KR20010101727A - 니트로이미다졸 담지 포르피린 착체 - Google Patents

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Abstract

결합된 니트로이미다졸 화합물을 갖는 포르피린 유도체인 약물. 본 약물은 암을 위한 포르피린 유도체의 친화력을 이용한다. 본 약물은 핵자기 공명 영상 (MRI) 중 영상을 형성하는 기능을 하고, 또한 방사선 요법에 대한 증감 (sensitizing) 기능을 갖는다. 또한, DDS 를 사용한 치료에 적용가능하고, 광독성이 없는 포르피린 화합물을 제공한다. 구체적으로, 상기 화합물은 화학식 I 로 표시되는 포르피린 착체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 I]
[식 중, R1및 R2각각은 -CH=CH2, -CH(CH3)OH, 또는 -CH(CH3)O-(CH2)n-NH-Ra이고 (식 중, Ra는 수소 또는 하기 화학식 II 로 표시되는 기이고:
[화학식 II]
n 및 m 은 2 또는 3 의 정수임);
R3는 수소 또는 -CO(CH2)m-CO2H 를 나타내고; M 은 망간, 철, 코발트 또는 구리 중 선택되는 전이 금속을 나타냄].

Description

니트로이미다졸 담지 포르피린 착체 {NITROIMIDAZOLE-SUPPORTING PORPHYRIN COMPLEX}
암 치료의 신규 방법으로서, 광역학적 형광 진단 및 치료법 (PDDT: Photodynamic Diagnosis and Therapy) 이 수행되어 왔다. 이는 특정 유형의 포르피린 유도체를, 예컨대 정맥 주사에 의해 대상자에 투여하여, 포르피린 유도체를 대상자의 표적 암 조직에 유지시킨 후, 레이저 조사하여, 암 조직을 형광 진단하고, 상기 암 조직의 선택적 파괴를 일으키는 방법이다. 이 치료법은 포르피린 유도체의 두 가지 성질, 즉 정상 조직보다 암 조직에서의 더 긴 보유 시간 및 포르피린 유도체의 광증감성을 이용한다.
과거 15 년 동안, 전세계에서 약 5,000 명의 환자들이 PDDT 에 의해 악성 종양의 치료를 받았고, PDDT 는 암 치료를 위한 하나의 방법으로 고정되어 왔다. 많은 유형의 암, 예컨대 뇌 종양, 망막암, 피부암, 식도암, 표재성 방광암 및 폐암의 제 1 단계가 PDDT 에 의해 효과적으로 치료된 것으로 보고되고 있다. 최근, PDDT 는 또한 내시경의 형광 진단을 위해 적용되어 왔다.
더욱 근래에, PDDT 에 사용되는 포르피린 화합물의 선택적 축적성을 적용시키는 DDS 방법에 의한 암 치료의 발달이 보고되고 있다. 즉, 항암제는 포르피린 화합물과 연결되고, 암 조직에 선택적으로 축적된 후, 주로 약물의 항암 활성이 직접 암 조직에 대해 나타난다. 이 방법은 단일클론 항체 요법 대신 암 치료에 효과적인 DDS 요법으로 기대되고 있다.
본 발명자들은 상기 화합물의 특정한 성질, 예컨대 암 조직에 대한 친화력, 형광성 및 살세포(殺細胞) 효과를 고려하여, 효과적인 포르피린 화합물을 개발하기 위해 1,000 개 초과의 포르피린 화합물을 합성하였고, 이와 같은 암 조직에 대한 친화력 및 화학 구조 간의 상관 관계를 보고하였다 (Modern Medicine, 1993 년 7 월; Asahi News Paper Co.). 그 중, 특정 포르피린 화합물은 광역학적 형광 처리용 진단 및 치료제, 핵자기 공명 영상시 암 치료용 조영제 및 중성자 포획 치료제가 되는 것이 제안되었다. 그러나, 상기 포르피린 화합물은 DDS 요법에 적용하기 위해 특별히 개발되지 않았고, 따라서, 상기 화합물들의 DDS 효과는 충분하지 않았다.
항암제와 같은 생리학적 활성 물질을 표적 조직에 선택적 및 효과적으로 축적하기 위해, 공유 결합에 의해 포르피린 화합물과 연결되고, 포르피린 화합물은 DDS 요법의 담체가 되어, 고기능성, 예컨대 암 조직에 대한 친화력, 형광성 및 살세포 효과를 가질 필요가 있다.
그런데, 방사선 요법은 외과적 치료 및 화학 요법과 함께 암 치료법의 하나로 입증되어 있으나; 방사선 요법에는 많은 문제점이 있다. 예컨대, 종양은 약 20 % 의 저산소 조직을 포함하고, 이러한 저산소 조직은 방사 활성선에 대해 정상 조직보다 2 - 3 배 더 강한 내성을 나타낸다. 따라서, 암 조직 중 상기 저산소 조직의 존재는 방사선 요법의 향상을 방해하여, 종양의 재발의 주 원인이 된다.
따라서, 종양 내 저산소 조직의 방사-친화력을 선택적으로 상승시키는 약물이 개발되어 왔고, 큰 전자 친화력을 갖는 니트로아졸 유도체가 제안되었다. 그 중, 니트로이미다졸은 저산소 조직에 대한 그 증감성, 급속 대사 속도 및 넓은 안전성 한도로 인하여, 방사선 증감제를 위해 효과적인 약물인 것으로 제안되었다. 따라서, 여러가지 니트로이미다졸 유도체, 예컨대 미소니다졸이 개발되었다.
