDNO：73，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQ ID NO：85，SEQ ID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ ID NO：93，和SEQ ID NO：95，其中所述核酸编码全长标记物蛋白或其活性片段。
在一个相关的方面，本发明进一步提供了包含此处描述的多肽分子的蛋白或肽构建体.在某些实施方案中，本发明的标记物多肽或片段与天然或异源非标记物多肽序列操作性连接以形成融合蛋白序列。
在另一方面，本发明涉及与标记物多肽反应，或更优选与标记物多肽特异性或选择性结合的抗体及其抗原结合片段。
发明详述
本发明涉及新发现的列于表1的与乳腺细胞的癌状态相关的乳腺癌标记物。已经发现这些标记物的任一个或这些标记物组合表达水平高于它们正常表达水平，与患者中乳腺癌相关.此外，本发明还涉及新发现的列于表2的与乳腺细胞的癌状态相关的乳腺癌标记物。已经发现这些标记物的任一个或这些标记物组合表达水平高于它们正常表达水平，与患者中乳腺癌的生长迅速相关。
提供了用于检测样品中乳腺癌存在、样品中乳腺癌不存在、乳腺癌分期、评估乳腺癌是否转移、预测乳腺癌患者的临床结局，以及检测与在患者中预防、诊断、鉴定和治疗乳腺癌相关的乳腺癌其它特征的方法。也提供了治疗乳腺癌的方法.
表1列出了与非乳腺癌患者样品(如非乳腺癌患者样品、非癌性乳腺细胞、其它非乳腺癌患者样品)相比，在乳腺癌患者样品中超量表达的本发明的标记物。表1列出了在筛选乳腺癌的存在中特别有用的标记物(“筛选标记物”).表2列出了与正常样品(如结局好的乳腺癌患者样品、非乳腺癌患者样品、非癌性乳腺细胞)相比，在结局差的乳腺癌患者样品中超量表达的本发明的标记物。表2列出了在评估乳腺癌分期中特别有用的标记物(“分期标记物”)。表1和表2提供了由每个标记物编码或相应于每个标记物的核苷酸转录物的cDNA序列和蛋白的氨基酸序列的序列表标识符.表1鉴别了本发明的标记物(SEQ ID NOS：1-66)，表2鉴别了本发明的标记物(SEQ ID NOS：67-96)，给它们指定了名称(“标记物”)，如果可行，基因的名称(“基因名称”)通常是通过由标记物编码或相应于标记物的核苷酸转录物的cDNA序列的序列表标识符(“SEQ IDNO(nts)”)、由核苷酸转录物编码的蛋白的氨基酸序列的序列表标识符(“SEQ ID NO(AAs)”)、和蛋白编码序列在cDNA序列中的位置(“CDS”)而了解的。
表1.乳腺癌筛选标记物
  标记物   基因名称   SEQ IDNO(nts)   SEQ IDNO(AAs)   CDS
  M196A   BCMP11：乳腺癌膜蛋白11，变体1   1   2   48..548
  M725   BCMP11：乳腺癌膜蛋白11，变体2   3   4   49..501
  M726   BCMP11：乳腺癌膜蛋白11，变体3   5   6   98..412
  M727   BCMP11：乳腺癌膜蛋白11，变体4   7   8   49..465
  M156   CXCL9：趋化因子(C-X-C基序)配体9   9   10   40..417
  M419   CXCL10：趋化因子(C-X-C基序)配体10   11   12   67..363
  M728   DNAJC1：DNAJ(hsp40)同源物，亚家族C，膜1，变体1   13   14   244..1152
  M729   DNAJC1：DNAJ(hsp40)同源物，亚家族C，膜1，变体2   15   16   244..1134
  M111   DNAJC1：DNAJ(hsp40)同源物，亚家族C，膜1，变体3   17   18   108..1772
  M428A   FLJ22774：假设蛋白FLJ22774   19   20   528..3053
  M149A   LIV-1：LIV-1蛋白，受雌激素调节的，变体1   21   22   282..2549
  M730   LIV-1：LIV-1蛋白，受雌激素调节的，变体2   23   24   309..1751
  M158A   MMP11：基质金属蛋白酶11(溶基质素3)   25   26   23..1489
  M165A   NPY1R：神经肽Y受体Y1，变体1   27   28   272..1426
  M731   NPY1R：神经肽Y受体Y1，变体2   29   30   241..1005
  M732   NPY1R：神经肽Y受体Y1，变体3   31   32   272..700
  M235   NY-BR-1：乳腺癌抗原NY-BR-1   33   34   100..4125
  M56A   OSF-2：成骨细胞特异性因子2(成束蛋白I-样)，变体1   35   36   12..2522
  M733   OSF-2：成骨细胞特异性因子2(成束蛋白I-样)，变体2   37   38   12..2438
  M734   OSF-2：成骨细胞特异性因子2(成束蛋白I-样)，变体3   39   40   12..2441
  M735   OSF-2：成骨细胞特异性因子2(成束蛋白I-样)，变体4   41   42   12..2357
  M491A   OSF-2：成骨细胞特异性因子2(成束蛋白I-样)，变体5   43   44   12..2351
  M736   OSF-2：成骨细胞特异性因子2(成束蛋白I-样)，变体6   45   46   12..2267
  M737   OSF-2：成骨细胞特异性因子2(成束蛋白I-样)，变体7   47   48   12..2261
  M738   OSF-2：成骨细胞特异性因子2(成束蛋白I-样)，变体8   49   50   12..2177
  M562   PIP：促乳素诱导的蛋白   51   52   37..477
  M96A   SCUBE2：信号肽，CUB结构域，EGF-样2，变体1   53   54   81..3077
  M739   SCUBE2：信号肽，CUB结构域，EGF-样2，变体2   55   56   81..2837
  M740   SCUBE2：信号肽，CUB结构域，EGF-样2，变体3   57   58   81..2699
  M741   SCUBE2：信号肽，CUB结构域，EGF-样2，变体4   59   60   81..3164
  M242   TFF1：三叶因子1(乳腺癌，表达的雌激素诱导的序列)   61   62   41..295
  M716   WFDC2：WAP四-二硫核心结构域2，变体1   63   64   28..402
  M717   WFDC2：WAP四-二硫核心结构域2，变体2   65   66   67..288
表2.乳腺癌分期标记物
  标记物   基因名称   SEQ IDNO(nts)   SEQ IDNO(AAs)   CDS
  M672A   ASS：精氨琥珀酸合成酶   67   68   81..1319
  M675A   CAB2：假设蛋白MGC9753   69   70   18..980
  M367   CD24：CD24抗原(小细胞肺癌簇4抗原)   71   72   57..299
  M514   DARPP-32：多巴胺和cAMP调节的磷蛋白，(PPP1R1B：蛋白磷酸酶1，调节的(抑制剂)亚基1B)，变体1   73   74   236..742
  M708   DARPP-32：多巴胺和cAMP调节的磷蛋白，(PPP1R1B：蛋白磷酸酶1，调节的(抑制剂)亚基1B)，变体2   75   76   468..1082
  M709   FACL2：脂肪酸-辅酶A连接酶，长链2，变体1   77   78   124..2220
  M710   FACL2：脂肪酸-辅酶A连接酶，长链2，变体2   79   80   188..2284
  M495   GSTP1：谷胱苷肽S-转移酶pi   81   82   30..662
  M674   HN1：血液和神经表达的1   83   84   104..568
  M234A   MGC14832：假设蛋白MGC14832   85   86   8..355
  M408   NDRG1：N-myc下游调节的蛋白   87   88   111..1295
  M711   ORMDL3：ORM1-样3(啤酒糖酵母)   89   90   301..762
  M678A   PSMB9：蛋白酶体亚基，β型，9   91   92   52..711
  M421A   SERHL：kraken-样   93   94   103..1047
  M185A   SLPI：分泌性白细胞蛋白酶抑制剂(抗白细胞蛋白酶)   95   96   23..421
定义
在本文中使用时，下列每个术语具有与在该段落中其定义相关的含义。
本文中所用的冠词“一种”和“一个”指一种或多于一种(即，至少一种)的本文中语法上的对象.作为例子，“一种元件”指一种元件或多于一种元件.
“标记物”是一种基因，与其在正常或健康组织或细胞中表达水平相比，在组织或细胞中其改变的表达水平与疾病状态相关，例如与癌症相关。“标记物核酸”是一种本发明标记物编码的或相应于本发明标记物的核酸(如，mRNA，cDNA)。上述标记物核酸包括DNA(如，cDNA)，所述DNA包含SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：41，SEQ ID NO：43，SEQ ID NO：45，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：59，SEQ ID NO：61，SEQ ID NO：63，SEQ ID NO：65，SEQ ID NO：67，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：73，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQ ID NO：85，SEQ ID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ ID NO：93，或SEQ ID NO：95的任一序列的完整或部分序列或所述序列的互补序列.记物核酸也包括RNA，所述RNA包含SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：13，SEQID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQID NO：39，SEQ ID NO：41，SEQ ID NO：43，SEQ ID NO：45，SEQID NO：47，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：53，SEQID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：59，SEQ ID NO：61，SEQID NO：63，SEQ ID NO：65，SEQ ID NO：67，SEQ ID NO：69，SEQID NO：71，SEQ ID NO：73，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQID NO：79，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQ ID NO：85，SEQID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ ID NO：93，或SEQ ID NO：95的任一序列的完整或部分序列或所述序列的互补序列，其中用尿嘧啶残基取代所有的胸腺嘧啶残基。“标记物蛋白”是本发明的标记物编码的或相应于本发明标记物的蛋白。标记物蛋白包含SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：42，SEQ ID NO：44，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：60，SEQ ID NO：62，SEQ ID NO：64，SEQ ID NO：66，SEQ ID NO：68，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO：72，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，和SEQ ID NO：96的任一序列的完整或部分序列。术语“蛋白”和“多肽”可交换使用。
“标记物组”指多于一个标记物的组.
术语“探针”指任何分子，其能选择性结合特别指定的靶分子，例如，核苷酸转录产物或本发明标记物编码的或相应于本发明标记的蛋白。探针可由本领域技术人员合成，或来自合适的生物制品.为达到检测靶分子的目的，可特别设计带标记的探针，如本文中所描述的。能用作为探针的分子的例子包括，但不限于，RNA、DNA、蛋白、抗体和有机分子。
此处使用的“乳腺癌”包括癌(如原位癌、侵入性癌、转移癌)和癌前状况。
“乳腺相关的”体液是一种液体，当其在患者体内时，接触或经过乳腺细胞，或从乳腺细胞脱落的核酸或蛋白能够通过所述细胞。乳腺相关的体液的例子包括血液、淋巴液、囊液、和乳头穿刺液。
“样品”或“患者样品”包含从患者获得的细胞，如肿块活检、体液，包括血液、淋巴液、囊液、和乳头穿刺液.在进一步的实施方案中，患者样品是体外的.
标记物的“正常”表达水平是在人受试者或不患乳腺癌患者的乳腺细胞中所述标记物的表达水平.
标记物的“超量表达”或“显著更高水平的表达”是指在测试样品中的表达水平高于用于评估表达的试验的标准误，和较对照样品(如，来自不具有所述标记物相关疾病的健康受试者的样品)中所述标记物表达水平以及优选地，在一些对照样品中所述标记物的平均表达水平，优选至少高两倍，和更优选高3、4、5或10倍。
标记物的“显著更低水平的表达”指在测试样品中的表达水平较对照样品(如，来自不具有所述标记物相关疾病的健康患者的样品)中所述标记物表达水平以及优选地，在一些对照样品中所述标记物的平均表达水平，至少低两倍，和更优选低3、4、5或10倍。
在本文中使用，术语“启动子/调节序列”指可操作地连接于所述启动子/调节序列的基因产物表达所必需的核酸序列。在一些例子中，所述序列可以是核心启动子序列以及在其它例子中，所述序列也可包括增强子序列和基因产物表达所必需的其它调控元件。例如，所述启动子/调节序列可以是一种以组织特异性方式表达基因产物的序列。
“组成型”启动子是一种核苷酸序列，当其可操作地与编码或规定基因产物的多核苷酸连接时，在所述细胞大多数或所有的生理条件下，导致在活的人细胞中产生所述基因产物。
“诱导型”启动子是一种核苷酸序列，当其可操作地与编码或规定基因产物的多核苷酸连接时，仅当相应于所述启动子的诱导剂在所述细胞中存在时，才导致在活的人细胞中大量产生所述基因产物.
“组织特异性”启动子是一种核苷酸序列，当其可操作地与编码或规定基因产物的多核苷酸连接时，仅在如果所述细胞是相应于所述启动子的组织类型的细胞条件下，才导致在活的人细胞中大量产生所述基因产物.
“转录的多核苷酸”或“核苷酸转录物”是一种多核苷酸(如，mRNA、hnRNA、cDNA或上述RNA或cDNA的类似物)，其与成熟mRNA的全部或部分互补或同源，所述成熟mRNA由本发明的标记物转录以及正常的转录后加工(如，剪接)所产生，如果存在，由RNA转录物的转录，以及RNA转录物的反转录产生。
“互补的”指在两个核酸链区之间或在同一个核酸链两个区之间序列互补的广泛概念。已知第一核酸区的腺嘌呤残基能与第二核酸区的残基形成特定的氢键(“碱基配对”)，如果第二核酸区的残基是胸腺嘧啶或尿嘧啶，第二区对于第一区是反向平行的。相似地，已知第一条核酸链的胞嘧啶残基能与第二条核酸链的残基碱基配对，如果第二条链的残基是鸟嘌呤，第二条链对于第一条链是反向平行的。如果，当所述两个区排列为反向平行方式时，核酸的第一区与同样或不同的核酸组成的第二区互补，至少一个第一区的核苷酸残基能与第二区的残基碱基配对.优选地，第一区包含第一部分并且第二区包含第二部分，由此，当第一和第二部分以反向平行方式排列时，至少约50％，和优选至少约75％，至少约90％，或至少约95％的第一部分中的核苷酸残基能与第二部分中的核苷酸残基碱基配对。更优选地，第一部分中的所有核苷酸残基能与第二部分中的核苷酸残基碱基配对。
本文中所使用的“同源的”指在同一个核酸链两个区之间或在两个不同核酸链的区之间的核苷酸序列相似性。当在两个区中核苷酸残基位置被同样的核苷酸残基所占据时，那么在该位置上这两个区是同源的。如果每个区的至少一个核苷酸残基位置被同样的核苷酸残基所占据，第一区与第二区是同源的。根据这两个区中被同样的核苷酸残基所占据的核苷酸残基位置的比例表示两个区之间的同源性。作为例子，具有核苷酸序列5′-ATTGCC-3′的区和具有核苷酸序列5′-TATGGC-3′的区具有50％同源性。优选地，第一区包含第一部分和第二区包含第二部分，由此，至少约50％，和优选至少约75％，至少约90％，或至少约95％的每个部分的核苷酸残基位置被同样的核苷酸残基所占据。更优选地，每个部分的所有核苷酸残基位置都被同样的核苷酸残基所占据。
如果分子与基质共价或非共价相连，该分子“固定”或“附着”于基质，上述基质可用流体(如，标准柠檬酸盐水，pH7.4)冲洗，所述分子的主要部分没有从基质上解离。
当在本文中所用时，“天然存在的”核酸分子指具有在自然界中发现的生物体中存在的核苷酸序列的RNA或DNA分子。
如果癌症的至少一种症状减轻、终止、减缓或阻止，该癌症被“抑制”。在本文中使用时，如果乳腺癌的复发或转移减少、减缓、延迟或阻止，其也被“抑制”。
试剂盒是任何一种产品(如，包装或容器)，其包含至少一种试剂，如探针，用于特异性检测本发明标记物的表达.该试剂盒可以单位的形式推广、分发或出售用于执行本发明的方法。
“本发明的蛋白”包含标记物蛋白及其片段；标记物蛋白变体及其片段；包含标记物或标记物蛋白变体至少15个氨基酸的片段的肽和多肽；和包含标记物或标记物蛋白变体，或标记物或标记物蛋白变体至少15个氨基酸的片段的融合蛋白。
除非在本文中另有规定，术语“抗体”广泛地包含了天然存在的抗体形式(如，IgG，IgA，IgM，IgE)和重组抗体，如单链抗体、嵌合和人源化抗体以及多特异性抗体，也包括前述所有抗体的片段和衍生物，该片段和衍生物具有至少一个抗原结合位点。抗体衍生物可包含与抗体缀合的蛋白或化学部分。
本发明部分基于新鉴定的标记物，与它们在正常的(即，非癌)乳腺细胞中表达相比，所述标记物在乳腺癌细胞中超量表达。在本文中乳腺细胞中一或多种这些标记物增强的表达与组织的癌状态相关。本发明提供了用于评估乳腺细胞(如，获得自人细胞、培养的人细胞、存档或保藏的人细胞和体内细胞)癌状态和治疗患乳腺癌的患者的组合物、试剂盒和方法.
本发明所述的组合物、试剂盒、和方法具有如下用途，包括：
评估患者乳腺癌的状况；
评估患者乳腺癌的分期；
评估患者乳腺癌的分级；
评估患者乳腺癌的良性或恶性性质；
评估患者乳腺癌的转移可能；
确定乳腺癌是否转移到了淋巴结；
预测乳腺癌患者的临床结局；
评估患者是否患乳腺癌；
评估患者乳腺癌相关的赘生物的组织学类型；
制备用于治疗乳腺癌和/或评估患者是否患乳腺癌的抗体、抗体片段或抗体衍生物；
评估乳腺癌细胞的存在；
评估用于抑制患者乳腺癌的一种或多种受试化合物的效力；
评估用于抑制患者乳腺癌的治疗的有效性；
监测患者乳腺癌的进展；
选择用于抑制患者乳腺癌的组合物或治疗；
治疗患乳腺癌的患者；
抑制患者乳腺癌；
评估受试化合物的乳腺致癌潜力；和
预防具有发生乳腺癌危险的患者乳腺癌的起病。
因此，本发明包括评估患者是否患乳腺癌的方法。该方法包含比较患者样品中本发明标记物(列于表1)的表达水平和对照，如非乳腺癌样品或非癌的正常样品中所述标记物的正常表达水平。与正常表达水平相比，患者样品中标记物明显更高的表达水平表明该患者患乳腺癌.
本发明还提供了评估患乳腺癌的患者中乳腺癌细胞的生长迅速性的方法。该方法包含比较患者样品中本发明标记物(列于表2)的表达水平和对照，如非乳腺癌样品或生长缓慢的乳腺癌样品中所述标记物的正常表达水平。与正常表达水平相比，患者样品中标记物明显更高的表达水平表明该患者患生长迅速的乳腺癌.
本发明也提供了含有核酸和多肽的基因送递载体、宿主细胞和组合物(所有本文中描述的)，所述核酸包含任一本发明的序列(如SEQ IDNO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ IDNO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：41，SEQ ID NO：43，SEQ ID NO：45，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：51，SEQID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：59，SEQ IDNO：61，SEQ ID NO：63，和SEQ ID NO：65)的全部、或15个或更多核苷酸的片段，或上述序列的互补序列，所述多肽包含SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：10，SEQID NO：12，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：26，SEQID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：42，SEQID NO：44，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQID NO：60，SEQ ID NO：62，SEQ ID NO：64，SEQ ID NO：66，SEQID NO：68，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO：72，SEQ ID NO：74，SEQID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQID NO：92，SEQ ID NO：94，和SEQ ID NO：96的任一序列的全部、或10个或更多氨基酸的片段。
如本文所述，患者乳腺癌与本发明一种或多种标记物增加的表达水平相关。虽然，如上所讨论，其中一些表达水平改变是由于乳腺癌的发生，其它一些改变诱导、保持并促进乳腺癌细胞的癌状态。因此，可通过减少和/或干扰标记物表达和/或所述标记物编码蛋白的功能来抑制通过一种或多种本发明标记物表达水平增加而鉴定的乳腺癌。
通常在本领域中已知许多方法可抑制本发明标记物的表达。例如，给乳腺癌细胞提供RNA干扰寡核苷酸或反义寡核苷酸以抑制标记物的转录、翻译或这两者。另一方面，编码能特异性结合标记物蛋白的抗体、抗体衍生物或抗体片段并且可操作地与合适的启动子/调控区连接的多核苷酸，能提供给细胞以产生能抑制标记物蛋白功能或活性的细胞内抗体。也可通过用能特异性结合标记物蛋白的抗体、抗体衍生物或抗体片段处理乳腺癌细胞来抑制标记物表达和/或功能。使用本文中描述的方法，能筛选多种分子，特别是包括足够小的以致能穿过细胞膜的分子，以鉴定能抑制标记物表达或抑制标记物蛋白功能的分子。给患者提供如此鉴定的化合物以抑制患者的乳腺癌细胞。
任何本发明的标记物或标记物组合，也包括任何与本发明标记物组合的已知的标记物，可用于本发明的组合物、试剂盒和方法中。一般而言，优选使用在乳腺癌细胞中标记物表达水平和在正常乳腺细胞中相同标记物表达水平之间差异尽可能大的标记物。尽管该差异可小到用于评估该标记物表达的方法的检测极限，但是优选该差异至少大于该评估方法的标准误，以及优选较正常乳腺组织中相同标记物的表达水平至少2-，3-，4-，5-，6-，7-，8-，9-，10-，15-，20-，25-，100-，500-，1000-倍或更大的差异。
认为某些标记物蛋白从乳腺细胞(即，正常和癌细胞的一种或两者)分泌到围绕着细胞的胞外间隙。这些标记物优选用于本发明的组合物、试剂盒和方法的某些实施方案中，由于在乳腺相关的体液样品中能检测到上述标记物蛋白的事实，较组织的组织活检样品，这些标记物能更容易地收集自人类患者。另外，优选用于检测标记物蛋白的体内技术，包括将抗该蛋白的标记的抗体导入患者体内.例如，可用放射性标记物标记抗体，可通过标准成像技术检测受试者体内该放射性标记物的存在和位置。
对于本领域技术人员而言，测定任何特殊标记物蛋白是否是分泌蛋白是一件简单的事情.为进行该测定，标记物蛋白表达在，例如，哺乳动物细胞中，优选人乳腺细胞系中，收集细胞外液，评估在细胞外液中存在或不存在标记物蛋白(如，使用特异性结合该蛋白的标记的抗体)。
接下来是一种用于检测蛋白分泌的方法的例子。在5％(v/v)CO2，95％空气气氛中，在含有生长培养基(补充有10％胎牛血清的Dulbecco氏改良的Eagle氏培养基{DMEM})的加样孔中，约8x105 293T细胞在37℃下温育至约60-70％汇合。接着用每孔中含有2微克包含编码蛋白的表达载体的DNA和10微升LipofectAMINETM(GIBCO/BRL目录号18342-012)的标准转染混合物转染细胞.转染混合物保持约5小时，接着用新鲜的培养液更换并保持在空气气氛中。每个孔用不含有甲硫氨酸或半胱氨酸的DEME(DMEM-MC；ICN目录号16-424-54)轻轻地冲洗两次。在每个孔中加入约1微升的DMEM-MC和约50微居里的Trans-35STM试剂(ICN目录号51006)。加样孔保持在上述的5％CO2气氛中并在37℃下温育选定的一段时间.温育后，除去150微升的条件培养基并离心除去漂浮细胞和碎片。在上清液中标记物蛋白的存在表明该蛋白被分泌。用于检测分泌的蛋白的其它和替代的方法是本领域公知的，并且可以用于补充或替代该方法。
应该理解的是含有乳腺细胞的患者样品可用于本发明的方法。在这些实施方案中，通过评估乳腺细胞样品(如，获得自患者的乳腺活检物)中标记物的数量(如，绝对量或浓度)可评估标记物的表达水平.当然，在评估样品中标记物数量前，可用多种众所周知的收集后制备和贮藏技术(如核酸和/或蛋白提取、固定、贮藏、冷冻、超滤、浓缩、蒸发、离心等)处理细胞样品.同样地，也可用收集后制备或储存技术(如，固定)处理乳腺活检物。
本发明的组合物、试剂盒和方法可用于检测标记物蛋白的表达，该标记物蛋白至少有一部分在表达该蛋白的细胞表面展示。对于本领域技术人员而言，测定标记物蛋白或其部分是否暴露于细胞表面是一件简单的事情.例如，可用免疫学方法检测全细胞中的标记物蛋白，或用众所周知的基于计算机的序列分析方法来预测至少一个胞外域(即，包括分泌蛋白和具有至少一个细胞表面域的蛋白)的存在。无需裂解该细胞(如，使用与蛋白的细胞表面域特异性结合的标记抗体)就可检测到具有至少一部分在表达该蛋白的细胞表面展示的标记物蛋白的表达。
通过用于检测转录的核酸或蛋白的任一众所周知的方法可评估本发明标记物的表达。上述方法非限制性的例子包括用于检测分泌的、细胞表面、胞质或核蛋白的免疫学方法、蛋白纯化方法、蛋白功能或活性分析方法、核酸杂交方法、核酸逆转录方法和核酸扩增方法。
在一个优选实施方案中，使用能特异性结合标记物蛋白或其片段，包括全部或部分进行了正常的翻译后修饰的标记物蛋白的抗体(如，放射性标记的、发色团标记的、荧光团标记的或酶标记的抗体)、抗体衍生物(如，缀合于基质或蛋白-配体对{如，生物素-链亲和素}的蛋白或配体的抗体)，或抗体片段(如，单链抗体、分离的抗体超变区，等)来评估标记物的表达.
在另一个优选实施方案中，通过制备来自患者样品的细胞的mRNA/cDNA(即，转录的多核苷酸)，和通过将mRNA/cDNA和与标记物核酸或其片段互补的参照多核苷酸杂交来评估标记物的表达。在与参照多核苷酸杂交前，使用多种聚合酶链反应中的任意一种来任选地扩增cDNA；优选不被扩增.同样地，可使用定量PCR评估标记物的表达水平以检测一种或多种标记物的表达.可选地，任何已知检测本发明标记物突变或变体(如，单核苷酸多态性、缺失等)的方法可用于检测患者中标记物的存在。
在一个相关实施方案中，将获得自样品的转录的多核苷酸混合物和基质接触，该基质固定有与标记物核酸的至少一部分(如，至少7，10，15，20，25，30，40，50，100，500或更多的核苷酸残基)互补的或同源的多核苷酸。如果在底物上，互补的或同源的多核苷酸是可以差别检测的(如，可以使用不同的发色团或荧光团，或固定在不同的所选择的位置而检测)，那么使用一种单一基质(如，固定在所选择位置的多核苷酸的“基因芯片”微阵列)就可同时评估多种标记物的表达水平.当使用包括将一种核酸与另一种杂交的用于评估标记物表达的方法时，优选在严格杂交条件下进行杂交.
因为本发明的组合物、试剂盒和方法依赖于检测本发明一种或多种标记物的表达水平的差异，优选标记物的表达水平明显大于用于在至少一种正常乳腺细胞和乳腺癌细胞中评估表达的方法的最小检测极限。
很清楚通过使用一种或多种本发明的标记物来常规筛选额外的患者样品，可认识到在多种类型的癌症中某些标记物是超量表达的，包括特殊的乳腺癌，也包括另外的癌症如乳癌、卵巢癌等。例如，可证实某些本发明的标记物在大多数(即，50％或更多)或基本上全部(即，80％或更多)的乳腺癌中超量表达.因此本发明的组合物、试剂盒和方法可以用于鉴别患者乳腺肿瘤的良性或恶性性质。
此外，可证实某些本发明的标记物与各种组织学亚型(如浆液性、粘液性、内膜样和透明细胞亚型，也包括亚分类和交替分类的腺癌、乳头样腺癌、乳头样囊腺癌、表面乳头样癌、恶性腺纤维瘤、囊腺纤维瘤、腺癌、囊腺癌、腺棘皮癌、内膜样间质肉瘤、中胚层{富勒氏}混合瘤、中肾样肿瘤、恶性癌、Brenner肿瘤、混合上皮细胞瘤和未分化癌，使用WHO/FIGO系统用于对恶性乳腺肿瘤进行分类；Scully，Atlas of Tumor Pathology，第3辑，Washington DC)的各种乳腺癌不同分期(即，0，I，II，III和IV期乳腺癌，以及亚分类IIA，IIB，IIIA和IIIB，对于乳腺原发癌使用FIGO分期分组系统(见Breast，：American Joint Committee on Cancer：AJCC Cancer Staging Manual.Lippincott-Raven Publishers，5th ed.，1997，pp.171-180)和各种分级(即，I级{分化良好的}，II级{中度分化良好的}和III级{从周围正常组织分化不良的})相关。此外，对于本发明标记物的表达而言，评估了大量的患者样品，且获得样品的各个患者的结局是相关的，也可证实某些本发明标记物改变的表达与恶性癌症密切相关，以及本发明其它标记物改变的表达与良性肿瘤密切相关。因此，本发明的组合物、试剂盒和方法可用于鉴定患者中乳腺癌的分期、分级、组织学类型和良性/恶性性质中的一种或多种。
当本发明的组合物、试剂盒和方法用于鉴定患者中乳腺癌的分期、分级、组织学类型和良性/恶性性质中的一种或多种时，优选，选择标记物或本发明的标记物组，以便在至少约20％、优选至少约40％、60％或80％，更优选基本上全部患乳腺肿瘤的患者中获得阳性结果，该乳腺肿瘤具有相应的分期、分级、组织学类型和良性/恶性性质。优选地，选择标记物或本发明的标记物组，以便在一般人群中阳性预测值(PPV)大于约10％(更优选与特异性大于80％的测定结合)。
当多种本发明的标记物用于本发明的组合物、试剂盒和方法中时，可将患者样品中每种标记物的表达水平与在一种单独的反应混合物中(即，对于每种标记物使用试剂，如不同的荧光探针)或在相应于一种或多种标记物的单各个反座混合物中的同类型的非癌样品中多种标记物的每种正常表达水平比较。在一个实施方案中，相对于相应的正常水平，在样品中多种表达标记物中超过一种的表达水平的明显增加表明患者患乳腺癌。当使用多种标记物时，优选使用2，3，4，5，8，10，12或15或更多的各个标记物.还可以使用其它的标记物，以包括标记物组，其中使用至少20，25，30，40，50或更多的各个标记物。
为使本发明的组合物、试剂盒和方法的灵敏度最大化(即，通过因为患者样品中非癌器官的细胞的干扰)，优选在此使用的本发明的标记物是一种具有受限的组织分布，如通常不在非癌组织中表达的标记物。
已知仅有少量标记物与乳腺癌相关(如，BRCA1和BRCA2)。当然这些标记物不包括在本发明的标记物中，但是，例如在一个标记物组中它们可与一种或多种本发明的标记物联合使用。众所周知某些类型的基因，如癌基因、肿瘤抑制基因、生长因子样基因、蛋白酶样基因和蛋白激酶样基因通常参与不同类型的癌的发生。因此，在本发明的标记物中，优选使用那些相应于类似由已知癌基因和肿瘤抑制基因编码的已知蛋白的蛋白，和那些相应于类似生长因子、蛋白酶和蛋白激酶的蛋白的那些.
认为本发明的组合物、试剂盒和方法对于具有增加的发生乳腺癌危险的患者和他们的医学顾问具有特殊的效用。认可的具有增加的发生乳腺癌危险的患者包括，例如，具有乳腺癌家族史的患者，鉴定为具有突变的癌基因(即，至少一种等位基因)的患者，和大龄患者(即，大于50或60岁的妇女).
可用不同的方法来评估正常(即，非癌)乳腺组织中标记物的表达水平。在一个实施方案中，通过评估看来是非癌的乳腺细胞的一部分中标记物的表达水平和通过将正常表达水平与怀疑是癌的乳腺细胞的一部分中的表达水平比较来确定该正常表达水平。可选地，和特别地作为可获得自常规进行的本文中所描述方法的结果的详细信息，对于本发明的标记物的正常表达而言，可使用群体平均值.在另一个实施方案中，标记物的‘正常的’表达水平可通过评估获得自非癌患者的患者样品，获得自在怀疑该患者患乳腺癌之前获得的患者样品，来自存档的患者样品和类似物中标记物的表达来测定。
本发明包括用于评估样品(如，存档的组织样品或获得自患者的样品)中乳腺癌细胞存在的组合物、试剂盒和方法。这些组合物、试剂盒和方法基本上与那些上述的，除了其中不可避免的用于不同于患者样品的样品中的组合物、试剂盒和方法外，基本上是相同的.例如，当所用的样品是石蜡包埋的、存档的人组织样品时，需要调节用于评估样品中标记物表达水平的本发明组合物、试剂盒或方法中化合物的比率。在本领域和本领域普通技术人员中这样的方法是众所周知的.
本发明包括用于评估乳腺癌细胞(如，在样品，如在患者样品中)的存在的试剂盒。该试剂盒包含多种试剂，每种都能特异性结合标记物核酸或蛋白。合适的用于与标记物蛋白结合的试剂包括抗体、抗体衍生物、抗体片段等.合适的用于与标记物核酸(如，基因组DNA、mRNA、剪接的mRNA、cDNA或类似物)结合的试剂包括互补的核酸。例如，核酸试剂可包括固定于基质的寡核苷酸(标记的或未标记的)，不与基质结合的标记的寡核苷酸，PCR引物对，分子信标探针等。
本发明的试剂盒也可任选地包含用于操作本发明方法的额外成分。作为例子，该试剂盒可包含适用于互补核苷酸退火或用于结合抗体和与之特异性结合的蛋白的流体(如，SSC缓冲液)，一个或多个样品室，描述操作本发明方法的说明书，正常乳腺细胞的样品，乳腺癌细胞样品等。
本发明也包括一种制造分离的杂交瘤的方法，该杂交瘤产生用于评估患者是否患乳腺癌的抗体。在此方法中，合成或分离包含标记物蛋白全部或片段的蛋白或多肽(如，通过从表达其的细胞中纯化或通过在体内或体外用已知方法转录并翻译编码蛋白或多肽的核酸)。用上述蛋白或多肽免疫脊椎动物，优选哺乳动物如小鼠、大鼠、兔或绵羊。该脊椎动物可任选地(和优选地)用上述蛋白或多肽免疫至少一段额外时间，使得该脊椎动物对于上述蛋白或多肽显示强的免疫响应。使用本领域众所周知的任一方法，分离免疫的脊椎动物的脾细胞并且与无限增殖化细胞系融合形成杂交瘤。该方法中形成的杂交瘤接着用标准方法筛选以鉴定能产生特异性结合标记物蛋白或其片段的抗体的一种或多种杂交瘤.本发明也包括根据上述方法制得的杂交瘤和使用该杂交瘤制得的抗体。
本发明也包括一种评估用于抑制乳腺癌细胞的受试化合物的效力的方法。如上所述，本发明标记物的表达水平的差异与乳腺细胞的癌状态相关。尽管认为本发明某些标记物表达水平的改变可能是由于乳腺细胞的癌状态，但是同样也认为本发明其它标记物的表达水平改变诱导、保持并促进了那些细胞的癌状态。因此，能抑制患者乳腺癌的化合物可导致本发明一种或多种标记物的表达水平改变至接近该标记物的正常表达水平的水平(即，非癌乳腺细胞中该标记物的表达水平)。
因此，该方法包含比较在第一乳腺细胞样品中并在受试化合物存在的条件下保持的标记物的表达与在第二乳腺细胞样品中并在不存在受试化合物的条件下保持的标记物的表达。在存在受试化合物条件下，本发明标记物的表达明显减少表明该受试化合物抑制乳腺癌。乳腺细胞样品可以，例如，是获得自患者的正常乳腺细胞的单次抽样样品的等分试样，获得自患者的正常乳腺细胞的合并样品，正常乳腺细胞系的细胞，获得自患者的乳腺癌细胞的单次抽样样品的等分试样，获得自患者的乳腺癌细胞的混合样品，乳腺癌细胞系的细胞，等。在一个实施方案中，样品是获得自患者的乳腺癌细胞，测试多种已知能有效地用于抑制多种乳腺癌的化合物中的一种或多种，以鉴定出能最好地抑制患者乳腺癌的化合物。
同样地，该方法可用于评估用于患者乳腺癌的治疗的有效性。在该方法中，评估了一对样品(一个样品给予该治疗，另一个样品不给予该治疗)中本发明一种或多种标记物的表达水平。当用评估受试化合物效力的方法时，如果该治疗导致本发明标记物明显更低的表达水平，那么对于抑制乳腺癌而言，该治疗是有效的。同上，如果来自所选择的患者的样品用于该方法中，那么可在体外评估可选择的治疗以选择一种对于抑制患者乳腺癌最有效的治疗。
如上所述，人乳腺细胞的癌状态与本发明标记物的表达水平的改变相关。本发明包括一种用于评估受试化合物的人乳腺细胞致癌作用潜力的方法。该方法包含将人乳腺细胞等分试样分别保持在存在和不存在受试化合物的条件下。比较每个等分试样中本发明标记物的表达。保持在存在受试化合物的条件下的等分试样中本发明标记物表达水平明显更高(相对于保持在不存在受试化合物条件下的等分试样)，表明该受试化合物具有潜在的人乳腺细胞致癌作用。通过比较相应标记物表达水平增强或抑制的程度，通过比较表达水平增强或抑制的标记物的数量，或两者都比较，可评估不同受试化合物的相对致癌作用潜力。
在下列段落中更详细描述了本发明的不同方面。
分离的核酸分子
本发明的一个方面涉及分离的核酸分子，包括编码标记物蛋白或其部分的核酸。本发明分离的核酸也包括足以用作为杂交探针以鉴定标记物核酸分子及标记物核酸分子片段的核酸分子，如，适于作为用于标记物核酸分子的扩增或突变的PCR引物的那些。在本文中使用时，术语“核酸分子”意欲包括DNA分子(如，cDNA或基因组DNA)和RNA分子(如，mRNA)以及用核苷酸类似物所制备的DNA或RNA类似物。核酸分子可以是单链或双链的，但优选双链DNA。
“分离的”核酸分子是从核酸分子的天然来源中所存在的其它核酸分子中分离的核酸分子.优选地，在该核酸所来源的生物体基因组DNA中，“分离的”核酸分子不具备天然侧翼于该核酸的序列(即，位于该核酸5′和3′末端的序列)(优选蛋白编码序列)。例如，在各种实施方案中，该分离的核酸分子可含有少于约5kB，4kB，3kB，2kB，1kB，0.5kB或0.1kB的在该核酸分子所来源的细胞基因组DNA中侧翼于该核酸分子的天然核苷酸序列。此外，“分离的“核酸分子，如cDNA分子，当通过重组技术上生产时，可基本上不含有其它细胞物质或培养基，或当化学合成时，基本上不含有化合物前体或其它化合物。
可使用标准的分子生物学技术和本文所述的数据库记录的序列信息分离本发明的核酸分子。使用所述核酸序列的全部或部分，使用标准的杂交和克隆技术可分离本发明的核酸分子(如，描述于Sambrook等，编.，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，第2版，Cold SpringHarbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，NY，1989)。
根据标准PCR扩增技术，使用cDNA、mRNA或基因组DNA作为模板和合适的寡核苷酸引物可扩增本发明的核酸分子。所扩增的核酸可克隆至合适的载体中并通过DNA序列分析来鉴定。此外，通过标准的合成技术，如使用自动化DNA合成仪，可制备相应于本发明核酸分子的全部或部分的核苷酸。
在另一个优选实施方案中，本发明分离的核酸分子包含具有与标记物核酸的核苷酸序列或编码标记物蛋白的核酸的核苷酸序列互补的核苷酸序列的核酸分子。与给定的核苷酸序列互补的核酸分子是一种与给定的核苷酸序列足够互补，以便能与所给定的核苷酸序列杂交从而形成稳定的双链体。
此外，本发明的核酸分子可仅包含部分核酸序列，其中全长的核酸序列包含标记物核酸或编码标记物蛋白。这样的核酸可用作为，例如，探针或引物。探针/引物通常作为一种或多种基本上纯化的寡核苷酸使用.该寡核苷酸通常包含在严格条件下能与本发明的核酸的至少约7，优选约15，更优选约25，50，75，100，125，150，175，200，250，300，350或400或更多的连续核苷酸杂交的核苷酸序列的一个区.
基于本发明的核酸分子序列的探针可用于检测相应于本发明的一种或多种标记物的转录物或基因组序列.该探针包含附于其上的标记基团，如，放射性同位素、荧光化合物、酶、或酶辅因子。这样的探针可用作为用于鉴定蛋白表达异常的细胞或组织的诊断试剂盒的一部分，例如通过测定患者细胞样品中编码蛋白的核酸分子的水平，如检测mRNA水平或确定编码该蛋白的基因是否已突变或缺失。
本发明进一步包含由于遗传密码简并性而不同于编码标记物蛋白(如，具有SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：6，SEQ IDNO：8，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：14，SEQ IDNO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ IDNO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ IDNO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ IDNO：40，SEQ ID NO：42，SEQ ID NO：44，SEQ ID NO：46，SEQ IDNO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ IDNO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：60，SEQ ID NO：62，SEQ IDNO：64，SEQ ID NO：66，SEQ ID NO：68，SEQ ID NO：70，SEQ IDNO：72，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ IDNO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ IDNO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94h和SEQID NO：96的序列的蛋白)的核酸的核苷酸序列的核酸分子，并因此编码同样的蛋白。
本领域的技术人员可以理解，导致氨基酸序列改变的DNA序列多态性可存在于群体中(如，人群中)。由于天然等位基因变异，这样的遗传多态性可在群体的个体间存在.等位基因是可选择出现在给定的基因坐的一组基因之一.此外，可以理解的是影响RNA表达水平的DNA多态性也可存在，它影响该基因总的表达水平(如，通过影响调控或降解).
在本文中使用时，词组“等位基因变体”指在给定的基因座出现的核苷酸序列或指该核苷酸序列编码的多肽.
在本文中使用时，术语“基因”和“重组基因”指包含编码相应于本发明标记物的多肽的开放读码框的核酸分子.在给定基因的核苷酸序列中该天然产生的等位基因变体通常能导致1-5％变异。通过对许多不同个体中感兴趣的基因测序可鉴定可选择的等位基因。通过使用杂交探针来鉴定不同个体中此同样的基因座可容易地进行上述鉴定.任一和所有这样的核苷酸变异和产生的氨基酸多态性或变异是天然等位基因变异的结果，并且不改变本发明保护范围所规定的功能活性.
在另一个实施方案中，本发明分离的核酸分子长度至少是7，15，20，25，30，40，60，80，100，150，200，250，300，350，400，450，550，650，700，800，900，1000，1200，1400，1600，1800，2000，2200，2400，2600，2800，3000，3500，4000，4500或更多个核苷酸，并在严格条件下与标记物核酸或与编码标记物蛋白的核酸杂交。在本文中使用时，术语“在严格条件下杂交”是用来描述用于杂交和洗涤的条件，在该条件下，彼此之间具有至少60％(65％，70％，优选75％)同一性的核苷酸序列通常仍能互相杂交.这样的严格条件为本领域技术人员所众所周知，并能在Current Protocols in Molecular Biology，John Wiley & Sons，N.Y.(1989)6.3.1-6.3.6节中找到。一个优选的，非限制性的严格杂交条件的例子是在6X氯化钠/柠檬酸钠(SSC)中，在约45℃下杂交，接着用0.2XSSC，0.1％SDS在50-65℃下洗涤一或多次.
除了能存在于群体中的本发明核酸分子的天然存在的等位基因变体外，本领域的技术人员可进一步理解能通过突变导入序列改变，因此导致了所编码蛋白的氨基酸序列的改变，但不改变所编码蛋白的生物活性。例如，可进行核苷酸取代导致在“非必需的”氨基酸残基处的氨基酸取代.“非必需的”氨基酸残基是一种对野生型序列进行改变但不改变生物活性的残基，而“必需的”氨基酸残基对生物活性而言是必需的。例如，对于活性而言，在不同物种的同源物之间非保守的或仅是半保守的氨基酸残基可能是非必需的，因此很可能成为改变的对象。可选地，对于活性而言，在不同物种(如，鼠和人)同源物之间保守的氨基酸残基可能是必需的，因此就不可能作为改变的对象。
因此，本发明的另一个方面是关于编码变体标记物蛋白的核酸分子，该标记物蛋白含有对于活性而言是非必需的氨基酸残基改变。这样的变体标记物蛋白的氨基酸序列不同于天然存在的标记物蛋白，但仍保持生物活性。在一个实施方案中，这样的标记物蛋白变体具有与标记物蛋白的氨基酸序列至少约40％，50％，60％，70％，80％，90％，95％或98％同一性的氨基酸序列。
可以通过在标记物核酸的核苷酸序列中导入一或多个核苷酸取代、添加或缺失得到编码变体标记物蛋白的分离的核酸分子，使得一或多个氨基酸残基取代、添加或缺失导入所编码的蛋白。通过标准技术可导入突变，如定点诱变和PCR-介导的诱变。优选地，在一或多个预测的非必需氨基酸残基处进行保守氨基酸取代。“保守氨基酸取代”指氨基酸残基被具有类似侧链的氨基酸残基所取代。在本领域中已经定义了具有类似侧链的氨基酸残基家族。这些家族包括具有碱性侧链的氨基酸(如，赖氨酸、精氨酸、组氨酸)，具有酸性侧链的氨基酸(如，天冬氨酸、谷氨酸)，具有不带电荷的极性侧链的氨基酸(如，甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)，具有非极性侧链的氨基酸(如，丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)，具有β-分支侧链的氨基酸(如，苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和具有芳香族侧链的氨基酸(如，酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。可选地，突变可随机导入编码序列的全部或部分中，如通过饱和诱变，可筛选所产生的突变体的生物活性，以通过鉴定仍保持活性的突变体。在诱变后，可以重组表达编码蛋白并测定该蛋白活性。
本发明包含反义核酸分子，即与本发明的有义核酸互补的分子，如，与双链标记物cDNA分子的编码链互补或与标记物mRNA序列互补。因此，本发明的反义核酸能通过氢键(即，退火)与本发明的有义核酸结合。该反义核酸能与完整编码链或其部分，如，蛋白编码区(或开放读码框)的全部或部分互补。反义核酸分子也可以与编码标记物蛋白的核苷酸序列的编码链的非编码区的全部或部分反义。非编码区(“5′和3′非翻译区”)是侧翼于编码区且不翻译为氨基酸的5′和3′序列。
反义寡核苷酸长度可以是，例如，约5，10，15，20，25，30，35，40，45或50或更多个核苷酸。使用本领域已知的化学合成和酶连接反应方法可构建本发明的反义核酸。例如，使用天然存在的核苷酸或设计用于增加分子生物学稳定性或增加在反义和有义核酸之间形成的双链体的物理稳定性的进行了各种修饰的核苷酸，可化学合成反义核酸(如反义寡核苷酸)，如可使用硫代磷酸酯衍生物和吖啶取代的核苷酸.可用于产生反义核酸的修饰的核苷酸的例子包括5-氟尿嘧啶，5-溴尿嘧啶，5-氯尿嘧啶，5-碘尿嘧啶，次黄嘌呤，黄嘌呤，4-乙酰胞嘧啶，5-(羧基羟甲基)尿嘧啶，5-羧甲基氨甲基-2-硫尿苷，5-羧甲基氨甲基尿嘧啶，二氢尿嘧啶，β-D-galactosylqueosine，肌苷，N6-异戊烯腺嘌呤，1-甲基鸟嘌呤，1-甲基肌苷，2，2-二甲基鸟嘌呤，2-甲基腺嘌呤，2-甲基鸟嘌呤，3-甲基胞嘧啶，5-甲基胞嘧啶，N6-腺嘌呤，7-甲基鸟嘌呤，5-甲基氨甲基尿嘧啶，5-甲氧基氨甲基-2-硫尿嘧啶，β-D-mannosylqueosine，5′-甲氧基羧甲基尿嘧啶，5-甲氧基尿嘧啶，2-甲基硫代-N6-异戊烯腺嘌呤，尿嘧啶-5-乙醇酸(v)，wybutoxosine，假尿嘧啶，queosine，2-硫胞嘧啶，5-甲基-2-硫尿嘧啶，2-硫尿嘧啶，4-硫尿嘧啶，5-甲基尿嘧啶，尿嘧啶-5-乙醇酸甲酯，尿嘧啶-5-乙醇酸(v)，5-甲基-2-硫尿嘧啶，3-(3-氨基-3-N-2-3-羧丙基)尿嘧啶，(acp3)w和2，6-二氨基嘌呤。可选地，可用生物学方法产生反义核酸，该方法使用表达载体，其中核酸已被亚克隆入该载体的反义方向(即，由插入的核酸转录的RNA与感兴趣的靶核酸呈反义方向，在以下部分作进一步说明).
通常给予受试者本发明的反义核酸分子，或在原位产生该反义核酸分子以使它们与编码标记物蛋白的细胞mRNA和/或基因组DNA杂交或结合以抑制标记物的表达，如，通过抑制转录和/或翻译。可通过常规的核苷酸互补杂交，以形成稳定的双链体，或，例如，结合DNA双链体的反义核酸分子的情况下，通过双螺旋的大沟中的特异性相互作用。给予本发明反义核酸分子的途径的例子包括在组织部位直接注射或将反义核酸输注到乳腺相关的体液中。可选地，可修饰反义核酸分子以靶定所选择的细胞，和接着通过全身方式给予。例如，对于全身性给药而言，可修饰反义核酸使之与所选择的细胞表面的受体或表达的抗原特异性结合，如，通过将反义核酸分子与肽或抗体连接，所述肽或抗体与细胞表面受体或抗原结合。使用本文中所述的载体也可将反义核酸分子递送至细胞中。为达到反义分子足够的细胞内浓度，优选以下载体构建体，其中反义核酸分子可置于强pol II或pol III启动子的控制下.
本发明的反义核酸分子可以是α-端基异构核酸分子.α-端基异构核酸分子与互补的RNA形成特殊的双链杂合体，与通常使用的α-单位不同，链之间互相平行延伸(Gaultier等，1987，Nucleic Acids Res.15：6625-6641)。反义核酸分子也可包含2′-o-甲基核糖核苷酸(Inoue等.，1987，Nucleic Acids Res.15：6131-6148)或嵌合的RNA-DNA类似物(Inoue等，1987，FEBS Lett.215：327-330)。
本发明也包含核酶。核酶是催化性RNA分子，其具有核糖核酸酶活性，能裂解单链核酸，如mRNA，其具有与所裂解的单链核酸互补的互补区。因此，核酶(如，在Haselhoff和Gerlach，1988，Nature334：585-591中所述的锤头状核酶)可用于催化裂解mRNA转录产物由此抑制mRNA编码蛋白的翻译.基于相应于该标记物的cDNA的核苷酸序列，可设计对编码标记物蛋白的核酸分子具有特异性的核酶。例如，可构建四膜虫(Tetrahymena)L-19 IVS RNA的衍生物，其中，活性部位的核苷酸序列与要裂解的核苷酸序列互补(见，Cech等，美国专利第4,987,071号；和Cech等，美国专利第5,116,742号)。可选地，编码本发明多肽的mRNA可用于从RNA分子库中选择具有特异性核糖核酸酶活性的催化性RNA(参见如Bartel和Szostak，1993，Science261：1411-1418).
本发明也包含形成三螺旋结构的核酸分子.例如，通过将导向核苷酸序列与编码标记物核酸或蛋白的基因的调控区(如，启动子和/或增强子)互补以形成阻止该基因在靶细胞中转录的三螺旋结构，来抑制本发明标记物的表达。通常见Helene(1991)Anticancer Drug Des.6(6)：569-84；Helene(1992)Ann.N.Y.Acad.Sci.660：27-36；和Maher(1992)Bioassays 14(12)：807-15.
在各种实施方案中，可修饰本发明核酸分子的碱基部分、糖部分或磷酸酯主链以改良，如分子的稳定性、杂交性或溶解性.例如，可修饰核酸的磷酸脱氧核糖主链以产生肽核酸(见，Hyrup等，1996，Bioorganic & Medicinal Chemistry 4(1)：5-23).在本文中使用时，术语“肽核酸”或“PNAs”指核酸模拟物，如，DNA模拟物，其中假肽(pseudopeptide)主链取代了磷酸脱氧核糖主链，且仅保留有4种天然核碱基.在低离子强度的条件下，已显示PNAs中性主链可与DNA和RNA特异性杂交。可通过使用标准固相肽合成技术进行PNA寡聚体的合成，如描述于Hyrup等.(1996)，出处同上；Perry-O′Keefe等.(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93：14670-675.
PNAs可用于治疗和诊断应用。例如，PNAs可用作为反义或反基因(antigene)试剂用于基因表达的序列特异性调控，通过如，诱导转录或翻译停止或抑制复制。也可以使用PNA，如在基因的单碱基配对突变分析中，通过如PNA定向的PCR钳制(clamping)；当与其它酶(如S1核酸酶)结合使用时，作为人工限制酶(Hyrup(1996)，出处同上)；或作为DNA测序和杂交的探针或引物(Hyrup，1996，出处同上；Perry-O′Keefe等，1996，Proc.Natl.Acad.Sci.USA93：14670-675)。
在另一个实施方案中，如通过在PNA上连接亲脂性或其它辅助基团，通过形成PNA-DNA嵌合体，或通过使用脂质体或其它本领域已知的药物递送技术可修饰PNAs，以增加它们的稳定性或细胞摄取能力。例如，可产生将PNA和DNA的有益特性结合的PNA-DNA嵌合体。这样的嵌合体允许DNA识别酶，如核糖核酸酶H和DNA聚合酶与DNA部分相互作用，而PNA部分能提供高亲和力和特异性.使用合适长度的根据碱基堆积、在核碱基之间键的数目和取向选择的接头可连接PNA-DNA嵌合体，(Hyrup，1996，出处同上)。根据Hyrup(1996)，出处同上，和Finn等.(1996)Nucleic Acids Res.24(17)：3357-63所描述的方法进行PNA-DNA嵌合体的合成。例如，使用标准的亚磷酰胺偶联化学和修饰的核苷类似物在固相支持物上合成DNA链。化合物，如5′-(4-甲氧基三苯甲基)氨基-5′-脱氧-胸苷亚磷酰胺可用作PNA和DNA的5′末端之间的接头(Mag等，1989，Nucleic Acids Res.17：5973-88)。接着以逐步进行的方法偶联PNA单体以产生具有5′PNA片段和3′DNA片段的嵌合分子(Finn等，1996，Nucleic Acids Res.24(17)：3357-63)。可选地，可合成具有5′DNA片段和3′PNA片段的嵌合分子(Peterser等，1975，Bioorganic Med.Chem.Lett.5：1119-11124)。
在另一个实施方案中，寡核苷酸包括其它附加的基团如肽(如，用于体内靶定宿主细胞受体)，或有利于转运通过细胞膜(参见如Letsinger等，1989，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：6553-6556；Lemaitre等，1987，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84：648-652；PCT公开号WO 88/09810)或血脑屏障的试剂(参见如PCT公开号WO89/10134)。此外，可用启动的杂交裂解试剂修饰寡核苷酸(参见如，Krol等，1988，Bio/Techniques 6：958-976)或嵌入试剂(参见如，Zon，1988，Pharm.Res.5：539-549).为此，寡核苷酸可与其它分子缀合，如，肽、启动杂交的交联剂、运输载体、启动杂交的裂解剂等。
在其它实施方案中，寡核苷酸包括其它附加的基团如肽(如，用于体内靶定宿主细胞受体)，或有利于转运通过细胞膜(参见如Letsinger等，1989，Proc.Nat l.Acad.Sci.USA 86：6553-6556；Lemaitre等，1987，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84：648-652；PCT公开号WO 88/09810)或血脑屏障的试剂(参见如PCT公开号WO89/10134)。此外，可用杂交启动的裂解试剂(参见如，Krol等，1988，Bio/Techniques 6：958-976)或嵌入试剂(参见如，Zon，1988，Pharm.Res.5：539-549)修饰寡核苷酸。为此，寡核苷酸可与其它分子如，肽、启动杂交的交联剂、运输试剂、杂交启动的裂解剂等。
本发明也包括分子信标核酸，其具有至少一个能与本发明核酸互补的区，使得该分子信标可用于样品中本发明核酸的定量。“分子信标”核酸是一种包含一对互补区并具有与之相连的荧光团和荧光猝灭剂的核酸。荧光团和猝灭剂以这样的定向连接于该核酸的不同部分，当互补区相互退火时，猝灭剂猝灭了荧光团的荧光.当该核酸的互补区彼此间不退火时，荧光团的荧光被猝灭到较低程度。分子信标核酸描述于，例如，美国专利第5,876,930号中。
分离的蛋白和抗体
本发明的一个方面涉及分离的标记物蛋白及其生物活性部分，也涉及合适作为免疫原来产生抗标记物蛋白或其片段的抗体的多肽片段。在一个实施方案中，通过使用标准蛋白纯化技术的合适纯化方法可从细胞或组织来源中分离出天然的标记物蛋白。在另一个实施方案中，通过重组DNA技术产生包含标记物蛋白全部或片段的蛋白或肽。除重组表达，还可选择的是使用标准肽合成技术合成这样的蛋白或肽。
“分离的”或“纯化的”蛋白或其生物活性片段是基本上不含有来自产生该蛋白的细胞或组织来源的细胞物质或其它污染蛋白，或当化学合成时，基本上不含有化学物质前体或其它化学物质。术语“基本上不含有细胞物质”包括在蛋白制备物，其中该蛋白与分离或重组产生这种蛋白的细胞的细胞成分分离。因此，基本上不含有细胞物质的蛋白，包括具有小于约30％，20％，10％或5％(干重)的异源蛋白(在本文中也称为“污染蛋白”)的蛋白制备物。当该蛋白或其生物活性部分是重组产生时，也优选基本上不含有培养基，即培养基含量小于约20％，10％或5％的蛋白制备物的体积。当该蛋白通过化学合成产生时，优选基本上不含有化学物质前体或其它化学物质，即，它与参与蛋白的合成的化学物质前体或其它化学物质。因此，这样的蛋白制备物具有小于约30％，20％，10％，5％(干重)的化学物质前体或除了感兴趣的多肽外的化合物.
标记物蛋白的生物活性部分包括多肽，该多肽包含与标记物蛋白的氨基酸序列基本上同一的或源自标记物蛋白的的氨基酸序列，包括与全长蛋白相比更少的氨基酸，并显示相应全长蛋白的至少一种活性。通常，生物活性部分包含一个具有相应全长蛋白的至少一种活性的结构域或基序。本发明标记物蛋白的生物活性部分可以是一种多肽，其长度是，例如10，25，50，100或更多个氨基酸。而且，在标记物蛋白所缺失的其它区域的其它生物活性部分可通过重组技术制备，并用于评估天然形式标记物蛋白的一种或多种功能活性。
优选的标记物蛋白由编码包含以下任一序列的蛋白的核苷酸编码：SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：42，SEQ ID NO：44，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：60，SEQ ID NO：62，SEQ ID NO：64，SEQ ID NO：66，SEQ ID NO：68，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO：72，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94和SEQ ID NO：96。
其它有用的蛋白与这些序列之一是基本上同一的(如，至少约40％，优选50％，60％，70％，80％，90％，95％或99％)，且保留相应天然存在的标记物蛋白的功能活性，但由于天然等位基因变异或诱变在氨基酸序列上不同。
为测定两个氨基酸序列或两个核酸之间的同一性百分数，比对序列以寻求最佳的比较效果(如，可在第一个氨基酸或核酸序列中导入空位以与第二个氨基酸或核酸序列进行最佳的比对)。接着比较在相应的氨基酸位置或核苷酸位置上的氨基酸残基或核苷酸。当在第一个序列中一个位置与第二个序列中相应位置被同样的氨基酸或核苷酸占据时，那么该分子在该位点是相同的.两个序列间的同一性百分数是序列所具有相同位置的数量的函数(即，％同一性＝相同的位置数/总的位置数(如，重叠的位置)x100).在一个实施方案中，两个序列具有相同的长度。
可使用数学算法来确定两个序列之间的同一性百分数。一个优选的，非限制性的用于比较两个序列的数学算法例子是Karlin和Altschul(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：2264-2268的算法，其如Karlin和Altschul(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA90：5873-5877中进行改进.该算法被并入Altschul，等.(1990)J.Mol.Biol.215：403-410的BLASTN和BLASTX程序中。可用BLASTN程序进行BLAST核苷酸搜索，得分＝100，字长＝12以获得与本发明核酸分子同源的核酸序列。可用BLASTP程序进行BLAST蛋白搜索，得分＝50，字长＝3以获得与本发明蛋白分子同源的氨基酸序列。为获得用于比较目的的有空位比对，可使用Altschul等.(1997)Nucleic Acids Res.25：3389-3402中所描述的称为有空位的(Gapped)BLAST的新版本BLAST算法，对于BLASTN，BLASTP和BLASTX程序，其能执行有空位的局部比对。可选地，PSI-Blast可用于执行迭代搜索，其检测两个分子之间的远缘关系.当使用BLAST，有空位的BLAST和PSI-Blast程序时，使用各个程序(如，BLASTX和BLASTN)的默认参数。见http://www.ncbi.nlm.nih.gov。另一个优选的，非限制性的用于序列比较的算法例子是Myers和Miller，(1988)CABIOS 4：11-17的算法。该算法被并入ALIGN程序(2.0版)中，该程序是GCG序列比对软件包的一部分.当使用ALIGN程序用于比较氨基酸序列时，可使用PAM120权重残基表，空位长度罚分为12，空位罚分为4。然而另一个对于鉴定局部序列区域相似性和比对的有用的算法是FASTA算法，描述于Pearson和Lipman(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：2444-2448。当使用FASTA算法用于比较核苷酸或氨基酸序列时，例如，可使用具有κ-元组值为2的PAM120权重残基表。
使用类似于那些上述的，允许有或不允许有空位的方法，可确定两个序列之间的同一性百分数。在计算同一性百分数中，仅有准确匹配被计算在内。
本发明也提供包含标记物蛋白或其片段的嵌合或融合蛋白。在本文中使用时，“嵌合蛋白”或“融合蛋白”包含可操作地连接到异源多肽(即，不同于标记物蛋白的多肽)的标记物蛋白的全部或部分(优选生物活性部分)。在融合蛋白中，术语“可操作地连接”用来表示标记物蛋白或其片段，异源多肽互相进行框内融合。异源多肽可融合到标记物蛋白或片段的氨基末端或羧基末端.
一种有用的融合蛋白是GST融合蛋白，其中标记物蛋白或片段融合到GST序列的羧基末端。这样的融合蛋白能方便本发明重组多肽的纯化。
在另一个实施方案中，融合蛋白在其氨基末端含有异源信号序列。例如，能除去标记物蛋白的天然信号序列并用来自另外蛋白的信号序列取代。例如，杆状病毒包膜蛋白的gp67分泌序列可用作为异源信号序列(Ausubel等，编，Current Protocols in MolecularBiology，John Wiley & Sons，NY，1992)。其它真核异源信号序列的例子包括蜂毒肽和人胎盘碱性磷酸酶的分泌序列(Stratagene；LaJolla，California)。还在另一个例子中，有用的原核异源信号序列包括phoA分泌信号(Sambrook等，出处同上)和蛋白A分泌信号(Pharmacia Biotech；Piscataway，New Jersey)。
还在另一个实施方案中，融合蛋白是一种免疫球蛋白融合蛋白，其中标记物蛋白的全部或部分与源自免疫球蛋白家族一员的序列融合。本发明的免疫球蛋白融合蛋白可掺入药物组合物中并给予患者以抑制配体(可溶的或膜结合的)与细胞表面蛋白(受体)之间的相互作用，因此抑制了体内信号转导。免疫球蛋白融合蛋白可用于影响标记物蛋白的相关配体的生物利用度。配体/受体相互作用的抑制在治疗上能用于治疗增生和分化紊乱，并用于调节(如，促进或抑制)细胞存活。此外，本发明的免疫球蛋白融合蛋白可用作为免疫原，在受试者体中产生抗标记物蛋白的抗体，来纯化配体和在筛选试验中鉴定抑制标记物蛋白与配体相互作用的分子.
本发明的嵌合和融合蛋白可通过标准的重组DNA技术产生。在另一个实施方案中，通过常规技术包括自动化DNA合成仪可合成融合基因。可选地，使用锚定引物可进行基因片段的PCR扩增，所述锚定引物产生了两个连续的基因片段之间的互补的突出端，所述突出端随后退火并再扩增产生嵌合基因序列(参见如，Ausubel等，出处同上).此外，许多也编码融合部分(如，GST多肽)的表达载体是商业上可获得的.编码本发明多肽的核酸可克隆入上述表达载体中使得融合部分与本发明的多肽进行框内连接。
使用信号序列可促进标记物蛋白的分泌和分离。信号序列通常的特征在于疏水氨基酸核，在一或更多的裂解事件中该疏水氨基酸核通常裂解自分泌过程中的成熟蛋白。当成熟蛋白通过分泌途径时，上述信号肽含有可允许信号序列从成熟蛋白上裂解下来的加工位点.因此，本发明涉及具有信号序列的标记物蛋白、融合蛋白或其片段，以及涉及信号序列已经蛋白水解裂解的上述蛋白(即，裂解产物)。在一个实施方案中，在表达载体中编码信号序列的核酸序列能可操作地连接感兴趣的蛋白，如标记物蛋白或其片段。信号序列指导蛋白的分泌，如从该表达载体所转化的真核宿主中，且该信号序列随后或同时被裂解。接着通过本领域所众所周知的方法能容易地从细胞外培养基中纯化蛋白。可选地，通过使用能促进纯化的序列，如具有GST结构域的序列，信号序列能被连接到感兴趣的蛋白。
本发明也涉及标记物蛋白变体。该变体具有改变的氨基酸序列，其能起激动剂(模拟物)或拮抗剂的作用。通过诱变作用能产生变体，如不连续的点突变或截短.激动剂能基本上保持蛋白天然存在形式的相同或部分的生物活性。蛋白的拮抗剂能抑制一种或多种蛋白天然存在形式的活性，通过例如，竞争性结合细胞信号传递级联的下游或上游元件，包括感兴趣的蛋白。因此，通过用具有有限功能的变体治疗能引发特定的生物效应。相对于用蛋白天然形式的治疗，用具有部分蛋白天然存在形式的生物活性的变体治疗患者可在患者中产生更少的副作用。
能起激动剂(模拟物)或拮抗剂作用的标记物蛋白变体可通过筛选本发明蛋白的突变体组合文库，如截短突变体组合文库，以鉴定激动剂或拮抗剂活性。在一个实施方案中，通过在核酸水平上组合诱变产生变体杂文库(variegated library)，该变体杂文库由杂基因文库(variegated gene library)编码。变体杂文库可通过，例如，合成的寡核苷酸混合物通过酶连接入基因序列，使得潜在蛋白序列的简并组表达为单独多肽，或可选地，表达为一组大的融合蛋白(如，对于噬菌体展示而言)。许多方法能用于从简并的寡核苷酸序列产生标记物蛋白的潜在变体文库。用于合成简并寡核苷酸的方法是本领域众所周知的(见，例如，Narang，1983，Tet rahedron 39：3；Itakura等，1984，Annu.Rev.Biochem.53：323；Itakura等，1984，Science198：1056；Ike等，1983Nucleic Acid Res.11：477)。
另外，标记物蛋白片段文库可用于产生多肽的杂群体(variegatedpopulation)用于筛选和随后标记物蛋白或其片段变体的选择。例如，可产生编码序列片段文库，包括：通过在每个分子仅存在约一个切口条件下，用核酸酶处理感兴趣的编码序列的双链PCR片段，退火该双链DNA，复性该DNA以形成双链DNA，该双链DNA包括来自不同带切口产物的有义/反义对，通过用S1核酸酶处理从重新形成的双链体上切除单链部分，并将产生的片段文库连接如表达载体中。通过这种方法，可得到编码不同大小的感兴趣蛋白氨基末端和内部片段的表达文库.
本领域已知一些技术，可用于筛选通过点突变或截短产生的组合文库基因产物，和用于筛选具有所选特性的基因产物的cDNA文库。最普遍使用的技术应适用于高通量分析，对于筛选大基因文库而言，通常包括将基因文库克隆入可复制的表达载体中，用所产生的载体文库转染合适的细胞，和在其中所需活性的检测促进编码其产物被检测的基因的载体的分离的条件下，表达该组合基因。回归总体诱变(REM)，一种能增加功能性突变体在文库中出现频率的技术，可与筛选试验结合使用来鉴定本发明蛋白的变体(Arkin和Yourvan，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：7811-7815；Delgrave等，1993，ProteinEngineering 6(3)：327-331)。
本发明另一个方面涉及抗本发明蛋白的抗体.在优选实施方案中，该抗体特异性结合标记物蛋白或其片段。可交换使用的术语“抗体”和“抗体”指免疫球蛋白分子和包含其免疫活性部分的片段和衍生物(即，上述部分含有抗原结合位点，其能特异性结合抗原，例如标记物蛋白，如标记物蛋白的表位).能特异性结合本发明蛋白的抗体是一种能结合该蛋白，但在样品中，如天然含有该蛋白的生物样品中基本上不结合其它分子的抗体。免疫球蛋白分子的免疫活性部分的例子包括，但不限于，单链抗体(scAb)、F(ab)和F(ab′)2片段。
本发明分离的蛋白或其片段可用作免疫原来产生抗体.可使用全长蛋白或，可选地，本发明提供了作为免疫原的抗原肽片段。本发明蛋白的抗原肽包含至少8个(优选10，15，20或30或更多个)本发明蛋白之一的氨基酸序列的氨基酸残基，并且包含该蛋白的至少一个表位，使产生的抗肽抗体与该蛋白形成免疫复合物。抗原肽包含的优选的表位是位于蛋白表面的区，如亲水区。疏水性序列分析、亲水性序列分析、或类似的分析可用于鉴定亲水区。在优选的实施方案中，一种分离的标记物蛋白或其片段用作免疫原。
免疫原通常用于制备抗体，通过免疫合适的(即，免疫活性的)受试者，如兔、山羊、小鼠或其它哺乳动物或脊椎动物。合适的免疫原制剂包含，例如，重组表达或化学合成的蛋白或肽。该制剂可进一步包括一种佐剂，如弗氏完全或不完全佐剂，或类似的免疫刺激剂。优选的免疫原组合物是那些不含有其它人蛋白的，例如，使用非人宿主细胞重组表达本发明蛋白得到的免疫原性组合物.在该方法中，所产生的抗体组合物与除本发明蛋白外的其它人蛋白的结合减少或不结合。
本发明提供了多克隆和单克隆抗体.术语“单克隆抗体”或“单克隆抗体组合物”，在本文中使用时，指仅含有一种能与特定的表位起免疫反应的抗原结合位点的抗体分子的群体。优选的多克隆和单克隆抗体组合物是选择了抗本发明蛋白的抗体的组合物.特别优选的多克隆和单克隆抗体制剂是一种仅含有抗标记物蛋白或其片段的抗体的制剂.
多克隆抗体可通过用本发明的蛋白作为免疫原免疫合适的受试者制备。通过标准方法可随时间监测免疫的受试者中的抗体滴度，如通过使用固定化多肽的酶联免疫吸附测定(ELISA).在免疫后的合适时间点，如，当特异性抗体滴度最高时，从受试者中获得产生抗体的细胞并通过标准技术用于制备单克隆抗体(mAb)，所述标准技术如杂交瘤技术，最初描述于Kohler和Milstein(1975)Nature 256：495-497，人B细胞杂交瘤技术(见Kozbor等，1983，Immunol.Today 4：72)，EBV-杂交瘤技术(见Cole等，Monoclonal Antibodies and CancerTherapy中pp.77-96，Alan R.Liss，Inc.，1985)或三杂交瘤(trioma)技术。用于产生杂交瘤的技术是众所周知的(通常见，CurrentProtocols in Immunology，Coligan等，编，John Wiley & Sons，NewYork，1994).通过对杂交瘤培养物上清液筛选结合感兴趣多肽的抗体可检测产生本发明单克隆抗体的杂交瘤细胞，如，使用标准ELISA方法。
可选的为制备分泌单克隆抗体的杂交瘤，通过用感兴趣的多肽筛选重组的组合免疫球蛋白文库(如，抗体噬菌体展示文库)可鉴定并分离抗本发明蛋白的单克隆抗体。用于产生和筛选噬菌体展示文库的试剂盒是商业上可获得的(如，Pharmacia重组噬菌体抗体系统，目录号27-9400-01；和Stratagene SurfZAP噬菌体展示试剂盒，目录号240612)。此外，特别适用于产生和筛选抗体展示文库的方法和试剂的例子可发现于，例如，美国专利第5,223,409号；PCT公开号WO92/18619；PCT公开号WO 91/17271；PCT公开号WO 92/20791；PCT公开号WO 92/15679；PCT公开号WO 93/01288；PCT公开号WO 92/01047；PCT公开号WO 92/09690；PCT公开号WO 90/02809；Fuchs等.(1991)Bio/Technology 9：1370-1372；Hay等.(1992)Hum.Antibod.Hybridomas 3：81-85；Huse等.(1989)Science 246：1275-1281；Griffiths等.(1993)EMBO J.12：725-734。
本发明也提供了特异性结合本发明蛋白的重组抗体。在优选的实施方案中，该重组抗体特异性结合标记物蛋白或其片段。重组抗体包括，但不限于，嵌合和人源化单克隆抗体，包含人和非人部分，单链抗体和多特异性抗体。嵌合抗体是一种其中不同部分源自不同动物物种的分子，如具有源自鼠mAb的可变区和人免疫球蛋白恒定区的那些(参见如Cabilly等，美国专利第4,816,567号；和Boss等，美国专利第4,816,397号，其全文在此引入作为参考)。单链抗体具有抗原结合位点，并且由单个多肽组成。它们可通过本领域已知的技术生产，例如使用描述于Ladner等，美国专利第4,946,778号(其全文在此引入作为参考)；Bird等，(1988)Science 242：423-426；Whitlow等，(1991)Methods in Enzymology 2：1-9；Whitlow等，(1991)Methodsin Enzymology 2：97-105；和Huston等，(1991)Methods in EnzymologyMolecular Design and Modeling：Concepts and Applications203：46-88的方法。多特异性抗体是具有至少两个特异性结合不同抗原的抗原结合位点的抗体分子。这样的分子可通过本领域已知的技术生产，例如使用描述于Segal，美国专利第4,676,980号(其所公开的全文在此引入作为参考)；Holliger等，(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：6444-6448；Whitlow等，(1994)Protein Eng.7：1017-1026和美国专利第6,121,424号的方法。
人源化抗体是来自非人物种的具有一或多个来自非人物种的互补决定区(CDRS)和来自人免疫球蛋白分子构架区的抗体分子(参见如，Queen，美国专利第5,585,089号，其全文在此引入作为参考)。人源化单克隆抗体可通过本领域已知的重组DNA技术生产，例如使用描述于PCT公开号WO 87/02671；欧洲专利申请号184,187；欧洲专利申请号171,496；欧洲专利申请号173,494；PCT公开号WO86/01533；美国专利第4,816,567号；欧洲专利申请号125,023；Better等.(1988)Science 240：1041-1043；Liu等.(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.USA84：3439-3443；Liu等.(1987)J.Immunol.139：3521-3526；Sun等.(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84：214-218；Nishimura等.(1987)Cancer Res.47：999-1005；Wood等.(1985)Nature314：446-449；和Shaw等.(1988)J.Natl.Cancer Inst.80：1553-1559)；Morrison(1985)Science 229：1202-1207；Oi等.(1986)Bio/Techniques 4：214；美国专利第5,225,539号；Jones等.(1986)Nature 321：552-525；Verhoeyan等.(1988)Science 239：1534；和Beidler等.(1988)J.Immunol.141：4053-4060.
更优选地，人源化抗体可产生自，例如，使用不能表达内源性免疫球蛋白重链和轻链基因，但能表达人重链和轻链基因的转基因小鼠。用选定的抗原，如相应于本发明标记物的多肽的全部或部分，以常规方法免疫转基因小鼠.使用常规杂交瘤技术可获得抗该抗原的单克隆抗体。转基因小鼠携带的人免疫球蛋白转基因在B细胞分化过程中重排，随后经历了类转换和体细胞突变。因此，使用该技术，可产生在治疗上有用的IgG、IgA和IgE抗体。用于生产人抗体该技术的综述见Lonberg和Huszar(1995)Int.Rev.Immunol.13：65-93)。用于生产人抗体和人单克隆抗体技术的详细讨论以及用于生产上述抗体的实验方法参见如美国专利第5,625,126号；美国专利第5,633,425号；美国专利第5,569,825号；美国专利第5,661,016号和美国专利第5,545,806号。此外，公司如Abgenix，Inc.(Freemont，CA)使用类似于上述的技术可允诺提供抗选定的抗原的人抗体。
使用称为“指导的选择”的技术可产生识别选定表位的全人抗体。在该方法中，选定的非人单克隆抗体，如鼠抗体，被用于指导选择识别相同表位的全人抗体(Jespers等，1994，Bio/technology12：899-903)。
本发明的抗体在产生(如，从受试者的血液或血清)或合成后可通过众所周知的技术分离，并进一步纯化.例如，使用蛋白A层析可纯化IgG抗体。通过如亲和层析，对本发明蛋白特异的抗体可被选择或(如，部分纯化)或纯化。例如，如在本文中所描述的，产生重组表达和纯化(或部分纯化)的本发明的蛋白，并共价地或非共价地偶联到固相支持物，如层析柱.接着用该柱亲和纯化对本发明蛋白特异的抗体，该抗体来自含有抗许多不同表位的抗体的样品，因此产生了基本上纯化的抗体组合物，即，一种基本上不含有污染抗体的抗体组合物。在上下文中，基本上纯化的抗体组合物表示抗体样品含有至多仅30％(干重)的污染抗体，该抗体所抗的表位不同于本发明所需蛋白的那些表位，和优选至多20％，还更优选至多10％，和最优选至多5％(干重)的样品是污染抗体.纯化的抗体组合物指组合物中至少99％的抗体是抗本发明所需蛋白.
在一个优选实施方案中，本发明基本上纯化的抗体可特异性结合本发明蛋白的信号肽、分泌序列、胞外域、跨膜或胞质域或细胞质膜。在一个特别优选的实施方案中，本发明基本上纯化的抗体特异性结合本发明蛋白氨基酸序列的分泌序列或胞外域。在一个更优选的实施方案中，本发明基本上纯化的抗体特异性结合标记物蛋白氨基酸序列的分泌序列或胞外域.
通过标准技术，如亲和层析或免疫沉淀，抗本发明蛋白的抗体可用于分离蛋白。此外，该抗体可用于检测标记物蛋白或其片段(如，在细胞裂解液或细胞上清液中)以评估标记物表达的水平和模式。该抗体也可用于诊断以监测组织或体液中(如，在乳腺相关体液中)蛋白水平，作为临床试验程序的一部分，如，用于确定给定治疗方案的有效性。通过使用抗体衍生物，其包含偶联有可检测物质的本发明的抗体，可促进检测。可检测物质的例子包括多种酶、辅基、荧光物质、发光物质、生物发光物质和放射性物质.合适的酶的例子包括辣根过氧化酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或乙酰胆碱酯酶；合适的辅基复合物的例子包括链亲和素/生物素和亲和素/生物素；合适的荧光物质的例子包括伞形酮、荧光素、异硫氰酸荧光素、若丹明、二氯三吖嗪胺荧光素(dichlorotriazinylamine fluorescein)、丹磺酰氯或藻红蛋白；发光物质的例子包括鲁米诺；生物发光物质的例子包括荧光醇、荧光素和水母发光蛋白，以及合适的放射性物质的例子包括125I、131I、35S或3H。
在治疗癌症中本发明的抗体也可用作为治疗剂。在一个优选实施方案中，本发明的全人抗体被用于治疗性处理人癌症患者，特别是那些患乳腺癌的患者。在另一个优选实施方案中，特异性结合标记物蛋白或其片段的抗体被用于治疗性处理。此外，该治疗性抗体可以是抗体衍生物或免疫毒素，包含缀合有治疗部分如细胞毒素、治疗剂或放射性金属离子的抗体。细胞毒素或细胞毒性剂包括任何对细胞有害的试剂。例子包括紫杉醇、细胞松弛素B、短杆菌肽D、溴化乙锭、吐根碱、丝裂霉素、鬼臼乙叉甙、鬼臼噻吩苷、长春新碱、长春碱、秋水仙碱、阿霉素、柔红霉素、二羟基炭疽菌素二酮(dihydroxy anthracindione)、米托蒽醌、光辉霉素，放线菌素D、1-去氢睾甾酮、糖皮质激素、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、萘氧丙醇胺和嘌呤霉素以及它们的类似物或同系物。治疗剂包括，但不限于，抗代谢物(如，甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶氨烯咪胺)，烷化剂(如，氮芥、thioepa苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、卡氮芥(BSNU)和罗氮芥(CCNU)、cyclothosphamide、白消安、二溴甘露醇、链唑霉素、丝裂霉素C和顺铂(II)(DDP))，蒽环类抗生素(如，柔红霉素(原柔红霉素)和阿霉素)，抗生素(如，放线菌素D(原放线菌素)、博来霉素、光辉霉素和安曲霉素(AMC))，和抗有丝分裂剂(如，长春新碱和长春碱)。
本发明缀合的抗体可用于减轻特定的生物反应，对于药物部分而言，并不解释为限制经典的化学治疗剂。例如，药物部分可以是具有所需生物活性的蛋白或多肽。该蛋白可包括，例如，毒素，如核糖体抑制蛋白(见，Bet ter等，美国专利第6,146,631号，其所公开的全文在此引入作为参考)，相思豆毒素、蓖麻毒素A、假单胞菌外毒素或白喉毒素；蛋白，如肿瘤坏死因子、α-干扰素、β-干扰素、神经生长因子、血小板衍生的生长因子、组织纤维蛋白溶酶原激活剂；或，生物反应调节剂，如，淋巴因子、白介素-1(“IL-1”)、白介素-2(“IL-2”)、白介素-6(“IL-6”)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(“GM-CSF”)、粒细胞集落刺激因子(“G-CSF”)或其它生长因子。
用于将上述治疗部分缀合到抗体的技术是众所周知的，参见如，Arnon等，“Monoclonal Antibodies ForImmunotargeting Of Drugs InCancer Therapy”，in Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy，Reisfeld等.(编)，pp.243-56(Alan R.Liss，Inc.1985)；Hellstrom等，“Antibodies For Drug Delivery”，in Controlled Drug Delivery(第二版)，Robinson等.(编)，pp.623-53(Marcel Dekker，Inc.1987)；Thorpe，“Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In CancerTherapy：A Review”，in Monoclonal Ant ibodies′84：Biological AndClinical Applications，Pinchera，等，(编)，pp.475-506(1985)；“Analysis ，Results，And Future Prospective Of The TherapeuticUse Of Radiolabeled Ant ibody In Cancer Therapy”，in MonoclonalAntibodies For Cancer Detection And Therapy，Baldwin等，(编)，pp.303-16(Academic Press 1985)，和Thorpe等，“THEPreparationAnd Cytotoxic Properties Of Ant ibody-Toxin Conjugates”，Immunol.Rev.，62：119-58(1982)。
因此，在一方面，本发明提供了基本上纯化的抗体、抗体片段和衍生物，其全部都特异性结合本发明的蛋白，以及优选地，结合标记物蛋白。在各种实施方案申，本发明基本上纯化的抗体，或其片段或衍生物，可以是人、非人、嵌合和/或人源化抗体。在另一方面，本发明提供了非人抗体、抗体片段和衍生物，其全部都特异性结合本发明的蛋白，以及优选地，结合标记物蛋白.上述非人抗体可以是山羊、小鼠、绵羊、马、小鸡、兔或大鼠抗体。可选地，本发明的非人抗体可以是嵌合和/或人源化抗体。此外，本发明的非人抗体可以是多克隆抗体或单克隆抗体.还在另一方面，本发明提供了单克隆抗体、抗体片段和衍生物，其全部都特异性结合本发明的蛋白，以及优选地，结合标记物蛋白.单克隆抗体可以是人、人源化、嵌合和/或非人抗体。
本发明也提供了一种试剂盒，其含有缀合有可检测物质的本发明抗体和使用说明书。本发明的另一方面是包含本发明抗体和药学上可接受的载体的药物组合物。在一个实施方案中，药物组合物包含本发明的抗体、治疗部分和药学上可接受的载体。
重组表达载体和宿主细胞
本发明的另一方面涉及载体，优选表达载体，其含有编码标记物蛋白(或该蛋白一部分)的核酸。在本文中使用时，术语“载体”指能转运与它连接的另一种核酸的核酸分子.一种类型的载体是“质粒”，指一种环状双链DNA，在它上面可以连接其它DNA片段。另一种类型的载体是病毒载体，可以将其它DNA片段连接到该病毒基因组上。某些载体在其所导入的宿主细胞中能自主复制(如，具有细菌复制起点的细菌载体和附加型哺乳动物载体)。其它载体(如，非附加型哺乳动物载体)在导入宿主细胞时被整合入宿主细胞基因组中，以及因此与宿主基因组一起复制。此外，某些载体，称为表达载体，能指导可操作地与它连接的基因的表达.一般而言，在重组DNA技术中所用的表达载体通常是质粒(载体)的形式。然而，本发明还包括这样的其它形式的表达载体，如病毒载体(如，复制缺陷型逆转录病毒、腺病毒和腺伴随病毒)，它们能发挥相同的功能。
本发明的重组表达载体包含本发明的核酸，其以合适于在宿主细胞中表达该核酸的形式存在。意味着该重组表达载体包括一种或多种调节序列，根据要用于表达的宿主细胞选择该序列，其可操作地连接要表达的核酸序列.重组表达载体中“可操作地连接”规定为表示感兴趣的核苷酸序列以一种能够表达该核苷酸序列的方式连接到调节序列(如，当该载体导入宿主细胞时，在体外转录/翻译系统中或在宿主细胞中)。术语“调节序列”意在包括启动子、增强子和其它表达调控元件(如，多腺苷酸化信号)。上述调节序列被描述，例如，于Goeddel，Methods in Enzymology：Gene Expres s ion Technology vol.185，Academic Press，San Diego，CA(1991)中。调节序列包括那些在许多种宿主细胞中指导核苷酸序列组成型表达的和那些仅在某些宿主细胞中指导核苷酸序列表达的序列(如，组织特异性调节序列)。本领域的技术人员可以理解的是表达载体的设计可基于这些因素，如所选择的要转化的宿主细胞、所需蛋白的表达水平等.本发明的表达载体可导入宿主细胞中，因此产生蛋白或肽，包括融合蛋白或肽，它们由本文所述的核酸编码。
本发明的重组表达载体可设计用于在原核(如，大肠杆菌)或真核细胞(如，昆虫细胞{使用杆状病毒表达载体}、酵母细胞或哺乳动物细胞)中表达标记物蛋白或其片段。合适的宿主细胞进一步讨论于Goeddel，出处同上。可选地，重组表达载体可在体外转录并翻译，例如使用T7启动子调节序列和T7聚合酶。
在原核生物中进行的蛋白表达最通常在大肠杆菌中进行，采用含有指导融合或非融合蛋白表达的组成型或诱导型启动子的载体。融合载体添加许多氨基酸到编码蛋白中，通常在重组蛋白的氨基末端。上述融合载体一般满足三种目的：1)增加重组蛋白的表达；2)增加重组蛋白的可溶性；和3)通过在亲和纯化中作为配体有助于重组蛋白的纯化。通常，在融合表达载体中，在融合部分和重组蛋白连接处导入蛋白酶裂解位点，以便能够在纯化融合蛋白后将重组蛋白与融合部分分离。上述酶和它们的相关识别序列，包括因子Xa、凝血酶和肠激酶。典型的融合表达载体包括分别将谷胱甘肽S-转移酶(GST)、麦芽糖E结合蛋白或蛋白A融合于靶重组蛋白的pGEX(Pharmacia BiotechInc；Smi th和Johnson，1988，Gene 67：31-40)，pMAL(New EnglandBiolabs，Beverly，MA)和pRIT5(Pharmacia，Piscataway，NJ)。
合适的诱导型非融合大肠杆菌表达载体的例子包括pTrc(Amann等，1988，Gene 69：301-315)和pET 11d(Studier等，p.60-89，GeneExpressionTechnology：Methods in Enzymology vol.185，AcademicPress，San Diego，CA，1991)。来自pTrc载体的靶基因表达取决于来自杂合体trp-lac融合启动子的宿主RNA聚合酶转录。来自pET 11d载体的靶基因表达取决于来自T7gn10-1ac融合启动子的通过病毒RNA聚合酶(T7gn1)共表达介导的转录。在lacUV5启动子转录控制的条件下，通过宿主菌株BL21(DE3)或HMS174(DE3)，由存留的携带T7gn1基因的原噬菌体提供病毒聚合酶。
一种使大肠杆菌中重组蛋白表达最大化的策略是在蛋白水解裂解重组蛋白的能力受损的细菌宿主中表达蛋白(Gottesman，p.119-128，Gene Expression Technology：Methods in Enzymology vol.185，Academic Press，San Diego，CA，1990).另一种策略是改变要被插入表达载体的核酸的核酸序列，使得对于每个氨基酸而言各自的密码子是那些在大肠杆菌中能优先利用的(Wada等，1992，Nucleic AcidsRes.20：2111-2118)。上述本发明核酸序列的改变可通过标准的DNA技术进行。
在另一个实施方案中，表达载体是酵母表达载体。在啤酒糖酵母(S.Cerevi siae)中用于表达的载体的例子包括pYepSec1(Baldari等，1987，EMBO J.6：229-234)，pMFa(Kurjan和Herskowitz，1982，Cell 30：933-943)，pJRY88(Schultz等，1987，Gene 54：113-123)，pYES2(Invitrogen Corporation，San Diego，CA)和pPicZ(InvitrogenCorp，San Diego，CA).
可选地，表达载体是杆状病毒表达载体。可用于在培养的昆虫细胞(如，Sf 9细胞)中表达蛋白的杆状病毒表达载体包括pAc系列(Smith等，1983，Mol.Cell.Biol.3：2156-2165)和pVL系列(Luchlow和Summers，1989，Virology 170：31-39).
