CZ188490A3

CZ188490A3 - Protinádorové a antibakteriální substituované disulfidové deriváty připravené ze sloučenin majících methyltrithioskupinu

Info

Publication number: CZ188490A3
Application number: CZ19901884A
Authority: CZ
Inventors: George A. Ellestad; William James Mcgahren; Martin Leon Sassiver; Philip R. Hamann; Lois M. Hinman; Janis Upeslacis
Original assignee: American Cyanamid Company
Priority date: 1989-04-14
Filing date: 1990-04-13
Publication date: 2000-08-16
Also published as: NO901655D0; DE69032051T2; SK284270B6; NO932192D0; ES2112244T3; AU633069B2; FI901866A0; AU5324190A; SK188490A3; NO932192L; ATE163293T1; CN1109041C; IL115770A0; DE69032051D1; IL115770A; EP0392384B1; GR3026177T3; FI100105B; NO176717B; EP0392384A3

Description

Vynález se rovněž týká konjugétŮ účinné látky r nosičem uvedených disulíidových rnclorů, připravených e výře uvedených látek· Kosí Sovou částí konjurátu je &.ano- nebo polyklonálnf protilátka, jejich fre^memty, chemicky nebo geneticky senipulovené homolbgy nebo rMtové frktory nebo eteroiúy. Vynález se rovněž týká způsobu použiti uvedených ί

-Άkonjugátů účinné látky s nosičem, .>fcoí i způsobu jejích přípravy.

Skupina entihakteriálne ? protinádorově účinných látek, známá pod společný.;? označení a ko-plex LI«í,j3<;-6 , jo popsána v evropské patentové oříhlétee 21821>2>c, ~ucli kované 28. 3« 1966« ísfco skupina látek se používá pro přípravu disulfidových protinédorově účinných látek,, přičemž některé z nich jsou výehozí&i látkrsi pro nosičové iorr.y protinédorových látek podle vynálezu· tvropgká patentové přihláška C16hl3í63 popisuje komplex LL-K3328S a jeho složky, zejména i

H i*

6L-hJ J266 » íjO—' 33200 ty .j ,

66-633268 l₂ ^dr,

T

Lt-t-332fee oč | &»

LL~á33kh8^ ₃ ^Br, □ 3266^ ti _t □ 3268 (f ₄ ^ar

A

£1-43268 e jakož i způsob jejich příprevy aerobní fermentscí ze použití nového kmene Kicronsonospor* ecbinospora esp. crlicherein nebo jeho přirozených nebo odvozených ;«utantů. Uve..ené evropské patentová přihlářks rovněž uvédí navržené struktury pro některé z výře jmenovaných složek. Tyto navržené struktury jsou uvedeny v následující tabulce 1.

lobulks .1 ''«•-vržené struktury pro látky - izolované přírodních zdrojů (obecný® substituentem J je zbytek připojený ke skupině CH^-SyS-)

-pt

Jfí

Xlabulke 1 (pokračování) , fc i' i-·’

C *ut ^0K3 ^a4‘ ⁼ 'W ti

HO..........

/

OGB, j

.., A ..,^SM^V'

CB,0 .>

• CO

GB tát

'.If bulka 1 (pokračování) ''značení '6

-hv‘ ^5 tí* ·>..-'4...· 23326ti	1 2 J 3	6 yt ^rl ir.,	-1 T. tí	^{H íS}4‘	C,. tí..... T /	tí
ti’ 4 'i 9 £ P 6 · ,,Jj »2· tí·· *»·^·	J 1		^Arl	!Ui	ŽJ ? ‘·\ρ	(CH..) _yCH	v
233266	*r V 1		^Arl	η.·..\| 2Í	^r ^;\4-‘ *4		V
233266	J X		‘*i	c..	.« _v	Ctí-, ·%	v
233266	3r 1		^Arl	&	Η •Ý	kCK-, )..66 j tí-	:-V
ft3j22ti	iJr 1		61*1	.U. - ₄	h. ;í , i	P - i v.	IT
233286	6r 2		”^rl	V t- \| <2	tí tí	/6 bb Z ,6	tir
633266	Br			K	Ví '.i ” Τ'		/fi
ksperrsaicin	^A1	Cti,, ti	^:Λ - , te**·	ÍL . ti	w 'víK ) ,, v Hí 6'í	zr., <-
.' eperamicin	Á ,·_λ¢2	CE,		6-p	)CH., ),.CH Zr,, ti ť. s	ti
asoermcicin	^Álb	CH,,	2Í _u 4~	” ti*	' - · ti i«2	Zl‘. &

UWAX“·”

-XDelší složky komplexu Lb-biáátfe jsou popsány v evropské petentové přihlášce O274obb, zveřejněné p.l.lláb. ,.?rv~ něž tyto složky jsou vhodné pro přípravu disulfidových derivátů t. nosičových forem protinádorové účinných látek podle vynálezu* Uvedená patentová prihlář-ke popisuje LLl·33L83brosi- e jodpseudonylykon^ ředy, která byl? připraven*- chemickou cestou. Přihláška rovněž popisuje dih’’droaerivéty, která je možné při převit ze všech výše jmenovaných protinádorové účinných antibiotik redukcí ketoskupiny ne uhlíku ne hydroxylovou skupinu z?·.- použiti borohydridu sodného. Struktury navržené pro tyto složky jsou uvedeny v následujíc! tnbulce 2.

Dr-lří složky skupiny protinádorových antibiotik jsou tské popsány v související současně podaná patentové přihlášce (30pj>3~01), xovněž tyto slažky jeou vhodné pro přípravu nosičových íqvqw. protinádorových látek podle vynálezu, Teto přihláška. popisuje ‘—$^y.lderíváty některých složek komplexu LL- j>3<- - , Které byly připraveny chemickou cestou, lovněž nt· vržené struktury těchto derivátů jsou uvedeny v následující tabulce b.

bulky 'ivržené struktury pro látky Ck.-vP-í odvozené chemickou cestou od sloučenin z tabulky 1 (obecným substituentem t je zbytek připojený ke skupino Ch-.-hlh) hO

vΊ’

£.

GCfL

-X Tsbulk® 2 <pokračování)

-v

CFU

CrO

HO

OCH

OK

8.0 ^CH3^C .00

CH^O

J

-dli··

Π &.

abulka 2 (pokračování)

	63	ř^í	ř~*/	^ν'ζ;	irt	'0	rt	rt i/;

					OJ		Ό-
		rt			H		il		ý	ss
•Ύ'·,	«τ*		·/'
	o		C/	rrt		O
c-
“.ř										I \|


*		o			• ;‘rt		o			i
4 A		o			i,, j		a
	X					. v				j
					rr'.
				O
				rt·*	> -j					\|

	lí>	;rt		rt		tjpt
	τ·	*T’‘		7	*j ,	-rt	'íí	rt-rt
rt	rt	•rt		Ví	O		ÍM	00	;v
	O	CJ*		'...^		o	CJ
			»	v		<	%
«V			XT	Ýj4‘	χφ		<$*	·*ς%'
Ϊ&
rt
	X	«->«,			V.r-,		w			--1.- -
	*	%		«		v	*	v	v
pí	. -rt	-V		yi		•'V	'- 'ňj.	V;	Ή
			H'·:							...
	rti	rH	rt	rH	<<—i	_r-í		«—M		aH
r-í	C»	Jm	$4		£*1	h	£« -c	;w	fo
		c

í
i 1
	H		Pí	rt-p				rw
	fM	rt	<-·>	rH	‘rt	rH		rH	k i
	á	Z	co	<&'00	rH 'tíL,	CQ	f—í		V*W fo'	s
	Jkí	'•Λ/	V»	uJ	Ví	CA,.··	Ví	Ar
	ťM	to	ev	•V 4	Gi	tv
	rt	rt	;^v'í	i ^'i.	CM	rt	ΓΜ	rt	Ás	i
	rt		fH	rH	rt	Ή	<Ή	m		rt C
	í>£»Í	rt		?		LxJ	rt			rt O
	1			í	;-..x-.	(,	..£'	l		*M
	v*	1	u	aH	1	Za	i	f.*-!	!	t>.
	r*l	$Ή	rt	i.ty	«.„i	«V	-:de			{Ή
V4	»	u	1	i	X	1	fo.·	1	foj;	6«
M ¹	o	»	p	c	1	o	1	p	?	i £ f
		rH		fo	H	M	f—4	S**·		/ O 1
K.) 1	Ό	>s	*xj	‘Ό	rt	Ό	>;	' Ή	urt	rt Ό i
	í*l	a	i>	•p, r;	o	rt.	c	1:-· ·.	&	i 3 I
	rt		řV'	*£Z	®	12	ώ	,£,	4'	•d © 1
řž i	Ή	1	•H	««H	1	*H	I	rt		ť'i W a
O	O	V;	CJ	O	feS		Oj;		*“J O 4

« I /ρ $k '' .

ií i

| í

ί

f.

t i

i

I

1'Rbulkft 2 ; pokračováni)

CM r-4

Jk

CM ·. J

Λ? ·.%£ s« t~í r~*

F« x

JM-» !~*A

Sk ' h /··M >

!

i }

F j

i

Ϊ i

1 i

.'••A

Xí

:- 5

’T:

«4

50

ri

*v >

r-ΐ

’.Ú

TM

rtrfO

«»4 f'j

<L.