저산소 조직에 대한 증감제의 대표적인 화합물의 하나인 미소니다졸은 상기 화합물의 부재시와 비교하여 동물 실험 이식 종양에 2 배 더 큰 효능을 나타내지만; 그것의 높은 신경 독성으로 인하여 상기 화합물의 유효량을 투여하기 어렵고, 인간의 경우 효능이 관찰되지 않는다 [암과 화학요법 (Tumor and Chemotherapy); vol. 8, 1656 (1981)].
이와 반대로, 특정 위치에 불소 원자를 갖는 화합물은 대사체에 대한 그것의 모방 효과, 억제 효과 및 지용성의 증가로 인하여 의약품일 것이 기대되고 있다. 이러한 이론에 근거하여, 분자 내 불소 원자를 갖는 니트로이미다졸 화합물이 개발되었다 (Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 16, 1045 (1989); ibid., 20, 1249 (1991); 일본 특허 출원 공개공보 제 2-76861 호). 그러나, 상기 분자 내 불소 원자를 갖는 니트로이미다졸 화합물은 그 방사선 증감 효과가 상승하고, 신경독성이 감소함에도 불구하고, 낮은 방사선 증감 효과를 나타낸다. 일반적으로, 이미다졸형 약물은 생체의 모든 기관에 분포할 수 있으나, 특정하게 암 조직에 분포하는 것은 아니다. 따라서, 상기 분자 내 불소 원자를 갖는 니트로이미다졸 화합물은 암 조직에 대한 선택적 축적성을 갖지 않는 약물인 것으로 확인되었다.
본 발명자들은 분자 내 아미노기를 갖는 포르피린 화합물을 합성하여, 암 조직에 대한 선택적 축적성을 획득하였다. 또한, 본 발명자들은 상기 포르피린 화합물을 사용하여 니트로이미다졸을 연결시킨 포르피린 금속 착체를 합성하였고, 상기 포르피린 금속 착체를 핵자기 공명 영상시 효과적인 암 치료용 조영제, 및 방사선 요법 및 PDDT 요법의 방사선 증감제로서 제안하였다 (일본 특허 출원 공개공보 제 8-67682 호).
분자 내 니트로이미다졸을 갖는 포르피린 금속 착체를 합성하는 방법에서,담체의 합성에 문제가 있으므로, 실제적인 제조 방법을 확립하는 것이 어렵다. 즉, 출발 화합물로서 프로토포르피린 디메틸 에스테르로부터 분자 내 아미노기를 갖는 포르피린 화합물을 수득하기 위해서는 매우 많은 단계가 있다. 또한, 산화 및 환원 공정을 위한 극히 힘든 조건이 포르피린 화합물의 합성 경로에 존재해야 하므로, 화합물의 수율이 낮다.
상기 화합물은 니트로이미다졸형 약물이 공유 결합에 의해 연결될 수 있는 측쇄에 관능성 아미노기를 갖는다. 아미노기가 포르피린 고리의 골격에 밀접하게 위치하였으므로, 이는 포르피린 핵의 π-전자에 의해 영향을 받고, 아미노기는 반응성이 아니다. 상기 문제에 더하여, 화합물의 광독성의 감소는 충분하지 않다.
본 발명자들은, 착체가 암 조직에 대한 양호한 친화력, 형광성 및 살세포 효과를 갖고, 광독성 없이 DDS 요법에 적용가능하면서 우수하게 기능하는 포르피린 착체를 수득하기 위해 연구하였다. 그 결과로서, 본 발명자들은 HBr 로 처리함으로써 프로토포르피린 디메틸 에스테르로부터 수득되고, 적절한 탄소 원자를 갖는 1 개 또는 2 개의 아미노알콜로 축합되어, 측쇄의 말단에 관능성 아미노기가 도입된, 측쇄에 아미노기를 갖는 포르피린 유도체를 망간 (Mn) 과 같은 금속으로 처리하여, 포르피린 유도체의 특이 독성인, 어떠한 광독성도 없는 포르피린 유도체가 수득되는 것을 발견하였다.
또한, 본 발명자들은 자신의 관능성 아미노기를 거쳐 상기 언급한 포르피린 유도체의 측쇄에 더욱 강력한 항암제인 니트로이미다졸을 갖는 포르피린 금속 착체가 암 조직에 효과적인 축적성을 나타내고, MRI 방법에서 방사선 요법에 대한 조영능을 가진 증감제인 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 약물용 담체인 포르피린 금속 착체와, 효과적인 항암제인 니트로이미다졸을 연결함으로써 구성되는 포르피린 금속 착체를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 또다른 목적은 유효 성분으로서, 측쇄에 니트로이미다졸을 갖는 상기 포르피린 금속 착체를 포함하는, 핵자기 공명 영상 (MRI) 및/또는 방사선 요법 시, 암의 진단 및/또는 치료에 사용되는 조영제 및 증감제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 미사일 요법으로서 용이하게 생리학적 활성 물질과 연결시킬 수 있는 DDS 요법에 사용되는 포르피린 금속 착체를 제공하는 것이다.
[발명의 개시]
상기 언급한 목적을 해결하기 위해, 본 발명의 한 가지 양태는 하기 화학식 I 로 표시되는 포르피린 금속 착체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다:
[식 중,
R1및 R2중 하나가 -CH=CH2또는 -CH(CH3)-OH 인 경우, 다른 하나가 -CH(CH3)-O-(CH2)n-NH-Ra이거나; R1및 R2모두가 -CH(CH3)-O-(CH2)n-NH-Ra이고;
R3는 수소 원자 또는 -CO-(CH2)m-COOH 이고;
M 은 Mn, Fe, Co 또는 Cu 의 전이 금속임
(식 중, Ra는 수소 원자 또는 하기 화학식으로 표시되는 기이고:
n 및 m 은 2 또는 3 의 정수임)].