还在另一个实施方案中，使用哺乳动物表达载体在哺乳动物细胞中表达本发明的核酸。哺乳动物表达载体的例子包括pCDM8(Seed，1987，Na ture 329：840)和pMT2PC(Kaufman等，1987，EMBO J.6：187-195)。当用于哺乳动物细胞时，表达载体的控制功能通常提供自病毒调控元件。例如，一般使用的启动子是来源自多瘤病毒、腺病毒2、巨细胞病毒和猿猴病毒40。其它合适于原核和真核细胞的表达系统见Sambrook等，出处同上，的16和17章。
在另一个实施方案中，重组哺乳动物表达载体能够优先在特定细胞类型中指导核酸表达(如，组织特异性调控元件被用于表达核酸)。组织特异性调控元件为本领域已知。合适的组织特异性启动子非限制性例子包括白蛋白启动子(肝特异性；Pinkert等，1987，Genes Dev.1：268-277)，淋巴特异性启动子(Calame和Eaton，1988，Adv.Immunol.43：235-275)，特别是T细胞受体(Winoto和Baltimore，1989，EMBO J.8：729-733)和免疫球蛋白的启动子(Banerji等，1983，Cell33：729-740；Queen和Baltimore，1983，Cell 33：741748)，神经元特异性启动子(如，神经微丝启动子；Byrne和Ruddle，1989，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：5473-5477)，胰腺特异性启动子(Edlund等，1985，Science 230：912-9160)和乳腺特异性启动子(如，牛奶乳清启动子；美国专利第4,873,316号和欧洲专利公开号264,166)。也包含发育调节启动子，例如鼠hox启动子(Kessel和Gruss，1990，Science249：374-379)和甲胎蛋白启动子(Camperand Tilghman，1989，GenesDev.3：537-546)。
本发明进一步提供了包含以反义方向克隆入表达载体的本发明DNA分子的重组表达载体。就是说，该DNA分子以一种允许RNA分子表达的方式(通过DNA分子的转录)可操作地连接调节序列，该RNA分子反义于编码本发明多肽的mRNA.可以选择与以反义方向克隆的核酸可操作地连接的调节序列，其指导反义RNA分子在多种细胞类型中连续表达，例如病毒启动子和/或增强子，或可以选择调节序列，其指导反义RNA的组成型、组织特异性或细胞特异性表达。反义表达载体可以是重组质粒、噬菌粒或减毒病毒的形式，其中在高效调节区调控下产生反义核酸，其活性可通过该载体导入的细胞类型来决定。使用反义基因调节基因表达的讨论见Weintraub等，1986，Trends inGenetics，Vol.1(1)。
本发明的另一方面涉及已导入本发明重组表达载体的宿主细胞。术语“宿主细胞”和“重组宿主细胞“在本文中可交换地使用。可以理解的是该术语不仅指特定的受试者细胞，也指该细胞后代或潜在的后代.因为，由于突变或环境影响，某些修饰可存在于后代中，所以后代可能实际上与亲本细胞并不相同，但仍包括在本文中所使用的该术语的范围内。
宿主细胞可以是任何原核(如，大肠杆菌)或真核细胞(如，昆虫细胞、酵母或哺乳动物细胞)。
通过常规的转化或转染技术，载体DNA可导入原核或真核细胞中。在本文中使用时，术语“转化”和“转染”规定为指将外源核酸导入宿主细胞的多种本领域公认的技术，包括磷酸钙或氯化钙共沉淀、DEAE-葡聚糖介导的转染、脂转染或电穿孔。适合用于转化或转染宿主细胞的方法可见Sambrook等(出处同上)，和其它实验室手册。
为了稳定转柒哺乳动物细胞，业已了解的是，根据所使用的表达载体和转染技术，仅有少部分细胞可将外源DNA整合入它们基因组中。为鉴定和选择这些整合体，通常将编码选择标记(如，对抗生素有抗性的)的基因与感兴趣的基因一同导入宿主细胞中。优选的选择标记包括那些赋予对药物如G418、潮霉素和甲氨蝶呤的抗性的标记。用导入的核酸稳定转染的细胞可通过药物筛选来鉴定(如，已整合选择标记的细胞将存活，而其它细胞则死亡)。
本发明的宿主细胞，如培养中的原核或真核宿主细胞可用于产生标记物蛋白或其片段。因此，本发明进一步提供了使用本发明的宿主细胞生产标记物蛋白或其片段的方法.在一个实施方案中，该方法包含在合适的培养基中培养本发明的宿主细胞(其中导入了编码标记物蛋白或其片段的重组表达载体)，使得产生标记物蛋白或其片段。在另一个实施方案中，该方法进一步包含从培养基或宿主细胞中分离标记物蛋白或其片段。
本发明的宿主细胞也可用于产生非人转基因动物。例如，在一个实施方案中，本发明的宿主细胞是已导入编码标记物蛋白或其片段的序列的受精卵母细胞或胚胎干细胞。接着，该宿主细胞可用于产生非人转基因动物，其中编码本发明标记物蛋白的外源基因序列已导入它们的基因组中，或产生同源重组动物，其中编码标记物蛋白的外源基因已改变。上述动物可用于研究标记物蛋白的功能和/或活性，以及用于鉴定和/或评估标记物蛋白的调节剂.在本文中使用时，“转基因动物”指非人动物，优选哺乳动物，更优选啮齿动物如大鼠或小鼠，其中一或多个动物细胞包括转基因。其它的转基因动物的例子包括非人灵长类、绵羊、狗、牛、山羊、鸡、两栖动物等。转基因是外源DNA，其整合入发育成转基因动物的细胞基因组中，以及在成熟动物的基因组中仍存在，因此在该转基因动物一种或多种细胞类型或组织中指导编码的基因产物的表达.在本文中使用时，“同源重组动物”指非人动物，优选哺乳动物，更优选小鼠，其中在动物发育前，通过内源基因和导入动物细胞(如动物的胚细胞)的外源DNA分子之间同源重组改变了内源基因。
可通过将编码标记物蛋白的核酸导入受精卵母细胞的雄性原核中产生本发明的转基因动物，如通过显微注射、逆转录病毒感染和使卵母细胞在假孕雌性饲养动物中发育。在转基因中也包括内含子序列和多腺苷酸化信号以增加该转基因表达效率.组织特异性调节序列可操作地与转基因连接以指导本发明多肽在特定细胞中的表达。通过胚胎操作和显微注射用于产生转基因动物，特别是小鼠等动物的方法，已经成为本领域的常规方法，以及描述于，例如，美国专利第4,736,866号和4,870,009号，美国专利第4,873,191号和Hogan，Manipulatingthe Mouse Embryo，Cold Spring HarborLaboratory Press，Cold SpringHarbor，N.Y.，1986中。类似的方法被用于产生其它的转基因动物。基于在其基因组中转基因的存在和/或编码转基因的mRNA在该动物组织或细胞中的表达可鉴定转基因生成动物。接着，转基因生成动物可用于繁殖带有转基因的其它动物。此外，具有转基因的转基因动物可进一步培育成具有其它转基因的转基因动物。
为产生同源重组动物，制备含有编码标记物蛋白的基因的至少一部分的载体，在该基因中已导入缺失、添加或取代，因此改变了该基因，如，功能上破坏该基因.在一个优选实施方案中，载体可设计使得在同源重组时，内源基因功能上受到破坏(即，不再编码功能蛋白；也称为“敲除”载体)。可选地，载体可设计使得在同源重组时，内源基因突变或以别的方式改变，但仍然编码功能蛋白(如，上游调控区可改变，由此改变了该内源蛋白的表达).在同源重组载体中，基因改变的部分在其5′和3′末端侧翼于额外的基因核酸，以便于在载体携带的外源基因与胚胎干细胞中内源基因之间的同源重组。额外的侧翼核酸序列具有足够的长度以便于成功地与内源基因同源重组。通常，几千个碱基的侧翼DNA(在5′和3′末端)包括在载体中(参见如Thomas和Capecchi，1987，Cell 51：503for a description ofhomologous recombination vectors)。该载体被导入胚胎干细胞系中(如，通过电穿孔)，以及导入的基因已与选定的内源基因同源重组的细胞中(参见如，Li等，1992，Cell 69：915)。接着将选定的细胞注射到动物(如，小鼠)胚泡中以形成聚集嵌合体(参见如Bradley，Teratocarcinomas and Embryonic Stem Cells：A Practical Approach，Robertson，编.，IRL，Oxford，1987，pp.113-152)。接着，嵌合胚被植入合适的假孕雌性饲养动物中，并让该胚胎发育成熟。在生殖细胞中携带了同源重组DNA的后代可用于繁殖动物，其中通过种系传递转基因，该动物的所有细胞含有同源重组DNA。用于构建同源重组载体和同源重组动物的方法进一步描述于Bradley(1991)CurrentOpinion in Bio/Technology 2：823-829和PCT公开号WO 90/11354，WO 91/01140，WO 92/0968，和WO 93/04169中。
在另一个实施方案中，可产生转基因非人动物，其含有允许转基因的受调节表达的选择的系统。该系统的一个例子是噬菌体P1的cre/loxP重组酶系统。对于cre/loxP重组酶系统的描述参见如，Lakso等.(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：6232-6236。另一个重组酶系统的例子是啤酒糖酵母的FLP重组酶系统(O′Gorman等，1991，Science 251：1351-1355)。如果cre/loxP重组酶系统用于调节转基因的表达，需要含有编码Cre重组酶和选定蛋白的转基因的动物。可通过构建“双”转基因动物来提供上述动物，如，通过将两种转基因动物交配，一种含有编码选定蛋白的转基因，另一种含有编码重组酶的转基因。
根据描述于Wilmut等.(1997)Nature 385：810-813和PCT公开号WO 97/07668及WO 97/07669中的方法也可产生非人转基因动物的克隆。
药物组合物
可将本发明的核酸分子、多肽、和抗体(在本文中也被称为“活性化合物”)掺入适合给药的药物组合物中。所述所述组合物通常包含所述核酸分子、蛋白或抗体以及药学上可接受载体。在本文中所使用的术语“药学上可接受载体”意在包括与药用相容的任何或所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延缓剂，及类似物.用于药用活性物质的所述介质和制剂的使用在本领域中是众所周知的。除非与所述活性化合物不相容，任何常见介质或制剂都可预见应用于所述组合物中。还可将补充性活性化合物掺入所述组合物中。
本发明包括制备调节标记物核酸或蛋白表达或活性的药物组合物的方法。所述方法包括将药学上可接受载体与调节核酸或蛋白标记物表达或活性的试剂一起配制.所述组合物可进一步包括额外的活性剂.因此，本发明进一步包括用于制备药物组合物的方法，包括将药学上可接受载体与调节标记物核酸或蛋白表达或活性的试剂和一种或多种额外的活性剂配制在一起。
本发明也提供了鉴定调节剂的方法(在本文中也被称为“筛选试验”)，调节剂即候选物或受试化合物或试剂(如，肽、模拟肽、类肽、小分子或其它药物)，其可以(a)与所述标记物结合，或(b)对所述标记物活性具有调节(如，刺激或抑制)效应，或更特别地(c)对所述标记物与其一个或多个天然底物(如，肽、蛋白、激素、辅因子或核酸)的相互作用具有调节效应，或(d)对所述标记物的表达具有调节效应。所述测定通常包含在所述标记物和一或多个测定成分之间的反应。其它成分可以是受试化合物本身，或是受试化合物与所述标记物天然结合配偶体的组合。
本发明的受试化合物可从任何可能的来源获得，包括天然和/或合成化合物的系统文库。受试化合物也可通过本领域已知众多组合文库方法中的任一方法而获得，包括：生物文库；类肽文库(具有肽功能以及新的、非肽主链的分子文库，其抗酶降解但仍然具有生物活性；参见如Zuckermann等，1994，J.Med.Chem.37：2678-85)；可空间寻址的平行固相或液相文库；需要解卷积的合成文库方法；“一珠一化合物”文库方法；以及使用亲合层析选择的合成文库方法。所述生物文库和类肽文库方法仅限用于肽文库，而所述其它四种方法可适用于化合物的肽、非肽寡聚物或小分子文库(Lam，1997，Anticancer DrugDes.12：145)。
分子文库合成方法的例子可在现有技术中找到，例如在：DeWitt等.(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90：6909；Erb等.(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91：11422；Zuckermann等(1994).J.Med.Chem.37：2678；Cho等(1993)Science 261：1303；Carrell等(1994)Angew.Chem.Int.Ed.Engl 33：2059；Carell等(1994)Angew.Chem.Int.Ed.Engl 33：2061；以及在Gallop等(1994)J.Med.Chem.37：1233。
化合物文库可呈溶液形式(如，Houghten，1992，Biotechniques13：412-421)，或在珠(Lam，1991，Nature 354：82-84)、芯片(Fodor，1993，Nature 364：555-556)、细菌和/或孢子(Ladner，美国专利第5,223,409号)、质粒(Cull等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1992，89：1865-1869)上或在噬菌体上(Scott和Smith，1990，Science249：386-390；Devlin，1990，Science 249：404-406；Cwirla等，1990，Proc.Natl.Acad.Sci.87：6378-6382；Felici，1991，J.Mol.Biol.222：301-310；Ladner，出处同上)。
在一个实施方案中，本发明提供了筛选候选或受试化合物的测定，其中所述化合物是蛋白的底物，所述蛋白由标记物或其生物活性部分编码或相应于标记物或其生物活性部分。在另一个实施方案中，本发明提供了筛选候选或受试化合物的测定，其中所述化合物与蛋白结合，所述蛋白由标记物或其生物活性部分编码或相应于标记物或其生物活性部分。可进行受试化合物直接与蛋白结合能力的测定，例如通过将所述化合物与放射性同位素或酶标记偶联，从而使所述化合物与标记物的结合可通过检测复合物中标记的标记物化合物来测定。例如，化合物(如标记物底物)可用125I、35S、14C或3H直接或间接地，以及能用放射发射直接计数或闪烁计数检测的同位素来标记。可选地，测定成分可用如辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶或荧光素酶、以及通过合适底物转化为产物的确定而检测的酶标记来进行酶促标记。
在另一个实施方案中，本发明提供了筛选候选或受试化合物的测定，其中所述化合物调节标记物的表达或蛋白的活性，所述蛋白由标记物或其生物活性部分编码或相应于标记物或其生物活性部分.在所有的可能性中，由标记物编码或相应于标记物的蛋白可在体内与一或多个分子相互作用，例如但不仅限于，肽、蛋白、激素、辅因子和核酸。为了论述的目的，所述细胞和细胞外分子在本文中被称为“结合配偶体”或标记物“底物”。
为了便于所述筛选，本发明的一个必要实施方案是使用由标记物编码或相应于标记物的蛋白鉴定蛋白天然的体内结合配偶体。对于本领域技术人员而言，有许多已知的方法可完成上述筛选。一个例子是在双杂交实验或三杂交实验中把标记物蛋白用作为“诱饵蛋白”(参见如美国专利第5,283,317号；Zervos等，1993，Cell 72：223-232；Madura等，1993，J.Biol.Chem.268：12046-12054；Bartel等，1993，Biotechniques 14：920-924；Iwabuchi等，1993 Oncogene 8：1693-1696；Brent WO94/10300)，以鉴定能与所述标记物(结合配偶体)结合或相互作用的其它蛋白，并因此可能参与所述标记物的天然功能。所述标记物结合配偶体也可能涉及通过标记物蛋白或标记物蛋白介导的信号传递途径的下游元件进行的信号传递。可选地，所述标记物蛋白结合配偶体也被发现可以是所述标记物蛋白的抑制剂。
双杂交系统是基于大多数转录因子组件性质的，其由可分离的DNA结合和活化结构域组成。简而言之，所述测定利用两个不同的DNA构建体。在一个构建体中，编码标记物蛋白的基因与编码已知转录因子(如，GAL-4)的DNA结合域的基因融合。在另一个构建体中，来自DNA序列文库的编码未鉴定蛋白(“猎物”或“样品”)的DNA序列与编码已知转录因子活化结构域的基因融合。如果“诱饵”和“猎物”蛋白能在体内相互作用，形成标记物依赖的复合物，则转录因子的DNA结合和活化结构域变得很靠近。这种靠近使得与转录调节位点可操作地相连的报道基因(如，LacZ)的转录反应于转录因子.报道基因的表达可容易地被检测出，并且包括功能性转录因子的细胞集落可被分离并用于获得克隆的基因，所述基因编码与所述标记物蛋白相互作用的蛋白。
在另一个实施方案中，为鉴定调节(如正或负影响)标记物蛋白与其底物和/或结合配偶体之间相互作用的化合物，可通过应用本发明来设计测定方法。所述化合物可包括，但不仅限于，诸如抗体、肽、激素、寡核苷酸、核酸及其类似物的分子。所述化合物也可从任何可获得的来源中获得，包括天然和/或合成化合物的系统文库。用于本实施方案中的优选的测定成分是在本文中鉴定出的乳腺癌标记物蛋白、已知的结合配偶体和/或相同的底物、以及受试化合物.受试化合物可从任何来源获得。
用于鉴定干扰所述标记物蛋白与其结合配偶体之间相互作用的化合物的测定系统的基本原理涉及在足以使两个产物相互作用和结合从而形成复合物的条件和时间下，制备包括标记物蛋白及其结合配偶体的反应混合物.为测试试剂的抑制活性，在受试化合物存在或不存在的条件下制备反应混合物。受试化合物可一开始就包括在反应混合物中，或在加入标记物蛋白及其结合配偶体后再被添加.对照反应混合物在不存在受试化合物或具有安慰剂的条件下温育.然后检测所述标记物蛋白及其结合配偶体之间任意复合物的形成。对照反应中形成复合物，但在包含受试化合物的反应混合物中较少或没有所述的形成，表明所述化合物干扰标记物蛋白及其结合配偶体的相互作用。反之，在存在化合物的条件下比对照反应中形成了更多的复合物，表明所述化合物可增强标记物蛋白及其结合配偶体的相互作用。
可以异质(heterogeneous)或同质(homogeneous)形式进行干扰标记物蛋白及其结合配偶体相互作用的化合物的测定.异质测定包括把标记物蛋白或其结合配偶体锚定在固相上并在反应结束时检测锚定在固相上的复合物。同质测定中，在液相中进行整个反应。在两种方法中，可以改变添加反应物的顺序以获得不同的关于受试化合物的信息.例如，干扰标记物蛋白及其结合配偶体相互作用(如通过竞争)的化合物可通过在存在受试物质的条件下进行反应来鉴定，即在标记物及其相互反应的结合配偶体加入前或同时把受试物质加进反应混合物。可选地，破坏预先形成的复合物的受试化合物，如能置换复合物中一个成分的具有较高结合常数的化合物，可通过在复合物形成后把受试化合物加入反应混合物中来进行测试。所述不同的方式简要描述如下。
在异质测定系统中，标记物蛋白或其结合配偶体锚定在固体表面或基质上，而其它相应的非锚定成分可直接或间接地被标记。实际上，微量滴定板常用于该方法.通过许多非共价或共价的方法固定锚定的种类，这些方法对本领域所属技术人员来说通常是众所周知的。经常简单地通过用标记物蛋白或其结合配偶体溶液包被固体表面并干燥来进行非共价结合.可选地，待锚定的测定成分的特异性的固定化抗体也可用于此。所述表面经常被提前制备并储存起来。
在相关的实施方案中，提供一种融合蛋白，其增加了使一或两个测定成分锚定于基质的结构域.例如，谷胱甘肽-S-转移酶/标记物融合蛋白或谷胱甘肽-S-转移酶/结合配偶体可吸附于谷胱甘肽琼脂糖珠(Sigma Chemical，St.Louis，MO)或谷胱甘肽衍生化的微量滴定板上，然后其与受试化合物，或与受试化合物与非吸附标记物或其结合配偶体组合，并且所述混合物在有利于形成复合物的条件(如生理条件)下温育。温育后，洗涤珠或微量滴定板上的孔以除去任何未结合的测定成分，直接或间接评估固定化的复合物，例如，如上文所述的。可选地，所述复合物可从基质上解离，并可利用标准技术确定标记物结合或活性水平。
其它把蛋白固定于基质上的技术也可用于本发明的筛选试验中。例如，标记物蛋白或标记物蛋白结合配偶体可以利用缀合生物素和链亲和素来固定.利用本领域已知技术(如，生物素化试剂盒，PierceChemicals，Rockford，IL)用生物素-NHS(N-羟基-琥珀酰亚胺)制备生物素化的标记物蛋白或靶分子，并固定于链亲和素包被的96孔板(Pierce Chemical)的孔中。在某些实施方案中，可提前制备固定了蛋白的表面并储存起来.
为了进行所述测定，固定的测定成分的相应部分暴露于有或没有受试化合物的包被的表面。反应完成后，除去(如洗去)未反应的测定成分，任何形成的复合物仍然固定于固相表面上。有许多方法可进行锚定在固相表面上的复合物的检测。在预标记了未固定的成分时，检测到固定在表面上的标记，表明形成了复合物。在没有预标记未固定的成分时，间接标记可用于检测锚定在表面上的复合物；如，利用对最初未固定物质具有特异性的标记的抗体(所述抗体依次可直接标记或用如标记的抗Ig抗体来间接标记)。根据加入反应成分的顺序，可检测调节(抑制或增强)复合物形成的或破坏预形成复合物的受试化合物。
在本发明替换的实施方案中，可使用同质测定.这通常是一个与上述那些反应相似的反应，其在受试化合物存在或不存在的条件下在液相中进行。然后从未反应的成分中分离形成的复合物，并测定复合物的形成量.如异质试验系统所述的，反应物加入液相的顺序可得出受试化合物调节(抑制或增强)复合物形成和破坏预形成复合物的信息。
在所述的同质试验中，通过使用众多标准技术，包括但不仅限于：差示离心、层析、电泳和免疫沉淀，从未反应的测定成分中分离反应产物。在差示离心中，通过一系列离心步骤，根据基于复合物不同大小和密度的不同沉淀平衡状态，分子复合物可从未复合的分子中分离出来(参见如，Rivas，G.，和Minton，A.P.，Trens Biochem Sci 1993Aug；18(8)：284-7)。标准的层析技术也可用于从未复合的分子中分离复合的分子。例如，凝胶过滤层析以大小为基础，并通过利用层析柱中合适的凝胶过滤树脂分离分子，例如，相对较大的复合物可从相对较小的未复合成分中分离出来.相似地，复合物较之未复合分子相对不同的电荷性质可用来从残留的各个反应物中差示分离所述复合物，例如通过应用离子交换层析树脂。所述树脂和层析技术对本领域技术人员而言是众所周知的(参见如，Heegaard，1998，J Mol.Recognit11：141-148；Hage和Tweed，1997，J.Chromatogr.B.Biomed.Sci.Appl.，699：499-525)。也可用凝胶电泳从未结合物中分离复合的分子(参见如，Ausubel等(编)，Current Protocols in MolecularBiology，J.Wiley & Sons，New York.1999)。例如，在该技术中，蛋白或核酸复合物根据大小或电荷来分离.为了在电泳过程中保持互相结合作用，通常优选不存在还原剂的非变性凝胶，而适合特定相互作用物的条件对于本领域技术人员来说是众所周知的。免疫沉淀是另一种用于从溶液中分离蛋白质-蛋白质复合物的常用技术(参见如，Ausubel等(编)，Current Protocols in Molecular Biology，J.Wiley& Sons，New York.1999)。在该技术中，通过将抗体与可容易通过离心收集的聚合物珠缀合，与特异于结合分子之一的抗体结合的所有蛋白可从溶液中沉淀出来。所述结合的测定成分从珠中释放出来(通过特异性蛋白水解事件或其它不干扰复合物中蛋白质-蛋白质相互作用的众所周知的技术)，并进行第二步免疫沉淀步骤，这次利用的是对相应地不同相互反应性的测定成分的特异的抗体.在该方法中，仅有形成的复合物仍将附着于珠上。可以比较在受试化合物存在或不存在的条件下复合物形成的变化，从而提供了关于化合物调节标记物蛋白及其结合配偶体之间的相互作用的能力的信息。
在同质或异质测定系统中，不进行进一步样品操作而直接检测标记物蛋白及其天然结合配偶体和/或受试化合物之间相互作用的方法也在本发明的范围之内。例如，可用荧光能量转移的技术(参见如Lakowicz等，美国专利第5,631,169号；Stavrianopoulos等，美国专利第4,868,103号)。一般而言，该技术包括在第一“供体”分子(如标记物或受试化合物)上添加荧光标记从而通过第二“受体”分子(如标记物或受试化合物)上的荧光标记吸收发射的荧光能量，接着基于吸收的能量而发出荧光.可选地，“供体”蛋白分子可简单利用色氨酸残基的天然荧光能量。选择发射不同光波长的标记，从而使“受体”分子标记可与“供体”分子区分。由于标记间能量转换的效率与分子分离距离相关，因此可测定分子间空间关系。在分子之间发生结合的条件下，在所述测定中“受体”分子标记的荧光发射应最大化。可通过本领域众所周知的标准荧光检测方法(如利用荧光计)方便地测量FET结合事件。能增强或阻止预形成复合物中的一种物质的参与的受试物质会导致与背景不同的信号产生。以此方式，在控制的测定中可鉴定调节标记物与其结合配偶体之间的相互作用的受试物质。
在另一个实施方案中，用一种方法鉴定标记物表达的调节剂，其中细胞与候选化合物接触并测定细胞中mRNA或蛋白标记物的表达。将存在候选化合物时标记物mRNA或蛋白的表达水平与不存在候选化合物时标记物mRNA或蛋白质的表达水平相比较。然后根据该比较结果，候选化合物可被鉴定为标记物表达的调节剂.例如，标记物mRNA或蛋白在存在候选化合物的条件下比不存在时表达得更多(统计上明显更多)时，则所述候选化合物就被鉴定为标记物mRNA或蛋白表达的刺激剂。相反地，标记物mRNA或蛋白在存在候选化合物的条件下比不存在时表达得更少(统计上明显更少)时，则所述候选化合物就被鉴定为标记物mRNA或蛋白表达的抑制剂。通过在本文中所述的检测mRNA或蛋白标记物的方法可以确定细胞中标记物mRNA或蛋白的表达水平。
在另一方面，本发明涉及在本文中所述的两个或更多测定的组合。例如，利用基于细胞的或无细胞的试验，可以鉴定调节剂，并在体内可进一步确证试剂调节蛋白标记物活性的能力，如在完整动物模型中确证细胞转化和/或肿瘤发生.
本发明进一步涉及由上述筛选试验鉴定的新试剂。因此，在合适动物模型中进一步使用在本文中所鉴定的试剂，包括在本发明范围内。例如，在本文中所鉴定的试剂(如，标记物调节剂、反义标记物核酸分子、标记物特异性抗体、或标记物结合配偶体)可用在动物模型中以测定用所述试剂治疗的有效性、毒性、或副作用。可选地，本文中所鉴定的试剂可用在动物模型中以测定所述试剂的作用机理。另外，本发明涉及由上述筛选试验鉴定的新试剂在本文所述的治疗中的应用。
可以理解，合适剂量的小分子试剂和蛋白或多肽试剂依赖于许多因素，这是在普通医生、兽医或研究人员的知识范围内。例如，根据处理的受试者或样品的特性、大小、和状况，如果可行，进一步根据给予组合物的途径以及医师希望试剂对本发明核酸或多肽所产生的效果来改变这些试剂的剂量.小分子剂量的例子包括每公斤患受试者或样品重量的毫克或微克量(如约每公斤1微克至约每公斤500毫克、约每公斤100微克至约每公斤5毫克、或约每公斤1微克至约每公斤50微克)。蛋白或多肽剂量的例子包括每公斤受试者或样品体重的克、毫克或微克量(如约每公斤1微克至约每公斤5克、约每公斤100微克至约每公斤500毫克、或约每公斤1毫克至约每公斤50毫克)。进一步可知道这些试剂之一的合适剂量依赖于与调节表达或活性相关的试剂的效力。利用本文所述的测定确定所述合适的剂量。例如，当一种或多种这些试剂给予动物(如人)从而调节本发明的多肽或核酸的表达或活性时，医生、兽医或研究人员可以首先给出较低剂量的处方，接着增加剂量直至获得合适的反应。另外，可知道任何特定动物受试者的特定剂量水平依赖于多种因素，包括所使用的特定试剂的活性、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别、以及饮食、给药时间、给药途径、排泄率、任何药物组合、和要调节的表达或活性程度。
将本发明的药物组合物配制成与其预期的给药途径相容。给药途径的例子包括肠胃外途径，如，静脉内、皮内、皮下、口服(如吸入)、经皮(外用)、经黏膜、以及直肠给药。用于肠胃外、皮内或皮下使用的溶液或悬浮液包括以下成分：诸如注射用水的无菌稀释剂、盐溶液、固定的油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗细菌剂，如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲液，如醋酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐和调节渗透压的试剂，如氯化钠或葡萄糖。pH可用如盐酸或氢氧化钠的酸或碱调节。肠胃外制剂可包装在玻璃或塑料制的安瓿瓶、一次性注射器或多剂量管瓶中。
适合注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(其中是水溶性的)或分散液，和用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。为在静脉内给药，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor EL(BASF；Parsippany，NJ)或磷酸盐缓冲液(PBS)。在所有情况下，所述组合物必须是无菌的，并且其流动性应当达到容易注射的程度。在生产和储存的条件下它必须是稳定的，并且必须防止诸如细菌和真菌的微生物的污染作用。所述载体可以是溶剂或分散介质，包括例如水、乙醇、多元醇(如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇，以及类似物)及其合适的混合物。例如，可通过使用诸如卵磷脂的包衣保持分散液所需的粒度以及通过使用表面活性剂保持合适的流动性。可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞、及类似物实现抑制微生物的作用。在很多场合下，优选在所述组合物中包括等渗剂，例如，糖、多元醇，如甘露糖醇、山梨醇、或氯化钠。可通过在组合物中加入延长吸收的试剂，如单硬脂酸铝和明胶，延长可注射组合物的吸收时间。
可通过将所需数量的活性化合物(如多肽或抗体)与上面列举的成分之一或其组合一起掺入合适的溶剂中制备无菌注射溶液，如果需要，接着过滤消毒。一般而言，通过将活性化合物掺入含有基础分散介质的无菌赋形剂中，然后掺入上面所列举的必需的其它成分可制备分散液。对于制备无菌注射溶液的无菌粉末而言，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥，由此可产生活性成分和来自上述无菌过滤溶液的任何其它必需成分的粉末。
口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用载体。它们可装在凝胶胶囊中或压成片剂。为了口服治疗给药，活性化合物可与赋形剂混合并制成片剂、锭剂或胶囊形式使用.口服组合物也可用流体载体制备成漱口水，其中流体载体中的化合物可口服使用，洗漱并吐出或吞咽。
药学上相容的结合剂和/或佐剂材料可添加作为所述组合物的一部分。所述片剂、丸剂、胶囊、锭剂、及类似物能包含以下成分中的任意一种或包含具有相似性质的化合物：诸如微晶纤维素的粘合剂、黄著胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖，崩解剂，如藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁或Sterotes；滑动剂，如胶状二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或香味剂，如薄荷、水杨酸甲酯或橙香剂.
为了通过吸入给药，所述化合物以气溶胶喷雾形式从加压容器或分配器或雾化器中喷出，所述加压容器或分配器包括合适的推进剂，例如，气体，如二氧化碳。
也可通过经粘膜或经皮方式系统给药。为经粘膜或经皮给药，在该制剂中使用适合穿透屏障的穿透剂。所述穿透剂一般为本领域已知的，并包括，例如对于经粘膜给药而言，洗涤剂、胆盐、和梭链孢酸衍生物。通过使用鼻腔喷雾剂或栓剂可实现经粘膜给药.对于经皮给药而言，如本领域所普遍公知的，活性化合物可制备为软膏、敷膏、凝胶或霜剂。
所述化合物也可以栓剂(如，使用常规的栓剂基料，如可可脂和其它甘油脂)或保留灌肠剂形式制备，用于直肠递送.
在一个实施方案中，所述活性化合物是与载体一起制备的，所述载体能防止该化合物从体内快速清除，如控制释放制剂，包括植入物和微胶囊化递送系统。可以使用可生物降解的、生物相容的聚合物，比如亚乙基乙烯乙酸酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯以及聚乳酸。制备所述制剂的方法对本领域技术人员来说是显而易见的。也可从Alza公司和Nova制药有限公司获得商品化的原料.还可将脂质体悬浮液(包括脂质体，在其中或其上带有单克隆抗体)也可用作药学上可接受载体。根据本领域技术人员已知的方法，如美国专利第4,522,811号所述的，可以制备所述悬浮液。
为了便于给药以及剂量的统一性，以剂量单位形式制备口服或肠胃外组合物是特别有利的.本文所用的剂量单位指的是适合作为待治疗受试者的单位剂量的、在物理上独立的单位；每个单位包含预定数量的活性化合物，它是计算出的能与需要的药物载体一起产生需要的治疗效果的用量。有关本发明剂量单位形式的规定，是由活性化合物的特征和要获得的特定治疗效果，以及本领域中在将所述活性化合物用于治疗个体所固有的制约所决定的，并且直接取决于这些因素。
对于抗体而言，优选剂量为0.1mg/kg至100mg/kg体重(一般10mg/kg至20mg/kg)。如果抗体作用在脑，则通常合适的剂量为50mg/kg至100mg/kg。一般而言，部分人抗体和全人抗体在人体中比其它抗体具有更长的半衰期.因此，经常可用较低的剂量和较低的给药频率。诸如脂化的修饰可用于稳定抗体并增加吸收和组织穿透.Cruikshank等.(1997)J.Acquired Immune Deficiency Syndromes andHuman Retrovirology 14：193描述了脂化抗体的方法。
本发明也提供了预防和/或治疗乳腺癌的疫苗组合物。本发明提供了乳腺癌疫苗组合物，其中为了刺激抗乳腺癌免疫应答而向受试者导入表1的标记物蛋白、或表1的标记物蛋白的组合。本发明也提供了乳腺癌疫苗组合物，其中向受试者导入表达表1鉴定的标记物或其片段的基因表达构建体，从而使受试者中转染的细胞产生了高于正常水平的由表1标记物编码的蛋白或蛋白片段并引发免疫应答。
在一个实施方案中，提供并使用乳腺癌疫苗作为预防乳腺癌的免疫治疗剂。在另一个实施方案中，提供并使用乳腺癌疫苗作为治疗乳腺癌的免疫治疗剂。
作为例子，通过各种途径，如皮内、皮下、或肌内而给予疫苗，从而包含表1标记物蛋白的乳腺癌疫苗可以用于预防和/或治疗受试者的乳腺癌。另外，乳腺癌疫苗可与佐剂和/或免疫调节剂一起给药以增强疫苗的活性和受试者的应答。在一个实施方案中，适于持续或间隔释放的包含所述疫苗的装置和/或组合物可以植入体内或局部应用于体内，以便相对较慢地释放所述材料。乳腺癌疫苗可以与免疫调节分子一起导入，免疫调节分子可改变产生的免疫应答的类型从而产生更有效去除癌的应答。
在另一个实施方案中，通过肌肉注射，或通过包被到微粒上并利用为高速将微粒射入皮肤而设计的装置，可以导入包含表1标记物的表达构建体的乳腺癌疫苗。然后受试者细胞会表达表1的标记物蛋白或蛋白片段并诱导出免疫应答。另外，乳腺癌疫苗可以与免疫调节分子，如细胞因子的表达构建体一起导入，其可增加免疫应答或调节产生的免疫应答的类型从而产生更有效去除癌的应答。
标记物核酸分子可以插入载体中并用作基因治疗载体。通过如静脉注射、局部给药(美国专利第5,328,470号)，或通过立体定向注射(参见如Chen等，1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91：3054-3057)，可把基因治疗载体递送到受试者体内。基因治疗载体的药物制剂可包括在可接受稀释剂中的基因治疗载体，或者可包含包埋了基因递送赋形剂的缓释基质。可选地，从重组细胞中可以完整产生完整的基因递送载体，如逆转录病毒载体，所述药物制剂则可以包括一或多个能产生基因递送系统的细胞。
所述药物组合物可以与指导给药的说明书一起包装在容器、包装物或分配器中。
预测医学
本发明涉及预测医学领域，其中诊断测定、预后测定、药物基因组学以及监测临床试验用于预后(预测)目的从而预防性地处理个体。因此，本发明的一个方面涉及诊断测定以确定一或多个蛋白或核酸标记物的表达水平，这是为了确定个体是否有发生乳腺癌的危险。这些测定可以用于预后(预测)目的从而在癌症发生前预防性地处理个体。
而本发明的另一方面涉及在临床试验中监测试剂(例如，为了抑制乳腺癌或治疗或预防其它病症{即为了了解所述处理过程可能有任意致乳腺癌效果}而给予的药物或其它化合物)对本发明标记物表达或活性的影响。它们以及其它试剂在以下章节中会有进一步详细叙述。
诊断测定
用于监测生物样品中标记物蛋白或核酸存在或不存在的示例方法包括从受试者中获得生物样品(如与乳腺相关的体液)并且使生物样品接触能检测多肽或核酸(如mRNA、基因组DNA、或cDNA)的化合物或试剂。因而本发明的检测方法能在诸如体外和体内的生物样品中用于检测mRNA、蛋白质、cDNA、或基因组DNA。例如，mRNA的体外检测技术包括Northern杂交和原位杂交。标记物蛋白的体外检测技术包括醇联免疫吸附测定(ELISA)、Western印迹、免疫沉淀以及免疫荧光法.基因组DNA的体外检测技术包括Southern杂交.另外，标记物蛋白的体内检测技术包括向受试者导入抗蛋白或其片段的标记的抗体.例如，用放射性标记来标记抗体，通过标准成像技术就能检测出其在受试者中的存在与位置。
所述诊断和预后测定的普遍原理包括在合适条件下制备包含标记物的样品或反应混合物和探针，并经过一段足以使标记物和探针相互作用并结合的时间，从而在反应混合物中形成能被除去和/或检测的复合物。可以用各种方式进行这些测定。
例如，进行这种测定的一个方法可以包括把标记物或探针锚定在固相支持物，也被称为基质上，并在反应结束时检测锚定在固相支持物上的靶标记物/探针复合物.在这种方法的一个实施方案中，将要测定标记物存在和/或浓度的受试者样品，可以被锚定在载体或固相支持物上。在另一个实施方案中，也可能是相反的情况，其中把探针锚定在固相上并把患者样品当作测定中未锚定成分来进行反应。
已有许多现成的方法可将测定成分锚定到固相上去。这包括，但不仅限于，通过生物素和链亲和素缀合而固定的标记物或探针分子。这种生物素化的测定成分可以利用本领域已知的技术(如，生物素化试剂盒，Pierce Chemicals，Rockford，IL)从生物素-NHS(N-羟基-琥珀酰亚胺)中制备，并固定于链亲和素包被的96孔板(PierceChemical)的孔中.在某些实施方案中，可以提前制备固定了测定成分的表面并储存起来。
其它适于所述测定的载体或固相支持物包括任何能结合标记物或探针所属种类的分子的材料。众所周知的支持物或载体包括，但不仅限于，玻璃、聚苯乙烯、尼龙、聚丙烯、尼龙、聚乙烯、葡聚糖、淀粉酶、天然和修饰的纤维素、聚丙烯酰胺，辉长岩以及磁铁矿。
为了用上述方法进行测定，向其上锚定了第二成分的固相物中加入未固定的成分。反应完成后，在形成的复合物仍会固定在固相上的条件下去除(如，洗去)未复合上去的成分。可以用在本文中所述的众多方法来进行锚定在固相上的标记物/探针复合物的检测。
在优选实施方案中，当探针为未锚定的测定成分时，为了测定的检测和读出之用，可以用本文所讨论的和本领域技术人员的众所周知的可检测标记来直接或间接地标记探针。
不通过进一步操作或标记这两种成分(标记物或探针)也可以直接检测标记物/探针复合物的组成，如通过利用荧光能量转移技术(参见如，Lakowicz等，美国专利第5,631,169号；Stavrianopoulos等，美国专利第4,868,103号)。例如，选用在第一“供体”分子上的荧光标记，用合适波长的入射光来激发时，其发射的荧光能量用在第二“受体”分子上的荧光标记来吸收，其接着根据吸收的能量发出荧光。可选地，“供体”蛋白分子可简单地利用色氨酸残基的天然荧光能量。选择发射不同光波长的标记，从而“受体”分子标记可以从“供体”的波长中区分出来。由于标记间能量转移的效率与分子分离距离相关，因此可以测定出分子间的空间关系。在分子之间发生结合的情况下，测定中“受体”分子标记的荧光发射会变得最大。通过已知标准的荧光测定检测方法(如利用荧光计)可以方便地测出FET结合情况。
在另一个实施方案中，不标记这两种测定成分(探针或标记物)而利用诸如实时生物分子相互作用分析(BIA)(参见如，Sjolander，S.和Urbaniczky，C.，1991，Anal.Chem.63：2338-2345以及Szabo等，1995，Curr.Opin.Struct.Biol.5：699-705)等技术就能进行探针识别标记物能力的测定。在本文中使用的“BIA”或“表面等离子共振”，指的是不通过标记任何相互作用物(如，BIAcore)而实时研究生物特异性相互作用的技术。结合表面质量的改变(指示结合情况)导致近表面处光折射率的改变(表面等离子共振(SPR)的光学现象)，这导致产生了能用作指示生物分子间实时反应指示的检测信号。
可选地，在另一个实施方案中，可用液相中用作溶质的标记物和探针来进行相似的诊断和预后测定。在所述测定中，通过众多标准技术把复合的标记物和探针从未复合成分中分离出来，包括但不见限于：差示离心、层析、电泳和免疫沉淀。在差示离心中，通过一系列离心步骤，根据基于复合物不同大小和密度的不同沉淀平衡状态，标记物/探针复合物可从未复合的测定成分中分离出来(参见如，Rivas，G.，和Minton，A.P.，Trens Biochem Sci 1993Aug；18(8)：284-7)。标准的层析技术也可用于从未复合的分子中分离复合的分子。例如，凝胶过滤层析以大小为基础，并通过利用层析柱中合适的凝胶过滤树脂分离分子，例如，相对较大的复合物可从相对较小的未复合成分中分离出来。相似地，标记物/探针复合物较之未复合成分相对不同的电荷性质可用来从未复合的成分中差示分离所述复合物，例如通过应用离子交换层析树脂。所述树脂和层析技术对本领域技术人员而言是众所周知的(参见如，Heegaard，1998，J Mol.Recognit 11：141-148；Hage和Tweed，1997，J.Chromatogr.B.Biomed.Sci.Appl.，699：499-525)。也可用凝胶电泳从未结合成分中分离复合的测定成分(参见如，Ausubel等(编)，Current Protocols in MolecularBiology，J.Wiley & Sons，New York.1999)。例如，在该技术中，蛋白或核酸复合物根据大小或电荷来分离。为了在电泳过程中保持结合相互作用，通常优选非变性凝胶和不存在还原剂的条件。特定的测定的合适条件及其成分是本领域技术人员公知的。
在一个特定的实施方案中，利用本领域已知方法通过原位和体外形式的方法都可以用来确定生物样品中的mRNA标记物的水平。术语“生物样品”其意包括分离自受试者的组织、细胞、生物流体及其分离物，以及受试者体内的组织、细胞和流体。许多表达检测方法利用了分离的RNA.对于体外方法，任何不阻止mRNA分离的RNA分离技术可以用于从乳腺细胞中纯化RNA(参见如，Ausubel等编的CurrentProtocols in Molecular Biology，John Wiley & Sons，New York1987-1999).另外，可以利用本领域技术人已知的技术，比如Chomczynski的单步RNA分离流程(1989，美国专利第4,843,155号)，来迅速处理大量组织样品。
分离的mRNA可以用于杂交或扩增测定，其包括但不仅限于，Southern或Northern分析、聚合酶链反应分析和探针阵列。一个优选的检测mRNA水平的诊断方法包括把分离的mRNA同核酸分子(探针)接触，所述核酸分子能同要检测基因编码的mRNA杂交。例如，核酸分子探针可以是全长cDNA或其部分，比如寡核苷酸，其长度至少为7、15、30、50、100、250或500个核苷酸并足以在严格条件下与编码本发明标记物的mRNA或基因组DNA特异杂交。其它用在本发明诊断测定中的合适探针也在本文中描述.mRNA同探针的杂交表明所考虑的标记物正在被表达.
在一种形式中，例如通过在琼脂糖凝胶上电泳分离的mRNA并从胶上把mRNA转移到诸如硝酸纤维素的膜上，使得mRNA固定在固体表面上并与探针接触。在可选的形式中，例如在Affymetrix基因芯片阵列中，使探针固定在固体表面上并使探针与mRNA接触。本领域技术人员能够容易改变已知的mRNA检测方法使之用于检测本发明标记物编码的mRNA的水平中。
确定样品中mRNA标记物水平的可选的方法包括核酸扩增方法，如用rtPCR(Mullis所阐述的实验实施方案，1987，美国专利第4,683,202号)、连接酶链反应(Barany，1991，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，88：189-193)、自持续序列复制(Guatelli等，1990，Proc.Natl.Acad Sci.USA 87：1874-1878)、转录扩增系统(Kwoh等，1989，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：1173-1177)、Q-Beta复制酶(Lizardi等，1988，Bio/Technology 6：1197)、滚环复制(Lizardi等，美国专利第5,854,033号)或任何其它核酸扩增方法，接着利用本领域技术人员已知的技术来检测扩增的分子。如果所述分子存在数量非常低，则这些检测方案对于检测核酸分子尤其有用。在此所用的扩增引物定义为核酸分子对，其能与基因(分别是正链和负链，或反之亦然)的5′或3′区退火并在引物对间包含了一个短区域。一般地，扩增引物长度约为10至30个核苷酸并且侧翼于长度约50至200个核苷酸的区域。在合适条件下并用合适的试剂，则这些引物使得包含了侧翼于引物的核苷酸序列的核酸分子扩增。
对于原位方法，mRNA不必在检测前从乳腺细胞中分离出来。在该方法中，用已知组织学方法制备/处理细胞或组织样品。然后将样品固定于支持物上，通常是玻片，然后同能与编码标记物的mRNA杂交的探针接触。
作为进行基于标记物的绝对表达水平的测定的替换，测定可以基于标记物标准化了的表达水平。通过比较其表达与不作为标记物的基因，如，与组成型表达的管家基因的表达，来纠正标记物绝对表达水平，使得表达水平标准化。用来标准化的合适基因包括管家基因，如肌动蛋白基因或上皮细胞特异性基因。标准化使得可以比较一个样品(如患者样品)同另一个样品(如非乳腺癌样品)的表达水平，或不同来源样品之间的表达水平。
可选地，表达水平可以规定为相对表达水平。为了测定标记物的相对表达水平，在测定所考虑的样品表达水平前，用正常细胞对癌细胞分离物的10个或更多样品来测定标记物的表达水平，优选50个或更多样品。测定更大量样品中每个测定基因的平均表达水平并将其用作标记物的基线表达水平。然后，测试样品所测得的标记物表达水平(绝对表达水平)除以该标记物所得的平均表达值。这就提供了相对表达水平。
优选地，用于基线测定的样品来自乳腺组织的乳腺癌或非乳腺癌细胞。依据相对表达水平的应用来选择细胞来源。把正常组织中发现的表达用作平均表达分值以帮助确认所测的标记物是否是乳腺特异性的(相对于正常细胞)。另外，当积累了更多的数据后，可以修正平均表达值，基于累积的数据得出改进的相对表达值。乳腺细胞的表达数据提供了一种将乳腺癌严重程度分级的方法.
在本发明另一个实施方案中，检测标记物蛋白。本发明优选的检测标记物蛋白的试剂是能与该蛋白或其片段结合的抗体，优选具有可检测标记的抗体.抗体可以是多克隆的，或更优选地，是单克隆的。可以使用完整的抗体、或其片段或衍生物(如Fab或F(ab′)2)。涉及引物或抗体的术语“标记的”，其意在包括通过把可检测物质与探针或抗体偶联而直接标记探针或抗体，以及通过与直接标记的其它试剂反应而间接标记探针或抗体。间接标记的例子包括利用荧光标记的第二抗体检测第一抗体和用生物素末端标记DNA探针从而使其可用荧光标记的链亲和素来检测。
利用本领域技术人员已知的技术可以分离乳腺细胞的蛋白质。例如，所用的蛋白质分离方法如Harlow和Lane文(Harlow和Lane，1988，Antibodies：A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor LaboratoryPress，Cold Spring Harbor，New York)中所述的那样。
可以用多种形式来确定样品是否包含与特定抗体结合的蛋白.所述形式的例子包括，但不仅限于，酶免疫测定(EIA)、放射免疫测定(RIA)、Western印迹分析以及酶联免疫吸附测定(ELISA)。本领域技术人员可以容易改变已知的蛋白质/抗体检测方法来用于测定乳腺细胞是否表达本发明的标记物。
在一种方法中，抗体或抗体片段或衍生物可以用在诸如Western印迹或免疫荧光技术的方法中来检测表达的蛋白质。在所述应用中，一般优选把抗体或蛋白质固定在固体支持物上.合适的固相支持物或载体包括任何能结合抗原或抗体的支持物。众所周知的支持物或载体包括玻璃、聚苯乙烯、聚丙烯、葡聚糖、尼龙、淀粉酶、天然和修饰的纤维素、聚丙烯酰胺，辉长岩以及磁铁矿。
本领域技术人员会知道许多其它结合抗体或抗原的合适载体，并能改变这种支持物以应用于本发明。例如，乳腺细胞中分离的蛋白质可以在聚丙烯酰胺凝胶上进行电泳并固定于诸如硝酸纤维素的固相支持物上。然后可以用合适的缓冲液洗涤支持物，接着用可检测标记的抗体处理。然后第二次用缓冲液洗涤支持物以去除未结合的抗体。然后通过常规的方法检测固体支持物上结合的标记的量。
本发明也包括检测生物样品(如乳腺相关体液，如乳腺穿刺物)中蛋白或核酸存在的试剂盒。可以用所述试剂盒测定受试者是否正患有乳腺癌或发生乳腺癌的危险增加。例如，所述试剂盒可包含一种能检测生物样品中标记物蛋白或核酸的化合物或试剂以及测定样品中蛋白或mRNA量的装置(如，结合蛋白或其片段的抗体，或结合编码蛋白质的DNA或mRNA的寡核苷酸探针)。试剂盒也可包括用于解释用试剂盒得到结果的说明书。
对于基于抗体的试剂盒，所述试剂盒可包含，如：(1)结合标记物蛋白的第一抗体(如，附着在固体支持物上的)；和，任选地，(2)不同的第二抗体，其结合蛋白或第一抗体并与可检测标记缀合。
对于基于寡核苷酸的试剂盒，所述试剂盒可包含，如：(1)寡核苷酸，如，可检测标记的寡核苷酸，其与编码蛋白标记物的核酸序列杂交，或(2)用于扩增核酸分子标记物的引物对。所述试剂盒也可包含，如，缓冲剂、防腐剂或蛋白稳定剂。所述试剂盒可进一步包含对于检测可检测标记所必需的成分(如酶或底物)。所述试剂盒也可包含一个对照样品或一系列对照样品，其可被测定并与测试样品相比较。所述试剂盒的每个成分可以与用于解释用试剂盒进行测定所得的结果的说明书一起包装在各个容器中，而且各种容器都可以装置在单个包装物中。
药物基因组学
本发明的标记物也可用作药物基因组学的标记物。这里所用的“药物基因组学的标记物”指客观的生化标记物，其表达水平与患者的特异临床药物反应或易感性相关(如参见McLeod等.(1999)Eur.J.Cancer 35(12)：1650-1652)。药物基因组学的标记物表达的存在或数量与用特定药物或药物种类治疗的患者的预测反应有关，更具体地是与患者对肿瘤的反应有关。通过评估患者中的一或多个药物基因组学的标记物表达的存在或数量，可以选出最适合于患者的或预计有更大成功程度的药物疗法。例如，根据患者中特异肿瘤标记物编码的RNA或蛋白的存在或数量，可以选择最优化的用于治疗患者可能存在的特定肿瘤的药物或疗程.因此应用药物基因组学的标记物可以在不用尝试不同药物或疗法的情况下，对每个癌症患者选出或设计出最合适的疗法。
药物基因组学的另一方面涉及改变身体对药物作用的遗传状况。这些药物遗传状况可以以罕见的缺陷或多态性而出现。例如，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏是常见的遗传性先天性代谢病，其中主要临床并发症是在摄取氧化药物(抗疟疾药、磺胺药、镇痛药、硝基呋喃)和食用蚕豆后出现溶血.
作为一种说明性实施方案，药物代谢酶的活性是药物作用强度和持续时间的主要决定因素。药物代谢酶(如，N-乙酰转移酶2(NAT 2)和细胞色素P450酶CYP2D6和CYP2C19)遗传多态性的发现给出了解释，即为什么有些患者在服用药物的标准和安全剂量后没有获得预期的药效或者显示出过大的药物反应和严重的毒性.这些多态性在人群中表现为两种表型，即充分代谢型(EM)和不良代谢型(PM)。不同群体中PM的倾向不同。例如，编码CYP2D6的基因是高度多态性，而且已经在PM中鉴定出数个突变，其均导致功能性CYP2D6缺乏。CYP2D6和CYP2C19的不良代谢型在其接受标准剂量后通常会出现过大的药物反应和副作用。假如代谢物是活性治疗成分，则PM将不显示治疗反应，正如通过其CYP2D6形成的代谢物吗啡介导的可待因的镇痛效果所证实的.其它极端情况是所谓的超快代谢型，其对标准剂量没有反应。近来，已确定出超快代谢的分子基础是由于CYP2D6基因扩增。
因此，可以测定本发明标记物在个体中的表达水平从而选出治疗或预防个体的合适试剂。另外，可以利用药物基因组学研究运用编码药物代谢酶的多态性等位基因的基因型分析来鉴定个体的药物反应表型。该知识，当应用于给药或药物选择时，能够避免不良反应或治疗失败，因而在用本发明标记物表达的调节剂治疗患者时，可增强治疗或预防功效.
监测性临床试验
监测试剂(如，药物化合物)对本发明标记物表达水平的影响不仅可以用在基础药物筛选中，而且可用在临床试验中。例如，在接受乳腺癌治疗的受试者的临床试验中能监测试剂影响标记物表达的效力。在优选的实施方案中，本发明提供了一种用试剂(如，激动剂、拮抗剂、肽模拟物、蛋白、肽、核酸、小分子、或其它候选药物)监测受试者的治疗有效性的方法，包括如下步骤(i)在给予试剂前从患者中获取给药前的样品；(ii)检测给药前样品中一个或多个所选的本发明标记物的表达水平；(iii)从受试者中获取一个或多个给药后样品；(iv)检测给药后样品中的标记物的表达水平；(v)把给药前样品中的标记物表达水平同给药后样品中的标记物表达水平相比较；和(vi)据此改变给予患者的试剂.例如，在治疗过程中标记物的表达增加可以显示出无效的剂量和增加剂量的需求.相反地，标记物基因的表达减少可以显示出有效的治疗并且不需要改变剂量。
电子设备可读介质和阵列
这也提供了包括本发明标记物的电子设备可读介质。在本文中所用的“电子设备可读介质”是指任何用于储存、保持或容纳数据或信息的介质，其可用电子设备直接读出和访问。这种介质包括，但不仅限于：磁储存介质，如软盘、硬盘储存介质、和磁带；光储存介质，如光盘；电储存介质，如RAM、ROM、EPROM、EEPROM以及类似物；一般的硬盘和这些种类的混合产品，如磁/光储存介质。改变或配置介质使其上记录本发明的标记物。
在本文中使用时，术语“电子设备”其意在包括为存储数据或信息而配置或改变的任何合适的计算或处理设备或其它装置。适合用于本发明的电子设备的例子包括单机计算设备；网络，包括局域网(LAN)、广域网(WAN)因特网、企业内部互联网以及外部互联网；电器，如个人数字助理(PDA)、手机、寻呼机及类似物；和本地或分布式处理系统。
在本文中使用时，“记录”是指用于在电子设备可读介质上储存或编码信息的过程。本领域技术人员能够容易地采用当前已知的任何方法在已知的介质上记录信息来生产包括本发明标记物的产品。
可用各种软件程序和格式在电子设备可读介质上储存本发明标记物信息。例如，标记物核酸序列可以用字处理文本文件来表示，其可用商业化软件的格式，如WordPerfect和MicroSoft Word，或者用ASCII文件的形式来表示，其储存于数据库应用程序中，如DB2、Sybase、Oracle或类似程序，以及用其它形式.为了获得或创建其上记录有本发明标记物的介质，可以用许多数据处理器结构格式(如文本文件或数据库)。
通过以可读形式提供本发明标记物，技术人员可以为各种目的存取地访问标记物序列信息.例如，所属领域技术人员可以用可读形式的本发明核苷酸或氨基酸序列来将靶序列或靶结构基序同储存在数据储存装置中的序列信息相比较.利用检索工具来鉴定本发明序列中匹配特定靶序列或靶结构基序的片段或区域。
因此本发明提供了一种为执行确定受试者是否患乳腺癌或易患乳腺癌的方法而保存指令的介质，其中所述方法包括以下步骤：确定标记物存在或不存在，并基于标记物的存在或不存在，确定受试者是否患乳腺癌或易患乳腺癌和/或推荐特定的治疗乳腺癌或乳腺癌前状况的方法。
本发明进一步在电子系统和/或网络中提供一种确定受试者是否患乳腺癌或易患与标记物相关的乳腺癌的方法，其中所述方法包括以下步骤：确定标记物存在或不存在，并基于标记物的存在或不存在，确定受试者是否患乳腺癌或易患乳腺癌，和/或推荐特定的治疗乳腺癌或乳腺癌前状况的方法.该方法可以进一步包括接受与受试者相关的表型信息和/或从网络中获得与受试者相关的表型信息的步骤。
本发明也在网络中提供了一种确定受试者是否患乳腺癌或易患与标记物相关的乳腺癌的方法，所述方法包括接受与标记物相关的信息、接受与受试者相关的表型信息、从网络中获得相应于标记物和/或乳腺癌信息的步骤，并基于一个或多个表型信息、标记物、和所获得的信息，确定受试者是否患乳腺癌或易患乳腺癌。该方法可以进一步包括推荐特定的乳腺癌或乳腺癌前状况治疗的步骤。
本发明也提供了一种确定受试者是否患乳腺癌、生长迅速的乳腺癌、或易患乳腺癌的商业方法，所述方法包括接受与标记物相关的信息、接受与受试者相关的表型信息、从网络中获得相应于标记物和/或乳腺癌信息的步骤，并基于一个或多个表型信息、标记物、和所获得的信息，确定患者是否患乳腺癌或易患乳腺癌。该方法可以进一步包括推荐特定的乳腺癌或乳腺癌前状况治疗的步骤。
本发明也包括一种包含本发明标记物的阵列。所述阵列可用于测定阵列中一个或多个基因的表达.在一个实施方案中，阵列可用于测定组织中的基因表达以确定阵列中基因的组织特异性。用这种方式，可同时测定最多至大约7600个基因的表达。这可以开发特征图谱以显示在一个或多个组织中特异表达的一组基因.
除了这些定性测定方法，本发明可以定量基因表达的情况。因此，不仅是组织特异性的，而且组织中一组基因的表达水平也是能确定的。因此，基因可以基于其组织表达本身和该组织中表达水平来分组.例如，这可用在确定组织之间的基因表达的关系中。因此，可以干扰一个组织并且测定对第二个组织中的基因表达的影响.在本文中，可以测定一种细胞类型反应于生物刺激而对另一种细胞类型产生的影响。例如，这种测定方法可用于了解在基因表达水平上的细胞-细胞相互作用的影响。如果治疗性地给予试剂以处理一种细胞类型，但其具有对另一种细胞类型的不良影响，则本发明提供了一种测定以确定不良影响的分子基础并据此提供共同给予抵消试剂或另外处理不良影响的机会。相似地，即使在单一细胞类型中，也可以在分子水平上测定不良生物影响.因此，可以确定并抵消试剂对于除靶基因之外的基因表达的影响.
在另一个实施方案中，所述阵列可被用于监测阵列中一个或多个基因表达的时程。如此处所述，这可以发生在各种生物内容中，例如乳腺癌的发生、乳腺癌的进展、以及过程，如与乳腺癌相关的细胞转化。
所述阵列也可用于确定在相同细胞中或在不同细胞中一个基因表达对另外的基因表达的影响。这提供了，如在不能调节最终或下游靶时，可以选择治疗干预的替代的分子靶.
所述阵列也可用于确定在正常或异常的细胞中一个或多个基因差示表达模式.这提供了一组基因，其能用作诊断或治疗干预的分子靶。
替代标记物
本发明的标记物可以用作一种或多种病症或疾病状态或者导致病态状态的状况的替代标记物，尤其是乳腺癌的。这里所用的“替代标记物”是一个客观的生化标记物，其与疾病或病症的缺乏或存在、或与疾病或病症的进展相关(如，与肿瘤的存在或不存在)。所述标记物的存在或数量不依赖于疾病。因而，这些标记物用来显示特定治疗过程是否能有效减轻疾病状态或病症。当疾病状态或病症难以用标准方法来评估时(如早期阶段的肿瘤)，或在达到潜在危险的临床终点前已需要评估疾病进展时(如，在心肌梗塞或完全发展成AIDS的不良临床结局显现前，用胆固醇水平作为替代标记物评估心血管疾病，和用HIV RNA水平作为替代标记物分析HIV感染)，替代标记物尤其有用。本领域的替代标记物应用的例子包括：Koomen等.(2000)J.Ma s s.Spectrom.35：258-264；和James(1994)AIDS Treatment News Archive209。
本发明的标记物也可用作药代动力学标记物。这里所用的“药代动力学标记物”是一个客观的生化标记物，其特异地与药物效果相关。药代动力学标记物的存在或数量并不与给予药物的疾病状况或病症相关；因此，药代动力学标记物的存在或数量可作为受试者的药物存在或活性的指标。例如，药代动力学标记物可指示生物组织中药物浓度，因为在该组织中标记物是相关于药物水平而被表达的或转录的，或是未被表达或转录的。以这种方式，用药代动力学标记物监测药物的分布或摄取。相似地，药代动力学标记物的存在或数量可以与药物代谢产物的存在或数量相关，以便标记物的存在或数量可指示体内的药物相对分解速度。药代动力学标记物尤其可应用于增加检测药物效果的灵敏度，尤其在以低剂量给予药物的时候。由于即使是少量的药物也足以活化大量标记物的转录或表达，因此扩增的标记物在量上比药物本身更容易检测。而且，由于标记物本身的性质使得标记物更容易检测；例如，利用在此所述的方法，在基于免疫的检测系统中用抗体做蛋白标记物，或用标记物特异性放射性标记探针来检测mRNA标记物。另外，应用药代动力学标记物可以提供以机理为基础的危险预测，所述危险是由于超出可能的直接观察范围之外的药物治疗。应用现有本领域中的药代动力学标记物的例子包括：Matsuda等的US 6,033,862；Hattis等.(1991)Env.Health Perspect.90：229-238；Schentag(1999)Am.J.Health-Syst.Pharm.56Suppl.3：S21-S24；和Nicolau(1999)Am，J.Health-Syst.Pharm.56Suppl.3：S16-S20。
实施例1：用cDNA和组织微阵列鉴定乳腺癌标记物
I.材料和方法
样品收集和RNA制备
收集乳腺组织并速冻于液氮中。在提取RNA前先确认组织的组织学和细胞成分。利用Trizol试剂(Life Technologies)从冷冻的组织中提取总RNA，接着用Qiagen的Rneasy试剂盒进行二次洗涤步骤以增加RNA探针标记效率(Qiagen，Valencia CA).在琼脂糖凝胶电泳后进行RNA乙锭染色，计算出28S/18S核糖体RNA比率至少为1.0的RNA才应用于本研究中.
cDNA微阵列杂交
包括得自Research Genetics(Hunstville，AL)的30,732个单基因克隆的cDNA微阵列在尼龙滤膜上产生。通过逆转录方法使用33P-dCTP、寡dT-30引物以及Superscript II逆转录酶(LifeTechnologies)，把总共4-6μg的总RNA用作模板以制备放射性标记的cDNA。用cot-1 DNA和聚dA 40-60(Pharmacia，Peapack，NJ)预退火33P标记的第一链cDNA以减少非特异性杂交.用约6X106个计数的标记的探针在缓冲液中在65℃下杂交每块滤膜16小时，缓冲液包含7％十二烷基硫酸钠(SDS)、250mM Na3PO4(pH 7.2)、1mM EDTA、0.5％酪蛋白-Hammerstein和0.1mg/ml变性的鲑鱼精子DNA。用4％和1％SDS洗涤缓冲液(20mM Na3PO4(pH 7.2)，1mM EDTA和4％或1％SDS)洗滤膜后，将其置于Fuji磷成像仪屏幕下并用BAS 2500型扫描仪扫描。用由Millennium Pharmaceuticals公司开发的自动分析程序GridGuru v1.0对这些点进行定量。
标记物得分算法和数据分析
为纠正杂交效率的差异，用滤膜上所有点的中值强度来标准化每个阵列滤膜上的数字化数据。进行基于阵列和基于基因的分级分簇并用Stanford的Gene Cluster和Tree View软件使之可视化。通过计算每个基因的标记物得分使差异表达的基因分级.
为计算标记物得分，把样品分成对照和试验组。标记物得分的起始点是试验样品高于对照样品的平均倍数变化(比率)。设计得分使之反映出差异表达的变化程度(表达比率)和试验样品数，而不被少部分有很高值的测试样品所支配。为减少该“选出值”效应，把表达比率大于10的基因当作不是有意义地不同于表达比率为10的那些。在利用跨试验样品的平均倍数变化前，用渐近压缩函数通过改变试验：对照表达比率来完成所需的标记物得分运算。当试验组并不比对照更高表达时，标记物得分记为1，反之则值大于1。任何基因的标记物得分不会超过10。
因此，基因g的标记物得分Sg计算作为如下的各个试验和对照水平的加权强度比率的平均值：
Sg＝(∑Sgs)/N试验
Sgs＝C(xgs/(k+xg Q))，其中Sgs代表基因g和样品s的标记物得分，
C(r)是压缩函数，当r≥1时C(r)＝A(1-e-r/A)，且当r＜1时C(r)＝1，
A是倍数变化值的上渐近数(我们用10)，
xgs是样品s中基因g的表达值，
xg Q是样品表达值的百分之Q；通常，Q＝50，
k是反映数据中外加噪声的常数，即，重复测量中变量的固定成分。该参数从用微阵列技术的校准试验中得到0.25的值.
N试验试验样品的数量.
组织微阵列的原位杂交
这里提供一种福尔马林固定的、石蜡包埋的乳腺组织微阵列.用自动组织-Tek DRS 2000玻片染色仪(Sakura，Torrance，CA)根据前述方法(Duncan，L.M.，等，2001，J.Clin.Oncol.19(2)：568-576)来进行预杂交处理.用含4％多聚甲醛的PBS对乳腺组织脱蜡、再水化，后固定15分钟.用PBS洗后，用2μg/ml蛋白酶K于37℃消化组织微阵列15分钟，再用4％多聚甲醛/PBS温育10分钟.接着用0.2N HCl温育组织切片10分钟，用0.25％醋酸酐/0.1mol/L三乙醇胺温育10分钟，并用乙醇梯度脱水。利用源自IMAGE克隆的500ng线性化质粒DNA，用体外转录反应中的35S-UTP(Riboprobe Combination System，Promega，Madi son，WI)标记反义探针。利用5X107cpm/ml下在10mM Tris-HCl(pH7.6)缓冲液中标记的探针在50℃下杂交18小时，其中缓冲液包含50％甲酰胺、10％硫酸葡聚糖、1xDenhardt氏溶液、0.6M NaCl、10mMDTT、0.25％SDS和200μg/ml tRNA.杂交后，用5x标准柠檬酸盐液(SSC)在50℃下洗玻片10分钟，用50％甲酰胺/2X SSC在50℃下洗30分钟，用10mM Tris-HCl(pH 7.6)/500mM NaCl/1mM EDTA(TNE)在37℃下洗10分钟，在含10μg/ml RNA酶的TNE中在37℃下温育30分钟，用TNE在37℃下洗涤10分钟，在2xSSC中在50℃下温育20分钟一次，在0.2xSSC中在50℃下温育20分钟二次，并用乙醇梯度脱水.在Kodak NTB2型照相乳胶(Eastman Kodak，Rochester，NY)中浸泡玻片并在4℃下曝光14-21天，以此测定mRNA转录产物的位置.玻片用Myers苏木精和乙醇曙红Y复染.
用定量PCR进行基因表达分析
通过TAQMAN
Figure G04822456220060228D000801
定量PCR(Applied Biosystems)在从正常和患病(如癌)的人组织样品制备的cDNA中测量基因表达。简言之，按照厂商的说明书(Invitrogen)利用TRIZOL试剂，用单步法从患者样品制备总RNA。用DNA酶I(Ambion)在37℃下处理每个RNA制备物1小时.利用β-2微小球蛋白作为内部扩增对照，样品如果需要至少38个PCR扩增循环以达到荧光阈值水平(或18s核糖体基因进行35个PCR扩增循环)，则确定DNA酶I处理已完成.DNA酶I处理后，通过琼脂糖凝胶电泳和溴化乙锭染色来确认RNA样品的完整性.用苯酚提取RNA后，根据厂商的说明书(Applied Biosytems)利用Taqman逆转录试剂从样品中制备cDNA.未加逆转录酶的RNA阴性对照针对每个RNA样品进行模拟逆转录.
基于特定基因及其相关转录产物序列，用Primer Express软件(Applied Biosystems)设计探针.每个靶基因探针用FAM(6-羧基荧光素)标记，而18s参照探针用不同的荧光染料VIC来标记。因此靶基因和内部对照基因不一样的标记能使测定在同一个孔中进行。检测引物和探针对特定基因的每个转录产物的灵敏度和特异性。把18s和靶基因的正向和反向引物和探针加入到TAQMAN
Figure G04822456220060228D000802
通用PCR主混合物(AppliedBiosystems)中.尽管引物和探针的终浓度可能发生变化，但是每个在特定实验中都是内在一致的.对于18s，典型的实验包含100nM正向和反向引物加上200nM探针，对于靶基因，包含900nM正向和反向引物加上250nM探针.在ABI PRISM 7700型序列检测系统(AppliedBiosystems)上进行TAQMAN基质实验.热循环条件如下：50℃下维持2分钟并在95℃下维持10分钟，接着进行两步PCR：95℃下15秒40个循环的，接着60℃下1分钟.
应用以下方法定量计算相对于相同组织中的18s表达，各种组织中的基因表达。阈循环(Ct)值定义为检测到荧光有统计学显著增加的循环。较低的Ct值指示了较高的mRNA浓度.应用以下公式：ΔCt＝Ct(靶转录产物)-Ct(18s)，扣除18s核糖体基因的Ct值使基因的Ct值标准化从而获得ΔCt值.然后用2-ΔCt给出的算术公式计算相对表达。
II.结果
筛选标记物选择
通过在上文材料和方法部分定义的转录谱分析，使用来自于乳腺筛选组的mRNA，鉴定表1中列出的所有标记物，所述筛选组由“乳腺肿瘤合并物”(3个乳腺肿瘤患者样品)、“乳腺正常合并物”(3个正常乳腺上皮患者样品)和“其它正常合并物”(来自于正常心脏、肾、小肠、脾、白细胞、肺、肝、脑、骨髓和结肠患者组织样品的一个样品)和“其它肿瘤合并物”(4个宫颈癌、5个结肠肿瘤、各种类型的8个肺癌患者样品、4个卵巢肿瘤样品和5个前列腺肿瘤样品)的患者样品组成。与乳腺正常、其它正常或其它肿瘤的表达相比，至少25％的乳腺肿瘤中表达至少高3倍的克隆被称作乳腺肿瘤特异性筛选标记物。选择这些cDNA克隆以确定它们的蛋白编码转录物序列。
为了确定所选cDNA克隆的全长蛋白编码转录物，用所选克隆的序列查询公共和私有的序列数据库，以便鉴定其它具有显著重叠的EST序列或簇。这样，将邻接的EST序列和/或簇组装到蛋白编码转录物中。按如下描述进行所有要求保护的标记的替代转录物分析。
采用现有的将任意给定标记物基因的已知核苷酸序列作图到人基因组序列的方法，并且通过额外将任意给定标记物基因的新核苷酸序列作图到人基因组序列上(如，使用“UCSC基因组浏览器”等资源或具有相似功能的内部资源，结合允许快速和精确将研究序列作图到基因组序列上的BLAT等算法)，确定标记物基因的外显子-内含子结构，其中额外考虑了匹配相同基因的EST序列。
设计PCR引物以便从感兴趣的组织和对照样品扩增给定标记物基因的编码序列。由此分析得到的具有改变编码序列潜力的标记物基因的替代的5’或3’末端，导致设计出了对此替代的末端特异的额外引物。
将用来源于乳腺肿瘤标本的cDNA模板获得的PCR产物克隆到质粒载体中，并且通过DNA序列分析进行表征.典型地，通过PCR产物的限制消化和凝胶电泳，或通过DNA序列分析，分析96个克隆。
对以2％或更高的频率存在的代表替代的基因转录物的克隆进行测序。通过基于所有可获得的序列在人工管理的组装(重叠群)中包含的可读框(ORF)的鉴定而完成相应于这些替代转录物的蛋白序列的鉴定.在序列表和表1中命名了这些鉴定的序列。
在从患者组织标本制备的cDNA中通过TAQMAN定量PCR(AppliedBiosystems)证实了具有鉴定的替代转录物的基因的差别基因表达。在某些情况下(如BCMP11，DNAJC1和NPY1R)制备对给定基因鉴定的所有转录物敏感的基因特异性TAQMAN试剂.此外，对某些标记物的每种转录物(如M725，M726，M727，M111，M149，M730，M165A，M731，M732，M96A，M739，M740，M741，M716，M717)分别开发剪接形式特异性TAQMAN
Figure G04822456220060228D000823
试剂。一个例外是，发现了具有相似扩增效率的、证明不同的肿瘤-正常表达的基因特异性以及转录物特异性表达谱。在一种情况下(M731，一种NPY1R转录物)，用TAQMANPCR没有证明表达，这假定是由于该转录物的低冗余性。
分期标记物选择
通过材料和方法部分定义的转录谱分析，使用来自具有良好结局(定义为无病存活期大于5年)的23个IDC淋巴结阴性乳腺肿瘤和具有不良临床结局(定义为无病存活期小于3年)的16个IDC淋巴结阴性乳腺肿瘤的mRNA鉴定表2中列出的所有标记物.与在良好临床结局肿瘤中的表达相比，表达比至少25％的不良临床结局肿瘤至少高3倍的克隆，被称作不良临床结局肿瘤特异性标记物。选择这些cDNA克隆来确定它们的蛋白编码转录物序列.
按照上文关于筛选标记物的描述进行选定的cDNA克隆的全长蛋白编码转录物的确定.鉴定的序列在表2和序列表中命名。通过TAQMAN
Figure G04822456220060228D000825
定量PCR(Applied Biosystems)，在从具有良好结局和不良结局的侵入性导管癌(IDC)肿瘤的患者组织标本制备的cDNA中证实鉴定的替代转录物的差别基因表达。对每种转录物开发剪接形式特异性TaqMan引物和探针试剂组，用每种基因的所有试剂组获得相似的扩增效率(参见表3)。
通过基于所有可获得的序列在人工管理的组装(重叠群)中包含的可读框(ORF)的鉴定而完成相应于这些替代转录物的蛋白序列的鉴定。在表2和序列表中命名了这些鉴定的蛋白序列。
表3.乳腺癌分期标记物差别表达
  标记物  基因   GOPPos/总数   GOP频率   POPPos/总数   POP频率
  M672A  ASS：精氨琥白酸合成酶   0/25   0.0％   0/39   0.0％
  M675A  CAB2：假设蛋白MGC9753   2/28   7.1％   3/37   8.1％
  M367  CD24：CD24抗原(小细胞肺癌簇4抗原)   6/32   18.8％   16/38   42.1％
  M709M710  FACL2：脂肪酸-辅酶A连接酶，长链2，   0/25   0.0％   0/39   0.0％
  M495  GSTP1：谷胱苷肽S-转移酶pi   0/25   0.0％   0/39   0.0％
  M674  HN1：血液和神经表达的1   0/25   0.0％   0/39   0.0％
  M234A  MGC14832：假设蛋白MGC14832   0/25   0.0％   0/39   0.0％
  M408  NDRG1：N-myc下游调节的蛋白   5/35   14.3％   12/39   30.8％
  M711  ORMDL3：ORM1-样3(啤酒糖酵母)   5/28   17.9％   13/35   37.1％
  M514M708  DARPP-32：多巴胺和cAMP调节的磷蛋白，(PPP1R1B：蛋白磷酸酶1，调节的(抑制剂)亚基1B)   0/25   0.0％   0/39   0.0％
  M678A  PSMB9：蛋白酶体亚基，β型，9   0/25   0.0％   0/39   0.0％
  M421A  SERHL：kraken-样   5/33   15.2％   9/37   24.3％
  M185A  SLPI：分泌性白细胞蛋白酶抑制剂(抗白细胞蛋白酶)   3/25   12.0％   4/36   11.1％
实施例2：通过终点PCR进行基因表达分析
I.材料和方法
简言之，合并来自不同样品的总RNA，以便用作产生第一链cDNA的模板。将等量的每种样品包含在合并物中。乳腺筛选组由“乳腺肿瘤合并物”(3个乳腺肿瘤患者样品)、“乳腺正常合并物”(3个正常乳腺上皮患者样品)和“其它正常合并物”(来自于正常心脏、肾、小肠、脾、白细胞、肺、肝、脑、骨髓和结肠患者组织样品的一个样品)和“其它肿瘤合并物”(4个宫颈癌、5个结肠肿瘤、各种类型的8个肺癌患者样品、4个卵巢肿瘤样品和5个前列腺肿瘤样品)的患者样品组成(参见例如表2).乳腺分期组由“肿瘤良好结局合并物”(4个腺癌患者样品)、“肿瘤不良结局合并物”(5个腺癌患者样品)、“乳腺正常合并物”(4个正常乳腺上皮患者样品)和“其它正常合并物”(来自于正常心脏、肾、小肠、脾、白细胞、肺、肝、脑、骨髓和结肠患者组织样品的一个样品)和“其它肿瘤合并物”(宫颈、结肠、肺、卵巢和前列腺肿瘤)的患者样品组成(参见例如表3)。
按照厂商的说明书(Invitrogen)利用TRIZOL试剂，用单步法从患者样品制备总RNA.用DNA酶I(Ambion)在37℃下处理每个RNA制备物1小时.将来自每个患者样品的RNA合并到4个患者合并物，如乳腺正常合并物、乳腺肿瘤合并物、其它正常合并物、其它肿瘤合并物中的一个。用ThermoScript RT-PCR系统(Invitrogen，San Diego，CA)从五个患者合并物中的每一个获得cDNA.简言之，按照厂商的说明书，1μg RNA和1μl 50μM寡(dT)20引物以10μl体积在65℃下变性5分钟。在85℃下温育5分钟从而终止反应.最终产物用水稀释成最终体积100μl.
就在可读框外设计基因特异性引物(如表2的分类“终点PCR引物1”和“终点PCR引物2”所示)。对引物和预期的产物大小进行PCR条件的最优化。在接触循环条件下将2μl cDNA用于20μl反应中。在含有溴化乙锭的琼脂糖凝胶上对产物进行电泳，对得到的凝胶照片进行半定量分析和评分.组织组上的终点PCR的凝胶照片以1-5的标准评分.由3人独立基于可视条带强度对每个照片评分并汇编其结果，比较得分以证实在条带的相对强度上是一致的并在需要的地方进行修饰。然后把3个得分的中值记为最终得分。
II.结果
表4.乳腺筛选终点PCR数据
  标记物   基因名称   终点PCR引物1   终点PCR引物2   正常合并物   肿瘤合并物   乳腺正常   乳腺肿瘤
  M196A   BCMP11   1-20   243-262   3   3   3   5
  M725   BCMP11   2-21   523-543   0   0   0   2
  M726   BCMP11   1-20   107-126   3   3   3   5
  M727   BCMP11   1-20   244-263   3   3   3   5
  M156   CXCL9   12-38   479-498   0   3   0   4
  M419   CXCL10   29-51   366-385   1   1   2   4
  M728   DNAJC1   388-410   1155-1179   0   0   0   2
  M729   DNAJC1   388-410   1137-1161   0   0   0   2
  M111   DNAJC1   252-274   1775-1799   1   1   2   3
  M428A   FLJ22774   528-553   3028-3050   0   2
  M149A   LIV-1   266-283   2612-2638   0   3   2   5
  M730   LIV-1   309-324   1748-1719   2   3
  M158A   MMP11   433-450   1518-1536   0   0   0   3
  M165A   NPY1R   195-215   1440-1459   2   2   3   5
  M731   NPY1R   164-184   1506-1525   2   2   3   5
  M732   NPY1R   195-215   1154-1173   2   2   3   5
  M235   NY-BR-1   3539-3560   4171-4195   1   0   3   4
  M562   PIP   4-22   494-509   0   3   4   5
  M96A   SCUBE2   342-365   3272-3294   0   0   3   5
  M739   SCUBE2   342-365   3032-3054   0   0   3   5
  M740   SCUBE2   342-365   2894-2916   0   0   3   5
  M741   SCUBE2   342-365   3359-3381   0   0   3   5
  M242   TFF1   22-42   351-371   0   0   2   5
标记物在乳腺肿瘤样品中的表达水平比从其它肿瘤样品或正常样品组获得的水平高(表4)。与从乳腺正常、其它正常或其它肿瘤组获得的表达相比，用M725，M728，M729，M158A，M242，M156，M419和M149A在乳腺肿瘤组中观察到了特别强的表达。
表5.乳腺分期终点PCR数据
  标记物   基因符号   终点PCR引物1   终点PCR引物2   表现良好   表现不良
  M672A   ASS   69-88   1323-1344   1   5
  M675A   CAB2   1-21   1153-1177   0   3
  M367   CD24   6-29   361-384   3   4
  M514   DARPP-32，变体1   179-198   1201-1220   1   5
  M708   DARPP-32，变体2   137-156   1541-1560   1   4
  M709M710   FACL2   1-24   2307-2332   0   3
  M495   GSTP1   3-22   676-697   1   3
  M674   HN1   54-72   601-622   2   5
  M234A   MGC14832   2-19   374-396   2   5
  M408   NDRG1   66-85   1374-1393   1   3
  M711   ORMDL3   287-308   874-896   0   4
  M678A   PSMB9   1-18   739-761   1   3
  M421A   SERHL   51-69   1103-1122   3   5
  M185A   SLPI   13-33   519-538   N/A   4
标记物在不良结局组的乳腺肿瘤样品中的表达水平比从良好结局组获得的水平高(表5)。与从良好结局组获得的表达相比，用M672A，M675A，M514，M708，M710，M674，M234A，M711和M421A在不良结局组中观察到了特别强的表达。
实施例3：OSF-2剪接变体的表征
I.材料和方法
cDNA合成
按照与上文在实施例1和2中描述的程序相似的程序从3个正常和12个肿瘤乳腺组织样品分离总RNA。简言之，根据厂商的说明用TRIZOL试剂(Invitrogen，San Diego，CA)系统，然后根据厂商的说明通过RNAeasy(Qiagen，Valencia，CA)或DNA酶I(Ambion)处理。将每种样品的1μg混合到正常和肿瘤合并物中。按照上文实施例2的描述，用ThermoScript RT-PCR系统(Invitrogen，San Diego，CA)获得cDNA。用水将最终产物稀释到400-800μl的最终体积。
用OSF-2基因特异性引物从外显子16和外显子23开始扩增cDNA，以便覆盖参与剪接变异的区域。用Primer 5.0版软件(WhiteheadInstitute，Cambridge，MA)设计PCR扩增的引物。对引物和预期的产物大小进行PCR条件最优化。采用PCR条件将0.5μl稀释的RT反应用于30μl反应，所述条件是在起始2分钟的95℃变性步骤后，进行55轮的95℃30秒，在60℃退火35秒和在72℃的延伸温度下延伸30秒，以及72℃下的最终延伸步骤7分钟。
克隆菌落PCR和测序
根据厂商的说明，用TOPO TA克隆试剂盒对来源于RT/PCR的两个反应的PCR产物进行凝胶纯化并克隆到pCR2.1，并且转化到大肠杆菌One-Shot化学感受态细胞(Invitrogen，San Diego，CA)中。选择得到的菌落并且按照下文中的描述用来自作为模板的正常和肿瘤合并物的菌落细胞在30μL体积中进行菌落PCR。用QIAquick 96多孔试剂盒(Qiagen Inc.，Valencia CA)纯化得到的PCR产物，并且进行测序。用带有Big Dye Terminators 1.1版的ABI 3700自动化测序仪进行测序。
用程序BLAST[Kent，2002]将所有克隆序列与OSF-2基因座的基因组序列进行比对。仅仅考虑匹配OSF-2的完整可变区，即至少跨外显子17到外显子22或跨外显子21到外显子16的序列(“定量序列”)。然后根据可变外显子17-21的存在-缺乏模式对序列分组。
II.结果
OSF-2表达经历产生8种转录变体的可变剪接事件，其特征在于外显子17-21的不同组合(在总共23个外显子中)(参见表6)。可变外显子17-19和21位于编码序列内，并且可以在不改变转录物的读框的情况下存在或缺乏，以组件方式产生不同的蛋白产物。
表6：OSF-2可变剪接变体的图表显示
  标记物ID   外显子   外显子   外显子   外显子   外显子   外显子   外显子
  M56A   16   17   18   19   20   21   22
  M733   16   17   18   19   20   22
  M734   16   18   19   20   21   22
  M735   16   18   19   20   22
  M491A   16   19   20   21   22
  M736   16   19   20   22
  M737   16   20   21   22
  M738   16   20   22
OSF-2的8种列出的剪接变体的相对表达水平在正常和肿瘤组织之间是不同的。表7描述了通过分析定量来源于正常乳腺组织和乳腺肿瘤组织的克隆的序列获得的正常和乳腺肿瘤组织中每种转录物的相对频率。
表7：组织中OSF-2剪接变体转录物的相对频率
标记物ID 转录物说明   占正常组织中所有转录物的％   占肿瘤组织中所有转录物的％
  M56A   (1)所有外显子，+21   10.09   3.50
  M733   (2)所有外显子，无21   4.28   2.33
  M734   (3)无17，+21   31.50   23.03
  M735   (4)无17，无21   24.46   32.07
  M491A   (5)无(17，18)，+21   11.62   11.95
  M736   (6)无(17，18)，无21   12.54   19.83
  M737   (7)无(17-19)，+21   0.61   2.33
  M738   (8)无(17-19)，无21   2.45   4.67
  其它转录物   2.45   0.29
  所有   100   100
在正常乳腺组织中含外显子21的转录物水平增加，在乳腺肿瘤组织中缺乏外显子21的转录物水平增加(如在分析的样品中在乳腺肿瘤组织中所有转录物的总共59％缺乏外显子21，而在正常乳腺组织中所有转录物的仅仅45％缺乏外显子21)。
对于OSF-2，确定含有或缺乏外显子21的转录物的表达水平。使用两种试剂组：一种对含有外显子21的转录物特异，第二种对不含有外显子21的转录物特异.观察到了显著的肿瘤/正常的表达增加.例如，用缺乏外显子21的OSF-2转录物的特异性试剂组观察到了肿瘤样品中平均2.5倍的超量表达。在评估含有外显子21的OSF-2转录物时没有观察到这种增加。这些结果反映了上述正常和肿瘤组织之间相对转录物频率的差异和最初观察到的肿瘤组织中OSF-2的普遍超量表达，所述最初的观察是采用不能区分描述的OSF-2变体的探针，通过转录谱分析微阵列试验进行的。
在此引用的参考文献，包括本申请全文中引用的期刊文章、专利、公开的专利申请、和包括GenBank，IMAGE联盟和Derwent的数据库记录，在此并入作为参考。
其它实施方案
本领域技术人员会知道，或者在使用不超过常规实验技术的条件下，能确认本文中描述的本发明具体实施方案的许多等同实施方案。所述等同实施方案规定为被如下权利要求所涵盖。
序列表
<110>Millennium Pharmaceuticals，Inc.et al.
