BR112019015069A2 - Derivados de caliqueamicina e conjugados de anticorpo-fármaco dos mesmos - Google Patents

Derivados de caliqueamicina e conjugados de anticorpo-fármaco dos mesmos Download PDF

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Abstract

a presente invenção é direcionada a derivados de caliqueamicina úteis como cargas úteis em conjugados de anticorpo-fármaco (adc?s), e para compostos de carga útil-ligante e compostos de adc compreendendo os mesmos; a composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e a métodos de uso dos mesmos para tratar condições patológicas tais como o câncer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS DE CALIQUEAMICINA E CONJUGADOS DE ANTICORPOFÁRMACO DOS MESMOS.
Referência à Listagem de Sequências [001] Este pedido está sendo depositado eletronicamente por meio de EFS-Web e inclui uma listagem de sequência eletronicamente submetida em formato .txt. O arquivo .txt contém uma listagem de sequência intitulada PC72283SequenceListing_ST25.txt criada em 17 de janeiro de 2017 e tendo o tamanho de 58KB. A listagem de sequência contida neste arquivo é parte da especificação e é aqui incorporada por referência em sua íntegra.
CAMPO DA INVENÇÃO [002] A presente invenção é direcionada a novos derivados de caliqueamicina úteis como cargas úteis em conjugados de anticorpofármaco (ADC’s), e para compostos de carga útil-ligante e compostos ADC compreendendo os mesmos. A presente invenção também se refere a composições que compreendem as cargas úteis anteriormente mencionadas, carga útil-ligantes e ADC’s, e a métodos para usar estas cargas úteis, carga útil-ligantes e ADC’s, para tratar condições patológicas tal como o câncer.
ANTECEDENTES [003] Terapia de anticorpo fornece tratamento terapêutico direcionado em pacientes com vários distúrbios, tais como cânceres e doenças imunológicas, e, portanto, tem se mostrado um importante papel em pesquisa biológica. Métodos diferentes ou Terapia de anticorpo direcionada, incluindo conjugados de anticorpo-fármaco (ADCs), têm sido explorados. Chari, R. V., Miller, M. L., e Widdison, W. C. (2014) Antibody-drug conjugates: an emerging concept in câncer therapy. Angewandte Chemie 53, 3796-827; Senter, P. D., e Sievers, E. L. (2012) No caso de ADCs (também chamados imunoconjugados em determi
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2/412 nados contextos) cargas úteis de molécula pequena, que são frequentemente moléculas pequenas citotóxicas (porções de fármaco), são covalentemente ligadas (conjugadas) a anticorpos para liberação local direcionada das porções de fármaco para tumores.
[004] Conjugação de fármacos a anticorpos, diretamente ou por meio de ligantes, envolve a consideração de uma variedade de fatores, incluindo a identidade e localização do grupo químico para conjugação do fármaco, o mecanismo de liberação de fármaco, os elementos estruturais fornecendo a liberação de fármaco, e a modificação estrutural para o fármaco livre liberado. Além disso, se o fármaco precisa ser liberado após a internaiização do anticorpo, o mecanismo de liberação de fármaco deve ser consoante com o tráfico intracelular do conjugado. As propriedades de um determinado conjugado de anticorpofármaco, incluindo seu perfil de carga útil, pode, portanto, ser dependente de fatores tais como as propriedades da carga útil, do ligante covalente, o anticorpo e o sistema biológico, em que o ADC é introduzido.
[005] Embora várias diferentes classes de fármaco tenham sido treinadas para liberação por meio de anticorpos, apenas uma pequena classe de fármaco provou-se eficaz como conjugados de anticorpofármaco, embora tendo um adequado perfil de toxicidade. Tal classe é representada pelas caliqueamicinas, também conhecidas como o complexo LL-E33288, que são uma potente família de agentes antibacterianos e antitumorais derivados da bactéria Micromonospora enchinospora. Exemplos de derivados de caliqueamicina são descritos na Patente norte-americana No. 4.970.198. MYLOTARG® (ozogamicina de gentuzumabe) é um exemplo de um conjugado de anticorpofármaco compreendendo um anticorpo monoclonal contra CD33 que é ligado à caliqueamicina por meio de um ligante hidrolisável por ácido. O produto comercial foi comercializado como o primeiro agente qui
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3/412 mioterápico direcionado ao anticorpo e foi aprovado para o tratamento de leucemia mieloide aguda (AML) em pacientes idosos. Outro exemplo de um conjugado de anticorpo-fármaco compreendendo caliqueamicina é ozoamicina de gentuzumabe, um anticorpo de CD22 ligado a uma caliqueamicina e em que está atualmente em testes clínicos para o tratamento de determinados tipos de câncer. Um exemplo de um método para obter conjugados de anticorpo-fármaco de caliqueamicina é reagindo o metiltrissulfeto de caliqueamicina com os apropriados tióis para formar dissulfetos enquanto ao mesmo tempo introduzindo um grupo de funções tal como uma hidrazida ou nucleófilo similar, ver, por exemplo, a Patente norte-americana No. 5.053.394.
[006] Permanece uma necessidade de desenvolver outros derivados de caliqueamicina. Tais derivados podem ter propriedades que diferem daquelas dos conhecidos derivados de caliqueamicina, tais como propriedades químicas alternativas, propriedades físicas, perfis de liberação de carga útil e/ou podem ter um diferente perfil de atividade biológica.
SUMÁRIO [007] A presente invenção refere-se a um composto de Fórmula (I):
Figure BR112019015069A2_D0001
[008] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[009] R1 é selecionado do grupo que consiste em Br e I;
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4/412 [0010]
R2 é selecionado do grupo que consiste em H e
Figure BR112019015069A2_D0002
[0011] R3 é selecionado do grupo que consiste em -CH3, -CH2CH3, e -CH(CH3)2;
[0012] R4éH;
[0013] X é selecionado do grupo que consiste em :
[0014] (i) -CH3 opcionalmente substituído por um R10;
[0015] (ii) -C2-C8 alquila opcionalmente substituída por um R10;
[0016] (iii) -(Co-C6alquil)-C3-Cio carbociclila, em que a referida C3C10 carbociclila é opcionalmente substituída por um R10;
[0017] (iv) -(Co-Ce alquil)-heterociclila de 3 a 10 membros, em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros é opcionalmente substituída por um R10, e em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S;
[0018] (v) -(Co-Ce alquil)-fenila, em que a referida fenila é opcionalmente substituída por um R10; e [0019] (vi) -(Co-Ce alquil)-heteroariIa de 5 a 10 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituída por um R10, e em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S;
[0020] e em que X é opcionalmente também substituído por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[0021] R10é-R10a-R10b, em que [0022] R10a está ausente ou -(CH2)n-, em que R10a é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[0023] R10b é selecionado do grupo que consiste em :
[0024] (i) -OH;
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5/412 [0025] (ii) -CN;
[0026] (iii) -PO3H;
[0027] (iv) -CO2H;
[0028] (v) -CO2C1-C4 alquila, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[0029] (vi)-CO-R11;
[0030] (vii)-NH-R11;
[0031] (viii) -N(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[0032] (ix)-CONH-R11;
[0033] (x) -CON(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[0034] (xi)-CONHNH-R11;
[0035] (xii) -CONHN(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[0036] (xiii) -CON(Ci-C4alquil)NH-R11, em que a referida C1C4alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[0037] (xiv) -CON(Ci-C4alquil)N(Ci-C4alquil)-R11, em que cada referida C1-C4 alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[0038] (xv)-CON(R11)NH2;
[0039] (xvi) -CON(R11)NH(Ci-C4alquila), em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[0040] (xvii) -CON(R11)N(Ci-C4 alquila)2, em que cada referida C1C4 alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[0041] (xviii) -CONHN=C(Ci-C4 alquil)-C6H4-OCi-C4alquila, em que cada referida C1-C4 alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[0042] (xix) -CON(Ci-C4alquil)N=C(Ci-C4alquil)-C6H4-OCi
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6/412
C4alquila, em que cada referida Ci-C4alquila é independentemente opcionaimente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[0043] (xx) -N(R11)CO(Ci-C4alquila), em que a referida Ci-C4alquila é opcionaimente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[0044] (xxi) -CH(CO2H)NH-R11;
[0045] (xxii) -CH(CO2Ci-C4 alquil)NH-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionaimente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[0046] (xxiii)-CH(NH2)CO-R11;
[0047] (xxiv) -CH(NH(Ci-C4alquil))CO-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionaimente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[0048] (xxv) -CH(N(Ci-C4alquil)2)CO-R11, em que cada referida C1C4 alquila é independentemente opcionaimente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[0049] (xxvi)-CH(CO-R11)NH-R11; e [0050] (xxvii) -CH(CO-R11)N(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1C4 alquila é opcionaimente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[0051] R11 é selecionado do grupo que consiste em -R11a-R11b-R11c e -R11d-R11e-R11f, em que [0052] R11a está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
H
Figure BR112019015069A2_D0003
Figure BR112019015069A2_D0004
[0053] R11b está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
OH
Figure BR112019015069A2_D0005
em oh oh , θ AAr, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido
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7/412 não natural;
[0054] R11c está ausente ou é selecionado do grupo que consiste em [0055] -H, -Ci-C4alquila e -COC1-C4 alquila;
[0056] R11d está ausente ou -(CH2)t-, em que R11d quando presente é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[0057] R11e está ausente ou selecionado do grupo que consiste em -O-e-NH-;
[0058] R11f é selecionado do grupo que consiste em C6-C12 arila e heteroarila de 5 a 10 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S, e em que R11f é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[0059] n é 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
[0060] r é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18,
19, ou 20;
[0061] té 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
[0062] G é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -F, -Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH-Ci-C4alquila, N(Ci-C4 alquila)2, -NO2, -CO2H, -C1-C4 alquila, -Ci-C4alquilOH, -C1C4alquilNH2, -C1-C4 haloalquila, -C1-C4 alcóxi, =0, -CO2C1-C4 alquila, OC(O)Ci-C4 alquila, -NHC(O)Ci-C4 alquila, -C(O)NHCi-C4 alquila, e C(O)N(Ci-C4alquil)2; e [0063] E é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -F, -Cl, -CN, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, NO2, -CO2H, -OCH3, -OCF3, e -CF3.
[0064] Outro aspecto da invenção refere-se a um composto de Fórmula (II):
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8/412
Figure BR112019015069A2_D0006
[0065] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[0066] R1 é selecionado do grupo que consiste em Br e I;
[0067]
R2 é selecionado do grupo que consiste em H e
Figure BR112019015069A2_D0007
[0068] R3 é selecionado do grupo que consiste em -CH3, -CH2CH3, e -CH(CH3)2;
[0069] X é selecionado do grupo que consiste em :
[0070] (i) -CH3 opcionalmente substituído por um R10;
[0071] (ii) -Cz-Csalquila opcionalmente substituída por um R10;
[0072] (iii) -(Co-C6alquil)-C3-Cio carbociclila, em que a referida C3C10 carbociclila é opcionalmente substituída por um R10;
[0073] (iv) -(Co-C6alquil)-heterociclila de 3 a 10 membros, em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros é opcionalmente substituída por um R10, e em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S;
[0074] (v) -(Co-Cealquilj-fenila, em que a referida fenila é opcionalmente substituída por um R10; e [0075] (vi) -(Co-C6alquil)-heteroarila de 5 a 10 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituída por um R10, e em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecio
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9/412 nados do grupo que consiste em N, O e S;
[0076] e em que X é opcionalmente também substituído por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[0077] R10 é -R10a-R10b, em que [0078] R10a está ausente ou -(CH2)n-, em que R10a é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[0079] R10b é selecionado do grupo que consiste em :
[0080] (i) -OH;
[0081] (ii)-CN;
[0082] (iii) -PO3H;
[0083] (iv) -CO2H;
[0084] (v) -CO2Ci-C4alquila, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[0085] (vi)-CO-R11;
[0086] (vii)-NH-R11;
[0087] (viii) -N(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[0088] (ix)-CONH-R11;
[0089] (x) -CON(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[0090] (xi)-CONHNH-R11;
[0091] (xii) -CONHN(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[0092] (xiii) -CON(Ci-C4alquil)NH-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[0093] (xiv) -CON(Ci-C4alquil)N(Ci-C4alquil)-R11, em que cada referida C1-C4 alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[0094] (xv)-CON(R11)NH2;
[0095] (xvi) -CON(R11)NH(Ci-C4alquila), em que a referida C1-C4
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 26/550
10/412 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[0096] (xvii) -CON(R11)N(Ci-C4alquila)2, em que cada referida CiC4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[0097] (xviii) -CONHN=C(Ci-C4alquil)-C6H4-OCi-C4 alquila, em que cada referida C1-C4 alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[0098] (xix) -CON(Ci-C4 alquil)N=C(Ci-C4 alquil)-C6H4-OCi-C4 alquila, em que cada referida C1-C4 alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2,3, 4, 5, ou 6 E;
[0099] (xx) -N(R11)CO(Ci-C4alquila), em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00100] (xxi) -CH(CO2H)NH-R11;
[00101] (xxii) -CH(CO2Ci-C4alquil)NH-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00102] (xxiii) -CH(NH2)CO-R11;
[00103] (xxiv) -CH(NH(Ci-C4alquil))CO-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00104] (xxv) -CH(N(Ci-C4alquil)2)CO-R11, em que cada referida C1C4 alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00105] (xxvi) -CH(CO-R11)NH-R11; e [00106] (xxvii) -CH(CO-R11)N(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00107] R11 é selecionado do grupo que consiste em -R11a-R11b-R11c e -R11d-R11e-R11f, em que [00108] R11a está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
Figure BR112019015069A2_D0008
[00109] R11b está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 27/550
11/412
OH
Figure BR112019015069A2_D0009
em oh oh , e AAr, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural;
[00110] R11c está ausente ou é selecionado do grupo que consiste em -H, -C1-C4 alquila e -COC1-C4 alquila;
[00111] R11d está ausente ou -(CH2)t-, em que R11d quando presente é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[00112] R11e está ausente ou selecionado do grupo que consiste em -O-e-NH-;
[00113] R11f é selecionado do grupo que consiste em C6-C12 arila e heteroarila de 5 a 10 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S, e em que R11f é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[00114] né 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
[00115] r é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18,
19, ou 20;
[00116] té 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
[00117] G é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -F, -Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH-C1-C4 alquila, N(Ci-C4alquila)2, -NO2, -CO2H, -Ci-C4alquila, -Ci-C4alquilOH, -C1C4alquilNH2, -C1-C4 haloalquila, -Ci-C4alcóxi, =0, -CO2C1-C4 alquila, OC(O)Ci-C4 alquila, -NHC(O)Ci-C4 alquila, -C(O)NHCi-C4 alquila, e C(O)N(Ci-C4alquila)2;
[00118] E é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -F, -Cl, -CN, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, NO2, -CO2H, -OCH3, -OCF3, e -CF3; e [00119] L é um [LIGANTE].
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12/412 [00120] Outro aspecto da invenção refere-se a um composto de Fórmula (III),
Figure BR112019015069A2_D0010
[00121] [00122] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado do grupo que consiste em Br e I;
HO.
Ρ·< p
R2 é selecionado do grupo que consiste em H e H0' *;
R3 é selecionado do grupo que consiste em -CH3, -CH2CH3,
X é selecionado do grupo que consiste em :
(i) -CH3 opcionalmente substituído por um R10;
(ii) -Cz-Csalquila opcionalmente substituída por um R10;
(iii) -(Co-C6alquil)-C3-Cio carbociclila, em que a referida C3- [00123] [00124] e -CH(CH3)2;
[00125] [00126] [00127] [00128]
C10 carbociclila é opcionalmente substituída por um R10;
[00129] (iv) -(Co-C6alquil)-heterociclila de 3 a 10 membros, em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros é opcionalmente substituída por um R10, e em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S;
[00130] (v) -(Co-C6alquil)-fenila, em que a referida fenila é opcionalmente substituída por um R10; e [00131] (vi) -(Co-C6alquil)-heteroarila de 5 a 10 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituída
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 29/550
13/412 por um R10, e em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S;
[00132] e em que X é opcionalmente também substituído por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[00133] R10 é -R10a-R10b, em que [00134] R10a está ausente ou -(CH2)n-, em que R10a é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[00135] R10b é selecionado do grupo que consiste em :
[00136] (i)-OH;
[00137] (ii)-CN;
[00138] (iii)-PO3H;
[00139] (iv) -CO2H;
[00140] (v) -CO2C1-C4 alquila, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00141] (vi)-CO-R11;
[00142] (vii)-NH-R11;
[00143] (viii) -N(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00144] (ix)-CONH-R11;
[00145] (x) -CON(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00146] (xi)-CONHNH-R11;
[00147] (xii) -CONHN(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00148] (xiii) -CON(Ci-C4alquil)NH-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00149] (xiv) -CON(Ci-C4alquil)N(Ci-C4alquil)-R11, em que cada referida C1-C4 alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 30/550
14/412 [00150] (xv) -CON(R11)NH2;
[00151] (xvi) -CON(R11)NH(Ci-C4alquila), em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00152] (xvii) -CON(R11)N(Ci-C4alquila)2, em que cada referida C1C4 alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00153] (xviii) -CONHN=C(Ci-C4alquil)-C6H4-OCi-C4 alquila, em que cada referida Ci-C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00154] (xix) -CON(Ci-C4alquil)N=C(Ci-C4alquil)-C6H4-OCiC4alquila, em que cada referida Ci-C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00155] (xx) -N(R11)CO(Ci-C4alquila), em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00156] (xxi) -CH(CO2H)NH-R11;
[00157] (xxii) -CH(CO2Ci-C4alquil)NH-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00158] (xxiii) -CH(NH2)CO-R11;
[00159] (xxiv) -CH(NH(Ci-C4alquil))CO-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00160] (xxv) -CH(N(Ci-C4alquil)2)CO-R11, em que cada referida C1C4 alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00161] (xxvi) -CH(CO-R11)NH-R11; e [00162] (xxvii) -CH(CO-R11)N(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00163] R11 é selecionado do grupo que consiste em -R11a-R11b-R11c e -R11d-R11e-R11f, em que [00164] R11a está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 31/550
15/412
Figure BR112019015069A2_D0011
[00165] R11b está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
OH
Figure BR112019015069A2_D0012
em °h oh , θ AAr, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural;
[00166] R11c está ausente ou é selecionado do grupo que consiste em -H, -C1-C4 alquila e -COC1-C4 alquila;
[00167] R11d está ausente ou -(CH2)t-, em que R11d quando presente é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[00168] R11e está ausente ou selecionado do grupo que consiste em -O-e-NH-;
[00169] R11f é selecionado do grupo que consiste em C6-C12 arila e heteroarila de 5 a 10 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S, e em que R11f é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[00170] né 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
[00171] r é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18,
19, ou 20;
[00172] té 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
[00173] G é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -F, -Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH-Ci-C4alquila, N(Ci-C4 alquila)2, -NO2, -CO2H, -C1-C4 alquila, -Ci-C4alquilOH, -C1C4alquilNH2, -C1-C4 haloalquila, -C1-C4 alcóxi, =0, -CO2C1-C4 alquila, OC(O)Ci-C4 alquila, -NHC(O)Ci-C4alquila, -C(O)NHCi-C4 alquila, e C(O)N(Ci-C4 alqui la)2;
[00174] E é selecionado, independentemente para cada ocorrência,
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 32/550
16/412 do grupo que consiste em -F, -Cl, -CN, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, NO2, -CO2H, -OCH3, -OCF3, e -CF3;
[00175] LR é um [RADICAL LIGANTE]; e [00176] AB é um anticorpo.
[00177] Outro aspecto da invenção refere-se a um composto de
Figure BR112019015069A2_D0013
[00178] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: [00179] R1 é selecionado do grupo que consiste em Br e I;
/¾° [00180] R2 é selecionado do grupo que consiste em H e ho ;
[00181] R3 é selecionado do grupo que consiste em -CH3, -CH2CH3, e -CH(CH3)2;
[00182] X é selecionado do grupo que consiste em :
[00183] (i) -CH3 opcionalmente substituído por um R10;
[00184] (ii) -C2-C8alquila opcionalmente substituída por um R10;
[00185] (iii) -(Co-C6alquil)-C3-Cio carbociclila, em que a referida C3C10 carbociclila é opcionalmente substituída por um R10;
[00186] (iv) -(Co-C6alquil)-heterociclila de 3 a 10 membros, em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros é opcionalmente substituída por um R10, e em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S;
[00187] (v) -(Co-C6alquil)-fenila, em que a referida fenila é opcioPetição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 33/550
17/412 nalmente substituída por um R10; e [00188] (vi) -(Co-C6alquil)-heteroarila de 5 a 10 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituída por um R10, e em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S;
[00189] e em que X é opcionalmente também substituído por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[00190] R10 é -R10a-R10b, em que [00191] R10a está ausente ou -(CH2)n-, em que R10a é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[00192] R10b é selecionado do grupo que consiste em :
[00193] (i)-OH;
[00194] (ii)-CN;
[00195] (iii) -PO3H;
[00196] (iv) -CO2H;
[00197] (v) -CO2Ci-C4alquila, em que a referida Ci-C4alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00198] (vi)-CO-R11;
[00199] (vii) -NH-R11;
[00200] (viii) -N(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00201] (ix) -CONH-R11;
[00202] (x) -CON(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00203] (xi) -CONHNH-R11;
[00204] (xii) -CONHN(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00205] (xiii) -CON(Ci-C4alquil)NH-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 34/550
18/412 [00206] (xiv) -CON(Ci-C4alquil)N(Ci-C4alquil)-R11, em que cada referida C1-C4 alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00207] (xv)-CON(R11)NH2;
[00208] (xvi) -CON(R11)NH(Ci-C4alquila), em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00209] (xvii) -CON(R11)N(Ci-C4alquila)2, em que cada referida C1C4 alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00210] (xviii) -CONHN=C(Ci-C4alquil)-C6H4-OCi-C4 alquila, em que cada referida C1-C4 alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00211] (xix) -CON(Ci-C4alquil)N=C(Ci-C4alquil)-C6H4-OCi-C4 alquila, em que cada referida C1-C4 alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00212] (xx) -N(R11)CO(Ci-C4alquila), em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00213] (xxi) -CH(CO2H)NH-R11;
[00214] (xxii) -CH(CO2Ci-C4alquil)NH-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00215] (xxiii)-CH(NH2)CO-R11;
[00216] (xxiv) -CH(NH(Ci-C4alquil))CO-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00217] (xxv) -CH(N(Ci-C4alquil)2)CO-R11, em que cada referida C1C4 alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00218] (xxvi) -CH(CO-R11)NH-R11; e [00219] (xxvii) -CH(CO-R11)N(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00220] R11 é selecionado do grupo que consiste em -R11a-R11b-R11c
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 35/550
19/412 e -R11d-R11e-R11f, em que [00221] R11a está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
Figure BR112019015069A2_D0014
[00222] R11b está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
OH
Figure BR112019015069A2_D0015
em °h oh , e AAr, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural;
[00223] R11c está ausente ou é selecionado do grupo que consiste em -H, -C1-C4 alquila e -COC1-C4 alquila;
[00224] R11d está ausente ou -(CH2)t-, em que R11d quando presente é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[00225] R11e está ausente ou selecionado do grupo que consiste em -O-e-NH-;
[00226] R11f é selecionado do grupo que consiste em C6-C12 arila e heteroarila de 5 a 10 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S, e em que R11f é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[00227] n é 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
[00228] r é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18,
19, ou 20;
[00229] té 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
[00230] G é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -F, -Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH-C1-C4 alquila, N(Ci-C4alquila)2, -NO2, -CO2H, -Ci-C4alquila, -Ci-C4alquilOH, -C1C4alquilNH2, -C1-C4 haloalquila, -C1-C4 alcóxi, =0, -CO2C1-C4 alquila, OC(O)Ci-C4 alquila, -NHC(O)Ci-C4 alquila, -C(O)NHCi-C4 alquila, e
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C(O)N(Ci-C4alquila)2;
[00231] E é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -F, -Cl, -CN, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, NO2, -CO2H, -OCH3, -OCF3, e -CF3;
[00232] LR é um [RADICAL LIGANTE];
[00233] AB é um anticorpo; e [00234] bé1-20.
[00235] Outro aspecto da invenção refere-se a composições farmacêuticas incluindo uma quantidade eficaz de qualquer um dos compostos anteriormente mencionados e/ou qualquer um dos conjugados de anticorpo-fármaco anteriormente mencionados e um portador ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00236] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de uso de uma quantidade eficaz de qualquer um dos compostos anteriormente mencionados e/ou qualquer um dos conjugados de anticorpofármaco anteriormente mencionados para tratar câncer administrando a um paciente em necessidade dos mesmos uma quantidade eficaz do referido composto e/ou conjugado.
[00237] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de tratamento de câncer em que 0 referido câncer inclui um tumor, metástase, ou outra doença ou distúrbio caracterizado por crescimento celular descontrolado em que 0 referido câncer é selecionado do grupo que consiste em carcinomas da bexiga, mama, colo do útero, cólon, gliomas, endométrio, rins, pulmão, esôfago, ovário, próstata, pâncreas, melanoma, estômago, e testículos.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [00238] FIG. 1 mostra um gráfico dos dados de Tabela 6 dos ADCs de caliqueamicina (exemplos 50, 69, e 84) dosados a doses de 0,01, 0,05 e 0,1 mg/kg em comparação com Mylotarg dosado a 1 mg/kg e veículo PBS.
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21/412 [00239] FIG. 2 mostra um gráfico dos dados de Tabela 7 do ADC anti-CD33 CD33-11A1 -v1417-kN92S-H16-D55A-K222R-hG1 -LP19 (exemplo 85) dosados a 0,01,0,05 e 0,1 mg/kg, controle Neg-8.8 ADC tendo a mesma carga útil do ligante (exemplo 86) dosado a 0,1 mg/kg, Mylotarg dosado a 1 mg/kg, e veículo PBS.
[00240] FIG. 3 mostra um gráfico dos dados de Tabela 8 do ADC anti-CD33 CD33-11 A1-v1417-kN92S-H16-D55A-K222R-hG1-LP1 (exemplo 51) dosados a 0,01,0,03 e 0,1 mg/kg, controle Neg-8.8 ADC tendo a mesma carga útil do ligante (exemplo 52) dosados a 0,1 mg/kg, Mylotarg dosado a 1 mg/kg, e veículo PBS.
[00241] FIG. 4 mostra um gráfico dos dados de Tabela 9 do ADC anti-CD33 CD33-11A1 -v1417-kN92S-H16-D55A-K222R-hG1 -LP13 (exemplo 70) dosados a 0,03, 0,1 e 0,3 mg/kg, controle Neg-8.8 ADC tendo a mesma carga útil do ligante (exemplo 71) dosados a 0,3 mg/kg, Mylotarg dosado a 1 mg/kg, e veículo PBS.
[00242] FIG. 5 mostra um gráfico dos dados de Tabela 10 dos ADCs de caliqueamicina anti-CD33 (exemplos 60, 61, e 67) dosados a 0,01,0,05 e 0,1 mg/kg, Mylotarg dosado a 1 mg/kg, e veículo PBS.
[00243] FIG. 6 mostra um gráfico dos dados de Tabela 11 dos ADCs de anti-CD33 CD33-11 A1-v1417-kN92S-H16-D55A-K222RhG1-LP1 (exemplo 51), CD33-11 A1-v1417-kN92S-H16-D55A-K222RhG1-LP13 (exemplo 70), CD33-11 A1-v1417-kN92S-H16-D55A-K222RhG1-LP19 (exemplo 85), seus respectivos ADCs de controle negativo (exemplos 52, 71, e 86, respectivamente), todos dosados a 0,3 mg/kg, Mylotarçfà dosados a 1 mg/kg, e veículo PBS.
[00244] FIG. 7 mostra um gráfico dos dados de Tabela 12 do ADC anti-CD33 CD33-11 A1-v1417-kN92S-H16-D55A-K222R-hG1-LP1 (exemplo 51) dosados a 0,005, 0,01,0,05 e 0,3 mg/kg e veículo PBS.
[00245] FIG. 8 mostra um gráfico dos dados de Tabela 13 do ADC anti-CD33 CD33-11A1 -v1417-kN92S-H16-D55A-K222R-hG1 -LP19
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22/412 (exemplo 85) dosados a 0,03, 0,1, e 0,3 mg/kg e veículo PBS.
[00246] FIG. 9 mostra um gráfico dos dados de Tabela 14 do ADC anti-CD33 CD33-11A1 -v1417-kN92S-H16-D55A-K222R-hG1 -LP13 (exemplo 70) dosados a 0,005, 0,01,0,05 e 0,3 mg/kg e veículo PBS.
DESCRIÇÃO DETALHADA [00247] A presente invenção é direcionada a novos derivados de caliqueamicina úteis como cargas úteis em conjugados de anticorpofármaco (ADC’s), e para compostos de carga útil-ligante e compostos ADC compreendendo os mesmos. A presente invenção também se refere a composições que compreendem as cargas úteis anteriormente mencionadas, carga útil-ligantes e ADC’s, e a métodos para usar estas cargas úteis, carga útil-ligantes e ADC’s, para tratar condições patológicas tal como o câncer. A invenção também ser refere a métodos de uso de tais compostos e conjugados in vitro, in situ, e in vivo para a detecção, diagnóstico ou tratamento de células mamíferas, ou condições patológicas associadas.
[00248] A presente invenção pode ser entendida mais facilmente por referência à seguinte descrição detalhada das modalidades preferidas da invenção e os Exemplos inclusos aqui. Deve-se entender que a terminologia usada aqui é para o propósito de descrever modalidades específicas apenas e não se destina a ser limitante. Deve-se entender também que a menos que especificamente definido aqui, à terminologia usada aqui dever dado seu significado tradicional como conhecido na técnica relevante.
[00249] Todas as publicações, patentes, e pedidos de patente citados aqui são pelo presente incorporados por referência aqui em sua íntegra para todos os propósitos na mesma extensão como se cada individual publicação, patente, e pedido de patente foram especificamente e individualmente indicados ser então incorporados por referência. No caso em que um ou mais dentre a literatura incorporada e
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23/412 materiais similares difere de, ou contradiz, este pedido, incluindo, porém não limitados a termos definidos, uso de termo, técnicas descritas, ou similares, este pedido controla.
Definições e Abreviações [00250] A menos que de outro modo estabelecido, os seguintes termos e frases, quando usados aqui, são destinados a ter os significados a seguir. Quando marcas comerciais são aqui usadas, a marca comercial inclui a formulação do produto, o fármaco genérico, e o(s) ingredientes farmacêutico(s) ativo(s) do produto de marca comercial, a menos que de outro modo indicado pelo contexto.
[00251] O termo anticorpo (ou AB) aqui é usado no mais amplo sentido e especificamente abrange anticorpos monoclonais intactos, anticorpos policlonais, anticorpos monoespecíficos, anticorpos multiespecíficos (por exemplo, anticorpos biespecíficos), e fragmentos de anticorpo que exibem a atividade biológica desejada. Um anticorpo intacto possui principalmente duas regiões: uma região variável e uma região constante. A região variável liga-se e intarege com um antígeno alvo. A região variável inclui uma região determinante complementar (CDR) que reconhece e liga-se a um sítio de ligação específico em um antígeno particular. A região constante pode ser reconhecida por e interagir com o sistema imune (ver, por exemplo, Janeway e outro(s), 2001, Immuno. Biology, 5- Ed., Garland Publishing, Nova York). Um anticorpo pode ser de qualquer tipo ou classe (por exemplo, IgG, IgE, IgM, IgD, e IgA) ou subclasse (por exemplo, lgG1, lgG2, lgG3, lgG4, lgA1 e lgA2). O anticorpo pode ser derivado de qualquer espécie adequada. Em algumas modalidades, o anticorpo é de origem humana ou de murino. Um anticorpo pode ser, por exemplo, humano, humanizado ou quimérico.
[00252] Os termos especificamente liga-se e ligação específica refere-se à ligação de anticorpo a um antígeno predeterminado. Tipi
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24/412 camente, o anticorpo liga-se com uma afinidade de pelo menos cerca de 1x107 M-1, e liga-se ao antígeno predeterminado com uma afinidade que é de pelo meos duas vezes mais que sua afinidade para ligação a um antígeno não específico (por exemplo, BSA, caseína) diferente do antígeno predeterminado ou um antígeno estritamente relacionado.
[00253] O termo anticorpo monoclonal, quando usado aqui, referese a um anticorpo obtido de uma população de substancialmente anticorpos homogêneos, isto é, os anticorpos individuais compreendendo a população são idênticos, exceto por possíveis mutações de ocorrência natural que podem estar presentes em menores quantidades. Os anticorpos monoclonais são altamente específicos, sendo direcionados contra um sítio antigênico único. O modificador monoclonal indica a característica do anticorpo como sendo obtido de uma população substancialmente homogênea de anticorpos, e não deve ser interpretado como produção requerente do anticorpo por qualquer método particular.
[00254] O termo anticorpos monoclonais especificamente inclui anticorpos quiméricos em que uma porção da cadeia leve e/ou pesada é idêntica a ou homóloga com a sequência correspondente de anticorpos derivados de uma espécie particular ou pertencendo a uma subclasse ou classe de anticorpo particular, enquanto o restante da(s) cadeia(s) é idêntico a ou homólogo com as sequências correspondentes de anticorpos derivados de outras espécies ou pertencendo a outra subclasse ou classe de anticorpo, bem como fragmentos de tais anticorpos, contanto que eles exibam a atividade biológica desejada.
[00255] Quando aqui usado, H(C)- refere-se a trastuzumabe (nome comercial HERCEPTIN®) o qual é um anticorpo monoclonal que interfere com o receptor HER2/neu, ligado através de uma de sua cisteína ao composto da invenção. Quando aqui usado, H(K)- refere-se
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25/412 a trastuzumabe que é um anticorpo monoclonal que interfere com o receptor HER2/neu, ligado através de uma de suas lisinas ao composto da invenção.
[00256] Um anticorpo intacto é aquele que compreende uma região variável de ligação de antígeno bem como um domínio de cadeia Leve constante (Cl) e domínios de cadeia pesada constante, Cm, Ch2, Ch3 e Ch4, como apropriado para a classe do anticorpo. Os domínios constantes podem ser domínios constantes de sequência nativa (por exemplo, domínios constantes de sequência nativa humana) ou variantes de sequência de aminoácido destes.
[00257] Um anticorpo intacto pode ter uma ou mais funções efetoreas, em que refere-se àquelas atividades biológicas atribuíveis à região Fc (por exemplo, uma região Fc de sequência nativa ou região Fc de variante de sequência de aminoácido) de um anticorpo. Exemplos de funções efetoras de anticorpo incluem citotoxicidade dependente de complemento, citotoxicidade mediada por célula dependente de anticorpo (ADCC) e fagocitose mediada por célula dependente de anticorpo.
[00258] Um fragmento de anticorpo compreende uma porção de um anticorpo intacto, preferivelmente compreendendo a ligação de antígeno ou região variável deste. Exemplos de fragmentos de anticorpo incluem Fab, Fab', F(ab')2, e fragmentos de Fv, diacorpos, triacorpos, tetracorpos, anticorpos lineares, moléculas de anticorpo de cadeia única, scFv, scFv-Fc, fragmentos de anticorpo multiespecíficos formados de fragmento(s) de anticorpo, fragmento(s) produzido por uma biblioteca de expressão de Fab, ou fragmentos de ligação de epítopo de qualquer dos acima que imune especificamente liga-se a um antígeno alvo (por exemplo, um antígeno de célula de câncer, um antígeno viral ou um antígeno microbiano).
[00259] O termo variável no contexto de um anticorpo refere-se a
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26/412 certas porções dos domínios variáveis do anticorpo que difere extensivamente na sequência e são usados na ligação e especificidade de cada anticorpo particular para seu antígeno particular. Esta variabilidade é concentrada em três segmentos chamados regiões hipervariáveis nos domínios variáveis de cadeia leve e cadeia pesada. As porções mais altamente coservadas de domínios variáveis são chamadas regiões de estrutura (FRs). Os domínios variáveis de cadeias leves e pesadas nativas cada um compreende quatro FRs conectados por três regiões hipervariáveis.
[00260] O termo região hipervariável quando empregado aqui refere-se aos resíduos de aminoácido de um anticorpo que são responsáveis pela ligação de antígeno. A região hipervariável geralmente compreende resíduos de aminoácido de uma região de determinação de complementaridade ou CDR (por exemplo, resíduos 24-34 (L1), 50-56 (L2) e 89-97 (L3) no domínio variável de cadeia leve e 31-35 (H1), 50-65 (H2) e 95-102 (L3) no domínio variável de Cadeia Pesada; Kabat e outro(s) (Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)) e/ou aqueles resíduos de uma alça hipervariável (por exemplo, resíduos 26-32 (L1), 50-52 (L2) e 91-96 (L3) no domínio variável de cadeia leve e 26-32 (H1), 53-55 (142) e 96-101 (H3) no domínio variável de cadeia pesada; Chotia e Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196:901 917). Os resíduos FR são aqueles resíduos de domínio variável diferente dos resíduos de região hipervariável como definido aqui.
[00261] Um fragmento de anticorpo Fv de única cadeia ou scFv compreende os domínios V.sub.H e V.sub.L de um anticorpo, em que estes domínios estão presentes em uma cadeia de polipeptídeo única. Tipicamente, o polipeptídeo de Fv também compreende um ligante de polipeptídeo entre os domínios V.sub.H e V.sub.L os quais permitem o scFv formar a estrutura desejada para a ligação de antígeno. Para
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27/412 uma revisão de scFv, ver Pluckthun em The Pharmacology of the Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg e Moore eds., SpringerVerlag, Nova York, pp. 269-315 (1994).
[00262] O termo diacorpo refere-se a pequenos fragmentos de anticorpo com dois sítios de ligação a antígeno, em que os fragmentos compreendem um comínio pesado variável (Vh) conectado a um domínio leve variável (Vi_) na mesma cadeia de polipeptídeo. Empregando-se um ligante que é também pequeno para permitir o emparelhamento entre os dois domínios na mesma cadeia, os domínios são forçados emparelhar com os domínios de complementaridade de outra cadeia e criar dois sítios de ligação a antígeno. Diacorpos são descritos mais completamente, por exemplo, na EP 0 404 097; WO 93/11161; e Hollinger e outro(s), 1993, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 90:6444-6448.
[00263] Formas humanizadas de anticorpos não humanos (por exemplo, roedores) são anticorpos quiméricos que contêm a sequência mínima derivada de imunoglobulina não humana. Para a maior parte, os anticorpos humanizados são imunoglobulinas humanas (anticorpo recebedor) em que os resíduos de uma região hipervariável do recebedor são substituídos por resíduos de uma região hipervariável de uma espécie não humana (anticorpo doador) tal como camundongo, rato, coelho ou primata não humano tendo a capacidade, afinidade e especificidade desejadas. Em alguns casos, os resíduos da região de estrutura (FR) da imunoglobulina humana são substituídos por resíduos não humanos correspondentes. Além disso, os anticorpos humanizados podem compreender resíduos que não são encontrados no anticorpo recebedor ou no anticorpo doador. Estas modificações são feitas para também refinar a performance de anticorpo. Em geral, o anticorpo humanizado compreenderá substancialmente todos de pelo menos um, e tipicamente dois, domínios variáveis, em que todas ou
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28/412 substancialmente todas das alças hipervariáveis correspondem àquelas de uma imunoglobulina não humana e todos ou substancialmente todos dos FRs são aqueles de uma sequência de imunoglobulina humana. O anticorpo humanizado opcionalmente também compreenderá pelo menos uma porção de uma região constante de imunoglobulina (Fc), tipicamente aquela de uma imunoglobulina humana. Para outros detalhes, ver Jones e outro(s), 1986, Nature 321:522-525; Riechmann e outro(s), 1988, Nature 332:323-329; e Presta, 1992, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596.
[00264] Quando aqui usado, isolado significa separado de outros componentes de (a) uma fonte natural, tal como uma célula de planta ou animal ou cultura celular, ou (b) uma mistura reacional química sintética orgânica. Quando aqui usado, purificado significa que quando isolado, o isolado contém pelo menos 95%, e em outro aspect pelo menos 98%, de um composto (por exemplo, um conjugado) em peso do isolado.
[00265] Um anticorpo isolado é aquele que tem sido identificado e separado e/ou recuperado de um componente de seu meio natural. Os componentes contaminantes de seu meio natural são materiais que iriam interferir com usos diagnósticos ou terapêuticos para o anticorpo, e podem incluir enzimas, hormônios, e outros proteicos ou solutos não proteicos. Em modalidades preferidas, o anticorpo será purificado (1) a mais que 95% em peso de anticorpo como determinado pelo método Lowry, e mais preferivelmente mais do que 99% em peso, (2) a um grau suficiente para obter pelo menos 15 resíduos de N-terminal ou sequência de aminoácido interna pelo uso de um sequenciador de copo giratório, ou (3) a homogeneidade por SDS-PAGE sob condições de redução ou não redução empregando-se azul Coomassie ou, preferivelmente, manchamento prata. O anticorpo isolado inclui o anticorpo in situ dentro de células recombinants uma vez que pelo menos um
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29/412 componente do meio natural de anticorpo não estará presente. Ordinariamente, entretanto, o anticorpo isolado estará preparado por pelo menos uma etapa de purificação.
[00266] Um anticorpo que induz apoptose é aquele que induz a morte cellular programada como determinado por ligação de anexina V, fragmentação de DNA, encolhimento celular, dilatação de retículo endoplasmático, fragmentação celular, e/ou formação de vesículas de membrana (chamados corpos apoptóticos). A célula é uma célula de tumor, por exemplo, uma célula da mama, ovário, estômago, endometrial, glândula salivar, pulmão, rins, cólon, tiroide, pancreática ou bexiga. Os vários métodos estão disponíveis para avaliar os eventos celulares associados com a apoptose. Por exemplo, a translocação de fosfatidil serina (PS) pode ser medida por ligação de anexina; a fragmentação de DNA pode ser avaliada através da graduação de DNA; e a condensação nuclear/cromatina junto com a fragmentação de DNA pode ser avaliada por qualquer aumento nas células hipodiploides.
[00267] O termo quantidade terapeuticamente eficaz refere-se a uma quantidade de um fármaco efetivo para tratar uma doença ou distúrbio em um mamífero. No caso de câncer, a quantidade terapeuticamente eficaz do fármaco pode reduzir o número de células cancerígenas; reduzir o tamanho do tumor; inibir (isto é, tornar mais lento em alguma extensão e preferivelmente interromper) a infiltração e célula de câncer em órgãos periféricos; inibir (isto é, tornar mais lento em alguma extensão e preferivelmente interromper) metástase de tumor; inibir, em alguma extensão, o crescimento de tumor; e/ou aliviar em alguma extensão um ou mais dos sintomas associados com o câncer. Na medida em que o fármaco pode inibir o crescimento de, e/ou matar células cancerígenas existentes, ele pode ser citostático e/ou citotóxico. Para a terapia de câncer, a eficácia pode, por exemplo, ser avaliada estimando o tempo para a progressão da doença (TTP) e/ou de
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30/412 terminando a taxa de resposta (RR).
[00268] O termo quantidade substancial refere-se a maioria, isto é, mais que 50% de uma população, de uma mistura ou uma amostra.
[00269] O termo metabólito intracelular refere-se a um composto resultante de uma reação ou processo metabólico dentro de uma célula sobre um conjugado de anticorpo-fármaco (ADC). A reação ou processo metabólico pode ser um processo enzimático tal como divagem proteolítica de um ligante de peptídeo do ADC. Os Metabolites intracelulares incluem, porém não estão limitados a, anticorpos e fármaco livre os quais sofreram divagem intracelular após a entrada, difusão, captação ou transporte em uma célula.
[00270] Os termos intracelularmente clivada e divagem intracelular referem-se a uma reação ou processo metabólico dentro de uma célula sobre um ADC ou similar(es), onde a ligação covalente, por exemplo, o ligante, entre a porção de fármaco e o anticorpo é quebrada, resultando no fármaco livre, ou outro metabólito do conjugado dissociado do anticorpo dentro da célula. As porções clivadas do ADC são desse modo, metabolites intracelulares.
[00271] O termo biodisponibilidade refere-se à disponibilidade sistêmica (isto é, níveis de sangue/plasma) de uma quantidade fornecida de um fármaco administrado a um paciente. A biodisponibilidade é um termo absoluto que indica a medição tanto do tempo (taxa) quanto da quantidade total (extensão) de fármaco que atinge a circulação geral a partir de uma forma de dosagem administrada [00272] O termo atividade citotóxica refere-se à morte celular, um efeito antiproliferative ou citostático de um ADC ou um metabólito intracelular do referido ADC. A atividade citotóxica pode ser expressa como o valor IC50, em que está a concentração (molar ou massa) por volume unitário ao qual metade das células sobrevive.
[00273] Um distúrbio é qualquer condição que iria se beneficiar do
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31/412 tratamento com um fármaco ou conjugado anticorpo-fármaco. Isto inclui distúrbios ou doenças crônicos e agudos incluindo aquelas condições patológicas que predispõem um mamífero ao distúrbio em questão. Exemplos não limitantes de distúrbios a serem tratados aqui incluem cânceres benignos e malignos; leucemia e malignidades linfoides, neuronal, glial, astrocital, hipotalâmicas e outros distúrbios glandulares, macrofágicos, epiteliais, estromal e blastocélicos; e distúrbios inflamatórios, angiogênicos e imunológicos.
[00274] Os termos câncer e canceroso referem-se a, ou descrevem a condição ou distúrbio pisiológico em mamíferos que são tipicamente caracterizados pelo crescimento celular desregulado. Um tumor compreende uma ou mais células cancerosas.
[00275] Exemplos de um paciente incluem, porém não estão limitados a, um humano, rato, camundongo, cobaia, macaco, porco, cabra, vaca, cavalo, cão, gato, pássaro e galinha. Em uma modalidade exemplar, o paciente é um humano.
[00276] Os termos tratar ou tratamento, a menos que de outro modo indicado pelo contexto, referem-se ao tratamento terapêutico e medidas profiláticas para prevenir a recidiva, em que o objetivo é inibir ou diminuir (reduzir) um distúrbio ou alteração fisiológica indesejada, tal como o desenvolvimento ou dispersão de câncer. Para os propósitos desta invenção, os resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, porém não estão limitados a, alívio de sintomas, diminuição da extensão de doença, estado estabilizado (isto é, não piora) de doença, retardo ou diminuição da progressão da doença, melhora ou paliação do estado de doença, e remissão (parcial ou total), detectável ou indetectável. Tratamento pode também significar prolongar a sobrevivência quando comparado à sobrevivência esperada se não receber tratamento. Aqueles em necessidade de tratamento incluem aqueles já tendo a condição ou distúrbio, bem como aqueles propensos a ter a
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32/412 condição ou distúrbio,.
[00277] No contexto de câncer, o termo tratar inclui qualquer ou todos de inibir o crescimento de células de tumor, células cancerígenas, ou de um tumor; inibir a replicação de células tumorais ou células cancerígenas, diminuição da carga global de tumor ou diminuição do número de células cancerosas, e melhora de um ou mais sintomas associados com a doença.
[00278] No contexto de uma doença autoimune, o termo tratar inclui qualquer ou todos de inibir a replicação de células associadas com um estado de doença autoimune incluindo, porém não limitado a, células que produzem um anticorpo autoimune, reduzindo a carga de anticorpo autoimune e melhorar um ou mais sintomas de uma doença autoimune.
[00279] No contexto de uma doença infecciosa, o termo tratar inclui qualquer ou todos de: inibir o crescimento, multiplicação ou replicação do patógeno que causa a doença infecciosa e melhorar um ou mais sintomas de uma doença infecciosa.
[00280] O termo suplemento de embalagem é empregado para se referir às instruções costumeiramente incluídas em embalagens comerciais de produtos terapêuticos, que contêm informações acerca de indicação(ões), uso, dosagem, administração, contraindicações e/ou avisos concernentes ao uso de tais produtos terapêuticos.
[00281] Quando aqui usado, os termos célula, linhagem celular, e cultura celular são usados alternadamente e todas tais designações incluem progênie. As palavras transformantes e células transformadas incluem culturas e célula de indivíduo primária ou progênie derivada destes sem levar em conta o número de transferências. É também entendido que todas as progenies podem não ser precisamente idênticas no teor de DNA, devido às mutações inadvertidas ou deliberadas. A progênie de mutante que tem a mesma função ou ati
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33/412 vidade biológica como classificado na célula originalmente transformada está incluída. Onde as designações distintas são pretendidas, estará claro no contexto.
[00282] A menos que de outro modo indicado, o termo alquila sozinho ou como parte de outro termo refere-se a um hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada tendo o número indicado de átomos de carbono (por exemplo, Ci-Cs alquila refere-se a um grupo alquila tendo de 1 a 8 átomos de carbono; Co-Ce alquila refere-se a um grupo alquila tendo de 0 átomos de carbono, significando que o grupo alquila está ausente, a 6 átomos de carbono). Similarmente, quando o número de átomos de carbono não é indicado, grupo alquila possui de 1 a 8 átomos de carbono. Ci-Cs alquilas de cadeia reta representativas incluem, porém não estão limitadas a, metila, etila, npropila, n-butila, n-pentila, n-hexila, n-heptila e n-octila; enquanto Ci-Cs alquilas ramificadas incluem, porém não estão limitadas a, -isopropila, -sec-butila, -isobutila, -terc-butila, -isopentila, e -2-metilbutila; C2-C8 alquilas insaturadas incluem, porém não estão limitadas a, vinila, alila,
1-butenila, 2-butenila, isobutilenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-metil-1butenila, 2-metil-2-butenila, 2,3-dimetil-2-butenila, 1-hexila, 2-hexila, 3hexila, acetilenila, propinila, 1 -butinila, 2-butinila, 1 -pentinila, 2-pentinila e 3-metil-1 -butinila. Os grupos alquila descritos aqui, como opcionalmente substituídos, podem ser substituídos por um ou mais grupos substituintes, em que são selecionados independentemente a menos que de outro modo indicado. O número total de grupos substituintes pode ser igual ao número total de átomos de hidrogênio sobre a porção alquila, na medida em que tal substituição faz sentido químico. Os grupos alquila opcionalmente substituídos tipicamente contêm de 1 a 6 substituintes opcionais, algumas vezes de 1 a 5 substituintes opcionais, preferivelmente de 1 a 4 substituintes opcionais, ou mais preferivelmente de 1 a 3 substituintes opcionais. Em alguns casos, os gru
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34/412 pos alquila substituídos podem ser especificamente nomeados com referência ao grupo substituinte. Por exemplo, haloalquila refere-se a um grupo alquila tendo o número especificado de átomos de carbono que é substituído por um ou mais substituintes halo, e tipicamente contém 1 a 6 átomos de carbono e 1, 2 ou 3 átomos halo (isto é, Ci-Ce haloalquila) ou algumas vezes 1-4 átomos de carbono e 1, 2 ou 3 átomos halo (isto é, C1-C4 haloalquila). Desse modo, um grupo C1-C4 haloalquila inclui trifluorometila (-CF3) e difluorometila (-CF2H). Mais especificamente, os grupos alquila fluorados podem ser especificamente referidos como grupos fluoroalquila, por exemplo, grupos Ci-Ce ou C1-C4 fluoroalquila. Similarmente, hidroxialquila refere-se a um grupo alquila tendo 0 número especificado de átomos de carbono que é substituído por um ou mais substituintes hidróxi, e tipicamente contém 1 a 6 átomos de carbono e 1,2 ou 3 hidróxi (isto é, Ci-Ce hidroxialquila). Desse modo, Ci-Ce hidroxialquila inclui hidroximetila (CH2OH) e 2-hidroxietila (-CH2CH2OH). Alcoxialquila refere-se a um grupo alquila tendo 0 número especificado de átomos de carbono que é substituído por um ou mais substituintes alcóxi. Grupos alcoxialquila tipicamente contém 1 a 6 átomos de carbono na porção alquila e são substituídos por 1, 2 ou 3 C1-C4 substituintes alquilóxi. Tais grupos são algumas vezes descritos aqui como C1-C4 alquioxi-Ci-Ce alquila. Aminoalquila refere-se a um grupo alquila tendo 0 número especificado de átomos de carbono que é substituído por um ou mais grupos amino substituídos ou não substituídos, como tais grupos são também definidos aqui. Os grupos aminoalquila tipicamente contêm de 1 a 6 átomos de carbono na porção alquila e são substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes amino. Desse modo, um grupo Ci-Ce aminoalquila inclui, por exemplo, aminometila (-CH2NH2), A/,A/-dimetilamino-etila (CH2CH2N(CH3)2), 3-(A/-ciclopropilamino)propila (-CH2CH2CH2NH-cPr) e A/-pirrolidiniletila (-CFLCFL-N-pirrolidinila).
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35/412 [00283] A menos que de outro modo indicado, alquenila, sozinha ou como parte de outro termo, refere-se a um grupo alquila consistindo em pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Tipicamente, os grupos alquenila têm de 2 a 20 átomos de carbono (C2-C20 alquenila), preferivelmente de 2 a 12 átomos de carbono (C2-C12 alquenila), mais preferivelmente de 2 a 8 átomos de carbono (C2-C8 alquenila), ou de 2 a 6 átomos de carbono (C2-C6 alquenila), ou de 2 a 4 átomos de carbono (C2-C4 alquenila). Os exemplos representativos incluem, porém não estão limitados a, etenila, 1-propenila, 2-propenila, 1-, 2-, 3butenila, e similares. Os grupos alquenila podem ser não substituídos ou substituídos pelos mesmos grupos que são descritos aqui como adequados para alquila.
[00284] Alquinila refere-se a um grupo alquila, como definido aqui, consistindo em pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Os grupos alquinila possuem de 2 a 20 átomos de carbono (C2-C20 alquinila), preferivelmente de 2 a 12 átomos de carbono (C2-C12 alquinila), mais preferivelmente de 2 a 8 átomos de carbono (C2-C8 alquinila), ou de 2 a 6 átomos de carbono (C2-C6 alquinila), ou de 2 a 4 átomos de carbono (C2-C4 alquinila). Os exemplos representativos incluem, porém não estão limitados a, etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-, 2-, ou 3-butinila, e similares. Os grupos alquinila podem ser não substituídos ou substituídos.
[00285] Alcóxi refere-se a um grupo -O-alquila monovalente, em que a porção alquila possui 0 número especificado de átomos de carbono. Os grupos alcóxi tipicamente contêm de 1 a 8 átomos de carbono (Ci-Os alcóxi), ou de 1 a 6 átomos de carbono (Ci-Ce alcóxi), ou de 1 a 4 átomos de carbono (C1-C4 alcóxi). Por exemplo, C1-C4 alcóxi inclui -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, e similares. Tais grupos podem também ser referidos aqui como metóxi, etóxi, isopropóxi, terc-butilóxi, etc. Os grupos alcóxi podem ser não substituí
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36/412 dos ou substituídos na porção alquila pelos mesmos grupos que são descritos aqui como adequados para alquila. Em particular, os grupos alcóxi podem ser substituídos por um ou mais grupos halo, até o número total de átomos de hidrogênio presentes na porção alquila. Desse modo, C1-C4 alcóxi inclui grupos alcóxi halogenados, por exemplo, trifluorometóxi e 2,2-difluoroetóxi (isto é, -OCF3 e -OCH2CHF2). Em alguns casos, tais grupos podem ser referidos como grupos haloalcóxi (ou, onde fluorado, mais especificamente como fluoroalcóxi) tendo 0 número especificado de átomos de carbono e substituídos por um ou mais substituintes halo, e tipicamente contém de 1 a 6 átomos de carbono e 1, 2 ou 3 átomos halo (isto é, Ci-Ce haloalcóxi) ou algumas vezes 1-4 átomos de carbono e 1, 2 ou 3 átomos halo (isto é, C1-C4 haloalcóxi). Desse modo, um grupo C1-C4 haloalquilóxi inclui trifluorometóxi (-OCF3) e difluorometóxi (-OCF2H). Mais especificamente, os grupos alquila fluorados podem ser especificamente referidos como grupos fluoroalcóxi, por exemplo, grupos Ci-Ce ou C1-C4 fluoroalcóxi. Similarmente, alquiltio refere-se a um grupo -S-alquila monovalente, em que a porção alquila possui 0 número especificado de átomos de carbono, e pode ser opcionalmente substituída na porção alquila pelos mesmos grupos os quais são descritos aqui como adequados para alquila. Por exemplo, um C1-C4 alquiltio inclui -SCH3 e -SCH2CH3.
[00286] A menos que de outro modo indicado, C3-C10 carbociclila sozinho ou como parte de outro termo, é um anel carbocíclico de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros monovalente, substituído ou não substituído, saturado ou parcialmente insaturado, não aromático, monocíclico, bicíclico, espirocíclico, em ponte, fundido ou policíclico derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de anel de um sistema de anel de origem. C3-C10 carbociclila representativa inclui, porém não está limitado a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentadienila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, 1,3-ciclo-hexadienila, 1,4-ciclo
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37/412 hexadienila, ciclo-heptila, 1,3-ciclo-heptadienila, 1,3,5-cicloheptatrienila, ciclooctila, ciclooctadienila, biciclo(1.1.1 .)pentano, e biciclo(2.2.2.)octano. Os grupos carbociclila podem ser não substituídos ou substituídos pelos mesmos grupos que são descritos aqui como adequados para alquila.
[00287] A menos que de outro modo indicado, o termo heteroalquila, por si só ou em combinação com outro termo, significa, a menos que de outra forma estabelecido, um hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada estável, ou combinações destes, completamente saturado ou contendo de 1 a 3 graus de insaturação, consistindo no número estabelecido de átomos de carbono e de um a três heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N, Si e S, e em que os átomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados e o heteroátomo de nitrogênio pode opcionalmente ser quaternizado. O(s) heteroátomo(s) O, N e S pode(m) ser substituído(s) por qualquer posição interior do grupo heteroalquila. O heteroátomo Si pode ser substituído em qualquer posição do grupo heteroalquila, incluindo a posição em que o grupo alquila é ligado ao resíduo da molécula. Até dois heteroátomos podem ser consecutivos.
[00288] A menos que de outro modo indicado, o termo heteroalquileno sozinho ou como parte de outro substituinte significa um grupo divalente derivado de heteroalquila (como acima discutido). Para os grupos heteroalquileno, os heteroátomos podem também ocupar ambos a cadeia terminal.
[00289] A menos que de outro modo indicado, heterociclila sozinho ou como parte de outro termo, refere-se a um sistema de anel monovalente substituído ou parcialmente não substituído aromático ou não aromático monocíclico, bicíclico ou tricíclico contendo o número especificado de átomos de anel, incluindo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O e S como um membro de anel, onde os átomos S
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38/412 de anel podem ser opcionalmente substituídos por um ou dois grupos oxo (isto é, S(0)q, onde q é 0, 1 ou 2) e onde o anel heterocíclico está conectado à molécula de base por meio de um átomo de anel, em que pode ser C ou N. Os anéis Heterocíclicos podem ser espirocíclicos, em ponte, ou fundidos a um ou mais outros anéis heterocíclicos ou carbocíclicos, onde tais anéis espirocíclicos, em ponte, ou fundidos podem por si mesmos ser saturados, parcialmente insaturados ou aromáticos na medida que a instauração ou aromaticidade faz sentido químico, forneceu o ponto de ligação da molécula de base está um átomo da porção heterocíclica do sistema de anel. Preferivelmente, os anéis heterocíclicos contêm de 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)q como membros de anel, e mais preferivelmente de 1 a 2 heteroátomos de anel, contanto que tais anéis heterocíclicos não contenham dois átomos de oxigênio contíguos. O anel que inclui o heteroátomo pode ser aromático ou não aromático. A não ser que de outra forma estabelecido, a heterociclila é ligada a seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta em uma estrutura adequada. Exemplos representativos de uma heterociclila incluem, porém não estão limitados a, tetra-hidrofuranila, oxetanila, piranila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, benzofuranila, benzotiofeno, benzotiazolila, indolila, benzopirazolila, pirrolila, tiofenila (tiopeno), furanila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, quinolinila incluindo porções tais como 1,2,3,4-tetra-hidro-quinolinila, pirimidinila, piridinila, piridonila, pirazinila, piridazinila, isotiazolila, isoxazolila, tetrazolila, epóxido, e oxetano. Os grupos heterociclila podem ser não substituídos ou substituídos por grupos substituintes adequados, por exemplo, os mesmos grupos que são descritos aqui como adequados para alquila, arila ou heteroarila. Tais substituintes podem estar presentes no anel heterocíclico ligado à molécula base, ou em um anel espirocíclico, em ponte ou fundido ligado a ele. Além disso, os átomos de N de anel podem
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39/412 ser opcionalmente substituídos por grupos adequados para uma amina, por exemplo, alquila, acila, carbamoila, substituintes de sulfonila, e similares.
[00290] A menos que de outro modo indicado, arila, sozinha, ou como parte de outro termo, significa um radical de hidrocarboneto aromático carbocíclico monovalente substituído ou não substituído de 6 a 20, preferivelmente 6 a 14, átomos de carbono derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um sistema de anel aromático de origem. O grupo arila pode ser monocíclico ou fundido. Os grupos arila típicos incluem, porém não estão limitados a, radicais derivados de benzeno incluindo fenila, benzene substituído, naftaleno, antraceno, bifenila, e similares. Arileno é a porção divalente correspondente. Um exemplo de um grupo arileno é -CeHU-, fenileno em que uma porção divalente de benzeno foi formada tal que ela possa ser disubstituída. O grupo arila pode ser não substituído ou substituído.
[00291] Similarmente, heteroarila ou heteroaromático refere-se aos sistemas de anel monocíclico ou fundido bicíclico ou policíclico tendo as características bem conhecidas de aromaticidade que contém o número específico de átomos de anel e incluem pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O e S como um membro de anel em um anel aromático. A inclusão de um heteroátomo permite aromaticidade em anéis de 5 membros bem como anéis de 6 membros. Tipicamente, os grupos heteroarila contêm de 5 a 20 átomos de anel (heterociclila de 5-20 membros), preferivelmente de 5 a 14 átomos de anel (heteroarila de 5-14 membros), e mais preferivelmente de 5 a 10 átomos de anel (heteroarila de 5 a 10 membros). Os anéis heteroarila são ligados à molécula base por meio de um átomo de anel do anel heteroaromático, tal que a aromaticidade seja mantida. Desse modo, os anéis heteroarila de 6 membros podem ser ligados à molécula base
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40/412 por meio de um ágomo de C de anel, enquanto os anéis heteroarila de 5 membros podem ser ligados à molécula base por meio de um átomo de C ou N de anel. Os grupos heteroarila podem ser também fundidos a outro anel arila ou heteroarila, ou fundido a um anel saturado ou parcialmente insaturado carbocíclico ou heterocíclico, fornecido o ponto de ligação à molécula base em tais sistemas de anel fundidos é um átomo da porção heteroaromática do sistema de anel. Exemplos de grupos heteroarila não substituídos frequentemente incluem, porém não estão limitados a, pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, triazol, oxadiazol, tiadiazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, benzofurano, benzotiofeno, indol, benzimidazol, indazol, quinolina, isoquinolina, purina, triazina, naftriidina e carbazol. Nas frequentes modalidades preferidas, os grupos heteroarila de 5 ou 6 membros são selecionados do grupo que consiste em anéis pirrolila, furanila, thiofenila, pirazolila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, isotiazolila, tiazolila, triazolila, piridinila e pirimidinila, pirazinila ou piridazinila. O grupo heteroarila pode ser não substituído ou substituído.
[00292] A menos que de outro modo indicado, aralquila por sis ó ou parte de outro termo, significa um grupo alquila, como acima definido, substituído com um grupo arila, como acima definido.
[00293] A menos que de outro modo indicado, heteroaralquila por si só ou parte de outro termo, significa um grupo alquila, como acima definido, substituído com um grupo heterociclila aromático, como acima definido. Heteroaralclo é a porção divalente correspondente.
