MXPA04012841A - Conjugados de porfirina-poliamina para terapia de cancer. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos conjugados de porfirina-poliamina, los cuales tienen efectos anticancerigenos y antitumorales. La porcion de porfirina se localiza selectivamente en tumores, mientras la porcion de poliamina sirve como un agente citotoxico. Tambien se describen los metodos de elaboracion y uso de los compuestos conjugados de porfirina-poliamina.

Description

CONJUGADOS DE PORFIRINA-POLIAMINA PARA TERAPIA DE CANCER CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos conjugados de porfirina-poliamina empleados para el tratamiento de cáncer y otras enfermedades.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El cáncer es la tercera causa de muerte más común en el mundo de acuerdo con la Organización Mundial de la Salid, después de las enfermedades cardiacas y enfermedades infecciosas. El cáncer es la segunda causa de muerte más común (después de las enfermedades cardiacas) en el mundo desarrollado. Por consiguiente, el descubrimiento de tratamientos nuevos y efectivos para el cáncer es una alta prioridad para los investigadores del cuidado de la salud. El cáncer es a menudo tratado usando quimioterapia para matar selectivamente u obstaculizar el crecimiento de células cancerosas, mientras que tiene un efecto menos nocivo en células normales. Los agentes quimioterapéuticos a menudo matan rápidamente las células en división, tales como células cancerosas; las células no malignas las cuales se están dividiendo rápidamente menos, son afectadas a un grado menor. Otros agentes, tales como anticuerpos unidos a agentes tóxicos, han sido evaluados por su uso contra cánceres. Estos REF . : 160971 agentes se dirigen a células cancerosas haciendo uso de una característica específica en el cáncer, por ejemplo, proporciones superiores de división celular que las normales, o antígenos únicos expresados en la superficie de las células cancerosas. Como los agentes tóxicos específicamente dirigidos contra células cancerosas pueden mejorar la eficacia terapéutica, reducir los efectos colaterales indeseables, o ambos, se han hecho muchos esfuerzos por lograr la localización selectiva de materiales químicos bien definidos en tumores malignos. Un avance significante en el campo ocurre con la introducción de sulfonatos de tetrafenilporfina (STFP) , los cuales son porfirinas que no se originan naturalmente (Winkelman J. (9162) Cáncer Res. 22:589) . También fue encontrado un derivado de hematoporfirina (DHP) por localizarse en tumores (Lipson RL, Baldes, EJ, & Gray MS (1967) Cáncer 20: 2255). El DHP es una mezcla compleja de porfirinas actualmente usadas como un derivado sensibilizador que se concentra en las células de tumor y las destruye después que el tumor es erradicado con luz o un haz láser (Dougherty TJ, (1987) Photochem. Photobiol. 45:879). Se han encontrado una amplia variedad de porfirinas y análogos de porfirina, por ser selectivamente tomados por tumores, tales como las porfirinas que se originan naturalmente; por ejemplo, las uroporfirinas octacarboxílicas, las coproporfirinas tetracarboxílicas, y la protoporfirina dicarboxilica. Las portirinas sintéticas también son selectivamente tomadas por tumores; entre ellas están las meso-tetrafenil porfirinas y los diferentes sulfonatos de porfirina STPF , STPF3, STPF2a y STPFi , los cuales están listados para disminuir el número de substituyentes de ácido sulfónico y disminuir la hidrofilicidad. Muchos factores determinan la captación y concentración de porfirinas en los tumores; un- factor importante es la estructura del fármaco (hidrofobicidad, tamaño, polaridad) ; otro factor importante es la formulación en la cual es suministrado (Sternberg E y Dolp in D (1996) Curxent Med Chemistry 3,239). El (los) mecanismo (s) de localización de porfirina en tumores todavía no es completamente claro; las porfirinas más hidrofóbicas están preferencialmente incorporadas en el núcleo lípido de lipoproteínas . Las porfirinas herméticamente agregadas circulan como estructuras pseudomicelares no unidas, las cuales pueden ser atrapadas en las regiones intersticiales del tumor, pueden ser localizadas en macrófagos, o pueden entrar a las células neoplásticas vía procesos pinocitóticos . Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) , las cuales son sometidas a endocitosis por células neoplásticas a través de una trayectoria mediada por el receptor específico, presentan la liberación más selectiva de porfirinas en los tumores (Jori G (1989) Photosensitizing Compounds, Ciba Foundation Symp 146, pp 78-94) .

La presente invención describe la síntesis y acciones citotóxicas de conjugados de porfirina-poliamina. Son tomadas por las células tumorales debido a su porción de porfirina, mientras la porción de poliamina proporciona los efectos citotóxicos (véase Solicitudes de Patentes Internacionales Nos. WO 00/66587 y O 02/10142, y Solicitudes de Patentes Estadounidenses Nos. 6,392,098, 5,889,061, y 5, 677, 350) .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención proporciona compuestos conjugados de porfirina-poliamina y composiciones que comprenden tales compuestos . En una modalidad, la invención abarca una composición que comprende un compuesto de conformidad con la fórmula en donde al menos, uno de Ji, J2, J Jsr 3er y J8 es independientemente M, en donde M se selecciona del grupo que consiste de -^-A-B)x-G-(B-A-B)m-(N(P)-B-A-B)n-K en donde cada A se selecciona independientemente del grupo que consiste de: una nulidad, alquilo Ci-Ci2, alquenilo C2-Ci2/ alquinilo C2-Ci2, cicloalquilo C3-Ci2, cicloarilo C3-C8, cicloalquenilo C3-Ci2/ cicloalquinilo C3-Ci2, alcanol Ci-Ci2> cicloalcanol C3-C12 e hidroxiarilo C3~C8; cada B se selecciona independientemente del grupo que consiste de: una nulidad, alquilo C1-C12, alquenilo C2-Ci2, alquinilo C2-QL2/ cicloalquilo C3-Ci2 cicloarilo C3-C8/ cicloalquenilo C3-C12, cicloalquinilo C3-C12, alcanol C1-C12 cicloalcanol C3-C12 e hidroxiarilo C3-Ce; y con la condición de que cada unidad -?-?-? contiene al menos, un átomo de carbono; en donde G se selecciona independientemente del grupo que consiste de -N(P)-, - (C=0) -N (P) -, -N (P) - {C=0) -, y una nulidad; x es independientemente 0 ó 1; m es independientemente 0 6 1; n es independientemente un número entero de 0 a 20; cada P se selecciona independientemente del grupo que consiste de H y alquilo C1-C12; K se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci~Ci2, alquenilo C2-Ci2, alquinilo C2-Ci2/ cicloalquilo C3-Ci2, cicloarilo C3-C8/ cicloalquenilo C3-C12, cicloalquinilo C3-C12, alcanol C1-C12, cicloalcanol C3-C12 e hidroxiarilo C3-C8, y Q; en donde cada Q se selecciona independientemente del grupo que consiste de en donde cada P se selecciona independientemente del grupo que consiste de H y alquilo C1-C12/ cada D se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo C1-C32/ y es un número entero de 1 a 8, y z es un número entero de 0 a 5, y en donde la porción Q está unida al resto de la molécula en cualquier átomo de C o N en la porción Q (que incluye átomos de C en las porciones D o P) , removiendo un átomo de hidrógeno/ un substituyente P, o un substituyente D de la porción Q para formar una valencia abierta para unión al resto de la molécula; y en donde los elementos restantes o elementos de Ji ^3 J4/ Jñf J6 J7 y Je son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, -B-A-B, -COOH, -S03H, -B-A-B-COOH, o -B-A-B-SO3H, en donde cada A y cada B son seleccionados independientemente como se define anteriormente y con la condición de que cada unidad -?-?-?-tiene al menos, un átomo de carbono. En otra modalidad, M excluye porciones de la forma -KrGs-Ls-C CPs -Ag Kz en donde ¾. se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo CX-CB y en donde la valencia a la izquierda de Ki se une al anillo de porfirina; G5 es -0-, -(0=0), -C(=0)-0, -0-(C=0)-, -O- (C=0) -0-, -0- (C=0) -N-, -N-(C=0)-O-, o una nulidad; L5 es alquilo Ci-Ce* cicloalquilo C3-C8, cicloarilo C3~C8, alcoxi - B, alquilo Ci-C8-cicloalquilo C3-C3, alquilo Ci-C8-cicloarilo C3-C8, alcoxi Ci-C8-cicloarilo C3-C8, cicloalquilo C3-C8-cicloarilo C3-C8, cicloalquilo C3-C8-alquilo Ci-C8 cicloarilo C3-C8-alquilo Ci-C8, cicloarilo C3-C8-alcoxi Ci-Cs, cicloarilo C3-C8-cicloalquilo C3-C8, o una nulidad; cada A5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloarilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8 y cicloalquinilo C3-C8; P5 se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo Ci-C8; n es un número entero de 2 a 8; y K2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2^C8/ cicloalquilo C3-C8, cicloarilo C3-Cg, cicloalquenilo C3-C8, cicloalquinilo C3-C8^ alcanol Ci-C8, cicloalcanol C3-C8 e hidroxiarilo C3-C8. En otra modalidad, G se selecciona independientemente de - (C=0) - (P) - y -N(P) - (C=0) - . En otra modalidad, la porción Q est unida al resto de la molécula en cualquier átomo de N en la porción Q, removiendo un substituyente P de la porción Q para formar una valencia abierta para la unión al resto de la molécula. En otra modalidad, cada substituyente A y B, si esta presente, se selecciona de alquilo C1-C12. En otra modalidad, al menos un substituyente A comprende un grupo ciclopropano . En otra modalidad, la invención abarca una composición que comprende un compuesto de conformidad con la fórmula en donde Ji y J2 son independientemente - (B-A-B) X-G- (B-A-B) m- (N (P) -B-A-B) r,-K; J3, J, J6 y Js son seleccionados independientemente de metilo y etilo; y J5 y J7 son seleccionados independientemente de metilo, etilo y -SO3H. En otra modalidad, Ji y J2 son independientemente - (B-A-B) -G- (B-A-B) - (N (P) -B-A-B) n~K. En otra modalidad, al menos una unidad B-A-B comprende una porción cicloalquilo, tal como una porción ciclopropilo . En otra modalidad, Ji y J2 son independientemente -alquilo Ci-Ci2-G-alquilo Ci~C12- (N ( P ) -B-A-B ) n-K . En otra modalidad, Jx y J2 son independientemente -alquilo Ci-C12-(O0) -N (P) -alquilo ¾-¾2- (N ( P ) -B-A-B) n- . En otra modalidad, Jj. y J2 son independientemente - ( CHZ) 2C (=0) N ( P2) -alquilo C1-C4- [NH (CH2CH2CH2CH2) ] falquxlo Ci-Ci2# en donde P2 es H, metilo o etilo, y f es un número entero de 1 a 10. En modalidades aún adicionales, Ji y J2 son idénticos. En modalidades aún adicionales, si cualquier modalidad comprende una porción Q (esto es, si cualquier K es Q) , solamente una porción D se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C32 y todas las porciones D restantes son H; tres grupos P se seleccionan del grupo que consiste de -H y -CH3 Y el cuarto grupo P está ausente y la porción Q está unida al resto de la molécula a tal valencia; e y es 2, 3, ó 4 y z es 0, 1 ó 2, En modalidades adicionales, si cualquier modalidad comprende una porción Q, Q puede ser BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es una gráfica que representa los efectos in vitro de concentraciones incrementadas de SL-11209 en el crecimiento de células de cáncer de próstata humana cultivadas DUPRO. La Figura 2 es una gráfica que representa los efectos in vitro de concentraciones incrementadas de SL-11211 en el crecimiento de células de cáncer de próstata humana cultivadas DUPRO. La Figura 3 es una gráfica que representa los efectos in vitro de concentraciones incrementadas de SL-11209 en la supervivencia de células de cáncer de próstata humana cultivadas DUPRO, después de 5 días de tratamiento . La Figura 4 es una gráfica que representa los efectos in vitro de concentraciones incrementadas de SL-11211 en la supervivencia de células de cáncer de próstata humana cultivadas DUPRO, después de 3 días de tratamiento. La Figura 5 es una gráfica que representa los efectos in vitro de concentraciones incrementadas de SL-11211 en la supervivencia de células de cáncer de próstata humana cultivadas DUPRO, después de 5 días de tratamiento. La Figura 6 es una gráfica que representa los efectos in vitro de concentraciones incrementadas de SL-11217 en la supervivencia de células de cáncer de próstata humana cultivadas DUPRO, después de 3 días de tratamiento.