<120>用于鉴定、评估、预防和治疗乳腺癌的组合物试剂盒及方法
<130>MRI-064PC
<150>60/474,281
<151>2003-05-29
<150>60/555,557
<151>2004-03-23
<160>96
<170>FastSEQ for Windows Version 4.0
<210>1
<211>623
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(48)...(548)
<400>1
aagagcactg gccaagtcag cttcttctga gagagtctct agaagac atg atg cta     56
                                                    Met Met Leu
                                                     1
cac tca gct ttg ggt ctc tgc ctc tta ctc gtc aca gtt tct tcc aac    104
His Ser Ala Leu Gly Leu Cys Leu Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Asn
     5                   10                  15
ctt gcc att gca ata aaa aag gaa aag agg cct cct cag aca ctc tca    152
Leu Ala Ile Ala Ile Lys Lys Glu Lys Arg Pro Pro Gln Thr Leu Ser
 20                  25                  30                  35
aga gga tgg gga gat gac atc act tgg gta caa act tat gaa gaa ggt    200
Arg Gly Trp Gly Asp Asp Ile Thr Trp Val Gln Thr Tyr Glu Glu Gly
                 40                  45                  50
ctc ttt tat gct caa aaa agt aag aag cca tta atg gtt att cat cac    248
Leu Phe Tyr Ala Gln Lys Ser Lys Lys Pro Leu Met Val Ile His His
             55                  60                  65
ctg gag gat tgt caa tac tct caa gca cta aag aaa gta ttt gcc caa    296
Leu Glu Asp Cys Gln Tyr Ser Gln Ala Leu Lys Lys Val Phe Ala Gln
         70                  75                  80
aat gaa gaa ata caa gaa atg gct cag aat aag ttc atc atg cta aac    344
Asn Glu Glu Ile Gln Glu Met Ala Gln Asn Lys Phe Ile Met Leu Asn
     85                  90                  95
ctt atg cat gaa acc act gat aag aat tta tca cct gat ggg caa tat    392
Leu Met His Glu Thr Thr Asp Lys Asn Leu Ser Pro Asp Gly Gln Tyr
100                 105                 110                 115
gtg cct aga atc atg ttt gta gac cct tct tta aca gtt aga gct gac    440
Val Pro Arg Ile Met Phe Val Asp Pro Ser Leu Thr Val Arg Ala Asp
                120                 125                 130
ata gct gga aga tac tct aac aga ttg tac aca tat gag cct cgg gat    488
Ile Ala Gly Arg Tyr Ser Asn Arg Leu Tyr Thr Tyr Glu Pro Arg Asp
            135                 140                 145
tta ccc cta ttg ata gaa aac atg aag aaa gca tta aga ctt att cag    536
Leu Pro Leu Leu Ile Glu Asn Met Lys Lys Ala Leu Arg Leu Ile Gln
        150                 155                 160
tca gag cta taa gagatgatag aaaaaagcct tcacttcaaa gaagtcaaat        588
Ser Glu Leu  ＊
    165
ttcatgaaga aaacctctgg cacattgaca aatac                             623
<210>2
<211>166
<212>PRT
<213>人
<400>2
Met Met Leu His Ser Ala Leu Gly Leu Cys Leu Leu Leu Val Thr Val
 1               5                  10                  15
Ser Ser Asn Leu Ala Ile Ala Ile Lys Lys Glu Lys Arg Pro Pro Gln
            20                  25                  30
Thr Leu Ser Arg Gly Trp Gly Asp Asp Ile Thr Trp Val Gln Thr Tyr
        35                  40                  45
Glu Glu Gly Leu Phe Tyr Ala Gln Lys Ser Lys Lys Pro Leu Met Val
     50                  55                  60
Ile His His Leu Glu Asp Cys Gln Tyr Ser Gln Ala Leu Lys Lys Val
65                  70                  75                  80
Phe Ala Gln Asn Glu Glu Ile Gln Glu Met Ala Gln Asn Lys Phe Ile
                85                  90                  95
Met Leu Asn Leu Met His Glu Thr Thr Asp Lys Asn Leu Ser Pro Asp
            100                 105                 110
Gly Gln Tyr Val Pro Arg Ile Met Phe Val Asp Pro Ser Leu Thr Val
        115                 120                 125
Arg Ala Asp Ile Ala Gly Arg Tyr Ser Asn Arg Leu Tyr Thr Tyr Glu
    130                 135                 140
Pro Arg Asp Leu Pro Leu Leu Ile Glu Asn Met Lys Lys Ala Leu Arg
145                 150                 155                 160
Leu Ile Gln Ser Glu Leu
                165
<210>3
<211>543
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(49)...(501)
<400>3
caagagcact ggccaagtca gcttcttctg agagagtctc tagaagac atg atg cta    57
                                                     Met Met Leu
                                                      1
cac tca gct ttg ggt ctc tgc ctc tta ctc gtc aca gtt tct tcc aac    105
His Ser Ala Leu Gly Leu Cys Leu Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Asn
     5                   10                  15
ctt gcc att gca ata aaa aag gaa aag agg cct cct cag aca ctc tca    153
Leu Ala Ile Ala Ile Lys Lys Glu Lys Arg Pro Pro Gln Thr Leu Ser
 20                  25                  30                  35
aga gga tgg gga gat gac atc act tgg gta caa act tat gaa gaa ggt    201
Arg Gly Trp Gly Asp Asp Ile Thr Trp Val Gln Thr Tyr Glu Glu Gly
                 40                  45                  50
ctc ttt tat gct caa aaa agt aag aag cca tta atg gtt att cat cac    249
Leu Phe Tyr Ala Gln Lys Ser Lys Lys Pro Leu Met Val Ile His His
             55                  60                  65
ctg gag gat tgt caa tac tct caa gca cta aag aaa gta ttt gcc caa    297
Leu Glu Asp Cys Gln Tyr Ser Gln Ala Leu Lys Lys Val Phe Ala Gln
         70                  75                  80
aat gaa gaa ata caa gaa atg gct cag aat aag ttc atc atg cta aac    345
Asn Glu Glu Ile Gln Glu Met Ala Gln Asn Lys Phe Ile Met Leu Asn
     85                  90                  95
ctt atg cat gaa acc act gat aag aat tta tca cct gat ggg caa tat    393
Leu Met His Glu Thr Thr Asp Lys Asn Leu Ser Pro Asp Gly Gln Tyr
100                 105                 110                 115
gtg cct aga atc atg ttt gta gac cct tct tta aca gtt aga gct gac    441
Val Pro Arg Ile Met Phe Val Asp Pro Ser Leu Thr Val Arg Ala Asp
                120                 125                 130
ata gct gga aga tac tct aac aga ttg tac aca tat gag cct cgg gat    489
Ile Ala Gly Arg Tyr Ser Asn Arg Leu Tyr Thr Tyr Glu Pro Arg Asp
            135                 140                 145
tta ccc cta taa gaaatttggatacagagaca tgcatacaga aggaatgcca         541
Leu Pro Leu  ＊
        150
tg                                                                 543
<210>4
<211>150
<212>PRT
<213>人
<400>4
Met Met Leu His Ser Ala Leu Gly Leu Cys Leu Leu Leu Val Thr Val
 1               5                  10                  15
Ser Ser Asn Leu Ala Ile Ala Ile Lys Lys Glu Lys Arg Pro Pro Gln
            20                  25                  30
Thr Leu Ser Arg Gly Trp Gly Asp Asp Ile Thr Trp Val Gln Thr Tyr
        35                  40                  45
Glu Glu Gly Leu Phe Tyr Ala Gln Lys Ser Lys Lys Pro Leu Met Val
    50                  55                  60
Ile His His Leu Glu Asp Cys Gln Tyr Ser Gln Ala Leu Lys Lys Val
65                  70                  75                  80
Phe Ala Gln Asn Glu Glu Ile Gln Glu Met Ala Gln Asn Lys Phe Ile
                85                  90                  95
Met Leu Asn Leu Met His Glu Thr Thr Asp Lys Asn Leu Ser Pro Asp
            100                 105                 110
Gly Gln Tyr Val Pro Arg Ile Met Phe Val Asp Pro Ser Leu Thr Val
        115                 120                 125
Arg Ala Asp Ile Ala Gly Arg Tyr Ser Asn Arg Leu Tyr Thr Tyr Glu
    130                 135                 140
Pro Arg Asp Leu Pro Leu
145                 150
<210>5
<211>577
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(98)...(412)
<400>5
aagagcactg gccaagtcag gatggggaga tgacatcact tgggtacaaa cttatgaaga   60
aggtctcttt tatgctcaaa aaagtaagaa gccatta atg gtt att cat cac ctg   115
                                         Met Val Ile His His Leu
                                          1               5
gag gat tgt caa tac tct caa gca cta aag aaa gta ttt gcc caa aat    163
Glu Asp Cys Gln Tyr Ser Gln Ala Leu Lys Lys Val Phe Ala Gln Asn
             10                  15                  20
gaa gaa ata caa gaa atg gct cag aat aag ttc atc atg cta aac ctt    211
Glu Glu Ile Gln Glu Met Ala Gln Asn Lys Phe Ile Met Leu Asn Leu
         25                  30                  35
atg cat gaa acc act gat aag aat tta tca cct gat ggg caa tat gtg    259
Met His Glu Thr Thr Asp Lys Asn Leu Ser Pro Asp Gly Gln Tyr Val
     40                  45                  50
cct aga atc atg ttt gta gac cct tct tta aca gtt aga gct gac ata    307
Pro Arg Ile Met Phe Val Asp Pro Ser Leu Thr Val Arg Ala Asp Ile
 55                  60                  65                  70
gct gga aga tac tct aac aga ttg tac aca tat gag cct cgg gat tta    355
Ala Gly Arg Tyr Ser Asn Arg Leu Tyr Thr Tyr Glu Pro Arg Asp Leu
                 75                  80                  85
ccc cta ttg ata gaa aac atg aag aaa gca tta aga ctt att cag tca    403
Pro Leu Leu Ile Glu Asn Met Lys Lys Ala Leu Arg Leu Ile Gln Ser
             90                  95                 100
gag cta taa gagatgatgg aaaaaagcct tcacttcaaa gaagtcaaat            452
Glu Leu  ＊
ttcatgaaga aaacctctgg cacattgaca aatactaaat gtgcaagtat atagattttg  512
taatattact atttagtttt tttaatgtgt ttgcaatagt cttattaaaa taaatgtttt  572
ttaaa                                                              577
<210>6
<211>104
<212>PRT
<213>人
<400>6
Met Val Ile His His Leu Glu Asp Cys Gln Tyr Ser Gln Ala Leu Lys
 1               5                  10                  15
Lys Val Phe Ala Gln Asn Glu Glu Ile Gln Glu Met Ala Gln Asn Lys
            20                  25                  30
Phe Ile Met Leu Asn Leu Met His Glu Thr Thr Asp Lys Asn Leu Ser
        35                  40                  45
Pro Asp Gly Gln Tyr Val Pro Arg Ile Met Phe Val Asp Pro Ser Leu
    50                  55                  60
Thr Val Arg Ala Asp Ile Ala Gly Arg Tyr Ser Asn Arg Leu Tyr Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Glu Pro Arg Asp Leu Pro Leu Leu Ile Glu Asn Met Lys Lys Ala
                85                  90                  95
Leu Arg Leu Ile Gln Ser Glu Leu
            100
<210>7
<211>630
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(49)...(465)
<400>7
aagagcactg gccaagtcag gcttcttctg agagagtctc tagaagac atg atg cta    57
                                                     Met Met Leu
                                                      1
cac tca gct ttg ggt ctc tgc ctc tta ctc gtc aca gtt tct tcc aac    105
His Ser Ala Leu Gly Leu Cys Leu Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Asn
     5                   10                  15
ctt gcc att gca ata aaa aag gaa aag agg cct cct cag aca ctc tca    153
Leu Ala Ile Ala Ile Lys Lys Glu Lys Arg Pro Pro Gln Thr Leu Ser
 20                  25                  30                  35
aga gga tgg gga gat gac atc act tgg gta caa act tat gaa gaa ggt    201
Arg Gly Trp Gly Asp Asp Ile Thr Trp Val Gln Thr Tyr Glu Glu Gly
                 40                  45                  50
ctc ttt tat gct caa aaa agt aag aag cca tta atg gtt att cat cac    249
Leu Phe Tyr Ala Gln Lys Ser Lys Lys Pro Leu Met Val Ile His His
             55                  60                  65
ctg gag gat tgt caa tac tct caa gca cta aag aaa gta ttt gcc caa    297
Leu Glu Asp Cys Gln Tyr Ser Gln Ala Leu Lys Lys Val Phe Ala Gln
         70                  75                  80
aat gaa gaa ata caa gaa atg gct cag aat aag ttc atc atg cta aac    345
Asn Glu Glu Ile Gln Glu Met Ala Gln Asn Lys Phe Ile Met Leu Asn
     85                  90                  95
ctt atg cat gaa acc act gat aag aat tta tca cct gat ggg caa tat    393
Leu Met His Glu Thr Thr Asp Lys Asn Leu Ser Pro Asp Gly Gln Tyr
100                 105                 110                 115
gtg cct aga atc atg ttt gta gtg ata gaa aac atg aag aaa gca tta    441
Val Pro Arg Ile Met Phe Val Val Ile Glu Asn Met Lys Lys Ala Leu
                120                 125                 130
aga ctt att cag tca gag cta taa gagatgatgg aaaaaagcct tcacttcaaa   495
Arg Leu Ile Gln Ser Glu Leu  ＊
            135
gaagtcaaat ttcatgaaga aaacctctgg cacattgaca aatactaaat gtgcaagtat  555
atagattttg taatattact atttagtttt tttaatgtgt ttgcaatagt cttattaaaa  615
taaatgtttt ttaaa                                                   630
<210>8
<211>138
<212>PRT
<213>人
<400>8
Met Met Leu His Ser Ala Leu Gly Leu Cys Leu Leu Leu Val Thr Val
 1               5                  10                  15
Ser Ser Asn Leu Ala Ile Ala Ile Lys Lys Glu Lys Arg Pro Pro Gln
            20                  25                  30
Thr Leu Ser Arg Gly Trp Gly Asp Asp Ile Thr Trp Val Gln Thr Tyr
        35                  40                  45
Glu Glu Gly Leu Phe Tyr Ala Gln Lys Ser Lys Lys Pro Leu Met Val
    50                  55                  60
Ile His His Leu Glu Asp Cys Gln Tyr Ser Gln Ala Leu Lys Lys Val
65                  70                  75                  80
Phe Ala Gln Asn Glu Glu Ile Gln Glu Met Ala Gln Asn Lys Phe Ile
                85                  90                  95
Met Leu Asn Leu Met His Glu Thr Thr Asp Lys Asn Leu Ser Pro Asp
            100                 105                 110
Gly Gln Tyr Val Pro Arg Ile Met Phe Val Val Ile Glu Asn Met Lys
        115                 120                 125
Lys Ala Leu Arg Leu Ile Gln Ser Glu Leu
    130                 135
<210>9
<211>2545
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(40)...(417)
<400>9
atccaataca ggagtgactt ggaactccat tctatcact atg aag aaa agt ggt      54
                                           Met Lys Lys Ser Gly
                                            1               5
gtt ctt ttc ctc ttg ggc atc atc ttg ctg gtt ctg att gga gtg caa    102
Val Leu Phe Leu Leu Gly Ile Ile Leu Leu Val Leu Ile Gly Val Gln
                 10                  15                  20
gga acc cca gta gtg aga aag ggt cgc tgt tcc tgc atc agc acc aac    150
Gly Thr Pro Val Val Arg Lys Gly Arg Cys Ser Cys Ile Ser Thr Asn
             25                  30                  35
caa ggg act atc cac cta caa tcc ttg aaa gac ctt aaa caa ttt gcc    198
Gln Gly Thr Ile His Leu Gln Ser Leu Lys Asp Leu Lys Gln Phe Ala
         40                  45                  50
cca agc cct tcc tgc gag aaa att gaa atc att gct aca ctg aag aat    246
Pro Ser Pro Ser Cys Glu Lys Ile Glu Ile Ile Ala Thr Leu Lys Asn
     55                  60                  65
gga gtt caa aca tgt cta aac cca gat tca gca gat gtg aag gaa ctg    294
Gly Val Gln Thr Cys Leu Asn Pro Asp Ser Ala Asp Val Lys Glu Leu
 70                  75                  80                  85
att aaa aag tgg gag aaa cag gtc agc caa aag aaa aag caa aag aat    342
Ile Lys Lys Trp Glu Lys Gln Val Ser Gln Lys Lys Lys Gln Lys Asn
                 90                  95                 100
ggg aaa aaa cat caa aaa aag aaa gtt ctg aaa gtt cga aaa tct caa    390
Gly Lys Lys His Gln Lys Lys Lys Val Leu Lys Val Arg Lys Ser Gln
            105                 110                 115
cgt tct cgt caa aag aag act aca taa gagaccactt caccaataag          437
Arg Ser Arg Gln Lys Lys Thr Thr  ＊
        120                 125
tattctgtgt taaaaatgtt ctattttaat tataccgcta tcattccaaa ggaggatggc  497
atataataca aaggcttatt aatttgacta gaaaatttaa aacattactc tgaaattgta  557
actaaagtta gaaagttgat tttaagaatc caaacgttaa gaattgttaa aggctatgat  617
tgtctttgtt cttctaccac ccaccagttg aatttcatca tgcttaaggc catgatttta  677
gcaataccca tgtctacaca gatgttcacc caaccacatc ccactcacaa cagctgcctg  737
gaagagcagc cctaggcttc cacgtactgc agcctccaga gagtatctga ggcacatgtc  797
agcaagtcct aagcctgtta gcatgctggt gagccaagca gtttgaaatt gagctggacc  857
tcaccaagct gctgtggcca tcaacctctg tatttgaatc agcctacagg cctcacacac  917
aatgtgtctg agagattcat gctgattgtt attgggtatc accactggag atcaccagtg  977
tgtggctttc agagcctcct ttctggcttt ggaagccatg tgattccatc ttgcccgctc 1037
aggctgacca ctttatttct ttttgttccc ctttgcttca ttcaagtcag ctcttctcca 1097
tcctaccaca atgcagtgcc tttcttctct ccagtgcacc tgtcatatgc tctgatttat 1157
ctgagtcaac tcctttctca tcttgtcccc aacaccccac agaagtgctt tcttctccca 1217
attcatcctc actcagtcca gcttagttca agtcctgcct cttaaataaa cctttttgga 1277
cacacaaatt atcttaaaac tcctgtttca cttggttcag taccacatgg gtgaacactc 1337
aatggttaac taattcttgg gtgtttatcc tatctctcca accagattgt cagctccttg 1397
agggcaagag ccacagtata tttccctgtt tcttccacag tgcctaataa tactgtggaa 1457
ctaggtttta ataatttttt aattgatgtt gttatgggca ggatggcaac cagaccattg 1517
tctcagagca ggtgctggct ctttcctggc tactccatgt tggctagcct ctggtaacct 1577
cttacttatt atcttcagga cactcactac agggaccagg gatgatgcaa catccttgtc 1637
tttttatgac aggatgtttg ctcagcttct ccaacaataa gaagcacgtg gtaaaacact 1697
tgcggatatt ctggactgtt tttaaaaaat atacagttta ccgaaaatca tataatctta 1757
caatgaaaag gactttatag atcagccagt gaccaacctt ttcccaacca tacaaaaatt 1817
ccttttcccg aaggaaaagg gctttctcaa taagcctcag ctttctaaga tctaacaaga 1877
tagccaccga gatccttatc gaaactcatt ttaggcaaat atgagtttta ttgtccgttt 1937
acttgtttca gagtttgtat tgtgattatc aattaccaca ccatctccca tgaagaaagg 1997
gaacggtgaa gtactaagcg ctagaggaag cagccaagtc ggttagtgga agcatgattg 2057
gtgcccagtt agcctctgca ggatgtggaa acctccttcc aggggaggtt cagtgaattg 2117
tgtaggagag gttgtctgtg gccagaattt aaacctatac tcactttccc aaattgaatc 2177
actgctcaca ctgctgatga tttagagtgc tgtccggtgg agatcccacc cgaacgtctt 2237
atctaatcat gaaactccct agttccttca tgtaacttcc ctgaaaaatc taagtgtttc 2297
ataaatttga gagtctgtga cccacttacc ttgcatctca caggtagaca gtatataact 2357
aacaaccaaa gactacatat tgtcactgac acacacgtta taatcattta tcatatatat 2417
acatacatgc atacactctc aaagcaaata atttttcact tcaaaacagt attgacttgt 2477
ataccttgta atttgaaata ttttctttgt taaaatagaa tggtatcaat aaatagacca 2537
ttaatcag                                                          2545
<210>110
<211>125
<212>PRT
<213>人
<400>10
Met Lys Lys Ser Gly Val Leu Phe Leu Leu Gly Ile Ile Leu Leu Val
 1               5                  10                  15
Leu Ile Gly Val Gln Gly Thr Pro Val Val Arg Lys Gly Arg Cys Ser
            20                  25                  30
Cys Ile Ser Thr Asn Gln Gly Thr Ile His Leu Gln Ser Leu Lys Asp
        35                  40                  45
Leu Lys Gln Phe Ala Pro Ser Pro Ser Cys Glu Lys Ile Glu Ile Ile
    50                  55                  60
Ala Thr Leu Lys Asn Gly Val Gln Thr Cys Leu Asn Pro Asp Ser Ala
65                  70                  75                  80
Asp Val Lys Glu Leu Ile Lys Lys Trp Glu Lys Gln Val Ser Gln Lys
                85                  90                  95
Lys Lys Gln Lys Asn Gly Lys Lys His Gln Lys Lys Lys Val Leu Lys
            100                 105                 110
Val Arg Lys Ser Gln Arg Ser Arg Gln Lys Lys Thr Thr
        115                 120                 125
<210>11
<211>1172
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(67)...(363)
<400>11
gagacattcc tcaattgctt agacatattc tgagcctaca gcagaggaac ctccagtctc   60
agcacc atg aat caa act gcg att ctg att tgc tgc ctt atc ttt ctg     108
       Met Asn Gln Thr Ala Ile Leu Ile Cys Cys Leu Ile Phe Leu
        1               5                   10
act cta agt ggc att caa gga gta cct ctc tct aga acc gta cgc tgt    156
Thr Leu Ser Gly Ile Gln Gly Val Pro Leu Ser Arg Thr Val Arg Cys
 15                  20                  25                  30
acc tgc atc agc att agt aat caa cct gtt aat cca agg tct tta gaa    204
Thr Cys Ile Ser Ile Ser Asn Gln Pro Val Asn Pro Arg Ser Leu Glu
                 35                  40                  45
aaa ctt gaa att att cct gca agc caa ttt tgt cca cgt gtt gag atc    252
Lys Leu Glu Ile Ile Pro Ala Ser Gln Phe Cys Pro Arg Val Glu Ile
             50                  55                  60
att gct aca atg aaa aag aag ggt gag aag aga tgt ctg aat cca gaa    300
Ile Ala Thr Met Lys Lys Lys Gly Glu Lys Arg Cys Leu Asn Pro Glu
         65                  70                  75
tcg aag gcc atc aag aat tta ctg aaa gca gtt agc aag gaa atg tct    348
Ser Lys Ala Ile Lys Asn Leu Leu Lys Ala Val Ser Lys Glu Met Ser
     80                  85                  90
aaa aga tct cct taa aaccagaggg gagcaaaatc gatgcagtgc ttccaaggat    403
Lys Arg Ser Pro  ＊
 95
ggaccacaca gaggctgcct ctcccatcac ttccctacat ggagtatatg tcaagccata  463
attgttctta gtttgcagtt acactaaaag gtgaccaatg atggtcacca aatcagctgc  523
tactactcct gtaggaaggt taatgttcat catcctaagc tattcagtaa taactctacc  583
ctggcactat aatgtaagct ctactgaggt gctatgttct tagtggatgt tctgaccctg  643
cttcaaatat ttccctcacc tttcccatct tccaagggta ctaaggaatc tttctgcttt  703
ggggtttatc agaattctca gaatctcaaa taactaaaag gtatgcaatc aaatctgctt  763
tttaaagaat gctctttact tcatggactt ccactgccat cctcccaagg ggcccaaatt  823
ctttcagtgg ctacctacat acaattccaa acacatacag gaaggtagaa atatctgaaa  883
atgtatgtgt aagtattctt atttaatgaa agactgtaca aagtataagt cttagatgta  943
tatatttcct atattgtttt cagtgtacat ggaataacat gtaattaagt actatgtatc 1003
aatgagtaac aggaaaattt taaaaataca gatagatata tgctctgcat gttacataag 1063
ataaatgtgc tgaatggttt tcaaataaaa atgaggtact ctcctggaaa tattaagaaa 1123
gactatctaa atgttgaaag atcaaaaggt taataaagta attataact             1172
<210>12
<211>98
<212>PRT
<213>人
<400>12
Met Asn Gln Thr Ala Ile Leu Ile Cys Cys Leu Ile Phe Leu Thr Leu
 1               5                  10                  15
Ser Gly Ile Gln Gly Val Pro Leu Ser Arg Thr Val Arg Cys Thr Cys
            20                  25                  30
Ile Ser Ile Ser Asn Gln Pro Val Asn Pro Arg Ser Leu Glu Lys Leu
        35                  40                  45
Glu Ile Ile Pro Ala Ser Gln Phe Cys Pro Arg Val Glu Ile Ile Ala
    50                  55                  60
Thr Met Lys Lys Lys Gly Glu Lys Arg Cys Leu Asn Pro Glu Ser Lys
65                  70                  75                  80
Ala Ile Lys Asn Leu Leu Lys Ala Val Ser Lys Glu Met Ser Lys Arg
                85                  90                  95
Ser Pro
<210>13
<211>1261
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(244)...(1152)
<400>13
ggcgagggtc ttcggaacgt agcgctggct gcggccccgc ccgcctaccc acccgcccgt  60
ccggcagccg gctcccgccg cctccgcgct ctgtctgggg ccagccacct ggcgggccgc 120
tccggtgcgc ctgcccgcgc ttttcactga caggcgctgt tccccacagc cagcgccgcc 180
cgccacgtcc cagctctcgg ccaacggagc tgcgcggcgg gtgacctttc cgagcccagc 240
gcg atg acg gct cct tgc tcc cag ccg gcg cag ctt cct gga cgc cgc   288
    Met Thr Ala Pro Cys Ser Gln Pro Ala Gln Leu Pro Gly Arg Arg
     1               5                   10                  15
cag ctc ggg ctg gtg ccg ttc ccg ccg ccg ccg ccg cgg acg ccg ctg    336
Gln Leu Gly Leu Val Pro Phe Pro Pro Pro Pro Pro Arg Thr Pro Leu
                 20                  25                  30
ctg tgg ctg ctg ctg ctg ctg ctg gcc gcc gtg gcg ccg gcg cgc ggc    384
Leu Trp Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala Ala Val Ala Pro Ala Arg Gly
             35                  40                  45
tgg gag agc gga gac ctg gag ttg ttt gac tta gtg gag gag gtg cag    432
Trp Glu Ser Gly Asp Leu Glu Leu Phe Asp Leu Val Glu Glu Val Gln
         50                  55                  60
ctc aac ttc tac cag ttc ctc ggg gtg cag cag gca cct gaa tgg aca    480
Leu Asn Phe Tyr Gln Phe Leu Gly Val Gln Gln Ala Pro Glu Trp Thr
     65                  70                  75
gaa gag gac ctc agc caa ctg aca aga agt atg gtt aag ttc cca gga    528
Glu Glu Asp Leu Ser Gln Leu Thr Arg Ser Met Val Lys Phe Pro Gly
 80                  85                  90                  95
ggg act cca ggt cga tgg gaa aag att gcc cac gaa ttg ggt cga tct    576
Gly Thr Pro Gly Arg Trp Glu Lys Ile Ala His Glu Leu Gly Arg Ser
                100                 105                 110
gtg aca gat gtg aca acc aaa gcc aag caa ctg aag gat tca gtg acc    624
Val Thr Asp Val Thr Thr Lys Ala Lys Gln Leu Lys Asp Ser Val Thr
            115                 120                 125
tgc tcc cca gga atg gtt aga ctc tcc gaa ctc aaa tcg aca gtt cag    672
Cys Ser Pro Gly Met Val Arg Leu Ser Glu Leu Lys Ser Thr Val Gln
        130                 135                 140
aat tcc agg ccc atc aaa acg gcc acc acc ttg ccc gat gac atg atc    720
Asn Ser Arg Pro Ile Lys Thr Ala Thr Thr Leu Pro Asp Asp Met Ile
    145                 150                 155
acc cag cga gag gac gca gag ggg gtg gca gcg gag gag gag cag gag    768
Thr Gln Arg Glu Asp Ala Glu Gly Val Ala Ala Glu Glu Glu Gln Glu
160                 165                 170                 175
gga gac tcc ggt gag cag gag acc ggg gcc act gat gcc cgg cct cgg    816
Gly Asp Ser Gly Glu Gln Glu Thr Gly Ala Thr Asp Ala Arg Pro Arg
                180                 185                 190
agg cgg aag cca gcc agg ctg ctg gag gct aca gcg aag ccg gag cca    864
Arg Arg Lys Pro Ala Arg Leu Leu Glu Ala Thr Ala Lys Pro Glu Pro
            195                 200                 205
gag gag aag tcc aga gcc aag cgg cag aag gac ttt gac ata gca gaa    912
Glu Glu Lys Ser Arg Ala Lys Arg Gln Lys Asp Phe Asp Ile Ala Glu
        210                 215                 220
caa aac gag tcc agc gac gag gag agc ctg aga aaa gag aga gct cgg    960
Gln Asn Glu Ser Ser Asp Glu Glu Ser Leu Arg Lys Glu Arg Ala Arg
    225                 230                 235
tct gca gag gag ccg tgg act caa aat caa cag aaa ctt ctg gaa ctg   1008
Ser Ala Glu Glu Pro Trp Thr Gln Asn Gln Gln Lys Leu Leu Glu Leu
240                 245                 250                 255
gcg ttg cag cag tac cca agg gga tcc tct gac cgc tgg gac aaa ata    1056
Ala Leu Gln Gln Tyr Pro Arg Gly Ser Ser Asp Arg Trp Asp Lys Ile
                260                 265                 270
gcc aga tgt gtc ccg tcc aag agc aag gaa gac tgt atc gct agg tac    1104
Ala Arg Cys Val Pro Ser Lys Ser Lys Glu Asp Cys Ile Ala Arg Tyr
            275                 280                 285
aag ttg ctg gtt gaa ctg gtc caa aag aaa aaa caa gct aaa agc tga    1152
Lys Leu Leu Val Glu Leu Val Gln Lys Lys Lys Gln Ala Lys Ser  ＊
        290                 295                 300
atattctggg agatgatgtt caccttcatt ttccaaaatg aatatcttaa aaatcttatg  1212
cagaaatttg cattttgtac ctcaatattt ctacgtcatg tgccttagt              1261
<210>14
<211>302
<212>PRT
<213>人
<400>14
Met Thr Ala Pro Cys Ser Gln Pro Ala Gln Leu Pro Gly Arg Arg Gln
 1               5                  10                  15
Leu Gly Leu Val Pro Phe Pro Pro Pro Pro Pro Arg Thr Pro Leu Leu
            20                  25                  30
Trp Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala Ala Val Ala Pro Ala Arg Gly Trp
        35                  40                  45
Glu Ser Gly Asp Leu Glu Leu Phe Asp Leu Val Glu Glu Val Gln Leu
    50                  55                  60
Asn Phe Tyr Gln Phe Leu Gly Val Gln Gln Ala Pro Glu Trp Thr Glu
65                  70                  75                  80
Glu Asp Leu Ser Gln Leu Thr Arg Ser Met Val Lys Phe Pro Gly Gly
                85                  90                  95
Thr Pro Gly Arg Trp Glu Lys Ile Ala His Glu Leu Gly Arg Ser Val
            100                 105                 110
Thr Asp Val Thr Thr Lys Ala Lys Gln Leu Lys Asp Ser Val Thr Cys
        115                 120                 125
Ser Pro Gly Met Val Arg Leu Ser Glu Leu Lys Ser Thr Val Gln Asn
    130                 135                 140
Ser Arg Pro Ile Lys Thr Ala Thr Thr Leu Pro Asp Asp Met Ile Thr
145                 150                 155                 160
Gln Arg Glu Asp Ala Glu Gly Val Ala Ala Glu Glu Glu Gln Glu Gly
                165                 170                 175
Asp Ser Gly Glu Gln Glu Thr Gly Ala Thr Asp Ala Arg Pro Arg Arg
            180                 185                 190
Arg Lys Pro Ala Arg Leu Leu Glu Ala Thr Ala Lys Pro Glu Pro Glu
        195                 200                 205
Glu Lys Ser Arg Ala Lys Arg Gln Lys Asp Phe Asp Ile Ala Glu Gln
    210                 215                 220
Asn Glu Ser Ser Asp Glu Glu Ser Leu Arg Lys Glu Arg Ala Arg Ser
225                 230                 235                 240
Ala Glu Glu Pro Trp Thr Gln Asn Gln Gln Lys Leu Leu Glu Leu Ala
                245                 250                 255
Leu Gln Gln Tyr Pro Arg Gly Ser Ser Asp Arg Trp Asp Lys Ile Ala
            260                 265                 270
Arg Cys Val Pro Ser Lys Ser Lys Glu Asp Cys Ile Ala Arg Tyr Lys
        275                 280                 285
Leu Leu Val Glu Leu Val Gln Lys Lys Lys Gln Ala Lys Ser
    290                 295                 300
<210>15
<211>1243
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(244)...(1134)
<400>15
ggcgagggtc ttcggaacgt agcgctggct gcggccccgc ccgcctaccc acccgcccgt   60
ccggcagccg gctcccgccg cctccgcgct ctgtctgggg ccagccacct ggcgggccgc  120
tccggtgcgc ctgcccgcgc ttttcactga caggcgctgt tccccacagc cagcgccgcc  180
cgccacgtcc cagctctcgg ccaacggagc tgcgcggcgg gtgacctttc cgagcccagc  240
gcg atg acg gct cct tgc tcc cag ccg gcg cag ctt cct gga cgc cgc    288
    Met Thr Ala Pro Cys Ser Gln Pro Ala Gln Leu Pro Gly Arg Arg
     1               5                   10                  15
cag ctc ggg ctg gtg ccg ttc ccg ccg ccg ccg ccg cgg acg ccg ctg    336
Gln Leu Gly Leu Val Pro Phe Pro Pro Pro Pro Pro ArgThr Pro Leu
                 20                 25                 30
ctg tgg ctg ctg ctg ctg ctg ctg gcc gcc gtg gcg ccg gcg cgc ggc    384
Leu Trp Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala Ala Val Ala Pro Ala Arg Gly
             35                 40                 45
tgg gag agc gga gac ctg gag ttg ttt gac tta gtg gag gag gtg cag    432
Trp Glu Ser Gly Asp Leu Glu Leu Phe Asp Leu Val Glu Glu Val Gln
         50                 55                 60
ctc aac ttc tac cag ttc ctc ggg gtg cag cag gat gca tca tct gca    480
Leu Asn Phe Tyr Gln Phe Leu Gly Val Gln Gln Asp Ala Ser Ser Ala
     65                 70                 75
gac atc aga aaa gca tat cgt aag ctt tca cta act tta cat cca gac    528
Asp Ile Arg Lys Ala Tyr Arg Lys Leu Ser Leu Thr Leu His Pro Asp
 80                 85                 90                 95
aag aat aaa gat gaa aat gca gaa act cag ttt aga caa gtg aca acc    576
Lys Asn Lys Asp Glu Asn Ala Glu Thr Gln Phe Arg Gln Val Thr Thr
                100                105                110
aaa gcc aag caa ctg aag gat tca gtg acc tgc tcc cca gga atg gtt    624
Lys Ala Lys Gln Leu Lys Asp Ser Val Thr Cys Ser Pro Gly Met Val
            115                 120                 125
aga ctc tcc gaa ctc aaa tcg aca gtt cag aat tcc agg ccc atc aaa    672
Arg Leu Ser Glu Leu Lys Ser Thr Val Gln Asn Ser Arg Pro Ile Lys
        130                 135                 140
acg gcc acc acc ttg ccc gat gac atg atc acc cag cga gag gac gca    720
Thr Ala Thr Thr Leu Pro Asp Asp Met Ile Thr Gln Arg Glu Asp Ala
    145                 150                 155
gag ggg gtg gca gcg gag gag gag cag gag gga gac tcc ggt gag cag    768
Glu Gly Val Ala Ala Glu Glu Glu Gln Glu Gly Asp Ser Gly Glu Gln
160                 165                 170                 175
gag acc ggg gcc act gat gcc cgg cct cgg agg cgg aag cca gcc agg    816
Glu Thr Gly Ala Thr Asp Ala Arg Pro Arg Arg Arg Lys Pro Ala Arg
                180                 185                 190
ctg ctg gag gct aca gcg aag ccg gag cca gag gag aag tcc aga gcc     864
Leu Leu Glu Ala Thr Ala Lys Pro Glu Pro Glu Glu Lys Ser Arg Ala
            195                 200                 205
aag cgg cag aag gac ttt gac ata gca gaa caa aac gag tcc agc gac     912
Lys Arg Gln Lys Asp Phe Asp Ile Ala Glu Gln Asn Glu Ser Ser Asp
        210                 215                 220
gag gag agc ctg aga aaa gag aga gct cgg tct gca gag gag ccg tgg     960
Glu Glu Ser Leu Arg Lys Glu Arg Ala Arg Ser Ala Glu Glu Pro Trp
    225                 230                 235
act caa aat caa cag aaa ctt ctg gaa ctg gcg ttg cag cag tac cca    1008
Thr Gln Asn Gln Gln Lys Leu Leu Glu Leu Ala Leu Gln Gln Tyr Pro
240                 245                 250                 255
agg gga tcc tct gac cgc tgg gac aaa ata gcc aga tgt gtc ccg tcc    1056
Arg Gly Ser Ser Asp Arg Trp Asp Lys Ile Ala Arg Cys Val Pro Ser
                260                 265                 270
aag agc aag gaa gac tgt atc gct agg tac aag ttg ctg gtt gaa ctg    1104
Lys Ser Lys Glu Asp Cys Ile Ala Arg Tyr Lys Leu Leu Val Glu Leu
            275                 280                 285
gtc caa aag aaa aaa caa gct aaa agc tga atattctggg agatgatgtt      1154
Val Gln Lys Lys Lys Gln Ala Lys Ser  ＊
        290                 295
caccttcatt ttccaaaatg aatatcttaa aaatcttatg cagaaatttg cattttgtac  1214
ctcaatattt ctacgtcatg tgccttagt                                    1243
<210>16
<211>296
<212>PRT
<213>人
<400>16
Met Thr Ala Pro Cys Ser Gln Pro Ala Gln Leu Pro Gly Arg Arg Gln
 1               5                  10                  15
Leu Gly Leu Val Pro Phe Pro Pro Pro Pro Pro Arg Thr Pro Leu Leu
            20                  25                  30
Trp Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala Ala Val Ala Pro Ala Arg Gly Trp
        35                  40                  45
Glu Ser Gly Asp Leu Glu Leu Phe Asp Leu Val Glu Glu Val Gln Leu
    50                  55                  60
Asn Phe Tyr Gln Phe Leu Gly Val Gln Gln Asp Ala Ser Ser Ala Asp
65                  70                  75                  80
Ile Arg Lys Ala Tyr Arg Lys Leu Ser Leu Thr Leu His Pro Asp Lys
                85                  90                  95
Asn Lys Asp Glu Asn Ala Glu Thr Gln Phe Arg Gln Val Thr Thr Lys
            100                 105                 110
Ala Lys Gln Leu Lys Asp Ser Val Thr Cys Ser Pro Gly Met Val Arg
        115                 120                 125
Leu Ser Glu Leu Lys Ser Thr Val Gln Asn Ser Arg Pro Ile Lys Thr
    130                 135                 140
Ala Thr Thr Leu Pro Asp Asp Met Ile Thr Gln Arg Glu Asp Ala Glu
145                 150                 155                 160
Gly Val Ala Ala Glu Glu Glu Gln Glu Gly Asp Ser Gly Glu Gln Glu
                165                 170                 175
Thr Gly Ala Thr Asp Ala Arg Pro Arg Arg Arg Lys Pro Ala Arg Leu
            180                 185                 190
Leu Glu Ala Thr Ala Lys Pro Glu Pro Glu Glu Lys Ser Arg Ala Lys
        195                 200                 205
Arg Gln Lys Asp Phe Asp Ile Ala Glu Gln Asn Glu Ser Ser Asp Glu
    210                 215                 220
Glu Ser Leu Arg Lys Glu Arg Ala Arg Ser Ala Glu Glu Pro Trp Thr
225                 230                 235                 240
Gln Asn Gln Gln Lys Leu Leu Glu Leu Ala Leu Gln Gln Tyr Pro Arg
                245                 250                 255
Gly Ser Ser Asp Arg Trp Asp Lys Ile Ala Arg Cys Val Pro Ser Lys
            260                 265                 270
Ser Lys Glu Asp Cys Ile Ala Arg Tyr Lys Leu Leu Val Glu Leu Val
        275                 280                 285
Gln Lys Lys Lys Gln Ala Lys Ser
    290                 295
<210>17
<211>1881
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(108)...(1772)
<400>17
gcgcttttca ctgacaggcg ctgttcccca cagccagcgc cgcccgccac gtcccagctc   60
tcggccaacg gagctgcgcg gcgggtgacc tttccgagcc cagcgcg atg acg gct    116
                                                    Met Thr Ala
                                                     1
cct tgc tcc cag ccg gcg cag ctt cct gga cgc cgc cag ctc ggg ctg    164
Pro Cys Ser Gln Pro Ala Gln Leu Pro Gly Arg Arg Gln Leu Gly Leu
     5                   10                  15
gtg ccg ttc ccg ccg ccg ccg ccg cgg acg ccg ctg ctg tgg ctg ctg    212
Val Pro Phe Pro Pro Pro Pro Pro Arg Thr Pro Leu Leu Trp Leu Leu
 20                  25                  30                  35
ctg ctg ctg ctg gcc gcc gtg gcg ccg gcg cgc ggc tgg gag agc gga    260
Leu Leu Leu Leu Ala Ala Val Ala Pro Ala Arg Gly Trp Glu Ser Gly
                 40                  45                  50
gac ctg gag ttg ttt gac tta gtg gag gag gtg cag ctc aac ttc tac    308
Asp Leu Glu Leu Phe Asp Leu Val Glu Glu Val Gln Leu Asn Phe Tyr
             55                  60                  65
cag ttc ctc ggg gtg cag cag gat gca tca tct gca gac atc aga aaa    356
Gln Phe Leu Gly Val Gln Gln Asp Ala Ser Ser Ala Asp Ile Arg Lys
         70                  75                  80
gca tat cgt aag ctt tca cta act tta cat cca gac aag aat aaa gat    404
Ala Tyr Arg Lys Leu Ser Leu Thr Leu His Pro Asp Lys Asn Lys Asp
     85                  90                  95
gaa aat gca gaa act cag ttt aga caa ttg gtg gcc att tat gaa gtt    452
Glu Asn Ala Glu Thr Gln Phe Arg Gln Leu Val Ala Ile Tyr Glu Val
100                 105                 110                 115
tta aag gat gat gaa cga agg cag agg tat gat gat att ctg atc aat    500
Leu Lys Asp Asp Glu Arg Arg Gln Arg Tyr Asp Asp Ile Leu Ile Asn
                120                 125                 130
gga ctt cca gat tgg cga cag cct gta ttc tac tac agg cgg gtg aga    548
Gly Leu Pro Asp Trp Arg Gln Pro Val Phe Tyr Tyr Arg Arg Val Arg
            135                 140                 145
aaa atg agc aat gct gag ctg gca tta ctc ttg ttc att att ctc aca    596
Lys Met Ser Asn Ala Glu Leu Ala Leu Leu Leu Phe Ile Ile Leu Thr
        150                 155                 160
gtg ggt cat tat gct gtg gtt tgg tca atc tac ctg gaa aaa caa ctg    644
Val Gly His Tyr Ala Val Val Trp Ser Ile Tyr Leu Glu Lys Gln Leu
    165                 170                 175
gat gaa cta cta agt aga aaa aag aga gaa aag aaa aaa aag act ggc    692
Asp Glu Leu Leu Ser Arg Lys Lys Arg Glu Lys Lys Lys Lys Thr Gly
180                 185                 190                 195
agc aag agt gtg gat gta tca aaa ctc ggt gct tca gaa aaa aat gaa    740
Ser Lys Ser Val Asp Val Ser Lys Leu Gly Ala Ser Glu Lys Asn Glu
                200                 205                 210
aga ttg ctg atg aaa cca cag tgg cat gat ttg ctt cca tgc aaa ctg    788
Arg Leu Leu Met Lys Pro Gln Trp His Asp Leu Leu Pro Cys Lys Leu
            215                 220                 225
ggg att tgg ttt tgc ctt aca cta aaa gca tta cct cac ctc atc cag    836
Gly Ile Trp Phe Cys Leu Thr Leu Lys Ala Leu Pro His Leu Ile Gln
        230                 235                 240
gat gct ggg cag ttt tat gct aaa tat aaa gaa aca aga ttg aag gaa    884
Asp Ala Gly Gln Phe Tyr Ala Lys Tyr Lys Glu Thr Arg Leu Lys Glu
    245                 250                 255
aag gaa gat gca ctg act aga act gaa ctt gaa aca ctt caa aaa cag    932
Lys Glu Asp Ala Leu Thr Arg Thr Glu Leu Glu Thr Leu Gln Lys Gln
260                 265                 270                 275
aag aaa gtt aaa aaa cca aaa cct gaa ttt cct gta tac aca cct tta    980
Lys Lys Val Lys Lys Pro Lys Pro Glu Phe Pro Val Tyr Thr Pro Leu
                280                 285                 290
gaa act aca tat att cag tct tat gat cat gga act tcc ata gaa gaa   1028
Glu Thr Thr Tyr Ile Gln Ser Tyr Asp His Gly Thr Ser Ile Glu Glu
            295                 300                 305
att gag gaa caa atg gat gat tgg ttg gaa aac agg aac cga aca cag   1076
Ile Glu Glu Gln Met Asp Asp Trp Leu Glu Asn Arg Asn Arg Thr Gln
        310                 315                 320
aaa aaa cag gca cct gaa tgg aca gaa gag gac ctc agc caa ctg aca   1124
Lys Lys Gln Ala Pro Glu Trp Thr Glu Glu Asp Leu Ser Gln Leu Thr
    325                 330                 335
aga agt atg gtt aag ttc cca gga ggg act cca ggt cga tgg gaa aag   1172
Arg Ser Met Val Lys Phe Pro Gly Gly Thr Pro Gly Arg Trp Glu Lys
340                 345                 350                 355
att gcc cac gaa ttg ggt cga tct gtg aca gat gtg aca acc aaa gcc    1220
Ile Ala His Glu Leu Gly Arg Ser Val Thr Asp Val Thr Thr Lys Ala
                360                 365                 370
aag caa ctg aag gat tca gtg acc tgc tcc cca gga atg gtt aga ctc    1268
Lys Gln Leu Lys Asp Ser Val Thr Cys Ser Pro Gly Met Val Arg Leu
            375                 380                 385
tcc gaa ctc aaa tcg aca gtt cag aat tcc agg ccc atc aaa acg gcc    1316
Ser Glu Leu Lys Ser Thr Val Gln Asn Ser Arg Pro Ile Lys Thr Ala
        390                 395                 400
acc acc ttg ccc gat gac atg atc acc cag cga gag gac gca gag ggg    1364
Thr Thr Leu Pro Asp Asp Met Ile Thr Gln Arg Glu Asp Ala Glu Gly
    405                 410                 415
gtg gca gcg gag gag gag cag gag gga gac tcc ggt gag cag gag acc    1412
Val Ala Ala Glu Glu Glu Gln Glu Gly Asp Ser Gly Glu Gln Glu Thr
420                 425                 430                 435
ggg gcc act gat gcc cgg cct cgg agg cgg aag cca gcc agg ctg ctg    1460
Gly Ala Thr Asp Ala Arg Pro Arg Arg Arg Lys Pro Ala Arg Leu Leu
                440                 445                 450
gag gct aca gcg aag ccg gag cca gag gag aag tcc aga gcc aag cgg    1508
Glu Ala Thr Ala Lys Pro Glu Pro Glu Glu Lys Ser Arg Ala Lys Arg
            455                 460                 465
cag aag gac ttt gac ata gca gaa caa aac gag tcc agc gac gag gag    1556
Gln Lys Asp Phe Asp Ile Ala Glu Gln Asn Glu Ser Ser Asp Glu Glu
        470                 475                 480
agc ctg aga aaa gag aga gct cgg tct gca gag gag ccg tgg act caa    1604
Ser Leu Arg Lys Glu Arg Ala Arg Ser Ala Glu Glu Pro Trp Thr Gln
    485                 490                 495
aat caa cag aaa ctt ctg gaa ctg gcg ttg cag cag tac cca agg gga    1652
Asn Gln Gln Lys Leu Leu Glu Leu Ala Leu Gln Gln Tyr Pro Arg Gly
500                 505                 510                 515
tcc tct gac cgc tgg gac aaa ata gcc aga tgt gtc ccg tcc aag agc    1700
Ser Ser Asp Arg Trp Asp Lys Ile Ala Arg Cys Val Pro Ser Lys Ser
                520                 525                 530
aag gaa gac tgt atc gct agg tac aag ttg ctg gtt gaa ctg gtc caa    1748
Lys Glu Asp Cys Ile Ala Arg Tyr Lys Leu Leu Val Glu Leu Val Gln
            535                 540                 545
aag aaa aaa caa gct aaa agc tga atattctggg agatgatgtt caccttcatt   1802
Lys Lys Lys Gln Ala Lys Ser  ＊
        550
ttccaaaatg aatatcttaa aaatcttatg cagaaatttg cattttgtac ctcaatattt  1862
ctacgtcatg tgccttagt                                               1881
<210>18
<211>554
<212>PRT
<213>人
<400>18
Met Thr Ala Pro Cys Ser Gln Pro Ala Gln Leu Pro Gly Arg Arg Gln
 1               5                  10                  15
Leu Gly Leu Val Pro Phe Pro Pro Pro Pro Pro Arg Thr Pro Leu Leu
            20                  25                  30
Trp Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala Ala Val Ala Pro Ala Arg Gly Trp
        35                  40                  45
Glu Ser Gly Asp Leu Glu Leu Phe Asp Leu Val Glu Glu Val Gln Leu
    50                  55                  60
Asn Phe Tyr Gln Phe Leu Gly Val Gln Gln Asp Ala Ser Ser Ala Asp
65                  70                  75                  80
Ile Arg Lys Ala Tyr Arg Lys Leu Ser Leu Thr Leu His Pro Asp Lys
                85                  90                  95
Asn Lys Asp Glu Asn Ala Glu Thr Gln Phe Arg Gln Leu Val Ala Ile
            100                 105                 110
Tyr Glu Val Leu Lys Asp Asp Glu Arg Arg Gln Arg Tyr Asp Asp Ile
        115                 120                 125
Leu Ile Asn G1y Leu Pro Asp Trp Arg Gln Pro Val Phe Tyr Tyr Arg
    130                 135                 140
Arg Val Arg Lys Met Ser Asn Ala Glu Leu Ala Leu Leu Leu Phe Ile
145                 150                 155                 160
Ile Leu Thr Val Gly His Tyr Ala Val Val Trp Ser Ile Tyr Leu Glu
                165                 170                 175
Lys Gln Leu Asp Glu Leu Leu Ser Arg Lys Lys Arg Glu Lys Lys Lys
            180                 185                 190
Lys Thr Gly Ser Lys Ser Val Asp Val Ser Lys Leu Gly Ala Ser Glu
        195                 200                 205
Lys Asn Glu Arg Leu Leu Met Lys Pro Gln Trp His Asp Leu Leu Pro
    210                 215                 220
Cys Lys Leu Gly Ile Trp Phe Cys Leu Thr Leu Lys Ala Leu Pro His
225                 230                 235                 240
Leu Ile Gln Asp Ala Gly Gln Phe Tyr Ala Lys Tyr Lye Glu Thr Arg
                245                 250                 255
Leu Lys Glu Lys Glu Asp Ala Leu Thr Arg Thr Glu Leu Glu Thr Leu
            260                 265                 270
Gln Lys Gln Lys Lys Val Lys Lys Pro Lys Pro Glu Phe Pro Val Tyr
        275                 280                 285
Thr Pro Leu Glu Thr Thr Tyr Ile Gln Ser Tyr Asp His Gly Thr Ser
    290                 295                 300
Ile Glu Glu Ile Glu Glu Gln Met Asp Asp Trp Leu Glu Asn Arg Asn
305                 310                 315                 320
Arg Thr Gln Lys Lys Gln Ala Pro Glu Trp Thr Glu Glu Asp Leu Ser
                325                 330                 335
Gln Leu Thr Arg Ser Met Val Lys Phe Pro Gly Gly Thr Pro Gly Arg
            340                 345                 350
Trp Glu Lys Ile Ala His Glu Leu Gly Arg Ser Val Thr Asp Val Thr
        355                 360                 365
Thr Lys Ala Lys Gln Leu Lys Asp Ser Val Thr Cys Ser Pro Gly Met
    370                 375                 380
Val Arg Leu Ser Glu Leu Lys Ser Thr Val Gln Asn Ser Arg Pro Ile
385                 390                 395                 400
Lys Thr Ala Thr Thr Leu Pro Asp Asp Met Ile Thr Gln Arg Glu Asp
                405                 410                 415
Ala Glu Gly Val Ala Ala Glu Glu Glu Gln Glu Gly Asp Ser Gly Glu
            420                 425                 430
Gln Glu Thr Gly Ala Thr Asp Ala Arg Pro Arg Arg Arg Lys Pro Ala
        435                 440                 445
Arg Leu Leu Glu Ala Thr Ala Lys Pro Glu Pro Glu Glu Lys Ser Arg
    450                 455                 460
Ala Lys Arg Gln Lys Asp Phe Asp Ile Ala Glu Gln Asn Glu Ser Ser
465                 470                 475                 480
Asp Glu Glu Ser Leu Arg Lys Glu Arg Ala Arg Ser Ala Glu Glu Pro
                485                 490                 495
Trp Thr Gln Asn Gln Gln Lys Leu Leu Glu Leu Ala Leu Gln Gln Tyr
            500                 505                 510
Pro Arg Gly Ser Ser Asp Arg Trp Asp Lys Ile Ala Arg Cys Val Pro
        515                 520                 525
Ser Lys Ser Lys Glu Asp Cys Ile Ala Arg Tyr Lys Leu Leu Val Glu
    530                 535                 540
Leu Val Gln Lys Lys Lys Gln Ala Lys Ser
545                 550
<210>19
<211>4252
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(528)...(3053)
<400>19
tttatttacg cctacctccc agcccttggc aatctgacta ataacaaact gagctaacaa   60
gaaatactag aaaaggagga aggagaacat tgctgtagct tggatctaca acctaagaaa  120
gcaagagtga tcaatctcag ctctgttaaa catcttgttt acttactgca ttcagcagct  180
tgcaaatggt taactatatg caaaaaagtc agcatagctg tgaagtatgc cgtgaatttt  240
aattgaggga aaaagggaca attgcttcag gatgctctag tatgcactct gcttgaaata  300
ttttcaatga aatgctcagt attctatctt tgaccagagg ttttaacttt atgaagctat  360
gggacttgac aaaaagtgat atttgagaag aaagtacgca gtggttggtg ttttcttttt  420
tttaataaag gaattgaatt actttgaaca cctcttccag ctgtgcatta cagataacgt  480
caggaagagt ctctgcttta cagaatcgga tttcatcaca tgacaac atg aag ctg    536
                                                    Met Lys Leu
                                                     1
tgg att cat ctc ttt tat tca tct ctc ctt gcc tgt ata tct tta cac    584
Trp Ile His Leu Phe Tyr Ser Ser Leu Leu Ala Cys Ile Ser Leu His
     5                   10                  15
tcc caa act cca gtg ctc tca tcc aga ggc tct tgt gat tct ctt tgc    632
Ser Gln Thr Pro Val Leu Ser Ser Arg Gly Ser Cys Asp Ser Leu Cys
 20                  25                  30                  35
aat tgt gag gaa aaa gat ggc aca atg cta ata aat tgt gaa gca aaa    680
Asn Cys Glu Glu Lys Asp Gly Thr Met Leu Ile Asn Cys Glu Ala Lys
                 40                  45                  50
ggt atc aag atg gta tct gaa ata agt gtg cca cca tca cga cct ttc    728
Gly Ile Lys Met Val Ser Glu Ile Ser Val Pro Pro Ser Arg Pro Phe
             55                  60                  65
caa cta agc tta tta aat aac ggc ttg acg atg ctt cac aca aat gac    776
Gln Leu Ser Leu Leu Asn Asn Gly Leu Thr Met Leu His Thr Asn Asp
         70                  75                  80
ttt tct ggg ctt acc aat gct att tca ata cac ctt gga ttt aac aat    824
Phe Ser Gly Leu Thr Asn Ala Ile Ser Ile His Leu Gly Phe Asn Asn
     85                  90                  95
att gca gat att gag ata ggt gca ttt aat ggc ctt ggc ctc ctg aaa    872
Ile Ala Asp Ile Glu Ile Gly Ala Phe Asn Gly Leu Gly Leu Leu Lys
100                 105                 110                 115
caa ctt cat atc aat cac aat tct tta gaa att ctt aaa gag gat act     920
Gln Leu His Ile Asn His Asn Ser Leu Glu Ile Leu Lys Glu Asp Thr
                120                 125                 130
ttc cat gga ctg gaa aac ctg gaa ttc ctg caa gca gat aac aat ttt     968
Phe His Gly Leu Glu Asn Leu Glu Phe Leu Gln Ala Asp Asn Asn Phe
            135                 140                 145
atc aca gtg att gaa cca agt gcc ttt agc aag ctc aac aga ctc aaa    1016
Ile Thr Val Ile Glu Pro Ser Ala Phe Ser Lys Leu Asn Arg Leu Lys
        150                 155                 160
gtg tta att tta aat gac aat gct att gag agt ctt cct cca aac atc    1064
Val Leu Ile Leu Asn Asp Asn Ala Ile Glu Ser Leu Pro Pro Asn Ile
    165                 170                 175
ttc cga ttt gtt cct tta acc cat cta gat ctt cgt gga aat caa tta    1112
Phe Arg Phe Val Pro Leu Thr His Leu Asp Leu Arg Gly Asn Gln Leu
180                 185                 190                 195
caa aca ttg cct tat gtt ggt ttt ctc gaa cac att ggc cga ata ttg    1160
Gln Thr Leu Pro Tyr Val Gly Phe Leu Glu His Ile Gly Arg Ile Leu
                200                 205                 210
gat ctt cag ttg gag gac aac aaa tgg gcc tgc aat tgt gac tta ttg    1208
Asp Leu Gln Leu Glu Asp Asn Lys Trp Ala Cys Asn Cys Asp Leu Leu
            215                 220                 225
cag tta aaa act tgg ttg gag aac atg cct cca cag tct ata att ggt    1256
Gln Leu Lys Thr Trp Leu Glu Asn Met Pro Pro Gln Ser Ile Ile Gly
        230                 235                 240
gat gtt gtc tgc aac agc cct cca ttt ttt aaa gga agt ata ctc agt    1304
Asp Val Val Cys Asn Ser Pro Pro Phe Phe Lys Gly Ser Ile Leu Ser
    245                 250                 255
aga cta aag aag gaa tct att tgc cct act cca cca gtg tat gaa gaa    1352
Arg Leu Lys Lys Glu Ser Ile Cys Pro Thr Pro Pro Val Tyr Glu Glu
260                 265                 270                 275
cat gag gat cct tca gga tca tta cat ctg gca gca aca tct tca ata    1400
His Glu Asp Pro Ser Gly Ser Leu His Leu Ala Ala Thr Ser Ser Ile
                280                 285                 290
aat gat agt cgc atg tca act aag acc acg tcc att cta aaa cta ccc    1448
Asn Asp Ser Arg Met Ser Thr Lys Thr Thr Ser Ile Leu Lys Leu Pro
            295                 300                 305
acc aaa gca cca ggt ttg ata cct tat att aca aag cca tcc act caa    1496
Thr Lys Ala Pro Gly Leu Ile Pro Tyr Ile Thr Lys Pro Ser Thr Gln
        310       315       320
ctt cca gga cct tac tgc cct att cct tgt aac tgc aaa gtc cta tcc    1544
Leu Pro Gly Pro Tyr Cys Pro Ile Pro Cys Asn Cys Lys Val Leu Ser
    325                 330                 335
cca tca gga ctt cta ata cat tgt cag gag cgc aac att gaa agc tta    1592
Pro Ser Gly Leu Leu Ile His Cys Gln Glu Arg Asn Ile Glu Ser Leu
340                 345                 350                 355
tca gat ctg aga cct cct ccg caa aat cct aga aag ctc att cta gcg    1640
Ser Asp Leu Arg Pro Pro Pro Gln Asn Pro Arg Lys Leu Ile Leu Ala
                360                 365                 370
gga aat att att cac agt tta atg aag tct gat cta gtg gaa tat ttc    1688
Gly Asn Ile Ile His Ser Leu Met Lys Ser Asp Leu Val Glu Tyr Phe
            375                 380                 385
act ttg gaa atg ctt cac ttg gga aac aat cgt att gaa gtt ctt gaa    1736
Thr Leu Glu Met Leu His Leu Gly Asn Asn Arg Ile Glu Val Leu Glu
        390                 395                 400
gaa gga tcg ttt atg aac cta acg aga tta caa aaa ctc tat cta aat    1784
Glu Gly Ser Phe Met Asn Leu Thr Arg Leu Gln Lys Leu Tyr Leu Asn
    405                 410                 415
ggt aac cac ctg acc aaa tta agt aaa ggc atg ttc ctt ggt ctc cat    1832
Gly Asn His Leu Thr Lys Leu Ser Lys Gly Met Phe Leu Gly Leu His
420                 425                 430                 435
aat ctt gaa tac tta tat ctt gaa tac aat gcc att aag gaa ata ctg    1880
Asn Leu Glu Tyr Leu Tyr Leu Glu Tyr Asn Ala Ile Lys Glu Ile Leu
                440                 445                 450
cca gga acc ttt aat cca atg cct aaa ctt aaa gtc ctg tat tta aat    1928
Pro Gly Thr Phe Asn Pro Met Pro Lys Leu Lys Val Leu Tyr Leu Asn
            455                 460                 465
aac aac ctc ctc caa gtt tta cca cca cat att ttt tca ggg gtt cct    1976
Asn Asn Leu Leu Gln Val Leu Pro Pro His Ile Phe Ser Gly Val Pro
        470                 475                 480
cta act aag gta aat ctt aaa aca aac cag ttt acc cat cta cct gta    2024
Leu Thr Lys Val Asn Leu Lys Thr Asn Gln Phe Thr His Leu Pro Val
    485                 490                 495
agt aat att ttg gat gat ctt gat tta cta acc cag att gac ctt gag    2072
Ser Asn Ile Leu Asp Asp Leu Asp Leu Leu Thr Gln Ile Asp Leu Glu
500                 505                 510                 515
gat aac ccc tgg gac tgc tcc tgt gac ctg gtt gga ctg cag caa tgg    2120
Asp Asn Pro Trp Asp Cys Ser Cys Asp Leu Val Gly Leu Gln Gln Trp
                520                 525                 530
ata caa aag tta agc aag aac aca gtg aca gat gac atc ctc tgc act    2168
Ile Gln Lys Leu Ser Lys Asn Thr Val Thr Asp Asp Ile Leu Cys Thr
            535                 540                 545
tcc ccc ggg cat ctc gac aaa aag gaa ttg aaa gcc cta aat agt gaa    2216
Ser Pro Gly His Leu Asp Lys Lys Glu Leu Lys Ala Leu Asn Ser Glu
        550                 555                 560
att ctc tgt cca ggt tta gta aat aac cca tcc atg cca aca cag act    2264
Ile Leu Cys Pro Gly Leu Val Asn Asn Pro Ser Met Pro Thr Gln Thr
    565                 570                 575
agt tac ctt atg gtc acc act cct gca aca aca aca aat acg gct gat    2312
Ser Tyr Leu Met Val Thr Thr Pro Ala Thr Thr Thr Asn Thr Ala Asp
580                 585                 590                 595
act att tta cga tct ctt acg gac gct gtg cca ctg tct gtt cta ata    2360
Thr Ile Leu Arg Ser Leu Thr Asp Ala Val Pro Leu Ser Val Leu Ile
                600                 605                 610
ttg gga ctt ctg att atg ttc atc act att gtt ttc tgt gct gca ggg    2408
Leu Gly Leu Leu Ile Met Phe Ile Thr Ile Val Phe Cys Ala Ala Gly
            615                 620                 625
ata gtg gtt ctt gtt ctt cac cgc agg aga aga tac aaa aag aaa caa    2456
Ile Val Val Leu Val Leu His Arg Arg Arg Arg Tyr Lys Lys Lys Gln
        630                 635                 640
gta gat gag caa atg aga gac aac agt cct gtg cat ctt cag tac agc    2504
Val Asp Glu Gln Met Arg Asp Asn Ser Pro Val His Leu Gln Tyr Ser
    645                 650                 655
atg tat ggc cat aaa acc act cat cac act act gaa aga ccc tct gcc    2552
Met Tyr Gly His Lys Thr Thr His His Thr Thr Glu Arg Pro Ser Ala
660                 665                 670                 675
tca ctc tat gaa cag cac atg gtg agc ccc atg gtt cat gtc tat aga    2600
Ser Leu Tyr Glu Gln His Met Val Ser Pro Met Val His Val Tyr Arg
                680                 685                 690
agt cca tcc ttt ggt cca aag cat ctg gaa gag gaa gaa gag agg aat    2648
Ser Pro Ser Phe Gly Pro Lys His Leu Glu Glu Glu Glu Glu Arg Asn
            695                 700                 705
gag aaa gaa gga agt gat gca aaa cat ctc caa aga agt ctt ttg gaa    2696
Glu Lys Glu Gly Ser Asp Ala Lys His Leu Gln Arg Ser Leu Leu Glu
        710                 715                 720
cag gaa aat cat tca cca ctc aca ggg tca aat atg aaa tac aaa acc    2744
Gln Glu Asn His Ser Pro Leu Thr Gly Ser Asn Met Lys Tyr Lys Thr
    725                 730                 735
acg aac caa tca aca gaa ttt tta tcc ttc caa gat gcc agc tca ttg    2792
Thr Asn Gln Ser Thr Glu Phe Leu Ser Phe Gln Asp Ala Ser Ser Leu
740                 745                 750                 755
tac aga aac att tta gaa aaa gaa agg gaa ctt cag caa ctg gga atc    2840
Tyr Arg Asn Ile Leu Glu Lys Glu Arg Glu Leu Gln Gln Leu Gly Ile
                760                 765                 770
aca gaa tac cta agg aaa aac att gct cag ctc cag cct gat atg gag    2888
Thr Glu Tyr Leu Arg Lys Asn Ile Ala Gln Leu Gln Pro Asp Met Glu
            775                 780                 785
gca cat tat cct gga gcc cac gaa gag ctg aag tta atg gaa aca tta    2936
Ala His Tyr Pro Gly Ala His Glu Glu Leu Lys Leu Met Glu Thr Leu
        790                 795                 800
atg tac tca cgt cca agg aag gta tta gtg gaa cag aca aaa aat gag    2984
Met Tyr Ser Arg Pro Arg Lys Val Leu Val Glu Gln Thr Lys Asn Glu
    805                 810                 815
tat ttt gaa ctt aaa gct aat tta cat gct gaa cct gac tat tta gaa    3032
Tyr Phe Glu Leu Lys Ala Asn Leu His Ala Glu Pro Asp Tyr Leu Glu
820                 825                 830                 835
gtc ctg gag cag caa aca tag atggagagtt tgagggcttt cgcagaaatg      3083
Val Leu Glu Gln Gln Thr  ＊
                840
ctgtgattct gttttaagtc cataccttgt aaataagtgc cttacgtgag tgtgtcatca 3143
atcagaacct aagcacagca gtaaactatg gggaaaaaaa aagaagaaga aaaagaaact 3203
cagggatcac tgggagaagc catggcatta tcttcaggca atttagtctg tcccaaataa 3263
aataaatcct tgcatgtaaa tcattcaagg attatagtaa tatttcatat actgaaaagt 3323
gtctcatagg agtcctcttg cacatctaaa aaggctgaac atttaagtat cccgaatttt 3383
cttgaattgc tttccctata gattaattac aattggattt catcatttaa aaaccatact 3443
tgtatatgta gttataatat gtaaggaata cattgtttat aaccagtatg tacttcaaaa 3503
atgtgtattg tcaaacatac ctaactttct tgcaataaat gcaaaagaaa ctggaacttg 3563
acaattataa atagtaatag tgaagaaaaa atagaaaggt tgcaattata taggccatgg 3623
gtggctcaaa actttgaaca tttgagctta aacaaatgcc actctcatgc attctaaatt 3683
aaaaagttaa aatgattaat agttcaggtg gaagaaataa gcatactttt tgggttttct 3743
acacattttg tgtagacaat tttaatgtca gtgctgctgt gaactaaagt atgtcattta 3803
tgctcaaagt ttaattcttc ttcttgggat attttaaaaa tgctactgag attctgctgt 3863
aaatatgact agagaatata ttgggtttgc tttatttcat aggcttaatt ctttgtaaat 3923
ctgaatgacc ataatagaaa tacatttctt gtggcaagta attcacagtt gtaaagtaaa 3983
taggaaaaat tattttattt ttattgatgt acattgatag atgccataaa tcagtagcaa 4043
aaggcacttc taaaggtaag tggtttaagt tgcctcaaga gagggacaat gtagctttat 4103
tttacaagaa ggcatagtta gatttctatg aaatatttat tctgtacagt tttatatagt 4163
tttggttcac aaaagtaatt attcttgggt gcctttcaag aaaattaaaa atactactca 4223
ctacaataaa actaaaatga aaactcttt                                   4252
<210>20
<211>841
<212>PRT
<213>人
<400>20
Met Lys Leu Trp Ile His Leu Phe Tyr Ser Ser Leu Leu Ala Cys Ile
 1               5                  10                  15
Ser Leu His Ser Gln Thr Pro Val Leu Ser Ser Arg Gly Ser Cys Asp
            20                  25                  30
Ser Leu Cys Asn Cys Glu Glu Lys Asp Gly Thr Met Leu Ile Asn Cys
        35                  40                  45
Glu Ala Lys Gly Ile Lys Met Val Ser Glu Ile Ser Val Pro Pro Ser
    50                  55                  60
Arg Pro Phe Gln Leu Ser Leu Leu Asn Asn Gly Leu Thr Met Leu His
65                  70                  75                  80
Thr Asn Asp Phe Ser Gly Leu Thr Asn Ala Ile Ser Ile His Leu Gly
                85                  90                  95
Phe Asn Asn Ile Ala Asp Ile Glu Ile Gly Ala Phe Asn Gly Leu Gly
            100                 105                 110
Leu Leu Lys Gln Leu His Ile Asn His Asn Ser Leu Glu Ile Leu Lys
        115                 120                 125
Glu Asp Thr Phe His Gly Leu Glu Asn Leu Glu Phe Leu Gln Ala Asp
    130                 135                 140
Asn Asn Phe Ile Thr Val Ile Glu Pro Ser Ala Phe Ser Lys Leu Asn
145                 150                 155                 160
Arg Leu Lys Val Leu Ile Leu Asn Asp Asn Ala Ile Glu Ser Leu Pro
                165                 170                 175
Pro Asn Ile Phe Arg Phe Val Pro Leu Thr His Leu Asp Leu Arg Gly
            180                 185                 190
Asn Gln Leu Gln Thr Leu Pro Tyr Val Gly Phe Leu Glu His Ile Gly
        195                 200                 205
Arg Ile Leu Asp Leu Gln Leu Glu Asp Asn Lys Trp Ala Cys Asn Cys
    210                 215                 220
Asp Leu Leu Gln Leu Lys Thr Trp Leu Glu Asn Met Pro Pro Gln Ser
225                 230                 235                 240
Ile Ile Gly Asp Val Val Cys Asn Ser Pro Pro Phe Phe Lys Gly Ser
                245                 250                 255
Ile Leu Ser Arg Leu Lys Lys Glu Ser Ile Cys Pro Thr Pro Pro Val
            260                 265                 270
Tyr Glu Glu His Glu Asp Pro Ser Gly Ser Leu His Leu Ala Ala Thr
        275                 280                 285
Ser Ser Ile Asn Asp Ser Arg Met Ser Thr Lys Thr Thr Ser Ile Leu
    290                 295                 300
Lys Leu Pro Thr Lys Ala Pro Gly Leu Ile Pro Tyr Ile Thr Lys Pro
305                 310                 315                 320
Ser Thr Gln Leu Pro Gly Pro Tyr Cys Pro Ile Pro Cys Asn Cys Lys
                325                 330                 335
Val Leu Ser Pro Ser Gly Leu Leu Ile His Cys Gln Glu Arg Asn Ile
            340                 345                 350
Glu Ser Leu Ser Asp Leu Arg Pro Pro Pro Gln Asn Pro Arg Lys Leu
        355                 360                 365
Ile Leu Ala Gly Asn Ile Ile His Ser Leu Met Lys Ser Asp Leu Val
    370                 375                 380
Glu Tyr Phe Thr Leu Glu Met Leu His Leu Gly Asn Asn Arg Ile Glu
385                 390                 395                 400
Val Leu Glu Glu Gly Ser Phe Met Asn Leu Thr Arg Leu Gln Lys Leu
                405                 410                 415
Tyr Leu Asn Gly Asn His Leu Thr Lys Leu Ser Lys Gly Met Phe Leu
            420                 425                 430
Gly Leu His Asn Leu Glu Tyr Leu Tyr Leu Glu Tyr Asn Ala Ile Lys
        435                 440                 445
Glu Ile Leu Pro Gly Thr Phe Asn Pro Met Pro Lys Leu Lys Val Leu
    450                 455                 460
Tyr Leu Asn Asn Asn Leu Leu Gln Val Leu Pro Pro His Ile Phe Ser
465                 470                 475                 480
Gly Val Pro Leu Thr Lys Val Asn Leu Lys Thr Asn Gln Phe Thr His
                485                 490                 495
Leu Pro Val Ser Asn Ile Leu Asp Asp Leu Asp Leu Leu Thr Gln Ile
            500                 505                 510
Asp Leu Glu Asp Asn Pro Trp Asp Cys Ser Cys Asp Leu Val Gly Leu
        515                 520                 525
Gln Gln Trp Ile Gln Lys Leu Ser Lys Asn Thr Val Thr Asp Asp Ile
    530                 535                 540
Leu Cys Thr Ser Pro Gly His Leu Asp Lys Lys Glu Leu Lys Ala Leu
545                 550                 555                 560
Asn Ser Glu Ile Leu Cys Pro Gly Leu Val Asn Asn Pro Ser Met Pro
                565                 570                 575
Thr Gln Thr Ser Tyr Leu Met Val Thr Thr Pro Ala Thr Thr Thr Asn
            580                 585                 590
Thr Ala Asp Thr Ile Leu Arg Ser Leu Thr Asp Ala Val Pro Leu Ser
        595                 600                 605
Val Leu Ile Leu Gly Leu Leu Ile Met Phe Ile Thr Ile Val Phe Cys
    610                 615                 620
Ala Ala Gly Ile Val Val Leu Val Leu His Arg Arg Arg Arg Tyr Lys
625                 630                 635                 640
Lys Lys Gln Val Asp Glu Gln Met Arg Asp Asn Ser Pro Val His Leu
                645                 650                 655
Gln Tyr Ser Met Tyr Gly His Lys Thr Thr His His Thr Thr Glu Arg
            660                 665                 670
Pro Ser Ala Ser Leu Tyr Glu Gln His Met Val Ser Pro Met Val His
        675                 680                 685
Val Tyr Arg Ser Pro Ser Phe Gly Pro Lys His Leu Glu Glu Glu Glu
    690                 695                 700
Glu Arg Asn Glu Lys Glu Gly Ser Asp Ala Lys His Leu Gln Arg Ser
705                 710                 715                 720
Leu Leu Glu Gln Glu Asn His Ser Pro Leu Thr Gly Ser Asn Met Lys
                725                 730                 735
Tyr Lys Thr Thr Asn Gln Ser Thr Glu Phe Leu Ser Phe Gln Asp Ala
            740                 745                 750
Ser Ser Leu Tyr Arg Asn Ile Leu Glu Lys Glu Arg Glu Leu Gln Gln
        755                 760                 765
Leu Gly Ile Thr Glu Tyr Leu Arg Lys Asn Ile Ala Gln Leu Gln Pro
    770                 775                 780
Asp Met Glu Ala His Tyr Pro Gly Ala His Glu Glu Leu Lys Leu Met
785                 790                 795                 800
Glu Thr Leu Met Tyr Ser Arg Pro Arg Lys Val Leu Val Glu Gln Thr
                805                 810                 815
Lys Asn Glu Tyr Phe Glu Leu Lys Ala Asn Leu His Ala Glu Pro Asp
            820                 825                 830
Tyr Leu Glu Val Leu Glu Gln Gln Thr
        835                 840
<210>21
<211>3609
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(282)...(2549)
<400>21
cgaagggggc ggtggttccc cgcggcgctg cgcgcggcgg taattagtga ttgtcttcca  60
gcttcgcgaa ggctaggggc gcggctgccg ggtggctgcg cggcgctgcc cccggaccga 120
ggggcagcca atccaatgaa accaccgcgt gttcgcgcct ggtagagatt tctcgaagac 180
accagtgggc ccgttccgag ccctctggac cgcccgtgtg gaaccaaacc tgcgcgcgtg 240
gccgggccgt gggacaacga ggccgcggag acgaaggcgc a atg gcg agg aag tta 296
                                              Met Ala Arg Lys Leu
                                               1 5
tct gta atc ttg atc ctg acc ttt gcc ctc tct gtc aca aat ccc ctt   344
Ser Val Ile Leu Ile Leu Thr Phe Ala Leu Ser Val Thr Asn Pro Leu
                 10                  15                  20
cat gaa cta aaa gca gct gct ttc ccc cag acc act gag aaa att agt   392
His Glu Leu Lys Ala Ala Ala Phe Pro Gln Thr Thr Glu Lys Ile Ser
             25                  30                  35
ccg aat tgg gaa tct ggc att aat gtt gac ttg gca att tcc aca cgg   440
Pro Asn Trp Glu Ser Gly Ile Asn Val Asp Leu Ala Ile Ser Thr Arg
         40                  45                  50
caa tat cat cta caa cag ctt ttc tac cgc tat gga gaa aat aat tct   488
Gln Tyr His Leu Gln Gln Leu Phe Tyr Arg Tyr Gly Glu Asn Asn Ser
     55                  60                  65
ttg tca gtt gaa ggg ttc aga aaa tta ctt caa aat ata ggc ata gat   536
Leu Ser Val Glu Gly Phe Arg Lys Leu Leu Gln Asn Ile Gly Ile Asp
 70                  75                  80                  85
aag att aaa aga atc cat ata cac cat gac cac gac cat cac tca gac   584
Lys Ile Lys Arg Ile His Ile His His Asp His Asp His His Ser Asp
                 90                  95                 100
cac gag cat cac tca gac cat gag cgt cac tca gac cat gag cat cac    632
His Glu His His Ser Asp His Glu Arg His Ser Asp His Glu His His
            105                 110                 115
tca gac cac gag cat cac tct gac cat gat cat cac tct cac cat aat    680
Ser Asp His Glu His His Ser Asp His Asp His His Ser His His Asn
        120                 125                 130
cat gct gct tct ggt aaa aat aag cga aaa gct ctt tgc cca gac cat    728
His Ala Ala Ser Gly Lys Asn Lys Arg Lys Ala Leu Cys Pro Asp His
    135                 140                 145
gac tca gat agt tca ggt aaa gat cct aga aac agc cag ggg aaa gga    776
Asp Ser Asp Ser Ser Gly Lys Asp Pro Arg Asn Ser Gln Gly Lys Gly
150                 155                 160                 165
gct cac cga cca gaa cat gcc agt ggt aga agg aat gtc aag gac agt    824
Ala His Arg Pro Glu His Ala Ser Gly Arg Arg Asn Val Lys Asp Ser
                170                 175                 180
gtt agt gct agt gaa gtg acc tca act gtg tac aac act gtc tct gaa    872
Val Ser Ala Ser Glu Val Thr Ser Thr Val Tyr Asn Thr Val Ser Glu
            185                 190                 195
gga act cac ttt cta gag aca ata gag act cca aga cct gga aaa ctc    920
Gly Thr His Phe Leu Glu Thr Ile Glu Thr Pro Arg Pro Gly Lys Leu
        200                 205                 210
ttc ccc aaa gat gta agc agc tcc act cca ccc agt gtc aca tca aag    968
Phe Pro Lys Asp Val Ser Ser Ser Thr Pro Pro Ser Val Thr Ser Lys
    215                 220                 225
agc cgg gtg agc cgg ctg gct ggt agg aaa aca aat gaa tct gtg agt   1016
Ser Arg Val Ser Arg Leu Ala Gly Arg Lys Thr Asn Glu Ser Val Ser
230                 235                 240                 245
gag ccc cga aaa ggc ttt atg tat tcc aga aac aca aat gaa aat cct   1064
Glu Pro Arg Lys Gly Phe Met Tyr Ser Arg Asn Thr Asn Glu Asn Pro
                250                 255                 260
cag gag tgt ttc aat gca tca aag cta ctg aca tct cat ggc atg ggc   1112
Gln Glu Cys Phe Asn Ala Ser Lys Leu Leu Thr Ser His Gly Met Gly
            265                 270                 275
atc cag gtt ccg ctg aat gca aca gag ttc aac tat ctc tgt cca gcc   1160
Ile Gln Val Pro Leu Asn Ala Thr Glu Phe Asn Tyr Leu Cys Pro Ala
        280                 285                 290
atc atc aac caa att gat gct aga tct tgt ctg att cat aca agt gaa   1208
Ile Ile Asn Gln Ile Asp Ala Arg Ser Cys Leu Ile His Thr Ser Glu
    295                 300                 305
aag aag gct gaa atc cct cca aag acc tat tca tta caa ata gcc tgg   1256
Lys Lys Ala Glu Ile Pro Pro Lys Thr Tyr Ser Leu Gln Ile Ala Trp
310                 315                 320                 325
gtt ggt ggt ttt ata gcc att tcc atc atc agt ttc ctg tct ctg ctg   1304
Val Gly Gly Phe Ile Ala Ile Ser Ile Ile Ser Phe Leu Ser Leu Leu
                330                 335                 340
ggg gtt atc tta gtg cct ctc atg aat cgg gtg ttt ttc aaa ttt ctc    1352
Gly Val Ile Leu Val Pro Leu Met Asn Arg Val Phe Phe Lys Phe Leu
            345                 350                 355
ctg agt ttc ctt gtg gca ctg gcc gtt ggg act ttg agt ggt gat gct    1400
Leu Ser Phe Leu Val Ala Leu Ala Val Gly Thr Leu Ser Gly Asp Ala
        360                 365                 370
ttt tta cac ctt ctt cca cat tct cat gca agt cac cac cat agt cat    1448
Phe Leu His Leu Leu Pro His Ser His Ala Ser His His His Ser His
    375                 380                 385
agc cat gaa gaa cca gca atg gaa atg aaa aga gga cca ctt ttc agt    1496
Ser His Glu Glu Pro Ala Met Glu Met Lys Arg Gly Pro Leu Phe Ser
390                 395                 400                 405
cat ctg tct tct caa aac ata gaa gaa agt gcc tat ttt gat tcc acg    1544
His Leu Ser Ser Gln Asn Ile Glu Glu Ser Ala Tyr Phe Asp Ser Thr
                410                 415                 420
tgg aag ggt cta aca gct cta gga ggc ctg tat ttc atg ttt ctt gtt    1592
Trp Lys Gly Leu Thr Ala Leu Gly Gly Leu Tyr Phe Met Phe Leu Val
            425                 430                 435
gaa cat gtc ctc aca ttg atc aaa caa ttt aaa gat aag aag aaa aag    1640
Glu His Val Leu Thr Leu Ile Lys Gln Phe Lys Asp Lys Lys Lys Lys
        440                 445                 450
aat cag aag aaa cct gaa aat gat gat gat gtg gag att aag aag cag    1688
Asn Gln Lys Lys Pro Glu Asn Asp Asp Asp Val Glu Ile Lys Lys Gln
    455                 460                 465
ttg tcc aag tat gaa tct caa ctt tca aca aat gag gag aaa gta gat    1736
Leu Ser Lys Tyr Glu Ser Gln Leu Ser Thr Asn Glu Glu Lys Val Asp
470                 475                 480                 485
aca gat gat cga act gaa ggc tat tta cga gca gac tca caa gag ccc    1784
Thr Asp Asp Arg Thr Glu Gly Tyr Leu Arg Ala Asp Ser Gln Glu Pro
                490                 495                 500
tcc cac ttt gat tct cag cag cct gca gtc ttg gaa gaa gaa gag gtc    1832
Ser His Phe Asp Ser Gln Gln Pro Ala Val Leu Glu Glu Glu Glu Val
            505                 510                 515
atg ata gct cat gct cat cca cag gaa gtc tac aat gaa tat gta ccc    1880
Met Ile Ala His Ala His Pro Gln Glu Val Tyr Asn Glu Tyr Val Pro
        520                 525                 530
aga ggg tgc aag aat aaa tgc cat tca cat ttc cac gat aca ctc ggc    1928
Arg Gly Cys Lys Asn Lys Cys His Ser His Phe His Asp Thr Leu Gly
    535                 540                 545
cag tca gac gat ctc att cac cac cat cat gac tac cat cat att ctc    1976
Gln Ser Asp Asp Leu Ile His His His His Asp Tyr His His Ile Leu
550                 555                 560                 565
cat cat cac cac cac caa aac cac cat cct cac agt cac agc cag cgc    2024
His His His His His Gln Asn His His Pro His Ser His Ser Gln Arg
                570                 575                 580
tac tct cgg gag gag ctg aaa gat gcc ggc gtc gcc act ctg gcc tgg    2072
Tyr Ser Arg Glu Glu Leu Lys Asp Ala Gly Val Ala Thr Leu Ala Trp
            585                 590                 595
atg gtg ata atg ggt gat ggc ctg cac aat ttc agc gat ggc cta gca    2120
Met Val Ile Met Gly Asp Gly Leu His Asn Phe Ser Asp Gly Leu Ala
        600                 605                 610
att ggt gct gct ttt act gaa ggc tta tca agt ggt tta agt act tct    2168
Ile Gly Ala Ala Phe Thr Glu Gly Leu Ser Ser Gly Leu Ser Thr Ser
    615                 620                 625
gtt gct gtg ttc tgt cat gag ttg cct cat gaa tta ggt gac ttt gct    2216
Val Ala Val Phe Cys His Glu Leu Pro His Glu Leu Gly Asp Phe Ala
630                 635                 640                 645
gtt cta cta aag gct ggc atg acc gtt aag cag gct gtc ctt tat aat    2264
Val Leu Leu Lys Ala Gly Met Thr Val Lys Gln Ala Val Leu Tyr Asn
                650                 655                 660
gca ttg tca gcc atg ctg gcg tat ctt gga atg gca aca gga att ttc    2312
Ala Leu Ser Ala Met Leu Ala Tyr Leu Gly Met Ala Thr Gly Ile Phe
            665                 670                 675
att ggt cat tat gct gaa aat gtt tct atg tgg ata ttt gca ctt act    2360
Ile Gly His Tyr Ala Glu Asn Val Ser Met Trp Ile Phe Ala Leu Thr
        680                 685                 690
gct ggc tta ttc atg tat gtt gct ctg gtt gat atg gta cct gaa atg    2408
Ala Gly Leu Phe Met Tyr Val Ala Leu Val Asp Met Val Pro Glu Met
    695                 700                 705
ctg cac aat gat gct agt gac cat gga tgt agc cgc tgg ggg tat ttc    2456
Leu His Asn Asp Ala Ser Asp His Gly Cys Ser Arg Trp Gly Tyr Phe
710                 715                 720                 725
ttt tta cag aat gct ggg atg ctt ttg ggt ttt gga att atg tta ctt    2504
Phe Leu Gln Asn Ala Gly Met Leu Leu Gly Phe Gly Ile Met Leu Leu
                730                 735                 740
att tcc ata ttt gaa cat aaa atc gtg ttt cgt ata aat ttc tag        2549
Ile Ser Ile Phe Glu His Lys Ile Val Phe Arg Ile Asn Phe  ＊
            745                 750                 755
ttaaggttta aatgctagag tagcttaaaa agttgtcata gtttcagtag gtcataggga  2609
gatgagtttg tatgctgtac tatgcagcgt ttaaagttag tgggttttgt gattttttat  2669
tgaatattgc tgtctgttac aaagtcagtt aaaggtacgt tttaatattt aagttattct  2729
atcttggaga taaaatctgt atgtgcaatt caccggtatt accagtttat tatgtaaaca  2789
agagatttgg catgacatgt tctgtatgtt tcagggaaaa atgtctttaa tgctttttca  2849
agaactaaca cagttattcc tatactggat tttaggtctc tgaagaactg ctggtgttta  2909
ggaataagaa tgtgcatgaa gcctaaaata ccaagaaagc ttatactgaa tttaagcaaa  2969
gaaataaagg agaaaagaga agaatctgag aattggggag gcatagattc ttataaaaat  3029
cacaaaattt gttgtaaatt agaggggaga aatttagaat taagtataaa aaggcagaat  3089
tagtatagag tacattcatt aaacattttt gtcaggatta tttcccgtaa aaacgtagtg  3149
agcacttttc atatactaat ttagttgtac atttaacttt gtataataca gaaatctaaa  3209
tatatttaat gaattcaagc aatatatcac ttgaccaaga aattggaatt tcaaaatgtt  3269
cgtgcgggta tataccagat gagtacagtg agtagtttta tgtatcacca gactgggtta  3329
ttgccaagtt atatatcacc aaaagctgta tgactggatg ttctggttac ctggtttaca  3389
aaattatcag agtagtaaaa ctttgatata tatgaggata ttaaaactac actaagtatc  3449
atttgattcg attcagaaag tactttgata tctctcagtg cttcagtgct atcattgtga  3509
gcaattgtct tttatatacg gtactgtagc catactaggc ctgtctgtgg cattctctag  3569
atgtttcttt tttacacaat aaattcctta tatcagcttg              3609
<210>22
<211>755
<212>PRT
<213>人
<400>22
Met Ala Arg Lys Leu Ser Val Ile Leu Ile Leu Thr Phe Ala Leu Ser
 1               5                  10                  15
Val Thr Asn Pro Leu His Glu Leu Lys Ala Ala Ala Phe Pro Gln Thr
            20                  25                  30
Thr Glu Lys Ile Ser Pro Asn Trp Glu Ser Gly Ile Asn Val Asp Leu
        35                  40                  45
Ala Ile Ser Thr Arg Gln Tyr His Leu Gln Gln Leu Phe Tyr Arg Tyr
    50                  55                  60
Gly Glu Asn Asn Ser Leu Ser Val Glu Gly Phe Arg Lys Leu Leu Gln
65                  70                  75                  80
Asn Ile Gly Ile Asp Lys Ile Lys Arg Ile His Ile His His Asp His
                85                  90                  95
Asp His His Ser Asp His Glu His His Ser Asp His Glu Arg His Ser
            100                 105                 110
Asp His Glu His His Ser Asp His Glu His His Ser Asp His Asp His
        115                 120                 125
His Ser His His Asn His Ala Ala Ser Gly Lys Asn Lys Arg Lys Ala
    130                 135                 140
Leu Cys Pro Asp His Asp Ser Asp Ser Ser Gly Lys Asp Pro Arg Asn
145                 150                 155                 160
Ser Gln Gly Lys Gly Ala His Arg Pro Glu His Ala Ser Gly Arg Arg
                165                 170                 175
Asn Val Lys Asp Ser Val Ser Ala Ser Glu Val Thr Ser Thr Val Tyr
            180                 185                 190
Asn Thr Val Ser Glu Gly Thr His Phe Leu Glu Thr Ile Glu Thr Pro
        195                 200                 205
Arg Pro Gly Lys Leu Phe Pro Lys Asp Val Ser Ser Ser Thr Pro Pro
    210                 215                 220
Ser Val Thr Ser Lys Ser Arg Val Ser Arg Leu Ala Gly Arg Lys Thr
225                 230                 235                 240
Asn Glu Ser Val Ser Glu Pro Arg Lys Gly Phe Met Tyr Ser Arg Asn
                245                 250                 255
Thr Asn Glu Asn Pro Gln Glu Cys Phe Asn Ala Ser Lys Leu Leu Thr
            260                 265                 270
Ser His Gly Met Gly Ile Gln Val Pro Leu Asn Ala Thr Glu Phe Asn
        275                 280                 285
Tyr Leu Cys Pro Ala Ile Ile Asn Gln Ile Asp Ala Arg Ser Cys Leu
    290                 295                 300
Ile His Thr Ser Glu Lys Lys Ala Glu Ile Pro Pro Lys Thr Tyr Ser
305                 310                 315                 320
Leu Gln Ile Ala Trp Val Gly Gly Phe Ile Ala Ile Ser Ile Ile Ser
                325                 330                 335
Phe Leu Ser Leu Leu Gly Val Ile Leu Val Pro Leu Met Asn Arg Val
            340                 345                 350
Phe Phe Lys Phe Leu Leu Ser Phe Leu Val Ala Leu Ala Val Gly Thr
        355                 360                 365
Leu Ser Gly Asp Ala Phe Leu His Leu Leu Pro His Ser His Ala Ser
    370                 375                 380
His His His Ser His Ser His Glu Glu Pro Ala Met Glu Met Lys Arg
385                 390                 395                 400
Gly Pro Leu Phe Ser His Leu Ser Ser Gln Asn Ile Glu Glu Ser Ala
                405                 410                 415
Tyr Phe Asp Ser Thr Trp Lys Gly Leu Thr Ala Leu Gly Gly Leu Tyr
            420                 425                 430
Phe Met Phe Leu Val Glu His Val Leu Thr Leu Ile Lys Gln Phe Lys
        435                 440                 445
Asp Lys Lys Lys Lys Asn Gln Lys Lys Pro Glu Asn Asp Asp Asp Val
    450                 455                 460
Glu Ile Lys Lys Gln Leu Ser Lys Tyr Glu Ser Gln Leu Ser Thr Asn
465                 470                 475                 480
Glu Glu Lys Val Asp Thr Asp Asp Arg Thr Glu Gly Tyr Leu Arg Ala
                485                 490                 495
Asp Ser Gln Glu Pro Ser His Phe Asp Ser Gln Gln Pro Ala Val Leu
            500                 505                 510
Glu Glu Glu Glu Val Met Ile Ala His Ala His Pro Gln Glu Val Tyr
        515                 520                 525
Asn Glu Tyr Val Pro Arg Gly Cys Lys Asn Lys Cys His Ser His Phe
    530                 535                 540
His Asp Thr Leu Gly Gln Ser Asp Asp Leu Ile His His His His Asp
545                 550                 555                 560
Tyr His His Ile Leu His His His His His Gln Asn His His Pro His
                565                 570                 575
Ser His Ser Gln Arg Tyr Ser Arg Glu Glu Leu Lys Asp Ala Gly Val
            580                 585                 590
Ala Thr Leu Ala Trp Met Val Ile Met Gly Asp Gly Leu His Asn Phe
        595                 600                 605
Ser Asp Gly Leu Ala Ile Gly Ala Ala Phe Thr Glu Gly Leu Ser Ser
    610                 615                 620
Gly Leu Ser Thr Ser Val Ala Val Phe Cys His Glu Leu Pro His Glu
625                 630                 635                 640
Leu Gly Asp Phe Ala Val Leu Leu Lys Ala Gly Met Thr Val Lys Gln
                645                 650                 655
Ala Val Leu Tyr Asn Ala Leu Ser Ala Met Leu Ala Tyr Leu Gly Met
            660                 665                 670
Ala Thr Gly Ile Phe Ile Gly His Tyr Ala Glu Asn Val Ser Met Trp
        675                 680                 685
Ile Phe Ala Leu Thr Ala Gly Leu Phe Met Tyr Val Ala Leu Val Asp
    690                 695                 700
Met Val Pro Glu Met Leu His Asn Asp Ala Ser Asp His Gly Cys Ser
705                 710                 715                 720
Arg Trp Gly Tyr Phe Phe Leu Gln Asn Ala Gly Met Leu Leu Gly Phe
                725                 730                 735
Gly Ile Met Leu Leu Ile Ser Ile Phe Glu His Lys Ile Val Phe Arg
            740                 745                 750
Ile Asn Phe
        755
<210>23
<211>2811
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(309)...(1751)
<400>23
cgaagggggc ggtggttccc cgcggcgctg cgcgcggcgg taattagtga ttgtcttcca  60
gcttcgcgaa ggctaggggc gcggctgccg ggtggctgcg cggcgctgcc cccggaccga 120
ggggcagcca atccaatgaa accaccgcgt gttcgcgcct ggtagagatt tctcgaagac 180