Mí <ú.

í£i

f~*ž Ά·>

pT

M ’*Ί

fp

5

Oj

Ό

co

OJ

kš

£

Jí

D

ΛΙ

iG

Gí

>n

CM

Ím

rň

f*3

O

(Ό

ph

^-e

_3

o

j.'U

'Ό

--TT.

O

»

M

i.

í

t

. Ά

Λί

53

>5

•;«A

t

J.

Jí

:· *

*·

O

H

... i

S”~-

Ό

&o

8

j

{

í.„í

í

Íb-í)

1

Ϊ

b;

O

e

p Sk

«

0

1

c

1

c

2

W

δ

o

f»*?

Sm

X⁵.

?-ř

zg

x>

•p

Ό

<'~5

<*.’ r\

•h--ž

op

>,

'1?

tí

^fC

%c

á**>·

53

Ci

Cí

£-.-1

O

>

5

&

xť

®>

p**i

i;·

4

S.'

Xí

Λ--

<l‘í

íSí

Ή

©

•rt

í

*;K

8

1

φ

o

žs

G,

.'-'i

a··.'.

r

CP

OJ i,J

M?

&* '* tiž $·* •fpbulkř 2 \ pokračování) rt •n .'v rt rt

C

Φ >© «

β δΐ titi, ti

áů
;i	c	rt	tí
ÍM	o	3	o
n	Λ3	4S
rt	!>.	9	>6
rt'-·'	rt	a	rt
1	6C	X5	Cy
»-3	&	O	íi
»4	O	β	O
á	’§	TJ te	*§
O	Φ	„G	©
U	«	.·*	«
cn	0	α	cx

<ti\ ·,·-< a-rt» rt-' ,->ν _?·1 fertJ “·-' --> ;

o o o /3

W 'M r-l

a	e	a
rt	•rt	rt
<y	O	O
rt	rt	rt
a	a
a	<,'	, .
t.	β	β
©	©	0
a	Ci,	A,
tó	K
i	i	í
r-í	rt	rt
K ř—	í>.	A-
Ψ-»	rt	te>
©	&	Φ
c	9	O
í	ti	Ci
»	í	s

!	Ί
p			í
a>	A.._s	X.rt	b	-,a
ί-ϊ	> -.	'a	©
• A	Ϊ	>	AS	•η
,v		9	?a
,—í		**ř		s-i
rt	te	rt·	titi
	rX	* M		p
rt	;'.·-.	·!'·-	SH	c
i	. Ί	rt.,.	ti/	•rt
e>	W	.□	c	a
rt		M	•rt	5’
		·. y		Áí
8	O			S
A	•O	2	te
*rt	X	i,	tt	y
rt	vV	tir		o
		ti	s	s>
’5	'Z	O·	0	©
	ti	V	>
>=	Ή	z·’ .	©	ía
a	Π-.	íL	K
o	ti			o
rt	.<·%/		ti:	.a
rt	Ll	-¾ -- r	ti-	rt
Í.3	α		99	O
rt	o	□		rt
	'->	ti	ti	•»rtf
.NI	c	titi	«-Η
a		'Γ:	O.
	y. .	„i	rt*	1.
rt	Íí		tite
			u	3
as	o	e·		te
	ÍM			rt
3	a>	U	o	rt
u		Γ-*		,-Av>
•rt	ύ>	,/X	£	;á
a		í.í
o			r?	Ly
a:	o	c		di
			ř	6
	&		M	.ti»
rt	5rt	.lu>	'ti/	yy
O			tiž
>	í	?·';	xč	íňi
o		C'
»rt	’Μ		\*ΐ	A-M
V:	C-.	o	&	i-.
		Φ	M
rt	>!	>íi
rt.	V-	ti-^e
			-*rt.
Ή
«	Xř	' --		2
β	>		cy
ΚΕ	o	titi	í	‘H
	,.4			α
a	.>-,		>;
•rt				Aí
rt	1.		•H	CO
		«X	titi
O	0K	£í	0
X5				o
	**P>	.H	tij
β		O.		c
			a?	ϊ**·ί
3	£ '	,Λ-ΐ		h·-
O	%	<&		X
S5			ϊ-y	O
©	ti-		e	Λ;·
>	ti	<1
w	O	1	β	ti
φ		r··'	€/
>		r -.	□	«C
tší		- >	4>-^s	Í-· Irt·
o	...·,,	•«•d		Ci>
á	r*í	ti',·	i,.!	-ti
		.y		O
O	:·&,·	í-M	_£a	řH
rt’·	r.		a
<SJ			eo	rt.s
c		-ζΊ
		ti-	fc?	•Ί
te	iti	1m	M	3	•
*ri		y	K	a	3
Ό	%	O	Ό	rt	te
©	&		Φ	ů.	M
>	·-	&	•”rt	a	rt
	α	.p		rtŠ	,a:
c	zs	^a‘	řt:	ÍO	3
c		ti/	o
%	<íř		£X	a	a·;
s		o	«5	O	•a
rt		.a	C;.		C
c	o	§	rt	o	rt
®í		rt.“	-	rt	>
...

X V rámci vynálezu ,wou použitelné i některé ib-Xří protinádorová o entibskteriálni sloučeniny, sejménr;

1) Rspemmicin -l. . >, · t «•t^vujíci novou skupinu vysoce účinných oTOtinádorových antibiotik; fyzikálně- chemické vlastnosti a porfeiální strukturr těchto látek je popsána honisM « kol. v é. /ntibiotics, 30« 1605 (1524); o..nevidě jící nový protínádorový antibiotichy komplex popsal Koniehi i' kol. v patentové přihlášce

GB 2,141,4524 (15./.12) nové protinádorová antibiotika popsrná v ili-ýCC 405 s FR-900406: taxonomie produkčního kmene by le popsána M.iwriti-m * kol v J, Antibiotice 3.4» S35 (1585)? produkce, izolace, ch/.rakterig;*'ce n protinádorová účinnost bylo poprána G.fiyoto s kol. v é. hntibiotics, J2., 340 ílěk·.·.)?

3) PD 11475$ s ,?D 115028, pbedstr-vující nové protinádorové antibiotika r renomenylní účinností; izolace s charakterizace těchto látek bvla ?c~ psán# 4.H. tunge-m p kol. v 4. /ntibiotíes, 37, 1566 (1984)? biologická a biochemická účinnost nového protinédorového antibiotika 45 1147,:2 a jeho derivátů byl» popaánc 5.

Pry-en a. sol

ΙΗ v tnvestifetional Kew Drápy, £, 3 Í1986);

) nové antibiotíeké komplexy 07-17779» 7Ρ-Γ77?χ produkované kmenen. btxypponyeea sp. 7777 3.777; a popsané v evropské patentové přihlášce 7,I33,3xx72;

) antibioticfcé proíináfiorcvé sloučeniny C7-1 .777/ s CL-1577K, které jsou společně s jejich presdukeí a použitím popsané v patentu U7 4,333,273;

) sntibiotické sloučeniny CL-1724, které jsou společně s jejich produkcí f použitím popsané v patentu 07 4,354,102;

) nové protinádorové antibiotika bili,—167 ;—-73 a 3B.b-1675-74, získaná fermentací Ictircyxdurs verrucosospore kmenů 73£4-92 : 777C 3933 4) nebo 7B27Y C.4TCC 39637) a popsané v pstentu U3 4,675,18? r ) nové M-pcetyl-espersmicinové deriváty .R, 2... a ^lb ^s entimikrobiální a protinádorovou účinností, popsané v evropské patentové přihlášce

3BM-1675) s jejich N-ecetylových derivátů již byly popřány © jsou uvedeny ve výěe uvedených tabulkách 1 - «.* . ysikálal charakteristiky ortotnich výře uvedených protinádorových Antibiotik ukosují, že všechny tyto látky mojí podobnou nebo dokonce stejnou ntrukturu jrko uvedené esperníoiciny © že vSechny obsahují funkční sethyltrithionkupinu.