La Figura 7 es una gráfica que representa los efectos in vitro de concentraciones incrementadas de SL-11211 en la supervivencia de células de cáncer de próstata humana cultivadas DUPRO, después de 5 días de tratamiento. La Figura 8 es una gráfica que representa los efectos in vitro de concentraciones incrementadas de SL-11217 en la supervivencia de células de cáncer de próstata humana cultivadas PC3, después de 5 dias de tratamiento. La Figura 9 es una gráfica que representa los efectos in vitro de concentraciones incrementadas de SL-11237 en la supervivencia de células de cáncer de próstata humana cultivadas PC3, después de 5 dias de tratamiento. La Figura 10 es una gráfica que representa los efectos in vitro de 10 uM de SL-11217 y SL-11237 en el crecimiento de células de cáncer pancreático humano cultivadas BxPC3. La Figura 11 es una gráfica que representa los efectos in vitro de 10 uM de SL-11217 y SL-11237 en el crecimiento de células de cáncer pancreático humano cultivadas Panel. La Figura 12 es una gráfica que representa los efectos in vitro de concentraciones incrementadas de SL-11217 en la supervivencia de células de tumor cerebral humano cultivadas U251MG NCI, después de 3 dias de tratamiento. La Figura 13 es una gráfica que representa los efectos in vítro de concentraciones incrementadas de SL-11237 en la supervivencia de células de tumor cerebral humano cultivadas U251MG NCI, después de 3 dias de tratamiento. La Figura 14 representa los efectos de SL-11237 via administración oral. Ratones sin pelo atimicos, macho, se les dio inyecciones subcutáneas de 0.75 x 106 células DU145 al Dia 0. Comenzando al Dia 10, los ratones fueron tratados una vez semanalmente por 3 semanas con agua acidificada, 100 mg/kg, o 500 mg/kg de SL-11237 via alimentación forzada oral a 10 ml/kg de volumen de dosificación (el tercer tratamiento fue actualmente 400 mg/kg en el grupo de dosis alta) . El panel superior representa el promedio de volumen de tumor en el ratón. El panel inferior representa el promedio de peso corporal del ratón.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se dirige a varios nuevos compuestos conjugados de porfirina-poliamina y composiciones que los contienen como se describe aquí . La invención incluye todas las sales de los compuestos descritos en este documento. Particularmente preferidas son las sales f rmacéuticamente aceptables . Las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas sales las cuales retienen la actividad biológica de las bases libres y las cuales no son biológicamente o de otro modo indeseables. La sal deseada puede ser preparada por métodos conocidos para aquellos de habilidades en la técnica tratando el compuesto con un ácido. Ejemplos de ácidos inorgánicos incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos incluyen, pero no se limitan a, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido citrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácidos sulfónicos, y ácido salicilico. Sales de los compuestos con aminoácidos, tales como sales de aspartato y sales de glutamato, pueden también ser preparadas. La invención también incluye todos los estereoisómeros de los compuestos, que incluyen diastereómeros y enantiómeros, asi como mezclas de estereoisómeros, que incluyen pero no se limitan a, mezclas racémicas . A menos que la estereoquímica esté explícitamente indicada en una estructura, la estructura está propuesta para abarcar todos los estereoisómeros posibles de los compuestos representados . El término "alquilo" se refiere a grupos alifáticos saturados que incluyen grupos cíclicos de cadena ramificada, cadena recta, y combinaciones de los mismos, que tienen el número de átomos de carbono especificados, o si no se especifica número, que tienen hasta 12 átomos de carbono. Los grupos "alquilo lineal" o "alquilo de cadena recta", se refieren a grupos alquilo que no son cíclicos ni ramificados, comúnmente designados como grupos "n-alquilo" . Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, n-pentilo, hexilo, eptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, neopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y adamantilo. Grupos cíclicos pueden consistir de un anillo, que incluyen pero no se limitan a, grupos tales como cicloheptilo, o anillos múltiples fusionados, que incluyen pero no se limitan a, grupos tales como adamantilo o norbornilo. Las s bseries preferidas de grupos alquilo incluyen grupo alquilo C1-C12, Ci-Ci0, QL-CS, CI-C6, CI-C4, CI-C2, C3—C<¡, C3 y C . "Alquilo substituido" se refiere a grupos alquilo substituidos con uno o más substituyentes que incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como halógeno (fluoro, cloro, bromo y yodo), alcoxi, aciloxi, amino, hidroxilo, mercapto, carboxi, benciloxi, fenilo, bencilo, ciano, nitro, tioalcoxi, carboxaldehído, carboalcoxi y carboxamida, o una funcionalidad que puede ser adecuadamente bloqueada, si es necesario, para propósitos de la invención, con un grupo protector. Ejemplos de grupos alquilo substituidos incluyen, pero no se limitan a, -CF3, -CF2-CF3, y otros grupos perfluoro y perhalo . "Hidroxíalquilo" específicamente se refiere a grupos alquilo que tienen el número de átomos de carbono especificados substituidos con un grupo -OH. De este modo, " idroxialquilo lineal C3", se refiere a -CH2CH2CHOH-, -CH2CHOHCH2-, y -CHOHCH2CH2. El término ""alquenilo" se refiere a grupos alifáticos insaturados que incluyen grupos cíclicos de cadena ramificada, cadena recta (lineal) , y combinaciones de los mismos, que tienen el número de átomos de carbono especificados, o si no se especifica número, que tienen hasta 12 átomos de carbono, los · cuales contienen al menos, un enlace doble (-C=C-) . Ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, -CH2-CH=CH-CH3; y -CH2-CH2-ciclohexenilo, en donde el grupo etilo puede estar unido a la porción ciclohexenilo en cualquier valencia de carbono disponible. El término "alquinilo" se refiere a grupos alifáticos insaturados que incluyen grupos cíclicos de cadena ramificada, cadena recta (lineal) , y combinaciones de los mismos, que tienen el número de átomos de carbono especificado, o si no se especifica número, que tienen hasta 12 átomos de carbono, los cuales contienen al menos, un enlace triple (-C=C-) . "Cadena hidrocarburo" ó "hidrocarbilo", se refiere a cualquier combinación de grupos alquilo, alquenilo o alquinilo cíclicos, de cadena ramificada, cadena recta, y cualquier combinación de los mismos. "Alquenilo substituido", "alquinilo substituido" y "cadena de hidrocarburo substituido" o "hidrocarbilo substituido", se refiere al grupo respectivo substituido con uno o más substituyentes que incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como halógeno, alcoxi, aciloxi, amino, hidroxilo, mercapto, carboxilo, benciloxi, fenilo, bencilo, ciano, nitro, tioalcoxi, carboxaldehído, carboalcoxi y carboxamida, o una funcionalidad que puede ser adecuadamente bloqueada, si es necesario, para propósitos de la invención, con un grupo protector. Para todas las definiciones mencionadas anteriormente, las subseries preferidas de los grupos incluyen grupos C1-C12, C1-C10, CT.-C8, Ci-Ce, C1-C4, Ci-C2 (cuando sea químicamente posible), C3-C4, C3 y C . "Arilo" o "ar" se refiere a un grupo carbocíclico aromático que tiene un anillo único (que incluye, pero no se limita a, grupos tales como fenilo) , o anillos múltiples condensados (que incluye, pero no se limita a, grupos tales como naftilo o antrilo) , e incluye tanto grupos arilo substituidos como insubstituidos) . "Arilos substituidos" se refiere a arilos substituidos con uno o más substituyentes, que incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, cadenas de hidrocarburos, halógeno, alcoxi, aciloxi, amino, hidroxilo, mercapto, carboxi, benciloxi, fenilo, bencilo, ciano, nitro, tioalcoxi, carboxaldehido, carboalcoxi y carboxamida, o una funcionalidad que puede ser adecuadamente bloqueada, si es necesario, para propósitos de la invención, con un grupo protector. "Heteroalquilo", "heteroalquenilo" y ¦"heteroalquinilo" se refiere a grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo, respectivamente, que contienen el número de átomos de carbono especificados (o si no se especifica número, que tienen hasta 12 átomos de carbono) , los cuales contienen uno o más heteroátomos como parte de las cadenas principales, ramificadas o cíclicas en el grupo. Los heteroátomos incluyen, pero no se limitan a, N, S, O y P; N y O son preferidos. Grupos heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo, pueden estar unidos al resto de la molécula ya sea a un heteroátomo (si una valencia está disponible), o a un átomo de carbono. Ejemplos de grupos heteroalquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como -0-CH3, -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-0-CH3, -S-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3) -S-CH3, -CH2-CH2-NH-C¾-C¾-, l-etil-6-propilpiperidino, 2-etiltiofenílo y morfolino. Ejemplos de grupos heteroalquenilo incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como -CH=CH-NH-CH (CH3) -CH2-. "Heteroarilo" o "HetAr" se refiere a un grupo carbocíclico aromático que tiene un anillo único (que incluye, pero no se limita a, ejemplos tales como piridilo, tiofen o furilo) , o anillos múltiples condensados (que incluyen, pero no se limitan a, ejemplos tales como imidazolilo, indolizinilo o benzotienilo) y que tienen al menos,, un heteroátomo, que incluye, pero no se limita a, heteroátomos tales como N,. 0, P o S, dentro del anillo. A menos que se especifique de otro modo, grupos heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo y heteroarilo, tienen entre uno y cinco heteroátomos y entre uno y doce átomos de carbono. Grupos Heteroalquilo substituido", "heteroalquinilo substituido", y "heteroarilo substituido", se refieren a grupos heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, y heteroarilo substituidos con uno o más substituyentes, que incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, bencilo, cadenas de hidrocarburos, halógeno, alcoxi, aciloxi, amino, hidroxilo, mercapto, carboxi, benciloxi, fenilo, bencilo, ciano, nitro, tioalcoxi, carboxaldehido, carboalcoxi y carboxamida, o una funcionalidad que puede ser adecuadamente bloqueada, si es necesario, para propósitos de la invención, con un grupo protector. Ejemplos de tales grupos heteroalquilo substituidos incluyen, pero no se limitan a, piperazina, substituida en un nitrógeno o carbono por un grupo fenilo o bencilo, y unidos al resto de la molécula por cualquier valencia disponible en un carbono o nitrógeno, -NH-S02-fenilo, -NH-(C=0)0-alquilo, -NH- (C=0) O-alquil-arilo, y -NH-(C=0)-alquilo. Si es químicamente posible, el (los) heteroátomo (s) así como los átomos de carbono del grupo pueden ser substituidos. El (los) heteroátomo (s) pueden también estar en forma oxidada, si es químicamente posible. El término "alquilarilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene el número de átomos de carbono designados, unidos a uno, dos o tres grupos arilo. El término "alcoxi" como se usa en este documento, se refiere a .una cadena alquilo, alquenilo, alquinilo o hidrocarburo, ligada a un átomo de oxígeno y que tiene el número de átomos de carbono especificados, o si no se especifica número, que tiene hasta 12 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como metoxi, etoxi y t-butoxi. El término "alcanoato" como se usa en este documento, se refiere a un grupo de ácido carboxílico ionizado, tal como acetato (CH3C (=0) -O1"11 ) , propionato (CH3CH2C(=0)-0f_;L)) , y similares. "Alcanoato de alquilo" se refiere a un ácido carboxílico esterificado con un grupo alcoxi, tal como acetato de etilo (C¾C (=0) -0-CH2CH3) . "Alcanoato de ?-haloalquilo", se refiere a un alcanoato de alquilo que porta un átomo de halógeno en el átomo de carbono de alcanoato además del grupo carboxilo; de este modo, propionato de ?-bromo se refiere a 3-bromopropionato de etilo, ?-cloro n-butanoato de metilo se refiere a 4-cloro-n-butanoato de metilo, etc. Los términos "halo" y "halógeno" como se usan en este documento, se refieren a substituyentes Cl, Br, F o I. "Grupo protector" se refiere a un grupo químico que presenta las siguientes características: 1) reacciona selectivamente con la funcionalidad deseada en buen rendimiento para dar un substrato protector que es estable a las reacciones proyectadas por las cuales se desea protección; 2) es selectivamente removible del substrato protegido para proporcionar la funcionalidad deseada; y 3) es removible en buen rendimiento por reactivos compatibles con los (el) otro(s) grupo (s) funcional (es) presentes o generados en tales reacciones proyectadas. Ejemplos de grupos protectores adecuados se pueden encontrar en Greene et al. (1991) Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York). Los grupos protectores amino incluyen, pero no se limitan a, mesitilensulfonilo (Mes) , benciloxicarbonilo (CBz o Z) , t-butiloxicarbonilo (Boc) , t-butildimetilsililo (TBD1MS o TBDMS) , 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) , tosilo, bencensulfonilo, 3-piridilsul'fonilo, o grupos protectores fotoestables adecuados tales como 6-nitroveratriloxi carbonilo (Nvoc) , nitropíperonilo, pirenilmetoxicarbonilo, nitrobencilo, dimetil dimetoxibencilo, 5-bromo-7-nitroindolinilo y similares. Los grupos protectores hidroxxlo incluyen, pero no se limitan a, Fmoc, TBDIMS, grupos protectores fotoestables (tales como oximetiléter de nitroveratrilo (Nvom) ) , om (metoxi metil éter) y Mem (metoxi etoxi metil éter) , NPEOC (4-nitrofenetiloxicarbonilo) y NPEOM (4-nitrofenetiloximetiloxicarbonilo) .