accagtgggc ccgttccgag ccctctggac cgcccgtgtg gaaccaaacc tgcgcgcgtg 240
gccgggccgt gggacaacga ggccgcggag actgtttcaa tgcatcaaag ctactgacat 300
ctcatggc atg ggc atc cag gtt ccg ctg aat gca aca gag ttc aac tat   350
         Met Gly Ile Gln Val Pro Leu Asn Ala Thr Glu Phe Asn Tyr
          1               5                   10
ctc tgt cca gcc atc atc aac caa att gat gct aga tct tgt ctg att    398
Leu Cys Pro Ala Ile Ile Asn Gln Ile Asp Ala Arg Ser Cys Leu Ile
 15                  20                  25                  30
cat aca agt gaa aag aag gct gaa atc cct cca aag acc tat tca tta    446
His Thr Ser Glu Lys Lys Ala Glu Ile Pro Pro Lys Thr Tyr Ser Leu
                 35                  40                  45
caa ata gcc tgg gtt ggt ggt ttt ata gcc att tcc atc atc agt ttc    494
Gln Ile Ala Trp Val Gly Gly Phe Ile Ala Ile Ser Ile Ile Ser Phe
             50                  55                  60
ctg tct ctg ctg ggg gtt atc tta gtg cct ctc atg aat cgg gtg ttt    542
Leu Ser Leu Leu Gly Val Ile Leu Val Pro Leu Met Asn Arg Val Phe
         65                  70                  75
ttc aaa ttt ctc ctg agt ttc ctt gtg gca ctg gcc gtt ggg act ttg    590
Phe Lys Phe Leu Leu Ser Phe Leu Val Ala Leu Ala Val Gly Thr Leu
     80                  85                  90
agt ggt gat gct ttt tta cac ctt ctt cca cat tct cat gca agt cac    638
Ser Gly Asp Ala Phe Leu His Leu Leu Pro His Ser His Ala Ser His
 95                 100                 105                 110
cac cat agt cat agc cat gaa gaa cca gca atg gaa atg aaa aga gga    686
His His Ser His Ser His Glu Glu Pro Ala Met Glu Met Lys Arg Gly
                115                 120                 125
cca ctt ttc agt cat ctg tct tct caa aac ata gaa gaa agt gcc tat    734
Pro Leu Phe Ser His Leu Ser Ser Gln Asn Ile Glu Glu Ser Ala Tyr
            130                 135                 140
ttt gat tcc acg tgg aag ggt cta aca gct cta gga ggc ctg tat ttc    782
Phe Asp Ser Thr Trp Lys Gly Leu Thr Ala Leu Gly Gly Leu Tyr Phe
        145                 150                 155
atg ttt ctt gtt gaa cat gtc ctc aca ttg atc aaa caa ttt aaa gat    830
Met Phe Leu Val Glu His Val Leu Thr Leu Ile Lys Gln Phe Lys Asp
    160                 165                 170
aag aag aaa aag aat cag aag aaa cct gaa aat gat gat gat gtg gag    878
Lys Lys Lys Lys Asn Gln Lys Lys Pro Glu Asn Asp Asp Asp Val Glu
175                 180                 185                 190
att aag aag cag ttg tcc aag tat gaa tct caa ctt tca aca aat gag    926
Ile Lys Lys Gln Leu Ser Lys Tyr Glu Ser Gln Leu Ser Thr Asn Glu
                195                 200                 205
gag aaa gta gat aca gat gat cga act gaa ggc tat tta cga gca gac    974
Glu Lys Val Asp Thr Asp Asp Arg Thr Glu Gly Tyr Leu Arg Ala Asp
            210                 215                 220
tca caa gag ccc tcc cac ttt gat tct cag cag cct gca gtc ttg gaa   1022
Ser Gln Glu Pro Ser His Phe Asp Ser Gln Gln Pro Ala Val Leu Glu
        225                 230                 235
gaa gaa gag gtc atg ata gct cat gct cat cca cag gaa gtc tac aat    1070
Glu Glu Glu Val Met Ile Ala His Ala His Pro Gln Glu Val Tyr Asn
    240                 245                 250
gaa tat gta ccc aga ggg tgc aag aat aaa tgc cat tca cat ttc cac    1118
Glu Tyr Val Pro Arg Gly Cys Lys Asn Lys Cys His Ser His Phe His
255                 260                 265                 270
gat aca ctc ggc cag tca gac gat ctc att cac cac cat cat gac tac    1166
Asp Thr Leu Gly Gln Ser Asp Asp Leu Ile His His His His Asp Tyr
                275                 280                 285
cat cat att ctc cat cat cac cac cac caa aac cac cat cct cac agt    1214
His His Ile Leu His His His His His Gln Asn His His Pro His Ser
            290                 295                 300
cac agc cag cgc tac tct cgg gag gag ctg aaa gat gcc ggc gtc gcc    1262
His Ser Gln Arg Tyr Ser Arg Glu Glu Leu Lys Asp Ala Gly Val Ala
        305                 310                 315
act ctg gcc tgg atg gtg ata atg ggt gat ggc ctg cac aat ttc agc    1310
Thr Leu Ala Trp Met Val Ile Met Gly Asp Gly Leu His Asn Phe Ser
    320                 325                 330
gat ggc cta gca att ggt gct gct ttt act gaa ggc tta tca agt ggt    1358
Asp Gly Leu Ala Ile Gly Ala Ala Phe Thr Glu Gly Leu Ser Ser Gly
335                 340                 345                 350
tta agt act tct gtt gct gtg ttc tgt cat gag ttg cct cat gaa tta    1406
Leu Ser Thr Ser Val Ala Val Phe Cys His Glu Leu Pro His Glu Leu
                355                 360                 365
ggt gac ttt gct gtt cta cta aag gct ggc atg acc gtt aag cag gct    1454
Gly Asp Phe Ala Val Leu Leu Lys Ala Gly Met Thr Val Lys Gln Ala
            370                 375                 380
gtc ctt tat aat gca ttg tca gcc atg ctg gcg tat ctt gga atg gca    1502
Val Leu Tyr Asn Ala Leu Ser Ala Met Leu Ala Tyr Leu Gly Met Ala
        385                 390                 395
aca gga att ttc att ggt cat tat gct gaa aat gtt tct atg tgg ata    1550
Thr Gly Ile Phe Ile Gly His Tyr Ala Glu Asn Val Ser Met Trp Ile
    400                 405                 410
ttt gca ctt act gct ggc tta ttc atg tat gtt gct ctg gtt gat atg    1598
Phe Ala Leu Thr Ala Gly Leu Phe Met Tyr Val Ala Leu Val Asp Met
415                 420                 425                 430
gta cct gaa atg ctg cac aat gat gct agt gac cat gga tgt agc cgc    1646
Val Pro Glu Met Leu His Asn Asp Ala Ser Asp His Gly Cys Ser Arg
                435                 440                 445
tgg ggg tat ttc ttt tta cag aat gct ggg atg ctt ttg ggt ttt gga    1694
Trp Gly Tyr Phe Phe Leu Gln Asn Ala Gly Met Leu Leu Gly Phe Gly
            450                 455                 460
att atg tta ctt att tcc ata ttt gaa cat aaa atc gtg ttt cgt ata    1742
Ile Met Leu Leu Ile Ser Ile Phe Glu His Lys Ile Val Phe Arg Ile
        465                 470                 475
aat ttc tag ttaaggttta aatgctagag tagcttaaaa agttgtcata           1791
Asn Phe  ＊
    480
gtttcagtag gtcataggga gatgagtttg tatgctgtac tatgcagcgt ttaaagttag 1851
tgggttttgt gattttttat tgaatattgc tgtctgttac aaagtcagtt aaaggtacgt 1911
tttaatattt aagttattct atcttggaga taaaatctgt atgtgcaatt caccggtatt 1971
accagtttat tatgtaaaca agagatttgg catgacatgt tctgtatgtt tcagggaaaa 2031
atgtctttaa tgctttttca agaactaaca cagttattcc tatactggat tttaggtctc 2091
tgaagaactg ctggtgttta ggaataagaa tgtgcatgaa gcctaaaata ccaagaaagc 2151
ttatactgaa tttaagcaaa gaaataaagg agaaaagaga agaatctgag aattggggag 2211
gcatagattc ttataaaaat cacaaaattt gttgtaaatt agaggggaga aatttagaat 2271
taagtataaa aaggcagaat tagtatagag tacattcatt aaacattttt gtcaggatta 2331
tttcccgtaa aaacgtagtg agcacttttc atatactaat ttagttgtac atttaacttt 2391
gtataataca gaaatctaaa tatatttaat gaattcaagc aatatatcac ttgaccaaga 2451
aattggaatt tcaaaatgtt cgtgcgggta tataccagat gagtacagtg agtagtttta 2511
tgtatcacca gactgggtta ttgccaagtt atatatcacc aaaagctgta tgactggatg 2571
ttctggttac ctggtttaca aaattatcag agtagtaaaa ctttgatata tatgaggata 2631
ttaaaactac actaagtatc atttgattcg attcagaaag tactttgata tctctcagtg 2691
cttcagtgct atcattgtga gcaattgtct tttatatacg gtactgtagc catactaggc 2751
ctgtctgtgg cattctctag atgtttcttt tttacacaat aaattcctta tatcagcttg 2811
<210>24
<211>480
<212>PRT
<213>人
<400>24
Met Gly Ile Gln Val Pro Leu Asn Ala Thr Glu Phe Asn Tyr Leu Cys
 1               5                  10                  15
Pro Ala Ile Ile Asn Gln Ile Asp Ala Arg Ser Cys Leu Ile His Thr
            20                  25                  30
Ser Glu Lys Lys Ala Glu Ile Pro Pro Lys Thr Tyr Ser Leu Gln Ile
        35                  40                  45
Ala Trp Val Gly Gly Phe Ile Ala Ile Ser Ile Ile Ser Phe Leu Ser
    50                  55                  60
Leu Leu Gly Val Ile Leu Val Pro Leu Met Asn Arg Val Phe Phe Lys
65                  70                  75                  80
Phe Leu Leu Ser Phe Leu Val Ala Leu Ala Val Gly Thr Leu Ser Gly
                85                  90                  95
Asp Ala Phe Leu His Leu Leu Pro His Ser His Ala Ser His His His
            100                 105                 110
Ser His Ser His Glu Glu Pro Ala Met Glu Met Lys Arg Gly Pro Leu
        115                 120                 125
Phe Ser His Leu Ser Ser Gln Asn Ile Glu Glu Ser Ala Tyr Phe Asp
    130                 135                 140
Ser Thr Trp Lys Gly Leu Thr Ala Leu Gly Gly Leu Tyr Phe Met Phe
145                 150                 155                 160
Leu Val Glu His Val Leu Thr Leu Ile Lys Gln Phe Lys Asp Lys Lys
                165                 170                 175
Lys Lys Asn Gln Lys Lys Pro Glu Asn Asp Asp Asp Val Glu Ile Lys
            180                 185                 190
Lys Gln Leu Ser Lys Tyr Glu Ser Gln Leu Ser Thr Asn Glu Glu Lys
        195                 200                 205
Val Asp Thr Asp Asp Arg Thr Glu Gly Tyr Leu Arg Ala Asp Ser Gln
    210                 215                 220
Glu Pro Ser His Phe Asp Ser Gln Gln Pro Ala Val Leu Glu Glu Glu
225                 230                 235                 240
Glu Val Met Ile Ala His Ala His Pro Gln Glu Val Tyr Asn Glu Tyr
                245                 250                 255
Val Pro Arg Gly Cys Lys Asn Lys Cys His Ser His Phe His Asp Thr
            260                 265                 270
Leu Gly Gln Ser Asp Asp Leu Ile His His His His Asp Tyr His His
        275                 280                 285
Ile Leu His His His His His Gln Asn His His Pro His Ser His Ser
    290                 295                 300
Gln Arg Tyr Ser Arg Glu Glu Leu Lys Asp Ala Gly Val Ala Thr Leu
305                 310                 315                 320
Ala Trp Met Val Ile Met Gly Asp Gly Leu His Asn Phe Ser Asp Gly
                325                 330                 335
Leu Ala Ile Gly Ala Ala Phe Thr Glu Gly Leu Ser Ser Gly Leu Ser
            340                 345                 350
Thr Ser Val Ala Val Phe Cys His Glu Leu Pro His Glu Leu Gly Asp
        355                 360                 365
Phe Ala Val Leu Leu Lys Ala Gly Met Thr Val Lys Gln Ala Val Leu
    370                 375                 380
Tyr Asn Ala Leu Ser Ala Met Leu Ala Tyr Leu Gly Met Ala Thr Gly
385                 390                 395                 400
Ile Phe Ile Gly His Tyr Ala Glu Asn Val Ser Met Trp Ile Phe Ala
                405                 410                 415
Leu Thr Ala Gly Leu Phe Met Tyr Val Ala Leu Val Asp Met Val Pro
            420                 425                 430
Glu Met Leu His Asn Asp Ala Ser Asp His Gly Cys Ser Arg Trp Gly
        435                 440                 445
Tyr Phe Phe Leu Gln Asn Ala Gly Met Leu Leu Gly Phe Gly Ile Met
    450                 455                 460
Leu Leu Ile Ser Ile Phe Glu His Lys Ile Val Phe Arg Ile Asn Phe
465                 470                 475                 480
<210>25
<211>2260
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(23)...(1489)
<400>25
aagcccagca gccccggggc gg atg gct cca gca gca tgg cta cga agt gca   52
                         Met Ala Pro Ala Ala Trp Leu Arg Ser Ala
                          1               5                   10
gct gct cga gca cta cta cca cct atg ctg ctg ctg ctg ctc cag ccg   100
Ala Ala Arg Ala Leu Leu Pro Pro Met Leu Leu Leu Leu Leu Gln Pro
                 15                  20                  25
ccg ccg ctg ctg gcc cgg gct ctg ccg ccg gac gtc cac cac ctc cat   148
Pro Pro Leu Leu Ala Arg Ala Leu Pro Pro Asp Val His His Leu His
             30                  35                  40
gcc gag agg agg ggg cca cag ccc tgg cat gca gcc ctg ccc agt agc   196
Ala Glu Arg Arg Gly Pro Gln Pro Trp His Ala Ala Leu Pro Ser Ser
         45                  50                  55
ccg gca cct gcc cct gcc acg cag gaa gcc ccc cgg cct gcc agc agc   244
Pro Ala Pro Ala Pro Ala Thr Gln Glu Ala Pro Arg Pro Ala Ser Ser
     60                  65                  70
ctc agg cct ccc cgc tgt ggc gtg ccc gac cca tct gat ggg ctg agt    292
Leu Arg Pro Pro Arg Cys Gly Val Pro Asp Pro Ser Asp Gly Leu Ser
 75                  80                  85                  90
gcc cgc aac cga cag aag agg ttc gtg ctt tct ggc ggg cgc tgg gag    340
Ala Arg Asn Arg Gln Lys Arg Phe Val Leu Ser Gly Gly Arg Trp Glu
                 95                 100                 105
aag acg gac ctc acc tac agg atc ctt cgg ttc cca tgg cag ttg gtg    388
Lys Thr Asp Leu Thr Tyr Arg Ile Leu Arg Phe Pro Trp Gln Leu Val
            110                 115                 120
cag gag cag gtg cgg cag acg atg gca gag gcc cta aag gta tgg agc    436
Gln Glu Gln Val Arg Gln Thr Met Ala Glu Ala Leu Lys Val Trp Ser
        125                 130                 135
gat gtg acg cca ctc acc ttt act gag gtg cac gag ggc cgt gct gac    484
Asp Val Thr Pro Leu Thr Phe Thr Glu Val His Glu Gly Arg Ala Asp
    140                 145                 150
atc atg atc gac ttc gcc agg tac tgg cat ggg gac gac ctg ccg ttt    532
Ile Met Ile Asp Phe Ala Arg Tyr Trp His Gly Asp Asp Leu Pro Phe
155                 160                 165                 170
gat ggg cct ggg ggc atc ctg gcc cat gcc ttc ttc ccc aag act cac    580
Asp Gly Pro Gly Gly Ile Leu Ala His Ala Phe Phe Pro Lys Thr His
                175                 180                 185
cga gaa ggg gat gtc cac ttc gac tat gat gag acc tgg act atc ggg    628
Arg Glu Gly Asp Val His Phe Asp Tyr Asp Glu Thr Trp Thr Ile Gly
            190                 195                 200
gat gac cag ggc aca gac ctg ctg cag gtg gca gcc cat gaa ttt ggc    676
Asp Asp Gln Gly Thr Asp Leu Leu Gln Val Ala Ala His Glu Phe Gly
        205                 210                 215
cac gtg ctg ggg ctg cag cac aca aca gca gcc aag gcc ctg atg tcc    724
His Val Leu Gly Leu Gln His Thr Thr Ala Ala Lys Ala Leu Met Ser
    220                 225                 230
gcc ttc tac acc ttt cgc tac cca ctg agt ctc agc cca gat gac tgc    772
Ala Phe Tyr Thr Phe Arg Tyr Pro Leu Ser Leu Ser Pro Asp Asp Cys
235                 240                 245                 250
agg ggc gtt caa cac cta tat ggc cag ccc tgg ccc act gtc acc tcc    820
Arg Gly Val Gln His Leu Tyr Gly Gln Pro Trp Pro Thr Val Thr Ser
                255                 260                 265
agg acc cca gcc ctg ggc ccc cag gct ggg ata gac acc aat gag att    868
Arg Thr Pro Ala Leu Gly Pro Gln Ala Gly Ile Asp Thr Asn Glu Ile
            270                 275                 280
gca ccg ctg gag cca gac gcc ccg cca gat gcc tgt gag gcc tcc ttt    916
Ala Pro Leu Glu Pro Asp Ala Pro Pro Asp Ala Cys Glu Ala Ser Phe
        285                 290                 295
gac gcg gtc tcc acc atc cga ggc gag ctc ttt ttc ttc aaa gcg ggc    964
Asp Ala Val Ser Thr Ile Arg Gly Glu Leu Phe Phe Phe Lys Ala Gly
    300                 305                 310
ttt gtg tgg cgc ctc cgt ggg ggc cag ctg cag ccc ggc tac cca gca    1012
Phe Val Trp Arg Leu Arg Gly Gly Gln Leu Gln Pro Gly Tyr Pro Ala
315                 320                 325                 330
ttg gcc tct cgc cac tgg cag gga ctg ccc agc cct gtg gac gct gcc    1060
Leu Ala Ser Arg His Trp Gln Gly Leu Pro Ser Pro Val Asp Ala Ala
                335                 340                 345
ttc gag gat gcc cag ggc cac att tgg ttc ttc caa ggt gct cag tac    1108
Phe Glu Asp Ala Gln Gly His Ile Trp Phe Phe Gln Gly Ala Gln Tyr
            350                 355                 360
tgg gtg tac gac ggt gaa aag cca gtc ctg ggc ccc gca ccc ctc acc    1156
Trp Val Tyr Asp Gly Glu Lys Pro Val Leu Gly Pro Ala Pro Leu Thr
        365                 370                 375
gag ctg ggc ctg gtg agg ttc ccg gtc cat gct gcc ttg gtc tgg ggt    1204
Glu Leu Gly Leu Val Arg Phe Pro Val His Ala Ala Leu Val Trp Gly
    380                 385                 390
ccc gag aag aac aag atc tac ttc ttc cga ggc agg gac tac tgg cgt    1252
Pro Glu Lys Asn Lys Ile Tyr Phe Phe Arg Gly Arg Asp Tyr Trp Arg
395                 400                 405                 410
ttc cac ccc agc acc cgg cgt gta gac agt ccc gtg ccc cgc agg gcc    1300
Phe His Pro Ser Thr Arg Arg Val Asp Ser Pro Val Pro Arg Arg Ala
                415                 420                 425
act gac tgg aga ggg gtg ccc tct gag atc gac gct gcc ttc cag gat    1348
Thr Asp Trp Arg Gly Val Pro Ser Glu Ile Asp Ala Ala Phe Gln Asp
            430                 435                 440
gct gat ggc tat gcc tac ttc ctg cgc ggc cgc ctc tac tgg aag ttt    1396
Ala Asp Gly Tyr Ala Tyr Phe Leu Arg Gly Arg Leu Tyr Trp Lys Phe
        445                 450                 455
gac cct gtg aag gtg aag gct ctg gaa ggc ttc ccc cgt ctc gtg ggt    1444
Asp Pro Val Lys Val Lys Ala Leu Glu Gly Phe Pro Arg Leu Val Gly
    460                 465                 470
cct gac ttc ttt ggc tgt gcc gag cct gcc aac act ttc ctc tga        1489
Pro Asp Phe Phe Gly Cys Ala Glu Pro Ala Asn Thr Phe Leu  ＊
475                 480                 485
ccatggcttg gatgccctca ggggtgctga cccctgccag gccacgaata tcaggctaga  1549
gacccatggc catctttgtg gctgtgggca ccaggcatgg gactgagccc atgtctcctg  1609
cagggggatg gggtggggta caaccaccat gacaactgcc gggagggcca cgcaggtcgt  1669
ggtcacctgc cagcgactgt ctcagactgg gcagggaggc tttggcatga cttaagagga  1729
agggcagtct tgggacccgc tatgcaggtc ctggcaaacc tggctgccct gtctcatccc  1789
tgtccctcag ggtagcacca tggcaggact gggggaactg gagtgtcctt gctgtatccc  1849
tgttgtgagg ttccttccag gggctggcac tgaagcaagg gtgctggggc cccatggcct  1909
tcagccctgg ctgagcaact gggctgtagg gcagggccac ttcctgaggt caggtcttgg  1969
taggtgcctg catctgtctg ccttctggct gacaatcctg gaaatctgtt ctccagaatc  2029
caggccaaaa agttcacagt caaatgggga ggggtattct tcatgcagga gaccccaggc  2089
cctggaggct gcaacatacc tcaatcctgt cccaggccgg atcctcctga agcccttttc  2149
gcagcactgc tatcctccaa agccattgta aatgtgtgta cagtgtgtat aaaccttctt  2209
cttctttttt ttttttaaac tgaggattgt cattaaacac agttgttttc t           2260
<210>26
<211>488
<212>PRT
<213>人
<400>26
Met Ala Pro Ala Ala Trp Leu Arg Ser Ala Ala Ala Arg Ala Leu Leu
 1               5                  10                  15
Pro Pro Met Leu Leu Leu Leu Leu Gln Pro Pro Pro Leu Leu Ala Arg
            20                  25                  30
Ala Leu Pro Pro Asp Val His His Leu His Ala Glu Arg Arg Gly Pro
        35                  40                  45
Gln Pro Trp His Ala Ala Leu Pro Ser Ser Pro Ala Pro Ala Pro Ala
    50                  55                  60
Thr Gln Glu Ala Pro Arg Pro Ala Ser Ser Leu Arg Pro Pro Arg Cys
65                  70                  75                  80
Gly Val Pro Asp Pro Ser Asp Gly Leu Ser Ala Arg Asn Arg Gln Lys
                85                  90                  95
Arg Phe Val Leu Ser Gly Gly Arg Trp Glu Lys Thr Asp Leu Thr Tyr
            100                 105                 110
Arg Ile Leu Arg Phe Pro Trp Gln Leu Val Gln Glu Gln Val Arg Gln
        115                 120                 125
Thr Met Ala Glu Ala Leu Lys Val Trp Ser Asp Val Thr Pro Leu Thr
    130                 135                 140
Phe Thr Glu Val His Glu Gly Arg Ala Asp Ile Met Ile Asp Phe Ala
145                 150                 155                 160
Arg Tyr Trp His Gly Asp Asp Leu Pro Phe Asp Gly Pro Gly Gly Ile
                165                 170                 175
Leu Ala His Ala Phe Phe Pro Lys Thr His Arg Glu Gly Asp Val His
            180                 185                 190
Phe Asp Tyr Asp Glu Thr Trp Thr Ile Gly Asp Asp Gln Gly Thr Asp
        195                 200                 205
Leu Leu Gln Val Ala Ala His Glu Phe Gly His Val Leu Gly Leu Gln
    210                 215                 220
His Thr Thr Ala Ala Lys Ala Leu Met Ser Ala Phe Tyr Thr Phe Arg
225                 230                 235                 240
Tyr Pro Leu Ser Leu Ser Pro Asp Asp Cys Arg Gly Val Gln His Leu
                245                 250                 255
Tyr Gly Gln Pro Trp Pro Thr Val Thr Ser Arg Thr Pro Ala Leu Gly
            260                 265                 270
Pro Gln Ala Gly Ile Asp Thr Asn Glu Ile Ala Pro Leu Glu Pro Asp
        275                 280                 285
Ala Pro Pro Asp Ala Cys Glu Ala Ser Phe Asp Ala Val Ser Thr Ile
    290                 295                 300
Arg Gly Glu Leu Phe Phe Phe Lys Ala Gly Phe Val Trp Arg Leu Arg
305                 310                 315                 320
Gly Gly Gln Leu Gln Pro Gly Tyr Pro Ala Leu Ala Ser Arg His Trp
                325                 330                 335
Gln Gly Leu Pro Ser Pro Val Asp Ala Ala Phe Glu Asp Ala Gln Gly
            340                 345                 350
His Ile Trp Phe Phe Gln Gly Ala Gln Tyr Trp Val Tyr Asp Gly Glu
        355                 360                 365
Lys Pro Val Leu Gly Pro Ala Pro Leu Thr Glu Leu Gly Leu Val Arg
    370                 375                 380
Phe Pro Val His Ala Ala Leu Val Trp Gly Pro Glu Lys Asn Lys Ile
385                 390                 395                 400
Tyr Phe Phe Arg Gly Arg Asp Tyr Trp Arg Phe His Pro Ser Thr Arg
                405                 410                 415
Arg Val Asp Ser Pro Val Pro Arg Arg Ala Thr Asp Trp Arg Gly Val
            420                 425                 430
Pro Ser Glu Ile Asp Ala Ala Phe Gln Asp Ala Asp Gly Tyr Ala Tyr
        435                 440                 445
Phe Leu Arg Gly Arg Leu Tyr Trp Lys Phe Asp Pro Val Lys Val Lys
    450                 455                 460
Ala Leu Glu Gly Phe Pro Arg Leu Val Gly Pro Asp Phe Phe Gly Cys
465                 470                 475                 480
Ala Glu Pro Ala Asn Thr Phe Leu
                485
<210>27
<211>2778
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(272)...(1426)
<400>27
agcggaatct ttaggatctg agcaggagaa ataccagcgg atcttcccca ctctgctccc  60
ttccattccc acccttcctt ctttaataag caggagcgaa aaagacaaat tccaaagagg 120
attgttcagt tcaagggaat gaagaattca gaataatttt ggtaaatgga ttccaatatg 180
gggaataaga ataagctgaa cagttgacct gctttgaaga aacatactgt ccatttgtct 240
aaaataatct ataacaacca aaccaatcaa a atg aat tca aca tta ttt tcc    292
                                   Met Asn Ser Thr Leu Phe Ser
                                    1               5
cag gtt gaa aat cat tca gtc cac tct aat ttc tca gag aag aat gcc   340
Gln Val Glu Asn His Ser Val His Ser Asn Phe Ser Glu Lys Asn Ala
         10                  15                  20
cag ctt ctg gct ttt gaa aat gat gat tgt cat ctg ccc ttg gcc atg   388
Gln Leu Leu Ala Phe Glu Asn Asp Asp Cys His Leu Pro Leu Ala Met
     25                  30                  35
ata ttt acc tta gct ctt gct tat gga gct gtg atc att ctt ggt gtc   436
Ile Phe Thr Leu Ala Leu Ala Tyr Gly Ala Val Ile Ile Leu Gly Val
 40                  45                  50                  55
tct gga aac ctg gcc ttg atc ata atc atc ttg aaa caa aag gag atg   484
Ser Gly Asn Leu Ala Leu Ile Ile Ile Ile Leu Lys Gln Lys Glu Met
                 60                  65                  70
aga aat gtt acc aac atc ctg att gtg aac ctt tcc ttc tca gac ttg   532
Arg Asn Val Thr Asn Ile Leu Ile Val Asn Leu Ser Phe Ser Asp Leu
             75                  80                  85
ctt gtt gcc atc atg tgt ctc ccc ttt aca ttt gtc tac aca tta atg   580
Leu Val Ala Ile Met Cys Leu Pro Phe Thr Phe Val Tyr Thr Leu Met
         90                  95                 100
gac cac tgg gtc ttt ggt gag gcg atg tgt aag ttg aat cct ttt gtg   628
Asp His Trp Val Phe Gly Glu Ala Met Cys Lys Leu Asn Pro Phe Val
    105                 110                 115
caa tgt gtt tca atc act gtg tcc att ttc tct ctg gtt ctc att gct   676
Gln Cys Val Ser Ile Thr Val Ser Ile Phe Ser Leu Val Leu Ile Ala
120                 125                 130                 135
gtg gaa cga cat cag ctg ata atc aac cct cga ggg tgg aga cca aat    724
Val Glu Arg His Gln Leu Ile Ile Asn Pro Arg Gly Trp Arg Pro Asn
                140                 145                 150
aat aga cat gct tat gta ggt att gct gtg att tgg gtc ctt gct gtg    772
Asn Arg His Ala Tyr Val Gly Ile Ala Val Ile Trp Val Leu Ala Val
            155                 160                 165
gct tct tct ttg cct ttc ctg atc tac caa gta atg act gat gag ccg    820
Ala Ser Ser Leu Pro Phe Leu Ile Tyr Gln Val Met Thr Asp Glu Pro
        170                 175                 180
ttc caa aat gta aca ctt gat gcg tac aaa gac aaa tac gtg tgc ttt    868
Phe Gln Asn Val Thr Leu Asp Ala Tyr Lys Asp Lys Tyr Val Cys Phe
    185                 190                 195
gat caa ttt cca tcg gac tct cat agg ttg tct tat acc act ctc ctc    916
Asp Gln Phe Pro Ser Asp Ser His Arg Leu Ser Tyr Thr Thr Leu Leu
200                 205                 210                 215
ttg gtg ctg cag tat ttt ggt cca ctt tgt ttt ata ttt att tgc tac    964
Leu Val Leu Gln Tyr Phe Gly Pro Leu Cys Phe Ile Phe Ile Cys Tyr
                220                 225                 230
ttc aag ata tat ata cgc cta aaa agg aga aac aac atg atg gac aag   1012
Phe Lys Ile Tyr Ile Arg Leu Lys Arg Arg Asn Asn Met Met Asp Lys
            235                 240                 245
atg aga gac aat aag tac agg tcc agt gaa acc aaa aga atc aat atc   1060
Met Arg Asp Asn Lys Tyr Arg Ser Ser Glu Thr Lys Arg Ile Asn Ile
        250                 255                 260
atg ctg ctc tcc att gtg gta gca ttt gca gtc tgc tgg ctc cct ctt   1108
Met Leu Leu Ser Ile Val Val Ala Phe Ala Val Cys Trp Leu Pro Leu
    265                 270                 275
acc atc ttt aac act gtg ttt gat tgg aat cat cag atc att gct acc   1156
Thr Ile Phe Asn Thr Val Phe Asp Trp Asn His Gln Ile Ile Ala Thr
280                 285                 290                 295
tgc aac cac aat ctg tta ttc ctg ctc tgc cac ctc aca gca atg ata   1204
Cys Asn His Asn Leu Leu Phe Leu Leu Cys His Leu Thr Ala Met Ile
                300                 305                 310
tcc act tgt gtc aac ccc ata ttt tat ggg ttc ctg aac aaa aac ttc   1252
Ser Thr Cys Val Asn Pro Ile Phe Tyr Gly Phe Leu Asn Lys Asn Phe
            315                 320                 325
cag aga gac ttg cag ttc ttc ttc aac ttt tgt gat ttc cgg tct cgg   1300
Gln Arg Asp Leu Gln Phe Phe Phe Asn Phe Cys Asp Phe Arg Ser Arg
        330                 335                 340
gat gat gat tat gaa aca ata gcc atg tcc acg atg cac aca gat gtt   1348
Asp Asp Asp Tyr Glu Thr Ile Ala Met Ser Thr Met His Thr Asp Val
    345                 350                 355
tcc aaa act tct ttg aag caa gca agc cca gtc gca ttt aaa aaa atc   1396
Ser Lys Thr Ser Leu Lys Gln Ala Ser Pro Val Ala Phe Lys Lys Ile
360                 365                 370                 375
aac aac aat gat gat aat gaa aaa atc tga aactacttat agcctatggt     1446
Asn Asn Asn Asp Asp Asn Glu Lys Ile  ＊
                380
cccggatgac atctgtttaa aaacaagcac aacctgcaac atactttgat tacctgttct 1506
cccaaggaat ggggttgaaa tcatttgaaa atgactaaga ttttcttgtc ttgcttttta 1566
ctgcttttgt tgtagttgtc ataattacat ttggaacaaa aggtgtgggc tttggggtct 1626
tctggaaata gttttgacca gacatctttg aagtgctttt tgtgaattta tgcatataat 1686
ataaagactt ttatactgta cttattggaa tgaaatttct ttaaagtatt actattaact 1746
gacttcagaa gtacctgcca tccaatacgg tcattagatt gggtcatctt gattagatta 1806
gattagatta gattgtcaac agattgggcc atccttactt tatgataggc atcattttag 1866
tgtgttacaa tagtaacagt atgcaaaagc agcattcagg agccgaaaga tagtctgaag 1926
tcattcagaa gtggtttgag gtttctgttt tttggtggtt tttgtttgtt tttttttttt 1986
caccttaagg gaggatttaa tttgctccca actgattgtc acttaaatga aaatttaaaa 2046
atgaataaaa agacatactt ctcagctgca aatattatgg agaattgggg cacccacagg 2106
aatgaagaga gaaagcagct ccctaacttc aaaaccattt tggtacctga caacaagagc 2166
attttagagt aattaattta ataaagtaaa ttagtattgc tgcaaatagc taaattatat 2226
ttatttgaat tgatggtcaa gagattttcc atttttttta cagactgttc agtgtttgtc 2286
aagctttctg gcataaatat gtactcaaaa ggcatttccg cttacaattt gtagaaacac 2346
aaaatgcgtt ttccatacag cagtgcctat atagtgactg atttttaact ttcaatgtcc 2406
atctttcaaa ggaagtaaca ccaaggtaca atgttaaagg aatattcact ttacctagca 2466
gggaaaaata cacaaaaact gcagatactt catatagccc attttaactt gtataaactg 2526
tgtgacttgt ggcgtcttat aaataatgca ctgtaaagat tactgaatag ttgtgtcatg 2586
ttaatgtgcc taatttcatg tatcttgtaa tcatgattga gcctcagaat catttggaga 2646
aactatattt taaagaacaa gacatacttc aatgtattat acagataaag tattacatgt 2706
gtttgatttt aaaagggcgg acattttatt aaaatcaata ttgtttttgc tttttcaaaa 2766
aaaaaaaaaa aa                                                     2778
<210>28
<211>384
<212>PRT
<213>人
<400>28
Met Asn Ser Thr Leu Phe Ser Gln Val Glu Asn His Ser Val His Ser
 1               5                  10                  15
Asn Phe Ser Glu Lys Asn Ala Gln Leu Leu Ala Phe Glu Asn Asp Asp
            20                  25                  30
Cys His Leu Pro Leu Ala Met Ile Phe Thr Leu Ala Leu Ala Tyr Gly
        35                  40                  45
Ala Val Ile Ile Leu Gly Val Ser Gly Asn Leu Ala Leu Ile Ile Ile
    50                  55                  60
Ile Leu Lys Gln Lys Glu Met Arg Asn Val Thr Asn Ile Leu Ile Val
65                  70                  75                  80
Asn Leu Ser Phe Ser Asp Leu Leu Val Ala Ile Met Cys Leu Pro Phe
                85                  90                  95
Thr Phe Val Tyr Thr Leu Met Asp His Trp Val Phe Gly Glu Ala Met
            100                 105                 110
Cys Lys Leu Asn Pro Phe Val Gln Cys Val Ser Ile Thr Val Ser Ile
        115                 120                 125
Phe Ser Leu Val Leu Ile Ala Val Glu Arg His Gln Leu Ile Ile Asn
    130                 135                 140
Pro Arg Gly Trp Arg Pro Asn Asn Arg His Ala Tyr Val Gly Ile Ala
145                 150                 155                 160
Val Ile Trp Val Leu Ala Val Ala Ser Ser Leu Pro Phe Leu Ile Tyr
                165                 170                 175
Gln Val Met Thr Asp Glu Pro Phe Gln Asn Val Thr Leu Asp Ala Tyr
            180                 185                 190
Lys Asp Lys Tyr Val Cys Phe Asp Gln Phe Pro Ser Asp Ser His Arg
        195                 200                 205
Leu Ser Tyr Thr Thr Leu Leu Leu Val Leu Gln Tyr Phe Gly Pro Leu
    210                 215                 220
Cys Phe Ile Phe Ile Cys Tyr Phe Lys Ile Tyr Ile Arg Leu Lys Arg
225                 230                 235                 240
Arg Asn Asn Met Met Asp Lys Met Arg Asp Asn Lys Tyr Arg Ser Ser
                245                 250                 255
Glu Thr Lys Arg Ile Asn Ile Met Leu Leu Ser Ile Val Val Ala Phe
            260                 265                 270
Ala Val Cys Trp Leu Pro Leu Thr Ile Phe Asn Thr Val Phe Asp Trp
        275                 280                 285
Asn His Gln Ile Ile Ala Thr Cys Asn His Asn Leu Leu Phe Leu Leu
    290                 295                 300
Cys His Leu Thr Ala Met Ile Ser Thr Cys Val Asn Pro Ile Phe Tyr
305                 310                 315                 320
Gly Phe Leu Asn Lys Asn Phe Gln Arg Asp Leu Gln Phe Phe Phe Asn
                325                 330                 335
Phe Cys Asp Phe Arg Ser Arg Asp Asp Asp Tyr Glu Thr Ile Ala Met
            340                 345                 350
Ser Thr Met His Thr Asp Val Ser Lys Thr Ser Leu Lys Gln Ala Ser
        355                 360                 365
Pro Val Ala Phe Lys Lys Ile Asn Asn Asn Asp Asp Asn Glu Lys Ile
    370                 375                 380
<210>29
<211>2881
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(241)...(1005)
<400>29
ttttcacttt aaagagttct gtgagtcaga agtcattttg actgccctca ataaaattag   60
taatgcaatt ggtcattttc tctttacaga ttgttcagtt caagggaatg aagaattcag  120
aataattttg gtaaatggat tccaatatcg ggaataagaa taagctgaac agttgacctg  180
ctttgaagaa acatactgtc catttgtcta aaataatcta taacaaccaa accaatcaaa  240
atg aat tca aca tta ttt tcc cag gtt gaa aat cat tca gtc cac tct    288
Met Asn Ser Thr Leu Phe Ser Gln Val Glu Asn His Ser Val His Ser
 1               5                   10                  15
aat ttc tca gag aag aat gcc cag ctt ctg gct ttt gaa aat gat gat    336
Asn Phe Ser Glu Lys Asn Ala Gln Leu Leu Ala Phe Glu Asn Asp Asp
             20                  25                  30
tgt cat ctg ccc ttg gcc atg ata ttt acc tta gct ctt gct tat gga    384
Cys His Leu Pro Leu Ala Met Ile Phe Thr Leu Ala Leu Ala Tyr Gly
        35                  40                  45
gct gtg atc att ctt ggt gtc tct gga aac ctg gcc ttg atc ata atc    432
Ala Val Ile Ile Leu Gly Val Ser Gly Asn Leu Ala Leu Ile Ile Ile
     50                  55                  60
atc ttg aaa caa aag gag atg aga aat gtt acc aac atc ctg att gtg    480
Ile Leu Lys Gln Lys Glu Met Arg Asn Val Thr Asn Ile Leu Ile Val
 65                  70                  75                  80
aac ctt tcc ttc tca gac ttg ctt gtt gcc atc atg tgt ctc ccc ttt    528
Asn Leu Ser Phe Ser Asp Leu Leu Val Ala Ile Met Cys Leu Pro Phe
                 85                  90                  95
aca ttt gtc tac aca tta atg gac cac tgg gtc ttt ggt gag gcg atg    576
Thr Phe Val Tyr Thr Leu Met Asp His Trp Val Phe Gly Glu Ala Met
            100                 105                 110
tgt aag ttg aat cct ttt gtg caa tgt gtt tca atc act gtg tcc att    624
Cys Lys Leu Asn Pro Phe Val Gln Cys Val Ser Ile Thr Val Ser Ile
        115                 120                 125
ttc tct ctg gtt ctc att gct gtg gaa cga cat cag ctg ata atc aac    672
Phe Ser Leu Val Leu Ile Ala Val Glu Arg His Gln Leu Ile Ile Asn
    130                 135                 140
cct cga ggg tgg aga cca aat aat aga cat gct tat gta ggt att gct    720
Pro Arg Gly Trp Arg Pro Asn Asn Arg His Ala Tyr Val Gly Ile Ala
145                 150                 155                 160
gtg att tgg gtc ctt gct gtg gct tct tct ttg cct ttc ctg atc tac    768
Val Ile Trp Val Leu Ala Val Ala Ser Ser Leu Pro Phe Leu Ile Tyr
                165                 170                 175
caa gta atg act gat gag ccg ttc caa aat gta aca ctt gat gcg tac    816
Gln Val Met Thr Asp Glu Pro Phe Gln Asn Val Thr Leu Asp Ala Tyr
            180                 185                 190
aaa gac aaa tac gtg tgc ttt gat caa ttt cca tcg gac tct cat agg    864
Lys Asp Lys Tyr Val Cys Phe Asp Gln Phe Pro Ser Asp Ser His Arg
        195                 200                 205
ttg tct tat acc act ctc ctc ttg gtg ctg cag tat ttt ggt cca ctt    912
Leu Ser Tyr Thr Thr Leu Leu Leu Val Leu Gln Tyr Phe Gly Pro Leu
    210                 215                 220
tgt ttt ata ttt att tgc tac ttc aag gta aga aaa ctt ttt ttc tat    960
Cys Phe Ile Phe Ile Cys Tyr Phe Lys Val Arg Lys Leu Phe Phe Tyr
225                 230                 235                 240
cat ttc cat ttt tac ctt ctt tac aca gaa ttc ctc atc aaa tga       1005
His Phe His Phe Tyr Leu Leu Tyr Thr Glu Phe Leu Ile Lys  ＊
                245                 250
gtgtttctat ttaaactttt ttcttccata gatatatata cgcctaaaaa ggagaaacaa 1065
catgatggac aagatgagag acaataagta caggtccagt gaaaccaaaa gaatcaatat 1125
catgctgctc tccattgtgg tagcatttgc agtctgctgg ctccctctta ccatctttaa 1185
cactgtgttt gattggaatc atcagatcat tgctacctgc aaccacaatc tgttattcct 1245
gctctgccac ctcacagcaa tgatatccac ttgtgtcaac cccatatttt atgggttcct 1305
gaacaaaaac ttccagagag acttgcagtt cttcttcaac ttttgtgatt tccggtctcg 1365
ggatgatgat tatgaaacaa tagccatgtc cacgatgcac acagatgttt ccaaaacttc 1425
tttgaagcaa gcaagcccag tcgcatttaa aaaaatcaac aacaatgatg ataatgaaaa 1485
aatctgaaac tacttatagc ctatggtccc ggatgacatc tgtttaaaaa caagcacaac 1545
ctgcaacata ctttgattac ctgttctccc aaggaatggg gttgaaatca tttgaaaatg 1605
actaagattt tcttgtcttg ctttttactg cttttgttgt agttgtcata attacatttg 1665
gaacaaaagg tgtgggcttt ggggtcttct ggaaatagtt ttgaccagac atctttgaag 1725
tgctttttgt gaatttatgc atataatata aagactttta tactgtactt attggaatga 1785
aatttcttta aagtattacg atgcgctgac ttcagaagta cctgccatcc aatacggtca 1845
ttagattggg tcatcttgat tagattagat tagattagat tgtcaacaga ttgggccatc 1905
cttactttat gataggcatc attttagtgt gttacaatag taacagtatg caaaagcagc 1965
attcaggagc cgaaagatag tcttgaagtc attcagaagt ggtttgaggt ttctgttttt 2025
tggtggtttt tgtttgtttt tttttttttt caccttaagg gaggctttca tttcctcccg 2085
actgattgtc acttaaatca aaatttaaaa atgaataaaa agacatactt ctcagctgca 2145
aatattatgg agaattgggc acccacagga atgaagagag aaagcagctc cccaacttca 2205
aaaccatttt ggtacctgac aacaagagca ttttagagta attaatttaa taaagtaaat 2265
tagtattgct gcaaatagct aaattatatt tatttgaatt gatggtcaag agattttcca 2325
ttttttttac agactgttca gtgtttgtca agcttctggt ctaatatgta ctcgaaagac 2385
tttccgctta caatttgtag aaacacaaat atcgttttcc atacagcagt gcctatatag 2445
tgactgattt taactttcaa tgtccatctt tcaaaggaag taacaccaag gtacaatgtt 2505
aaaggaatat tcactttacc tagcagggaa aaatacacaa aaactgcaga tacttcatat 2565
agcccatttt aacttgtata aactgtgtga cttgtggcgt cttataaata atgcactgta 2625
aagattactg aatagttgtg tcatgttaat gtgcctaatt tcatgtatct tgtaatcatg 2685
attgagcctc agaatcattt ggagaaacta tattttaaag aacaagacat acttcaatgt 2745
attatacaga taaagtatta catgtgtttg attttaaaag ggcggacatt ttattaaaat 2805
caatattgtt tttgcttttt ctgaggagtc tctttcagtt tcattttttc tcatcccatg 2865
acttccctcc gatggt                                                 2881
<210>30
<211>254
<212>PRT
<213>人
<400>30
Met Asn Ser Thr Leu Phe Ser Gln Val Glu Asn His Ser Val His Ser
 1               5                  10                  15
Asn Phe Ser Glu Lys Asn Ala Gln Leu Leu Ala Phe Glu Asn Asp Asp
            20                  25                  30
Cys His Leu Pro Leu Ala Met Ile Phe Thr Leu Ala Leu Ala Tyr Gly
        35                  40                  45
Ala Val Ile Ile Leu Gly Val Ser Gly Asn Leu Ala Leu Ile Ile Ile
    50                  55                  60
Ile Leu Lys Gln Lys Glu Met Arg Asn Val Thr Asn Ile Leu Ile Val
65                  70                  75                  80
Asn Leu Ser Phe Ser Asp Leu Leu Val Ala Ile Met Cys Leu Pro Phe
                85                  90                  95
Thr Phe Val Tyr Thr Leu Met Asp His Trp Val Phe Gly Glu Ala Met
            100                 105                 110
Cys Lys Leu Asn Pro Phe Val Gln Cys Val Ser Ile Thr Val Ser Ile
        115                 120                 125
Phe Ser Leu Val Leu Ile Ala Val Glu Arg His Gln Leu Ile Ile Asn
    130                 135                 140
Pro Arg Gly Trp Arg Pro Asn Asn Arg His Ala Tyr Val Gly Ile Ala
145                 150                 155                 160
Val Ile Trp Val Leu Ala Val Ala Ser Ser Leu Pro Phe Leu Ile Tyr
                165                 170                 175
Gln Val Met Thr Asp Glu Pro Phe Gln Asn Val Thr Leu Asp Ala Tyr
            180                 185                 190
Lys Asp Lys Tyr Val Cys Phe Asp Gln Phe Pro Ser Asp Ser His Arg
        195                 200                 205
Leu Ser Tyr Thr Thr Leu Leu Leu Val Leu Gln Tyr Phe Gly Pro Leu
    210                 215                 220
Cys Phe Ile Phe Ile Cys Tyr Phe Lys Val Arg Lys Leu Phe Phe Tyr
225                 230                 235                 240
His Phe His Phe Tyr Leu Leu Tyr Thr Glu Phe Leu Ile Lys
                245                 250
<210>31
<211>2492
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(272)...(700)
<400>31
agcggaatct ttaggatctg agcaggagaa ataccagcgg atcttcccca ctctgctccc   60
ttccattccc acccttcctt ctttaataag caggagcgaa aaagacaaat tccaaagagg  120
attgttcagt tcaagggaat gaagaattca gaataatttt ggtaaatgga ttccaatatg  180
gggaataaga ataagctgaa cagttgacct gctttgaaga aacatactgt ccatttgtct  240
aaaataatct ataacaacca aaccaatcaa a atg aat tca aca tta ttt tcc     292
                                   Met Asn Ser Thr Leu Phe Ser
                                    1               5
cag gtt gaa aat cat tca gtc cac tct aat ttc tca gag aag aat gcc    340
Gln Val Glu Asn His Ser Val His Ser Asn Phe Ser Glu Lys Asn Ala
         10                  15                  20
cag ctt ctg gct ttt gaa aat gat gat tgt cat ctg ccc ttg gcc atg    388
Gln Leu Leu Ala Phe Glu Asn Asp Asp Cys His Leu Pro Leu Ala Met
     25                  30                  35
ata ttt acc tta gct ctt gct tat gga gct gtg atc att ctt ggt gtc    436
Ile Phe Thr Leu Ala Leu Ala Tyr Gly Ala Val Ile Ile Leu Gly Val
 40                  45                  50                  55
tct gga aac ctg gcc ttg atc ata atc atc ttg aaa caa aag gag atg    484
Ser Gly Asn Leu Ala Leu Ile Ile Ile Ile Leu Lys Gln Lys Glu Met
                 60                  65                  70
aga aat gtt acc aac atc ctg att gtg aac ctt tcc ttc tca gac ttg    532
Arg Asn Val Thr Asn Ile Leu Ile Val Asn Leu Ser Phe Ser Asp Leu
             75                  80                  85
ctt gtt gcc atc atg tgt ctc ccc ttt aca ttt gtc tac aca tta atg    580
Leu Val Ala Ile Met Cys Leu Pro Phe Thr Phe Val Tyr Thr Leu Met
         90                  95                 100
gac cac tgg gtc ttt ggt gag gcg atg tgt tgt ctt ata cca ctc tcc    628
Asp His Trp Val Phe Gly Glu Ala Met Cys Cys Leu Ile Pro Leu Ser
    105                 110                 115
tct tgg tgc tgc agt att ttg gtc cac ttt gtt tta tat tta ttt gct    676
Ser Trp Cys Cys Ser Ile Leu Val His Phe Val Leu Tyr Leu Phe Ala
120                 125                 130                 135
act tca aga tat ata tac gcc taa aaaggagaaa caacatgatg gacaagatga   730
Thr Ser Arg Tyr Ile Tyr Ala  ＊
                140
gagacaataa gtacaggtcc agtgaaacca aaagaatcaa tatcatgctg ctctccattg  790
tggtagcatt tgcagtctgc tggctccctc ttaccatctt taacactgtg tttgattgga  850
atcatcagat cattgctacc tgcaaccaca atctgttatt cctgctctgc cacctcacag  910
caatgatatc cacttgtgtc aaccccatat tttatgggtt cctgaacaaa aacttccaga  970
gagacttgca gttcttcttc aacttttgtg atttccggtc tcgggatgat gattatgaaa 1030
caatagccat gtccacgatg cacacagatg tttccaaaac ttctttgaag caagcaagcc 1090
cagtcgcatt taaaaaaatc aacaacaatg atgataatga aaaaatctga aactacttat 1150
agcctatggt cccggatgac atctgtttaa aaacaagcac aacctgcaac atactttgat 1210
tacctgttct cccaaggaat ggggttgaaa tcatttgaaa atgactaaga ttttcttgtc 1270
ttgcttttta ctgcttttgt tgtagttgtc ataattacat ttggaacaaa aggtgtgggc 1330
tttggggtct tctggaaata gttttgacca gacatctttg aagtgctttt tgtgaattta 1390
tgcatataat ataaagactt ttatactgta cttattggaa tgaaatttct ttaaagtatt 1450
actattaact gacttcagaa gtacctgcca tccaatacgg tcattagatt gggtcatctt 1510
gattagatta gattagatta gattgtcaac agattgggcc atccttactt tatgataggc 1570
atcattttag tgtgttacaa tagtaacagt atgcaaaagc agcattcagg agccgaaaga 1630
tagtctgaag tcattcagaa gtggtttgag gtttctgttt tttggtggtt tttgtttgtt 1690
tttttttttt caccttaagg gaggatttaa tttgctccca actgattgtc acttaaatga 1750
aaatttaaaa atgaataaaa agacatactt ctcagctgca aatattatgg agaattgggg 1810
cacccacagg aatgaagaga gaaagcagct ccctaacttc aaaaccattt tggtacctga 1870
caacaagagc attttagagt aattaattta ataaagtaaa ttagtattgc tgcaaatagc 1930
taaattatat ttatttgaat tgatggtcaa gagattttcc atttttttta cagactgttc 1990
agtgtttgtc aagctttctg gcataaatat gtactcaaaa ggcatttccg cttacaattt 2050
gtagaaacac aaaatgcgtt ttccatacag cagtgcctat atagtgactg atttttaact 2110
ttcaatgtcc atctttcaaa ggaagtaaca ccaaggtaca atgttaaagg aatattcact 2170
ttacctagca gggaaaaata cacaaaaact gcagatactt catatagccc attttaactt 2230
gtataaactg tgtgacttgt ggcgtcttat aaataatgca ctgtaaagat tactgaatag 2290
ttgtgtcatg ttaatgtgcc taatttcatg tatcttgtaa tcatgattga gcctcagaat 2350
catttggaga aactatattt taaagaacaa gacatacttc aatgtattat acagataaag 2410
tattacatgt gtttgatttt aaaagggcgg acattttatt aaaatcaata ttgtttttgc 2470
tttttcaaaa aaaaaaaaaa aa                                          2492
<210>32
<211>142
<212>PRT
<213>人
<400>32
Met Asn Ser Thr Leu Phe Ser Gln Val Glu Asn His Ser Val His Ser
 1               5                  10                  15
Asn Phe Ser Glu Lys Asn Ala Gln Leu Leu Ala Phe Glu Asn Asp Asp
            20                  25                  30
Cys His Leu Pro Leu Ala Met Ile Phe Thr Leu Ala Leu Ala Tyr Gly
        35                  40                  45
Ala Val Ile Ile Leu Gly Val Ser Gly Asn Leu Ala Leu Ile Ile Ile
    50                  55                  60
Ile Leu Lys Gln Lys Glu Met Arg Asn Val Thr Asn Ile Leu Ile Val
65                  70                  75                  80
Asn Leu Ser Phe Ser Asp Leu Leu Val Ala Ile Met Cys Leu Pro Phe
                85                  90                  95
Thr Phe Val Tyr Thr Leu Met Asp His Trp Val Phe Gly Glu Ala Met
            100                 105                 110
Cys Cys Leu Ile Pro Leu Ser Ser Trp Cys Cys Ser Ile Leu Val His
        115                 120                 125
Phe Val Leu Tyr Leu Phe Ala Thr Ser Arg Tyr Ile Tyr Ala
    130                 135                 140
<210>33
<211>4458
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(100)...(4125)
<400>33
ctagtctata ccagcaacga ctcctacatc gtccactctg gggatcttag aaagatccat   60
aaagctgcct cccggggaca agtccggaag ctggagaag atg aca aag agg aag     114
                                           Met Thr Lys Arg Lys
                                            1               5
aag acc atc aac ctt aat ata caa gac gcc cag aag agg act gct cta    162
Lys Thr Ile Asn Leu Asn Ile Gln Asp Ala Gln Lys Arg Thr Ala Leu
                 10                  15                  20
cac tgg gcc tgt gtc aat ggc cat gag gaa gta gta aca ttt ctg gta    210
His Trp Ala Cys Val Asn Gly His Glu Glu Val Val Thr Phe Leu Val
             25                  30                  35
gac aga aag tgc cag ctt gac gtc ctt gat ggc gaa cac agg aca cct    258
Asp Arg Lys Cys Gln Leu Asp Val Leu Asp Gly Glu His Arg Thr Pro
         40                  45                  50
ctg atg aag gct cta caa tgc cat cag gag gct tgt gca aat att ctg    306
Leu Met Lys Ala Leu Gln Cys His Gln Glu Ala Cys Ala Asn Ile Leu
     55                  60                  65
ata gat tct ggt gcc gat ata aat ctc gta gat gtg tat ggc aac atg    354
Ile Asp Ser Gly Ala Asp Ile Asn Leu Val Asp Val Tyr Gly Asn Met
 70                  75                  80                  85
gct ctc cat tat gct gtt tat agt gag att ttg tca gtg gtg gca aaa    402
Ala Leu His Tyr Ala Val Tyr Ser Glu Ile Leu Ser Val Val Ala Lys
                 90                  95                 100
ctg ctg tcc cat ggt gca gtc atc gaa gtg cac aac aag gct agc ctc    450
Leu Leu Ser His Gly Ala Val Ile Glu Val His Asn Lys Ala Ser Leu
            105                 110                 115
aca cca ctt tta cta tcc ata acg aaa aga agt gag caa att gtg gaa    498
Thr Pro Leu Leu Leu Ser Ile Thr Lys Arg Ser Glu Gln Ile Val Glu
        120                 125                 130
ttt ttg ctg ata aaa aat gca aat gcg aat gca gtt aat aag tat aaa    546
Phe Leu Leu Ile Lys Asn Ala Asn Ala Asn Ala Val Asn Lys Tyr Lys
    135                 140                 145
tgc aca gcc ctc atg ctt gct gta tgt cat gga tca tca gag ata gtt    594
Cys Thr Ala Leu Met Leu Ala Val Cys His Gly Ser Ser Glu Ile Val
150                 155                 160                 165
ggc atg ctt ctt cag caa aat gtt gac gtc ttt gct gca gat ata tgt    642
Gly Met Leu Leu Gln Gln Asn Val Asp Val Phe Ala Ala Asp Ile Cys
                170                 175                 180
gga gta act gca gaa cat tat gct gtt act tgt gga ttt cat cac att    690
Gly Val Thr Ala Glu His Tyr Ala Val Thr Cys Gly Phe His His Ile
            185                 190                 195
cat gaa caa att atg gaa tat ata cga aaa tta tct aaa aat cat caa    738
His Glu Gln Ile Met Glu Tyr Ile Arg Lys Leu Ser Lys Asn His Gln
        200                 205                 210
aat acc aat cca gaa gga aca tct gca gga aca cct gat gag gct gca    786
Asn Thr Asn Pro Glu Gly Thr Ser Ala Gly Thr Pro Asp Glu Ala Ala
    215                 220                 225
ccc ttg gcg gaa aga aca cct gac aca gct gaa agc ttg gtg gaa aaa    834
Pro Leu Ala Glu Arg Thr Pro Asp Thr Ala Glu Ser Leu Val Glu Lys
230                 235                 240                 245
aca cct gat gag gct gca ccc ttg gtg gaa aga aca cct gac acg gct    882
Thr Pro Asp Glu Ala Ala Pro Leu Val Glu Arg Thr Pro Asp Thr Ala
                250                 255                 260
gaa agc ttg gtg gaa aaa aca cct gat gag gct gca tcc ttg gtg gag     930
Glu Ser Leu Val Glu Lys Thr Pro Asp Glu Ala Ala Ser Leu Val Glu
            265                 270                 275
gga aca tct gac aaa att caa tgt ttg gag aaa gcg aca tct gga aag     978
Gly Thr Ser Asp Lys Ile Gln Cys Leu Glu Lys Ala Thr Ser Gly Lys
        280                 285                 290
ttc gaa cag tca gca gaa gaa aca cct agg gaa att acg agt cct gca    1026
Phe Glu Gln Ser Ala Glu Glu Thr Pro Arg Glu Ile Thr Ser Pro Ala
    295                 300                 305
aaa gaa aca tct gag aaa ttt acg tgg cca gca aaa gga aga cct agg    1074
Lys Glu Thr Ser Glu Lys Phe Thr Trp Pro Ala Lys Gly Arg Pro Arg
310                 315                 320                 325
aag atc gca tgg gag aaa aaa gaa gac aca cct agg gaa att atg agt    1122
Lys Ile Ala Trp Glu Lys Lys Glu Asp Thr Pro Arg Glu Ile Met Ser
                330                 335                 340
ccc gca aaa gaa aca tct gag aaa ttt acg tgg gca gca aaa gga aga    1170
Pro Ala Lys Glu Thr Ser Glu Lys Phe Thr Trp Ala Ala Lys Gly Arg
            345                 350                 355
cct agg aag atc gca tgg gag aaa aaa gaa aca cct gta aag act gga    1218
Pro Arg Lys Ile Ala Trp Glu Lys Lys Glu Thr Pro Val Lys Thr Gly
        360                 365                 370
tgc gtg gca aga gta aca tct aat aaa act aaa gtt ttg gaa aaa gga    1266
Cys Val Ala Arg Val Thr Ser Asn Lys Thr Lys Val Leu Glu Lys Gly
    375                 380                 385
aga tct aag atg att gca tgt cct aca aaa gaa tca tct aca aaa gca    1314
Arg Ser Lys Met Ile Ala Cys Pro Thr Lys Glu Ser Ser Thr Lys Ala
390                 395                 400                 405
agt gcc aat gat cag agg ttc cca tca gaa tcc aaa caa gag gaa gat    1362
Ser Ala Asn Asp Gln Arg Phe Pro Ser Glu Ser Lys Gln Glu Glu Asp
                410                 415                 420
gaa gaa tat tct tgt gat tct cgg agt ctc ttt gag agt tct gca aag    1410
Glu Glu Tyr Ser Cys Asp Ser Arg Ser Leu Phe Glu Ser Ser Ala Lys
            425                 430                 435
att caa gtg tgt ata cct gag tct ata tat caa aaa gta atg gag ata    1458
Ile Gln Val Cys Ile Pro Glu Ser Ile Tyr Gln Lys Val Met Glu Ile
        440                 445                 450
aat aga gaa gta gaa gag cct cct aag aag cca tct gcc ttc aag cct    1506
Asn Arg Glu Val Glu Glu Pro Pro Lys Lys Pro Ser Ala Phe Lys Pro
    455                 460                 465
gcc att gaa atg caa aac tct gtt cca aat aaa gcc ttt gaa ttg aag    1554
Ala Ile Glu Met Gln Asn Ser Val Pro Asn Lys Ala Phe Glu Leu Lys
470                 475                 480                 485
aat gaa caa aca ttg aga gca gat ccg atg ttc cca cca gaa tcc aaa    1602
Asn Glu Gln Thr Leu Arg Ala Asp Pro Met Phe Pro Pro Glu Ser Lys
                490                 495                 500
caa aag gac tat gaa gaa aat tct tgg gat tct gag agt ctc tgt gag    1650
Gln Lys Asp Tyr Glu Glu Asn Ser Trp Asp Ser Glu Ser Leu Cys Glu
            505                 510                 515
act gtt tca cag aag gat gtg tgt tta ccc aag gct aca cat caa aaa    1698
Thr Val Ser Gln Lys Asp Val Cys Leu Pro Lys Ala Thr His Gln Lys
        520                 525                 530
gaa ata gat aaa ata aat gga aaa tta gaa gag tct cct aat aaa gat    1746
Glu Ile Asp Lys Ile Asn Gly Lys Leu Glu Glu Ser Pro Asn Lys Asp
    535                 540                 545
ggt ctt ctg aag gct acc tgc gga atg aaa gtt tct att cca act aaa    1794
Gly Leu Leu Lys Ala Thr Cys Gly Met Lys Val Ser Ile Pro Thr Lys
550                 555                 560                 565
gcc tta gaa ttg aag gac atg caa act ttc aaa gcg gag cct ccg ggg    1842
Ala Leu Glu Leu Lys Asp Met Gln Thr Phe Lys Ala Glu Pro Pro Gly
                570                 575                 580
aag cca tct gcc ttc gag cct gcc act gaa atg caa aag tct gtc cca    1890
Lys Pro Ser Ala Phe Glu Pro Ala Thr Glu Met Gln Lys Ser Val Pro
            585                 590                 595
aat aaa gcc ttg gaa ttg aaa aat gaa caa aca tgg aga gca gat gag    1938
Asn Lys Ala Leu Glu Leu Lys Asn Glu Gln Thr Trp Arg Ala Asp Glu
        600                 605                 610
ata ctc cca tca gaa tcc aaa caa aag gac tat gaa gaa aat tct tgg    1986
Ile Leu Pro Ser Glu Ser Lys Gln Lys Asp Tyr Glu Glu Asn Ser Trp
    615                 620                 625
gat act gag agt ctc tgt gag act gtt tca cag aag gat gtg tgt tta    2034
Asp Thr Glu Ser Leu Cys Glu Thr Val Ser Gln Lys Asp Val Cys Leu
630                 635                 640                 645
ccc aag gct gcg cat caa aaa gaa ata gat aaa ata aat gga aaa tta    2082
Pro Lys Ala Ala His Gln Lys Glu Ile Asp Lys Ile Asn Gly Lys Leu
                650                 655                 660
gaa ggg tct cct gtt aaa gat ggt ctt ctg aag gct aac tgc gga atg    2130
Glu Gly Ser Pro Val Lys Asp Gly Leu Leu Lys Ala Asn Cys Gly Met
            665                 670                 675
aaa gtt tct att cca act aaa gcc tta gaa ttg atg gac atg caa act    2178
Lys Val Ser Ile Pro Thr Lys Ala Leu Glu Leu Met Asp Met Gln Thr
        680                 685                 690
ttc aaa gca gag cct ccc gag aag cca tct gcc ttc gag cct gcc att    2226
Phe Lys Ala Glu Pro Pro Glu Lys Pro Ser Ala Phe Glu Pro Ala Ile
    695                 700                 705
gaa atg caa aag tct gtt cca aat aaa gcc ttg gaa ttg aag aat gaa    2274
Glu Met Gln Lys Ser Val Pro Asn Lys Ala Leu Glu Leu Lys Asn Glu
710                 715                 720                 725
caa aca ttg aga gca gat gag ata ctc cca tca gaa tcc aaa caa aag    2322
Gln Thr Leu Arg Ala Asp Glu Ile Leu Pro Ser Glu Ser Lys Gln Lys
                730                 735                 740
gac tat gaa gaa agt tct tgg gat tct gag agt ctc tgt gag act gtt    2370
Asp Tyr Glu Glu Ser Ser Trp Asp Ser Glu Ser Leu Cys Glu Thr Val
            745                 750                 755
tca cag aag gat gtg tgt tta ccc aag gct aca cat caa aaa gaa ata    2418
Ser Gln Lys Asp Val Cys Leu Pro Lys Ala Thr His Gln Lys Glu Ile
        760                 765                 770
gat aaa ata aat gga aaa tta gaa gag tct cct gat aat gat ggt ttt    2466
Asp Lys Ile Asn Gly Lys Leu Glu Glu Ser Pro Asp Asn Asp Gly Phe
    775                 780                 785
ctg aag gct ccc tgc aga atg aaa gtt tct att cca act aaa gcc tta    2514
Leu Lys Ala Pro Cys Arg Met Lys Val Ser Ile Pro Thr Lys Ala Leu
790                 795                 800                 805
gaa ttg atg gac atg caa act ttc aaa gca gag cct ccc gag aag cca    2562
Glu Leu Met Asp Met Gln Thr Phe Lys Ala Glu Pro Pro Glu Lys Pro
                810                 815                 820
tct gcc ttc gag cct gcc att gaa atg caa aag tct gtt cca aat aaa    2610
Ser Ala Phe Glu Pro Ala Ile Glu Met Gln Lys Ser Val Pro Asn Lys
            825                 830                 835
gcc ttg gaa ttg aag aat gaa caa aca ttg aga gca gat cag atg ttc    2658
Ala Leu Glu Leu Lys Asn Glu Gln Thr Leu Arg Ala Asp Gln Met Phe
        840                 845                 850
cct tca gaa tca aaa caa aag aag gtt gaa gaa aat tct tgg gat tct    2706
Pro Ser Glu Ser Lys Gln Lys Lys Val Glu Glu Asn Ser Trp Asp Ser
    855                 860                 865
gag agt ctc cgt gag act gtt tca cag aag gat gtg tgt gta ccc aag    2754
Glu Ser Leu Arg Glu Thr Val Ser Gln Lys Asp Val Cys Val Pro Lys
870                 875                 880                 885
gct aca cat caa aaa gaa atg gat aaa ata agt gga aaa tta gaa gat    2802
Ala Thr His Gln Lys Glu Met Asp Lys Ile Ser Gly Lys Leu Glu Asp
                890                 895                 900
tca act agc cta tca aaa atc ttg gat aca gtt cat tct tgt gaa aga    2850
Ser Thr Ser Leu Ser Lys Ile Leu Asp Thr Val His Ser Cys Glu Arg
            905                 910                 915
gca agg gaa ctt caa aaa gat cac tgt gaa caa cgt aca gga aaa atg    2898
Ala Arg Glu Leu Gln Lys Asp His Cys Glu Gln Arg Thr Gly Lys Met
        920                 925                 930
gaa caa atg aaa aag aag ttt tgt gta ctg aaa aag aaa ctg tca gaa    2946
Glu Gln Met Lys Lys Lys Phe Cys Val Leu Lys Lys Lys Leu Ser Glu
    935                 940                 945
gca aaa gaa ata aaa tca cag tta gag aac caa aaa gtt aaa tgg gaa    2994
Ala Lys Glu Ile Lys Ser Gln Leu Glu Asn Gln Lys Val Lys Trp Glu
950                 955                 960                 965
caa gag ctc tgc agt gtg aga ttg act tta aac caa gaa gaa gag aag    3042
Gln Glu Leu Cys Ser Val Arg Leu Thr Leu Asn Gln Glu Glu Glu Lys
                970                 975                 980
aga aga aat gcc gat ata tta aat gaa aaa att agg gaa gaa tta gga    3090
Arg Arg Asn Ala Asp Ile Leu Asn Glu Lys Ile Arg Glu Glu Leu Gly
             985                 990                 995
aga atc gaa gag cag cat agg aaa gag tta gaa gtg aaa caa caa ctt    3138
Arg Ile Glu Glu Gln His Arg Lys Glu Leu Glu Val Lys Gln Gln Leu
        1000                1005                1010
gaa cag gct ctc aga ata caa gat ata gaa ttg aag agt gta gaa agt    3186
Glu Gln Ala Leu Arg Ile Gln Asp Ile Glu Leu Lys Ser Val Glu Ser
    1015                1020                1025
aat ttg aat cag gtt tct cac act cat gaa aat gaa aat tat ctc tta    3234
Asn Leu Asn Gln Val Ser His Thr His Glu Asn Glu Asn Tyr Leu Leu
1030                1035                1040                1045
cat gaa aat tgc atg ttg aaa aag gaa att gcc atg cta aaa ctg gaa    3282
His Glu Asn Cys Met Leu Lys Lys Glu Ile Ala Met Leu Lys Leu Glu
                1050                1055                1060
ata gcc aca ctg aaa cac caa tac cag gaa aag gaa aat aaa tac ttt    3330
Ile Ala Thr Leu Lys His Gln Tyr Gln Glu Lys Glu Asn Lys Tyr Phe
            1065                1070                1075
gag gac att aag att tta aaa gaa aag aat gct gaa ctt cag atg acc    3378
Glu Asp Ile Lys Ile Leu Lys Glu Lys Asn Ala Glu Leu Gln Met Thr
        1080                1085                1090
cta aaa ctg aaa gag gaa tca tta act aaa agg gca tct caa tat agt    3426
Leu Lys Leu Lys Glu Glu Ser Leu Thr Lys Arg Ala Ser Gln Tyr Ser
    1095                1100                1105
ggg cag ctt aaa gtt ctg ata gct gag aac aca atg ctc act tct aaa    3474
Gly Gln Leu Lys Val Leu Ile Ala Glu Asn Thr Met Leu Thr Ser Lys
1110                1115                1120                1125
ttg aag gaa aaa caa gac aaa gaa ata cta gag gca gaa att gaa tca    3522
Leu Lys Glu Lys Gln Asp Lys Glu Ile Leu Glu Ala Glu Ile Glu Ser
                1130                1135                1140
cac cat cct aga ctg gct tct gct gta caa gac cat gat caa att gtg    3570
His His Pro Arg Leu Ala Ser Ala Val Gln Asp His Asp Gln Ile Val
            1145                1150                1155
aca tca aga aaa agt caa gaa cct gct ttc cac att gca gga gat gct    3618
Thr Ser Arg Lys Ser Gln Glu Pro Ala Phe His Ile Ala Gly Asp Ala
        1160                1165                1170
tgt ttg caa aga aaa atg aat gtt gat gtg agt agt acg ata tat aac    3666
Cys Leu Gln Arg Lys Met Asn Val Asp Val Ser Ser Thr Ile Tyr Asn
    1175                1180                1185
aat gag gtg ctc cat caa cca ctt tct gaa gct caa agg aaa tcc aaa    3714
Asn Glu Val Leu His Gln Pro Leu Ser Glu Ala Gln Arg Lys Ser Lys
1190                1195                1200                1205
agc cta aaa att aat ctc aat tat gca gga gat gct cta aga gaa aat    3762
Ser Leu Lys Ile Asn Leu Asn Tyr Ala Gly Asp Ala Leu Arg Glu Asn
                1210                1215                1220
aca ttg gtt tca gaa cat gca caa aga gac caa cgt gaa aca cag tgt    3810
Thr Leu Val Ser Glu His Ala Gln Arg Asp Gln Arg Glu Thr Gln Cys
            1225                1230                1235
caa atg aag gaa gct gaa cac atg tat caa aac gaa caa gat aat gtg    3858
Gln Met Lys Glu Ala Glu His Met Tyr Gln Asn Glu Gln Asp Asn Val
        1240                1245                1250
aac aaa cac act gaa cag cag gag tct cta gat cag aaa tta ttt caa    3906
Asn Lys His Thr Glu Gln Gln Glu Ser Leu Asp Gln Lys Leu Phe Gln
    1255                1260                1265
cta caa agc aaa aat atg tgg ctt caa cag caa tta gtt cat gca cat    3954
Leu Gln Ser Lys Asn Met Trp Leu Gln Gln Gln Leu Val His Ala His
1270                1275                1280                1285
aag aaa gct gac aac aaa agc aag ata aca att gat att cat ttt ctt    4002
Lys Lys Ala Asp Asn Lys Ser Lys Ile Thr Ile Asp Ile His Phe Leu
                1290                1295                1300
gag agg aaa atg caa cat cat ctc cta aaa gag aaa aat gag gag ata    4050
Glu Arg Lys Met Gln His His Leu Leu Lys Glu Lys Asn Glu Glu Ile
            1305                1310                1315
ttt aat tac aat aac cat tta aaa aac cgt ata tat caa tat gaa aaa    4098
Phe Asn Tyr Asn Asn His Leu Lys Asn Arg Ile Tyr Gln Tyr Glu Lys
        1320                1325                1330
gag aaa gca gaa aca gaa aac tca tga gagacaagca gtaagaaact          4145
Glu Lys Ala Glu Thr Glu Asn Ser  ＊
    1335                1340
tcttttggag aaacaacaga ccagatcttt actcacaact catgctagga ggccagtcct 4205
agcatcacct tatgttgaaa atcttaccaa tagtctgtgt caacagaata cttattttag 4265
aagaaaaatt catgatttct tcctgaagcc tacagacata aaataacagt gtgaagaatt 4325
acttgttcac gaattgcata aagctgcaca ggattcccat ctaccctgat gatgcagcag 4385
acatcattca atccaaccag aatctcgctc tgcactccag cctaggtgac agagtgagac 4445
tccacctcgg aaa                                                    4458
<210>34
<211>1341
<212>PRT
<213>人
<400>34
Met Thr Lys Arg Lys Lys Thr Ile Asn Leu Asn Ile Gln Asp Ala Gln
 1               5                  10                  15
Lys Arg Thr Ala Leu His Trp Ala Cys Val Asn Gly His Glu Glu Val
            20                  25                  30
Val Thr Phe Leu Val Asp Arg Lys Cys Gln Leu Asp Val Leu Asp Gly
        35                  40                  45
Glu His Arg Thr Pro Leu Met Lys Ala Leu Gln Cys His Gln Glu Ala
    50                  55                  60
Cys Ala Asn Ile Leu Ile Asp Ser Gly Ala Asp Ile Asn Leu Val Asp
65                  70                  75                  80
Val Tyr Gly Asn Met Ala Leu His Tyr Ala Val Tyr Ser Glu Ile Leu
                85                  90                  95
Ser Val Val Ala Lys Leu Leu Ser His Gly Ala Val Ile Glu Val His
            100                 105                 110
Asn Lys Ala Ser Leu Thr Pro Leu Leu Leu Ser Ile Thr Lys Arg Ser
        115                 120                 125
Glu Gln Ile Val Glu Phe Leu Leu Ile Lys Asn Ala Asn Ala Asn Ala
    130                 135                 140
Val Asn Lys Tyr Lys Cys Thr Ala Leu Met Leu Ala Val Cys His Gly
145                 150                 155                 160
Ser Ser Glu Ile Val Gly Met Leu Leu Gln Gln Asn Val Asp Val Phe
                165                 170                 175
Ala Ala Asp Ile Cys Gly Val Thr Ala Glu His Tyr Ala Val Thr Cys
            180                 185                 190
Gly Phe His His Ile His Glu Gln Ile Met Glu Tyr Ile Arg Lys Leu
        195                 200                 205
Ser Lys Asn His Gln Asn Thr Asn Pro Glu Gly Thr Ser Ala Gly Thr
    210                 215                 220
Pro Asp Glu Ala Ala Pro Leu Ala Glu Arg Thr Pro Asp Thr Ala Glu
225                 230                 235                 240
Ser Leu Val Glu Lys Thr Pro Asp Glu Ala Ala Pro Leu Val Glu Arg
                245                 250                 255
Thr Pro Asp Thr Ala Glu Ser Leu Val Glu Lys Thr Pro Asp Glu Ala
            260                 265                 270
Ala Ser Leu Val Glu Gly Thr Ser Asp Lys Ile Gln Cys Leu Glu Lys
        275                 280                 285
Ala Thr Ser Gly Lys Phe Glu Gln Ser Ala Glu Glu Thr Pro Arg Glu
    290                 295                 300
Ile Thr Ser Pro Ala Lys Glu Thr Ser Glu Lys Phe Thr Trp Pro Ala
305                 310                 315                 320
Lys Gly Arg Pro Arg Lys Ile Ala Trp Glu Lys Lys Glu Asp Thr Pro
                325                 330                 335
Arg Glu Ile Met Ser Pro Ala Lys Glu Thr Ser Glu Lys Phe Thr Trp
            340                 345                 350
Ala Ala Lys Gly Arg Pro Arg Lys Ile Ala Trp Glu Lys Lys Glu Thr
        355                 360                 365
Pro Val Lys Thr Gly Cys Val Ala Arg Val Thr Ser Asn Lys Thr Lys
    370                 375                 380
Val Leu Glu Lys Gly Arg Ser Lys Met Ile Ala Cys Pro Thr Lys Glu
385                 390                 395                 400
Ser Ser Thr Lys Ala Ser Ala Asn Asp Gln Arg Phe Pro Ser Glu Ser
                405                 410                 415
Lys Gln Glu Glu Asp Glu Glu Tyr Ser Cys Asp Ser Arg Ser Leu Phe
            420                 425                 430
Glu Ser Ser Ala Lys Ile Gln Val Cys Ile Pro Glu Ser Ile Tyr Gln
        435                 440                 445
Lys Val Met Glu Ile Asn Arg Glu Val Glu Glu Pro Pro Lys Lys Pro
    450                 455                 460
Ser Ala Phe Lys Pro Ala Ile Glu Met Gln Asn Ser Val Pro Asn Lys
465                 470                 475                 480
Ala Phe Glu Leu Lys Asn Glu Gln Thr Leu Arg Ala Asp Pro Met Phe
                485                 490                 495
Pro Pro Glu Ser Lys Gln Lys Asp Tyr Glu Glu Asn Ser Trp Asp Ser
            500                 505                 510
Glu Ser Leu Cys Glu Thr Val Ser Gln Lys Asp Val Cys Leu Pro Lys
        515                 520                 525
Ala Thr His Gln Lys Glu Ile Asp Lys Ile Asn Gly Lys Leu Glu Glu
    530                 535                 540
Ser Pro Asn Lys Asp Gly Leu Leu Lys Ala Thr Cys Gly Met Lys Val
545                 550                 555                 560
Ser Ile Pro Thr Lys Ala Leu Glu Leu Lys Asp Met Gln Thr Phe Lys
                565                 570                 575
Ala Glu Pro Pro Gly Lys Pro Ser Ala Phe Glu Pro Ala Thr Glu Met
            580                 585                 590
Gln Lys Ser Val Pro Asn Lys Ala Leu Glu Leu Lys Asn Glu Gln Thr
        595                 600                 605
Trp Arg Ala Asp Glu Ile Leu Pro Ser Glu Ser Lys Gln Lys Asp Tyr
    610                 615                 620
Glu Glu Asn Ser Trp Asp Thr Glu Ser Leu Cys Glu Thr Val Ser Gln
625                 630                 635                 640
Lys Asp Val Cys Leu Pro Lys Ala Ala His Gln Lys Glu Ile Asp Lys
                645                 650                 655
Ile Asn Gly Lys Leu Glu Gly Ser Pro Val Lys Asp Gly Leu Leu Lys
            660                 665                 670
Ala Asn Cys Gly Met Lys Val Ser Ile Pro Thr Lys Ala Leu Glu Leu
        675                 680                 685
Met Asp Met Gln Thr Phe Lys Ala Glu Pro Pro Glu Lys Pro Ser Ala
    690                 695                 700
Phe Glu Pro Ala Ile Glu Met Gln Lys Ser Val Pro Asn Lys Ala Leu
705                 710                 715                 720
Glu Leu Lys Asn Glu Gln Thr Leu Arg Ala Asp Glu Ile Leu Pro Ser
                725                 730                 735
Glu Ser Lys Gln Lys Asp Tyr Glu Glu Ser Ser Trp Asp Ser Glu Ser
            740                 745                 750
Leu Cys Glu Thr Val Ser Gln Lys Asp Val Cys Leu Pro Lys Ala Thr
        755                 760                 765
His Gln Lys Glu Ile Asp Lys Ile Asn Gly Lys Leu Glu Glu Ser Pro
    770                 775                 780
Asp Asn Asp Gly Phe Leu Lys Ala Pro Cys Arg Met Lys Val Ser Ile
785                 790                 795                 800
Pro Thr Lys Ala Leu Glu Leu Met Asp Met Gln Thr Phe Lys Ala Glu
                805                 810                 815
Pro Pro Glu Lys Pro Ser Ala Phe Glu Pro Ala Ile Glu Met Gln Lys
            820                 825                 830
Ser Val Pro Asn Lys Ala Leu Glu Leu Lys Asn Glu Gln Thr Leu Arg
        835                 840                 845
Ala Asp Gln Met Phe Pro Ser Glu Ser Lys Gln Lys Lys Val Glu Glu
    850                 855                 860
Asn Ser Trp Asp Ser Glu Ser Leu Arg Glu Thr Val Ser Gln Lys Asp
865                 870                 875                 880
Val Cys Val Pro Lys Ala Thr His Gln Lys Glu Met Asp Lys Ile Ser
                885                 890                 895
Gly Lys Leu Glu Asp Ser Thr Ser Leu Ser Lys Ile Leu Asp Thr Val
            900                 905                 910
His Ser Cys Glu Arg Ala Arg Glu Leu Gln Lys Asp His Cys Glu Gln
        915                 920                 925
Arg Thr Gly Lys Met Glu Gln Met Lys Lys Lys Phe Cys Val Leu Lys
    930                 935                 940
Lys Lys Leu Ser Glu Ala Lys Glu Ile Lys Ser Gln Leu Glu Asn Gln
945                 950                 955                 960
Lys Val Lys Trp Glu Gln Glu Leu Cys Ser Val Arg Leu Thr Leu Asn
                965                 970                 975
Gln Glu Glu Glu Lys Arg Arg Asn Ala Asp Ile Leu Asn Glu Lys Ile
            980                 985                 990
Arg Glu Glu Leu Gly Arg Ile Glu Glu Gln His Arg Lys Glu Leu Glu
        995                 1000                1005
Val Lys Gln Gln Leu Glu Gln Ala Leu Arg Ile Gln Asp Ile Glu Leu
    1010                1015                1020
Lys Ser Val Glu Ser Asn Leu Asn Gln Val Ser His Thr His Glu Asn
1025                1030                1035                1040
Glu Asn Tyr Leu Leu His Glu Asn Cys Met Leu Lys Lys Glu Ile Ala
                1045                1050                1055
Met Leu Lys Leu Glu Ile Ala Thr Leu Lys His Gln Tyr Gln Glu Lys
            1060                1065                1070
Glu Asn Lys Tyr Phe Glu Asp Ile Lys Ile Leu Lys Glu Lys Asn Ala
        1075                1080                1085
Glu Leu Gln Met Thr Leu Lys Leu Lys Glu Glu Ser Leu Thr Lys Arg
    1090                1095                1100
Ala Ser Gln Tyr Ser Gly Gln Leu Lys Val Leu Ile Ala Glu Asn Thr
1105                1110                1115                1120
Met Leu Thr Ser Lys Leu Lys Glu Lys Gln Asp Lys Glu Ile Leu Glu
                1125                1130                1135
Ala Glu Ile Glu Ser His His Pro Arg Leu Ala Ser Ala Val Gln Asp
            1140                1145                1150
His Asp Gln Ile Val Thr Ser Arg Lys Ser Gln Glu Pro Ala Phe His
        1155                1160                1165
Ile Ala Gly Asp Ala Cys Leu Gln Arg Lys Met Asn Val Asp Val Ser
    1170                1175                1180
Ser Thr Ile Tyr Asn Asn Glu Val Leu His Gln Pro Leu Ser Glu Ala
1185                1190                1195                1200
Gln Arg Lys Ser Lys Ser Leu Lys Ile Asn Leu Asn Tyr Ala Gly Asp
                1205                1210                1215
Ala Leu Arg Glu Asn Thr Leu Val Ser Glu His Ala Gln Arg Asp Gln
            1220                1225                1230
Arg Glu Thr Gln Cys Gln Met Lys Glu Ala Glu His Met Tyr Gln Asn
        1235                1240                1245
Glu Gln Asp Asn Val Asn Lys His Thr Glu Gln Gln Glu Ser Leu Asp
    1250                1255                1260
Gln Lys Leu Phe Gln Leu Gln Ser Lys Asn Met Trp Leu Gln Gln Gln
1265                1270                1275                1280
Leu Val His Ala His Lys Lys Ala Asp Asn Lys Ser Lys Ile Thr Ile
                1285                1290                1295
Asp Ile His Phe Leu Glu Arg Lys Met Gln His His Leu Leu Lys Glu
            1300                1305                1310
Lys Asn Glu Glu Ile Phe Asn Tyr Asn Asn His Leu Lys Asn Arg Ile
        1315                1320                1325
Tyr Gln Tyr Glu Lys Glu Lys Ala Glu Thr Glu Asn Ser
    1330                1335                1340
<210>35
<211>3213
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(12)...(2522)
<400>35
agagactcaa g atg att ccc ttt tta ccc atg ttt tct cta cta ttg ctg    50
             Met Ile Pro Phe Leu Pro Met Phe Ser Leu Leu Leu Leu
              1               5                   10
ctt att gtt aac cct ata aac gcc aac aat cat tat gac aag atc ttg     98
Leu Ile Val Asn Pro Ile Asn Ala Asn Asn His Tyr Asp Lys Ile Leu
     15                  20                  25
gct cat agt cgt atc agg ggt cgg gac caa ggc cca aat gtc tgt gcc    146
Ala His Ser Arg Ile Arg Gly Arg Asp Gln Gly Pro Asn Val Cys Ala
 30                  35                  40                  45
ctt caa cag att ttg ggc acc aaa aag aaa tac ttc agc act tgt aag    194
Leu Gln Gln Ile Leu Gly Thr Lys Lys Lys Tyr Phe Ser Thr Cys Lys
                 50                  55                  60
aac tgg tat aaa aag tcc atc tgt gga cag aaa acg act gtg tta tat    242
Asn Trp Tyr Lys Lys Ser Ile Cys Gly Gln Lys Thr Thr Val Leu Tyr
             65                  70                  75
gaa tgt tgc cct ggt tat atg aga atg gaa gga atg aaa ggc tgc cca    290
Glu Cys Cys Pro Gly Tyr Met Arg Met Glu Gly Met Lys Gly Cys Pro
         80                  85                  90
gca gtt ttg ccc att gac cat gtt tat ggc act ctg ggc atc gtg gga    338
Ala Val Leu Pro Ile Asp His Val Tyr Gly Thr Leu Gly Ile Val Gly
     95                 100                 105
gcc acc aca acg cag cgc tat tct gac gcc tca aaa ctg agg gag gag    386
Ala Thr Thr Thr Gln Arg Tyr Ser Asp Ala Ser Lys Leu Arg Glu Glu
110                 115                 120                 125
atc gag gga aag gga tcc ttc act tac ttt gca ccg agt aat gag gct    434
Ile Glu Gly Lys Gly Ser Phe Thr Tyr Phe Ala Pro Ser Asn Glu Ala
                130                 135                 140
tgg gac aac ttg gat tct gat atc cgt aga ggt ttg gag agc aac gtg    482
Trp Asp Asn Leu Asp Ser Asp Ile Arg Arg Gly Leu Glu Ser Asn Val
            145                 150                 155
aat gtt gaa tta ctg aat gct tta cat agt cac atg att aat aag aga    530
Asn Val Glu Leu Leu Asn Ala Leu His Ser His Met Ile Asn Lys Arg
        160                 165                 170
atg ttg acc aag gac tta aaa aat ggc atg att att cct tca atg tat    578
Met Leu Thr Lys Asp Leu Lys Asn Gly Met Ile Ile Pro Ser Met Tyr
    175                 180                 185
aac aat ttg ggg ctt ttc att aac cat tat cct aat ggg gtt gtc act    626
Asn Asn Leu Gly Leu Phe Ile Asn His Tyr Pro Asn Gly Val Val Thr
190                 195                 200                 205
gtt aat tgt gct cga atc atc cat ggg aac cag att gca aca aat ggt    674
Val Asn Cys Ala Arg Ile Ile His Gly Asn Gln Ile Ala Thr Asn Gly
                210                 215                 220
gtt gtc cat gtc att gac cgt gtg ctt aca caa att ggt acc tca att    722
Val Val His Val Ile Asp Arg Val Leu Thr Gln Ile Gly Thr Ser Ile
            225                 230                 235
caa gac ttc att gaa gca gaa gat gac ctt tca tct ttt aga gca gct    770
Gln Asp Phe Ile Glu Ala Glu Asp Asp Leu Ser Ser Phe Arg Ala Ala
        240                 245                 250
gcc atc aca tcg gac ata ttg gag gcc ctt gga aga gac ggt cac ttc    818
Ala Ile Thr Ser Asp Ile Leu Glu Ala Leu Gly Arg Asp Gly His Phe
    255                 260                 265
aca ctc ttt gct ccc acc aat gag gct ttt gag aaa ctt cca cga ggt    866
Thr Leu Phe Ala Pro Thr Asn Glu Ala Phe Glu Lys Leu Pro Arg Gly
270                 275                 280                 285
gtc cta gaa agg atc atg gga gac aaa gtg gct tcc gaa gct ctt atg    914
Val Leu Glu Arg Ile Met Gly Asp Lys Val Ala Ser Glu Ala Leu Met
                290                 295                 300
aag tac cac atc tta aat act ctc cag tgt tct gag tct att atg gga     962
Lys Tyr His Ile Leu Asn Thr Leu Gln Cys Ser Glu Ser Ile Met Gly
            305                 310                 315
gga gca gtc ttt gag acg ctg gaa gga aat aca att gag ata gga tgt    1010
Gly Ala Val Phe Glu Thr Leu Glu Gly Asn Thr Ile Glu Ile Gly Cys
        320                 325                 330
gac ggt gac agt ata aca gta aat gga atc aaa atg gtg aac aaa aag    1058
Asp Gly Asp Ser Ile Thr Val Asn Gly Ile Lys Met Val Asn Lys Lys
    335                 340                 345
gat att gtg aca aat aat ggt gtg atc cat ttg att gat cag gtc cta    1106
Asp Ile Val Thr Asn Asn Gly Val Ile His Leu Ile Asp Gln Val Leu
350                 355                 360                 365
att cct gat tct gcc aaa caa gtt att gag ctg gct gga aaa cag caa    1154
Ile Pro Asp Ser Ala Lys Gln Val Ile Glu Leu Ala Gly Lys Gln Gln
                370                 375                 380
acc acc ttc acg gat ctt gtg gcc caa tta ggc ttg gca tct gct ctg    1202
Thr Thr Phe Thr Asp Leu Val Ala Gln Leu Gly Leu Ala Ser Ala Leu
            385                 390                 395
agg cca gat gga gaa tac act ttg ctg gca cct gtg aat aat gca ttt    1250
Arg Pro Asp Gly Glu Tyr Thr Leu Leu Ala Pro Val Asn Asn Ala Phe
        400                 405                 410
tct gat gat act ctc agc atg gat cag cgc ctc ctt aaa tta att ctg    1298
Ser Asp Asp Thr Leu Ser Met Asp Gln Arg Leu Leu Lys Leu Ile Leu
    415                 420                 425
cag aat cac ata ttg aaa gta aaa gtt ggc ctt aat gag ctt tac aac    1346
Gln Asn His Ile Leu Lys Val Lys Val Gly Leu Asn Glu Leu Tyr Asn
430                 435                 440                 445
ggg caa ata ctg gaa acc atc gga ggc aaa cag ctc aga gtc ttc gta    1394
Gly Gln Ile Leu Glu Thr Ile Gly Gly Lys Gln Leu Arg Val Phe Val
                450                 455                 460
tat cgt aca gct gtc tgc att gaa aat tca tgc atg gag aaa ggg agt    1442
Tyr Arg Thr Ala Val Cys Ile Glu Asn Ser Cys Met Glu Lys Gly Ser
            465                 470                 475
aag caa ggg aga aac ggt gcg att cac ata ttc cgc gag atc atc aag    1490
Lys Gln Gly Arg Asn Gly Ala Ile His Ile Phe Arg Glu Ile Ile Lys
        480                 485                 490
cca gca gag aaa tcc ctc cat gaa aag tta aaa caa gat aag cgc ttt    1538
Pro Ala Glu Lys Ser Leu His Glu Lys Leu Lys Gln Asp Lys Arg Phe
    495                 500                 505
agc acc ttc ctc agc cta ctt gaa gct gca gac ttg aaa gag ctc ctg    1586
Ser Thr Phe Leu Ser Leu Leu Glu Ala Ala Asp Leu Lys Glu Leu Leu
510                 515                 520                 525
aca caa cct gga gac tgg aca tta ttt gtg cca acc aat gat gct ttt    1634
Thr Gln Pro Gly Asp Trp Thr Leu Phe Val Pro Thr Asn Asp Ala Phe
                530                 535                 540
aag gga atg act agt gaa gaa aaa gaa att ctg ata cgg gac aaa aat    1682
Lys Gly Met Thr Ser Glu Glu Lys Glu Ile Leu Ile Arg Asp Lys Asn
            545                 550                 555
gct ctt caa aac atc att ctt tat cac ctg aca cca gga gtt ttc att    1730
Ala Leu Gln Asn Ile Ile Leu Tyr His Leu Thr Pro Gly Val Phe Ile
        560                 565                 570
gga aaa gga ttt gaa cct ggt gtt act aac att tta aag acc aca caa    1778
Gly Lys Gly Phe Glu Pro Gly Val Thr Asn Ile Leu Lys Thr Thr Gln
    575                 580                 585
gga agc aaa atc ttt ctg aaa gaa gta aat gat aca ctt ctg gtg aat    1826
Gly Ser Lys Ile Phe Leu Lys Glu Val Asn Asp Thr Leu Leu Val Asn
590                 595                 600                 605
gaa ttg aaa tca aaa gaa tct gac atc atg aca aca aat ggt gta att    1874
Glu Leu Lys Ser Lys Glu Ser Asp Ile Met Thr Thr Asn Gly Val Ile
                610                 615                 620
cat gtt gta gat aaa ctc ctc tat cca gca gac aca cct gtt gga aat    1922
His Val Val Asp Lys Leu Leu Tyr Pro Ala Asp Thr Pro Val Gly Asn
            625                 630                 635
gat caa ctg ctg gaa ata ctt aat aaa tta atc aaa tac atc caa att    1970
Asp Gln Leu Leu Glu Ile Leu Asn Lys Leu Ile Lys Tyr Ile Gln Ile
        640                 645                 650
aag ttt gtt cgt ggt agc acc ttc aaa gaa atc ccc gtg act gtc tat    2018
Lys Phe Val Arg Gly Ser Thr Phe Lys Glu Ile Pro Val Thr Val Tyr
    655                 660                 665
aca act aaa att ata acc aaa gtt gtg gaa cca aaa att aaa gtg att    2066
Thr Thr Lys Ile Ile Thr Lys Val Val Glu Pro Lys Ile Lys Val Ile
670                 675                 680                 685
gaa ggc agt ctt cag cct att atc aaa act gaa gga ccc aca cta aca    2114
Glu Gly Ser Leu Gln Pro Ile Ile Lys Thr Glu Gly Pro Thr Leu Thr
                690                 695                 700
aaa gtc aaa att gaa ggt gaa cct gaa ttc aga ctg att aaa gaa ggt    2162
Lys Val Lys Ile Glu Gly Glu Pro Glu Phe Arg Leu Ile Lys Glu Gly
            705                 710                 715
gaa aca ata act gaa gtg atc cat gga gag cca att att aaa aaa tac    2210
Glu Thr Ile Thr Glu Val Ile His Gly Glu Pro Ile Ile Lys Lys Tyr
        720                 725                 730
acc aaa atc att gat gga gtg cct gtg gaa ata act gaa aaa gag aca    2258
Thr Lys Ile Ile Asp Gly Val Pro Val Glu Ile Thr Glu Lys Glu Thr
    735                 740                 745
cga gaa gaa cga atc att aca ggt cct gaa ata aaa tac act agg att    2306
Arg Glu Glu Arg Ile Ile Thr Gly Pro Glu Ile Lys Tyr Thr Arg Ile
750                 755                 760                 765
tct act gga ggt gga gaa aca gaa gaa act ctg aag aaa ttg tta caa    2354
Ser Thr Gly Gly Gly Glu Thr Glu Glu Thr Leu Lys Lys Leu Leu Gln
                770                 775                 780
gaa gag gtc acc aag gtc acc aaa ttc att gaa ggt ggt gat ggt cat    2402
Glu Glu Val Thr Lys Val Thr Lys Phe Ile Glu Gly Gly Asp Gly His
            785                 790                 795
tta ttt gaa gat gaa gaa att aaa aga ctg ctt cag gga gac aca ccc    2450
Leu Phe Glu Asp Glu Glu Ile Lys Arg Leu Leu Gln Gly Asp Thr Pro
        800                 805                 810
gtg agg aag ttg caa gcc aac aaa aaa gtt caa gga tct aga aga cga    2498
Val Arg Lys Leu Gln Ala Asn Lys Lys Val Gln Gly Ser Arg Arg Arg
    815                 820                 825
tta agg gaa ggt cgttct cagtga aaatccaaaa accagaaaaa aatgtttata     2552