66-133238, jejich M-ecylových hoaolopů, jvkož i ze struktur antibiotik BBfc-1675, PU-9OO4C7, r..i-90C40É, PD H47>9, tu 115026, CL-1577Á, 06-17773, CI-1377D, :.3.,-15777 - GL-1724 r jejich N-eeylových homologň je zřejmé, že každá z těchto látek obsahuj© ve své struktuře methyltrithioskupinu.

Kyní bylo nově zjištěno, že reakcí libovolného z výře uvedených antibiotik s neeubetitaovnný® nebo subetiloveným alkyl- nebo erylmerkoptonem se dosáhne vytůrnéná metbvloerthiolétového aniontu z triaulfidového zbytku za vzniku stabilního disulfidu podle následujícího reakčního schématu 1.

b-.': p— bb ~~ž C-Sp-tspY k Iffj

4Í

- X

Claims

pSedmSt vynálezu

í

λΛ3Γ30ν j λΖ31γΝλΛ Odd avyn ί

1.

Substituovaný disulfid obecného vzorce i o 6 Λ! ε l , i i anr

Q-Sp-SS-Ví , j i I 0 1 6 í. 1 o j

LxJ připravený ze alouSeniny obecného vzorce

CH-jSSS-W , označované jako LL-E33288 '-^-Br, LL-E33288 _χ-«7» LL-E3 3238-^Br, LL-E33268 ^-0, EL-ř33288 *j-Br, LL-E33288 -g-J,

LL-E33288 -₄-Br, L1-&33288-^-Br, LL-E33288,

LL-S33288 P₂-Br, LL-U3288 p₂-J, LL-L33288 j^-Br, r

LL-?-33288 LL-E33288 ·ř^-J, jod- ε brompseudoaglykony, jejich dihydro-nebo N-ncyl-homology, Β3Μ-1675» ř'R-900405 FR-9OO4O6, PD114759, PD115O28, CL-1577A, CL-15773, CL-1577D, CL-1577L, CL-1724 nebo jejich N-acetylové homology, přičemž ve výře uvedeném obecném vzorci zněměná *8

CH γ

OH $

^oa3

X.

''J.

'x.

znamená nebo

OBj, »₄°

OCHj cca.

nebo H_#

Rj znamená nebo H,

1?

- iw - ch₃o

CO

Rg nebo ϋγ znamená oh₃o ^B

I ^oXSr

CH« nebo H,

OCHRg znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebe ekupinu (CH^)₂CH,

Rg zněmená hydroxylovou skupinu e

R^ zněměná stou vodíku nebo Rg e R^ dohromady znamenají karbonylovou ekupinu,

X znamená atom jedu nebe ©tom bromu,

Rg znamená atom vodíku nebo skupinu RCO, kde ά snesená atom vodíku nebo rozvětvenou

- nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 ©S 10 etoffy uhlíku nebo alkylenovou skupinu s 1 ©ž 10 etomy uhlíku, arylovou nebo hetero©rylovou skupinu nebo arylalkylovou nebo heterosiylalkylovou skupinu, kde alkylové skupině obsahuje 1 ež 5 etoaů uhlíku, přiěemž uvedené skupiny mohou být případně substituovené jednou nebo několik© skupina®! ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupina, aminovou skupinu, kerboxylevou skupinu, halogen, nitroskupinu, nižší elkoxylovou skupinu β 1 ež 3 atomy uhlíku nebo nižší thioslkoxylovou skupinu s 1 sž 5 stony uhlíku,

Sp znamená přímou nebo rozvětvenou dvojmoenou nebo trojmocnou skupinu s 1 sž 18 storny uhlíku, dvojmocnou nebo trojmoonou erylovou neb© heter©©rylovou skupinu, dvojmocnou neb© trojmocnou cykloalkylovou nebo hetereeykloalkylovou skupinu se 3 sž 18 etoay uhlíku, dvojmoonou nebo trojmocnou sryl- neb© heterosry1~alkylovou skupinu, kde alkylová skupina má 1 ež 18 atomů uhlíku, dvojmocnou nebo trojmocnou cykloalkyl- nebo heterocykloalkylZo — Μ — alkylovou skupinu, kde alkylové skupině mé ©ž 18 atomů uhlíku, nebo dvojmocnou nebo trojmoenou nenasycenou alkylovou skupinu se rž 18 stony uhlíku, přičemž v případě, že Sp znamená trojmocnou skupinu, potom může být novíe substituován aminovou skupinou, alkylaminovou skupinou, arylominovou skupinou, heterosrylaminovou skupinou, karboxylevou skupinou, nižší slkoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, thiolovou skupinou nebo nižší alkylthioskupinou,

Q znamená atom vodíku, ©tom halogenu, ©minovou skupinu, alkylaminovou skupinu, dislkyleminovou skupinu, eryleainovou skupinu, heteroarylaminovou skupinu, piperidinovou skupinu, pyrrolidinovou skupinu, piperozinovou skupinu, kerboxylovou skupinu, nitrofenyloxykerbonylovou skupinu, kerboxeldehydovou skupinu, nižší elkoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, thiolovou skupinu,(nižší alkyl )dikarbO3^yloveu skupinu, skupinu -CORRNEl·,, skupinu -HCOWR₂, skupina -CSNHNHg, -KRCSNHKHg skupinu nebo skupinu -GHHg» za předpokladu, Ie když Sp znamená ethylidin, Q nemůže zne2.4

- Xwenat atom vodíku, e když CHj-SSS-l” Je 11-133288^ ^-Br, 11-133288^X χ-σ, 11-133288^ g-Br, 11-133238/ ž~J, LL~13328e> 3-Br, 11-133286 ^x .-J, H-_33238^x'4-Br, LL-B33288A _χ-ΒΓ, 11-133288^ _χ-σ, 11-133288/ g-3r, 11-S33288/₂-d, 11-133238/_χ-3τ, LL--33288/_χ-σ, 1L-E33288<T -J, BBM-1675, FR-900405, RB-900406, 2D114759, PH115O28, C1-1477A, Cl-15773, Cl-15773, 01-13771 neb© CL-1724 e Sp je dvojsoený, potom Q nemůže zněměnat atom vodíku, atom halogenu, aminovou skupinu, alkyleminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, eryleainovou skupinu, heteroarylaminovou skupinu, piperxdiaovou skupinu, pyrrolidinovou skupinu, piperasinovou skupinu nebo karboxylovou skupinu.
2. Substituovaný disulfid podle vabodu 1 obecného vzorce Q-Sp-SS-W, připravený ze sloučeniny obecného vzorce CH^SIS-W, přičemž v uvedených obecných vzorcích znamená znamená

K₄0

00¾ snesená nebo H,

Kr snesené nebo K,

Kg snesené methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo skupinu (CHp^CH,

X snesená sto® jodu nebo atom broau,

Rg* snesená atom vodíku nebo skupinu RCO, kde

R znamená etoa vodíku, methylovou ekupinu nebo mono-substituovanou arylovou skupinu, s

Sp s Q mojí výše uvedený význam.