Síntesis de conjugados de porflrina-políamina: descripción Se describen síntesis con referencia a los esquemas de reacción posteriores. La síntesis de SL-11211 (Esquema de Reacción 1) , inició con acetal 1 que fue protegido por sulfonación de mesitíleno para dar 2. La alquilación de la triamida conocida 3 con 4-bromobutironitrilo siguiendo el procedimiento descrito previamente (véase Ejemplos), reducción del nitrilo resultante y sulfonación de mesitileno de la amina libre, dio octaamida 4. El tratamiento de 4 con 1, -dibromobutano dio 5, que fue entonces condensado con 2 para proporcionar 6. El desdoblamiento del residuo acetal de 6 resultó en el aldehido 7, que fue sometido a aminación reductiva con etilamina para dar 8. La amina fue entonces condensada con diclorhidrato de mesoporfirina a la porfirin diamida 9; la desprotección de los residuos amino de 9 dio SL-11211. La síntesis de SL-11233 (Esquema de Reacción 2) , inició con la triamida conocida 10 que fue alquilada con 1,4-dibromobutano para dar 11. El último es condensado con 2 para dar 12, el acetal desdoblado al aldehido 13, y el último reductivamente aminado a 14. La condensación de 14 con ácido 2, 4-disulfónico de deuteroporfirina IX dio 15. El desdoblamiento de los grupos protectores en 15 permitió la síntesis de SL-11233. La síntesis de SL-11235 inició con la condensación de 8 y 2, -disulfonato de deuteroporfirina IX para dar 16 (Esquema de Reacción 3) . La desprotección de los residuos amino dio eicosahidrobromuro de SL-11235. La síntesis de SL-11236 inició con la condensación de 8 y N-metilmesoporfirina IX para dar 17, que fue entonces desprotegido para dar eicosahidrobromuro de SL-11236 (Esquema de Reacción 3) . La síntesis de SL-11237 inició con la amina cíclica 18 previamente descrita (patente de poliaminas cíclicas) , que fue condensada con diclorhidrato de mesoporfirina IX para dar SL-11237 (Esquema de Reacción 3) . La síntesis de SL-11217 (Esquema de Reacción 4) inició con el derivado de ciclopropilo 19 conocido, que fue hidrolizado al ácido y el último transformado en su cloruro 20. La condensación de 20 con un 1, -diaminobutano de N-etilo protegido dio 21, que fue reducido con diborano y después acilado con cloruro de metilensulfonilo para dar 22. La alquilación de 22 con dibromobutano en la presencia de yoduro de sodio dio 23, que fue condensado con etilamina para dar 24. La condensación de 24 con diclor idrato de mesoporfirina IX dio 25, la desprotección de los residuos amino dio bromhidrato de SL-11217. La síntesis de SL-11209 inició con la amina conocida 26 que fue alquilada con éter bencílico de 4-bromobutanol para dar 27 (Esquema de Reacción 5) . La hidrólisis del éter bencílico dio el alcohol 28, el alcohol 28 fue protegido por reacción con anhídrido de t-butiloxicarbonilo para dar 29, y el último oxidado al aldehido 30. La aminación reductiva de 30 da 31. En serie, la reducción del diéster de mesoporfirina da el dialdehído 32. La condensación de 32 con 31, seguida por desprotección acida del residuo amino da SL-11209. La síntesis de SL-11210 inició con el nitrilo conocido 33 que fue reducido a la amina y la última condensada con 32 siguiendo un procedimiento de aminación reductiva (Esquema de Reacción 6) . La desprotección de los residuos amino dio SL-11210. Los procedimientos de aminación reductiva permiten la condensación de 18 y aldehido 32 que da SL-11257 (Esquema de Reacción 7) .

Esquema de Reacción 2 8 + SL-11235 Esquema de Reacción 3 HBr/AcOH Esquema de Reacción 4 Esquema de Reacción 5 S L-11210 Esquema de Reacción 6 Esquema de Reacción 7 Uso terapéutico de compuestos conjugados de porfirina-poliamina Los compuestos conjugados de porfirina-poliamina de la presente invención, son empleados para el tratamiento de una variedad de enfermedades causadas por la proliferación incontrolada de células, que incluyen cáncer, particularmente cáncer de próstata. Los compuestos son usados para tratar animales, preferiblemente humanos. "Tratar" una enfermedad usando un compuesto conjugado de porfirina-poliamina de la invención, está definido como administrar uno o más compuestos conjugados de porfirina-poliamina de la invención, con o sin agentes terapéuticos adicionales, para prevenir, reducir o eliminar ya sea la enfermedad o los síntomas de la enfermedad; o retardar el progreso de la enfermedad o de los síntomas de la enfermedad. "Uso terapéutico" de los compuestos conjugados de porfirina-poliamina de la invención, está definido por usar uno o más compuestos conjugados de porfirina-poliamina de la invención para tratar una enfermedad, como se define anteriormente. Para evaluar la eficacia de un compuesto conjugado de porfirina-poliamina particular para una aplicación médica particular, los compuestos pueden ser primero probados contra células in vitro de pruebas apropiadamente elegidas. En un • ejemplo no limitante, los compuestos conjugados de porfirina- poliamina pueden ser probados contra células de tumor, por ejemplo, células de tumor de próstata. Experimentos ejemplares pueden utilizar lineas celulares capaces de crecer en cultivos, asi como también in vivo en ratones sin pelo atimicos, tales como LNCaP. Horosze icz et al. (1983) Cáncer Res. 43:1809-1818. El cultivo y tratamiento de líneas de células de carcinoma/ ciclo celular y determinaciones de muerte celular basadas en citometria de flujo; ensayos de enzima que incluyen actividades ODC, S7AMDC y SSAT; y detección de cromatografía líquida de alta presión y cuantificación de poliaminas naturales y análogos de poliamina, son descritos en la técnica, por ejemplo, Mi et al. (1998) Prostate 34:51-60; Kramer et al. (1997) Cáncer Res. 57:5521-27; y Kramer et al. (1995) J. Biol. Chem. 279:2124-2132. Se pueden hacer también evaluaciones de los efectos del compuesto conjugado de porfirina-poliamina en crecimiento y metabolismo celular. Los análisis comienzan con determinaciones de IC50 basadas en curvas de respuesta de dosis que varían desde 0.1 a 1000 uM realizada a 72 horas. De estos estudios, se pueden ' definir condiciones las cuales producen alrededor de 50% de inhibición de crecimiento y se usan para: (a) seguir la dependencia en tiempo de la inhibición del crecimiento por hasta 6 días, con atención particular para disminuir en el número de células, lo cual puede indicar muerte celular inducida por fármaco; (b) caracterizar los efectos del compuesto conjugado de porfirina-poliamina en la progresión del ciclo celular y muerte celular usando citómetria de flujo (análisis a ser realizado en células unidas y separadas); (c) examinar los efectos del compuesto conjugado de porfirina-poliamina en parámetros metabólicos celulares. Se pueden normalizar los efectos del compuesto conjugado de porfirina-poliamina a concentraciones intracelulares (por análisis de CLAP) , lo cual también proporciona una indicación de su habilidad relativa para - penetrar células. Pueden ser caracterizadas además, marcadas diferencias en la captación del compuesto conjugado de porfirina-poliamina estudiando la habilidad del compuesto para utilizar y regular el transportador de poliamina, valorado por estudios de competición usando espermidina radioetiquetada, como se describe previamente en Mi et al. (1998) . Los compuestos conjugados de porfirina-poliamina, pueden también entrar a las células por un mecanismo de difusión.