본 발명의 더욱 구체적인 구현예로서, 미사일 요법으로서 용이하게 생리학적 활성 물질과 연결시킬 수 있는 DDS 요법에 사용되는, 하기를 만족시키는 상기 화학식 I 로 표시되는 포르피린 금속 착체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을들 수 있다:
식 중,
R1및 R2중 하나가 -CH=CH2또는 -CH(CH3)-OH 인 경우, 다른 하나는 -CH(CH3)-O-(CH2)n-NH2이거나; R1및 R2모두가 -CH(CH3)-O-(CH2)n-NH2이고;
R3는 수소 원자이고;
n 은 2 또는 3 의 정수이고;
M 은 Mn, Fe, Co 또는 Cu 의 전이 금속임.
본 발명의 더욱 구체적인 구현예로서, 하기를 만족시키는 상기 화학식 I 로 표시되는, 측쇄에 니트로이미다졸을 갖는 포르피린 금속 착체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 들 수 있다:
식 중,
R1및 R2중 하나가 -CH=CH2또는 -CH(CH3)-OH 인 경우, 다른 하나는 -CH(CH3)-O-(CH2)n-NH-Ra이거나; R1및 R2모두가 -CH(CH3)-O-(CH2)n-NH-Ra이고;
R3는 수소 원자 또는 -CO-(CH2)m-COOH 이고;
M 은 Mn, Fe, Co 또는 Cu 의 전이 금속임
(식 중, Ra하기 화학식으로 표시되는 기이고:
n 및 m 은 2 또는 3 의 정수임)].
본 발명의 다른 양태는 유효 성분으로서, 측쇄에 니트로이미다졸을 갖는 상기 포르피린 금속 착체를 포함하는. 핵자기 공명 영상 (MRI) 및/또는 방사선 요법 시, 암의 진단 및/또는 치료에 사용되는 증감제를 제공한다.
본 발명은 측쇄에 니트로이미다졸기를 갖는 포르피린 금속 착체, 및 더욱 특히 약물 수송 시스템 (DDS) 으로서 미사일 요법에 사용되는 포르피린 금속 착체 및 효과적인 방사선 증감제인 니트로이미다졸을 연결함으로써 구성된 포르피린 금속 착체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 측쇄에 유효 성분으로서 니트로이미다졸기를 갖는 상기 포르피린 금속 착체를 포함하는, 핵자기 공명 영상 (MRI) 및/또는 방사선 요법 시, 암의 진단 및/또는 치료에 사용되는 조영제 (contrast medium) 및 증감제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 미사일 요법에 사용되는 포르피린 착체의 측쇄에, 생리학적 활성 물질의 산성 관능기, 예컨대 카르복실기, 이소티오시아네이트기 또는 아지드기를 거쳐, 생리학적 활성 물질, 예컨대 항암제와 용이하게 연결할 수 있는 관능성 아미노기를 갖는 포르피린 금속 착체에 관한 것이다.
도 1 은 포르피린 금속 착체, 모노AP-Mn-DP-AP 의 적외선 흡수 스펙트럼을 나타낸다.
도 2 는 포르피린 금속 착체, 디AP-Mn-DP-AP 의 적외선 흡수 스펙트럼을 나타낸다.
도 3 은 니트로이미다졸을 갖는 디아미노프로폭시포르피린 망간 착체의 숙시네이트, NI-디AP-Mn-DP-AP-SUC 의 적외선 흡수 스펙트럼을 나타낸다.
도 4 는 니트로이미다졸을 갖는 디아미노프로폭시포르피린 망간 착체의 숙시네이트 (NI-디AP-Mn-DP-AP-SUC) 로 처리된 개시일로부터 상대 부피비에서의 암의 성장을 나타낸다. 그래프에서, 곡선 1 번은 미처리군의 결과를 나타내고, 곡선 2 번은 방사선 요법 단독으로 처리된 군의 결과를 나타내고, 곡선 3 번은 방사선 요법 및 NI-디AP-Mn-DP-AP-SUC 로 처리된 군의 결과를 나타낸다.
도 5 는 니트로이미다졸을 갖는 디아미노프로폭시포르피린 망간 착체의 숙시네이트 (NI-디AP-Mn-DP-AP-SUC) 로 처리한지 1 시간 후에 마우스의 MRI 영상을 나타낸다. 도면에서, 화살표는 종양의 위치를 나타낸다.
[발명을 수행하기 위한 최량의 형태]
본 발명의 제 1 구현예로서, 포르피린 금속 착체는 미사일 요법으로서 용이하게 생리학적 활성 물질과 연결시킬 수 있는 DDS 요법에 사용된다.
이러한 포르피린 금속 착체는 다음과 같다. 하기를 만족시키는 화학식 I 로 표시되는 포르피린 금속 착체:
1) R1이 -CH=CH2이고, R2가 -CH(CH3)-O-(CH2)n-NH2이거나 (식 중, n 은 2 또는 3 의 정수임);
2) R1이 -CH(CH3)-O-(CH2)n-NH2이고 (식 중, n 은 2 또는 3 의 정수임), R2가 -CH=CH2이거나;
3) R1이 -CH(CH3)-OH 이고, R2가 -CH(CH3)-O-(CH2)n-NH2이거나 (식 중, n 은 2 또는 3 의 정수임);
4) R1이 -CH(CH3)-O-(CH2)n-NH2이고 (식 중, n 은 2 또는 3 의 정수임), R2가 -CH(CH3)-OH 이거나;
5) R1및 R2모두가 -CH(CH3)-O-(CH2)n-NH2이고 (식 중, n 은 2 또는 3 의 정수임);
전이 금속 M 은 망간 (Mn) 임.