Konjugát nosiče a účinná látky obecného vzorce

Tu-CZ-Sp-SS-W)_ffi (Ϊ) n-m bi připravený ze sloučeniny obecného vzorce CH^SSS-W, který zahrnuje protinádorová antibiotika označovaná jako W-S33288’X/^r, 11-533288*/, LL-233288* /^r, LL-S33288*/, H-Z332S8^x/^r, 11-533288^/, LL-B33288^Í?C /*, ΙΛ-833288^®*, LL-P33288'·- /, 11-^33288^/^, LL~13328sA/, 11-233288}*/*, 11-533288;'/, 11-833288 /, jod- nebo broapseudoaglykosy, jejich dihydro- nebo N-acylhomology, B
3H-1675, FH-9OO4O5, ΓΗ-900406, PD 114759, PD 115028, CL-1577A, CL-1577B,

CL-1577D, C1-1577S, Cl-1724 nebo jejich N-aeetylové bonology, přičemž ve výše uvedeném vzorci * aá výše uvedený význam, reakcí CH^SSS-W se sloučeninou obecného vzorce

Q-Sp-SH, ve kterém

Sp znamená přímou nebo rozvětvenou dvojaocnou nebo trojmocnou skupinu β 1 sž 18 atomy uhlíku, dvojmoenou nebo trojmocnou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, dvojmoenou nebo trojmocnou cykloalkylovou nebo heterocykloalkylovou skupinu se 3 až 18 ©torny uhlíku, dvojmoenou nebo trojmocnou cykloalkyl- nebo heterocyklo elkyl-alkylovou skupinu, kde slkylová skupině má 1 ež 18 atomů uhlíku, nebo dvojmocnou nebo trojmocnou nenasycenou nenasycenou alkylovou skupinu se 2 sž 18 atomy uhlíku, přičemž v případě, že Sp znamená trojmocnou skupinu, potom může nevíc substituován aminovou skupinou, alkyl aminovou skupinou, aryleainovou skupinou, heteroarylaminovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxylovoa skupinou, hydroxylovou skupinou, thiolovou skupinou neboínižší alkyl)thioskupinou, za předpokladu, že když CH^-SSS-W je mateřským pro tí nádorovým entibiotik« i^íae^-Br, lA-aasee-y.

LL-E33288*₂-3r, ££-£33288 ^!'^x/, ££-£3328© Br, ££-103288^/, ££“£33288^CX4-Br, ££-£33288 * _X-Br, ££-£33288 ££-£33288 Pg-Br, ££-£33288 íg-J,

LL-E33288 Tj-Br, ££-833288.^-1, ££-£33288 ffj-J, BBK-1675, FR-9OO4O5, FR-900406, PD114759, PR115028, CL-1577A, CL-1577S, C£-1577£, CL-1577F nebo C£-l?24, potom Sp nemůže být dvojmocný, e

Q je, nebo může být následně konvertován n® halogen, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxylovou skupinu, karboxaldahydovou skupinu, hydroxylovou skupinu, thiolovou skupinu, OC-halogen26 ·* wT scetyloxy-ekupinu, (nižší alkyUdikar boxylovou skupinu, skupinu -CONHNBL,» skupinu -NHCÓKHHHg, -NHCSNHNHg, -ONH₂-OOKg, nebo skupinu

ΙΑ

ΎΤ sa vzniku meziproduktu obseného vzorce Q-Sp-SS-W, ve kte* rám Q, Sp e W msjí výše uvedený význam, u

- -Vil?

o reakcí takto vytvořeného meziproduktu Q-£p-SS-W s molekulou látky obecného vzorce Tu-(Y)_n, ve které©

Tu zněměné ©ono- nebo polyklonální protilátku, její fragmenty, její chemicky nebo geneticky manipulované homology nebo růstové faktory nebo eteroiáy,

Ϊ aminovou skupinu v boSním řetězci, karboxylovou skupinu nebo thiolovou skupinu proteinu, aldehydevou skupinu odvosenou od glykoproteinového sacharidového zbytku nebo smidoslkylthi© skupinu, &

n znamená celé Síslo od 1 do 100, se vzniku alouSeniny obecného vzorce

Tu-(Z-Sp-SS-^)_a ve které© Tu, T, Sp, * s n msjí výše uvedený význam e Z je vytvořen kovslentní reskeí skupin Q s Ϊ přímo nebo po

TT ftfc.

ί ΤΓ ** následné redukci o znamená skupiny -CONH-, -CONHN«CE~, -C0NEFHCB_o, -NHCOŇHN^CR-, -NECONHNKCíb.-, -NHCSNHN-CK-,
4* <&

-NHCSNRNHCHg, -QNCE-, -NE-, -NHCEU-, -N«CH-, -C0₂», -N«cK₂eo₂-, -ss-, neb©

NHCOSBg-CB

Wo.i

COjH s aa znamená 0,1 až !>♦

4.

Konjugét nosiče a účinné látky podle bodu 3 obecného vzorce

-V-W, * ~ŽtTr ·*

Tu-(7~Sp-SS-W) (Ϊ) n-m připravený ze ekupiny protinédorovýeh antibiotik esnaSovené jako LL-B33288 <C»₃SSS-W>

rsekeí CH^SSS-W ae sloučeninou ©beenéh© vzorce

Q-Sp-SH , ve kterém

Sp znamená přímou nebo rozvětvenou ávojmoenou nebo trojmeeneu skupinu ae 2 sž 10 atomy uhlíku neb© dvojmoenou neb© trojmoonou aryl* nebo heteroaryl-alky* lovou skupinu, kde alkylové skupina mé 2 ež 5 atomů uhlíku, přičemž v případě, Me Sp je trejmeená skupina, potom můie být ještě substituována aminovou skupinou, heteroaryl«minovou skupinou,hydr© xylovou skupinou nebo thiolovou skupinou, β

Q je, neb© můž© být následně převedena na kerbexylovou skupinu, (nižěí alkyl)ksrboxylanhydridovou skupinu, skupinu

-COKHRRg ^ne^° skupinu

-CO /

t z® vzniku meziproduktu obecného vzorce Q-Sp-SS-W, ve které» Q, Sp s W nají výše uvedený význam, a reakcí takto získaného meziproduktu Q-Sp-SS-^ a molekulou sloučeniny Tu-(Y)_n, ve kterém

Tu znamená moaoklonélní protilátku, která vykazuje preferenční reaktivitu s lidským nádorovým sntigenem,

Y znamená aminovou skupinu v bočním řetězci no protilátce nebo aldehydovou skupinu vytvořenou oxidací uhlohydrátových skupin protilátky a

n znamená celé číslo od 1 do 100, ze vzniku eloučeniny obecného vzorce j»r*Í*gUSÍ — ’XVÍT

Tu-ÍZ-3p~SS-W5, » a (Ϊ) n*m ve kterém Tu, Ϊ, Sp, W e n mejí výše uvedený význam e Z je vytvořeno kovalentní reakcí skupin Q a Ϊ přímo nebo po následné redakci a Z znamená skupinu -CONH-, skupinu -COKHK*GB-, skupinu -COKfiNHCHg- neb© skupinu

I

-nhcoch₂ -ch ψ^ο,ι ch₂h s as zněměná 0,1 sl 15.
5. Způsob příprevy substituovaného disulfidu obecného vzeree Q-Sp-SS-W ze sloučeniny obecného vzorec CKgSSS-W, označované jako LL-£33288 Aj-Br, LL-E33288

LL-E3328B -^X2-Br, LL-S3328& > ₂-J, LW33288 ^-Br,

LL-B33288A₃~d, LL-E3328SA ^-Br, LL-B33288β_x-8r,

LL-E3328e C LL-B33268 f- ₂«Br, Li^E33288/~'₂-a,LL-E33288 Jy-Br,

Γ-i

LL-S33286 nebo brompseudoaglykony, jejich áihydro- nebo H-ecyl-hoaology, 33M-1673, FR-SOO4O5,

0-900406» POU4759, PD115028, 06-15776, C6-1577B, C6-1577D,

06-13772, 06-1724 nebo jejich !'-ecetylové homology, přičemž v uvedených obecných vzorcích znamená

HO / z ^uufi9 / } / \ / / //

NH

OH, \/

WH

OCH*

OB /

qh₂

Ctí, snesená nebo CH-, ^a4°

OCB.