Pruebas in vivo de compuestos conjugados de porfirina-poliamina Compuestos conjugados de porfirina-poliamina, encontrados por tener actividad in vitro anti-proliferativa potente hacia células de carcinoma cultivadas, pueden ser evaluados en sistemas de modelos in vivo. La primera meta es determinar la toxicidad relativa de los compuestos en animales que no portan tumor, tales como ratones DBA/2. Grupos de tres animales cada uno, pueden ser inyectados intraperitonealmente con concentraciones incrementadas de un compuesto conjugado de porfirina-poliamina, comenzando en por ejemplo, 10 mg/kg. La toxicidad como se indica por su morbidez, es estrechamente monitoreada durante las primeras 24 horas. Puede ser usado un compuesto análogo de poliamina bien caracterizado, tal como BE-333, como un estándar interno en estos estudios, puesto que una base de datos ya ha sido establecida con respecto a la toxicidad aguda vía un tratamiento de dosis única con relación a la toxicidad crónica via un programa diario x 5 d. De este modo, en el caso de compuestos conjugados de porfirina-poliamina, se usa toxicidad de dosis única con relación a BE-333, para proyectar el intervalo de dosis a ser usadas en un programa diario x 5 d. La toxicidad del compuesto conjugado de porfirina-poliamina puede también ser probada contra el compuesto de poliamina libre, esto es, contra la misma poliamina la cual está presente en el compuesto conjugado de porfirina-poliamina, pero sin una porfirina conjugada. Después que se deduce la dosificación más alta tolerada en un programa diario x 5 d, se determina la actividad antitumoral. Típicamente, los tumores pueden ser subcutáneamente implantados en ratones atímicos sin pelo por aguja de punción y se dejaron alcanzar 100-200 mm3 antes de iniciar el tratamiento por inyección intraperitoneal diariamente x 5 d. La mayoría de los compuestos conjugados de porfirina-poliamina, pueden ser dados en un intervalo entre 10 y 200 mg/kg. Los compuestos conjugados de porfirina-poliamina pueden ser evaluados en tres dosificaciones de tratamiento con 10-15 animales por grupo (un mínimo de tres de cada uno pueden ser usados para estudios farmacodinámicos, descritos abajo) . Los ratones pueden ser monitoreados y pesados dos veces semanalmente para determinar el tamaño del tumor y toxicidad. El tamaño del tumor se determina por mediciones multi-direccionales a partir de las cuales se calcula el volumen en mm3. Los tumores pueden seguir hasta que el volumen mediano de tumor de cada grupo alcanza 1500 mm3 (es decir, 20% de peso corporal), tiempo en el cual los animales pueden ser sacrificados. Aunque los estudios anti-tu orales iniciales se enfocan en un programa diario x 5 días, se puede realizar infusión constante vía suministro por bomba Alzet por 5 días, puesto que este programa mejora dramáticamente la actividad anti-tumoral de BE-333 contra el carcinoma de pulmón de células grandes humanas A.549. Sharma et al. (1997) Clin. Cáncer Res. 3:1239-1244. Además de valorar la actividad anti-tumoral, los niveles libres del compuesto conjugado de porfirina-poliamina y niveles libres de poliamina en tumor y tejidos normales, pueden ser determinados en animales de prueba.

Métodos de administración de compuestos conjugados de porfirina-poliamina Los compuestos conjugados de porfirina-poliamina de la presente invención, pueden ser administrados a un mamífero, preferiblemente humano, sometido vía cualquier ruta conocida en la técnica, que incluye, pero no se limita a, aquellas descritas en este documento. Los métodos de administración incluyen pero no se limitan a, oral, intravenosa, intraarterial, intratumoral, intramuscular, tópica, inhalación, subcutánea, intraperitoneal, gastrointestinal, y directamente a un órgano específico o afectado. Los compuestos conjugados de porfirina-poliamina descritos aquí, son administrables en la forma de tabletas, pildoras, mezclas en polvo, cápsulas, granulos, inyectables, cremas, soluciones, supositorios, emulsiones, dispersiones, premezclas de alimentos, y en otras formas adecuadas. Los compuestos pueden también ser administrados en formulaciones de liposomas. Los compuestos pueden también ser administrados como profármacos, en donde los profármacos se someten a transformación en el sujeto tratado a una forma la cual es terapéuticamente efectiva. Se conocen métodos adicionales de administración en la técnica. La forma de dosificación farmacéutica la cual contiene los compuestos descritos aquí, es convenientemente mezclada con un portador orgánico farmacéutico no tóxico o un portador inorgánico farmacéutico no tóxico . Los portadores típicos farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, manitol, urea, dextranos, lactosa, almidón de papa y maíz, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales, polialquilenglicoles, etil celulosa, poli {vinilpirrolidona) , carbonato cálcico, oleato de etilo, miristato de isopropilo, benzoato de bencilo, carbonato sódico, gelatina, carbonato potásico, ácido silícico, y otros portadores aceptables convencionalmente empleados. La forma de dosificación farmacéutica puede también contener substancias auxiliares no tóxicas tales como agentes emulsificantes, preservadores o humectantes y similares . Un portador adecuado es uno el cual no causa un efecto colateral intolerable, pero el cual permite al nuevo compuesto (s) conjugado (s) de porfirina-poliamina, retener su actividad farmacológica en el cuerpo. Las formulaciones para suministro de fármaco parentérico y no parentérico se conocen en la técnica y se exponen en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ava. Edición, Mack Publishing (1990) . Formas sólidas, tales como tabletas, cápsulas y polvos, pueden ser fabricados usando y maquinaria de tableteado y de llenado de cápsula convencional, los cuales son bien conocidos en la técnica. Las formas de dosificación sólida, que incluyen tabletas y cápsulas para administración oral en una forma de presentación de dosis unitaria, pueden contener cualquier número de ingredientes adicionales no activos conocidos en la técnica, que incluyen tales aditivos convencionales como excipientes; desecantes; colorantes; agentes enlazantes, por ejemplo, jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; rellenadores por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes de tableteado, por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; desintegrantes, por ejemplo, almidón de papa; o agentes humectantes adecuados tales como lauril sulfato de sodio. Las tabletas pueden ser revestidas de conformidad con los métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica estándar. Las formas líquidas para ingestión pueden ser formuladas usando portadores líquidos conocidos, que incluyen portadores acuosos y no acuosos, suspensiones, emulsiones aceite en agua y/o agua en aceite, y similares. Las formulaciones líquidas pueden también contener cualquier número de ingredientes adicionales no activos, que incluyen colorantes, fragancia, saborizantes, modificadores de la viscosidad, preservativos, estabilizadores y similares. Para administración parentérica, los compuestos conjugados de porfirina-poliamina pueden ser administrados como dosificaciones inyectables de una solución o suspensión del compuesto en un diluyente fisiológicamente aceptable o portador líquido estéril tal como agua o aceite, con o sin tensioactivos adicionales o adyuvantes. Una lista ilustrativa de aceites portadores podrá incluir aceites animal y vegetal (por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de soya) , aceites derivados de petróleo (por ejemplo, aceite mineral), y aceites sintéticos. En general, para dosis unitarias inyectables, soluciones salinas, dextrosa acuosa y soluciones de azúcar relacionadas, y soluciones de etanol y glicol tales como propilenglicol o polietilenglicol, son portadores líquidos preferidos. La dosificación unitaria farmacéutica elegida, es preferiblemente fabricada y administrada para proporcionar una concentración final de fármaco en el punto de contacto con la célula cancerosa desde 1 uM hasta 10 mM. Más preferida es una concentración desde 1 a 100 uM. La concentración óptima efectiva de compuestos conjugados de porfirina-poliamina, puede ser determinada empíricamente y dependerá del tipo y severidad de la enfermedad, ruta de administración, progresión de la enfermedad y salud y masa o área corporal del paciente. Tales determinaciones están dentro de las habilidades de uno en la técnica. Los compuestos conjugados de porfirina-poliamina pueden ser administrados como el ingrediente activo solo, o pueden ser administrados en combinación con otro ingrediente activo, que incluye pero no se limita a, agentes citotóxicos, antibióticos, antimetabolitos, nitrosourea, alcaloides vinca, polipéptidos, anticuerpos, citocinas, etc.

EJEMPLOS Se proporcionan los siguientes ejemplos para ilustrar la invención, y no están propuestos para limitar la invención de alguna manera.

Síntesis de SL-11211 E emplo 1 Acetal dietílico 4-aminobutiraldehído de N-mesitilensulfonilo 2 Se disolvió la amina 1 (Aldrich) (3.5 g, 21.7 mmol) en una mezcla de cloroformo (30 mi) y 1N de hidróxido de sodio (24 mi) y se agregó a 5°C, 15 mi de cloruro de mesitilensulfonilo disuelto en 15 mi de cloroformo. La mezcla se agitó por 2 horas, la mezcla de reacción entonces se diluyó con cloroformo (50 mi) , la capa orgánica se separó, se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio, se secó (Na2S04) y evaporó a sequedad. El aceite residual cristalizó después del secado y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional; fueron obtenidos 7.0 g (95%) de 2: XHM (CDC13) : ppm 1.15 (t, 6H) , 1.55 (m, 4H) , 2.30 (s, 3H) , 2.65 (s, 6H), 2.95 (q, 2H) , 3.40-3. 55 (m, 4H) , 4.40 (t, 1H) , 4.90 (t, 1H), 6.95 (s, 2H) ; 13CRMN (CDC13) : ppm 15.19, 20.80, 22.85, 24.55, 30.83, 42.39, 61.40, 102.41, 131.84, 133.82, 138.99, 141.92.

Ejemplo 2 *N,6N,12N,16N,21N,26N,31N,36N-octaquis (mesitilensulfonil) -1 ,6,11,16,21,26,31,36-octaazaoctatriacontano 4 se obtuvo partiendo con. el compuesto 3 (SOL. PAT. EUA 60/329982), siguiendo el procedimiento de homologación descrito en el documento WO 00/66587; es decir, la alquilación con 4-bromobutironitrilo, seguida por reducción del nitrilo y protección del residuo amino libre con cloruro de mesitilensulfonilo . Partiendo con 7g de 3, se obtuvieron 5.6 g (70%) de 4, sobre las tres etapas sintéticas mencionadas anteriormente; LHKMN (CDC13) : 0. 95 (t, 3H) , 1.30 (m, 28H) , 2.30 (s, 24H) , 2.55 (m, 48H) , 2.75 (t, 1H) , 3.0 (m, 30H), 6.95 .(, 16H); 13CRM (CDC13) : 12.71, 20.93, 22.78, 24.49, 24.79, 25.68, 40.07, 41.91, 44.59, 44.95, 131.98, 133.39, 138.94, 139.96, 142.06.

Ejemplo 3 3N,8N,13N,18N,23N,28N,33N,38N-octaquis (mesitilensulfonil) -3,8,13,18,23,28,33,38-octaaza-42-bromo-dotetracontano 5 A una solución de amida 4 (5.6 g, 2.8 mmol) y 1,4-dibromobutano (3.6 g, 16.8 mmol) en 45 mi de DMF mantenido a 5°C, se agregó 135 mg (3.36 mmol) de NaH (60% de dispersión en aceite mineral) con agitación constante. La mezcla se mantuvo a 22°C por 18 horas; el solvente entonces se evaporó a sequedad, el residuo se disolvió en cloroformo, se lavó dos veces con una solución saturada de cloruro de amonio, la capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) y evaporó a sequedad. El residuo se cristalizó de acetato de etilo-hexano; fueron obtenidos 5.3 g (88%) de 5; pf 109°C; 1HRMN (CDC13) : 0.95 (t, 3H) , 1.40 (m, 32H) , 2.30 (s, 24H) , 2.50 (m, 48H) , 3.00 (m, 32H) , 3.25 (t, 2H), 6.95 (s, 16H) ; 13CRMN (CDCI3) ' 12.68, 20.89, 22.68, 24.42, 25.78, 29.61, 32.77, 40.03, 44.51, 44.89, 45.04, 131.95, 133.46, 139.91, 142. 28.

Ejemplo 4 Acetal dietílico de 3N,8N,13N,18N,23N,28N,33N,38N,43N-nonaquis (mesitilensulfonil) -3, 8,13, 18,23,28,33,38,43-nonaaza-heptatetracontilaldehído 6 A una solución de amida 5 (5.19 g, 2.43 mmol) y acetal 2 (0.915 g, 2.67 mmol) en 50 mi de DMF mantenido a 5°C, se agregó 128 mg (3.20 mmol) de NaH (60% de dispersión en aceite mineral) con agitación constante. La mezcla se mantuvo a 22 °C por 18 horas y el levantamiento siguió al procedimiento reportado para 5; fueron obtenidos 5.0 g (86%) de 6; pf 102.4°C; XH MN (CDC13) : 0.95 (t, 3H) , 1.15 (t, 6H) , 1.30 (m, 36H) , 2.30 (s, 27H) , 2.50 (s, 54H) , 3.05 (m, 36H) , 3.45 (m, m, 4H) , 6.95 (s, 18H) ; 13CRMN (CDC13) : 12.68, 15.26, 20.89, 22.67, 24.57, 30.81, 40.04, 4456,44. 88, 45.23, 102.31, 131.88, 133.39, 139.91, 142.19.