따라서, 본 발명의 포르피린 착체의 제 1 구현예는 포르피린 고리의 측쇄에 관능성 아미노알콕시기를 갖는다. 따라서, 산성 관능성 기, 예컨대 카르복실기, 이소티오시아네이트기 또는 아지드기를 갖는 생리학적 활성 화합물은 포르피린 착체의 관능성 아미노기와 연결될 수 있다.
본 발명의 제 2 구현예로서, 측쇄에 니트로이미다졸을 갖는 포르피린 금속 착체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 다음과 같다. 즉, 하기를 만족시키는 화학식 I 로 표시되는 포르피린 금속 착체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
R3는 수소 원자 또는 -CO-(CH2)m-COOH 기이고;
1) R1은 -CH=CH2이고, R2는 -CH(CH3)O-(CH2)n-NH-Ra이거나;
2) R1은 -CH(CH3)O-(CH2)n-NH-Ra이고, R2는 -CH=CH2이거나;
3) R1은 -CH(CH3)-OH 이고, R2는 -CH(CH3)-O-(CH2)n-NH-Ra이거나;
4) R1은 -CH(CH3)-O-(CH2)n-NH-Ra이고, R2는 -CH(CH3)-OH 이거나;
5) R1및 R2모두는 -CH(CH3)-O-(CH2)n-NH-Ra이고;
(식 중, Ra는 하기 화학식으로 표시된 기임:
)
전이 금속 M 은 망간 (Mn) 임.
따라서, 본 발명의 포르피린 금속 착체의 제 2 구현예는 포르피린 고리의 측쇄에 니트로이미다졸을 갖는 것 및 에스테르이다. 이러한 니트로이미다졸 유도체는 공유 결합에 의해 니트로이미다졸 유도체의 카르복실기와 함께 포르피린 고리의 측쇄 아미노알콕시기의 관능성 아미노기에 연결된다.
화학식 I 로 표시되는 니트로이미다졸을 갖는 포르피린 착체는 신규이고, 하기 언급되는 방법에 의해 제조될 수 있다.
첫째로, 프로토포르피린 디메틸 에스테르를 그것의 HBr 부가 화합물로 전환시킨 후, 생성된 HBr 부가 화합물을 아미노알콜 화합물로 처리함으로써 포르피린 고리의 측쇄에 아미노알콕시기를 가진 화합물로 전환시키고 [단계 (a)], 그 후 단계 (a) 에서 수득한 생성된 화합물을 망간과 같은 전이 금속으로 처리하여, 본 발명의 제 1 구현예의 포르피린 고리의 측쇄의 말단에 관능성 아미노기를 갖는 포르피린 금속 착체를 수득한다 [단계 (b)]. 상기 관능성 아미노기는 용이하게 니트로이미다졸 유도체와 연결될 수 있다.
나열 순서에 따라 반응을 수행하는 것은 중요하지 않다.
그 후, 포르피린 고리의 측쇄의 말단에 관능성 아미노기를 갖는 생성 포르피린 금속 착체를 니트로이미다졸 유도체와 반응시켜, 단계 (c) 에서 니트로이미다졸 유도체의 관능성 아미노기 및 카르복실기 간의 아미드화 반응에 의해 포르피린 고리의 측쇄에 니트로이미다졸을 갖는 포르피린 금속 착체를 수득한다. 마지막으로, 산 무수물, 예컨대 숙신산 무수물과 단계 (c) 에서 수득한 생성 착체의 에스테르화 반응에 의해, 본 발명의 제 2 구현예의, 포르피린 고리의 측쇄에 니트로이미다졸을 갖는 포르피린 금속 착체의 에스테르를 수득한다 [단계 (d)].
각 단계는 하기에 더욱 상세히 설명된다.
출발 화합물을 포르피린 고리의 측쇄에 아미노알콕시기를 갖는 포르피린 화합물로 전환시키는 것에 대한 단계 (a) 는, 임의의 통상의 방법, 예컨대 [J. E. Falk: "Porphyrins and Metalloporphyrins", Elsevier 출판, 1975]; [D. Dolphin: "The Porphyrins", Academic Press 출판, 1978] 등에 개시된 방법에 따라 수행될 수 있다.
즉, 단계 (a) 에서, 프로토포르피린 디메틸 에스테르는 본 발명자에 의해 발견된 특허받은 방법 (일본 특허 출원 공개공보 제 1-146615 호; 일본 특허 제 2,520,735 호에 해당) 에 따라 그것의 HBr 부가 화합물로 전환시킬 수 있다. 그 후, 생성 HBr 부가 화합물을 적절한 탄소 원자를 갖는 아미노알콜과 축합하여, 포르피린 고리의 측쇄에 아미노알킬옥시기를 갖는 포르피린 화합물을 수득한다. 본 반응에 사용되는 아미노알콜로는 아미노에탄올, 아미노프로판올 등을 들 수 있다.
다음으로 단계 (b) 에서, 단계 (a) 에서 수득한 포르피린 고리의 측쇄에 아미노알킬옥시기를 갖는 포르피린 화합물을 전이 금속, 예컨대 망간 (Mn) 및 구리 (Cu) 와 반응시킴으로써 그것의 금속 착체로 전환시켜, 포르피린 고리의 측쇄의 말단에 관능성 아미노기를 갖는 포르피린 금속 착체를 수득할 수 있고, 이는 본 발명의 제 1 구현예의 니트로이미다졸 유도체와 용이하게 연결시킬 수 있다.