[00294] Similarmente, arilalcóxi e heteroarilalcóxi refere-se aos grupos arila e heteroarila, ligados à molécula de base por meio de um ligante de heteroalquileno (isto é, -O-alquileno-), em que os grupos são descritos de acordo com o número total de átomos de não hidrogênio (isto é, átomos C, N, S e O) no anel e ligante combinado. Desse mo
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41/412 do, os grupos -O-CH2-fenila e -O-CHz-piridinila seria referido como grupos Cs-arilalcóxi e Cs-heteroarilalcóxi, respectivamente.
[00295] A menos que de outro modo indicado, é geralmente entendido que não mais do que dois átomos de N, O ou S são ordinariamente conectados sequencialmente, exceto onde um grupo oxo é ligado a N ou S para formar um grupo nitro ou sulfonila, ou no caso de certos anéis heteroaromáticos, tais como triazina, triazol, tetrazol, oxadiazol, tiadiazol, e similares.
[00296] Hidróxi refere-se a um grupo -OH.
[00297] Acilóxi refere-se a um grupo monovalente -OC(O)alquila, em que a porção alquila possui o número especificado de átomos de carbono (tipicamente Ci-Cs, preferivelmente Ci-Ce ou C1-C4) e pode ser opcionalmente substituído por grupos adequados para alquila. Desse modo, C1-C4 acilóxi inclui um substituinte de -OC(O)Ci-C4 alquila, por exemplo, -OC(O)CH3.
[00298] Acila refere-se a um grupo monovalente -C(O)alquila, em que a porção alquila possui 0 número especificado de átomos de carbono (tipicamente Ci-Cs, preferivelmente Ci-Ce ou C1-C4) e pode ser opcionalmente substituída por grupos adequados para alquila, por exemplo, por F, OH ou alcóxi. Desse modo, -C(O)Ci-C4 alquila opcionalmente substituída inclui grupos acila não substituídos, tais como C(O)CH3(isto é, acetila) e -C(O)CH2CH3 (isto é, propionila), bem como grupos acila substituídos tais como -C(O)CF3 (trifluoroacetila), C(O)CH2OH (hidroxiacetila), -C(O)CH2OCH3 (metoxiacetila), C(O)CF2H (difluoroacetila), e similares.
[00299] Acilamino refere-se a um grupo monovalente, NHC(O)alquila ou -NRC(O)alquila, em que a porção alquila possui 0 número especificado de átomos de carbono (tipicamente Ci-Cs, preferivelmente C1-C6 ou C1-C4) e pode ser opcionalmente substituído por grupos adequados para alquila. Desse modo, C1-C4 acilamino inclui
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42/412 um substituinte de -NHC(0)Ci-C4 alquila, por exemplo, -NHC(O)CH3.
[00300] Arilóxi ou heteroarilóxi refere-se a -O-arila ou -Oheteroarila opcionalmente substituído, em cada caso onde arila e heteroarila são como também definidos aqui.
[00301] Arilamino ou heteroarilamino refere-se a -NH-arila, -NRarila, -NH-heteroarila ou -NR-heteroarila opcionalmente substituído, em cada caso onde arila e heteroarila são como também definidos aqui e R representa um substituinte adequado para uma amina, por exemplo, um grupo alquila, acila, carbamoila ou sulfonila, ou similares).
[00302] Ciano refere-se a um grupo -C=N.
[00303] Amino não substituído refere-se a um grupo -NH2.
[00304] Halogênio ou halo refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo (F, Cl, Br, I). Preferivelmente, halo refere-se a flúor ou cloro (F ou Cl).
[00305] Opcional ou opcionalmente significa que a circunstância ou evento subsequentemente descrito pode ocorrer, porém não necessariamente ocorre, e a descrição inclui exemplos onde 0 evento ou circunstância ocorre e casos em que não. Os termos opcionalmente substituído e substituído ou não substituído podem ser usados alternadamente para indicar que 0 grupo particular sendo descrito pode não ter nenhum substituinte de não hidrogênio (isto é, não substituído), ou 0 grupo pode ter um ou mais substituintes de não hidrogênio (isto é, substituído). Se não de outra forma especificado, 0 número total de substituintes que pode estar presente é igual ao número de átomos de H presentes na forma não substituída do grupo sendo descrito. Onde um substituinte opcional é ligado por meio de uma ligação dupla, tal como um substituinte de oxo (=0), 0 grupo ocupa duas valências disponíveis, assim 0 número total de outros substituintes que podem ser incluídos é reduzido por dois. No caso onde os substituintes opcionais são selecionados independentemente de uma lista de alternativas, os
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43/412 grupos selecionados podem ser iguais ou diferentes. Por toda a descrição, será entendido que o número e a natureza dos grupos substituintes opcionais será limitado na medida que tais substituições façam sentido químico. Os substituintes típicos incluem halo, -OH, C1-C4 alcóxi, -O-C6-C12 arila, -ON, -NO2, =0, -COORX, -OC(O)RX, C(O)NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxRy, -SO3H, -S(=O)2Rx, -OS(=O)2ORx, S(=O)2NRx, -S(=O)Rx, -OP(=O)(ORx)2, -P(=O)(ORx)2, -PO32-, PO3H2, ASO2H2, -C(=O)RX, C3-C8 cicloalquila, C6-C12 arila, heteroarila 5 a 12 membros e heterociclila 3 a 12 membros; onde cada Rx e Ry é independentemente H ou C1-C4 alquila, ou Rx e Ry podem estar juntos com 0 N ao qual eles são ligados formam um heterociclila 3 a 12 membros ou anel de heteroarila 5 a 12 membros, cada qual opcionalmente contendo 1,2 ou 3 heteroátomos adicionais selecionados de O, N e S(0)q onde q é 0-2; em que cada referida C3-C8 cicloalquila, C6-C12 arila, heteroarila de 5 a 12 membros e heterociclila 3 a 12 membros é opcionalmente substituída por de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, -OH, =0, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C6 haloalquila, Ci-Ce hidroxialquila, C1-C4 alkóxi-Ci-Ce alquila, -CN, -NH2, -NH(Ci-C4 alquila) e -N(Ci-C4 alquila)2.
[00306] O termo quiral refere-se às moléculas que possuem a propriedade de não superponibilidade do padrão de imagem de espelho, enquanto 0 termo aquiral refere-se às moléculas que são sobreponíveis sobre 0 padrão de imagem de espelho.
[00307] O termo estereoisômeros refere-se a compostos que possuem constituição química idêntica, porém diferem com relação à organização dos átomos ou grupos no espaço.
[00308] Diastereômero refere-se a um estereoisômero com dois ou mais centros de quiralidade e cujas moléculas não são imagens refletidas uma da outra. Os diastereômeros possuem diferentes propriedades físicas, por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição,
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44/412 propriedades espectrais, e reatividades. Misturas de diastereômeros podem se separar sob procedimentos analíticos de alta resolução tais como eletroforese e cromatografia.
[00309] As definições estereoquímicas e as convenções empregadas aqui geralmente seguem S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms, McGraw-Hill Book Company, Nova York (1984); e Eliel e Wilen, Stereochemistry of Organic Compostos, John Wiley & Sons, Inc., Nova York (1994). Muitos compostos orgânicos existem nas formas opticamente ativas, isto é, eles possuem a capacidade de girar o plano de luz polarizada plana. Na descrição de um composto opticamente ativo, os prefixos D e L, ou R e S, são empregados para denotarem a configuração absoluta da molécula sobre seu(s) centro(s) quiral(is). Os prefixos d e I ou (+) e (-) são empregados para designarem o sinal de rotação da luz polarizada plana pelo composto, com (-) ou 1 significando que o composto é levogiratório. Um composto prefixado com (+) ou d é dextrogiratório. Para uma estrutura química fornecida, estes estereoisômeros são idênticos exceto que eles são imagens refletidas um do outro. Um estereoisômero específico pode também ser referido como um enantiômero, e uma mistura de tais isômeros é frequentemente chamada de uma mistura enantiomérica. Uma mistura 50:50 de enantiômeros é referida como uma mistura racêmica ou um racemato, em que pode ocorrer onde não houve nenhuma estereosseleção ou estereoespecificidade em uma reação química ou processo. Os termos mistura racêmica e racemato referem-se a uma mistura equimolar de duas espécies enantioméricas, destituída de atividade ótica.
[00310] Um aminoácido (AA), quando usado aqui, refere-se a um composto que contém um átomo de carbono central ao qual são ligados um grupo de funcional de amina, um grupo funcional de carboxila e cadeia lateral. O termo aminoácido inclui aminoácidos naturais,
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45/412 aminoácidos não naturais, derivados de aminoácidos naturais ou derivados de aminoácidos não naturais.
[00311] Um aminoácido natural refere-se a um aminoácido que é codificado diretamente pelos códons do código genético universal e inclui arginina, glutamina, fenilalanina, tirosina, triptofan, lisina, glicina, alanina, histidina, serina, prolina, ácido glutâmico, ácido aspártico, treonina, cisteína, metionina, leucina, asparagina, isoleucina, e valina, a menos que de outro modo indicado pelo contexto.
[00312] Um aminoácido não natural refere-se a um aminoácido que não é codificado pelos códons do código genético universal. Um exemplo de um aminoácido não natural é um derivado de um aminoácido.
[00313] Um derivado de um aminoácido inclui um aminoácido tendo substituições ou modificações pelo ligamento covalente de um aminoácido de origem, tais como, por exemplo, por alquilação, glicosilação, acetilação, fosforilação, e similares. Também incluído dentro da definição de derivado está, por exemplo, um ou mais análogos de um aminoácido com ligações substituídas, bem como outras modificações conhecidas na técnica.
[00314] Grupo de proteção refere-se a uma porção que quando ligada a um grupo reativo em máscaras de molécula, reduz ou previne aquela reatividade. Exemplos de grupos de proteção podem ser encontrados em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3- edição, John Wiley & Sons, Nova York, 1999, e Harrison e Harrison e outro(s), Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1 a 8 (John Wiley e Sons, 1971 a 1996), em que são incorporados aqui por referência em sua íntegra. Grupos de proteção de hidróxi representativos incluem grupos acila, éteres de benzila e tritila, éteres de tetra-hidropiranila, éteres de trialquilsilila e éteres de alila. Grupos de proteção de amino representativos incluem, formila,
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46/412 acetila, trifluoroacetila, benzila, benziloxicarbonila (CBZ), tercbutoxicarbonila (Boc), trimetil silila (TMS), 2-trimetilsilil-etanossulfonila (SES), tritil e grupos tritila substituídos, aliloxicarbonila, 9fluorenilmetiloxicarbonila (FMOC), nitro-veratriloxicarbonila (NVOC), e similares.
[00315] Exemplos de um grupo de proteção hidroxila incluem, porém não estão limitados a, éter de metoximetila, éter de 2metoxietoximetila, éter de tetra-hidropiranila, éter de benzila, éter de pmetoxibenzila, éter de trimetilsilila, éter de trietilsilila, éter de triisopropil silila, éter de t-butildimetil silila, éter de trifenilmetil silila, éster de acetato, ésteres de acetato substituídos, pivaloato, benzoato, metanossulfonato e p-toluenossulfonato.
[00316] Grupo de saída refere-se a um grupo functional que pode ser substituído por outro grupo funcional. Tais grupos de saída são bem conhecidos na técnica, e exemplos incluem, porém não estão limitados a, um haleto (por exemplo, cloreto, brometo, iodeto), metanossulfonila (mesila), p-toluenossulfonila (tosila), trifluorometilsulfonila (triflato), e trifluorometilsulfonato.
[00317] A frase sal farmaceuticamente aceitável, quando aqui usada, refere-se a sais orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis de um composto. O composto tipicamente contém pelo menos um grupo amino, e consequentemente sais de adição de ácido podem ser formados com este grupo amino. Sais exemplares incluem, porém não estão limitados a, sais de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, sucinato, maleato, malato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, ptoluenossulfonato, e pamoato (isto é, 1 ,T-metileno-bis-(2-hidróxi-3
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47/412 naftoato)). Um sal farmaceuticamente aceitável pode envolver a inclusão de outra molécula tal como um íon de acetato, um íon de sucinato ou outro contraíon. O contraíon pode ser qualquer porção orgânica ou inorgânica que estabiliza a carga sobre o composto de origem. Além disso, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter mais do que um átomo carregado em sua estrutura. Casos onde múltiplos átomos carregados são parte do sal farmaceuticamente aceitável podem ter múltiplos contraíons. Consequentemente, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter um ou mais átomos carregados e/ou um ou mais contraíons.
[00318] Solvato farmaceuticamente aceitável ou solvato referese a uma associação de uma ou mais moléculas de solvente e um composto ou conjugate da invenção. Exemplos de solventes que formam solvatos farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados a, água, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etila, ácido acético, e etanolamina.
[00319] Os termos carga ou carga de fármaco ou carregamento de carga útil representam ou referem-se ao número médio de cargas úteis (carga útil e cargas úteis são empregados alternadamente aqui com fármaco e fármacos) por anticorpo em uma molécula ADC. A carga de fármaco pode variar de 1 a 20 fármacos por anticorpo. Istó é algumas vezes referido como DAR, ou fármaco para relação de anticorpo. As composições dos ADCs descritos aqui tipicamente possuem DAR’s de 1 a 20, e em certas modalidades de 1 a 8, de 2 a 8, de 2 a 6, de 2 a 5 e de 2 a 4. Os valores típicos de DAR são 2, 4, 6 e 8. O número médio de fármacos por anticorpo, ou valor de DAR, pode ser caracterizado por métodos convencionais tais como UV/espectroscopia visível, espectrometria de massa, ensaio ELISA, e HPLC. O valor de DAR quantitiativo pode também ser determinado. Em alguns casos, separação, purificação e caracterização de ADCs
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48/412 homogêneos tendo um valor de DAR particular podem ser obtidas por métodos tal como HPLC de fase reversa ou eletroforese. DAR pode ser limitado pelo número de sítios de ligação no anticorpo. Por exemplo, onde a ligação é uma cisteína tiol, um anticorpo pode ter apenas um ou vários grupos de cisteína tiol, ou pode ter apenas um ou vários grupos tiol suficientemente reativos através dos quais uma unidade ligante pode ser ligada. Em algumas modalidades, a cisteína tiol é um grupo tiol de um resíduo de cisteína que forma uma ligação de dissulfeto intercadeias. Em algumas modalidades, a cisteína tiol é um grupo tiol de um resíduo de cisteína que não forma uma ligação de dissulfeto intercadeias. Tipicamente, menos do que o máximo teórico de porções de fármaco são conjugados a um anticorpo durante a reação de conjugação. Um anticorpo pode conter, por exemplo, muitos resíduos de lisina que não reagem com um ligante ou intermediário de ligante. Apenas a maioria dos grupos lisina reativos podem reagir com um reagente de ligante reativo.
[00320] Geralmente, os anticorpos não contêm muitos, caso existam, grupos cisteína tiol reativos e livres os quais podem ser ligados a um fármaco por meio de um ligante. A maioria dos resíduos de cisteína tiol nos anticorpos existe como pontes de dissulfeto e devem ser reduzidos com um agente de redução tal como ditiotreitol (DTT). O anticorpo pode ser submetido a condições de desnaturação para revelar grupos nucleofílicos reativos tal como lisina ou cisteína. A carga (relação de fármaco/anticorpo) de um ADC pode ser controlada de várias maneiras diferentes, incluindo: (i) limitar o excesso molar de fármaco-ligante em relação ao anticorpo, (ii) limitar a conjugação do tempo de reação ou temperatura, e (iii) parcial ou limitar as condições redutivas para modificação de cisteína tiol. Onde mais do que um grupo nucleofílico reage com um fármaco-ligante, então o produto resultante é uma mistura de ADC’s com uma distribuição de uma ou mais porPetição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 65/550
49/412 ções de fármacos por anticorpo. O número médio de fármacos por anticorpo pode ser calculado da mistura por, por exemplo, ensaio de anticorpo ELISA dual, específico para o anticorpo e específico para o fármaco. ADC’s individual pode ser identificado na mistura por espectroscopia de massa, e separado por HPLC, por exemplo, cromatografia de interação hidrofóbica.
[00321] Abaixo está uma lista de abreviações e definições que não podem de outra forma ser definidas ou descritas neste Pedido: DMSO (refere-se a dimetilsulfóxido), DMA (refere-se a dimetilacetamida), PBS (refere-se a Salina tamponada por fosfato), DTT (refere-se a ditiotreitol), DAD (refere-se à detecção de disposição de diodo), MW (refere-se a peso molecular), etc. (refere-se a e assim por diante), tritila (refere-se 1 ,r,1-etano-1,1,1-triiltribenzeno), THF (refere-se a tetrahidrofurano), NHS (refere-se à 1 -hidróxi-2,5-pirrolidinadiona), Cbz (refere-se a carboxibenzila), eq. (refere-se a equivalente), n-BuLi (referese a n-butillítio), OAc (refere-se a acetato), MeOH (refere-se a metanol), /-Pr (refere-se à isopropila ou propan-2-ila), NMM (refere-se à 4metilmorfolina), e (em uma tabela refere-se a nenhum dado disponível neste momento).
COMPOSTOS DE FÓRMULA (I) E DERIVADOS DOS MESMOS [00322] Um aspecto da invenção refere-se a um composto de Fórmula (I):
Figure BR112019015069A2_D0016
[00323] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00324] R1 é selecionado do grupo que consiste em Br e I;
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50/412 [00325]
R2 é selecionado do grupo que consiste em H e
Figure BR112019015069A2_D0017
[00326] R3 é selecionado do grupo que consiste em -CH3, -CH2CH3, e -CH(CH3)2;
[00327] R4éH;
[00328] X é selecionado do grupo que consiste em :
[00329] (i) -CH3 opcionalmente substituído por um R10;
[00330] (ii) -C2-C8 alquila opcionalmente substituída por um R10;
[00331] (iii) -(Co-C6alquil)-C3-Cio carbociclila, em que a referida C3C10 carbociclila é opcionalmente substituída por um R10;
[00332] (iv) -(Co-C6alquil)-heterociclila de 3 a 10 membros, em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros é opcionalmente substituída por um R10, e em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S;
[00333] (v) -(Co-Cealquilj-fenila, em que a referida fenila é opcionalmente substituída por um R10; e [00334] (vi) -(Co-C6alquil)-heteroarila de 5 a 10 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituída por um R10, e em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S;
[00335] e em que X é opcionalmente também substituído por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[00336] R10 é -R10a-R10b, em que [00337] R10a está ausente ou -(CH2)n-, em que R10a é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[00338] R10b é selecionado do grupo que consiste em :
[00339] (i) -OH;
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51/412 [00340] (ii) -CN;
[00341] (iii) -PO3H;
[00342] (iv) -CO2H;
[00343] (v) -CO2Ci-C4alquila, em que a referida Ci-C4alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00344] (vi)-CO-R11;
[00345] (vii) -NH-R11;
[00346] (viii) -N(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida Ci-C4alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00347] (ix) -CONH-R11;
[00348] (x) -CON(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida Ci-C4alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00349] (xi) -CONHNH-R11;
[00350] (xii) -CONHN(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1C4alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00351] (xiii) -CON(Ci-C4alquil)NH-R11, em que a referida C1C4alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00352] (xiv) -CON(Ci-C4alquil)N(Ci-C4alquil)-R11, em que cada referida C1-C4 alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00353] (xv) -CON(R11)NH2;
[00354] (xvi) -CON(R11)NH(Ci-C4alquila), em que a referida C1C4alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00355] (xvii) -CON(R11)N(Ci-C4alquila)2, em que cada referida C1C4 alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00356] (xviii) -CONHN=C(Ci-C4alquil)-C6H4-OCi-C4alquila, em que cada referida C1-C4 alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00357] (xix) -CON(Ci-C4alquil)N=C(Ci-C4alquil)-C6H4-OCi-C4 alqui
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52/412 la, em que cada referida Ci-C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00358] (xx) -N(R11)CO(Ci-C4alquila), em que a referida CiC4alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00359] (xxi) -CH(CO2H)NH-R11;
[00360] (xxii) -CH(CO2Ci-C4alquil)NH-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00361] (xxiii)-CH(NH2)CO-R11;
[00362] (xxiv) -CH(NH(Ci-C4alquil))CO-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00363] (xxv) -CH(N(Ci-C4alquil)2)CO-R11, em que cada referida C1C4 alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00364] (xxvi) -CH(CO-R11)NH-R11; e [00365] (xxvii) -CH(CO-R11)N(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00366] R11 é selecionado do grupo que consiste em -R11a-R11b-R11c e -R11d-R11e-R11f, em que [00367] R11a está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
H
Figure BR112019015069A2_D0018
[00368] R11b está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
OH
HOsC^/O. Yd L/OC%
HO' 'OH ΗΟ*<γχΌΗ em oh oh , θ AAr, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural;
[00369] R11c está ausente ou é selecionado do grupo que consiste em -H, -C1-C4 alquila e -COC1-C4 alquila;
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53/412 [00370] R11d está ausente ou -(CH2)t-, em que R11d quando presente é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[00371] R11e está ausente ou selecionado do grupo que consiste em -O-e-NH-;
[00372] R11f é selecionado do grupo que consiste em C6-C12 arila e heteroarila de 5 a 10 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S, e em que R11f é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[00373] n é 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
[00374] r é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18,
19, ou 20;
[00375] té 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
[00376] G é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -F, -Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH-C1-C4 alquila, N(Ci-C4alquila)2, -NO2, -CO2H, -C1-C4 alquila, -Ci-C4alquilOH, -C1C4alquilNH2, -C1-C4 haloalquila, -C1-C4 alcóxi, =0, -CO2C1-C4 alquila, OC(O)Ci-C4 alquila, -NHC(O)Ci-C4 alquila, -C(O)NHCi-C4 alquila, e C(O)N(Ci-C4alquil)2; e [00377] E é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -F, -Cl, -CN, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, NO2, -CO2H, -OCH3, -OCF3, e -CF3.
[00378] Em uma modalidade, 0 composto de fórmula (I) não é ácido (2S)-2-amino-5-{[(2R)-1-[(carboximetil)amino]-3-{[(2E)-2-{(1R,8S)-8{[(2R,3R,4S,5S,6R)-5-[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6dimetóxi-2-metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2il}óxi)amino]-3-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-
2-il]óxi}-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-1-hidróxi-10[(metoxicarbonil)amino]-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-4,9-dieno-2,6-di-in-
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13-ilideno}etil]dissulfanil}-1-oxopropan-2-il]amino}-5-oxopentanoico
Figure BR112019015069A2_D0019
[00379] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R1 é I, R2 é H, R3 é CH2CH3, e R4 é H.
[00380] Em algumas modalidades
HQ.
de
Fórmula (I), R1 é Br,
R2
O'< Ο
HO Λ, R3 é CH(CH3)2, e R4 é η. [00381] Em algumas modalidades ho.
de
Fórmula (I), R1 é I,
R2
P
HO R3 é CH(CH3)2, e R4 é H.
[00382] Em algumas modalidades
HQ.
O' de
Fórmula (I), R1 é Br,
R2 /Ο··γ^ο ho' v, R3é CH2CH3, e R4é H.
[00383] Em algumas modalidades
HO.
de
Fórmula (I), R1 é I,
R2
Ο·< ο ho Λ, R3 é CH2CH3, e R4 é Η.
[00384] Em algumas modalidades
HO.
de
Fórmula (I), R1 é I,
R2 /°V
Hô' <, R3 é CH3, e R4é H.
[00385] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R3 é -CH2CH3.
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55/412 [00386] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -CH3, em que CH3 é opcionaimente substituído por um R10, e em que CH3 é opcionaimente substituído por 1, 2, ou 3 G. Em algumas modalidades, quaisquer substituintes opcionais em X quando X é -CH3 são escolhidos de modo que existam pelo menos dois átomos de carbono entre a ligação de dissulfeto de Fórmula (I) e qualquer heteroátomo presente.
[00387] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -CH3 opcionaimente substituído por um R10.
[00388] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -CH3.
[00389] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -Cz-Csalquila opcionaimente substituída por um R10, em que -Cz-Csalquila é opcionaimente substituída por 1,2,3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G.
[00390] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -Cz-Csalquila, por exemplo, -CH(CH3)2 ou -C(CH3)3.
[00391] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -CH(CH3)2.
[00392] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C(CH3)3.
[00393] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -Cz-Csalquila opcionaimente substituída por um R10, em que R10 é -R10a-R10b, onde R10a está ausente e R10b é -OH, para formar, por exemplo, -CH(CH3)CH2OH.
[00394] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -CH(CH3)CH2OH.
[00395] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -Cz-Csalquila opcionaimente substituída por um R10, em que R10 é -R10a-R10b, onde R10a está ausente e R10b é CN, para formar, por exemplo, -C(CH3)2-CN. [00396] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C(CH3)2-CN.
[00397] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -Cz-Csalquila opcionaimente substituída por um R10, em que R10 é -R10a-R10b, onde R10a está ausente e R10b é -PO3H, para formar, por exemplo, CH(CH3)-PO3H ou -CH(CH2CH3)-PO3H.
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56/412 [00398] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -CH(CH3)PO3H.
[00399] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é CH(CH2CH3)-PO3H.
[00400] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C2-Csalquila opcionalmente substituída por um R10, em que R10 é -R10a-R10b, onde R10a está ausente e R10b é -CO2H, para formar, por exemplo, CH(CH3)-CO2H ou -C(CH3)2-CO2H.
[00401] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -CH(CH3)CO2H.
[00402] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C(CH3)2CO2H.
[00403] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C2-Csalquila opcionalmente substituída por um R10, onde R10 é -R10a-R10b, em que R10a está ausente, e R10b é -CO2H, para formar, por exemplo, -C(CH3)2(CH2)-CO2H ou -C(CH3)2-(CH2)2-CO2H.
[00404] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C(CH3)2(CH2)-CO2H.
[00405] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C(CH3)2(CH2)2-CO2H.
[00406] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C2-Csalquila opcionalmente substituída por um R10, em que R10 é -R10a-R10b, onde R10a está ausente e R10b é -CO2H, e em que -(C2-C8alquil)-R10 é opcionalmente substituído por 1 G, por exemplo, -CO2H, para formar, por exemplo, -0Η(0Ο2Η)-0Η20Ο2Η.
[00407] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -CH(CO2H)CH2CO2H.
[00408] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C2-C8alquila opcionalmente substituída por um R10, em que R10 é -R10a-R10b, onde R10a está ausente e R10b é -CO2Ci-C4alquila, para formar, por exemplo,
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-CH(CH3)-CO2CH2CH3.
[00409] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -CH(CH3)CO2CH2CH3.
[00410] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -Cz-Csalquila opcionalmente substituída por um R10, em que R10 é -R10a-R10b, onde R10a está ausente, e R10b é -CO-R11, onde R11 é -R11a-R11b-R11c, onde R11a está ausente, R11b é AAr onde r é 1 e AA é lysine, e R11c está ausente, para formar, por exemplo, -C(CH3)2-(CH2)2-CO-NH-(CH2)4CH(NH2)-CO2H.
[00411] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C(CH3)2(CH2)2-CO-NH-(CH2)4-CH(NH2)-CO2H.
[00412] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -Cz-Csalquila opcionalmente substituída por um R10, em que R10 é -R10a-R10b, onde R10a está ausente, e R10b é -NH-R11, onde R11 é -R11a-R11b-R11c, onde R11a está, por exemplo, ausente, R11b está, por exemplo, ausente e R11c é, por exemplo, -H para formar, por exemplo, -C(CH3)2(CH2)2NH2.
[00413] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C(CH3)2CH2CH2NH2.
[00414] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -Cz-Csalquila opcionalmente substituída por um R10, em que R10 é -R10a-R10b, onde R10a está ausente, e R10b é -NH-R11, onde R11 é -R11a-R11b-R11c, onde R11a está, por exemplo, ausente, R11b está, por exemplo, ausente e R11c é, por exemplo, -H, e em que -(C2-C8alquil)-R10 é opcionalmente substituído por 1 G, por exemplo, -CO2H, para formar, por exemplo, C(CH3)2-CH(CO2H)-NH2.
[00415] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C(CH3)2CH(CO2H)-NH2.
[00416] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -Cz-Csalquila opcionalmente substituída por um R10, em que R10 é -R10a-R10b, onde
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R10a está ausente, e R10b é -N(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida CiC4alquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 E, onde R11 é -R11a-R11b-R11c, onde R11a está, por exemplo, ausente, R11b está, por exemplo, ausente e R11c é, por exemplo, -H para formar, por exemplo, -C(CH3)2-(CH2)NH(Ci-C4alquila), onde E é, por exemplo, CO2H.
[00417] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C(CH3)2CH2NH-CH2CH2CO2H.
[00418] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C2-Csalquila opcionalmente substituída por um R10, em que R10 é -R10a-R10b, onde R10a está ausente, e R10b é -NH-R11, onde R11 é -R11a-R11b-R11c, onde
Figure BR112019015069A2_D0020
R11aé o , R11b é AAr onde r é, por exemplo, 2, e R11c é
-COCi-C4alquila, por exemplo, -COCH3, para formar, por exemplo,
Figure BR112019015069A2_D0021
11 é -R11a-R11b-R11c, onde R11a está ausente, R11b é AAr onde r é, por exemplo, 2, e R11c é COCi-C4alquila, por exemplo, -COCH3, para formar, por exemplo,
Figure BR112019015069A2_D0022
[00419]
Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é
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Figure BR112019015069A2_D0023
[00420] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é
Figure BR112019015069A2_D0024
[00421] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -Cz-Csalquila opcionalmente substituída por um R10, em que R10 é -R10a-R10b, onde R10a está ausente, e R10b é -NH-R11, onde R11 é -R11a-R11b-R11c, onde R11a está ausente, R11b é AAr onde r é, por exemplo, 1, e R11c está ausente, para formar, por exemplo, --C(CH3)2-(CH2)2NH-CO-(CH2)2CH(NH2)-CO2H.
[00422] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C(CH3)2 (CH2)2NH-CO-(CH2)2-CH(NH2)-CO2H.
[00423] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C2-C8alquila opcionalmente substituída por um R10, R10 é -R10a-R10b, R10a está ausente, e R10b é -NH-R11, onde R11 é -R11a-R11b-R11c, onde R11a é
Figure BR112019015069A2_D0025
e R11c está ausente, para formar, por exemplo,
Figure BR112019015069A2_D0026
[00424] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é
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Figure BR112019015069A2_D0027
[00425] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -Cz-Csalquila opcionalmente substituída por um R10, em que R10 é -R10a-R10b, em que R10a está ausente, e R10b é -NH-R11, onde R11 é -R11d-R11e-R11f, onde R11d é -(CH2)t- onde t é, por exemplo, 2 para formar, por exemplo, -(Chhh-, R11e é -O-, e R11f é -fenila para formar, por exemplo, -C(CH3)2(CH2)-NH-(CH2)2-OPh.
[00426] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C(CH3)2(CH2)-NH-(CH2)2-OPh.
[00427] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C2-Csalquila opcionalmente substituída por um R10, em que R10 é -R10a-R10b, onde R10a está ausente, e R10b é -CONH-R11, R11 é -R11a-R11b-R11c, onde R11a está, por exemplo, ausente, R11b está, por exemplo, ausente e R11c é, por exemplo, -H para formar, por exemplo, -C(CH3)2-CH2CONH2.
[00428] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C(CH3)2CH2CONH2.
[00429] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C2-Csalquila opcionalmente substituída por um R10, em que R10 é -R10a-R10b, onde R10a está ausente, e R10b é -CON(Ci-C4alquil)-R11, onde R11 é -R11aR11b-R11c, onde R11a está, por exemplo, ausente, R11b está, por exemplo, ausente e R11c é, por exemplo, -Ci-C4allkila, por exemplo, CH3, para formar, por exemplo, -C(CH3)2-CH2CON(CH3)2.
[00430] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C(CH3)2CH2CON(CH3)2.
[00431] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C2-Csalquila opcionalmente substituída por um R10, em que R10 é -R10a-R10b, onde R10a está ausente, e R10b é -CONHNH-R11, R11 é -R11a-R11b-R11c, onde
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R11a está, por exemplo, ausente, R11b está, por exemplo, ausente e R11c é, por exemplo, -H para formar, por exemplo, -C(CH3)2CH2CONHNH2.
[00432] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C(CH3)2CH2CONHNH2.
[00433] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C2-Csalquila opcionalmente substituída por um R10, em que R10 é -R10a-R10b, onde R10a está ausente, e R10b é -N(R11)CO(Ci-C4alquila), R11 é -R11a-R11bR11c, onde R11a está, por exemplo, ausente, R11b está, por exemplo, ausente e R11c é, por exemplo, -H para formar, por exemplo, -C(CH3)2(CH2)2-NHCOCH3.
[00434] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C(CH3)2(CH2)2-NHCOCH3.
[00435] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C2-Csalquila opcionalmente substituída por um R10, em que R10 é -R10a-R10b, onde R10a está ausente, e R10b é -CH(NH2)CO-R11, R11 é -R11a-R11b-R11c, onde R11a está, por exemplo, ausente, R11b está, por exemplo, ausente e R11c é, por exemplo, -Ci-C4alquila, por exemplo, -CH3, para formar, por exemplo, -C(CH3)2-CH(NH2)COCH3.
[00436] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C(CH3)2CH(NH2)COCH3.
[00437] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C2-Csalquila opcionalmente substituída por um R10, em que R10 é -R10a-R10b, onde R10a está ausente, e R10b é -CH(CO2H)NH-R11, onde, por exemplo, R11 o , R11b é AAr onde r é, por exemplo, 2, e R11c é -COCi-C4alquila, por exemplo, -COCH3, para
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62/412 formar, por exemplo,
Figure BR112019015069A2_D0028
, ou onde
R11 é -R11a-R11b-R11c, onde R11a está, por exemplo, ausente, R11b é AAr onde r é, por exemplo, 2, e R11c é -COCi-C4alquila, por exemplo, COCH3, para formar, por exemplo,
Figure BR112019015069A2_D0029
[00438]
Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é
Figure BR112019015069A2_D0030
Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é [00439]
Figure BR112019015069A2_D0031
[00440] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -Cz-Csalquila
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63/412 opcionalmente substituída por um R10, em que R10 é -R10a-R10b, onde R10a está ausente, e R10b é -CONHN=C(Ci-C4alquil)-C6H4-OCiC4alquila, por exemplo, -CONHN=C(CH3)-C6H4-OCH3, para formar, por exemplo, -C(CH3)2-CH2CONHN=C(CH3)-C6H4-OCH3.
[00441] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C(CH3)2CH2CONHN=C(CH3)-C6H4-OCH3.
[00442] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -(Co-Cealquil)C3-C10 carbociclila opcionalmente substituído por um R10, e em que (Co-Cealquil)-C3-Cio carbociclila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G.
[00443] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C3-C10 carbociclila, em que a referida -C3-C10 carbociclila é opcionalmente substituída por um R10, em que -C3-C10 carbociclila é selecionado do grupo que consiste em ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, adamantila.
[00444] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é ciclopropila.
[00445] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é ciclobutila.
[00446] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é ciclopentila.
[00447] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é ciclo-hexila.
[00448] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é adamantila.
[00449] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C(CH3)2-C3C10 carbociclila, em que a referida -C3-C10 carbociclila é opcionalmente substituída por um R10, e em que X é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8G.
[00450] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C(CH3)2- C3C10 carbociclila, em que a referida -C3-C10 carbociclila é opcionalmente substituída por um R10, em que -C3-C10 carbociclila é selecionado do grupo que consiste em exemplo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, adamantila.
[00451] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -(Co-Cealquil)
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64/412 heterociclila de 3 a 10 membros, em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros é opcionalmente substituída por um R10, e em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S, e em que X é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5,
6, 7, ou 8 G. Alguém versado na técnica apreciaria que para as modalidades da invenção que compreendem -(Co-C6alquil)-heterociclila de 3 a 10 membros, o heterociclo pode ser ligado por meio de um átomo de carbono ou, onde a valência permite, através de um heteroátomo, tal como nitrogênio. Similarmente alguém versado na técnica apreciaria que quaisquer substituintes opcionais pudessem ser ligados a um átomo de carbono ou, onde a valência permite, a um heteroátomo, tal como nitrogênio, é preferido que existam pelo menos dois átomos de carbono entre a ligação de dissulfeto de Fórmula (I) e qualquer heteroátomo em um substituinte X.
[00452] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é heterociclila de 3 a 10 membros, em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros é opcionalmente substituída por um R10, por exemplo, piperidinila e similares, e em que X é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5, 6,
7, ou 8 G.
[00453] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é piperidinila em que a referida piperidinila é opcionalmente substituída por um R10, e em que X é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G.
[00454] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é piperidinila, em que a referida piperidinila é opcionalmente substituída por 1 G para formar, por exemplo, 4-N-CH3 piperidinila de 4-N-CO2C(CH3)3 piperidinila.
[00455] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é 4-piperidinila. [00456] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é 4-NCHspiperidinila.
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65/412 [00457] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é 4-NCO2C(CH3)3piperidinila.
[00458] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é piperidinila em que a referida piperidinila é opcionalmente substituída por um R10, em que R10 é -R10a-R10b, onde R10a está, por exemplo, ausente, e R10b é, por exemplo, -CO-R11, por exemplo, onde R11 é -R11a-R11b-R11c, onH zN de R11a é
-COCi-C4alquila, por exemplo, -COCH3, para formar, por exemplo, [00459] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é [00460] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é piperidinila em que a referida piperidinila é opcionalmente substituída por um R10, em que R10 é -R10a-R10b, onde R10a está, por exemplo, ausente, e R10b é, por exemplo, -CO-R11, por exemplo, onde R11 é -R11a-R11b-R11c, onde R11a é
R11b é
Figure BR112019015069A2_D0032
, e R11c está ausente,
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66/412 para formar, por exemplo, [00461]
Figure BR112019015069A2_D0033
•ΊΙΙΙοη
OH
Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é
Figure BR112019015069A2_D0034
[00462] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C(CH3)2heterociclila de 3 a 10 membros, em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros é opcionalmente substituída por um R10, e em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S, e em que X é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G.
[00463] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C(CH3)2piperidinila, em que a referida piperidinila é opcionalmente substituída por um R10, e em que X é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G.
[00464] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C(CH3)2imidazolinila, em que a referida imidazolinila é opcionalmente substituída por um R10, e em que X é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G.
[00465] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C(CH3)2imidazolinila, em que a referida X é opcionalmente substituído por 2 G, em que G é, por exemplo, =0 para formar, por exemplo, I .
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Figure BR112019015069A2_D0035
[00466] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é S .
[00467] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -(Co-Cealquil)fenila, em que a referida fenila é opcionalmente substituída por um R10, e em que X é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G.
[00468] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é fenil opcionalmente substituído por um R10, em que R10 é -R10a-R10b, onde R10a está ausente, e R10b é, por exemplo, -CO2H para formar, por exemplo,
2-CO2H fenila, 4-CO2H fenila, ou R10b é, por exemplo, -NHR11, onde R11 é -R11a-R11b-R11c, onde R11a está -ausente, R11b está ausente, e R11c é -H, para formar, por exemplo, 2-NH2-fenila; e em que X é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, ou 5 G.
[00469] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é fenila, em que X é opcionalmente substituído por 1 G, por exemplo, -NO2 para formar, por exemplo, 4-NO2-fenila, ou -C1-C4 haloalquila, por exemplo, CF3, para formar, por exemplo, 4-CF3-fenila.
[00470] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é fenila.
[00471] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é 4-NO2-fenila.
[00472] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é 4-CF3-fenila.
[00473] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é 2-CO2H fenila.
[00474] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é 4-CO2H fenila.
[00475] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C(CH3)2fenila, em que a referida fenila é opcionalmente substituída por um R10, e em que X é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G.
[00476] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C(CH3)2fenila, em que a referida fenila é opcionalmente substituída por um R10, R10 é -R10a-R10b, R10a está ausente, e R10b é, por exemplo, -CO2H para formar, por exemplo, -C(CH3)2-(2-CO2H fenila), -C(CH3)2-(4-CO2H feni
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Ia), ou -NH2 para formar, por exemplo, -C(CH3)2-(2-NH2-fenil) ou C(CH3)2-(4-NH2-fenil); e em que X é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 G.
[00477] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C(CH3)2fenila, em que X é opcionalmente substituído por 1 G para formar, por exemplo, -C(CH3)2-(4-NO2 fenil) ou -C(CH3)2-(4-CF3-fenila).
[00478] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C(CH3)2fenila.
[00479] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C(CH3)2-(4NO2 fenila).
[00480] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C(CH3)2-(4CFs-fenila).
[00481] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C(CH3)2-(2CO2H fenila).
[00482] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C(CH3)2-(4CO2H fenila).
[00483] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C(CH3)2-(2NH2-fenila).
[00484] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C(CH3)2-(4NH2-fenila).
[00485] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -(Co-Cealquil)heteroarila de 5 a 10 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituída por um R10, e em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S, e em que X é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G. Alguém versado na técnica apreciaria que para as modalidades da invenção que compreendem -(Co-C6alquil)-heteroarila de 5 a 10 membros, a heteroarila pode ser ligada por meio de um átomo de carbono, ou onde a valência permite, através de um heteroátomo, tal co
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69/412 mo nitrogênio. Similarmente alguém versado na técnica apreciaria que quaisquer substituintes opcionais pudessem ser ligados a um átomo de carbono, ou onde a valência permite, a um heteroátomo, tal como nitrogênio. É preferido que existam pelo menos dois átomos de carbono entre a ligação de dissulfeto de Fórmula (I) e qualquer heteroátomo em um substituinte X.
[00486] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é piridila, em que a referida piridila é opcionalmente substituída por um R10, R10 é Rioa-Riob, R10a está ausente, e R10b é, por exemplo, -CO2H para formar, por exemplo, 3-CO2H piridila, ou -NHR11, onde R11 é -R11a-R11bR11c, onde R11a está -ausente, R11b está ausente, e R11c é -H, para formar, por exemplo, 2-NH2PÍridila; e em que X é opcionalmente substituído por 1,2, 3, ou 4 G.
[00487] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é piridila, em que a referida piridila é opcionalmente substituída por um R10, e em que X é opcionalmente substituído por 1 ou 2, G, por exemplo, -C1-C4 alquila, por exemplo, CH3, para formar, por exemplo, 3,5-(CH3)2 piridila.
[00488] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é 2-piridila.
[00489] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é 4-piridila.
[00490] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é 3-CO2H piridila.
[00491] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é 4-(3,5-(CH3)2 piridila).
[00492] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C(CH3)2heteroarila de 5 a 10 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituída por um R10, e em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S, por exemplo, piridila e similares, e em que X é opcionalmente
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 86/550
70/412 substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G.
[00493] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C(CH3)2piridila, em que piridila é opcionalmente substituída por um R10, R10 é Rioa-Riob, R10a está ausente, e R10b é, por exemplo, -CO2H para formar, por exemplo, -C(CH3)2-3-(2-CO2H piridila), ou -NHR11, onde R11 é -R11a-R11b-R11c, onde R11a está -ausente, R11b está ausente, e R11c é -H, para formar, por exemplo, -C(CH3)2-3-(2-NH2 piridila); e em que X é opcionalmente substituído por 1,2, 3, ou 4 G.
[00494] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C(CH3)2-3(2-NH2 piridila).
[00495] Em algumas modalidades de Fórmula (I), X é -C(CH3)2-3(2-CO2H piridila).
[00496] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R10a está ausente.
[00497] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R10a é -CH2-.
[00498] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R10a é -(CFEh-.
[00499] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R10b é selecionado do grupo que consiste em -OH; -CN; -PO3H; -CO2H; -CO2C1-C4 alquila; -CO-R11; -NH-R11; -CONH-R11; -CON(Ci-C4alquil)-R11; CONHNH-R11; -N(R11)CO(Ci-C4 alquil); -CH(CO2H)NH-R11; CH(NH2)CO-R11; e -CH(CO-R11)NH-R11; CONHN=C(Ci-C4alquil)-C6H4OC1-C4 alquila.
[00500] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R11 é -R11a-R11bR11c.
[00501] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R11 é -R11a-R11bR11c, onde R11a está ausente, R11b está ausente e R11c é -H.
[00502] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R11 é -R11a-R11bR11c, onde R11a está ausente, R11b está ausente e R11c é CH3.
[00503] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R11 é -R11a-R11bR11c, onde R11a está ausente, R11b está ausente e R11c é -COCH3.
[00504] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R11 é -R11a-R11b
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R11c, onde R11a está ausente, R11b é AAr onde r é 1, e R11c está ausen te.
[00505] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R11 é -R11a-R11bR11c, onde R11a está ausente, R11 é -R11a-R11b-R11c, onde R11a está ausente, R11b é AAr onde r é 2, e R11c é -COCH3.
[00506] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R11a é selecionado do grupo que consiste em,
Figure BR112019015069A2_D0036
Fórmula (I), R11 é
Em algumas modalidades de [00507]
Figure BR112019015069A2_D0037
o algumas modalidades de Fórmula (I), R11 é [00508]
Em
Figure BR112019015069A2_D0038
o [00509] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R11 é -R11a-R11b-
Figure BR112019015069A2_D0039
R11c, onde R11a é o
R11b é AAr onde r é 2, e R11c é COCH3.
[00510] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R11 é -R11d-R11eR11f.
[00511] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R11 é -R11d-R11eR11f, onde R11d é -(CH2)t- onde t é 2, R11e está ausente e R11f é fenila.
[00512] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R11 é -R11d-R11eR11f, onde R11d é -(CH2)t- onde t é 2, R11e é -O- e R11f é fenila.
[00513] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R11 é -R11d-R11eR11f, onde R11d é -(CH2)t- onde t é 2, R11e está ausente e R11f é hetero
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72/412 arila de 5 a 10 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S.
[00514] Em algumas modalidades de Fórmula (I), n é 1.
[00515] Em algumas modalidades de Fórmula (I), n é 2.
[00516] Em algumas modalidades de Fórmula (I), r é 1,2, 3, 4, 5, 6,
7, ou 8.
[00517] Em algumas modalidades de Fórmula (I), r é 1, 2, 3, 4, ou
5.
[00518] Em algumas modalidades de Fórmula (I), r é 1,2 ou 3.
[00519] Em algumas modalidades de Fórmula (I), r é 2.
[00520] Um aspecto da invenção refere-se a um composto de Fórmula (IA)
Figure BR112019015069A2_D0040
[00521] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: [00522] R3 é selecionado do grupo que consiste em -CH3, -CH2CH3, e -CH(CH3)2;
[00523] R4éH;e [00524] X é selecionado do grupo que consiste em :
[00525] (i) -CH3 opcionaimente substituído por um R10;
[00526] (ii) -C2-Csalquila opcionaimente substituída por um R10;
[00527] (iii) -(Co-Cealquilj-Cs-Cio carbociclila, em que a referida C3C10 carbociclila é opcionaimente substituída por um R10;
[00528] (iv) -(Co-C6alquil)-heterociclila de 3 a 10 membros, em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros é opcionaimente substituída
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73/412 por um R10, e em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S;
[00529] (v) -(Co-C6alquil)-fenila, em que a referida fenila é opcionalmente substituída por um R10; e [00530] (vi) -(Co-C6alquil)-heteroarila de 5 a 10 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituída por um R10, e em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S;
[00531] e em que X é opcionalmente também substituído por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[00532] R10 é -R10a-R10b em que [00533] R10a está ausente ou -(CH2)n-, em que R10a é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[00534] R10b é selecionado do grupo que consiste em :
[00535] (i) -OH;
[00536] (ii)-CN;
[00537] (iii) -PO3H;
[00538] (iv) -CO2H;
[00539] (v) -CO2Ci-C4alquila, em que a referida Ci-C4alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00540] (vi)-CO-R11;
[00541] (vii) -NH-R11;
[00542] (viii) -N(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida Ci-C4alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00543] (ix) -CONH-R11;
[00544] (x) -CON(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida Ci-C4alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00545] (xi) -CONHNH-R11;
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74/412 [00546] (xii) -CONHN(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida CiC4alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00547] (xiii) -CON(Ci-C4alquil)NH-R11, em que a referida CiC4alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00548] (xiv) -CON(Ci-C4alquil)N(Ci-C4alquil)-R11, em que cada referida Ci-C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00549] (xv)-CON(R11)NH2;
[00550] (xvi) -CON(R11)NH(Ci-C4alquila), em que a referida CiC4alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00551] (xvii) -CON(R11)N(Ci-C4alquila)2, em que cada referida CiC4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00552] (xviii) -CONHN=C(Ci-C4alquil)-C6H4-OCi-C4alquila, em que cada referida Ci-C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00553] (xix) -CON(Ci-C4alquil)N=C(Ci-C4alquil)-C6H4-OCiC4alquila, em que cada referida Ci-C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00554] (xx) -N(R11)CO(Ci-C4alquila), em que a referida CiC4alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00555] (xxi) -CH(CO2H)NH-R11;
[00556] (xxii) -CH(CO2Ci-C4alquil)NH-R11, em que a referida CiC4alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00557] (xxiii)-CH(NH2)CO-R11;
[00558] (xxiv) -CH(NH(Ci-C4alquil))CO-R11, em que a referida CiC4alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00559] (xxv) -CH(N(Ci-C4alquil)2)CO-R11, em que cada referida CiC4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 E;
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75/412 [00560] (xxvi) -CH(CO-R11)NH-R11; e [00561] (xxvii) -CH(CO-R11)N(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida CiC4alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00562] R11 é selecionado do grupo que consiste em -R11a-R11b-R11c e -R11d-R11e-R11f, em que [00563] R11a está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
H
Figure BR112019015069A2_D0041
Figure BR112019015069A2_D0042
[00564] R11b está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
OH
Figure BR112019015069A2_D0043
em oh oh , θ AAr, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural;
[00565] R11c está ausente ou é selecionado do grupo que consiste em -H, -Ci-C4alquila e -COCi-C4alquila;
[00566] R11d está ausente ou -(CH2)t-, em que R11d quando presente é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[00567] R11e está ausente ou selecionado do grupo que consiste em -O-e-NH-;
[00568] R11f é selecionado do grupo que consiste em C6-C12 arila e heteroarila de 5 a 10 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S, e em que R11f é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[00569] n é 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
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76/412 [00570] r é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20;
[00571] té 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
[00572] G é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -F, -Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH-Ci-C4alquila, N(Ci-C4alquila)2, -NO2, -CO2H, -Ci-C4alquila, -Ci-C4alquilOH, -C1C4alquilNH2, -Ci-C4haloalquila, -Ci-C4alcóxi, =0, -CO2Ci-C4alquila, OC(O)Ci-C4alquila, -NHC(O)Ci-C4alquila, -C(O)NHCi-C4alquila, e C(O)N(Ci-C4alquil)2; e [00573] E é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -F, -Cl, -CN, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, NO2, -CO2H, -OCH3, -OCF3, e -CF3.
[00574] Em uma modalidade, 0 composto de fórmula (IA) não é ácido (2S)-2-amino-5-{[(2R)-1 -[(carboximetil)amino]-3-{[(2E)-2-{(1 R,8S)-8{[(2R,3R,4S,5S,6R)-5-[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6dimetóxi-2-metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2il}óxi)amino]-3-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-
2-il]óxi}-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-1-hidróxi-10[(metoxicarbonil)amino]-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-4,9-dieno-2,6-di-in13-ilideno}etil]dissulfanil}-1-oxopropan-2-il]amino}-5-oxopentanoico
Figure BR112019015069A2_D0044
[00575] Cada um dos aspectos e modalidades descritos aqui com respeito à Fórmula (I) é, individualmente ou, onde aplicável, em combinação, também aplicável aos compostos de Fórmula (IA), na medida em que não sejam incompatíveis com a estrutura.
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77/412 [00576] Em certas modalidades, a presente invenção refere-se a qualquer um dos compostos anteriormente mencionados de Fórmula (I) ou Fórmula (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e definições atendentes, em que o composto é selecionado do grupo que consiste em:
Figure BR112019015069A2_D0045
)
Figure BR112019015069A2_D0046
)
Figure BR112019015069A2_D0047
)
Figure BR112019015069A2_D0048
)
Figure BR112019015069A2_D0049
)
Figure BR112019015069A2_D0050
Figure BR112019015069A2_D0051
)
Figure BR112019015069A2_D0052
Figure BR112019015069A2_D0053
Figure BR112019015069A2_D0054
Figure BR112019015069A2_D0055
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Figure BR112019015069A2_D0056
Figure BR112019015069A2_D0057
Figure BR112019015069A2_D0058
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79/412
Figure BR112019015069A2_D0059
Figure BR112019015069A2_D0060
Figure BR112019015069A2_D0061
Figure BR112019015069A2_D0062
Figure BR112019015069A2_D0063
Figure BR112019015069A2_D0064
Figure BR112019015069A2_D0065
Figure BR112019015069A2_D0066
Figure BR112019015069A2_D0067
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Figure BR112019015069A2_D0068
Figure BR112019015069A2_D0069
Figure BR112019015069A2_D0070
Figure BR112019015069A2_D0071
Figure BR112019015069A2_D0072
Figure BR112019015069A2_D0073
Figure BR112019015069A2_D0074
Figure BR112019015069A2_D0075
Figure BR112019015069A2_D0076
Figure BR112019015069A2_D0077
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Figure BR112019015069A2_D0078
Figure BR112019015069A2_D0079
Ο
Figure BR112019015069A2_D0080
Figure BR112019015069A2_D0081
ο
Figure BR112019015069A2_D0082
COMPOSTOS DE FÓRMULA (II) E DERIVADOS DOS MESMOS [00577] A presente invenção também se refere a compostos de fórmula (II):
Figure BR112019015069A2_D0083
[00578] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00579] R1 é selecionado do grupo que consiste em Br e I;
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82/412 [00580]
R2 é selecionado do grupo que consiste em H e
Figure BR112019015069A2_D0084
[00581] R3 é selecionado do grupo que consiste em -CH3, -CH2CH3, e -CH(CH3)2;
[00582] X é selecionado do grupo que consiste em :
[00583] (i) -CH3 opcionalmente substituído por um R10;
[00584] (ii) -C2-Csalquila opcionalmente substituída por um R10;
[00585] (iii) -(Co-C6alquil)-C3-Cio carbociclila, em que a referida C3C10 carbociclila é opcionalmente substituída por um R10;
[00586] (iv) -(Co-C6alquil)-heterociclila de 3 a 10 membros, em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros é opcionalmente substituída por um R10, e em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S;
[00587] (v) -(Co-Cealquilj-fenila, em que a referida fenila é opcionalmente substituída por um R10; e [00588] (vi) -(Co-C6alquil)-heteroarila de 5 a 10 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituída por um R10, e em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S;
[00589] e em que X é opcionalmente também substituído por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[00590] R10 é -R10a-R10b, em que [00591] R10a está ausente ou -(CH2)n-, em que R10a é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[00592] R10b é selecionado do grupo que consiste em:
[00593] (i) -OH;
[00594] (ii) -CN;
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 99/550
83/412 [00595] (iii) -PO3H;
[00596] (iv) -CO2H;
[00597] (v) -CO2Ci-C4alquila, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00598] (vi)-CO-R11;
[00599] (vii)-NH-R11;
[00600] (viii) -N(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00601] (ix)-CONH-R11;
[00602] (x) -CON(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00603] (xi)-CONHNH-R11;
[00604] (xii) -CONHN(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00605] (xiii) -CON(Ci-C4alquil)NH-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00606] (xiv) -CON(Ci-C4alquil)N(Ci-C4alquil)-R11, em que cada referida C1-C4 alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00607] (xv)-CON(R11)NH2;
[00608] (xvi) -CON(R11)NH(Ci-C4alquila), em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00609] (xvii) -CON(R11)N(Ci-C4alquila)2, em que cada referida C1C4 alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00610] (xviii) -CONHN=C(Ci-C4alquil)-C6H4-OCi-C4alquila, em que cada referida C1-C4 alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00611] (xix) -CON(Ci-C4alquil)N=C(Ci-C4alquil)-C6H4-OCiC4alquila, em que cada referida C1-C4 alquila é independentemente
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84/412 opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00612] (xx) -N(R11)CO(Ci-C4alquila), em que a referida CiC4alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00613] (xxi) -CH(CO2H)NH-R11;
[00614] (xxii) -CH(CO2Ci-C4alquil)NH-R11, em que a referida Ci-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00615] (xxiii) -CH(NH2)CO-R11;
[00616] (xxiv) -CH(NH(Ci-C4alquil))CO-R11, em que a referida Ci-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00617] (xxv) -CH(N(Ci-C4alquil)2)CO-R11, em que cada referida CiC4 alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00618] (xxvi) -CH(CO-R11)NH-R11; e [00619] (xxvii) -CH(CO-R11)N(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida CiC4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00620] R11 é selecionado do grupo que consiste em -R11a-R11b-R11c e -R11d-R11e-R11f, em que [00621] R11a está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
Figure BR112019015069A2_D0085
[00622] R11b está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
OH
Figure BR112019015069A2_D0086
em oh oh , θ AAr, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural;
[00623] R11c está ausente ou é selecionado do grupo que consiste em -H, -C1-C4 alquila e -COCi-C4alquila;
[00624] R11d está ausente ou -(CH2)t-, em que R11d quando presente
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85/412 é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[00625] R11e está ausente ou selecionado do grupo que consiste em -O-e-NH-;
[00626] R11f é selecionado do grupo que consiste em C6-C12 arila e heteroarila de 5 a 10 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S, e em que R11f é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[00627] n é 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
[00628] r é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18,
19, ou 20;
[00629] té 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
[00630] G é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -F, -Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH-C1-C4 alquila, N(Ci-C4alquila)2, -NO2, -CO2H, -C1-C4 alquila, -Ci-C4alquilOH, -C1C4alquilNH2, -C1-C4 haloalquila, -C1-C4 alcóxi, =0, -CO2Ci-C4alquila, OC(O)Ci-C4alquila, -NHC(O)Ci-C4 alquila, -C(O)NHCi-C4alquila, e C(O)N(Ci-C4alquil)2;
[00631] E é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -F, -Cl, -CN, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, NO2, -CO2H, -OCH3, -OCF3, e -CF3; e [00632] L é um [LIGANTE], [00633] A presente invenção também se refere a compostos de fórmula (HA)
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86/412
Figure BR112019015069A2_D0087
[00634] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: [00635] R3 é selecionado do grupo que consiste em -CH3, -CH2CH3, e -CH(CH3)2;
[00636] X é selecionado do grupo que consiste em :
[00637] (i) -CH3 opcionalmente substituído por um R10;
[00638] (ii) -C2-Csalquila opcionalmente substituída por um R10;
[00639] (iii) -(Co-C6alquil)-C3-Cio carbociclila, em que a referida C3C10 carbociclila é opcionalmente substituída por um R10;
[00640] (iv) -(Co-C6alquil)-heterociclila de 3 a 10 membros, em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros é opcionalmente substituída por um R10, e em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S;
[00641] (v) -(Co-Cealquilj-fenila, em que a referida fenila é opcionalmente substituída por um R10; e [00642] (vi) -(Co-C6alquil)-heteroarila de 5 a 10 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituída por um R10, e em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S;
[00643] e em que X é opcionalmente também substituído por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[00644] R10 é -R10a-R10b, em que
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87/412 [00645] R10a está ausente ou -(CH2)n-, em que R10a é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[00646] R10b é selecionado do grupo que consiste em :
[00647] (i) -OH;
[00648] (ii) -CN;
[00649] (iii) -PO3H;
[00650] (iv) -CO2H;
[00651] (v) -CO2Ci-C4alquila, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00652] (vi)-CO-R11;
[00653] (vii) -NH-R11;
[00654] (viii) -N(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00655] (ix) -CONH-R11;
[00656] (x) -CON(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00657] (xi) -CONHNH-R11;
[00658] (xii) -CONHN(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00659] (xiii) -CON(Ci-C4alquil)NH-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00660] (xiv) -CON(Ci-C4alquil)N(Ci-C4alquil)-R11, em que cada referida Ci-C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00661] (xv) -CON(R11)NH2;
[00662] (xvi) -CON(R11)NH(Ci-C4alquila), em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00663] (xvii) -CON(R11)N(Ci-C4alquila)2, em que cada referida C1C4 alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 E;
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88/412 [00664] (xviii) -CONHN=C(Ci-C4alquil)-C6H4-OCi-C4alquila, em que cada referida C1-C4 alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00665] (xix) -CON(Ci-C4alquil)N=C(Ci-C4alquil)-C6H4-OCiC4alquila, em que cada referida C1-C4 alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00666] (xx) -N(R11)CO(Ci-C4alquila), em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00667] (xxi) -CH(CO2H)NH-R11;
[00668] (xxii) -CH(CO2Ci-C4alquil)NH-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00669] (xxiii) -CH(NH2)CO-R11;
[00670] (xxiv) -CH(NH(Ci-C4alquil))CO-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00671] (xxv) -CH(N(Ci-C4alquil)2)CO-R11, em que cada referida C1C4 alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00672] (xxvi) -CH(CO-R11)NH-R11; e [00673] (xxvii) -CH(CO-R11)N(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[00674] R11 é selecionado do grupo que consiste em -R11a-R11b-R11c e -R11d-R11e-R11f em que [00675] R11a está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
Figure BR112019015069A2_D0088
[00676] R11b está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
OH
Figure BR112019015069A2_D0089
em oh oh , θ AAr, em que AA é independente
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89/412 mente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural;
[00677] R11c está ausente ou é selecionado do grupo que consiste em -H, -Ci-C4alquila e -COCi-C4alquila;
[00678] R11d está ausente ou -(CH2)t-, em que R11d quando presente é opcionaimente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[00679] R11e está ausente ou selecionado do grupo que consiste em -O-e-NH-;
[00680] R11f é selecionado do grupo que consiste em C6-C12 arila e heteroarila de 5 a 10 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S, e em que R11f é opcionaimente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[00681] né 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
[00682] r é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18,
19, ou 20;
[00683] té 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
[00684] G é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -F, -Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH-Ci-C4alquila, N(Ci-C4alquila)2, -NO2, -CO2H, -Ci-C4alquila, -Ci-C4alquilOH, -C1C4alquilNH2, -Ci-C4haloalquila, -Ci-C4alcóxi, =0, -CO2Ci-C4alquila, OC(O)Ci-C4alquila, -NHC(O)Ci-C4alquila, -C(O)NHCi-C4alquila, e C(O)N(Ci-C4alquil)2;
[00685] E é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -F, -Cl, -CN, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, NO2, -CO2H, -OCH3, -OCF3, e -CF3; e [00686] L é um [LIGANTE], [00687] Os compostos carga útil-ligante de Fórmula (II) e Fórmula (HA) compreendem uma unidade ligante L (algumas vezes aqui referida como [LIGANTE]) ligado a um derivado de caliqueamicina de
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Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O composto carga útil-ligante é um composto bifuncional que pode ser usado para ligar um fármaco e um anticorpo para formar um conjugado de anticorpo-fármaco (ADC). Tais conjugados são úteis, por exemplo, na formação de imunoconjugados direcionados contra antígenos associados com tumor. Tais conjugados permitem a liberação seletiva de fármacos citotóxicos para células tumorais. A pessoa versada reconhecería que a unidade ligante pode compreender qualquer unidade adequada de ligação dos compostos de carga útil de caliqueamicina de fórmula (I) com um anticorpo.
[00688] Os compostos carga útil-ligante da presente invenção são desejados de modo que a unidade ligante [LIGANTE] L seja ligada à carga útil de caliqueamicina por meio do grupo açúcar de amino. Sem desejar ser ligado pela teoria acredita-se que a derivatização por meio do açúcar amino pode possibilitar a liberação da forma mais potente de caliqueamicina do conjugado de anticorpo-fármaco. Além disso, sem desejar ser ligado pela teoria, acredita-se também que derivatizado por meio do açúcar amino pode aumentar a janela terapêutica para tal conjugado de anticorpo-fármacos visto que qualquer ativação prematura da ligação de dissulfeto ocorre in vivo antes da divagem do conjugado de anticorpo-fármaco, o derivado de caliqueamicina formado permanece ligado ao anticorpo e desse modo espera-se que seja menos tóxico.