Ejemplo 5 3N,8N,13N,1N,23N,28N,33N,38N,43N-nonaquis (mesitilensulfonil) -3,8,13,18,23,28,33,38, 43-nonaaza-heptatetracontilaldehído 7 Se disolvió acetal 6 (5.0 g) en acetona (140 mi) y agua (1.5 mi), se agregó resina Amberlyst-15 (600 mg) y la mezcla de reacción se agitó por 1 ; la resina se filtró, el solvente se evaporó a sequedad in vacuo, y el residuo aceitoso se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional; 1HRMN (CDC13) : 0.95 (t, 3H) , 1.30 (m, ¦ 36H) , 1.72 (m, 2H), 2.30 (s, 27H), 2.52 (s, s, 54H) , 3.05 (m, 36H) , 6.95 (s, 18H) , 9.60 (s, 1H); 13CR N (CDCI3) : 12.85, 19.89, 21.07, 22.92, 24.60, 24.92, 40.21, 40.79, 44.73, 45.06, 132.13, 133.54, 140.10, 142.47, 200.94; EM (M¾LDI) : 2345.2 (M+Na+) , 2361.2 (M+K*) .

Ejemplo 6 3N,8N,13N,18N,23N,28N,33N,38N,42N-nonaquis (mesitilensulfonil) -3,8,13,18,23,28,33,38,42,47-decaaza-nonatetracontano 8 A una solución de 4.2 g (1.7 mmol) de aldehido 7 en 120 mi de DCE, fueron agregados 7 mi (8 equivalentes) de una solución 2M de etilamina en THF. La mezcla se mantuvo a 22 °C por 18 horas con agitación constante, después de lo cual se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (720 mg, 3.4 mol). Después de 2 h a 22 °C, la mezcla se lavó (2 x 20 mi) con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se secó y evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea usando Cl3CH/MeOH (5% a 10%) como eluyente fueron recuperados 2.8 g (68%) de 8/ IHR N (C13CD) : 0.95 (t, 3H) , 1.10 (t, 3H), 1.30 (m, 36H) , 2.25 (s, 27H) , 2.50 (m, 58H) , 3.05 (M, 36H), 2.25 (s, 27H), 2.50 (m, 58H) , 3.05 (m, 36H) , 6.95 (s, 18H) ; 13CRMN (CDC13): 12.66, 14.53, 20.89, 22.74, 24.70, 39.99, 43.73, 44. 50,44. 84,45. 17,48. 57, 131.93, 133.31, 139.90, 142.28; EM (M7ALDI) : 2351.92 (M+H"), 2373.10 (M+Na+) , 2389.97 (M+K1") .

Ejemplo 7 Bis [3N,8N,13N,1BN,23N,28N,33N,38N, 42N-nonaquis (mesitilensulfonil) -3,8,13,18,23,28,33r38,42,47-decaazanonatetxacontilamida] de Mesoporfirina IX 9 Una mezcla de amina 8 (750 mg, 0.3 mmol) , mesoporfirina IX (102 mg, 1,4 mmol), y diisopropiletilamina (0.25 mi, 1.4 mmol) en 30 mi de DMF, fueron enfriadas a 5°C y mantenidas bajo una atmósfera de nitrógeno mientras se agregaron 204 mg (0.54 mmol) de HBTU. La mezcla de reacción se agitó por 2 horas, el solvente se evaporó a sequedad, el residuo se disolvió en cloroformo, se lavó dos veces con una solución saturada de bicarbonato de sodio, la capa orgánica se secó (Na2S0) y evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo :hexano (9:1) como eluyentes; 630 mg (75%) de 9 fueron recuperados; EM (ESI): 5239.3 (M+H+) ; 5261.3 (M+Na+) .

Ej emplo 8 Eicosahidrobromuro SL-11211 de conjugado de porfirina Se disolvió porfirin amida 9 (630 mg) en una mezcla de cloruro de metileno (12 mi), 30% de bromuro de hidrógeno en ácido glacial acético (12 mi) y fenol (900 mg) . La mezcla de reacción se mantuvo a 22°C por 18 horas con agitación, el producto de reacción entonces se extrajo en agua (35 mi), la capa acuosa se lavó con cloruro de metileno (3x12 mi), la solución acuosa se evaporó a sequedad, y el residuo se cristalizó de agua/etanol; 300 mg de hidrobromuro de SL-11211 fueron obtenidos (86%); pf 250°C (desc) ; EM (ESI): 1958.4 (M+H+, base libre) , 1980 (M+Na+) .

Ejemplo 9 3?,8?,13?-??? (mesitilensulfonil) -3,8r13-txiaza-17-bromoheptadecano 11 Se preparó el intermediario 11 partiendo con 10 (ref) y siguiendo el procedimiento descrito para 5. Iniciando con 3.6 g de 10, fueron obtenidos 2.77 g (65%) de 11; 1HR •(CDC13) : 0.98 (t, 3H) , 1.40 (m, 8H) , 1.65 (m, 4H) , 2. 30 (s, 9H) , 2.60 (s, 18H), 3.10 (m, 12H)., 3.30 (t, 2H) , 6.95 (s, 6H) ; 13CRM (CDCI3) : 12.75, 20.91, 22.72, 24.58, 25.85, 29.66, 32.79, 40.07, 44.59, 45.10, 131.90, 133.23, 140.03, 142.32.

Ejemplo 10 Acetal dietílico de 3N,8N,13N,18N-tetraquis (mesitilensulfon.il) -3,8,13,18-tetraaza-doeicosanilaldehído 12 Preparado de 11 siguiendo el procedimiento descrito para 6. Partiendo con 2.8 g de 11, se obtuvieron 3.5 g (97%) de acetal 12; XHRM (CDC13) : 1.00 (t, 3H) , 1.15 (t, 6H) , 1.35 (m, 16H), 2.35 (s, 12H) , 2.55 (S, 24H) , 2.10 (m, 16H) , 3.50 (m, 4H), 4.35 (t, 1H) , 6.95 (s, 8H) ; 13CNMR (CDCI3) : 12.70, 15.26, 20.87, 22.44, 24.52, 30.81, 40.04, 44.55, 45.00, 45.23, 61.18, 102.31, 131.87, 133.35, 139.97, 142.18.

Ejemplo 11 3N,8N,13N,18N-Tetraquis (mesitilensulfonil) -3,8,13,18-tetxaaza-doeicosanilaldehído 13 El aldehido se obtuvo de 12 siguiendo el procedimiento descrito para 7. De 3.5 g de acetal 12, se obtuvieron 2.9 g (90%) de aldehido 13; 1HRM (CDC13) : 0.95 (t, 3H), 1.35 (m, 12H) , 1.75 (m, 2H) , 2.30 (m, 14H) , 2.45 (s, 24H), 3.05 (m, 2H) , 2.30 (m, 14H) , 2.45 (s, 24H) , 3.05 (m, 16H), 6.95 (s, 8H) , 9.60 (s, 1H) ; 13CR N (CDCI3) : 12.63, 19.68, 20.80, 22.67, 24.68, 26.32, 39.98, 40.54, 43.70, 44.50, 45.06, 131.88, 133.04, 140.32, 142.22, 200.71.

Ejemplo 12 ' 3N,8N,13N,18N-Tetraquis (mesitílensulfonil) -3,8,13,18,23-pentaazapentacosano 14 Se preparó la amina 14 de 13 siguiendo el procedimiento descrito para 8. Partiendo con 4.7 g de 13 se obtuvieron 3.5 g (72%) de amina 14; "???? (CDC13) : 1.00 (t, 3H), 1.15 (t, 3H) , 1.40 (m, 16H), 2.30 (s, 12H) , 2.60 (m, 28H), 3.10 (m, 16H), 6.95 (s, 8H) ; 13CRMN (CDCI3) : 11.70, 12.65, 20.83, 22.69, 23.46, 24.67, 39.96, 42.59, 44.47, 45.07, 46.60, 131.81, 133.26, 139.82, 142.36.

Ejemplo 13 Bis[3N,8N,13N,18N-tetraquis (mesitílensulfonil) -3,8,13,18-pentaazapentacosilamida] de 2,4-Disulfonil-Deuteroporfirina IX 15 Se preparó el conjugado de porfirina 15 por condensación de 14 con disulfanato de deuteroporfirina IX siguiendo el procedimiento descrito para 9. De 200 mg de 14 y 70 mg de la porfirina, se obtuvieron 144 mg (55%) de 15; EM (M¾LDI) : 2808.79 (M+H4") , 2830.55 (M+Na+) , 2853 (M+2Na+) , 2875.52 (M+3Na+) .

Ejemplo 14 Decahidrobromuro SL-11233 del conjugado de porfirina Se obtuvo el conjugado SL-11233 de 15 siguiendo el procedimiento descrito para SL-11211. Se obtuvieron de 144 mg de 15 (55%), 60 mg (55%) de decahidrobromuro SL-11233; EM (ESI) : 1350 (M+H+, M = base libre) .

Ejemplo 15 Bis[3N,8N,13N,18N,23N,28N,33N,38N,42N-nonaquis (mesitilensulfonil) -3,8,13,18,23,28,33,38,42,47-decaaza-nonatetracontilamida] de 2 ,4-Disulfonil- Deuteroporfirina IX 16 Se preparó el conjugado de porfirina 16 por condensación de amina 8 (216 mg) y disulfonato de deuteroporfirina IX (34 mg) , siguiendo el procedimiento descrito para 9; se obtuvieron 140 mg (57%) de 16; EM (MÁLDI) : 5342 (M+H+) , 5363 (M+Na+) .

E emplo 16 Eicosahidrobromuro S -11235 del conjugado de porfirina Se obtuvo el conjugado SL-11235 de 140 mg de 16 siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de SL-11211; se obtuvieron 70 mg (72%) de eicosahidrobromuro SL-11235; EM (MALDI) : 2062.0 (M+H+, M = base libre), 1031 (M*/2) , 688.0 (M*/3) .

E emplo 17 BiS[3N,8N,13N,18N,23N,28N,33N,38Nr 42N-nonaquis (mesitilensulfonil) -3,8,13,18,23,28,33,38,42,47-decaaza-nonatetracontilamida] de N-metilmesoporfirina IX 17 Se preparó la amida 17 por condensación de la amina 8 (404 mg) con N-metilmesoporfirina IX (50 mg) , siguiendo el procedimiento descrito para 9; se obtuvieron 226 mg (50%) de 17; EM (MALDI) : 5253 (M+H+) .

Ejemplo 18 Eicosahidrobromuro SL-11236 del conjugado de porfirina . Se preparó SL-11236 de 215 mg de 17 siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de SL-11211; se obtuvieron 75 mg (52%) de eicosahidrobromuro SL-11236; EM (MALDI) : 1972.0 (M+H+, M = base libre), 1989.0 (M+N¾+) , 986.6 (M+/2) .

Ejemplo 19 Decahidrocloruro SL-11237 del conjugado de porfirina Se preparó SL-11237 por condensación de 424 mg (0.6 mmol) de amina 18 y 191 mg (0.3 mmol) de mesoporfirina IX siguiendo el procedimiento descrito para 9. Se purificó SL-11237 por cromatografía en gel de sílice usando cloroformo/metanol/hidróxido de amonio: 8/2/0.1 como eluyente; el residuo eluido se cristalizó adicionalmente de metanol/cloruro de hidrógeno/acetato de etilo; se obtuvieron 430 mg (73%) de decahidrocloruro SL-11237; EM (ESI): 1579.6 (M+H+, M = base libre), 1725.6 (M+ 4HC1) , 1871.8 ' (M+ 8HC1) , 790.23 (M+/2), 527.21 (M+/3), 790.23 (M+/2).