OCH.

snesená

CHGiL

ΟΗγ nebo H, nebo Η, zněměná nebo H, ^CK3°

Λφ nebo Ηγ znamená

CH^O nebo H , znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu neb© skupinu

S_g snesená hydroxylovou skupinu ©

Rj snesená atom vodíku nebo Kg a dohromady ** *** snsmencjí karbonylovou skupinu,

X znomoná atom jodu nebo atom bromu, zněměná etom vodíku nebo skupinu TCO, kde R zněměná atom vodíku nebo rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo alkylenovou skupinu s 1 a2 10 atomy uhlíku, stylovou nebo heteroarylovou skupinu nebo arylalkylovou nebo heteřoarylalkylovou skupinu, kde alkylová skupina obsahuje 1 rž 5 etoffiů uhlíku, přičemž uvedené skupiny mohou být případně aubstuhované jednou nebo několika skupinami ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, aminovou skupinu, karboxylovou skupinu, halogen, nitroskupinu, nižší alkoxylovou skupinu 8 1 fiž 3 atomy uhlíku nebo nižší thioalkoxylovou skupinu s 1 až 5 ©tony uhlíku,

Sp znamená přímou nebo rozvětvenou dvojmocnou nebo trojaocnou skupinu e 1 až 18 atomy uhlíku, dvojmocnou nebo trojaocnou arylovou nebo heteroerylovou skupinu, dvojmocnou nebo trojsc

-«Τ’mocnou cykloalkylovou nebo heterocykloelkylovou skupinu ce 3 cž 18 f torny uhlíku, dvoj&ocnou nebo trojmocnou eryl- nebo hetero aryl-alkylovou skupinu, kde rlkylová skupino má 1 pš 18 atomů uhlíku, dvojmocnou nebo trojmocnou cykloalkyl- nebo heterocyklosiky1 alkylovou skupinu, kde alkylové skupina má al 18 atomů uhlíku, nebo dvojmocnou nebo trojmocnou nenasycenou alkylovou skupinu se el 18 atomy uhlíku, přičemž v případě, že Sp znamená trojmocnou skupinu, potom může být nevíc substituován aminovou skupinou, alkylominovou skupinou, ©rylaminovou skupinou, heteroarylaminovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší elkoxylovou skupinou, hydroxylocou skupinou, thiolovou skupinou nebo nižší alkylthioskupinou,

Q znamená atom vodíku, atom halogenu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, dialkyleminovou. skupinu, srylaminovou skupinu, hete ro aryl aminovou skupinu, píperidinovou skupinu, pyrrolídinovou skupinu, piperszinovou skupinu, karboxylovou skupinu, nitrofenyloxyksrbonylovou skupinu, karboxsldehydovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, thiolovou skupinu,ínižgí alkyl)dikarboxylovou skupinu, skupinu -CONHNE., skupinu -ΠΟΟΚΙΙΝΗ^, skupinu -CSNRNHg, skupinu -1HC3NHKH . nebo skupinu -QÍTH-,, %i> předpokladu, že když Sp znamená ethylidin, Q nemůže zněměna t ston vodíku, n když CHySSS-’ je 11-133288 o^-3r, H-133289 ογ-j, 11-133288 o^-Br, LS-E33288 OČg-J,

1L-F33288 O^-Br, H-S33288oi --J, 11-133288 oC-Br,

LL-K33288^. _X-Br, 11-133288 ^-,7, 11-133288 (%-Br,

11-133288LL-S33288 ^-Br, 11-133288J,

LL-F33288 3BM-1675, PR-9OO4O5, F<-900406, PO114759,

PRII5028, Cl-1177ř, CL-1577B, C1-1577S, CL-1577E nebo 01-1724 a Sp je dvojmocný, potom Q nemůže znamenat atom vodíku, atom halogenu, «minovou skupinu, elkylaminovou skupinu, dialkylaninovou skupinu, arylaminovou skupinu, heterosryleminovou skupinu, piperidinovou skupinu, pyrrolidinovou skupinu, piperazinovou skupinu nebo karboxylovou skupinu, reekel výSe uvedeného nethyltrisulfidového protinádorového antibiotik© s vhodně substituovaným merkaptanem v acetonitrilu nebo ve směsi seetonitrilu © tetrahydrofure* nu neb© acetonitrilu e dinethylformamidu při teplotě -20 až ©si <0 ®C p® dobu jedné hodiny el Šesti dnů, s výhodou v přítomnosti jednoho ekvivalentu terciární aminové báze noho směsi jednoho ekvivalentu terciární ©minové báze e jednoho ekvivalentu organické karboxylové kyseliny.

$<s

- *
6· Způsob přípravy nosičových derivátů r^w/· /1/ n-m sloučenin obecného vzorce CB^SSS-W, kde CH^SSS-W je protinádorová antibiotikum H-E33288 H-R33288 ^J,

1X-E33286 ^c<2^Sr, LL-E33268^2^J, LL-E33288 x/*¹, LL-E33288 G./, ΧΑ-Ε332β® OC*®*, I,L-E33288/j^Br, LL-S33288 A, ^J, H-E3328© ÍX-E33288/3·/, U-E33288^/^r, H-S33288j</, 11-233288//, jod- neb® broapseudoaglykony, jejich dihydr®- nebo H-acetyl-homol©gy, ΒΒΜ-1675» FB-9G04Ů5, F8-900406, PP Π4759»

PS tt$O28, C1-I577A, CL-1577B, C1-1577P, €1-15771. €1-1724 nebo jejich H-aeetylových homologů, vyznačený tím, že ae CHjSSS-W uvede v reakci se sloučeninou obecného vsorce

Q—Sp—SH , v® kterém anaaená přímou nebo rozvětvenou dvojmocnou nebo tro jat© onou skupinu s t ai 18 atomy uhlíku, dvojaocnou nebo trojmocnou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, dvojmeenou neb© trojaocnou cykloalkylovou nebo heterocykl©TA

-«ÍTcykloalkylovou skupinu s® 3 až 18 atomy uhlíku, dvojaocnou nebo trojaoenou aryl- nebo heteroaryl-alkylovou skupinu, kde alkylová skupina má 1 až 18 atomů uhlíku, dvojmoenou neb© trojmoonou cykloalkyl- nebo heterocykloalkyl-alkylové skupina, kde alkylové skupina mé 1 až 18 atomů uhlíku,nebo dvojmocnou nebo trojmoenou nenasycenou alkylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku, přičemž v případů, že Sp znamená trojmoeaou skupinu, potom může být jedli substituován aminovou skupinou, arylaminovou skupinou, heteroarylaminovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxylevou skupinou, hydroxylovou skupinou, thiolovou skupinou nebo/nižší alkyl/thioakupinou, za předpokladu, že když CH^-SSS-W je mateřský® protinádorovým antibiotikem LL-E33268 %^-Br, U>L33268cč -J, LL-S33288 O^-Br, LL-E33288 Ag-J, LL-S 532880· -Br, LL-S33288'->-₃«J, LL-E33288^₄-Br, IX-E33288A _t-Br, LL-E33288 íí_}-J, LL-E33288 /íg-Br, LL-S33288 β y-J, LL-E33288^ j -Br, LL-233288_? -J, LL-E33288 BBtó-1675, ΡΒ-90ΰ<05, PR-903406,

FBI 14759, PRI 15028, CL-1577A, CL-1577B, CI15772» CL-1577E nebo CL-1724, poto® Sp nemůže být dvojmoený,

ΙιΟ

--OV·znamené halogen, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxylovou skupinu, karboxaldehydovou skupinu, hydroxylovou skupinu, /nižší alkyl/dikarboxyíovou 'skupinu, skupinu -CONBNHg, -NHCOWHNHg, -NRCSNHNHg, -ONHg aebo v acetonitrilu v přítomnosti jednoho ekvivalentu triethylaminu nebo jednoho ekvivalentu triethylaminu a jednoho ekvivalentu kyseliny octové při teplotě -10 až -30 °C po dobu 1 až 48 hodin, načež ee isoluje meziprodukt obecného vzorce

Q-Sp-SS-W , ve kterém Q, Sp a mají výže uvedený význam, a takto získaný meziprodukt obecného vzorce Q-Sp-SS-W, ve kterém Sp a W mají výše uváděný význam a Q znamená halogen, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxylovou skupinu, karboxaldehydovou skupinu, hydroxylovou skupinu nebo /nižší alkyl/dikarboxylanhydridovou skupinu, se uvede v reakci s molekulou látky obecného vzorce

Tu-/Y/_n, ve kterém

Tu znamená mono- nebo polyklonólní protilátku, její fragmenty, její chemicky nebo geneticky manipulované homology nebo růstové faktory nebo steroidy a

Y znamená aminovou skupinu v bočním řetězci nebo karboxylovou funkcí, přičemž n znaaená 1 až 109, ve vodné® pufru s pH mezi 6,5 až 9 při teplotě 4 až 49 °C bul přímo nebo v přítomnosti ve vodě rozpustného karbodiiaidu za vzniku sloučeniny obecného vzorce

Tu—/2-Sp-SS-W/ /YZ.