Leu Arg Glu Gly Arg Ser Gln  ＊
830                 835
caaccctaag tcaataacct gaccttagaa aattgtgaga gccaagttga cttcaggaac  2612
tgaaacatca gcacaaagaa gcaatcatca aataattctg aacacaaatt taatattttt  2672
ttttctgaat gagaaacatg agggaaattg tggagttagc ctcctgtggt aaaggaattg  2732
aagaaaatat aacaccttac accctttttc atcttgacat taaaagttct ggctaacttt  2792
ggaatccatt agagaaaaat ccttgtcacc agattcatta caattcaaat cgaagagttg  2852
tgaactgtta tcccattgaa aagaccgagc cttgtatgta tgttatggat acataaaatg  2912
cacgcaagcc attatctctc catgggaagc taagttataa aaataggtgc ttggtgtaca  2972
aaacttttta tatcaaaagg ctttgcacat ttctatatga gtgggtttac tggtaaatta  3032
tgttattttt tacaactaat tttgtactct cagaatgttt gtcatatgct tcttgcaatg  3092
catatttttt aatctcaaac gtttcaataa aaccattttt cagatataaa gagaattact  3152
tcaaattgag taattcagaa aaactcaaga tttaagttaa aaagtggttt ggacttggga  3212
a                                                                  3213
<210>36
<211>836
<212>PRT
<213>人
<400>36
Met Ile Pro Phe Leu Pro Met Phe Ser Leu Leu Leu Leu Leu Ile Val
 1               5                  10                  15
Asn Pro Ile Asn Ala Asn Asn His Tyr Asp Lys Ile Leu Ala His Ser
            20                  25                  30
Arg Ile Arg Gly Arg Asp Gln Gly Pro Asn Val Cys Ala Leu Gln Gln
        35                  40                  45
Ile Leu Gly Thr Lys Lys Lys Tyr Phe Ser Thr Cys Lys Asn Trp Tyr
    50                  55                  60
Lys Lys Ser Ile Cys Gly Gln Lys Thr Thr Val Leu Tyr Glu Cys Cys
65                  70                  75                  80
Pro Gly Tyr Met Arg Met Glu Gly Met Lys Gly Cys Pro Ala Val Leu
                85                  90                  95
Pro Ile Asp His Val Tyr Gly Thr Leu Gly Ile Val Gly Ala Thr Thr
            100                 105                 110
Thr Gln Arg Tyr Ser Asp Ala Ser Lys Leu Arg Glu Glu Ile Glu Gly
        115                 120                 125
Lys Gly Ser Phe Thr Tyr Phe Ala Pro Ser Asn Glu Ala Trp Asp Asn
    130                 135                 140
Leu Asp Ser Asp Ile Arg Arg Gly Leu Glu Ser Asn Val Asn Val Glu
145                 150                 155                 160
Leu Leu Asn Ala Leu His Ser His Met Ile Asn Lys Arg Met Leu Thr
                165                 170                 175
Lys Asp Leu Lys Asn Gly Met Ile Ile Pro Ser Met Tyr Asn Asn Leu
            180                 185                 190
Gly Leu Phe Ile Asn His Tyr Pro Asn Gly Val Val Thr Val Asn Cys
        195                 200                 205
Ala Arg Ile Ile His Gly Asn Gln Ile Ala Thr Asn Gly Val Val His
    210                 215                 220
Val Ile Asp Arg Val Leu Thr Gln Ile Gly Thr Ser Ile Gln Asp Phe
225                 230                 235                 240
Ile Glu Ala Glu Asp Asp Leu Ser Ser Phe Arg Ala Ala Ala Ile Thr
                245                 250                 255
Ser Asp Ile Leu Glu Ala Leu Gly Arg Asp Gly His Phe Thr Leu Phe
            260                 265                 270
Ala Pro Thr Asn Glu Ala Phe Glu Lys Leu Pro Arg Gly Val Leu Glu
        275                 280                 285
Arg Ile Met Gly Asp Lys Val Ala Ser Glu Ala Leu Met Lys Tyr His
    290                 295                 300
Ile Leu Asn Thr Leu Gln Cys Ser Glu Ser Ile Met Gly Gly Ala Val
305                 310                 315                 320
Phe Glu Thr Leu Glu Gly Asn Thr Ile Glu Ile Gly Cys Asp Gly Asp
                325                 330                 335
Ser Ile Thr Val Asn Gly Ile Lys Met Val Asn Lys Lys Asp Ile Val
            340                 345                 350
Thr Asn Asn Gly Val Ile His Leu Ile Asp Gln Val Leu Ile Pro Asp
        355                 360                 365
Ser Ala Lys Gln Val Ile Glu Leu Ala Gly Lys Gln Gln Thr Thr Phe
    370                 375                 380
Thr Asp Leu Val Ala Gln Leu Gly Leu Ala Ser Ala Leu Arg Pro Asp
385                 390                 395                 400
Gly Glu Tyr Thr Leu Leu Ala Pro Val Asn Asn Ala Phe Ser Asp Asp
                405                 410                 415
Thr Leu Ser Met Asp Gln Arg Leu Leu Lys Leu Ile Leu Gln Asn His
            420                 425                 430
Ile Leu Lys Val Lys Val Gly Leu Asn Glu Leu Tyr Asn Gly Gln Ile
        435                 440                 445
Leu Glu Thr Ile Gly Gly Lys Gln Leu Arg Val Phe Val Tyr Arg Thr
    450                 455                 460
Ala Val Cys Ile Glu Asn Ser Cys Met Glu Lys Gly Ser Lys Gln Gly
465                 470                 475                 480
Arg Asn Gly Ala Ile His Ile Phe Arg Glu Ile Ile Lys Pro Ala Glu
                485                 490                 495
Lys Ser Leu His Glu Lys Leu Lys Gln Asp Lys Arg Phe Ser Thr Phe
            500                 505                 510
Leu Ser Leu Leu Glu Ala Ala Asp Leu Lys Glu Leu Leu Thr Gln Pro
        515                 520                 525
Gly Asp Trp Thr Leu Phe Val Pro Thr Asn Asp Ala Phe Lys Gly Met
    530                 535                 540
Thr Ser Glu Glu Lys Glu Ile Leu Ile Arg Asp Lys Asn Ala Lau Gln
545                 550                 555                 560
Asn Ile Ile Leu Tyr His Leu Thr Pro Gly Val Phe Ile Gly Lys Gly
                565                 570                 575
Phe Glu Pro Gly Val Thr Asn Ile Leu Lys Thr Thr Gln Gly Ser Lys
            580                 585                 590
Ile Phe Leu Lys Glu Val Asn Asp Thr Leu Leu Val Asn Glu Leu Lys
        595                 600                 605
Ser Lys Glu Ser Asp Ile Met Thr Thr Asn Gly Val Ile His Val Val
    610                 615                 620
Asp Lys Leu Leu Tyr Pro Ala Asp Thr Pro Val Gly Asn Asp Gln Leu
625                 630                 635                 640
Leu Glu Ile Leu Asn Lys Leu Ile Lys Tyr Ile Gln Ile Lys Phe Val
                645                 650                 655
Arg Gly Ser Thr Phe Lys Glu Ile Pro Val Thr Val Tyr Thr Thr Lys
            660                 665                 670
Ile Ile Thr Lys Val Val Glu Pro Lys Ile Lys Val Ile Glu Gly Ser
        675                 680                 685
Leu Gln Pro Ile Ile Lys Thr Glu Gly Pro Thr Leu Thr Lys Val Lys
    690                 695                 700
Ile Glu Gly Glu Pro Glu Phe Arg Leu Ile Lys Glu Gly Glu Thr Ile
705                 710                 715                 720
Thr Glu Val Ile His Gly Glu Pro Ile Ile Lys Lys Tyr Thr Lys Ile
                725                 730                 735
Ile Asp Gly Val Pro Val Glu Ile Thr Glu Lys Glu Thr Arg Glu Glu
            740                 745                 750
Arg Ile Ile Thr Gly Pro Glu Ile Lys Tyr Thr Arg Ile Ser Thr Gly
        755                 760                 765
Gly Gly Glu Thr Glu Glu Thr Leu Lys Lys Leu Leu Gln Glu Glu Val
    770                 775                 780
Thr Lys Val Thr Lys Phe Ile Glu Gly Gly Asp Gly His Leu Phe Glu
785                 790                 795                 800
Asp Glu Glu Ile Lys Arg Leu Leu Gln Gly Asp Thr Pro Val Arg Lys
                805                 810                 815
Leu Gln Ala Asn Lys Lys Val Gln Gly Ser Arg Arg Arg Leu Arg Glu
            820                 825                 830
Gly Arg Ser Gln
        835
<210>37
<211>3129
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(12)...(2438)
<400>37
agagactcaa g atg att ccc ttt tta ccc atg ttt tct cta cta ttg ctg    50
             Met Ile Pro Phe Leu Pro Met Phe Ser Leu Leu Leu Leu
              1               5                   10
ctt att gtt aac cct ata aac gcc aac aat cat tat gac aag atc ttg     98
Leu Ile Val Asn Pro Ile Asn Ala Asn Asn His Tyr Asp Lys Ile Leu
     15                  20                  25
gct cat agt cgt atc agg ggt cgg gac caa ggc cca aat gtc tgt gcc    146
Ala His Ser Arg Ile Arg Gly Arg Asp Gln Gly Pro Asn Val Cys Ala
 30                  35                  40                  45
ctt caa cag att ttg ggc acc aaa aag aaa tac ttc agc act tgt aag    194
Leu Gln Gln Ile Leu Gly Thr Lys Lys Lys Tyr Phe Ser Thr Cys Lys
                 50                  55                  60
aac tgg tat aaa aag tcc atc tgt gga cag aaa acg act gtg tta tat    242
Asn Trp Tyr Lys Lys Ser Ile Cys Gly Gln Lys Thr Thr Val Leu Tyr
             65                  70                  75
gaa tgt tgc cct ggt tat atg aga atg gaa gga atg aaa ggc tgc cca    290
Glu Cys Cys Pro Gly Tyr Met Arg Met Glu Gly Met Lys Gly Cys Pro
         80                  85                  90
gca gtt ttg ccc att gac cat gtt tat ggc act ctg ggc atc gtg gga    338
Ala Val Leu Pro Ile Asp His Val Tyr Gly Thr Leu Gly Ile Val Gly
     95                 100                 105
gcc acc aca acg cag cgc tat tct gac gcc tca aaa ctg agg gag gag    386
Ala Thr Thr Thr Gln Arg Tyr Ser Asp Ala Ser Lys Leu Arg Glu Glu
110                 115                 120                 125
atc gag gga aag gga tcc ttc act tac ttt gca ccg agt aat gag gct    434
Ile Glu Gly Lys Gly Ser Phe Thr Tyr Phe Ala Pro Ser Asn Glu Ala
                130                 135                 140
tgg gac aac ttg gat tct gat atc cgt aga ggt ttg gag agc aac gtg    482
Trp Asp Asn Leu Asp Ser Asp Ile Arg Arg Gly Leu Glu Ser Asn Val
            145                 150                 155
aat gtt gaa tta ctg aat gct tta cat agt cac atg att aat aag aga    530
Asn Val Glu Leu Leu Asn Ala Leu His Ser His Met Ile Asn Lys Arg
        160                 165                 170
atg ttg acc aag gac tta aaa aat ggc atg att att cct tca atg tat    578
Met Leu Thr Lys Asp Leu Lys Asn Gly Met Ile Ile Pro Ser Met Tyr
    175                 180                 185
aac aat ttg ggg ctt ttc att aac cat tat cct aat ggg gtt gtc act    626
Asn Asn Leu Gly Leu Phe Ile Asn His Tyr Pro Asn Gly Val Val Thr
190                 195                 200                 205
gtt aat tgt gct cga atc atc cat ggg aac cag att gca aca aat ggt    674
Val Asn Cys Ala Arg Ile Ile His Gly Asn Gln Ile Ala Thr Asn Gly
                210                 215                 220
gtt gtc cat gtc att gac cgt gtg ctt aca caa att ggt acc tca att    722
Val Val His Val Ile Asp Arg Val Leu Thr Gln Ile Gly Thr Ser Ile
            225                 230                 235
caa gac ttc att gaa gca gaa gat gac ctt tca tct ttt aga gca gct    770
Gln Asp Phe Ile Glu Ala Glu Asp Asp Leu Ser Ser Phe Arg Ala Ala
        240                 245                 250
gcc atc aca tcg gac ata ttg gag gcc ctt gga aga gac ggt cac ttc    818
Ala Ile Thr Ser Asp Ile Leu Glu Ala Leu Gly Arg Asp Gly His Phe
    255                 260                 265
aca ctc ttt gct ccc acc aat gag gct ttt gag aaa ctt cca cga ggt    866
Thr Leu Phe Ala Pro Thr Asn Glu Ala Phe Glu Lys Leu Pro Arg Gly
270                 275                 280                 285
gtc cta gaa agg atc atg gga gac aaa gtg gct tcc gaa gct ctt atg    914
Val Leu Glu Arg Ile Met Gly Asp Lys Val Ala Ser Glu Ala Leu Met
                290                 295                 300
aag tac cac atc tta aat act ctc cag tgt tct gag tct att atg gga    962
Lys Tyr His Ile Leu Asn Thr Leu Gln Cys Ser Glu Ser Ile Met Gly
            305                 310                 315
gga gca gtc ttt gag acg ctg gaa gga aat aca att gag ata gga tgt   1010
Gly Ala Val Phe Glu Thr Leu Glu Gly Asn Thr Ile Glu Ile Gly Cys
        320                 325                 330
gac ggt gac agt ata aca gta aat gga atc aaa atg gtg aac aaa aag   1058
Asp Gly Asp Ser Ile Thr Val Asn Gly Ile Lys Met Val Asn Lys Lys
    335                 340                 345
gat att gtg aca aat aat ggt gtg atc cat ttg att gat cag gtc cta    1106
Asp Ile Val Thr Asn Asn Gly Val Ile His Leu Ile Asp Gln Val Leu
350                 355                 360                 365
att cct gat tct gcc aaa caa gtt att gag ctg gct gga aaa cag caa    1154
Ile Pro Asp Ser Ala Lys Gln Val Ile Glu Leu Ala Gly Lys Gln Gln
                370                 375                 380
acc acc ttc acg gat ctt gtg gcc caa tta ggc ttg gca tct gct ctg    1202
Thr Thr Phe Thr Asp Leu Val Ala Gln Leu Gly Leu Ala Ser Ala Leu
            385                 390                 395
agg cca gat gga gaa tac act ttg ctg gca cct gtg aat aat gca ttt    1250
Arg Pro Asp Gly Glu Tyr Thr Leu Leu Ala Pro Val Asn Asn Ala Phe
        400                 405                 410
tct gat gat act ctc agc atg gat cag cgc ctc ctt aaa tta att ctg    1298
Ser Asp Asp Thr Leu Ser Met Asp Gln Arg Leu Leu Lys Leu Ile Leu
    415                 420                 425
cag aat cac ata ttg aaa gta aaa gtt ggc ctt aat gag ctt tac aac    1346
Gln Asn His Ile Leu Lys Val Lys Val Gly Leu Asn Glu Leu Tyr Asn
430                 435                 440                 445
ggg caa ata ctg gaa acc atc gga ggc aaa cag ctc aga gtc ttc gta    1394
Gly Gln Ile Leu Glu Thr Ile Gly Gly Lys Gln Leu Arg Val Phe Val
                450                 455                 460
tat cgt aca gct gtc tgc att gaa aat tca tgc atg gag aaa ggg agt    1442
Tyr Arg Thr Ala Val Cys Ile Glu Asn Ser Cys Met Glu Lys Gly Ser
            465                 470                 475
aag caa ggg aga aac ggt gcg att cac ata ttc cgc gag atc atc aag    1490
Lys Gln Gly Arg Asn Gly Ala Ile His Ile Phe Arg Glu Ile Ile Lys
        480                 485                 490
cca gca gag aaa tcc ctc cat gaa aag tta aaa caa gat aag cgc ttt    1538
Pro Ala Glu Lys Ser Leu His Glu Lys Leu Lys Gln Asp Lys Arg Phe
    495                 500                 505
agc acc ttc ctc agc cta ctt gaa gct gca gac ttg aaa gag ctc ctg    1586
Ser Thr Phe Leu Ser Leu Leu Glu Ala Ala Asp Leu Lys Glu Leu Leu
510                 515                 520                 525
aca caa cct gga gac tgg aca tta ttt gtg cca acc aat gat gct ttt    1634
Thr Gln Pro Gly Asp Trp Thr Leu Phe Val Pro Thr Asn Asp Ala Phe
                530                 535                 540
aag gga atg act agt gaa gaa aaa gaa att ctg ata cgg gac aaa aat    1682
Lys Gly Met Thr Ser Glu Glu Lys Glu Ile Leu Ile Arg Asp Lys Asn
            545                 550                 555
gct ctt caa aac atc att ctt tat cac ctg aca cca gga gtt ttc att    1730
Ala Leu Gln Asn Ile Ile Leu Tyr His Leu Thr Pro Gly Val Phe Ile
        560                 565                 570
gga aaa gga ttt gaa cct ggt gtt act aac att tta aag acc aca caa    1778
Gly Lys Gly Phe Glu Pro Gly Val Thr Asn Ile Leu Lys Thr Thr Gln
    575                 580                 585
gga agc aaa atc ttt ctg aaa gaa gta aat gat aca ctt ctg gtg aat    1826
Gly Ser Lys Ile Phe Leu Lys Glu Val Asn Asp Thr Leu Leu Val Asn
590                 595                 600                 605
gaa ttg aaa tca aaa gaa tct gac atc atg aca aca aat ggt gta att    1874
Glu Leu Lys Ser Lys Glu Ser Asp Ile Met Thr Thr Asn Gly Val Ile
                610                 615                 620
cat gtt gta gat aaa ctc ctc tat cca gca gac aca cct gtt gga aat    1922
His Val Val Asp Lys Leu Leu Tyr Pro Ala Asp Thr Pro Val Gly Asn
            625                 630                 635
gat caa ctg ctg gaa ata ctt aat aaa tta atc aaa tac atc caa att    1970
Asp Gln Leu Leu Glu Ile Leu Asn Lys Leu Ile Lys Tyr Ile Gln Ile
        640                 645                 650
aag ttt gtt cgt ggt agc acc ttc aaa gaa atc ccc gtg act gtc tat    2018
Lys Phe Val Arg Gly Ser Thr Phe Lys Glu Ile Pro Val Thr Val Tyr
    655                 660                 665
aca act aaa att ata acc aaa gtt gtg gaa cca aaa att aaa gtg att    2066
Thr Thr Lys Ile Ile Thr Lys Val Val Glu Pro Lys Ile Lys Val Ile
670                 675                 680                 685
gaa ggc agt ctt cag cct att atc aaa act gaa gga ccc aca cta aca    2114
Glu Gly Ser Leu Gln Pro Ile Ile Lys Thr Glu Gly Pro Thr Leu Thr
                690                 695                 700
aaa gtc aaa att gaa ggt gaa cct gaa ttc aga ctg att aaa gaa ggt    2162
Lys Val Lys Ile Glu Gly Glu Pro Glu Phe Arg Leu Ile Lys Glu Gly
            705                 710                 715
gaa aca ata act gaa gtg atc cat gga gag cca att att aaa aaa tac    2210
Glu Thr Ile Thr Glu Val Ile His Gly Glu Pro Ile Ile Lys Lys Tyr
        720                 725                 730
acc aaa atc att gat gga gtg cct gtg gaa ata act gaa aaa gag aca    2258
Thr Lys Ile Ile Asp Gly Val Pro Val Glu Ile Thr Glu Lys Glu Thr
    735                 740                 745
cga gaa gaa cga atc att aca ggt cct gaa ata aaa tac act agg att    2306
Arg Glu Glu Arg Ile Ile Thr Gly Pro Glu Ile Lys Tyr Thr Arg Ile
750                 755                 760                 765
tct act gga ggt gga gaa aca gaa gaa act ctg aag aaa ttg tta caa    2354
Ser Thr Gly Gly Gly Glu Thr Glu Glu Thr Leu Lys Lys Leu Leu Gln
                770                 775                 780
gaa gac aca ccc gtg agg aag ttg caa gcc aac aaa aaa gtt caa gga    2402
Glu Asp Thr Pro Val Arg Lys Leu Gln Ala Asn Lys Lys Val Gln Gly
            785                 790                 795
tct aga aga cga tta agg gaa ggt cgt tct cag tga aaatccaaaa         2448
Ser Arg Arg Arg Leu Arg Glu Gly Arg Ser Gln  ＊
        800                 805
accagaaaaa aatgtttata caaccctaag tcaataacct gaccttagaa aattgtgaga  2508
gccaagttga cttcaggaac tgaaacatca gcacaaagaa gcaatcatca aataattctg  2568
aacacaaatt taatattttt ttttctgaat gagaaacatg agggaaattg tggagttagc  2628
ctcctgtggt aaaggaattg aagaaaatat aacaccttac accctttttc atcttgacat  2688
taaaagttct ggctaacttt ggaatccatt agagaaaaat ccttgtcacc agattcatta  2748
caattcaaat cgaagagttg tgaactgtta tcccattgaa aagaccgagc cttgtatgta 2808
tgttatggat acataaaatg cacgcaagcc attatctctc catgggaagc taagttataa 2868
aaataggtgc ttggtgtaca aaacttttta tatcaaaagg ctttgcacat ttctatatga 2928
gtgggtttac tggtaaatta tgttattttt tacaactaat tttgtactct cagaatgttt 2988
gtcatatgct tcttgcaatg catatttttt aatctcaaac gtttcaataa aaccattttt 3048
cagatataaa gagaattact tcaaattgag taattcagaa aaactcaaga tttaagttaa 3108
aaagtggttt ggacttggga a                                           3129
<210>38
<211>808
<212>PRT
<213>人
<400>38
Met Ile Pro Phe Leu Pro Met Phe Ser Leu Leu Leu Leu Leu Ile Val
 1               5                  10                  15
Asn Pro Ile Asn Ala Asn Asn His Tyr Asp Lys Ile Leu Ala His Ser
            20                  25                  30
Arg Ile Arg Gly Arg Asp Gln Gly Pro Asn Val Cys Ala Leu Gln Gln
        35                  40                  45
Ile Leu Gly Thr Lys Lys Lys Tyr Phe Ser Thr Cys Lys Asn Trp Tyr
    50                  55                  60
Lys Lys Ser Ile Cys Gly Gln Lys Thr Thr Val Leu Tyr Glu Cys Cys
65                  70                  75                  80
Pro Gly Tyr Met Arg Met Glu Gly MetLys Gly Cys Pro Ala Val Leu
                85                  90                  95
Pro Ile Asp His Val Tyr Gly Thr Leu Gly Ile Val Gly Ala Thr Thr
            100                 105                 110
Thr Gln Arg Tyr Ser Asp Ala Ser Lys Leu Arg Glu Glu Ile Glu Gly
        115                 120                 125
Lys Gly Ser Phe Thr Tyr Phe Ala Pro Ser Asn Glu Ala Trp Asp Asn
    130                 135                 140
Leu Asp Ser Asp Ile Arg Arg Gly Leu Glu Ser Asn Val Asn Val Glu
145                 150                 155                 160
Leu Leu Asn Ala Leu His Ser His Met Ile Asn Lys Arg Met Leu Thr
                165                 170                 175
Lys Asp Leu Lys Asn Gly Met Ile Ile Pro Ser Met Tyr Asn Asn Leu
            180                 185                 190
Gly Leu Phe Ile Asn His Tyr Pro Asn Gly Val Val Thr Val Asn Cys
        195                 200                 205
Ala Arg Ile Ile His Gly Asn Gln Ile Ala Thr Asn Gly Val Val His
    210                 215                 220
Val Ile Asp Arg Val Leu Thr Gln Ile Gly Thr Ser Ile Gln Asp Phe
225                 230                 235                 240
Ile Glu Ala Glu Asp Asp Leu Ser Ser Phe Arg Ala Ala Ala Ile Thr
                245                 250                 255
Ser Asp Ile Leu Glu Ala Leu Gly Arg Asp Gly His Phe Thr Leu Phe
            260                 265                 270
Ala Pro Thr Asn Glu Ala Phe Glu Lys Leu Pro Arg Gly Val Leu Glu
        275                 280                 285
Arg Ile Met Gly Asp Lys Val Ala Ser Glu Ala Leu Met Lys Tyr His
    290                 295                 300
Ile Leu Asn Thr Leu Gln Cys Ser Glu Ser Ile Met Gly Gly Ala Val
305                 310                 315                 320
Phe Glu Thr Leu Glu Gly Asn Thr Ile Glu Ile Gly Cys Asp Gly Asp
                325                 330                 335
Ser Ile Thr Val Asn Gly Ile Lys Met Val Asn Lys Lys Asp Ile Val
            340                 345                 350
Thr Asn Asn Gly Val Ile His Leu Ile Asp Gln Val Leu Ile Pro Asp
        355                 360                 365
Ser Ala Lys Gln Val Ile Glu Leu Ala Gly Lys Gln Gln Thr Thr Phe
    370                 375                 380
Thr Asp Leu Val Ala Gln Leu Gly Leu Ala Ser Ala Leu Arg Pro Asp
385                 390                 395                 400
Gly Glu Tyr Thr Leu Leu Ala Pro Val Asn Asn Ala Phe Ser Asp Asp
                405                 410                 415
Thr Leu Ser Met Asp Gln Arg Leu Leu Lys Leu Ile Leu Gln Asn His
            420                 425                 430
Ile Leu Lys Val Lys Val Gly Leu Asn Glu Leu Tyr Asn Gly Gln Ile
        435                 440                 445
Leu Glu Thr Ile Gly Gly Lys Gln Leu Arg Val Phe Val Tyr Arg Thr
    450                 455                 460
Ala Val Cys Ile Glu Asn Ser Cys Met Glu Lys Gly Ser Lys Gln Gly
465                 470                 475                 480
Arg Asn Gly Ala Ile His Ile Phe Arg Glu Ile Ile Lys Pro Ala Glu
                485                 490                 495
Lys Ser Leu His Glu Lys Leu Lys Gln Asp Lys Arg Phe Ser Thr Phe
            500                 505                 510
Leu Ser Leu Leu Glu Ala Ala Asp Leu Lys Glu Leu Leu Thr Gln Pro
        515                 520                 525
Gly Asp Trp Thr Leu Phe Val Pro Thr Asn Asp Ala Phe Lys Gly Met
    530                 535                 540
Thr Ser Glu Glu Lys Glu Ile Leu Ile Arg Asp Lys Asn Ala Leu Gln
545                 550                 555                 560
Asn Ile Ile Leu Tyr His Leu Thr Pro Gly Val Phe Ile Gly Lys Gly
                565                 570                 575
Phe Glu Pro Gly Val Thr Asn Ile Leu Lys Thr Thr Gln Gly Ser Lys
            580                 585                 590
Ile Phe Leu Lys Glu Val Asn Asp Thr Leu Leu Val Asn Glu Leu Lys
        595                 600                 605
Ser Lys Glu Ser Asp Ile Met Thr Thr Asn Gly Val Ile His Val Val
    610                 615                 620
Asp Lys Leu Leu Tyr Pro Ala Asp Thr Pro Val Gly Asn Asp Gln Leu
625                 630                 635                 640
Leu Glu Ile Leu Asn Lys Leu Ile Lys Tyr Ile Gln Ile Lys Phe Val
                645                 650                 655
Arg Gly Ser Thr Phe Lys Glu Ile Pro Val Thr Val Tyr Thr Thr Lys
            660                 665                 670
Ile Ile Thr Lys Val Val Glu Pro Lys Ile Lys Val Ile Glu Gly Ser
        675                 680                 685
Leu Gln Pro Ile Ile Lys Thr Glu Gly Pro Thr Leu Thr Lys Val Lys
    690                 695                 700
Ile Glu Gly Glu Pro Glu Phe Arg Leu Ile Lys Glu Gly Glu Thr Ile
705                 710                 715                 720
Thr Glu Val Ile His Gly Glu Pro Ile Ile Lys Lys Tyr Thr Lys Ile
                725                 730                 735
Ile Asp Gly Val Pro Val Glu Ile Thr Glu Lys Glu Thr Arg Glu Glu
            740                 745                 750
Arg Ile Ile Thr Gly Pro Glu Ile Lys Tyr Thr Arg Ile Ser Thr Gly
        755                 760                 765
Gly Gly Glu Thr Glu Glu Thr Leu Lys Lys Leu Leu Gln Glu Asp Thr
    770                 775                 780
Pro Val Arg Lys Leu Gln Ala Asn Lys Lys Val Gln Gly Ser Arg Arg
785                 790                 795                 800
Arg Leu Arg Glu Gly Arg Ser Gln
                805
<210>39
<211>3132
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(12)...(2441)
<400>39
agagactcaa g atg att ccc ttt tta ccc atg ttt tct cta cta ttg ctg    50
             Met Ile Pro Phe Leu Pro Met Phe Ser Leu Leu Leu Leu
              1               5                   10
ctt att gtt aac cct ata aac gcc aac aat cat tat gac aag atc ttg     98
Leu Ile Val Asn Pro Ile Asn Ala Asn Asn His Tyr Asp Lys Ile Leu
     15                  20                  25
gct cat agt cgt atc agg ggt cgg gac caa ggc cca aat gtc tgt gcc    146
Ala His Ser Arg Ile Arg Gly Arg Asp Gln Gly Pro Asn Val Cys Ala
 30                  35                  40                  45
ctt caa cag att ttg ggc acc aaa aag aaa tac ttc agc act tgt aag    194
Leu Gln Gln Ile Leu Gly Thr Lys Lys Lys Tyr Phe Ser Thr Cys Lys
                 50                  55                  60
aac tgg tat aaa aag tcc atc tgt gga cag aaa acg act gtg tta tat    242
Asn Trp Tyr Lys Lys Ser Ile Cys Gly Gln Lys Thr Thr Val Leu Tyr
             65                  70                  75
gaa tgt tgc cct ggt tat atg aga atg gaa gga atg aaa ggc tgc cca    290
Glu Cys Cys Pro Gly Tyr Met Arg Met Glu Gly Met Lys Gly Cys Pro
         80                  85                  90
gca gtt ttg ccc att gac cat gtt tat ggc act ctg ggc atc gtg gga    338
Ala Val Leu Pro Ile Asp His Val Tyr Gly Thr Leu Gly Ile Val Gly
     95                  100                  105
gcc acc aca acg cag cgc tat tct gac gcc tca aaa ctg agg gag gag    386
Ala Thr Thr Thr Gln Arg Tyr Ser Asp Ala Ser Lys Leu Arg Glu Glu
110                 115                 120                 125
atc gag gga aag gga tcc ttc act tac ttt gca ccg agt aat gag gct    434
Ile Glu Gly Lys Gly Ser Phe Thr Tyr Phe Ala Pro Ser Asn Glu Ala
                130                 135                 140
tgg gac aac ttg gat tct gat atc cgt aga ggt ttg gag agc aac gtg    482
Trp Asp Asn Leu Asp Ser Asp Ile Arg Arg Gly Leu Glu Ser Asn Val
            145                 150                 155
aat gtt gaa tta ctg aat gct tta cat agt cac atg att aat aag aga    530
Asn Val Glu Leu Leu Asn Ala Leu His Ser His Met Ile Asn Lys Arg
        160                 165                 170
atg ttg acc aag gac tta aaa aat ggc atg att att cct tca atg tat    578
Met Leu Thr Lys Asp Leu Lys Asn Gly Met Ile Ile Pro Ser Met Tyr
    175                 180                 185
aac aat ttg ggg ctt ttc att aac cat tat cct aat ggg gtt gtc act    626
Asn Asn Leu Gly Leu Phe Ile Asn His Tyr Pro Asn Gly Val Val Thr
190                 195                 200                 205
gtt aat tgt gct cga atc atc cat ggg aac cag att gca aca aat ggt    674
Val Asn Cys Ala Arg Ile Ile His Gly Asn Gln Ile Ala Thr Asn Gly
                210                 215                 220
gtt gtc cat gtc att gac cgt gtg ctt aca caa att ggt acc tca att    722
Val Val His Val Ile Asp Arg Val Leu Thr Gln Ile Gly Thr Ser Ile
            225                 230                 235
caa gac ttc att gaa gca gaa gat gac ctt tca tct ttt aga gca gct    770
Gln Asp Phe Ile Glu Ala Glu Asp Asp Leu Ser Ser Phe Arg Ala Ala
        240                 245                 250
gcc atc aca tcg gac ata ttg gag gcc ctt gga aga gac ggt cac ttc    818
Ala Ile Thr Ser Asp Ile Leu Glu Ala Leu Gly Arg Asp Gly His Phe
    255                 260                 265
aca ctc ttt gct ccc acc aat gag gct ttt gag aaa ctt cca cga ggt    866
Thr Leu Phe Ala Pro Thr Asn Glu Ala Phe Glu Lys Leu Pro Arg Gly
270                 275                 280                 285
gtc cta gaa agg atc atg gga gac aaa gtg gct tcc gaa gct ctt atg    914
Val Leu Glu Arg Ile Met Gly Asp Lys Val Ala Ser Glu Ala Leu Met
                290                 295                 300
aag tac cac atc tta aat act ctc cag tgt tct gag tct att atg gga    962
Lys Tyr His Ile Leu Asn Thr Leu Gln Cys Ser Glu Ser Ile Met Gly
            305                 310                 315
gga gca gtc ttt gag acg ctg gaa gga aat aca att gag ata gga tgt   1010
Gly Ala Val Phe Glu Thr Leu Glu Gly Asn Thr Ile Glu Ile Gly Cys
        320                 325                 330
gac ggt gac agt ata aca gta aat gga atc aaa atg gtg aac aaa aag   1058
Asp Gly Asp Ser Ile Thr Val Asn Gly Ile Lys Met Val Asn Lys Lys
    335                 340                 345
gat att gtg aca aat aat ggt gtg atc cat ttg att gat cag gtc cta   1106
Asp Ile Val Thr Asn Asn Gly Val Ile His Leu Ile Asp Gln Val Leu
350                 355                 360                 365
att cct gat tct gcc aaa caa gtt att gag ctg gct gga aaa cag caa   1154
Ile Pro Asp Ser Ala Lys Gln Val Ile Glu Leu Ala Gly Lys Gln Gln
                370                 375                 380
acc acc ttc acg gat ctt gtg gcc caa tta ggc ttg gca tct gct ctg   1202
Thr Thr Phe Thr Asp Leu Val Ala Gln Leu Gly Leu Ala Ser Ala Leu
            385                 390                 395
agg cca gat gga gaa tac act ttg ctg gca cct gtg aat aat gca ttt   1250
Arg Pro Asp Gly Glu Tyr Thr Leu Leu Ala Pro Val Asn Asn Ala Phe
        400                 405                 410
tct gat gat act ctc agc atg gat cag cgc ctc ctt aaa tta att ctg   1298
Ser Asp Asp Thr Leu Ser Met Asp Gln Arg Leu Leu Lys Leu Ile Leu
    415                 420                 425
cag aat cac ata ttg aaa gta aaa gtt ggc ctt aat gag ctt tac aac   1346
Gln Asn His Ile Leu Lys Val Lys Val Gly Leu Asn Glu Leu Tyr Asn
430                 435                 440                 445
ggg caa ata ctg gaa acc atc gga ggc aaa cag ctc aga gtc ttc gta    1394
Gly Gln Ile Leu Glu Thr Ile Gly Gly Lys Gln Leu Arg Val Phe Val
                450                 455                 460
tat cgt aca gct gtc tgc att gaa aat tca tgc atg gag aaa ggg agt    1442
Tyr Arg Thr Ala Val Cys Ile Glu Asn Ser Cys Met Glu Lys Gly Ser
            465                 470                 475
aag caa ggg aga aac ggt gcg att cac ata ttc cgc gag atc atc aag    1490
Lys Gln Gly Arg Asn Gly Ala Ile His Ile Phe Arg Glu Ile Ile Lys
        480                 485                 490
cca gca gag aaa tcc ctc cat gaa aag tta aaa caa gat aag cgc ttt    1538
Pro Ala Glu Lys Ser Leu His Glu Lys Leu Lys Gln Asp Lys Arg Phe
    495                 500                 505
agc acc ttc ctc agc cta ctt gaa gct gca gac ttg aaa gag ctc ctg    1586
Ser Thr Phe Leu Ser Leu Leu Glu Ala Ala Asp Leu Lys Glu Leu Leu
510                 515                 520                 525
aca caa cct gga gac tgg aca tta ttt gtg cca acc aat gat gct ttt    1634
Thr Gln Pro Gly Asp Trp Thr Leu Phe Val Pro Thr Asn Asp Ala Phe
                530                 535                 540
aag gga atg act agt gaa gaa aaa gaa att ctg ata cgg gac aaa aat    1682
Lys Gly Met Thr Ser Glu Glu Lys Glu Ile Leu Ile Arg Asp Lys Asn
            545                 550                 555
gct ctt caa aac atc att ctt tat cac ctg aca cca gga gtt ttc att    1730
Ala Leu Gln Asn Ile Ile Leu Tyr His Leu Thr Pro Gly Val Phe Ile
        560                 565                 570
gga aaa gga ttt gaa cct ggt gtt act aac att tta aag acc aca caa    1778
Gly Lys Gly Phe Glu Pro Gly Val Thr Asn Ile Leu Lys Thr Thr Gln
    575                 580                 585
gga agc aaa atc ttt ctg aaa gaa gta aat gat aca ctt ctg gtg aat    1826
Gly Ser Lys Ile Phe Leu Lys Glu Val Asn Asp Thr Leu Leu Val Asn
590                 595                 600                 605
gaa ttg aaa tca aaa gaa tct gac atc atg aca aca aat ggt gta att    1874
Glu Leu Lys Ser Lys Glu Ser Asp Ile Met Thr Thr Asn Gly Val Ile
                610                 615                 620
cat gtt gta gat aaa ctc ctc tat cca gca gac aca cct gtt gga aat    1922
His Val Val Asp Lys Leu Leu Tyr Pro Ala Asp Thr Pro Val Gly Asn
            625                 630                 635
gat caa ctg ctg gaa ata ctt aat aaa tta atc aaa tac atc caa att    1970
Asp Gln Leu Leu Glu Ile Leu Asn Lys Leu Ile Lys Tyr Ile Gln Ile
        640                 645                 650
aag ttt gtt cgt ggt agc acc ttc aaa gaa atc ccc gtg act gtc tat    2018
Lys Phe Val Arg Gly Ser Thr Phe Lys Glu Ile Pro Val Thr Val Tyr
    655                 660                 665
aga ccc aca cta aca aaa gtc aaa att gaa ggt gaa cct gaa ttc aga    2066
Arg Pro Thr Leu Thr Lys Val Lys Ile Glu Gly Glu Pro Glu Phe Arg
670                 675                 680                 685
ctg att aaa gaa ggt gaa aca ata act gaa gtg atc cat gga gag cca    2114
Leu Ile Lys Glu Gly Glu Thr Ile Thr Glu Val Ile His Gly Glu Pro
                690                 695                 700
att att aaa aaa tac acc aaa atc att gat gga gtg cct gtg gaa ata    2162
Ile Ile Lys Lys Tyr Thr Lys Ile Ile Asp Gly Val Pro Val Glu Ile
            705                 710                 715
act gaa aaa gag aca cga gaa gaa cga atc att aca ggt cct gaa ata    2210
Thr Glu Lys Glu Thr Arg Glu Glu Arg Ile Ile Thr Gly Pro Glu Ile
        720                 725                 730
aaa tac act agg att tct act gga ggt gga gaa aca gaa gaa act ctg    2258
Lys Tyr Thr Arg Ile Ser Thr Gly Gly Gly Glu Thr Glu Glu Thr Leu
    735                 740                 745
aag aaa ttg tta caa gaa gag gtc acc aag gtc acc aaa ttc att gaa    2306
Lys Lys Leu Leu Gln Glu Glu Val Thr Lys Val Thr Lys Phe Ile Glu
750                 755                 760                 765
ggt ggt gat ggt cat tta ttt gaa gat gaa gaa att aaa aga ctg ctt    2354
Gly Gly Asp Gly His Leu Phe Glu Asp Glu Glu Ile Lys Arg Leu Leu
                770                 775                 780
cag gga gac aca ccc gtg agg aag ttg caa gcc aac aaa aaa gtt caa    2402
Gln Gly Asp Thr Pro Val Arg Lys Leu Gln Ala Asn Lys Lys Val Gln
            785                 790                 795
gga tct aga aga cga tta agg gaa ggt cgt tct cag tga aaatccaaaa     2451
Gly Ser Arg Arg Arg Leu Arg Glu Gly Arg Ser Gln  ＊
        800                 805
accagaaaaa aatgtttata caaccctaag tcaataacct gaccttagaa aattgtgaga  2511
gccaagttga cttcaggaac tgaaacatca gcacaaagaa gcaatcatca aataattctg  2571
aacacaaatt taatattttt ttttctgaat gagaaacatg agggaaattg tggagttagc  2631
ctcctgtggt aaaggaattg aagaaaatat aacaccttac accctttttc atcttgacat  2691
taaaagttct ggctaacttt ggaatccatt agagaaaaat ccttgtcacc agattcatta  2751
caattcaaat cgaagagttg tgaactgtta tcccattgaa aagaccgagc cttgtatgta  2811
tgttatggat acataaaatg cacgcaagcc attatctctc catgggaagc taagttataa  2871
aaataggtgc ttggtgtaca aaacttttta tatcaaaagg ctttgcacat ttctatatga  2931
gtgggtttac tggtaaatta tgttattttt tacaactaat tttgtactct cagaatgttt  2991
gtcatatgct tcttgcaatg catatttttt aatctcaaac gtttcaataa aaccattttt  3051
cagatataaa gagaattact tcaaattgag taattcagaa aaactcaaga tttaagttaa  3111
aaagtggttt ggacttggga a                                            3132
<210>40
<211>809
<212>PRT
<213>人
<400>40
Met Ile Pro Phe Leu Pro Met Phe Ser Leu Leu Leu Leu Leu Ile Val
 1               5                  10                  15
Asn Pro Ile Asn Ala Asn Asn His Tyr Asp Lys Ile Leu Ala His Ser
            20                  25                  30
Arg Ile Arg Gly Arg Asp Gln Gly Pro Asn Val Cys Ala Leu Gln Gln
        35                  40                  45
Ile Leu Gly Thr Lys Lys Lys Tyr Phe Ser Thr Cys Lys Asn Trp Tyr
    50                  55                  60
Lys Lys Ser Ile Cys Gly Gln Lys Thr Thr Val Leu Tyr Glu Cys Cys
65                  70                  75                  80
Pro Gly Tyr Met Arg Met Glu Gly Met Lys Gly Cys Pro Ala Val Leu
                85                  90                  95
Pro Ile Asp His Val Tyr Gly Thr Leu Gly Ile Val Gly Ala Thr Thr
            100                 105                 110
Thr Gln Arg Tyr Ser Asp Ala Ser Lys Leu Arg Glu Glu Ile Glu Gly
        115                 120                 125
Lys Gly Ser Phe Thr Tyr Phe Ala Pro Ser Asn Glu Ala Trp Asp Asn
    130                 135                 140
Leu Asp Ser Asp Ile Arg Arg Gly Leu Glu Ser Asn Val Asn Val Glu
145                 150                 155                 160
Leu Leu Asn Ala Leu His Ser His Met Ile Asn Lys Arg Met Leu Thr
                165                 170                 175
Lys Asp Leu Lys Asn Gly Met Ile Ile Pro Ser Met Tyr Asn Asn Leu
            180                 185                 190
Gly Leu Phe Ile Asn His Tyr Pro Asn Gly Val Val Thr Val Asn Cys
        195                 200                 205
Ala Arg Ile Ile His Gly Asn Gln Ile Ala Thr Asn Gly Val Val His
    210                 215                 220
Val Ile Asp Arg Val Leu Thr Gln Ile Gly Thr Ser Ile Gln Asp Phe
225                 230                 235                 240
Ile Glu Ala Glu Asp Asp Leu Ser Ser Phe Arg Ala Ala Ala Ile Thr
                245                 250                 255
Ser Asp Ile Leu Glu Ala Leu Gly Arg Asp Gly His Phe Thr Leu Phe
            260                 265                 270
Ala Pro Thr Asn Glu Ala Phe Glu Lys Leu Pro Arg Gly Val Leu Glu
        275                 280                 285
Arg Ile Met Gly Asp Lys Val Ala Ser Glu Ala Leu Met Lys Tyr His
    290                 295                 300
Ile Leu Asn Thr Leu Gln Cys Ser Glu Ser Ile Met Gly Gly Ala Val
305                 310                 315                 320
Phe Glu Thr Leu Glu Gly Asn Thr Ile Glu Ile Gly Cys Asp Gly Asp
                325                 330                 335
Ser Ile Thr Val Asn Gly Ile Lys Met Val Asn Lys Lys Asp Ile Val
            340                 345                 350
Thr Asn Asn Gly Val Ile His Leu Ile Asp Gln Val Leu Ile Pro Asp
        355                 360                 365
Ser Ala Lys Gln Val Ile Glu Leu Ala Gly Lys Gln Gln Thr Thr Phe
    370                 375                 380
Thr Asp Leu Val Ala Gln Leu Gly Leu Ala Ser Ala Leu Arg Pro Asp
385                 390                 395                 400
Gly Glu Tyr Thr Leu Leu Ala Pro Val Asn Asn Ala Phe Ser Asp Asp
                405                 410                 415
Thr Leu Ser Met Asp Gln Arg Leu Leu Lys Leu Ile Leu Gln Asn His
            420                 425                 430
Ile Leu Lys Val Lys Val Gly Leu Asn Glu Leu Tyr Asn Gly Gln Ile
        435                 440                 445
Leu Glu Thr Ile Gly Gly Lys Gln Leu Arg Val Phe Val Tyr Arg Thr
    450                 455                 460
Ala Val Cys Ile Glu Asn Ser Cys Met Glu Lys Gly Ser Lys Gln Gly
465                 470                 475                 480
Arg Asn Gly Ala Ile His Ile Phe Arg Glu Ile Ile Lys Pro Ala Glu
                485                 490                 495
Lys Ser Leu His Glu Lys Leu Lys Gln Asp Lys Arg Phe Ser Thr Phe
            500                 505                 510
Leu Ser Leu Leu Glu Ala Ala Asp Leu Lys Glu Leu Leu Thr Gln Pro
        515                 520                 525
Gly Asp Trp Thr Leu Phe Val Pro Thr Asn Asp Ala Phe Lys Gly Met
    530                 535                 540
Thr Ser Glu Glu Lys Glu Ile Leu Ile Arg Asp Lys Asn Ala Leu Gln
545                 550                 555                 560
Asn Ile Ile Leu Tyr His Leu Thr Pro Gly Val Phe Ile Gly Lys Gly
                565                 570                 575
Phe Glu Pro Gly Val Thr Asn Ile Leu Lys Thr Thr Gln Gly Ser Lys
            580                 585                 590
Ile Phe Leu Lys Glu Val Asn Asp Thr Leu Leu Val Asn Glu Leu Lys
        595                 600                 605
Ser Lys Glu Ser Asp Ile Met Thr Thr Asn Gly Val Ile His Val Val
    610                 615                 620
Asp Lys Leu Leu Tyr Pro Ala Asp Thr Pro Val Gly Asn Asp Gln Leu
625                 630                 635                 640
Leu Glu Ile Leu Asn Lys Leu Ile Lys Tyr Ile Gln Ile Lys Phe Val
                645                 650                 655
Arg Gly Ser Thr Phe Lys Glu Ile Pro Val Thr Val Tyr Arg Pro Thr
            660                 665                 670
Leu Thr Lys Val Lys Ile Glu Gly Glu Pro Glu Phe Arg Leu Ile Lys
        675                 680                 685
Glu Gly Glu Thr Ile Thr Glu Val Ile His Gly Glu Pro Ile Ile Lys
    690                 695                 700
Lys Tyr Thr Lys Ile Ile Asp Gly Val Pro Val Glu Ile Thr Glu Lys
705                 710                 715                 720
Glu Thr Arg Glu Glu Arg Ile Ile Thr Gly Pro Glu Ile Lys Tyr Thr
                725                 730                 735
Arg Ile Ser Thr Gly Gly Gly Glu Thr Glu Glu Thr Leu Lys Lys Leu
            740                 745                 750
Leu Gln Glu Glu Val Thr Lys Val Thr Lys Phe Ile Glu Gly Gly Asp
        755                 760                 765
Gly His Leu Phe Glu Asp Glu Glu Ile Lys Arg Leu Leu Gln Gly Asp
    770                 775                 780
Thr Pro Val Arg Lys Leu Gln Ala Asn Lys Lys Val Gln Gly Ser Arg
785                 790                 795                 800
Arg Arg Leu Arg Glu Gly Arg Ser Gln
                805
<210>41
<211>3048
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(12)...(2357)
<400>41
agagactcaa g atg att ccc ttt tta ccc atg ttt tct cta cta ttg ctg    50
             Met Ile Pro Phe Leu Pro Met Phe Ser Leu Leu Leu Leu
              1               5                   10
ctt att gtt aac cct ata aac gcc aac aat cat tat gac aag atc ttg     98
Leu Ile Val Asn Pro Ile Asn Ala Asn Asn His Tyr Asp Lys Ile Leu
     15                  20                  25
gct cat agt cgt atc agg ggt cgg gac caa ggc cca aat gtc tgt gcc    146
Ala His Ser Arg Ile Arg Gly Arg Asp Gln Gly Pro Asn Val Cys Ala
 30                  35                  40                  45
ctt caa cag att ttg ggc acc aaa aag aaa tac ttc agc act tgt aag    194
Leu Gln Gln Ile Leu Gly Thr Lys Lys Lys Tyr Phe Ser Thr Cys Lys
                 50                  55                  60
aac tgg tat aaa aag tcc atc tgt gga cag aaa acg act gtg tta tat    242
Asn Trp Tyr Lys Lys Ser Ile Cys Gly Gln Lys Thr Thr Val Leu Tyr
                 65                  70                  75
gaa tgt tgc cct ggt tat atg aga atg gaa gga atg aaa ggc tgc cca    290
Glu Cys Cys Pro Gly Tyr Met Arg Met Glu Gly Met Lys Gly Cys Pro
             80                  85                  90
gca gtt ttg ccc att gac cat gtt tat ggc act ctg ggc atc gtg gga    338
Ala Val Leu Pro Ile Asp His Val Tyr Gly Thr Leu Gly Ile Val Gly
         95                 100                 105
gcc acc aca acg cag cgc tat tct gac gcc tca aaa ctg agg gag gag    386
Ala Thr Thr Thr Gln Arg Tyr Ser Asp Ala Ser Lys Leu Arg Glu Glu
110                 115                 120                 125
atc gag gga aag gga tcc ttc act tac ttt gca ccg agt aat gag gct    434
Ile Glu Gly Lys Gly Ser Phe Thr Tyr Phe Ala Pro Ser Asn Glu Ala
                130                 135                 140
tgg gac aac ttg gat tct gat atc cgt aga ggt ttg gag agc aac gtg    482
Trp Asp Asn Leu Asp Ser Asp Ile Arg Arg Gly Leu Glu Ser Asn Val
            145                 150                 155
aat gtt gaa tta ctg aat gct tta cat agt cac atg att aat aag aga    530
Asn Val Glu Leu Leu Asn Ala Leu His Ser His Met Ile Asn Lys Arg
        160                 165                 170
atg ttg acc aag gac tta aaa aat ggc atg att att cct tca atg tat    578
Met Leu Thr Lys Asp Leu Lys Asn Gly Met Ile Ile Pro Ser Met Tyr
    175                 180                 185
aac aat ttg ggg ctt ttc att aac cat tat cct aat ggg gtt gtc act    626
Asn Asn Leu Gly Leu Phe Ile Asn His Tyr Pro Asn Gly Val Val Thr
190                 195                 200                 205
gtt aat tgt gct cga atc atc cat ggg aac cag att gca aca aat ggt    674
Val Asn Cys Ala Arg Ile Ile His Gly Asn Gln Ile Ala Thr Asn Gly
                210                 215                 220
gtt gtc cat gtc att gac cgt gtg ctt aca caa att ggt acc tca att    722
Val Val His Val Ile Asp Arg Val Leu Thr Gln Ile Gly Thr Ser Ile
            225                 230                 235
caa gac ttc att gaa gca gaa gat gac ctt tca tct ttt aga gca gct    770
Gln Asp Phe Ile Glu Ala Glu Asp Asp Leu Ser Ser Phe Arg Ala Ala
        240                 245                 250
gcc atc aca tcg gac ata ttg gag gcc ctt gga aga gac ggt cac ttc    818
Ala Ile Thr Ser Asp Ile Leu Glu Ala Leu Gly Arg Asp Gly His Phe
    255                 260                 265
aca ctc ttt gct ccc acc aat gag gct ttt gag aaa ctt cca cga ggt    866
Thr Leu Phe Ala Pro Thr Asn Glu Ala Phe Glu Lys Leu Pro Arg Gly
270                 275                 280                 285
gtc cta gaa agg atc atg gga gac aaa gtg gct tcc gaa gct ctt atg    914
Val Leu Glu Arg Ile Met Gly Asp Lys Val Ala Ser Glu Ala Leu Met
                290                 295                 300
aag tac cac atc tta aat act ctc cag tgt tct gag tct att atg gga     962
Lys Tyr His Ile Leu Asn Thr Leu Gln Cys Ser Glu Ser Ile Met Gly
            305                 310                 315
gga gca gtc ttt gag acg ctg gaa gga aat aca att gag ata gga tgt    1010
Gly Ala Val Phe Glu Thr Leu Glu Gly Asn Thr Ile Glu Ile Gly Cys
        320                 325                 330
gac ggt gac agt ata aca gta aat gga atc aaa atg gtg aac aaa aag    1058
Asp Gly Asp Ser Ile Thr Val Asn Gly Ile Lys Met Val Asn Lys Lys
    335                 340                 345
gat att gtg aca aat aat ggt gtg atc cat ttg att gat cag gtc cta    1106
Asp Ile Val Thr Asn Asn Gly Val Ile His Leu Ile Asp Gln Val Leu
350                 355                 360                 365
att cct gat tct gcc aaa caa gtt att gag ctg gct gga aaa cag caa    1154
Ile Pro Asp Ser Ala Lys Gln Val Ile Glu Leu Ala Gly Lys Gln Gln
                370                 375                 380
acc acc ttc acg gat ctt gtg gcc caa tta ggc ttg gca tct gct ctg    1202
Thr Thr Phe Thr Asp Leu Val Ala Gln Leu Gly Leu Ala Ser Ala Leu
            385                 390                 395
agg cca gat gga gaa tac act ttg ctg gca cct gtg aat aat gca ttt    1250
Arg Pro Asp Gly Glu Tyr Thr Leu Leu Ala Pro Val Asn Asn Ala Phe
        400                 405                 410
tct gat gat act ctc agc atg gat cag cgc ctc ctt aaa tta att ctg    1298
Ser Asp Asp Thr Leu Ser Met Asp Gln Arg Leu Leu Lys Leu Ile Leu
    415                 420                 425
cag aat cac ata ttg aaa gta aaa gtt ggc ctt aat gag ctt tac aac    1346
Gln Asn His Ile Leu Lys Val Lys Val Gly Leu Asn Glu Leu Tyr Asn
430                 435                 440                 445
ggg caa ata ctg gaa acc atc gga ggc aaa cag ctc aga gtc ttc gta    1394
Gly Gln Ile Leu Glu Thr Ile Gly Gly Lys Gln Leu Arg Val Phe Val
                450                 455                 460
tat cgt aca gct gtc tgc att gaa aat tca tgc atg gag aaa ggg agt    1442
Tyr Arg Thr Ala Val Cys Ile Glu Asn Ser Cys Met Glu Lys Gly Ser
            465                 470                 475
aag caa ggg aga aac ggt gcg att cac ata ttc cgc gag atc atc aag    1490
Lys Gln Gly Arg Asn Gly Ala Ile His Ile Phe Arg Glu Ile Ile Lys
        480                 485                 490
cca gca gag aaa tcc ctc cat gaa aag tta aaa caa gat aag cgc ttt    1538
Pro Ala Glu Lys Ser Leu His Glu Lys Leu Lys Gln Asp Lys Arg Phe
    495                 500                 505
agc acc ttc ctc agc cta ctt gaa gct gca gac ttg aaa gag ctc ctg    1586
Ser Thr Phe Leu Ser Leu Leu Glu Ala Ala Asp Leu Lys Glu Leu Leu
510                 515                 520                 525
aca caa cct gga gac tgg aca tta ttt gtg cca acc aat gat gct ttt    1634
Thr Gln Pro Gly Asp Trp Thr Leu Phe Val Pro Thr Asn Asp Ala Phe
                530                 535                 540
aag gga atg act agt gaa gaa aaa gaa att ctg ata cgg gac aaa aat    1682
Lys Gly Met Thr Ser Glu Glu Lys Glu Ile Leu Ile Arg Asp Lys Asn
            545                 550                 555
gct ctt caa aac atc att ctt tat cac ctg aca cca gga gtt ttc att    1730
Ala Leu Gln Asn Ile Ile Leu Tyr His Leu Thr Pro Gly Val Phe Ile
        560                 565                 570
gga aaa gga ttt gaa cct ggt gtt act aac att tta aag acc aca caa    1778
Gly Lys Gly Phe Glu Pro Gly Val Thr Asn Ile Leu Lys Thr Thr Gln
    575                 580                 585
gga agc aaa atc ttt ctg aaa gaa gta aat gat aca ctt ctg gtg aat    1826
Gly Ser Lys Ile Phe Leu Lys Glu Val Asn Asp Thr Leu Leu Val Asn
590                 595                 600                 605
gaa ttg aaa tca aaa gaa tct gac atc atg aca aca aat ggt gta att    1874
Glu Leu Lys Ser Lys Glu Ser Asp Ile Met Thr Thr Asn Gly Val Ile
                610                 615                 620
cat gtt gta gat aaa ctc ctc tat cca gca gac aca cct gtt gga aat    1922
His Val Val Asp Lys Leu Leu Tyr Pro Ala Asp Thr Pro Val Gly Asn
            625                 630                 635
gat caa ctg ctg gaa ata ctt aat aaa tta atc aaa tac atc caa att    1970
Asp Gln Leu Leu Glu Ile Leu Asn Lys Leu Ile Lys Tyr Ile Gln Ile
        640                 645                 650
aag ttt gtt cgt ggt agc acc ttc aaa gaa atc ccc gtg act gtc tat    2018
Lys Phe Val Arg Gly Ser Thr Phe Lys Glu Ile Pro Val Thr Val Tyr
    655                 660                 665
aga ccc aca cta aca aaa gtc aaa att gaa ggt gaa cct gaa ttc aga    2066
Arg Pro Thr Leu Thr Lys Val Lys Ile Glu Gly Glu Pro Glu Phe Arg
670                 675                 680                 685
ctg att aaa gaa ggt gaa aca ata act gaa gtg atc cat gga gag cca    2114
Leu Ile Lys Glu Gly Glu Thr Ile Thr Glu Val Ile His Gly Glu Pro
                690                 695                 700
att att aaa aaa tac acc aaa atc att gat gga gtg cct gtg gaa ata    2162
Ile Ile Lys Lys Tyr Thr Lys Ile Ile Asp Gly Val Pro Val Glu Ile
            705                 710                 715
act gaa aaa gag aca cga gaa gaa cga atc att aca ggt cct gaa ata    2210
Thr Glu Lys Glu Thr Arg Glu Glu Arg Ile Ile Thr Gly Pro Glu Ile
        720                 725                 730
aaa tac act agg att tct act gga ggt gga gaa aca gaa gaa act ctg    2258
Lys Tyr Thr Arg Ile Ser Thr Gly Gly Gly Glu Thr Glu Glu Thr Leu
    735                 740                 745
aag aaa ttg tta caa gaa gac aca ccc gtg agg aag ttg caa gcc aac    2306
Lys Lys Leu Leu Gln Glu Asp Thr Pro Val Arg Lys Leu Gln Ala Asn
750                 755                 760                 765
aaa aaa gtt caa ggt tct aga aga cga tta agg gaa ggt cgt tct cag    2354
Lys Lys Val Gln Gly Ser Arg Arg Arg Leu Arg Glu Gly Arg Ser Gln
                770                 775                 780
tga aaatccaaaa accagaaaaa aatgtttata caaccctaag tcaataacct        2407
＊
gaccttagaa aattgtgaga gccaagttga cttcaggaac tgaaacatca gcacaaagaa 2467
gcaatcatca aataattctg aacacaaatt taatattttt ttttctgaat gagaaacatg 2527
agggaaattg tggagttagc ctcctgtggt aaaggaattg aagaaaatat aacaccttac 2587
accctttttc atcttgacat taaaagttct ggctaacttt ggaatccatt agagaaaaat 2647
ccttgtcacc agattcatta caattcaaat cgaagagttg tgaactgtta tcccattgaa 2707
aagaccgagc cttgtatgta tgttatggat acataaaatg cacgcaagcc attatctctc 2767
catgggaagc taagttataa aaataggtgc ttggtgtaca aaacttttta tatcaaaagg 2827
ctttgcacat ttctatatga gtgggtttac tggtaaatta tgttattttt tacaactaat 2887
tttgtactct cagaatgttt gtcatatgct tcttgcaatg catatttttt aatctcaaac 2947
gtttcaataa aaccattttt cagatataaa gagaattact tcaaattgag taattcagaa 3007
aaactcaaga tttaagttaa aaagtggttt ggacttggga a                     3048
<210>42
<211>781
<212>PRT
<213>人
<400>42
Met Ile Pro Phe Leu Pro Met Phe Ser Leu Leu Leu Leu Leu Ile Val
 1               5                  10                  15
Asn Pro Ile Asn Ala Asn Asn His Tyr Asp Lys Ile Leu Ala His Ser
            20                  25                  30
Arg Ile Arg Gly Arg Asp Gln Gly Pro Asn Val Cys Ala Leu Gln Gln
        35                  40                  45
Ile Leu Gly Thr Lys Lys Lys Tyr Phe Ser Thr Cys Lys Asn Trp Tyr
    50                  55                  60
Lys Lys Ser Ile Cys Gly Gln Lys Thr Thr Val Leu Tyr Glu Cys Cys
65                  70                  75                  80
Pro Gly Tyr Met Arg Met Glu Gly Met Lys Gly Cys Pro Ala Val Leu
                85                  90                  95
Pro Ile Asp His Val Tyr Gly Thr Leu Gly Ile Val Gly Ala Thr Thr
            100                 105                 110
Thr Gln Arg Tyr Ser Asp Ala Ser Lys Leu Arg Glu Glu Ile Glu Gly
        115                 120                 125
Lys Gly Ser Phe Thr Tyr Phe Ala Pro Ser Asn Glu Ala Trp Asp Asn
    130                 135                 140
Leu Asp Ser Asp Ile Arg Arg Gly Leu Glu Ser Asn Val Asn Val Glu
145                 150                 155                 160
Leu Leu Asn Ala Leu His Ser His Met Ile Asn Lys Arg Met Leu Thr
                165                 170                 175
Lys Asp Leu Lys Asn Gly Met Ile Ile Pro Ser Met Tyr Asn Asn Leu
            180                 185                 190
Gly Leu Phe Ile Asn His Tyr Pro Asn Gly Val Val Thr Val Asn Cys
        195                 200                 205
Ala Arg Ile Ile His Gly Asn Gln Ile Ala Thr Asn Gly Val Val His
    210                 215                 220
Val Ile Asp Arg Val Leu Thr Gln Ile Gly Thr Ser Ile Gln Asp Phe
225                 230                 235                 240
Ile Glu Ala Glu Asp Asp Leu Ser Ser Phe Arg Ala Ala Ala Ile Thr
                245                 250                 255
Ser Asp Ile Leu Glu Ala Leu Gly Arg Asp Gly His Phe Thr Leu Phe
            260                 265                 270
Ala Pro Thr Asn Glu Ala Phe Glu Lys Leu Pro Arg Gly Val Leu Glu
        275                 280                 285
Arg Ile Met Gly Asp Lys Val Ala Ser Glu Ala Leu Met Lys Tyr His
    290                 295                 300
Ile Leu Asn Thr Leu Gln Cys Ser Glu Ser Ile Met Gly Gly Ala Val
305                 310                 315                 320
Phe Glu Thr Leu Glu Gly Asn Thr Ile Glu Ile Gly Cys Asp Gly Asp
                325                 330                 335
Ser Ile Thr Val Asn Gly Ile Lys Met Val Asn Lys Lys Asp Ile Val
            340                 345                 350
Thr Asn Asn Gly Val Ile His Leu Ile Asp Gln Val Leu Ile Pro Asp
        355                 360                 365
Ser Ala Lys Gln Val Ile Glu Leu Ala Gly Lys Gln Gln Thr Thr Phe
    370                 375                 380
Thr Asp Leu Val Ala Gln Leu Gly Leu Ala Ser Ala Leu Arg Pro Asp
385                 390                 395                 400
Gly Glu Tyr Thr Leu Leu Ala Pro Val Asn Asn Ala Phe Ser Asp Asp
                405                 410                 415
Thr Leu Ser Met Asp Gln Arg Leu Leu Lys Leu Ile Leu Gln Asn His
            420                 425                 430
Ile Leu Lys Val Lys Val Gly Leu Asn Glu Leu Tyr Asn Gly Gln Ile
        435                 440                 445
Leu Glu Thr Ile Gly Gly Lys Gln Leu Arg Val Phe Val Tyr Arg Thr
    450                 455                 460
Ala Val Cys Ile Glu Asn Ser Cys Met Glu Lys Gly Ser Lys Gln Gly
465                 470                 475                 480
Arg Asn Gly Ala Ile His Ile Phe Arg Glu Ile Ile Lys Pro Ala Glu
                485                 490                 495
Lys Ser Leu His Glu Lys Leu Lys Gln Asp Lys Arg Phe Ser Thr Phe
            500                 505                 510
Leu Ser Leu Leu Glu Ala Ala Asp Leu Lys Glu Leu Leu Thr Gln Pro
        515                 520                 525
Gly Asp Trp Thr Leu Phe Val Pro Thr Asn Asp Ala Phe Lys Gly Met
    530                 535                 540
Thr Ser Glu Glu Lys Glu Ile Leu Ile Arg Asp Lys Asn Ala Leu Gln
545                 550                 555                 560
Asn Ile Ile Leu Tyr His Leu Thr Pro Gly Val Phe Ile Gly Lys Gly
                565                 570                 575
Phe Glu Pro Gly Val Thr Asn Ile Leu Lys Thr Thr Gln Gly Ser Lys
            580                 585                 590
Ile Phe Leu Lys Glu Val Asn Asp Thr Leu Leu Val Asn Glu Leu Lys
        595                 600                 605
Ser Lys Glu Ser Asp Ile Met Thr Thr Asn Gly Val Ile His Val Val
    610                 615                 620
Asp Lys Leu Leu Tyr Pro Ala Asp Thr Pro Val Gly Asn Asp Gln Leu
625                 630                 635                 640
Leu Glu Ile Leu Asn Lys Leu Ile Lys Tyr Ile Gln Ile Lys Phe Val
                645                 650                 655
Arg Gly Ser Thr Phe Lys Glu Ile Pro Val Thr Val Tyr Arg Pro Thr
            660                 665                 670
Leu Thr Lys Val Lys Ile Glu Gly Glu Pro Glu Phe Arg Leu Ile Lys
        675                 680                 685
Glu Gly Glu Thr Ile Thr Glu Val Ile His Gly Glu Pro Ile Ile Lys
    690                 695                 700
Lys Tyr Thr Lys Ile Ile Asp Gly Val Pro Val Glu Ile Thr Glu Lys
705                 710                 715                 720
Glu Thr Arg Glu Glu Arg Ile Ile Thr Gly Pro Glu Ile Lys Tyr Thr
                725                 730                 735
Arg Ile Ser Thr Gly Gly Gly Glu Thr Glu Glu Thr Leu Lys Lys Leu
            740                 745                 750
Leu Gln Glu Asp Thr Pro Val Arg Lys Leu Gln Ala Asn Lys Lys Val
        755                 760                 765
Gln Gly Ser Arg Arg Arg Leu Arg Glu Gly Arg Ser Gln
    770                 775                 780
<210>43
<211>3042
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(12)...(2351)
<400>43
agagactcaa g atg att ccc ttt tta ccc atg ttt tct cta cta ttg ctg    50
             Met Ile Pro Phe Leu Pro Met Phe Ser Leu Leu Leu Leu
              1               5                   10
ctt att gtt aac cct ata aac gcc aac aat cat tat gac aag atc ttg     98
Leu Ile Val Asn Pro Ile Asn Ala Asn Asn His Tyr Asp Lys Ile Leu
     15                  20                  25
gct cat agt cgt atc agg ggt cgg gac caa ggc cca aat gtc tgt gcc    146
Ala His Ser Arg Ile Arg Gly Arg Asp Gln Gly Pro Asn Val Cys Ala
 30                  35                  40                  45
ctt caa cag att ttg ggc acc aaa aag aaa tac ttc agc act tgt aag    194
Leu Gln Gln Ile Leu Gly Thr Lys Lys Lys Tyr Phe Ser Thr Cys Lys
                 50                  55                  60
aac tgg tat aaa aag tcc atc tgt gga cag aaa acg act gtg tta tat    242
Asn Trp Tyr Lys Lys Ser Ile Cys Gly Gln Lys Thr Thr Val Leu Tyr
             65                  70                  75
gaa tgt tgc cct ggt tat atg aga atg gaa gga atg aaa ggc tgc cca    290
Glu Cys Cys Pro Gly Tyr Met Arg Met Glu Gly Met Lys Gly Cys Pro
         80                  85                  90
gca gtt ttg ccc att gac cat gtt tat ggc act ctg ggc atc gtg gga    338
Ala Val Leu Pro Ile Asp His Val Tyr Gly Thr Leu Gly Ile Val Gly
     95                 100                 105
gcc acc aca acg cag cgc tat tct gac gcc tca aaa ctg agg gag gag    386
Ala Thr Thr Thr Gln Arg Tyr Ser Asp Ala Ser Lys Leu Arg Glu Glu
110                 115                 120                 125
atc gag gga aag gga tcc ttc act tac ttt gca ccg agt aat gag gct    434
Ile Glu Gly Lys Gly Ser Phe Thr Tyr Phe Ala Pro Ser Asn Glu Ala
                130                 135                 140
tgg gac aac ttg gat tct gat atc cgt aga ggt ttg gag agc aac gtg    482
Trp Asp Asn Leu Asp Ser Asp Ile Arg Arg Gly Leu Glu Ser Asn Val
            145                 150                 155
aat gtt gaa tta ctg aat gct tta cat agt cac atg att aat aag aga    530
Asn Val Glu Leu Leu Asn Ala Leu His Ser His Met Ile Asn Lys Arg
        160                 165                 170
atg ttg acc aag gac tta aaa aat ggc atg att att cct tca atg tat    578
Met Leu Thr Lys Asp Leu Lys Asn Gly Met Ile Ile Pro Ser Met Tyr
    175                 180                 185
aac aat ttg ggg ctt ttc att aac cat tat cct aat ggg gtt gtc act    626
Asn Asn Leu Gly Leu Phe Ile Asn His Tyr Pro Asn Gly Val Val Thr
190                 195                 200                 205
gtt aat tgt gct cga atc atc cat ggg aac cag att gca aca aat ggt    674
Val Asn Cys Ala Arg Ile Ile His Gly Asn Gln Ile Ala Thr Asn Gly
                210                 215                 220
gtt gtc cat gtc att gac cgt gtg ctt aca caa att ggt acc tca att    722
Val Val His Val Ile Asp Arg Val Leu Thr Gln Ile Gly Thr Ser Ile
            225                 230                 235
caa gac ttc att gaa gca gaa gat gac ctt tca tct ttt aga gca gct    770
Gln Asp Phe Ile Glu Ala Glu Asp Asp Leu Ser Ser Phe Arg Ala Ala
        240                 245                 250
gcc atc aca tcg gac ata ttg gag gcc ctt gga aga gac ggt cac ttc    818
Ala Ile Thr Ser Asp Ile Leu Glu Ala Leu Gly Arg Asp Gly His Phe
    255                 260                 265
aca ctc ttt gct ccc acc aat gag gct ttt gag aaa ctt cca cga ggt    866
Thr Leu Phe Ala Pro Thr Asn Glu Ala Phe Glu Lys Leu Pro Arg Gly
270                 275                 280                 285
gtc cta gaa agg atc atg gga gac aaa gtg gct tcc gaa gct ctt atg    914
Val Leu Glu Arg Ile Met Gly Asp Lys Val Ala Ser Glu Ala Leu Met
                290                 295                 300
aag tac cac atc tta aat act ctc cag tgt tct gag tct att atg gga    962
Lys Tyr His Ile Leu Asn Thr Leu Gln Cys Ser Glu Ser Ile Met Gly
            305                 310                 315
gga gca gtc ttt gag acg ctg gaa gga aat aca att gag ata gga tgt   1010
Gly Ala Val Phe Glu Thr Leu Glu Gly Asn Thr Ile Glu Ile Gly Cys
        320                 325                 330
gac ggt gac agt ata aca gta aat gga atc aaa atg gtg aac aaa aag   1058
Asp Gly Asp Ser Ile Thr Val Asn Gly Ile Lys Met Val Asn Lys Lys
    335                 340                 345
gat att gtg aca aat aat ggt gtg atc cat ttg att gat cag gtc cta   1106
Asp Ile Val Thr Asn Asn Gly Val Ile His Leu Ile Asp Gln Val Leu
350                 355                 360                 365
att cct gat tct gcc aaa caa gtt att gag ctg gct gga aaa cag caa   1154
Ile Pro Asp Ser Ala Lys Gln Val Ile Glu Leu Ala Gly Lys Gln Gln
                370                 375                 380
acc acc ttc acg gat ctt gtg gcc caa tta ggc ttg gca tct gct ctg   1202
Thr Thr Phe Thr Asp Leu Val Ala Gln Leu Gly Leu Ala Ser Ala Leu
            385                 390                 395
agg cca gat gga gaa tac act ttg ctg gca cct gtg aat aat gca ttt   1250
Arg Pro Asp Gly Glu Tyr Thr Leu Leu Ala Pro Val Asn Asn Ala Phe
        400                 405                 410
tct gat gat act ctc agc atg gat cag cgc ctc ctt aaa tta att ctg   1298
Ser Asp Asp Thr Leu Ser Met Asp Gln Arg Leu Leu Lys Leu Ile Leu
    415                 420                 425
cag aat cac ata ttg aaa gta aaa gtt ggc ctt aat gag ctt tac aac    1346
Gln Asn His Ile Leu Lys Val Lys Val Gly Leu Asn Glu Leu Tyr Asn
430                 435                 440                 445
ggg caa ata ctg gaa acc atc gga ggc aaa cag ctc aga gtc ttc gta    1394
Gly Gln Ile Leu Glu Thr Ile Gly Gly Lys Gln Leu Arg Val Phe Val
                450                 455                 460
tat cgt aca gct gtc tgc att gaa aat tca tgc atg gag aaa ggg agt    1442
Tyr Arg Thr Ala Val Cys Ile Glu Asn Ser Cys Met Glu Lys Gly Ser
            465                 470                 475
aag caa ggg aga aac ggt gcg att cac ata ttc cgc gag atc atc aag    1490
Lys Gln Gly Arg Asn Gly Ala Ile His Ile Phe Arg Glu Ile Ile Lys
        480                 485                 490
cca gca gag aaa tcc ctc cat gaa aag tta aaa caa gat aag cgc ttt    1538
Pro Ala Glu Lys Ser Leu His Glu Lys Leu Lys Gln Asp Lys Arg Phe
    495                 500                 505
agc acc ttc ctc agc cta ctt gaa gct gca gac ttg aaa gag ctc ctg    1586
Ser Thr Phe Leu Ser Leu Leu Glu Ala Ala Asp Leu Lys Glu Leu Leu
510                 515                 520                 525
aca caa cct gga gac tgg aca tta ttt gtg cca acc aat gat gct ttt    1634
Thr Gln Pro Gly Asp Trp Thr Leu Phe Val Pro Thr Asn Asp Ala Phe
                530                 535                 540
aag gga atg act agt gaa gaa aaa gaa att ctg ata cgg gac aaa aat    1682
Lys Gly Met Thr Ser Glu Glu Lys Glu Ile Leu Ile Arg Asp Lys Asn
            545                 550                 555
gct ctt caa aac atc att ctt tat cac ctg aca cca gga gtt ttc att    1730
Ala Leu Gln Asn Ile Ile Leu Tyr His Leu Thr Pro Gly Val Phe Ile
        560                 565                 570
gga aaa gga ttt gaa cct ggt gtt act aac att tta aag acc aca caa    1778
Gly Lys Gly Phe Glu Pro Gly Val Thr Asn Ile Leu Lys Thr Thr Gln
    575                 580                 585
gga agc aaa atc ttt ctg aaa gaa gta aat gat aca ctt ctg gtg aat    1826
Gly Ser Lys Ile Phe Leu Lys Glu Val Asn Asp Thr Leu Leu Val Asn
590                 595                 600                 605
gaa ttg aaa tca aaa gaa tct gac atc atg aca aca aat ggt gta att    1874
Glu Leu Lys Ser Lys Glu Ser Asp Ile Met Thr Thr Asn Gly Val Ile
                610                 615                 620
cat gtt gta gat aaa ctc ctc tat cca gca gac aca cct gtt gga aat    1922
His Val Val Asp Lys Leu Leu Tyr Pro Ala Asp Thr Pro Val Gly Asn
            625                 630                 635
gat caa ctg ctg gaa ata ctt aat aaa tta atc aaa tac atc caa att    1970
Asp Gln Leu Leu Glu Ile Leu Asn Lys Leu Ile Lys Tyr Ile Gln Ile
        640                 645                 650
aag ttt gtt cgt ggt agc acc ttc aaa gaa atc ccc gtg act gtc tat    2018
Lys Phe Val Arg Gly Ser Thr Phe Lys Glu Ile Pro Val Thr Val Tyr
    655                 660                 665
aag cca att att aaa aaa tac acc aaa atc att gat gga gtg cct gtg    2066
Lys Pro Ile Ile Lys Lys Tyr Thr Lys Ile Ile Asp Gly Val Pro Val
670                 675                 680                 685
gaa ata act gaa aaa gag aca cga gaa gaa cga atc att aca ggt cct    2114
Glu Ile Thr Glu Lys Glu Thr Arg Glu Glu Arg Ile Ile Thr Gly Pro
                690                 695                 700
gaa ata aaa tac act agg att tct act gga ggt gga gaa aca gaa gaa    2162
Glu Ile Lys Tyr Thr Arg Ile Ser Thr Gly Gly Gly Glu Thr Glu Glu
            705                 710                 715
act ctg aag aaa ttg tta caa gaa gag gtc acc aag gtc acc aaa ttc    2210
Thr Leu Lys Lys Leu Leu Gln Glu Glu Val Thr Lys Val Thr Lys Phe
        720                 725                 730
att gaa ggt ggt gat ggt cat tta ttt gaa gat gaa gaa att aaa aga    2258
Ile Glu Gly Gly Asp Gly His Leu Phe Glu Asp Glu Glu Ile Lys Arg
    735                 740                 745
ctg ctt cag gga gac aca ccc gtg agg aag ttg caa gcc aac aaa aaa    2306
Leu Leu Gln Gly Asp Thr Pro Val Arg Lys Leu Gln Ala Asn Lys Lys
750                 755                 760                 765
gtt caa ggt tct aga aga cga tta agg gaa ggt cgt tct cag tga        2351
Val Gln Gly Ser Arg Arg Arg Leu Arg Glu Gly Arg Ser Gln  ＊
                770                 775
aaatccaaaa accagaaaaa aatgtttata caaccctaag tcaataacct gaccttagaa  2411
aattgtgaga gccaagttga cttcaggaac tgaaacatca gcacaaagaa gcaatcatca  2471
aataattctg aacacaaatt taatattttt ttttctgaat gagaaacatg agggaaattg  2531
tggagttagc ctcctgtggt aaaggaattg aagaaaatat aacaccttac accctttttc  2591
atcttgacat taaaagttct ggctaacttt ggaatccatt agagaaaaat ccttgtcacc  2651
agattcatta caattcaaat cgaagagttg tgaactgtta tcccattgaa aagaccgagc  2711
cttgtatgta tgttatggat acataaaatg cacgcaagcc attatctctc catgggaagc  2771
taagttataa aaataggtgc ttggtgtaca aaacttttta tatcaaaagg ctttgcacat  2831
ttctatatga gtgggtttac tggtaaatta tgttattttt tacaactaat tttgtactct  2891
cagaatgttt gtcatatgct tcttgcaatg catatttttt aatctcaaac gtttcaataa  2951
aaccattttt cagatataaa gagaattact tcaaattgag taattcagaa aaactcaaga  3011
tttaagttaa aaagtggttt ggacttggga a                                 3042
<210>44
<211>779
<212>PRT
<213>人
<400>44
Met Ile Pro Phe Leu Pro Met Phe Ser Leu Leu Leu Leu Leu Ile Val
 1               5                  10                  15
Asn Pro Ile Asn Ala Asn Asn His Tyr Asp Lys Ile Leu Ala His Ser
            20                  25                  30
Arg Ile Arg Gly Arg Asp Gln Gly Pro Asn Val Cys Ala Leu Gln Gln
        35                  40                  45
Ile Leu Gly Thr Lys Lys Lys Tyr Phe Ser Thr Cys Lys Asn Trp Tyr
    50                  55                  60
Lys Lys Ser Ile Cys Gly Gln Lys Thr Thr Val Leu Tyr Glu Cys Cys
65                  70                  75                  80
Pro Gly Tyr Met Arg Met Glu Gly Met Lys Gly Cys Pro Ala Val Leu
                85                  90                  95
Pro Ile Asp His Val Tyr Gly Thr Leu Gly Ile Val Gly Ala Thr Thr
            100                 105                 110
Thr Gln Arg Tyr Ser Asp Ala Ser Lys Leu Arg Glu Glu Ile Glu Gly
        115                 120                 125
Lys Gly Ser Phe Thr Tyr Phe Ala Pro Ser Asn Glu Ala Trp Asp Asn
    130                 135                 140
Leu Asp Ser Asp Ile Arg Arg Gly Leu Glu Ser Asn Val Asn Val Glu
145                 150                 155                 160
Leu Leu Asn Ala Leu His Ser His Met Ile Asn Lys Arg Met Leu Thr
                165                 170                 175
Lys Asp Leu Lys Asn Gly Met Ile Ile Pro Ser Met Tyr Asn Asn Leu
            180                 185                 190
Gly Leu Phe Ile Asn His Tyr Pro Asn Gly Val Val Thr Val Asn Cys
        195                 200                 205
Ala Arg Ile Ile His Gly Asn Gln Ile Ala Thr Asn Gly Val Val His
    210                 215                 220
Val Ile Asp Arg Val Leu Thr Gln Ile Gly Thr Ser Ile Gln Asp Phe
225                 230                 235                 240
Ile Glu Ala Glu Asp Asp Leu Ser Ser Phe Arg Ala Ala Ala Ile Thr
                245                 250                 255
Ser Asp Ile Leu Glu Ala Leu Gly Arg Asp Gly His Phe Thr Leu Phe
            260                 265                 270
Ala Pro Thr Asn Glu Ala Phe Glu Lys Leu Pro Arg Gly Val Leu Glu
        275                 280                 285
Arg Ile Met Gly Asp Lys Val Ala Ser Glu Ala Leu Met Lys Tyr His
    290                 295                 300
Ile Leu Asn Thr Leu Gln Cys Ser Glu Ser Ile Met Gly Gly Ala Val
305                 310                 315                 320
Phe Glu Thr Leu Glu Gly Asn Thr Ile Glu Ile Gly Cys Asp Gly Asp
                325                 330                 335
Ser Ile Thr Val Asn Gly Ile Lys Met Val Asn Lys Lys Asp Ile Val
            340                 345                 350
Thr Asn Asn Gly Val Ile His Leu Ile Asp Gln Val Leu Ile Pro Asp
        355                 360                 365
Ser Ala Lys Gln Val Ile Glu Leu Ala Gly Lys Gln Gln Thr Thr Phe
    370                 375                 380
Thr Asp Leu Val Ala Gln Leu Gly Leu Ala Ser Ala Leu Arg Pro Asp
385                 390                 395                 400
Gly Glu Tyr Thr Leu Leu Ala Pro Val Asn Asn Ala Phe Ser Asp Asp
                405                 410                 415
Thr Leu Ser Met Asp Gln Arg Leu Leu Lys Leu Ile Leu Gln Asn His
            420                 425                 430
Ile Leu Lys Val Lys Val Gly Leu Asn Glu Leu Tyr Asn Gly Gln Ile
        435                 440                 445
Leu Glu Thr Ile Gly Gly Lys Gln Leu Arg Val Phe Val Tyr Arg Thr
    450                 455                 460
Ala Val Cys Ile Glu Asn Ser Cys Met Glu Lys Gly Ser Lys Gln Gly
465                 470                 475                 480
Arg Asn Gly Ala Ile His Ile Phe Arg Glu Ile Ile Lys Pro Ala Glu
                485                 490                 495
Lys Ser Leu His Glu Lys Leu Lys Gln Asp Lys Arg Phe Ser Thr Phe
            500                 505                 510
Leu Ser Leu Leu Glu Ala Ala Asp Leu Lys Glu Leu Leu Thr Gln Pro
        515                 520                 525
Gly Asp Trp Thr Leu Phe Val Pro Thr Asn Asp Ala Phe Lys Gly Met
    530                 535                 540
Thr Ser Glu Glu Lys Glu Ile Leu Ile Arg Asp Lys Asn Ala Leu Gln
545                 550                 555                 560
Asn Ile Ile Leu Tyr His Leu Thr Pro Gly Val Phe Ile Gly Lys Gly
                565                 570                 575
Phe Glu Pro Gly Val Thr Asn Ile Leu Lys Thr Thr Gln Gly Ser Lys
            580                 585                 590
Ile Phe Leu Lys Glu Val Asn Asp Thr Leu Leu Val Asn Glu Leu Lys
        595                 600                 605
Ser Lys Glu Ser Asp Ile Met Thr Thr Asn Gly Val Ile His Val Val
    610                 615                 620
Asp Lys Leu Leu Tyr Pro Ala Asp Thr Pro Val Gly Asn Asp Gln Leu
625                 630                 635                 640
Leu Glu Ile Leu Asn Lys Leu Ile Lys Tyr Ile Gln Ile Lys Phe Val
                645                 650                 655
Arg Gly Ser Thr Phe Lys Glu Ile Pro Val Thr Val Tyr Lys Pro Ile
           660                 665                 670
Ile Lys Lys Tyr Thr Lys Ile Ile Asp Gly Val Pro Val Glu Ile Thr
        675                 680                 685
Glu Lys Glu Thr Arg Glu Glu Arg Ile Ile Thr Gly Pro Glu Ile Lys
    690                 695                 700
Tyr Thr Arg Ile Ser Thr Gly Gly Gly Glu Thr Glu Glu Thr Leu Lys
705                 710                 715                 720
Lys Leu Leu Gln Glu Glu Val Thr Lys Val Thr Lys Phe Ile Glu Gly
                725                 730                 735
Gly Asp Gly His Leu Phe Glu Asp Glu Glu Ile Lys Arg Leu Leu Gln
            740                 745                 750
Gly Asp Thr Pro Val Arg Lys Leu Gln Ala Asn Lys Lys Val Gln Gly
        755                 760                 765
Ser Arg Arg Arg Leu Arg Glu Gly Arg Ser Gln
    770                 775
<210>45
<211>2958
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(12)...(2267)
<400>45
agagactcaa g atg att ccc ttt tta ccc atg ttt tct cta cta ttg ctg    50
             Met Ile Pro Phe Leu Pro Met Phe Ser Leu Leu Leu Leu
              1               5                   10
ctt att gtt aac cct ata aac gcc aac aat cat tat gac aag atc ttg     98
Leu Ile Val Asn Pro Ile Asn Ala Asn Asn His Tyr Asp Lys Ile Leu
     15                  20                  25
gct cat agt cgt atc agg ggt cgg gac caa ggc cca aat gtc tgt gcc    146
Ala His Ser Arg Ile Arg Gly Arg Asp Gln Gly Pro Asn Val Cys Ala
 30                  35                  40                  45
ctt caa cag att ttg ggc acc aaa aag aaa tac ttc agc act tgt aag    194
Leu Gln Gln Ile Leu Gly Thr Lys Lys Lys Tyr Phe Ser Thr Cys Lys
                 50                  55                  60
aac tgg tat aaa aag tcc atc tgt gga cag aaa acg act gtg tta tat    242
Asn Trp Tyr Lys Lys Ser Ile Cys Gly Gln Lys Thr Thr Val Leu Tyr
             65                  70                  75
gaa tgt tgc cct ggt tat atg aga atg gaa gga atg aaa ggc tgc cca    290
Glu Cys Cys Pro Gly Tyr Met Arg Met Glu Gly Met Lys Gly Cys Pro
         80                  85                  90
gca gtt ttg ccc att gac cat gtt tat ggc act ctg ggc atc gtg gga    338
Ala Val Leu Pro Ile Asp His Val Tyr Gly Thr Leu Gly Ile Val Gly
     95                 100                 105
gcc acc aca acg cag cgc tat tct gac gcc tca aaa ctg agg gag gag    386
Ala Thr Thr Thr Gln Arg Tyr Ser Asp Ala Ser Lys Leu Arg Glu Glu
110                 115                 120                 125
atc gag gga aag gga tcc ttc act tac ttt gca ccg agt aat gag gct    434
Ile Glu Gly Lys Gly Ser Phe Thr Tyr Phe Ala Pro Ser Asn Glu Ala
                130                 135                 140
tgg gac aac ttg gat tct gat atc cgt aga ggt ttg gag agc aac gtg    482
Trp Asp Asn Leu Asp Ser Asp Ile Arg Arg Gly Leu Glu Ser Asn Val
            145                 150                 155
aat gtt gaa tta ctg aat gct tta cat agt cac atg att aat aag aga    530
Asn Val Glu Leu Leu Asn Ala Leu His Ser His Met Ile Asn Lys Arg
        160                 165                 170
atg ttg acc aag gac tta aaa aat ggc atg att att cct tca atg tat    578
Met Leu Thr Lys Asp Leu Lys Asn Gly Met Ile Ile Pro Ser Met Tyr
    175                 180                 185
aac aat ttg ggg ctt ttc att aac cat tat cct aat ggg gtt gtc act    626
Asn Asn Leu Gly Leu Phe Ile Asn His Tyr Pro Asn Gly Val Val Thr
190                 195                 200                 205
gtt aat tgt gct cga atc atc cat ggg aac cag att gca aca aat ggt    674
Val Asn Cys Ala Arg Ile Ile His Gly Asn Gln Ile Ala Thr Asn Gly
                210                 215                 220
gtt gtc cat gtc att gac cgt gtg ctt aca caa att ggt acc tca att    722
Val Val His Val Ile Asp Arg Val Leu Thr Gln Ile Gly Thr Ser Ile
            225                 230                 235
caa gac ttc att gaa gca gaa gat gac ctt tca tct ttt aga gca gct    770
Gln Asp Phe Ile Glu Ala Glu Asp Asp Leu Ser Ser Phe Arg Ala Ala
        240                 245                 250
gcc atc aca tcg gac ata ttg gag gcc ctt gga aga gac ggt cac ttc    818
Ala Ile Thr Ser Asp Ile Leu Glu Ala Leu Gly Arg Asp Gly His Phe
    255                 260                 265
aca ctc ttt gct ccc acc aat gag gct ttt gag aaa ctt cca cga ggt    866
Thr Leu Phe Ala Pro Thr Asn Glu Ala Phe Glu Lys Leu Pro Arg Gly
270                 275                 280                 285
gtc cta gaa agg atc atg gga gac aaa gtg gct tcc gaa gct ctt atg    914
Val Leu Glu Arg Ile Met Gly Asp Lys Val Ala Ser Glu Ala Leu Met
                290                 295                 300
aag tac cac atc tta aat act ctc cag tgt tct gag tct att atg gga    962
Lys Tyr His Ile Leu Asn Thr Leu Gln Cys Ser Glu Ser Ile Met Gly
            305                 310                 315
gga gca gtc ttt gag acg ctg gaa gga aat aca att gag ata gga tgt   1010
Gly Ala Val Phe Glu Thr Leu Glu Gly Asn Thr Ile Glu Ile Gly Cys
        320                 325                 330
gac ggt gac agt ata aca gta aat gga atc aaa atg gtg aac aaa aag    1058
Asp Gly Asp Ser Ile Thr Val Asn Gly Ile Lys Met Val Asn Lys Lys
    335                 340                 345
gat att gtg aca aat aat ggt gtg atc cat ttg att gat cag gtc cta    1106
Asp Ile Val Thr Asn Asn Gly Val Ile His Leu Ile Asp Gln Val Leu
350                 355                 360                 365
att cct gat tct gcc aaa caa gtt att gag ctg gct gga aaa cag caa    1154
Ile Pro Asp Ser Ala Lys Gln Val Ile Glu Leu Ala Gly Lys Gln Gln
                370                 375                 380
acc acc ttc acg gat ctt gtg gcc caa tta ggc ttg gca tct gct ctg    1202
Thr Thr Phe Thr Asp Leu Val Ala Gln Leu Gly Leu Ala Ser Ala Leu
            385                 390                 395
agg cca gat gga gaa tac act ttg ctg gca cct gtg aat aat gca ttt    1250
Arg Pro Asp Gly Glu Tyr Thr Leu Leu Ala Pro Val Asn Asn Ala Phe
        400                 405                 410
tct gat gat act ctc agc atg gat cag cgc ctc ctt aaa tta att ctg    1298
Ser Asp Asp Thr Leu Ser Met Asp Gln Arg Leu Leu Lys Leu Ile Leu
    415                 420                 425
cag aat cac ata ttg aaa gta aaa gtt ggc ctt aat gag ctt tac aac    1346
Gln Asn His Ile Leu Lys Val Lys Val Gly Leu Asn Glu Leu Tyr Asn
430                 435                 440                 445
ggg caa ata ctg gaa acc atc gga ggc aaa cag ctc aga gtc ttc gta    1394
Gly Gln Ile Leu Glu Thr Ile Gly Gly Lys Gln Leu Arg Val Phe Val
                450                 455                 460
tat cgt aca gct gtc tgc att gaa aat tca tgc atg gag aaa ggg agt    1442
Tyr Arg Thr Ala Val Cys Ile Glu Asn Ser Cys Met Glu Lys Gly Ser
            465                 470                 475
aag caa ggg aga aac ggt gcg att cac ata ttc cgc gag atc atc aag    1490
Lys Gln Gly Arg Asn Gly Ala Ile His Ile Phe Arg Glu Ile Ile Lys
        480                 485                 490
cca gca gag aaa tcc ctc cat gaa aag tta aaa caa gat aag cgc ttt    1538
Pro Ala Glu Lys Ser Leu His Glu Lys Leu Lys Gln Asp Lys Arg Phe
    495                 500                 505
agc acc ttc ctc agc cta ctt gaa gct gca gac ttg aaa gag ctc ctg    1586
Ser Thr Phe Leu Ser Leu Leu Glu Ala Ala Asp Leu Lys Glu Leu Leu
510                 515                 520                 525
aca caa cct gga gac tgg aca tta ttt gtg cca acc aat gat gct ttt    1634
Thr Gln Pro Gly Asp Trp Thr Leu Phe Val Pro Thr Asn Asp Ala Phe
                530                 535                 540
aag gga atg act agt gaa gaa aaa gaa att ctg ata cgg gac aaa aat    1682
Lys Gly Met Thr Ser Glu Glu Lys Glu Ile Leu Ile Arg Asp Lys Asn
            545                 550                 555
gct ctt caa aac atc att ctt tat cac ctg aca cca gga gtt ttc att    1730
Ala Leu Gln Asn Ile Ile Leu Tyr His Leu Thr Pro Gly Val Phe Ile
        560                 565                 570
gga aaa gga ttt gaa cct ggt gtt act aac att tta aag acc aca caa    1778
Gly Lys Gly Phe Glu Pro Gly Val Thr Asn Ile Leu Lys Thr Thr Gln
    575                 580                 585
gga agc aaa atc ttt ctg aaa gaa gta aat gat aca ctt ctg gtg aat    1826
Gly Ser Lys Ile Phe Leu Lys Glu Val Asn Asp Thr Leu Leu Val Asn
590                 595                 600                 605
gaa ttg aaa tca aaa gaa tct gac atc atg aca aca aat ggt gta att    1874
Glu Leu Lys Ser Lys Glu Ser Asp Ile Met Thr Thr Asn Gly Val Ile
                610                 615                 620
cat gtt gta gat aaa ctc ctc tat cca gca gac aca cct gtt gga aat    1922
His Val Val Asp Lys Leu Leu Tyr Pro Ala Asp Thr Pro Val Gly Asn
            625                 630                 635
gat caa ctg ctg gaa ata ctt aat aaa tta atc aaa tac atc caa att    1970
Asp Gln Leu Leu Glu Ile Leu Asn Lys Leu Ile Lys Tyr Ile Gln Ile
        640                 645                 650
aag ttt gtt cgt ggt agc acc ttc aaa gaa atc ccc gtg act gtc tat    2018