Síntesis de Sl-11217 Ejemplo 20 Cloruro de trans-2-cianocicloprcpancarbonilo 20 Se agregó 1N de hidróxido de sodio (71.9 mi, 71.9 nimol) a una solución de nitrilo 19 (Payne GB, JOC (1967) 32, 3351) (10.0 g, 71.9 mmol) en 40 mi de metanol. La mezcla se agitó durante lh, el metanol se evaporó, se agregó HCl concentrado a pH 2, la solución se extrajo con éter etílico (3x30 mi) , las capas orgánicas concentradas se secaron (Na2SÜ ) y se evaporaron a sequedad. El sólido residual (7.4 g, 93%) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Se disolvió en cloruro de tionilo (13 mi), la mezcla se calentó a 65°C/4h, el cloruro de tionilo entonces se destiló completamente y el 20 se purificó por destilación a 50°C/0.5 mm; se obtuvieron 4,3 g (54% durante dos etapas); 1HRMN (C13CD) : 1.80 (m, 2H) , 2.25 (m, 1H) , 2.80 (m, 1H) ; 13CRMN (CI3CD) ; 8.62, 1701, 30.20, 117.46, 171.34.

Ejemplo 21 Trans-2-nitril-l- (N-etil-N-mesitilensulfonil-aminobutil) ciclopropancarboxamida 21 Se agregó por goteo una solución de cloruro de acilo 20 (4.36 g, 33.7 mmol) en THF (43 mi) a una solución de N-etil-N (mesitilensulfonil) -1, -diamina (10.0 g, 33.7 mmol) (ref) y trietilamina (2.9 mi) en 100 mi de THF mientras la mezcla se mantuvo a 5°C bajo nitrógeno. Precipitó cloruro de trietilamonio; la mezcla es además mantenida a 22°C durante 18 horas, después se extrajo con acetato de etilo (80 mi), la capa orgánica se lavó con 2N de HC1 (10 mi), después con una solución saturada de cloruro de amonio (10 mi) , se secó ( a2S04)/ y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando hexano/acetato de etilo: 6/4 como eluyente; se obtuvieron 10.3 g (78%) de 21; XHR (CDC13) : 10.2 (t, 3H) , 1.35 (m, 1H) , 1.55 (m, 5H), 1.90 (m, 1H) , 2.05 (m, 1H)., 2.35 (s, 3H) , 2.60 (s, 6H), 3.25 (m, 6H) , 6.35 (t, 1H) , 6.95 (s, 2H) ; 13CBM (C13CD) : 4.44, 12.59, 20.87, 22.62, 22.69, 25.00, 26.37, 39.42, 40.04, 44.63, 120.14, 131.91, 133.23, 140.00, 142.37, 168.17.

Ejemplo 22 Trans-1N- (Mesitilensulfonil) -2N (mesitilensulfonil) -2N (1' -N,N- (mesitilensulfonil) etilaminobutil) 1 ,2-diaminometilciclopropano 22 Se disolvió amida 21 (8.5 g 21.7 mmol) en 40 mi de THF, 156 mi de THF. Se agregó 1M de BH3 y la solución se calentó a 70°C durante 2h. La solución se enfrió a 5°C, se agregó lentamente 30 mi de 6N de HC1 mientras se agitó, y la mezcla se mantuvo a 5°C durante 18 horas. El pH de la mezcla entonces se ajustó a pH 10 con hidróxido de potasio al 50%, el aceite que se separó se extrajo en cloroformo (3x50 mi), los extractos orgánicos se secaron (N 2SO,j) , y se evaporaron a sequedad. El residuo se disolvió en 100 mi de cloroformo, se agregaron 50 mi de 2N de hidróxido de sodio, la mezcla se enfrió a 5°C, y se agregó cloruro de mesitilensulfonilo (8.2 g, 386 mmol) disuelto en 10 mi de cloroformo con agitación eficiente. Después de 2 horas, la capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando hexano/acetato de etilo: 7/3 como eluyente; se obtuvieron 11.33 g (69% durante dos etapas) de 22; HlRMN (CDC13) : 0.40 (t, 2H), 0.95 (m, 5H) , 1.25 (m, 4H) , 2.25 (s, 9H) , 2.35-2.65 (m, s, s, 20H), 2.85-3.30 (m, 8H) , 5.50 (t, 1H) , 6.95 (s, 6H) ; 13CRM (CDC13) 10.02, 12.63, 16.15, 17.57, 20.87, 22.63, 22,69, 22.89, 24.01, 24.61, 39.97, 44.49, 44.89, 46.52, 48.28, 131.85, 132.34, 133.39, 133.97, 139.01, 139.97, 140.30, 141.73, 142.22, 142.60; EM (TOF) : 768.2 (M+Na+) , 784.2 (M+K+) .

Ejemplo 23 3N,8N,13N~Tris (mesitilensulfonil) -17-yodo- ( (E) -10,11-ciclopropan) -3, 8,13, triaza-heptadecano 23 Se disolvió triamida 22 (10.3 g, 13.8 mirto1) en 100 mi de DMF, se enfrió a 5°C, y se agregó hidruro de sodio (662 mg, 16.5 mmol) . La mezcla de reacción alcanzó 22°C cuando se agregó 1, 4-dibromobutano (29.8 g, 138 mmol) y yoduro de sodio (20.7 g, 138 mmol), y la mezcla se calentó a 75°C por 90 minutos. La solución se evaporó a sequedad, el residuo se disolvió en cloroformo, la solución se lavó con tiosulfato de sodio, se secó ( a2S0.j), y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice usando hexano/acetato de etilo; de 8/2 a 7/3 como eluyente; se obtuvieron 10.8 g (84%) de 23; 1H M (C13CD) : 0.40 (m, 2H) , 0.80 (m, 2H) , 1.02 (t, 3H) , 1.40 (m, 4H) , 1.60 (m, 4H) , 2.30 (s, 9H), 2.60 (s, 18H), 2.80-3.30 (m, 14H) , 6.95 (s, 6H) ; 13CRM (C13CD) : 5.73, 11.01, 12.73, 16.07, 20.93, 22.74, 24.41, 25.65, 27.96, 29.62, 30.35, 32.92, 40.03, 44.40, 44.58, 45,24, 131.93, 140.09, 142.34, 142.48.

E emplo 24 3N,8N, 13N, 18N-Tris (mesi tilensulfoni1) - ( (E) -10,11-cíclopxopan) -3, 8,13,18-tetraazaeicosano 24 Se disolvió triamida 23 (10.8 g, 11.6 mmol) en 25 mi de THF y se agregó una solución de etilamina 2M (150 mi) en metanol. La solución se calentó a 65°C durante 16 horas, después se evaporó a sequedad, el residuo se disolvió en cloroformo, el cloroformo se lavó con una solución concentrada de cloruro de amonio, se secó ( a2S04) , se evaporó a sequedad, y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando de 5% a 10% de metanol en cloroformo como eluyente; se obtuvieron 9.3 g (94%) de 24; ¾R (C13CD) : 0.40 (t, 2H) , 0.80 (m, 3H) , 1.03 (t, 3H) , 1.20 (t, 3H) , 1.35 (m, 4H) , 1.55 (m, 4H) , 2.25 (s, 9H) , 2.40-3.35 (s, m, 34H), 6.95 (s, 6H) ; 13CRM (CI3CD) : 11.02, 12.70, 13.70, 16.04, 20.90, 22.71, 24.37, 24.76, 25.57, 40.02, 43.43, 44.57, 45.18, 45.33, 48.02, 48.83, 131.91, 133.13, 140.04, 142.34; EM (ESI): 846 (M+H+) .

E emplo 25 Bis[3N,8N,13N,18N-Tris (mesitilensulfonil) - ( (E) -10,11-ciclopropan) -3,8,13,18-tetrazaeicosanilamida] de mesoporflrina IX 25 Se preparó diamida de porfirina 25 por la condensación de 8.9 g (10.5 mmol) de 24 y mesoporfirina IX (3.2 g, 5 mmol), siguiendo el procedimiento descrito para 9; se obtuvieron 9.24 g (83%) de 25; EM (MALDI) : 2241 (M+Na+) .

Ejemplo 26 Octahidrobromuro SL-11217 Se preparó SL-11217 por desdoblamiento de los grupos protectores de 4.6 g de 25 siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de SL-11211 se obtuvieron 3.4 g (96%) de octahidrobromuro SL-11217; pf > 250°C (desc) , cristalizado de metanol/acetato de etilo; EM (ESI): 1128.2 (M+H+), 1150 (M+Na+), 1167 (M+K4) , 564.6 (M+/2) .

Síntesis de dodecahidroclaruro SL-11209 E emplo 27 Alcohol 3N,8N,i3N,18N-Tetraquis (mesi tllensulfonil) -3,8,13,18-tetraazauneicosanil bencílico 27 Se agregó lentamente una suspensión de NaH (60% en aceite mineral, 440 mg, 14 mmol) en DMF (50 mi) a una solución agitada de éter de bencil-4-bromobutilo (3.33 g, 13.7 mmol) y amida 26 (5.41 g, 5.48 mmol) (WO 00/66587) en DMF (100 mi) mantenida a 5°C. La mezcla de reacción se agitó por 10 horas a 50°?, se enfrió rápidamente con 5 mi de ¾0 a 0°C, y se evaporó a sequedad in vacuo. El residuo se recuperó en acetato de etilo, se lavó con ¾0, y se purificó en una columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano : 3/7 como eluyente; se obtuvieron 5.1 g, (81%) de 27; 1H-KMN (CDC13) : 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H) , 1.2-1.5 (m, 16H) , 2.27 (s, 3H) , 2.29 (s, 9H) , 2.55 (s, 24H) , 2.9-3.2 (m, 16H) , 3.31 (t, J=6.0 Hz), 4.41 (s, 2H) , 6.9-7.0 (m, 8H) , 7.2- 7.4 (m, 5H) .

Ejemplo 28 Alcohol 3,8r13, 18-tetrazauneicosanílico 28. Se agregó una solución de HBr al 30% en ácido glacial acético a una solución agitada de 27 (4.50 g) y fenol (12.65 g) en cloruro de metileno (45 mi) a 0oC. El baño enfriado se removió y la mezcla de reacción se agitó por 24 horas a 20°C. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con H20 (90 mi), se lavó con cloruro de metileno, y se concentró a sequedad in vacuo. El residuo se enfrió a 0°C, basificado con hidróxido de sodio 2N (9 mi), seguido por hidróxido de potasio al 50% (9 mi) . El producto se extrajo con cloroformo (7 x 10 mi); se obtuvieron 1.07 g (81%) del 28; 1HRM (CDC13) : 1.10 (t, J=7 Hz, 3H) , 1.40-1.75 (m, 16H) , 2.55-2.75 (m, 16H) , 3.57 (t, J=5.0 Hz); 13C-RMN (CDC13) : 15.23, 27.55, 27.92., 28.58, 32.35, 44.02, 49.35, 49.66, 49.80, 62.32.