이에 수득한 바람직한 포르피린 금속 착체는 하기 화학식 I-a 로 표시되는 포르피린 금속 착체 (이하, "디AP-Mn-DP-AP" 로서 명명함) 이다:
N-(tert-부톡시카르보닐)글리신 (Boc-Gly) 및 디에틸렌트리아민펜타아세트산 이무수물 (DTPA 이무수물) 로 반응시킴으로써, 이에 수득한 포르피린 금속 착체의 측쇄의 관능성 아미노기의 반응성을 시험하였다. 상기 포르피린 금속 착체를 상기 화합물로 용이하게 아미드화시킬 수 있다. 또한, 포르피린 금속 착체를 단실 메티오닌 시험 (dancyl methionine test) 에 의해 시험하는 경우, 여기서 본 발명자들 중 한 명은 특정 규칙을 발견하였는데, 포르피린 금속 착체가 암 조직으로의 우수한 전이성 및 강한 광증감성을 나타내는 것을 확인하였다.
박층 크로마토그래피 (TLC) 또는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 에 의한 광반응성의 강도를 평가하기 위한 간편한 시험법인 단실 메티오닌 시험은 (일본 특허 출원 공개공보 제 5-97857 호), 본 발명의 포르피린 금속 착체가 광독성을 나타내지 않는 것을 또한 입증하였다.
다음으로, 단계 (c) 에서, 포르피린 고리의 측쇄에 관능성 아미노기를 갖는 포르피린 금속 착체로부터, 메틸 3-(2'-니트로이미다졸)-2,2-디플루오로프로피오네이트와 반응시킴으로써, 본 발명의 제 2 구현예의 포르피린 고리의 측쇄에 니트로이미다졸을 갖는 포르피린 금속 착체를 수득할 수 있다. 교반 하의 적절한 약염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디시클로헥실아민의 존재 하에, 유기 용매, 예컨대 메탄올 및 에탄올 내에서 반응을 수행할 수 있다.
통상의 유기 합성 기술에서 사용되는 종래 방식에 의해, 단계 (d) 의 에스테르화 공정을 수행할 수 있다. 예컨대, 단계 (c) 에서 수득한 포르피린 고리의 측쇄에 니트로이미다졸을 갖는 포르피린 금속 착체를 염기성 용매, 예컨대 피리딘 내에서 숙신산 무수물로 처리하여, 본 발명의 제 2 구현예의 포르피린 금속 착체의 에스테르를 수득한다.
이에 수득한 바람직한 포르피린 금속 착체는 하기 화학식 I-b 로 표시되는 포르피린 고리의 측쇄에 니트로이미다졸을 갖는 포르피린 금속 착체 (이하, "NI-AP-Mn-DP-AP-SUC" 로서 명명함) 이다:
본 발명의 화학식 I 의 포르피린 금속 착체를 포함하는 약제학적 제제는 본질적으로 통상적인 절차에 의해, 예컨대 적절한 완충 용액 내에 포르피린 금속 착체를 단순히 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 적절한 첨가제로서, 약제학적으로 허용가능한 가용화제 (예. 유기 용매), pH 조절제 (예. 염산, 완충 용액), 안정화제 (예. 아스코르브산), 부형제 (예. 글루코스) 또는 등장화제 (예. 염화나트륨) 이 더 첨가될 수 있다.
MRI 및/또는 방사선 요법 시, 암의 진단 및/또는 치료에 사용되는 조영제 및 증감제로서 본 발명의 약제학적 제제는 긴 인광 수명, 알부민에 대한 우수한 친화력, 특정 기관, 특히 암 부위 (cancer locus) 에 대한 특이적 축적성, 양호한 살세포 효과, 양호한 흡수성(吸水性) 및 순도와 같은 만족스런 성질을 갖는다. 포르피린 금속 착체의 양호한 흡수성은 고농도 용액 (예, 30 mg/ml) 의 제조를 가능하게 하고, 또한, 포르피린 금속 착체는 생체 내에서 높은 안정성을 나타낸다.
본 발명의 제 1 구현예의 포르피린 금속 착체는 포르피린 고리의 측쇄에 관능성 아미노기를 갖고, 그것의 포르피린 골격에 전이 금속을 갖는 것을 구조적인 특징으로 한다. 그 결과로서, 포르피린 금속 착체는 공유 결합에 의해 관능성 산성기를 갖는 여러가지 생리학적 활성 화합물과 연결될 수 있고, 어떠한 광독성 없이 DDS 요법에 대한 여러가지 생화학적 성질을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 포르피린 금속 착체의 제 1 구현예는 특정 기관, 특히 암 부위, 악성 종양 뿐만 아니라 신생혈관화에 대한 DDS 요법의 담체로서 매우 유용하다.
이와는 반대로, 본 발명의 제 2 구현예로서의 포르피린 고리의 측쇄에 니트로이미다졸을 갖는 포르피린 금속 착체는, 관능성 아미노기를 거쳐 포르피린 골격의 측쇄의 말단에 이미다졸 치환체를 갖고, 그것의 포르피린 골격에 전이 금속을 갖는 것을 구조적인 특징으로 한다. 그 결과로서, 포르피린 금속 착체는 여러가지 생리학적 및 약리학적 성질을 나타낸다. 즉, 본 발명의 포르피린 착체는 선택적으로 종양 세포에 축적하고, 느린 속도로 거기서부터 배출된다. 한편, 정상 기관 및 세포로부터의 배출은 빠르다. 비록, 대부분의 포르피린 유도체는 기본적으로 광독성을 나타내지만, 본 발명의 포르피린 금속 착체는 이러한 광독성을 억제하도록 고안된다. 또한, 본 발명의 포르피린 금속 착체는 방사선 증감제를 위해 니트로이미다졸과 같은 생리학적 활성 화합물과 연결되어, 암을 진단 및/또는 치료하도록 고안된다.