Lys Phe Val Arg Gly Ser Thr Phe Lys Glu Ile Pro Val Thr Val Tyr
    655                 660                 665
aag cca att att aaa aaa tac acc aaa atc att gat gga gtg cct gtg    2066
Lys Pro Ile Ile Lys Lys Tyr Thr Lys IleIle Asp Gly Val Pro Val
670                 675                 680                 685
gaa ata act gaa aaa gag aca cga gaa gaa cga atc att aca ggt cct    2114
Glu Ile Thr Glu Lys Glu Thr Arg Glu Glu Arg Ile Ile Thr Gly Pro
                690                 695                 700
gaa ata aaa tac act agg att tct act gga ggt gga gaa aca gaa gaa    2162
Glu Ile Lys Tyr Thr Arg Ile Ser Thr Gly Gly Gly Glu Thr Glu Glu
            705                 710                 715
act ctg aag aaa ttg tta caa gaa gac aca ccc gtg agg aag ttg caa    2210
Thr Leu Lys Lys Leu Leu Gln Glu Asp Thr Pro Val Arg Lys Leu Gln
        720                 725                 730
gcc aac aaa aaa gtt caa ggt tct aga aga cga tta agg gaa ggt cgt    2258
Ala Asn Lys Lys Val Gln Gly Ser Arg Arg Arg Leu Arg Glu Gly Arg
    735                 740                 745
tct cag tga aaatccaaaa accagaaaaa aatgtttata caaccctaag            2307
Ser Gln  ＊
750
tcaataacct gaccttagaa aattgtgaga gccaagttga cttcaggaac tgaaacatca  2367
gcacaaagaa gcaatcatca aataattctg aacacaaatt taatattttt ttttctgaat  2427
gagaaacatg agggaaattg tggagttagc ctcctgtggt aaaggaattg aagaaaatat  2487
aacaccttac accctttttc atcttgacat taaaagttct ggctaacttt ggaatccatt  2547
agagaaaaat ccttgtcacc agattcatta caattcaaat cgaagagttg tgaactgtta  2607
tcccattgaa aagaccgagc cttgtatgta tgttatggat acataaaatg cacgcaagcc  2667
attatctctc catgggaagc taagttataa aaataggtgc ttggtgtaca aaacttttta  2727
tatcaaaagg ctttgcacat ttctatatga gtgggtttac tggtaaatta tgttattttt  2787
tacaactaat tttgtactct cagaatgttt gtcatatgct tcttgcaatg catatttttt  2847
aatctcaaac gtttcaataa aaccattttt cagatataaa gagaattact tcaaattgag  2907
taattcagaa aaactcaaga tttaagttaa aaagtggttt ggacttggga a           2958
<210>46
<211>751
<212>PRT
<213>人
<400>46
Met Ile Pro Phe Leu Pro Met Phe Ser Leu Leu Leu Leu Leu Ile Val
 1               5                  10                  15
Asn Pro Ile Asn Ala Asn Asn His Tyr Asp Lys Ile Leu Ala His Ser
            20                  25                  30
Arg Ile Arg Gly Arg Asp Gln Gly Pro Asn Val Cys Ala Leu Gln Gln
        35                  40                  45
Ile Leu Gly Thr Lys Lys Lys Tyr Phe Ser Thr Cys Lys Asn Trp Tyr
    50                  55                  60
Lys Lys Ser Ile Cys Gly Gln Lys Thr Thr Val Leu Tyr Glu Cys Cys
65                  70                  75                  80
Pro Gly Tyr Met Arg Met Glu Gly Met Lys Gly Cys Pro Ala Val Leu
                85                  90                  95
Pro Ile Asp His Val Tyr Gly Thr Leu Gly Ile Val Gly Ala Thr Thr
            100                 105                 110
Thr Gln Arg Tyr Ser Asp Ala Ser Lys Leu Arg Glu Glu Ile Glu Gly
        115                 120                 125
Lys Gly Ser Phe Thr Tyr Phe Ala Pro Ser Asn Glu Ala Trp Asp Asn
    130                 135                 140
Leu Asp Ser Asp Ile Arg Arg Gly Leu Glu Ser Asn Val Asn Val Glu
145                 150                 155                 160
Leu Leu Asn Ala Leu His Ser His Met Ile Asn Lys Arg Met Leu Thr
                165                 170                 175
Lys Asp Leu Lys Asn Gly Met Ile Ile Pro Ser Met Tyr Asn Asn Leu
            180                 185                 190
Gly Leu Phe Ile Asn His Tyr Pro Asn Gly Val Val Thr Val Asn Cys
        195                 200                 205
Ala Arg Ile Ile His Gly Asn Gln Ile Ala Thr Asn Gly Val Val His
    210                 215                 220
Val Ile Asp Arg Val Leu Thr Gln Ile Gly Thr Ser Ile Gln Asp Phe
225                 230                 235                 240
Ile Glu Ala Glu Asp Asp Leu Ser Ser Phe Arg Ala Ala Ala Ile Thr
                245                 250                 255
Ser Asp Ile Leu Glu Ala Leu Gly Arg Asp Gly His Phe Thr Leu Phe
            260                 265                 270
Ala Pro Thr Asn Glu Ala Phe Glu Lys Leu Pro Arg Gly Val Leu Glu
        275                 280                 285
Arg Ile Met Gly Asp Lys Val Ala Ser Glu Ala Leu Met Lys Tyr His
    290                 295                 300
Ile Leu Asn Thr Leu Gln Cys Ser Glu Ser Ile Met Gly Gly Ala Val
305                 310                 315                 320
Phe Glu Thr Leu Glu Gly Asn Thr Ile Glu Ile Gly Cys Asp Gly Asp
                325                 330                 335
Ser Ile Thr Val Asn Gly Ile Lys Met Val Asn Lys Lys Asp Ile Val
            340                 345                 350
Thr Asn Asn Gly Val Ile His Leu Ile Asp Gln Val Leu Ile Pro Asp
        355                 360                 365
Ser Ala Lys Gln Val Ile Glu Leu Ala Gly Lys Gln Gln Thr Thr Phe
    370                 375                 380
Thr Asp Leu Val Ala Gln Leu Gly Leu Ala Ser Ala Leu Arg Pro Asp
385                 390                 395                 400
Gly Glu Tyr Thr Leu Leu Ala Pro Val Asn Asn Ala Phe Ser Asp Asp
                405                 410                 415
Thr Leu Ser Met Asp Gln Arg Leu Leu Lys Leu Ile Leu Gln Asn His
            420                 425                 430
Ile Leu Lys Val Lys Val Gly Leu Asn Glu Leu Tyr Asn Gly Gln Ile
        435                 440                 445
Leu Glu Thr Ile Gly Gly Lys Gln Leu Arg Val Phe Val Tyr Arg Thr
    450                 455                 460
Ala Val Cys Ile Glu Asn Ser Cys Met Glu Lys Gly Ser Lys Gln Gly
465                 470                 475                 480
Arg Asn Gly Ala Ile His Ile Phe Arg Glu Ile Ile Lys Pro Ala Glu
                485                 490                 495
Lys Ser Leu His Glu Lys Leu Lys Gln Asp Lys Arg Phe Ser Thr Phe
            500                 505                 510
Leu Ser Leu Leu Glu Ala Ala Asp Leu Lys Glu Leu Leu Thr Gln Pro
        515                 520                 525
Gly Asp Trp Thr Leu Phe Val Pro Thr Asn Asp Ala Phe Lys Gly Met
    530                 535                 540
Thr Ser Glu Glu Lys Glu Ile Leu Ile Arg Asp Lys Asn Ala Leu Gln
545                 550                 555                 560
Asn Ile Ile Leu Tyr His Leu Thr Pro Gly Val Phe Ile Gly Lys Gly
                565                 570                 575
Phe Glu Pro Gly Val Thr Asn Ile Leu Lys Thr Thr Gln Gly Ser Lys
            580                 585                 590
Ile Phe Leu Lys Glu Val Asn Asp Thr Leu Leu Val Asn Glu Leu Lys
        595                 600                 605
Ser Lys Glu Ser Asp Ile Met Thr Thr Asn Gly Val Ile His Val Val
    610                 615                 620
Asp Lys Leu Leu Tyr Pro Ala Asp Thr Pro Val Gly Asn Asp Gln Leu
625                 630                 635                 640
Leu Glu Ile Leu Asn Lys Leu Ile Lys Tyr Ile Gln Ile Lys Phe Val
                645                 650                 655
Arg Gly Ser Thr Phe Lys Glu Ile Pro Val Thr Val Tyr Lys Pro Ile
            660                 665                 670
Ile Lys Lys Tyr Thr Lys Ile Ile Asp Gly Val Pro Val Glu Ile Thr
        675                 680                 685
Glu Lys Glu Thr Arg Glu Glu Arg Ile Ile Thr Gly Pro Glu Ile Lys
    690                 695                 700
Tyr Thr Arg Ile Ser Thr Gly Gly Gly Glu Thr Glu Glu Thr Leu Lys
705                 710                 715                 720
Lys Leu Leu Gln Glu Asp Thr Pro Val Arg Lys Leu Gln Ala Asn Lys
                725                 730                 735
Lys Val Gln Gly Ser Arg Arg Arg Leu Arg Glu Gly Arg Ser Gln
            740                 745                 750
<210>47
<211>2952
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(12)...(2261)
<400>47
agagactcaa g atg att ccc ttt tta ccc atg ttt tct cta cta ttg ctg   50
             Met Ile Pro Phe Leu Pro Met Phe Ser Leu Leu Leu Leu
              1               5                   10
ctt att gtt aac cct ata aac gcc aac aat cat tat gac aag atc ttg    98
Leu Ile Val Asn Pro Ile Asn Ala Asn Asn His Tyr Asp Lys Ile Leu
     15                  20                  25
gct cat agt cgt atc agg ggt cgg gac caa ggc cca aat gtc tgt gcc    146
Ala His Ser Arg Ile Arg Gly Arg Asp Gln Gly Pro Asn Val Cys Ala
 30                  35                  40                  45
ctt caa cag att ttg ggc acc aaa aag aaatac ttc agc act  tgt aag    194
Leu Gln Gln Ile Leu Gly Thr Lys Lys Lys Tyr Phe Ser Thr Cys Lys
                 50                  55                  60
aac tgg tat aaa aag tcc atc tgt gga cag aaa acg act gtg tta tat    242
Asn Trp Tyr Lys Lys Ser Ile Cys Gly Gln Lys Thr Thr Val Leu Tyr
             65                  70                  75
gaa tgt tgc cct ggt tat atg aga atg gaa gga atg aaa ggc tgc cca    290
Glu Cys Cys Pro Gly Tyr Met Arg Met Glu Gly Met Lys Gly Cys Pro
         80                  85                  90
gca gtt ttg ccc att gac cat gtt tat ggc act ctg ggc atc gtg gga    338
Ala Val Leu Pro Ile Asp His Val Tyr Gly Thr Leu Gly Ile Val Gly
    95                 100                 105
gcc acc aca acg cag cgc tat tct gac gcc tca aaa ctg agg gag gag    386
Ala Thr Thr Thr Gln Arg Tyr Ser Asp Ala Ser Lys Leu Arg Glu Glu
110                 115                 120                 125
atc gag gga aag gga tcc ttc act tac ttt gca ccg agt aat gag gct    434
Ile Glu Gly Lys Gly Ser Phe Thr Tyr Phe Ala Pro Ser Asn Glu Ala
                130                 135                 140
tgg gac aac ttg gat tct gat atc cgt aga ggt ttg gag agc aac gtg    482
Trp Asp Asn Leu Asp Ser Asp Ile Arg Arg Gly Leu Glu Ser Asn Val
            145                 150                 155
aat gtt gaa tta ctg aat gct tta cat agt cac atg att aat aag aga    530
Asn Val Glu Leu Leu Asn Ala Leu His Ser His Met Ile Asn Lys Arg
        160                 165                 170
atg ttg acc aag gac tta aaa aat ggc atg att att cct tca atg tat    578
Met Leu Thr Lys Asp Leu Lys Asn Gly Met Ile Ile Pro Ser Met Tyr
    175                 180                 185
aac aat ttg ggg ctt ttc att aac cat tat cct aat ggg gtt gtc act    626
Asn Asn Leu Gly Leu Phe Ile Asn His Tyr Pro Asn Gly Val Val Thr
190                 195                 200                 205
gtt aat tgt gct cga atc atc cat ggg aac cag att gca aca aat ggt    674
Val Asn Cys Ala Arg Ile Ile His Gly Asn Gln Ile Ala Thr Asn Gly
                210                 215                 220
gtt gtc cat gtc att gac cgt gtg ctt aca caa att ggt acc tca att    722
Val Val His Val Ile Asp Arg Val Leu Thr Gln Ile Gly Thr Ser Ile
            225                 230                 235
caa gac ttc att gaa gca gaa gat gac ctt tca tct ttt aga gca gct    770
Gln Asp Phe Ile Glu Ala Glu Asp Asp Leu Ser Ser Phe Arg Ala Ala
        240                 245                 250
gcc atc aca tcg gac ata ttg gag gcc ctt gga aga gac ggt cac ttc    818
Ala Ile Thr Ser Asp Ile Leu Glu Ala Leu Gly Arg Asp Gly His Phe
    255                 260                 265
aca ctc ttt gct ccc acc aat gag gct ttt gag aaa ctt cca cga ggt    866
Thr Leu Phe Ala Pro Thr Asn Glu Ala Phe Glu Lys Leu Pro Arg Gly
270                 275                 280                 285
gtc cta gaa agg atc atg gga gac aaa gtg gct tcc gaa gct ctt atg    914
Val Leu Glu Arg Ile Met Gly Asp Lys Val Ala Ser Glu Ala Leu Met
                290                 295                 300
aag tac cac atc tta aat act ctc cag tgt tct gag tct att atg gga    962
Lys Tyr His Ile Leu Asn Thr Leu Gln Cys Ser Glu Ser Ile Met Gly
            305                 310                 315
gga gca gtc ttt gag acg ctg gaa gga aat aca att gag ata gga tgt   1010
Gly Ala Val Phe Glu Thr Leu Glu Gly Asn Thr Ile Glu Ile Gly Cys
        320                 325                 330
gac ggt gac agt ata aca gta aat gga atc aaa atg gtg aac aaa aag   1058
Asp Gly Asp Ser Ile Thr Val Asn Gly Ile Lys Met Val Asn Lys Lys
    335                 340                 345
gat att gtg aca aat aat ggt gtg atc cat ttg att gat cag gtc cta   1106
Asp Ile Val Thr Asn Asn Gly Val Ile His Leu Ile Asp Gln Val Leu
350                 355                 360                 365
att cct gat tct gcc aaa caa gtt att gag ctg gct gga aaa cag caa   1154
Ile Pro Asp Ser Ala Lys Gln Val Ile Glu Leu Ala Gly Lys Gln Gln
                370                 375                 380
acc acc ttc acg gat ctt gtg gcc caa tta ggc ttg gca tct gct ctg   1202
Thr Thr Phe Thr Asp Leu Val Ala Gln Leu Gly Leu Ala Ser Ala Leu
            385                 390                 395
agg cca gat gga gaa tac act ttg ctg gca cct gtg aat aat gca ttt   1250
Arg Pro Asp Gly Glu Tyr Thr Leu Leu Ala Pro Val Asn Asn Ala Phe
        400                 405                 410
tct gat gat act ctc agc atg gat cag cgc ctc ctt aaa tta att ctg   1298
Ser Asp Asp Thr Leu Ser Met Asp Gln Arg Leu Leu Lys Leu Ile Leu
    415                 420                 425
cag aat cac ata ttg aaa gta aaa gtt ggc ctt aat gag ctt tac aac   1346
Gln Asn His Ile Leu Lys Val Lys Val Gly Leu Asn Glu Leu Tyr Asn
430                 435                 440                 445
ggg caa ata ctg gaa acc atc gga ggc aaa cag ctc aga gtc ttc gta   1394
Gly Gln Ile Leu Glu Thr Ile Gly Gly Lys Gln Leu Arg Val Phe Val
                450                 455                 460
tat cgt aca gct gtc tgc att gaa aat tca tgc atg gag aaa ggg agt   1442
Tyr Arg Thr Ala Val Cys Ile Glu Asn Ser Cys Met Glu Lys Gly Ser
            465                 470                 475
aag caa ggg aga aac ggt gcg att cac ata ttc cgc gag atc atc aag   1490
Lys Gln Gly Arg Asn Gly Ala Ile His Ile Phe Arg Glu Ile Ile Lys
        480                 485                 490
cca gca gag aaa tcc ctc cat gaa aag tta aaa caa gat aag cgc ttt   1538
Pro Ala Glu Lys Ser Leu His Glu Lys Leu Lys Gln Asp Lys Arg Phe
    495                 500                 505
agc acc ttc ctc agc cta ctt gaa gct gca gac ttg aaa gag ctc ctg    1586
Ser Thr Phe Leu Ser Leu Leu Glu Ala Ala Asp Leu Lys Glu Leu Leu
510                 515                 520                 525
aca caa cct gga gac tgg aca tta ttt gtg cca acc aat gat gct ttt    1634
Thr Gln Pro Gly Asp Trp Thr Leu Phe Val Pro Thr Asn Asp Ala Phe
                530                 535                 540
aag gga atg act agt gaa gaa aaa gaa att ctg ata cgg gac aaa aat    1682
Lys Gly Met Thr Ser Glu Glu Lys Glu Ile Leu Ile Arg Asp Lys Asn
            545                 550                 555
gct ctt caa aac atc att ctt tat cac ctg aca cca gga gtt ttc att    1730
Ala Leu Gln Asn Ile Ile Leu Tyr His Leu Thr Pro Gly Val Phe Ile
        560                 565                 570
gga aaa gga ttt gaa cct ggt gtt act aac att tta aag acc aca caa    1778
Gly Lys Gly Phe Glu Pro Gly Val Thr Asn Ile Leu Lys Thr Thr Gln
    575                 580                 585
gga agc aaa atc ttt ctg aaa gaa gta aat gat aca ctt ctg gtg aat    1826
Gly Ser Lys Ile Phe Leu Lys Glu Val Asn Asp Thr Leu Leu Val Asn
590                 595                 600                 605
gaa ttg aaa tca aaa gaa tct gac atc atg aca aca aat ggt gta att    1874
Glu Leu Lys Ser Lys Glu Ser Asp Ile Met Thr Thr Asn Gly Val Ile
                610                 615                 620
cat gtt gta gat aaa ctc ctc tat cca gca gac aca cct gtt gga aat    1922
His Val Val Asp Lys Leu Leu Tyr Pro Ala Asp Thr Pro Val Gly Asn
            625                 630                 635
gat caa ctg ctg gaa ata ctt aat aaa tta atc aaa tac atc caa att    1970
Asp Gln Leu Leu Glu Ile Leu Asn Lys Leu Ile Lys Tyr Ile Gln Ile
        640                 645                 650
aag ttt gtt cgt ggt agc acc ttc aaa gaa atc ccc gtg act gtc tat    2018
Lys Phe Val Arg Gly Ser Thr Phe Lys Glu Ile Pro Val Thr Val Tyr
    655                 660                 665
agt cct gaa ata aaa tac act agg att tct act gga ggt gga gaa aca    2066
Ser Pro Glu Ile Lys Tyr Thr Arg Ile Ser Thr Gly Gly Gly Glu Thr
670                 675                 680                 685
gaa gaa act ctg aag aaa ttg tta caa gaa gag gtc acc aag gtc acc    2114
Glu Glu Thr Leu Lys Lys Leu Leu Gln Glu Glu Val Thr Lys Val Thr
                690                 695                 700
aaa ttc att gaa ggt ggt gat ggt cat tta ttt gaa gat gaa gaa att    2162
Lys Phe Ile Glu Gly Gly Asp Gly His Leu Phe Glu Asp Glu Glu Ile
            705                 710                 715
aaa aga ctg ctt cag gga gac aca ccc gtg agg aag ttg caa gcc aac    2210
Lys Arg Leu Leu Gln Gly Asp Thr Pro Val Arg Lys Leu Gln Ala Asn
        720                 725                 730
aaa aaa gtt caa ggt tct aga aga cga tta agg gaa ggt cgt tct cag    2258
Lys Lys Val Gln Gly Ser Arg Arg Arg Leu Arg Glu Gly Arg Ser Gln
    735                 740                 745
tga aaatccaaaa accagaaaaa aatgtttata caaccctaagtcaataacct         2311
＊
gaccttagaa aattgtgaga gccaagttga cttcaggaac tgaaacatca gcacaaagaa 2371
gcaatcatca aataattctg aacacaaatt taatattttt ttttctgaat gagaaacatg 2431
agggaaattg tggagttagc ctcctgtggt aaaggaattg aagaaaatat aacaccttac 2491
accctttttc atcttgacat taaaagttct ggctaacttt ggaatccatt agagaaaaat 2551
ccttgtcacc agattcatta caattcaaat cgaagagttg tgaactgtta tcccattgaa 2611
aagaccgagc cttgtatgta tgttatggat acataaaatg cacgcaagcc attatctctc 2671
catgggaagc taagttataa aaataggtgc ttggtgtaca aaacttttta tatcaaaagg 2731
ctttgcacat ttctatatga gtgggtttac tggtaaatta tgttattttt tacaactaat 2791
tttgtactct cagaatgttt gtcatatgct tcttgcaatg catatttttt aatctcaaac 2851
gtttcaataa aaccattttt cagatataaa gagaattact tcaaattgag taattcagaa 2911
aaactcaaga tttaagttaa aaagtggttt ggacttggga a                     2952
<210>48
<211>749
<212>PRT
<213>人
<400>48
Met Ile Pro Phe Leu Pro Met Phe Ser Leu Leu Leu Leu Leu Ile Val
 1               5                  10                  15
Asn Pro Ile Asn Ala Asn Asn His Tyr Asp Lys Ile Leu Ala His Ser
            20                  25                  30
Arg Ile Arg Gly Arg Asp Gln Gly Pro Asn Val Cys Ala Leu Gln Gln
        35                  40                  45
Ile Leu Gly Thr Lys Lys Lys Tyr Phe Ser Thr Cys Lys Asn Trp Tyr
    50                  55                  60
Lys Lys Ser Ile Cys Gly Gln Lys Thr Thr Val Leu Tyr Glu Cys Cys
65                  70                  75                  80
Pro Gly Tyr Met Arg Met Glu Gly Met Lys Gly Cys Pro Ala Val Leu
                85                  90                  95
Pro Ile Asp His Val Tyr Gly Thr Leu Gly Ile Val Gly Ala Thr Thr
            100                 105                 110
Thr Gln Arg Tyr Ser Asp Ala Ser Lys Leu Arg Glu Glu Ile Glu Gly
        115                 120                 125
Lys Gly Ser Phe Thr Tyr Phe Ala Pro Ser Asn Glu Ala Trp Asp Asn
    130                 135                 140
Leu Asp Ser Asp Ile Arg Arg Gly Leu Glu Ser Asn Val Asn Val Glu
145                 150                 155                 160
Leu Leu Asn Ala Leu His Ser His Met Ile Asn Lys Arg Met Leu Thr
                165                 170                 175
Lys Asp Leu Lys Asn Gly Met Ile Ile Pro Ser Met Tyr Asn Asn Leu
            180                 185                 190
Gly Leu Phe Ile Asn His Tyr Pro Asn Gly Val Val Thr Val Asn Cys
        195                 200                 205
Ala Arg Ile Ile His Gly Asn Gln Ile Ala Thr Asn Gly Val Val His
    210                 215                 220
Val Ile Asp Arg Val Leu Thr Gln Ile Gly Thr Ser Ile Gln Asp Phe
225                 230                 235                 240
Ile Glu Ala Glu Asp Asp Leu Ser Ser Phe Arg Ala Ala Ala Ile Thr
                245                 250                 255
Ser Asp Ile Leu Glu Ala Leu Gly Arg Asp Gly His Phe Thr Leu Phe
            260                 265                 270
Ala Pro Thr Asn Glu Ala Phe Glu Lys Leu Pro Arg Gly Val Leu Glu
        275                 280                 285
Arg Ile Met Gly Asp Lys Val Ala Ser Glu Ala Leu Met Lys Tyr His
    290                 295                 300
Ile Leu Asn Thr Leu Gln Cys Ser Glu Ser Ile Met Gly Gly Ala Val
305                 310                 315                 320
Phe Glu Thr Leu Glu Gly Asn Thr Ile Glu Ile Gly Cys Asp Gly Asp
                325                 330                 335
Ser Ile Thr Val Asn Gly Ile Lys Met Val Asn Lys Lys Asp Ile Val
            340                 345                 350
Thr Asn Asn Gly Val Ile His Leu Ile Asp Gln Val Leu Ile Pro Asp
        355                 360                 365
Ser Ala Lys Gln Val Ile Glu Leu Ala Gly Lys Gln Gln Thr Thr Phe
    370                 375                 380
Thr Asp Leu Val Ala Gln Leu Gly Leu Ala Ser Ala Leu Arg Pro Asp
385                 390                 395                 400
Gly Glu Tyr Thr Leu Leu Ala Pro Val Asn Asn Ala Phe Ser Asp Asp
                405                 410                 415
Thr Leu Ser Met Asp Gln Arg Leu Leu Lys Leu Ile Leu Gln Asn His
            420                 425                 430
Ile Leu Lys Val Lys Val Gly Leu Asn Glu Leu Tyr Asn Gly Gln Ile
        435                 440                 445
Leu Glu Thr Ile Gly Gly Lys Gln Leu Arg Val Phe Val Tyr Arg Thr
    450                 455                 460
Ala Val Cys Ile Glu Asn Ser Cys Met Glu Lys Gly Ser Lys Gln Gly
465                 470                 475                 480
Arg Asn Gly Ala Ile His Ile Phe Arg Glu Ile Ile Lys Pro Ala Glu
                485                 490                 495
Lys Ser Leu His Glu Lys Leu Lys Gln Asp Lys Arg Phe Ser Thr Phe
            500                 505                 510
Leu Ser Leu Leu Glu Ala Ala Asp Leu Lys Glu Leu Leu Thr Gln Pro
        515                 520                 525
Gly Asp Trp Thr Leu Phe Val Pro Thr Asn Asp Ala Phe Lys Gly Met
    530                 535                 540
Thr Ser Glu Glu Lys Glu Ile Leu Ile Arg Asp Lys Asn Ala Leu Gln
545                 550                 555                 560
Asn Ile Ile Leu Tyr His Leu Thr Pro Gly Val Phe Ile Gly Lys Gly
                565                 570                 575
Phe Glu Pro Gly Val Thr Asn Ile Leu Lys Thr Thr Gln Gly Ser Lys
            580                 585                 590
Ile Phe Leu Lys Glu Val Asn Asp Thr Leu Leu Val Asn Glu Leu Lys
        595                 600                 605
Ser Lys Glu Ser Asp Ile Met Thr Thr Asn Gly Val Ile His Val Val
    610                 615                 620
Asp Lys Leu Leu Tyr Pro Ala Asp Thr Pro Val Gly Asn Asp Gln Leu
625                 630                 635                 640
Leu Glu Ile Leu Asn Lys Leu Ile Lys Tyr Ile Gln Ile Lys Phe Val
                645                 650                 655
Arg Gly Ser Thr Phe Lys Glu Ile Pro Val Thr Val Tyr Ser Pro Glu
            660                 665                 670
Ile Lys Tyr Thr Arg Ile Ser Thr Gly Gly Gly Glu Thr Glu Glu Thr
        675                 680                 685
Leu Lys Lys Leu Leu Gln Glu Glu Val Thr Lys Val Thr Lys Phe Ile
    690                 695                 700
Glu Gly Gly Asp Gly His Leu Phe Glu Asp Glu Glu Ile Lys Arg Leu
705                 710                 715                 720
Leu Gln Gly Asp Thr Pro Val Arg Lys Leu Gln Ala Asn Lys Lys Val
                725                 730                 735
Gln Gly Ser Arg Arg Arg Leu Arg Glu Gly Arg Ser Gln
            740                 745
<210>49
<211>2868
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(12)...(2177)
<400>49
agagactcaa g atg att ccc ttt tta ccc atg ttt tct cta cta ttg ctg   50
             Met Ile Pro Phe Leu Pro Met Phe Ser Leu Leu Leu Leu
              1               5                   10
ctt att gtt aac cct ata aac gcc aac aat cat tat gac aag atc ttg    98
Leu Ile Val Asn Pro Ile Asn Ala Asn Asn His Tyr Asp Lys Ile Leu
     15                  20                  25
gct cat agt cgt atc agg ggt cgg gac caa ggc cca aat gtc tgt gcc   146
Ala His Ser Arg Ile Arg Gly Arg Asp Gln Gly Pro Asn Val Cys Ala
 30                  35                  40                  45
ctt caa cag att ttg ggc acc aaa aag aaa tac ttc agc act tgt aag   194
Leu Gln Gln Ile Leu Gly Thr Lys Lys Lys Tyr Phe Ser Thr Cys Lys
                 50                  55                  60
aac tgg tat aaa aag tcc atc tgt gga cag aaa acg act gtg tta tat   242
Asn Trp Tyr Lys Lys Ser Ile Cys Gly Gln Lys Thr Thr Val Leu Tyr
             65                  70                  75
gaa tgt tgc cct ggt tat atg aga atg gaa gga atg aaa ggc tgc cca   290
Glu Cys Cys Pro Gly Tyr Met Arg Met Glu Gly Met Lys Gly Cys Pro
         80                  85                  90
gca gtt ttg ccc att gac cat gtt tat ggc act ctg ggc atc gtg gga   338
Ala Val Leu Pro Ile Asp His Val Tyr Gly Thr Leu Gly Ile Val Gly
     95                 1001                 05
gcc acc aca acg cag cgc tat tct gac gcc tca aaa ctg agg gag gag   386
Ala Thr Thr Thr Gln Arg Tyr Ser Asp Ala Ser Lys Leu Arg Glu Glu
110                 115                 120                 125
atc gag gga aag gga tcc ttc act tac ttt gca ccg agt aat gag gct   434
Ile Glu Gly Lys Gly Ser Phe Thr Tyr Phe Ala Pro Ser Asn Glu Ala
                130                 135                 140
tgg gac aac ttg gat tct gat atc cgt aga ggt ttg gag agc aac gtg   482
Trp Asp Asn Leu Asp Ser Asp Ile Arg Arg Gly Leu Glu Ser Asn Val
            145                 150                 155
aat gtt gaa tta ctg aat gct tta cat agt cac atg att aat aag aga   530
Asn Val Glu Leu Leu Asn Ala Leu His Ser His Met Ile Asn Lys Arg
        160                 165                 170
atg ttg acc aag gac tta aaa aat ggc atg att att cct tca atg tat   578
Met Leu Thr Lys Asp Leu Lys Asn Gly Met Ile Ile Pro Ser Met Tyr
    175                 180                 185
aac aat ttg ggg ctt ttc att aac cat tat cct aat ggg gtt gtc act   626
Asn Asn Leu Gly Leu Phe Ile Asn His Tyr Pro Asn Gly Val Val Thr
190                 195                 200                 205
gtt aat tgt gct cga atc atc cat ggg aac cag att gca aca aat ggt    674
Val Asn Cys Ala Arg Ile Ile His Gly Asn Gln Ile Ala Thr Asn Gly
                210                 215                 220
gtt gtc cat gtc att gac cgt gtg ctt aca caa att ggt acc tca att    722
Val Val His Val Ile Asp Arg Val Leu Thr Gln Ile Gly Thr Ser Ile
            225                 230                 235
caa gac ttc att gaa gca gaa gat gac ctt tca tct ttt aga gca gct    770
Gln Asp Phe Ile Glu Ala Glu Asp Asp Leu Ser Ser Phe Arg Ala Ala
        240                 245                 250
gcc atc aca tcg gac ata ttg gag gcc ctt gga aga gac ggt cac ttc    818
Ala Ile Thr Ser Asp Ile Leu Glu Ala Leu Gly Arg Asp Gly His Phe
    255                 260                 265
aca ctc ttt gct ccc acc aat gag gct ttt gag aaa ctt cca cga ggt    866
Thr Leu Phe Ala Pro Thr Asn Glu Ala Phe Glu Lys Leu Pro Arg Gly
270                 275                 280                 285
gtc cta gaa agg atc atg gga gac aaa gtg gct tcc gaa gct ctt atg    914
Val Leu Glu Arg Ile Met Gly Asp Lys Val Ala Ser Glu Ala Leu Met
                290                 295                 300
aag tac cac atc tta aat act ctc cag tgt tct gag tct att atg gga    962
Lys Tyr His Ile Leu Asn Thr Leu Gln Cys Ser Glu Ser Ile Met Gly
            305                 310                 315
gga gca gtc ttt gag acg ctg gaa gga aat aca att gag ata gga tgt   1010
Gly Ala Val Phe Glu Thr Leu Glu Gly Asn Thr Ile Glu Ile Gly Cys
        320                 325                 330
gac ggt gac agt ata aca gta aat gga atc aaa atg gtg aac aaa aag   1058
Asp Gly Asp Ser Ile Thr Val Asn Gly Ile Lys Met Val Asn Lys Lys
    335                 340                 345
gat att gtg aca aat aat ggt gtg atc cat ttg att gat cag gtc cta   1106
Asp Ile Val Thr Asn Asn Gly Val Ile His Leu Ile Agp Gln Val Leu
350                 355                 360                 365
att cct gat tct gcc aaa caa gtt att gag ctg gct gga aaa cag caa   1154
Ile Pro Asp Ser Ala Lys Gln Val Ile Glu Leu Ala Gly Lys Gln Gln
                370                 375                 380
acc acc ttc acg gat ctt gtg gcc caa tta ggc ttg gca tct gct ctg   1202
Thr Thr Phe Thr Asp Leu Val Ala Gln Leu Gly Leu Ala Ser Ala Leu
            385                 390                 395
agg cca gat gga gaa tac act ttg ctg gca cct gtg aat aat gca ttt   1250
Arg Pro Asp Gly Glu Tyr Thr Leu Leu Ala Pro Val Asn Asn Ala Phe
        400                 405                 410
tct gat gat act ctc agc atg gat cag cgc ctc ctt aaa tta att ctg   1298
Ser Asp Asp Thr Leu Ser Met Asp Gln Arg Leu Leu Lys Leu Ile Leu
    415                 420                 425
cag aat cac ata ttg aaa gta aaa gtt ggc ctt aat gag ctt tac aac   1346
Gln Asn His Ile Leu Lys Val Lys Val Gly Leu Asn Glu Leu Tyr Asn
430                 435                 440                 445
ggg caa ata ctg gaa acc atc gga ggc aaa cag ctc aga gtc ttc gta    1394
Gly Gln Ile Leu Glu Thr Ile Gly Gly Lys Gln Leu Arg Val Phe Val
                450                 455                 460
tat cgt aca gct gtc tgc att gaa aat tca tgc atg gag aaa ggg agt    1442
Tyr Arg Thr Ala Val Cys Ile Glu Asn Ser Cys Met Glu Lys Gly Ser
            465                 470                 475
aag caa ggg aga aac ggt gcg att cac ata ttc cgc gag atc atc aag    1490
Lys Gln Gly Arg Asn Gly Ala Ile His Ile Phe Arg Glu Ile Ile Lys
        480                 485                 490
cca gca gag aaa tcc ctc cat gaa aag tta aaa caa gat aag cgc ttt    1538
Pro Ala Glu Lys Ser Leu His Glu Lys Leu Lys Gln Asp Lys Arg Phe
    495                 500                 505
agc acc ttc ctc agc cta ctt gaa gct gca gac ttg aaa gag ctc ctg    1586
Ser Thr Phe Leu Ser Leu Leu Glu Ala Ala Asp Leu Lys Glu Leu Leu
510                 515                 520                 525
aca caa cct gga gac tgg aca tta ttt gtg cca acc aat gat gct ttt    1634
Thr Gln Pro Gly Asp Trp Thr Leu Phe Val Pro Thr Asn Asp Ala Phe
                530                 535                 540
aag gga atg act agt gaa gaa aaa gaa att ctg ata cgg gac aaa aat    1682
Lys Gly Met Thr Ser Glu Glu Lys Glu Ile Leu Ile Arg Asp Lys Asn
            545                 550                 555
gct ctt caa aac atc att ctt tat cac ctg aca cca gga gtt ttc att    1730
Ala Leu Gln Asn Ile Ile Leu Tyr His Leu Thr Pro Gly Val Phe Ile
        560                 565                 570
gga aaa gga ttt gaa cct ggt gtt act aac att tta aag acc aca caa    1778
Gly Lys Gly Phe Glu Pro Gly Val Thr Asn Ile Leu Lys Thr Thr Gln
    575                 580                 585
gga agc aaa atc ttt ctg aaa gaa gta aat gat aca ctt ctg gtg aat    1826
Gly Ser Lys Ile Phe Leu Lys Glu Val Asn Asp Thr Leu Leu Val Asn
590                 595                 600                 605
gaa ttg aaa tca aaa gaa tct gac atc atg aca aca aat ggt gta att    1874
Glu Leu Lys Ser Lys Glu Ser Asp Ile Met Thr Thr Asn Gly Val Ile
                610                 615                 620
cat gtt gta gat aaa ctc ctc tat cca gca gac aca cct gtt gga aat    1922
His Val Val Asp Lys Leu Leu Tyr Pro Ala Asp Thr Pro Val Gly Asn
            625                 630                 635
gat caa ctg ctg gaa ata ctt aat aaa tta atc aaa tac atc caa att    1970
Asp Gln Leu Leu Glu Ile Leu Asn Lys Leu Ile Lys Tyr Ile Gln Ile
        640                 645                 650
aag ttt gtt cgt ggt agc acc ttc aaa gaa atc ccc gtg act gtc tat    2018
Lys Phe Val Arg Gly Ser Thr Phe Lys Glu Ile Pro Val Thr Val Tyr
    6556                 60                 665
agt cct gaa ata aaa tac act agg att tct act gga ggt gga gaa aca    2066
Ser Pro Glu Ile Lys Tyr Thr Arg Ile Ser Thr Gly Gly Gly Glu Thr
670                 675                 680                 685
gaa gaa act ctg aag aaa ttg tta caa gaa gac aca ccc gtg agg aag    2114
Glu Glu Thr Leu Lys Lys Leu Leu Gln Glu Asp Thr Pro Val Arg Lys
                690                 695                 700
ttg caa gcc aac aaa aaa gtt caa ggt tct aga aga cga tta agg gaa    2162
Leu Gln Ala Asn Lys Lys Val Gln Gly Ser Arg Arg Arg Leu Arg Glu
            705                 710                 715
ggt cgt tct cag tga aaatccaaaa accagaaaaa aatgtttata caaccctaag    2217
Gly Arg Ser Gln  ＊
        720
tcaataacct gaccttagaa aattgtgaga gccaagttga cttcaggaac tgaaacatca  2277
gcacaaagaa gcaatcatca aataattctg aacacaaatt taatattttt ttttctgaat  2337
gagaaacatg agggaaattg tggagttagc ctcctgtggt aaaggaattg aagaaaatat  2397
aacaccttac accctttttc atcttgacat taaaagttct ggctaacttt ggaatccatt  2457
agagaaaaat ccttgtcacc agattcatta caattcaaat cgaagagttg tgaactgtta  2517
tcccattgaa aagaccgagc cttgtatgta tgttatggat acataaaatg cacgcaagcc  2577
attatctctc catgggaagc taagttataa aaataggtgc ttggtgtaca aaacttttta  2637
tatcaaaagg ctttgcacat ttctatatga gtgggtttac tggtaaatta tgttattttt  2697
tacaactaat tttgtactct cagaatgttt gtcatatgct tcttgcaatg catatttttt  2757
aatctcaaac gtttcaataa aaccattttt cagatataaa gagaattact tcaaattgag  2817
taattcagaa aaactcaaga tttaagttaa aaagtggttt ggacttggga a           2868
<210>50
<211>721
<212>PRT
<213>人
<400>50
Met Ile Pro Phe Leu Pro Met Phe Ser Leu Leu Leu Leu Leu Ile Val
 1               5                  10                  15
Asn Pro Ile Asn Ala Asn Asn His Tyr Asp Lys Ile Leu Ala His Ser
            20                  25                  30
Arg Ile Arg Gly Arg Asp Gln Gly Pro Asn Val Cys Ala Leu Gln Gln
        35                  40                  45
Ile Leu Gly Thr Lys Lys Lys Tyr Phe Ser Thr Cys Lys Asn Trp Tyr
    50                  55                  60
Lys Lys Ser Ile Cys Gly Gln Lys Thr Thr Val Leu Tyr Glu Cys Cys
65                  70                  75                  80
Pro Gly Tyr Met Arg Met Glu Gly Met Lys Gly Cys Pro Ala Val Leu
                85                  90                  95
Pro Ile Asp His Val Tyr Gly Thr Leu Gly Ile Val Gly Ala Thr Thr
            100                 105                 110
Thr Gln Arg Tyr Ser Asp Ala Ser Lys Leu Arg Glu Glu Ile Glu Gly
        115                 120                 125
Lys Gly Ser Phe Thr Tyr Phe Ala Pro Ser Asn Glu Ala Trp Asp Asn
    130                 135                 140
Leu Asp Ser Asp Ile Arg Arg Gly Leu Glu Ser Asn Val Asn Val Glu
145                 150                 155                 160
Leu Leu Asn Ala Leu His Ser His Met Ile Asn Lys Arg Met Leu Thr
                165                 170                 175
Lys Asp Leu Lys Asn Gly Met Ile Ile Pro Ser Met Tyr Asn Asn Leu
            180                 185                 190
Gly Leu Phe Ile Asn His Tyr Pro Asn Gly Val Val Thr Val Asn Cys
        195                 200                 205
Ala Arg Ile Ile His Gly Asn Gln Ile Ala Thr Asn Gly Val Val His
    210                 215                 220
Val Ile Asp Arg Val Leu Thr Gln Ile Gly Thr Ser Ile Gln Asp Phe
225                 230                 235                 240
Ile Glu Ala Glu Asp Asp Leu Ser Ser Phe Arg Ala Ala Ala Ile Thr
                245                 250                 255
Ser Asp Ile Leu Glu Ala Leu Gly Arg Asp Gly His Phe Thr Leu Phe
            260                 265                 270
Ala Pro Thr Asn Glu Ala Phe Glu Lys Leu Pro Arg Gly Val Leu Glu
        275                 280                 285
Arg Ile Met Gly Asp Lys Val Ala Ser Glu Ala Leu Met Lys Tyr His
    290                 295                 300
Ile Leu Asn Thr Leu Gln Cys Ser Glu Ser Ile Met Gly Gly Ala Val
305                 310                 315                 320
Phe Glu Thr Leu Glu Gly Asn Thr Ile Glu Ile Gly Cys Asp Gly Asp
                325                 330                 335
Ser Ile Thr Val Asn Gly Ile Lys Met Val Asn Lys Lys Asp Ile Val
            340                 345                 350
Thr Asn Asn Gly Val Ile His Leu Ile Asp Gln Val Leu Ile Pro Asp
        355                 360                 365
Ser Ala Lys Gln Val Ile Glu Leu Ala Gly Lys Gln Gln Thr Thr Phe
    370                 375                 380
Thr Asp Leu Val Ala Gln Leu Gly Leu Ala Ser Ala Leu Arg Pro Asp
385                 390                 395                 400
Gly Glu Tyr Thr Leu Leu Ala Pro Val Asn Asn Ala Phe Ser Asp Asp
                405                 410                 415
Thr Leu Ser Met Asp Gln Arg Leu Leu Lys Leu Ile Leu Gln Asn His
            420                 425                 430
Ile Leu Lys Val Lys Val Gly Leu Asn Glu Leu Tyr Asn Gly Gln Ile
        435                 440                 445
Leu Glu Thr Ile Gly Gly Lys Gln Leu Arg Val Phe Val Tyr Arg Thr
    450                 455                 460
Ala Val Cys Ile Glu Asn Ser Cys Met Glu Lys Gly Ser Lys Gln Gly
465                 470                 475                 480
Arg Asn Gly Ala Ile His Ile Phe Arg Glu Ile Ile Lys Pro Ala Glu
                485                 490                 495
Lys Ser Leu His Glu Lys Leu Lys Gln Asp Lys Arg Phe Ser Thr Phe
            500                 505                 510
Leu Ser Leu Leu Glu Ala Ala Asp Leu Lys Glu Leu Leu Thr Gln Pro
        515                 520                 525
Gly Asp Trp Thr Leu Phe Val Pro Thr Asn Asp Ala Phe Lys Gly Met
    530                 535                 540
Thr Ser Glu Glu Lys Glu Ile Leu Ile Arg Asp Lys Asn Ala Leu Gln
545                 550                 555                 560
Asn Ile Ile Leu Tyr His Leu Thr Pro Gly Val Phe Ile Gly Lys Gly
                565                 570                 575
Phe Glu Pro Gly Val Thr Asn Ile Leu Lys Thr Thr Gln Gly Ser Lys
            580                 585                 590
Ile Phe Leu Lys Glu Val Asn Asp Thr Leu Leu Val Asn Glu Leu Lys
        595                 600                 605
Ser Lys Glu Ser Asp Ile Met Thr Thr Asn Gly Val Ile His Val Val
    610                 615                 620
Asp Lys Leu Leu Tyr Pro Ala Asp Thr Pro Val Gly Asn Asp Gln Leu
625                 630                 635                 640
Leu Glu Ile Leu Asn Lys Leu Ile Lys Tyr Ile Gln Ile Lys Phe Val
                645                 650                 655
Arg Gly Ser Thr Phe Lys Glu Ile Pro Val Thr Val Tyr Ser Pro Glu
            660                 665                 670
Ile Lys Tyr Thr Arg Ile Ser Thr Gly Gly Gly Glu Thr Glu Glu Thr
        675                 680                 685
Leu Lys Lys Leu Leu Gln Glu Asp Thr Pro Val Arg Lys Leu Gln Ala
    690                 695                 700
Asn Lys Lys Val Gln Gly Ser Arg Arg Arg Leu Arg Glu Gly Arg Ser
705                 710                 715                 720
Gln
<210>51
<211>576
<212>DNA
<213>human
<220>
<221>CDS
<222>(37)...(477)
<400>51
cttctctggg acacattgcc ttctgttttc tccagc atg cgc ttg ctc cag ctc     54
                                        Met Arg Leu Leu Gln Leu
                                         1               5
ctg ttc agg gcc agc cct gcc acc ctg ctc ctg gtt ctc tgc ctg cag    102
Leu Phe Arg Ala Ser Pro Ala Thr Leu Leu Leu Val Leu Cys Leu Gln
             10                  15                  20
ttg ggg gcc aac aaa gct cag gac aac act cgg aag atc ata ata aag    150
Leu Gly Ala Asn Lys Ala Gln Asp Asn Thr Arg Lys Ile Ile Ile Lys
         25                  30                  35
aat ttt gac att ccc aag tca gta cgt cca aat gac gaa gtc act gca    198
Asn Phe Asp Ile Pro Lys Ser Val Arg Pro Asn Asp Glu Val Thr Ala
     40                  45                  50
gtg ctt gca gtt caa aca gaa ttg aaa gaa tgc atg gtg gtt aaa act    246
Val Leu Ala Val Gln Thr Glu Leu Lys Glu Cys Met Val Val Lys Thr
 55                  60                  65                  70
tac ctc att agc agc atc cct cta caa ggt gca ttt aac tat aag tat    294
Tyr Leu Ile Ser Ser Ile Pro Leu Gln Gly Ala Phe Asn Tyr Lys Tyr
                 75                  80                  85
act gcc tgc cta tgt gac gac aat cca aaa acc ttc tac tgg gac ttt    342
Thr Ala Cys Leu Cys Asp Asp Asn Pro Lys Thr Phe Tyr Trp Asp Phe
             90                  95                 100
tac acc aac aga act gtg caa att gca gcc gtc gtt gat gtt att cgg    390
Tyr Thr Asn Arg Thr Val Gln Ile Ala Ala Val Val Asp Val Ile Arg
        105                 110                 115
gaa tta ggc atc tgc cct gat gat gct gct gta atc ccc atc aaa aac    438
Glu Leu Gly Ile Cys Pro Asp Asp Ala Ala Val Ile Pro Ile Lys Asn
    120                 125                 130
aac cgg ttt tat act att gaa atc cta aag gta gaataa tggaagccct      487
Asn Arg Phe Tyr Thr Ile Glu Ile Leu Lys Val Glu  ＊
135                 140                 145
gtctgtttgc cacacccagg tgatttcctc taaagaaact tggctggaat ttctgctgtg  547
gtctataaaa taaacttctt aacatgctt                                    576
<210>52
<211>146
<212>PRT
<213>人
<400>52
Met Arg Leu Leu Gln Leu Leu Phe Arg Ala Ser Pro Ala Thr Leu Leu
 1               5                  10                  15
Leu Val Leu Cys Leu Gln Leu Gly Ala Asn Lys Ala Gln Asp Asn Thr
            20                  25                  30
Arg Lys Ile Ile Ile Lys Asn Phe Asp Ile Pro Lys Ser Val Arg Pro
        35                  40                  45
Asn Asp Glu Val Thr Ala Val Leu Ala Val Gln Thr Glu Leu Lys Glu
    50                  55                  60
Cys Met Val Val Lys Thr Tyr Leu Ile Ser Ser Ile Pro Leu Gln Gly
65                  70                  75                  80
Ala Phe Asn Tyr Lys Tyr Thr Ala Cys Leu Cys Asp AspAsn Pro Lys
                85                  90                  95
Thr Phe Tyr Trp Asp Phe Tyr Thr Asn Arg Thr Val Gln Ile Ala Ala
            100                 105                 110
Val Val Asp Val Ile Arg Glu Leu Gly Ile Cys Pro Asp Asp Ala Ala
        115                 120                 125
Val Ile Pro Ile Lys Asn Asn Arg Phe Tyr Thr Ile Glu Ile Leu Lys
    130                 135                 140
Val Glu
145
<210>53
<211>3734
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(81)...(3077)
<400>53
ggcgtccgcg cacacctccc cgcgccgccg ccgccaccgc ccgcactccg ccgcctctgc   60
ccgcaaccgc tgagccatcc atg ggg gtc gcg ggc cgc aac cgt ccc ggg gcg  113
                      Met Gly Val Ala Gly Arg Asn Arg Pro Gly Ala
                       1               5                   10
gcc tgg gcg gtg ctg ctg ctg ctg ctg ctg cta cca ctg ctg ctg ctg    161
Ala Trp Ala Val Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu Leu Leu
             15                  20                  25
gtg ggg gcc gtc ccg ccg ggt cgg ggc cgt gcc gcg ggg ccg cag gag    209
Val Gly Ala Val Pro Pro Gly Arg Gly Arg Ala Ala Gly Pro Gln Glu
         30                  35                  40
gat gta gat gag tgt gcc caa ggg cta gat gac tgc cat gcc gac gcc    257
Asp Val Asp Glu Cys Ala Gln Gly Leu Asp Asp Cys His Ala Asp Ala
     45                  50                  55
ctg tgt cag aac aca ccc acc tcc tac aag tgc tcc tgc aag cct ggc    305
Leu Cys Gln Asn Thr Pro Thr Ser Tyr Lys Cys Ser Cys Lys Pro Gly
 60                  65                  70                  75
tac caa ggg gaa ggc agg cag tgt gag gac atc gat gaa tgt gga aat    353
Tyr Gln Gly Glu Gly Arg Gln Cys Glu Asp Ile Asp Glu Cys Gly Asn
                 80                  85                  90
gag ctc aat gga ggc tgt gtc cat gac tgt ttg aat att cca ggc aat    401
Glu Leu Asn Gly Gly Cys Val His Asp Cys Leu Asn Ile Pro Gly Asn
             95                 100                 105
tat cgt tgc act tgt ttt gat ggc ttc atg ttg gct cat gac ggt cat    449
Tyr Arg Cys Thr Cys Phe Asp Gly Phe Met Leu Ala His Asp Gly His
        110                 115                 120
aat tgt ctt gat gtg gac gag tgc ctg gag aac aat ggc ggc tgc cag    497
Asn Cys Leu Asp Val Asp Glu Cys Leu Glu Asn Asn Gly Gly Cys Gln
    125                 130                 135
cat acc tgt gtc aac gtc atg ggg agc tat gag tgc tgc tgc aag gag    545
His Thr Cys Val Asn Val Met Gly Ser Tyr Glu Cys Cys Cys Lys Glu
140                 145                 150                 155
ggg ttt ttc ctg agt gac aat cag cac acc tgc att cac cgc tcg gaa    593
Gly Phe Phe Leu Ser Asp Asn Gln His Thr Cys Ile His Arg Ser Glu
                160                 165                 170
gag ggc ctg agc tgc atg aat aag gat cac ggc tgt agt cac atc tgc    641
Glu Gly Leu Ser Cys Met Asn Lys Asp His Gly Cys Ser His Ile Cys
            175                 180                 185
aag gag gcc cca agg ggc agc gtc gcc tgt gag tgc agg cct ggt ttt    689
Lys Glu Ala Pro Arg Gly Ser Val Ala Cys Glu Cys Arg Pro Gly Phe
        190                 195                 200
gag ctg gcc aag aac cag aga gac tgc atc ttg acc tgt aac cat ggg    737
Glu Leu Ala Lys Asn Gln Arg Asp Cys Ile Leu Thr Cys Asn His Gly
    205                 210                 215
aac ggt ggg tgc cag cac tcc tgt gac gat aca gcc gat ggc cca gag    785
Asn Gly Gly Cys Gln His Ser Cys Asp Asp Thr Ala Asp Gly Pro Glu
220                 225                 230                 235
tgc agc tgc cat cca cag tac aag atg cac aca gat ggg agg agc tgc    833
Cys Ser Cys His Pro Gln Tyr Lys Met His Thr Asp Gly Arg Ser Cys
                240                 245                 250
ctt gag cga gag gac act gtc ctg gag gtg aca gag agc aac acc aca    881
Leu Glu Arg Glu Asp Thr Val Leu Glu Val Thr Glu Ser Asn Thr Thr
            255                 260                 265
tca gtg gtg gat ggg gat aaa cgg gtg aaa cgg cgg ctg ctc atg gaa    929
Ser Val Val Asp Gly Asp Lys Arg Val Lys Arg Arg Leu Leu Met Glu
        270                 275                 280
acg tgt gct gtc aac aat gga ggc tgt gac cgc acc tgt aag gat act    977
Thr Cys Ala Val Asn Asn Gly Gly Cys Asp Arg Thr Cys Lys Asp Thr
    285                 290                 295
tcg aca ggt gtc cac tgc agt tgt cct gtt gga ttc act ctc cag ttg   1025
Ser Thr Gly Val His Cys Ser Cys Pro Val Gly Phe Thr Leu Gln Leu
300                 305                 310                 315
gat ggg aag aca tgt aaa gat att gat gag tgc cag acc cgc aat gga   1073
Asp Gly Lys Thr Cys Lys Asp Ile Asp Glu Cys Gln Thr Arg Asn Gly
                320                 325                 330
ggt tgt gat cat ttc tgc aaa aac atc gtg ggc agt ttt gac tgc ggc   1121
Gly Cys Asp His Phe Cys Lys Asn Ile Val Gly Ser Phe Asp Cys Gly
            335                 340                 345
tgc aag aaa gga ttt aaa tta tta aca gat gag aag tct tgc caa gat    1169
Cys Lys Lys Gly Phe Lys Leu Leu Thr Asp Glu Lys Ser Cys Gln Asp
        350                 355                 360
gtg gat gag tgc tct ttg gat agg acc tgt gac cac agc tgc atc aac    1217
Val Asp Glu Cys Ser Leu Asp Arg Thr Cys Asp His Ser Cys Ile Asn
    365                 370                 375
cac cct ggc aca ttt gct tgt gct tgc aac cga ggg tac acc ctg tat    1265
His Pro Gly Thr Phe Ala Cys Ala Cys Asn Arg Gly Tyr Thr Leu Tyr
380                 385                 390                 395
ggc ttc acc cac tgt gga gac acc aat gag tgc agc atc aac aac gga    1313
Gly Phe Thr His Cys Gly Asp Thr Asn Glu Cys Ser Ile Asn Asn Gly
                400                 405                 410
ggc tgt cag cag gtc tgt gtg aac aca gtg ggc agc tat gaa tgc cag    1361
Gly Cys Gln Gln Val Cys Val Asn Thr Val Gly Ser Tyr Glu Cys Gln
            415                 420                 425
tgc cac cct ggg tac aag ctc cac tgg aat aaa aaa gac tgt gtg gaa    1409
Cys His Pro Gly Tyr Lys Leu His Trp Asn Lys Lys Asp Cys Val Glu
        430                 435                 440
gtg aag ggg ctc ctg ccc aca ag tgtg tca ccc cgt gtg tcc ctg cac    1457
Val Lys Gly Leu Leu Pro Thr Ser Val Ser Pro Arg Val Ser Leu His
    445                 450                 455
tgc ggt aag agt ggt gga gga gac ggg tgc ttc ctc aga tgt cac tct    1505
Cys Gly Lys Ser Gly Gly Gly Asp Gly Cys Phe Leu Arg Cys His Ser
460                 465                 470                 475
ggc att cac ctc tct tca gat gtc acc acc atc agg aca agt gta acc    1553
Gly Ile His Leu Ser Ser Asp Val Thr Thr Ile Arg Thr Ser Val Thr
                480                 485                 490
ttt aag cta aat gaa ggc aag tgt agt ttg aaa aat gct gag ctg ttt    1601
Phe Lys Leu Asn Glu Gly Lys Cys Ser Leu Lys Asn Ala Glu Leu Phe
            495                 500                 505
ccc gag ggt ctg cga cca gca cta cca gag aag cac agc tca gta aaa    1649
Pro Glu Gly Leu Arg Pro Ala Leu Pro Glu Lys His Ser Ser Val Lys
        510                 515                 520
gag agc ttc cgc tac gta aac ctt aca tgc agc tct ggc aag caa gtc    1697
Glu Ser Phe Arg Tyr Val Asn Leu Thr Cys Ser Ser Gly Lys Gln Val
    525                 530                 535
cca gga gcc cct ggc cga cca agc acc cct aag gaa atg ttt atc act    1745
Pro Gly Ala Pro Gly Arg Pro Ser Thr Pro Lys Glu Met Phe Ile Thr
540                 545                 550                 555
gtt gag ttt gag ctt gaa act aac caa aag gag gtg aca gct tct tgt    1793
Val Glu Phe Glu Leu Glu Thr Asn Gln Lys Glu Val Thr Ala Ser Cys
                560                 565                 570
gac ctg agc tgc atc gta aag cga acc gag aag cgg ctc cgt aaa gcc    1841
Asp Leu Ser Cys Ile Val Lys Arg Thr Glu Lys Arg Leu Arg Lys Ala
            575                 580                 585
atc cgc acg ctc aga aag gcc gtc cac agg gag cag ttt cac ctc cag    1889
Ile Arg Thr Leu Arg Lys Ala Val His Arg Glu Gln Phe His Leu Gln
        590                 595                 600
ctc tca ggc atg aac ctc gac gtg gct aaa aag cct ccc aga aca tct    1937
Leu Ser Gly Met Asn Leu Asp Val Ala Lys Lys Pro Pro Arg Thr Ser
    605                 610                 615
gaa cgc cag gca gag tcc tgt gga gtg ggc cag ggt cat gca gaa aac    1985
Glu Arg Gln Ala Glu Ser Cys Gly Val Gly Gln Gly His Ala Glu Asn
620                 625                 630                 635
caa tgt gtc agt tgc agg gct ggg acc tat tat gat gga gca cga gaa    2033
Gln Cys Val Ser Cys Arg Ala Gly Thr Tyr Tyr Asp Gly Ala Arg Glu
                640                 645                 650
cgc tgc att tta tgt cca aat gga acc ttc caa aat gag gaa gga caa    2081
Arg Cys Ile Leu Cys Pro Asn Gly Thr Phe Gln Asn Glu Glu Gly Gln
            655                 660                 665
atg act tgt gaa cca tgc cca aga cca gga aat tct ggg gcc ctg aag    2129
Met Thr Cys Glu Pro Cys Pro Arg Pro Gly Asn Ser Gly Ala Leu Lys
        670                 675                 680
acc cca gaa gct tgg aat atg tct gaa tgt gga ggt ctg tgt caa cct    2177
Thr Pro Glu Ala Trp Asn Met Ser Glu Cys Gly Gly Leu Cys Gln Pro
    685                 690                 695
ggt gaa tat tct gca gat ggc ttt gca cct tgc cag ctc tgt gcc ctg    2225
Gly Glu Tyr Ser Ala Asp Gly Phe Ala Pro Cys Gln Leu Cys Ala Leu
700                 705                 710                 715
ggc acg ttc cag cct gaa gct ggt cga act tcc tgc ttc ccc tgt gga    2273
Gly Thr Phe Gln Pro Glu Ala Gly Arg Thr Ser Cys Phe Pro Cys Gly
                720                 725                 730
gga ggc ctt gcc acc aaa cat cag gga gct act tcc ttt cag gac tgt    2321
Gly Gly Leu Ala Thr Lys His Gln Gly Ala Thr Ser Phe Gln Asp Cys
            735                 740                 745
gaa acc aga gtt caa tgt tca cct gga cat ttc tac aac acc acc act    2369
Glu Thr Arg Val Gln Cys Ser Pro Gly His Phe Tyr Asn Thr Thr Thr
        750                 755                 760
cac cga tgt att cgt tgc cca gtg gga aca tac cag cct gaa ttt gga    2417
His Arg Cys Ile Arg Cys Pro Val Gly Thr Tyr Gln Pro Glu Phe Gly
    765                 770                 775
aaa aat aat tgt gtt tct tgc cca gga aat act acg act gac ttt gat    2465
Lys Asn Asn Cys Val Ser Cys Pro Gly Asn Thr Thr Thr Asp Phe Asp
780                 785                 790                 795
ggc tcc aca aac ata acc cag tgt aaa aac aga aga tgt gga ggg gag    2513
Gly Ser Thr Asn Ile Thr Gln Cys Lys Asn Arg Arg Cys Gly Gly Glu
                800                 805                 810
ctg gga gat ttc act ggg tac att gaa tcc cca aac tac cca ggc aat    2561
Leu Gly Asp Phe Thr Gly Tyr Ile Glu Ser Pro Asn Tyr Pro Gly Asn
            815                 820                 825
tac cca gcc aac acc gag tgt acg tgg acc atc aac cca ccc ccc aag    2609
Tyr Pro Ala Asn Thr Glu Cys Thr Trp Thr Ile Asn Pro Pro Pro Lys
        830                 835                 840
cgc cgc atc ctg atc gtg gtc cct gag atc ttc ctg ccc ata gag gac    2657
Arg Arg Ile Leu Ile Val Val Pro Glu Ile Phe Leu Pro Ile Glu Asp
    845                 850                 855
gac tgt ggg gac tat ctg gtg atg cgg aaa acc tct tca tcc aat tct    2705
Asp Cys Gly Asp Tyr Leu Val Met Arg Lys Thr Ser Ser Ser Asn Ser
860                 865                 870                 875
gtg aca aca tat gaa acc tgc cag acc tac gaa cgc ccc atc gcc ttc    2753
Val Thr Thr Tyr Glu Thr Cys Gln Thr Tyr Glu Arg Pro Ile Ala Phe
                880                 885                 890
acc tcc agg tca aag aag ctg tgg att cag ttc aag tcc aat gaa ggg    2801
Thr Ser Arg Ser Lys Lys Leu Trp Ile Gln Phe Lys Ser Asn Glu Gly
            895                 900                 905
aac agc gct aga ggg ttc cag gtc cca tac gtg aca tat gat gag gac    2849
Asn Ser Ala Arg Gly Phe Gln Val Pro Tyr Val Thr Tyr Asp Glu Asp
        910                 915                 920
tac cag gaa ctc att gaa gac ata gtt cga gat ggc agg ctc tat gca    2897
Tyr Gln Glu Leu Ile Glu Asp Ile Val Arg Asp Gly Arg Leu Tyr Ala
    925                 930                 935
tct gag aac cat cag gaa ata ctt aag gat aag aaa ctt atc aag gct    2945
Ser Glu Asn His Gln Glu Ile Leu Lys Asp Lys Lys Leu Ile Lys Ala
940                 945                 950                 955
ctg ttt gat gtc ctg gcc cat ccc cag aac tat ttc aag tac aca gcc    2993
Leu Phe Asp Val Leu Ala His Pro Gln Asn Tyr Phe Lys Tyr Thr Ala
                960                 965                 970
cag gag tcc cga gag atg ttt cca aga tcg ttc atc cga ttg cta cgt    3041
Gln Glu Ser Arg Glu Met Phe Pro Arg Ser Phe Ile Arg Leu Leu Arg
            975                 980                 985
tcc aaa gtg tcc agg ttt ttg aga cct tac aaa tga ctcagcccac         3087
Ser Lys Val Ser Arg Phe Leu Arg Pro Tyr Lys  ＊
        990                 995
gtgccactca atacaaatgt tctgctatag ggttggtggg acagagctgt cttccttctg  3147
catgtcagca cagtcgggta ttgctgcctc ccgtatcagt gactcattag agttcaattt  3207
ttatagataa tacagatatt ttggtaaatt gaacttggtt tttctttccc agcatcgtgg  3267
atgtagactg agaatggctt tgagtggcat cagcttctca ctgctgtggg cggatgtctt  3327
ggatagatca cgggctggct gagctggact ttggtcagcc taggtgagac tcacctgtcc  3387
ttctggggtc ttactcctcc tcaaggagtc tgtagtggaa aggaggccac agaataagct  3447
gcttattctg aaacttcagc ttcctctagc ccggccctct ctaagggagc cctctgcact  3507
cgtgtgcagg ctctgaccag gcagaacagg caagagggga gggaaggaga cccctgcagg  3567
ctccctccac ccaccttgag acctgggagg actcagtttc tccacagcct tctccagcct  3627
gtgtgataca agtttgatcc caggaacttg agttctaagc agtgctcgtg aaaaaaaaaa  3687
gcagaaagaa ttagaaataa ataaaaacta agcacttctg gagacat                3734
<210>54
<211>998
<212>PRT
<213>人
<400>54
Met Gly Val Ala Gly Arg Asn Arg Pro Gly Ala Ala Trp Ala Val Leu
 1               5                  10                  15
Leu Leu Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu Leu Leu Val Gly Ala Val Pro
            20                  25                  30
Pro Gly Arg Gly Arg Ala Ala Gly Pro Gln Glu Asp Val Asp Glu Cys
        35                  40                  45
Ala Gln Gly Leu Asp Asp Cys His Ala Asp Ala Leu Cys Gln Asn Thr
    50                  55                  60
Pro Thr Ser Tyr Lys Cys Ser Cys Lys Pro Gly Tyr Gln Gly Glu Gly
65                  70                  75                  80
Arg Gln Cys Glu Asp Ile Asp Glu Cys Gly Asn Glu Leu Asn Gly Gly
                85                  90                  95
Cys Val His Asp Cys Leu Asn Ile Pro Gly Asn Tyr Arg Cys Thr Cys
            100                 105                 110
Phe Asp Gly Phe Met Leu Ala His Asp Gly His Asn Cys Leu Asp Val
        115                 120                 125
Asp Glu Cys Leu Glu Asn Asn Gly Gly Cys Gln His Thr Cys Val Asn
    130                 135                 140
Val Met Gly Ser Tyr Glu Cys Cys Cys Lys Glu Gly Phe Phe Leu Ser
145                 150                 155                 160
Asp Asn Gln His Thr Cys Ile His Arg Ser Glu Glu Gly Leu Ser Cys
                165                 170                 175
Met Asn Lys Asp His Gly Cys Ser His Ile Cys Lys Glu Ala Pro Arg
            180                 185                 190
Gly Ser Val Ala Cys Glu Cys Arg Pro Gly Phe Glu Leu Ala Lys Asn
        195                 200                 205
Gln Arg Asp Cys Ile Leu Thr Cys Asn His Gly Asn Gly Gly Cys Gln
    210                 215                 220
His Ser Cys Asp Asp Thr Ala Asp Gly Pro Glu Cys Ser Cys His Pro
225                 230                 235                 240
Gln Tyr Lys Met His Thr Asp Gly Arg Ser Cys Leu Glu Arg Glu Asp
                245                 250                 255
Thr Val Leu Glu Val Thr Glu Ser Asn Thr Thr Ser Val Val Asp Gly
            260                 265                 270
Asp Lys Arg Val Lys Arg Arg Leu Leu Met Glu Thr Cys Ala Val Asn
        275                 280                 285
Asn Gly Gly Cys Asp Arg Thr Cys Lys Asp Thr Ser Thr Gly Val His
    290                 295                 300
Cys Ser Cys Pro Val Gly Phe Thr Leu Gln Leu Asp Gly Lys Thr Cys
305                 310                 315                 320
Lys Asp Ile Asp Glu Cys Gln Thr Arg Asn Gly Gly Cys Asp His Phe
                325                 330                 335
Cys Lys Asn Ile Val Gly ser Phe Asp Cys Gly Cys Lys Lys Gly Phe
            340                 345                 350
Lys Leu Leu Thr Asp Glu Lys Ser Cys Gln Asp Val Asp Glu Cys Ser
        355                 360                 365
Leu Asp Arg Thr Cys Asp His Ser Cys Ile Asn His Pro Gly Thr Phe
    370                 375                 380
Ala Cys Ala Cys Asn Arg Gly Tyr Thr Leu Tyr Gly Phe Thr His Cys
385                 390                 395                 400
Gly Asp Thr Asn Glu Cys Ser Ile Asn Asn Gly Gly Cys Gln Gln Val
                405                 410                 415
Cys Val Asn Thr Val Gly Ser Tyr Glu Cys Gln Cys His Pro Gly Tyr
            420                 425                 430
Lys Leu His Trp Asn Lys Lys Asp Cys Val Glu Val Lys Gly Leu Leu
        435                 440                 445
Pro Thr Ser Val Ser Pro Arg Val Ser Leu His Cys Gly Lys Ser Gly
    450                 455                 460
Gly Gly Asp Gly Cys Phe Leu Arg Cys His Ser Gly Ile His Leu Ser
465                 470                 475                 480
Ser Asp Val Thr Thr Ile Arg Thr Ser Val Thr Phe Lys Leu Asn Glu
                485                 490                 495
Gly Lys Cys Ser Leu Lys Asn Ala Glu Leu Phe Pro Glu Gly Leu Arg
            500                 505                 510
Pro Ala Leu Pro Glu Lys His Ser Ser Val Lys Glu Ser Phe Arg Tyr
        515                 520                 525
Val Asn Leu Thr Cys Ser Ser Gly Lys Gln Val Pro Gly Ala Pro Gly
    530                 535                 540
Arg Pro Ser Thr Pro Lys Glu Met Phe Ile Thr Val Glu Phe Glu Leu
545                 550                 555                 560
Glu Thr Asn Gln Lys Glu Val Thr Ala Ser Cys Asp Leu Ser Cys Ile
                565                 570                 575
Val Lys Arg Thr Glu Lys Arg Leu Arg Lys Ala Ile Arg Thr Leu Arg
            580                 585                 590
Lys Ala Val His Arg Glu Gln Phe His Leu Gln Leu Ser Gly Met Asn
        595                 600                 605
Leu Asp Val Ala Lys Lys Pro Pro Arg Thr Ser Glu Arg Gln Ala Glu
    610                 615                 620
Ser Cys Gly Val Gly Gln Gly His Ala Glu Asn Gln Cys Val Ser Cys
625                 630                 635                 640
Arg Ala Gly Thr Tyr Tyr Asp Gly Ala Arg Glu Arg Cys Ile Leu Cys
                645                 650                 655
Pro Asn Gly Thr Phe Gln Asn Glu Glu Gly Gln Met Thr Cys Glu Pro
            660                 665                 670
Cys Pro Arg Pro Gly Asn Ser Gly Ala Leu Lys Thr Pro Glu Ala Trp
        675                 680                 685
Asn Met Ser Glu Cys Gly Gly Leu Cys Gln Pro Gly Glu Tyr Ser Ala
    690                 695                 700
Asp Gly Phe Ala Pro Cys Gln Leu Cys Ala Leu Gly Thr Phe Gln Pro
705                 710                 715                 720
Glu Ala Gly Arg Thr Ser Cys Phe Pro Cys Gly Gly Gly Leu Ala Thr
                725                 730                 735
Lys His Gln Gly Ala Thr Ser Phe Gln Asp Cys Glu Thr Arg Val Gln
            740                 745                 750
Cys Ser Pro Gly His Phe Tyr Asn Thr Thr Thr His Arg Cys Ile Arg
        755                 760                 765
Cys Pro Val Gly Thr Tyr Gln Pro Glu Phe Gly Lys Asn Asn Cys Val
    770                 775                 780
Ser Cys Pro Gly Asn Thr Thr Thr Asp Phe Asp Gly Ser Thr Asn Ile
785                 790                 795                 800
Thr Gln Cys Lys Asn Arg Arg Cys Gly Gly Glu Leu Gly Asp Phe Thr
                805                 810                 815
Gly Tyr Ile Glu Ser Pro Asn Tyr Pro Gly Asn Tyr Pro Ala Asn Thr
            820                 825                 830
Glu Cys Thr Trp Thr Ile Asn Pro Pro Pro Lys Arg Arg Ile Leu Ile
        835                 840                 845
Val Val Pro Glu Ile Phe Leu Pro Ile Glu Asp Asp Cys Gly Asp Tyr
    850                 855                 860
Leu Val Met Arg Lys Thr Ser Ser Ser Asn Ser Val Thr Thr Tyr Glu
865                 870                 875                 880
Thr Cys Gln Thr Tyr Glu Arg Pro Ile Ala Phe Thr Ser Arg Ser Lys
                885                 890                 895
Lys Leu Trp Ile Gln Phe Lys Ser Asn Glu Gly Asn Ser Ala Arg Gly
            900                 905                 910
Phe Gln Val Pro Tyr Val Thr Tyr Asp Glu Asp Tyr Gln Glu Leu Ile
        915                 920                 925
Glu Asp Ile Val Arg Asp Gly Arg Leu Tyr Ala Ser Glu Asn His Gln
    930                 935                 940
Glu Ile Leu Lys Asp Lys Lys Leu Ile Lys Ala Leu Phe Asp Val Leu
945                 950                 955                 960
Ala His Pro Gln Asn Tyr Phe Lys Tyr Thr Ala Gln Glu Ser Arg Glu
                965                 970                 975
Met Phe Pro Arg Ser Phe Ile Arg Leu Leu Arg Ser Lys Val Ser Arg
            980                 985                 990
Phe Leu Arg Pro Tyr Lys
        995
<210>55
<211>3494
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(81)...(2837)
<400>55
ggcgtccgcg cacacctccc cgcgccgccg ccgccaccgc ccgcactccg ccgcctctgc   60
ccgcaaccgc tgagccatcc atg ggg gtc gcg ggc cgc aac cgt ccc ggg gcg  113
                      Met Gly Val Ala Gly Arg Asn Arg Pro Gly Ala
                       1               5                   10
gcc tgg gcg gtg ctg ctg ctg ctg ctg ctg cta cca ctg ctg ctg ctg    161
Ala Trp Ala Val Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu Leu Leu
             15                  20                  25
gtg ggg gcc gtc ccg ccg ggt cgg ggc cgt gcc gcg ggg ccg cag gag    209
Val Gly Ala Val Pro Pro Gly Arg Gly Arg Ala Ala Gly Pro Gln Glu
         30                  35                  40
gat gta gat gag tgt gcc caa ggg cta gat gac tgc cat gcc gac gcc    257
Asp Val Asp Glu Cys Ala Gln Gly Leu Asp Asp Cys His Ala Asp Ala
     45                  50                  55
ctg tgt cag aac aca ccc acc tcc tac aag tgc tcc tgc aag cct ggc    305
Leu Cys Gln Asn Thr Pro Thr Ser Tyr Lys Cys Ser Cys Lys Pro Gly
 60                  65                  70                  75
tac caa ggg gaa ggc agg cag tgt gag gac atc gat gaa tgt gga aat    353
Tyr Gln Gly Glu Gly Arg Gln Cys Glu Asp Ile Asp Glu Cys Gly Asn
                 80                  85                  90
gag ctc aat gga ggc tgt gtc cat gac tgt ttg aat att cca ggc aat    401
Glu Leu Asn Gly Gly Cys Val His Asp Cys Leu Asn Ile Pro Gly Asn
             95                 100                 105
tat cgt tgc act tgt ttt gat ggc ttc atg ttg gct cat gac ggt cat    449
Tyr Arg Cys Thr Cys Phe Asp Gly Phe Met Leu Ala His Asp Gly His
        110                 115                 120
aat tgt ctt gat gtg gac gag tgc ctg gag aac aat ggc ggc tgc cag    497
Asn Cys Leu Asp Val Asp Glu Cys Leu Glu Asn Asn Gly Gly Cys Gln
    125                 130                 135
cat acc tgt gtc aac gtc atg ggg agc tat gag tgc tgc tgc aag gag    545
His Thr Cys Val Asn Val Met Gly Ser Tyr Glu Cys Cys Cys Lys Glu
140                 145                 150                 155
ggg ttt ttc ctg agt gac aat cag cac acc tgc att cac cgc tcg gaa     593
Gly Phe Phe Leu Ser Asp Asn Gln His Thr Cys Ile His Arg Ser Glu
                160                 165                 170
gag ggc ctg agc tgc atg aat aag gat cac ggc tgt agt cac atc tgc     641
Glu Gly Leu Ser Cys Met Asn Lys Asp His Gly Cys Ser His Ile Cys
            175                 180                 185
aag gag gcc cca agg ggc agc gtc gcc tgt gag tgc agg cct ggt ttt     689
Lys Glu Ala Pro Arg Gly Ser Val Ala Cys Glu Cys Arg Pro Gly Phe
        190                 195                 200
gag ctg gcc aag aac cag aga gac tgc atc ttg acc tgt aac cat ggg     737
Glu Leu Ala Lys Asn Gln Arg Asp Cys Ile Leu Thr Cys Asn His Gly
    205                 210                 215
aac ggt ggg tgc cag cac tcc tgt gac gat aca gcc gat ggc cca gag     785
Asn Gly Gly Cys Gln His Ser Cys Asp Asp Thr Ala Asp Gly Pro Glu
220                 225                 230                 235
tgc agc tgc cat cca cag tac aag atg cac aca gat ggg agg agc tgc     833
Cys Ser Cys His Pro Gln Tyr Lys Met His Thr Asp Gly Arg Ser Cys
                240                 245                 250
ctt gag cga gag gac act gtc ctg gag gtg aca gag agc aac acc aca     881
Leu Glu Arg Glu Asp Thr Val Leu Glu Val Thr Glu Ser Asn Thr Thr
            255                 260                 265
tca gtg gtg gat ggg gat aaa cgg gtg aaa cgg cgg ctg ctc atg gaa     929
Ser Val Val Asp Gly Asp Lys Arg Val Lys Arg Arg Leu Leu Met Glu
        270                 275                 280
acg tgt gct gtc aac aat gga ggc tgt gac cgc acc tgt aag gat act     977
Thr Cys Ala Val Asn Asn Gly Gly Cys Asp Arg Thr Cys Lys Asp Thr
    285                 290                 295
tcg aca ggt gtc cac tgc agt tgt cct gtt gga ttc act ctc cag ttg    1025
Ser Thr Gly Val His Cys Ser Cys Pro Val Gly Phe Thr Leu Gln Leu
300                 305                 310                 315
gat ggg aag aca tgt aaa gat att gat gag tgc cag acc cgc aat gga    1073
Asp Gly Lys Thr Cys Lys Asp Ile Asp Glu Cys Gln Thr Arg Asn Gly
                320                 325                 330
ggt tgt gat cat ttc tgc aaa aac atc gtg ggc agt ttt gac tgc ggc    1121
Gly Cys Asp His Phe Cys Lys Asn Ile Val Gly Ser Phe Asp Cys Gly
            335                 340                 345
tgc aag aaa gga ttt aaa tta tta aca gat gag aag tct tgc caa gat    1169
Cys Lys Lys Gly Phe Lys Leu Leu Thr Asp Glu Lys Ser Cys Gln Asp
        350                 355                 360
gtg gat gag tgc tct ttg gat agg acc tgt gac cac agc tgc atc aac    1217
Val Asp Glu Cys Ser Leu Asp Arg Thr Cys Asp His Ser Cys Ile Asn
    365                 370                 375
cac cct ggc aca ttt gct tgt gct tgc aac cga ggg tac acc ctg tat    1265
His Pro Gly Thr Phe Ala Cys Ala Cys Asn Arg Gly Tyr Thr Leu Tyr
380                 385                 390                 395
ggc ttc acc cac tgt gga gat gtc acc acc atc agg aca agt gta acc    1313
Gly Phe Thr His Cys Gly Asp Val Thr Thr Ile Arg Thr Ser Val Thr
                400                 405                 410
ttt aag cta aat gaa ggc aag tgt agt ttg aaa aat gct gag ctg ttt    1361
Phe Lys Leu Asn Glu Gly Lys Cys Ser Leu Lys Asn Ala Glu Leu Phe
            415                 420                 425
ccc gag ggt ctg cga cca gca cta cca gag aag cac agc tca gta aaa    1409
Pro Glu Gly Leu Arg Pro Ala Leu Pro Glu Lys His Ser Ser Val Lys
        430                 435                 440
gag agc ttc cgc tac gta aac ctt aca tgc agc tct ggc aag caa gtc    1457
Glu Ser Phe Arg Tyr Val Asn Leu Thr Cys Ser Ser Gly Lys Gln Val
    445                 450                 455
cca gga gcc cct ggc cga cca agc acc cct aag gaa atg ttt atc act    1505
Pro Gly Ala Pro Gly Arg Pro Ser Thr Pro Lys Glu Met Phe Ile Thr
460                 465                 470                 475
gtt gag ttt gag ctt gaa act aac caa aag gag gtg aca gct tct tgt    1553
Val Glu Phe Glu Leu Glu Thr Asn Gln Lys Glu Val Thr Ala Ser Cys
                480                 485                 490
gac ctg agc tgc atc gta aag cga acc gag aag cgg ctc cgt aaa gcc    1601
Asp Leu Ser Cys Ile Val Lys Arg Thr Glu Lys Arg Leu Arg Lys Ala
            495                 500                 505
atc cgc acg ctc aga aag gcc gtc cac agg gag cag ttt cac ctc cag    1649
Ile Arg Thr Leu Arg Lys Ala Val His Arg Glu Gln Phe His Leu Gln
        510                 515                 520
ctc tca ggc atg aac ctc gac gtg gct aaa aag cct ccc aga aca tct    1697
Leu Ser Gly Met Asn Leu Asp Val Ala Lys Lys Pro Pro Arg Thr Ser
    525                 530                 535
gaa cgc cag gca gag tcc tgt gga gtg ggc cag ggt cat gca gaa aac    1745
Glu Arg Gln Ala Glu Ser Cys Gly Val Gly Gln Gly His Ala Glu Asn
540                 545                 550                 555
caa tgt gtc agt tgc agg gct ggg acc tat tat gat gga gca cga gaa    1793
Gln Cys Val Ser Cys Arg Ala Gly Thr Tyr Tyr Asp Gly Ala Arg Glu
                560                 565                 570
cgc tgc att tta tgt cca aat gga acc ttc caa aat gag gaa gga caa    1841
Arg Cys Ile Leu Cys Pro Asn Gly Thr Phe Gln Asn Glu Glu Gly Gln
            575                 580                 585
atg act tgt gaa cca tgc cca aga cca gga aat tct ggg gcc ctg aag    1889
Met Thr Cys Glu Pro Cys Pro Arg Pro Gly Asn Ser Gly Ala Leu Lys
        590                 595                 600
acc cca gaa gct tgg aat atg tct gaa tgt gga ggt ctg tgt caa cct    1937
Thr Pro Glu Ala Trp Asn Net Ser Glu Cys Gly Gly Leu Cys Gln Pro
    605                 610                 615
ggt gaa tat tct gca gat ggc ttt gca cct tgc cag ctc tgt gcc ctg    1985
Gly Glu Tyr Ser Ala Asp Gly Phe Ala Pro Cys Gln Leu Cys Ala Leu
620                 625                 630                 635
ggc acg ttc cag cct gaa gct ggt cga act tcc tgc ttc ccc tgt gga    2033
Gly Thr Phe Gln Pro Glu Ala Gly Arg Thr Ser Cys Phe Pro Cys Gly
                640                 645                 650
gga ggc ctt gcc acc aaa cat cag gga gct act tcc ttt cag gac tgt    2081
Gly Gly Leu Ala Thr Lys His Gln Gly Ala Thr Ser Phe Gln Asp Cys
            655                 660                 665
gaa acc aga gtt caa tgt tca cct gga cat ttc tac aac acc acc act    2129
Glu Thr Arg Val Gln Cys Ser Pro Gly His Phe Tyr Asn Thr Thr Thr
        670                 675                 680
cac cga tgt att cgt tgc cca gtg gga aca tac cag cct gaa ttt gga    2177
His Arg Cys Ile Arg Cys Pro Val Gly Thr Tyr Gln Pro Glu Phe Gly
    685                 690                 695
aaa aat aat tgt gtt tct tgc cca gga aat act acg act gac ttt gat    2225
Lys Asn Asn Cys Val Ser Cys Pro Gly Asn Thr Thr Thr Asp Phe Asp
700                 705                 710                 715
ggc tcc aca aac ata acc cag tgt aaa aac aga aga tgt gga ggg gag    2273
Gly Ser Thr Asn Ile Thr Gln Cys Lys Asn Arg Arg Cys Gly Gly Glu
                720                 725                 730
ctg gga gat ttc act ggg tac att gaa tcc cca aac tac cca ggc aat    2321
Leu Gly Asp Phe Thr Gly Tyr Ile Glu Ser Pro Asn Tyr Pro Gly Asn
            735                 740                 745
tac cca gcc aac acc gag tgt acg tgg acc atc aac cca ccc ccc aag    2369
Tyr Pro Ala Asn Thr Glu Cys Thr Trp Thr Ile Asn Pro Pro Pro Lys
        750                 755                 760
cgc cgc atc ctg atc gtg gtc cct gag atc ttc ctg ccc ata gag gac    2417
Arg Arg Ile Leu Ile Val Val Pro Glu Ile Phe Leu Pro Ile Glu Asp
    765                 770                 775
gac tgt ggg gac tat ctg gtg atg cgg aaa acc tct tca tcc aat tct    2465
Asp Cys Gly Asp Tyr Leu Val Met Arg Lys Thr Ser Ser Ser Asn Ser
780                 785                 790                 795
gtg aca aca tat gaa acc tgc cag acc tac gaa cgc ccc atc gcc ttc    2513
Val Thr Thr Tyr Glu Thr Cys Gln Thr Tyr Glu Arg Pro Ile Ala Phe
                800                 805                 810
acc tcc agg tca aag aag ctg tgg att cag ttc aag tcc aat gaa ggg    2561
Thr Ser Arg Ser Lys Lys Leu Trp Ile Gln Phe Lys Ser Asn Glu Gly
            815                 820                 825
aac agc gct aga ggg ttc cag gtc cca tac gtg aca tat gat gag gac    2609
Asn Ser Ala Arg Gly Phe Gln Val Pro Tyr Val Thr Tyr Asp Glu Asp
        830                 835                 840
tac cag gaa ctc att gaa gac ata gtt cga gat ggc agg ctc tat gca    2657
Tyr Gln Glu Leu Ile Glu Asp Ile Val Arg Asp Gly Arg Leu Tyr Ala
    845                 850                 855
tct gag aac cat cag gaa ata ctt aag gat aag asa ctt atc aag gct    2705
Ser Glu Asn His Gln Glu Ile Leu Lys Asp Lys Lys Leu Ile Lys Ala
860                 865                 870                 875
ctg ttt gat gtc ctg gcc cat ccc cag aac tat ttc aag tac aca gcc    2753
Leu Phe Asp Val Leu Ala His Pro Gln Asn Tyr Phe Lys Tyr Thr Ala
                880                 885                 890
cag gag tcc cga gag atg ttt cca aga tcg ttc atc cga ttg cta cgt    2801
Gln Glu Ser Arg Glu Net Phe Pro Arg Ser Phe Ile Arg Leu Leu Arg
            895                 900                 905
tcc aaa gtg tcc agg ttt ttg aga cct tac aaa tga ctcagcccac         2847
Ser Lys Val Ser Arg Phe Leu Arg Pro Tyr Lys  ＊
        910                 915
gtgccactca atacaaatgt tctgctatag ggttggtggg acagagctgt cttccttctg  2907
catgtcagca cagtcgggta ttgctgcctc ccgtatcagt gactcattag agttcaattt  2967
ttatagataa tacagatatt ttggtaaatt gaacttggtt tttctttccc agcatcgtgg  3027
atgtagactg agaatggctt tgagtggcat cagcttctca ctgctgtggg cggatgtctt  3087
ggatagatca cgggctggct gagctggact ttggtcagcc taggtgagac tcacctgtcc  3147
ttctggggtc ttactcctcc tcaaggagtc tgtagtggaa aggaggccac agaataagct  3207
gcttattctg aaacttcagc ttcctctagc ccggccctct ctaagggagc cctctgcact  3267
cgtgtgcagg ctctgaccag gcagaacagg caagagggga gggaaggaga cccctgcagg  3327
ctccctccac ccaccttgag acctgggagg actcagtttc tccacagcct tctccagcct  3387
gtgtgataca agtttgatcc caggaacttg agttctaagc agtgctcgtg aaaaaaaaaa  3447
gcagaaagaa ttagaaataa ataaaaacta agcacttctg gagacat                3494
<210>56
<211>918
<212>PRT
<213>人
<400>56
Met Gly Val Ala Gly Arg Asn Arg Pro Gly Ala Ala Trp Ala Val Leu
 1               5                  10                  15
Leu Leu Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu Leu Leu Val Gly Ala Val Pro
            20                  25                  30
Pro Gly Arg Gly Arg Ala Ala Gly Pro Gln Glu Asp Val Asp Glu Cys
        35                  40                  45
Ala Gln Gly Leu Asp Asp Cys His Ala Asp Ala Leu Cys Gln Asn Thr
    50                  55                  60
Pro Thr Ser Tyr Lys Cys Ser Cys Lys Pro Gly Tyr Gln Gly Glu Gly
65                  70                  75                  80
Arg Gln Cys Glu Asp Ile Asp Glu Cys Gly Asn Glu Leu Asn Gly Gly
                85                  90                  95
Cys Val His Asp Cys Leu Asn Ile Pro Gly Asn Tyr Arg Cys Thr Cys
            100                 105                 110
Phe Asp Gly Phe Met Leu Ala His Asp Gly His Asn Cys Leu Asp Val
        115                 120                 125
Asp Glu Cys Leu Glu Asn Asn Gly Gly Cys Gln His Thr Cys Val Asn
    130                 135                 140
Val Met Gly Ser Tyr Glu Cys Cys Cys Lys Glu Gly Phe Phe Leu Ser
145                 150                 155                 160
Asp Asn Gln His Thr Cys Ile His Arg Ser Glu Glu Gly Leu Ser Cys
                165                 170                 175
Met Asn Lys Asp His Gly Cys Ser His Ile Cys Lys Glu Ala Pro Arg
            180                 185                 190
Gly Ser Val Ala Cys Glu Cys Arg Pro Gly Phe Glu Leu Ala Lys Asn
        195                 200                 205
Gln Arg Asp Cys Ile Leu Thr Cys Asn His Gly Asn Gly Gly Cys Gln
    210                 215                 220
His Ser Cys Asp Asp Thr Ala Asp Gly Pro Glu Cys Ser Cys His Pro
225                 230                 235                 240
Gln Tyr Lys Met His Thr Asp Gly Arg Ser Cys Leu Glu Arg Glu Asp
                245                 250                 255
Thr Val Leu Glu Val Thr Glu Ser Asn Thr Thr Ser Val Val Asp Gly
            260                 265                 270
Asp Lys Arg Val Lys Arg Arg Leu Leu Met Glu Thr Cys Ala Val Asn
        275                 280                 285
Asn Gly Gly Cys Asp Arg Thr Cys Lys Asp Thr Ser Thr Gly Val His
    290                 295                 300
Cys Ser Cys Pro Val Gly Phe Thr Leu Gln Leu Asp Gly Lys Thr Cys
305                 310                 315                 320
Lys Asp Ile Asp Glu Cys Gln Thr Arg Asn Gly Gly Cys Asp His Phe
                325                 330                 335
Cys Lys Asn Ile Val Gly Ser Phe Asp Cys Gly Cys Lys Lys Gly Phe
            340                 345                 350
Lys Leu Leu Thr Asp Glu Lys Ser Cys Gln Asp Val Asp Glu Cys Ser
        355                 360                 365
Leu Asp Arg Thr Cys Asp His Ser Cys Ile Asn His Pro Gly Thr Phe
    370                 375                 380
Ala Cys Ala Cys Asn Arg Gly Tyr Thr Leu Tyr Gly Phe Thr His Cys
385                 390                 395                 400
Gly Asp Val Thr Thr Ile Arg Thr Ser Val Thr Phe Lys Leu Asn Glu
                405                 410                 415
Gly Lys Cys Ser Leu Lys Asn Ala Glu Leu Phe Pro Glu Gly Leu Arg
            420                 425                 430
Pro Ala Leu Pro Glu Lys His Ser Ser Val Lys Glu Ser Phe Arg Tyr
        435                 440                 445
Val Asn Leu Thr Cys Ser Ser Gly Lys Gln Val Pro Gly Ala Pro Gly
    450                 455                 460
Arg Pro Ser Thr Pro Lys Glu Met Phe Ile Thr Val Glu Phe Glu Leu
465                 470                 475                 480
Glu Thr Asn Gln Lys Glu Val Thr Ala Ser Cys Asp Leu Ser Cys Ile
                485                 490                 495
Val Lys Arg Thr Glu Lys Arg Leu Arg Lys Ala Ile Arg Thr Leu Arg
            500                 505                 510
Lys Ala Val His Arg Glu Gln Phe His Leu Gln Leu Ser Gly Met Asn
        515                 520                 525
Leu Asp Val Ala Lys Lys Pro Pro Arg Thr Ser Glu Arg Gln Ala Glu
    530                 535                 540
Ser Cys Gly Val Gly Gln Gly His Ala Glu Asn Gln Cys Val Ser Cys
545                 550                 555                 560
Arg Ala Gly Thr Tyr Tyr Asp Gly Ala Arg Glu Arg Cys Ile Leu Cys
                565                 570                 575
Pro Asn Gly Thr Phe Gln Asn Glu Glu Gly Gln Met Thr Cys Glu Pro
            580                 585                 590
Cys Pro Arg Pro Gly Asn Ser Gly Ala Leu Lys Thr Pro Glu Ala Trp
        595                 600                 605
Asn Met Ser Glu Cys Gly Gly Leu Cys Gln Pro Gly Glu Tyr Ser Ala
    610                 615                 620
Asp Gly Phe Ala Pro Cys Gln Leu Cys Ala Leu Gly Thr Phe Gln Pro
625                 630                 635                 640
Glu Ala Gly Arg Thr Ser Cys Phe Pro Cys Gly Gly Gly Leu Ala Thr
                645                 650                 655
Lys His Gln Gly Ala Thr Ser Phe Gln Asp Cys Glu Thr Arg Val Gln
            660                 665                 670
Cys Ser Pro Gly His Phe Tyr Asn Thr Thr Thr His Arg Cys Ile Arg
        675                 680                 685
Cys Pro Val Gly Thr Tyr Gln Pro Glu Phe Gly Lys Asn Asn Cys Val
    690                 695                 700
Ser Cys Pro Gly Asn Thr Thr Thr Asp Phe Asp Gly Ser Thr Asn Ile
705                 710                 715                 720
Thr Gln Cys Lys Asn Arg Arg Cys Gly Gly Glu Leu Gly Asp Phe Thr
                725                 730                 735
Gly Tyr Ile Glu Ser Pro Asn Tyr Pro Gly Asn Tyr Pro Ala Asn Thr
            740                 745                 750
Glu Cys Thr Trp Thr Ile Asn Pro Pro Pro Lys Arg Arg Ile Leu Ile
        755                 760                 765
Val Val Pro Glu Ile Phe Leu Pro Ile Glu Asp Asp Cys Gly Asp Tyr
    770                 775                 780
Leu Val Met Arg Lys Thr Ser Ser Ser Asn Ser Val Thr Thr Tyr Glu
785                 790                 795                 800
Thr Cys Gln Thr Tyr Glu Arg Pro Ile Ala Phe Thr Ser Arg Ser Lys
                805                 810                 815
Lys Leu Trp Ile Gln Phe Lys Ser Asn Glu Gly Asn Ser Ala Arg Gly
            820                 825                 830
Phe Gln Val Pro Tyr Val Thr Tyr Asp Glu Asp Tyr Gln Glu Leu Ile
        835                 840                 845
Glu Asp Ile Val Arg Asp Gly Arg Leu Tyr Ala Ser Glu Asn His Gln
    850                 855                 860
Glu Ile Leu Lys Asp Lys Lys Leu Ile Lys Ala Leu Phe Asp Val Leu
865                 870                 875                 880
Ala His Pro Gln Asn Tyr Phe Lys Tyr Thr Ala Gln Glu Ser Arg Glu
                885                 890                 895
Met Phe Pro Arg Ser Phe Ile Arg Leu Leu Arg Ser Lys Val Ser Arg
            900                 905                 910
Phe Leu Arg Pro Tyr Lys
        915
<210>57
<211>3356
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(81)...(2699)
<400>57
ggcgtccgcg cacacctccc cgcgccgccg ccgccaccgc ccgcactccg ccgcctctgc   60