[00689] Cada um dos aspectos e modalidades descritos aqui com respeito à Fórmula (I) é, ou sozinho ou, onde aplicável, em combinação, também aplicável aos compostos de Fórmula (II) e Fórmula (HA), na medida em que não sejam incompatíveis com a estrutura.
[00690] Uma ampla variedade de unidades ligantes L, ou [LIGANTE], é adequada para uso na presente invenção. Exemplos de unidades ligantes adequadas incluem, porém não estão limitados a, unida
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91/412 des ligantes cliváveis, tais como unidades ligantes proteoliticamente cliváveis, unidades ligantes hidroliticamente cliváveis e unidades ligantes glicoliticamente cliváveis; e unidades ligantes não cliváveis. Exemplos de elementos de unidade ligante cliváveis incluem, porém não estão limitados a, acil hidrazonas quimicamente cliváveis, tal como aquelas descritas na Patente norte-americana 5.773.001, sequências de dipeptídeo ou dipeptídeo-p-aminobenzilcarbamato enzimaticamente clivadas, tal como aquelas descritas na Patente norte-americana 6.214.345 B1, porções de glucuronídeo ou glicosídeo enzimaticamente clivadas, tal como aquelas descritas na Patente norte-americana 8.039.273 B2 e na Patente norte-americana 8.568.728 B2, e similares. Em certas modalidades da invenção elementos espaçadores imolativos adicionais, tais como porções de p-aminobenzilcarbamato, porções de Ν,Ν-diaminoetila ou Ν,Ν-diaminopropila substituíudas ou não substituídas, podem ser incorporadas na unidade ligante.
[00691] Em certas modalidades da invenção uma unidade ligante pode ser não clivável, em cujos casos não existe nenhuma ligação quimicamente ou enzimaticamente sensível dentro do ligante. Nestes casos, o fármaco ou agente ativo é considerado para ser liberado por meio de catabolismo enzimático do próprio anticorpo, desse modo liberando o fármaco com o ligante e um ou mais aminoácidos derivados do anticorpo intacto.
[00692] Em um aspecto, uma unidade ligante L tem um sítio reativo que tem um grupo nucleofílico que é reativo a um grupo eletrofílico presente em uma unidade de anticorpo, tal como um anticorpo. O grupo eletrofílico em um anticorpo fornece um sítio conveniente para ligação a uma unidade ligante. Grupos eletrofílicos úteis em um anticorpo incluem, porém não estão limitados a, grupos carbonila de cetona e aldeído ou um grupo de ácido carboxílico, por exemplo, um que foi ativado. O heteroátomo de um grupo nucleofílico de uma unidade
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92/412 ligante pode reagir com um grupo eletrofílico em um anticorpo e formar uma ligação covalente ao anticorpo. Grupos nucleofílicos úteis em uma unidade ligante incluem, porém não estão limitados a, hidrazida, oxime, amino, hidrazina, tiossemicarbazona, carboxilato de hidrazina, e arilhidrazida. O grupo eletrofílico em um anticorpo fornece um sítio conveniente para ligação a uma unidade ligante.
[00693] Em outro aspecto, uma unidade ligante L tem um sítio reativo que tem um grupo eletrofílico que é reativo com um grupo nucleofílico presente em uma unidade de anticorpo, tal como um anticorpo. O grupo eletrofílico em um ligante fornece um sítio conveniente para união do ligante a uma unidade de anticorpo. Grupos nucleofílicos úteis em um anticorpo incluem, porém não estão limitados a, grupos sulfhidrila, hidroxila e amino. O heteroátomo do grupo nucleofílico de um anticorpo é reativo a um grupo eletrofílico em uma unidade ligante e forma uma ligação covalente a uma unidade ligante. Grupos eletrofílicos úteis no grupo ligante incluem, porém não estão limitados a, grupos maleimida e haloacetamida.
[00694] Grupos funcionais amino são também sítios reativos úteis para uma unidade ligante L porque eles podem reagir com ácido carboxílico, ou ésteres ativados de um composto para formar uma ligação de amida. Tipicamente, os compostos com base em peptídeo da invenção podem ser preparados formando uma ligação de peptídeo entre dois ou mais aminoácidos e/ou fragmentos de peptídeo. Tais ligações de peptídeo podem ser preparadas, por exemplo, de acordo com o método de síntese de fase líquida (veja, por exemplo, Schroder e Lubke, The Peptídeos, volume 1, pp 76-136, 1965, Academic Press) que é bem conhecido no campo de química de peptídeo.
[00695] Ligações com base em peptídeo proteoliticamente clivável que empregam o elemento de imolação de p-aminobenziloxicarbonila (PABC) têm sido amplamente usadas em pesquisa de conjugado de
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93/412 anticorpo-fármaco (ADC) desde sua introdução em 2002 (Dubowchik, G.M. et al. Bioconjugate Chem. 2002, 13, 855-869). Tais ligações supostamente passam por divagem após internaiização em células direcionadas ao antígeno e exposição do ADC ao ambiente proteolítico degradativo encontrado em organelas endossômicas e lisossômicas. Variantes ligadas à cisteína destes ligantes de dipeptídeo-PABC foram patenteadas (Patente norte-americana 6.214.345 B2), e foi demonstrado que versões contendo amina destas e outras ligações são apropriadas para conjugações específicas do sítio a resíduos de glutamina usando conjugações enzimáticas promovidas por transglutaminase microbiana, bem como o uso de anticorpos aglicosilados e variantes de anticorpo modificado que sofrem eficazes conjugações usando este método de conjugação enzimática (Documento mundial 2012/059882 A2).
[00696] Em outra modalidade, a unidade ligante L para uso na presente invenção inclui unidades ligantes tais como aquelas descritas no Pedido de Patente Internacional número PCT/IB2011/054899, publicado em 10 de maio de 2012 como o documento mundial 2012/059882, o teor do qual é incorporado aqui por referência em sua íntegra. Nesta modalidade, unidades ligantes adequadas para uso com as cargas úteis da presente invenção incluem aquelas descritas:
Figure BR112019015069A2_D0090
[00697] em que X, m, n, p, q, e aminoácido são todos definidos como descrito no documento mundial 2012/059882; e Z é um agente ci
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94/412 totóxico, neste caso um derivado de caliqueamicina como aqui descrito.
[00698] Em outra modalidade, unidade ligante L para uso na presente invenção inclui unidades ligantes tais como aquelas descritas no Pedido de Patente Internacional número PCT/IB2015/056211, publicado em 3 de março de 2016 como o documento mundial 2016/030791, o teor do qual é incorporado por referência em sua íntegra. Nesta modalidade, unidades ligantes adequadas para uso com as cargas úteis da presente invenção incluem aquelas descritas na Fórmula I do documento mundial 2016/030791:
o
H
P---Q----N-----(C(R1)2K---Eq----(C(R1)2); | Xm Yn ZP D
Μ (I) [00699] em que:
[00700] M é um modulador de estabilidade;
[00701] P é uma sequência de peptídeo que inclui um ou mais resíduos de glutamina;
[00702] Q é um resíduo de glutamina presente em P;
[00703] cada E é independentemente selecionado do grupo que consiste em : -C(R1)2-, -O-C(R1)2-C(R1)2- onde r é pelo menos 2, e C(R1)2-C(R1)2-O- onde s é pelo menos 1;
[00704] cada R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em : H, Ci-Ce alquila linear ou ramificada, C2-C6 alquenila linear ou ramificada, e C2-C6 alquinila linear ou ramificada;
[00705] cada X é independentemente um aminoácido, onde cada aminoácido X é igual ou é diferente;
[00706] cada Y é independentemente um aminoácido, onde cada aminoácido Y é igual ou é diferente;
[00707] cada Z é independentemente um elemento espaçador, on
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95/412 de cada elemento espaçador é igual ou é diferente;
[00708] m é 0-5, n é 1-5, p é 0-2, q é 0-10, ré 0-2, e s é 0-2, onde q+r+s=2 ou mais; e [00709] em que Μ, P, Q, E, R1, X, Y, Z, m, n, p, q, r e s são todos definidos como descrito no documento mundial 2016/030791; e D é um agente citotóxico, neste caso um derivado de caliqueamicina como aqui descrito.
[00710] Unidades ligantes L alternativas adequadas para uso com as cargas úteis da presente invenção são também descritas na Fórmula II do documento mundial 2016/030791:
Figure BR112019015069A2_D0091
[00711] em que:
[00712] M é um modulador de estabilidade;
[00713] P é uma sequência peptídeo que inclui um ou mais resíduos de glutamina;
[00714] Q é um resíduo de glutamina presente em P;
[00715] cada E é independentemente selecionado do grupo que consiste em : -C(R1)2-,-O-C(R1)2-C(R1)2- onde r é pelo menos 2, e C(R1)2-C(R1)2-O- onde s é pelo menos 1;
[00716] cada R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, Ci-Ce alquila linear ou ramificada, C2-C6 alquenila linear ou ramificada, e C2-C6 alquinila linear ou ramificada;
[00717] cada X é independentemente um aminoácido, onde cada aminoácido X é igual ou é diferente;
[00718] cada Y é independentemente um aminoácido, onde cada aminoácido Y é igual ou é diferente;
[00719] cada Z é independentemente um elemento espaçador, on
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96/412 de cada elemento espaçador é igual ou é diferente;
[00720] m é 0-5, n é 1-5, p é 0-2, q é 0-10, ré 0-2, e s é 0-2, onde q+r+s=2 ou mais; e [00721] em que Μ, P, Q, E, R1, X, Y, Z, m, n, p, q, r e s são todos definidos como descrito no documento mundial 2016/030791; e D é um agente citotóxico, neste caso um derivado de caliqueamicina como aqui descrito.
[00722] A pessoa versada na técnica entenderá que todas as definições aplicáveis às unidades ligantes descritas no documento mundial 2016/03079, incluindo todas as modalidades preferidas, aplicar-seão igualmente quando tais unidades ligantes são ligadas a cargas úteis da presente invenção como um [LIGANTE] L para formar os compostos carga útil-ligante da presente invenção.
[00723] A pessoa versada também reconhecerá que modificações de unidades ligantes conhecidas na técnica são também úteis como aspectos de ligantes a ser usados nos compostos da presente invenção.
[00724] Em uma modalidade de Fórmula (II), [LIGANTE] L é -(LC)i-
3-Lb-La, em que [00725] LA é selecionado do grupo que consiste em -halo; -NHR; CO-H; -CO2H; -S-S-arila opcionalmente substituída com -NO2; -S-Sheteroarila opcionalmente substituída com -NO2; alquil-SO2heteroarila; arilSO2-heteroaril-;
H N nh2 nh2
F oM AÁ.
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97/412 [00726] LB é selecionado do grupo que consiste em -|_B1-I_B2-LB3 e |_B2_|_B3_|_B1 em que [00727] LB1 está ausente ou corresponde a um ou mais componentes selecionados do grupo que consiste em -C(O)NR-, -C(O)CiCealquil-, -C(O)NRCi-C6alquil-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8-, -CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-NR-, -C(O)Ci-C6alquilNRC(O)-, -C(O)CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i—8-C(O)-, -Ci-CealquiIS-S-Ci-C6alquilNRC(O)CH2-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8NRC(O)CH2-, C(O)Ci-C6alquil-NRC(O)Ci-6alquil-, -N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-, N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-C(O)-, -C(O)-Ci-C6alquil(OCH2CH2)i8NRC(O)-, -C(O)Ci-C6alquil-fenil(NR-C(O)Ci-C6alquil)i-4-, -C(O)CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-NRC(O)Ci-C6alquil-, -Ci-Cealquil-, -S-, -C(O)CH(NR-C(O)Ci-C6alquil)-Ci-C6alquil-, (-CH2-CH2-0-)i-2o, -CiCealquileno-NR-, e -NRCi-Cealquileno-;
[00728] LB2 está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
H
Figure BR112019015069A2_D0092
[00729] LB3 é AAo-12, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural;
[00730] Lc está ausente ou é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -CO-, -Ci-Cealquileno-, NRCa-Cs-heterociclilNR-, -NRCs-Cs-carbociclilNR-, -NRCi-CealquilNR-, -NRCi-C6alquileno-, -S-, -NR-, -NRNR-, -O(CR2)i-4S-S(CR2)i-4N(R)-, NRCi-Ce-alquilenofenilenoNR-, -NRCi-C6alquilenofenilenoSO2NR-, OCi-C6alquilS-SCi-C6alquilC(COOR)NR-, -NRC(COOR)Ci-C6alquilSSCi-CealquilO-,
Figure BR112019015069A2_D0093
(X )o-2
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 114/550
98/412 —ς-χΑ (XD) xE c
S \ / f-------(XF)U e —fÍq-3 [00731] em que [00732] Xa é selecionado do grupo que consiste em CR e N;
[00733] XB é selecionado do grupo que consiste em CH, CR(C(R)2)i-3NR, CR(C(R)2)i-3O, CR(C(R)2)i-3C(O)NR, CR-(C(R)2)i3C(O)NRNR, CR(C(R)2)i-3SO2NR, CR(C(R)2)i-3NRNR, CR(C(R)2)i3NRC(O) e N;
[00734] cada Xc é R;
[00735] cada XD está ausente ou -(CH2)i-5-;
[00736] XE é selecionado do grupo que consiste em O, S, C(R)2, C(R)(C(R)2)i-3-NR2 e NR;
[00737] cada XF é selecionado do grupo que consiste em (C(R)2)i-3NR e C(R)2-(C(R)2)i-3-O; e [00738] cada R é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -Ci-C2o alquila, -C2-Ce alquenila, -C2-Ce alquinila, halo, hidroxila, alcóxi, -NH2, -NH(Ci-C8 alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -NO2, -CeC14 arila e -C6-C14 heteroarila, em que dois ou mais R opcionalmente se unem para formar um anel ou anéis, e em que a referida -Ce-Cu arila e -Ce-Cu heteroarila são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de -C1-C10 alquila, -C1C10 alcóxi, -halo, -C1-C10 alquiltio, -trifluorometila, -NH2, -NH(Ci-Cs alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -C1-C10 alquil-N(Ci-Cs alquila)2, -C1-C3 alquiltio, -NO2 ou -C1-C10 heterociclila, para cada sistema de anel em que R aparece.
[00739] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é -LB-LA, em que [00740] LA é selecionado do grupo que consiste em -halo; -NHR; CO-H; -CO2H; -S-S-arila opcionalmente substituída com -NO2; -S-Sheteroarila opcionalmente substituída com -NO2; alquil-SO2Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 115/550
99/412
Figure BR112019015069A2_D0094
[00741 ] LB é -|_Β1-|_Β2_|_Β3 em que [00742] LB1 está ausente ou corresponde a um ou mais componen tes selecionados do grupo que consiste em -C(O)NR-, -C(O)CiCealquil-, -C(O)NRCi-C6alquil-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8-, -CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-NR-, -C(O)Ci-C6alquilNRC(O)-, -C(O)CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i—8-C(O)-, -Ci-CealquiIS-S-Ci-C6alquilNRC(O)CH2-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8NRC(O)CH2-,C(O)Ci-C6alquil-NRC(O)Ci-6alquil-, -N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-, N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-C(O)-, -C(O)-Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8NRC(O)-, -C(O)Ci-C6alquil-fenil(NR-C(O)Ci-C6alquil)i-4-, -C(O)CiC6alquil(OCH2CH2)i--8-NRC(O)Ci-C6alquil-, -Ci-Cealquil-, -S-, -C(O)CH(NR-C(O)Ci-C6alquil)-Ci-C6alquil-, (-CH2-CH2-0-)i-2o, -CiCealquileno-NR-, e -NRCi-Cealquileno-;
[00743] LB2 está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
Figure BR112019015069A2_D0095
[00744] LB3 é AAo-12, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural;
[00745] e [00746] cada R é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -C1-C20 alquila, -C2-C6 alquenila, -C2-C6 alquinila, halo, hidroxila, alcóxi, -NH2, -NH(Ci-Cs alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -NO2, -Ce
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 116/550
100/412
Cm arila e -Ge-Ou heteroarila, em que dois ou mais R opcionalmente se unem para formar um anel ou anéis, e em que a referida -Ge-Ou arila e -Ge-Ou heteroarila são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de -C1-C10 alquila, -C1C10 alcóxi, -halo, -C1-C10 alquiltio, -trifluorometila, -NH2, -NH(Ci-Cs alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -C1-C10 alquil-N(Ci-Cs alquila>2, -C1-C3 alquiltio, -NO2 ou -C1-C10 heterociclila, para cada sistema de anel em que R aparece.
[00747] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é -LB-LA, em que
U H
A .N [00748] LA é selecionado do grupo que consiste em NH2 nh2 J [00749] LB é -LB1-LB2.lB3 em que [00750] LB1 está ausente ou corresponde a um ou mais componentes selecionados do grupo que consiste em -C(O)NR-, -C(O)CiCealquil-, -C(O)NRCi-C6alquil-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8-, -C1C6alquil(OCH2CH2)i-8-NR-, -C(O)Ci-C6alquilNRC(O)-, -C(O)CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i—8-0(0)-, -Ci-CealquiIS-S-Ci-C6alquilNRC(O)CH2-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8NRC(O)CH2-, C(O)Ci-C6alquil-NRC(O)Ci-6alquil-, -N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-, N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-C(O)-, -C(O)-Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-sNRC(O)-, -C(O)Ci-C6alquil-fenil(NR-C(O)Ci-C6alquil)i-4-, -C(O)CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-NRC(O)Ci-C6alquil-, -Ci-Cealquil-, -S-, -C(O)Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 117/550
101/412
CH(NR-C(O)Ci-C6alquil)-Ci-C6alquil-, (-CH2-CH2-0-)i-2o, -CiCealquileno-NR-, e -NRCi-Cealquileno-;
[00751] LB2 está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste [00752] LB3 é AAo-12, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural; [00753] e [00754] cada R é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -C1-C20 alquila, -C2-C6 alquenila, -C2-C6 alquinila, halo, hidroxila, alcóxi, -NH2, -NH(Ci-Cs alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -NO2, -CeC14 arila e -Ce-Cu heteroarila, em que dois ou mais R opcionalmente se unem para formar um anel ou anéis, e em que a referida -Ce-Cu arila e -Ce-Cu heteroarila são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de -C1-C10 alquila, -C1C10 alcóxi, -halo, -C1-C10 alquiltio, -trifluorometila, -NH2, -NH(Ci-Cs alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -C1-C10 alquil-N(Ci-Cs alquila)2, -C1-C3 alquiltio, -NO2 ou -C1-C10 heterociclila, para cada sistema de anel em que R aparece.
[00755] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é -LB-LA, em que
H N [00756] LA é selecionado do grupo que consiste em NH2 nh2
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 118/550
102/412 [00757] LB é -LB2-LB3 em que
Figure BR112019015069A2_D0096
[00758] LB2 é ο ; [00759] LB3 AAo-12, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural.
[00760] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é -LB-LA, em que
Figure BR112019015069A2_D0097
[00761] LA é selecionado do grupo que consiste em NH2 e
Figure BR112019015069A2_D0098
o
Figure BR112019015069A2_D0099
nh2 [00762] LB é -LB2-LB3 em que
Figure BR112019015069A2_D0100
[00763] LB2 é o ; [00764] LB3 é AAo-12, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural.
[00765] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é
Figure BR112019015069A2_D0101
Figure BR112019015069A2_D0102
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 119/550
103/412 [00766] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é -LB-LA, em que [00767] LAé-NHR;
[00768] LB é -LB1-LB2.lB3 em que [00769] LB1 está ausente ou corresponde a um ou mais componentes selecionados do grupo que consiste em -C(O)NR-, -C(O)CiCealquil-, -C(O)NRCi-C6alquil-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8-, -CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-NR-, -C(O)Ci-C6alquilNRC(O)-, -C(O)CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-, -Ci-Cealqui^OCFECFE) 1-8-0(0)-, -Ci-CealquiIS-S-Ci-C6alquilNRC(O)CH2-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8NRC(O)CH2-, C(O)Ci-C6alquil-NRC(O)Ci-6alquil-, -N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-, N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-C(O)-, -C(O)-Ci-C6alquil(OCH2CH2)isNRC(O)-, -C(O)Ci-C6alquil-fenil(NR-C(O)Ci-C6alquil)i-4-, -C(O)CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-NRC(O)Ci-C6alquil-, -Ci-Cealquil-, -S-, -C(O)CH(NR-C(O)Ci-C6alquil)-Ci-C6alquil-, (-ΟΗ2-ΟΗ2-Ο-)ι-20, -CiCealquileno-NR-, e -NRCi-Cealquileno-;
[00770] LB2 está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
Figure BR112019015069A2_D0103
[00771] LB3 é AAo-12, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural; [00772] e [00773] cada R é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -C1-C20 alquila, -C2-C6 alquenila, -C2-C6 alquinila, halo, hidroxila, alcóxi, -NH2, -NH(Ci-C8 alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -NO2, -CeC14 arila e -Ce-Cu heteroarila, em que dois ou mais R opcionalmente se unem para formar um anel ou anéis, e em que a referida -Ce-Cu arila e -Ce-Cu heteroarila são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de -C1-C10 alquila, -C1C10 alcóxi, -halo, -C1-C10 alquiltio, -trifluorometila, -NH2, -NH(Ci-C8 al
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 120/550
104/412 quila), -N(Ci-Cs alquila)2, -C1-C10 alquil-N(Ci-Cs alquila)2, -C1-C3 alquiltio, -NO2 ou -C1-C10 heterociclila, para cada sistema de anel em que R aparece.
[00774] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é -LB-LA, em que [00775] LAé-NH2;
[00776] LB é -LB1-LB2.lB3 em que [00777] LB1 está ausente ou corresponde a um ou mais componentes selecionados do grupo que consiste em -C(O)NR-, -C(O)CiCealquil-, -C(O)NRCi-C6alquil-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8-, -C1C6alquil(OCH2CH2)i-8-NR-, -C(O)Ci-C6alquilNRC(O)-, -C(O)CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i—8-0(0)-, -Ci-CealquiIS-S-Ci-C6alquilNRC(O)CH2-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8NRC(O)CH2-, C(O)Ci-C6alquil-NRC(O)Ci-6alquil-, -N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-, N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-C(O)-, -C(O)-Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-sNRC(O)-, -C(O)Ci-C6alquil-fenil(NR-C(O)Ci-C6alquil)i-4-, -C(O)CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-NRC(O)Ci-C6alquil-, -Ci-Cealquil-, -S-, -C(O)CH(NR-C(O)Ci-C6alquil)-Ci-C6alquil-, (-CH2-CH2-0-)i-2o, -CiCealquileno-NR-, e -NRCi-Cealquileno-;
[00778] LB2 está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
Figure BR112019015069A2_D0104
[00779] LB3 é AAo-12, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural; [00780] e [00781] cada R é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -C1-C20 alquila, -C2-C6 alquenila, -C2-C6 alquinila, halo, hidroxila, alcóxi, -NH2, -NH(Ci-Cs alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -NO2, -CeC14 arila e -Ce-Cu heteroarila, em que dois ou mais R opcionalmente se unem para formar um anel ou anéis, e em que a referida -Ce-Cu
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 121/550
105/412 arila e -Ce-Cu heteroarila são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de -C1-C10 alquila, -C1C10 alcóxi, -halo, -C1-C10 alquiltio, -trifluorometila, -NH2, -NH(Ci-Cs alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -C1-C10 alquil-N(Ci-Cs alquila>2, -C1-C3 alquiltio, -NO2 ou -C1-C10 heterociclila, para cada sistema de anel em que R aparece.
[00782] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é -LB-LA, em que [00783] LAé-NH2;
[00784] LB é -LB1[00785] LB1 corresponde a um ou mais componentes selecionados do grupo que consiste em -C(O)NR-, -C(O)Ci-C6alquil-, -C(O)NRCiCealquil-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i—8-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8-NR-, C(O)Ci-C6alquilNRC(O)-, -C(O)Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8-, -C1C6alquil(OCH2CH2)i-8-C(O)-, Ci-C6alquil-S-S-Ci-C6alquilNRC(O)CH2-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8 NRC(O)CH2-, -C(O)Ci-C6alquil-NRC(O)Ciealquil-, -N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-, -N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-C(O)-, C(O)-Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8NRC(O)-, -C(O)Ci-C6alquil-fenil(NRC(O)Ci-C6alquil)i-4-, -C(O)Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8-NRC(O)CiCealquil-, -Ci-Cealquil-, -S-, -C(O)-CH(NR-C(O)Ci-C6alquil)-Ci-C6alquil, (-CH2-CH2-0-)i-2o, -Ci-Cealquileno-NR-, e -NRCi-Cealquileno-;
[00786] e [00787] cada R é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -C1-C20 alquila, -C2-C6 alquenila, -C2-C6 alquinila, halo, hidroxila, alcóxi, -NH2, -NH(Ci-Cs alquila), -N(Ci-Cs alquila>2, -NO2, -CeC14 arila e -Ce-Cu heteroarila, em que dois ou mais R opcionalmente se unem para formar um anel ou anéis, e em que a referida -Ce-Cu arila e -Ce-Cu heteroarila são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de -C1-C10 alquila, -C1C10 alcóxi, -halo, -C1-C10 alquiltio, -trifluorometila, -NH2, -NH(Ci-Cs al
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 122/550
106/412 quila), -N(Ci-Cs alquila>2, -C1-C10 alquil-N(Ci-Cs alquila>2, -C1-C3 alquiltio, -NO2 ou -C1-C10 heterociclila, para cada sistema de anel em que R aparece.
[00788] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é -LB-LA, em que LA é -NH2; LB é -LB1- em que LB1 é -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8-.
[00789] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é -(CH2)3(OCH2CH2)6-NH2.
[00790] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é -LB-LA, em que [00791] [00792] LB é selecionado do grupo que consiste em -|_B1-I_B2-LB3 e |_B2_|_B3_|_B1 em que [00793] LB1 está ausente ou corresponde a um ou mais componentes selecionados do grupo que consiste em -C(O)NR-, -C(O)CiCealquil-, -C(O)NRCi-C6alquil-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8-, -C1C6alquil(OCH2CH2)i-8-NR-, -C(O)Ci-C6alquilNRC(O)-, [00794] -C(O)Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8C(O)-, -Ci-C6alquil-S-S-Ci-C6alquilNRC(O)CH2-, -C1C6alquil(OCH2CH2)i-8NRC(O)CH2-, -C(O)Ci-C6alquil-NRC(O)Ciealquil-, -N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-, -N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-C(O)-, C(O)-Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8NRC(O)-, -C(O)Ci-C6alquil-fenil(NRC(O)Ci-C6alquil)i-4-, -C(O)Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8-NRC(O)CiCealquil-, -Ci-Cealquil-, -S-, -C(O)-CH(NR-C(O)Ci-C6alquil)-Ci-C6alquil, (-CH2-CH2-0-)i-2o, -Ci-Cealquileno-NR-, e -NRCi-Cealquileno-;
[00795] LB2 está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste [00796] LB3 é AAo-12, em que AA é independentemente para cada
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 123/550
107/412 ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural;
[00797] e [00798] cada R é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -C1-C20 alquila, -C2-C6 alquenila, -C2-C6 alquinila, halo, hidroxila, alcóxi, -NH2, -NH(Ci-Cs alquila), -N(Ci-Cs alquila>2, -NO2, -CeC14 arila e -Ce-Cu heteroarila, em que dois ou mais R opcionaimente se unem para formar um anel ou anéis, e em que a referida -Ce-Cu arila e -Ce-Cu heteroarila são opcionaimente substituídas com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de -C1-C10 alquila, -C1C10 alcóxi, -halo, -C1-C10 alquiltio, -trifluorometila, -NH2, [00799] -NH(Ci-Cs alquila), -N(Ci-Cs alquila>2, -C1-C10 alquil-N(Ci-Cs alquila>2, -C1-C3 alquiltio, -NO2 ou -C1-C10 heterociclila, para cada sistema de anel em que R aparece.
[00800] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é -LB-LA, em que [00801] [00802] LB é -LB1 em que [00803] LB1 corresponde a um ou mais componentes selecionados do grupo que consiste em -C(O)NR-, -C(O)Ci-C6alquil-, -C(O)NRCiCealquil-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i—8-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8-NR-, C(O)Ci-C6alquilNRC(O)-, -C(O)Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8-, -C1C6alquil(OCH2CH2)i-8-C(O)-, -Ci-C6alquil-S-S-Ci-C6alquilNRC(O)CH2, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8NRC(O)CH2-, -C(O)Ci-C6alquil-NRC(O)Ciealquil-, -N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-, -N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-C(O)-, C(O)-Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8NRC(O)-, -C(O)Ci-C6alquil-fenil(NRC(O)Ci-C6alquil)i-4-, -C(O)Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8-NRC(O)CiCealquil-, -Ci-Cealquil-, -S-, -C(O)-CH(NR-C(O)Ci-C6alquil)-Ci-C6alquil, (-CH2-CH2-0-)i-2o, -Ci-Cealquileno-NR-, e -NRCi-Cealquileno-;
[00804] e
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 124/550
108/412 [00805] cada R é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -C1-C20 alquila, -C2-C6 alquenila, -C2-C6 alquinila, halo, hidroxila, alcóxi, -NH2, -NH(Ci-Cs alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -NO2, -CeC14 arila e -Ce-Cu heteroarila, em que dois ou mais R opcionalmente se unem para formar um anel ou anéis, e em que a referida -Ce-Cu arila e -Ce-Cu heteroarila são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de -C1-C10 alquila, -C1C10 alcóxi, -halo, -C1-C10 alquiltio, -trifluorometila, -NH2, -NH(Ci-Cs alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -C1-C10 alquil-N(Ci-Cs alquila)2, -C1-C3 alquiltio, -NO2 ou -C1-C10 heterociclila, para cada sistema de anel em que R aparece.
[00806] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é -LB-LA, em que [00807] [00808] LB é -LB1-em que LB1 é -C(O)Ci-C6alquil-.
[00809] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é \
N.
[00810] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é -(LC)i-LB-LA, em que [00811] LA é selecionado do grupo que consiste em -halo; -NHR; CO-H; -CO2H; -S-S-arila opcionalmente substituída com -NO2; -S-Sheteroarila opcionalmente substituída com -NO2; alquil-SO2Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 125/550
109/412
Figure BR112019015069A2_D0105
Figure BR112019015069A2_D0106
[00812]
LB é selecionado do grupo que consiste em -|_B1-I_B2-LB3 e |_B2_|_B3_|_B1 em que [00813] LB1 está ausente ou corresponde a um ou mais componen tes selecionados do grupo que consiste em -C(O)NR-, -C(O)CiCealquil-, -C(O)NRCi-C6alquil-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8-, -CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-NR-, -C(O)Ci-C6alquilNRC(O)-, -C(O)CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8-C(O)-, -Ci-Cealquil-SS-Ci-C6alquilNRC(O)CH2-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8NRC(O)CH2-, C(O)Ci-C6alquil-NRC(O)Ci-6alquil-, -N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-, N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-C(O)-, -C(O)-Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8NRC(O)-, -C(O)Ci-C6alquil-fenil(NR-C(O)Ci-C6alquil)i-4-, -C(O)CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-NRC(O)Ci-C6alquil-, -Ci-Cealquil-, -S-, -C(O)CH(NR-C(O)Ci-C6alquil)-Ci-C6alquil-, (-ΟΗ2-ΟΗ2-Ο-)ι-20, -CiCealquileno-NR-, e -NRCi-Cealquileno-;
[00814] LB2 está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
Figure BR112019015069A2_D0107
[00815] LB3 é AAo-12, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural;
[00816] Lc é selecionado do grupo que consiste em -CO- e -CiCealquileno; e [00817] cada R é independentemente selecionado do grupo que
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 126/550
110/412 consiste em H, -C1-C20 alquila, -C2-C6 alquenila, -C2-C6 alquinila, halo, hidroxila, alcóxi, -NH2, -NH(Ci-Cs alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -NO2, -CeC14 arila e -Ce-Cu heteroarila, em que dois ou mais R opcionalmente se unem para formar um anel ou anéis, e em que a referida -Ce-Cu arila e -Ce-Cu heteroarila são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de -C1-C10 alquila, -C1C10 alcóxi, -halo, -C1-C10 alquiltio, -trifluorometila, -NH2, -NH(Ci-Cs alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -C1-C10 alquil-N(Ci-Cs alquila)2, -C1-C3 alquiltio, -NO2 ou -C1-C10 heterociclila, para cada sistema de anel em que R aparece.
[00818] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é -(LC)i-LB-LA, em que [00819] LAé-NHR;
[00820] LB é _|_B1 -LB2-LB3 em que [00821] LB1 está ausente ou corresponde a um ou mais componentes selecionados do grupo que consiste em -C(O)NR-, -C(O)CiCealquil-, -C(O)NRCi-C6alquil-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8-, -C1C6alquil(OCH2CH2)i-8-NR-, -C(O)Ci-C6alquilNRC(O)-, -C(O)CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i— 8-0(0)-, -Ci-CealquiIS-S-Ci-C6alquilNRC(O)CH2-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8NRC(O)CH2-, C(O)Ci-C6alquil-NRC(O)Ci-6alquil-, -N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-, N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-C(O)-, -C(O)-Ci-C6alquil(OCH2CH2)i8NRC(O)-,-C(O)Ci-C6alquil-fenil(NR-C(O)Ci-C6alquil)i-4-, -C(O)CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-NRC(O)Ci-C6alquil-, -Ci-Cealquil-, -S-, -C(O)CH(NR-C(O)Ci-C6alquil)-Ci-C6alquil-, (-ΟΗ2-ΟΗ2-Ο-)ι-20, -CiCealquileno-NR-, e -NRCi-Cealquileno-;
[00822] LB2 está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
Figure BR112019015069A2_D0108
[00823] LB3 é AAo-12, em que AA é independentemente para cada
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 127/550
111/412 ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural;
[00824] Lc é selecionado do grupo que consiste em -CO- e -CiCealquileno; e [00825] cada R é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -C1-C20 alquila, -C2-C6 alquenila, -C2-C6 alquinila, halo, hidroxila, alcóxi, -NH2, -NH(Ci-Cs alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -NO2, -CeC14 arila e -Οθ-Ομ heteroarila, em que dois ou mais R opcionalmente se unem para formar um anel ou anéis, e em que a referida -Οθ-Ομ arila e -Οθ-Ομ heteroarila são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de -C1-C10 alquila, -C1C10 alcóxi, -halo, -C1-C10 alquiltio, -trifluorometila, -NH2, -NH(Ci-Cs alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -C1-C10 alquil-N(Ci-Cs alquila)2, -C1-C3 alquiltio, -NO2 ou -C1-C10 heterociclila, para cada sistema de anel em que R aparece.
[00826] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é -(LC)i-LB-LA, em que [00827] LAé-NH2;
[00828] LB é -|_Βΐ-|_Β2-Ι_Β3 em que [00829] LB1 está ausente ou corresponde a um ou mais componentes selecionados do grupo que consiste em -C(O)NR-, -C(O)CiCealquil-, -C(O)NRCi-C6alquil-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8-, -C1C6alquil(OCH2CH2)i-8-NR-, -C(O)Ci-C6alquilNRC(O)-, -C(O)CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8-C(O)-, -Ci-CealquiIS-S-Ci-C6alquilNRC(O)CH2-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8NRC(O)CH2-, C(O)Ci-C6alquil-NRC(O)Ci-6alquil-, -N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-, N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-C(O)-, -C(O)-Ci-C6alquil(OCH2CH2)isNRC(O)-, -C(O)Ci-C6alquil-fenil(NR-C(O)Ci-C6alquil)i-4-, -C(O)CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-NRC(O)Ci-C6alquil-, -Ci-Cealquil-, -S-, -C(O)CH(NR-C(O)Ci-C6alquil)-Ci-C6alquil-, (-CH2-CH2-0-)i-2o, -C1Cealquileno-NR-, e -NRCi-Cealquileno-;
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 128/550
112/412 [00830] LB2 está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
Figure BR112019015069A2_D0109
[00831] LB3 é AAo-12, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural;
[00832] Lc é selecionado do grupo que consiste em -CO- e -CiCealquileno; e [00833] cada R é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -C1-C20 alquila, -C2-C6 alquenila, -C2-C6 alquinila, halo, hidroxila, alcóxi, -NH2, -NH(Ci-Cs alquila), -N(Ci-Cs alquila>2, -NO2, -CeC14 arila e -Ce-Cu heteroarila, em que dois ou mais R opcionalmente se unem para formar um anel ou anéis, e em que a referida -Ce-Cu arila e -Ce-Cu heteroarila são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de -C1-C10 alquila, -C1C10 alcóxi, -halo, -C1-C10 alquiltio, -trifluorometila, -NH2, -NH(Ci-Cs alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -C1-C10 alquil-N(Ci-Cs alquila>2, -C1-C3 alquiltio, -NO2 ou -C1-C10 heterociclila, para cada sistema de anel em que R aparece.
[00834] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é -(LC)i-LB-LA, em que [00835] LAé-NH2;
[00836] LB é -LB1- em que [00837] LB1 corresponde a um ou mais componentes selecionados do grupo que consiste em -C(O)NR-, -C(O)Ci-C6alquil-, -C(O)NRCiCealquil-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i—8-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8-NR-, C(O)Ci-C6alquilNRC(O)-, -C(O)Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8-, -C1C6alquil(OCH2CH2)i-8-C(O)-, -Ci-C6alquil-S-S-Ci-C6alquilNRC(O)CH2, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8NRC(O)CH2-, -C(O)Ci-C6alquil-NRC(O)Ciealquil-, -N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-, -N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-C(O)-, C(O)-Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8NRC(O)-, -C(O)Ci-C6alquil-fenil(NRPetição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 129/550
113/412
C(O)Ci-C6alquil)i-4-, -C(O)Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8-NRC(O)CiCealquil-, -Ci-Cealquil-, -S-, -C(O)-CH(NR-C(O)Ci-C6alquil)-Ci-C6alquil, (-CH2-CH2-0-)i-2o, -Ci-Cealquileno-NR-, e -NRCi-Cealquileno-;
[00838] Lc é selecionado do grupo que consiste em -CO- e -CiCealquileno; e [00839] cada R é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -C1-C20 alquila, -C2-C6 alquenila, -C2-C6 alquinila, halo, hidroxila, alcóxi, -NH2, -NH(Ci-Cs alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -NO2, -CeC14 arila e -Οθ-Ομ heteroarila, em que dois ou mais R opcionalmente se unem para formar um anel ou anéis, e em que a referida -Οθ-Ομ arila e -Οθ-Ομ heteroarila são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de -C1-C10 alquila, -C1C10 alcóxi, -halo, -C1-C10 alquiltio, -trifluorometila, -NH2, -NH(Ci-Cs alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -C1-C10 alquil-N(Ci-Cs alquila)2, -C1-C3 alquiltio, -NO2 ou -C1-C10 heterociclila, para cada sistema de anel em que R aparece.
[00840] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é -(LC)i-LB-LA, em que [00841] LAé-NH2;
[00842] LB é -LB1- em que [00843] LB1 é dois componentes selecionados do grupo que consiste em selecionado do grupo que consiste em -C(O)NR-, -C(O)CiCealquil-, -C(O)NRCi-C6alquil-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8-, -C1C6alquil(OCH2CH2)i-8-NR-, -C(O)Ci-C6alquilNRC(O)-, -C(O)CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i—8-C(O)-, -Ci-CealquiIS-S-Ci-C6alquilNRC(O)CH2-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8 NRC(O)CH2-, C(O)Ci-C6alquil-NRC(O)Ci-6alquil-, -N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-, N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-C(O)-, -C(O)-Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8NRC(O)-,-C(O)Ci-C6alquil-fenil(NR-C(O)Ci-C6alquil)i-4-, -C(O)CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-NRC(O)Ci-C6alquil-, -Ci-Cealquil-, -S-, -C(O)
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114/412
CH(NR-C(O)Ci-C6alquil)-Ci-C6alquil-, (-CH2-CH2-0-)i-2o, -CiCealquileno-NR-, e -NRCi-Cealquileno-;
[00844] Lc é selecionado do grupo que consiste em -CO- e -CiCealquileno; e [00845] cada R é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -C1-C20 alquila, -C2-C6 alquenila, -C2-C6 alquinila, halo, hidroxila, alcóxi, -NH2, -NH(Ci-C8 alquila), -N(Ci-Cs alquila)2 -NO2, -CeC14 arila e -Ce-Cu heteroarila, em que dois ou mais R opcionalmente se unem para formar um anel ou anéis, e em que a referida -Ce-Cu arila e -Ce-Cu heteroarila são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de -C1-C10 alquila, -C1C10 alcóxi, -halo, -C1-C10 alquiltio, -trifluorometila, -NH2, -NH(Ci-C8 alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -C1-C10 alquil-N(Ci-Cs alquila)2, -C1-C3 alquiltio, -NO2 ou -C1-C10 heterociclila, para cada sistema de anel em que R aparece.
[00846] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é -(LC)i-LB-LA, em que [00847] LAé-NH2;
[00848] LB é -LB1- em que LB1 é -C(O)NR- e -C1C6alquil(OCH2CH2)i-8-;
[00849] Lc é -Ci-Cealquileno; e [00850] cada R é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -C1-C20 alquila, -C2-C6 alquenila, -C2-C6 alquinila, halo, hidroxila, alcóxi, -NH2, -NH(Ci-C8 alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -NO2, -CeC14 arila e -Ce-Cu heteroarila, em que dois ou mais R opcionalmente se unem para formar um anel ou anéis, e em que a referida -Ce-Cu arila e -Ce-Cu heteroarila são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de -C1-C10 alquila, -C1C10 alcóxi, -halo, -C1-C10 alquiltio, -trifluorometila, -NH2, -NH(Ci-C8 alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -C1-C10 alquil-N(Ci-Cs alquila)2, -C1-C3 alquil
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 131/550
115/412 tio, -NO2 ou -C1-C10 heterociclila, para cada sistema de anel em que R aparece.
[00851] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é -(CH2)CONH-(CH2)2-(OCH2CH2)2-NH2.
[00852] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é -(CH2)CONH-(CH2)2-(OCH2CH2)7-NH2.
[00853] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é -(LC)i-LB-LA, em que LA é -NH2; LB é -LB1-, LB1- é -C(O)Ci-Cealquila; e LC é -CO-.
[00854] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é -CO-(CH2)2CO-NH2.
[00855] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é -(LC)i-LB-LA, em que LA é -NH2; LB é -LB1- em que LB1 é -C(O)NRCi-C6alquil- e NRCi-Cealquileno-; LC é -Ci-Cealquileno; e cada R é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -C1-C20 alquila, -C2-C6 alquenila, -C2-C6 alquinila, halo, hidroxila, alcóxi, -NH2, -NH(Ci-C8 alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -NO2, -Ce-Cu arila e -Ce-Cu heteroarila, em que dois ou mais R opcionalmente se unem para formar um anel ou anéis, e em que a referida -Ce-Cu arila e -Ce-Cu heteroarila são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de -C1-C10 alquila, -C1-C10 alcóxi, -halo, -C1-C10 alquiltio, trifluorometila, -NH2, -NH(Ci-C8 alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -C1-C10 alquil-N(Ci-Cs alquila)2, -C1-C3 alquiltio, -NO2 ou -C1-C10 heterociclila, para cada sistema de anel em que R aparece.
[00856] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é -(CH2)CONH-(CH2)3-NH-(CH2)4-NH-(CH2)3-NH2.
[00857] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é L é -(LC)i-LBLA, em que
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 132/550
116/412
Figure BR112019015069A2_D0110
[00858] LA é selecionado do grupo que consiste em NH2 e
H h 0 nh2 J [00859] LB é -LB1-LB3 em que [00860] LB1 está ausente ou corresponde a um ou mais componentes selecionados do grupo que consiste em -C(O)NR-, -C(O)CiCealquil-, -C(O)NRCi-C6alquil-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8-, -CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-NR-, -C(O)Ci-C6alquilNRC(O)-, -C(O)CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i—8-C(O)-, -Ci-CealquiIS-S-Ci-C6alquilNRC(O)CH2-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8NRC(O)CH2-, C(O)Ci-C6alquil-NRC(O)Ci-6alquil-, -N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-, N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-C(O)-, -C(O)-Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8NRC(O)-, -C(O)Ci-C6alquil-fenil(NR-C(O)Ci-C6alquil)i-4-, -C(O)CiC6alquil(OCH2CH2)i--8-NRC(O)Ci-C6alquil-, -Ci-Cealquil-, -S-, -C(O)CH(NR-C(O)Ci-C6alquil)-Ci-C6alquil-, (-CH2-CH2-0-)i-2o, -CiCealquileno-NR-, e -NRCi-Cealquileno-;
[00861] LB3 é AAo-12, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural; [00862] Lc é -Ci-Cealquileno; e [00863] cada R é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -C1-C20 alquila, -C2-C6 alquenila, -C2-C6 alquinila, halo, hidroxila, alcóxi, -NH2, -NH(Ci-Cs alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -NO2, -CeC14 arila e -Ce-Cu heteroarila, em que dois ou mais R opcionalmente se unem para formar um anel ou anéis, e em que a referida -Ce-Cu
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 133/550
117/412 arila e -Ce-Cu heteroarila são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de -C1-C10 alquila, -C1C10 alcóxi, -halo, -C1-C10 alquiltio, -trifluorometila, -NH2, -NH(Ci-Cs alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -C1-C10 alquil-N(Ci-Cs alquila)2, -C1-C3 alquiltio, -NO2 ou -C1-C10 heterociclila, para cada sistema de anel em que R aparece.
[00864] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é L é -(LC)i-LBLA, em que
U H
A .N [00865] LA é selecionado do grupo que consiste em NH2 nh2
J [00866] LB é -LB1-LB3 em que [00867] LB1 é dois componentes selecionados do grupo que consiste em -C(O)NR-, -C(O)Ci-C6alquil-, -C(O)NRCi-C6alquil-, -C1C6alquil(OCH2CH2)i--8-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8-NR-, -C(O)CiC6alquilNRC(O)-, -C(O)Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8-, -C1C6alquil(OCH2CH2)i--8-C(O)-, -Ci-C6alquil-S-S-Ci-C6alquilNRC(O)CH2, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8NRC(O)CH2-, -C(O)Ci-C6alquil-NRC(O)Ciealquil-, -N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-, -N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-C(O)-, C(O)-Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8NRC(O)-, -C(O)Ci-C6alquil-fenil(NRC(O)Ci-C6alquil)i-4-, -C(O)Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8-NRC(O)CiCealquil-, -Ci-Cealquil-, -S-, -C(O)-CH(NR-C(O)Ci-C6alquil)-Ci-C6alquil, (-CH2-CH2-0-)i-2o, -Ci-Cealquileno-NR-, e -NRCi-Cealquileno-;
[00868] LB2 está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
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118/412
Η ΧΝ
Figure BR112019015069A2_D0111
Figure BR112019015069A2_D0112
Figure BR112019015069A2_D0113
Figure BR112019015069A2_D0114
[00869] LB3 é ΑΑο-12, em que ΑΑ é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural;
[00870] Lc é -Ci-Cealquileno; e [00871] cada R é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -C1-C20 alquila, -C2-C6 alquenila, -C2-C6 alquinila, halo, hidroxila, alcóxi, -NH2, -NH(Ci-Cs alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -NO2, -CeC14 arila e -Ce-Cu heteroarila, em que dois ou mais R opcionalmente se unem para formar um anel ou anéis, e em que a referida -Ce-Cu arila e -Ce-Cu heteroarila são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de -C1-C10 alquila, -C1C10 alcóxi, -halo, -C1-C10 alquiltio, -trifluorometila, -NH2, -NH(Ci-Cs alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -C1-C10 alquil-N(Ci-Cs alquila)2, -C1-C3 alquiltio, -NO2 ou -C1-C10 heterociclila, para cada sistema de anel em que R aparece.
[00872] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é L é -(LC)i-LBLA, em que
H N [00873] LA é selecionado do grupo que consiste em NH2 nh2
J [00874] LB é -LB1-LB3 em que [00875] LB1 é -C(O)NR- e -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8-NR;
[00876] LB3 AA2, em que AA é independentemente para cada ocor
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119/412 rência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural; e [00877] Lc é -Ci-Cealquileno.
[00878] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é
Figure BR112019015069A2_D0115
[00879] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é
Figure BR112019015069A2_D0116
[00880] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é L é -(LC)i-LBLA, em que
Figure BR112019015069A2_D0117
[00881] LA é selecionado do grupo que consiste em NH2 e
Figure BR112019015069A2_D0118
o
Figure BR112019015069A2_D0119
nh2
J [00882] LB é -LB1-LB3 em que [00883] LB1 é -C(O)NRCi-C6alquil- e -NRCi-C6alquileno-;
[00884] LB3 AA2, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural; e [00885] Lc é -Ci-Cealquileno.
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120/412 [00886] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é
Figure BR112019015069A2_D0120
Figure BR112019015069A2_D0121
[00887] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é L é -(LC)i-LBLA, em que
Figure BR112019015069A2_D0122
[00888] LA é selecionado do grupo que consiste em NH2 e
Figure BR112019015069A2_D0123
o
Figure BR112019015069A2_D0124
nh2
J [00889] LB é -LB1-LB2.lb3 em que [00890] LB1 está ausente ou corresponde a um ou mais componentes selecionados do grupo que consiste em -C(O)NR-, -C(O)CiCealquil-, -C(O)NRCi-C6alquil-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8-, -CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-NR-, -C(O)Ci-C6alquilNRC(O)-, -C(O)CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i—8-C(O)-, -Ci-CealquiIS-S-Ci-C6alquilNRC(O)CH2-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8NRC(O)CH2-, C(O)Ci-C6alquil-NRC(O)Ci-6alquil-, -N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-, N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-C(O)-, -C(O)-Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8NRC(O)-, -C(O)Ci-C6alquil-fenil(NR-C(O)Ci-C6alquil)i-4-, -C(O)CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-NRC(O)Ci-C6alquil-, -Ci-Cealquil-, -S-, -C(O)CH(NR-C(O)Ci-C6alquil)-Ci-C6alquil-, (-CH2-CH2-0-)i-2o, -CiCealquileno-NR-, e -NRCi-Cealquileno-;
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121/412
Η ϊΧογν [00891] LB2é ο θ;
[00892] LB3 é AAo-12, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural;
[00893] Lc é -Ci-Cealquileno; e [00894] cada R é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -C1-C20 alquila, -C2-C6 alquenila, -C2-C6 alquinila, halo, hidroxila, alcóxi, -NH2, -NH(Ci-Cs alquila), -N(Ci-Cs alquila>2, -NO2, -CeC14 arila e -Ce-Cu heteroarila, em que dois ou mais R opcionalmente se unem para formar um anel ou anéis, e em que a referida -Ce-Cu arila e -Ce-Cu heteroarila são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de -C1-C10 alquila, -C1C10 alcóxi, -halo, -C1-C10 alquiltio, -trifluorometila, -NH2, -NH(Ci-Cs alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -C1-C10 alquil-N(Ci-Cs alquila>2, -C1-C3 alquiltio, -NO2 ou -C1-C10 heterociclila, para cada sistema de anel em que R aparece.
[00895] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é L é -(LC)i-LBLA, em que
U H < 0 [00896] LA é selecionado do grupo que consiste em NH2 e
H h 0 nh2 J [00897] LB é _|_B1 -LB2-I_B3 em que [00898] LB1 é formado por dois componentes selecionados do grupo
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122/412 que consiste em -C(O)NR-, -C(O)Ci-C6alquil-, -C(O)NRCi-C6alquil-, Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8-NR-, -C(O)CiC6alquilNRC(O)-, -C(O)Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8-, -CiC6alquil(OCH2CH2)i--8-C(O)-, -Ci-C6alquil-S-S-Ci-C6alquilNRC(O)CH2, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8NRC(O)CH2-, -C(O)Ci-C6alquil-NRC(O)Ciealquil-, -N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-, -N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-C(O)-, C(O)-Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8NRC(O)-, -C(O)Ci-C6alquil-fenil(NRC(O)Ci-C6alquil)i-4-, -C(O)Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8-NRC(O)CiCealquil-, -Ci-Cealquil-, -S-, -C(O)-CH(NR-C(O)Ci-C6alquil)-Ci-C6alquil, (-CH2-CH2-0-)i-2o, -Ci-Cealquileno-NR-, e -NRCi-Cealquileno-;
H ϊΧογν [00899] LB2 é o ; [00900] LB3 AAo-12, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural;
[00901] Lc é-Ci-Cealquileno; e [00902] cada R é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -C1-C20 alquila, -C2-C6 alquenila, -C2-C6 alquinila, halo, hidroxila, alcóxi, -NH2, -NH(Ci-Cs alquila), -N(Ci-Cs alquila>2, -NO2, -CeC14 arila e -Ce-Cu heteroarila, em que dois ou mais R opcionalmente se unem para formar um anel ou anéis, e em que a referida -Ce-Cu arila e -Ce-Cu heteroarila são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de -C1-C10 alquila, -C1C10 alcóxi, -halo, -C1-C10 alquiltio, -trifluorometila, -NH2, -NH(Ci-Cs alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -C1-C10 alquil-N(Ci-Cs alquila>2, -C1-C3 alquiltio, -NO2 ou -C1-C10 heterociclila, para cada sistema de anel em que R aparece.
[00903] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é -(LC)i-LB-LA, em que
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123/412
Figure BR112019015069A2_D0125
[00904] LA é selecionado do grupo que consiste em NH2 e
Figure BR112019015069A2_D0126
o
Figure BR112019015069A2_D0127
nh2
J [00905] LB é -LB1-LB2.lb3 em que [00906] LB1 é -C(O)NR- e -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8-NR;
Figure BR112019015069A2_D0128
[00907] LB2 é o ; [00908] LB3 AA2, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural; e [00909] Lc é -Ci-Cealquileno.
[00910] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é
Figure BR112019015069A2_D0129
[00911] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é -(LC)i-LB-LA, em que
Figure BR112019015069A2_D0130
[00912] LA é selecionado do grupo que consiste em NH2 e
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124/412
Figure BR112019015069A2_D0131
ο
Figure BR112019015069A2_D0132
νη2
J [00913] LB é -|_B1-LB2-LB3 em que [00914] LB1 é -C(O)NRCi-C6alquil- e -NRCi-C6alquileno-;
Figure BR112019015069A2_D0133
[00915] LB2é o ; [00916] LB3 AA2, em que AA é independentemente para cada ocor rência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural;
[00917] Lc é -Ci-Cealquileno.
[00918] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é
Figure BR112019015069A2_D0134
[00919] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é -(LC)2-LB-LA, em que [00920] LA é selecionado do grupo que consiste em -halo; -NHR; CO-H; -CO2H; -S-S-arila opcionalmente substituída com -NO2; -S-Sheteroarila opcionalmente substituída com -NO2; alquil-SO2-
Figure BR112019015069A2_D0135
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 141/550
125/412
Figure BR112019015069A2_D0136
Figure BR112019015069A2_D0137
[00921 ] LB é _|_Β1 - LB2- l_B3 em que [00922] LB1 está ausente ou corresponde a um ou mais componentes selecionados do grupo que consiste em -C(O)NR-, -C(O)CiCealquil-, -C(O)NRCi-C6alquil-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8-, -CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-NR-, -C(O)Ci-C6alquilNRC(O)-, -C(O)CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8-C(O)-, -Ci-CealquiIS-S-Ci-C6alquilNRC(O)CH2-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8NRC(O)CH2-, C(O)Ci-C6alquil-NRC(O)Ci-6alquil-, -N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-, N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-C(O)-, -C(O)-Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8NRC(O)-, -C(O)Ci-C6alquil-fenil(NR-C(O)Ci-C6alquil)i-4-, -C(O)CiC6alquil(OCH2CH2)i--8-NRC(O)Ci-C6alquil-, -Ci-Cealquil-, -S-, -C(O)CH(NR-C(O)Ci-C6alquil)-Ci-C6alquil-, (-CH2-CH2-0-)i-2o, -CiCealquileno-NR-, e -NRCi-Cealquileno-;
[00923] LB2 está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
Figure BR112019015069A2_D0138
[00924] LB3 é AAo-12, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural;
[00925] Lc está ausente ou é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -CO-, -Ci-Cealquileno-, NRCs-Cs-heterociclilNR-, -NRCs-Cs-carbociclilNR-, -NRCi-CealquilNR-, -NRCi-C6alquileno-, -S-, -NR-, -NRNR-, -O(CR2)i-4S-S(CR2)i-4N(R)-, NRCi-Ce-alquilenofenilenoNR-, -NRCi-C6alquilenofenilenoSO2NR-, OCi-C6alquilS-SCi-C6alquilC(COOR)NR-, -NRC(COOR)Ci-C6alquilSSCi-CealquilO-,
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126/412
Figure BR112019015069A2_D0139
(XC)0-2
Figure BR112019015069A2_D0140
[00926] em que [00927] Xa é selecionado do grupo que consiste em CR e N;
[00928] XB é selecionado do grupo que consiste em CH, CR(C(R)2)i-3NR, CR(C(R)2)i-3O, CR(C(R)2)i-3C(O)NR, CR-(C(R)2)i3C(O)NRNR, CR(C(R)2)i-3SO2NR, CR(C(R)2)i-3NRNR, CR(C(R)2)i3NRC(O) e N;
[00929] cada Xc é R;
[00930] cada XD está ausente ou -(CH2)i-5-;
[00931] XE é selecionado do grupo que consiste em O, S, C(R)2, C(R)(C(R)2)i-3-NR2 e NR;
[00932] cada XF é selecionado do grupo que consiste em (C(R)2)i-3NR e C(R)2-(C(R)2)i-3-O; e [00933] cada R é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -Ci-C2o alquila, -C2-C6 alquenila, -C2-C6 alquinila, halo, hidroxila, alcóxi, -NH2, -NH(Ci-C8 alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -NO2, -CeCi4 arila e -Ce-Cu heteroarila, em que dois ou mais R opcionalmente se unem para formar um anel ou anéis, e em que a referida -Ce-Cu arila e -Ce-Cu heteroarila são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de -C1-C10 alquila, -C1C10 alcóxi, -halo, -C1-C10 alquiltio, -trifluorometila, -NH2, -NH(Ci-C8 alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -C1-C10 alquil-N(Ci-Cs alquila)2, -Ci-C3 alquiltio, -NO2 ou -C1-C10 heterociclila, para cada sistema de anel em que R aparece.
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 143/550
127/412 [00934] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é -(LC)2-LB-LA, em que [00935] LA é selecionado do grupo que consiste em -halo; -NHR; CO-H; -CO2H; -S-S-arila opcionalmente substituída com -NO2; -S-Sheteroarila opcionalmente substituída com -NO2; alquil-SO2
H N heteroarila; arilSO2-heteroaril-; o [00936] LB é -LB1-LB2.lb3 em que [00937] LB1 está ausente ou corresponde a um ou mais componentes selecionados do grupo que consiste em -C(O)NR-, -C(O)CiCealquil-, -C(O)NRCi-C6alquil-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8-, -C1C6alquil(OCH2CH2)i-8-NR-, -C(O)Ci-C6alquilNRC(O)-, -C(O)CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8-C(O)-, -Ci-Cealquil-SS-Ci-C6alquilNRC(O)CH2-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8NRC(O)CH2-, C(O)Ci-C6alquil-NRC(O)Ci-6alquil-, -N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-, N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-C(O)-, -C(O)-Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-sNRC(O)-, -C(O)Ci-C6alquil-fenil(NR-C(O)Ci-C6alquil)i-4-, -C(O)CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-NRC(O)Ci-C6alquil-, -Ci-Cealquil-, -S-, -C(O)CH(NR-C(O)Ci-C6alquil)-Ci-C6alquil-, (-ΟΗ2-ΟΗ2-Ο-)ι-20, -CiCealquileno-NR-, e -NRCi-Cealquileno-;
[00938] LB2 está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
H XN
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 144/550
128/412 [00939] LB3 é AAo-12, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural;
[00940] Lc é -CO-, e -NRCi-Ce-alquilenofenilenoNR; e [00941] cada R é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -C1-C20 alquila, -C2-C6 alquenila, -C2-C6 alquinila, halo, hidroxila, alcóxi, -NH2, -NH(Ci-C8 alquila), -N(Ci-Cs alquila>2, -NO2, -CeC14 arila e -Ce-Cu heteroarila, em que dois ou mais R opcionalmente se unem para formar um anel ou anéis, e em que a referida -Ce-Cu arila e -Ce-Cu heteroarila são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de -C1-C10 alquila, -C1C10 alcóxi, -halo, -C1-C10 alquiltio, -trifluorometila, -NH2, -NH(Ci-C8 alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -C1-C10 alquil-N(Ci-Cs alquila>2, -C1-C3 alquiltio, -NO2 ou -C1-C10 heterociclila, para cada sistema de anel em que R aparece.
[00942] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é L é -(LC)2-LBLA, em que / ” [00943] LA é selecionado do grupo que consiste em NH2 e
H h 0 nh2 J [00944] LB é -LB1-|_B3 em que [00945] LB1 está ausente ou corresponde a um ou mais componentes selecionados do grupo que consiste em -C(O)NR-, -C(O)CiCealquil-, -C(O)NRCi-C6alquil-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8-, -C1C6alquil(OCH2CH2)i-8-NR-, -C(O)Ci-C6alquilNRC(O)-, -C(O)CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i—8-C(O)-, -Ci-CealquiI
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 145/550
129/412
S-S-Ci-C6alquilNRC(O)CH2-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8NRC(O)CH2-, C(O)Ci-C6alquil-NRC(O)Ci-6alquil-, -N=CR-fenil-0-Ci-C6alquil-, N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-C(O)-, -C(O)-Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8NRC(O)-, -C(O)Ci-C6alquil-fenil(NR-C(O)Ci-C6alquil)i-4-, -C(O)CiC6alquil(OCH2CH2)i--8-NRC(O)Ci-C6alquil-, -Ci-Cealquil-, -S-, -C(0)CH(NR-C(O)Ci-C6alquil)-Ci-C6alquil-, (-CH2-CH2-0-)i-2o, -CiCealquileno-NR-, e -NRCi-Cealquileno-;
[00946] LB3 é AAo-12, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural;
[00947] Lc é -CO-, e -NRCi-Ce-alquilenofenilenoNR; e [00948] cada R é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -C1-C20 alquila, -C2-C6 alquenila, -C2-C6 alquinila, halo, hidroxila, alcóxi, -NH2, -NH(Ci-Cs alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -NO2, -CeC14 arila e -Οθ-Ομ heteroarila, em que dois ou mais R opcionalmente se unem para formar um anel ou anéis, e em que as referidas -Οθ-Ομ arila e -Οθ-Ομ heteroarila são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de -C1-C10 alquila, -C1C10 alcóxi, -halo, -C1-C10 alquiltio, -trifluorometila, -NH2, -NH(Ci-Cs alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -C1-C10 alquil-N(Ci-Cs alquila)2, -C1-C3 alquiltio, -NO2 ou -C1-C10 heterociclila, para cada sistema de anel em que R aparece.