본 발명은 하기 실시예를 참조로 하여 더욱 상세히 설명될 것이나, 본 발명은 어쨌든 본 실시예에 의해 제한되지 않는 것이 주목되어야 한다.
실시예 1:HBr 과 프로토포르피린 디메틸에스테르의 반응
일본 특허 출원 공개공보 제 1-146615 호에 기재된 방법에 따라, 아세트산 170 ml 중 프로토포르피린 디메틸에스테르 [PP-Me] 50 g 의 현탁액에, 30% HBr/아세트산의 혼합 용액 340 ml 를 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합 용액을 반응이 종결하는 동안 2 일 동안 두었다. 반응 후, 용매를 감압 하에 농축하여, 잔류물로부터 PP-Me (Br-DP) 의 HBr 부가 생성물 약 50 g 을 수득하였다.
실시예 2:Br-DP 의 아미노프로폭실화 반응
아미노프로필알콜 히드로클로라이드 350 ml 를 상기 실시예 1 에 의해 수득한 Br-DP 50 g 에 첨가하고, 반응 혼합물을 55 ℃ 에서 약 1 개월 동안 교반하였다. 반응의 종결 후 (TLC 에 의해 확인), 상기 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 20 % 수산화나트륨 수용액을 첨가함으로써 반응 혼합물의 pH 를 10.5 로 조정하고, 가수분해 반응을 수행하였다. 생성 침전물을 30 분 동안 정치시킨 후, 10 % 히드로클로라이드 수용액을 첨가함으로써 용액의 pH 를 3.0 으로 조정하였다. 용액을 합성 흡착제 (HP-20) 에 흡착시키고, 흡착제를 메탄올로 용리하여, 아미노프로폭시포르피린 화합물 (AP-DP-AP) 32.5 g 을 수득하였다.
실시예 3:망간에 의한 AP-DP-AP 의 금속 착체 반응
상기 실시예 2 에서 수득한 AP-DP-AP 32.5 g 을 메탄올 975 ml 에 용해시키고, 상기 용액에 망간 (II) 아세테이트 테트라히드레이트의 메탄올 용액 (32.5 g / 163 ml) 을 첨가한 후, 교반 하에 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. TLC 에의한 반응 종결의 확인 후, 반응 혼합물을 감압 하에 약 1/2 부피로 응축시켜, 둔탁한 물질로서, 아미노프로폭시포르피린 망간 착체 (AP-Mn-DP-AP) 의 조 생성물을 수득하였다.
실시예 4:컬럼 크로마토그래피에 의한 모노아미노프로폭시포르피린 망간 착체 (모노AP-Mn-DP-AP) 및 디아미노프로폭시-포르피린 망간 착체 (디AP-Mn-DP-AP) 의 분리 및 정제
상기 실시예 3 에서 수득한 아미노프로폭시포르피린 망간 착체 (AP-Mn-DP-AP)의 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트/메탄올 (1:1), 메탄올 및 메탄올/아세트산 (20:1) 각각으로 용리하였다. 모노아미노프로폭시포르피린 망간 착체 (모노AP-Mn-DP-AP) 를 메탄올에 의해 용리된 부분으로부터 단리한 후, 디아미노프로폭시포르피린 망간 착체 (디AP-Mn-DP-AP) 를 메탄올/아세트산에 의해 용리된 부분으로부터 또한 단리하였다.
상기 생성물의 생리학적인 성질은 하기와 같다.
(1) 모노AP-Mn-DP-AP
질량 스펙트럼: M+804 (C43H55N7O5Mn)
모노AP-Mn-DP-AP 의 적외선 흡수 스펙트럼은 도 1 에 나와 있다..
(2) 디AP-Mn-DP-AP
질량 스펙트럼: M+879 (C46H64N8O6Mn)
모노AP-Mn-DP-AP 의 적외선 흡수 스펙트럼은 도 2 에 나와 있다.
실시예 5:Boc-Gly 과의 반응에 의한 관능성 아미노기의 존재의 확인
상기 실시예 4 에서 수득한 모노AP-Mn-DP-AP 및 디AP-Mn-DP-AP 의 말단 관능성 아미노기의 존재를 확인하기 위해 하기 실험을 수행하였다.
실시예 4 에 의해 수득한 모노AP-Mn-DP-AP 및 디AP-Mn-DP-AP 각각을 별도로 칭량하고 (각각 100 mg), 각각 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 생성된 용액에 N-(tert-부톡시카르보닐)글리신 (Boc-Gly) 100 mg 을 첨가한 후, 수용성 카르보디이미드 (WSC) 100 mg 을 교반 하에 반응 혼합물에 30 분에 걸쳐 점진적으로 첨가하였다. 반응 후, 실리카 겔 TLC 플레이트 [용리액: n-부탄올/물/아세트산 (4:5:1)] 에 의해 아미노기의 보호를 확인하였다. 즉, 모노AP-Mn-DP-AP 의 Rf (0.14) 가 사라지고, 0.8 의 Rf 값이 아미노기의 보호에 의해 새롭게 나타났다. 또한, 디AP-Mn-DP-AP 의 Rf (0.26) 가 사라지고, 0.8 의 Rf 값이 아미노기의 보호에 의해 새롭게 나타났다.