Ejemplo 29 Alcohol 3N,8N,13N 8N~Tetraquis (butlloxicarbonil) - 3, ,13,18-tetrazaunaicosanilico 29 Se agregó una solución de carbonato de sodio al 10% (26 mi) a una solución de tetramina 28 (634 mg, 1.92 mmol) en dioxano (16 mi). Se agregó dicarbonato de di-terc-butilo (2.5 g, 11.5 mmol) en dioxano (16 mi) en la mezcla de reacción a 0o y se agitó por 10 horas a 20°C. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (200 mi) , se lavó con agua, después con salmuera, se secó (Na2S04), se evaporó a sequedad, y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano : 4/ 6 como eluyente; se obtuvieron 1.24 g (96%) de 29; 1HRM (CDCI3) : 1.09 (t, J=7.1 Hz, 3H) , 1.4-1.7 (m, 52 H) , 3.05-3.3 (m, 16H) , 3.67 (t, J=5.8 Hz, 2H) .

Ejemplo 30 3Nr8N,13N,18N-Tetraquis (butíloxicarbonil) -3,8,13,18-tetrazauneicosan.il aldehido 30 Se diluyó cloruro de oxalilo (solución 2N en cloruro de metileno, 0.821 µ?, 1.64 mmol) con cloruro de metileno anhidro (6 mi) a -60°C. Sé agregó DMSO (223 µ?, 2.59 mmol) en cloruro de metileno (3 mi) a la mezcla, el último se agitó por 5 minutos a -60°C, y se agregó 29 (1.12 g, 1.53 mmol) disuelto en cloruro de metileno (9 mi) a la mezcla de reacción. Después de 30 minutos de agitación a -60°C, se agregó trietilamina (1.06 mi, 14.46 mmol) a la mezcla de reacción y la temperatura se dejó llegar a 20°C (aprox. 1.5 horas) . La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con H20, bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La capa orgánica se concentró a sequedad in vacuo y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando etilo/acetato/hexano : 3/7 como eluyente; se obtuvieron 989 mg (89%) de 30; ^RM (CDC13) : 1.09 (t, J=7.0 Hz, 3H) , 1.4-1.6 (m, 48H), 1.84 (m, 2H) , 2.45 (t, J=6.8, 2H) , 3.05-3.3 (m, 16H) , 9.78 (s, 1H) .

Ejemplo 31 3N,8N,13N,lgN,23N-Tetraquís (butiloxlcarbonil) -3, 8,13,18,23-pentaza-pentaeicosano 31 Se redujo óxido de platino (100 mg) en metanol (30 mi) con hidrógeno a 30 psi por 15 minutos. Se agregó aldehido 30 (989 mg, 1.36 mmol) disuelto en una solución 2M de etilamina en etanol (7 mi) al matraz de hidrogenación, y la mezcla se hidrogenó por 10 horas a 50 psi. El catalizador se removió por filtración a través de celite y lo filtrado se concentró a sequedad in vacuo; se obtuvieron 1.0 g (99%) de 31; ^-H-RM (CDC13) : 1.09 (t, J=7.6 Hz, 3H) , 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3H) , 1.3-1.65 (m, 50H, CH2) , 1.66 (m, 2H) , 2.71 (m, 2H) , 3.1-3.3 (m, 18H) . EM-MALDI (m/z) : 758.8 (M+, 100%), 744 (30%).

Ejemplo 32 l,3,5,8-Tetrametil~2,4-dietil-6,7-di (propionaldéhido)porfirina 32 Se agregó hidruro de diisobutilamonio (1.16 mi de una solución 1.5 M en tolueno, 1.74 mmol) a una solución de éster dimetilico de mesoporfirina IX (500 mg, 0.84 mmol) en CH2C12 (10 mi) a -78°C, la mezcla se agitó a esta temperatura por 1 hora, después se enfrió rápidamente con una solución saturada de H4C1 (1 mi), seguido por una solución 3.7% de HCl (2 mi) . La temperatura de la mezcla de reacción se dejó llegar a 20°C, el producto se extrajo con CH2C12, se secó (Na2S0^) , y se purificó en una columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano: 3/7 como eluyente, se obtuvieron 330 mg (73%) de 32; 1HEM (CDC13) : 1.86 (t, J=7.6 Hz, 6H) , 3.39 (t, J=7.4 Hz, 6H) , 3.60 (s, 6H) , 3.62 (s, 6H) , 4.0-4.2 (m, 4H) , 4.5-4.45 (m, 4H) , 9.97 (s, 1H) , 10.04 (s, 1H) , 10.05 (s, 1H) , 10.06 (s, 1H) , 10.065 (s, 1H) , 10.07 (s, 1H) .

Ejemplo 33 Dodecahldrocloruro SL-11209 Se mezclaron amina 31 (182 mg, 0.24 mmol) y dialdehído 32 (58 mg, 0.11 mmol) en 1, 2-dicloroetano (3 mL) y se agregó triacetilborohidruro de sodio (60 mg, 0.28 mmol) a 22 °C, la mezcla se agitó por 3.5 horas y después se enfrió rápidamente con una solución de bicarbonato de sodio. La mezcla de reacción se diluyó 3 veces con cloroformo, se lavó con H20, se secó (Na2S04) y se concentró a sequedad in vacuo. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, se enfrió a 0°C y se agregó ácido trifluoroacético . Después de la agitación por 1.5 horas, el baño enfriante se removió, la mezcla se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en HCl al 10%, la capa acuosa se lavó con cloroformo, y el agua se removió in vacuo; se obtuvieron 134 mg (74%) de SL-11209 crudo. El producto se purificó por CLAR (Columna: 21.5 mm x 250 rom, Ci8Dynamax, eluyente A = TFA al 0.1%, eluyente B = TFA al 0.088% en acetonitrilo al 90%) . El producto puro se disolvió en HC1 al 10% (5 mL) , y se evaporó a sequedad in vacuo. 1H RMN (D20) : 1.16 (t, J=7.0 Hz, 6H), 1.34 (t, J=7.3 Hz, 6H) , 1.60-2.00 (m, 38H) , 2.50-2.70 (m, 4H) , 2.90-3.30 (m, 40 H) 3.50-3.65 (m, 4H), 3.75 (s, 6H) , 3.82 (s, 6H) , 4.20-4.35 (m, 4H) , 4.45-4.60 (m, 4H) , 10.5 (bs, 4H) . EM (MALDI) , 1240.6 [M+Na]+, 1218.4, [M+l]+.

Dodscahidroclomro SLIL-11210 E emplo 34 l,3,5,8-Tetrametil-2,7-dietil-6,7-bis[3'N 'N,13'N,18'N-tetraquis (mesitilensulfonil)-3' ,8' ,13' ,18' ,23r -pentaazaheptaeicosanJporfirína 34 Se hidrogenó una solución de nitrilo 33 (1.6 g, 1.5 mmol) (SOLICITUD DE PATENTE ESTADOUNIDENSE 60/329,982) en etanol (90 mi) y cloroformo (1.6 mi) en la presencia de Pt02 (160 mg) bajo 50 psi por 10 horas, la suspensión se filtró a través de una pasta de celite, se evaporó a sequedad y se secó in vacuo. El producto se disolvió en 1, 2-dicloroetano (10 mi), se agregó dialdehido 32 (370 mg, 0.69 mmol) seguido por trietilamina (0.23 mi, 1.67 mmol). La reacción se agitó por 20 horas, después de lo cual se agregó triacetilborohidruro de sodio (352 mg, 1.66 mmol) y la mezcla se agitó adicionalmente por 3.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con una solución de bicarbonato de sodio, se agregó tres veces su volumen de cloroformo; la capa orgánica se lavó con ¾0, se secó, y se evaporó a sequedad in vacuo. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (20 mL) , se enfrió a 0°C, se hizo básico con hidróxido de sodio 2N (5 mL) y se agregó cloruro de mesitilsulfonilo (333 mg, 1.5 mmol) . Después de 10 horas de agitación a 22°C y siguiendo el levantamiento usual, el producto de reacción se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando cloroformo/acetato de etilo; 9/1 como eluyente; se obtuvieron 729 mg (35%) del 34; AH EMN (CDC13) : 0.93 (t, J=7.14 Hz) , 1.05-1.50 (m,) 1.50-1.70 (m) , 1.90 (t, J=7.14 Hz) , 2.05 (s), 2.07 (s), 2.08 (s), 2.13 (s), 2.16 (s), 2.21 (s) , 2.24 (s) , 2.29 (s), 2.41 (s), 2.45 (s), 2.49 (s) , 2.52 (s) , 2.70-3.10 (m) , 3.10-3.25 (m), 3.40-3.52 (m) , 3.53 (s) , 3.54 (s) , 3.66 (s), 3.85-4.00 (m), 4.0-4.2 (m), 5.97 (s) , 6.02 (s) , 6.75 (s) , 6.79 (s) , 6.84 (s) , 6.87 (s), 6.92 (s), 9.69 (s), 10.08 (s) , 10.14 (s); EM (MALDI) , 3007.02 [M+Na]+, 2985.05 [M+l]+, 2983.95 [M]+, 1493.58 [M]2+.

E emplo 35 Dodaca ldxocloruro S -11210 Se preparó SL-11210 de 34 siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de SL-11211. Se obtuvieron de 730 mg de 34, 360 mg (69%) de dodecahidrobromuro; ¾ RMN (D20) : d 1.34 (t, J=7.3 Hz, 6H) , 1.70-2.00 (m,- 38H), 2.50-2.70 (m, 4H) , 3.05-3.35 (m, 36H) , 3.40-3.55 (m, 4H) , 3.78 (2s, 6H) , 3.82 (2s, 6H) , 4.20-4.40 (m 4H) , 4.40-4.60 (m, 4H) , 10.40 (bs, 4H) . EM (base libre, MALDI) , 1161.95 [M]+. El dodecahidrobromuro es convertido en dodecahidrocloruro después de la purificación y tratamiento de CLAR del eluato con HCl al 20%. EM (base libre, MALDI) , 1162.02 [M]+, 581.82 [M]2+.

Ej emplo 36 Dodecahidrocloruro SL-11257 Se disolvieron amina 18 (310 mg, 0.44 mmol) , dialdehído 32 (118 mg, 0.22 mmol) y trietilamina (0.16 mi) en 27 mi de dicloroetano . La reacción se mantuvo a 22°C durante 18 horas, después se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (186 mg, 10.9 mmol), la mezcla de reacción se mantuvo por 2 horas adicionales, después se diluyó con cloroformo, la solución se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó (Na2SC> ) , y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando cloroformo/metanol/hidróxido de amonio; 8/2/0.3 como eluyente; se obtuvieron 190 mg de SL-11257. Después de la purificación por CLAR, se obtuvieron 90 mg (20%) de material puro; EM (MALDI) : 1551.8 (M+H+, M= base libre), 311.18 (M+/2) , 388.79 (M+/4), 517.8 (M+/3) , 776.03 (M+/2) .

Ejemplo 37 Ensayo MTT Se usó un ensayo MTT convencional para ' evaluar el porcentaje de supervivencia celular. Las células de monocapas de crecimiento exponencial se cultivaron en placas de 96 cavidades a una densidad de 500 células por cavidad y se dejaron crecer por 24 horas. Se agregaron a las cavidades diluciones seriales de los fármacos . Después de seis días de tratamiento con fármaco, se agregó 25 µ? de solución MTT (5 mg/ml) a cada cavidad y se incubaron por 4 horas a 37°C. Después se agregó 100 µ? de amortiguador de lisis (dodecil sulfato de sodio al 20%, DMF al 50% y ácido acético al 0.8%, pH 4.7) a cada cavidad y se incubaron por unas 22 horas adicionales. Se usó un lector de microplaca (vEMAX"-brand, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) fijo a 570 mm para determinar la densidad óptica de los cultivos. Los resultados se expresan como una relación de la densidad óptica en cavidades tratadas con fármacos a la densidad óptica en cavidades tratadas con vehículo únicamente. Las tablas 1, 2 y 3 abajo, describen los resultados de los ensayos en varias líneas celulares . Las figuras 1-13 también indican los efectos de los compuestos en varias líneas celulares.