[00949] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é L é -(LC)2-LBLA, em que [00950] LA é selecionado do grupo que consiste em NH2
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 146/550
130/412 [00951 ] LB é _|_Β1 - LB2- l_B3 em que [00952] LB1 está ausente ou corresponde a um ou mais componentes selecionados do grupo que consiste em -C(O)NR-, -C(O)CiCealquil-, -C(O)NRCi-C6alquil-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8-, -CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-NR-, -C(O)Ci-C6alquilNRC(O)-, -C(O)CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i—8-0(0)-, -Ci-CealquiIS-S-Ci-C6alquilNRC(O)CH2-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8NRC(O)CH2-, C(O)Ci-C6alquil-NRC(O)Ci-6alquil-, -N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-, N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-C(O)-, -C(O)-Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-sNRC(O)-, -C(O)Ci-C6alquil-fenil(NR-C(O)Ci-C6alquil)i-4-, -C(O)CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-NRC(O)Ci-C6alquil-, -Ci-Cealquil-, -S-, -C(O)CH(NR-C(O)Ci-C6alquil)-Ci-C6alquil-, (-ΟΗ2-ΟΗ2-Ο-)ι-20, -CiCealquileno-NR-, e -NRCi-Cealquileno-;
[00953] LB2 é [00954] LB3 AAo-12, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural;
[00955] Lc é -CO-, e -NRCi-Ce-alquilenofenileno NR; e [00956] cada R é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -C1-C20 alquila, -C2-C6 alquenila, -C2-C6 alquinila, halo, hidroxila, alcóxi, -NH2, -NH(Ci-C8 alquila), -N(Ci-C8 alquila>2, -NO2, -CeC14 arila e -Ce-Cu heteroarila, em que dois ou mais R opcionalmente se unem para formar um anel ou anéis, e em que as referidas -Ce-Cu arila e -Ce-Cu heteroarila são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de -C1-C10 alquila, -CiC10 alcóxi, -halo, -C1-C10 alquiltio, -trifluorometila, -NH2, -NH(Ci-C8 alquila), -N(Ci-C8 alquila)2, -C1-C10 alquil-N(Ci-C8 alquila>2, -C1-C3 alquiltio, -NO2 ou -C1-C10 heterociclila, para cada sistema de anel em que R aparece.
[00957] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é L é -(LC)2-LBPetição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 147/550
131/412
LA, em que [00958] LA é selecionado do grupo que consiste em NH?
o nh2 [00959] [00960] [00961]
Ι_Β θ _|_B2_|_B3 em que
H vN
Figure BR112019015069A2_D0141
LB2 é O ;
LB3 AAo-12, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural;
[00962] Lc é -CO-, e -NRCi-Ce-alquilenofenilenoNR; e [00963] cada R é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -C1-C20 alquila, -C2-C6 alquenila, -C2-C6 alquinila, halo, hidroxila, alcóxi, -NH2, -NH(Ci-C8 alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -NO2, -CeC14 arila e -Οθ-Ομ heteroarila, em que dois ou mais R opcionalmente se unem para formar um anel ou anéis, e em que as referidas -Ce-Cu arila e -Ce-Cu heteroarila são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de -C1-C10 alquila, -C1C10 alcóxi, -halo, -C1-C10 alquiltio, -trifluorometila, -NH2, -NH(Ci-Cs alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -C1-C10 alquil-N(Ci-Cs alquila)2, -C1-C3 alquiltio, -NO2 ou -C1-C10 heterociclila, para cada sistema de anel em que R aparece.
[00964] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é -(LC)2-LB-LA, em que
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 148/550
132/412
Η ΝΧ
Ο [00965] ο
LA é selecionado do grupo que consiste em NHz νη2 [00966] [00967] [00968]
Ι_Β θ _|_B2_|_B3 em que
H vN
Figure BR112019015069A2_D0142
|_Β2 é Ο ;
LB3 ΑΑ2, em que ΑΑ é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural; e [00969] Lc é -CO-, e -NHCi-C6-alquilenofenilenoNH.
[00970] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é
Figure BR112019015069A2_D0143
[00971] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é -LB-LA, em que [00972] LA é selecionado do grupo que consiste em -halo; -NHR; CO-H; -CO2H; -S-S-arila opcionalmente substituída com -NO2; -S-S heteroarila opcionalmente substituída com -NO2; alquil-SO2Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 149/550
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Figure BR112019015069A2_D0144
Figure BR112019015069A2_D0145
[00973] LB é -LB2.Lb3.lbi em que [00974] LB1 está ausente ou corresponde a um ou mais componen tes selecionados do grupo que consiste em -C(O)NR-, -C(O)CiCealquil-, -C(O)NRCi-C6alquil-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8-, -CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-NR-, -C(O)Ci-C6alquilNRC(O)-, -C(O)CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i—8-C(O)-, -Ci-CealquiIS-S-Ci-C6alquilNRC(O)CH2-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8 NRC(O)CH2-, C(O)Ci-C6alquil-NRC(O)Ci-6alquil-, -N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-, N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-C(O)-, -C(O)-Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8NRC(O)-, -C(O)Ci-C6alquil-fenil(NR-C(O)Ci-C6alquil)i-4-, -C(O)CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-NRC(O)Ci-C6alquil-, -Ci-Cealquil-, -S-, -C(O)CH(NR-C(O)Ci-C6alquil)-Ci-C6alquil-, (-CH2-CH2-0-)i-2o, -CiCealquileno-NR-, e -NRCi-Cealquileno-;
[00975] LB2 está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
Figure BR112019015069A2_D0146
[00976] LB3 é AAo-12, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural;
[00977] cada R é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -C1-C20 alquila, -C2-C6 alquenila, -C2-C6 alquinila, halo, hidroxila, alcóxi, -NH2, -NH(Ci-Cs alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -NO2, -CeC14 arila e -Ce-Cu heteroarila, em que dois ou mais R opcionalmente
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 150/550
134/412 se unem para formar um anel ou anéis, e em que as referidas -Ce-Cu arila e -Ce-Cu heteroarila são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de -C1-C10 alquila, -C1C10 alcóxi, -halo, -C1-C10 alquiltio, -trifluorometila, -NH2, -NH(Ci-Cs alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -C1-C10 alquil-N(Ci-Cs alquila>2, -C1-C3 alquiltio, -NO2 ou -C1-C10 heterociclila, para cada sistema de anel em que R aparece.
[00978] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é -LB-LA, em que [00979] LA é o ;
[00980] LB é -LB2.lb3.|_bi em que [00981] LB1 está ausente ou corresponde a um ou mais componentes selecionados do grupo que consiste em -C(O)NR-, -C(O)CiCealquil-, -C(O)NRCi-C6alquil-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8-, -C1C6alquil(OCH2CH2)i-8-NR-, -C(O)Ci-C6alquilNRC(O)-, -C(O)CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i—8-C(O)-, -Ci-CealquiIS-S-Ci-C6alquilNRC(O)CH2-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8NRC(O)CH2-, C(O)Ci-C6alquil-NRC(O)Ci-6alquil-, -N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-, N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-C(O)-, -C(O)-Ci-C6alquil(OCH2CH2)isNRC(O)-, -C(O)Ci-C6alquil-fenil(NR-C(O)Ci-C6alquil)i-4-, -C(O)CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-NRC(O)Ci-C6alquil-, -Ci-Cealquil-, -S-, -C(O)CH(NR-C(O)Ci-C6alquil)-Ci-C6alquil-, (-CH2-CH2-0-)i-2o, -C1Cealquileno-NR-, e -NRCi-Cealquileno-;
[00982] LB2 está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste [00983] LB3 é AAo-12, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural;
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 151/550
135/412 [00984] e [00985] cada R é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -C1-C20 alquila, -C2-C6 alquenila, -C2-C6 alquinila, halo, hidroxila, alcóxi, -NH2, -NH(Ci-Cs alquila), -N(Ci-Cs alquila>2, -NO2, -CeC14 arila e -Ce-Cu heteroarila, em que dois ou mais R opcionalmente se unem para formar um anel ou anéis, e em que as referidas -Ce-Cu arila e -Ce-Cu heteroarila são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de -C1-C10 alquila, -C1C10 alcóxi, -halo, -C1-C10 alquiltio, -trifluorometila, -NH2, -NH(Ci-Cs alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -C1-C10 alquil-N(Ci-Cs alquila>2, -C1-C3 alquiltio, -NO2 ou -C1-C10 heterociclila, para cada sistema de anel em que R aparece.
[00986] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é -LB-LA, em que o
Φ [00987] LA é o ;
[00988] LB é -LB2.lb3.|_bi em que [00989] LB1 está ausente ou corresponde a um ou mais componentes selecionados do grupo que consiste em -C(O)NR-, -C(O)CiCealquil-, -C(O)NRCi-C6alquil-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8-, -C1C6alquil(OCH2CH2)i-8-NR-, -C(O)Ci-C6alquilNRC(O)-, -C(O)CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i—8-0(0)-, -Ci-CealquiIS-S-Ci-C6alquilNRC(O)CH2-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8NRC(O)CH2-, C(O)Ci-C6alquil-NRC(O)Ci-6alquil-, -N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-, N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-C(O)-, -C(O)-Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-sNRC(O)-, -C(O)Ci-C6alquil-fenil(NR-C(O)Ci-C6alquil)i-4-, -C(O)CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-NRC(O)Ci-C6alquil-, -Ci-Cealquil-, -S-, -C(O)CH(NR-C(O)Ci-C6alquil)-Ci-C6alquil-, (-ΟΗ2-ΟΗ2-Ο-)ι-20, -CiCealquileno-NR-, e -NRCi-Cealquileno-;
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 152/550
136/412
Η ο^°¥<
[00990] LB2 é o ; [00991] LB3 AAo-12, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural; e [00992] cada R é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -C1-C20 alquila, -C2-C6 alquenila, -C2-C6 alquinila, halo, hidroxila, alcóxi, -NH2, -NH(Ci-Cs alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -NO2, -CeC14 arila e -Ce-Cu heteroarila, em que dois ou mais R opcionalmente se unem para formar um anel ou anéis, e em que as referidas -Ce-Cu arila e -Ce-Cu heteroarila são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de -C1-C10 alquila, -C1C10 alcóxi, -halo, -C1-C10 alquiltio, -trifluorometila, -NH2, -NH(Ci-Cs alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -C1-C10 alquil-N(Ci-Cs alquila)2, -C1-C3 alquiltio, -NO2 ou -C1-C10 heterociclila, para cada sistema de anel em que R aparece.
[00993] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é -LB-LA, em que o
Φ [00994] LA é o ;
[00995] LB é -LB2-LB3-|_Bi em que [00996] LB1 é um componente selecionado do grupo que consiste em -C(O)NR-, -C(O)Ci-C6alquil-, -C(O)NRCi-C6alquil-, -C1C6alquil(OCH2CH2)i--8-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8-NR-, -C(O)CiC6alquilNRC(O)-, -C(O)Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8-, -C1C6alquil(OCH2CH2)i-8-C(O)-, -Ci-C6alquil-S-S-Ci-C6alquilNRC(O)CH2, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8NRC(O)CH2-, -C(O)Ci-C6alquil-NRC(O)Ciealquil-, -N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-, -N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-C(O)-, C(O)-Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8NRC(O)-, -C(O)Ci-C6alquil-fenil(NRPetição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 153/550
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C(O)Ci-C6alquil)i-4-, -C(O)Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8-NRC(O)CiCealquil-, -Ci-Cealquil-, -S-, -C(O)-CH(NR-C(O)Ci-C6alquil)-Ci-C6alquil, (-CH2-CH2-0-)i-2o, -Ci-Cealquileno-NR-, e -NRCi-Cealquileno-;
H
Figure BR112019015069A2_D0147
[00997] LB2 é o ; [00998] LB3 AA2, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural; e [00999] cada R é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -C1-C20 alquila, -C2-C6 alquenila, -C2-C6 alquinila, halo, hidroxila, alcóxi, -NH2, -NH(Ci-Cs alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -NO2, -CeC14 arila e -Ce-Cu heteroarila, em que dois ou mais R opcionalmente se unem para formar um anel ou anéis, e em que as referidas -Ce-Cu arila e -Ce-Cu heteroarila são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de -C1-C10 alquila, -C1C10 alcóxi, -halo, -C1-C10 alquiltio, -trifluorometila, -NH2, -NH(Ci-Cs alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -C1-C10 alquil-N(Ci-Cs alquila)2, -C1-C3 alquiltio, -NO2 ou -C1-C10 heterociclila, para cada sistema de anel em que R aparece.
[001000] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é -LB-LA, em que o
Φ [001001] LAé O ;
[001002] LB é -lB2.lb3.|_bi em que lbi é -C(O)Ci-C6alquil-; LB2 é H ϊΧογν o ; e LB3 AAo-12, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural.
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 154/550
138/412 modalidades de Fórmula (II), L é [001003] Em algumas
Figure BR112019015069A2_D0148
[001004] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é -LB-LA.
[001005] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é -(LC)i-LB-LA.
[001006] Em algumas modalidades de Fórmula (II), L é -(LC)2-LB-LA.
[001007] Em algumas modalidades de Fórmula (II), LA é selecionado
Figure BR112019015069A2_D0149
[001008] Em algumas modalidades de Fórmula (II), LB é -|_B1-LB2-LB3.
[001009] Em algumas modalidades de Fórmula (II), LB é -LB2-LB3-LBi [001010] Em algumas modalidades de Fórmula (II), LB1 está ausente.
[001011] Em algumas modalidades de Fórmula (II), LB1 é de um componente ou dois components, cada qual selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -C(O)NR-; C(O)Ci-Cealquil-; -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i — 8-; -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8-; -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8-NR; -C(O)NRCi-C6alquil-; -CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-NR; e -NRCi-Cealquileno-.
[001012] Em algumas modalidades de Fórmula (II), LB2 está ausente. [001013] Em algumas modalidades de Fórmula (II), LB2 é
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Η
Figure BR112019015069A2_D0150
Ο [001014] Em algumas modalidades de Fórmula (II), LB3 está ausente. [001015] Em algumas modalidades de Fórmula (II), LB3 é AA0-12, LB3 é AAo-12, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural.
[001016] Em algumas modalidades de Fórmula (II), LB3 é AA2, LB3 é AAo-12, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural.
[001017] Em algumas modalidades de Fórmula (II), LC está ausente.
[001018] Em algumas modalidades de Fórmula (II), LC é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -Ci-Cealquileno, -CO-, e -NRCi-Ce-alquilenofenilenoNR.
[001019] Em algumas modalidades de Fórmula (II), R é H.
[001020] Em certas modalidades, a presente invenção refere-se a qualquer um dos compostos anteriormente mencionados de Fórmula (II) ou Fórmula (HA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e definições atendentes, em que 0 composto é selecionado do grupo que consiste em:
Figure BR112019015069A2_D0151
Figure BR112019015069A2_D0152
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140/412
Figure BR112019015069A2_D0153
Figure BR112019015069A2_D0154
Figure BR112019015069A2_D0155
Figure BR112019015069A2_D0156
Figure BR112019015069A2_D0157
Figure BR112019015069A2_D0158
Figure BR112019015069A2_D0159
Figure BR112019015069A2_D0160
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Figure BR112019015069A2_D0161
Figure BR112019015069A2_D0162
Figure BR112019015069A2_D0163
Figure BR112019015069A2_D0164
Figure BR112019015069A2_D0165
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Figure BR112019015069A2_D0166
Figure BR112019015069A2_D0167
Figure BR112019015069A2_D0168
Figure BR112019015069A2_D0169
Figure BR112019015069A2_D0170
Figure BR112019015069A2_D0171
Figure BR112019015069A2_D0172
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143/412
Figure BR112019015069A2_D0173
Figure BR112019015069A2_D0174
Figure BR112019015069A2_D0175
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144/412
Figure BR112019015069A2_D0176
Figure BR112019015069A2_D0177
Figure BR112019015069A2_D0178
Figure BR112019015069A2_D0179
Figure BR112019015069A2_D0180
Figure BR112019015069A2_D0181
Figure BR112019015069A2_D0182
h2n
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Figure BR112019015069A2_D0185
Figure BR112019015069A2_D0186
Figure BR112019015069A2_D0187
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Figure BR112019015069A2_D0188
[001021] Alguém versado na técnica reconhecería que alguns compostos carga útil-ligantes, tais como os compostos de fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou os compostos de fórmula (HA), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são em si úteis como compostos de carga útil.
COMPOSTOS DE FÓRMULA (III) E DERIVADOS DOS MESMOS [001022] A presente invenção também se refere a um composto de Fórmula (III),
Figure BR112019015069A2_D0189
[001023] [001024] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado do grupo que consiste em Br e I;
HO.
P'\ 0
R2 é selecionado do grupo que consiste em H e H0' *;
R3 é selecionado do grupo que consiste em -CH3, -CH2CH3, [001025] [001026] e -CH(CH3)2;
[001027] X é selecionado do grupo que consiste em:
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148/412 [001028] (i) -CH3 opcionalmente substituído por um R10;
[001029] (ii) -C2-Csalquila opcionalmente substituída por um R10;
[001030] (iii) -(Co-C6alquil)-C3-Cio carbociclila, em que a referida C3C10 carbociclila é opcionalmente substituída por um R10;
[001031] (iv) -(Co-C6alquil)-heterociclila de 3 a 10 membros, em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros é opcionalmente substituída por um R10, e em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S;
[001032] (v) -(Co-C6alquil)-fenila, em que a referida fenila é opcionalmente substituída por um R10; e [001033] (vi) -(Co-C6alquil)-heteroarila de 5 a 10 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituída por um R10, e em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S;
[001034] e em que X é opcionalmente também substituído por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[001035] R10 é -R10a-R10b, em que [001036] R10a está ausente ou -(CH2)n-, em que R10a é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[001037] R10b é selecionado do grupo que consiste em:
[001038] (i)-OH;
[001039] (ii)-CN;
[001040] (iii)-PO3H;
[001041] (iv) -CO2H;
[001042] (v) -CO2Ci-C4alquila, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001043] (vi)-CO-R11;
[001044] (vii)-NH-R11;
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 165/550
149/412 [001045] (viii) -N(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001046] (ix) -CONH-R11;
[001047] (x) -CON(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001048] (xi) -CONHNH-R11;
[001049] (xii) -CONHN(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001050] (xiii) -CON(Ci-C4alquil)NH-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001051] (xiv) -CON(Ci-C4alquil)N(Ci-C4alquil)-R11, em que cada referida Ci-C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001052] (xv)-CON(R11)NH2;
[001053] (xvi) -CON(R11)NH(Ci-C4alquila), em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001054] (xvii) -CON(R11)N(Ci-C4alquila)2, em que cada referida C1C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001055] (xviii) -CONHN=C(Ci-C4alquil)-C6H4-OCi-C4alquila, em que cada referida Ci-C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001056] (xix) -CON(Ci-C4alquil)N=C(Ci-C4alquil)-C6H4-OCiC4alquila, em que cada referida Ci-C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001057] (xx) -N(R11)CO(Ci-C4alquila), em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001058] (xxi) -CH(CO2H)NH-R11;
[001059] (xxii) -CH(CO2Ci-C4alquil)NH-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 166/550
150/412 [001060] (xxiii) -CH(NH2)CO-R11;
[001061] (xxiv) -CH(NH(Ci-C4alquil))CO-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001062] (xxv) -CH(N(Ci-C4alquil)2)CO-R11, em que cada referida C1C4 alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001063] (xxvi) -CH(CO-R11)NH-R11; e [001064] (xxvii) -CH(CO-R11)N(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001065] R11 é selecionado do grupo que consiste em -R11a-R11b-R11c e -R11d-R11e-R11f, em que [001066] R11a está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
Figure BR112019015069A2_D0190
[001067] R11b está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
OH
Figure BR112019015069A2_D0191
em °h oh , e AAr, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural;
[001068] R11c está ausente ou é selecionado do grupo que consiste em -H, -C1-C4 alquila e -COC1-C4 alquila;
[001069] R11d está ausente ou -(CH2)t-, em que R11d quando presente é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[001070] R11e está ausente ou selecionado do grupo que consiste em -O-e-NH-;
[001071] R11f é selecionado do grupo que consiste em C6-C12 arila e heteroarila de 5 a 10 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S, e em que R11f
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 167/550
151/412 é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[001072] n é 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
[001073] r é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20;
[001074] té 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
[001075] G é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -F, -Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH-Ci-C4alquila, N(Ci-C4alquila)2, -NO2, -CO2H, -Ci-C4alquila, -Ci-C4alquilOH, -C1C4alquilNH2, -Ci-C4haloalquila, -Ci-C4alcóxi, =0, -CO2Ci-C4alquila, OC(O)Ci-C4alquila, -NHC(O)Ci-C4alquila, -C(O)NHCi-C4alquila, e C(O)N(Ci-C4alquil)2;
[001076] E é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -F, -Cl, -CN, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, NO2, -CO2H, -OCH3, -OCF3, e -CF3;
[001077] LR é um [RADICAL LIGANTE]; e [001078] AB é um anticorpo.
[001079] A presente invenção também se refere a um composto de Fórmula (IIIA),
Figure BR112019015069A2_D0192
[001080] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: [001081] R3 é selecionado do grupo que consiste em -CH3, -CH2CH3, e -CH(CH3)2;
[001082] Xé [001083] X é selecionado do grupo que consiste em :
[001084] (i) -CH3 opcionalmente substituído por um R10;
[001085] (ii) -C2-C8alquila opcionalmente substituída por um R10;
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 168/550
152/412 [001086] (iii) -(Co-C6alquil)-C3-Cio carbociclila, em que a referida C3C10 carbociclila é opcionalmente substituída por um R10;
[001087] (iv) -(Co-C6alquil)-heterociclila de 3 a 10 membros, em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros é opcionalmente substituída por um R10, e em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S;
[001088] (v) -(Co-C6alquil)-fenila, em que a referida fenila é opcionalmente substituída por um R10; e [001089] (vi) -(Co-C6alquil)-heteroarila de 5 a 10 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituída por um R10, e em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S;
[001090] e em que X é opcionalmente também substituído por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[001091] R10é-R10a-R10b, em que [001092] R10a está ausente ou -(CH2)n-, em que R10a é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[001093] R10b é selecionado do grupo que consiste em :
[001094] (i)-OH;
[001095] (ii)-CN;
[001096] (iii) -PO3H;
[001097] (iv) -CO2H;
[001098] (v) -CO2Ci-C4alquila, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001099] (vi)-CO-R11;
[001100] (vii)-NH-R11;
[001101] (viii) -N(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 169/550
153/412 [001102] (ix) -CONH-R11;
[001103] (x) -CON(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001104] (xi) -CONHNH-R11;
[001105] (xii) -CONHN(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001106] (xiii) -CON(Ci-C4alquil)NH-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001107] (xiv) -CON(Ci-C4alquil)N(Ci-C4alquil)-R11, em que cada referida Ci-C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001108] (xv) -CON(R11)NH2;
[001109] (xvi) -CON(R11)NH(Ci-C4alquila), em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001110] (xvii) -CON(R11)N(Ci-C4alquila)2, em que cada referida C1C4 alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001111] (xviii) -CONHN=C(Ci-C4alquil)-C6H4-OCi-C4alquila, em que cada referida Ci-C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001112] (xix) -CON(Ci-C4alquil)N=C(Ci-C4alquil)-C6H4-OCiC4alquila, em que cada referida Ci-C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001113] (xx) -N(R11)CO(Ci-C4alquila), em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001114] (xxi) -CH(CO2H)NH-R11;
[001115] (xxii) -CH(CO2Ci-C4alquil)NH-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001116] (xxiii) -CH(NH2)CO-R11;
[001117] (xxiv) -CH(NH(Ci-C4alquil))CO-R11, em que a referida C1-C4
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 170/550
154/412 alquila é opcionaimente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001118] (xxv) -CH(N(Ci-C4alquil)2)CO-R11, em que cada referida CiC4alquila é independentemente opcionaimente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001119] (xxvi) -CH(CO-R11)NH-R11; e [001120] (xxvii) -CH(CO-R11)N(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida CiC4 alquila é opcionaimente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001121] R11 é selecionado do grupo que consiste em -R11a-R11b-R11c e -R11d-R11e-R11f, em que [001122] R11a está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
Figure BR112019015069A2_D0193
[001123] R11b está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
OH
Figure BR112019015069A2_D0194
em °h oh , e AAr, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural;
[001124] R11c está ausente ou é selecionado do grupo que consiste em -H, -C1-C4 alquila e -COC1-C4 alquila;
[001125] R11d está ausente ou -(CH2)t-, em que R11d quando presente é opcionaimente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[001126] R11e está ausente ou selecionado do grupo que consiste em -O-e-NH-;
[001127] R11f é selecionado do grupo que consiste em C6-C12 arila e heteroarila de 5 a 10 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S, e em que R11f é opcionaimente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[001128] né 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 171/550
155/412 r é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18, t é 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
G é selecionado, independentemente para cada ocorrência, [001129]
19, ou 20;
[001130] [001131] do grupo que consiste em -F, -Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH-Ci-C4alquila, N(Ci-C4alquila)2, -NO2, -CO2H, -Ci-C4alquila, -Ci-C4alquilOH, -C1C4alquilNH2, -Ci-C4haloalquila, -Ci-C4alcóxi, =0, -CO2Ci-C4alquila, OC(O)Ci-C4alquila, -NHC(O)Ci-C4alquila, -C(O)NHCi-C4alquila, e C(O)N(Ci-C4alquil)2;
[001132] E é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -F, -Cl, -CN, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, NO2, -CO2H, -OCH3, -OCF3, e -CF3;
[001133] [001134] [001135]
Fórmula (IV),
LR é um [RADICAL LIGANTE]; e AB é um anticorpo.
A presente invenção também se refere a um composto de
Figure BR112019015069A2_D0195
[001136] [001137] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado do grupo que consiste em Br e I;
HO.
Ρ·< p
R2 é selecionado do grupo que consiste em H e H0' *;
R3 é selecionado do grupo que consiste em -CH3, -CH2CH3, [001138] [001139] e -CH(CH3)2;
[001140] X é selecionado do grupo que consiste em:
[001141] (i) -CH3 opcionalmente substituído por um R10;
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 172/550
156/412 [001142] (ii) -C2-Csalquila opcionalmente substituída por um R10;
[001143] (iii) -(Co-C6alquil)-C3-Cio carbociclila, em que a referida C3C10 carbociclila é opcionalmente substituída por um R10;
[001144] (iv) -(Co-C6alquil)-heterociclila de 3 a 10 membros, em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros é opcionalmente substituída por um R10, e em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S;
[001145] (v) -(Co-C6alquil)-fenila, em que a referida fenila é opcionalmente substituída por um R10; e [001146] (vi) -(Co-C6alquil)-heteroarila de 5 a 10 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituída por um R10, e em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S;
[001147] e em que X é opcionalmente também substituído por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[001148] R10 é -R10a-R10b, em que [001149] R10a está ausente ou -(CH2)n-, em que R10a é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[001150] R10b é selecionado do grupo que consiste em :
[001151] (i)-OH;
[001152] (ii)-CN;
[001153] (iii)-PO3H;
[001154] (iv) -CO2H;
[001155] (v) -CO2Ci-C4alquila, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001156] (vi)-CO-R11;
[001157] (vii)-NH-R11;
[001158] (viii) -N(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 173/550
157/412 opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001159] (ix) -CONH-R11;
[001160] (x) -CON(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001161] (xi) -CONHNH-R11;
[001162] (xii) -CONHN(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001163] (xiii) -CON(Ci-C4alquil)NH-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001164] (xiv) -CON(Ci-C4alquil)N(Ci-C4alquil)-R11, em que cada referida Ci-C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001165] (xv) -CON(R11)NH2;
[001166] (xvi) -CON(R11)NH(Ci-C4alquila), em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001167] (xvii) -CON(R11)N(Ci-C4alquila)2, em que cada referida C1C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001168] (xviii) -CONHN=C(Ci-C4alquil)-C6H4-OCi-C4alquila, em que cada referida Ci-C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001169] (xix) -CON(Ci-C4alquil)N=C(Ci-C4alquil)-C6H4-OCiC4alquila, em que cada referida Ci-C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001170] (xx) -N(R11)CO(Ci-C4alquila), em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001171] (xxi) -CH(CO2H)NH-R11;
[001172] (xxii) -CH(CO2Ci-C4alquil)NH-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001173] (xxiii) -CH(NH2)CO-R11;
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 174/550
158/412 [001174] (xxiv) -CH(NH(Ci-C4alquil))CO-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001175] (xxv) -CH(N(Ci-C4alquil)2)CO-R11, em que cada referida C1C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001176] (xxvi) -CH(CO-R11)NH-R11; e [001177] (xxvii) -CH(CO-R11)N(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001178] R11 é selecionado do grupo que consiste em -R11a-R11b-R11c e -R11d-R11e-R11f, em que [001179] R11a está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
Figure BR112019015069A2_D0196
[001180] R11b está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
OH
Figure BR112019015069A2_D0197
em °h oh , θ AAr, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural;
[001181] R11c está ausente ou é selecionado do grupo que consiste em -H, -Ci-C4alquila e -COCi-C4alquila;
[001182] R11d está ausente ou -(CH2)t-, em que R11d quando presente é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[001183] R11e está ausente ou selecionado do grupo que consiste em -O-e-NH-;
[001184] R11f é selecionado do grupo que consiste em C6-C12 arila e heteroarila de 5 a 10 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S, e em que R11f é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 175/550
159/412 [001185] n é 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
[001186] r é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20;
[001187] té 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
[001188] G é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -F, -Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH-C1-C4 alquila, N(Ci-C4alquila)2, -NO2, -CO2H, -C1-C4 alquila, -Ci-C4alquilOH, -C1C4alquilNH2, -C1-C4 haloalquila, -C1-C4 alcóxi, =0, -CO2C1-C4 alquila, OC(O)Ci-C4 alquila, -NHC(O)Ci-C4 alquila, -C(O)NHCi-C4 alquila, e C(O)N(Ci-C4alquil)2;
[001189] E é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -F, -Cl, -CN, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, NO2, -CO2H, -OCH3, -OCF3, e -CF3;
[001190] LR é um [RADICAL LIGANTE];
[001191] AB é um anticorpo; e [001192] bé1-20.
[001193] A presente invenção também se refere a um composto de Fórmula (IVA),
Figure BR112019015069A2_D0198
[001194] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: [001195] R3 é selecionado do grupo que consiste em -CH3, -CH2CH3, e -CH(CH3)2;
[001196] X é selecionado do grupo que consiste em :
[001197] (i) -CH3 opcionalmente substituído por um R10;
[001198] (ii) -C2-C8alquila opcionalmente substituída por um R10;
[001199] (iii) -(Co-Cealquilj-Cs-Cio carbociclila, em que a referida C3
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C10 carbociclila é opcionalmente substituída por um R10;
[001200] (iv) -(Co-C6alquil)-heterociclila de 3 a 10 membros, em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros é opcionalmente substituída por um R10, e em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S;
[001201] (v) -(Co-C6alquil)-fenila, em que a referida fenila é opcionalmente substituída por um R10; e [001202] (vi) -(Co-C6alquil)-heteroarila de 5 a 10 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituída por um R10, e em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S;
[001203] e em que X é opcionalmente também substituído por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[001204] R10 é -R10a-R10b, em que [001205] R10a está ausente ou -(CH2)n-, em que R10a é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[001206] R10b é selecionado do grupo que consiste em:
[001207] (i)-OH;
[001208] (ii)-CN;
[001209] (iii) -PO3H;
[001210] (iv) -CO2H;
[001211] (v) -CO2Ci-C4alquila, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001212] (vi)-CO-R11;
[001213] (vii)-NH-R11;
[001214] (viii) -N(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001215] (ix)-CONH-R11;
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161/412 [001216] (x) -CON(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001217] (xi) -CONHNH-R11;
[001218] (xii) -CONHN(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001219] (xiii) -CON(Ci-C4alquil)NH-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001220] (xiv) -CON(Ci-C4alquil)N(Ci-C4alquil)-R11, em que cada referida Ci-C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001221] (xv) -CON(R11)NH2;
[001222] (xvi) -CON(R11)NH(Ci-C4alquila), em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001223] (xvii) -CON(R11)N(Ci-C4alquila)2, em que cada referida C1C4 alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001224] (xviii) -CONHN=C(Ci-C4alquil)-C6H4-OCi-C4alquila, em que cada referida C1-C4 alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001225] (xix) -CON(Ci-C4alquil)N=C(Ci-C4alquil)-C6H4-OCiC4alquila, em que cada referida Ci-C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001226] (xx) -N(R11)CO(Ci-C4alquila), em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001227] (xxi) -CH(CO2H)NH-R11;
[001228] (xxii) -CH(CO2Ci-C4alquil)NH-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001229] (xxiii) -CH(NH2)CO-R11;
[001230] (xxiv) -CH(NH(Ci-C4alquil))CO-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
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162/412 [001231] (xxv) -CH(N(Ci-C4alquil)2)CO-R11, em que cada referida Ci04 alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001232] (xxvi) -CH(CO-R11)NH-R11; e [001233] (xxvii) -CH(CO-R11)N(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida CiC4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
[001234] R11 é selecionado do grupo que consiste em -R11a-R11b-R11c e -R11d-R11e-R11f em que [001235] R11a está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
Figure BR112019015069A2_D0199
[001236] R11b está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
OH
Figure BR112019015069A2_D0200
em °h oh , e AAr, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural;
[001237] R11c está ausente ou é selecionado do grupo que consiste em -H, -Ci-C4alquila e -COCi-C4alquila;
[001238] R11d está ausente ou -(CH2)t-, em que R11d quando presente é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[001239] R11e está ausente ou selecionado do grupo que consiste em -O-e-NH-;
[001240] R11f é selecionado do grupo que consiste em C6-C12 arila e heteroarila de 5 a 10 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S, e em que R11f é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
[001241] n é 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
[001242] r é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18,
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19, ou 20;
[001243] té 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
[001244] G é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -F, -Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH-Ci-C4alquila, N(Ci-C4alquila)2, -NO2, -CO2H, -Ci-C4alquila, -Ci-C4alquilOH, -CiC4alquilNH2, -Ci-C4haloalquila, -Ci-C4alcóxi, =0, -CO2Ci-C4alquila, OC(O)Ci-C4alquila, -NHC(O)Ci-C4alquila, -C(O)NHCi-C4alquila, e C(O)N(Ci-C4alquil)2;
[001245] E é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -F, -Cl, -CN, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, NO2, -CO2H, -OCH3, -OCF3, e -CF3;
[001246] LR é um [RADICAL LIGANTE];
[001247] AB é um anticorpo; e [001248] bé1-20.
[001249] Os conjugados de anticorpo-fármaco (ADCs) de Fórmula (III), Fórmula (IIIA), Fórmula (IV) e Fórmula (IVA), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, compreendem um anticorpo (AB) ligado a um radical de carga útil-ligante de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a um radical do carga útilligante de Fórmula (HA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O radical de carga útil-ligante de Fórmula (II) ou Fórmula (HA), de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, é formado quando 0 carga útil-ligante é ligado, por meio de um ponto adequado de substituição sobre a unidade ligante a um anticorpo. O ligante radical (LR, algumas vezes referido como [LIGANTE RADICAL] aqui) é usado meramente para indicar que 0 substituinte ligante está agora agindo como um substituinte bifuncional ligado tanto à carga útil como também ao anticorpo. Alguém versado na técnica entendería que 0 radical de carga útil-ligante de Fórmula (II) ou Fórmula (HA), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, é formado quando 0 ligante do carga
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164/412 útil-ligante é ligado a um anticorpo por meio de um ponto adequado de substituição na unidade ligante. Sem desejar ser ligado pela teoria, o anticorpo pode ser ligado ao carga útil-ligante por deslocamento do substituinte ligante LA. Isto pode ocorrer quando, por exemplo, o ligante compreende LA que é halo. Alternativamente, o anticorpo pode ser ligado ao carga útil-ligante por adição ao substituinte ligante LA. Isto pode ocorrer quando, por exemplo, o ligante compreende LA que é o e o anticorpo adiciona-se por meio da ligação dupla para formar // AR o . Alternativamente o anticorpo pode ser ligado ao carga utilligante por deslocamento de um grupo de saída adequado de substituinte LA. Isto pode ocorrer quando, por exemplo, o ligante compreende LA que é -NHR, para formar -NH-AB; ou o ligante compreende LA
F o
Λ.
que é -CO-H, -CO2H, o ou f para formar ab; Ou ligante compreende LA que é -S-S-arila opcionalmente substituída com -NO2 ou -S-S-heteroarila opcionalmente substituída com -NO2 para formar -S-AB; ou 0 ligante compreende LA que é alquil-SO2heteroarila; arilSO2-heteroaril- para formar heteroaril-AB; ou 0 ligante compreende LA que é NH r HNk , para formar ab
H N ; ou 0 ligante compreende LA que é NH r HNk , para formar ab
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165/412 [001250] Em algumas modalidades desta invenção -LR-AB é -(l_C)i-3Lb-Lar-AB em que:
[001251] LAR-AB é selecionado do grupo que consiste em -AB; -NH-
Figure BR112019015069A2_D0201
[001252] LB é selecionado do grupo que consiste em -|_B1-I_B2-LB3 e |_B2_|_B3_|_B1 em que [001253] LB1 está ausente ou corresponde a um ou mais componentes selecionados do grupo que consiste em -C(O)NR-, -C(O)CiCealquil-, -C(O)NRCi-C6alquil-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8-, -CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-NR-, -C(O)Ci-C6alquilNRC(O)-, -C(O)CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i—8-0(0)-, -Ci-CealquiIS-S-Ci-C6alquilNRC(O)CH2-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8NRC(O)CH2-, C(O)Ci-C6alquil-NRC(O)Ci-6alquil-, -N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-, N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-C(O)-, -C(O)-Ci-C6alquil(OCH2CH2)isNRC(O)-, -C(O)Ci-C6alquil-fenil(NR-C(O)Ci-C6alquil)i-4-, -C(O)CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-NRC(O)Ci-C6alquil-, -Ci-Cealquil-, -S-, -C(O)CH(NR-C(O)Ci-C6alquil)-Ci-C6alquil-, (-CH2-CH2-0-)i-2o, -CiCealquileno-NR-, e -NRCi-Cealquileno-;
[001254] LB2 está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
Figure BR112019015069A2_D0202
[001255] LB3 é AAo-12, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural;
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166/412 [001256] Lc está ausente ou é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -CO-, -Ci-Cealquileno-, NRCa-Cs-heterociclilNR-, -NRC3-C8-carbociclilNR-, -NRCi-CealquilNR-, -NRCi-C6alquileno-, -S-, -NR-, -NRNR-, -O(CR2)i-4S-S(CR2)i-4N(R)-, NRCi-Ce-alquilenofenilenoNR-, -NRCi-C6alquilenofenilenoSO2NR-, OCi-C6alquilS-SCi-C6alquilC(COOR)NR-, -NRC(COOR)Ci-C6alquilSSCi-CealquilO-,
Figure BR112019015069A2_D0203
Figure BR112019015069A2_D0204
Figure BR112019015069A2_D0205
Figure BR112019015069A2_D0206
[001257] em que [001258] Xa é selecionado do grupo que consiste em CR e N;
[001259] XB é selecionado do grupo que consiste em CH, CR(C(R)2)i-3NR, CR(C(R)2)i-3O, CR(C(R)2)i-3C(O)NR, CR-(C(R)2)i3C(O)NRNR, CR(C(R)2)i-3SO2NR, CR(C(R)2)i-3NRNR, CR(C(R)2)i3NRC(O) e N;
[001260] cada Xc é R;
[001261] cada XD está ausente ou -(CH2)i-5-;
[001262] XE é selecionado do grupo que consiste em O, S, C(R)2, C(R)(C(R)2)i-3-NR2 e NR;
[001263] cada XF é selecionado do grupo que consiste em (C(R)2)i-3NR e C(R)2-(C(R)2)i-3-O; e [001264] cada R é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -Ci-C2o alquila, -C2-C6 alquenila, -C2-C6 alquinila, halo, hidroxila, alcóxi, -NH2, -NH(Ci-C3 alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -NO2, -CeCi4 arila e -Ce-Cu heteroarila, em que dois ou mais R opcionalmente se unem para formar um anel ou anéis, e em que as referidas -Ce-Cu
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167/412 arila e -Ce-Cu heteroarila são opcionaimente substituídas com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de -C1-C10 alquila, -C1C10 alcóxi, -halo, -C1-C10 alquiltio, -trifluorometila, -NH2, -NH(Ci-Cs alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -C1-C10 alquil-N(Ci-Cs alquila>2, -C1-C3 alquiltio, -NO2 ou -C1-C10 heterociclila, para cada sistema de anel em que R aparece.
[001265] Em algumas modalidades desta invenção LAR-AB é selecionado do grupo que consiste em -NH-AB; o
H N [001266] Em algumas modalidades desta invenção -LR-AB é [001267] Em algumas modalidades desta invenção -LR-AB é -(Chkh(OCH2CH2)6-NH-AB.
[001268] Em algumas modalidades desta invenção -LR-AB é -(CH2)CONH-(CH2)2-(OCH2CH2)2-NH-AB.
[001269] Em algumas modalidades desta invenção -LR-AB é -(CH2)CONH-(CH2)2-(OCH2CH2)7-NH-AB.
[001270] Em algumas modalidades desta invenção -LR-AB é -CO(CH2)2-CO-NH-AB.
[001271] Em algumas modalidades desta invenção -LR-AB é -(CH2)Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 184/550
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CONH-(CH2)3-NH-(CH2)4-NH-(CH2)3-NH-AB.
[001272] Em algumas modalidades desta invenção -LR-AB é
Figure BR112019015069A2_D0207
[001273] Em algumas modalidades desta invenção -LR-AB é
Figure BR112019015069A2_D0208
[001274] Em algumas modalidades desta invenção -LR-AB é
Figure BR112019015069A2_D0209
[001275] Em algumas modalidades desta invenção -LR-AB é
Figure BR112019015069A2_D0210
Figure BR112019015069A2_D0211
[001276] Em algumas modalidades desta invenção -LR-AB é
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Figure BR112019015069A2_D0212
[001277] Cada um dos aspectos e modalidades descritos aqui com respeito à Fórmula (I) é, ou sozinho ou, onde aplicável, em combinação, também aplicável aos compostos de Fórmula (III), Fórmula (IIIA), Fórmula (IV) e Fórmula (IVA), na medida em que não sejam incompatíveis com a estrutura.
[001278] Cada um dos aspectos e modalidades descritos aqui com respeito à Fórmula (II) e Fórmula (HA), sozinhos ou em combinação com cada um dos aspectos de modalidades descritos aqui com respeito à Fórmula (I) e Fórmula (IA), é também aplicável aos compostos de Fórmula (III), Fórmula (IIIA), Fórmula (IV) e Fórmula (IVA), na medida em que não sejam incompatíveis com a estrutura.
[001279] Em certas modalidades, a presente invenção refere-se a qualquer um dos acima mencionados compostos e definições atendentes, em que AB é um anticorpo. Em algumas modalidades, o anticorpo no ADC como aqui descrito é um anticorpo monoclonal, um anticorpo policlonal, um anticorpo humano, um anticorpo humanizado, um anticorpo quimérico, um anticorpo biespecífico, um minicorpo, um diacorpo, ou um fragmento de anticorpo.
[001280] Na tentativa de descobrir alvos celulares efetivos para diagnóstico e terapia de câncer, pesquisadores têm procurado identificar transmembrana ou de outro modo polipeptídeos associados ao tumor que são especificamente expressos na superfície de um ou mais tipos particulares de células cancerígenas em comparação com uma ou mais células não cancerosas normais. Frequentemente, tais polipeptídeos associados ao tumor são mais abundantemente expressos na superfície das células cancerígenas em comparação a na superfície
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170/412 das células não cancerosas. A identificação de tais polipeptídeos de antígeno de superfície celular associados ao tumor deu origem à capacidade de especificamente se direcionar a células cancerígenas para destruição por meio de terapias com base no anticorpo.
A Unidade de Anticorpo (AB) [001281] Como mencionado acima, o termo anticorpo (ou AB) aqui é usado no sentido mais amplo e especificamente abrange anticorpos monoclonais intactos, anticorpos policlonais, anticorpos monoespecíficos, anticorpos multiespecíficos (por exemplo, anticorpos biespecíficos), e fragmentos de anticorpo que exibem a atividade biológica desejada. Além disso, enquanto certos aspectos da invenção descritos aqui se referem a conjugados de anticorpo-fármaco, considera-se também que a porção de anticorpo do conjugado pode ser substituída por qualquer coisa que especificamente se ligue ou reativamente se associe ou se complexe com um receptor, antígeno ou outra porção receptiva associada com uma determinada população de células-alvo. Por exemplo, em vez de conter um anticorpo, um conjugado da invenção pode conter uma molécula-alvo que se ligue a, complexe com, ou reaja com um receptor, antígeno ou outra porção receptiva de uma população de células procurada para ser terapeuticamente ou de outro modo biologicamente modificada. Exemplo de tais moléculas incluem proteínas de menor peso molecular, polipeptídeos ou peptídeos, lectinas, glicoproteínas, não peptídeos, vitaminas, moléculas de transporte de nutriente (tal como, porém não limitado a, transferrina), ou qualquer outra molécula ou substância de ligação celular. Em certos aspectos, o anticorpo ou outra tal molécula de direcionamento age para liberar um fármaco para a população de células alvo particular com o qual o anticorpo ou outra molécula de direcionamento interage.
[001282] Heteroátomos que podem estar presente em uma unidade de anticorpo incluem enxofre (em uma modalidade, de um grupo sulfi
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171/412 drila de um anticorpo), oxigênio (em uma modalidade, de um grupo carbonila, carboxila ou hidroxila de um anticorpo) e nitrogênio (em uma modalidade, de um grupo amino primário ou secundário de um anticorpo). Estes heteroátomos podem estar presente no anticorpo no estado natural do anticorpo, por exemplo, um anticorpo de ocorrência natural, ou pode ser introduzido no anticorpo por meio de modificação química ou pode ser introduzido no anticorpo por meio de engenharia genética tal como uma modificação química.
[001283] Em uma modalidade, uma unidade de anticorpo tem um grupo sulfidrila e a unidade de anticorpo liga-se por meio do átomo de enxofre do grupo sulfidrila.
[001284] Em outra modalidade, o anticorpo tem resíduos de lisina que podem reagir com ésteres ativados (tais ésteres incluem, porém não estão limitados a, ésteres de N-hidroxissucinimida, pentafluorofenila, e p-nitrofenila) e desse modo formam uma ligação de amida que consiste no átomo de nitrogênio da unidade de anticorpo e uma carbonila.
[001285] Ainda em outro aspecto, a unidade de anticorpo tem um ou mais resíduos de lisina que podem ser quimicamente modificados para introduzir um ou mais grupos sulfidrila. Os reagentes que podem ser usados para modificar lisinas incluem, porém não estão limitados a, Nsucinimidil S-acetiltioacetato (SATA) e cloridrato de 2-lminotiolano (Reagente de Traut).
[001286] Em outra modalidade, a unidade de anticorpo pode ter um ou mais grupos carbo-hidrato que podem ser quimicamente modificados para ter um ou mais grupos sulfidrila.
[001287] Ainda em outra modalidade, a unidade de anticorpo pode ter um ou mais grupos carbo-hidrato que podem ser oxidados para fornecer um grupo aldeído (veja, por exemplo, Laguzza, etal., 1989, J. Med. Chem. 32(3):548-55). O correspondente aldeído pode formar
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172/412 uma ligação com um sítio reativo tal como, por exemplo, hidrazina e hidroxilamina. Outros protocolos para a modificação de proteínas para a ligação ou associação de fármacos são descritos em Coligan et al., Current Protocols in Protein Science, vol. 2, John Wiley & Sons (2002) (incorporado aqui por referência).
[001288] Quando os conjugados compreendem unidades de proteína, polipeptídeo, ou peptídeo não imunorreativas em vez de um anticorpo, unidades de proteína, polipeptídeo, ou peptídeo não imunorreativas úteis incluem, porém não estão limitadas a, transferrina, fatores de crescimento epidérmico (EGF), bombesina, gastrina, peptídeo de liberação de gastrina, fator de crescimento derivado de plaqueta, IL-2, IL-6, fatores de crescimento transformantes (TOP), tais como TGF-a e TGF-β, fator de crescimento de vacínia (VGF), fatores I e II de crescimento de insulina e tipo insulina, somatostatina, lectinas e apoproteína de lipoproteína de baixa densidade.
[001289] Anticorpos policlonais úteis são populações heterogêneas de de moléculas de anticorpo derivadas dos soros de animais imunizados. Anticorpos monoclonais úteis são populações homogêneas de anticorpos para um determinante antigênico particular (por exemplo, um antígeno de célula cancerígena, um antígeno viral, um antígeno microbiano, uma proteína, um peptídeo, um carbo-hidrato, um produto químico, ácido nucleico, ou fragmentos dos mesmos). Um anticorpo monoclonal (mAb) para um antígeno de interesse pode ser preparado usando qualquer técnica conhecida na arte, que provê a produção de moléculas de anticorpo por linhagens celulares contínuas em cultura.
[001290] Anticorpos monoclonais úteis incluem, porém não estão limitados a, anticorpos monoclonais humanos, anticorpos monoclonais humanizados, fragmentos de anticorpo, ou anticorpos monoclonais quiméricos. Anticorpos monoclonais humanos podem ser produzidos por qualquer de numerosas técnicas conhecidas na arte (por exemplo,
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173/412
Teng et al., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 80:7308-7312; Kozbor et al., 1983, Immunology Today 4:72-79; e Olsson et al., 1982, Meth. Enzymol. 92:3-16).
[001291] O anticorpo pode também ser um anticorpo biespecífico. Métodos para a produção de anticorpos biespecíficos são conhecidos na técnica e são descritos infra.
[001292] O anticorpo pode ser um fragmento, derivado ou análogo funcionalmente ativo, de um anticorpo que se liga imunoespecificamente a células alvo (por exemplo, antígenos de célula cancerígena, antígenos virais, ou antígenos microbianos) ou outros anticorpos que se ligam a matrizes ou células tumorais. A este respeito, funcionalmente ativo significa que o fragmento, derivado ou análogo é capaz de elicitar anticorpos anti-idiotipo que reconhecem o mesmo antígeno que o anticorpo reconhecido, do qual o fragmento, derivado ou análogo é derivado. Especificamente, em uma modalidade exemplar, a antigenicidade do idiotipo da molécula de imunoglobulina pode ser realçado por deleção de estrutura e sequências CDR que são C-terminal à sequência CDR que especificamente reconhece o antígeno. Para determinar quais sequências CDR ligam-se ao antígeno, peptídeos sintéticos contendo as sequências CDR podem ser usados em ensaios de ligação com o antígeno por qualquer método de ensaio de ligação conhecido na técnica (por exemplo, o ensaio de núcleo de BIA) (para localização das sequências de CDR, veja, por exemplo, Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins de Immunological Interest, Quinta Edição, National Institute of Health, Bethesda, Md.; Kabat E et al., 1980, J. Immunology 125(3):961 -969).
[001293] Outros anticorpos úteis incluem fragmentos de anticorpos tais como, porém não limitados a, fragmentos F(ab')2, fragmentos Fab, Fvs, anticorpos de única cadeia, diacorpos, triacorpos, tetracorpos, scFv, scFv-FV, ou qualquer outra molécula com a mesma especifici
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174/412 dade do anticorpo.
[001294] Adicionalmente, anticorpos recombinantes, tais como anticorpos quiméricos e monoclonais humanizados, compreendendo porções tanto humanas quanto não humanas, que podem ser produzidos usando técnicas de DNA recombinante padrão, são anticorpos úteis. Um anticorpo quimérico é uma molécula em que diferentes porções são derivadas de diferentes espécies animais, tais como, por exemplo, aquelas tendo uma região variável derivada de regiões constantes de imunoglobulina humana e monoclonal murina. (Veja, por exemplo, Patente norte-americana No. 4.816.567; e Patente norte-americana No. 4.816.397, que são aqui incorporadas por referência em sua íntegra.) Anticorpos humanizados são moléculas de anticorpo de espécies não humanas tendo uma ou mais regiões de determinação de complementaridade (CDRs) das espécies não humanas e uma região de estrutura de uma molécula de imunoglobulina humana. (Veja, por exemplo, Patente norte-americana No. 5.585.089, que é incorporada aqui por referência em sua íntegra.) Tais anticorpos monoclonais quiméricos e humanizados podem ser produzidos por técnicas de DNA recombinantes conhecidas na arte, por exemplo, usando métodos descritos na Publicação Internacional No. WO 87/02671; Publicação de Patente Européia No. 0 184 187; Publicação de Patente Européia No. 0 171 496; Publicação de Patente Européia No. 0 173 494; Publicação Internacional No. WO 86/01533; Patente norte-americana No. 4,816,567; Publicação de Patente Européia No. 012 023; Berter et al., 1988, Science 240:1041-1043; Liu et al., 1987, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 84:34393443; Liu et al., 1987, J. Immunol. 139:3521-3526; Sun et al., 1987, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 84:214-218; Nishimura et al., 1987, Cancer. Res. 47:999-1005; Wood et al., 1985, Nature 314:446-449; e Shaw et al., 1988, J. Natl. Cancer Inst. 80:1553-1559; Morrison, 1985, Science 229:1202-1207; Oi et al., 1986, BioTechniques 4:214; Patente norte
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175/412 americana No. 5,225,539; Jones et al., 1986, Nature 321:552-525; Verhoeyan et al., 1988, Science 239:1534; e Beidler et al., 1988, J. Immunol. 141:4053-4060; cada uma das quais é incorporada aqui por referência em sua íntegra.
[001295] Anticorpos completamente humanos são particularmente desejáveis e podem ser produzidos usando camundongos transgênicos que são incapazes de expressar genes de cadeia pesada e leve de imunoglobulina endógena, porém que podem expressar genes de cadeia pesada e leve humanos. Os camundongos transgênicos são imunizados de forma normal com um antígeno selecionado, por exemplo, todo ou uma porção de um polipeptídeo da invenção. Anticorpos monoclonais direcionados ao antígeno podem ser obtidos usando tecnologia de hibridoma convencional. Os transgentes de imunoglobulina humana abrigados pelos camundongos transgênicos se reorganizam durante a diferenciação de célula B, e subsequentemente passam por mudança de classe e mutação somática. Desse modo, usando tal técnica, é possível produzir anticorpos IgG, IgA, IgM e IgE terapeuticamente úteis. Para uma visão geral desta tecnologia para produção de asnticorpos humanos, veja Lonberg e Huszar, 1995, Int. Rev. Immunol. 13:65-93. Para uma descrição detalhada desta tecnologia para a produção de anticorpos humanos e anticorpos monoclonais humanos e protocolos para a produção de tais anticorpos, veja, por exemplo, Patentes norte-americanas Nos. 5.625.126, 5.633.425, 5.569.825, 5.661.016, 5.545.806; cada uma das quais é incorporada aqui por referência em sua íntegra. Outros anticorpos humanos podem ser obtidos comercialmente, por exemplo, de Abgenix, Inc. (now Amgen, Freemont, Calif.) e Medarex (Princeton, N.J.).
[001296] Anticorpos completamente humanos que reconhecem um epítopo selecionado podem ser gerados usando uma técnica referida como seleção guiada. Neste método um anticorpo monoclonal não
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176/412 humano selecionado, por exemplo, um anticorpo de camundongo, é usado para guiar a seleção de um anticorpo completamente humano reconhecendo o mesmo epítopo. (Veja, por exemplo, Jespers et al., 1994, Biotechnology 12:899-903). Anticorpos humanos podem também ser produzidos usando várias técnicas conhecidas da arte, incluindo bibliotecas de exibição de fago (veja, por exemplo, Hoogenboom e Winter, 1991, J. Mol. Biol. 227:381; Marks et al., 1991, J. Mol. Biol. 222:581; Quan e Carter, 2002, The rise of monoclonal antibodies as therapeutics, In Anti-lgE and Allergic Disease, Jardieu e Fick, eds., Marcel Dekker, New York, N.Y., Capítulo 20, pp. 427-469).
[001297] Em outras modalidades, o anticorpo é uma proteína de fusão de um anticorpo, ou um fragmento funcionalmente ativo do mesmo, por exemplo, no qual o anticorpo é fundido por meio de uma ligação covalente (por exemplo, uma ligação de peptídeo), ou no terminal N ou no terminal C a uma sequência de aminoácido de outra proteína (ou porção da mesma, preferivelmente pelo menos 10, 20 ou 50 porções de aminoácido da proteína) que não é de um anticorpo. Preferivelmente, o anticorpo ou fragmento do mesmo é covalentemente ligado à outra proteína na terminal N do domínio constante.
[001298] Anticorpos incluem análogos e derivados que são ou modificados, isto é, pela ligação covalente de qualquer tipo de molécula, contanto que tal ligação covalente permita o anticorpo reter sua imuno especificidade. Por exemplo, porém não a título de limitação, derivados e análogos dos anticorpos incluem aqueles que foram também modificados, por exemplo, por glicosilação, acetilação, pegilação, fosforilação, amidação, derivatização por grupos de proteção/bloqueio conhecidos, divagem proteolítica, ligação a uma unidade de anticorpo celular ou outra proteína, etc. Qualquer uma de numerosas modificações químicas pode ser realizada por técnicas conhecidas incluindo, porém não limitadas a, divagem química específica, acetilação, formiPetição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 193/550
177/412 lação, síntese metabólica na presença de tunicamicina, etc. Adicionalmente, o análogo ou derivado pode conter um ou mais aminoácidos não naturais.
[001299] Anticorpos podem ter modificações (por exemplo, substituições, deleções ou adições) em resíduos de aminoácido que interagem com receptores Fc. Em particular, anticorpos podem ter modificações em resíduos de aminoácido identificados como envolvidos na interação entre o domínio anti-Fc e o receptor FcRn (veja, por exemplo, Publicação Internacional Número WO 97/34631, que é aqui incorporado por referência, em sua íntegra).
[001300] Anticorpos imunoespecíficos para um antígeno de célula cancerígena podem ser obtidos comercialmente ou produzidos por qualquer método conhecido por alguém versado na técnica, tal como, por exemplo, síntese química ou técnicas de expressão recombinante. Os anticorpos que codificam sequência de nucleotídeo imunoespecíficos para um antígeno de célula cancerígena podem ser obtidos, por exemplo, da base de dados GenBank ou uma base de dados como ela, publicações de literatura, ou por clonagem e sequenciamento de rotina.
[001301] Em uma modalidade específica, quaisquer anticorpos conhecidos para o tratamento de câncer podem ser usados. Anticorpos imunoespecíficos para um antígeno de célula cancerígena podem ser obtidos comercialmente ou produzidos por qualquer método conhecido por alguém versado na técnica, tal como, por exemplo, técnicas de expressão recombinantes. A sequência de nucleotídeo codificando anticorpos imunoespecíficos para um antígeno de célula cancerígena pode ser obtida, por exemplo, da base de dados GenBank ou uma base de dados igual a ela, as publicações de literatura, ou por clonagem e sequenciamento de rotina.
[001302] Em outra modalidade, o anticorpo é selecionado do grupo
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178/412 que consiste em, porém não está limitado a, um anticorpo murino para o tratamento de câncer de ovário, tal como oregovomabe (OVAREX®); um anticorpo IgGza purino para o tratamento de câncer colorretal tal como edrecolomabe (PANOREX®); um anticorpo quimérico de IgG anti-EGFR para o tratamento de cânceres positivos de fator de crescimento epidérmico, tal como câncer da cabeça e pescoçor exemplo, cetuximabe (ERBITUX®); um anticorpo humanizado para o tratamento de sarcoma, tal como um Anticorpo Monoclonal Humanizado para o Receptor Vitronectina (avps) como Vitaxin®; um anticorpo IgGi humanizado para o tratamento de leucemia linfocítica crônica (CLL) tal como alentuzumabe (CAMPATH l/H®); SMART ID10 que é um anticorpo anti-HLA-DR humanizado para o tratamento de linfoma não Hodgkin;1311 Lym-1 (ONCOLYM®) que é um anticorpo anti-HLA-Dr10 murino radioativamente marcado para o tratamento de linfoma não Hodgkin; um mAb anti-CD2 humanizado para o tratamento de doença de Hodgkin ou linfoma não Hodgkin tal como ALLOMUNE®; labetuzumabe (CEACIDE®) que é um anticorpo anti-CEA humanizado para o tratamento de câncer colorretal; bevacizumabe (AVASTIN®) que é um mAb antiVEGF-A humanizado para o tratamento de câncer do cérebro, cólon, rins, ou pulmão; tiuxetano de Ibritumomabe (ZEVALIN®) que é um anticorpo monoclonal anti-CD20 para o tratamento de linfoma não Hodgkin; ofatumumabe (ARZERRA®) que é um anticorpo monoclonal antiCD20 humano para o tratamento de leucemia linfocítica crônica; panitumumabe (VECTIBIX®) que é um anticorpo monoclonal anti-EGFR humano para o tratamento de câncer de cólon; rituximabe (RITUXAN®) que é um anticorpo monoclonal quimérico anti-CD20 para o tratamento de leucemia linfocítica crônica e linfoma não Hodgkin; tositumomabe (BEXXAR®) que é um anticoarpo monoclonal anti-CD20 para o tratamento de linfoma não Hodgkin; trastuzumabe (HERCEPTIN®) que é um anticorpo monoclonal de receptor anti-HER2 para o tratamento de
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179/412 câncer de mama e de estômago; ipilimumabe (YERVOY®) que é um anticorpo monoclonal humano anti-CTLA4 para o tratamento de melanoma; um anticorpo monoclonal humanizado anti-CD33, tal como aquele usado em MYLOTARG® (Wyeth/Pfizer, NY) que é anticorpo monoclonal humanizado anti-CD33 conjugado com a caliqueamicina para o tratamento de leucemia mielogenosa aguda; e um anticorpo monoclonal humanizado anti-CD22, tal como aquele usado em ozogamicina de inotuzumabe (Wyeth/Pfizer, NY) que é um anticorpo monoclonal humanizado anti-CD22 conjugado com a caliqueamicina para o tratamento de leucemia linfocítica aguda e linfoma não Hodgkin.
[001303] Em outra modalidade específica, o anticorpo é um anticorpo anti-IL13, incluindo anticorpos anti-IL13 usados no tratamento de câncer, por exemplo, incluindo, porém não limitados a, anticorpos anti-IL13Ra2.
[001304] Em outra modalidade específica, o anticorpo é um anticorpo anti-Notch, incluindo anticorpos anti-Notch usados no tratamento de câncer.
[001305] Em certas modalidades, o anticorpo AB é ligado ao ligante por meio de uma ligação de enxofre ou por meio de uma ligação enxofre-enxofre.
[001306] Em certas modalidades, o anticorpo AB é um anticorpo monoclonal de receptor anti-HER2, em que HER é considerado como receptor do fator de crescimento epidérmico humano.
[001307] Em certas modalidades, o anticorpo AB é um anticorpo monoclonal do receptor anti-CD33, cujo receptor CD33 é também conhecido como siglec-3.
[001308] Em certas modalidades, a presente invenção refere-se a qualquer um dos compostos anteriormente mencionados de Fórmula (III) ou Fórmula (IIIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e definições atendentes, em que o composto é selecionado do
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180/412 grupo que consiste em :
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[001309] Outro aspecto da invenção refere-se a um conjugado de anticorpo-fármaco compreendendo qualquer um dos compostos acima mencionados.
[001310] Outro aspecto da invenção refere-se a um conjugado de anticorpo-fármaco compreendendo um anticorpo e qualquer um dos compostos acima mencionados.
[001311] Em certas modalidades, a presente invenção refere-se a qualquer um dos conjugados de anticorpo-fármaco acima mencionados e definições atendentes, em que o composto é covalentemente ligado ao anticorpo.
[001312] Em certas modalidades, a presente invenção refere-se a qualquer um dos conjugados de anticorpo-fármaco acima mencionados e definições atendentes, cujo conjugado de anticorpo-fármaco é carregado com cerca de 1 a cerca de 20 compostos carga útil-ligante da invenção. Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a
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186/412 qualquer um dos conjugados de anticorpo-fármaco acima mencionados e definições atendentes, cujo conjugado de anticorpo-fármaco é carregado com cerca de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 compostos carga útil-ligante da invenção. Em certas modalidades, a presente invenção refere-se a qualquer um dos conjugados de anticorpo-fármaco acima mencionados e definições atendentes, cujo conjugado de anticorpofármaco é carregado com cerca de 3 ou 4 compostos carga útil-ligante da invenção.