그 후, 각 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여, 모노AP-Mn-DP-AP 의 Boc-Gly 도입 생성물인 모노Boc-Gly-모노AP-Mn-DP-AP 70 mg, 및 디AP-Mn-DP-AP 의 Boc-Gly 도입 생성물인 디Boc-Gly-디AP-Mn-DP-AP 80 mg 을 각기 수득하였다.
비록, 모노AP-Mn-DP-AP 의 Boc-Gly 도입 생성물 및 디AP-Mn-DP-AP 의 Boc-Gly 도입 생성물을 통상의 방식으로 알칼리 가수분해시킬지라도, TLC 플레이트 위에서 어떠한 변화도 관찰되지 않았다. 따라서, 모노AP-Mn-DP-AP 및 디AP-Mn-DP-AP 는 각각 말단 관능성 아미노기를 갖는 것이 입증되었다.
말단 아미노기의 존재는 또한 N-(tert-부톡시)글리신화 (Boc-글리신) 이외의 아세틸화 및 디에틸렌트리아민펜타아세틸화 (DTPA) 에 의해 입증되었다.
따라서, 본 발명의 화학식 I 로 표시되는 포르피린 화합물은 포르피린의 측쇄에 관능성 (반응성) 말단 아미노기를 갖는다.
실시예 6:니트로이미다졸과의 아미드화 반응
디AP-Mn-DP-AP 1 g 을 메탄올 10 ml 에 용해시키고, 이 용액에 디시클로헥실 아민 (DCHA) 1 ml 및 메탄올 1 ml 중 메틸 3-(2'-니트로이미다졸)-2,2-디플루오로-프로피오네이트 1 g 의 메탄올 용액을 첨가한 후, 교반 하에 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 후, 반응 용액을 합성 흡착제 (HP-20) 에 흡착시키고, 흡착제를 물로 세척하고, 메탄올에 의해 용리시켜, 포르피린 고리의 측쇄에 니트로이미다졸을 갖는 포르피린 (NI-디AP-Mn-DP-AP) 1 g 을 수득하였다.
실시예 7:숙신산 무수물과의 에스테르화 반응
NI-디AP-Mn-DP-AP 1 g 을 피리딘 10 ml 에 용해시키고, 이 용액에 숙신산 무수물 1 g 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 합성 흡착제 (HP-20) 에 흡착시키고, 흡착제를 물로 세척하고, 메탄올에 의해 용리하여, 포르피린 고리의 측쇄에 니트로이미다졸을 갖는 포르피린의 숙신산 에스테르 (NI-디AP-Mn-DP-AP-SUC) 1 g 을 수득하였다.
모노AP-Mn-DP-AP 의 적외선 흡수 스펙트럼이 도 3 에 나와 있다.
또한, 숙신산 무수물 대신 말레산 무수물을 사용함으로써 포르피린 고리의측쇄에 니트로이미다졸을 갖는 포르피린의 말레산 에스테르를 수득하였다.
실시예 8:방사선 요법에 대한 효과
포스페이트 완충 용액 내의 NI-디AP-Mn-DP-AP-SUC 를, 투여 14 내지 21 일 전 SCCVII 종양 세포에 이식한 C3H/He 마우스 (5 마리 마우스/군) 에 복강내 투여한 후 (100 mg/kg), 60 Gly 방사선으로 조사하고, 암의 부피를 측정하였다.
투여 1 내지 13 일 후 측정을 수행하였다. 그 결과는 도 4 에 나와 있다. 도면에서, 투여 전 암의 부피를 기준으로서 1 로 정의한다.
도 4 의 결과에 나와 있듯이, NI-디AP-Mn-DP-AP-SUC 의 방사선 증감제 효과가 입증되었다.
실시예 9:MRI 조영 효과
포스페이트 완충 용액 내의 NI-디AP-Mn-DP-AP-SUC 를 투여 14 내지 21 일 전 SCCVII 종양 세포에 이식한 C3H/He 마우스 (5 마리 마우스/군) 에 정맥내 투여하였다 (100 mg/kg). 투여 1 시간 후, MRI 조영을 수행하였다.
MRI 영상의 결과는 도 5 에 나와 있다.
도 5 의 결과에 나와 있듯이, 본 발명의 포르피린 금속 착체의 사용으로 인하여 분명하게 종양의 MRI 조영 그림이 수득된 것이 입증되었다.
본 발명의 니트로이미다졸을 갖는 포르피린 금속 착체는 니트로이미다졸이 포르피린 고리의 측쇄에 있는 반응성 아미노기와 연결된 포르피린 망간 착체이다. 따라서, 상기 화합물은 핵자기 공명 영상 (MRI) 요법시 진단에 사용되는 조영제로서의 성질을 나타낸다. 또한, 상기 화합물은 니트로이미다졸형 약물의 방사선 증감 효과로 인하여 암의 방사선 요법시 치료제로서의 성질을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 니트로이미다졸을 갖는 포르피린 금속 착체는 암의 진단 및/또는 치료를 위해 매우 유용한 화합물이다.
또한, 본 발명의 다른 구현예의 포르피린 화합물은, 포르피린 고리의 측쇄에 관능성 아미노기를 갖는 것을 구조적 특징으로 한다. 따라서, 관능성 산성 기를 갖는 여러가지 생리학적 활성 화합물, 예컨대 항암제는 상기 포르피린 화합물과 용이하게 연결될 수 있다. 또한, 상기 포르피린 화합물은 광독성을 나타내지 않으므로, DDS 요법에서 의약품의 담체로서 매우 유용한 화합물이다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I 로 표시되는 포르피린 금속 착체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    [식 중,
    R1및 R2중 하나가 -CH=CH2또는 -CH(CH3)-OH 인 경우, 다른 하나는 -CH(CH3)-O-(CH2)n-NH-Ra이거나; R1및 R2모두가 -CH(CH3)-O-(CH2)n-NH-Ra이고;
    R3는 수소 원자 또는 -CO-(CH2)m-COOH 이고;
    M 은 Mn, Fe, Co 또는 Cu 의 전이 금속임
    (식 중, Ra는 수소 원자 또는 하기 화학식으로 표시되는 기이고:
    n 및 m 은 2 또는 3 의 정수임)].