ccgcaaccgc tgagccatcc atg ggg gtc gcg ggc cgc aac cgt ccc ggg gcg  113
                      Met Gly Val Ala Gly Arg Asn Arg Pro Gly Ala
                       1               5                   10
gcc tgg gcg gtg ctg ctg ctg ctg ctg ctg cta cca ctg ctg ctg ctg    161
Ala Trp Ala Val Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu Leu Leu
             15                  20                  25
gtg ggg gcc gtc ccg ccg ggt cgg ggc cgt gcc gcg ggg ccg cag gag    209
Val Gly Ala Val Pro Pro Gly Arg Gly Arg Ala Ala Gly Pro Gln Glu
         30                  35                  40
gat gta gat gag tgt gcc caa ggg cta gat gac tgc cat gcc gac gcc    257
Asp Val Asp Glu Cys Ala Gln Gly Leu Asp Asp Cys His Ala Asp Ala
     45                  50                  55
ctg tgt cag aac aca ccc acc tcc tac aag tgc tcc tgc aag cct ggc    305
Leu Cys Gln Asn Thr Pro Thr Ser Tyr Lys Cys Ser Cys Lys Pro Gly
 60                  65                  70                  75
tac caa ggg gaa ggc agg cag tgt gag gac atc gat gaa tgt gga aat    353
Tyr Gln Gly Glu Gly Arg Gln Cys Glu Asp Ile Asp Glu Cys Gly Asn
                 80                  85                  90
gag ctc aat gga ggc tgt gtc cat gac tgt ttg aat att cca ggc aat    401
Glu Leu Asn Gly Gly Cys Val His Asp Cys Leu Asn Ile Pro Gly Asn
             95                 100                 105
tat cgt tgc act tgt ttt gat ggc ttc atg ttg gct cat gac ggt cat    449
Tyr Arg Cys Thr Cys Phe Asp Gly Phe Met Leu Ala His Asp Gly His
        110                 115                 120
aat tgt ctt gat gtg gac gag tgc ctg gag aac aat ggc ggc tgc cag    497
Asn Cys Leu Asp Val Asp Glu Cys Leu Glu Asn Asn Gly Gly Cys Gln
    125                 130                 135
cat acc tgt gtc aac gtc atg ggg agc tat gag tgc tgc tgc aag gag    545
His Thr Cys Val Asn Val Met Gly Ser Tyr Glu Cys Cys Cys Lys Glu
140                 145                 150                 155
ggg ttt ttc ctg agt gac aat cag cac acc tgc att cac cgc tcg gaa    593
Gly Phe Phe Leu Ser Asp Asn Gln His Thr Cys Ile His Arg Ser Glu
                160                 165                 170
gag ggc ctg agc tgc atg aat aag gat cac ggc tgt agt cac atc tgc    641
Glu Gly Leu Ser Cys Met Asn Lys Asp His Gly Cys Ser His Ile cys
            175                 180                 185
aag gag gcc cca agg ggc agc gtc gcc tgt gag tgc agg cct ggt ttt    689
Lys Glu Ala Pro Arg Gly Ser Val Ala Cys Glu Cys Arg Pro Gly Phe
        190                 195                 200
gag ctg gcc aag aac cag aga gac tgc atc ttg acc tgt aac cat ggg    737
Glu Leu Ala Lys Asn Gln Arg Asp Cys Ile Leu Thr Cys Asn His Gly
    205                 210                 215
aac ggt ggg tgc cag cac tcc tgt gac gat aca gcc gat ggc cca gag    785
Asn Gly Gly Cys Gln His Ser Cys Asp Asp Thr Ala Asp Gly Pro Glu
220                 225                 230                 235
tgc agc tgc cat cca cag tac aag atg cac aca gat ggg agg agc tgc    833
Cys Ser Cys His Pro Gln Tyr Lys Met His Thr Asp Gly Arg Ser Cys
                240                 245                 250
ctt gag cga gag gac act gtc ctg gag gtg aca gag agc aac acc aca    881
Leu Glu Arg Glu Asp Thr Val Leu Glu Val Thr Glu Ser Asn Thr Thr
            255                 260                 265
tca gtg gtg gat ggg gat aaa cgg gtg aaa cgg cgg ctg ctc atg gaa    929
Ser Val Val Asp Gly Asp Lys Arg Val Lys Arg Arg Leu LeuMet Glu
        270                 275                 280
acg tgt gct gtc aac aat gga ggc tgt gac cgc acc tgt aag gat act    977
Thr Cys Ala Val Asn Asn Gly Gly Cys Asp Arg Thr Cys Lys Asp Thr
    285                 290                 295
tcg aca ggt gtc cac tgc agt tgt cct gtt gga ttc act ctc cag ttg   1025
Ser Thr Gly Val His Cys Ser Cys Pro Val Gly Phe Thr Leu Gln Leu
300                 305                 310                 315
gat ggg aag aca tgt aaa gat att gat gag tgc cag acc cgc aat gga    1073
Asp Gly Lys Thr Cys Lys Asp Ile Asp Glu Cys Gln Thr Arg Asn Gly
                320                 325                 330
ggt tgt gat cat ttc tgc aaa aac atc gtg ggc agt ttt gac tgc ggc    1121
Gly Cys Asp His Phe Cys Lys Asn Ile Val Gly Ser Phe Asp Cys Gly
            335                 340                 345
tgc aag aaa gga ttt aaa tta tta aca gat gag aag tct tgc caa gat    1169
Cys Lys Lys Gly Phe Lys Leu Leu Thr Asp Glu Lys Ser Cys Gln Asp
        350                 355                 360
gtg gat gag tgc tct ttg gat agg acc tgt gac cac agc tgc atc aac    1217
Val Asp Glu Cys Ser Leu Asp Arg Thr Cys Asp His Ser Cys Ile Asn
    365                 370                 375
cac cct ggc aca ttt gct tgt gct tgc aac cga ggg tac acc ctg tat    1265
His Pro Gly Thr Phe Ala Cys Ala Cys Asn Arg Gly Tyr Thr Leu Tyr
380                 385                 390                 395
ggc ttc acc cac tgt gga gac acc aat gag tgc agc atc aac aac gga    1313
Gly Phe Thr His Cys Gly Asp Thr Asn Glu Cys Ser Ile Asn Asn Gly
                400                 405                 410
ggc tgt cag cag gtc tgt gtg aac aca gtg ggc agc tat gaa tgc cag    1361
Gly Cys Gln Gln Val Cys Val Asn Thr Val Gly Ser Tyr Glu Cys Gln
            415                 420                 425
tgc cac cct ggg tac aag ctc cac tgg aat aaa aaa gac tgt gtg gct    1409
Cys His Pro Gly Tyr Lys Leu His Trp Asn Lys Lys Asp Cys Val Ala
        430                 435                 440
tct tgt gac ctg agc tgc atc gta aag cga acc gag aag cgg ctc cgt    1457
Ser Cys Asp Leu Ser Cys Ile Val Lys Arg Thr Glu Lys Arg Leu Arg
    445                 450                 455
aaa gcc atc cgc acg ctc aga aag gcc gtc cac agg gag cag ttt cac    1505
Lys Ala Ile Arg Thr Leu Arg Lys Ala Val His Arg Glu Gln Phe His
460                 465                 470                 475
ctc cag ctc tca ggc atg aac ctc gac gtg gct aaa aag cct ccc aga    1553
Leu Gln Leu Ser Gly Met Asn Leu Asp Val Ala Lys Lys Pro Pro Arg
                480                 485                 490
aca tct gaa cgc cag gca gag tcc tgt gga gtg ggc cag ggt cat gca    1601
Thr Ser Glu Arg Gln Ala Glu Ser Cys Gly Val Gly Gln Gly His Ala
            495                 500                 505
gaa aac caa tgt gtc agt tgc agg gct ggg acc tat tat gat gga gca    1649
Glu Asn Gln Cys Val Ser Cys Arg Ala Gly Thr Tyr Tyr Asp Gly Ala
        510                 515                 520
cga gaa cgc tgc att tta tgt cca aat gga acc ttc caa aat gag gaa    1697
Arg Glu Arg Cys Ile Leu Cys Pro Asn Gly Thr Phe Gln Asn Glu Glu
    525                 530                 535
gga caa atg act tgt gaa cca tgc cca aga cca gga aat tct ggg gcc    1745
Gly Gln Met Thr Cys Glu Pro Cys Pro Arg Pro Gly Asn Ser Gly Ala
540                 545                 550                 555
ctg aag acc cca gaa gct tgg aat atg tct gaa tgt gga ggt ctg tgt    1793
Leu Lys Thr Pro Glu Ala Trp Asn Met Ser Glu Cys Gly Gly Leu Cys
                560                 565                 570
caa cct ggt gaa tat tct gca gat ggc ttt gca cct tgc cag ctc tgt    1841
Gln Pro Gly Glu Tyr Ser Ala Asp Gly Phe Ala Pro Cys Gln Leu Cys
            575                 580                 585
gcc ctg ggc acg ttc cag cct gaa gct ggt cga act tcc tgc ttc ccc    1889
Ala Leu Gly Thr Phe Gln Pro Glu Ala Gly Arg Thr Ser Cys Phe Pro
        590                 595                 600
tgt gga gga ggc ctt gcc acc aaa cat cag gga gct act tcc ttt cag    1937
Cys Gly Gly Gly Leu Ala Thr Lys His Gln Gly Ala Thr Ser Phe Gln
    605                 610                 615
gac tgt gaa acc aga gtt caa tgt tca cct gga cat ttc tac aac acc    1985
Asp Cys Glu Thr Arg Val Gln Cys Ser Pro Gly His Phe Tyr Asn Thr
620                 625                 630                 635
acc act cac cga tgt att cgt tgc cca gtg gga aca tac cag cct gaa    2033
Thr Thr His Arg Cys Ile Arg Cys Pro Val Gly Thr Tyr Gln Pro Glu
                640                 645                 650
ttt gga aaa aat aat tgt gtt tct tgc cca gga aat act acg act gac    2081
Phe Gly Lys Asn Asn Cys Val Ser Cys Pro Gly Asn Thr Thr Thr Asp
            655                 660                 665
ttt gat ggc tcc aca aac ata acc cag tgt aaa aac aga aga tgt gga    2129
Phe Asp Gly Ser Thr Asn Ile Thr Gln Cys Lys Asn Arg Arg Cys Gly
        670                 675                 680
ggg gag ctg gga gat ttc act ggg tac att gaa tcc cca aac tac cca    2177
Gly Glu Leu Gly Asp Phe Thr Gly Tyr Ile Glu Ser Pro Asn Tyr Pro
    685                 690                 695
ggc aat tac cca gcc aac acc gag tgt acg tgg acc atc aac cca ccc    2225
Gly Asn Tyr Pro Ala Asn Thr Glu Cys Thr Trp Thr Ile Asn Pro Pro
700                 705                 710                 715
ccc aag cgc cgc atc ctg atc gtg gtc cct gag atc ttc ctg ccc ata    2273
Pro Lys Arg Arg Ile Leu Ile Val Val Pro Glu Ile Phe Leu Pro Ile
                 720                 725                 730
gag gac gac tgt ggg gac tat ctg gtg atg cgg aaa acc tct tca tcc    2321
Glu Asp Asp Cys Gly Asp Tyr Leu Val Met Arg Lys Thr Ser Ser Ser
            735                 740                 745
aat tct gtg aca aca tat gaa acc tgc cag acc tac gaa cgc ccc atc    2369
Asn Ser Val Thr Thr Tyr Glu Thr Cys Gln Thr Tyr Glu Arg Pro Ile
        750                 755                 760
gcc ttc acc tcc agg tca aag aag ctg tgg att cag ttc aag tcc aat    2417
Ala Phe Thr Ser Arg Ser Lys Lys Leu Trp Ile Gln Phe Lys Ser Asn
    765                 770                 775
gaa ggg aac agc gct aga ggg ttc cag gtc cca tac gtg aca tat gat    2465
Glu Gly Asn Ser Ala Arg Gly Phe Gln Val Pro Tyr Val Thr Tyr Asp
780                 785                 790                 795
gag gac tac cag gaa ctc att gaa gac ata gtt cga gat ggc agg ctc    2513
Glu Asp Tyr Gln Glu Leu Ile Glu Asp Ile Val Arg Asp Gly Arg Leu
                800                 805                 810
tat gca tct gag aac cat cag gaa ata ctt aag gat aag aaa ctt atc    2561
Tyr Ala Ser Glu Asn His Gln Glu Ile Leu Lys Asp Lys Lys Leu Ile
            815                 820                 825
aag gct ctg ttt gat gtc ctg gcc cat ccc cag aac tat ttc aag tac    2609
Lys Ala Leu Phe Asp Val Leu Ala His Pro Gln Asn Tyr Phe Lys Tyr
        830                 835                 840
aca gcc cag gag tcc cga gag atg ttt cca aga tcg ttc atc cga ttg    2657
Thr Ala Gln Glu Ser Arg Glu Met Phe Pro Arg Ser Phe Ile Arg Leu
    845                 850                 855
cta cgt tcc aaa gtg tcc agg ttt ttg aga cct tac aaa tga            2699
Leu Arg Ser Lys Val Ser Arg Phe Leu Arg Pro Tyr Lys  ＊
860                 865                 870
ctcagcccac gtgccactca atacaaatgt tctgctatag ggttggtggg acagagctgt  2759
cttccttctg catgtcagca cagtcgggta ttgctgcctc ccgtatcagt gactcattag  2819
agttcaattt ttatagataa tacagatatt ttggtaaatt gaacttggtt tttctttccc  2879
agcatcgtgg atgtagactg agaatggctt tgagtggcat cagcttctca ctgctgtggg  2939
cggatgtctt ggatagatca cgggctggct gagctggact ttggtcagcc taggtgagac  2999
tcacctgtcc ttctggggtc ttactcctcc tcaaggagtc tgtagtggaa aggaggccac  3059
agaataagct gcttattctg aaacttcagc ttcctctagc ccggccctct ctaagggagc  3119
cctctgcact cgtgtgcagg ctctgaccag gcagaacagg caagagggga gggaaggaga  3179
cccctgcagg ctccctccac ccaccttgag acctgggagg actcagtttc tccacagcct  3239
tctccagcct gtgtgataca agtttgatcc caggaacttg agttctaagc agtgctcgtg  3299
aaaaaaaaaa gcagaaagaa ttagaaataa ataaaaacta agcacttctg gagacat     3356
<210>58
<211>872
<212>PRT
<213>人
<400>58
Met Gly Val Ala Gly Arg Asn Arg Pro Gly Ala Ala Trp Ala Val Leu
 1               5                  10                  15
Leu Leu Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu Leu Leu Val Gly Ala Val Pro
            20                  25                  30
Pro Gly Arg Gly Arg Ala Ala Gly Pro Gln Glu Asp Val Asp Glu Cys
        35                  40                  45
Ala Gln Gly Leu Asp Asp Cys His Ala Asp Ala Leu Cys Gln Asn Thr
    50                  55                  60
Pro Thr Ser Tyr Lys Cys Ser Cys Lys Pro Gly Tyr Gln Gly Glu Gly
65                  70                  75                  80
Arg Gln Cys Glu Asp Ile Asp Glu Cys Gly Asn Glu Leu Asn Gly Gly
                85                  90                  95
Cys Val His Asp Cys Leu Asn Ile Pro Gly Asn Tyr Arg Cys Thr Cys
            100                 105                 110
Phe Asp Gly Phe Met Leu Ala His Asp Gly His Asn Cys Leu Asp Val
        115                 120                 125
Asp Glu Cys Leu Glu Asn Asn Gly Gly Cys Gln His Thr Cys Val Asn
    130                 135                 140
Val Met Gly Ser Tyr Glu Cys Cys Cys Lys Glu Gly Phe Phe Leu Ser
145                 150                 155                 160
Asp Asn Gln His Thr Cys Ile His Arg Ser Glu Glu Gly Leu Ser Cys
                165                 170                 175
Met Asn Lys Asp His Gly Cys Ser His Ile Cys Lys Glu Ala Pro Arg
            180                 185                 190
Gly Ser Val Ala Cys Glu Cys Arg Pro Gly Phe Glu Leu Ala Lys Asn
        195                 200                 205
Gln Arg Asp Cys Ile Leu Thr Cys Asn His Gly Asn Gly Gly Cys Gln
    210                 215                 220
His Ser Cys Asp Asp Thr Ala Asp Gly Pro Glu Cys Ser Cys His Pro
225                 230                 235                 240
Gln Tyr Lys Met His Thr Asp Gly Arg Ser Cys Leu Glu Arg Glu Asp
                245                 250                 255
Thr Val Leu Glu Val Thr Glu Ser Asn Thr Thr Ser Val Val Asp Gly
            260                 265                 270
Asp Lys Arg Val Lys Arg Arg Leu Leu Met Glu Thr Cys Ala Val Asn
        275                 280                 285
Asn Gly Gly Cys Asp Arg Thr Cys Lys Asp Thr Ser Thr Gly Val His
    290                 295                 300
Cys Ser Cys Pro Val Gly Phe Thr Leu Gln Leu Asp Gly Lys Thr Cys
305                 310                 315                 320
Lys Asp Ile Asp Glu Cys Gln Thr Arg Asn Gly Gly Cys Asp His Phe
                325                 330                 335
Cys Lys Asn Ile Val Gly Ser Phe Asp Cys Gly Cys Lys Lys Gly Phe
            340                 345                 350
Lys Leu Leu Thr Asp Glu Lys Ser Cys Gln Asp Val Asp Glu Cys Ser
        355                 360                 365
Leu Asp Arg Thr Cys Asp His Ser Cys Ile Asn His Pro Gly Thr Phe
    370                 375                 380
Ala Cys Ala Cys Asn Arg Gly Tyr Thr Leu Tyr Gly Phe Thr His Cys
385                 390                 395                 400
Gly Asp Thr Asn Glu Cys Ser Ile Asn Asn Gly Gly CysGln Gln Val
                405                 410                 415
Cys Val Asn Thr Val Gly Ser Tyr Glu Cys Gln Cys His Pro Gly Tyr
            420                 425                 430
Lys Leu His Trp Asn Lys Lys Asp Cys Val Ala Ser Cys Asp Leu Ser
        435                 440                 445
Cys Ile Val Lys Arg Thr Glu Lys Arg Leu Arg Lys Ala Ile Arg Thr
    450                 455                 460
Leu Arg Lys Ala Val His Arg Glu Gln Phe His Leu Gln Leu Ser Gly
465                 470                 475                 480
Met Asn Leu Asp Val Ala Lys Lys Pro Pro Arg Thr Ser Glu Arg Gln
                485                 490                 495
Ala Glu Ser Cys Gly Val Gly Gln Gly His Ala Glu Asn Gln Cys Val
            500                 505                 510
Ser Cys Arg Ala Gly Thr Tyr Tyr Asp Gly Ala Arg Glu Arg Cys Ile
        515                 520                 525
Leu Cys Pro Asn Gly Thr Phe Gln Asn Glu Glu Gly Gln Met Thr Cys
    530                 535                 540
Glu Pro Cys Pro Arg Pro Gly Asn Ser Gly Ala Leu Lys Thr Pro Glu
54                 555                 0555                 560
Ala Trp Asn Met Ser Glu Cys Gly Gly Leu Cys Gln Pro Gly Glu Tyr
                565                 570                 575
Ser Ala Asp Gly Phe Ala Pro Cys Gln Leu Cys Ala Leu Gly Thr Phe
            580                 585                 590
Gln Pro Glu Ala Gly Arg Thr Ser Cys Phe Pro Cys Gly Gly Gly Leu
        595                 600                 605
Ala Thr Lys His Gln Gly Ala Thr Ser Phe Gln Asp Cys Glu Thr Arg
    610                 615                 620
Val Gln Cys Ser Pro Gly His Phe Tyr Asn Thr Thr Thr His Arg Cys
625                 630                 635                 640
Ile Arg Cys Pro Val Gly Thr Tyr Gln Pro Glu Phe Gly Lys Asn Asn
                645                 650                 655
Cys Val Ser Cys Pro Gly Asn Thr Thr Thr Asp Phe Asp Gly Ser Thr
            660                 665                 670
Asn Ile Thr Gln Cys Lys Asn Arg Arg Cys Gly Gly Glu Leu Gly Asp
        675                 680                 685
Phe Thr Gly Tyr Ile Glu Ser Pro Asn Tyr Pro Gly Asn Tyr Pro Ala
    690                 695                 700
Asn Thr Glu Cys Thr Trp Thr Ile Asn Pro Pro Pro Lys Arg Arg Ile
705                 710                 715                 720
Leu Ile Val Val Pro Glu Ile Phe Leu Pro Ile Glu Asp Asp Cys Gly
                725                 730                 735
Asp Tyr Leu Val Met Arg Lys Thr Ser Ser Ser Asn Ser Val Thr Thr
            740                 745                 750
Tyr Glu Thr Cys Gln Thr Tyr Glu Arg Pro Ile Ala Phe Thr Ser Arg
        755                 760                 765
Ser Lys Lys Leu Trp Ile Gln Phe Lys Ser Asn Glu Gly Asn Ser Ala
    770                 775                 780
Arg Gly Phe Gln Val Pro Tyr Val Thr Tyr Asp Glu Asp Tyr Gln Glu
785                 790                 795                 800
Leu Ile Glu Asp Ile Val Arg Asp Gly Arg Leu Tyr Ala Ser Glu Asn
                805                 810                 815
His Gln Glu Ile Leu Lys Asp Lys Lys Leu Ile Lys Ala Leu Phe Asp
            820                 825                 830
Val Leu Ala His Pro Gln Asn Tyr Phe Lys Tyr Thr Ala Gln Glu Ser
        835                 840                 845
Arg Glu Met Phe Pro Arg Ser Phe Ile Arg Leu Leu Arg Ser Lys Val
    850                 855                 860
Ser Arg Phe Leu Arg Pro Tyr Lys
865                 870
<210>59
<211>3821
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(81)...(3164)
<400>59
ggcgtccgcg cacacctccc cgcgccgccg ccgccaccgc ccgcactccg ccgcctctgc   60
ccgcaaccgc tgagccatcc atg ggg gtc gcg ggc cgc aac cgt ccc ggg gcg  113
                      Met Gly Val Ala Gly Arg Asn Arg Pro Gly Ala
                       1               5                   10
gcc tgg gcg gtg ctg ctg ctg ctg ctg ctg cta cca ctg ctg ctg ctg    161
Ala Trp Ala Val Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu Leu Leu
             15                  20                  25
gtg ggg gcc gtc ccg ccg ggt cgg ggc cgt gcc gcg ggg ccg cag gag    209
Val Gly Ala Val Pro Pro Gly Arg Gly Arg Ala Ala Gly Pro Gln Glu
         30                  35                  40
gat gta gat gag tgt gcc caa ggg cta gat gac tgc cat gcc gac gcc    257
Asp Val Asp Glu Cys Ala Gln Gly Leu Asp Asp Cys His Ala Asp Ala
     45                  50                  55
ctg tgt cag aac aca ccc acc tcc tac aag tgc tcc tgc aag cct ggc    305
Leu Cys Gln Asn Thr Pro Thr Ser Tyr Lys Cys Ser Cys Lys Pro Gly
 60                  65                  70                  75
tac caa ggg gaa ggc agg cag tgt gag gac atc gat gaa tgt gga aat    353
Tyr Gln Gly Glu Gly Arg Gln Cys Glu Asp Ile Asp Glu Cys Gly Asn
                 80                  85                  90
gag ctc aat gga ggc tgt gtc cat gac tgt ttg aat att cca ggc aat    401
Glu Leu Asn Gly Gly Cys Val His Asp Cys Leu Asn Ile Pro Gly Asn
             95                 100                 105
tat cgt tgc act tgt ttt gat ggc ttc atg ttg gct cat gac ggt cat    449
Tyr Arg Cys Thr Cys Phe Asp Gly Phe Met Leu Ala His Asp Gly His
        110                 115                 120
aat tgt ctt gat gtg gac gag tgc ctg gag aac aat ggc ggc tgc cag    497
Asn Cys Leu Asp Val Asp Glu Cys Leu Glu Asn Asn Gly Gly Cys Gln
    125                 130                 135
cat acc tgt gtc aac gtc atg ggg agc tat gag tgc tgc tgc aag gag    545
His Thr Cys Val Asn Val Met Gly Ser Tyr Glu Cys Cys Cys Lys Glu
140                 145                 150                 155
ggg ttt ttc ctg agt gac aat cag cac acc tgc att cac cgc tcg gaa    593
Gly Phe Phe Leu Ser Asp Asn Gln His Thr Cys Ile His Arg Ser Glu
                160                 165                 170
gag ggc ctg agc tgc atg aat aag gat cac ggc tgt agt cac atc tgc    641
Glu Gly Leu Ser Cys Met Asn Lys Asp His Gly Cys Ser His Ile Cys
            175                 180                 185
aag gag gcc cca agg ggc agc gtc gcc tgt gag tgc agg cct ggt ttt    689
Lys Glu Ala Pro Arg Gly Ser Val Ala Cys Glu Cys Arg Pro Gly Phe
        190                 195                 200
gag ctg gcc aag aac cag aga gac tgc atc ttg acc tgt aac cat ggg    737
Glu Leu Ala Lys Asn Gln Arg Asp Cys Ile Leu Thr Cys Asn His Gly
    205                 210                 215
aac ggt ggg tgc cag cac tcc tgt gac gat aca gcc gat ggc cca gag    785
Asn Gly Gly Cys Gln His Ser Cys Asp Asp Thr Ala Asp Gly Pro Glu
220                 225                 230                 235
tgc agc tgc cat cca cag tac aag atg cac aca gat ggg agg agc tgc    833
Cys Ser Cys His Pro Gln Tyr Lys Met His Thr Asp Gly Arg Ser Cys
                240                 245                 250
ctt gag cga gag gac act gtc ctg gag gtg aca gag agc aac acc aca    881
Leu Glu Arg Glu Asp Thr Val Leu Glu Val Thr Glu Ser Asn Thr Thr
            255                 260                 265
tca gtg gtg gat ggg gat aaa cgg gtg aaa cgg cgg ctg ctc atg gaa    929
Ser Val Val Asp Gly Asp Lys Arg Val Lys Arg Arg Leu Leu Met Glu
        270                 275                 280
acg tgt gct gtc aac aat gga ggc tgt gac cgc acc tgt aag gat act    977
Thr Cys Ala Val Asn Asn Gly Gly Cys Asp Arg Thr Cys Lys Asp Thr
    285                 290                 295
tcg aca ggt gtc cac tgc agt tgt cct gtt gga ttc act ctc cag ttg   1025
Ser Thr Gly Val His Cys Ser Cys Pro Val Gly Phe Thr Leu Gln Leu
300                 305                 310                 315
gat ggg aag aca tgt aaa gat att gat gag tgc cag acc cgc aat gga    1073
Asp Gly Lys Thr Cys Lys Asp Ile Asp Glu Cys Gln Thr Arg Asn Gly
                320                 325                 330
ggt tgt gat cat ttc tgc aaa aac atc gtg ggc agt ttt gac tgc ggc    1121
Gly Cys Asp His Phe Cys Lys Asn Ile Val Gly Ser Phe Asp Cys Gly
            335                 340                 345
tgc aag aaa gga ttt aaa tta tta aca gat gag aag tct tgc caa gat    1169
Cys Lys Lys Gly Phe Lys Leu Leu Thr Asp Glu Lys Ser Cys Gln Asp
        350                 355                 360
gtg gat gag tgc tct ttg gat agg acc tgt gac cac agc tgc atc aac    1217
Val Asp Glu Cys Ser Leu Asp Arg Thr Cys Asp His Ser Cys Ile Asn
    365                 370                 375
cac cct ggc aca ttt gct tgt gct tgc aac cga ggg tac acc ctg tat    1265
His Pro Gly Thr Phe Ala Cys Ala Cys Asn Arg Gly TyrThr LeuTyr
380                 385                 390                 395
ggc ttc acc cac tgt gga gac acc aat gag tgc agc atc aac aac gga    1313
Gly Phe Thr His Cys Gly Asp Thr Asn Glu Cys Ser Ile Asn Asn Gly
                400                 405                 410
ggc tgt cag cag gtc tgt gtg aac aca gtg ggc agc tat gaa tgc cag    1361
Gly Cys Gln Gln Val Cys Val Asn Thr Val Gly Ser Tyr Glu Cys Gln
            415                 420                 425
tgc cac cct ggg tac aag ctc cac tgg aat aaa aaa gac tgt gtg gaa    1409
Cys His Pro Gly Tyr Lys Leu His Trp Asn Lys Lys Asp Cys Val Glu
        430                 435                 440
gtg aag ggg ctc ctg ccc aca agt gtg tca ccc cgt gtg tcc ctg cac    1457
Val Lys Gly Leu Leu Pro Thr Ser Val Ser Pro Arg Val Ser Leu His
    445                 450                 455
tgc ggt aag agt ggt gga gga gac ggg tgc ttc ctc aga tgt cac tct    1505
Cys Gly Lys Ser Gly Gly Gly Asp Gly Cys Phe Leu Arg Cys His Ser
460                 465                 470                 475
ggc att cac ctc tct tca gga ctg caa ggg gcc tac tct gtc acc tgt    1553
Gly Ile His Leu Ser Ser Gly Leu Gln Gly Ala Tyr Ser Val Thr Cys
                480                 485                 490
ggc tct tcc tct cct ctc agg aac aaa caa caa aaa tca aat gac tct    1601
Gly Ser Ser Ser Pro Leu Arg Asn Lys Gln Gln Lys Ser Asn Asp Ser
            495                 500                 505
gct ttt ggg gat gtc acc acc atc agg aca agt gta acc ttt aag cta    1649
Ala Phe Gly Asp Val Thr Thr Ile Arg Thr Ser Val Thr Phe Lys Leu
        510                 515                 520
aat gaa ggc aag tgt agt ttg aaa aat gct gag ctg ttt ccc gag ggt    1697
Asn Glu Gly Lys Cys Ser Leu Lys Asn Ala Glu Leu Phe Pro Glu Gly
    525                 530                 535
ctg cga cca gca cta cca gag aag cac agc tca gta aaa gag agc ttc    1745
Leu Arg Pro Ala Leu Pro Glu Lys His Ser Ser Val Lys Glu Ser Phe
540                 545                 550                 555
cgc tac gta aac ctt aca tgc agc tct ggc aag caa gtc cca gga gcc    1793
Arg Tyr Val Asn Leu Thr Cys Ser Ser Gly Lys Gln Val Pro Gly Ala
                560                 565                 570
cct ggc cga cca agc acc cct aag gaa atg ttt atc act gtt gag ttt    1841
Pro Gly Arg Pro Ser Thr Pro Lys Glu Met Phe Ile Thr Val Glu Phe
            575                 580                 585
gag ctt gaa act aac caa aag gag gtg aca gct tct tgt gac ctg agc    1889
Glu Leu Glu Thr Asn Gln Lys Glu Val Thr Ala Ser Cys Asp Leu Ser
        590                 595                 600
tgc atc gta aag cga acc gag aag cgg ctc cgt aaa gcc atc cgc acg    1937
Cys Ile Val Lys Arg Thr Glu Lys Arg Leu Arg Lys Ala Ile Arg Thr
    605                 610                 615
ctc aga aag gcc gtc cac agg gag cag ttt cac ctc cag ctc tca ggc    1985
Leu Arg Lys Ala Val His Arg Glu Gln Phe His Leu Gln Leu Ser Gly
620                 625                 630                 635
atg aac ctc gac gtg gct aaa aag cct ccc aga aca tct gaa cgc cag    2033
Met Asn Leu Asp Val Ala Lys Lys Pro Pro Arg Thr Ser Glu Arg Gln
                640                 645                 650
gca gag tcc tgt gga gtg ggc cag ggt cat gca gaa aac caa tgt gtc    2081
Ala Glu Ser Cys Gly Val Gly Gln Gly His Ala Glu Asn Gln Cys Val
            655                 660                 665
agt tgc agg gct ggg acc tat tat gat gga gca cga gaa cgc tgc att    2129
Ser Cys Arg Ala Gly Thr Tyr Tyr Asp Gly Ala Arg Glu Arg Cys Ile
        670                 675                 680
tta tgt cca aat gga acc ttc caa aat gag gaa gga caa atg act tgt    2177
Leu Cys Pro Asn Gly Thr Phe Gln Asn Glu Glu Gly Gln Met Thr Cys
    685                 690                 695
gaa cca tgc cca aga cca gga aat tct ggg gcc ctg aag acc cca gaa    2225
Glu Pro Cys Pro Arg Pro Gly Asn Ser Gly Ala Leu Lys Thr Pro Glu
700                 705                 710                 715
gct tgg aat atg tct gaa tgt gga ggt ctg tgt caa cct ggt gaa tat    2273
Ala Trp Asn Met Ser Glu Cys Gly Gly Leu Cys Gln Pro Gly Glu Tyr
                720                 725                 730
tct gca gat ggc ttt gca cct tgc cag ctc tgt gcc ctg ggc acg ttc    2321
Ser Ala Asp Gly Phe Ala Pro Cys Gln Leu Cys Ala Leu Gly Thr Phe
            735                 740                 745
cag cct gaa gct ggt cga act tcc tgc ttc ccc tgt gga gga ggc ctt    2369
Gln Pro Glu Ala Gly Arg Thr Ser Cys Phe Pro Cys Gly Gly Gly Leu
        750                 755                 760
gcc acc aaa cat cag gga gct act tcc ttt cag gac tgt gaa acc aga    2417
Ala Thr Lys His Gln Gly Ala Thr Ser Phe Gln Asp Cys Glu Thr Arg
    765                 770                 775
gtt caa tgt tca cct gga cat ttc tac aac acc acc act cac cga tgt    2465
Val Gln Cys Ser Pro Gly His Phe Tyr Asn Thr Thr Thr His Arg Cys
780                 785                 790                 795
att cgt tgc cca gtg gga aca tac cag cct gaa ttt gga aaa aat aat    2513
Ile Arg Cys Pro Val Gly Thr Tyr Gln Pro Glu Phe Gly Lys Asn Asn
                800                 805                 810
tgt gtt tct tgc cca gga aat act acg act gac ttt gat ggc tcc aca    2561
Cys Val Ser Cys Pro Gly Asn Thr Thr Thr Asp Phe Asp Gly Ser Thr
            815                 820                 825
aac ata acc cag tgt aaa aac aga aga tgt gga ggg gag ctg gga gat    2609
Asn Ile Thr Gln Cys Lys Asn Arg Arg Cys Gly Gly Glu Lau Gly Asp
        830                 835                 840
ttc act ggg tac att gaa tcc cca aac tac cca ggc aat tac cca gcc    2657
Phe Thr Gly Tyr Ile Glu Ser Pro Asn Tyr Pro Gly Asn Tyr Pro Ala
    845                 850                 855
aac acc gag tgt acg tgg acc atc aac cca ccc ccc aag cgc cgc atc    2705
Asn Thr Glu Cys Thr Trp Thr Ile Asn Pro Pro Pro Lys Arg Arg Ile
860                 865                 870                 875
ctg atc gtg gtc cct gag atc ttc ctg ccc ata gag gac gac tgt ggg    2753
Leu Ile Val Val Pro Glu Ile Phe Leu Pro Ile Glu Asp Asp Cys Gly
                880                 885                 890
gac tat ctg gtg atg cgg aaa acc tct tca tcc aat tct gtg aca aca    2801
Asp Tyr Leu Val Met Arg Lys Thr Ser Ser Ser Asn Ser Val Thr Thr
            895                 900                 905
tat gaa acc tgc cag acc tac gaa cgc ccc atc gcc ttc acc tcc agg    2849
Tyr Glu Thr Cys Gln Thr Tyr Glu Arg Pro Ile Ala Phe Thr Ser Arg
        910                 915                 920
tca aag aag ctg tgg att cag ttc aag tcc aat gaa ggg aac agc gct    2897
Ser Lys Lys Leu Trp Ile Gln Phe Lys Ser Asn Glu Gly Asn Ser Ala
    925                 930                 935
aga ggg ttc cag gtc cca tac gtg aca tat gat gag gac tac cag gaa    2945
Arg Gly Phe Gln Val Pro Tyr Val Thr Tyr Asp Glu Asp Tyr Gln Glu
940                 945                 950                 955
ctc att gaa gac ata gtt cga gat ggc agg ctc tat gca tct gag aac    2993
Leu Ile Glu Asp Ile Val Arg Asp Gly Arg Leu Tyr Ala Ser Glu Asn
                960                 965                 970
cat cag gaa ata ctt aag gat aag aaa ctt atc aag gct ctg ttt gat    3041
His Gln Glu Ile Leu Lys Asp Lys Lys Leu Ile Lys Ala Leu Phe Asp
            975                 980                 985
gtc ctg gcc cat ccc cag aac tat ttc aag tac aca gcc cag gag tcc    3089
Val Leu Ala His Pro Gln Asn Tyr Phe Lys Tyr Thr Ala Gln Glu Ser
        990                 995                 1000
cga gag atg ttt cca aga tcg ttc atc cga ttg cta cgt tcc aaa gtg    3137
Arg Glu Met Phe Pro Arg Ser Phe Ile Arg Leu Leu Arg Ser Lys Val
    1005                1010                1015
tcc agg ttt ttg aga cct tac aaa tga ctcagcccac gtgccactca          3184
Ser Arg Phe Leu Arg Pro Tyr Lys  ＊
1020                1025
atacaaatgt tctgctatag ggttggtggg acagagctgt cttccttctg catgtcagca 3244
cagtcgggta ttgctgcctc ccgtatcagt gactcattag agttcaattt ttatagataa 3304
tacagatatt ttggtaaatt gaacttggtt tttctttccc agcatcgtgg atgtagactg 3364
agaatggctt tgagtggcat cagcttctca ctgctgtggg cggatgtctt ggatagatca 3424
cgggctggct gagctggact ttggtcagcc taggtgagac tcacctgtcc ttctggggtc 3484
ttactcctcc tcaaggagtc tgtagtggaa aggaggccac agaataagct gcttattctg 3544
aaacttcagc ttcctctagc ccggccctct ctaagggagc cctctgcact cgtgtgcagg 3604
ctctgaccag gcagaacagg caagagggga gggaaggaga cccctgcagg ctccctccac 3664
ccaccttgag acctgggagg actcagtttc tccacagcct tctccagcct gtgtgataca 3724
agtttgatcc caggaacttg agttctaagc agtgctcgtg aaaaaaaaaa gcagaaagaa 3784
ttagaaataa ataaaaacta agcacttctg gagacat                          3821
<210>60
<211>1027
<212>PRT
<213>人
<400>60
Met Gly Val Ala Gly Arg Asn Arg Pro Gly Ala Ala Trp Ala Val Leu
 1               5                  10                  15
Leu Leu Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu Leu Leu Val Gly Ala Val Pro
            20                  25                  30
Pro Gly Arg Gly Arg Ala Ala Gly Pro Gln Glu Asp Val Asp Glu Cys
        35                  40                  45
Ala Gln Gly Leu Asp Asp Cys His Ala Asp Ala Leu Cys Gln Asn Thr
    50                  55                  60
Pro Thr Ser Tyr Lys Cys Ser Cys Lys Pro Gly Tyr Gln Gly Glu Gly
65                  70                  75                  80
Arg Gln Cys Glu Asp Ile Asp Glu Cys Gly Asn Glu Leu Asn Gly Gly
                85                  90                  95
Cys Val His Asp Cys Leu Asn Ile Pro Gly Asn Tyr Arg Cys Thr Cys
            100                 105                 110
Phe Asp Gly Phe Met Leu Ala His Asp Gly His Asn Cys Leu Asp Val
        115                 120                 125
Asp Glu Cys Leu Glu Asn Asn Gly Gly Cys Gln His Thr Cys Val Asn
    130                 135                 140
Val Met Gly Ser Tyr Glu Cys Cys Cys Lys Glu Gly Phe Phe Leu Ser
145                 150                 155                 160
Asp Asn Gln His Thr Cys Ile His Arg Ser Glu Glu Gly Leu Ser Cys
                165                 170                 175
Met Asn Lys Asp His Gly Cys Ser His Ile Cys Lys Glu Ala Pro Arg
            180                 185                 190
Gly Ser Val Ala Cys Glu Cys Arg Pro Gly Phe Glu Leu Ala Lys Asn
        195                 200                 205
Gln Arg Asp Cys Ile Leu Thr Cys Asn His Gly Asn Gly Gly Cys Gln
    210                 215                 220
His Ser Cys Asp Asp Thr Ala Asp Gly Pro Glu Cys Ser Cys His Pro
225                 230                 235                 240
Gln Tyr Lys Met His Thr Asp Gly Arg Ser Cys Leu Glu Arg Glu Asp
                245                 250                 255
Thr Val Leu Glu Val Thr Glu Ser Asn Thr Thr Ser Val Val Asp Gly
            260                 265                 270
Asp Lys Arg Val Lys Arg Arg Leu Leu Met Glu Thr Cys Ala Val Asn
        275                 280                 285
Asn Gly Gly Cys Asp Arg Thr Cys Lys Asp Thr Ser Thr Gly Val His
    290                 295                 300
Cys Ser Cys Pro Val Gly Phe Thr Leu Gln Leu Asp Gly Lys Thr Cys
305                 310                 315                 320
Lys Asp Ile Asp Glu Cys Gln Thr Arg Asn Gly Gly Cys Asp His Phe
                325                 330                 335
Cys Lys Asn Ile Val Gly Ser Phe Asp Cys Gly Cys Lys Lys Gly Phe
            340                 345                 350
Lys Leu Leu Thr Asp Glu Lys Ser Cys Gln Asp Val Asp Glu Cys Ser
        355                 360                 365
Leu Asp Arg Thr Cys Asp His Ser Cys Ile Asn His Pro Gly Thr Phe
    370                 375                 380
Ala Cys Ala Cys Asn Arg Gly Tyr Thr Leu Tyr Gly Phe Thr His Cys
385                 390                 395                 400
Gly Asp Thr Asn Glu Cys Ser Ile Asn Asn Gly Gly Cys Gln Gln Val
                405                 410                 415
Cys Val Asn Thr Val Gly Ser Tyr Glu Cys Gln Cys His Pro Gly Tyr
            420                 425                 430
Lys Leu His Trp Asn Lys Lys Asp Cys Val Glu Val Lys Gly Leu Leu
        435                 440                 445
Pro Thr Ser Val Ser Pro Arg Val Ser Leu His Cys Gly Lys Ser Gly
    450                 455                 460
Gly Gly Asp Gly Cys Phe Leu Arg Cys His Ser Gly Ile His Leu Ser
465                 470                 475                 480
Ser Gly Leu Gln Gly Ala Tyr Ser Val Thr Cys Gly Ser Ser Ser Pro
                485                 490                 495
Leu Arg Asn Lys Gln Gln Lys Ser Asn Asp Ser Ala Phe Gly Asp Val
            500                 505                 510
Thr Thr Ile Arg Thr Ser Val Thr Phe Lys Leu Asn Glu Gly Lys Cys
        515                 520                 525
Ser Leu Lys Asn Ala Glu Leu Phe Pro Glu Gly Leu Arg Pro Ala Leu
    530                 535                 540
Pro Glu Lys His Ser Ser Val Lys Glu Ser Phe Arg Tyr Val Asn Leu
545                 550                 555                 560
Thr Cys Ser Ser Gly Lys Gln Val Pro Gly Ala Pro Gly Arg Pro Ser
                565                 570                 575
Thr Pro Lys Glu Met Phe Ile Thr Val Glu Phe Glu Leu Glu Thr Asn
            580                 585                 590
Gln Lys Glu Val Thr Ala Ser Cys Asp Leu Ser Cys Ile Val Lys Arg
        595                 600                 605
Thr Glu Lys Arg Leu Arg Lys Ala Ile Arg Thr Leu Arg Lys Ala Val
    610                 615                 620
His Arg Glu Gln Phe His Leu Gln Leu Ser Gly Met Asn leu Asp Val
625                 630                 635                 640
Ala Lys Lys Pro Pro Arg Thr Ser Glu Arg Gln Ala Glu Ser Cys Gly
                645                 650                 655
Val Gly Gln Gly His Ala Glu Asn Gln Cys Val Ser Cys Arg Ala Gly
            660                 665                 670
Thr Tyr Tyr Asp Gly Ala Arg Glu Arg Cys Ile Leu Cys Pro Asn Gly
        675                 680                 685
Thr Phe Gln Asn Glu Glu Gly Gln Met Thr Cys Glu Pro Cys Pro Arg
    690                 695                 700
Pro Gly Asn Ser Gly Ala Leu Lys Thr Pro Glu Ala Trp Asn Met Ser
705                 710                 715                 720
Glu Cys Gly Gly Leu Cys Gln Pro Gly Glu Tyr Ser Ala Asp Gly Phe
                725                 730                 735
Ala Pro Cys Gln Leu Cys Ala Leu Gly Thr Phe Gln Pro Glu Ala Gly
            740                 745                 750
Arg Thr Ser Cys Phe Pro Cys Gly Gly Gly Leu Ala Thr Lys His Gln
        755                 760                 765
Gly Ala Thr Ser Phe Gln Asp Cys Glu Thr Arg Val Gln Cys Ser Pro
    770                 775                 780
Gly His Phe Tyr Asn Thr Thr Thr His Arg Cys Ile Arg Cys Pro Val
785                 790                 795                 800
Gly Thr Tyr Gln Pro Glu Phe Gly Lys Asn Asn Cys Val Ser Cys Pro
                805                 810                 815
Gly Asn Thr Thr Thr Asp Phe Asp Gly Ser Thr Asn Ile Thr Gln Cys
           820                 825                 830
Lys Asn Arg Arg Cys Gly Gly Glu Leu Gly Asp Phe Thr Gly Tyr Ile
        835                 840                 845
Glu Ser Pro Asn Tyr Pro Gly Asn Tyr Pro Ala Asn Thr Glu Cys Thr
    850                 855                 860
Trp Thr Ile Asn Pro Pro Pro Lys Arg Arg Ile Leu Ile Val Val Pro
865                 870                 875                 880
Glu Ile Phe Leu Pro Ile Glu Asp Asp Cys Gly Asp Tyr Leu Val Met
                885                 890                 895
Arg Lys Thr Ser Ser Ser Asn Ser Val Thr Thr Tyr Glu Thr Cys Gln
            900                 905                 910
Thr Tyr Glu Arg Pro Ile Ala Phe Thr Ser Arg Ser Lys Lys Leu Trp
        915                 920                 925
Ile Gln Phe Lys Ser Asn Glu Gly Asn Ser Ala Arg Gly Phe Gln Val
    930                 935                 940
Pro Tyr Val Thr Tyr Asp Glu Asp Tyr Gln Glu Leu Ile Glu Asp Ile
945                 950                 955                 960
Val Arg Asp Gly Arg Leu Tyr Ala Ser Glu Asn His Gln Glu Ile Leu
                965                 970                 975
Lys Asp Lys Lys Leu Ile Lys Ala Leu Phe Asp Val Leu Ala His Pro
            980                 985                 990
Gln Asn Tyr Phe Lys Tyr Thr Ala Gln Glu Ser Arg Glu Met Phe Pro
        995                 1000                1005
Arg Ser Phe Ile Arg Leu Leu Arg Ser Lys Val Ser Arg Phe Leu Arg
    1010                1015                1020
Pro Tyr Lys
1025
<210>61
<211>540
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(41)...(295)
<400>61
atccctgact cggggtcgcc tttggagcag agaggaggca atg gcc acc atg gag     55
                                            Met Ala Thr Met Glu
                                             1               5
aac aag gtg atc tgc gcc ctg gtc ctg gtg tcc atg ctg gcc ctc ggc    103
Asn Lys Val Ile Cys Ala Leu Val Leu Val Ser Met Leu Ala Leu Gly
                 10                  15                  20
acc ctg gcc gag gcc cag aca gag acg tgt aca gtg gcc ccc cgt gaa    151
Thr Leu Ala Glu Ala Gln Thr Glu Thr Cys Thr Val Ala Pro Arg Glu
             25                  30                  35
aga cag aat tgt ggt ttt cct ggt gtc acg ccc tcc cag tgt gca aat    199
Arg Gln Asn Cys Gly Phe Pro Gly Val Thr Pro Ser Gln Cys Ala Asn
         40                  45                  50
aag ggc tgc tgt ttc gac gac acc gtt cgt ggg gtc ccc tgg tgc ttc    247
Lys Gly Cys Cys Phe Asp Asp Thr Val Arg Gly Val Pro Trp Cys Phe
     55                  60                  65
tat cct aat acc atc gac gtc cct cca gaa gag gag tgt gaa ttt tag    295
Tyr Pro Asn Thr Ile Asp Val Pro Pro Glu Glu Glu Cys Glu Phe  ＊
 70                  75                  80
acacttctgc agggatctgc ctgcatcctg acggggtgcc gtccccagca cggtgattag  355
tcccagagct cggctgccac ctccaccgga cacctcagac acgcttctgc agctgtgcct  415
cggctcacaa cacagattga ctgctctgac tttgactact caaaattggc ctaaaaatta  475
aaagagatcg atattaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa  535
aaaaa                                                              540
<210>62
<211>84
<212>PRT
<213>人
<400>62
Met Ala Thr Met Glu Asn Lys Val Ile Cys Ala Leu Val Leu Val Ser
 1               5                  10                  15
Met Leu Ala Leu Gly Thr Leu Ala Glu Ala Gln Thr Glu Thr Cys Thr
            20                  25                  30
Val Ala Pro Arg Glu Arg Gln Asn Cys Gly Phe Pro Gly Val Thr Pro
        35                  40                  45
Ser Gln Cys Ala Asn Lys Gly Cys Cys Phe Asp Asp Thr Val Arg Gly
    50                  55                  60
Val Pro Trp Cys Phe Tyr Pro Asn Thr Ile Asp Val Pro Pro Glu Glu
65                  70                  75                  80
Glu Cys Glu Phe
<210>63
<211>590
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(28)...(402)
<400>63
acctgcaccc cgcccgggca tagcacc atg cct gct tgt cgc cta ggc ccg cta   54
                              Met Pro Ala Cys Arg Leu Gly Pro Leu
                               1               5
gcc gcc gcc ctc ctc ctc agc ctg ctg ctg ttc ggc ttc acc cta gtc    102
Ala Ala Ala Leu Leu Leu Ser Leu Leu Leu Phe Gly Phe Thr Leu Val
 10                  15                  20                  25
tca ggc aca gga gca gag aag act ggc gtg tgc ccc gag ctc cag gct    150
Ser Gly Thr Gly Ala Glu Lys Thr Gly Val Cys Pro Glu Leu Gln Ala
                 30                  35                  40
gac cag aac tgc acg caa gag tgc gtc tcg gac agc gaa tgc gcc gac    198
Asp Gln Asn Cys Thr Gln Glu Cys Val Ser Asp Ser Glu Cys Ala Asp
             45                  50                  55
aac ctc aag tgc tgc agc gcg ggc tgt gcc acc ttc tgc tct ctg ccc    246
Asn Leu Lys Cys Cys ser Ala Gly Cys Ala Thr Phe Cys Ser Leu Pro
         60                  65                  70
aat gat aag gag ggt tcc tgc ccc cag gtg aac att aac ttt ccc cag    294
Asn Asp Lys Glu Gly Ser Cys Pro Gln Val Asn Ile Asn Phe Pro Gln
     75                  80                  85
ctc ggc ctc tgt cgg gac cag tgc cag gtg gac agc cag tgt cct ggc    342
Leu Gly Leu Cys Arg Asp Gln Cys Gln Val Asp Ser Gln Cys Pro Gly
 90                  95                 100                 105
cag atg aaa tgc tgc cgc aat ggc tgt ggg aag gtg tcc tgt gtc act    390
Gln Met Lys Cys Cys Arg Asn Gly Cys Gly Lys Val Ser Cys Val Thr
                110                 115                 120
ccc aat ttc tga gctccagcca ccaccaggct gagcagtgag gagagaaagt        442
Pro Asn Phe  ＊
ttctgcctgg ccctgcatct ggttccagcc cacctgccct cccctttttc gggactctgt  502
attccctctt gggctgacca cagcttctcc ctttcccaac caataaagta accactttca  562
gcaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaa                                     590
<210>64
<211>124
<212>PRT
<213>人
<400>64
Met Pro Ala Cys Arg Leu Gly Pro Leu Ala Ala Ala Leu Leu Leu Ser
 1               5                  10                  15
Leu Leu Leu Phe Gly Phe Thr Leu Val Ser Gly Thr Gly Ala Glu Lys
            20                  25                  30
Thr Gly Val Cys Pro Glu Leu Gln Ala Asp Gln Asn Cys Thr Gln Glu
        35                  40                  45
Cys Val Ser Asp Ser Glu Cys Ala Asp Asn Leu Lys Cys Cys Ser Ala
    50                  55                  60
Gly Cys Ala Thr Phe Cys Ser Leu Pro Asn Asp Lys Glu Gly Ser Cys
65                  70                  75                  80
Pro Gln Val Asn Ile Asn Phe Pro Gln Leu Gly Leu Cys Arg Asp Gln
                85                  90                  95
Cys Gln Val Asp Ser Gln Cys Pro Gly Gln Met Lys Cys Cys Arg Asn
            100                 105                 110
Gly Cys Gly Lys Val Ser Cys Val Thr Pro Asn Phe
        115                 120
<210>65
<211>450
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(67)...(288)
<400>65
cccaagatgg actcaggcag gcagctctgc tgtatgtgaa gcccagtgag gggcagtggg  60
ggggcc atg ctg cag gta caa gtt aat ctc cct gta tcg cct ctg ccc    108
       Met Leu Gln Val Gln Val Asn Leu Pro Val Ser Pro Leu Pro
        1               5                   10
act tac cct tac tcc ttt ttc tac cca gat aag gag ggt tcc tgc ccc    156
Thr Tyr Pro Tyr Ser Phe Phe Tyr Pro Asp Lys Glu Gly Ser Cys Pro
 15                  20                  25                  30
cag gtg aac att aac ttt ccc cag ctc ggc ctc tgt cgg gac cag tgc    204
Gln Val Asn Ile Asn Phe Pro Gln Leu Gly Leu Cys Arg Asp Gln Cys
                 35                  40                  45
cag gtg gac agc cag tgt cct ggc cag atg aaa tgc tgc cgc aat ggc    252
Gln Val Asp Ser Gln Cys Pro Gly Gln Met Lys Cys Cys Arg Asn Gly
             50                  55                  60
tgt ggg aag gtg tcc tgt gtc act ccc aat ttc tga ggtccagcca         298
Cys Gly Lys Val Ser Cys Val Thr Pro Asn Phe  ＊
         65                  70
ccaccaggct gagcagtgag gagagaaagt ttctgcctgg ccctgcatct ggttccagcc  358
cacctgccct cccctttttc gggactctgt attccctctt gggctgacca cagcttctcc  418
ctttcccaac caataaagta accactttca gc                                450
<210>66
<211>73
<212>PRT
<213>人
<400>66
Met Leu Gln Val Gln Val Asn Leu Pro Val Ser Pro Leu Pro Thr Tyr
 1               5                  10                  15
Pro Tyr Ser Phe Phe Tyr Pro Asp Lys Glu Gly Ser Cys Pro Gln Val
            20                  25                  30
Asn Ile Asn Phe Pro Gln Leu Gly Leu Cys Arg Asp Gln Cys Gln Val
        35                  40                  45
Asp Ser Gln Cys Pro Gly Gln Met Lys Cys Cys Arg Asn Gly Cys Gly
    50                  55                  60
Lys Val Ser Cys Val Thr Pro Asn Phe
65                  70
<210>67
<211>1595
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(81)...(1319)
<400>67
ggcacgaggc ttataacctg ggatgggcac ccctgccagt cctgctctgc cgcctgccac   60
cgctgcccga gcccgacgct atg tcc agc aaa ggc tcc gtg gtt ctg gcc tac  113
                      Met Ser Ser Lys Gly Ser Val Val Leu Ala Tyr
                       1               5                   10
agt ggc ggc ctg gac acc tcg tgc atc ctc gtg tgg ctg aag gaa caa    161
Ser Gly Gly Leu Asp Thr Ser Cys Ile Leu Val Trp Leu Lys Glu Gln
             15                  20                  25
ggc tat gac gtc att gcc tat ctg gcc aac att ggc cag aag gaa gac    209
Gly Tyr Asp Val Ile Ala Tyr Leu Ala Asn Ile Gly Gln Lys Glu Asp
         30                  35                  40
ttc gag gaa gcc agg aag aag gca ctg aag ctt ggg gcc aaa aag gtg    257
Phe Glu Glu Ala Arg Lys Lys Ala Leu Lys Leu Gly Ala Lys Lys Val
     45                  50                  55
ttc att gag gat gtc agc agg gag ttt gtg gag gag ttc atc tgg ccg    305
Phe Ile Glu Asp Val Ser Arg Glu Phe Val Glu Glu Phe Ile Trp Pro
 60                  65                  70                  75
gcc atc cag tcc agc gca ctg tat gag gac cgc tac ctc ctg ggc acc    353
Ala Ile Gln Ser Ser Ala Leu Tyr Glu Asp Arg Tyr Leu Leu Gly Thr
                 80                  85                  90
tct ctt gcc agg ccc tgc atc gcc cgc aaa caa gtg gaa atc gcc cag    401
Ser Leu Ala Arg Pro Cys Ile Ala Arg Lys Gln Val GluIle Ala Gln
             95                 100                 105
cgg gag ggg gcc aag tat gtg tcc cac ggc gcc aca gga aag ggg aac    449
Arg Glu Gly Ala Lys Tyr Val Ser His Gly Ala Thr Gly Lys Gly Asn
        110                 115                 120
gat cag gtc cgg ttt gag ctc agc tgc tac tca ctg gcc ccc cag ata    497
Asp Gln Val Arg Phe Glu Leu Ser Cys Tyr Ser Leu Ala Pro Gln Ile
    125                 130                 135
aag gtc att gct ccc tgg agg atg cct gaa ttc tac aac cgg ttc aag    545
Lys Val Ile Ala Pro Trp Arg Met Pro Glu Phe Tyr Asn Arg Phe Lys
140                 145                 150                 155
ggc cgc aat gac ctg atg gag tac gca aag caa cac ggg att ccc atc    593
Gly Arg Asn Asp Leu Met Glu Tyr Ala Lys Gln His Gly Ile Pro Ile
                160                 165                 170
ccg gtc act ccc aag aac ccg tgg agc atg gat gag aac ctc atg cac    641
Pro Val Thr Pro Lys Asn Pro Trp Ser Met Asp Glu Asn Leu Met His
            175                 180                 185
atc agc tac gag gct gga atc ctg gag aac ccc aag aac caa gcg cct    689
Ile Ser Tyr Glu Ala Gly Ile Leu Glu Asn Pro Lys Asn Gln Ala Pro
        190                 195                 200
cca ggt ctc tac acg aag acc cag gac cca gcc aaa gcc ccc aac acc    737
Pro Gly Leu Tyr Thr Lys Thr Gln Asp Pro Ala Lys Ala Pro Asn Thr
    205                 210                 215
cct gac att ctc gag atc gag ttc aaa aaa ggg gtc cct gtg aag gtg    785
Pro Asp Ile Leu Glu Ile Glu Phe Lys Lys Gly Val Pro Val Lys Val
220                 225                 230                 235
acc aac gtc aag gat ggc acc acc cac cag acc tcc ttg gag ctc ttc    833
Thr Asn Val Lys Asp Gly Thr Thr His Gln Thr Ser Leu Glu Leu Phe
                240                 245                 250
atg tac ctg aac gaa gtc gcg ggc aag cat ggc gtg ggc cgt att gac    881
Met Tyr Leu Asn Glu Val Ala Gly Lys His Gly Val Gly Arg Ile Asp
            255                 260                 265
atc gtg gag aac cgc ttc att gga atg aag tcc cga ggt atc tac gag    929
Ile Val Glu Asn Arg Phe Ile Gly Met Lys Ser Arg Gly Ile Tyr Glu
        270                 275                 280
acc cca gca ggc acc atc ctt tac cac gct cat tta gac atc gag gcc     977
Thr Pro Ala Gly Thr Ile Leu Tyr His Ala His Leu Asp Ile Glu Ala
    285                 290                 295
ttc acc atg gac cgg gaa gtg cgc aaa atc aaa caa ggc ctg ggc ttg    1025
Phe Thr Met Asp Arg Glu Val Arg Lys Ile Lys Gln Gly Leu Gly Leu
300                 305                 310                 315
aaa ttt gct gag ctg gtg tat acc ggt ttc tgg cac agc cct gag tgt    1073
Lys Phe Ala Glu Leu Val Tyr Thr Gly Phe Trp His Ser Pro Glu Cys
                320                 325                 330
gaa ttt gtc cgc cac tgc atc gcc aag tcc cag gag cga gtg gaa ggg    1121
Glu Phe Val Arg His Cys Ile Ala Lys Ser Gln Glu Arg Val Glu Gly
            335                 340                 345
aaa gtg cag gtg tcc gtc ctc aag ggc cag gtg tac atc ctc ggc cgg    1169
Lys Val Gln Val Ser Val Leu Lys Gly Gln Val Tyr Ile Leu Gly Arg
        350                 355                 360
gag tcc cca ctg tct ctc tac aat gag gag ctg gtg agc atg aac gtg    1217
Glu Ser Pro Leu Ser Leu Tyr Asn Glu Glu Leu Val Ser Met Asn Val
    365                 370                 375
cag ggt gat tat gag cca act gat gcc acc ggg ttc atc aac atc aat    1265
Gln Gly Asp Tyr Glu Pro Thr Asp Ala Thr Gly Phe Ile Asn Ile Asn
380                 385                 390                 395
tcc ctc agg ctg aag gaa tat cat cgt ctc cag agc aag gtc act gcc    1313
Ser Leu Arg Leu Lys Glu Tyr His Arg Leu Gln Ser Lys Val Thr Ala
                400                 405                 410
aaa tag acccgtgtac aatgaggagc tggggcctcc tcaatttgca gatcccccaa     1369
Lys  ＊
gtacaggcgc taattgttgt gataatttgt aattgtgact tgttctcccc ggctggcagc  1429
gtagtggggc tgccaggccc cagctttgtt ccctggtccc cctgaagcct gcaaacgttg  1489
tcatcgaagg gaagggtggg gggcagctgc ggtggggagc tataaaaatg acaattaaaa  1549
gagacactag tcttttattt ctaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaa                 1595
<210>68
<211>412
<212>PRT
<213>人
<400>68
Met Ser Ser Lys Gly Ser Val Val Leu Ala Tyr Ser Gly Gly Leu Asp
 1              5                   10                  15
Thr Ser Cys Ile Leu Val Trp Leu Lys Glu Gln Gly Tyr Asp Val Ile
            20                  25                  30
Ala Tyr Leu Ala Asn Ile Gly Gln Lys Glu Asp Phe Glu Glu Ala Arg
        35                  40                  45
Lys Lys Ala Leu Lys Leu Gly Ala Lys Lys Val Phe Ile Glu Asp Val
    50                  55                  60
Ser Arg Glu Phe Val Glu Glu Phe Ile Trp Pro Ala Ile Gln Ser Ser
65                  70                  75                  80
Ala Leu Tyr Glu Asp Arg Tyr Leu Leu Gly Thr Ser Leu Ala Arg Pro
                85                  90                  95
Cys Ile Ala Arg Lys Gln Val Glu Ile Ala Gln Arg Glu Gly Ala Lys
            100                 105                 110
Tyr Val Ser His Gly Ala Thr Gly Lys Gly Asn Asp Gln Val Arg Phe
        115                 120                 125
Glu Leu Ser Cys Tyr Ser Leu Ala Pro Gln Ile Lys Val Ile Ala Pro
    130                 135                 140
Trp Arg Met Pro Glu Phe Tyr Asn Arg Phe Lys Gly Arg Asn Asp Leu
145                 150                 155                 160
Met Glu Tyr Ala Lys Gln His Gly Ile Pro Ile Pro Val Thr Pro Lys
                165                 170                 175
Asn Pro Trp Ser Met Asp Glu Asn Leu Met His Ile Ser Tyr Glu Ala
            180                 185                 190
Gly Ile Leu Glu Asn Pro Lys Asn Gln Ala Pro Pro Gly Leu Tyr Thr
        195                 200                 205
Lys Thr Gln Asp Pro Ala Lys Ala Pro Asn Thr Pro Asp Ile Leu Glu
    210                 215                 220
Ile Glu Phe Lys Lys Gly Val Pro Val Lys Val Thr Asn Val Lys Asp
225                 230                 235                 240
Gly Thr Thr His Gln Thr Ser Leu Glu Leu Phe Met Tyr Leu Asn Glu
                245                 250                 255
Val Ala Gly Lys His Gly Val Gly Arg Ile Asp Ile Val Glu Asn Arg
            260                 265                 270
Phe Ile Gly Met Lys Ser Arg Gly Ile Tyr Glu Thr Pro Ala Gly Thr
        275                 280                 285
Ile Leu Tyr His Ala His Leu Asp Ile Glu Ala Phe Thr Met Asp Arg
    290                 295                 300
Glu Val Arg Lys Ile Lys Gln Gly Leu Gly Leu Lys Phe Ala Glu Leu
305                 310                 315                 320
Val Tyr Thr Gly Phe Trp His Ser Pro Glu Cys Glu Phe Val Arg His
                325                 330                 335
Cys Ile Ala Lys Ser Gln Glu Arg Val Glu Gly Lys Val Gln Val Ser
            340                 345                 350
Val Leu Lys Gly Gln Val Tyr Ile Leu Gly Arg Glu Ser Pro Leu Ser
        355                 360                 365
Leu Tyr Asn Glu Glu Leu Val Ser Met Asn Val Gln Gly Asp Tyr Glu
    370                 375                 380
Pro Thr Asp Ala Thr Gly Phe Ile Asn Ile Asn Ser Leu Arg Leu Lys
385                 390                 395                 400
Glu Tyr His Arg Leu Gln Ser Lys Val Thr Ala Lys
                405                 410
<210>69
<211>2682
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(18)...(980)
<400>69
cgagccaggg agaaagg atg gcc ggc ctg gcg gcg cgg ttg gtc ctg cta      50
                   Met Ala Gly Leu Ala Ala Arg Leu Val Leu Leu
                    1               5                   10
gct ggg gca gcg gcg ctg gcg agc ggc tcc cag ggc gac cgt gag ccg     98
Ala Gly Ala Ala Ala Leu Ala Ser Gly Ser Gln Gly Asp Arg Glu Pro
             15                  20                  25
gtg tac cgc gac tgc gta ctg cag tgc gaa gag cag aac tgc tct ggg    146
Val Tyr Arg Asp Cys Val Leu Gln Cys Glu Glu Gln Asn Cys Ser Gly
         30                  35                  40
ggc gct ctg aat cac ttc cgc tcc cgc cag cca atc tac atg agt cta    194
Gly Ala Leu Asn His Phe Arg Ser Arg Gln Pro Ile Tyr Met Ser Leu
     45                  50                  55
gca ggc tgg acc tgt cgg gac gac tgt aag tat gag tgt atg tgg gtc    242
Ala Gly Trp Thr Cys Arg Asp Asp Cys Lys Tyr Glu Cys Met Trp Val
 60                  65                  70                  75
acc gtt ggg ctc tac ctc cag gaa ggt cac aaa gtg cct cag ttc cat    290
Thr Val Gly Leu Tyr Leu Gln Glu Gly His Lys Val Pro Gln Phe His
                 80                  85                  90
ggc aag tgg ccc ttc tcc cgg ttc ctg ttc ttt caa gag ccg gca tcg    338
Gly Lys Trp Pro Phe Ser Arg Phe Leu Phe Phe Gln Glu Pro Ala Ser
             95                 100                 105
gcc gtg gcc tcg ttt ctc aat ggc ctg gcc agc ctg gtg atg ctc tgc    386
Ala Val Ala Ser Phe Leu Asn Gly Leu Ala Ser Leu Val Met Leu Cys
        110                 115                 120
cgc tac cgc acc ttc gtg cca gcc tcc tcc ccc atg tac cac acc tgt    434
Arg Tyr Arg Thr Phe Val Pro Ala Ser Ser Pro Met Tyr His Thr Cys
    125                 130                 135
gtg gcc ttc gcc tgg gtg tcc ctc aat gca tgg ttc tgg tcc aca gtt    482
Val Ala Phe Ala Trp Val Ser Leu Asn Ala Trp Phe Trp Ser Thr Val
140                 145                 150                 155
ttc cac acc agg gac act gac ctc aca gag aaa atg gac tac ttc tgt    530
Phe His Thr Arg Asp Thr Asp Leu Thr Glu Lys Met Asp Tyr Phe Cys
                160                 165                 170
gcc tcc act gtc atc cta cac tca atc tac ctg tgc tgc gtc agg acc    578
Ala Ser Thr Val Ile Leu His Ser Ile Tyr Leu Cys Cys Val Arg Thr
            175                 180                 185
gtg ggg ctg cag cac cca gct gtg gtc agt gcc ttc cgg gct ctc ctg    626
Val Gly Leu Gln His Pro Ala Val Val Ser Ala Phe Arg Ala Leu Leu
        190                 195                 200
ctg ctc atg ctg acc gtg cac gtc tcc tac ctg agc ctc atc cgc ttc    674
Leu Leu Met Leu Thr Val His Val Ser Tyr Leu Ser Leu Ile Arg Phe
    205                 210                 215
gac tat ggc tac aac ctg gtg gcc aac gtg gct att ggc ctg gtc aac    722
Asp Tyr Gly Tyr Asn Leu Val Ala Asn Val Ala Ile Gly Leu Val Asn
220                 225                 230                 235
gtg gtg tgg tgg ctg gcc tgg tgc ctg tgg aac cag cgg cgg ctg cct    770
Val Val Trp Trp Leu Ala Trp Cys Leu Trp Asn Gln Arg Arg Leu Pro
                240                 245                 250
cac gtg cgc aag tgc gtg gtg gtg gtc ttg ctg ctg cag ggg ctg tcc    818
His Val Arg Lys Cys Val Val Val Val Leu Leu Leu Gln Gly Leu Ser
            255                 260                 265
ctg ctc gag ctg ctt gac ttc cca ccg ctc ttc tgg gtc ctg gat gcc    866
Leu Leu Glu Leu Leu Asp Phe Pro Pro Leu Phe Trp Val Leu Asp Ala
        270                 275                 280
cat gcc atc tgg cac atc agc acc atc cct gtc cac gtc ctc ttt ttc    914
His Ala Ile Trp His Ile Ser Thr Ile Pro Val His Val Leu Phe Phe
    285                 290                 295
agc ttt ctg gaa gat gac agc ctg tac ctg ctg aag gaa tca gag gac    962
Ser Phe Leu Glu Asp Asp Ser Leu Tyr Leu Leu Lys Glu Ser Glu Asp
300                 305                 310                 315
aag ttc aag ctg gac tga agaccttgga gcgagtctgc cccagtgggg          1010
Lys Phe Lys Leu Asp  ＊
                320
atcctgcccc cgccctgctg gcctcccttc tcccctcaac ccttgagatg attttctctt 1070
ttcaacttct tgaacttgga catgaaggat gtgggcccag aatcatgtgg ccagcccacc 1130
ccctgttggc cctcaccagc cttggagtct gttctaggga aggcctccca gcatctggga 1190
ctcgagagtg ggcagcccct ctacctcctg gagctgaact ggggtggaac tgagtgtgct 1250
cttagctcta ccgggaggac agctgcctgt ttcctcccca tcagcctcct ccccacatcc 1310
ccagctgcct ggctgggtcc tgaagccctc tgtctacctg ggagaccagg gaccacaggc 1370
cttagggata cagggggtcc ccttctgtta ccacccccca ccctcctcca ggacaccact 1430
aggtggtgct ggatgcttgt tctttggcca gccaaggttc acggcgattc tccccatggg 1490
atcttgaggg accaagctgc tgggattggg aaggagtttc accctgacca ttgccctagc 1550
caggttccca ggaggcctca ccatactccc tttcagggcc agggctccag caagcccagg 1610
gcaaggatcc tgtgctgctg tctggttgag agcctgccac cgtgtgtcgg gagtgtgggc 1670
caggctgagt gcataggtga cagggccgtg agcatgggcc tgggtgtgtg tgagctcagg 1730
cctaggtgcg cagtgtggag acgggtgttg tcggggaaga ggtgtggctt caaagtgtgt 1790
gtgtgcaggg ggtgggtgtg ttagcgtggg ttaggggaac gtgtgtgcgc gtgctggtgg 1850
gcatgtgaga tgagtgactg ccggtgaatg tgtccacagt tgagaggttg gagcaggatg 1910
agggaatcct gtcaccatca ataatcactt gtggagcgcc agctctgccc aaggcgccac 1970
ctgggcggac agccaggagc tctccatggc caggctgcct gtgtgcatgt tccctgtctg 2030
gtgccccttt gcccgcctcc tgcaaacctc acagggtccc cacacaacag tgccctccag 2090
aagcagcccc tcggaggcag aggaaggaaa atggggatgg ctggggctct ctccatcctc 2150
cttttctcct tgccttcgca tggctggcct tcccctccaa aacctccatt cccctgctgc 2210
cagccccttt gccatagcct gattttgggg aggaggaagg ggcgatttga gggagaaggg 2270
gagaaagctt atggctgggt ctggtttctt cccttcccag agggtcttac tgttccaggg 2330
tggccccagg gcaggcaggg gccacactat gcctgcgccc tggtaaaggt gacccctgcc 2390
atttaccagc agccctggca tgttcctgcc ccacaggaat agaatggagg gagctccaga 2450
aactttccat cccaaaggca gtctccgtgg ttgaagcaga ctggattttt gctctgcccc 2510
tgaccccttg tccctctttg agggagggga gctatgctag gactccaacc tcagggactc 2570
gggtggcctg cgctagcttc ttttgatact gaaaactttt aaggtgggag ggtggcaagg 2630
gatgtgctta ataaatcaat tccaagcctc aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aa         2682
<210>70
<211>320
<212>PRT
<213>人
<400>70
Met Ala Gly Leu Ala Ala Arg Leu Val Leu Leu Ala Gly Ala Ala Ala
 1               5                  10                  15
Leu Ala Ser Gly Ser Gln Gly Asp Arg Glu Pro Val Tyr Arg Asp Cys
            20                  25                  30
Val Leu Gln Cys Glu Glu Gln Asn Cys Ser Gly Gly Ala Leu Asn His
        35                  40                  45
Phe Arg Ser Arg Gln Pro Ile Tyr Met Ser Leu Ala Gly Trp Thr Cys
    50                  55                  60
Arg Asp Asp Cys Lys Tyr Glu Cys Met Trp Val Thr Val Gly Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Glu Gly His Lys Val Pro Gln Phe His Gly Lys Trp Pro Phe
                85                  90                  95
Ser Arg Phe Leu Phe Phe Gln Glu Pro Ala Ser Ala Val Ala Ser Phe
            100                 105                 110
Leu Asn Gly Leu Ala Ser Leu Val Met Leu Cys Arg Tyr Arg Thr Phe
        115                 120                 125
Val Pro Ala Ser Ser Pro Met Tyr His Thr Cys Val Ala Phe Ala Trp
    130                 135                 140
Val Ser Leu Asn Ala Trp Phe Trp Ser Thr Val Phe His Thr Arg Asp
145                 150                 155                 160
Thr Asp Leu Thr Glu Lys Met Asp Tyr Phe Cys Ala Ser Thr Val Ile
                165                 170                 175
Leu His Ser Ile Tyr Leu Cys Cys Val Arg Thr Val Gly Leu Gln His
            180                 185                 190
Pro Ala Val Val Ser Ala Phe Arg Ala Leu Leu Leu Leu Met Leu Thr
        195                 200                 205
Val His Val Ser Tyr Leu Ser Leu Ile Arg Phe Asp Tyr Gly Tyr Asn
    210                 215                 220
Leu Val Ala Asn Val Ala Ile Gly Leu Val Asn Val Val Trp Trp Leu
225                 230                 235                 240
Ala Trp Cys Leu Trp Asn Gln Arg Arg Leu Pro His Val Arg Lys Cys
                245                 250                 255
Val Val Val Val Leu Leu Leu Gln Gly Leu Ser Leu Leu Glu Leu Leu
            260                 265                 270
Asp Phe Pro Pro Leu Phe Trp Val Leu Asp Ala His Ala Ile Trp His
        275                 280                 285
Ile Ser Thr Ile Pro Val His Val Leu Phe Phe Ser Phe Leu Glu Asp
    290                 295                 300
Asp Ser Leu Tyr Leu Leu Lys Glu Ser Glu Asp Lys Phe Lys Leu Asp
305                 310                 315                 320
<210>71
<211>2116
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(57)...(299)
<400>71
cggttctcca agcacccagc atcctgctag acgcgccgcg caccgacgga ggggac atg   59
                                                              Met
                                                               1
ggc aga gca atg gtg gcc agg ctg ggg ctg ggg ctg ctg ctg ctg gca    107
Gly Arg Ala Met Val Ala Arg Leu Gly Leu Gly Leu Leu Leu Leu Ala
             5                   10                  15
ctg ctc cta ccc acg cag att tat tcc agt gaa aca aca act gga act    155
Leu Leu Leu Pro Thr Gln Ile Tyr Ser Ser Glu Thr Thr Thr Gly Thr
         20                  25                  30
tca agt aac tcc tcc cag agt act tcc aac tct ggg ttg gcc cca aat    203
Ser Ser Asn Ser Ser Gln Ser Thr Ser Asn Ser Gly Leu Ala Pro Asn
     35                  40                  45
cca act aat gcc acc acc aag gcg gct ggt ggt gcc ctg cag tca aca    251
Pro Thr Asn Ala Thr Thr Lys Ala Ala Gly Gly Ala Leu Gln Ser Thr
 50                  55                  60                  65
gcc agt ctc ttc gtg gtc tca ctc tct ctt ctg cat ctc tac tct taa    299
Ala Ser Leu Phe Val Val Ser Leu Ser Leu Leu His Leu Tyr Ser  ＊
                 70                  75                  80
gagactcagg ccaagaaacg tcttctaaat ttccccatct tctaaaccca atccaaatgg  359
cgtctggaag tccaatgtgg caaggaaaaa caggtcttca tcgaatctac taattccaca  419
ccttttattg acacagaaaa tgttgagaat cccaaatttg attgatttga agaacatgtg  479
agaggtttga ctagatgatg aatgccaata ttaaatctgc tggagtttca tgtacaagat  539
gaaggagagg caacatccaa aatagttaag acatgatttc cttgaatgtg gcttgagaaa  599
tatggacact taatactacc ttgaaaataa gaatagaaat aaaggatggg attgtggaat  659
ggagattcag ttttcattgg ttcattaatt ctataaggcc ataaaacagg taatataaaa  719
agcttccatc gatctattta tatgtacatg agaaggaatc cccaggtgtt actgtaattc  779
ctcaacgtat tgtttcgacg gcactaattt aatgccgata tactctagat gaatgtttac  839
attgttgagc tattgctgtt ctcttgggaa ctgaactcac tttcctcctg aggctttgga  899
tttgacattg catttgacct tttaggtagt aattgacatg tgccagggca atgatgaatg  959
agaatctacc ccagatccaa gcatcctgag caactcttga ttatccatat tgagtcaaat 1019
ggtaggcatt tcctatcacc tgtttccatt caacaagagc actacattct tttagctaaa 1079
cggattccaa agagtagaat tgcattgacc acgactaatt tcaaaatgct ttttattatt 1139
attatttttt agacagtctc actttgtcgc ccaggccgga gtgcagtggt gcgatctcag 1199
atcagtgtac catttgcctc ccgggctcaa gcgattctcc tgcctcagcc tcccaagtag 1259
ctgggattac aggcacctgc caccatgccc ggctaatttt tgtaatttta gtagagacag 1319
ggtttcacca tgttgcccag gctggtttag aactcctgac ctcaggtgat ccacccgcct 1379
cggcctccca aagtgctggg attacaggct tgagcccccg cgcccagcca tcaaaatgct 1439
ttttatttct gcatatgttt gaatactttt tacaatttaa aaaaatgatc tgttttgaag 1499
gcaaaattgc aaatcttgaa attaagaagg caaaatgtaa aggagtcaaa ctataaatca 1559
agtatttggg aagtgaagac tggaagctaa tttgcataaa ttcacaaact tttatactct 1619
ttctgtatat acattttttt tctttaaaaa acaactatgg atcagaatag caacatttag 1679
aacacttttt gttatcagtc aatattttta gatagttaga acctggtcct aagcctaaaa 1739
gtgggcttga ttctgcagta aatcttttac aactgcctcg acacacataa acctttttaa 1799
aaatagacac tccccgaagt cttttgtttg tatggtcaca cactgatgct tagatgttcc 1859
agtaatctaa tatggccaca gtagtcttga tgaccaaagt cctttttttc catctttaga 1919
aaactacatg ggaacaaaca gatcgaacag ttttgaagct actgtgtgtg tgaatgaaca 1979
ctcttgcttt attccagaat gctgtacatc tattttggat tgtatattgt ggttgtgtat 2039
ttacgctttg attcatagta acttcttatg gaattgattt gcattgaacg acaaactgta 2099
aataaaaaga aacggtg                                                2116
<210>72
<211>80
<212>PRT
<213>人
<400>72
Met Gly Arg Ala Met Val Ala Arg Leu Gly Leu Gly Leu Leu Leu Leu
 1               5                  10                  15
Ala Leu Leu Leu Pro Thr Gln Ile Tyr Ser Ser Glu Thr Thr Thr Gly
            20                  25                  30
Thr Ser Ser Asn Ser Ser Gln Ser Thr Ser Asn Ser Gly Leu Ala Pro
        35                  40                  45
Asn Pro Thr Asn Ala Thr Thr Lys Ala Ala Gly Gly Ala Leu Gln Ser
    50                  55                  60
Thr Ala Ser Leu Phe Val Val Ser Leu Ser Leu Leu His Leu Tyr Ser
65                  70                  75                  80
<210>73
<211>1513
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(236)...(742)
<400>73
attcacttct cacaaggact gggtgaagag ttctgcagcc ttacagagac tggaaaagaa   60
gcccaaacca aggcccccag agaggtcccc caggcccctt tgggtccctg agcctcagct  120
ggaggtgggg ggtgcctgca gtgcgctggc tcagtctcct tctgaaaagc tggatccagc  180
ttgtttgaag cccttgagct gatcttagat ccggcgcagg agaccaacgc ctgcc atg   238
                                                             Met
                                                              1
ctg ttc cgg ctc tca gag cac tcc tca cca gag gag gaa gcc tcc ccc    286
Leu Phe Arg Leu Ser Glu His Ser Ser Pro Glu Glu Glu Ala Ser Pro
             5                   10                  15
cac cag aga gcc tca gga gag ggg cac cat ctc aag tcg aag aga ccc    334
His Gln Arg Ala Ser Gly Glu Gly His His Leu Lys Ser Lys Arg Pro
         20                  25                  30
aac ccc tgt gcc tac aca cca cct tcg ctg aaa gct gtg cag cgc att    382
Asn Pro Cys Ala Tyr Thr Pro Pro Ser Leu Lys Ala Val Gln Arg Ile
     35                  40                  45
gct gag tct cac ctg cag tct atc agc aat ttg aat gag aac cag gcc    430
Ala Glu Ser His Leu Gln Ser Ile Ser Asn Leu Asn Glu Asn Gln Ala
 50                  55                  60                  65
tca gag gag gag gat gag ctg ggg gag ctt cgg gag ctg ggt tat cca    478
Ser Glu Glu Glu Asp Glu Leu Gly Glu Leu Arg Glu Leu Gly Tyr Pro
                 70                  75                  80
aga gag gaa gat gag gag gaa gag gag gat gat gaa gaa gag gaa gaa    526
Arg Glu Glu Asp Glu Glu Glu Glu Glu Asp Asp Glu Glu Glu Glu Glu
             85                  90                  95
gaa gag gac agc cag gct gaa gtc ctg aag gtc atc agg cag tct gct    574
Glu Glu Asp Ser Gln Ala Glu Val Leu Lys Val Ile Arg Gln Ser Ala
        100                 105                 110
ggg caa aag aca acc tgt ggc cag ggt ctg gaa ggg ccc tgg gag cgc    622
Gly Gln Lys Thr Thr Cys Gly Gln Gly Leu Glu Gly Pro Trp Glu Arg
    115                 120                 125
cca ccc cct ctg gat gag tcc gag aga gat gga ggc tct gag gac caa    670
Pro Pro Pro Leu Asp Glu Ser Glu Arg Asp Gly Gly Ser Glu Asp Gln
130                 135                 140                 145
gtg gaa gac cca gca cta agt gag cct ggg gag gaa cct cag cgc cct    718
Val Glu Asp Pro Ala Leu Ser Glu Pro Gly Glu Glu Pro Gln Arg Pro
                150                 155                 160
tcc ccc tct gag cct ggc aca tag gcacccagcc tgcatctccc aggaggaagt   772
Ser Pro Ser Glu Pro Gly Thr  ＊
            165
ggaggggaca tcgctgttcc ccagaaaccc actctatcct caccctgttt tgtgctcttc  832
ccctcgcctg ctagggctgc ggcttctgac ttctagaaga ctaaggctgg tctgtgtttg  892
cttgtttgcc cacctttggc tgatacccag agaacctggg cacttgctgc ctgatgccca  952
cccctgccag tcattcctcc attcacccag cgggaggtgg gatgtgagac agcccacatt 1012
ggaaaatcca gaaaaccggg aacagggatt tgcccttcac aattctactc cccagatcct 1072
ctcccctgga cacaggagac ccacagggca ggaccctaag atctggggaa aggaggtcct 1132
gagaaccttg aggtaccctt agatcctttt ctacccactt tcctatggag gattccaagt 1192
caccacttct ctcaccggct tctaccaggg tccaggacta aggcgttttt ctccatagcc 1252
tcaacatttt gggaatcttc ccttaatcac ccttgctcct cctgggtgcc tggaagatgg 1312
actggcagag acctctttgt tgcgttttgt gctttgatgc caggaatgcc gcctagttta 1372
tgtccccggt ggggcacaca gcggggggcg ccaggttttc cttgtccccc agctgctctg 1432
cccctttccc cttcttccct gactccaggc ctgaacccct cccgtgctgt aataaatctt 1492
tgtaaataac aaaaaaaaaa a                                           1513
<210>74
<211>168
<212>PRT
<213>人
<400>74
Met Leu Phe Arg Leu Ser Glu His Ser Ser Pro Glu Glu Glu Ala Ser
 1               5                  10                  15
Pro His Gln Arg Ala Ser Gly Glu Gly His His Leu Lys Ser Lys Arg
            20                  25                  30
Pro Asn Pro Cys Ala Tyr Thr Pro Pro Ser Leu Lys Ala Val Gln Arg
        35                  40                  45
Ile Ala Glu Ser His Leu Gln Ser Ile Ser Asn Leu Asn Glu Asn Gln
    50                  55                  60
Ala Ser Glu Glu Glu Asp Glu Leu Gly Glu Leu Arg Glu Leu Gly Tyr
65                  70                  75                  80
Pro Arg Glu Glu Asp Glu Glu Glu Glu Glu Asp Asp Glu Glu Glu Glu
                85                  90                  95
Glu Glu Glu Asp Ser Gln Ala Glu Val Leu Lys Val Ile Arg Gln Ser
            100                 105                 110
Ala Gly Gln Lys Thr Thr Cys Gly Gln Gly Leu Glu Gly Pro Trp Glu
        115                 120                 125
Arg Pro Pro Pro Leu Asp Glu Ser Glu Arg Asp Gly Gly Ser Glu Asp
    130                 135                 140
Gln Val Glu Asp Pro Ala Leu Ser Glu Pro Gly Glu Glu Pro Gln Arg
145                 150                 155                 160
Pro Ser Pro Ser Glu Pro Gly Thr
                165
<210>75
<211>1841
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(468)...(1082)
<400>75
agctgggacc ggagggtgag cccggcagag gcagagacac acgcggagag gaggagaggc   60
tgagggaggg aggtggagaa ggacgggaga ggcagagaga ggagacacgc agagacactc  120
aggaggggag agacaccgag acgcagagac actcaggagg ggagagacac cgagacgcag  180
agacacccag gccggggagc gcgagggagc gaggcacaga cctggctcag cgagcgcggg  240
gggcgagccc cgagtcccga gagcctgggg gcgcgcccag cccgggcgcc gaccctcctc  300
ccgctcccgc gccctcccct cggcgggcac ggtattttta tccgtgcgcg aacagccctc  360
ctcctcctct cgccgcacag cccgccgcct gcgcggggga gcccagcaca gaccgccgcc  420
gggaccccga gtcgcgcacc ccagccccac cgcccacccc gcgcgcc atg gac ccc    476
                                                    Met Asp Pro
                                                     1
aag gac cgc aag aag atc cag ttc tcg gtg ccc gcg ccc cct agc cag    524
Lys Asp Arg Lys Lys Ile Gln Phe Ser Val Pro Ala Pro Pro Ser Gln
     5                   10                  15
ctc gac ccc cgc cag gtg gag atg atc cgg cgc agg aga cca acg cct     572
Leu Asp Pro Arg Gln Val Glu Met Ile Arg Arg Arg Arg Pro Thr Pro
 20                  25                  30                  35
gcc atg ctg ttc cgg ctc tca gag cac tcc tca cca gag gag gaa gcc     620
Ala Met Leu Phe Arg Leu Ser Glu His Ser Ser Pro Glu Glu Glu Ala
                 40                  45                  50
tcc ccc cac cag aga gcc tca gga gag ggg cac cat ctc aag tcg aag     668
Ser Pro His Gln Arg Ala Ser Gly Glu Gly His His Leu Lys Ser Lys
             55                  60                  65
aga ccc aac ccc tgt gcc tac aca cca cct tcg ctg aaa gct gtg cag     716
Arg Pro Asn Pro Cys Ala Tyr Thr Pro Pro Ser Leu Lys Ala Val Gln
         70                  75                  80
cgc att gct gag tct cac ctg cag tct atc agc aat ttg aat gag aac     764
Arg Ile Ala Glu Ser His Leu Gln Ser Ile Ser Asn Leu Asn Glu Asn
     85                  90                  95
cag gcc tca gag gag gag gat gag ctg ggg gag ctt cgg gag ctg ggt     812
Gln Ala Ser Glu Glu Glu Asp Glu Leu Gly Glu Leu Arg Glu Leu Gly
100                 105                 110                 115
tat cca aga gag gaa gat gag gag gaa gag gag gat gat gaa gaa gag     860
Tyr Pro Arg Glu Glu Asp Glu Glu Glu Glu Glu Asp Asp Glu Glu Glu
                120                 125                 130
gaa gaa gaa gag gac agc cag gct gaa gtc ctg aag gtc atc agg cag     908
Glu Glu Glu Glu Asp Ser Gln Ala Glu Val Leu Lys Val Ile Arg Gln
            135                 140                 145
tct gct ggg caa aag aca acc tgt ggc cag ggt ctg gaa ggg ccc tgg     956
Ser Ala Gly Gln Lys Thr Thr Cys Gly Gln Gly Leu Glu Gly Pro Trp
        150                 155                 160
gag cgc cca ccc cct ctg gat gag tcc gag aga gat gga ggc tct gag    1004
Glu Arg Pro Pro Pro Leu Asp Glu Ser Glu Arg Asp Gly Gly Ser Glu
    165                 170                 175
gac caa gtg gaa gac cca gca cta agt gag cct ggg gag gaa cct cag    1052
Asp Gln Val Glu Asp Pro Ala Leu Ser Glu Pro Gly Glu Glu Pro Gln
180                 185                 190                 195
cgc cct tcc ccc tct gag cct ggc aca tag gcacccagcc tgcatctccc      1102
Arg Pro Ser Pro Ser Glu Pro Gly Thr  ＊
                200
aggaggaagt ggaggggaca tcgctgttcc ccagaaaccc actctatcct caccctgttt  1162
tgtgctcttc ccctcgcctg ctagggctgc ggcttctgac ttctagaaga ctaaggctgg  1222
tctgtgtttg cttgtttgcc cacctttggc tgatacccag agaacctggg cacttgctgc  1282
ctgatgccca cccctgccag tcattcctcc attcacccag cgggaggtgg gatgtgagac  1342
agcccacatt ggaaaatcca gaaaaccggg aacagggatt tgcccttcac aattctactc  1402
cccagatcct ctcccctgga cacaggagac ccacagggca ggaccctaag atctggggaa  1462
aggaggtcct gagaaccttg aggtaccctt agatcctttt ctacccactt tcctatggag  1522
gattccaagt caccacttct ctcaccggct tctaccaggg tccaggacta aggcgttttt  1582
ctccatagcc tcaacatttt gggaatcttc ccttaatcac ccttgctcct cctgggtgcc  1642
tggaagatgg actggcagag acctctttgt tgcgttttgt gctttgatgc caggaatgcc  1702
gcctagttta tgtccccggt ggggcacaca gcggggggcg ccaggttttc cttgtccccc  1762
agctgctctg cccctttccc cttcttccct gactccaggc ctgaacccct cccgtgctgt  1822
aataaatctt tgtaaataa                                               1841
<210>76
<211>204
<212>PRT
<213>人
<400>76
Met Asp Pro Lys Asp Arg Lys Lys Ile Gln Phe Ser Val Pro Ala Pro
 1               5                  10                  15
Pro Ser Gln Leu Asp Pro Arg Gln Val Glu Met Ile Arg Arg Arg Arg
            20                  25                  30
Pro Thr Pro Ala Met Leu Phe Arg Leu Ser Glu His Ser Ser Pro Glu
        35                  40                  45
Glu Glu Ala Ser Pro His Gln Arg Ala Ser Gly Glu Gly His His Leu
    50                  55                  60
Lys Ser Lys Arg Pro Asn Pro Cys Ala Tyr Thr Pro Pro Ser Leu Lys
65                  70                  75                  80
Ala Val Gln Arg Ile Ala Glu Ser His Leu Gln Ser Ile Ser Asn Leu
                85                  90                  95
Asn Glu Asn Gln Ala Ser Glu Glu Glu Asp Glu Leu Gly Glu Leu Arg
            100                 105                 110
Glu Leu Gly Tyr Pro Arg Glu Glu Asp Glu Glu Glu Glu Glu Asp Asp
        115                 120                 125
Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Asp Ser Gln Ala Glu Val Leu Lys Val
    130                 135                 140
Ile Arg Gln Ser Ala Gly Gln Lys Thr Thr Cys Gly Gln Gly Leu Glu
145                 150                 155                 160
Gly Pro Trp Glu Arg Pro Pro Pro Leu Asp Glu Ser Glu Arg Asp Gly
                165                 170                 175
Gly Ser Glu Asp Gln Val Glu Asp Pro Ala Leu Ser Glu Pro Gly Glu
            180                 185                 190
Glu Pro Gln Arg Pro Ser Pro Ser Glu Pro Gly Thr
        195                 200
<210>77
<211>3745
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(124)...(2220)
<400>77
agcggcgcct taaatagcat ccagagccgg cgcggggcag ggagtgggct gcagtgacag   60
ccggcggcgg agcggccggt ccacggagga gaattcagct tagagaacta tcaacacagg  120
aca atg caa gcc cat gag ctg ttc cgg tat ttt cga atg cca gag ctg    168
    Met Gln Ala His Glu Leu Phe Arg Tyr Phe Arg Met Pro Glu Leu
     1               5                   10                  15
gtt gac ttc cga cag tac gtg cgt act ctt ccg acc aac acg ctt atg    216
Val Asp Phe Arg Gln Tyr Val Arg Thr Leu Pro Thr Asn Thr Leu Met
                 20                  25                  30
ggc ttc gga gct ttt gca gca ctc acc acc ttc tgg tac gcc acg aga    264
Gly Phe Gly Ala Phe Ala Ala Leu Thr Thr Phe Trp Tyr Ala Thr Arg
             35                  40                  45
ccc aaa ccc ctg aag ccg cca tgc gac ctc tcc atg cag tca gtg gaa    312
Pro Lys Pro Leu Lys Pro Pro Cys Asp Leu Ser Met Gln Ser Val Glu
         50                  55                  60
gtg gcg ggt agt ggt ggt gca cga aga tcc gca cta ctt gac agc gac    360
Val Ala Gly Ser Gly Gly Ala Arg Arg Ser Ala Leu Leu Asp Ser Asp
     65                  70                  75
gag ccc ttg gtg tat ttc tat gat gat gtc aca aca tta tac gaa ggt    408
Glu Pro Leu Val Tyr Phe Tyr Asp Asp Val Thr Thr Leu Tyr Glu Gly
 80                  85                  90                  95
ttc cag agg gga ata cag gtg tca aat aat ggc cct tgt tta ggc tct    456
Phe Gln Arg Gly Ile Gln Val Ser Asn Asn Gly Pro Cys Leu Gly Ser
                100                 105                 110
cgg aaa cca gac caa ccc tat gaa tgg ctt tca tat aaa cag gtt gca    504
Arg Lys Pro Asp Gln Pro Tyr Glu Trp Leu Ser Tyr Lys Gln Val Ala
            115                 120                 125
gaa ttg tcg gag tgc ata ggc tca gca ctg atc cag aag ggc ttc aag    552
Glu Leu Ser Glu Cys Ile Gly Ser Ala Leu Ile Gln Lys Gly Phe Lys
        130                 135                 140
act gcc cca gat cag ttc att ggc atc ttt gct caa aat aga cct gag    600
Thr Ala Pro Asp Gln Phe Ile Gly Ile Phe Ala Gln Asn Arg Pro Glu
    145                 150                 155
tgg gtg att att gaa caa gga tgc ttt gct tat tcg atg gtg atc gtt    648
Trp Val Ile Ile Glu Gln Gly Cys Phe AlaTyr Ser Met Val Ile Val
160                 165                 170                 175
cca ctt tat gat acc ctt gga aat gaa gcc atc acg tac ata gtc aac    696
Pro Leu Tyr Asp Thr Leu Gly Asn Glu Ala Ile Thr Tyr Ile Val Asn
                180                 185                 190
aaa gct gaa ctc tct ctg gtt ttt gtt gac aag cca gag aag gcc aaa    744
Lys Ala Glu Leu Ser Leu Val Phe Val Asp Lys Pro Glu Lys Ala Lys
            195                 200                 205
ctc tta tta gag ggt gta gaa aat aag tta ata cca ggc ctt aaa atc    792
Leu Leu Leu Glu Gly Val Glu Asn Lys Leu Ile Pro Gly Leu Lys Ile
        210                 215                 220
ata gtt gtc atg gat gcc tac ggc agt gaa ctg gtg gaa cga ggc cag    840
Ile Val Val Met Asp Ala Tyr Gly Ser Glu Leu Val Glu Arg Gly Gln
    225                 230                 235
agg tgt ggg gtg gaa gtc acc agc atg aag gcg atg gag gac ctg gga    888
Arg Cys Gly Val Glu Val Thr Ser Met Lys Ala Met Glu Asp Leu Gly
240                 245                 250                 255
aga gcc aac aga cgg aag ccc aag cct cca gca cct gaa gat ctt gca    936
Arg Ala Asn Arg Arg Lys Pro Lys Pro Pro Ala Pro Glu Asp Leu Ala
                260                 265                 270