η-® v© kteréa Tu, Sp, W, n a Y mají výáe uvedený význam, a znamená 1 až 15 a Z je tvořeno kovalentní reakci skupin Q a Y a znaaená skupinu -COFH-, skupinu -KH-, skupinu

-NHCOCHg-CH

-fVo.t

C0₂H skupinu -fiMJB-» nebo skupinu -CO^-» nebo se meziprodukt obecného vzorce Q-Sp~SS-W, ve kterém Sp a W mají výše uvedený význam a Q znamená karboxylovou kyselinu, uvede v reakci s K-hydroxysukcinlatdesi, 2,3,5,6-tetrafluorfenole®, pentafluorfenolem nebo 4-nitr©fenolem v přítomnosti činidla aktivujícího karboxylovou skupinu, jakým je napřiklad karbodiiaid, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Q-Sp-SS-W, ve kterém Sp a S mají výše uvedený význam a Q znamená •OVxíT-- \

\_ a a molekulou látky obecného vzorce Tu-/Y/_n, ve které® Tu a n mají výš® uvedený význam a Y snesené aminovou skupinu v bočním řetězci, ve vodném pufrovaném roztoku při pH mezi

6,5 a 9 při teplotě 4 až 40 °C « vzniku sloučeniny obecného vzorce

Tu~/Z~Sp~SS~W/_a

ΖϊΖ ve kterém Tu, Sp, Y a n mají výše uvedený význam, m znamená 1 až 15 a Z je tvořeno kovalentní reakcí mezi Q a X a znamená skupinu -COEKnebo se meziprodukt obecného vzorce Q-Sp-SS-W, ve kterém Sp a W mají výše uvedený význam a Q znamená skupinu -COKHWH^, s ky šalinou dusitou ve vodném acetonitrilu za vzniku sloučeniny obecného vzorce Q-Sp-SS-W, ve kterém Sp a w mají výše uvedený význam a G znamená -COW^, a se sloučeninou obecného vzorce Tu-/X/_n, ve které® Tu, ϊ a n mají výá® uvedený výz*á nam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce

Tu-/Z-Sp-SS-W/_a /1/ n-m ve které® Tu, Z, Sp, W, m, Y a n mají výše uvedený význam, nebo se meziprodukt obecného vzorce Q-sp-SS-W, ve které© Sp a W mají výše uvedený význam a Q znamená hydroxylovou skupinu, s anhydrldem kyseliny alřa-halogenoetové za vzniku sloučeniny, ve které Q znamená alfa-halogenaeetyloxyskupinu, načež se sloučenina alfa-halogenacetyloxy-Sp-SS-w nebo sloučenina obecného vzorce Q-Sp-SS-W, ve která® Sp a A mají vý še uvedený význam a G znamená —CO· nebo i

s uved· v reakci a molekulou látky obecného vzorce Tu-/Y/_n, ve kterém Tu má výše uvedený význam, Y znamená thiolovou skupinu v bočním řetězci proteinu nebo amidoalkylthioskupinu zavedenou na amin substituentu Tu za použití činidel, mezi které patří například hydroxysukeinimidester kyseliny 3-/2dithiopyrldyl/propionové, a následnou redukcí Činidlem, jakým je například ůlthiothreitol, nebo amldoalkylthioskupinu zavedenou aa amin substituentu Tu za použití 2-iaínothiolanu, a n znamená 1 až 10, v® vodné pufrovaném roztoku při pH mezi 4,5 a 7 při teplotě 4 až 40 °C za vzniku sloučeniny obecného vsorce

Tu-/Z-Sp~SS-w/_ffi

ZY/, n-m ' ΛΛΛ* · va kterém Tu, Sp, £ a n mají výSe uvedený význam s Z je tvořeno kovalentní reakcí skupin q a T a znamená skupinu

O a n znamená 3,1 až 10, nebo se sloučenina obecného vzorce Q-Sp-SS~W, v® kteréa Sp a w mají výše uvedený význam a Q znamená skupinu skupinu

-CONRNH₂, skupinu -KHCONKNKj, skupinu -NHCSNHNH^ nebo skupinu -ONHg, uvede v reakci s molekulou látky obecného vzorce

Tu-/Y/_n,' ve kterém Tu mé výSe uvedený' význam, Y znamená aldehyd vytvořený z uhlohydrátovýeh zbytků na substituentu Tu oxidací v přítomnosti perjodátu kovu alkalických zemin, v® vodném pufru při pH mezi 4 a 6,5 při teplotě 4 až 40 °C, a n je 1 až 20, za vzniku sloučeniny obecného vzorce

Tu~/S~Sp-3S-W_m /yz n-m ve kterém Tu, Sp, W, Y a n mají výěe uvedený význam a Z je tvořeno kovalentní reakcí skupin Q a Y a znamená skupinu -0N«CH-, -CMR»CH-» -NHCONHN=CH~ nebo -*íHC3Nffl*=CHa m znamená 0,1 az 15, nebo se takto získanou sloučeninu obecného vzorce

Tu~/Z-Sp~SS-$/_ffl

ZY/ n-m ve kterém Tu, Z, Sp, W, Y, nam mají posledně uvedený význam, působí acetylhydrasinem nebo tyroslnhydrasinem ve vodném pufru při pH mezi 4 a 6,5 při teplotě 4 až 40 °t za vzni ku sloučeniny obecného vzorce

Tu~/Z-Sp~SS-W/_s

ZV n-a ve kteréa Tu, Z, Sp, W, n a a máji posledně uvedený význam a T znaaená skupinu -CH«OHCXB^ nebo skupinu

-ch«ohco-chZkb₂/-ch₂λ-λ < O /—°« v _.v · a tato slouSenina se uvede v reakci s kyanoborohydridem sodný» nebo borohydríde» sodný» ve vodné» pufru při pH 4,3 až

6,5 při teplotě 4 až 40 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce

Tu-ZZ-Sp-SS-^ Zg, n-» /1/.

v© kteréa Tu, Sp, W, man mají výše uvedený význam, Z mené skupinu -KH-Cí^-, -CONWHCfi-, -NHCOKHKHCH.- nebo -SHCSKWOCBg'- a X znamená skupinu -CH^NHKHCOCH^ nebo srna-CHg MWÍHCOCH/Wg /CH₂

OH.
7. Způsob láSení bakteriélníeh infekcí u teplokrevnýeh Živočichů, vyznačený tí®, že se uvedený® živočichů® podá entibákteriálná účinná množství eubetitupvanáh© disulfidu obecného vzore· Q-Sp-SS-W, připraveného ze sloučeniny obeeného vzore* ^^SSS-W* ©snačevané jek© LL-E33288 o^-Br, LL-E3328B ογ-ď, LL-E33288 ^₂~8r, LL-E33288 0^-^1,1^33288 ^-Br, 14/-233288^-^, W-E33288 oí₄-Br, LL-ESlíee^^Br, 0-333288^-4, LIz-E33288^ ₂-Br, W-E33288 (2 ₂~4, 14^33288 ^-Br,LI^E33288 ^-4, LL-E33288 (T^-4, jod- nebo bronpaeudeaglykony, jejieh dihydro- neb© H-aoyl-hoaology, BBM-1675, ER~9OO4O:>, FS-9OO4O6, PD114759, P0115028, CL-1577A, CL-1577B, CIXL577D, CL-1577E, CL-1724 nebo jejieh h-aeetylová homelogy, ve která® snesená cil ! ^J

I «1 snesená nebe CHj, znamená nebe H, &₃ znamená nebe H, zněměná nebe H, znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo skupinu

Rg zněmené hydroxylovou skupinu s znamená atom vodíku nebo R_Q e dohromady znamenají ksrbonylovou skupinu,

X znamená atom jodu nebo atom bromu, znamená atom vodíku nebo skupinu RCO, kde B znamená atom vodíku nebe rozvětvenou

α.

orní nebo nerozvětveneu alkylovou skupinu e 1 až 10 atomy uhlíku nebo alkylenovou ekupinu β 1 at 10 atomy uhlíku, azylovou nebo heterosrylovou ekupinu nebo arylalkylovou neb© heter©arylalkylovou skupinu, kde alkylová skupina obsahuje 1 až § atosů uhlíku, přičemž uvedená skupiny mohou být případně substituované jednou nebo několika skupinami se skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, aminovou skupinu, karboxylovou skupinu, hslegea, nitroskupinu, nižSÍ alkoxylovou skupinu s 1 ei 3 atomy uhlíku nebo nižší thiealkoxylovou ekupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,