  2. 제 1 항에 있어서, R1및 R2중 하나가 -CH=CH2또는 -CH(CH3)-OH 인 경우, 다른 하나는 -CH(CH3)-O-(CH2)n-NH2이거나, R1및 R2모두가 -CH(CH3)-O-(CH2)n-NH2이고; R3는 수소 원자이고; n 은 2 또는 3 의 정수이고; M 은 Mn, Fe, Co 또는 Cu 의 전이 금속인, 화학식 I 의 포르피린 금속 착체.
  3. 제 2 항에 있어서, R1및 R2중 하나가 -CH=CH2인 경우, 다른 하나는 -CH(CH3)-O-(CH2)n-NH2이고 (식 중, n 은 2 또는 3 의 정수임); n 은 2 또는 3 의 정수이고; M 은 Mn, Fe, Co 또는 Cu 의 전이 금속인 포르피린 금속 착체.
  4. 제 2 항에 있어서, R1및 R2중 하나가 -CH(CH3)-OH 인 경우, 다른 하나는 -CH(CH3)-O-(CH2)n-NH2이고 (식 중, n 은 2 또는 3 의 정수임); n 은 2 또는 3 의 정수이고; M 은 Mn, Fe, Co 또는 Cu 의 전이 금속인 포르피린 금속 착체.
  5. 제 2 항에 있어서, R1및 R2모두가 -CH(CH3)-O-(CH2)n-NH2인 (식 중, n 은 2또는 3 의 정수임) 포르피린 금속 착체.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 전이 금속이 망간 (Mn) 인 포르피린 금속 착체.
  7. 제 1 항에 있어서, 하기를 만족시키는 화학식 I 로 표시되는 분자 내 니트로이미다졸을 갖는 포르피린 금속 착체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    R1및 R2중 하나가 -CH=CH2또는 -CH(CH3)-OH 인 경우, 다른 하나는 -CH(CH3)-O-(CH2)n-NH-Ra이거나; R1및 R2모두가 -CH(CH3)-O-(CH2)n-NH-Ra이고;
    R3는 수소 원자 또는 -CO-(CH2)m-COOH 이고;
    M 은 Mn, Fe, Co 또는 Cu 의 전이 금속임
    (식 중, Ra는 하기 화학식으로 표시되는 기이고:
    n 및 m 은 2 또는 3 의 정수임).
  8. 제 7 항에 있어서, R1및 R2중 하나가 -CH=CH2인 경우, 다른 하나는 -CH(CH3)-O-(CH2)n-NH-Ra이고; R3는 -CO-(CH2)m-COOH 인, 분자 내 니트로이미다졸을 갖는 포르피린 금속 착체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 7 항에 있어서, R1및 R2중 하나가 -CH(CH3)-OH 인 경우, 다른 하나는 -CH(CH3)-O-(CH2)n-NH-Ra이고; R3는 -CO-(CH2)m-COOH 인, 분자 내 니트로이미다졸을 갖는 포르피린 금속 착체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 7 항에 있어서, R1및 R2모두는 -CH(CH3)-O-(CH2)n-NH-Ra이고; R3는 -CO-(CH2)m-COOH 인, 분자 내 니트로이미다졸을 갖는 포르피린 금속 착체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 7 항에 있어서, n 은 3 이고; R1및 R2모두는 -CH(CH3)-O-(CH2)n-Ra이고; R3는 -CO-(CH2)3-COOH 인, 분자 내 니트로이미다졸을 갖는 포르피린 금속 착체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 7 항에 있어서, R1및 R2중 하나가 -CH=CH2인 경우, 다른 하나는 -CH(CH3)-O-(CH2)n-NH-Ra이고; R3는 수소 원자인, 분자 내 니트로이미다졸을 갖는 포르피린 금속 착체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  13. 제 7 항에 있어서, R1및 R2중 하나가 -CH(CH3)-OH 인 경우, 다른 하나는 -CH(CH3)-O-(CH2)n-NH-Ra이고; R3는 수소 원자인, 분자 내 니트로이미다졸을 갖는 포르피린 금속 착체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  14. 제 7 항에 있어서, R1및 R2모두는 -CH(CH3)-O-(CH2)n-NH-Ra이고; R3는 수소 원자인, 분자 내 니트로이미다졸을 갖는 포르피린 금속 착체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 7 항에 있어서, n 은 3 이고; R1및 R2모두는 -CH(CH3)-O-(CH2)n-Ra이고; R3는 수소 원자인, 분자 내 니트로이미다졸을 갖는 포르피린 금속 착체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  16. 제 7 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 전이 금속이 망간 (Mn) 인, 분자 내 니트로이미다졸을 갖는 포르피린 금속 착체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  17. 핵자기 공명 영상 (MRI) 요법에 사용되는, 제 7 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 분자 내 니트로이미다졸을 갖는 포르피린 금속 착체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조영제 (contrast medium).
  18. 제 7 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 분자 내 니트로이미다졸을 갖는 포르피린 금속 착체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 방사선 증감제.
  19. 제 7 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 진단 및/또는 치료에 사용되는, 분자 내 니트로이미다졸을 갖는 포르피린 금속 착체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
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