COMPOSTOS SONDA DA INVENÇÃO [001313] Outras modalidades da invenção incluem compostos de fórmula (I), Fórmula (IA), Fórmula (II), Fórmula (HA), Fórmula (III), Fórmula (IIIA), Fórmula (IV) e Fórmula (IVA), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que o substituinte X é escolhido de modo que ele tenha propriedades fluorescentes. Tais compostos têm uso adicional como compostos sonda químicos. Em uma modalidade o substituinte X compreende um grupo aromático que tem propriedades fluorescentes, por exemplo, um grupo cumarina. Em uma modalidade o substituinte X é [001314] Cada um dos aspectos e modalidades descritos aqui com respeito à Fórmula (I) e Fórmula (IA) é também aplicável aos compostos da invenção onde o substituinte X é escolhido de modo que ele tenha propriedades fluorescentes.
[001315] Cada um dos aspectos e modalidades descritos aqui com respeito à Fórmula (II) e Fórmula (HA), sozinhos ou em combinação com cada um dos aspectos de modalidades descritos aqui com respeito à Fórmula (I) e Fórmula (IA), é também aplicável aos compostos da
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187/412 invenção na medida em que eles sejam compatíveis, onde o substituinte X é escolhido de modo que ele tenha propriedades fluorescentes.
[001316] Cada um dos aspectos e modalidades descritos aqui com respeito à Fórmula (III) e Fórmula (IIIA), sozinhos ou em combinação com cada um dos aspectos de modalidades descritos aqui com respeito à Fórmula (I), Fórmula (IA), Fórmula (II) ou Fórmula (HA), é também aplicável aos compostos da invenção na medida em que eles sejam compatíveis, onde o substituinte X é escolhido de modo que ele tenha propriedades fluorescentes.
[001317] Cada um dos aspectos e modalidades descritos aqui com respeito à Fórmula (IV) e Fórmula (IVA), sozinhos ou em combinação com cada um dos aspectos de modalidades descritos aqui com respeito à Fórmula (I), Fórmula (IA), Fórmula (II) ou Fórmula (HA), é também aplicável aos compostos da invenção na medida em que eles sejam compatíveis, onde o substituinte X é escolhido de modo que ele tenha propriedades fluorescentes.
[001318] Exemplos de tais compostos incluem, porém não estão limitados a compostos de carga útil, tal como
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compostos carga útil-ligante tal como
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e compostos de conjugado anticorpo-fármaco, tal como
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e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[001319] Em uma modalidade, esta invenção refere-se a
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e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em uma modalidade, esta invenção refere-se a
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[001322] [001323] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em uma modalidade, esta invenção refere-se a
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[001324] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
ESPÉCIES LIBERADAS DA INVENÇÃO [001325] Outras modalidades da invenção também incluem as espécies químicas liberadas do conjugado de anticorpo-fármaco, dentro ou nas vizinhanças da célula cancerígena ou célula tumoral.
[001326] Sem desejar ser ligado pela teoria, acredita-se que quando os compostos da invenção compreendem um ligante clivável, a espécie química é liberada do conjugado de anticorpo-fármaco por divagem enzimática e/ou hidrolítica por uma ou mais células cancerígenas ou proteases associadas com célula tumoral, glicosidases, ou por métodos puramente químicos. A divagem pode ocorrer em um ou mais pontos adequados de divagem no composto da invenção para liberar espécies químicas. Sem desejar ser ligado pela teoria, para a presente invenção considera-se que a divagem possa ocorrer em um ou mais pontos adequados no próprio anticorpo; no ligante e/ou em substituinte X. Assim sendo, considera-se que onde o composto da invenção contém um anticorpo ligado por meio de uma porção clivável, e em outro lugar o composto contém uma ou mais outras porções cliváveis, tais como em substituinte X, então a divagem pode ocorrer em uma ou mais porções cliváveis antes da liberação do composto ativo.
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Um único conjugado de anticorpo-fármaco pode, portanto, potencialmente ser clivado em múltiplas posições in vivo de modo que as espécies liberadas possam diferir.
[001327] Sem desejar ser ligado pela teoria, acredita-se que quando compostos da invenção compreendem um ligante não clivável, a espécie química é liberada do conjugado de anticorpo-fármaco por divagem enzimática e/ou hidrolítica por uma ou mais células cancerígenas ou proteases ou glicosidases associadas à célula tumoral agindo em um ou mais pontos adequados de divagem no anticorpo em si para liberar espécies químicas. Além disso, considera-se que onde o composto da invenção contém um anticorpo ligado por meio de um ligante não clivável, e em outro lugar o composto contém uma ou mais outras porções cliváveis, tal como no substituinte X, então a divagem pode ocorrer em uma ou mais porções cliváveis antes da liberação do composto ativo. Um único conjugado de anticorpo-fármaco pode, portanto, potencialmente ser clivado em múltiplas posições in vivo de modo que as espécies liberadas possam diferir.
[001328] Sem desejar ser ligado pela teoria, para compostos da presente invenção, pontos adequados de divagem podem incluir, porém não estão limitados a, o açúcar amino de caliqueamicina -N(R3)-LR, para liberar -N(R3)H; o grupo amino terminal de um substituinte de polietileno glicol no substituinte ligante; o grupo amino terminal de um polietileno glicol em substituinte em X; o grupo amino de uma cadeia de poliamina no substituinte ligante; e o grupo amino de uma cadeia de poliamino em substituinte X.
COMPOSTOS DA INVENÇÃO [001329] Compostos da invenção incluem compostos de qualquer uma das fórmulas descritas aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A menos que de outro modo indicado, compostos da invenção incluem compostos de carga útil, compostos carga útil-ligante
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192/412 e compostos de conjugado anticorpo-fármaco, incluindo compostos de fórmula (I), Fórmula (IA), Fórmula (II), Fórmula (HA), Fórmula (III), Fórmula (IIIA), Fórmula (IV) e Fórmula (IVA). Compostos da invenção também incluem compostos de sonda descritos aqui. Compostos da invenção também incluem as espécies liberadas aqui descritas.
[001330] A menos que de outro modo indicado, todas as referências aqui aos compostos inventivos, ou sal do mesmo, incluem referências a solvatos, hidratos e complexos do mesmo; e a solvatos, hidratos e complexos de sais do mesmo; incluindo referência a polimorfos, estereoisômeros, e versões isotopicamente rotuladas do mesmo.
[001331] Compostos da invenção podem existir na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis tais como, por exemplo, sais de adição de ácido e sais de adição de base dos compostos de uma das fórmulas fornecidas aqui. Quando aqui usado, o termo sal farmaceuticamente aceitável se refere àqueles sais que retém a eficácia biológica e propriedades do composto de origem. A frase sais farmaceuticamente aceitáveis, quando aqui usada, a menos que de outro modo indicado, inclui sais de grupos acídicos ou básicos que podem estar presentes nos compostos das fórmulas divulgadas aqui.
[001332] Por exemplo, os compostos da invenção que são de natureza básica são capazes de formar uma ampla variedade de sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Embora tais sais devam ser farmaceuticamente aceitáveis para administração a animais, isto é, muitas vezes desejáveis na prática para inicialmente isolar o composto da presente invenção da mistura de reação como um sal farmaceuticamente inaceitável e então simplesmente convertem o último de volta para o composto de base livre por tratamento com um reagente alcalino e subsequentemente converter última base livre para um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição de ácido dos compostos base desta invenção podem ser preparados por
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193/412 tratamento do composto base com uma quantidade substancialmente equivalente do ácido orgânico ou mineral selecionado em um meio solvente aquoso ou em um solvente orgânico adequado, tal como metanol ou etanol. Após evaporação do solvente, o sal sólido desejado é obtido. O sal de ácido desejado pode também ser precipitado de uma solução da base livre em um solvente orgânico, adicionando um mineral apropriado ou ácido orgânico à solução.
[001333] Os ácidos que podem ser usados para preparar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos básicos daqueles que formam sais de adição de ácido não tóxicos, isto é, sais contendo ânions farmacologicamente aceitáveis, tais como os sais de cloridrato, bromidrato, hidroiodeto, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartarato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, sucinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p toluenossulfonato e pamoato [isto é, 1 ,Γ-metilenobis-(2-hidróxi-3-naftoato)].
[001334] Exemplos de sais incluem, porém não estão limitados a, sais de acetato, acrilato, benzenossulfonato, benzoato (tal como clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, e metoxibenzoato), bicarbonate, bissulfato, bissulfito, bitartarato, borato, brometo, butino-1,4-dioato, edetato de cálcio, cansilato, carbonato, cloreto, caproato, caprilato, clavulanato, citrato, decanoato, di-cloridrato, dihidrogenfosfato, edetato, edisliato, estolato, esilato, etilsucinato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolato, glicolilarsanilato, heptanoato, hexino-1,6-dioato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, γ-hidroxibutirato, iodeto, isobutirato, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metafosfato, metano-sulfonato, metilsulfato, mono
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194/412 hidrogenfosfato, mucato, napsilato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2sulfonato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fenilacetatos, fenilbutirato, fenilpropionato, ftalato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, propanossulfonato, propionate, propiolato, pirofosfato, pirossulfato, salicilato, estearato, subacetato, suberato, sucinato, sulfato, sulfonate, sulfite, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiododo, e valerate.
[001335] Exemplos ilustrativos de sais adequados incluem sais orgânicos derivados de aminoácidos, tais como glicina e arginina, amônia, aminas primárias, secundárias e terciárias, e aminas cíclicas, tais como piperidina, morfolina e piperazina, e sais inorgânicos derivados de sódio, cálcio, potássio, magnésio, manganésio, ferro, cobre, zinco, alumínio e lítio.
[001336] Os compostos da invenção que incluem uma porção básica, tal como um grupo amino, podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com vários aminoácidos, em adição aos ácidos mencionados acima.
[001337] Aqueles compostos da invenção que são acídicos in natura são capazes de formar sais de base com vários cátions farmacologicamente aceitáveis. Exemplos de tais sais incluem os sais de metal alcalino ou sais de metal alcalino terroso e particularmente, os sais de sódio e potássio. Estes sais são todos preparados por técnicas convencionais. As bases químicas que são usadas como reagentes para preparar os sais de base farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são aqueles que formam sais de base não tóxicos com os compostos acídicos aqui. Estes sais podem ser preparados por qualquer método adequado, por exemplo, tratamento do ácido livre com uma base orgânica ou inorgânica, tal como uma amina (primária, secundária ou terciária), um hidróxido de metal alcalino ou hidróxido de metal alcalino terroso, ou similares. Estes sais podem também ser preparados tra
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195/412 tando os compostos acídicos correspondentes com uma solução aquosa contendo os cátions farmacologicamente aceitáveis desejados, e em seguida evaporando a solução resultante até secura, preferivelmente sob pressão reduzida. Alternativamente, eles podem ser preparados misturando soluções alcanólicas inferiores dos compostos acídicos e os alcóxidos de metal alcalino desejados juntos, e então evaporando a solução resultante até secura na mesma maneira como acima. Em outro caso, quantidades estequiométricas de reagentes são preferivelmente empregadas de modo a garantir conclusão de reação e produção máxima do produto final desejado.
[001338] As bases químicas que podem ser usadas como reagentes para preparar sais de base farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção que são acídicos em natureza são aquelas que formam sais de base não tóxicos com tais compostos. Tais sais de base não tóxicos incluem, porém não estão limitados a, aqueles derivados de tais cátions farmacologicamente aceitáveis tais como cátions de metal alcalino (por exemplo, potássio e sódio) e cátions de metal alcalino terroso (por exemplo, cálcio e magnésio), sais de adição de amina solúveis de amônio ou água tais como N-metilglucamina-(meglumina), e o alcanolamônio inferior e outros sais de base de aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis.
[001339] Hemissais de ácidos e bases podem tamém ser formados, por exemplo, por hemissulfato e sais de hemicálcio.
[001340] Para uma revisão sobre sais adequados, veja Handbook de Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, e Use por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Métodos para fabricação de sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da invenção são conhecidos por aquele versado na técnica.
[001341] Sais da presente invenção podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Um sal
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196/412 farmaceuticamente aceitável dos compostos inventivos pode ser prontamente preparado misturando juntos soluções do composto e o ácido ou base desejada, como apropriado. O sal pode precipitar da solução e ser coletado por filtração ou pode ser recuperado por evaporação do solvente. O grau de ionização no sal pode variar de completamente ionizado a quase não ionizado.
[001342] Deve ser entendido por aqueles versados na técnica que os compostos da invenção na forma de base livre tendo uma funcionalidade básica podem ser convertidos para os sais de adição de ácido por tratamento com um excesso estequiométrico do ácido apropriado. Os sais de adição de ácido dos compostos da invenção podem ser reconvertidos para a base livre correspondente por tratamento com um excesso estequiométrico de uma base adequada, tal como hidróxido de sódio ou carbonato de potássio, tipicamente na presença de solvente aquoso, e em uma temperatura entre cerca 0 Ό e 100 Ό. A forma de base livre pode ser isolada por meios convencionais, tais como extração com um solvente orgânico. Além disso, sais de adição de ácido dos compostos da invenção podem ser alternados tirando vantagem de solubilidades diferenciais dos sais, volatilidade ou acidez dos ácidos, ou tratando com a resina de permuta de íon apropriadamente carregada. Por exemplo, a permuta pode ser afetada pela reação de um sal dos compostos da invenção com um ligeiro excesso estequiométrico de um ácido de um pK inferior do que o componente ácido do sal do sal de partida. Esta conversão é tipicamente realizada em uma temperatura entre cerca de 0 Ό e o ponto de ebulição do solvente sendo usado como o meio para o procedimento. Permutas similares são possíveis com sais de adição de base, tipicamente por meio do intermediário da forma de base livre.
[001343] Os compostos da invenção podem existir em ambas as formas solvatadas e não solvatadas. Quando o solvente ou água é for
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197/412 temente ligado, o complexo terá uma estequiometria bem definida independente de umidade. Quando, entretanto, o solvente ou água é fracamente ligado, com solvatos de canal e compostos higroscópicos, o conteúdo de água/solvente irá ser dependente de umidade e condições de secagem. Em tais casos, não estequiometria será a norma. O termo ‘solvato’ é usado aqui para descrever um complexo molecular compreendendo o composto da invenção e uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, etanol. O termo ‘hidrato’ é empregado quando o solvente é água. Solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção incluem hidratos e solvatos em que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo, D2O, de-acetona, de-DMSO.
[001344] A invenção também ser refere à profármacos dos compostos das fórmulas fornecidas aqui. Desse modo, certos derivados de compostos da invenção que podem ter pouca ou nenhuma atividade farmacológica por si mesmos pode, quando administrados a um paciente, ser convertidos nos compostos inventivos, por exemplo, por divagem hidrolítica. Tais derivados são referidos como ‘profármacos’. Informação adicional sobre 0 uso de profármacos pode ser encontrada em ‘Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi e l/IZ Stella) e ‘Bioreversible portadors in Drug Design’, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association), uma descrição da qual são incorporadas aqui por referência em sua íntegra.
[001345] Profármacos de acordo com a invenção podem, por exemplo, ser produzidos pela substituição de funcionalidades apropriadas presentes nos compostos inventivos com certas porções conhecidas por aqueles versados na técnica como ‘pro-porções’ como descrito, por exemplo, em Design de Prodrugs by H Bundgaard (Elsevier, 1985), a descrição do qual é incorporada aqui por referência em sua
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198/412 íntegra.
[001346] Finalmente, certos compostos inventivos podem por si próprios agir como profármacos de outros compostos inventivos.
[001347] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um profármaco de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo uma modalidade, a invenção refere-se a um profármaco de um composto de Fórmula (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001348] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um profármaco de um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001349] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um profármaco de um composto de Fórmula (HA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001350] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um profármaco de um composto de Fórmula (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001351] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um profármaco de um composto de Fórmula (IIIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001352] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um profármaco de um composto de Fórmula (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001353] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um profármaco de um composto de Fórmula (IVA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001354] Também incluso dentro do escopo da invenção estão metabolites de compostos das fórmulas descritas aqui, isto é, compostos formados in vivo após administração do fármaco.
[001355] Os compostos das formulas fornecidas aqui podem ter
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199/412 átomos de carbono assimétricos. As ligações carbono-carbono dos compostos da invenção podem ser descritas aqui usando uma linha sólida (---- ou <λλλγ), uma cunha sólida ( —), ou uma cunha pontilhada (...........’). O uso de uma linha sólida (-----ou para descrever ligações a átomos assimétricos de carbono é destinado a indicar que todos os possíveis estereoisômeros (por exemplo, enantiômeros específicos, misturas racêmicas, etc.) naquele átomo de carbono estão inclusos. O uso de uma cunha sólida ou pontilhada para descrever ligações a átomos assimétricos de carbono é destinado a indicar que apenas o estereoisômero mostrado é para ser incluído. É possível que compostos da invenção possam conter mais do que um átomo de carbono assimétrico. Naqueles compostos, o uso de uma linha sólida para descrever ligações a átomos assimétricos de carbono destina-se a indicar que todos os possíveis estereoisômeros são feitos para serem incluídos. Por exemplo, a menos que de outro modo estabelecido, é pretendido que os compostos da invenção podem existir como enantiômeros e diastereômeros ou como racematos e misturas dos mesmos. O uso de uma linha sólida para descrever ligações a um ou mais átomos assimétricos de carbono em um composto da invenção e o uso de uma cunha sólida ou pontilhada para descrever ligações a outros átomos assimétricos de carbono no mesmo composto destina-se a indicar que uma mistura de diastereômeros está presente. [001356] Compostos da invenção que têm centros quirais podem existir como estereoisômeros, tais como racematos, enantiômeros, ou diastereômeros.
[001357] Estereoisômeros dos compostos das fórmulas aqui podem incluir isômeros cis e trans, isômeros óticos tais como (R) e (S) enantiômeros, diastereômeros, isômeros geométricos, isômeros rotacionais, atropisômeros, isômeros conformacionais, e tautômeros dos compostos da invenção, incluindo compostos exibindo mais do que um tipo de
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200/412 isomerismo; e misturas dos mesmos (tais como racematos e pares diastereoméricos). Também inclusos estão sais de adição de ácido ou sais de adição de base em que o contraíon é oticamente ativo, por exemplo, d-lactato ou l-lisina, ou racêmico, por exemplo, dl-tartarato ou dl-arginina.
[001358] Quando qualquer racemato cristaliza, cristais de dois tipos diferentes são possíveis. O primeiro tipo é o composto racêmico (racemato verdadeiro) referido acima em que uma forma homogênea de cristal é produzida contendo ambos os enantiômeros em quantidades equimolares. O Segundo tipo é a mistura racêmica ou conglomerado em que duas formas de cristais são produzidas em quantidades equimolares cada uma compreendendo um único enantiômero.
[001359] Os compostos da invenção podem exibir o fenômeno de tautomerismo e isomerismo estrutural. Por exemplo, os compostos podem existir em diversas formas tautoméricas, incluindo a forma de enol e imina, e a forma de ceto e enamina e isômeros geométricos e misturas dos mesmos. Todas as tais formas tautoméricas estão incluídas dentro do escopo de compostos da invenção. Tautômeros existir como misturas de um conjunto tautomérico em solução. Em forma sólida, usualmente um tautômero predomina. Apesar de um tautômero poder ser descrito, a presente invenção inclui todos os tautômeros dos compostos das fórmulas fornecidos.
[001360] Além disso, alguns dos compostos da invenção podem formar atropisômeros (por exemplo, biarilas substituídas). Atropisômeros são estereoisômeros conformacionais que ocorrem quando rotação acerca de uma única ligação na molécula é prevenida, ou muito desacelerada, como um resultado de interações estéricas com outras partes da molécula e os substituintes em ambas as extremidades da única ligação são assimétricos. A interconversão de atropisômeros é lenta o suficiente para permitir separação e isolamento sob condições pré
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201/412 determinadas. A barreira de energia para racemização termal pode ser determinada pelo obstáculo estérico para rotação livre de uma ou mais ligações formando um eixo quiral.
[001361] Onde um composto da invenção contém um grupo alquenila ou alquenileno, isômeros cis/trans geométricos (ou Z/E) são possíveis. Isômeros cis/trans podem ser separados por técnicas convencionais bem conhecidas por aquele versado na técnica, por exemplo, cromatografia e cristalização fracional.
[001362] Técnicas convencionais para a preparação/isolamento de enantiômeros individuais incluem síntese quiral de um precursor oticamente puro adequado ou resolução do racemato (ou o racemato de um sal ou derivado) usando, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC).
[001363] Alternativamente, o racemato (ou um precursor racêmico) pode ser reagido com um composto oticamente ativo adequado, por exemplo, um álcool, ou, no caso onde o composto contém uma porção acídica ou básica, um ácido ou base tal como ácido tartárico ou 1feniletilamina. A mistura diastereomérica resultante pode ser separada por cromatografia e/ou cristalização fracional e um ou mais dos diastereômeros convertidos para os enantiômeros puros correspondentes por meios bem conhecidos por aquele versado na técnica.
[001364] Compostos quirais da invenção (e precursores quirais dos mesmos) podem ser obtidos na forma enantiomericamente enriquecida usando cromatografia, tipicamente HPLC, em uma resina assimétrica com uma fase móvel consistindo em um hidrocarboneto, tipicamente heptano ou hexano, contendo de 0 a 50% de isopropanol, tipicamente de 2 a 20%, e de 0 a 5% de uma alquilamina, tipicamente 0,1% de dietilamina. Concentração do eluato fornece a mistura enriquecida.
[001365] Conglomerados estereoisoméricos podem ser separados
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202/412 por técnicas convencionais conhecidas por aquele versado na técnica; ver, por exemplo, Stereochemistry de Organic Compostos by E L Eliei (Wiley, New York, 1994), a descrição do qual é incorporada aqui por referência em sua íntegra.
[001366] Enantiomericamente puro quando aqui usado, descreve um composto que está presente como um enantiômero único e em que é descrito em termos de excesso enantiomérico (e.e.). Preferivelmente, em que o composto está presente como um enantiômero, o enantiômero está presente em um excesso enantiomérico de mais que ou igual a cerca de 80%, mais preferivelmente, em um excesso enantiomérico de mais que ou igual a cerca de 90%, mais preferivelmente ainda, em um excesso enantiomérico de mais que ou igual a cerca de 95%, mais preferivelmente ainda, em um excesso enantiomérico de mais que ou igual a cerca de 98%, mais preferivelmente, em um excesso enantiomérico de mais que ou igual a cerca de 99%. Similarmente, diastereomericamente puro quando aqui usado, descreve um composto que está presente como um diastereômero e em que é descrito em termos de excesso diasteriomérico (d.e.). Preferivelmente, em que o composto está presente como um diastereômero, o diastereômero está presente em um excesso diastereomérico de mais que ou igual a cerca de 80%, mais preferivelmente, em um excesso diastereomérico de mais que ou igual a cerca de 90%, mais preferivelmente ainda, em um excesso diastereomérico de mais que ou igual a cerca de 95%, mais preferivelmente ainda, em um excesso diastereomérico de mais que ou igual a cerca de 98%, mais preferivelmente, em um excesso diastereomérico de mais que ou igual a cerca de 99%.
[001367] A presente invenção também inclui compostos isotopicamente rotulados, em que são idênticos àqueles recitados em uma das fórmulas fornecidas, porém para o fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de
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203/412 massa diferente da massa atômica ou número de massa usualmente encontrado na natureza.
[001368] Compostos isotopicamente rotulados da invenção podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos aqui, usando um reagente isotopicamente rotulado no lugar do reagente não rotulado de outro modo empregado.
[001369] Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como, porém não limitados a, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36CI, 127l, 79Br e 81 Br. Certos compostos isotopicamente rotulados da invenção, por exemplo, aqueles nos quais isótopos radioativos tais como 3H e 14C são incorporados, são úteis em ensaios de distribuição de tecido de fármaco e/ou substrato. Tritiado, por exemplo, 3H, e carbono-14, por exemplo, 14C, isótopos são particularmente preferidos por sua fácil preparação e detectabilidade. Além disso, substituição com isotopes pesados tais como deutério, isto é, 2H, pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos e, por isso, pode ser preferida em algumas circunstâncias. Compostos isotopicamente rotulados da invenção podem geralmente ser preparados realizando os procedimentos divulgados nos Esquemas e/ou nos Exemplos e Preparações abaixo, substituindo um reagente isotopicamente rotulado por um reagente não isotopicamente rotulado.
[001370] Compostos da invenção destinados para uso farmacêutico podem ser administrados como produtos cristalinos ou amorfos, ou misturas dos mesmos. Eles podem ser obtidos, por exemplo, como tampões sólidos, pós, ou películas por métodos tais como precipitação, cristalização, liofilização, secagem por pulverização, ou secagem
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204/412 evaporativa. Secagem por micro-ondas ou radiofrequência pode ser usada para este propósito.
Usos terapêuticos de compostos e conjugados de anticorpofármaco dos mesmos [001371] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de utilização dos compostos da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratamento de condições patológicas tais como câncer.
[001372] Outro aspecto da invenção refere-se a um método para matar ou inibir a proliferação de células tumorais ou células cancerígenas compreendendo tratamento de células tumorais ou células cancerígenas em um paciente com uma quantidade de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, referida quantidade sendo eficaz para matar ou inibir a proliferação das células tumorais ou células cancerígenas.
[001373] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de utilização dos compostos da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento do crescimento celular anormal.
[001374] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de utilização dos compostos da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratamento de câncer.
[001375] Outro aspecto da invenção refere-se a compostos da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como um medicamento.
[001376] Outro aspecto da invenção refere-se a compostos da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, for use para tratar condições patológicas tal como o câncer.
[001377] Outro aspecto da invenção refere-se a compostos da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso para tratar crescimento celular anormal.
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205/412 [001378] Outro aspecto da invenção refere-se a compostos da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização para o tratamento de câncer.
[001379] Outro aspecto da invenção refere-se a uso de compostos da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a fabricação de um medicamento para o tratamento de condições patológicas tais como câncer.
[001380] Outro aspecto da invenção refere-se a uso de compostos da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a fabricação de um medicamento para o tratamento de crescimento celular anormal.
[001381] Outro aspecto da invenção refere-se ao use de compostos da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.
[001382] Outro aspecto da invenção refere-se a uma composição farmacêutica para tratamento de condições patológicas tais como câncer, compreendendo um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001383] Outro aspecto da invenção refere-se a uma composição farmacêutica para o tratamento do crescimento celular anormal, compreendendo um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001384] Outro aspecto da invenção refere-se a uma composição farmacêutica para tratamento de câncer, compreendendo um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001385] Os compostos da invenção são úteis para inibição da multiplicação de uma célula de tumor ou célula de câncer, causando apoptose em uma célula de tumor ou câncer, ou para tratamento de câncer
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206/412 em um paciente. Os compostos da invenção podem ser usados de acordo com uma variedade de configurações para o tratamento de cânceres animais. Referidos conjugados podem ser usados para liberar um composto da invenção a uma célula de tumor ou célula de câncer. Sem desejar ser ligado por teoria, em uma realização, o anticorpo do conjugado se liga a ou se associa com um antígeno associado à célula de câncer ou célula de tumor, e o conjugado pode ser tomado (internalizado) dentro de uma célula de tumor ou célula de câncer por meio de endocitose mediada por receptor ou outro mecanismo de internalização. O antígeno pode ser ligado a uma célula de tumor ou célula de câncer ou pode ser uma proteína de matriz extracelular associada com a célula de tumor ou célula de câncer. Em certas modalidades, uma vez dentro da célula, uma ou mais sequências de peptídeos específicas são clivadas, por exemplo, enzimaticamente ou hidroliticamente clivadas por uma ou mais proteases associadas à célula de tumor ou célula de câncer, resultando em liberação de um composto da invenção do conjugado. O conjugado pode ser clivado por uma protease intracelular para liberar um composto da invenção. O composto liberado da invenção é então liberado para migrar dentro da célula e induzir atividades citotóxicas ou citostáticas. Sem desejar ser ligado pela teoria, o composto liberado da invenção pode também migrar para outra célula, incluindo uma célula que não expressa um antígeno adequado, e induz atividades citotóxicas ou citostáticas. Em uma modalidade alternativa, o composto da invenção é clivado do conjugado dentro da célula de tumor ou célula de câncer, e o composto da invenção subsequentemente penetra a célula.
[001386] Em certas modalidades, o conjugado fornece alvejamento de fármaco de tumor ou câncer específico para conjugação, assim reduzindo toxicidade geral dos compostos da invenção.
[001387] Em outra modalidade, a unidade de anticorpo se liga à célu
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207/412 la de tumor ou célula de câncer.
[001388] Em outra modalidade, a unidade de anticorpo se liga a um antígeno de célula de tumor ou célula de câncer que está na superfície da célula de tumor ou célula de câncer.
[001389] Em outra modalidade, a unidade de anticorpo se liga a um antígeno de célula de tumor ou célula de câncer que é uma proteína de matriz extracelular associada com uma célula de tumor ou célula de câncer.
[001390] A especificidade da unidade de anticorpo para uma célula de tumor ou célula de câncer particular pode ser importante para determinar aqueles tumores ou cânceres que são mais eficazmente tratados.
[001391] O termo quantidade terapeuticamente eficaz, quando usado aqui, refere-se aquela quantidade de um composto sendo administrada que irá aliviar em alguma extensão um ou mais dos sintomas do distúrbio sendo tratado. Em referência ao tratamento de câncer, uma quantidade terapeuticamente eficaz se refere àquela quantidade que tem o efeito de (1) redução do tamanho do tumor, (2) inibição (que é, redução até certo ponto, preferivelmente interrupção) de metástase de tumor, (3) inibição até certo ponto (que é, redução até certo ponto, preferivelmente interrupção) de crescimento de tumor ou invasividade do tumor, e/ou (4) alívio até certo ponto (ou, preferivelmente, eliminação) de um ou mais sinais ou sintomas associados com o câncer.
[001392] Quando aqui usado, indivíduo se refere a um indivíduo humano ou animal. Em certas modalidades preferidas, o indivíduo é um humano.
[001393] O termo tratamento, quando aqui usado, a menos que de outro modo indicado, significa reversão, alívio, inibição do progresso de, ou prevenção do distúrbio ou condição ao qual tal termo se aplica,
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208/412 ou um ou mais sintomas de tal distúrbio ou condição. O termo tratamento, quando aqui usado, a menos que de outro modo indicado, refere-se à ação de tratamento como tratamento é definido imediatamente acima. O termo tratamento também inclui tratamento com adjuvante e neo-adjuvante de um indivíduo.
[001394] Os termos crescimento celular anormal e distúrbio hiperproliferativo são usados alternadamente neste Pedido.
[001395] Crescimento celular anormal, quando aqui usado, a menos que de outro modo indicado, refere-se a crescimento celular que é independente de mecanismos regulatórios normais (por exemplo, perda de inibição de contato). Crescimento celular anormal pode ser benigno (não canceroso), ou maligno (canceroso).
[001396] Como usado aqui câncer se refere a qualquer crescimento maligno e/ou invasivo ou tumor causado pelo crescimento celular anormal. Quando usado aqui, câncer se refere a tumores sólidos nomeados para o tipo de células que os formam, câncer de sangue, medula óssea ou o sistema linfático. Exemplos de tumores sólidos incluem, porém não limitados a sarcomas e carcinomas. Exemplos de cânceres do sangue incluem, porém não limitados a leucemias, linfomas e mieloma. O termo câncer inclui, porém não é limitado a um câncer primário que se origina em um sítio específico no corpo, um câncer metastático que se espalhou do lugar em que começou para outras partes do corpo, uma recorrência do câncer primário original após remissão, e um segundo câncer primário que é um novo câncer primário em uma pessoa com uma história de câncer anterior de tipo diferente daquele último.
[001397] Em certas modalidades dos métodos fornecidos aqui, o crescimento celular anormal é câncer, em que o câncer é selecionado do grupo que consiste em câncer da bexiga, câncer de mama, câncer do colo do útero, câncer do cólon, câncer de próstata, câncer pulmoPetição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 225/550
209/412 nar (incluindo NSCLC e SCLC), câncer esofágico, câncer da cabeça e pescoço, carcinoma de célula escamosa, câncer colorretal, câncer renal, carcinoma de célula renal (RCC), câncer hepático, câncer pancreático, câncer gástrico, câncer da tireoide, leucemia mielogenosa aguda (AML), síndrome mielodisplásica (MDS), melanoma, neurofibromatose e carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer pulmonar, câncer de esôfago, câncer de ovário, câncer de pâncreas, câncer de pele, câncer estomacal, e câncer de testículo; e cânceres transportados pelo sangue incluindo, porém não limitados a leucemias e linfomas.
Formas de Dosagem e Rotinas de Administração [001398] Outro aspecto da invenção refere-se a composições farmacêuticas incluindo uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, incluindo a payload da presente invenção, um composto carga útil-ligante da presente invenção, e/ou um conjugado de anticorpo-fármaco do mesmo e um portador ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, as composições são adequadas para administração veterinária ou humana.
[001399] As presentes composições farmacêuticas podem estar em qualquer forma que permite que a composição seja administrada a um paciente. Por exemplo, a composição pode estar na forma de um sólido ou líquido. Administração pode ser sistêmica ou local. Rotinas típicas de administração incluem, sem limitação, administração oral, parenteral, ocular, rotina intra-tumor intraduodenal, tópica, e retal. Administração parenteral inclui injeções subcutâneas, intravenosas, intramusculares ou injeção intrasternal ou técnica de infusão. Em um aspecto, as composições são administradas parenteralmente. Em uma modalidade específica, as composições são administradas intravenosamente.
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210/412 [001400] Composições farmacêuticas podem ser formuladas de modo a permitir que um composto da invenção seja biodisponível após administração da composição a um paciente. Composições podem tomar a forma de uma ou mais unidades de dosagem, onde, por exemplo, um comprimido pode ser uma única unidade de dosagem, e um recipiente de um composto da invenção em forma líquida pode ter uma pluralidade de unidades de dosagem. Alternativamente, vários sistemas de liberação são conhecidos, por exemplo, encapsulamento em lipossomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc., e podem ser usados para administrar um composto da invenção. Em certas modalidades, mais do que um composto da invenção é administrado a um paciente.
[001401] Materiais usados na preparação das composições farmacêuticas podem ser não tóxicos nas quantidades usadas. Deve ser evidente para aquele versado na técnica que a dosagem ótima dos ingredientes ativos na composição farmacêutica irá depender de uma variedade de fatores. Fatores relevantes incluem, sem limitação, o tipo de animal (por exemplo, humano), a forma particular do composto da invenção, a maneira de administração, e a composição empregada.
[001402] O portador ou veículo farmaceuticamente aceitável pode ser sólido ou particulado, de modo que as composições estão, por exemplo, na forma de comprimido ou pó. O portador pode ser líquido. Além disso, o portador pode ser particulado. A escolha de portador e/ou excipiente irá depender em grande parte de fatores tais como o modo particular de administração, o efeito do excipiente na solubilidade e estabilidade, e a natureza da forma de dosagem.
[001403] Portadores farmacêuticos adequados incluem diluentes inertes ou cargas, água e vários solventes orgânicos (tais como hidratos e solvatos). As composições farmacêuticas podem, se desejado, conter ingredientes adicionais tais como aromatizantes, aglutinantes,
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211/412 excipientes e similares. Exemplos, sem limitação, de excipientes incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares e tipos de amido, derivados de celulose, gelatina, óleos vegetais e polietileno glicóis. Quando suspensões aquosas ou elixires são desejados para administração oral o composto ativo aqui pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou aromatizantes, materiasi colorantes ou corantes e, se desejado, agentes emulsificantes ou agentes de suspensão, junto com diluentes tais como água, etanol, propileno glicol, glicerina, ou combinações dos mesmos.
[001404] A composição farmacêutica pode, por exemplo, estar em uma forma adequada para administração oral como um comprimido, cápsula, pílula, pó, formulações de liberação sustentada, suspensão de solução, para injeção parenteral como uma solução estéril, suspensão ou emulsão, para administração tópica como uma pomada ou creme ou para administração retal como um supositório.
[001405] Formas de administração parenteral exemplares incluem soluções ou suspensões de compostos ativos em soluções aquosas estéreis, por exemplo, propileno glicol aquoso ou soluções de dextrose. Tais formas de dosagem podem ser adequadamente tamponadas, se desejado.
[001406] A composição farmacêutica pode estar em formas de dosagem unitária adequadas para única administração de dosagens precisas.
[001407] Composições farmacêuticas adequadas para a liberação de compostos da invenção e métodos para sua preparação irão ser prontamente aparentes para aquele versado na técnica. Tais composições e métodos para sua preparação podem ser encontrados, por exemplo, em ‘Remington’s Pharmaceutical Sciences’, 19-. Edição (Mack Publishing Company, 1995), a descrição do qual é incorporada aqui por referência em sua íntegra.
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212/412 [001408] Os compostos da invenção podem ser administrados oralmente. Administração oral pode envolver deglutição, de modo que o composto entre no trato gastrointestinal, ou administração bucal ou sublingual pode ser empregada pela qual o composto entra na corrente sanguínea diretamente da boca.
[001409] Formulações adequadas para administração oral incluem formulações sólidas tais como comprimidos, cápsulas contendo particulados, líquidos, ou pós, pastilhas (incluindo preenchidas com líquido), gomas mascáveis, multi e nano-particulados, géis, solução sólida, lipossomas, películas (incluindo muco-adesivo), óvulos, sprays e formulações líquidas.
[001410] Formulações sólidas para administração oral podem ser formuladas para liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modificada incluem liberação atrasada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada e programada. Formulações de liberação modificada adequadas são descritas na Patente norte-americana No. 6,106,864. Detalhes de outras tecnologias de liberação adequadas tais como dispersões de alta energia e partículas osmóticas e revestidas podem ser encontrados em Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). O uso de goma de mascar para alcançar liberação controlada é descrito em WO 00/35298. A descrição desta referência são incorporadas aqui por referência em sua íntegra.
[001411] Formulações líquidas incluem suspensões, soluções, emulsões, xaropes e elixires. Tais formulações podem ser usadas como cargas em cápsulas macias ou duras e tipicamente incluem um portador, por exemplo, água, etanol, polietileno glicol, propileno glicol, metilcelulose, ou um óleo adequado, e um ou mais agentes emulsificantes e/ou agentes de suspensão. Formulações líquidas podem também ser preparadas pela reconstituição de um sólido, por exemplo, de um sachê. Em uma composição para administração por injeção, um ou
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213/412 mais de um surfactante, preservativo, agente umectante, agente dispersante, agente de suspensão, Tampão, estabilizador e agente isotônico podem também ser incluídos.
[001412] Em certas modalidades o portador farmaceuticamente aceitável pode ser líquido, tal como água e óleos, incluindo aqueles de origem do petróleo, animal, vegetal, ou sintética. Os portadores podem ser solução salina, e similares. Além disso, auxiliares, estabilizantes e outros agentes podem ser usados. Em uma modalidade, quando administrado a um paciente, o composto ou conjugado e portadores farmaceuticamente aceitáveis são estéreis. Água é um portador exemplar quando o composto ou conjugado são administrados intravenosamente. Soluções salinas e dextrose aquosa e soluções de glicerol podem também ser empregadas como portadores líquidos, particularmente para soluções injetáveis. As presentes composições, se desejado, podem também conter quantidades menores de agentes umectantes ou emulsificantes, ou agentes de tamponamento de pH. Outros exemplos de portadores farmacêuticos adequados são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences por E. W. Martin.
[001413] As composições líquidas, se elas forem soluções, suspensões, ou outra forma similar, podem também incluir um ou mais dos seguintes: diluentes estéreis tais como água para injeção, solução salina, preferivelmente solução salina fisiológica, solução de Ringer, cloreto de sódio isotônico, óleos fixados tais como mono ou diglicerídeos sintéticos que podem servir como o solvente ou meio de suspensão, polietileno glicóis, glicerina, ciclodextrina, propileno glicol ou outros solventes; agentes antibacterianos tais como álcool benzílico ou metil parabeno; antioxidantes tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes tais como ácido etilenodiaminatetraacético; Tampões tais como acetatos, citratos, fosfatos ou aminoácidos e agentes para o ajuste da tonicidade tais como cloreto de sódio ou dextrose.
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Uma composição parenteral pode ser colocada em ampola, uma seringa descartável ou um frasconete de múltiplas doses feito de vidro, plástico, ou outro material. Solução salina fisiológica é um adjuvante exemplar. Uma composição injetável é preferivelmente estéril.
[001414] Formulações para administração parenteral podem ser formuladas para liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modificada incluem liberação atrasada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada e programada. Portanto, compostos da invenção podem ser formulados como um sólido, semi-sólido, ou líquido tixotrópico para administração como um depósito implantado fornecendo liberação modificada do composto ativo. Exemplos de tais formulações incluem stents revestidos por fármacos e microesferas de PGLA.
[001415] Em uma modalidade, o composto da invenção é formulado de acordo com procedimentos de rotina como uma composição farmacêutica adaptada para administração intravenosa para animais, particularmente seres humanos. Tipicamente, os portadores ou veículos para administração intravenosa são soluções tampões aquosas isotônicas estéreis. Onde necessário, as composições podem também incluir um agente solubilizante. Composições para administração intravenosa podem opcionalmente compreender um anestésico local tal como lignocaína para aliviar a dor no sítio da injeção. Geralmente, os ingredientes são fornecidos separadamente ou misturados juntos em forma de dosagem unitária, por exemplo, como um pó liofilizado seco ou concentrado livre de água em um recipiente hermeticamente selado tal como uma ampola ou sachê indicando a quantidade de agente ativo. Onde um composto da invenção é para ser administrado por infusão, ele pode ser dispensado, por exemplo, com uma garrafa de infusão contendo água de grau farmacêutico estéril ou solução salina. Onde o composto da invenção é administrado por injeção, uma ampola de água estéril para injeção ou solução salina pode ser fornecida de
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215/412 modo que os ingredientes podem ser misturados antes de administração.
[001416] Em certas modalidades, pode ser desejável administrar um ou mais compostos da invenção localmente na área em necessidade de tratamento. Isto pode ser alcançado, por exemplo, e não por meio de limitação, por infusão local durante cirurgia; aplicação tópica, por exemplo, em conjunto com um curativo após cirurgia; por injeção; por meio de um cateter; ou por meio de um implante, o implante sendo de um material poroso, não poroso, ou gelatinoso, incluindo membranas, tais como membranas silásticas, ou fibras. Em uma modalidade, administração pode ser por injeção direta no sítio (ou sítio antigo) de um câncer, tumor ou tecido neoplásico ou pré-neoplásico. Em outra modalidade, administração pode ser por injeção direta no sítio (ou sítio antigo) de uma manifestação de uma doença autoimune.
[001417] Os compostos da invenção podem também ser usados em formas de dosagem de rápida dissolução, rápida desintegração tais como aquelas descritas na Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11_ (6), 981-986 por Liang e Chen (2001), a descrição do qual é incorporada aqui por referência em sua íntegra.
[001418] Ainda em outra modalidade, o composto da invenção pode ser liberado em um sistema de liberação controlada, tal como limitado a, uma bomba ou vários materiais poliméricos podem ser usado. Ainda em outra modalidade, um sistema de liberação controlada pode ser colocado na proximidade do alvo do composto da invenção, por exemplo, o fígado, assim, exigindo apenas uma fração da dose sistêmica (veja, por exemplo, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). Outros sistemas de liberação controlada descritos na revisão por Langer (Science 249:1527-1533 (1990)) podem ser usados.
[001419] A composição pode também incluir vários materiais que
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216/412 modificam a forma física de uma unidade de dosagem sólida ou líquida. Por exemplo, a composição pode incluir materiais que formam uma camada de revestimento ao redor dos ingredientes ativos. Os materiais que formam a camada de revestimento são tipicamente inertes, e podem ser selecionados de, por exemplo, açúcar, goma-laca, e outros agentes de revestimentos entéricos. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser encapsulados em uma cápsula de gelatina.
[001420] A quantidade de um composto da invenção que é eficaz no tratamento de um distúrbio particular ou condição irá depender da natureza do distúrbio ou condição, e pode ser determinada por técnicas clínicas padrões. Além disso, ensaios in vitro ou in vivo podem opcionalmente ser empregados para ajudar a identificar faixas de dosagem ótimas. A dose precisa a ser empregada nas composições irá também depender da rota de administração, e a seriedade da doença ou distúrbio, e deve ser decidida de acordo com o julgamento do praticante e cada circunstâncias do paciente. Regimes de dosagem podem ser ajustados para fornecer a resposta desejada ótima. Por exemplo, um único bolus pode ser administrado, diversas doses divididas podem ser administradas durante o tempo ou a dose pode ser proporcionalmente reduzida ou aumentada como indicado pelas exigências da situação terapêutica. É especialmente vantajoso para formular composições parenterais em forma de dosagem unitária para facilitar administração e uniformidade de dosagem. Forma de dosagem unitária, quando aqui usada, se refere a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para os indivíduos mamíferos a serem tratados; cada unidade contendo uma quantidade pré-determinada de composto ativo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o portador farmacêutico requerido. A especificação para as formas unitárias de dosagem da invenção são ditadas por e diretamente dependentes de (a) as características únicas do agente
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217/412 quimioterapêutico e o efeito terapêutico ou profilático particular a ser alcançado, e (b) as limitações inerentes na técnica de composição de tal composto ativo para o tratamento de sensibilidade em indivíduos.
[001421] Desse modo, o técnico versado deve apreciar, com base na divulgação fornecida aqui, que a dose e regime de dosagem são ajustados de acordo métodos bem conhecidos nas técnicas terapêuticas. Isto é, a dose máxima tolerável pode ser prontamente estabelecida, e a quantidade eficaz fornecendo um benefício terapêutico detectável para um paciente pode também ser determinada, como podem os requisitos temporais para administrar cada agente para fornecer um benefício terapêutico detectável para o paciente. Portanto, enquanto certa dose e regimes de administração são exemplificados aqui, estes exemplos, de modo nenhum, limitam a dose e regime de administração que podem ser fornecidos a um paciente praticando a presente invenção.
[001422] Deve ser notado que valores de dosagem podem variar com o tipo e severidade da condição a ser aliviada, e podem incluir únicas ou múltiplas doses. Deve-se também ser entendido que para qualquer indivíduo particular, regimes de dosagem específicos devem ser ajustados durante o tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa administrando ou supervisionando a administração das composições, e que as faixas de dosagem fornecidas aqui são exemplares apenas, e não se destinam a limitar o escopo ou prática da composição reivindicada. Por exemplo, doses podem ser ajustadas com base em parâmetros farmacocinéticos ou farmacodinâmicos, em que podem incluir efeitos clínicos tais como efeitos tóxicos e/ou valores laboratoriais. Desse modo, a presente invenção engloba escala de dose intra-paciente como determinado pelo técnica versado. Determinação de doses e regimes apropriados para administração de agente quimioterapêutico é bem conhecida na técni
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218/412 ca relevante e deve ser entendida englobada pelo técnico versado uma vez que forneceu os ensinamentos divulgados aqui.
[001423] A quantidade do composto da invenção administrada irá depender do indivíduo sendo tratado, a severidade do distúrbio ou condição, a taxa de administração, a disposição do composto e a discrição da prescrição médica. Geralmente, a dosagem de um composto da invenção administrado a um paciente é tipicamente cerca de 0,001 mg/kg a cerca 20 mg/kg do peso corporal do paciente. Em um aspecto, a dose administrada a um paciente é entre cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 10 mg/kg do peso corporal do paciente. Em outro aspecto, a dosagem administrada a um paciente é entre cerca de 0,01 mg/kg e cerca de 10 mg/kg do peso corporal do paciente. Ainda em outro aspecto, a dosagem administrada a um paciente é entre cerca de 0,01 mg/kg e cerca de 5 mg/kg do peso corporal do paciente. Ainda em outro aspecto a dosagem administrada é entre cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 3 mg/kg do peso corporal do paciente. Ainda em outro aspecto, a dosagem administrada é entre cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 3 mg/kg do peso corporal do paciente.
[001424] Para administração intravenosa, a composição pode compreender de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg de um composto da invenção por kg do peso corporal do paciente. Em um aspecto, a composição pode incluir de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg de um composto da invenção da mesma por kg do peso corporal do paciente. Em outro aspecto, a quantidade administrada irá estar na faixa de cerca de 0,01 a cerca de 25 mg/kg de peso corporal de um composto da invenção.
[001425] As composições compreendem uma quantidade eficaz de um composto da invenção de modo que uma dosagem adequada será obtida. Tipicamente, esta quantidade é pelo menos cerca de 0,001% de um composto da invenção por peso da composição. Em uma mo
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219/412 dalidade exemplar, composições farmacêuticas são preparadas de modo que uma unidade de dosagem parenteral contém de cerca de 0,001% a cerca de 2% por peso de uma quantidade de um composto da invenção.
[001426] Seja na forma líquida ou sólida, as presentes composições podem incluir um segundo ingrediente farmacêutico ativo, incluindo, por exemplo, um agente farmacológico usado no tratamento de câncer.
[001427] Em um aspecto desta invenção também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um diluente farmaceuticamente aceitável, portador ou excipiente e também compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de outro ingrediente farmaceuticamente ativo. Em uma modalidade o ingrediente farmaceuticamente ativo adicional é um agente anticâncer. Em uma modalidade o ingrediente farmaceuticamente ativo adicional é um agente quimioterapêutico. Em uma modalidade o ingrediente farmaceuticamente ativo adicional é um agente oncológico imune.
Kit de Parts [001428] Na medida em que pode ser desejável administrar uma combinação de compostos ativos, por exemplo, para o propósito de tratamento de uma doença ou condição particular, está dentro do escopo da presente invenção que duas ou mais composições farmacêuticas, pelo menos uma da qual contém um composto de acordo com a invenção, pode convenientemente ser combinada na forma de um kit adequado para co-administração das composições. Portanto, o kit da invenção inclui duas ou mais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma da qual contém um composto da invenção, e meios para reter separadamente referidas composições, tal como um recipi
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220/412 ente, garrafa dividida, ou embalagem de folha fina dividida. Um exemplo de tal kit é o familiar blister usado para a embalagem de comprimidos, cápsulas e similares.
[001429] O kit da invenção é particularmente adequado para administração de diferentes formas de dosagem, por exemplo, oral e parenteral, para administração das composições separadas em diferentes intervalos de dosagem, ou tritação das composições separadas contra uma outra. Para auxiliar a adequação, o kit tipicamente inclui orientações para administração e pode ser fornecido com um auxiliar de memória.
Terapia de Combinação [001430] Cânceres, incluindo, porém não limitados a, um tumor, metástase, ou outra doença ou distúrbio caracterizado por crescimento celular descontrolado, podem ser tratados ou inibidos por administração de um composto da invenção.
[001431] Em uma modalidade esta invenção refere-se a uma combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e outro ingrediente farmaceuticamente ativo. Em uma modalidade o ingrediente farmaceuticamente ativo adicional é um agente anticâncer.
[001432] Quando aqui usado, o termo terapia de combinação se refere à administração de um composto da invenção junto com pelo menos um agente farmacêutico ou medicinal adicional (por exemplo, um agente anticâncer), ou sequencialmente ou simultaneamente.
[001433] Como notado acima, os compostos da invenção podem ser usados em combinação com um ou mais agentes anticâncer adicional. Quando uma terapia de combinação é usada, um ou mais agentes anticâncer adicionais podem ser administrados sequencialmente ou simultaneamente com o composto da invenção. Em uma modalidade, o agente anticâncer adicional é administrado a um mamífero (por exem
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221/412 pio, um humano) antes de administração do composto da invenção. Em outra modalidade, o agente anticâncer adicional é administrado ao mamífero após administração do composto da invenção. Em outra modalidade, o agente anticâncer adicional é administrado ao mamífero (por exemplo, um humano) simultaneamente com a administração do composto da invenção.
[001434] Em outras modalidades, métodos para tratamento de câncer são fornecidos, incluindo administração a um paciente em necessidade da mesma quantidade eficaz de um composto da invenção e um agente anticâncer. Em uma modalidade o agente anticâncer é um agente quimioterapêutico. Em uma modalidade o agente quimioterapêutico é aquele com o qual tratamento do câncer não foi encontrado para ser refratário. Em outra modalidade, o agente quimioterapêutico é aquele com o qual tratamento do câncer não foi encontrado para ser refratário. Um composto da invenção pode ser administrado a um paciente que também passou por cirurgia como tratamento para o câncer.
[001435] Em uma modalidade da presente invenção o agente anticâncer usado em conjunto com um composto da invenção e composições farmacêuticas como aqui descrito é um agente antiangiogênese (por exemplo, um agente que impede tumores de desenvolver novos vasos sanguíneos). Exemplos de agentes antiangiogênese incluem, por exemplo, inibidores de VEGF, inibidores de VEGFR, inibidores de TIE-2, inibidores de PDGFR, inibidores de angiopoetina, inibidores ΡΚΟβ, inibidores de COX-2 (ciclooxigenase II), integrinas (alfa-v/beta-
3), inibidores de MMP-2 (metaloproteinase matriz 2), e inibidores de MMP-9 (metaloproteinase matriz 9).
[001436] Agentes antiangiogênese preferidos incluem sunitinibe (Sutent™), bevacizumabe (Avastin™), axitinibe (AG 13736), SU 14813 (Pfizer), e AG 13958 (Pfizer).
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222/412 [001437] Agentes antiangiogênese adicionais incluem vatalanibe (CGP 79787), Sorafenibe (Nexavar™), pegaptanibe octassódio (Macugen™), vandetanibe (Zactima™), PF-0337210 (Pfizer), SU 14843 (Pfizer), AZD 2171 (AstraZeneca), ranibizumabe (Lucentis™), Neovastat™ (AE 941), tetratiomolibdata (Coprexa™), AMG 706 (Amgen), VEGF Trap (AVE 0005), CEP 7055 (Sanofi-Aventis), XL 880 (Exelixis), telatinibe (BAY 57-9352), e CP-868,596 (Pfizer).
[001438] Outros agentes antiangiogênese incluem enzastaurina (LY 317615), midostaurina (CGP 41251), perifosina (KRX 0401), teprenona (Selbex™) e UCN 01 (Kyowa Hakko).
[001439] Outros exemplos de agentes antiangiogênese que podem ser usados em conjunto com um composto da invenção e composições farmacêuticas como aqui descrito incluem celecoxibe (Celebrex™), parecoxibe (Dynastat™), deracoxibe (SC 59046), lumiracoxibe (Preige™), valdecoxibe (Bextra™), rofecoxibe (Vioxx™), iguratimode (Careram™), IP 751 (Invedus), SC-58125 (Pharmacia) e etoricoxibe (Arcoxia™).
[001440] Outros agentes antiangiogênese incluem exisulind (Aptosyn™), salsalato (Amigesic™), diflunisal (Dolobid™), ibuprofeno (Motrin™), cetoprofeno (Orudis™), nabumetona (Relafen™), piroxicam (Feldene™), naproxeno (Aleve™, Naprosyn™), diclofenaco (Voltaren™), indometacina (Indocin™), sulindac (Clinoril™), tolmetina (Tolectin™), etodolac (Lodine™), cetorolac (Toradol™), e oxaprozina (Daypro™).
[001441] Outros agentes antiangiogênese incluem ABT 510 (Abbott), apratastat (TMI 005), AZD 8955 (AstraZeneca), inciclinida (Metastat™), e PCK 3145 (Procyon).
[001442] Outros agentes antiangiogênese incluem acitretina (Neotigason™), plitidepsina (aplidine™), cilengtida (EMD 121974), combretastatina A4 (CA4P), fenretinida (4 HPR), halofuginona (Temposta
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223/412 tin™), Panzem™ (2-metoxiestradiol), PF-03446962 (Pfizer), rebimastat (BMS 275291), catumaxomabe (Removab™), lenalidomida (Revlimid™), esqualamina (EVIZON™), talidomida (Thalomid™), Ukrain™ (NSC 631570), Vitaxin™ (MEDI 522), e ácido zoledrônico (Zometa™).
[001443] Em outra modalidade o agente anticâncer é chamado de inibidor de transdução de sinal (por exemplo, inibindo os meios pelos quais moléculas regulatórias que governam os processos fundamentais de crescimento celular, diferenciação, e sobrevivência comunicados dentro da célula). Inibidores de transdução de sinal incluem moléculas pequenas, anticorpos, e moléculas anti-sentido. Inibidores de transdução de sinal incluem, por exemplo, inibidores de cinase (por exemplo, inibidores de tirosina cinase ou inibidores de serina/treoninacinase) e inibidores de ciclo celular. Mais especificamente inibidores de transdução de sinal incluem, por exemplo, inibidores de farnesil proteína transferase, inibidores de EGF, ErbB-1 (EGFR), ErbB2, pan erb, inibidores de IGF1R, MEK, inibidores de c-Kit, inibidores de FLT-3, inibidores de K-Ras, inibidores de PI3 cinase, inibidores de JAK, inibidores de STAT, inibidores de Raf cinase, inibidores de Akt, inibidor de mTOR, inibidores de P70S6 cinase, inibidores da via de WNT e assim chamados inibidores de cinase multi-alvejada.
[001444] Inibidores de transdução de sinal preferidos incluem gefitinibe (Iressa™), cetuximabe (Erbitux™), erlotinibe (Tarceva™), trastuzumabe (Herceptin™), sunitinibe (Sutent™), imatinibe (Gleevec™), e PD325901 (Pfizer).
[001445] Exemplos adicionais de inibidores de transdução de sinal que podem ser usados em conjunto com um composto da invenção e composições farmacêuticas como aqui descrito incluem BMS 214662 (Bristol-Myers Squibb), lonafarnibe (Sarasar™), pelitrexol (AG 2037), matuzumabe (EMD 7200), nimotuzumabe (TheraCIM h-R3™), panitumumabe (Vectibix™), Vandetanibe (Zactima™), pazopanibe (SB
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786034), ALT 110 (Alteris Therapeutics), BIBW 2992 (Boehringer Ingelheim), e Cervene™ (TP 38).
[001446] Outros exemplos de inibidor de transdução de sinal incluem PF-2341066 (Pfizer), PF-299804 (Pfizer), canertinibe (Cl 1033), pertuzumabe (Omnitarg™), lapatinibe (Tycerb™), pelitinibe (EKB 569), miltefosina (Miltefosin™), BMS 599626 (Bristol-Myers Squibb), Lapuleucel-T (Neuvenge™), NeuVax™ (vacina contra câncer E75), Osidem™ (IDM 1), mubritinibe (TAK-165), CP-724,714 (Pfizer), panitumumabe (Vectibix™), lapatinibe (Tycerb™), pelitinibe (EKB 569), e pertuzumabe (Omnitarg™).
[001447] Outros exemplos de inibidores de transdução de sinal incluem ARRY 142886 (Array Biopharm), everolimus (Certican™), zotarolimus (Endeavor™), tensirolimus (Torisel™), AP 23573 (ARIAD), e VX 680 (Vertex).
[001448] Adicionalmente, outros inibidores de transdução de sinal incluem XL 647 (Exelixis), sorafenibe (Nexavar™), LE-AON (Georgetown University), e GI-4000 (Globelmmune).
[001449] Outros inibidores de transdução de sinal incluem ABT 751 (Abbott), alvocidibe (flavopiridol), BMS 387032 (Bristol Myers), EM 1421 (Erimos), indissulam (E 7070), seliciclibe (CYC 200), BIO 112 (One Bio), BMS 387032 (Bristol-Myers Squibb), palbociclibe (PD 0332991,Pfizer), crizotinibe (Pfizer), e AG 024322 (Pfizer).
[001450] Esta invenção contempla o uso de compostos da invenção junto com agentes antineoplásicos clássicos. Agentes antineoplásicos clássicos incluem, porém não são limitados a moduladores hormonais tais como hormonais, anti-hormonais, agonista de andrógeno, antagonista de andrógeno e agentes terapêuticos anti-estrógeno, inibidores de histona deacetilase (HDAC), agentes de silenciamento de gene ou agentes de ativação de gene, ribonucleases, proteossômicos, inibidores de topoisomerase I, derivados de camptotecina, inibidores de to
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225/412 poisomerase II, agentes de alquilação, antimetabólitos, inibidor de poli(ADP-ribose) polimerase-1 (PARP-1), inibidores de microtubulina, antibióticos, inibidores de fuso derivados de planta, compostos coordenados de platina, agentes terapêuticos de gene, oligonucleotídeos anti-sentido, agentes de alvejamento vascular (VTAs), e estatinas.
[001451] Exemplos de agentes antineoplásicos clássicos usados em terapia de combinação com um composto da invenção, opcionalmente com um ou mais outros agentes incluem, porém não estão limitados a, glicocorticoides, tais como dexametasona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, hidrocortisona, e progestinas tais como medroxiprogesterona, megestrol acetato (Megace), mifepristona (RU-486), Moduladores de Receptor de Estrógeno Seletivo (SERMs; tais como tamoxifeno, raloxifeno, lasofoxifeno, afimoxifeno, arzoxifeno, bazedoxifeno, fispemifeno, ormeloxifeno, ospemifeno, tesmilifeno, toremifeno, trilostano e CHF 4227 (Cheisi)), Reguladores Negativos de Receptor de Estrógeno Seletivo (SERD’s; tais como fulvestrant), exemestano (Aromasin), anastrozol (Arimidex), atamestano, fadrozol, letrozol (Femara), hormônio de liberação de gonadotropina (GnRH; também comumente referido como agonistas de hormônio de liberação de hormônio luteinizante [LHRH]) tais como buserelina (Suprefact), goserelina (Zoladex), leuprorelina (Lupron), e triptorelina (Trelstar), abarelix (Plenaxis), bicalutamida (Casodex), ciproterona, flutamida (Eulexin), megestrol, nilutamida (Nilandron), e osaterona, dutasterida, epristerida, finasteride, Serenoa repens, PHL 00801, abarelix, goserelina, leuprorelina, triptorelina, bicalutamida, tamoxifeno, exemestano, anastrozol, fadrozol, formestano, letrozol, e combinações dos mesmos.
[001452] Outros exemplos de agentes antioneoplásicos clássicos usados em combinação com compostos da invenção incluem, porém não são limitados a ácido hidroxâmico de suberolanilida (SAHA, Merck Inc./Aton Pharmaceuticals), depsipeptídeo (FR901228 ou FK228),
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G2M-777, MS-275, pivaloiloximetil butirato e PXD-101; Onconase (ranpirnase), PS-341 (MLN-341), Velcade (bortezomib), 9aminocamptotecina, belotecano, BN-80915 (Roche), camptotecina, diflomotecano, edotecarina, exatecano (Daiichi), gimatecano, 10hidroxicamptotecina, irinotecano HCI (Camptosar), lurtotecano, Oratecina (rubitecano, Supergeno), SN-38, topotecano, 10hidroxicamptotecina, irinotecano, SN-38, edotecarina, topotecano, aclarubicina, adriamicina, amonafide, amrubicina, anamicina, daunorubicina, doxorubicina, elsamitrucina, epirubicina, etoposideo, idarubicina, galarubicina, hidroxicarbamida, nemorubicina, novantrona (mitoxantrona), pirarubicina, pixantrona, procarbazina, rebecamicina, sobuzoxano, tafluposideo, valrubicina, Zinecard (dexrazoxano), n-óxido de mostarda de nitrogênio, ciclofosfamida, AMD-473, altretamina, AP5280, apaziquona, brostalicina, bendamustina, busulfano, carboquona, carmustina, clorambucila, dacarbazina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, lomustina, mafosfamida, mecloretamina, melfalano, mitobronitol, mitolactol, mitomicina C, mitoxatrona, nimustina, ranimustina, temozolomida, tiotepa, e compostos de alquilação coordenados por platina tais como cisplatina, paraplatina (carboplatina), eptaplatina, lobaplatina, nedaplatina, eloxatina (oxaliplatina, Sanofi), estreptozocina, satrplatina, e combinações dos mesmos.