Sp znamená přímou nebo rozvětvenou dvojmoenou nebo trojmoenou ekupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, dvojmoenou nebo trojmoenou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, dvojmoenou nebo trojmocnou cykloalkylovou nebo heterocykloalkylovou skupinu se 3 sž 18 atomy uhlíku, dvojmoenou nebo trojmoenou «ryl- nebo heterosryl-alkyloveu skupinu, kde alkylová skupina má 1 st 18 stonů uhlíku, dvojmoenou nebo trojmoenou cykloalkyl- nebo heterocykloslkylalkylovou skupinu, kde alkylová skupin© má ež 18 atomů uhlíku, neb® dvojmocnou nebo trojaocnou nenasycenou alkylovou skupinu se sž 18 stony uhlíku, přičemž v přípedě, že Sp znamená trojaocnou skupinu, potom může být navíc substituován aminovou skupinou, slkyl©minovou skupinou, srylsminovou skupinou, heteroerylawinovou skupinou, karboxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, thiolovou skupinou nebo nižší alkylthioskupinou,

Q znamená atom vodíku, ©tom halogenu, aminovou skupinu, alkylsminovou skupinu, diolkyl©minovou skupinu, ery1©sinovou skupinu, hetero aryl aminovou skupinu, piperidinovou skupinu, pyrrolidinovou skupinu, piporazinoveu skupinu, karboxylovou skupinu, nitrofenylexykarbonylovou skupinu, ksrboxaldehydovou skupinu, nižSí alkoxylovou skupinu, hydroxy lovou skupinu, thiolovou skupinu,(nižší alkyl)dikarboxylovou skupinu, skupinu -CQNHNBg, skupinu -HCONHNHg, skupinu -CSWHSfU skupinu -NHCSSHHBg neb© skupinu -QNHg, za předpokladu, že když Sp znsmená ethylidin, Q nemůže snemenat «tom vodíku, ε když CHySSS-W je LL-S33288'^X^-Sr, LL~£33288^d χ~σ, LL-L33288 ^α g-3r, O-E33288^a 2-l, L1-B33288²* 3~Sr, LL-E33288^ yJ, LL-E33288^-Sr, LL-KBSSa/^-Sr, LL-£3328s/- _χ-1, LL-E33286 A^-Sr, LL-E33288^/: ₂»J, LL-E33288 J^-Br, LL-133288 i γ-J, LIr-S33288^cf -pJ, BBM-1675, řK-9OO4O5, FK-900406, PD114759, PRII5028, CL-1577A, CL-1577B, CL-1577D, CL-1577E nebo CIr-1724 e Sp je dvojmoený, potom Q nemůže zněměnat atom vodíku, atom halogenu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, dislkyleminovou skupinu, erylsminovou skupinu, heteroarylaminovou skupinu, piperidinovou skupinu, pyrrolidinovou skupinu, piperezinovou skupinu nebo kerboxylovou skupinu.
8. 2působ inhibice růstu nádorů u savců, vyznečený tím, že se uvedeným savcům podá onkolytické množství substituovaného disulfidu obecného vzorce Q-Sp-SS-W, připraveného ze sloučeniny obeeného vzorce CH^SSS-W, označovaná jako LL-S332S8 ^Xx-Br, LL-S33288 ^αχ-1, LL-E33288 %~Br, hh-1,33288 ^ag-J, 0,-133288‘^-Br, LL-S33288 ^-1,0,-133288 °^-Br-, LL-E33288 Α_χ-ΒΓ, Oz-833288/^-1, Lb-833288 Ag-Br,

LL-E33286 A₂-J, Oi»K33288 J_x-Br, Uz-R33288 )^-1,0^533288 ^«1, jod- neb© brompseudoaglykony, jojieh dihydro- neb© N-seylhomology, BBM-1675, 0-900405, frf-9OO4Oé, PD114749, ΡΒΠ5028, Cl-15774, CL-1577B, CL-1577B, Ch-1577*, Ch-1724 nebo jejich sr

N-eeetylové homology, ve které»

W zněměné

OCB₃ zasněná nebo H,

8g nebo Κγ snesená

- ΧΠΠΙ * zněměná methylovou skupinu, ethylovou skupinu neho skupinu ÍCHj )₂Cfl,

Rg znamená hydroxylovou skupinu © znamená atom vodíku noh© Hg « dohromady znamenají kerbonylovou ekuplnu,

X znamená atom jodu nebo atom bromu, znamená atom vodíku noho skupinu RCO, kde R znamená atom vodíku nebo rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 sž 10 atomy uhliku nebo alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhliku, arylovou nebe heterosrylovoa skupinu nebe srylalkylovoa nebo heteroarylalkylovou skupinu, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, přičemž uvedená skupiny mohou být případně substituované jednou nebo několika skupinami ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, aminovou skupinu, karboxylovou skupinu, halogen, nitroskupinu, nižší alkoxylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo nižěí thioslkoxylovou skupinu s 1 ®Ž 5 atomy uhliku,

Sp znamená přímou nebo rozvětvenou dvojmoenou neb© trojaocnou skupinu s 1 si 18 ©tony uhlíku, dvojsečnou neb© trojmocnou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, dvojmocnou nebo trojr aoenou cykloalkylovou nebo heterocykloelkylovou skupinu ee 3 ež 18 s torny uhlíku, dvojsečnou nebo trojmocnou ©ryl- neb© heteroaryl-alkylovou skupinu, kde alkylové skupina mé 1 ®M 18 ©tonů Uhlíku, dvojsečnou nebo trojasoeneu cykloalkyl- neb® hetereeykloslkylalkylovou skupinu, kde alkylové skupině né až 18 stonů uhlíku, nebo dvojsečnou nebo trojmocnou nem sycenou alkylovou skupinu ee až 18 atomy uhlíku, přičeši v případě, že Sp snesené trojmoenou skupinu, potom může být navíc substituován aminovou skupinou, alkylaminovou skupinou, ©rylaminovou skupinou, heteroarylaminovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, thiolovou skupinou nebo nižší alkylthioskupinou,

Q anaaené atom vodíku, atom halogenu, aminovou skupinu, alkylsffiinovou skupinu, dialkylaminevou skupinu, arylaminovou skupinu, heteresrylaffiinovou skupinu, piperidinovou skupinu, pyrrolidinovou skupina, piperazinovou skupinu, karboxylovou skupinu, nitrofenyloxyksrbonylovou skupinu, karboxeldehydovou skupina, nižší elkoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, thiolovou skupinu,(nižší alkyl Jdikarboxylovou skupinu, skupinu -CORfíNE^, skupinu -HCONHNHg, skupinu -CSÍíHNHg, skupinu -NHCSNRHfiL) neb© skupinu -OKH₂, ze předpokladu, žs když Sp znamená ethylidin, Q nemůže znamenat sto® vodíku, © když CHy-SSS-W je LL-E33288 Q^-Br, 11-^33288^-0, H-E33288^_g-Br, L1-E33288<*₂-«J» Ur-5:33288^fX₃-Br, 1L-E33288<X y-J, H-E33288<X₄-Br,

11/-^33288^^, Ll-E33288^₂-Br,

11-133288/3 yJ, 11>133288 j^-Br, IL-133288^ yJ,

H-S33288 <^ryJ, 3SM-1675, FR-90O4O5, PR-9OO406, PD114759, PR115O28, CL-1577A, Cl-15778, CL-L577D, 01-15778 nebo CL1724 © Sp je dvojmocný, potom Q nemůže znamenat etom vodíku, ©tom halogenu, aminovou skupinu, slkylsminovou skupinu, dislkylsminovou skupinu, aryleminovou skupinu, heieroarylassinovou skupinu, piperidinovou skupinu, pyrrolidinovou skupinu, piperazinovou skupinu nebo karboxylovou skupinu·
9. Způsob inhibice růstu nádorů u esvců, vyznačený tím, Že ee savcům podá onkolytické množství produktu obec- XJXÍV-ného vzorce

Tu-ÍZ-Sp-SS-W)^ , cn n-ffi připraveného ze sloučeniny obecného vzorce CH^SSS-W, kde CBjSSS-W je protinédorovýa sntibiotikem, označovaným jako 1L-&33288 oC₁ ^Br, 11-133288^, 11-133288 ^<Xg^Br, 11-133288^, 11-133288^oC3^Br, H-133288 o^^J, 11-133288 oL®^r,11-133288 ,

11-133288/^, 11-133288₂ ^Srt 11-133288 /3^, 11-133288^^, 11-133288 ₉ 11-133288 (T^*³, jod- nebo broapseudosglykony, jejich dihydro- nebo K-acyl-he®olo«y, BBM-1675, 18-900405, 0-900408, P® 114759, PD 115028, C1-1577A, C1-1377B,