Otros ensayos adecuados para probar los compuestos de la invención se describen en las Solicitudes de Patentes Internacionales Nos. WO 00/66587 y WO 02/10142, y las Patentes Estadounidenses Nos. 6,392,098, 5,889,061 y 5,677,350.

Tabla 1: Efecto de Análogos de Porfirin Poliamina en Crecimiento Celular de Tumor de Próstata Humana por el ensayo MTT - No se hizo Tabla 2: Efecto de Análogos de Porfirin Poliamina en Crecimiento Celular de Cáncer Pancreático Humano por Ensayo MTT Tabla 3: Efecto de Análogos de Porfirin Poliamina en Crecimiento Celular de Tumor Cerebral Humano por Ensayo MTT.

Ejemplo 38 Administración oral de SL-11237 A ratones sin pelo atimicos, machos, se les dieron inyecciones subcutáneamente de células 0.75 x 106 DU145 al Dia 0. Empezando en el dia 10, los ratones fueron tratados una vez semanalmente por 3 semanas con agua acidificada, alimentación forzada de 100 mg/kg ó 500 mg/kg de SL-11237 vía oral a 10 ml/kg del volumen de dosificación (el tercer tratamiento fue actualmente de 400 mg/kg en el grupo de dosis alta) - Los resultados se describen en la Figura 14, donde el panel superior representa el volumen promedio del tumor en el ratón. El panel inferior de la Figura 14 representa el peso promedio corporal del ratón. La administración oral proporciona asi, un medio efectivo y conveniente de administración de los compuestos de la invención. Todas las referencias, publicaciones, patentes y solicitudes de patentes mencionadas aqui, están con ello incorporadas por referencia en este documento en su totalidad. Aunque la invención mencionada anteriormente ha sido descrita en algunos detalles por medio de ilustración y ejemplos para propósitos de claridad y entendimiento, será aparente para aquellos expertos en la técnica, que ciertos cambios y modificaciones pueden ser prácticos. Por lo tanto, la descripción y ejemplos no deben ser construidos como limitantes del ámbito . de la invención, el cual se delimita por las reivindicaciones adjuntas.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (16)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, s reclama como propiedad lo contenido en las siguiente reivindicaciones :

1. üna composición caracterizada porque comprend un compuesto de conformidad con la fórmula en donde al menos, uno de Ja, J2, J3, J4, J5, Je, J7 y

J8 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de

-(B-A-BVG-(B-A-B)m-(N(P)-B-A-B)„- en donde cada A se selecciona independientemente del grupo que consiste de: una nulidad, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloarilo C3-Cs , cicloalquenilo C3-C12 , cicloalquinilo C3-C12, alcanol C1-C12, cicloalcanol C3-C12 e hidroxiarilo C3-C8,* cada B se selecciona independientemente del grupo que consiste de: una nulidad, alquilo C1-Q12 , alquenilo C2-C12 , alquinilo C2-C12 cicloalquilo C3-C12 / cicloarilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C12 , cicloalquinilo C3-C12 , alcanol C1-C12, cicloalcanol C3-C12 e hidroxiarilo C3-C8; y con la condición de que cada unidad -B-A-B contiene al menos, u átomo de carbono; en donde G se selecciona independientemente del grupo que consiste de -N(P)-, - (C=0) -N (P) -, -N(P) - (C=0) y una nulidad; x es independientemente 0 ó 1; m es independientemente 0 ó 1; n es independientemente un número entero de 0 a 20; cada P se selecciona independientemente del grupo que consiste de H y alquilo C1-C12 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Cx~C12, alquenilo C2-Ci2 , alquinilo C2-Ci2 , cicloalquilo C3-Ci2 cicloarilo C3-C8 , cicloalquenilo C3-C12 , cicloalquinilo C3-C12 , alcanol C1-C12, cicloalcanol C3-C12 e hidroxiarilo C3-C8, y Q; en donde cada Q se selecciona independientemente del grupo que consiste de en donde cada P se selecciona independientemente del grupo que consiste de H y alquilo Cx-C12, cada D se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo Ci-C32, y es un número entero de 1 a 8, y z es un número entero de 0 a 5, y en donde la porción Q está unida al resto de la molécula en cualquier átomo de C o N en la porción Q (que incluye átomos de C en las porciones D o P) , removiendo un átomo de hidrógeno, un substituyente P, o un substituyente D de la porción Q para formar una valencia abierta para unión al resto de la molécula; y en donde los elementos restantes o elementos de Ji, J2, J3, A, J5, J6r J7 y J8 son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, -B-A-B, -COOH, -S03H, -B-A-B-COOH, o -B-A-B-SO3H, en donde cada A y cada B son seleccionados independientemente como se define anteriormente y con la condición de que cada unidad -B-A-B-tiene al menos, un átomo de carbono. 2. Composición caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula en donde al menos, uno de Ji, J2, J3, J Js> J6, JT y J8 es independientemente M, en donde M se selecciona del grupo que consiste de -(B-A-B G- B-A-BVÍNCP^B-A-B en donde cada A se selecciona independientemente del grupo que consiste de: una nulidad, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12/ alquinilo C2-Ci2, cicloalquilo C3-C12, cicloarilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C12, cicloalquinilo C3-C12, alcanol C1-C12, cicloalcanol C3-C12 e hidroxiarilo C3-C8; cada B se selecciona independientemente del grupo que consiste de: una nulidad, alquilo C1-C12, alquenilo C2-Ci2, alquinilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloarilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C12, cicloalquinilo C3-C12, alcanol C1-C12, cicloalcanol C3-C12 e hidroxiarilo C-¡-C3,' y con la condición de que cada unidad -B-A-B contiene al menos, un átomo de carbono; en donde G se selecciona independientemente del grupo que consiste de -N(P)-, - (C=0) -N(P) -, -N(P) - (00) -, y una nulidad; x es independientemente 0 ó 1; m es independientemente 0 ó 1; n es independientemente un número entero de 0 a 20; cada P se selecciona independientemente del grupo que consiste de H y alquilo Ci-C12; K se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo C1-C12 alquenilo C2-Ci2, alquinilo C2-C12 cicloalquilo C3-C12/ cicloarilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C12 , cicloalquinilo C3-C12 , alcanol Ci-C12, cicloalcanol 3-C12 e hidroxiarilo C3-C8, y Q; en donde cada Q se selecciona independientemente del grupo que consiste de en donde cada P se selecciona independientemente del grupo que consiste de H y alquilo CI-QL2/ cada D se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo Ci-C32, y es u número entero de 1 a 8, y z es un número entero de 0 a 5, y en donde la porción Q está unida al resto de la molécula en cualquier átomo de C o N en la porción Q (que incluye átomos de C en las porciones D o P) , removiendo un átomo de hidrógeno, un substituyente P, o un substituyente D de la porción Q para formar una valencia abierta para unión al resto de la molécula; y en donde los elementos restantes o elementos de

Ji, J2/ J3, J4/ J5 Je, J? y ¾ son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, -B-A-B, -COOH, -SO3H, -B-A-B-COOH, o -B-A-B-SO3H, en donde cada A y cada B son seleccionados independientemente como se define anteriormente y con la condición de que cada unidad -B-A-B-tiene al menos, un átomo de carbono; con la condición de que M excluye las porciones de la forma -KrGs-Ls-CN^-As Ka en donde ¾. se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo QL-C8 y en donde la valencia a la izquierda de ¾ se une al anillo de porfirina; G5 es -O-, -(C=0), -C(=0)-0, -0-(C=0)-, -0-(C=0)-0-, -0- (C=0)-N-, -N-(C=0}-0-f o una nulidad; L5 es alquilo Ci-C8, cicloalquilo ' C3-C8/ cicloarilo C3-C8, alcoxi Ci-C8/ alquilo Ca-C8-cicloalquilo C3-C8, alquilo Ci-Cs-cicloarilo C3-C8, alcoxi Ci-C8-cicloarilo C3-C8, cicloalquilo C3-Cs-cicloarilo C3-C8 cicloalquilo C3-C8-alquilo CX-CB, cicloarilo Cs-Cg-alquilo Ci-Cs, cicloarilo C3-C8-alcoxi Ca-Cs, cicloarilo C3-C8-cicloalquilo C3~C8, o una nulidad; cada A5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo Ci-C8, alquenilo C2~CS, alquinilo C2-C8F cicloalquilo C3-C8, cicloarilo C3-C8, cicloalquenilo C3-Cs y cicloalquinilo C3-Cs; P5 se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo Ca-C8; n es un número entero de 2 a 8; y ¾ se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo Ci-C8, alquenilo C2_C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8/ cicloarilo C3-C8/ cicloalquenilo C3-Ce cicloalquinilo C3-C8, alcanol Ci-C8, cicloalcanol C3-C8 e hidroxiarilo C3-C8. 3. Composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque G sé selecciona independientemente de -(C=0)-N(P)- y -N(P)-(C=0)-. 4. Composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la porción Q está unida al resto de la molécula en cualquier átomo de N en la porción Q, removiendo un substituyente P de la porción Q para formar una valencia abierta para la unión al resto de la molécula.

5. Composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque cada substituyente A y B, si esta presente/ se selecciona de alquilo C1-C12.

6. Composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque al menos un substituyente A comprende un grupo ciclopropano.

7. Composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula en donde J y J2 son independientemente M y cada M se selecciona independientemente del grupo que consiste de - (B-A-B) X-G- (B-A-B) m- (N(P) -B-A-B) n-K; J3 , J4, Je Y Js son seleccionados independientemente de metilo y etilo; y J5 y J7 son seleccionados independientemente de metilo, etilo y -S03H.

8. Composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque y J2 son independientemente M y cada M se selecciona independientemente del grupo que consiste de - (B-A-B) -G- (B-A-B) - ( (P) -B-A-B) n-K.

9. Composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque al menos una unidad B-A-B comprende una porción cicloalquilo .

10. Composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque al menos una unidad B-A-B comprende una porción ciclopropilo.

11. Composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque Jx y J2 son independientemente M y cada M se selecciona independientemente del grupo que consiste de -alquilo Ci-Ci2-G-alquilo Ca-C12- (N (P) -B-A-B) n-K.

12. Composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque y J2 son independientemente M, y cada se selecciona independientemente del grupo que consiste de -alquilo C1-C12-(C=0) -N(P) -alquilo ¾-¾2- (N (P) -B-A-B) n-K.

13. Composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque Ji y J2 son independientemente M, y cada M se selecciona independientemente del grupo que consiste de (CH2 ) 2C{=0)N(P2) -alquilo C1-C4- [NH ( CH2CH2CH2CH2 ) ] alquilo ¾-¾2/ en donde P2 es H, metilo o etilo, y f es un número entero de 1 a 10.

14. Composición de conformidad con la reivindicación 10 u 11, caracterizada porque Ji y J2 son idénticos.

15. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizada porque cada -K es independientemente Q; Cada Q se selecciona independientemente del grupo que consiste de en donde solamente una porción D se selecciona del grupo que consiste de alquilo Ci-C32, y todas las porciones D restantes son H; en donde tres grupos P se seleccionan del grupo que consiste de -H y -CH3; en donde el cuarto grupo está ausente y la porción Q está unida al resto de la molécula a tal valencia; y en donde y es 2, 3, ó 4 y z es 0, 1 6 2.

16. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizada porque -K es