[001453] A invenção também contempla o uso dos compostos da invenção junto com inibidores de di-hidrofolato reductase (tais como metotrexato e NeuTrexin (trimetresate glucuronato)), antagonistas de purina (tais como 6-mercaptopurina ribosídeo, mercaptopurina, 6tioguanina, cladribina, clofarabina (Clolar), fludarabina, nelarabina, e raltitrexede), antagonistas de pirimidina (tais como 5-fluorouracila (5FU), Alimta (pemetrexed dissódico, LY231514, MTA), capecitabina (Xeloda™), citosina arabinosídeo, Gemzar™ (gencitabina, Eli Lilly), Tegafur (UFT Orzel ou Uforal e incluindo TS-1 combinação de tegafur,
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227/412 gimestato e otostato), doxifluridina, carmofur, citarabina (incluindo ocfosfato, estearato de fosfato, formas de liberação sustentada e lipossomais), enocitabina, 5-azacitidina (Vidaza), decitabina, e etinilcitidina) e outros anti metabolites tais como eflornitina, hidroxiureia, leucovorina, nolatrexede (Thymitaq), triapina, trimetrexato, ácido N-(5-[N(3,4-di-hidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)L-glutâmico, AG-014699 (Pfizer Inc.), ABT-472 (Abbott Laboratories), ING-1001 (Inotek Pharmaceuticals), KU-0687 (KuDOS Pharmaceuticals) e GPI 18180 (Guilford Pharm Inc) e combinações dos mesmos.
[001454] Outros exemplos de agentes citotóxicos antineoplásicos clássicos usados em terapia de combinação com um composto da invenção, opcionalmente com um ou mais outros agentes incluem, porém não estão limitados a, Abraxano (Abraxis BioScience, Inc.), Batabulina (Amgen), EPO 906 (Novartis), Vinflunina (Bristol-Myers Squibb Company), actinomicina D, bleomicina, mitomicina C, neocarzinostatina (Zinostatin), vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina (Navelbine), docetaxel (Taxotere), Ortataxel, paclitaxel (incluindo Taxoprexina um conjugado de DHA/paciltaxel), cisplatina, carboplatina, Nedaplatina, oxaliplatina (Eloxatin), Satraplatina, Camptosar, capecitabina (Xeloda), oxaliplatina (Eloxatin), Taxotere alitretinoína, Canfosfamida (Telcyta™), DMXAA (Antisoma), ácido ibandrônico, L-asparaginase, pegaspargase (Oncaspar™), Efaproxiral (Efaproxin™ - terapia de radiação)), bexaroteno (Targretin™), Tesmilifeno (DPPE - melhora a eficácia de citotóxicos)), Theratope™ (Biomira), Tretinoína (Vesanoid™), tirapazamina (Trizaone™), motexafina gadolínio (Xcytrin™) Cotara™ (mAb), e NBI-3001 (Protox Therapeutics), poliglutamato-paclitaxel (Xyotax™) e combinações dos mesmos.
[001455] Exemplos adicionais de agentes neoplásicos clássicos usados em terapia de combinação com um composto da invenção, opcionalmente com um ou mais outros agentes incluem, porém não estão
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228/412 limitados a, como Advexina (ING 201), TNFerade (GeneVec, um composto que expressa TNFalfa em resposta a radioterapia), RB94 (Baylor College de Medicine), Genasense (Oblimersen, Genta), Combretastatina A4P (CA4P), Óxi-4503, AVE-8062, ZD-6126, TZT-1027, Atorvastatina (Lipitor, Pfizer Inc.), Provastatina (Pravachol, Bristol-Myers Squibb), Lovastatina (Mevacor, Merck Inc.), Sinvastatina (Zocor, Merck Inc.), Fluvastatina (Lescol, Novartis), Cerivastatina (Baycol, Bayer), Rosuvastatina (Crestor, AstraZeneca), Lovostatina, Niacina (Advicor, Kos Pharmaceuticals), Cadueto, Lipitor, torcetrapibe, e combinações dos mesmos.
[001456] A invenção também contempla o uso dos compostos da invenção junto com um agente imunomodulatório, por exemplo, um imunossupressor ou um realce imunológico. Exemplos de tais agentes incluem, porém não estão limitados a, um antagonista de PD-L1 ou inibem, tal anticorpo anti-PD-1. Exemplos de tais anticorpos anti-PD-L1 podem incluir, por exemplo, avelumabe (anteriormente MSB0010718C, Merck/Pfizer) ou os anticorpos descritos no documento mundial 2013/079174A1 e Patente norte-americana 2014/0241917, que são incorporados por referência (Merck), ou MEDI4736 (AstraZeneca) [descrito no documento mundial 2011/066389 e US2013/034559], ou lambrolizumabe. Exemplos de tais agentes podem também incluir um anticorpo CTLA-4, anticorpos direcionados contra receptores do fator de necrose de tumor (TNF) 4-1 BB e 0x40 (por exemplo, um anticorpo anti-OX-40 ou anticorpo anti-4-1BB), uma vacina de antígeno anticâncer, uma proteína de redirecionamento da afinidade dual de Pcaderina LP, ou outro conjugado de anticorpo-fármaco. Em uma modalidade, o agente imunomodulatório é um anticorpo anti-CTLA4, por exemplo, tremelimumabe (anteriormente CP-675,206, um mAb de lgG2 humano completo); ipilimumabe (MDX-0120; Medarex; BristolMyers Squibb. Em outro aspecto, o segundo agente ativo é vacina de
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229/412 câncer p53, vacina de epítopo p53, e outras vacinas de câncer (por exemplo, para ativar células dendríticas).
[001457] Em algumas modalidades, o paciente também recebe um tratamento adicional, tal como terapia de radiação. Em uma modalidade específica, o composto da invenção é administrado concomitantemente com o agente quimioterápico ou com terapia de radiação. Em outra modalidade específica, o agente quimioterápico ou terapia de radiação é administrado antes de, ou subsequente à administração de um composto da invenção.
[001458] Um agente quimioterápico pode ser administrado em uma série de sessões. Qualquer um ou uma combinação dos agentes quimioterápicos, tal como um padrão de agente(s) quimioterápico(s) de cuidados, podem ser administrados.
[001459] Adicionalmente, métodos de tratamento de câncer com um composto da invenção são fornecidos como uma alternativa à quimioterapia ou terapia de radiação onde a quimioterapia ou a terapia de radiação provou ser, ou pode provar ser muito tóxica, por exemplo, resulta em efeitos colaterais inaceitáveis ou insuportáveis, para o indivíduo que está sendo tratado. O paciente que está sendo tratado pode, opcionalmente, ser tratado com outro tratamento de câncer, tal como cirurgia, terapia de radiação ou quimioterapia, dependendo de qual tratamento é constatado ser aceitável ou suportável.
[001460] Os compostos da invenção podem também ser usados de uma maneira in vitro ou ex vivo, tal como para o tratamento de determinados cânceres, incluindo, porém não limitados a leucemias e linfomas, tal tratamento envolvendo transplantes de célula tronco autóloga. Isto pode envolver um processo de múltiplas etapas no qual células tronco hematopoiéticas autólogas do animal são colhidas e purgadas de todas as células cancerígenas, a população de célula da medula ósse restante do animal é então erradicada por meio da administração
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230/412 de uma alta dose de um composto da invenção com ou sem terapia de radiação de alta dose acompanhante, e o enxerto de célula tronco é reinfundido no animal. Cuidado suportivo é então fornecido enquanto a função da medula óssea é restaurada e o paciente se recupera.
Síntese de Compostos da Invenção e Conjugados de AnticorpoFármaco dos mesmos [001461] Os compostos e conjugates da invenção podem ser produzidos usando os procedimentos sintéticos delineados abaixo na Exemplificação.
[001462] Como descrito em mais detalhes abaixo, os compostos e conjugados da invenção podem ser preparados usando uma secção de unidade ligante que possui um sítio reativo para ligação ao composto.
[001463] Métodos convencionais de conjugação para ADCs incluem modificação química através das aminas de cadeia lateral de lisina, ou através de grupos filfidrila de cisteína ativados reduzindo as ligações de dissulfeto intercadeia. Mylotarg, vedotina de brentuximabe e KADCYLA® (ado-trastuzumabe entansina) são exemplos de ADCs usando estes métodos convencionais.
[001464] Métodos enzimáticos usando uma transglutaminase e/ou sortase para produção de ADCs têm sido explorados. Transglutaminases pertencem a uma famíla de enzimas que catalisam a adição de acila a uma amina primária. Conjugação usando uma transglutaminase fornece as vantagens de alta seletividade, procedimentos de reação simplificados, e condições de reação suáveis. Veja, por exemplo, Strop et aí., Chemistry & Biology, 20:161-167 (2013); e Farias et aí., Bioconj. Chem. 25(2):240-250 (2014). Patente norte-americana 2013-0230543 e Patente norte-americana 2013-0122020 descrevem conjugação específica do sítio mediada por transglutaminase, de anticorpos e moléculas pequenas.
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Conjugação com Transglutaminase [001465] Em certas modalidades, um composto da invenção pode ser covalentemente reticulado a um polipeptídeo contendo Fc ou contendo Fab modificado com um marcador contendo glutamina doadora de acila (por exemplo, marcadores de peptídeo ou marcadores-Q contendo Gin) ou uma glutamina endógena tornada reativa (isto é, a capacidade de formar uma ligação covalente como um doador de acila na presença de uma amina e uma transglutaminase) por modificação de polipeptídeo (por exemplo, por meio de deleção, inserção, substituição, mutação, ou qualquer combinação das mesmas de aminoácido no polipeptídeo), na presença de transglutaminase, contanto que o composto da invenção compreenda um agente doador de amina (por exemplo, molécula pequena compreendendo ou ligado a uma amina reativa), desse modo formando uma população estável e homogênea de um conjugado de polipeptídeo contendo Fc modificado com o agente doador de amina sendo conjugado especificamente do sítio ao polipeptídeo contendo Fc ou contendo Fab por meio do marcador contendo glutamina doadora de acila ou a glutamina endógena exposta/acessível/reativa. Por exemplo, compostos da invenção podem ser conjugados como descrito no Pedido de Patente Internacional Número de série PCT/IB2011/054899, cuja íntegra é incorporada aqui por referência. Em certas modalidades, para facilitar a conjugação do composto da invenção a um polipeptídeo contendo Fc ou contendo Fab modificado com um marcador contendo glutamina doadora de acila ou uma glutamina endógena tornada reativa por modificação de polipeptídeo, ou por outros métodos conhecidos por aqueles versados na técnica, tal como desglicosilação, na presença de transglutaminase, Z é NH2.
Conjugação à Região Constante de Domínio Capa de Cadeia Leve Humana
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232/412 [001466] Em certas modalidades, um composto da invenção pode ser covalentemente ligado à cadeia lataeral de K188 da região constante de domínio capa de cadeia leve humana (CLk) (Numeração de cadeia leve completa de acordo com Kabat). Por exemplo, compostos da invenção podem ser conjugados como descrito no Pedido de Patente norte-americana Número de Série 13/180,204, ou WO 2012/007896 cuja íntegra é incorporada aqui por referência. Em certas modalidades, para facilitar a conjugação a K188 CLk (CLk-K80), Z
CVy * ; R7 é independentemente selecionado para ca da ocorrência, do grupo que consiste em F, Cl, I, Br, NO2, CN e CF3; e h é 1,2, 3, 4 ou 5. Em certas modalidades, para facilitar a conjugação a K188 CLk (CLk-K80), Z é
Conjugação com liqantes compreendendo sucinimidas, incluindo versões de anel aberto [001467] Em uma modalidade alternativa, um composto da invenção pode ser conjugado por meio de um ligante com base em sucinimida ou um ligante com base em sucinimida de anel aberto.
[001468] A invenção é também descrito nos seguintes exemplos, que não se destinam a limitar 0 escopo da invenção.
EXEMPLIFICAÇÃO [001469] Experimentos foram de modo geral realizados sob atmosfera inerte (nitrogênio ou argônio), particularmente em casos onde reagentes sensíveis ao oxigênio ou à umidade, ou intermediários foram empregados. Solventes e reagentes comerciais foram de modo geral usados sem nova purificação, incluindo solventes anidrosos, onde ap
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233/412 propriate (geralmente produtos Sure-Seal™ da Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin). Os produtos foram geralmente secados sob vácuo antes de ser levados para reações adicionais ou submetidos a teste biológico. Os dados de espectrometria de massa são reportados de espectrometria de massa de cromatografia líquida (LCMS ou LC-MS), ionização química de pressão atmosférica (APCI) ou instrumentação de cromatografia de gás-espectrometria de massa (GCMS). Deslocamentos químicos para dados de ressonância magnética nuclear (RMN) são expressos em partes por milhão (ppm, δ) referenciados para picos residuais dos solventes deuterados empregados. [001470] Para procedimentos de referência de síntese em outros exemplos ou métodos, protocolo de reação (duração da reação e temperatura) podem variar. Em geral, as reações foram seguidas por cromatografia de camada fina (TLC) ou espectrometria de massa e/ou LCMS, e submetidas à preparação quando apropriado. Purificações podem variar entre os experimentos: em geral, solventes e as relações de solvente usadas para eluentes / gradientes foram escolhidos para fornecer o apropriado Rts ou tempos de retenção.
[001471] Os nomes de compostos foram gerados com o ACD Labs software.
Condições Analíticas de LC-MS, HPLC e GC Usadas para Análises:
Condições Analíticas de LC-MS:
[001472] Método 1: Fenomenex Luna C18 (2), 150 x 3.0 mm, coluna de 5 pm; Fase Móvel A: 0,1% de ácido fórmico em água (v/v); Fase Móvel B: 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila (v/v); Gradiente: 20% a 100% de B durante 5 minutos, em seguida 100% de B durante 0,5 minuto, em seguida Gradiente: 100% a 20% de B durante 0,5 minuto; Taxa de vazão: 1.5 mL/minuto. Temperatura: não controlada; Detecção: DAD 210, 254 nm; MS (+) faixa 200 a 2000 daltons; Volume de
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234/412 injeção: 10 μΙ_; Instrumento: Agilent 1100 HPLC.
[001473] Método 2: Fenomenex Luna C18 (2), 150 x 3.0 mm, coluna de 5 pm; Fase Móvel A: 0,1% de ácido fórmico em água (v/v); Fase Móvel B: 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila (v/v); Gradiente: 20% a 100% de B durante 5 minutos, em seguida Gradiente: 100% a 20% de B durante 0,5 minuto; Taxa de vazão: 1.5 mL/minuto. Temperatura: não controlada; Detecção: DAD 210, 254 nm; MS (+) faixa 200 a 2000 daltons; Volume de injeção: 10 pL; Instrumento: Agilent 1100 HPLC [001474] Método 3: Fenomenex Luna C18 (2), 150 x 3.0 mm, coluna de 5 pm; Fase Móvel A: 0,1% de ácido fórmico em água (v/v); Fase Móvel B: 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila (v/v); Gradiente: 20% a 95% de B durante 8 minutos, em seguida 100% de B durante 2 minutos; Taxa de vazão: 1 mL/minuto. Temperatura: não controlada; Detecção: DAD 210, 254 nm; MS (+) faixa 200 a 2000 daltons; Volume de injeção: 10 pL; Instrumento: Agilent 1100 HPLC [001475] Método 4: Waters Acquity UPLC HSS T3, C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 pm; Fase Móvel A: 0,1% de ácido fórmico em água (v/v); Fase Móvel B: 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila (v/v); Gradiente: 5% de B durante 0,1 minuto, 5% a 95% de B durante 2.5 minutos, 95% de B durante 0,35 minuto; Taxa de vazão: 1.25 mL/minuto. Temperatura: 60 .Ό; Detecção: 200-450nm; MS (+) faixa 100-2000 daltons; Volume de injeção: 5 pL; Instrumento: Waters Acquity.
[001476] Método 5: Waters Acquity UPLC BEH, 2.1 mm x 50 mm, C18, 1.7pm; Fase Móvel A: : 0,1% de ácido fórmico em água (v/v); Fase Móvel B: 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila (v/v); Gradiente: 5% de B durante 0,1 minuto, 5% a 95% de B durante 0,7 minutos, 95% de B durante 0,1 minutos; Taxa de vazão: 1.25 mL/minuto. Temperatura: 60Ό; Detecção: 200 a 450 nm; MS (+) faixa 100 a 1200 daltons; Volume de injeção: 5 pL; Instrumento: Waters Acquity.
[001477] Método 6: Fenomenex Luna C18 (2), 150 x 3.0 mm, coluna
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235/412 de 5 pm; Fase Móvel A: 0,1% de ácido fórmico em água (v/v); Fase Móvel B: 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila (v/v); Gradiente: 20% a 100% de B durante 3 minutos, em seguida 100% de B durante 0,25 minutos; Taxa de vazão: 2.0 mL/minuto. Temperatura: não controlada; Detecção: DAD 210, 254 nm; MS (+) faixa 200 a 3000 daltons; Volume de injeção: 5 μΙ_; Instrumento: Agilent 1260 HPLC.
[001478] Método 7: Fenomenex Luna C18 (2), 150 x 3.0 mm, coluna de 5 pm; Fase Móvel A: 0,1% de ácido fórmico em água (v/v); Fase Móvel B: 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila (v/v); Gradiente: 20% a 100% de B durante 8 minutos, em seguida 100% de B durante 2 minutos; Taxa de vazão: 2,0 mL/minuto. Temperatura: não controlada; Detecção: DAD 210, 254 nm; MS (+) faixa 200 a 3000 daltons; Volume de injeção: 5 pL; Instrumento: Agilent 1260 HPLC.
[001479] Método 8: Waters UPLC BEH C18, 2.1 x 150 mm, Móvel B: 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila (v/v); Gradiente: 5% a 95% de B durante 11,5 minutos; Taxa de vazão: 0.25 mL/minuto. Temperatura: 40Ό; Detecção: Waters SYNAPT G2 espectrômetro de massa acoplado com o ACQUITY UPLC; Volume de injeção: 2 uL [001480] Método 9: Chromolith RP-18e, coluna 25 x 2 mm; Fase Móvel A: 0,038% de ácido trifluoroacético em água (v/v); Fase Móvel B: 0,016% de ácido trifluoroacético em acetonitrila (v/v); Gradiente: 5% a 95% de B durante 0,7 minuto seguido por eluição isocrática usando 95% de B durante 0,4 minuto; Taxa de vazão: 1,5 mL/minuto. Temperatura: 50 C; Detecção: DAD 220 nm; MS (+) faixa 0 a 1000; Volume de injeção: 3 pL; Instrumento: Shimadzu LC-2010.
[001481] Método 10: Fenomenex Luna C18 (2), 150 x 4,6 mm, coluna de 5 pm; Fase Móvel A: tampão de fosfato a 10 mM, pH 7; Fase Móvel B: 0,02% de ácido acético em acetonitrila (v/v); Gradiente: 20% a 95% de B durante 10 minutos; Taxa de vazão: 1,0 mL / minuto. Temperatura: não controlada; Detecção: DAD 210, 254 nm; MS (+)
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236/412 faixa 200 a 3000 daltons; Volume de injeção: 5 μΙ_; Instrumento: Agilent 1260 HPLC.
[001482] Método 11: Fenomenex Luna C18 (2), 150 x 3.0 mm, coluna de 5 pm; Fase Móvel A: 0,1% de ácido térmico em água (v/v); Fase Móvel B: 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila (v/v); Gradiente: 20% a 100% de B durante 5 minutos, em seguida Gradiente: 100% a 20% de B durante 0,5 minuto; Taxa de vazão: 1,5 mL / minuto. Temperatura: não controlada; Detecção: DAD 210, 254 nm; MS (+) faixa 2003000 daltons; Volume de injeção: 5 pL; Instrumento: Agilent 1260 HPLC [001483] Método 12\ Waters Acquity UPLC HSS T3, C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 pm; Fase Móvel A: 0,1% de ácido fórmico em água (v/v); Fase Móvel B: 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila (v/v); Gradiente: 5% de B durante 0,1 minuto, 5% a 95% de B durante 1,0 minuto, 95% de B durante 0,35 minuto; Taxa de vazão: 1.25 mL/minuto. Temperatura: 60 Ό; Detecção: 200 a 450nm; MS (+) faixa 100 a 20 00 daltons; Volume de injeção: 5 pL; Instrumento: Waters Acquity.
[001484] Método 13: Coluna: Chromolith Flash RP-lôe 25-2 mm; Fase Móvel A: 0,04 ácido trifluoroacético em água (v/v); Fase Móvel B: 0,02% de ácido trifluoroacético em acetonitrila (v/v); Gradiente: 5% a 95% de B durante 0,7 minuto, 95% de B durante 0,4 minuto; Taxa de vazão: 1,5 mL/min; Temperatura: 50°C; Detecção: ESI, UV 220 nm; MS(+) faixa: 0-1000 daltons: Volume de injeção: 0,5 a 2 pL; Instrumento: SHIMADZU 2010.
[001485] Método 14: Coluna: Xbridge Shield RP 18, 5 pm, 2,1 x 50 mm; Fase Móvel A: 0,1% de ácido fórmico em água (v/v); Fase Móvel B: 0,1% ácido fórmico em acetonitrila; Gradiente: 0% a 95% de solvente B durante 3 minutos, 95% de B durante 1 minuto; Taxa de vazão: 1 mL/min; Fonte de íon: ESI; Modo de íon: Positivo; Gas de Nebulização: nitrogênio; Gás de Secagem: nitrogênio; Fluxo: 5 L/min; Pressão
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237/412 do Nebulizador: 2,10 kg/cm2 (30psig); Temperatura do Gás: 325°C; Voltagem Capilar: 3.5KV; Voltagem do Fragmentador: 50 V; Instrumento: Agilent G1969A.
[001486] Método 18: Fenomenex Luna C18 (2), 150 x 3.0 mm, coluna de 5 pm; Fase Móvel A: 0,1% de ácido térmico em água (v/v); Fase Móvel B: 0,1% de ácido térmico em acetonitrila (v/v); 10% de B durante 0,5 minuto, em seguida Gradiente: 10% a 100% de B durante 4 minutos, em seguida 100% de B durante 0.25 minutos; Taxa de vazão:
1.5 mL/minuto. Temperatura: não controlada; Detecção: DAD 210, 254 nm; MS (+) faixa 200 a 3000 daltons; Volume de injeção: 5 pL; Instrumento: Agilent 1260 HPLC
Condições de Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (HPLC) Analítica :
[001487] Método 15: Coluna: YMC-pack ODS-A 150 x 4,6 mm, 5 pm; Fase Móvel A: 0,1% de ácido trifluoroacético em água; Fase Móvel B: 0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila; Gradiente 0% a 95% de solvente B durante 10 minutos, 95% durante 5 minutos; Taxa de vazão: 1,0 mL/minutos; Temperatura: 30°C; Instrumento: Agilent 1100 HPLC-BG [001488] Método 16: Coluna: Atlantis HILIC Silica 150 x 4,6mm, 5 pm; Fase Móvel A: 0,1% de ácido trifluoroacético em água; Fase Móvel B: 0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila; Gradiente 100% a 70% de solvente B durante 10 minutos, 70% durante 5 minutos; Taxa de vazão: 1,0 mL / minutos; Temperatura: 30°C; Instrumento: Agilent 1100 HPLC-BG
Condições de Cromatografia de Gás Analítica (GC):
[001489] Método 17: Coluna: HP-5 30m χ 0,32 mm χ 0,25 um FILM; gás carreador: nitrogênio; Fluxo Total: 153,3/min; Divisão: 1:100; Injector: 250°C; Detector (FID): 300°C; Temperatura da Coluna: 40°C (2 min) a 250°C (2 min), taxa = 15°C/min; Volume de injeção: 2-3 pL; Ins
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238/412 trumento: Shimadzu GC-2010 GC-C
Condições de HPLC Preparativa Usadas para Purificações:
[001490] Método A\ Fenomenex Luna C18, 100 x 30 mm, coluna de 5 pm; Fase móvel A: 0,02% de ácido acético e 2,5% de acetonitrila em água (v/v); Fase móvel B: 0,02% de ácido acético em acetonitrila (v/v); Gradiente: 20% a 90% de B durante 20 minutos; Taxa de vazão: 20 mL/minuto. Temperatura: não controlada; Detecção: DAD 210, 254 nm; Volume de injeção: até 5 mL. Instrumento: Gilson 215.
[001491] Método B: Fenomenex Luna C18, 100 x 30 mm, coluna de 5 pm; Fase móvel A: 0,02% de ácido acético e 2,5% de acetonitrila em água (v/v); Fase móvel B: 0,02% de ácido acético em acetonitrila (v/v); Gradiente: 20% a 95% de B durante 20 minutos; Taxa de vazão: 20 mL/minuto. Temperatura: não controlada; Detecção: DAD 210, 254 nm; Volume de injeção: até 5 mL. Instrumento: Gilson 215.
[001492] Método C: Fenomenex Luna C18, 100 x 30 mm, coluna de 5 pm; Fase móvel A: 0,02% de ácido acético e 2,5% de acetonitrila em água (v/v); Fase móvel B: 0,02% de ácido acético em acetonitrila (v/v); Gradiente: 10% a 90% de B durante 20 minutos; Taxa de vazão: 20 mL/minuto. Temperatura: não controlada; Detecção: DAD 210, 254 nm; Volume de injeção: até 5 mL. Instrumento: Gilson 215.
[001493] Método D: Fenomenex Luna C18, 100 x 30 mm, coluna de 5 pm; Fase móvel A: 0,02% de ácido acético e 2,5% de acetonitrila em água (v/v); Fase móvel B: 0,02% de ácido acético em acetonitrila (v/v); Gradiente: 20% a 100% de B durante 20 minutos; Taxa de vazão: 20 mL/minuto. Temperatura: não controlada; Detecção: DAD 210, 254 nm; Volume de injeção: até 5 mL. Instrumento: Gilson 215.
[001494] Método E: Fenomenex Luna C18, 100 x 30 mm, coluna de 5 pm; Fase móvel A: 0,02% de ácido acético e 2,5% de acetonitrila em água (v/v); Fase móvel B: 0,02% de ácido acético em acetonitrila (v/v); Gradiente: 10% a 80% de B durante 20 minutos; Taxa de vazão: 20
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239/412 mL/minuto. Temperatura: não controlada; Detecção: DAD 210, 254 nm; Volume de injeção: até 5 mL. Instrumento: Gilson 215.
[001495] Método F: Fenomenex Luna C18, 100 x 30 mm, coluna de 5 pm; Fase móvel A: 0,02% de ácido acético e 2,5% de acetonitrila em água (v/v); Fase móvel B: 0,02% de ácido acético em acetonitrila (v/v); Gradiente: 20% a 80% de B durante 20 minutos; Taxa de vazão: 20 mL/minuto. Temperatura: não controlada; Detecção: DAD 210, 254 nm; Volume de injeção: até 5 mL. Instrumento: Gilson 215.
[001496] Método G: Fenomenex Luna C18, 100 x 30 mm, coluna de 5 pm; Fase móvel A: 0,02% de ácido acético e 2,5% de acetonitrila em água (v/v); Fase móvel B: 0,02% de ácido acético em acetonitrila (v/v); Gradiente: 10% a 95% de B durante 20 minutos; Taxa de vazão: 20 mL/minuto. Temperatura: não controlada; Detecção: DAD 210, 254 nm; Volume de injeção: até 5 mL. Instrumento: Gilson 215.
[001497] Método H: Fenomenex Luna C18, 100 x 30 mm, coluna de 5 pm; Fase móvel A: 0,02% de ácido acético em água (v/v); Fase móvel B: 0,02% de ácido acético em acetonitrila (v/v); Gradiente: 15% a 95% de B durante 20 minutos; Taxa de vazão: 20 mL/minuto. Temperatura: não controlada; Detecção: DAD 210, 254 nm; Volume de injeção: até 5 mL. Instrumento: Gilson 215.
[001498] Método I: Fenomenex Luna C18, 150 x 30 mm, coluna de 5 pm; Fase móvel A: 0,02% de ácido acético em água (v/v); Fase móvel B: 0,02% de ácido acético em acetonitrila (v/v); Gradiente: 5% a 100% de B durante 20 minutos; Taxa de vazão: 20 mL/minuto. Temperatura: não controlada; Detecção: DAD 210, 254 nm; Volume de injeção: até 5 mL. Instrumento: Gilson 215.
[001499] Método J: Fenomenex Luna C18, 100 x 30 mm, coluna de 5 pm; Fase móvel A: 0,02% de ácido trifluoroacético em água (v/v); Fase móvel B: 0,02% de ácido acético em acetonitrila (v/v); Gradiente: 5% a 60% de B durante 12 minutos; Taxa de vazão: 20 mL/minuto. Tempe
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240/412 ratura: não controlada; Detecção: DAD 210, 254 nm; Volume de injeção: até 5 mL. Instrumento: Gilson 215.
[001500] Método K: Fenomenex Luna C18, 100 x 30 mm, coluna de 5 pm; Fase móvel A: 0,02% de ácido trifluoroacético em água (v/v); Fase móvel B: 0,02% de ácido acético em acetonitrila (v/v); Gradiente: 25% a 100% de B durante 12 minutos; Taxa de vazão: 20 mL/minuto. Temperatura: não controlada; Detecção: DAD 210, 254 nm; Volume de injeção: até 5 mL. Instrumento: Gilson 215.
[001501] Método L: Fenomenex Luna C18, 100 x 30 mm, coluna de 5 pm; Fase móvel A: 0,02% de ácido trifluoroacético em água (v/v); Fase móvel B: 0,02% de ácido acético em acetonitrila (v/v); Gradiente: 20% a 100% de B durante 12 minutos; Taxa de vazão: 20 mL/minuto. Temperatura: não controlada; Detecção: DAD 210, 254 nm; Volume de injeção: até 5 mL. Instrumento: Gilson 215.
[001502] Método M: Fenomenex Luna C18, 100 x 30 mm, coluna de 5 pm; Fase móvel A: 0,02% de ácido acético em água (v/v); Fase móvel B: 0,02% de ácido acético em acetonitrila (v/v); Gradiente: 30% a 100% de B durante 20 minutos; Taxa de vazão: 20 mL/minuto. Temperatura: não controlada; Detecção: DAD 210, 254 nm; Volume de injeção: até 5 mL. Instrumento: Gilson 215.
[001503] Método N: Waters Xbridge Prep OBD C18, 100 x 19 mm, coluna de 5 pm; Fase móvel A: 0,1% de ácido trifluoroacético em água (v/v); Fase móvel B: 0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila (v/v); Gradiente: 23% a 43% de B durante 10 minutos; Taxa de vazão: 25 mL/minuto. Temperatura: não controlada.
[001504] Método O: Durashell C18, 150 x 25 mm, coluna de 5 pm; Fase móvel A: 0,05% de hidróxido de amônio aquoso em água (v/v); Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: 5% a 35% de B durante 10 minutos, 35% de B durante 2 minutos; Taxa de vazão: 25 mL/minuto. Temperatura: não controlada.
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241/412 [001505] Método P: Durashell C18, 150 x 25 mm, coluna de 5 pm; Fase móvel A: 0,05% de hidróxido de amônio aquoso em água (v/v); Fase móvel B: acetonitrila; Gradiente: 51% a 71% de B durante 10 minutos, 71% de B durante 2 minutos; Taxa de vazão: 30 mL/minuto. Temperatura: não controlada.
Preparação de Ligadores, Tiois, e Intermediários Chave: Preparação de A^-acetil-A^-^H-fluoren-O-ilmetóxijcarbonilj-L-lisilL-valil-A^-carbamoil-L-ornitina (L1).
Figure BR112019015069A2_D0247
Figure BR112019015069A2_D0248
DME, aq. NaHCO3
Figure BR112019015069A2_D0249
CF3CO2H, CH2CI2
Figure BR112019015069A2_D0250
92% I2
Figure BR112019015069A2_D0251
DME-THF-H2O,
NaHCO3,
13%
Figure BR112019015069A2_D0252
Etapa 1: Síntese de AZ-fterc-butoxicarboniD-L-valil-A^-carbamoil-Lornitina [001506] Uma solução de 2,5-dioxopirrolidin-1-il A/-(tercbutoxicarbonil)-L-valinato (1,0 g, 3,18 mmol) em dimetoxietano (8 mL) foi adicionada a uma solução de A^-carbamoil-L-ornitina em tetrahidrofurano (2 ml). Bicarbonate de sódio aquoso (282 mg, 3,34 mmol) em água (8 mL) foi em seguida adicionado, e a suspensão resultante foi agitada durante quatro dias em temperatura ambiente. Ácido cítrico aquoso (15% de solução, 100 mL) foi em seguida adicionado e a mistura foi extraída com uma mistura de acetato de etila e 2-propanol (10:1,2 x 100ml). Os extratos combinados foram lavados com água (2 x 100 ml), secados sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrados
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242/412 para obter óleo incolor viscoso. Este óleo foi em seguida triturado com dietil éter para fornecer 1,1 g (92%) do produto desejado como um sólido branco, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem outra purificação. LC-MS m/z 373,5 [M-H+]; tempo de retenção = 1,89 minutos (Método /)
Etapa 2: Síntese de L-valil-A^-carbamoil-L-ornitina [001507] A uma suspensão agitada de A/-(terc-butoxicarbonil)-L-valilA^-carbamoil-L-ornitina (1 g, 2,67 mmol) em diclorometano seco (10 mL) a 5 °C foi adicionado ácido trifluoroacético (6 mL). A mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente e foi em seguida agitada durante 3 h. A mistura foi em seguida concentrada, e o resíduo resultante foi lavado com terc-butil metil éter e filtrado para fornecer 1,15 g do produto cru desejado como um sólido branco, que foi usado diretamente sem outra purificação.
Etapa 3: Síntese de A^-acetil-ANQH-fluoren-g-ilmetóxijcarbonill-L-lisilL-valil-A^-carbamoil-L-ornitina (L1) [001508] A uma solução agitada de L-valil-A^-carbamoil-L-ornitina (200 mg, 0,515 mmol) e 2,5-dioxopirrolidin-1-il Λ^-acetiΙ-Λ^-[(9Ηfluoren-9-ilmetóxi)carbonil]-L-lisinato (261 mg, 0,515 mmol) em uma mistura de dimetoxietano-água-tetra-hidrofurano (1:1:2, 40 mL) foi adicionado bicarbonate de sódio (108 mg, 1,29 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante ~20 h. A mistura foi em seguida acidificada para pH 2 por adição de ácido clorídrico aquoso (papel de pH) e extraída com uma mistura de acetato de etila-2-propanol (10:1, 3 x 50 mL). Extratos agrupados foram secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados, concentrados, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de fase reversa (Método N). Frações contendo produto foram liofilizadas para fornecer 44 mg (13%) do produto desejado (L1) como um sólido branco. LC-MS m/z667,1 [M-H+]; tempo de retenção = 0,752 minutos (Método 9).
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Preparação de A^-acetil-A^-KOH-fluoren-O-ilmetóxOcarbonilJ-L-lisilL-valil-/\/5-carbamoil-/\/-[4-({[(pentafluorofenóxi)carbonil]óxi} metil)fenil]-L-ornitinamida (L2).
Figure BR112019015069A2_D0253
Etapa 1: Síntese de A^-acetil-A^-fQH-fluoren-g-ilmetóxijcarbonill-L-lisilL-valil-A/5-carbamoil-A/-[4-(hidroximetil)fenill-L-ornitinamida [001509] A uma solução de A^-acetil-L-lisil-L-valil-AAcarbamoil-A/-^(hidroximetil)fenil]-L-ornitinamida (veja Pedido de Patente Internacional PCT/IB2013/059553, publicado como WO 2014/068443 em 8 de Maio de 2014, os conteúdos dos quais são incorporados aqui por referência em sua íntegra) (370,0 mg, 0,557 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (8 mL) foram adicionados 9-fluorenilmetilcloroformiato (173 mg, 0,669 mmol) e A/,A/-di-isopropiletilamina (216 mg, 1,67 mmol , 0,291 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 2 horas. Dietil éter (10 mL) foi introduzido à mistura de reação e o sólido branco foi coletado por filtração para fornecer 410 mg (95%) do produto desejado como um sólido branco. LC-MS m/z 772,5 [M-H+]; tempo de retenção = 1,42 minutos (Método
4).
Etapa 2: Síntese de A^-acetil-AAfQH-fluoren-g-ilmetóxijcarbonill-L-lisilL-valil-A/5-carbamoil-A/-[4-({[(pentafluorofenóxi)carbonillóxi]metil)fenillL-ornitinamida
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244/412 [001510] A uma solução de A^-acetil-A/6-[(9H-fluoren-9ilmetóxi)carbonil]-L-lisil-L-valil-A/5-carbamoil-A/-[4-(hidroximetil)fenil]-Lornitinamida (349 mg, 0,491 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (10 mL) foi adicionado bis(pentafluorofenil)carbonato (387 mg, 0,982 mmol) e seguido por A/,A/-di-isopropiletilamina (0,342 mL, 0,96 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação crua foi purificada por HPLC de fase reversa (Método H). Frações contendo produto foram imediatamente liofilizadas para fornecer 132 mg (27%) do produto desejado (L2) como um sólido branco. LC-MS m/z 982,6 [M-H+]; tempo de retenção = 2,10 minutos (Método 4).
Preparação de (21-oxo-3,6,9,12,15,18-hexaoxa-henicos-1il)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetila (L3)
Figure BR112019015069A2_D0254
I6 I7
Figure BR112019015069A2_D0255
L3
Etapa 1: Síntese de (21-hidróxi-3,6,9,12,15,18-hexaoxa-henicos-1iDcarbamato de 9H-fluoren-9-ilmetila [001511] Uma solução a 2,0 M de complexo de boranodimetilsulfeto em tetra-hidrofurano (188 uL, 0,375 mmol) foi adicionada a uma solução de ácido 1-(9H-fluoren-9-il)-3-oxo-2,7,10,13,16,19,22-heptaoxa-4azapentacosan-25-oico (108 mg, 0,188 mmol) em tetra-hidrofurano a 0°C. Após três horas, metanol (2 mL) foi adicionado à mistura de reação, seguido por solução de cloreto de amônio aquosa saturada (1 mL) para interromper bruscamente excesso de reagente. Após uma hora, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (75 mL) e lavada com água (25 mL) e salmoura (25 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada para fornecer 110 mg do produto desejado. LC-MS m/z 562,3 [M+H+]; tem
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245/412 po de retenção = 1,02 minutos (Método 5).
Etapa 2: Síntese de (21-oxo-3,6,9,12,15,18-hexaoxa-henicos-1iDcarbamato de 9H-fluoren-9-ilmetila [001512] Uma mistura de clorocromato de piridínio (87 mg, 0,39 mmol) e silica gel (82 mg) foi adicionada a uma solução de 9H-fluoren9-ilmetil (21 -hidróxi-3,6,9,12,15,18-hexaoxa-henicos-1 -il)carbamato (110 mg, 0,16 mmol) em diclorometano. Após 6 horas, a mistura de reação foi filtrada e lavada com solução aquosa de ácido clorídrico a 1 N. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel (0 a 10% de metanol em diclorometano). Frações contendo produto foram concentradas para fornecer 61 mg do produto desejado (L3). LC-MS m/z560,3 [M+H+]; tempo de retenção = 1,12 minutos (Método 5).
Preparação de [2-(2-{2[(jodoacetil)amino]etóxi} etóxi)etil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetila (L4)
O οΛν· H cloreto de iodoacetila iPr2NEt, CH2CI2
O οΛν· H [001513] Cloreto de iodoacetila (744 mg, 3,64 mmol) foi adicionado a uma solução de {2-[2-(2-aminoetóxi)etóxi] etiljcarbamato de 9Hfluoren-9-ilmetila (674 mg, 1,82 mmol) e trimetilamina (1840 mg, 18,2 mmol, 2,48 mL) em tetra-hidrofurano (20 mL) e diclorometano (8 mL) em um banho de água gelada. Os conteúdos foram agitados durante 2 horas, em seguida evaporados sob pressão reduzida, novamente dissolvidos em acetato de etila (40 mL) e extraídos com ácido clorídrico (0,5 M, 2 x 20 mL), bicarbonate de sódio aquoso saturado (2 x 20 mL) e secados sobre sulfato de magnésio anidroso. A mistura de reação crua foi purificada por cromatografia de silica gel de fase normal, eluição conduzida com 10% - 100% de acetato de etila em heptano sobre 20 volumes de coluna. Frações contendo produto foram evaporadas
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246/412 sob pressão reduzida para obter 370 mg (38%) do produto desejado (L4). LC-MS m/z539,0 [M+H+]; tempo de retenção = 0,88 minutos (Método 5).
Preparação de (3-aminopropil)(4-{[(9H-fluoren-9ilmetóxi)carbonil](3-{[(9H-fluoren-9-ilmetóxi)carbonil]amino} propil) amino}butil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetila (L5)
Figure BR112019015069A2_D0256
I9 110 111
Figure BR112019015069A2_D0257
Figure BR112019015069A2_D0258
Etapa 1: Síntese de [3-({4-[(3-aminopropil)aminolbutil]amino) propillcarbamato de terc-butila [001514] Carbonato de terc-butil fenila (284 mg, 271 uL, 1,46 mmol) foi adicionado a uma solução de A/,A/'-bis(3-aminopropil)butano-1,4diamina (296,0 mg, 1,46 mmol) em etanol (2,0 mL) e os conteúdos aquecidos ao refluxo com agitação durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada para um óleo incolor amarelo pálido sob vácuo e purificada por HPLC de fase reversa (Método J). Frações contendo produto foram liofilizadas para obter 221 mg (23%) do produto desejado. LC-MS m/z 303,3 [M+H+]; tempo de retenção = 0,26 minutos (Método 5). 73 mg (8%) de (2,2-dimetil-4-oxo-3-oxa-5,9,14-triazaheptadecan-17-il)carbamato de terc-butila foram também obtidos; LCMS m/z403,4 [M+H+]; tempo de retenção = 0,47 minuto (Método 5).
Etapa 2: Síntese de {9,14-bis[(9H-fluoren-9-ilmetóxi)carbonill-2,2dimetil-4-oxo-3-oxa-5,9,14-triaza-heptadecan-17-il]carbamato de 9Hfluoren-9-ilmetila [001515] Cloreto de 9-fluorenilmetoxicarbonila (66,0 mg, 0,255 mmol) foi adicionado à solução agitada de [3-({4-[(3aminopropil)amino]butil}amino)propil]carbamato de terc-butila (47 mg,
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247/412
0,073 mmol) e A/,A/-di-isopropiletilamina (56,5 mg, 0,438 mmol, 76,1 uL) em A/,A/-dimetilacetamida (500,0 uL). Após 3 horas, a mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa (Método K). Frações contendo produto foram liofilizadas para obter 66 mg (93%) do produto desejado. LC-MS m/z 991,6 [M+Na+]; tempo de retenção = 1,33 minutos (Método 5).
Etapa 3: Síntese de (3-aminopropil)(4-{[(9H-fluoren-9ilmetóxi)carbonill(3-{[(9H-fluoren-9-ilmetóxi)carbonil]amino}propil)aminojbutiDcarbamato de 9H-fluoren-9-ilmetila [001516] {9,14-bis[(9H-fluoren-9-ilmetóxi)carbonil]-2,2-dimetil-4-oxo-
3-oxa-5,9,14-triaza-heptadecan-17-il}carbamato de 9H-fluoren-9ilmetila (65 mg, 0,067 mmol) foi dissolvido em uma solução agitada de diclorometano (2,5 mL) contendo ácido trifluoroacético (0,5 mL). Após 1 hora, a mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa (Método K). Frações contendo produto foram liofilizadas para obter 64 mg (97%) do produto desejado (L5). LC-MS m/z 869,5 [M+H+]; tempo de retenção = 0,99 minutos (Método 5).
Preparação de A^-acetil-A^-KOH-fluoren-O-jlmetoxOcarbonjlJ-L-lisilL-valil-/V-(3-{(4-{(3-aminopropil)[(9H-fluoren-9-ilmetóxi)carbonil] amino} butil)[ (9H-fluoren-9-jlmetóxi)carbonil]amjno}propil)-A/5carbamoil-L-ornitinamida (L6)
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248/412
CFíCOoH-CHoCI
Fmoc-OSu M1 iPr?NEt, DMA
Figure BR112019015069A2_D0259
Síntese de
HBTU, iPr2NEt.
DMA o
Figure BR112019015069A2_D0260
1:
butano-1,4-diilbis({3-[(tercEtapa butoxicarbonil)amino]propil]carbamato de bis(9H-fluoren-9-ilmetila)) [001517] Cloreto de 9-fluorenilmetoxicarbonila (62,0 mg, 0,24 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de (2,2-dimetil-4-oxo-3-oxa5,9,14-triaza-heptadecan-17-il)carbamato de terc-butila (72 mg, 0,11 mmol) e A/,A/-di-isopropiletilamina (148 mg, 1,14 mmol, 199 uL) em A/,A/-dimetilacetamida (1000 uL). Após 3 horas, a mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa (Método K). Frações contendo produto foram evaporadas sob pressão reduzida para obter o produto desejado (96 mg, 99%). LC-MS m/z 869,5 [M+Na+]; tempo de retenção = 1,23 minutos (Método 5).
Etapa 2: Síntese de butano-1,4-diilbis[(3-aminopropil)carbamato de bis(9H-fluoren-9-ilmetila)] [001518] butano-1,4-di i I bis({3-[(terc-butoxicarboni I )am i no]propi I}carbamato de 9bis(9H-fluoren-9-ilmetila)) (90 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em uma solução agitada de diclorometano (4 mL) e ácido trifluoroacético (1 mL). Após 1 hora, a mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa (Método K). Frações contendo produto foram evaporadas sob pressão reduzida para obter o produto desejado (79 mg, 86%). LC-MS m/z 647,5 [M+H+]; tempo de retenção = 0,69 mi
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249/412 nutos (Método 5).
Etapa 3: Síntese de A£-acetil-AN(9H-fluoren-9-ilmetóxi)carbonil]-L-lisilL-valil-A/-(3-{(4-{(3-aminopropil)[(9H-fluoren-9-ilmetóxi)carbonil]amino] butiDÍOH-fluoren-g-ilmetóxilcarbonillaminolpropiD-A^-carbamoil-Lornitinamida [001519] Uma solução de butano-1,4-diilbis[(3-aminopropil)carbamato de bis(9H-fluoren-9-ilmetila)] (37,8 mg, 0,0432 mmol) foi adicionada a solução pré-ativada de A^-acetil-A/6-[(9H-fluoren-9ilmetóxijcarbonilj-L-lisil-L-valil-A^-carbamoil-L-ornitina (7,2 mg, 0,011 mmol), hexafluorofosfato de A/,A/,A/',A/'-tetrametil-O-(1 H-benzotriazol-1il)urônio (4,10 mg, 0,0108 mmol) e A/,A/-di-isopropiletilamina (5,58 mg, 0,0432 mmol, 7,51 uL) em A/,A/-dimetilacetamida (1,0 mL). Após 1 hora, a mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa (Método L). Frações contendo produto foram liofilizadas para obter 9,1 mg (60%) do produto desejado (L6). LC-MS m/z 1295,8 [M+H+]; tempo de retenção = 0,94 minutos (Método 5).
Preparação de A^-acetil-A^-KOH-fluoren-O-jlmetóxOcarbonjlJ-L-ljsilL-valil-/V-[({4-[(3-{(4-{(3-aminopropil)[(9H-fluoren-9jlmetóxi)carbonil] amino}butil)[(9H-fluoren-9ilmetóxi)carbonil]amino}propil)amino]benzil}óxi)carbonil]-/\/5carbamoil-L-ornitinamida (L7)
Figure BR112019015069A2_D0261
Etapa 1: Síntese de butano-1,4-diilbis({3-[(terc-butoxicarbonil)
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250/412 aminolpropillcarbamato de bis(9H-fluoren-9-ilmetila)) [001520] Cloreto de 9-fluorenilmetoxicarbonila (62,0 mg, 0,24 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de (2,2-dimetil-4-oxo-3-oxa5,9,14-triaza-heptadecan-17-il)carbamato de terc-butila (72 mg, 0,11 mmol) e A/,A/-di-isopropiletilamina (148 mg, 1,14 mmol , 199 uL) em A/,A/-dimetilacetamida (1000 uL). Após 3 horas, a mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa (Método K). Frações contendo produto foram evaporadas sob pressão reduzida para obter o produto desejado (96 mg, 99%). LC-MS m/z 869,5 [M+Na+]; tempo de retenção = 1,23 minutos (Método 5).
Etapa 2: Síntese de butano-1,4-diilbis[(3-aminopropil)carbamato de bis(9H-fluoren-9-ilmetila)l [001521] butano-1,4-diilbis({3-[(terc-butoxicarbonil) amino]propil}carbamato de 9bis(9H-fluoren-9-ilmetila)) (90 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em uma solução agitada de diclorometano (4 mL) e ácido trifluoroacético (1 mL). Após 1 hora, a mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa (Método K). Frações contendo produto foram evaporadas sob pressão reduzida para obter o produto desejado (79 mg, 86%). LC-MS m/z 647,5 [M+H+]; tempo de retenção = 0,69 minuto (Método 5).
Etapa 3: Síntese de AAacetil-ANQH-fluoren-Q-ilmetóxijcarbonill-L-lisilL-valil-A/-[({4-[(3-{(4-{(3-aminopropil)[(9H-fluoren-9-ilmetóxi)carbonil] amino}butil)[(9H-fluoren-9-ilmetóxi)carbonillamino}propil)amino] benzí Ilóxijcarbonill-AAcarbamoil-L-ornitinamida [001522] A^-Acetil-A/6-[(9H-fluoren-9-ilmetóxi)carbonil]-L-lisil-L-valilA/5-carbamoil-A/-[4-({[(pentafluorofenóxi)carbonil]óxi}metil)fenil]-Lornitinamida (L2, 7,5 mg, 0,0076 mmol) foi adicionado a uma solução de bis(9H-fluoren-9-ilmetil) butano-1,4-diilbis[(3aminopropil)carbamato] (26,7 mg, 0,0306 mmol) e Λ/,ΛΖ-diisopropiletilamina (3,95 mg, 0,0306 mmol , 5,31 uL) em N,N
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 267/550
251/412 dimetilacetamida (1,0 mL). Após 1 hora, a mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa (Método L). Frações contendo produto foram liofilizadas para obter 9,0 mg (76%) do produto desejado (L7). LC-MS m/z 1444,9[M+H+]; tempo de retenção = 0,95 minutos (Método
5).
Preparação de 2-[4-(trjfluorometil)fenil]propane-2-tiol (T1)
Figure BR112019015069A2_D0262
[001523] Uma solução de cloreto de metilmagnésio (4,0 mL, 12,0 mmol, 3,0 M) em tetra-hidrofurano foi adicionada a uma solução de metil-4-(trifluorometil)benzoato (612 mg, 3,00 mmol) em tetrahidrofurano (3,0 mL) e aquecida para 50°C. Após 3 horas, a reação foi interrompida bruscamente com HCI a 1 M e ajustada para pH 5, em seguida extraída com dietil éter (3 x 20 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob vácuo. O óleo cru foi em seguida tratado com uma solução de tioureia (685 mg, 9,00 mmol) em ácido trifluoroacético (5 mL). Após 3 horas, os voláteis foram removidos e o resíduo cru foi tratado com hidróxido de potássio aquoso (10 mL, 3,0M). Após 1 hora, a solução foi ajustada para pH 5, extraída com dietil éter (2x15 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso. O produto resultante (T1) foi usado sem outra purificação. LC-MS m/z 221,1 [M+H+]; tempo de retenção = 1,16 minutos (Método 12).
[001524] Os seguintes foram preparados pelo procedimento descrito acima para a preparação de T1, por meio da reação do apropriado éster:
Figure BR112019015069A2_D0263
[001525] T2: 2-(2-Aminopiridin-3-il)propano-2-tiol. LC-MS m/z 169,2 [M+H+]; tempo de retenção = 0,44 minutos (Método 12).
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252/412 ί| 'η SH [001526] Τ3: Ácido 4-(2-Sulfanilpropan-2-il)benzoico. LC-MS m/z
197,2 [M+H+]; tempo de retenção = 0,80 minutos (Método 12).
Figure BR112019015069A2_D0264
[001527] T4:2-(4-Aminofenil)propano-2-tiol.
Preparação de 2-(2-aminofenjl)propano-2-tiol (T5)
Figure BR112019015069A2_D0265
Figure BR112019015069A2_D0266
LiAIH4, THF
Figure BR112019015069A2_D0267
[001528] Uma solução de cloreto de metilmagnésio (4,0 mL, 12,0 mmol, 3,0 M) em tetra-hidrofurano foi adicionada a uma solução de metil-2-aminobenzoato (453 mg, 3,0 mmol) em tetra-hidrofurano (3,0 mL) e aquecida para 50 °C. Após 3 horas, a reação foi interrompida bruscamente com HCI a 1 M e ajustada para pH 5, em seguida extraída com dietil éter (3 x 20 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob vácuo. O óleo cru foi em seguida tratado com uma solução de enxofre (770 mg, 24,0 mmol) em ácido trifluoroacético (2,0 mL) com agitação. Após 3 horas, os voláteis foram removidos e 0 resíduo cru foi tratado com hidreto de alumínio de lítio (569 mg, 15,0 mmol, 15,0 mL, 1,0 M) em tetra-hidrofurano. Após agitação durante 12 horas, a solução foi tratada com ácido cítrico em pH 5 e extraída com dietil éter (3 x 50 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso. O produto resultante (T5) foi usado diretamente sem outra purificação. LCMS m/z 168,2 [M+H+]; tempo de retenção = 0,72 minutos (Método 12).
Preparação de /V-acetil-L-valil-A^-carbamoil-/V-[4-({[(4nitrofenóxi)carbonil]óxi} metil)fenil]-L-ornitinamida
Figure BR112019015069A2_D0268
Figure BR112019015069A2_D0269
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253/412
Etapa 1: Síntese de AZ-acetil-L-valil-A^-carbamoil-AZ-H(hidroximetil)fenill-L-ornitinamida [001529] A uma solução de AZ-acetil-L-valil-A^-carbamoil-L-ornitina (300,0 mg, 0,948 mmol), álcool de 4-aminobenzila (0,140 g, 1,14 mmol) em diclorometano (10,0 mL) e metanol (5 mL) foi adicionado 2etóxi-1-etoxicarbonil-1,2-di-hidroquinolina (0,296 g, 1,14 mmol). Após agitação durante 24 horas, uma porção adicional de 2-etóxi-1etoxicarbonil-1,2-di-hidroquinolina (0,148 g, 0,57 mmol). Após 18 horas, silica gel foi adicionada à mistura e o solvente foi removido sob vácuo; a mistura crua foi purificada por cromatografias de fasse normal diclorometano/metanol para fornecer 75 mg (19%) do produto. LC-MS m/z 422,5 [M+H+]; tempo de retenção = 0,51 minutos (Método 12).
Etapa 2: Síntese de A/-acetil-L-valil-A/5-carbamoil-A/-[4-({[(4nitrofenóxi)carbonil]óxi] metil)fenill-L-ornitinamida [001530] Uma solução de bis(4-nitrofenil) carbonato (108 mg, 0,356 mmol), trimetilamina (54,0 mg, 0,53 mmol, 74 uL) em N,Ndimetilacetamida (3,0 mL) foi adicionada a AZ-acetil-L-valil-A/5carbamoil-A/-[4-(hidroximetil)fenil]-L-ornitinamida (75,0 mg, 0,18 mmol). Após 24 horas, silica gel foi adicionada e a mistura foi concentrada sob vácuo. A mistura crua foi purificada por cromatografias de fasse normal de diclorometano/metanol para fornecer 63 mg (63%) do produto. LC-MS m/z 587,4 [M+H+]; tempo de retenção = 0,78 minutos (Método /2).
Preparação de /V-acetil-L-valil-A^-carbamoil-/V-[4-({[(3-metil-3sulfanilbutil)carbamoil]óxi} metil)fenil]-L-ornitinamida (T6)
Figure BR112019015069A2_D0270
[001531] Cloridrato de 4-amino-2-metilbutano-2-tiol sólido (5,97 mg, 0,0384 mmol) foi adicionado a uma suspensão de AZ-acetil-L-valil-A/5
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 270/550
254/412 carbamoil-A/-[4-({[(4-nitrofenóxi)carbonil]óxi}metil)fenil]-L-ornitinamida (15 mg, 0,026 mmol), A/,A/-di-isopropiletilamina (9,91 mg, 0,0767 mmol,
13,3 uL) em acetonitrila (2,0 mL). Após 24 horas, a mistura de reação foi purificada diretamente por HPLC de fase reversa (Método L). Frações contendo produto foram liofilizadas para fornecer 9,7 mg (67%) do produto desejado (T6) LC-MS m/z 567,5 [M+H+]; tempo de retenção = 0,73 minutos (Método 12).
[001532] Os seguintes foram preparados pelo procedimento descrito acima para a preparação de T6, por meio da reação do apropriado amino-tiol com A/-acetil-L-valil-A/5-carbamoil-A/-[4-({[(4-nitrofenóxi) carbonil]óxi}metil)fenil]-L-ornitinamida:
O u Y h 2 H o J H
HN H2N^O [001533] T7: A/-Acetil-L-valil-A/5-carbamoil-A/-[4-({[(4-sulfanilpiperidin-
1-il)carbonil]óxi}metil)fenil]-L-ornitinamida. LC-MS m/z 565,7 [M+H+]; tempo de retenção = 0,65 minuto (Método 12).
o ço2h η λ Η Π Ξ H
HN HjN^O [001534] T8: A/-acetil-L-valil-A/5-carbamoil-A/-{4-[({[(1 R)-1 -carbóxi-2metil-2-sulfanilpropil]carbamoil}óxi)metil]fenil}-L-ornitinamida. LC-MS m/z 597,7 [M+H+]; tempo de retenção = 0,66 minutos (Método 12).
Preparação de /V-acetil-L-valil-A^-carbamoil-/V-(3-metil-3sulfanilbutil)-L-ornitinamida (T9).
O^NH;
-NH
VyVY ο X o
04γΝΗ2 NH li o r
O o ' '
T9
HS NH2HCI T17
HBTU, ÍPrjNEt, DMA [001535] Uma solução de cloridrato de 4-amino-2-metilbutano-2-tiol
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 271/550
255/412 (11,9 mg, 0,0765 mmol) foi adicionada à solução pré-ativada de Λ/acetil-L-valil-AAcarbamoil-L-ornitina (22 mg, 0,070 mmol), hexafluorofosfato de Λ/,Λ/,Λ/',Λ/'-tetrameti 1-0-(1 H-benzotriazol-1-il)urônio (26,4 mg, 0,0695 mmol), A/,A/-di-isopropiletilamina (36,0 mg, 0,278 mmol, 48,4 uL) em A/,A/-dimetilacetamida (400 uL). Após 30 minutos, a mistura de reação foi purificada diretamente por HPLC de fase reversa (Método L). Frações contendo produto foram liofilizadas para fornecer 10,6 mg (37%) do produto desejado (P9). LC-MS m/z 418,5 [M+H+]; tempo de retenção = 0,60 minuto (Método 12).
[001536] O seguinte foi preparado pelo procedimento descrito acima para a preparação de T9, por meio da reação do apropriado amino-tiol com AZ-acetil-L-valil-AAcarbamoil-L-ornitina:
O^NH2
Figure BR112019015069A2_D0271
[001537] T10: AZ-acetil-L-valil-AAcarbamoil- 'L-ornithi l-3-sulfani l-Lvalina. LC-MS m/z 448,5 [M+H+]; tempo de retenção = 0,56 minuto (Método 12).
Preparação de 4-({[(4-nitrofenóxi)carbonjl]óxi}metil)fenjl 2,3,4-triO-acetil-D-glucopiranosiduronato de metila.
Figure BR112019015069A2_D0272
Etapa 1: Síntese de 2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-qlucoDÍranosiduronato de
4-formilfenil metila.
[001538] A uma solução de 2,3,4-tri-O-acetil-D-glucopiranosiluronato brometo de metila (1,06 g, 2,5 mmol) em acetonitrila (40 mL) em um frasco embrulhado por folha foi adicionado 4-hidroxibenzaldeído (940 mg, 7,69 mmol) seguido por óxido de prata (2,82 g, 12,2 mmol). Após
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256/412 agitação no escuro durante quatro horas, a solução foi filtrada através de celita, concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (140 ml) e diclorometano (70 ml_) e dividido com bicarbonate de sódio saturado (5 x 100 ml), em seguida salmoura (100 ml_) e secado sobre sulfato de magnésio. Os voláteis foram removidos para fornecer 1,01 g (92%) do produto. LC-MS m/z 456,3 [M+hW*]; tempo de retenção = 0,76 minuto (Método 12).
Etapa 2: Síntese de 2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-qlucoDÍranosiduronato de
4-(hidroximetil)fenil metila.
[001539] A uma solução de 2,3,4-tri-O-acetil-beta-Dglucopiranosiduronato de 4-formilfenil metila (1,0 g, 2,3 mmol) em clorofórmio (20 ml_) e isopropanol (5 ml_) a 0 °C foram adicionados silica gel (500 mg) e boridreto de sódio (94,9 mg, 2,51 mmol). Após 30 minutos, a solução foi vertida em água gelada, a camada orgânica foi coletada, em seguida filtrada através de celita e subsequentemente lavada com salmoura (20 ml_), secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo. O resíduo foi triturado com dietil éter para produzir 885 mg (97%) do produto. LC-MS m/z 458,3 [Μ+ΗςΟ*]; tempo de retenção = 0,74 minutos (Método 12).
Etapa 3: Síntese de 4-({[(4-nitrofenóxi)carbonil]óxi]metil)fenil 2,3,4-triO-acetil-D-qlucopiranosiduronato de metila [001540] A uma solução de 2,3,4-tri-O-acetil-beta-Dglucopiranosiduronato de 4-(hidroximetil)fenil metila (885,0 mg, 2,01 mmol) em tetra-hidrofurano (15mL) e A/,A/-di-isopropiletilamina (398 mg, 3,01 mmol, 530 uL) foi adicionado bis(4-nitrofenil) carbonato (1260 mg, 4,02 mmol). Após 48 h, a reação foi concentrada sob vácuo, novamente dissolvida em acetato de etila (50 mL), lavada com uma solução com 10% de bissulfato de sódio (4 x 30 mL), salmoura (30 mL) e em seguida secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel de eluente
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257/412 de acetato de etila/heptano para fornecer 1186 mg (98%) do produto desejado. LC-MS m/z 623,4 [M+H2O]; tempo de retenção = 0,94 minutos (Método 12).
Preparação de ácido 4-({[(3-metil-3-sulfanjlbutil)carbamoil]óxi} metil)fenil beta-D-glucopiranosidurònico (T11)
Figure BR112019015069A2_D0273
Figure BR112019015069A2_D0274
T17
1) iPr2NEt, DMA
2) LiOH(aq)/THF
Figure BR112019015069A2_D0275
OH [001541] A uma solução de 4-({[(4-nitrofenóxi)carbonil]óxi}metil)fenil
2,3,4-tri-O-acetil-D-glucopiranosiduronato de metila (188 mg, 0,310 mmol) e A/,A/-di-isopropiletilamina (81,9 mg, 0,621 mmol, 109 uL) em tetra-hidrofurano (2,0 mL) e A/,A/-dimetilacetamida (1,0 mL) foi adicionado cloridrato de 4-amino-2-metilbutano-2-tiol (58,0 mg, 0,373 mmol). Após aquecimento para 60°C durante 18 horas, os conteúdos foram extraídos com 5% de ácido cítrico (2 x 25 mL) e dietil éter e concentrados sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (5 mL) resfriado para 0°C e hidróxido de lítio (59,5 mg, 2,48 mmol, 2,48 mL, 1,0 M) foi adicionado. Após 1 hora a 0 °C, a reação foi concluída e ácido acético (150 uL, 8 equiv) foi adicionado, os conteúdos foram concentrados e purificados por HPLC de fase reversa para fornecer
40,4 mg (29%) do produto desejado (T11). LC-MS m/z 444,4 [M-H-]; tempo de retenção = 0,65 minutos (Método 12).