01-1577®, Cl-15778, CL-1724 nebo jejich B-aeetylové homology, připraveného reakci CH^SSS-W se sloučeninou obecného vzorce

Q-Sp-SH , ve kteréa

Sp znamená přímou nebo rozvětvenou dvojmoenou nebo trojaeenou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, dvojmoonou nebo trojmocnou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, dvojsečnou nebo trojmoeaeu cykloalkylovou nebo heterocykloelkylovou skupinu se 3 až 18 ©losy uhlíku, dvojmocnou neb© trojmocnou aryl- nebo heteroaryl-slkylovou skupinu, kde elkylevé skupins má 1 al 18 atomů uhlíku, dvojaocnou nebo trojmocnou cykloslkylnebo heterocykloalkyl-alkylovou skupinu, kde alkylová skupině mí 1 až 18 atomů uhlíku nebo dvojmocnou nebo trojmocnou nenasycenou alkylovou skupinu se 2 sž 18 atomy uhlíku, přičemž v případě, že Sp znamená trojmocnou skupinu, potom může být ještě substituován aminovou skupinou, alkylemin©vou skupinou, arylaminovou skupinou, heteroarylaminovou skupinou, karboxylovou skupinou,(nižší alkyl)thioskupinu? nižší aikoxylovou skupina? hydroxylovou skupinou nebo thiolovou skupinou, mateřským ze předpokladu, že když CH^-SSS-W je/protinádorovým antibiotikea 11-833286 ^-Br » 11-133288 H-633288 ^a2-8r,

11-133288 ^q2-J, 11-133288 ^-Br, 11-133288 11-133288 ^-Sr,

11-833288/^-Br, 11-E332S6 11-833288 /^-Br, 11-133288 /~₂-J,

Ll-13328e ^j-Sr, 11-233288 /^, H-E33288 8B&-1675, ϊ'Κ-900404, 8K-900406, 21114759,21115028, CL-1S77A, CL-15778,

CL-157TS, CL-1577E nebo CL-1724, potom Sp nemůže být dvojmocnou skupinou e

Q je, nebo může být následné převeden ne halogen, ©minovou skupinu, alkyl©minovou skupinu, karboxylovou skupinu, kerboxsldehydovou skupinu, hydroxylovou skupinu, thiolovou skupinu, elf©-helogenscetyoxyskupinu, ínižší alkyl )dikerboxy lovou skupinu, skupinu -€0WHW₂, -NHCOTOH₂, -?mcSNKNH₂, -ONH₂, -CON-, ss vzniku meziproduktu obecného vzorce Q-Sp-SS-W, ve které» Q, Sp e W mejí výěe uvedený význ©», © reakcí tohoto meziproduktu Q-Sp-SS-W s molekulou látky obecného vzorce Tu-(Y)_B, ve které» Tu zasněné mono- neb© polyklonální protilátku, její fragmenty, její chemicky nebo geneticky »enipulováné homology, růstové fektory nebo steroidy, Y zněměné aminovou skupinu v boční» řetězci, karboxylovou skupinu nebo thiolovou skupinu proteinu, aldehyd odvozený od glykoproteinovýeh uhlohydrátovýeh zbytků nebo saldoalkylthioskupinu e n znamená celé číslo od 1 do 100, za vzniku sloučeniny obecného vzorce

- 'ϊί? Tu-CZ-Sp-SS-W) i m ίϊ) n—a ve kteréa Tu, Y, Sp, W a n a® jí výše uvedený výsnsa β Z je tvořen kovalentní reekoí skupin Q β Y přímo nebo po následné redt&ei e znamená skupinu -CONH-, -COHHN»CH-, -eONBNBCH₂~, ~NHCONBK=CH-_S -NHCONHKHCH^, -NHCS!íHN«CH-, -NHCSNHWCHg-, -GW»CH-, -NH-, -HKCHg-, -N«CS~, -CO^-, -NHCHgCGg-, -SS-,

-s<0

OH \ : ^0H3

-NHC0CH₂-CH

CH,. nebo ^(CH2*0,l

Jo.

v<

-**£r ar a m znamená 0,1 a2 15
10. Způsob transportu in vivo sloučeniny do lokelity antlgenu, vyznačený tí®, že se ševel podá onkolytieky účinná množství konjugátu účinná látky s proteinu obecného vsorce

Tu-ÍZ-Sp~SS~W)_ffl (I) n-« připraveného z protináúorováho antibiotika označovaného jako P-8eetyl~L£~B33288 ÍCH^SSS-W) a majícího

a) ultrafialová spektrum zobrazená na obr.l;

b) infračervená spektrum zobrazená na obr.2;

o) protonová magnetickorezonanční spektrum zobrazená na obr.3

d) 13-uhlíková nukleární magnetickorezonanční spektrum zobrazená ne obr«4;

neb© připraveného z protinádorového antibiotika označovaného jeko jod«L£r*£3323@~pseudoeglykon (CH^SSS-W) a majioího

e) ultrafialové spektrum zobrazené ns obr.5;

b) infračervené spektru® zobrazené ne obr*ěj

o) protonové negnetiekorezoaanění spektru® zobrazené ns obr.7 e

d) 13~uhlíkovéM nukleární msgnetiekorezonenční spektru® zobrazené ne ©br.8j vytěeněnín dithiomethylováho zbytku sloučeninou obecného vzorce

Q—Sp—SR , ve které®

Sp zasněná přímou nebe rozvětvenou dvojaoenou nebo tro/mocnou skupinu se 2 ež 5 stony uhlíku nebo dvojmocnou nebo trojaocnou sryl- nebo heterooryl-slkylovou skupinu, kde elkylová skupino ná 2 ež 5 stonů uhlíku, přičemž v přípedě, še Sp je trojaocnou skupinou, potom může být jeětS substituován eminovou skupinou, heterosryleminovou skupinou, hydro pylovou skupinou nebo thiolovou skupinou β

Q je, nebo může být následně převeden ne kerboxylovou skupinu, (nižší elkyl)dikerboxylenhydridovou skupinu, skupinu -CONHNHg nebo skupinu

-CO.

<O>

„NO.

zs vzniku meziproduktu obecného vzorce Q-Sp-SS-W, ve kterém Q, Sp a W mají výše uvedený význam, a uvedením v reakci uvedeného meziproduktu Q-Sp-SS-W a molekulou létky obecného vzorce Tu-(Y)_n, ve kterém Tu zněměné monoklonální protilátku, která vykazuje preferenční reaktivitu s lidským nádorovým entigenem, Y znamená aminovou skupinu v bočním řetězci ne protilátce nebo aldehyd tvořený oxidací uhlohydrátových skupin protilátky a n znamená celé číelo od 1 do 100, ze vzniku sloučeniny obecného vzorce pt-(Z-Sp-SS-W)_B

CY), n-m ve které® ¢8

- η» Τα, Y, Sp, W © n mejí výSe uvedený význam a Z je tvořeno kovalentní reakcí skupin Q s ϊ přímo nebo po následné redukci s znamená skupinu -CQNH-, skupinu -CONHN«GH-, skupinu -CONHHBCH^- nebo skupinu

-NHCOCHg-CH (oh₂)_Oii οο₂η s m znamená 0,1 sž 15.

Zastupuje t

Absorbance

DOŠLO

propustnost (%) o

Ό

XK r**' < Ό r~ X» > cv (.<» i- c

O o

GD • »

U •c <o o

DO ŠLO “^4 □o i

u>co — σ» —

PPM ϋΐ·

OJ —

Μ —

00ŠLO

PPM

Μ

O

O

Absorbance

Vlnová délka (nm)

O.lN HCL/H₂0

<

[ Ό

2:

ϊ>

ι r—'

CO

Ί

o

X»

Γ3>

nv

ΏΖ

O

O * ί > 5 □ ‘ o

to (—1 & co« Γ to —4

OO

I r

4000 ₃₆'₀₀ 2θ°° Vlnočet propustnost ) o

Ό |

r- 7C ’ o

—

XJ<

> ct :

ce i—' o i

σ

o fZK σ:

o to

U3 oc ppM ppM

-<

'7'

—

O

χκ >

(S) o

c

S°

to

—t z '>> •s

Z?

o co

cz>

i

o

O □

r—

Ή c

FTK to

O

<

X <A>

O

□o

V