gta att tgt ttc aca agt gga act aca ggc aac ccc aaa gga gca atg    984
Val Ile Cys Phe Thr Ser Gly Thr Thr Gly Asn Pro Lys Gly Ala Met
            275                 280                 285
gtc act cac cga aac ata gtg agc gat tgt tca gct ttt gtg aaa gca    1032
Val Thr His Arg Asn Ile Val Ser Asp Cys Ser Ala Phe Val Lys Ala
        290                 295                 300
aca gag aaa gca ctt ccc ttg agt gcc agt gac aca cac att tca tat    1080
Thr Glu Lys Ala Leu Pro Leu Ser Ala Ser Asp Thr His Ile Ser Tyr
    305                 310                 315
tta cca ctt gct cac att tat gaa cag tta ttg aag tgt gta atg ctg    1128
Leu Pro Leu Ala His Ile Tyr Glu Gln Leu Leu Lys Cys Val Met Leu
320                 325                 330                 335
tgt cat gga gct aaa atc gga ttt ttc caa gga gat atc agg ctg ctc    1176
Cys His Gly Ala Lys Ile Gly Phe Phe Gln Gly Asp Ile Arg Leu Leu
                340                 345                 350
atg gat gac ctc aag gtg ctt caa ccc act gtc ttc ccc gtg gtt cca    1224
Met Asp Asp Leu Lys Val Leu Gln Pro Thr Val Phe Pro Val Val Pro
            355                 360                 365
aga ctg ctg aac cgg atg ttt gac cga att ttc gga caa gca aac acc    1272
Arg Leu Leu Asn Arg Met Phe Asp Arg Ile Phe Gly Gln Ala Asn Thr
        370                 375                 380
acg ctg aag cga tgg ctc ttg gac ttt gcc tcc aag agg aaa gaa gca    1320
Thr Leu Lys Arg Trp Leu Leu Asp Phe Ala Ser Lys Arg Lys Glu Ala
    385                 390                 395
gag ctt cgc agc ggc atc atc aga aac aac agc ctg tgg gac cgg ctg    1368
Glu Leu Arg Ser Gly Ile Ile Arg Asn Asn Ser Leu Trp Asp Arg Leu
400                 405                 410                 415
atc ttc cac aaa gta cag tcg agc ctg ggc gga aga gtc cgg ctg atg    1416
Ile Phe His Lys Val Gln Ser Ser Leu Gly Gly Arg Val Arg Leu Met
                420                 425                 430
gtg aca gga gcc gcc ccg gtg tct gcc act gtg ctg acg ttc ctc aga    1464
Val Thr Gly Ala Ala Pro Val Ser Ala Thr Val Leu Thr Phe Leu Arg
            435                 440                 445
gca gcc ctg ggc tgt cag ttt tat gaa gga tac gga cag aca gag tgc    1512
Ala Ala Leu Gly Cys Gln Phe Tyr Glu Gly Tyr Gly Gln Thr Glu Cys
        450                 455                 460
act gcc ggg tgc tgc cta acc atg cct gga gac tgg acc gca ggc cat    1560
Thr Ala Gly Cys Cys Leu Thr Met Pro Gly Asp Trp Thr Ala Gly His
    465                 470                 475
gtt ggg gcc ccg atg ccg tgc aat ttg ata aaa ctt gtt gat gtg gaa    1608
Val Gly Ala Pro Met Pro Cys Asn Leu Ile Lys Leu Val Asp Val Glu
480                 485                 490                 495
gaa atg aat tac atg gct gcc gag ggc gag ggc gag gtg tgt gtg aaa    1656
Glu Met Asn Tyr Met Ala Ala Glu Gly Glu Gly Glu Val Cys Val Lys
                500                 505                 510
ggg cca aat gta ttt cag ggc tac ttg aag gac cca gcg aaa aca gca    1704
Gly Pro Asn Val Phe Gln Gly Tyr Leu Lys Asp Pro Ala Lys Thr Ala
            515                 520                 525
gaa gct ttg gac aaa gac ggc tgg tta cac aca ggg gac att gga aaa    1752
Glu Ala Leu Asp Lys Asp Gly Trp Leu His Thr Gly Asp Ile Gly Lys
        530                 535                 540
tgg tta cca aat ggc acc ttg aaa att atc gac cgg aaa aag cac ata    1800
Trp Leu Pro Asn Gly Thr Leu Lys Ile Ile Asp Arg Lys Lys His Ile
    545                 550                 555
ttt aag ctg gca caa gga gaa tac ata gcc cct gaa aag att gaa aat    1848
Phe Lys Leu Ala Gln Gly Glu Tyr Ile Ala Pro Glu Lys Ile Glu Asn
560                 565                 570                 575
atc tac atg cga agt gag cct gtt gct cag gtg ttt gtc cac gga gaa    1896
Ile Tyr Met Arg Ser Glu Pro Val Ala Gln Val Phe Val His Gly Glu
                580                 585                 590
agc ctg cag gca ttt ctc att gca att gtg gta cca gat gtt gag aca    1944
Ser Leu Gln Ala Phe Leu Ile Ala Ile Val Val Pro Asp Val Glu Thr
            595                 600                 605
tta tgt tcc tgg gcc caa aag aga gga ttt gaa ggg tcg ttt gag gaa    1992
Leu Cys Ser Trp Ala Gln Lys Arg Gly Phe Glu Gly Ser Phe Glu Glu
        610                 615                 620
ctg tgc aga aat aag gat gtc aaa aaa gct atc ctc gaa gat atg gtg    2040
Leu Cys Arg Asn Lys Asp Val Lys Lys Ala Ile Leu Glu Asp Met Val
    625                 630                 635
aga ctt ggg aag gat tct ggt ctg aaa cca ttt gaa cag gtc aaa ggc    2088
Arg Leu Gly Lys Asp Ser Gly Leu Lys Pro Phe Glu Gln Val Lys Gly
640                 645                 650                 655
atc aca ttg cac cct gaa tta ttt tct atc gac aat ggc ctt ctg act    2136
Ile Thr Leu His Pro Glu Leu Phe Ser Ile Asp Asn Gly Leu Leu Thr
                660                 665                 670
cca aca atg aag gcg aaa agg cca gag ctg cgg aac tat ttc agg tcg    2184
Pro Thr Met Lys Ala Lys Arg Pro Glu Leu Arg Asn Tyr Phe Arg Ser
            675                 680                 685
cag ata gat gac ctc tat tcc act atc aag gtt tag tgtgaagaag         2230
Gln Ile Asp Asp Leu Tyr Ser Thr Ile Lys Val  ＊
        690                 695
aaagctcaga ggaaatggca cagttccaca atctcttctc ctgctgatgg ccttcatgtt  2290
gttaattttg aatacagcaa gtgtagggaa ggaagcgttc gtgtttgact tgtccattcg  2350
gggttcttct cataggaatg ctagaggaaa cagaacaccg ccttacagtc acctcatgtt  2410
gcagaccatg tttatggtaa tacacacttt ccaaaatgag ccttaaaaat tgtaaagggg  2470
atactataaa tgtgctaagt tatttgagac ttcctcagtt taaaaagtgg gttttaaatc  2530
ttctgtctcc ctgcttttct aatcaagggg ttaggacttt gctatctctg agatgtctgc  2590
tacttgctgc aaattctgca gctgtctgct gctctaaaga gtacagtgca ctagagggaa  2650
gtgttccctt taaaaataag aacaactgtc ctggctggag aatctcacaa gcggaccaga  2710
gatcttttta aatccctgct actgtccctt ctcacaggca ttcacagaac ccttctgatt  2770
cgtaagggtt acgaaactca tgttcttctc cagtcccctg tggtttctgt tggagcataa  2830
ggtttccagt aagcgggagg gcagatccaa ctcagaacca tgcagataag gagcctctgg  2890
caaatgggtg ctcatcagaa cgcgtggatt ctctttcatg gcagaatgct cttggactcg  2950
gttctccagg cctgattccc cgactccatc ctttttcagg ggttatttaa aaatctgcct  3010
tagattctat agtgaagaca agcatttcaa gaaagagtta cctggatcag ccatgctcag  3070
ctgtgacgcc tgaataactg tctactttat cttcactgaa ccactcactc tgtgtaaagg  3130
ccaacagatt tttaatgtgg ttttcatatc aaaagatcat gttgggatta acttgccttt  3190
ttccccaaaa aataaactct caggcaagca tttctttaaa gctattaagg gagtatatac  3250
ttgagtactt attgaaatgg acagtaataa gcaaatgttc ttataatgct acctgatttc 3310
tatgaaatgt gtttgacaag ccaaaattct aggatgtaga aatctggaaa gttcatttcc 3370
tgggattcac ttctccaggg attttttaaa gttaatttgg gaaattaaca gcagttcact 3430
ttattgtgag tctttgccac atttgactga attgagctgt catttgtaca tttaaagcag 3490
ctgttttggg gtctgtgaga gtacatgtat tatatacaag cacaacaggg cttgcactaa 3550
agaattgtca ttgtaataac actacttggt agcctaactt catatatgta ttcttaattg 3610
cacaaaaagt caataatttg tcaccttggg gttttgaatg tttgctttaa gtgttggcta 3670
tttctatgtt ttataaacca aaacaaaatt tccaaaaaca atgaaggaaa ccaaaataaa 3730
tatttctgca tttcg                                                  3745
<210>78
<211>698
<212>PRT
<213>人
<400>78
Met Gln Ala His Glu Leu Phe Arg Tyr Phe Arg Met Pro Glu Leu Val
 1               5                  10                  15
Asp Phe Arg Gln Tyr Val Arg Thr Leu Pro Thr Asn Thr Leu Met Gly
            20                  25                  30
Phe Gly Ala Phe Ala Ala Leu Thr Thr Phe Trp Tyr Ala Thr Arg Pro
        35                  40                  45
Lys Pro Leu Lys Pro Pro Cys Asp Leu Ser Met Gln Ser Val Glu Val
    50                  55                  60
Ala Gly Ser Gly Gly Ala Arg Arg Ser Ala Leu Leu Asp Ser Asp Glu
65                  70                  75                  80
Pro Leu Val Tyr Phe Tyr Asp Asp Val Thr Thr Leu Tyr Glu Gly Phe
                85                  90                  95
Gln Arg Gly Ile Gln Val Ser Asn Asn Gly Pro Cys Leu Gly Ser Arg
            100                 105                 110
Lys Pro Asp Gln Pro Tyr Glu Trp Leu Ser Tyr Lys Gln Val Ala Glu
        115                 120                 125
Leu Ser Glu Cys Ile Gly Ser Ala Leu Ile Gln Lys Gly Phe Lys Thr
    130                 135                 140
Ala Pro Asp Gln Phe Ile Gly Ile Phe Ala Gln Asn Arg Pro Glu Trp
145                 150                 155                 160
Val Ile Ile Glu Gln Gly Cys Phe Ala Tyr Ser Met Val Ile Val Pro
                165                 170                 175
Leu Tyr Asp Thr Leu Gly Asn Glu Ala Ile Thr Tyr Ile Val Asn Lys
            180                 185                 190
Ala Glu Leu Ser Leu Val Phe Val Asp Lys Pro Glu Lys Ala Lys Leu
        195                 200                 205
Leu Leu Glu Gly Val Glu Asn Lys Leu Ile Pro Gly Leu LysIle Ile
    210                 215                 220
Val Val Met Asp Ala Tyr Gly Ser Glu Leu Val Glu Arg Gly Gln Arg
225                 230                 235                 240
Cys Gly Val Glu Val Thr Ser Met Lys Ala Met Glu Asp Leu Gly Arg
                245                 250                 255
Ala Asn Arg Arg Lys Pro Lys Pro Pro Ala Pro Glu Asp Leu Ala Val
            260                 265                 270
Ile Cys Phe Thr Ser Gly Thr Thr Gly Asn Pro Lys Gly Ala Met Val
        275                 280                 285
Thr His Arg Asn Ile Val Ser Asp Cys Ser Ala Phe Val Lys Ala Thr
    290                 295                 300
Glu Lys Ala Leu Pro Leu Ser Ala Ser Asp Thr His Ile Ser Tyr Leu
305                 310                 315                 320
Pro Leu Ala His Ile Tyr Glu Gln Leu Leu Lys Cys Val Met Leu Cys
                325                 330                 335
His Gly Ala Lys Ile Gly Phe Phe Gln Gly Asp Ile Arg Leu Leu Met
            340                 345                 350
Asp Asp Leu Lys Val Leu Gln Pro Thr Val Phe Pro Val Val Pro Arg
        355                 360                 365
Leu Leu Asn Arg Met Phe Asp Arg Ile Phe Gly Gln Ala Asn Thr Thr
    370                 375                 380
Leu Lys Arg Trp Leu Leu Asp Phe Ala Ser Lys Arg Lys Glu Ala Glu
385                 390                 395                 400
Leu Arg Ser Gly Ile Ile Arg Asn Asn Ser Leu Trp Asp Arg Leu Ile
                405                 410                 415
Phe His Lys Val Gln Ser Ser Leu Gly Gly Arg Val Arg Leu Met Val
            420                 425                 430
Thr Gly Ala Ala Pro Val Ser Ala Thr Val Leu Thr Phe Leu Arg Ala
        435                 440                 445
Ala Leu Gly Cys Gln Phe Tyr Glu Gly Tyr Gly Gln Thr Glu Cys Thr
    450                 455                 460
Ala Gly Cys Cys Leu Thr Met Pro Gly Asp Trp Thr Ala Gly His Val
465                 470                 475                 480
Gly Ala Pro Met Pro Cys Asn Leu Ile Lys Leu Val Asp Val Glu Glu
                485                 490                 495
Met Asn Tyr Met Ala Ala Glu Gly Glu Gly Glu Val Cys Val Lys Gly
            500                 505                 510
Pro Asn Val Phe Gln Gly Tyr Leu Lys Asp Pro Ala Lys Thr Ala Glu
        515                 520                 525
Ala Leu Asp Lys Asp Gly Trp Leu His Thr Gly Asp Ile Gly Lys Trp
    530                 535                 540
Leu Pro Asn Gly Thr Leu Lys Ile Ile Asp Arg Lys Lys His Ile Phe
545                 550                 555                 560
Lys Leu Ala Gln Gly Glu Tyr Ile Ala Pro Glu Lys Ile Glu Asn Ile
                565                 570                 575
Tyr Met Arg Ser Glu Pro Val Ala Gln Val Phe Val His Gly Glu Ser
            580                 585                 590
Leu Gln Ala Phe Leu Ile Ala Ile Val Val Pro Asp Val Glu Thr Leu
        595                 600                 605
Cys Ser Trp Ala Gln Lys Arg Gly Phe Glu Gly Ser Phe Glu Glu Leu
    610                 615                 620
Cys Arg Asn Lys Asp Val Lys Lys Ala Ile Leu Glu Asp Met Val Arg
625                 630                 635                 640
Leu Gly Lys Asp Ser Gly Leu Lys Pro Phe Glu Gln Val Lys Gly Ile
                645                 650                 655
Thr Leu His Pro Glu Leu Phe Ser Ile Asp Asn Gly Leu Leu Thr Pro
            660                 665                 670
Thr Net Lys Ala Lys Arg Pro Glu Leu Arg Asn Tyr Phe Arg Ser Gln
        675                 680                 685
Ile Asp Asp Leu Tyr Ser Thr Ile Lys Val
    690                 695
<210>79
<211>3809
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(188)...(2284)
<400>79
agcggatcgt ggctcagccg cggcggtggc gggggcgcaa ccagcgggcc gaggcggcgg   60
cgccagcggc gccttaaata gcatccagag ccggcgcggg gcagggagtg ggctgcagtg  120
acagccggcg gcggagcggc cggtccacgg aggagaattc agcttagaga actatcaaca  180
caggaca atg caa gcc cat gag ctg ttc cgg tat ttt cga atg cca gag    229
        Met Gln Ala His Glu Leu Phe Arg Tyr Phe Arg Met Pro Glu
         1               5                   10
ctg gtt gac ttc cga cag tac gtg cgt act ctt ccg acc aac acg ctt    277
Leu Val Asp Phe Arg Gln Tyr Val Arg Thr Leu Pro Thr Asn Thr Leu
 15                  20                  25                  30
atg ggc ttc gga gct ttt gca gca ctc acc acc ttc tgg tac gcc acg    325
Met Gly Phe Gly Ala Phe Ala Ala Leu Thr Thr Phe Trp Tyr Ala Thr
                 35                  40                  45
aga ccc aaa ccc ctg aag ccg cca tgc gac ctc tcc atg cag tca gtg    373
Arg Pro Lys Pro Leu Lys Pro Pro Cys Asp Leu Ser Met Gln Ser Val
             50                  55                  60
gaa gtg gcg ggt agt ggt ggt gca cga aga tcc gca cta ctt gac agc    421
Glu Val Ala Gly Ser Gly Gly Ala Arg Arg Ser Ala Leu Leu Asp Ser
         65                  70                  75
gac gag ccc ttg gtg tat ttc tat gat gat gtc aca aca tta tac gaa    469
Asp Glu Pro Leu Val Tyr Phe Tyr Asp Asp Val Thr Thr Leu Tyr Glu
     80                  85                  90
ggt ttc cag agg gga ata cag gtg tca aat aat ggc cct tgt tta ggc    517
Gly Phe Gln Arg Gly Ile Gln Val Ser Asn Asn Gly Pro Cys Leu Gly
 95                 100                 105                 110
tct cgg aaa cca gac caa ccc tat gaa tgg ctt tca tat aaa cag gtt    565
Ser Arg Lys Pro Asp Gln Pro Tyr Glu Trp Leu Ser Tyr Lys Gln Val
                115                 120                 125
gca gaa ttg tcg gag tgc ata ggc tca gca ctg atc cag aag ggc ttc    613
Ala Glu Leu Ser Glu Cys Ile Gly Ser Ala Leu Ile Gln Lys Gly Phe
            130                 135                 140
aag act gcc cca gat cag ttc att ggc atc ttt gct caa aat aga cct    661
Lys Thr Ala Pro Asp Gln Phe Ile Gly Ile Phe Ala Gln Asn Arg Pro
        145                 150                 155
gag tgg gtg att att gaa caa gga tgc ttt gct tat tcg atg gtg atc    709
Glu Trp Val Ile Ile Glu Gln Gly Cys Phe Ala Tyr Ser Met Val Ile
    160                 165                 170
gtt cca ctt tat gat acc ctt gga aat gaa gcc atc acg tac ata gtc    757
Val Pro Leu Tyr Asp Thr Leu Gly Asn Glu Ala Ile Thr Tyr Ile Val
175                 180                 185                 190
aac aaa gct gaa ctc tct ctg gtt ttt gtt gac aag cca gag aag gcc    805
Asn Lys Ala Glu Leu Ser Leu Val Phe Val Asp Lys Pro Glu Lys Ala
                195                 200                 205
aaa ctc tta tta gag ggt gta gaa aat aag tta ata cca ggc ctt aaa    853
Lys Leu Leu Leu Glu Gly Val Glu Asn Lys Leu Ile Pro Gly Leu Lys
            210                 215                 220
atc ata gtt gtc atg gat gcc tac ggc agt gaa ctg gtg gaa cga ggc     901
Ile Ile Val Val Met Asp Ala Tyr Gly Ser Glu Leu Val Glu Arg Gly
        225                 230                 235
cag agg tgt ggg gtg gaa gtc acc agc atg aag gcg atg gag gac ctg     949
Gln Arg Cys Gly Val Glu Val Thr Ser Met Lys Ala Met Glu Asp Leu
    240                 245                 250
gga aga gcc aac aga cgg aag ccc aag cct cca gca cct gaa gat ctt     997
Gly Arg Ala Asn Arg Arg Lys Pro Lys Pro Pro Ala Pro Glu Asp Leu
255                 260                 265                 270
gca gta att tgt ttc aca agt gga act aca ggc aac ccc aaa gga gca    1045
Ala Val Ile Cys Phe Thr Ser Gly Thr Thr Gly Asn Pro Lys Gly Ala
                275                 280                 285
atg gtc act cac cga aac ata gtg agc gat tgt tca gct ttt gtg aaa    1093
Met Val Thr His Arg Asn Ile Val Ser Asp Cys Ser Ala Phe Val Lys
            290                 295                 300
gca aca gag aat aca gtc aat cct tgc cca gat gat act ttg ata tct    1141
Ala Thr Glu Asn Thr Val Asn Pro Cys Pro Asp Asp Thr Leu Ile Ser
        305                 310                 315
ttc ttg cct ctc gcc cat atg ttt gag aga gtt gta gag tgt gta atg    1189
Phe Leu Pro Leu Ala His Met Phe Glu Arg Val Val Glu Cys Val Met
    320                 325                 330
ctg tgt cat gga gct aaa atc gga ttt ttc caa gga gat atc agg ctg    1237
Leu Cys His Gly Ala Lys Ile Gly Phe Phe Gln Gly Asp Ile Arg Leu
335                 340                 345                 350
ctc atg gat gac ctc aag gtg ctt caa ccc act gtc ttc ccc gtg gtt    1285
Leu Met Asp Asp Leu Lys Val Leu Gln Pro Thr Val Phe Pro Val Val
                355                 360                 365
cca aga ctg ctg aac cgg atg ttt gac cga att ttc gga caa gca aac    1333
Pro Arg Leu Leu Asn Arg MetPhe Asp Arg Ile Phe Gly Gln Ala Asn
            370                 375                 380
acc acg ctg aag cga tgg ctc ttg gac ttt gcc tcc aag agg aaa gaa    1381
Thr Thr Leu Lys Arg Trp Leu Leu Asp Phe Ala Ser Lys Arg Lys Glu
        385                 390                 395
gca gag ctt cgc agc ggc atc atc aga aac aac agc ctg tgg gac cgg    1429
Ala Glu Leu Arg Ser Gly Ile Ile Arg Asn Asn Ser Leu Trp Asp Arg
    400                 405                 410
ctg atc ttc cac aaa gta cag tcg agc ctg ggc gga aga gtc cgg ctg    1477
Leu Ile Phe His Lys Val Gln Ser Ser Leu Gly Gly Arg Val Arg Leu
415                 420                 425                 430
atg gtg aca gga gcc gcc ccg gtg tct gcc act gtg ctg acg ttc ctc    1525
Met Val Thr Gly Ala Ala Pro Val Ser Ala Thr Val Leu Thr Phe Leu
                435                 440                 445
aga gca gcc ctg ggc tgt cag ttt tat gaa gga tac gga cag aca gag    1573
Arg Ala Ala Leu Gly Cys Gln Phe Tyr Glu Gly Tyr Gly Gln Thr Glu
            450                 455                 460
tgc act gcc ggg tgc tgc cta acc atg cct gga gac tgg acc gca ggc    1621
Cys Thr Ala Gly Cys Cys Leu Thr Met Pro Gly Asp Trp Thr Ala Gly
        465                 470                 475
cat gtt ggg gcc ccg atg ccg tgc aat ttg ata aaa ctt gtt gat gtg    1669
His Val Gly Ala Pro Met Pro Cys Asn Leu Ile Lys Leu Val Asp Val
    480                 485                 490
gaa gaa atg aat tac atg gct gcc gag ggc gag ggc gag gtg tgt gtg    1717
Glu Glu Met Asn Tyr Met Ala Ala Glu Gly Glu Gly Glu Val Cys Val
495                 500                 505                 510
aaa ggg cca aat gta ttt cag ggc tac ttg aag gac cca gcg aaa aca    1765
Lys Gly Pro Asn Val Phe Gln Gly Tyr Leu Lys Asp Pro Ala Lys Thr
                515                 520                 525
gca gaa gct ttg gac aaa gac ggc tgg tta cac aca ggg gac att gga    1813
Ala Glu Ala Leu Asp Lys Asp Gly Trp Leu His Thr Gly Asp Ile Gly
            530                 535                 540
aaa tgg tta cca aat ggc acc ttg aaa att atc gac cgg aaa aag cac    1861
Lys Trp Leu Pro Asn Gly Thr Leu Lys Ile Ile Asp Arg Lys Lys His
        545                 550                 555
ata ttt aag ctg gca caa gga gaa tac ata gcc cct gaa aag att gaa    1909
Ile Phe Lys Leu Ala Gln Gly Glu Tyr Ile Ala Pro Glu Lys Ile Glu
    560                 565                 570
aat atc tac atg cga agt gag cct gtt gct cag gtg ttt gtc cac gga    1957
Asn Ile Tyr Met Arg Ser Glu Pro Val Ala Gln Val Phe Val His Gly
575                 580                 585                 590
gaa agc ctg cag gca ttt ctc att gca att gtg gta cca gat gtt gag    2005
Glu Ser Leu Gln Ala Phe Leu Ile Ala Ile Val Val Pro Asp Val Glu
                595                 600                 605
aca tta tgt tcc tgg gcc caa aag aga gga ttt gaa ggg tcg ttt gag    2053
Thr Leu Cys Ser Trp Ala Gln Lys Arg Gly Phe Glu Gly Ser Phe Glu
            610                 615                 620
gaa ctg tgc aga aat aag gat gtc aaa aaa gct atc ctc gaa gat atg    2101
Glu Leu Cys Arg Asn Lys Asp Val Lys Lys Ala Ile Leu Glu Asp Met
        625                 630                 635
gtg aga ctt ggg aag gat tct ggt ctg aaa cca ttt gaa cag gtc aaa    2149
Val Arg Leu Gly Lys Asp Ser Gly Leu Lys Pro Phe Glu Gln Val Lys
    640                 645                 650
ggc atc aca ttg cac cct gaa tta ttt tct atc gac aat ggc ctt ctg    2197
Gly Ile Thr Leu His Pro Glu Leu Phe Ser Ile Asp Asn Gly Leu Leu
655                 660                 665                 670
act cca aca atg aag gcg aaa agg cca gag ctg cgg aac tat ttc agg    2245
Thr Pro Thr Met Lys Ala Lys Arg Pro Glu Leu Arg Asn Tyr Phe Arg
                675                 680                 685
tcg cag ata gat gac ctc tat tcc act atc aag gtt tag tgtgaagaag     2294
Ser Gln Ile Asp Asp Leu Tyr Ser Thr Ile Lys Val  ＊
            690                 695
aaagctcaga ggaaatggca cagttccaca atctcttctc ctgctgatgg ccttcatgtt 2354
gttaattttg aatacagcaa gtgtagggaa ggaagcgttc gtgtttgact tgtccattcg 2414
gggttcttct cataggaatg ctagaggaaa cagaacaccg ccttacagtc acctcatgtt 2474
gcagaccatg tttatggtaa tacacacttt ccaaaatgag ccttaaaaat tgtaaagggg 2534
atactataaa tgtgctaagt tatttgagac ttcctcagtt taaaaagtgg gttttaaatc 2594
ttctgtctcc ctgcttttct aatcaagggg ttaggacttt gctatctctg agatgtctgc 2654
tacttgctgc aaattctgca gctgtctgct gctctaaaga gtacagtgca ctagagggaa 2714
gtgttccctt taaaaataag aacaactgtc ctggctggag aatctcacaa gcggaccaga 2774
gatcttttta aatccctgct actgtccctt ctcacaggca ttcacagaac ccttctgatt 2834
cgtaagggtt acgaaactca tgttcttctc cagtcccctg tggtttctgt tggagcataa 2894
ggtttccagt aagcgggagg gcagatccaa ctcagaacca tgcagataag gagcctctgg 2954
caaatgggtg ctcatcagaa c9cgtggatt ctctttcatg gcagaatgct cttggactcg 3014
gttctccagg cctgattccc cgactccatc ctttttcagg ggttatttaa aaatctgcct 3074
tagattctat agtgaagaca agcatttcaa gaaagagtta cctggatcag ccatgctcag 3134
ctgtgacgcc tgaataactg tctactttat cttcactgaa ccactcactc tgtgtaaagg 3194
ccaacagatt tttaatgtgg ttttcatatc aaaagatcat gttgggatta acttgccttt 3254
ttccccaaaa aataaactct caggcaagca tttctttaaa gctattaagg gagtatatac 3314
ttgagtactt attgaaatgg acagtaataa gcaaatgttcttataatgc t acctgatttc 3374
tatgaaatgt gtttgacaag ccaaaattct aggatgtaga aatctggaaa gttcatttcc 3434
tgggattcac ttctccaggg attttttaaa gttaatttgg gaaattaaca gcagttcact 3494
ttattgtgag tctttgccac atttgactga attgagctgt catttgtaca tttaaagcag 3554
ctgttttggg gtctgtgaga gtacatgtat tatatacaag cacaacaggg cttgcactaa 3614
agaattgtca ttgtaataac actacttggt agcctaactt catatatgta ttcttaattg 3674
cacaaaaagt caataatttg tcaccttggg gttttgaatg tttgctttaa gtgttggcta 3734
tttctatgtt ttataaacca aaacaaaatt tccaaaaaca atgaaggaaa ccaaaataaa 3794
tatttctgca tttcg                                                  3809
<210>80
<211>698
<212>PRT
<213>人
<400>80
Met Gln Ala His Glu Leu Phe Arg Tyr Phe Arg Met Pro Glu Leu Val
 1               5                  10                  15
Asp Phe Arg Gln Tyr Val Arg Thr Leu Pro Thr Asn Thr Leu Met Gly
            20                  25                  30
Phe Gly Ala Phe Ala Ala Leu Thr Thr Phe Trp Tyr Ala Thr Arg Pro
        35                  40                  45
Lys Pro Leu Lys Pro Pro Cys Asp Leu Ser Met Gln Ser Val Glu Val
    50                  55                  60
Ala Gly Ser Gly Gly Ala Arg Arg Ser Ala Leu Leu Asp Ser Asp Glu
65                  70                  75                  80
Pro Leu Val Tyr Phe Tyr Asp Asp Val Thr Thr Leu Tyr Glu Gly Phe
                85                  90                  95
Gln Arg Gly Ile Gln Val Ser Asn Asn Gly Pro Cys Leu Gly Ser Arg
            100                 105                 110
Lys Pro Asp Gln Pro Tyr Glu Trp Leu Ser Tyr Lys Gln Val Ala Glu
        115                 120                 125
Leu Ser Glu Cys Ile Gly Ser Ala Leu Ile Gln Lys Gly Phe Lys Thr
    130                 135                 140
Ala Pro Asp Gln Phe Ile Gly Ile Phe Ala Gln Asn Arg Pro Glu Trp
145                 150                 155                 160
Val Ile Ile Glu Gln Gly Cys Phe Ala Tyr Ser Met Val Ile Val Pro
                165                 170                 175
Leu Tyr Asp Thr Leu Gly Asn Glu Ala Ile Thr Tyr Ile Val Asn Lys
            180                 185                 190
Ala Glu Leu Ser Leu Val Phe Val Asp Lys Pro Glu Lys Ala Lys Leu
        195                 200                 205
Leu Leu Glu Gly Val Glu Asn Lys Leu Ile Pro Gly Leu Lys Ile Ile
    210                 215                 220
Val Val Met Asp Ala Tyr Gly Ser Glu Leu Val Glu Arg Gly Gln Arg
225                 230                 235                 240
Cys Gly Val Glu Val Thr Ser Met Lys Ala Met Glu Asp Leu Gly Arg
                245                 250                 255
Ala Asn Arg Arg Lys Pro Lys Pro Pro Ala Pro Glu Asp Leu Ala Val
            260                 265                 270
Ile Cys Phe Thr Ser Gly Thr Thr Gly Asn Pro Lys Gly Ala Met Val
        275                 280                 285
Thr His Arg Asn Ile Val Ser Asp Cys Ser Ala Phe Val Lys Ala Thr
    290                 295                 300
Glu Asn Thr Val Asn Pro Cys Pro Asp Asp Thr Leu Ile Ser Phe Leu
305                 310                 315                 320
Pro Leu Ala His Met Phe Glu Arg Val Val Glu Cys Val Met Leu Cys
                325                 330                 335
His Gly Ala Lys Ile Gly Phe Phe Gln Gly Asp Ile Arg Leu Leu Met
            340                 345                 350
Asp Asp Leu Lys Val Leu Gln Pro Thr Val Phe Pro Val Val Pro Arg
        355                 360                 365
Leu Leu Asn Arg Met Phe Asp Arg Ile Phe Gly Gln Ala Asn Thr Thr
    370                 375                 380
Leu Lys Arg Trp Leu Leu Asp Phe Ala Ser Lys Arg Lys Glu Ala Glu
385                 390                 395                 400
Leu Arg Ser Gly Ile Ile Arg Asn Asn Ser Leu Trp Asp Arg Leu Ile
                405                 410                 415
Phe His Lys Val Gln Ser Ser Leu Gly Gly Arg Val Arg Leu Met Val
            420                 425                 430
Thr Gly Ala Ala Pro Val Ser Ala Thr Val Leu Thr Phe Leu Arg Ala
        435                 440                 445
Ala Leu Gly Cys Gln Phe Tyr Glu Gly Tyr Gly Gln Thr Glu Cys Thr
    450                 455                 460
Ala Gly Cys Cys Leu Thr Met Pro Gly Asp Trp Thr Ala Gly His Val
465                 470                 475                 480
Gly Ala Pro Met Pro Cys Asn Leu Ile Lys Leu Val Asp Val Glu Glu
                485                 490                 495
Met Asn Tyr Met Ala Ala Glu Gly Glu Gly Glu Val Cys Val Lys Gly
            500                 505                 510
Pro Asn Val Phe Gln GlyTyr Leu Lys Asp Pro Ala Lys Thr Ala Glu
        515                 520                 525
Ala Leu Asp Lys Asp Gly Trp Leu His Thr Gly Asp Ile Gly Lys Trp
    530                 535                 540
Leu Pro Asn Gly Thr Leu Lys Ile Ile Asp Arg Lys Lys His Ile Phe
545                 550                 555                 560
Lys Leu Ala Gln Gly Glu Tyr Ile Ala Pro Glu Lys Ile Glu Asn Ile
                565                 570                 575
Tyr Met Arg Ser Glu Pro Val Ala Gln Val Phe Val His Gly Glu Ser
            580                 585                 590
Leu Gln Ala Phe Leu Ile Ala Ile Val Val Pro Asp Val Glu Thr Leu
        595                 600                 605
Cys Ser Trp Ala Gln Lys Arg Gly Phe Glu Gly Ser Phe Glu Glu Leu
    610                 615                 620
Cys Arg Asn Lys Asp Val Lys Lys Ala Ile Leu Glu Asp Met Val Arg
625                 630                 635                 640
Leu Gly Lys Asp Ser Gly Leu Lys Pro Phe Glu Gln Val Lys Gly Ile
                645                 650                 655
Thr Leu His Pro Glu Leu Phe Ser Ile Asp Asn Gly Leu Leu Thr Pro
            660                 665                 670
Thr Met Lys Ala Lys Arg Pro Glu Leu Arg Asn Tyr Phe Arg Ser Gln
        675                 680                 685
Ile Asp Asp Leu Tyr Ser Thr Ile Lys Val
    690                 695
<210>81
<211>737
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(30)...(662)
<400>81
ggagtttcgc cgccgcagtc ttcgccacc atg ccg ccc tac acc gtg gtc tat     53
                                Met Pro Pro Tyr Thr Val Val Tyr
                                 1               5
ttc cca gtt cga ggc cgc tgc gcg gcc ctg cgc atg ctg ctg gca gat    101
Phe Pro Val Arg Gly Arg Cys Ala Ala Leu Arg Met Leu Leu Ala Asp
     10                  15                  20
cag ggc cag agc tgg aag gag gag gtg gtg acc gtg gag acg tgg cag    149
Gln Gly Gln Ser Trp Lys Glu Glu Val Val Thr Val Glu Thr Trp Gln
 25                  30                  35                  40
gag ggc tca ctc aaa gcc tcc tgc cta tac ggg cag ctc ccc aag ttc    197
Glu Gly Ser Leu Lys Ala Ser Cys Leu Tyr Gly Gln Leu Pro Lys Phe
                 45                  50                  55
cag gac gga gac ctc acc ctg tac cag tcc aat acc atc ctg cgt cac    245
Gln Asp Gly Asp Leu Thr Leu Tyr Gln Ser Asn Thr Ile Leu Arg His
             60                  65                  70
ctg ggc cgc acc ctt ggg ctc tat ggg aag gac cag cag gag gca gcc    293
Leu Gly Arg Thr Leu Gly Leu Tyr Gly Lys Asp Gln Gln Glu Ala Ala
         75                  80                  85
ctg gtg gac atg gtg aat gac ggc gtg gag gac ctc cgc tgc aaa tac    341
Leu Val Asp Met Val Asn Asp Gly Val Glu Asp Leu Arg Cys Lys Tyr
     90                  95                 100
atc tcc ctc atc tac acc aac tat gag gcg ggc aag gat gac tat gtg    389
Ile Ser Leu Ile Tyr Thr Asn Tyr Glu Ala Gly Lys Asp Asp Tyr Val
105                 110                 115                 120
aag gca ctg ccc ggg caa ctg aag cct ttt gag acc ctg ctg tcc cag    437
Lys Ala Leu Pro Gly Gln Leu Lys Pro Phe Glu Thr Leu Leu Ser Gln
                125                 130                 135
aac cag gga ggc aag acc ttc att gtg gga gac cag atc tcc ttc gct    485
Asn Gln Gly Gly Lys Thr Phe Ile Val Gly Asp Gln Ile Ser Phe Ala
            140                 145                 150
gac tac aac ctg ctg gac ttg ctg ctg atc cat gag gtc cta gcc cct    533
Asp Tyr Asn Leu Leu Asp Leu Leu Leu Ile His Glu Val Leu Ala Pro
        155                 160                 165
ggc tgc ctg gat gcg ttc ccc ctg ctc tca gca tat gtg ggg cgc ctc    581
Gly Cys Leu Asp Ala Phe Pro Leu Leu Ser Ala Tyr Val Gly Arg Leu
    170                 175                 180
agc gcc cgg ccc aag ctc aag gcc ttc ctg gcc tcc cct gag tac gtg    629
Ser Ala Arg Pro Lys Leu Lys Ala Phe Leu Ala Ser Pro Glu Tyr Val
185                 190                 195                 200
aac ctc ccc atc aat ggc aac ggg aaa cag tga gggttggggg gactctgagc 682
Asn Leu Pro Ile Asn Gly Asn Gly Lys Gln  ＊
                205                 210
gggaggcaga gtttgccttc ctttctccag gaccaataaa atttctaaga gagct      737
<210>82
<211>210
<212>PRT
<213>人
<400>82
Met Pro Pro Tyr Thr Val Val Tyr Phe Pro Val Arg Gly Arg Cys Ala
 1               5                  10                  15
Ala Leu Arg Met Leu Leu Ala Asp Gln Gly Gln Ser Trp Lys Glu Glu
            20                  25                  30
Val Val Thr Val Glu Thr Trp Gln Glu Gly Ser Leu Lys Ala Ser Cys
        35                  40                  45
Leu Tyr Gly Gln Leu Pro Lys Phe Gln Asp Gly Asp Leu Thr Leu Tyr
    50                  55                  60
Gln Ser Asn Thr Ile Leu Arg His Leu Gly Arg Thr Leu Gly Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Gly Lys Asp Gln Gln Glu Ala Ala Leu Val Asp Met Val Asn Asp Gly
                85                  90                  95
Val Glu Asp Leu Arg Cys Lys Tyr Ile Ser Leu Ile Tyr Thr Asn Tyr
            100                 105                 110
Glu Ala Gly Lys Asp Asp Tyr Val Lys Ala Leu Pro Gly Gln Leu Lys
        115                 120                 125
Pro Phe Glu Thr Leu Leu Ser Gln Asn Gln Gly Gly Lys Thr Phe Ile
    130                 135                 140
Val Gly Asp Gln Ile Ser Phe Ala Asp Tyr Asn Leu Leu Asp Leu Leu
145                 150                 155                 160
Leu Ile His Glu Val Leu Ala Pro Gly Cys Leu Asp Ala Phe Pro Leu
                165                 170                 175
Leu Ser Ala Tyr Val Gly Arg Leu Ser Ala Arg Pro Lys Leu Lys Ala
            180                 185                 190
Phe Leu Ala Ser Pro Glu Tyr Val Asn Leu Pro Ile Asn Gly Asn Gly
        195                 200                 205
Lys Gln
    210
<210>83
<211>704
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(104)...(568)
<400>83
tgcagcggtg gtcggctgtt gggtgtggag tttcccagcg cccctcgggt ccgacccttt   60
gagcgttctg ctccggcgcc agcctacctc gctcctcggc gcc atg acc aca acc    115
                                                Met Thr Thr Thr
                                                 1
acc acc ttc aag gga gtc gac ccc aac agc agg aat agc tcc cga gtt    163
Thr Thr Phe Lys Gly Val Asp Pro Asn Ser Arg Asn Ser Ser Arg Val
 5                   10                  15                  20
ttg cgg cct cca ggt ggt gga tcc aat ttt tca tta ggt ttt gat gaa    211
Leu Arg Pro Pro Gly Gly Gly Ser Asn Phe Ser Leu Gly Phe Asp Glu
                 25                  30                  35
cca aca gaa caa cct gtg agg aag aac aaa atg gcc tct aat atc ttt    259
Pro Thr Glu Gln Pro Val Arg Lys Asn Lys Met Ala Ser Asn Ile Phe
             40                  45                  50
ggg aca cct gaa gaa aat caa gct tct tgg gcc aag tca gca ggt gcc    307
Gly Thr Pro Glu Glu Asn Gln Ala Ser Trp Ala Lys Ser Ala Gly Ala
         55                  60                  65
aag tct agt ggt ggc agg gaa gac ttg gag tca tct gga ctg cag aga    355
Lys Ser Ser Gly Gly Arg Glu Asp Leu Glu Ser Ser Gly Leu Gln Arg
     70                  75                  80
agg aac tcc tct gaa gca agc tcc gga gac ttc tta gat ctg aag gga    403
Arg Asn Ser Ser Glu Ala Ser Ser Gly Asp Phe Leu Asp Leu Lys Gly
 85                  90                  95                 100
gaa ggt gat att cat gaa aat gtg gac aca gac ttg cca ggc agc ctg    451
Glu Gly Asp Ile His Glu Asn Val Asp Thr Asp Leu Pro Gly Ser Leu
                105                 110                 115
ggg cag agt gaa gag aag ccc gtg cct gct gcg cct gtg ccc agc ccg    499
Gly Gln Ser Glu Glu Lys Pro Val Pro Ala Ala Pro Val Pro Ser Pro
            120                 125                 130
gtg gcc ccg gcc cca gtg cca tcc aga aga aat ccc cct ggc ggc aag    547
Val Ala Pro Ala Pro Val Pro Ser Arg Arg Asn Pro Pro Gly Gly Lys
        135                 140                 145
tcc agc ctc gtc ttg ggt tag ctctgactgt cctgaacgct gtcgttctgt       598
Ser Ser Leu Val Leu Gly  ＊
    150
ctgtttcctc catgcttgag aactgcacaa cttgagcctg actgtacatc ttcttggatt  658
tgtttcatta aaaagaagca ctttatgtaa aaaaaaaaaa aaaaaa                 704
<210>84
<211>154
<212>PRT
<213>人
<400>84
Met Thr Thr Thr Thr Thr Phe Lys Gly Val Asp Pro Asn Ser Arg Asn
 1               5                  10                  15
Ser Ser Arg Val Leu Arg Pro Pro Gly Gly Gly Ser Asn Phe Ser Leu
            20                  25                  30
Gly Phe Asp Glu Pro Thr Glu Gln Pro Val Arg Lys Asn Lys Met Ala
        35                  40                  45
Ser Asn Ile Phe Gly Thr Pro Glu Glu Asn Gln Ala Ser Trp Ala Lys
    50                  55                  60
Ser Ala Gly Ala Lys Ser Ser Gly Gly Arg Glu Asp Leu Glu Ser Ser
65                  70                  75                  80
Gly Leu Gln Arg Arg Asn Ser Ser Glu Ala Ser Ser Gly Asp Phe Leu
                85                  90                  95
Asp Leu Lys Gly Glu Gly Asp Ile His Glu Asn Val Asp Thr Asp Leu
            100                 105                 110
Pro Gly Ser Leu Gly Gln Ser Glu Glu Lys Pro Val Pro Ala Ala Pro
        115                 120                 125
Val Pro Ser Pro Val Ala Pro Ala Pro Val Pro Ser Arg Arg Asn Pro
    130                 135                 140
Pro Gly Gly Lys Ser Ser Leu Val Leu Gly
145                 150
<210>85
<211>748
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(8)...(355)
<400>85
ggccgcg atg agc ggg gag ccg ggg cag acg tcc gta gcg ccc cct ccc     49
        Met Ser Gly Glu Pro Gly Gln Thr Ser Val Ala Pro Pro Pro
         1               5                   10
gag gag gtc gag ccg ggc agt ggg gtc cgc atc gtg gtg gag tac tgt     97
Glu Glu Val Glu Pro Gly Ser Gly Val Arg Ile Val Val Glu Tyr Cys
 15                  20                  25                  30
gaa ccc tgc ggc ttc gag gcg acc tac ctg gag ctg gcc agt gct gtg    145
Glu Pro Cys Gly Phe Glu Ala Thr Tyr Leu Glu Leu Ala Ser Ala Val
                 35                  40                  45
aag gag cag tat ccg ggc atc gag atc gag tcg cgc ctc ggg ggc aca    193
Lys Glu Gln Tyr Pro Gly Ile Glu Ile Glu Ser Arg Leu Gly Gly Thr
             50                  55                  60
ggt gcc ttt gag ata gag ata aat gga cag ctg gtg ttc tcc aag ctg    241
Gly Ala Phe Glu Ile Glu Ile Asn Gly Gln Leu Val Phe Ser Lys Leu
         65                  70                  75
gag aat ggg ggc ttt ccc tat gag aaa gat ctc att gag gcc atc cga    289
Glu Asn Gly Gly Phe Pro Tyr Glu Lys Asp Leu Ile Glu Ala Ile Arg
     80                  85                  90
aga gcc agt aat gga gaa acc cta gaa aag atc acc aac agc cgt cct    337
Arg Ala Ser Asn Gly Glu Thr Leu Glu Lys Ile Thr Asn Ser Arg Pro
 95                 100                 105                 110
ccc tgc gtc atc ctg tga ctgcacagga ctctgggttc ctgctctgtt           385
Pro Cys Val Ile Leu＊
                115
ctggggtcca aaccttggtc tccctttggt cctgctggga gctccccctg cctctttccc  445
ctacttagct ccttagcaaa gagaccctgg cctccacttt gccctttggg tacaaagaag  505
gaatagaaga ttccgtggcc ttgggggcag gagagagaca ctctccatga acacttctcc  565
agccacctca tacccccttc ccagggtaag tgcccacgaa agcccagtcc actcttcgcc  625
tcggtaatac ctgtctgatg ccacagattt tatttattct cccctaaccc agggcaatgt  685
cagctattgg cagtaaagtg gcgctacaaa cactaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa  745
aaa                                                                748
<210>86
<211>115
<212>PRT
<213>人
<400>86
Met Ser Gly Glu Pro Gly Gln Thr Ser Val Ala Pro Pro Pro Glu Glu
 1               5                  10                  15
Val Glu Pro Gly Ser Gly Val Arg Ile Val Val Glu Tyr Cys Glu Pro
            20                  25                  30
Cys Gly Phe Glu Ala Thr Tyr Leu Glu Leu Ala Ser Ala Val Lys Glu
        35                  40                  45
Gln Tyr Pro Gly Ile Glu Ile Glu Ser Arg Leu Gly Gly Thr Gly Ala
    50                  55                  60
Phe Glu Ile Glu Ile Asn Gly Gln Leu Val Phe Ser Lys Leu Glu Asn
65                  70                  75                  80
Gly Gly Phe Pro Tyr Glu Lys Asp Leu Ile Glu Ala Ile Arg Arg Ala
                85                  90                  95
Ser Asn Gly Glu Thr Leu Glu Lys Ile Thr Asn Ser Arg Pro Pro Cys
            100                 105                 110
Val Ile Leu
        115
<210>87
<211>3020
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(111)...(1295)
<400>87
tgaagctcgt cagttcacca tccgccctcg gcttccgcgg ggcgctgggc cgccagcctc   60
ggcaccgtcc tttcctttct ccctcgcgtt aggcaggtga cagcagggac atg tct     116
                                                       Met Ser
                                                        1
cgg gag atg cag gat gta gac ctc gct gag gtg aag cct ttg gtg gag    164
Arg Glu Met Gln Asp Val Asp Leu Ala Glu Val Lys Pro Leu Val Glu
         5                   10                   15
aaa ggg gag acc atc acc ggc ctc ctg caa gag ttt gat gtc cag gag    212
Lys Gly Glu Thr Ile Thr Gly Leu Leu Gln Glu Phe Asp Val Gln Glu
     20                  25                  30
cag gac atc gag act tta cat ggc tct gtt cac gtc acg ctg tgt ggg    260
Gln Asp Ile Glu Thr Leu His Gly Ser Val His Val Thr Leu Cys Gly
 35                  40                  45                  50
act ccc aag gga aac cgg cct gtc atc ctc acc tac cat gac atc ggc    308
Thr Pro Lys Gly Asn Arg Pro Val Ile Leu Thr Tyr His Asp Ile Gly
                 55                  60                  65
atg aac cac aaa acc tgc tac aac ccc ctc ttc aac tac gag gac atg    356
Met Asn His Lys Thr Cys Tyr Asn Pro Leu Phe Asn Tyr Glu Asp Met
             70                  75                  80
cag gag atc acc cag cac ttt gcc gtc tgc cac gtg gac gcc cct ggc    404
Gln Glu Ile Thr Gln His Phe Ala Val Cys His Val Asp Ala Pro Gly
         85                  90                  95
cag cag gac ggc gca gcc tcc ttc ccc gca ggg tac atg tac ccc tcc    452
Gln Gln Asp Gly Ala Ala Ser Phe Pro Ala Gly Tyr Met Tyr Pro Ser
    100                 105                 110
atg gat cag ctg gct gaa atg ctt cct gga gtc ctt caa cag ttt ggg    500
Met Asp Gln Leu Ala Glu Met Leu Pro Gly Val Leu Gln Gln Phe Gly
115                 120                 125                 130
ctg aaa agc att att ggc atg gga aca gga gca ggc gcc tac acc cta    548
Leu Lys Ser Ile Ile Gly Met Gly Thr Gly Ala Gly Ala Tyr Thr Leu
                135                 140                 145
act cga ttt gct cta aac aac cct gag atg gtg gag ggc ctt gtc ctt    596
Thr Arg Phe Ala Leu Asn Asn Pro Glu Met Val Glu Gly Leu Val Leu
            150                 155                 160
atc aac gtg aac cct tgt gcg gaa ggc tgg atg gac tgg gcc gcc tcc    644
Ile Asn Val Asn Pro Cys Ala Glu Gly Trp Met Asp Trp Ala Ala Ser
        165                 170                 175
aag atc tca gga tgg acc caa gct ctg ccg gac atg gtg gtg tcc cac    692
Lys Ile Ser Gly Trp Thr Gln Ala Leu Pro Asp Met Val Val Ser His
    180                 185                 190
ctt ttt ggg aag gaa gaa atg cag agt aac gtg gaa gtg gtc cac acc    740
Leu Phe Gly Lys Glu Glu Met Gln Ser Asn Val Glu Val Val His Thr
195                 200                 205                 210
tac cgc cag cac att gtg aat gac atg aac ccc ggc aac ctg cac ctg    788
Tyr Arg Gln His Ile Val Asn Asp Met Asn Pro Gly Asn Leu His Leu
                215                 220                 225
ttc atc aat gcc tac aac agc cgg cgc gac ctg gag att gag cga cca    836
Phe Ile Asn Ala Tyr Asn Ser Arg Arg Asp Leu Glu Ile Glu Arg Pro
            230                 235                 240
atg ccg gga acc cac aca gtc acc ctg cag tgc cct gct ctg ttg gtg    884
Met Pro Gly Thr His Thr Val Thr Leu Gln Cys Pro Ala Leu Leu Val
        245                 250                 255
gtt ggg gac agc tcg cct gca gtg gat gcc gtg gtg gag tgc aac tca    932
Val Gly Asp Ser Ser Pro Ala Val Asp Ala Val Val Glu Cys Asn Ser
    260                 265                 270
aaa ttg gac cca aca aag acc act ctc ctc aag atg gcg gac tgt ggc    980
Lys Leu Asp Pro Thr Lys Thr Thr Leu Leu Lys Met Ala Asp Cys Gly
275                 280                 285                 290
ggc ctc ccg cag atc tcc cag ccg gcc aag ctc gct gag gcc ttc aag   1028
Gly Leu Pro Gln Ile Ser Gln Pro Ala Lys Leu Ala Glu Ala Phe Lys
                295                 300                 305
tac ttc gtg cag ggc atg gga tac atg ccc tcg gct agc atg acc cgc   1076
Tyr Phe Val Gln Gly Met Gly Tyr Met Pro Ser Ala Ser Met Thr Arg
            310                 315                 320
ctg atg cgg tcc cgc aca gcc tct ggt tcc agc gtc act tct ctg gat   1124
Leu Met Arg Ser Arg Thr Ala Ser Gly Ser Ser Val Thr Ser Leu Asp
        325                 330                 335
ggc acc cgc agc cgc tcc cac acc agc gag ggc acc cga agc cgc tcc   1172
Gly Thr Arg Ser Arg Ser His Thr Ser Glu Gly Thr Arg Ser Arg Ser
    340                 345                 350
cac acc agc gag ggc acc cgc agc cgc tcg cac acc agc gag ggg gcc    1220
His Thr Ser Glu Gly Thr Arg Ser Arg Ser His Thr Ser Glu Gly Ala
355                 360                 365                 370
cac ctg gac atc acc ccc aac tcg ggt gct gct ggg aac agc gcc ggg    1268
His Leu Asp Ile Thr Pro Asn Ser Gly Ala Ala Gly Asn Ser Ala Gly
                375                 380                 385
ccc aag tcc atg gag gtc tcc tgc tag gcggcctgcc cagctgccgc          1315
Pro Lys Ser Met Glu Val Ser Cys  ＊
            390
ccccggactc tgatctctgt agtggccccc tcctccccgg ccccttttcg ccccctgcct  1375
gccatactgc gcctaactcg gtattaatcc aaagcttatt ttgtaagagt gagctctggt  1435
ggagacaaat gaggtctatt acgtgggtgc cctctccaaa ggcggggtgg cggtggacca  1495
aaggaaggaa gcaagcatct ccgcatcgca tcctcttcca ttaaccagtg gccggttgcc  1555
actctcctcc cctccctcag agacaccaaa ctgccaaaaa caagacgcgt agcagcacac  1615
acttcacaaa gccaagccta ggccgccctg agcatcctgg ttcaaacggg tgcctggtca  1675
gaaggccagc cgcccacttc ccgtttcctc tttaactgag gagaagctga tccagctttc  1735
cggaaacaaa atccttttct tcatttgggg aggggggtaa tagtgacatg caggcacctc  1795
ttttaaacag gcaaaacagg aagggggaaa aggtgggatt catgtcgagg ctagaggcat  1855
ttggaacaac aaatctacgt agttaacttg aagaaaccga tttttaaagt tggtgcatct  1915
agaaagcttt gaatgcagaa gcaaacaagc ttgatttttc tagcatcctc ttaatgtgca  1975
gcaaaagcag gcaacaaaat ctcctggctt tacagacaaa aatatttcag caaacgttgg  2035
gcatcatggt ttttgaaggc tttagttctg ctttctgcct ctcctccaca gccccaacct  2095
cccacccctg atacatgagc cagtgattat tcttgttcag ggagaagatc atttagattt  2155
gttttgcatt ccttagaatg gagggcaaca ttccacagct gccctggctg tgatgagtgt  2215
ccttgcaggg gccggagtag gagcactggg gtgggggcgg aattggggtt actcgatgta  2275
agggattcct tgttgttgtg ttgagatcca gtgcagttgt gatttctgtg gatcccagct  2335
tggtccagga attttgagag attggcttaa atccagtttt caatcttcga cagctgggct  2395
ggaacgtgaa ctcagtagct gaacctgtct gacccggtca cgttcttgga tcctcagaac  2455
tctttgctct tgtcggggtg ggggtgggaa ctcacgtggg gagcggtggc tgagaaaatg  2515
taaggattct ggaatacata ttccatggac tttccttccc tctcctgctt cctcttttcc  2575
tgctccctaa cctttcgccg aatggggcag acaaacactg acgtttctgg gtggccagtg  2635
cggctgccag gttcctgtac tactgccttg tacttttcat tttggctcac cgtggatttt  2695
ctcataggaa gtttggtcag agtgaattga atattgtaag tcagccactg ggacccgagg  2755
atttctggga ccccgcagtt gggaggagga agtagtccag ccttccaggt gggcgtgaga  2815
ggcaatgact cgttacctgc cgcccatcac cttggaggcc ttccctggcc ttgagtagaa  2875
aagtcgggga tcggggcaag agaggctgag tacggatggg aaactattgt gcacaagtct  2935
ttccagagga gtttcttaat gagatatttg tatttatttc cagaccaata aatttgtaac  2995
tttgcaaaaa aaaaaaaaaa aaaaa                                        3020
<210>88
<211>394
<212>PRT
<213>人
<400>88
Met Ser Arg Glu Met Gln Asp Val Asp Leu Ala Glu Val Lys Pro Leu
 1               5                  10                  15
Val Glu Lys Gly Glu Thr Ile Thr Gly Leu Leu Gln Glu Phe Asp Val
            20                  25                  30
Gln Glu Gln Asp Ile Glu Thr Leu His Gly Ser Val His Val Thr Leu
        35                  40                  45
Cys Gly Thr Pro Lys Gly Asn Arg Pro Val Ile Leu Thr Tyr His Asp
    50                  55                  60
Ile Gly Met Asn His Lys Thr Cys Tyr Asn Pro Leu Phe Asn Tyr Glu
65                  70                  75                  80
Asp Met Gln Glu Ile Thr Gln His Phe Ala Val Cys His Val Asp Ala
                85                  90                  95
Pro Gly Gln Gln Asp Gly Ala Ala Ser Phe Pro Ala Gly Tyr Met Tyr
            100                 105                 110
Pro Ser Met Asp Gln Leu Ala Glu Met Leu Pro Gly Val Leu Gln Gln
        115                 120                 125
Phe Gly Leu Lys Ser Ile Ile Gly Met Gly Thr Gly Ala Gly Ala Tyr
    130                 135                 140
Thr Leu Thr Arg Phe Ala Leu Asn Asn Pro Glu Met Val Glu Gly Leu
145                 150                 155                 160
Val Leu Ile Asn Val Asn Pro Cys Ala Glu Gly Trp Met Asp Trp Ala
                165                 170                 175
Ala Ser Lys Ile Ser Gly Trp Thr Gln Ala Leu Pro Asp Met Val Val
            180                 185                 190
Ser His Leu Phe Gly Lys Glu Glu Met Gln Ser Asn Val Glu Val Val
        195                 200                 205
His Thr Tyr Arg Gln His Ile Val Asn Asp Met Asn Pro Gly Asn Leu
    210                 215                 220
His Leu Phe Ile Asn Ala Tyr Asn Ser Arg Arg Asp Leu Glu Ile Glu
225                 230                 235                 240
Arg Pro Met Pro Gly Thr His Thr Val Thr Leu Gln Cys Pro Ala Leu
                245                 250                 255
Leu Val Val Gly Asp Ser Ser Pro Ala Val Asp Ala Val Val Glu Cys
            260                 265                 270
Asn Ser Lys Leu Asp Pro Thr Lys Thr Thr Leu Leu Lys Met Ala Asp
        275                 280                 285
Cys Gly Gly Leu Pro Gln Ile Ser Gln Pro Ala Lys Leu Ala Glu Ala
    290                 295                 300
Phe Lys Tyr Phe Val Gln Gly Met Gly Tyr Met Pro Ser Ala Ser Met
305                 310                 315                 320
Thr Arg Leu Met Arg Ser Arg Thr Ala Ser Gly Ser Ser Val Thr Ser
                325                 330                 335
Leu Asp Gly Thr Arg Ser Arg Ser His Thr Ser Glu Gly Thr Arg Ser
            340                 345                 350
Arg Ser His Thr Ser Glu Gly Thr Arg Ser Arg Ser His Thr Ser Glu
        355                 360                 365
Gly Ala His Leu Asp Ile Thr Pro Asn Ser Gly Ala Ala Gly Asn Ser
    370                 375                 380
Ala Gly Pro Lys Ser Met Glu Val Ser Cys
385                 390
<210>89
<211>2401
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(301)...(762)
<400>89
gcgtccccga agaggccggg aacggagccc aggaaaaact acaactccca ggaggcgtcg  60
ggagggccgg cccggagcca gcggaagaaa ctacaactcc cagaaggcgt cgggcgtgcc 120
ggcgcggggc ggtgacgtac ggggaccggc gcggagcgct gattcggccg gagctgccag 180
cggggaggct gcagccgcgg gttgttacag ctgctggagc agcagcggcc cccgctcccg 240
ggaaccgttc ccgggccgtt gatcttcggc cccacacgaa cagcagagag gggcagcagg 300
atg aat gtg ggc aca gcg cac agc gag gtg aac ccc aac acg cgg gtg   348
Met Asn Val Gly Thr Ala His Ser Glu Val Asn Pro Asn Thr Arg Val
 1               5                   10                  15
atg aac agc cgt ggc atc tgg ctc tcc tac gtg ctg gcc atc ggt ctc    396
Met Asn Ser Arg Gly Ile Trp Leu Ser Tyr Val Leu Ala Ile Gly Leu
             20                  25                  30
ctc cac atc gtg ctg ctg agc atc ccg ttt gtg agt gtc cct gtc gtc    444
Leu His Ile Val Leu Leu Ser Ile Pro Phe Val Ser Val Pro Val Val
         35                  40                  45
tgg acc ctc acc aac ctc att cac aac atg ggc atg tat atc ttc ctg    492
Trp Thr Leu Thr Asn Leu Ile His Asn Met Gly Met Tyr Ile Phe Leu
     50                  55                  60
cac acg gtg aag ggg aca ccc ttt gag acc ccg gac cag ggc aag gcg    540
His Thr Val Lys Gly Thr Pro Phe Glu Thr Pro Asp Gln Gly Lys Ala
 65                  70                  75                  80
agg ctg cta acc cac tgg gag cag atg gat tat ggg gtc cag ttc acg    588
Arg Leu Leu Thr His Trp Glu Gln Met Asp Tyr Gly Val Gln Phe Thr
                 85                  90                  95
gcc tct cgg aag ttc ttg acc atc aca ccc atc gtg ctg tac ttc ctc    636
Ala Ser Arg Lys Phe Leu Thr Ile Thr Pro Ile Val Leu Tyr Phe Leu
            100                 105                 110
acc agc ttc tac act aag tac gac cag atc cat ttt gtg ctc aac acc    684
Thr Ser Phe Tyr Thr Lys Tyr Asp Gln Ile His Phe Val Leu Asn Thr
        115                 120                 125
gtg tcc ctg atg agc gtg ctt atc ccc aag ctg ccc cag ctc cac gga    732
Val Ser Leu Met Ser Val Leu Ile Pro Lys Leu Pro Gln Leu His Gly
    130                 135                 140
gtc cgg att ttt gga atc aat aag tac tga gagtgcagcc ccttcccctg      782
Val Arg Ile Phe Gly Ile Asn Lys Tyr  ＊
145                 150
cccagggtgg caggggaggg gtagggtaaa aggcatgtgc tgcaacactg aagacagaaa  842
gaagaagcct ctggacactg ccagagatgg gggttgagcc tctggcctaa tttcccccct  902
cgcttccccc agtagccaac ttggagtagc ttgtagtggg gttggggtag gccccctggg  962
ctctgacctt ttctgaattt tttgatcttt tccttttgct ttttgaatag agactccatg 1022
gagttggtca tggaatgggc tgggctcctg ggctgaacat ggaccacgca gttgcgacag 1082
gaggccaggg gaaaaacccc tgctcacttg tttgccctca ggcagccaaa gcactttaac 1142
ccctgcatag ggagcagagg gcggtacggc ttctggattg tttcactgtg attcctaggt 1202
tttttcgatg ccacgcagtg tgtgcttttg tgtatggaag caagtgtggg atgggtcttt 1262
gcctttctgg gtagggagct gtctaatcca agtcccaggc ttttggcagc ttctctgcaa 1322
cccaccgtgg gtcctggttg ggagtgggga gggtcaggtt ggggaaagat ggggtagagt 1382
gtagatggct tggttccaga ggtgaggggg ccagggctgc tgccatcctg gcctggtgga 1442
ggttggggag ctgtaggaga gctagtgagt cgagacttag aagaatgggg ccacatagca 1502
gcagaggact ggtgtaaggg agggaggggt agggacagaa gctagaccca atctcctttg 1562
ggatgtgggc agggagggaa gcaggcttgg agggttaatt tacccacaga atgtgatagt 1622
aataggggag ggaggctgct gtgggtttaa ctcctgggtt ggctgttggg tagacaggtg 1682
gggaaaaggc ccgtgagtca ttgtaagcac aggtccaact tggccctgac tcctgcgggg 1742
gtatggggaa gctgtgacag aaacgatggg tgctgtggtc ctctgcaggc cctcacccct 1802
taacttcctc atacagactg gcactgggca gggcctctca tgtggcagcc acatgtggcg 1862
ttgtgaggcc accccatgtg gggtctgtgg tgagagtcct gtaggatccc tgctcaagca 1922
gcacagagga aggggcaaga cgtggcctgt aggcactgtc tcagcctgca gagaagaaag 1982
tgaggccggg agcctgagcc tgggctggag ccttctcccc tccccagttg gactaggggc 2042
agtgttaatt ttgaaaaggt gtgggtccct gtgtcctctt ccaggggtcc aagggaacag 2102
gagaggtcac tgggcctgtt ttctccctcc tgaccctgca tctcccaccc cgtgtatcat 2162
agggaacttt caccttaaaa tctttctaag caaagtgtga ataggatttt tactcccttt 2222
gtacagtatt ctgagaaacg caaataaaag ggcaacatgt ttctgtttcc ctgtgtctgg 2282
ccttcgcttc ctggaaggct gaggggaggg ggcaggggtg tgggcagcgg ctcccgctga 2342
ggtgctggtg gggcatcagt gcagctctga cggtggcagg aggggcgctg ggactgctg  2401
<210>90
<211>153
<212>PRT
<213>人
<400>90
Met Asn Val Gly Thr Ala His Ser Glu Val Asn Pro Asn Thr Arg Val
 1               5                  10                  15
Met Asn Ser Arg Gly Ile Trp Leu Ser Tyr Val Leu Ala Ile Gly Leu
            20                  25                  30
Leu His Ile Val Leu Leu Ser Ile Pro Phe Val Ser Val Pro Val Val
        35                  40                  45
Trp Thr Leu Thr Asn Leu Ile His Asn Met Gly Met Tyr Ile Phe Leu
    50                  55                  60
His Thr Val Lys Gly Thr Pro Phe Glu Thr Pro Asp Gln Gly Lys Ala
6                  570                  75                  80
Arg Leu Leu Thr His Trp Glu Gln Met Asp Tyr Gly Val Gln Phe Thr
                85                  90                  95
Ala Ser Arg Lys Phe Leu Thr Ile Thr Pro Ile Val Leu Tyr Phe Leu
            100                 105                 110
Thr Ser Phe Tyr Thr Lys Tyr Asp Gln Ile His Phe Val Leu Asn Thr
        115                 120                 125
Val Ser Leu Met Ser Val Leu Ile Pro Lys Leu Pro Gln Leu His Gly
    130                 135                 140
Val Arg Ile Phe Gly Ile Asn Lys Tyr
145                 150
<210>91
<211>778
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(52)...(711)
<400>91
caggttggaa accagtgccc caggcggcga ggagagcggt gccttgcagg g atg ctg    57
                                                         Met Leu
                                                          1
cgg gcg gga gca cca acc ggg gac tta ccc cgg gcg gga gaa gtc cac    105
Arg Ala Gly Ala Pro Thr Gly Asp Leu Pro Arg Ala Gly Glu Val His
         5                   10              15
acc ggg acc acc atc atg gca gtg gag ttt gac ggg ggc gtt gtg atg    153
Thr Gly Thr Thr Ile Met Ala Val Glu Phe Asp Gly Gly Val Val Met
     20                  25                  30
ggt tct gat tcc cga gtg tct gca ggc gag gcg gtg gtg aac cga gtg    201
Gly Ser Asp Ser Arg Val Ser Ala Gly Glu Ala Val Val Asn Arg Val
 35                  40                  45                  50
ttt gac aag ctg tcc ccg ctg cac gag cgc atc tac tgt gca ctc tct    249
Phe Asp Lys Leu Ser Pro Leu His Glu Arg Ile Tyr Cys Ala Leu Ser
                 55                  60                  65
ggt tca gct gct gat gcc caa gcc gtg gcc gac atg gcc gcc tac cag    297
Gly Ser Ala Ala Asp Ala Gln Ala Val Ala Asp Met Ala Ala Tyr Gln
             70                  75                  80
ctg gag ctc cat ggg ata gaa ctg gag gaa cct cca ctt gtt ttg gct    345
Leu Glu Leu His Gly Ile Glu Leu Glu Glu Pro Pro Leu Val Leu Ala
         85                  90                  95
gct gca aat gtg gtg aga aat atc agc tat aaa tat cga gag gac ttg    393
Ala Ala Asn Val Val Arg Asn Ile Ser Tyr Lys Tyr Arg Glu Asp Leu
    100                 105                 110
tct gca cat ctc atg gta gct ggc tgg gac caa cgt gaa gga ggt cag    441
Ser Ala His Leu Met Val Ala Gly Trp Asp Gln Arg Glu Gly Gly Gln
115                 120                 125                 130
gta tat gga acc ctg gga gga atg ctg act cga cag cct ttt gcc att    489
Val Tyr Gly Thr Leu Gly Gly Met Leu Thr Arg Gln Pro Phe Ala Ile
                135                 140                 145
ggt ggc tcc ggc agc acc ttt atc tat ggt tat gtg gat gca gca tat    537
Gly Gly Ser Gly Ser Thr Phe Ile Tyr Gly Tyr Val Asp Ala Ala Tyr
            150                 155                 160
aag cca ggc atg tct ccc gag gag tgc agg cgc ttc acc aca gac gct    585
Lys Pro Gly Met Ser Pro Glu Glu Cys Arg Arg Phe Thr Thr Asp Ala
        165                 170                 175
att gct ctg gcc atg agc cgg gat ggc tca agc ggg ggt gtc atc tac    633
Ile Ala Leu Ala Met Ser Arg Asp Gly Ser Ser Gly Gly Val Ile Tyr
    180                 185                 190
ctg gtc act att aca gct gcc ggt gtg gac cat cga gtc atc ttg ggc    681
Leu Val Thr Ile Thr Ala Ala Gly Val Asp His Arg Val Ile Leu Gly
195                 200                 205                 210
aat gaa ctg cca aaa ttc tat gat gag tga accttcccca gacttctctt      731
Asn Glu Leu Pro Lys Phe Tyr Asp Glu  ＊
                215
tcttattttg taataaactc tctagggcca aaaaaaaaaa aaaaaaa                778
<210>92
<211>219
<212>PRT
<213>人
<400>92
Met Leu Arg Ala Gly Ala Pro Thr Gly Asp Leu Pro Arg Ala Gly Glu
 1               5                  10                  15
Val His Thr Gly Thr Thr Ile Met Ala Val Glu Phe Asp Gly Gly Val
            20                  25                  30
Val Met Gly Ser Asp Ser Arg Val Ser Ala Gly Glu Ala Val Val Asn
        35                  40                  45
Arg Val Phe Asp Lys Leu Ser Pro Leu His Glu Arg Ile Tyr Cys Ala
    50                  55                  60
Leu Ser Gly Ser Ala Ala Asp Ala Gln Ala Val Ala Asp Met Ala Ala
65                  70                  75                  80
Tyr Gln Leu Glu Leu His Gly Ile Glu Leu Glu Glu Pro Pro Leu Val
                 85                  90                  95
Leu Ala Ala Ala Asn Val Val Arg Asn Ile Ser Tyr Lys Tyr Arg Glu
            100                 105                 110
Asp Leu Ser Ala His Leu Met Val Ala Gly Trp Asp Gln Arg Glu Gly
        115                 120                 125
Gly Gln Val Tyr Gly Thr Leu Gly Gly Met Leu Thr Arg Gln Pro Phe
    130                 135                 140
Ala Ile Gly Gly Ser Gly Ser Thr Phe Ile Tyr Gly Tyr Val Asp Ala
145                 150                 155                 160
Ala Tyr Lys Pro Gly Met Ser Pro Glu Glu Cys Arg Arg Phe Thr Thr
                165                 170                 175
Asp Ala Ile Ala Leu Ala Met Ser Arg Asp Gly Ser Ser Gly Gly Val
            180                 185                 190
Ile Tyr Leu Val Thr Ile Thr Ala Ala Gly Val Asp His Arg Val Ile
        195                 200                 205
Leu Gly Asn Glu Leu Pro Lys Phe Tyr Asp Glu
    210                 215
<210>93
<211>1374
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(103)...(1047)
<400>93
ggacagcttg gagatagggc ccggaattgc gggcgtcact ctgctcctgc gacctagcca   60
ggcgtgaggg agtgacagca gcgcattcgc gggacgagag cg atg agt gag aac     114
                                               Met Ser Glu Asn
                                                1
gcc gca cca ggt ctg atc tca gag ctg aag ctg gct gtg ccc tgg ggc    162
Ala Ala Pro Gly Leu Ile Ser Glu Leu Lys Leu Ala Val Pro Trp Gly
 5                   10                  15                  20
cac atc gca gcc aaa gcc tgg ggc tcc ctg cag ggc cct cca gtt ctc    210
His Ile Ala Ala Lys Ala Trp Gly Ser Leu Gln Gly Pro Pro Val Leu
                 25                  30                  35
tgc ctg cac ggc tgg ctg gac aat gcc agc tcc ttc gac aga ctc atc    258
Cys Leu His Gly Trp Leu Asp Asn Ala Ser Ser Phe Asp Arg Leu Ile
             40                  45                  50
cct ctt ctc ccg caa gac ttt tat tac gtt gcc atg gat ttc gga ggt    306
Pro Leu Leu Pro Gln Asp Phe Tyr Tyr Val Ala Met Asp Phe Gly Gly
         55                  60                  65
cat ggg ctc tcg tcc cat tac agc cca ggt gtc cca tat tac ctc cag    354
His Gly Leu Ser Ser His Tyr Ser Pro Gly Val Pro Tyr Tyr Leu Gln
     70                  75                  80
act ttt gtg agt gag atc cga aga gtt gtg gca gcc ttg aaa tgg aat    402
Thr Phe Val Ser Glu Ile Arg Arg Val Val Ala Ala Leu Lys Trp Asn
 85                  90                  95                 100
cga ttc tcc att ctg ggc cac agc ttc ggt ggc gtc gtg ggc gga atg    450
Arg Phe Ser Ile Leu Gly His Ser Phe Gly Gly Val Val Gly Gly Met
                105                 110                 115
ttt ttc tgt acc ttc ccc gag atg gtg gat aaa ctt atc ttg ctg gac    498
Phe Phe Cys Thr Phe Pro Glu Met Val Asp Lys Leu Ile Leu Leu Asp
            120                 125                 130
acg ccg ctc ttt ctc ctg gaa tca gat gaa atg gag aac ttg ctg acc    546
Thr Pro Leu Phe Leu Leu Glu Ser Asp Glu Met Glu Asn Leu Leu Thr
        135                 140                 145
tac aag cgg aga gcc ata gag cac gtg ctg cag gta gag gcc tcc cag    594
Tyr Lys Arg Arg Ala Ile Glu His Val Leu Gln Val Glu Ala Ser Gln
    150                 155                 160
gag ccc tcg cac gtg ttc agc ctg aag cag ctg ctg cag agg tta ctg    642
Glu Pro Ser His Val Phe Ser Leu Lys Gln Leu Leu Gln Arg Leu Leu
165                 170                 175                 180
aag agc aat agc cac ttg agt gag gag tgc ggg gag ctt ctc ctg caa    690
Lys Ser Asn Ser His Leu Ser Glu Glu Cys Gly Glu Leu Leu Leu Gln
                185                 190                 195
aga gga acc acg aag gtg gcc aca ggt ctg gtt ctg aac aga gac cag    738
Arg Gly Thr Thr Lys Val Ala Thr Gly Leu Val Leu Asn Arg Asp Gln
            200                 205                 210
agg ctc gcc tgg gca gag aac agc att gac ttc atc agc agg gag ctg    786
Arg Leu Ala Trp Ala Glu Asn Ser Ile Asp Phe Ile Ser Arg Glu Leu
        215                 220                 225
tgt gcg cat tcc atc agg aag ctg cag gcc cat gtc ctg ttg atc aaa    834
Cys Ala His Ser Ile Arg Lys Leu Gln Ala His Val Leu Leu Ile Lys
    230                 235                 240
gca gtc cac gga tat ttt gat tca aga cag aat tac tct gag aag gag    882
Ala Val His Gly Tyr Phe Asp Ser Arg Gln Asn Tyr Ser Glu Lys Glu
245                 250                 255                 260
tcc ctg tcg ttc atg ata gac acg atg aaa tcc acc ctc aaa gag cag    930
Ser Leu Ser Phe Met Ile Asp Thr Met Lys Ser Thr Leu Lys Glu Gln
                265                 270                 275
ttc cag ttt gtg gaa gtc cca ggc aat cac tgt gtc cac atg agc gaa    978
Phe Gln Phe Val Glu Val Pro Gly Asn His Cys Val His Met Ser Glu
            280                 285                 290
ccc cag cac gtg gcc agt atc atc agc tcc ttc tta cag tgc aca cac   1026
Pro Gln His Val Ala Ser Ile Ile Ser Ser Phe Leu Gln Cys Thr His
        295                 300                 305
atg ctc cca gcc cag ctg tag ctctgggcct ggaactatga agacctagtg      1077
Met Leu Pro Ala Gln Leu  ＊
    310
ctcccagact caacactggg actctgagtt cctgagcccc acaacaaggc cagggatggt 1137
ggggacaggc ctcactagtc ttgaggccca gcctaggatg gtagtcaggg gaaggagcga 1197
gattccaact tcaacatctg tgacctcaag ggggagacag agtctgggtt ccagggctgc 1257
tttctcctgg ctaataataa atatccagcc agctggagga aggaagggca ggctgggccc 1317
acctagcctt tccctgctgc ccaactggat ggaaaataaa aggttcttgt attctca    1374
<210>94
<211>314
<212>PRT
<213>人
<400>94
Met Ser Glu Asn Ala Ala Pro Gly Leu Ile Ser Glu Leu Lys Leu Ala
 1               5                  10                  15
Val Pro Trp Gly His Ile Ala Ala Lys Ala Trp Gly Ser Leu Gln Gly
            20                  25                  30
Pro Pro Val Leu Cys Leu His Gly Trp Leu Asp Asn Ala Ser Ser Phe
        35                  40                  45
Asp Arg Leu Ile Pro Leu Leu Pro Gln Asp Phe Tyr Tyr Val Ala Met
    50                  55                  60
Asp Phe Gly Gly His Gly Leu Ser Ser His Tyr Ser Pro Gly Val Pro
65                  70                  75                  80
Tyr Tyr Leu Gln Thr Phe Val Ser Glu Ile Arg Arg Val Val Ala Ala
                85                  90                  95
Leu Lys Trp Asn Arg Phe Ser Ile Leu Gly His Ser Phe Gly Gly Val
            100                 105                 110
Val Gly Gly Met Phe Phe Cys Thr Phe Pro Glu Met Val Asp Lys Leu
        115                 120                 125
Ile Leu Leu Asp Thr Pro Leu Phe Leu Leu Glu Ser Asp Glu Met Glu
    130                 135                 140
Asn Leu Leu Thr Tyr Lys Arg Arg Ala Ile Glu His Val Leu Gln Val
145                 150                 155                 160
Glu Ala Ser Gln Glu Pro Ser His Val Phe Ser Leu Lys Gln Leu Leu
                165                 170                 175
Gln Arg Leu Leu Lys Ser Asn Ser His Leu Ser Glu Glu Cys Gly Glu
            180                 185                 190
Leu Leu Leu Gln Arg Gly Tyr Thr Lys Val Ala Thr Gly Leu Val Leu
        195                 200                 205
Asn Arg Asp Gln Arg Leu Ala Trp Ala Glu Asn Ser Ile Asp Phe Ile
    210                 215                 220
Ser Arg Glu Leu Cys Ala His Ser Ile Arg Lys Leu Gln Ala His Val
225                 230                 235                 240
Leu Leu Ile Lys Ala Val His Gly Tyr Phe Asp Ser Arg Gln Asn Tyr
                245                 250                 255
Ser Glu Lys Glu Ser Leu Ser Phe Met Ile Asp Thr Met Lys Ser Thr
            260                 265                 270
Leu Lys Glu Gln Phe Gln Phe Val Glu Val Pro Gly Asn His Cys Val
        275                 280                 285
His Met Ser Glu Pro Gln His Val Ala Ser Ile Ile Ser Ser Phe Leu
    290                 295                 300
Gln Cys Thr His Met Leu Pro Ala Gln Leu
305                 310
<210>95
<211>598
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(23)...(421)
<400>95
cagagtcact cctgccttca cc atg aag tcc agc ggc ctc ttc ccc ttc ctg  52
                         Met Lys Ser Ser Gly Leu Phe Pro Phe Leu
                          1               5                   10
gtg ctg ctt gcc ctg gga act ctg gca cct tgg gct gtg gaa ggc tct    100
Val Leu Leu Ala Leu Gly Thr Leu Ala Pro Trp Ala Val Glu Gly Ser
                 15                  20                  25
gga aag tcc ttc aaa gct gga gtc tgt cct cct aag aaa tct gcc cag    148
Gly Lys Ser Phe Lys Ala Gly Val Cys Pro Pro Lys Lys Ser Ala Gln
         30                  35                  40
tgc ctt aga tac aag aaa cct gag tgc cag agt gac tgg cag tgt cca    196
Cys Leu Arg Tyr Lys Lys Pro Glu Cys Gln Ser Asp Trp Gln Cys Pro
     45                  50                  55
ggg aag aag aga tgt tgt cct gac act tgt ggc atc aaa tgc ctg gat    244
Gly Lys Lys Arg Cys Cys Pro Asp Thr Cys Gly Ile Lys Cya Leu Asp
     60                  65                  70
cct gtt gac acc cca aac cca aca agg agg aag cct ggg aag tgc cca    292
Pro Val Asp Thr Pro Asn Pro Thr Arg Arg Lys Pro Gly Lys Cys Pro
 75                  80                  85                  90
gtg act tat ggc caa tgt ttg atg ctt aac ccc ccc aat ttc tgt gag    340
Val Thr Tyr Gly Gln Cys Leu Met Leu Asn Pro Pro Asn Phe Cys Glu
                 95                 100                 105
atg gat ggc cag tgc aag cgt gac ttg aag tgt tgc atg ggc atg tgt    388
Met Asp Gly Gln Cys Lys Arg Asp Leu Lys Cys Cys Met Gly Met Cys
            110                 115                 120
ggg aaa tcc tgc gtt tcc cct gtg aaa gct tga ttcctgccat atggaggagg  441
Gly Lys Ser Cys Val Ser Pro Val Lys Ala  ＊
        125                 130
ctctggagtc ctgctctgtg tggtccaggt cctttccacc ctgagacttg gctccaccac  501
tgatatcctc ctttggggaa aggcttggca cacagcaggc tttcaagaag tgccagttga  561
tcaatgaata aataaacgag cctatttctc tttgcac                           598
<210>96
<211>132
<212>PRT
<213>人
<400>96
Met Lys Ser Ser Gly Leu Phe Pro Phe Leu Val Leu Leu Ala Leu Gly
 1               5                  10                  15
Thr Leu Ala Pro Trp Ala Val Glu Gly Ser Gly Lys Ser Phe Lys Ala
            20                  25                  30
Gly Val Cys Pro Pro Lys Lys Ser Ala Gln Cys Leu Arg Tyr Lys Lys
        35                  40                  45
Pro Glu Cys Gln Ser Asp Trp Gln Cys Pro Gly Lys Lys Arg Cys Cys
    50                  55                  60
Pro Asp Thr Cys Gly Ile Lys Cys Leu Asp Pro Val Asp Thr Pro Asn
65                  70                  75                  80
Pro Thr Arg Arg Lys Pro Gly Lys Cys Pro Val Thr Tyr Gly Gln Cys
                85                  90                  95
Leu Met Leu Asn Pro Pro Asn Phe Cys Glu Met Asp Gly Gln Cys Lys
            100                 105                 110
Arg Asp Leu Lys Cys Cys Met Gly Met Cys Gly Lys Ser Cys Val Ser
        115                 120                 125
Pro Val Lys Ala
    130

Claims (28)

1.用于评估标记物M708的表达的试剂在制备用于评估患者是否患有乳腺癌的试剂盒中的用途，其中患者是否患有乳腺癌是通过以下步骤评估的：
a)用所述试剂确定患者样品中标记物M708的表达水平；
b)用所述试剂确定对照样品中标记物M708的表达水平；
c)比较患者样品中标记物M708的表达水平和对照样品中标记物M708的表达水平；
其中与对照样品中的表达水平相比，患者样品中更高的标记物表达水平表明患者患有乳腺癌，并且
其中所述标记物M708相应于SEQ ID NO：75的核酸序列和SEQ IDNO：76的氨基酸序列。
2.权利要求1的用途，其中对照样品是来自具有生长缓慢的乳腺肿瘤或不具有乳腺肿瘤的受试者的样品。
3.权利要求1的用途，其中对照样品包含来自非癌症患者的乳腺细胞。
4.权利要求2的用途，其中用具有生长缓慢的乳腺肿瘤或不具有乳腺肿瘤的受试者群体的表达水平平均值预先确定对照样品中的表达水平。
5.权利要求1的用途，其中所述患者样品包含获得自患者的细胞。
6.权利要求1的用途，其中所述患者样品包含液体，所述液体选自血液、淋巴液、囊液、乳头穿剌液和收集自肿块活检物的液体。
7.权利要求1的用途，其中所述标记物相应于分泌的蛋白。
8.权利要求1的用途，其中所述标记物包含转录的多核苷酸或其部分。
9.权利要求1的用途，其中所述试剂选自抗体、抗体衍生物和抗体片段。
10.权利要求8的用途，其中转录的多核苷酸是mRNA或cDNA。
11.权利要求1的用途，其中通过检测样品中在严格杂交条件下与核酸标记物退火的转录的多核苷酸或其部分的存在而评估标记物的表达水平。
12.权利要求1的用途，其中患者样品中标记物的表达水平与对照样品中的表达水平有因数为至少约2或至少约5的差异。
13.用于评估标记物M708的表达的试剂在制备用于评估患者是否患有已经转移或容易转移的乳腺癌的试剂盒中的用途，其中患者是否患有已经转移或容易转移的乳腺癌是通过以下步骤评估的：
a)用所述试剂确定患者样品中标记物M708的表达水平；
b)用所述试剂确定对照样品中标记物M708的表达水平；和
c)比较患者样品中标记物M708的表达水平和对照样品中标记物M708的表达水平；
其中与对照样品中的标记物表达水平相比，患者样品中更高的标记物表达水平表明患者患有已经转移或容易转移的乳腺癌；并且
其中所述标记物M708相应于SEQ ID NO：75的核酸序列和SEQ IDNO：76的氨基酸序列。
14.权利要求13的用途，其中对照样品是来自具有未转移的乳腺肿瘤或不具有乳腺肿瘤的受试者的样品。
15.权利要求13的用途，其中所述评估表明患者是否患有已经转移到淋巴结或者容易转移到淋巴结的转移性乳腺癌。
16.用于评估标记物M708的表达的试剂在制备用于预测乳腺癌患者的临床结局的试剂盒中的用途，其中乳腺癌患者的临床结局是通过以下步骤预测：
a)用所述试剂确定患者样品中标记物M708的表达水平；
b)用所述试剂确定对照样品中标记物M708的表达水平；和
c)比较患者样品中标记物M708的表达水平和对照样品中标记物M708的表达水平；
其中与对照样品中的标记物表达水平相比，患者样品中更高的标记物表达水平表明患者具有不良的临床结局；并且
其中所述标记物M708相应于SEQ ID NO：75的核酸序列和SEQ IDNO：76的氨基酸序列。
17.权利要求16的用途，其中对照样品是来自具有未转移的乳腺肿瘤或不具有乳腺肿瘤的受试者的样品。
18.用于评估标记物M708的表达的试剂在制备用于监测患者中乳腺癌的进展的试剂盒中的用途，其中患者中乳腺癌的进展是通过以下步骤监测的：
a)用所述试剂确定第一时间点的患者样品中标记物M708的表达水平；
b)用所述试剂确定后续时间点的患者样品中标记物M708的表达水平；
c)比较第一时间点的患者样品中标记物M708的表达水平和后续时间点的患者样品中标记物M708的表达水平，
其中第一时间点的患者样品中标记物的表达水平与后续时间点的患者样品中标记物的表达水平相比的改变表明乳腺癌的进展或消退；
并且
其中标记物M708相应于SEQ ID NO：75的核酸序列和SEQ ID NO：76的氨基酸序列。
19.权利要求18的用途，其中所述标记物相应于分泌的蛋白。
20.权利要求18的用途，其中所述标记物包含转录的多核苷酸或其部分。
21.权利要求18的用途，其中所述患者已经在第一时间点和后续时间点之间进行了去除肿瘤的手术。
22.权利要求18的用途，其中所述患者样品包含获得自患者的细胞或液体，所述液体选自血液、淋巴液、囊液、乳头穿剌液和收集自肿块活检物的液体。
23.用于评估标记物M708的表达的试剂在制备用于评估受试化合物抑制患者中乳腺癌的有效性的试剂盒中的用途，其中受试化合物抑制患者中乳腺癌的有效性是通过以下步骤评估的：
a)用所述试剂确定获得自患者并且暴露于受试化合物的第一样品中标记物M708的表达水平；
b)用所述试剂确定获得自患者的第二样品中标记物M708的表达水平，其中所述第二样品不暴露于受试化合物；
c)比较第一样品中标记物M708的表达水平和第二样品中标记物M708的表达水平；
其中与第二样品中标记物的表达水平相比，第一样品中标记物的表达水平更低，表明受试化合物可以有效抑制患者中的乳腺癌，并且
其中所述标记物M708相应于SEQ ID NO：75的核酸序列和SEQ IDNO：76的氨基酸序列。
24.用于评估标记物M708的表达的试剂在制备用于评估一种治疗对抑制患者中乳腺癌的有效性的试剂盒中的用途，其中一种治疗对抑制患者中乳腺癌的有效性是通过以下步骤评估的：
a)用所述试剂确定患者样品中标记物M708的表达水平；
b)用所述试剂确定对照样品中标记物M708的表达水平；
c)比较患者样品中标记物M708的表达水平和对照样品中标记物M708的表达水平；
其中与对照样品中的标记物表达水平相比，患者样品中更低的标记物表达水平表明该治疗可以有效抑制患者中的乳腺癌；并且
其中所述标记物M708相应于SEQ ID NO：75的核酸序列和SEQ IDNO：76的氨基酸序列。
25.用于评估标记物M708的表达的试剂在制备用于评估受试组合物对乳腺细胞的致癌潜力的试剂盒中的用途，其中受试组合物对乳腺细胞的致癌潜力是通过以下步骤评估的：
a)用所述试剂确定获得自患者并且暴露于受试组合物的第一样品中标记物M708的表达水平；
b)用所述试剂确定获得自患者的第二样品中标记物M708的表达水平，其中所述第二样品不暴露于受试化合物；
c)比较第一样品中标记物M708的表达水平和第二样品中标记物M708的表达水平；
其中与第二样品中标记物的表达水平相比，第一样品中标记物的表达水平更高，表明受试组合物具有致癌潜力，并且
其中所述标记物M708相应于SEQ ID NO：75的核酸序列和SEQ IDNO：76的氨基酸序列。
26.评估患者是否患有乳腺癌的试剂盒，该试剂盒包含用于评估标记物M708的表达的试剂，其中所述标记物M708相应于SEQ ID NO：75的核酸序列和SEQ ID NO：76的氨基酸序列。
27.评估乳腺癌细胞的存在的试剂盒，该试剂盒包含至少一种核酸探针，其中所述探针特异性结合于相应于标记物M708的转录的多核苷酸，所述标记物M708相应于SEQ ID NO：75的核酸序列和SEQ ID NO：76的氨基酸序列。
28.评估乳腺癌细胞的存在的试剂盒，该试剂盒包含至少一种抗体，其中所述抗体特异性结合于相应于标记物M708的蛋白，所述标记物M708相应于SEQ ID NO：75的核酸序列和SEQ ID NO：76的氨基酸序列。
CN2004800224562A 2003-05-29 2004-05-26 用于鉴定、评估、预防和治疗乳腺癌的组合物、试剂盒及方法 Expired - Fee Related CN1839205B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47428103P 2003-05-29 2003-05-29
US60/474,281 2003-05-29
US55555704P 2004-03-23 2004-03-23
US60/555,557 2004-03-23
PCT/US2004/016793 WO2004106495A2 (en) 2003-05-29 2004-05-26 Compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of breast cancer

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2012100591784A Division CN102605062A (zh) 2003-05-29 2004-05-26 用于鉴定、评估、预防和治疗乳腺癌的组合物、试剂盒及方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1839205A CN1839205A (zh) 2006-09-27
CN1839205B true CN1839205B (zh) 2012-05-16

Family

ID=33493381

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2004800224562A Expired - Fee Related CN1839205B (zh) 2003-05-29 2004-05-26 用于鉴定、评估、预防和治疗乳腺癌的组合物、试剂盒及方法
CN2012100591784A Pending CN102605062A (zh) 2003-05-29 2004-05-26 用于鉴定、评估、预防和治疗乳腺癌的组合物、试剂盒及方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2012100591784A Pending CN102605062A (zh) 2003-05-29 2004-05-26 用于鉴定、评估、预防和治疗乳腺癌的组合物、试剂盒及方法

Country Status (7)

Country Link
US (2) US7601505B2 (zh)
EP (1) EP1639137A4 (zh)
JP (2) JP2007504842A (zh)
KR (1) KR20060013425A (zh)
CN (2) CN1839205B (zh)
CA (1) CA2527571A1 (zh)
WO (1) WO2004106495A2 (zh)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002322280A1 (en) * 2001-06-21 2003-01-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of breast cancer
PT1806359E (pt) * 2005-09-05 2010-05-25 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptídeos associados a tumor ligando promiscuamente às moléculas do antigénio de leucócitos humanos (hla) da classe ii
BRPI0620747A2 (pt) * 2005-12-28 2011-11-22 Univ Osaka anticorpo contra periostina, e uma composição farmacêutica compreendendo este para prevenir ou tratar uma doença na qual está envolvida periostina
US8017119B2 (en) * 2005-12-28 2011-09-13 Daiichi Sankyo Company, Ltd. Antibody against periostin, and a pharmaceutical composition comprising it for preventing or treating a disease in which periostin is involved
US20070212721A1 (en) * 2006-01-27 2007-09-13 Tripath Imaging, Inc. Methods for identifying patients with an increased likelihood of having ovarian cancer and compositions therefor
WO2007096142A2 (en) * 2006-02-22 2007-08-30 Philogen Spa Vascular tumor markers
AU2007238636A1 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Novartis Vaccines & Diagnostics, Inc. Methods of treating, diagnosing or detecting cancer
WO2009001940A1 (ja) 2007-06-27 2008-12-31 Asubio Pharma Co., Ltd. ペリオスチンのＥｘｏｎ－１７部位によりコードされるペプチドに対する抗体を含む癌治療剤
CA2711396A1 (en) * 2008-01-04 2009-07-16 Centre National De La Recherche Scientifique Molecular in vitro diagnosis of breast cancer
AU2009231733B2 (en) * 2008-03-31 2015-12-24 Genentech, Inc. Compositions and methods for treating and diagnosing asthma
US20110177511A1 (en) * 2008-09-19 2011-07-21 Noriaki Yamamoto Method for determining breast cancer metastasis and method for evaluating serum
EP2418490A4 (en) * 2009-04-10 2012-10-10 Lsip Llc TUMOR MARKERS AND USE THEREOF
CA2767860C (en) * 2009-07-14 2018-06-12 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Serum markers associated with early and other stages of breast cancer
WO2015081446A1 (en) * 2013-12-06 2015-06-11 Paul Walfish Methods for the prognosis of breast cancer
GB201009798D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Immunovia Ab Method,array and use thereof
US20120071407A1 (en) * 2010-06-18 2012-03-22 Douglas Hamilton Method of treating wounds
CA2811015A1 (en) * 2010-09-15 2012-03-22 Almac Diagnostics Limited Molecular diagnostic test for cancer
BR112013013460A8 (pt) 2010-12-16 2019-02-12 Genentech Inc métodos de identificação de um paciente com asma, método de monitoramento de um paciente com asma, uso de um kit de detecção de periostina total, kit de medição da periostina total, uso de um anticorpo anti-il-13, uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de lebrikizumab, uso de um inibidor da via de th2, método de avaliação de eventos adversos, anticorpo anti-periostina e teste de periostina total
CN102183655B (zh) * 2011-01-24 2014-06-11 中国人民解放军军事医学科学院生物医学分析中心 用于乳腺癌内分泌治疗预后判断的新的分子标志物cuedc2蛋白质
WO2012116357A2 (en) * 2011-02-25 2012-08-30 The Board Of Trustees Of The Leland Use of agr3 for treating cancer
US9340584B2 (en) 2011-03-29 2016-05-17 The General Hospital Corporation Engineered thioredoxin-like fold proteins
GB201206323D0 (en) * 2012-04-10 2012-05-23 Immunovia Ab Methods and arrays for use in the same
JP6218088B2 (ja) * 2013-03-08 2017-11-01 国立大学法人大阪大学 ペリオスチンのＥｘｏｎ−２１部位によりコードされるペプチドに対する抗体及び該抗体を含む炎症関連疾患の予防又は治療用医薬組成物
US10799558B2 (en) * 2016-02-02 2020-10-13 Oncoimmune, Inc. Use of CD24 proteins for treating leptin-deficient conditions
US11066466B2 (en) 2016-04-14 2021-07-20 Academia Sinica Inhibition of SCUBE2, a novel VEGFR2 co-receptor, suppresses tumor angiogenesis
CN111693701A (zh) * 2020-07-11 2020-09-22 成都益安博生物技术有限公司 一种大肠癌的外周血tcr标志物序列及其检测试剂盒和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000055629A2 (en) * 1999-03-15 2000-09-21 Eos Biotechnology, Inc. Methods of diagnosing and treating breast cancer

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995011923A1 (en) * 1993-10-29 1995-05-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. A novel tumor marker and novel method of isolating same
US6171816B1 (en) * 1996-08-23 2001-01-09 Human Genome Sciences, Inc. Human XAG-1 polynucleotides and polypeptides
US6171815B1 (en) * 1996-10-03 2001-01-09 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Human sulfonylurea receptor
US6750013B2 (en) * 1999-12-02 2004-06-15 Protein Design Labs, Inc. Methods for detection and diagnosing of breast cancer
GB0004576D0 (en) 2000-02-25 2000-04-19 Oxford Glycosciences Uk Ltd Proteins
US20020068691A1 (en) 2000-06-21 2002-06-06 Susana Salceda Method of diagnosing, monitoring, staging, imaging and treating breast cancer
EP1309620A2 (en) * 2000-06-23 2003-05-14 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of disorders involving angiogenesis
JP2004535785A (ja) * 2000-11-22 2004-12-02 ディアデクサス インコーポレーテッド 乳房特異的遺伝子およびタンパク質に関する組成物および方法
AUPR201500A0 (en) * 2000-12-11 2001-01-11 Biosceptre Pty Ltd Methods for identifying pre-neoplastic and neoplastic states in mammals
MXPA03006617A (es) * 2001-01-24 2004-12-02 Protein Design Labs Inc Metodos de diagnostico de cancer de pecho, composiciones y metodos de rastreo de moduladores de cancer de pecho.
AU2002322280A1 (en) * 2001-06-21 2003-01-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of breast cancer
US20030068636A1 (en) 2001-06-21 2003-04-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compositions, kits and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of breast and ovarian cancer
ATE403149T1 (de) 2001-08-13 2008-08-15 Dana Farber Cancer Inst Inc Diagnostische tests auf periostinbasis
US7270960B2 (en) * 2001-08-29 2007-09-18 Pacific Northwest Research Institute Diagnosis of ovarian carcinomas
CA2461280A1 (en) * 2001-09-24 2003-04-10 Nuvelo, Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
WO2004112829A2 (en) 2003-05-23 2004-12-29 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumors of glial origin

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000055629A2 (en) * 1999-03-15 2000-09-21 Eos Biotechnology, Inc. Methods of diagnosing and treating breast cancer

Also Published As

Publication number Publication date
EP1639137A4 (en) 2008-04-23
CN1839205A (zh) 2006-09-27
US20100075325A1 (en) 2010-03-25
WO2004106495A3 (en) 2006-01-12
KR20060013425A (ko) 2006-02-09
US20050042642A1 (en) 2005-02-24
JP2007504842A (ja) 2007-03-08
WO2004106495A2 (en) 2004-12-09
EP1639137A2 (en) 2006-03-29
CA2527571A1 (en) 2004-12-09
US7601505B2 (en) 2009-10-13
CN102605062A (zh) 2012-07-25
JP2010246558A (ja) 2010-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1839205B (zh) 用于鉴定、评估、预防和治疗乳腺癌的组合物、试剂盒及方法
CN101044247B (zh) 用于鉴定,评估,预防和治疗子宫颈癌的组合物,试剂盒及方法
US20100291068A1 (en) Nucleic acid molecules and proteins for the identification, assessment, prevention, and therapy of ovarian cancer
US20060068425A1 (en) Genes, compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of prostate cancer
WO2003004989A2 (en) Compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of breast cancer
WO2002071928A2 (en) Nucleic acid molecules and proteins for the identification, assessment, prevention, and therapy of ovarian cancer
US20030215805A1 (en) Novel genes, compositions, kits, and methods for identification, assessment prevention, and therapy of breast cancer
WO2001046697A2 (en) Identification, assessment, prevention, and therapy of breast cancer
WO2005015236A2 (en) A method for predicting the progression of adenocarcinoma
AU2002236503C1 (en) Expression analysis of KIAA nucleic acids and polypeptides useful in the diagnosis and treatment of prostate cancer
US20020182614A1 (en) Expression analysis of inhibitor of differentiation nucleic acids and polypeptides useful in the diagnosis and treatment of prostate cancer

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20120516

Termination date: 20130526