[001542] O seguinte foi preparado pelo procedimento descrito acima para a preparação de T11, por meio da reação do apropriado aminotiol com metil 4-({[(4-nitrofenóxi)carbonil]óxi}metil)fenil 2,3,4-tri-O-acetilD-glucopiranosiduronato:
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258/412 aSH
Figure BR112019015069A2_D0276
[001543] T12: ácido 4-({[(4-sulfanilpiperidin-1 -il)carbonil]óxi}metil)fenil beta-D-glucopiranosidurônico. LC-MS m/z 442,4 [M-H-]; tempo de retenção = 0,64 minuto (Método 12).
Preparação de ácido (l-sulfanjlpropil)fosfônico (T13)
Figure BR112019015069A2_D0277
Etapa 1: Síntese de diDropan-2-il (l-hidroxipropil)fosfonato [001544] Solução de n-Butil-lítio em hexanes (2,5 M, 2,89 mL, 7,22 mmol) foi adicionada gota a gota durante 5 minutos a uma solução agitada de fosfonato de dipropan-2-ila (6,0 g, 36,11 mmol) tetrahidrofurano seco (60 mL) a -72 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 30 minutos, uma solução de propanal (2,88 mL, 39,7 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionada à mistura de reação durante 10 minutos. Após uma hora, ácido sulfúrico concentrado (779 mg, 7,94 mmol) foi adicionado gota a gota à mistura de reação, e a mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi vertido em água (100 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio anidroso e concentrados para fornecer 7 g de produto, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa 2: Síntese de (l-hidroxipropil)fosfonato de dipropan-2-ila
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259/412 [001545] A/,A/-dimetilpiridin-4-amina (46,3 mg, 0,379 mmol) foi adicionada a uma solução agitada de (l-hidroxipropil)fosfonato de dipropan-
2-ila (850 mg, 3,79 mmol) em diclorometano seco (17 mL) e trietilamina (1,32 mL, 9,48 mmol). A mistura resultante foi resfriada para 0 °C e cloreto de 4-nitrofenilsulfonila (1,01 g, 4,55 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. Após 18 horas, a mistura foi diluída com diclorometano (50 mL) e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada. O resíduo (1,7 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre silica gel (acetato de etila/éter de petróleo 1:4 a 1:2) para fornecer 830 mg do produto desejado. LC-MS m/z 432,0 [M+Na+]; tempo de retenção = 0,854 minutos (Método 13).
Etapa 3: Síntese de (l-tiocianatopropiDfosfonato de diDropan-2-ila [001546] Uma mistura de (l-hidroxipropil)fosfonato de dipropan-2-ila (7,7 g, 18,81 mmol), tiocianato de potássio (7,31 g, 75,2 mmol) e 18coroa-6 (1,99 g, 7,52 mmol) em acetonitrila (200 mL) foi aquecida ao refluxo durante 26 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente e foi filtrada. O resíduo foi lavado com acetonitrila e em seguida dissolvido em acetato de etila (200 mL). A solução foi lavada com água (3 x 100 mL) e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e foi concentrada sob vácuo para fornecer 4,57 g do produto cru, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa 4: Síntese de (l-sulfanilpropil)fosfonato de dipropan-2-ila [001547] Boridreto de sódio (2,71 g, 71,6 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de (l-tiocianatopropil)fosfonato de dipropan-2-ila (3,6 g, 14,33 mmol) em etanol (95%, 80 mL) a 5 °C. A mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. Após 72 horas, a mistura foi diluída com água (100 mL), resfriada para 5 °C, e base em excesso foi interrompida bruscamente com solução de ácido clorídrico
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260/412 aquosa (4 Μ, 40 mL). A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio anidroso e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre silica gel (acetato de etila/éter de petróleo 1:4 a 1:2) para fornecer 3,0 g do produto desejado.
Etapa 5: Síntese de ácido (1-sulfanilDroDil)fosfônico [001548] Bromo(trimetil)silano (11,5 mL, 87,4 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de dipropan-2-il (l-sulfanilpropil)fosfonato (300 mg, 12,5 mmol) em diclorometano anidroso (45 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. Após 20 horas, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano/metanol (45 mL/15 mL) e agitado durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para fornecer 1,94 g do produto desejado (T13). LC-MS m/z 157,0 [M+H+] (Método
14); HPLC tempo de retenção = 4,30 minutos (Método 15).
[001549] O seguinte foi preparado usando o procedimento descrito acima para a preparação de T13, por meio da reação do apropriado aldeído com fosfonato de dipropan-2-ila:
o II
SH ácido (l-sulfaniletil)fosfônico (T14)
LC-MS m/z 143,0 [M+H+] (Método 14); HPLC tempo de re[001550] [001551] tenção = 4,64 minutos (Método 16).
Preparação de A/,/V,3-trimetil-3-sulfanilbutanamida (T15) ^SH I .ο piperidina _
ΟΗ
Ο.
χΟΗ
Ο (coci>2; |
Me2NH
O
CF3CO2H Η5ΧΎΝχ o
T15
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261/412
Etapa 1: Síntese de ácido 3-[(4-metoxibenzil)sulfanill-3-metilbutanoico [001552] Ácido 3-metilbut-2-enoico (179 g, 1,78 mol) foi adicionado à piperidina (276 g, 3,24 mol), seguido por (4-metoxifenil)metanotiol (250 g, 1,62 mol) enquanto mantendo a temperatura a 35 °C. A mistura de reação foi aquecida para 80 °C. Após 20 horas, t-butil metil éter (1,0 L) foi adicionado à mistura, e a mistura de reação foi filtrada. O resíduo foi dividido entre uma mistura bifásica de acetato de etila (1,5 L) e ácido clorídrico aquoso (1,0 L, 3 Μ). A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob vácuo para fornecer 338 g do produto, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação. LC-MS m/z 275,9 [M+Na+]; tempo de retenção = 0,783 minutos (Método 13).
Etapa 2: Síntese de 3-[(4-metoxibenzil)sulfanill-A/,A/,3trimetilbutanamida [001553] Algumas gotas de A/,A/-dimetilformamida foram adicionadas a uma solução de ácido 3-[(4-metoxibenzil)sulfanil]-3-metilbutanoico (3,5 g, 13,76 mmol) em diclorometano (40 mL). A solução foi resfriada para 5 °C e cloreto de oxalila (2620 mg, 20,6 mmol) foi adicionado à mistura de reação. Após 3 horas, a mistura de reação foi concentrada até a secura para fornecer o cloreto de ácido cru (4,3 g). Uma solução de A/,A/-dimetilamina em tetra-hidrofurano (2M, 20 mL, 40 mmol) foi adicionada a uma solução do cloreto de ácido (2,3 g, 8,431 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) a 5 °C. Após 3 horas, acetato de etila (60 mL) foi adicionado à mistura de reação, a camada orgânica foi separada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (diclorometano/metanol 20/1) para fornecer 1,55 g do produto desejado como um sólido branco. LC-MS m/z 303,9 [M+Na+]; tempo de retenção = 0,777 minutos (Método 13).
Etapa 3: Síntese de A/,A/,3-trimetil-3-sulfanilbutanamida [001554] Ácido trifluoroacético (7,5 mL) foi adicionado a uma solução
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262/412 de 3-[(4-metoxibenzil)sulfanil]-A/,A/,3-trimetilbutanamida (1,5 g, 5,33 mmol) em metoxibenzeno (3 mL). A reação foi agitada a 50 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 20 horas, a reação foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (éter de petróleo/acetato de etila 1:0 a 1:1) para fornecer 310 mg do produto desejado (T15). LC-MS m/z 162,1 [M+H] (Método /4); GC tempo de retenção = 10,2 minutos (Método 17).
[001555] O seguinte foi preparado usando o procedimento descrito acima para a preparação de T15, por meio da reação de hidróxido de amônio com ácido 3-[(4-metoxibenzil)sulfanil]-3-metilbutanoico:
\ / ° HS'z^xxX'NH2 [001556] 3-Metil-3-sulfanilbutanamida (T16) LC-MS m/z 134,1 [M+H+] (Método 14); GC tempo de retenção = 9,66 minutos (Método 17).
Preparação de 4-amino-2-metilbutano-2-tiol (T17)
Figure BR112019015069A2_D0278
NaN3, DMF;
PPh3, THF, H2O
Figure BR112019015069A2_D0279
3) HCI, t-BuOMe
Etapa 1: Síntese de 3-[(4-metoxibenzil)sulfanill-3-metilbutan-1-ol [001557] 1-(Clorometil)-4-metoxibenzeno (71,8 g, 0,458 mol) foi adicionado a uma mistura agitada de 3-metil-3-sulfanilbutan-1-ol (54 g, 0,449 mol) e carbonato de césio (146 g, 0,449 mol) em acetonitrila (500 mL) a 10 °C. Após 2 horas, a mistura foi filtrada e a massa filtrante foi lavada com diclorometano (200 mL). O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (600 mL), e a solução foi lavada com hidróxido de potássio aquoso (2 M, 2 x 250 mL), salmoura (250 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob vácuo para fornecer 103 g do produto cru desejado, que foi usado diretamente na etapa seguinte
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263/412 sem purificação.
Etapa 2: Síntese de 3-[(4-metoxibenzil)sulfanill-3-metilbutil metanossulfonato [001558] Cloreto de metanossulfonila (54 g, 0,47 mol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 3-[(4-metoxibenzil)sulfanil]-3-metilbutan1 -ol (103 g, 0,478 mol) e trietilamina (65 g, 0,64 mol) em diclorometano seco (700 mL) a 10 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após uma hora, a mistura de reação foi lavada com água (250 mL), bicarbonate de sódio saturado aquoso e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob vácuo para fornecer 135 g do produto desejado, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa 3: Síntese de 3-[(4-metoxibenzil)sulfanill-3-metilbutan-1-amina [001559] Azida de sódio (28,1 g, 0,432 mol) foi adicionada porção a porção a uma solução agitada de 3-[(4-metoxibenzil)sulfanil]-3metilbutil metanossulfonato (135 g, 423 mmol) em Λ/,Λ/dimetilformamida (600 mL). A mistura de reação foi aquecida para 50 °C. Após 18 horas, a mistura foi vertida em água (300 mL) e extraída com acetato de etila/hexano (1:1 3 x 500 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (3 x 500 mL), salmoura (200 mL), secados sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrados sob vácuo para fornecer a azida crua como um óleo amarelo. Trifenilfosfina (221 g, 0,844 mol) foi adicionada a uma solução desta azida crua em água/tetra-hidrofurano (200 mL/1400 mL). A mistura de reação foi aquecida para 30 °C. Após 20 horas, a mistura foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre silica gel (acetato de etila/ éter de petróleo 2:1, em seguida metanol/diclorometano 1:8) para fornecer 84 g do produto desejado como um óleo amarelo. LC-MS m/z 239,9 [M+Na+]; tempo de retenção = 0,669 minutos (Método 13).
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264/412
Etapa 4: Síntese de 4-amino-2-metilbutano-2-tiol [001560] Ácido trifluoroacético (400 mL) foi adicionado a uma solução de 3-[(4-metoxibenzil)sulfanil]-3-metilbutan-1 -amina (84 g, 304 mmol) em metoxibenzeno (160 mL). A mistura de reação foi aquecida para 50 °C. Após 20 horas, a mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (600 mL) e extraído com éter de petróleo (300 mL). A camada aquosa foi diluída com metanol (400 mL). Carbonato de potássio (84,1 g, 609 mmol) foi adicionado seguido por dicarbonato de di-terc-butila (73,1 g, 335 mmol) a 10 °C. Após 1 hora, a mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi extraído com acetato de etila (3 x 300 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio anidroso e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre silica gel (acetato de etila/éter de petróleo 1:20 a 1:10) para fornecer 59 g da amina protegida por Boc crua. Uma solução de ácido clorídrico em acetato de etila (4 M, 500 mL) foi adicionada a uma solução desta amina protegida por Boc (59 g, 268 mmol) em terc-butiI metil éter anidroso (300 mL) a 10 °C. A mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. Após 3 horas, a mistura foi filtrada e a massa filtrante foi lavada com acetato de etila/íerc-butil metil éter (1:1, 200 mL) para fornecer 32,4 g do produto desejado (T17) como um sólido branco (como o sal de cloridrato). LC-MS m/z 120,1 [M+H+] (Método /4); HPLC tempo de retenção = 5,22 minutos (Método 15).
Preparação de A/-(3-metil-3-sulfanjlbutil)acetamjda (T18)
CH3COCI
Et3N, DCM
H CF3CO2H
V o
Etapa 1: Síntese de A/-{3-[(4-metoxibenzil)sulfanill-3metilbutillacetamida [001561] Cloreto de acetila (0,317 mL, 4,46 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-[(4-metoxibenzil)sulfanil]-3-metilbutan-1 -amina (970
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265/412 mg, 4,05 mmol) e trietilamina (0,843 mL, 6,08 mmol) em diclorometano (20 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. Após 1 hora, a solução foi lavada com solução de ácido cítrico aquosa saturada (20 mL) e salmoura (20 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada para fornecer 1,1 g doe produto cru, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa 2: Síntese de A/-(3-metil-3-sulfanilbutil)acetamida [001562] A/-{3-[(4-metoxibenzil)sulfanil]-3-metilbutil}acetamida (1 g, 4 mmol) foi dissolvido em metoxibenzeno (3 mL), e ácido trifluoroacético (7,5 ml) foi adicionado à solução. A mistura de reação foi aquecida para 50 °C. Após 20 horas, a mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel (diclorometano/metanol 1:0 a 15:1) para fornecer 550 mg do produto desejado (T18). LC-MS m/z 162,1 [M+H+] (Método /4); GC tempo de retenção =
11,3 minutos (Método 17).
Preparação de /V-metil-/V-(3-metil-3-sulfanilbutil)acetamida (T19)
NaH, Mel, THF;
HS.
.S.
CF3CO2H /5^.0.
O
T19
Etapa 1: Síntese de A/-metil-A/-(3-metil-3-sulfanilbutil)acetamida [001563] Uma solução de A/-{3-[(4-metoxibenzil)sulfanil]-3metilbutiljacetamida (500 mg, 1,78 mmol) em tetra-hidrofurano anidroso (8,88 mL) foi adicionada gota a gota a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (85,3 mg de uma dispersão a 60% em óleo mineral) a 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 40 minutos, iodometano (265 mg, 1,87 mmol) foi adicionado à mistura de reação. Após 16 horas, outra porção de hidreto de sódio (85,3 mg de uma dispersão a 60% em óleo mineral) foi adicionada. Após 24 horas, reagente de hidreto em excesso foi interrompido bruscamente com água (20 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). Os extratos or
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266/412 gânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio anidroso e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida sobre silica gel (diclorometano/metanol 9:1) para fornecer o produto metilado cru. Este material foi dissolvido em metoxibenzeno (3 mL), e ácido trifluoroacético (7,5 ml) foi adicionada à mistura de reação e a mistura de reação foi aquecida para 50 °C. Após 20 horas, a mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel (diclorometano/metanol 1:0 a 15:1) para fornecer 410 mg do produto desejado (T19). LC-MS m/z
176,2 [M+H+] (Método /4); GC tempo de retenção = 11,6 minutos (Método 17).
Preparação de ácido 3-metil-3-(metildissulfanjl)butanoico
Figure BR112019015069A2_D0280
Etapa 1: Síntese de ácido 3-metil-3-(metildissulfanil)butanoico [001564] Carbonato de sódio (1480 mg, 13,9 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 3-metil-3-sulfanilbutanoico (1700 mg, 12,67 mmol) em água (15 mL). A mistura de reação foi resfriada para 5 °C, e uma solução de S-metil metanossulfonotioato (1760 mg, 13,9 mmol) em etanol (8 mL) foi adicionada sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. Após 18 horas, solução de bicarbonate de sódio aquosa saturada (8 mL) e água (15 mL) foram adicionadas à mistura de reação. A mistura foi concentrada sob vácuo para remover etanol. A solução aquosa residual foi acidificada para pH 2 com ácido clorídrico aquoso (1 M) e foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel (diclorometano/metanol 1:0 a 10:1) para fornecer 1700 mg do produto desejado. 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ = 2,73 (s, 2H),
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267/412
2,47 (s, 3H), 1,50 (s, 6H).
Preparação de 2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-glucopiranosiduronato de 4-{[(etil{[metil(3-metil-sulfanjlbutanoil)amjno]metil} carbamoil)óxi]metil}fenil metila (T20)
Figure BR112019015069A2_D0281
Et3N, CH2CI2, 0°C
Figure BR112019015069A2_D0282
T20
Etapa 1: Síntese de 2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-qlucoDiranosiduronato de
4-{[(etilcarbamoil)óxi]metil}fenil metila [001565] Sal de cloridrato de etilamina (1640 mg, 20,1 mmol) foi adicionado a 4-({[(4-nitrofenóxi)carbonil]óxi}metil)fenil 2,3,4-tri-O-acetil-Dglucopiranosiduronato de metila puro (6090 mg, 10,06 mmol) a 0-10 °C. Após três horas, a mistura de reação foi vertida em água (450 mL), e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com ácido clorídrico aquoso (1 M) e salmoura, e secadas sobre sulfato de sódio anidroso. A solução foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel (éter de petróleo/acetato de etila 1:0 a 0:1) para fornecer
3,5 g do produto desejado. LC-MS m/z 534,1 [M+Na+]; tempo de retenção = 0,781 minuto (Método 13).
Etapa 2: Síntese de 2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-qlucopiranosiduronato de
4-(9-etil-4,4,7-trimetil-6,10-dioxo-11-oxa-2,3-ditia-7,9-diazadodecan-12iDfenil metila [001566] Paraformaldeído (1932 mg) foi adicionado a uma solução
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268/412 de 2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-glucopiranosiduronato de 4{[(etilcarbamoil)óxi]metil}fenil metila (1288 mg, 2,18 mmol) em diclorometano (25 mL) a 0 °C seguida por uma solução de clorotrimetilsilano (821 mg, 7,55 mmol) em diclorometano (7,5 mL). A mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. Após uma hora, a mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi adicionado gota a gota a uma solução de metilamina (3,90 mL, 2 M em tetra-hidrofurano) em tetra-hidrofurano (25 mL) a -30 °C. Após uma hora, a mistura de reação foi aquecida para 0 °C e trietilamina (1,41 mL, 10,1 mmol) foi adicionada. Em um vaso de reação separado, uma solução de cloreto de oxalila (843,7 mg, 6,51 mmol) em diclorometano (6,5 mL) foi adicionada a uma solução de ácido 3-metil-3-(metildissulfanil)butanoico (960 mg, 5,32 mmol) e uma quantidade mínima de dimetil formamida (6 gotas) em diclormetano (20 mL) a 0 °C. A solução foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e após uma hora foi concentrada. O cloreto de ácido cru foi dissolvido em diclorometano (10 mL) e foi adicionado à mistura de reação. Após 16 horas, a mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e foi purificada por HPLC de fase reversa (Método O). Frações contendo produto foram liofilizadas para obter 347 mg do produto desejado. LC-MS m/z 739,2 [M+Na+]; tempo de retenção = 0,896 minutos (Método 13).
Etapa 3: Síntese de 2,3,4-tri-O-acetil-beta-D-qlucopiranosiduronato de
4-{[(etil{[metil(3-metilsulfanilbutanoil)amino1metil}carbamoil)óxi1metil}fenil metila (T20) [001567] (2S,3S)-1,4-Dissulfanilbutano-2,3-diol (68,8 mg, 0,447 mmol) e trietilamina (0,62 mL, 4,47 mmol) foram adicionados a uma solução de 4-(9-etil-4,4,7-trimetil-6,10-dioxo-11-oxa-2,3-ditia-7,9diazadodecan-12-il)fenil metil 2,3,4-tri-O-acetil-beta-Dglucopiranosiduronato (160 mg, 0,223 mmol) em metanol (16 mL). Após quatro horas, a mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi
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269/412 purificado por HPLC de fase reversa (Método P). Frações contendo produto foram liofilizadas para obter 40 mg do produto desejado (T20). LC-MS m/z 692,8 [M+Na+]; tempo de retenção = 0,751 minutos (Método 13).
Preparação de Cargas Úteis de Caliqueamicina: Preparação de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)-5({(2S,4S, 5S)-5-[{[(4-{ [(2S)-2-{ [(2 S)-2-{ [(2S)-2-(aceti lamino)-6-aminohexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbo nil}(etil)amino]-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-4-hidróxi-6{[(2S,9R,13E)-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo-13-[2(propan-2-ildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-
3,7-di-in-2-il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il] 4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-dihidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo -5,6-dimetóxi-2-metilbenzenocarbotioato (P1)
Figure BR112019015069A2_D0283
iPrSH (2.5 equiv)
Figure BR112019015069A2_D0284
EDCI, Et3N
MeCN, -20 °C [001568] Propano-2-tiol (14,6, 0,186 mmol) foi adicionado a uma solução de [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)-
5-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-4hidróxi-6-{[(2S,5Z,9R,13E)-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-13-[2(metiltrisulfanil)etilideno]-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-1 (12),5-dieno-3,7di-in-2-il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila] [caliqueamicin-Y1i] (102 mg, 0,0745
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270/412 mmol), cloridrato de A/-(3-dimetilaminopropil)-/V-etilcarbodiimida (15 mg, 0,0745 mmol) e trietilamina (52 uL, 0,373 mmol) em acetonitrila (3 mL) a -20 °C. Após 24 horas, a mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa (Método C). Frações contendo produto foram liofilizadas para obter 60 mg do produto desejado (P1). LC-MS m/z
1364,5 [M+H+]; tempo de retenção = 3,99 minutos (Método /).
[001569] Os seguintes foram preparados pelo procedimento descrito acima para a preparação de P1, por meio da reação do apropriado tiol com [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetrahidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2-metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)-5-{[(2S,4S,5S)-5(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-4-hidróxi-6{[(2S,5Z,9R,13E)-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-13-[2(metiltrisulfanil)etilideno]-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-1 (12),5-dieno-3,7di-in-2-il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila] [caliqueamicin-Y1i]:
Figure BR112019015069A2_D0285
[001570] P2: [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)-
6-{[(2S,5Z,9R,13E)-13-[2-(terc-butildissulfanil)etilideno]-9-hidróxi-12[(metoxicarbonil)amino]-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-1 (12),5-dieno-3,7di-in-2-il]óxi}-5-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila]. LC-MS m/z 1378,2 [M+H+]; tempo de retenção = 3,07 minutos (Método 3).
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 287/550
271/412
Figure BR112019015069A2_D0286
[001571] P3: ácido 2-{[(2E)-2-{(1R,8S)-8-{[(2R,3R,4S,5S,6R)-5[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-Di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2il}óxi)amino]-3-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-1 -hidróxi-10[(metoxicarbonil)amino]-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-4,9-dieno-2,6-di-in13-ilideno}etil]dissulfanil}benzoico. LC-MS m/z 1442,3 [M+H+]; tempo de retenção = 3,78 minutos (Método /).
Figure BR112019015069A2_D0287
[001572] P4: [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4- metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)-
5-{[(2S,4S,5S)-5-(Etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-4hidróxi-6-{[(2S,9R,13 E)-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo13-[2-(piridin-2-ildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]-trideca-1 (12),5-dieno-
3,7-di-in-2-il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila]. LC-MS m/z 1441,6 [M+H+]; tempo de retenção = 3,75 minutos (Método /).
Preparação de ácido 4-{[(2E)-2-{(1R,4Z,8S)-8-{[(2R,3R,4S,5S,6R)-5[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 288/550
272/412 metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2il}óxi)amino]-3-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2Hpiran-2-il]óxi}-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-1h idróxi-10-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxobiciclo[7.3.1 ]trideca-4,9dieno-2,6-di-in-13-ilideno}etil]dissulfanil}-4-metilpentanoico (P5)
Figure BR112019015069A2_D0288
Figure BR112019015069A2_D0289
[001573] Ácido 4-metil-4-sulfanilpentanoico (6,4 mg, 0,043 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 2-{[(2E)-2-{(1 R,8S)-8{[(2R,3R,4S,5S,6R)-5-[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6dimetóxi-2-metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2il}óxi)amino]-3-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-1 -hidróxi-10[(metoxicarbonil)amino]-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-4,9-dieno-2,6-di-in13-ilideno}etil]dissulfanil}benzoico (6,5 mg, 0,0043 mmol) e trietilamina (3,0 μΙ_, 2,2 mg, 0,022 mmol) em A/,A/-dimetilacetamida (300 uL). Após 24 horas, a mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa (Método A). Frações contendo produto foram liofilizadas para fornecer 6,0 mg do produto desejado (P5). LC-MS m/z 1436,6 [M+H+]; tempo de retenção = 3,92 minutos (Método /).
Preparação de ácido 2-{[(2E)-2-{(1R,8S)-8-{[(2R,3R,4S,5S,6R)-5[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2il}óxi)amino]-3-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2Hpiran-2-il]óxi}-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-1Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 289/550
273/412 h idróxi-10-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxobiciclo[7.3.1 ]trideca-4,9dieno-2,6-di-in-13-ilideno}etil]dissulfanil}butanodioico (P6)
Figure BR112019015069A2_D0290
) )
P4 P6 [001574] Ácido 2-sulfanilbutanodioico (1,0 mg, 0,0063 mmol) foi adicionado a uma solução de [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)-
5-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-4hidróxi-6-{[(2S,9R,13 E)-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo13-[2-(piridin-2-ildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-
3,7-di-in-2-il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila] (6,1 mg, 0,0042 mmol) e trietilamina (1,2 μΙ_, 0,85 mg, 0,0084 mmol) em A/,A/-dimetilacetamida (209 uL). Após 4 horas, a mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa (Método A). Frações contendo produto foram liofilizadas para fornecer
4,3 mg do produto desejado (P6). LC-MS m/z 1438,5 [M+H+]; tempo de retenção = 3,71 minutos (Método /).
[001575] Os seguintes foram preparados por um procedimento idêntico àquele descrito acima para a preparação de P5 ou P6, por meio da reação do apropriado tiol e ácido 2-{[(2E)-2-{(1 R,8S)-8{[(2R,3R,4S,5S,6R)-5-[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6dimetóxi-2-metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2il}óxi)amino]-3-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-1-hidróxi-10[(metoxicarbonil)amino]-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-4,9-dieno-2,6-di-in
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 290/550
274/412
13-ilideno}etil]dissulfanil}benzoico (P3) e/ou [7.3.1]4{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2-metilbenzenocarbotioato de S[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)-5-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-4-hidróxi-6-{[(2S,9R,13E)-9-hidróxi12-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo-13-[2-(pi ridi n-2ildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]-trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetrahidro-2H-piran-3-ila] (P4):
Figure BR112019015069A2_D0291
[001576] P7: [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)-
5-{[(2S,4S,5S)-5-(Etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-6{[(2S,5Z,9R,13E)-13-{2-[(4-hidrazinil-2-metil-4-oxobutan-2- i I )dissulfani l]eti I ideno}-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 oxobiciclo[7.3.1]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2Hpiran-3-ila]. LC-MS m/z 1436,5 [M+H+]; tempo de retenção = 2,26 minutos (Método 6).
Figure BR112019015069A2_D0292
[001577] P8: [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 291/550
275/412 metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)-
6-{[(2S,9R,13E)-13-{2-[(4-amino-2-metilbutan-2-il)dissulfanil]etilideno}9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca1(12),5-dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-5-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2Hpiran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila]. LC-MS m/z 1407,4 [M+H+]; tempo de retenção = 1,94 minuto (Método 6).
Figure BR112019015069A2_D0293
2-{[(2E)-2-{(1 R,8S)-8-{[(2R,3R,4S,5S,6R)-5[001578] P9: ácido [({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2il}óxi)amino]-3-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-1 -hidróxi-10[(metoxicarbonil)amino]-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-4,9-dieno-2,6-di-in13-ilideno}etil]dissulfanil}propanoico. LC-MS m/z 1394,5 [M+H+]; tempo de retenção = 3,55 minutos (Método 2).
Figure BR112019015069A2_D0294
[001579] P10: [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)-
5-{[(2S,4S,5S)-5-(Etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-4hidróxi-6-{[(2S,9R,13 E)-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 292/550
276/412
13-[2-(fenildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-diin-2-il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila]. LC-MS m/z 1398,5 [M+H+]; tempo de retenção = 4,94 minutos (Método 2).
Figure BR112019015069A2_D0295
[001580] P11: 2-{[(2E)-2-{( 1 R,8S)-8-{[(2R,3R,4S,5S,6R)-5[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2il}óxi)amino]-3-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-1-hidróxi-10[(metoxicarbonil)amino]-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-4,9-dieno-2,6-di-in13-ilideno}etil]dissulfanil}propanoato de etila. LC-MS m/z 1422,6 [M+H+]; tempo de retenção = 3,92 minutos (Método 3).
Figure BR112019015069A2_D0296
[001581] P12: ácido 2-{[(2E)-2-{(1R,8S)-8-{[(2R,3R,4S,5S,6R)-5[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2il}óxi)amino]-3-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-1-hidróxi-10[(metoxicarbonil)amino]-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-4,9-dieno-2,6-di-in13-ilideno}etil]dissulfanil}-2-metilpropanoico. LC-MS m/z 1408,6 [M+H+]; tempo de retenção = 4,79 minutos (Método 3).
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 293/550
277/412
Figure BR112019015069A2_D0297
[001582] P13: ácido 4-{[(2E)-2-{(1R,8S)-8-{[(2R,3R,4S,5S,6R)-5[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-Di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2il}óxi)amino]-3-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-1 -hidróxi-10[(metoxicarbonil)amino]-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-4,9-dieno-2,6-di-in13-ilideno}etil]dissulfanil}benzoico. LC-MS m/z 1442,5 [M+H+]; tempo de retenção = 3,74 minutos (Método 2).
Figure BR112019015069A2_D0298
[001583] P14: ácido (2S)-2-amino-5-{[(2R)-1-[(carboximetil)amino]-3{[(2E)-2-{(1R,8S)-8-{[(2R,3R,4S,5S,6R)-5-[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2-metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)amino]-3-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2Hpi ran-2-i l]óxi}-1 -hidróxi-10-[(metoxicarbonil)amino]-11 oxobiciclo[7.3.1 ]trideca-4,9-dieno-2,6-di-in-13-ilideno}etil]dissulfanil}-1 oxopropan-2-il]amino}-5-oxopentanoico. LC-MS m/z 1595,6 [M+H+]; tempo de retenção = 2,87 minutos (Método 2).
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 294/550
278/412
Figure BR112019015069A2_D0299
[001584] P15: S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)-5{[(2S,4S,5S)-5-(Etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-4hidróxi-6-{[(2S,5Z,9R,13E)-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-13-{2[(1-metilpiperidin-4-il)dissulfanil]etilideno}-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il] 4{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2-metilbenzenocarbotioato. LC-MS m/z
1419,3 [M+H+]; tempo de retenção = 2,70 minutos (Método 3).
Figure BR112019015069A2_D0300
[001585] P16: [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-{[(2S,4S,5S) 5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-4hidróxi-6-{[(2S,9R, 13 E)-9hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo-13[2-(piperidin-4-ildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-
3,7-di-in-2-il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila]. LC-MS m/z 1405,4 [M+H+]; tempo de retenção = 1,91 minuto (Método 6).
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 295/550
279/412
Figure BR112019015069A2_D0301
[001586] P17: 4-{[(2E)-2-{(1 R,8S)-8-{[(2R,3R,4S,5S,6R)-5[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2il}óxi)amino]-3-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-1-hidróxi-10[(metoxicarbonil)amino]-11oxobiciclo[7.3.1]trideca-4,9-dieno-2,6-di-in13-ilideno}etil]dissulfanil}piperidina-1 -carboxilato de terc-butila. LC-MS m/z 1505,5 [M+H+]; tempo de retenção = 2,48 minutos (Método 6).
Figure BR112019015069A2_D0302
[001587] P18: [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)6-{[(2S,9R,13E)-13-[2-(ciclopropildissulfanil)etilideno]-9-hidróxi-12[(metoxicarbonil)amino]-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-1 (12),5-dieno-3,7di-in-2-il]óxi}-5-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila]. LC-MS m/z 1362,3 [M+H+]; tempo de retenção = 5,81 minutos (Método 7).
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 296/550
280/412
Figure BR112019015069A2_D0303
[001588] P19: [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)6-{[(2S,9R, 13E)-13-[2-(ciclobutildissulfanil)etilideno]-9-hidróxi-12[(metoxicarbonil)amino]-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-1 (12),5-dieno-3,7di-in-2-il]óxi}-5-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila]. LC-MS m/z 1376,3 [M+H+]; tempo de retenção = 6,04 minutos (Método 7).
Figure BR112019015069A2_D0304
[001589] P20: [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)6-{[(2S,9R,13E)-13-[2-(ciclopentildissulfanil)etilideno]-9-hidróxi-12[(metoxicarbonil)amino]-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-1 (12),5-dieno-3,7di-in-2-il]óxi}-5-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila]. LC-MS m/z 1390,4 [M+H+]; tempo de retenção = 6,08 minutos (Método 7).
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 297/550
281/412
Figure BR112019015069A2_D0305
[001590] P21: [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)6-{[(2S,9R, 13E)-13-[2-(ciclo-hexildissulfanil)etilideno]-9-hidróxi-12[(metoxicarbonil)amino]-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-1 (12),5-dieno-3,7di-in-2-il]óxi}-5-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila]. LC-MS m/z 1404,4 [M+H+]; tempo de retenção = 6,34 minutos (Método 7).
Figure BR112019015069A2_D0306
[001591] P22: [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-4hidróxi-6-{[(2S,9R,13 E)-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo13-[2-(triciclo[3,3,1,1~3,7~]dec-1 ildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2Hpiran-3-ila]. LC-MS m/z 1456,5 [M+H+]; tempo de retenção = 6,71 minutos (Método 7).
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 298/550
282/412
Figure BR112019015069A2_D0307
[001592] P23: [7.3.1 ]4-{[(2S, 3 R, 4R, 5S, 6S)-3,5-di - hid róxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)6-{[(2S,9R,13E)-13-{2-[(2-cianopropan-2-il)dissulfanil]etilideno}-9hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxobiciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-5-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro2H-piran-2-il]óxi}-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila]. LC-MS m/z 1389,4 [M+H+]; tempo de retenção = 5,79 minutos (Método 7).
Figure BR112019015069A2_D0308
[001593] P24: [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-4hidróxi-6-{[(2S,9R, 13 E)-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo13-{2-[(2-fenilpropan-2 -il)dissulfanil]etilideno}biciclo[7.3.1 ]trideca1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila]. LC-MS m/z
1440,4 [M+H+]; tempo de retenção = 1,92 minuto (Método 6).
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 299/550
283/412
Figure BR112019015069A2_D0309
[001594] P25: [7.3.1 ]4-{[(2S, 3 R, 4R, 5S, 6S)-3,5-di - hid róxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)6-{[(2S,9R,13E)-13-(2-{[2-(2-aminofenil)propan-2i l]dissulfani l}eti I ideno)-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 oxobiciclo[7.3.1]trideca-1(12),5-dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-5-{[(2S,4S,5S)5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2Hpiran-3-ila]. LC-MS m/z 1455,5 [M+H+]; tempo de retenção = 2,43 minutos (Método 6).
Figure BR112019015069A2_D0310
[001595] P26: [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)6-{[(2S,9R,13E)-13-(2-{[2-(2-aminopiridin-3-il)propan-2i l]dissulfani l}eti I ideno)-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 oxobiciclo[7.3.1]trideca-1(12),5-dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-5-{[(2S,4S,5S)5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2Hpiran-3-ila]. LC-MS m/z 1456,4 [M+H+]; tempo de retenção = 1,96 minuto (Método 6).
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 300/550
284/412
Figure BR112019015069A2_D0311
[001596] P27: [7.3.1 ]4-{[(2S, 3 R, 4R, 5S, 6S)-3,5-di - hid róxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)6-{[(2S,9R,13E)-13-(2-{[2-(4-aminofenil)propan-2i l]dissulfani l}eti I ideno)-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 oxobiciclo[7.3.1]trideca-1(12),5-dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-5-{[(2S,4S,5S)5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2Hpiran-3-ila]. LC-MS m/z 1455,5 [M+H+]; tempo de retenção = 2,17 minutos (Método 6).
Figure BR112019015069A2_D0312
[001597] P28: [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-4hidróxi-6-{[(2S,9R,13 E)-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo13-[2-({2-[4-(trifluorometil)fenil]propan-2il}dissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetrahidro-2H-piran-3-ila]. LC-MS m/z 1508,4 [M+H+]; tempo de retenção = 2,60 minutos (Método 6).
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 301/550
285/412
Figure BR112019015069A2_D0313
[001598] P29: ácido 4-(2-{[(2E)-2-{(1R,8S)-8-{[(2R,3R,4S,5S,6R)-5[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2il}óxi)amino]-3-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-1 -hidróxi-10[(metoxicarbonil)amino]-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-4,9-dieno-2,6-di-in13-ilideno}etil]dissulfanil}propan-2-il)benzoico. LC-MS m/z 1484,4 [M+H+]; tempo de retenção = 2,33 minutos (Método 6).
Figure BR112019015069A2_D0314
[001599] P30: [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)6-{[(2S,9R,13E)-13-{2-[(4-amino-2-metil-4-oxobutan-2i I )dissulfani l]eti I ideno}-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 oxobiciclo[7.3.1]trideca-1(12),5-dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-5-{[(2S,4S,5S)5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2Hpiran-3-ila]. LC-MS m/z 1421,4 [M+H+]; tempo de retenção = 2,11 minutos (Método 6).
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 302/550
286/412
Figure BR112019015069A2_D0315
[001600] P31: [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)6-{[(2S,9R,13E)-13-(2-{[4-(dimetilamino)-2-metil-4-oxobutan-2i l]dissulfani l}eti I ideno)-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 oxobiciclo[7.3.1]tndeca-1(12),5-dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-5-{[(2S,4S,5S)5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2Hpiran-3-ila]. LC-MS m/z 1449,4 [M+H+]; tempo de retenção = 2,18 minutos (Método 6).
Figure BR112019015069A2_D0316
[001601] P32: ácido 3-{[(2E)-2-{(1R,8S)-8-{[(2R,3R,4S,5S,6R)-5[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2il}óxi)amino]-3-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-1 -hidróxi-10[(metoxicarbonil)amino]-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-4,9-dieno-2,6-di-in13-ilideno}etil]dissulfanil}-3-metilbutanoico. LC-MS m/z 1422,4 [M+H+]; tempo de retenção = 2,17 minutos (Método 6).
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 303/550
287/412
Figure BR112019015069A2_D0317
[001602] P33: ácido (2R)-2-amino-3-{[(2E)-2-{(1R,8S)-8{[(2R,3R,4S,5S,6R)-5-[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6dimetóxi-2-metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2il}óxi)amino]-3-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-1 -hidróxi-10[(metoxicarbonil)amino]-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-4,9-dieno-2,6-di-in13-ilideno}etil]dissulfanil}-3-metilbutanoico. LC-MS m/z 1437,4 [M+H+];
tempo de retenção = 2,03 minutos (Método 6).
Figure BR112019015069A2_D0318
[001603] P34: ácido (10S,13S,16S,19R)-10-(acetilamino)-16-[3(carbamoilamino)propil]-19-(2-{[(2E)-2-{(1R,8S)-8-{[(2R,3R,4S,5S,6R)5-[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2il}óxi)amino]-3-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-1-hidróxi-10[(metoxicarbonil)amino]-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-4,9-dieno-2,6-di-in13-ilideno}etil]dissulfanil}propan-2-il)-2,2-dimetil-4,11,14,17-tetraoxo
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 304/550
288/412
13-(propan-2-il)-3-oxa-5,12,15,18-tetra-azaicosan-20-oico. LC-MS m/z 1964,0 [M+H+]; tempo de retenção = 3,10 minutos (Método 1 /).
Figure BR112019015069A2_D0319
[001604] P35: [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)6-{[(2S,9R,13E)-13-[( 10S, 13S)-10-[3-(carbamoilamino)propil]-5,5dimetil-9,12,15-trioxo-13-(propan-2-i I )-3,4-d i ti a-8,11,14-triaza-hexadec1 -i I ideno]-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 oxobiciclo[7.3.1]trideca-1(12),5-dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-5-{[(2S,4S,5S)5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2Hpiran-3-ila]. LC-MS m/z 1705,6 [M+H+]; tempo de retenção = 2,15 minutos (Método 6).
Figure BR112019015069A2_D0320
[001605] P36: [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-4hidróxi-6-{[(2S,9R,13E)-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-13-[2-({2metil-1 -[(2-fenoxieti I )ami no]propan-2-i l}dissulfani I )eti I ideno]-11
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 305/550
289/412 oxobiciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-2-metiltetrahidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3ila]. LC-MS m/z 1513,5 [M+H+]; tempo de retenção = 2,20 minutos (Mé todo //).
Figure BR112019015069A2_D0321
[001606] P37: [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)6-{[(2S,9R,13E)-13-{2-[(1-amino-2-metilpropan-2i I )dissulfani l]eti I ideno}-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 oxobiciclo[7.3.1]trideca-1(12),5-dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-5-{[(2S,4S,5S)5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2Hpiran-3-ila]. LC-MS m/z 1393,4 [M+H+]; tempo de retenção = 2,07 minutos (Método / /).
Figure BR112019015069A2_D0322
[001607] P38: ácido 3-[(2-{[(2E)-2-{(1R,8S)-8-{[(2R,3R,4S,5S,6R)-5[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2il}óxi)amino]-3-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-1 -hidróxi-10Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 306/550
290/412 [(metoxicarbonil)amino]-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-4,9-dieno-2,6-di-in13-ilideno}etil]dissulfanil}-2-metilpropil)amino]propanoico. LC-MS m/z
1465,4 [M+H+]; tempo de retenção = 2,15 minutos (Método 11).
Figure BR112019015069A2_D0323
[001608] P39: [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)6-{[(2S,9R,13E)-13-(2-{[2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)propan-2i l]dissulfani l}eti I ideno)-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 oxobiciclo[7.3.1]trideca-1(12), 5-dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-5-{[(2S,4S,5S)5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2Hpiran-3-ila]. LC-MS m/z 1462,3 [M+H+]; tempo de retenção = 2,35 minutos (Método 1 /).
Figure BR112019015069A2_D0324
[001609] P40: [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)6-{[(2S,9R,13E)-13-{2-[(3,5-dimetilpiridin-4-il)dissulfanil]etilideno}-9hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxobiciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-5-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 307/550
291/412
2H-piran-2-il]óxi}-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila]. LC-MS m/z 1427,3 [M+H+]; tempo de retenção = 2,11 minutos (Método 6).
Figure BR112019015069A2_D0325
[001610] P41: [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-4hidróxi-6-{[(2S,9R,13 E)-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo13-{2-[(3R)-pirrolidin-3-ildissulfanil]etilideno}biciclo[7.3.1 ]trideca1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila]. LC-MS m/z
1391,4 [M+H+]; tempo de retenção = 2,07 minutos (Método 6).
Figure BR112019015069A2_D0326
[001611] P42: ácido (2R)-2-amino-5-[(3-{[(2E)-2-{(1R,4Z,8S)-8{[(2R,3R,4S,5S,6R)-5-[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6dimetóxi-2-metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2il}óxi)amino]-3-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-1-hidróxi-10[(metoxicarbonil)amino]-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-4,9-dieno-2,6-di-in13-ilideno}etil]dissulfanil}-3-metilbutil)amino]-5-oxopentanoico. LC-MS
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 308/550
292/412 m/z 1536 [M+H+]; tempo de retenção = 4,18 minutos (Método 3).
Figure BR112019015069A2_D0327
[001612] P43: ácido (2S)-2-amino-6-[(4-{[(2E)-2-{(1 R,4Z,8S)-8 {[(2R,3R,4S,5S,6R)-5-[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5 di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6dimetóxi-2-metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2il}óxi)amino]-3-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-1-hidróxi-10[(metoxicarbonil)amino]-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-4,9-dieno-2,6-di-in
13-ilideno}etil]dissulfanil}-4-metilpentanoil)amino]hexanoico. LC-MS m/z 1565 [M+H+]; tempo de retenção = 4,05 minutos (Método 3).
Figure BR112019015069A2_D0328
[001613] P44: [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4- metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-4hidróxi-6-{[(2S,9R, 13 E)-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo13-[2-(piridin-4-ildi sulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1]trideca-1(12),5-dieno-
3,7-di-in-2-il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila]. LC-MS m/z 1399,1 [M+H+]; tempo de retenção = 4,44 minutos (Método 3).
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 309/550
293/412
Figure BR112019015069A2_D0329
[001614] P45: [7.3.1 ]4-{[(2S, 3 R, 4R, 5S, 6S)-3,5-di - hid róxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-4hidróxi-6-{[(2S,9R,13E)-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-13-{2-[(4nitrofenil)dissulfanil]etilideno}-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-1 (12),5-dieno-
3,7-di-in-2-il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila]. LC-MS m/z 1443,5 [M+H+]; tempo de retenção = 3,08 minutos (Método 3).
Figure BR112019015069A2_D0330
[001615] P46: ácido 2-{[(2E)-2-{(1R,8S)-8-{[(2R,3R,4S,5S,6R)-5[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzoil)sulfanil]-4-hidr óxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2il}óxi)amino]-3-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-1-hidróxi-10[(metoxicarbonil)amino]-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-4,9-dieno-2,6-di-in13-ilideno}etil]dissulfanil}piridina-3-carboxílico. LC-MS m/z 1443,4 [M+H+]; tempo de retenção = 4,52 minutos (Método 3).
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 310/550
294/412
Figure BR112019015069A2_D0331
[001616] P47: [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3 ,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-4hidróxi-6-{[(2S,9R, 13 E)-9-hidróxi-13-(2-{[(2R)-1 -hidroxipropan-2i l]dissulfani l}eti I ideno)-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 oxobiciclo[7.3.1]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-2-metiltetrahidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3ila]. LC-MS m/z 1380,5 [M+H+]; tempo de retenção = 3,01 minutos (Método /).
Figure BR112019015069A2_D0332
[001617] P48: [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-4hidróxi-6-{[(2S,9R,13E)-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-13-{2-[(4{(2E)-2-[1-(4-metoxifenil)etilideno]hidrazinil}-2-metil-4-oxobutan-2il)dissulfanil]etilideno}-11 -oxobiciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-diin-2-il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila]. LC-MS m/z 1568,4 [M+H+]; tempo de retenção = 2,39 minutos (Método 6).
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 311/550
295/412
Preparação de [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6 ({[(2R,3S,4S,5R,6R)-6-{[(2S,9R,13E)-13-[2-(tercbutildissulfanil)etilideno]-9-h idróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 oxobiciclo[7.3.1 ]tr ideca-1 (12),5-d ieno-3,7-d i-i n-2-i l]óxi }-5-{ [(2 S,4S,5S)-5-(etil{[4-({[(9H-fluoren-9ilmetóxi)carbonil]amino}metil)fenil]carbamoil}amino)-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2Hpiran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila] (P49)
Figure BR112019015069A2_D0333
Figure BR112019015069A2_D0334
Figure BR112019015069A2_D0335
Etapa 1: Síntese de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)-6 {[(2S,9R,13E)-13-[2-(terc-buti Idissulfani I )eti I ideno]-9-hidróxi-12[(metoxicarbonil)amino]-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-1 (12),5-dieno-3,7di-in-2-il]óxi}-5-{[(2 S,4S,5S)-5-(etil{[4-({[(9H-fluoren-9ilmetóxi)carbonil]amino}metil)fenil]carbamoil}amino)-4-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il]óxi}-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]4{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2-metilbenzenocarbotioato
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 312/550
296/412 [001618] A/,A/-Di-isopropiletilamina (22 μΙ_, 16 mg, 0,12 mmol) foi adicionado a uma solução de (4-aminobenzil)carbamato de 9H-fluoren-9ilmetila (26,2 mg, 0,0761 mmol) e bis(pentafluorofenil)carbonato (29,5 mg, 0,0734 mmol) em A/,A/-dimetilacetamida (250 uL) a -30 °C. Após uma hora, [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)6-{[(2S,5Z,9R,13E)-13-[2-(terc-butildissulfanil)etilideno]-9-hidróxi-12[(metoxicarbonil)amino]-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-1 (12),5-dieno-3,7di-in-2-il]óxi}-5-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila] (P2) (8,8 mg, 0,0061 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. Após 4 horas, a mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa (Método M). Frações contendo produto foram liofilizadas para fornecer 6,1 mg do produto desejado. LC-MS m/z 1748,6 [M+H+]; tempo de retenção = 1,07 minutos (Método 5).
Etapa 2: Síntese de [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)6-{[(2S,9R,13E)-13-[2-(terc-butildissulfanil)etilideno]-9-hidróxi-12[(metoxicarbonil)amino]-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-1 (12),5-dieno-3,7di-in-2-il]óxi}-5-{[(2 S,4S,5S)-5-(etil{[4-({[(9H-fluoren-9ilmetóxi)carbonil]amino}metil)fenil]carbamoil}amino)-4-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il]óxi}-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-m etiltetra-hidro-2H-piran-3-ila] (P50) [001619] Piperidina (3,4 pL, 3,0 mg, 0,035 mmol) foi adicionada a uma solução de [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2
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297/412 metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)6-{[(2S,9R, 13E)-13-[2-(terc-butildissulfanil)etilideno]-9-hidróxi-12[(metoxicarbonil)amino]-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-1 (12),5-dieno-3,7di-in-2-il]óxi}-5-{[(2S,4S,5S)-5-(etil{[4-({[(9H-fluoren-9ilmetóxi)carbonil]amino}metil)fenil]carbamoil}amino)-4-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il]óxi}-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila] (6,1 mg, 0,0035 mmol) em A/,A/-dimetilacetamida (400 uL) a 0 °C. Após 3,5 horas, a mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa (Método C). Frações contendo produto foram liofilizadas para fornecer 3,1 mg do produto desejado (P49). LC-MS m/z 1526,6 [M+H+]; tempo de retenção = 4,61 minutos (Método 3).
Preparação de ácido {[(3S,4S,6S)-6-{[(2R,3R,4S,5S,6R)-5[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6-m etiltetra-hidro-2H-piran-2il}óxi)amino]-4-hidróxi-2-{[(2S,9R,13E)-9-hidróxi-12[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo-13-[2-(propan-2i Id issu If an i l)et i I ideno] biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2il]óxi}-6-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]óxi}-4-metoxitetra-hidro-2Hpiran-3-il](etil)amino}acético (P50)
Figure BR112019015069A2_D0336
Figure BR112019015069A2_D0337
/—N H0~í ?
Etapa 1: Síntese de {[(3S,4S,6S)-6-{[(2R,3R,4S,5S,6R)-5
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 314/550
298/412 [({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2il}óxi)amino]-4-hidróxi-2-{[(2S,9R,13E)-9-hidróxi-12[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo-13-[2-(propan-2ildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2il]óxi}-6-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]óxi}-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-
3-il](etil)amino}acetato de fenila.
[001620] Bromoacetato de fenila (149 mg, 0,695 mmol) foi adicionado a uma solução de [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-4hidróxi-6-{[(2S,5Z,9R,13 E)-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 oxo-13-[2-(propan-2-ildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila] (P1) (99,0 mg, 0,070 mmol), A/,A/-di-isopropiletilamina (89,8 mg, 0,695 mmol, 124 uL) em N,Ndimetilacetamida (3000 uL) e agitado a 35 °C. Após 3 dias, a mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa (Método A). Frações contendo produto foram liofilizadas para obter o produto desejado (76,9 mg, 71%). LC-MS m/z 1498,4 [M+H+]; tempo de retenção = 4,71 minutos (Método /).
Etapa 2: Síntese de ácido {[(3S,4S,6S)-6-{[(2R,3R,4S,5S,6R)-5[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2il}óxi)amino]-4-hidróxi-2-{[(2S,9R,13E)-9-hidróxi-12[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo-13-[2-(propan-2ildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2
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299/412 il]óxi}-6-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]óxi}-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-
3-il](etil)amino}acético [001621] Uma solução aquosa de hidróxido de lítio (1,51 mg, 62,9 umol, 62,9 uL, 1,0 M) foi adicionada a uma solução de {[(3S,4S,6S)-6{[(2R,3R,4S,5S,6R)-5-[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6dimetóxi-2-metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2il}óxi)amino]-4-hidróxi-2-{[(2S,9R,13E)-9-hidróxi-12[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo-13-[2-(propan-2ildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2il]óxi}-6-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]óxi}-4-metoxitetra-hidro-2H-piran3-il](etil)amino}acetato de fenila (24,5 mg, 15,7 umol) em dimetilsulfóxido (1000 uL) e água (300 uL). Após 30 minutos, a mistura de reação foi interrompida bruscamente com ácido acético (4,72 mg, 78,6 umol, 4,50 uL), em seguida purificada por HPLC de fase reversa (Método A). Frações contendo produto foram liofilizadas para obter 4,9 mg (22%) do produto desejado (P50). LC-MS m/z 1422,30 [M+H+]; tempo de retenção = 2,69 minutos (Método 6).
Preparação de {[(3S,4S,6S)-6-{[(2R,3R,4S,5S,6R)-5[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2il}óxi)amino]-4-hidróxi-2-{[(2S,9R,13E)-9-hidróxi-12[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo-13-[2-(propan-2i Id issu If an i l)et i I ideno] biciclo [7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in2-il]óxi}-6-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]óxi}-4-metoxitetra-hidro2H-piran-3-il](etil)amino}acetato de metila (P51)
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300/412
Figure BR112019015069A2_D0338
Figure BR112019015069A2_D0339
[001622] Bromoacetato de metila (41 mg, 0,267 mmol) foi adicionado a uma solução de [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)-
5- {[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-4hidróxi-6-{[(2S,5Z,9R, 13 E)-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 oxo-13-[2-(propan-2-i Idissu Ifani I )eti I ideno]bici clo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila] (P1) (19 mg, 0,013 mmol) e A/,A/-di-isopropiletilamina (69 mg, 0,534 mmol, 95 uL) em N,Ndimetilacetamida (600 uL) e a mistura foi agitada a 35 °C. Após 24 horas, a mistura de reação foi purificada diretamente por HPLC de fase reversa (Método A). Frações contendo produto foram liofilizadas para obter 76,9 mg (71%) do produto desejado (P51). LC-MS m/z 1436,5 [M+H+]; tempo de retenção = 0,88 minutos (Método 12).
Preparação de [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-
6- metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2- metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6({[(2R,3S,4S,5R,6R)-5-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il]óxi}-4-hidróxi-6-{[(2S,9R,13E)-9-hidróxi-12[(metoxicarbonil)amino]-13-(2-{[(2R)-1-{[(4-metil-2-oxo-2H-cromen-
7- il)carbamoil]óxi}propan-2-il]dissulfanil}etilideno)-11oxobiciclo[7.3.1 ]tr ideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetraidro-2H-piran-3-ila] (P52)
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 317/550
301/412
Figure BR112019015069A2_D0340
Figure BR112019015069A2_D0341
Figure BR112019015069A2_D0342
Etapa 1: Síntese de [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)6-{[(2S,9R, 11S, 13E)-9,11 -di-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-13-[2(metiltrisulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2il]óxi}-5-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2il]óxi}-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila] [001623] Uma solução de boridreto de sódio (2,76 mg, 0,0693 mmol) e hepta-idrato de cloreto de cério (III) (51,6 mg, 0,139 mmol) em metanol (400,0 uL) foi adicionada a [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-dihidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6dimetóxi-2-metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6({[(2R,3S,4S,5R,6R)-5-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro2H-piran-2-il]óxi}-4-hidróxi-6-{[(2S,5Z,9R,13E)-9-hidróxi-12[(metoxicarbonil)amino]-13-[2-(meti Itrisulfani I )eti I ideno]-11 oxobiciclo[7.3.1]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-2-metiltetra
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 318/550
302/412 hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3ila] [caliqueamicin-Y1i] (50,5 mg, 0,0370 mmol). Após 2 h, a mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa (Método F). Frações contendo produto foram liofilizadas para fornecer 18,8 mg do produto desejado. LC-MS m/z 1370,3 [M+H+]; tempo de retenção = 5,5 minutos (Método 7).
Etapa 2: Síntese de [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)-
6-{[(2S,9R, 11S, 13E)-9,11 -di-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-13-(2sulfaniletilideno)biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-5{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-4hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetrahidro-2H-piran-3-ila] [001624] Uma solução de tris(2-carboxietil)fosfina em água (30 mg, 100 umol, 200 uL, 0,5 M) foi adicionada a uma solução de [7.3.1]4{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2-metilbenzenocarbotioato de S[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)-6-{[(2S,9R,11S,13E)-9,11-dihidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-13-[2(metiltrisulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2il]óxi}-5-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2il]óxi}-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila] (18,8 mg, 13,1 pmol) em N,Ndimetilacetamida (400 pL) e solução de tampão de fosfato de 7,4 pH (200 pL). Após 15 minutos, a mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa (Método F). Frações contendo produto foram liofilizadas para fornecer 11,1 mg do produto desejado. LC-MS m/z
1292,3 [M+H+]; tempo de retenção = 2,2 minutos (Método 8).
Etapa 3: Síntese (4-metil-2-oxo-2H-cromen-7-il)carbamato de de (2R)Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 319/550
303/412
2-(piridin-2-ildissulfanil)propila [001625] Λ/,/V-Di-isopropiletilamina (114 mg, 150 uL, 0,863 mmol) foi adicionada a uma solução de bis(triclorometil)carbonato (128 mg, 0,432 mmol) e 7-amino-4-metilcumarina (75,6 mg, 0,432 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (2,0 mL) em temperatura ambiente. Após 1 h, esta mistura foi adicionada a um frasco contendo (R)-2-(piridin-2ildissulfanil)propan-1-ol (43,6 mg, 0,217 mmol), e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas, em seguida purificada diretamente por HPLC de fase reversa (Método M). Frações contendo produto foram liofilizadas para fornecer 16,9 mg de (4-metil-2-oxo-2H-cromen-7il)carbamato de (2R)-2-(piridin-2-iIdissulfanil)propila
Etapa 4: Síntese de [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)-
6-{[(2S,9R,11S, 13E)-9,11-di-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-13-(2{[(2R)-1-{[(4-metil-2-oxo-2H-cromen-7-il)carbamoil]óxi}propan-2il]dissulfanil}etilideno)biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2il]óxi}-5-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2il]óxi}-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-pi ran-3-i Ia] (4-metil-2-oxo-2H-cromen-7-il)carbamato de (2R)-2-(piridin-2-ildissulfanil)propila (1,98 mg, 0,00492 mmol) foi dissolvido em N,Ndimetilacetamida (100 uL) e Λ/,Λ/'-di-isopropil etilamina (0,927 mg, 1,24 uL, 0,00703 mmol) e [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2Hpiran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2-metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)-6-{[(2S,9R,11S, 13E)-9,11 -di-h idróxi-12[(metoxicarbonil)amino]-13-(2-sulfaniletilideno)biciclo[7.3.1]trideca-1(12),5-dieno3,7-di-in-2-il]óxi}-5-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2Hpiran-3-ila] (1,9 mg, 0,0014 mmol). Após 72 horas, a mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa (Método A). Frações contendo produto foram liofilizadas para fornecer 1 mg do produto desejado. LC-MS m/z 1583,4 [M+H+]; tempo de retenção = 2,4 minutos (Método 8).
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 320/550
304/412
Etapa 5: Síntese de [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-4hidróxi-6-{[(2S,9R, 13 E)-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-13-(2{[(2R)-1-{[(4-metil-2-oxo-2H-cromen-7-il)carbamoil]óxi}propan-2il]dissulfanil}etilideno)-11 -oxobiciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-diin-2-il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila] [001626] 1-Óxido de 1-hidróxi-1,2-benziodoxol-3(H)-ona (1,36 mg, 2,43 umol) foi adicionado a uma solução de [7.3.1]4{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2-metilbenzenocarbotioato de S[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)-6-{[(2S,9R, 11S, 13E)-9,11-dihidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-13-(2-{[(2R)-1 -{[(4-metil-2-oxo-2Hcromen-7-il)carbamoil]óxi}propan-2il]dissulfanil}etilideno)biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2il]óxi}-5-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2il]óxi}-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila] (nome não preferido) (1,0 mg, 0,6 pmol) em dimetilsulfóxido (200,0 μΙ_). Após 6 dias, a mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa (Método A). Frações contendo produto foram liofilizadas para fornecer 0,1 mg do produto desejado (P52). LC-MS m/z 1581,4 [M+H+]; tempo de retenção = 5,8 minutos (Método 7).
Preparação de Ligante-Cargas Úteis de caliqueamicina: Exemplo 1: Preparação de [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R, 5S,6S)-3,5-dihidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6dimetóxi-2-metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6({[(2R,3S,4S,5R,6R)-5-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 321/550
305/412 (acetilamjno)-6-amjno-hexanoil]amjno}-3-metilbutanoil]armno}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-4-hidróxi-6{[(2S,9R,13E)-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo-13-[2(propan-2-ildissulfanil)etilideno]biciclo-[7.3.1 ]trideca-1 (12),5dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila] (LP1)
Figure BR112019015069A2_D0343
P1
Figure BR112019015069A2_D0344
nh2
I20 LP1
Etapa 1: Síntese de [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(9S,12S,15S)-9-(acetilamino)-15-[3(carbamoilamino)propil]-1 -(9H-f I uoren-9-i I )-3,10,13,16-tetraoxo-12(propan-2-il)-2-oxa-4,11,14-triaza-hexadecan-16il]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2il}óxi)-4-hidróxi-6-{[(2S,9R,13E)-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]
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306/412
-oxo-13-[2-(propan-2-ildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila] [001627] A/,A/-Di-isopropiletilamina (17,6 uL, 13,2 mg, 0,100 mmol) foi adicionada a uma solução de [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-dihidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6dimetóxi-2-metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6({[(2R,3S,4S,5R,6R)-5-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2(acetilamino)-6-amino-hexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4metoxitetra-hidro-2Hpiran-2-il}óxi)-4-hidróxi-6-{[(2S,9R,13E)-9-hidróxi12-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo-13-[2-(propan-2ildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetrahidro-2H-piran-3-ila] (P1) (35,7 mg, 0,0251 mmol), A^-acetil-A/6-[(9Hfluoren-g-ilmetóxijcarboniO-L-lisil-L-valil-A^-carbamoil-A/-^({[(pentafluorofenóxi)carbonil]óxi}metil)fenil]-L-ornitinamida (32,0 mg, 0,0326mmol) e 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (1,22 mg, 0,00877 mmol) em A/,A/-dimetilacetamida (251 μΙ_). Após 3 horas, outra porção de 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (1,22 mg, 0,00877 mmol) foi adicionada àmistura de reação. Após 24 horas, a mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa (Método B). Frações contendo produto foram liofilizadas para obter o produto desejado (37,8 mg). LCMS m/z2161,7 [M+H+]; tempo de retenção = 5,57 minutos (Método /). Etapa 2: Síntese de [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4
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307/412 metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-4-hidróxi-6-{[(2S,9R, 13E)-9-hidróxi12-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo-13-[2-(propan-2ildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetrahidro-2H-piran-3-ila] [001628] Piperidina (16,8 uL, 14,5 mg, 0,170 mmol) foi adicionada a uma solução de [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(9S,12S,15S)-9-(acetilamino)-15-[3(carbamoilamino)propil]-1 -(9H-f I uoren-9-i I )-3,10,13,16-tetraoxo-12(propan-2-il)-2-oxa-4,11,14-triaza-hexadecan-16il]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2il}óxi)-4-hidróxi-6-{[(2S,9R,13E)-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-
11-oxo-13-[2-(propan-2-ildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3i l]ami nojóxi )-4-hidróxi-2-meti ltetra-hidro-2H-pi ran-3-i Ia] (37,8, 0,0170 mmol) em A/,A/-dimetilacetamida (500 uL) a 0 °C. Após 2 horas, a mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa (Método C). Frações contendo produto foram liofilizadas para fornecer 30,1 mg do produto desejado (LP1). LC-MS m/z 1939,8 [M+H+]; tempo de retenção = 3,99 minutos (Método /).
Exemplo 2: Preparação de [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-dihidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2 -il]óxi}-3-iodo-5,6dimetóxi-2-metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6({[(2R,3S,4S,5R,6R)-5-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-5(carbamoilamino)-2-{[(2S)-2-{[6-(2,5-dioxo-2,5-di-hidro-1 H-pirrol-1il)hexanoil]amino}-3metilbutanoil]amino}pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4
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308/412 metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-4-hidróxi-6-{[(2S,5Z,9R,13E)-9h idróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo-13-[2-(propan-2i Id issu If an i l)et i I ideno] biciclo[7.3.1 ]tri deca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in2-il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila] (LP2)
Figure BR112019015069A2_D0345
Figure BR112019015069A2_D0346
Figure BR112019015069A2_D0347
O
LP2 [001629] 2,6-Lutidina (9 uL, 8,41 mg, 0,076 mmol) foi adicionada a uma solução de [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-4-hidróxi-6-{[(2S,9R,13E)-9-hidróxi-
12-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo-13-[2-(propan-2ildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetrahidro-2H-piran-3-ila] (P1) (35,7 mg, 0,0251 mmol), A/-[6-(2,5-dioxo-2,5di-hidro-1 H-pirrol-1-il)hexanoil]-L-valil-A/5-carbamoil-A/-[4-({[(4
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309/412 nitrofenóxi)carbonil]óxi}metil)fenil]-L-ornitinamida (14,2 mg, 0,0192 mmol) e 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (2,67 mg, 0,0192 mmol) em A/,A/-dimetilacetamida (300 uL). Após 24 horas, a mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa (Método /) Frações contendo produto foram liofilizadas para obter 7,6 mg do produto desejado (LP2). LC-MS m/z 1964 [M+H+]; tempo de retenção = 1,8 minutos (Método 5).
Exemplo 3: Preparação de [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R, 5S,6S)-3,5-dihidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6dimetóxi-2-metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6({[(2R,3S,4S,5R,6R)-5-({(2S,4S,5S)-5-[(21 -amino-4,7,10,13,16,19hexaoxa-henicos-1-il)(etil)amino]-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2i I }óxi)-6-{ [(2S,9R, 13E)-13-[2-(terc-butildissulfanil) etilideno]-9h idróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxobiciclo[7.3.1 ]trideca1(12),5-dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2Hpiran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila] (LP3).
Figure BR112019015069A2_D0348
Figure BR112019015069A2_D0349
121 LP3
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310/412
Etapa 1: Síntese de [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)-
6-{[(2S,9R,13E)-13-[2-(terc-butildissulfanil)etilideno]-9-hidróxi-12[(metoxicarbonil)amino]-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-1 (12),5-dieno-3,7di-in-2-il]óxi}-5-{[(2 S,4S,5S)-5-{etil[1-(9H-fluoren-9-il)-3-oxo-
2,7,10,13,16,19,22-heptaoxa-4-azapentacosan-25-il]amino}-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2Hpiran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila] [001630] Ácido acético (0,9 uL, 1 mg, 0,02 mmol) foi adicionado a uma solução de (21-oxo-3,6,9,12,15,18-hexaoxa-henicos-1il)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetila (8,7 mg, 0,016 mmol) e [7.3.1]4{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2-metilbenzenocarbotioato de S[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)-6-{[(2S,5Z,9R,13E)-13-[2-(tercbuti Idissulfani I )eti I ideno]-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 oxobiciclo[7.3.1]trideca-1(12),5-dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-5-{[(2S,4S,5S)5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2Hpiran-3-ila] (P2) (5,5 mg, 0,0040 mmol) em uma mistura de metonakacetonitrila (1:2). Após 2 horas, cianoboridreto de sódio (2,6 mg, 0,040 mmol) foi adicionado à mistura de reação. Após 20 horas, a mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa (Método B). Frações contendo produto foram liofilizadas para fornecer 2,6 mg do produto desejado. LC-MS m/z 1921,6 [M+H+]; tempo de retenção = 5,79 minutos (Método 3).
Etapa 2: Síntese de [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-({(2S,4S,5S)-5-[(21 -amino-4,7,10,13,16,19-hexaoxa-henicos-1
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311/412 il)(etil)amino]-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-6-{[(2S,9R, 13E)-13[2-(terc-butildissulfanil)etilideno]-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-
11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2Hpiran-3-ila] [001631] Piperidina (2,0 uL, 1,7 mg, 0,020 mmol) foi adicionada a uma solução do [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)6-{[(2S,9R,13E)-13-[2-(terc-butildissulfanil)etilideno]-9-hidróxi-12[(metoxicarbonil)amino]-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-1 (12),5-dieno-3,7di-in-2-il]óxi}-5-{[(2S,4S,5S)-5-{etil[1 -(9H-fluoren-9-il)-3-oxo2,7,10,13,16,19,22-heptaoxa-4-azapentacosan-25-il]amino}-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2Hpiran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila] (2,6 mg, 0,0014 mmol) em A/,A/-dimetilformamida a 0 °C. Após 3 horas, a mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa (Método F). Frações contendo produto foram liofilizadas para fornecer 2,6 mg do produto desejado (LP3). LC-MS m/z 1699,6 [M+H+]; tempo de retenção = 1,37 minutos (Método 4).
Exemplo 4: Preparação de [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-dihidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6dimetóxi-2-metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6({[(2R,3S,4S,5R,6R)-5-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2(acetilamino)-6-amino-hexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-4-hidróxi-6-{[(2S,9R,13E)-9h idróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo-13-[2-(p i r i d i n-2I Id issu If an I l)et 11 ideno] biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 328/550
312/412 metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila] (LP4).
Figure BR112019015069A2_D0350
Figure BR112019015069A2_D0351
Figure BR112019015069A2_D0352
Etapa 1: Síntese de [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4 metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2 metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(9S,12S,15S)-9-(acetilamino)-15-[3 (carbamoilamino)propil]-1 -(9H-f I uoren-9-i I )-3,10,13,16-tetraoxo-12(propan-2-il)-2-oxa-4,11,14-triaza-hexadecan-16il]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2il}óxi)-4-hidróxi-6-{[(2S,9R,13E)-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]11 -oxo-13-[2-(piridin-2-ildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila] [001632] A/,A/-Di-isopropiletilamina (13,1 uL, 9,83 mg, 0,0746 mmol) foi adicionada a uma solução de [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-dihidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6dimetóxi-2-metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6
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313/412 ({[(2R,3S,4S,5R,6R)-5-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro2H-piran-2-il]óxi}-4-hidróxi-6-{[(2S,9R,13E)-9-hidróxi-12[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo-13-[2-(piridin-2ildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetrahidro-2H-piran-3-ila] (27,2 mg, 0,0186 mmol), A^-acetil-A/6-[(9H-fluoren9-ilmetóxi)carbonil]-L-lisil-L-valil-A/5-carbamoil-A/-[4({[(pentafluorofenóxi)carbonil]óxi}metil)fenil]-L-ornitinamida (23,8 mg, 0,0242 mmol) e 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (0,78 mg, 0,0056 mmol) em A/,A/-dimetilacetamida (186 uL). Após 2 horas, outra porção de 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (0,8 mg, 0,006 mmol) foi adicionada à mistura de reação. Após 24 horas, a mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa (Método B). Frações contendo produto foram liofilizadas para obter o produto desejado (42,1 mg). LC-MS m/z2196,8 [M+H+]; tempo de retenção = 5,30 minutos (Método /).
Etapa 2: Síntese de [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-4-hidróxi-6-{[(2S,9R,13E)-9-hidróxi-
12-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo-13-[2-(piridin-2ildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetrahidro-2H-piran-3-ila] [001633] Piperidina (1,8 uL, 1,55 mg, 0,018 mmol) foi adicionada a uma solução de [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)
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314/412
5-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(9S,12S,15S)-9-(acetilamino)-15-[3(carbamoilamino)propil]-1 -(9H-f I uoren-9-i I )-3,10,13,16-tetraoxo-12(propan-2-il)-2-oxa-4,11,14-triaza-hexadecan-16il]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2il}óxi)-4-hidróxi-6-{[(2S,9R,13E)-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-
11-oxo-13-[2-(piridin-2-ildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1]trideca1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila] (8,2 mg, 0,0036 mmol) em A/,A/-dimetilacetamida (200 uL). Após 1 hora, a mistura de reação foi purificada diretamente por HPLC de fase reversa (Método C). Frações contendo produto foram liofilizadas para fornecer
2,4 mg do produto desejado (LP4). LC-MS m/z 1974 [M+H+]; tempo de retenção = 4,7 minutos (Método 3).
Exemplo 5: Preparação de ácido 2-{[(2E)-2-{(1 R,8S)-8({(2R,3R54S,5S,6R)-3-({(2S54S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2(acetilamino)-6-amino-hexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-5-[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2Hpiran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2-metilbenzoil)sulfanil]-4hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)amino]-4-hidróxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-1 -hidróxi-10[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxobiciclo[7.3.1 ]trideca-4,9-dieno-2,6di-in-13-ilideno}etil]dissulfanil}benzoico (LP5).
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315/412
Figure BR112019015069A2_D0353
Figure BR112019015069A2_D0354
HOAt, iPr2NEt, DMA, 23 °C
Figure BR112019015069A2_D0355
Figure BR112019015069A2_D0356
Etapa 1: Síntese de ácido 2-{[(2E)-2-{(1R,8S)-8-({(2R,3R,4S,5S,6R)-3({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(9S, 12S, 15S)-9-(acetilamino)-15-[3(carbamoilamino)propil]-1 -(9H-f I uoren-9-i I )-3,10,13,16-tetraoxo-12(propan-2-il)-2-oxa-4,11,14-triaza-hexadecan-16il]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2il}óxi)-5-[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2il}óxi)amino]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-1-hidróxi-10[(metoxicarbonil)amino]-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-4,9-dieno-2,6-di-in13-ilideno}etil]dissulfanil}benzoico.
[001634] A/,A/-Di-isopropiletilamina (10,1 uL, 7,55 mg, 0,0572 mmol) foi adicionada a uma solução de Λ^-aceti l-A^-[(9H-fl uoren-9ilmetóxijcarbonilj-L-lisil-L-valil-A^-carbamoil-A/-^({[(pentafluorofenóxi)carbonil]óxi}metil)fenil]-L-ornitinamida (18,3 mg, 0,0186 mmol), ácido 2-{[(2E)-2-{(1 R,8S)-8-{[(2R,3R,4S,5S,6R)-5
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316/412 [({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2il}óxi)amino]-3-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-1-hidróxi-10[(metoxicarbonil)amino]-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-4,9-dieno-2,6-di-in13-ilideno}etil]dissulfanil}benzoico (P3) (21,5 mg, 0,0143 mmol) e 3H[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (0,7 mg, 0,005 mmol) em N,Ndimetilacetamida (143 uL). Após 3 horas, outra porção de 3H[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (0,7 mg, 0,005 mmol) foi adicionada à mistura de reação. Após 24 horas, a mistura de reação foi purificada diretamente por HPLC de fase reversa (Método B). Frações contendo produto foram liofilizadas para obter o produto desejado (25,8 mg). LCMS m/z2239,8 [M+H+]; tempo de retenção = 5,26 minutos (Método /).
Etapa 2: Síntese de ácido 2-{[(2E)-2-{(1 R.SSj-S-G^R.SRAS.õS.eRj-SG^SAS.õSj-õ-R^-tf^S^-tf^S^-tf^S^-íacetilaminoj-e-aminohexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-5-[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2-metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)amino]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2Hpi ran-2-i Ijóxi)-1 -hidróxi-10-[(metoxicarboni l)am i no]-11 oxobiciclo[7.3.1]trideca-4,9-dieno-2,6-di-in-13ilideno}etil]dissulfanil}benzoico.
[001635] Piperidina (3,86 pL, 3,33 mg, 0,0391 mmol) foi adicionada a uma solução de ácido 2-{[(2E)-2-{(1R,8S)-8-({(2R,3R,4S,5S,6R)-3({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(9R,12R, 15R)-9-(acetilamino)-15-[3(carbamoilamino)propil]-1 -(9H-f I uoren-9-i I )-3,10,13,16-tetraoxo-12(propan-2-il)-2-oxa-4,11,14-triaza-hexadecan-16
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317/412 il]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2il}óxi)-5-[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2il}óxi)amino]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-1-hidróxi-10[(metoxicarbonil)amino]-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-4,9-dieno-2,6-di-in-
13-ilideno}etil]dissulfanil}benzoico (9 mg, 0,004 mg) em Λ/,Λ/dimetilacetamida a 0 °C. Após 2 horas, a mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa (Método C). Frações contendo produto foram liofilizadas para fornecer 7,9 mg do produto desejado (LP5). LCMS m/z2017,8 [M+H+]; tempo de retenção = 3,55 minutos (Método /).
Exemplo 6: Preparação de ácido 2-{[(2E)-2-{(1 R,8S)-8{[(2R,3R,4S,5S,6R)-5-[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6dimetóxi-2-metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2Hpiran-2-il}óxi)amino]-3-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il]óxi}-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2i l]óx i }-1 -h idróxi-10-[(metoxicarbonil)amino]-11 oxobiciclo[7.3.1 ]tr ideca-4,9-dieno-2,6-di-in-13ilideno}etil]dissulfanil}-2-metilpropanoico (LP6).
Figure BR112019015069A2_D0357
LP6 [001636] Ácido 2-metil-2-sulfanilpropanoico (7,89 mg, 0,0591 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 2-{[(2E)-2-{(1 R,8S)-8({(2R,3R,4S,5S,6R)-3-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2
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318/412 (acetilamino)-6-amino-hexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-5-[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2-metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)amino]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2Hpi ran-2-i l}óxi)-1 -hidróxi-10-[(metoxicarbonil)amino]-11 oxobiciclo[7.3.1]trideca-4,9-dieno-2,6-di-in-13ilideno}etil]dissulfanil}benzoico (LP5) (12,3, 0,00592 mmol) e trietilamina (4,12 μΙ_, 2,99 mg, 0,0296 mmol) em A/,A/-dimetilacetamida (592 uL). Após 3 horas, a mistura de reação foi purificada diretamente por HPLC de fase reversa (Método A). Frações contendo produto foram liofilizadas para fornecer 10,3 mg do produto desejado (LP6). LC-MS m/z 1983,8 [M+H+]; tempo de retenção = 5,15 minutos (Método 3).
Exemplo 7: Preparação de ácido (2S)-5-({(2R)-3-{[(2E)-2-{(1R,8S)-8({(2R,3R54S,5S,6R)-3-({(2S54S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2(acetilamino)-6-amino-hexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-5-[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2Hpiran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2-metilbenzoil)sulfanil]-4hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)amino]-4-hidróxi-6metiltetra-h idro-2H-piran-2-il}óxi)-1 -h idróxi-10[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxobiciclo[7.3.1 ]trideca-4,9-dieno-2,6di-in-13-i I idenojet i I] d issu If an i I}-1 -[(carboximetil)amino]-1 oxopropan-2-il}amino)-2-amino-5-oxopentanoico (LP7) .
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Figure BR112019015069A2_D0358
[001637] Uma solução de glutationa (6,0 mg, 0,019 mmol) em solução salina aquosa tamponada por fosfato (pH 7,4, 50 uL) foi adicionada a uma solução de ácido 2-{[(2E)-2-{(1 R,8S)-8-({(2R,3R,4S,5S,6R)3-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-5-[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2-metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)amino]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2Hpi ran-2-i l}óxi)-1 -hidróxi-10-[(metoxicarbonil)amino]-11 oxobiciclo[7.3.1]trideca-4,9-dieno-2,6-di-in-13ilideno}etil]dissulfanil}benzoico (LP5) (4,0 mg, 0,002 mmol) em N,Ndimetilacetamida (400 uL) e água (200 uL) a 40 °C. Após 1 hora, a mistura de reação foi purificada diretamente por HPLC de fase reversa (Método E). Frações contendo produto foram liofilizadas para fornecer 3,1 mg do produto desejado (LP7). LC-MS m/z 2171,0 [M+H+]; tempo de retenção = 3,37 minutos (Método /).
Exemplo 8: Preparação de ácido 4-{[(2E)-2-{(1 R,8S)-8({(2R,3R54S,5S,6R)-3-({(2S54S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2(acetilamino)-6-amino-hexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 336/550
320/412
4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-5-[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2Hpiran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2-metilbenzoil)sulfanil]-4hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)amino]-4-hidróxi-6metiltetra-h idro-2H-piran-2-il}óxi)-1 -h idróxi-10[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxobiciclo[7.3.1 ]trideca-4,9-dieno-2,6di-in-13-ilideno}etil]dissulfanil}benzoico
Figure BR112019015069A2_D0359
I22 LP8
Figure BR112019015069A2_D0360
[001638] Ácido 4-sulfanilbenzoico (0,7 mg, 0,004 mmol) foi adicionado a uma solução de [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(9S,12S,15S)-9-(acetilamino)-15-[3(carbamoilamino)propil]-1 -(9H-f I uoren-9-i I )-3,10,13,16-tetraoxo-12(propan-2-il)-2-oxa-4,11,14-triaza-hexadecan-16il]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2il}óxi)-4-hidróxi-6-{[(2S,9R,13E)-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]11 -oxo-13-[2-(piridin-2-ildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila] (I22) (8,1 mg, 0,0036 mmol) e trietilamina (2,5 μΙ_, 1,8 mg, 0,018 mmol) em N,Ndimetilacetamida (179 uL). Após 20 minutos, a mistura de reação foi resfriada para 0 °C, e piperidina (3,5 uL, 3,1 mg, 0,036 mmol) foi adicionada à mistura de reação. Após 1,5 horas, a mistura de reação foi
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 337/550
321/412 purificada diretamente por HPLC de fase reversa (Método A). Frações contendo produto foram liofilizadas para fornecer 4,1 mg do produto desejado (LP8). LC-MS m/z 2017,8 [M+H+]; tempo de retenção = 3,86 minutos (Método /).
Exemplo 9: Preparação de [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-dihidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6dimetóxi-2-metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6({[(2R,3S,4S,5R,6R)-5-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2(acetilamino)-6-amino-hexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-4-hidróxi-6-{[(2S,9R,13E)-9h idróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo-13-[2(fenildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1]trideca-1(12),5-dieno-3,7-diin-2-il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila] (LP9)
Figure BR112019015069A2_D0361
LP9
Etapa 1: Síntese de [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 338/550
322/412 metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(9S,12S,15S)-9-(acetilamino)-15-[3(carbamoilamino)propil]-1 -(9H-f I uoren-9-i I )-3,10,13,16-tetraoxo-12(propan-2-il)-2-oxa-4,11,14-triaza-hexadecan-16il]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2il}óxi)-4-hidróxi-6-{[(2S,9R,13E)-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]11 -oxo-13-[2-(feni Idissulfani I )eti I ideno]biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila] [001639] Uma solução de benzenotiol (0,17 mg, 0,0015 mmol) em A/,A/-dimetilacetamida foi adicionada a uma solução de [7.3.1]4{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2-metilbenzenocarbotioato de S[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)-5-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4{[(9S,12S,15S)-9-(acetilamino)-15-[3-(carbamoilamino)propil]-1-(9Hfluoren-9-il)-3,10,13,16-tetraoxo-12-(propan-2-il)-2-oxa-4,11,14-triazahexadecan-16-il]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il}óxi)-4-hidróxi-6-{[(2S,9R,13E)-9-hidróxi-12[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo-13-[2-(piridin-2ildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetrahidro-2H-piran-3-ila] (I22) (5 mg, 0,002 mmol) e trietilamina (0,62 μΙ_, 0,45 mg, 0,004 mmol) em A/,A/-dimetilacetamida (100 uL). Após 1 hora, a mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa (Método D). Frações contendo produto foram liofilizadas para fornecer 1,8 mg do produto desejado. LC-MS m/z 2196,0 [M+H+]; tempo de retenção = 5,69 minutos (Método 2).
Etapa 2: Síntese de [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 339/550
323/412 metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-4-hidróxi-6-{[(2S,9R,13E)-9-hidróxi-
12-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo-13-[2(fenildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetrahidro-2H-piran-3-ila] [001640] Piperidina (0,8 μΙ_, 0,7 mg, 0,008 mmol) foi adicionada a uma solução de [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(9S,12S,15S)-9-(acetilamino)-15-[3(carbamoilamino)propil]-1 -(9H-f I uoren-9-i I )-3,10,13,16-tetraoxo-12(propan-2-il)-2-oxa-4,11,14-triaza-hexadecan-16il]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2il}óxi)-4-hidróxi-6-{[(2S,9R,13E)-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]11 -oxo-13-[2-(feni Idissulfani I )eti I ideno]biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila] (1,8 mg, 0,0008 mmol) em
A/,A/-dimetilacetamida a 0 °C. Após 2 horas, a mistura de reação foi purificada diretamente por HPLC de fase reversa (Método C). Frações contendo produto foram liofilizadas para fornecer 1,2 mg do produto desejado (LP9). LC-MS m/z 1973,9 [M+H+]; tempo de retenção = 4,01 minutos (Método 2).
Exemplo 10: Preparação de [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-dihidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6dimetóxi-2-metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6({[(2R,3S,4S,5R,6R)-5-({(2S,4S,5S)-5-[({4-[({[(4-{[(2R)-2-{[(2R)-2Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 340/550
324/412 {[(2R)-2-(acetilamino)-6-amino-hexanoil]amino}-3metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi ]carbonil}amino)metil]fenil}carbamoil)(etil)amino]-4-metoxitetra-hidro2H-piran-2-il}óxi)-6-{[(2S,9R,13E)-13-[2-(tercbutildissulfanil)etilideno]-9-h idróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 oxobiciclo [7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-4-h idróxi2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetrahidro-2H-piran-3-ila] (LP10).
Figure BR112019015069A2_D0362
Figure BR112019015069A2_D0363
[001641] A/,A/-Di-isopropiletilamina (1,0 uL, 0,77 mg, 0,0059 mmol) e 2,6-lutidina (1,4 uL, 1,3 mg, 0,012 mmol) foram adicionadas a uma solução de A/2-acetil-A/6-[(9H-fluoren-9-ilmetóxi)carbonil]-L-lisil-L-valil-A/5carbamoil-A/-[4-({[(4-nitrofenóxi)carbonil]óxi}metil)fenil]-L-ornitinamida (7,3 mg, 0,0078 mmol), [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)6-{[(2S,9R,13E)-13-[2-(terc-butildissulfanil)etilideno]-9-hidróxi-12[(metoxicarbonil)amino]-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-1 (12),5-dieno-3,7di-in-2-il]óxi}-5-{[(2S,4S,5S)-5-(etil{[4-({[(9H-fluoren-9ilmetóxi)carbonil]amino}metil)fenil]carbamoil}amino)-4-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il]óxi}-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila] (P49) (3,1 mg, 0,0020 mmol) e 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (0,5 mg, 0,004
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325/412 mmol) em A/,A/-dimetilacetamida (400 uL). Após duas horas, a mistura de reação foi purificada diretamente por HPLC de fase reversa (Método D). Frações contendo produto foram liofilizadas para fornecer o produto protegido. O resíduo sólido foi dissolvido em N,Ndimetilformamida (500 uL). A mistura de reação foi resfriada para 0 °C e piperidina (3,4 pL, 3,0 mg, 0,035 mmol) foi adicionada. Após duas horas, a mistura de reação foi purificada diretamente por HPLC de fase reversa (Método C). Frações contendo produto foram liofilizadas para fornecer 3,0 mg do produto desejado (LP10). LC-MS m/z 2101,7 [M+H+]; tempo de retenção = 4,65 minutos (Método 3).
[001642] Os seguintes foram preparados de acordo com o procedimento de Exemplo 6 por reação dos apropriados tiois com ácido 2{[(2E)-2-{(1R,8S)-8-({(2R,3R,4S,5S,6R)-3-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-2{[(2S)-2-{[(2S)-2-(acetilamino)-6-amino-hexanoil]amino}-3metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-5-[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2-metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)amino]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2Hpi ran-2-i Ijóxi)-1 -hidróxi-10-[(metoxicarbonil)amino]-11 oxobiciclo[7.3.1]trideca-4,9-dieno-2,6-di-in-13ilideno}etil]dissulfanil}benzoico (LP5), e/ou alternativamente pelos procedimentos de Exemplo 8 por reação do apropriado tiol com [7.3.1]4{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2-metilbenzenocarbotioato de S[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)-5-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4{[(9S,12S,15S)-9-(acetilamino)-15-[3-(carbamoilamino)propil]-1-(9Hfluoren-9-il)-3,10,13,16-tetraoxo-12-(propan-2-il)-2-oxa-4,11,14-triazahexadecan-16-il]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4-metoxitetra
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 342/550
326/412 hidro-2H-piran-2-il}óxi)-4-hidróxi-6-{[(2S,9R,13E)-9-hidróxi-12[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo-13-[2-(piridin-2ildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetrahidro-2H-piran-3-ila] (I22) seguido por desproteção por Fmoc:
Figure BR112019015069A2_D0364
Exemplo 11: LP11: ácido 2-{[(2E)-2-{(1 R,8S)-8-({(2R,3R,4S,5S,6R)-3({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-5-[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2-metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)amino]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2Hpi ran-2-i l}óxi)-1 -hidróxi-10-[(metoxicarbonil)amino]-11 oxobiciclo[7.3.1]trideca-4,9-dieno-2,6-di-in-13ilideno}etil]dissulfanil}propanoico. LC-MS m/z 1969,7 [M+H+]; tempo de retenção = 4,81 minutos (Método 3).
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 343/550
327/412
Figure BR112019015069A2_D0365
Exemplo 12: LP12 ácido: 2-{[(2E)-2-{(1 R,8S)-8-({(2R,3R,4S,5S,6R)-3({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-5-[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2-metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)amino]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2Hpi ran-2-i l}óxi)-1 -hidróxi-10-[(metoxicarbonil)amino]-11 oxobiciclo[7.3.1]trideca-4,9-dieno-2,6-di-in-13ilideno}etil]dissulfanil}butanodioico. LC-MS m/z 2013,9 [M+H+]; tempo de retenção = 3,45 minutos (Método /).
Figure BR112019015069A2_D0366
Exemplo 13: LP13: [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)
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328/412
5-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-(Acetilamino)-6-aminohexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-6-{[(2S,9R, 13E)-13-{2-[(4-hidrazinil2-metil-4-oxobutan-2-il)dissulfanil]etilideno}-9-hidróxi-12[(metoxicarbonil)amino]-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-1(12),5-dieno-3,7di-in-2-il]óxi}-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila]. LC-MS m/z 2011,9 [M+H+]; tempo de retenção = 3,57 minutos (Método 2)
Figure BR112019015069A2_D0367
Exemplo 14: LP14: [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran- 2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-(Acetilamino)-6-aminohexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-4-hidróxi-6-{[(2S,5Z,9R,13E)-9hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-13-{2-[(1 -metilpiperidin-4il)dissulfanil]etilideno}-11 -oxobiciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-diin-2-il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila]_ LC-MS m/z 1995 [M+H+]; tempo de retenção = 3,30 minutos (Método 3).
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329/412
Figure BR112019015069A2_D0368
Exemplo 15: LP15: [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-6-{[(2S,9R,13E)-13-{2-[(4-amino-2metilbutan-2-il)dissulfanil]etilideno}-9-hidróxi-12[(metoxicarbonil)amino]-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-1 (1 2),5-dieno-3,7di-in-2-il]óxi}-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila]. LC-MS m/z 1984 [M+H+]; tempo de retenção = 4,1 minutos (Método 3).
Figure BR112019015069A2_D0369
Exemplo 16: LP16: [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2 -il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 346/550
330/412
5-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-5-(Carbamoilamino)-2-{[(2S)-2-{[6-(2,5dioxo-2,5-di-hidro-1 H-pi rrol-1 -i I) hexanoi l]am i no}-3metilbutanoil]amino}pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-4-hidróxi-6-{[(2S,5Z,9R,13E)-9hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo-13-[2-(propan-2ildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetrahidro-2H-piran-3-ila]. LC-MS m/z 2112 [M+H+]; tempo de retenção =
5,3 minutos (Método 8).
Figure BR112019015069A2_D0370
Exemplo 17: LP17: [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-(Acetilamino)-6-aminohexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-6-{[(2S,5Z,9R,13E)-13-[2-(tercbuti Idissulfani I )eti I ideno]-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 oxobiciclo[7.3.1]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2Hpiran-3-ila]. LC-MS m/z 1953,5 [M+H+]; tempo de retenção = 3,14 minutos (Método 3).
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 347/550
331/412
Figure BR112019015069A2_D0371
Exemplo 18: LP18: 2-{[(2E)-2-{(1 R,8S)-8-({(2R,3R,4S,5S,6R)-3({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-5-[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2-metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)amino]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2Hpi ran-2-i l}óxi)-1 -hidróxi-10-[(metoxicarbonil)amino]-11 oxobiciclo[7.3.1]trideca-4,9-dieno-2,6-di-in-13ilideno}etil]dissulfanil}propanoato de etila. LC-MS m/z 1997,8 [M+H+]; tempo de retenção = 3,79 minutos (Método /).
Figure BR112019015069A2_D0372
Exemplo 19: LP19: ácido 4-{[(2E)-2-{(1 R,8S)-8-({(2R,3R,4S,5S,6R)-3({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 348/550
332/412 metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-5-[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2-metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)amino]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2Hpi ran-2-i l}óxi)-1 -hidróxi-10-[(metoxicarbonil)amino]-11 oxobiciclo[7.3.1]trideca-4,9-dieno-2,6-di-in-13-ilideno}etil]dissulfanil}-4metilpentanoico. LC-MS m/z 2011,9 [M+H+]; tempo de retenção = 3,02 minutos (Método 2).
Figure BR112019015069A2_D0373
Exemplo 20: LP20: [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-6-{[(2S,9R,13E)-13-[2-(ciclohexi Idissulfani I )eti I ideno]-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 oxobiciclo[7.3.1]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2Hpiran-3-ila]. LC-MS m/z 1979,7 [M+H+]; tempo de retenção = 2,43 minutos (Método 6).
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 349/550
333/412
Figure BR112019015069A2_D0374
Exemplo 21: LP21: [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-4-hidróxi-6-{[(2S,9R,13E)-9-hidróxi12-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo-13-[2-(piperidin-4ildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetrahidro-2H-piran-3-ila]. LC-MS m/z 1980,7 [M+H+]; tempo de retenção = 1,99 minutos (Método 6).
Figure BR112019015069A2_D0375
Exemplo 22: LP22: 4-{[(2E)-2-{(1 R,8S)-8-({(2R,3R,4S,5S,6R)-3({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 350/550
334/412 metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-5-[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2-metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)amino]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2Hpi ran-2-i l}óxi)-1 -hidróxi-10-[(metoxicarbonil)amino]-11 oxobiciclo[7.3.1]trideca-4,9-dieno-2,6-di-in-13ilideno}etil]dissulfanil}piperidina-1 -carboxilato de terc-butila. LC-MS m/z
2080,7 [M+H+]; tempo de retenção = 2,42 minutos (Método 6).
Figure BR112019015069A2_D0376
Exemplo 23: LP23: [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-4-hidróxi-6-{[(2S,9R,13E)-9-hidróxi12-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo-13-[2-(triciclo[3,3,1,1~3,7~]dec-1ildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetrahidro-2H-piran-3-ila]. LC-MS m/z 2031,8 [M+H+]; tempo de retenção = 2,55 minutos (Método 6).
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 351/550
335/412
Figure BR112019015069A2_D0377
Exemplo 24: LP24: [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-4-hidróxi-6-{[(2S,9R,13E)-9-hidróxi12-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo-13-{2-[(2-fenilpropan-2il)dissulfanil]etilideno}biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetrahidro-2H-piran-3-ila]. LC-MS m/z 2015,7 [M+H+]; tempo de retenção = 2,44 minutos (Método 6).
Figure BR112019015069A2_D0378
Exemplo 25: LP25: [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}-5Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 352/550
336/412 (carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-6-{[(2S,9R,13E)-13-(2-{[2-(2aminopiridin-3-il)propan-2-il]dissulfanil}etilideno)-9-hidróxi-12[(metoxicarbonil)amino]-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-1(12),5-dieno-3,7di-in-2-il]óxi}-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila]. LC-MS m/z 2031,7 [M+H+]; tempo de retenção = 2,04 minutos (Método 6).
Figure BR112019015069A2_D0379
Exemplo 26: LP26: [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-6-{[(2S,9R,13E)-13-[(10S,13S)-10[3-(carbamoilamino)propil]-5,5-dimetil-9,12,15-trioxo-13-(propan-2-il)-
3,4-ditia-8,11,14-triaza-hexadec-1-ilideno]-9-hidróxi-12[(metoxicarbonil)amino]-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-1(12),5-dieno-3,7di-in-2-il]óxi}-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila]. LC-MS m/z 2280,9 [M+H+]; tempo de retenção = 2,43 minutos (Método 1 /).
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 353/550
337/412
Figure BR112019015069A2_D0380
Exemplo 27: LP27: ácido (2R)-3-{[(2E)-2-{(1 R,8S)-8({(2R,3R,4S,5S,6R)-3-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2(acetilamino)-6-amino-hexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-5-[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2-metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)amino]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2Hpi ran-2-i l}óxi)-1 -hidróxi-10-[(metoxicarbonil)amino]-11 oxobiciclo[7.3.1 ]trideca-4,9-dieno-2,6-di-in-13-ilideno}etil]dissulfanil}-2{[(2S)-2-{[(2S)-2-(acetilamino)-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}-3-metilbutanoico. LC-MS m/z
2310,9 [M+H+]; tempo de retenção = 2,42 minutos (Método 11).
Figure BR112019015069A2_D0381
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 354/550
338/412
Exemplo 28: LP28: [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-6-{[(2S,9R,13E)-13-(2-{[4-({[(4{[(2S)-2-{[(2S)-2-(acetilamino)-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}amino)-2metilbutan-2-il]dissulfanil}etilideno)-9-hidróxi-12[(metoxicarbonil)amino]-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-1(12),5-dieno-3,7di-in-2-il]óxi}-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila]. LC-MS m/z 2431 [M+H+]; tempo de retenção = 2,53 minutos (Método 1 /).
Figure BR112019015069A2_D0382
Exemplo 29: LP29 ácido: (2R)-3-{[(2E)-2-{(1 R,8S)-8({(2R,3R,4S,5S,6R)-3-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2(acetilamino)-6-amino-hexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-5-[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2-metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 355/550
339/412 metiltetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)amino]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2Hpi ran-2-i l}óxi)-1 -hidróxi-10-[(metoxicarbonil)amino]-11 oxobiciclo[7.3.1 ]trideca-4,9-dieno-2,6-di-in-13-ilideno}etil]dissulfanil}-2({[(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-(acetilamino)-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}amino)-3metilbutanoico. LC-MS m/z 2461 [M+H+]; tempo de retenção = 2,45 minutos (Método 1 /).
Figure BR112019015069A2_D0383
Figure BR112019015069A2_D0384
Exemplo 30: LP30: 4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-(acetilamino)-3metilbutanoil]amino}-5-(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil 4{[(2E)-2-{(1R,8S)-8-({(2R,3R,4S,5S,6R)-3-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-2{[(2S)-2-{[(2S)-2-(acetilamino)-6-amino-hexanoil]amino}-3metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-5-[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2-metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)amino]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2Hpi ran-2-i l}óxi)-1 -hidróxi-10-[(metoxicarbonil)amino]-11 oxobiciclo[7.3.1]trideca-4,9-dieno-2,6-di-in-13ilideno}etil]dissulfanil}piperidina-1 -carboxilato. LC-MS m/z2428 [M+H+]; tempo de retenção = 2,52 minutos (Método 1 /).
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 356/550
340/412
Figure BR112019015069A2_D0385
Exemplo 31: LP31: ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-[4-({[(4-{[(2E)-2{(1R,8S)-8-({(2R,3R,4S,5S,6R)-3-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2{[(2S)-2-(acetilamino)-6-amino-hexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}5-(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-5-[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2-metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)amino]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2Hpi ran-2-i l}óxi)-1 -hidróxi-10-[(metoxicarbonil)amino]-11 oxobiciclo[7.3.1]trideca-4,9-dieno-2,6-di-in-13ilideno}etil]dissulfanil}piperidin-1 -il)carbonil]óxi}metil)fenóxi]-3,4,5-trihidroxitetra-hidro-2H-piran-2-carboxílico. LC-MS m/z 2306,8 [M+H+]; tempo de retenção = 2,52 minutos (Método 1 /).
Figure BR112019015069A2_D0386
Exemplo 32: LP32: ácido (2S,3S,4S,5R)-6-[4-({[(3-{[(2E)-2-{(1 R,8S)-8
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341/412 ({(2R,3R,4S,5S,6R)-3-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2(acetilamino)-6-amino-hexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-5-[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2-metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)amino]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2Hpi ran-2-i l}óxi)-1 -hidróxi-10-[(metoxicarbonil)amino]-11 oxobiciclo[7.3.1 ]trideca-4,9-dieno-2,6-di-in-13-ilideno}etil]dissulfanil}-3metilbutil)carbamoil]óxi}metil)fenóxi]-3,4,5-tri-hidroxitetra-hidro-2Hpiran-2-carboxílico. LC-MS m/z 2308,8 [M+H+]; tempo de retenção = 2,54 minutos (Método 11).
Figure BR112019015069A2_D0387
Exemplo 33: LP33: ácido (1-{[(2E)-2-{(1 R^Sj-S-^R^RÃS^S^Rj-SÍÍ^SÃS^Sj-õ-Rt^-ít^S^-ít^S^-ít^S^-íacetilaminoj-e-aminohexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-5-[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2-metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)amino]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2Hpi ran-2-i l}óxi)-1 -hidróxi-10-[(metoxicarbonil)amino]-11 oxobiciclo[7.3.1]trideca-4,9-dieno-2,6-di-in-13ilideno}etil]dissulfanil}propil)fosfônico. LC-MS m/z 2019,6 [M+H+]; tem
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342/412 po de retenção = 2,20 minutos (Método 6).
Figure BR112019015069A2_D0388
Exemplo 34: LP34: ácido (1-{[(2E)-2-{(1 R,8S)-8-({(2R,3R,4S,5S,6R)-3({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-5-[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2-metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)amino]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2Hpi ran-2-i l}óxi)-1 -hidróxi-10-[(metoxicarbonil)amino]-11 oxobiciclo[7.3.1]trideca-4,9-dieno-2,6-di-in-13ilideno}etil]dissulfanil}etil)fosfônico. LC-MS m/z 2005,7 [M+H+]; tempo de retenção = 2,2 minutos (Método 6).
Figure BR112019015069A2_D0389
Exemplo 35: LP35: [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-(acetilamino)-6-amino
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343/412 hexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-6-{[(2S,9R,13E)-13-{2-[(4-amino-2metil-4-oxobutan-2-il)dissulfanil]etilideno}-9-hidróxi-12[(metoxicarbonil)amino]-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-1(12),5-dieno-3,7di-in-2-il]óxi}-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila]. LC-MS m/z 1996,7 [M+H+]; tempo de retenção = 2,43 minutos (Método 1 /).
Figure BR112019015069A2_D0390
Exemplo 36: LP36: [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-6-{[(2S,9R,13E)-13-(2-{[4(dimetilamino)-2-metil-4-oxobutan-2-il]dissulfanil}etilideno)-9-hidróxi12-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxobiciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-
3,7-di-in-2-il]óxi}-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila]. LC-MS m/z 2024,8 [M+H+]; tempo de retenção = 2,49 minutos (Método 1 /).
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344/412
Figure BR112019015069A2_D0391
Exemplo 37: LP37: [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-6-{[(2S,9R,13E)-13-(2-{[4(acetilamino)-2-metilbutan-2-il]dissulfanil}etilideno)-9-hidróxi-12[(metoxicarbonil)amino]-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-1(12),5-dieno-3,7di-in-2-il]óxi}-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila]. LC-MS m/z 2024,7[M+H+]; tempo de retenção = 2,47 minutos (Método 1 /).
[001643] O seguinte foi preparado pelo procedimento de Exemplo 3 por reação de (21-oxo-3,6,9,12,15,18-hexaoxa-henicos-1-il)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetila com [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-
4- metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)-
5- {[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-4hidróxi-6-{[(2S,5Z,9R,13E)-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-13-{2[(1 -metilpiperidin-4-il)dissulfanil]etilideno}-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca- (12),5-dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila] (P15) seguido por desproteção por Fmoc:
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Figure BR112019015069A2_D0392
Figure BR112019015069A2_D0393
Exemplo 38: LP38: [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-({(2S,4S,5S)-5-[(21 -amino-4,7,10,13,16,19-hexaoxa-henicos-1 il)(etil)amino]-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-4-hidróxi-6{[(2S,9R, 13 E)-9-hidróxi-12-[(met hoxicarbonil)amino]-13-{2-[(1 metilpiperidin-4-il)dissulfanil]etilideno}-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila]. LC-MS m/z
1740,6 [M+H+]; tempo de retenção = 0,61 minuto (Método 5).
Exemplo 39: Preparação de [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-dihidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6dimetóxi-2-metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6({[(2R,3S,4S,5R,6R)-5-{[(2S,4S,5S)-5-{[2-({2-[2-(2aminoetóxi)etóxi]etil}amino)-2-oxoetil](etil)amino}-4-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il]óxi}-6-{[(2S,9R,13E)-13-{2-[(4-hidrazin il-2-metil4-oxobutan-2-il)dissulfanil]etilideno}-9-hidróxi-12[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxobiciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-
3,7-di-in-2-il]óxi}-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila] (LP39).
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Figure BR112019015069A2_D0394
LP39
Etapa 1: Síntese de [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-{[(2S,4S,5S)-5-{eti l[1 -(9H-fluoren-9-il)-3,14-dioxo-2,7,10-trioxa-4,13diazapentadecan-15-il]amino}-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-4hidróxi-6-{[(2S,9R, 13 E)-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo-
13-[2-(piridin-2-ildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-
3,7-di-in-2-il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila].
[001644] [2-(2-{2-[(iodoacetil)amino]etóxi}etóxi) etil]carbamato de 9HFluoren-9-ilmetila (82,0 mg, 0,15 mmol) foi adicionado a uma solução de [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4- metóxi-6-metiltetrahidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2-metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)-5-{[(2S,4S,5S)-5(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-4-hidróxi-6{[(2S,9R,13 E)-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo-13-[2(piridin-2-ildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-diin-2-il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila] (P4) (20 mg, 0,014 mmol), A/,A/-diisopropiletilamina (8,86 mg, 0,0685 mmol, 12,0 uL) em N,Ndimetilacetamida (500 uL) e os conteúdos foram aquecidos para 45 Ό.
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Após 3 dias, a mistura de reação foi purificada diretamente por HPLC de fase reversa (Método B). Frações contendo produto foram liofilizadas para obter o produto desejado (7,0 mg). LC-MS m/z 1809,668 [M+H+]; tempo de retenção = 1,32 minutos (Método 5).
Etapa 2: Síntese de [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-{[(2S,4S,5S)-5-{[2-({2-[2-(2-aminoetóxi)etóxi]etil}amino)-2oxoetil](etil)amino}-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-6{[(2S,9R,13E)-13-{2-[(4-hidrazinil-2-metil-4-oxobutan-2i I )dissulfani l]eti I ideno}-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 oxobiciclo[7.3.1]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2Hpiran-3-ila] (LP39).
[001645] 3-Metil-3-sulfanilbutano-hidrazida (1,34 mg, 0,00727 mmol) foi adicionada a uma solução de [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-dihidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6dimetóxi-2-metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6({[(2R,3S,4S,5R,6R)-5-{[(2S,4S,5S)-5-{etil[1-(9H-fluoren-9-il)-3,14dioxo-2,7,10-trioxa-4,13-diazapentadecan-15-il]amino}-4-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il]óxi}-4-hidróxi-6-{[(2S,9R,13E)-9-hidróxi-12[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo-13-[2-(piridin-2ildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetrahidro-2H-piran-3-ila] (6,8 mg, 0,0036 mmol) e trietilamina (1,10 mg, 0,0109 mmol, 1,49 uL) em A/,A/-dimetilacetamida (0,9 mL). Após 3 horas, piperidina (6,19 mg, 0,0727 mmol, 7,18 uL) foi adicionada pura e agitada durante mais 1 hora. A mistura de reação foi purificada diretamente por HPLC de fase reversa (Método B). Frações contendo produto foram liofilizadas para obter 2,8 mg do produto desejado (LP39). LC
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MS m/z 1624,7 [M+H+]; tempo de retenção = 3,38 minutos (Método /). Exemplo 40: Preparação de [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-dihidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6dimetóxi-2-metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6({[(2R,3S,4S,5R,6R)-5-{[(2S,4S,5S)-5-{[2-({2-[2-(2aminoetóxi)etóxi]etil}amino)-2-oxoetil](etil)amino}-4-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il]óxi}-4-hidróxi-6-{[(2S,9R,13E)-9-hidróxi-12[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo-13-[2-(propan-2I Id issu If an I l)et 11 ideno] biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2 metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila] (LP40)
Figure BR112019015069A2_D0395
Etapa 1: Síntese de [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-{[(2S,4S,5S)-5-{eti l[1 -(9H-fluoren-9-il)-3,14-dioxo-2,7,10-trioxa-4,13diazapentadecan-15-il]amino}-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-4hidróxi-6-{[(2S,9R, 13 E)-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo-
13-[2-(propan-2-ildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila].
[001646] [2-(2-{2-[(iodoacetil)amino]etóxi}etóxi)etil]carbamato de 9HFluoren-9-ilmetila (83,2 mg, 0,154 mmol) foi adicionado a uma solução
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349/412 de [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetrahidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2-metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)-5-{[(2S,4S,5S)-5(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-4-hidróxi-6{[(2S,5Z,9R,13 E)-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo-13-[2(propan-2-ildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7di-in-2-il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila] (P1) (22,0 mg, 0,015 mmol), A/,A/-diisopropiletilamina (20,0 mg, 0,154 mmol, 26,9 uL) em N,Ndimetilacetamida (0,5 mL) e aquecida para 45 °C. Após 5 dias, a mistura de reação foi purificada diretamente por HPLC de fase reversa (Método B). Frações contendo produto foram liofilizadas para obter o produto desejado (11,4 mg). LC-MS m/z 1624,7 [M+H+]; tempo de retenção = 3,38 minutos (Método /).
Etapa 2: S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)-5-{[(2S,4S,5S)-5{Eti I [ 1 - (9 H-f I uoren-9-i I )-3,14-dioxo-2,7,10-trioxa-4,13-diazapentadecan15-il]amino}-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-4-hidróxi-6{[(2S,9R,13 E)-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo-13-[2(propan-2-ildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7di-in-2-il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila].
[001647] 4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-Di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetrahidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2-metilbenzenocarbotioato (11,4 mg, 0,00621 mmol) foi tratado com uma solução de N,Ndimetilacetamida (0,5 mL) e piperidina (10,6 mg, 0,124 mmol, 12,3 uL). Após agitação durante 4 horas, a mistura de reação foi purificada diretamente por HPLC de fase reversa (Método B). Frações contendo produto foram liofilizadas para obter 6,8 mg (40%) do produto desejado (LP40). LC-MS m/z 1552,7 [M+H+]; tempo de retenção = 3,69 minutos (Método /).
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350/412
Exemplo 41: Preparação de [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-dihidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6dimetóxi-2-metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6({[(2R,3S,4S,5R,6R)-5-({(2S,4S,5S)-5-[(26-amino-2-oxo6,9,12,15,18,21,24-heptaoxa-3-aza-hexacos-1 -i l)(et i l)ami no]-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-4-hidróxi-6-{[(2S,9R,13E)-9h idróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo-13-[2-(propan-2i Id issu If an i l)et i I ideno] biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metil tetra-hidro-2H-piran-3-ila] (LP41).
Figure BR112019015069A2_D0396
Figure BR112019015069A2_D0397
P50
Figure BR112019015069A2_D0398
[001648] (23-amino-3,6,9,12,15,18,21 -heptaoxatricos-1 -il)carbamato de 9H-Fluoren-9-ilmetila (1,92 mg, 2,72 umol) foi adicionado a uma solução de ácido {[(3S,4S,6S)-6-{[(2R,3R,4S,5S,6R)-5[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2il}óxi)amino]-4-hidróxi-2-{[(2S,9R,13E)-9-hidróxi-12[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo-13-[2-(propan-2ildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2il]óxi}-6-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]óxi}-4-metoxitetra-hidro-2H-piran3-il](etil)amino}acético (P50) (3,1 mg, 2,1 umol), hexafluorofosfato de Λ/,Λ/,Λ/',ΛΓ-tetrameti 1-0-(1 H-benzotriazol-1-il)urônio (0,872 mg, 2,30 umol) e A/,A/-di-isopropiletilamina (1,35 mg, 10,5 umol , 1,82 uL) em
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351/412
A/,A/-dimetilacetamida (500 uL). Após 15 minutos, piperidina (7,12 mg,
83,6 umol , 8,26 uL) foi adicionada pura e agitada durante mais 30 minutos. A mistura de reação foi purificada diretamente por HPLC de fase reversa (Método A). Frações contendo produto foram liofilizadas para obter 2,4 mg (61%) do produto desejado (LP41). LC-MS m/z 1772,87 [M+H+]; tempo de retenção = 0,75 minuto (Método 5).
Exemplo 42: Preparação de [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-dihidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6dimetóxi-2-metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6({[(2R,3S,4S,5R,6R)-5-{[(2S,4S,5S)-5-{[(14S,17S,20S)-20-(4aminobutil)-14-[3-(carbamoilamino)propil]-2,13,16,19,22-pentaoxo17-(propan-2-il)-6,9-dioxa-3,12,15,18,21 -penta-azatricos-1 il](etil)amino}-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-4-hidróxi-6{[(2S,9R,13E)-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo-13-[2(propan-2-ildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-
3,7-di-in-2-il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila] (LP42)
Figure BR112019015069A2_D0399
[001649] [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-{[(2S,4S,5S)-5-{[2-({2-[2-(2-Aminoetóxi)etóxi]etil}amino)-2oxoetil](etil)amino}-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-4-hidróxi-6{[(2S,9R, 13 E)-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo-13-[2(propan-2-ildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1]trideca-1(12),5-dieno-3,7
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 368/550
352/412 di-in-2-il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila] (LP40) (1,8 mg, 1,1 umol) foi adicionado à solução pré-ativada de A/2-acetil-A/6-[(9H-fluoren-9-ilmetóxi)carbonil]L-lisil-L-valil-A^-carbamoil-L-ornitina (L1) (0,933 mg, 1,40 umol), hexafluorofosfato de Λ/,Λ/,Λ/',Λ/'-tetrameti 1-0-(1 H-benzotriazol-1-il)urônio (0,531 mg, 1,40 umol) e A/,A/-di-isopropiletilamina (0,695 mg, 5,38 umol, 0,936 uL) em A/,A/-dimetilacetamida (200 uL). Após 1 hora, piperidina (2,75 mg, 32,3 umol, 3,19 uL) foi adicionada pura à reação e deixada descansar durante mais 45 minutos. A mistura de reação foi em seguida purificada diretamente por HPLC de fase reversa (Método A). Frações contendo produto foram liofilizadas para obter 1,1 mg (49%) do produto desejado (LP42). LC-MS m/z 1979,92 [M+H+]; tempo de retenção = 0,72 minutos (Método 5).
Exemplo 43: Preparação de [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-dihidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6dimetóxi-2-metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6({[(2R,3S,4S,5R,6R)-5-{[(2S,4S,5S)-5-{[1-(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2(acetilamino)-6-amino-hexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}fenil)-3,14-di oxo-2,7,10-trioxa4,13-diazapentadecan-15-il](etil)amino}-4-metoxitetra-hidro-2Hpi ran-2-i l]óxi }-4-h id róxi-6-{ [(2S,9R, 13E)-9-hidróxi-12[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo-13-[2-(propan-2-ildissulfanil)et hilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetrahidro-2H-piran-3-ila] (LP43)
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353/412
Figure BR112019015069A2_D0400
nh2 [001650] A^-Acetil-A/6-[(9H-fluoren-9-ilmetóxi)carbonil]-L-lisil-L-valilN5-carbamoil-A/-[4-({[(pentafluorofenóxi)carbonil]óxi}metil)fenil]-Lornitinamida (L2) (1,37 mg, 1,40 umol) foi adicionada a uma solução de [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetrahidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2-metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)-5-{[(2S,4S,5S)-5-{[2-({2-[2(2-aminoetóxi)etóxi]etil}amino)-2-oxoetil](etil)amino}-4-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il]óxi}-4-hidróxi-6-{[(2S,9R,13E)-9-hidróxi-12[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo-13-[2-(propan-2ildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetrahidro-2H-piran-3-ila] (LP40) (1,8 mg, 1,1 umol), A/,A/-diisopropiletilamina (0,695 mg, 5,38 umol, 0,936 uL) em N,Ndimetilacetamida (200 uL). Após 1 hora, piperidina (2,75 mg, 32,3 umol, 3,19 uL) foi adicionada à reação pura e deixada descansar durante 45 minutos. A mistura de reação foi purificada diretamente por HPLC de fase reversa (Método A). Frações contendo produto foram liofilizadas para obter 1,0 mg (41%) do produto desejado (LP43). LCMS m/z 1064,569 [M+2H2+]; tempo de retenção = 0,74 minuto (Método 5).
[001651] O seguinte foi preparado pelo procedimento de Exemplo 41 por meio da reação de (3-aminopropil)(4-{[(9H-fluoren-9ilmetóxi)carbonil](3-{[(9H-fluoren-9-ilmetóxi)carbonil]amino}propil) amiPetição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 370/550
354/412 no}butil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetila (L5) com ácido {[(3S,4S,6S)-6-{[(2R,3R, 4S,5S,6R)-5-[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-
2- il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2-metilbenzoil) sulfanil]-4-hidróxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi) amino]-4-hidróxi-2-{[(2S,9R,13E)-9hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo-13-[2-(propan-2ildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2il]óxi}-6-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]óxi}-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-
3- il](etil)amino}acético (P50) seguida por desproteção por Fmoc:
Figure BR112019015069A2_D0401
Exemplo 44: LP44: [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-({(2S,4S,5S)-5-[(2-{[3-({4-[(3aminopropil)amino]butil}amino)propil]amino}-2-oxoetil)(etil)amino]-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-4-hidróxi-6-{[(2S,9R , 13E)-9-hidróxi12-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo-13-[2-(propan-2ildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetrahidro-2H-piran-3-ila]. LC-MS m/z 1606,67 [M+H+]; tempo de retenção = 0,70 minutos (Método 5).
[001652] O seguinte foi preparado de acordo com o procedimento de Exemplo 41 por meio da reação de A^-acetil-A/6-[(9H-fluoren-9ilmetóxi)carbonil]-L-lisil-L-valil-A/-(3-{(4-{(3-aminopropil)[(9H-fluoren-9ilmetóxi)carbonil]amino}butil)[(9H-fluoren-9Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 371/550
355/412 ilmetóxOcarboniljaminoJpropiO-A^-carbamoil-L-ornitinamida (L6) com ácido {[(3S,4S,6S)-6-{[(2R,3R,4S,5S,6R)-5-[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-
2- il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2-metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)amino]-4-hidróxi-2-{[(2S,9R,13E)-9hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo-13-[2-(propan-2ildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2il]óxi}-6-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]óxi}-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-
3- il](etil)amino}acético (P50), seguida por desproteção por Fmoc:
Figure BR112019015069A2_D0402
Exemplo 45: LP45: [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-{[(2S,4S,5S)-5-{[(4S,7S,10S)-4-(4-aminobutil)-10-[3(carbamoilamino)propil]-2,5,8,11,26-pentaoxo-7-(propan-2-il)3,6,9,12,16,21,25-heptaaza-heptacosan-27-il](etil)amino}-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-4-hidróxi-6-{[(2S,9R,13E)-9-hidróxi12-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo-13-[2-(propan-2ildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetrahidro-2H-piran-3-ila]. LC-MS m/z 1017,11 [M+2H2+]; tempo de retenção = 0,68 minuto (Método 5).
[001653] O seguinte foi preparado de acordo com o procedimento de
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356/412
Exemplo 41 por meio da reação de A^-acetil-A/6-[(9H-fluoren-9ilmetóxi)carbonil]-L-lisil-L-valil-A/-[({4-[(3-{(4-{(3-aminopropil)[(9Hfluoren-9-ilmetóxi)carbonil]amino}butil)[(9H-fluoren-9ilmetóxijcarboniOaminojpropiljaminolbenziljóxijcarboniO-A^-carbamoilL-ornitinamida (L7) com ácido {[(3S,4S,6S)-6-{[(2R,3R,4S,5S,6R)-5[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2il}óxi)amino]-4-hidróxi-2-{[(2S,9R,13E)-9-hidróxi-12[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo-13-[2-(propan-2ildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2il]óxi}-6-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]óxi}-4-metoxitetra-hidro-2H-piran3-il](etil)amino}acético (P50), seguida por desproteção por Fmoc:
Figure BR112019015069A2_D0403
Exemplo 46: LP46: [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-{[(2S,4S,5S)-5-{[1-(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}fenil)-3,18-dioxo-2-oxa-4,8,13,17tetra-azanonadecan-19-il](etil)amino}-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2il]óxi}-4-hidróxi-6-{[(2S,9R,13E)-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]
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-oxo-13-[2-(propan-2-ildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila]. LC-MS m/z 1091,79 [M+2H2+]; tempo de retenção = 0,72 minuto (Método 5).
[001654] O seguinte foi preparado de acordo com o procedimento de Exemplo 41 por meio da reação de A^-acetil-A/6-[(9H-fluoren-9ilmetóxijcarbonip-L-lisil-L-valil-A^-carbamoil-L-ornitina (L1) com [7.3.1]
4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2Hpiran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2-metilbenzenocarbotioato de -S[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)-5-({(2S,4S,5S)-5-[(26-amino-2oxo-6,9,12,15,18,21,24-heptaoxa-3-aza-hexacos-1-il)(etil)amino]-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-4-hidróxi-6-{[(2S,9R,13E)-9-hidróxi12-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo-13-[2-(propan-2ildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetrahidro-2H-piran-3-ila] (LP41) seguida por desproteção por Fmoc:
Figure BR112019015069A2_D0404
Exemplo 47: LP47: [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)-
5-{[(2S,4S,5S)-5-{[(29S,32S,35S)-35-(4-aminobutil)-29-[3(carbamoilamino)propil]-2,28,31,34,37-pentaoxo-32-(propan-2-il)-
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6,9,12,15,18,21,24-heptaoxa-3,27,30,33,3 6-pentaazaoctatriacont-1 il](etil)amino}-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-4-hidróxi-6{[(2S,9R,13 E)-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo-13-[2(propan-2-ildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7di-in-2-il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila]. LC-MS m/z 1100,438 [M+2H2+]; tempo de retenção = 0,80 minuto (Método 5).
Exemplo 48: Preparação de [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-dihidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6dimetóxi-2-metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6({[(2R,3S,4S,5R,6R)-6-{[(2S,5Z,9R,13E)-13-[2-(terc-butildissulfan I l)et 11 ideno]-9-h idróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxobiciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-5-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4{[(2S)-5-(carbamoilamino)-2-{[(2S)-2-{[6-(2,5-dioxo-2,5-di-hidro-1Hpirrol-1-il)hexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}pentanoil]amino}-benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4-metoxitetra-hidro-2Hpiran-2-il}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila] (LP48).
Figure BR112019015069A2_D0405
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359/412 [001655] 2,6-Lutidina (4,8 uL, 4,4 mg, 0,040 mmol) foi adicionada a uma solução de [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)-
6-{[(2S,5Z,9R,13E)-13-[2-(terc-butildissulfanil)etilideno]-9-hidróxi-12[(metoxicarbonil)amino]-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-1 (12),5-dieno-3,7di-in-2-il]óxi}-5-{ [(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila] (P2) (14 mg, 0,010 mmol), Λ/-[6-(2,5dioxo-2,5-di-hidro-1 H-pirrol-1 -iljhexanoilj-L-valil-A^-carbamoil-A/-^({[(4-nitrofenóxi)carbonil]óxi}metil)fenil]-L-ornitinamida (7,4 mg, 0,010 mmol) e 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (1,407 mg, 0,0102 mmol) em A/,A/-dimetilacetamida (250 uL). Após 18 horas, a mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa (Método /) Frações contendo produto foram liofilizadas para obter 4,5 mg do produto desejado (LP48). LC-MS m/z 1998 [M+Na+]; tempo de retenção = 6,19 minutos (Método 10).
Exemplo 49: Preparação de [7.3.1 ]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-dihidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6dimetóxi-2-metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6({[(2R,3S,4S,5R,6R)-5-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2(acetilamino)-6-amino-hexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil) amino]-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-4-hidróxi-6{[(2S,9R,13E)-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]-13-(2-{[(2R)-1 {[(4-metil-2-oxo-2H-cromen-7-il)carbamoil]óxi}propan-2I l]d issu If an 11 }et 11 ideno)-11 -oxobiciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-
3,7-di-in-2-il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila] (LP49)
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360/412
Figure BR112019015069A2_D0406
Etapa 1: Síntese de [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(9S,12S,15S)-9-(acetilamino)-15-[3(carbamoilamino)propil]-1 -(9H-f I uoren-9-i I )-3,10,13,16-tetraoxo-12(propan-2-il)-2-oxa-4,11,14-triaza-hexadecan-16il]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2il}óxi)-4-hidróxi-6-{[(2S,9R, 13E)-9-hidróxi-13-(2-{[(2R)-1 -hidroxipropan2-i l]dissulfani l}eti I ideno)-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 oxobiciclo[7.3.1]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-2-metiltetrahidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3ila] [001656] (2R)-2-(2-piridinilditio)-1-propanol (4,5 mg, 0,022 mmol) foi adicionado a uma solução de 1,4-ditiotreitol (2,5 mg, 0,106 mmol) em A/,A/-dimetilacetamida (380 uL). Após 3 horas, [7.3.1]4{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2-metilbenzenocarbotioato de S
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361/412 [(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)-5-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4{[(9S,12S,15S)-9-(acetilamino)-15-[3-(carbamoilamino)propil]-1-(9Hfluoren-9-il)-3,10,13,16-tetraoxo-12-(propan-2-il)-2-oxa-4,11,14-triazahexadecan-16-il]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il}óxi)-4-hidróxi-6-{[(2S,9R,13E)-9-hidróxi-12[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxo-13-[2-(piridin-2ildissulfanil)etilideno]biciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetrahidro-2H-piran-3-ila] (17,2 mg, 0,0072 mmol) foi adicionado à mistura de reação. Após 2 horas, a mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa (Método B). Frações contendo produto foram liofilizadas para fornecer 10 mg do produto desejado. LC-MS m/z 2176,7 [M+H+]; tempo de retenção = 7,74 minutos (Método 7).
Etapa 2: Síntese de [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(9S,12S,15S)-9-(acetilamino)-15-[3(carbamoilamino)propil]-1 -(9H-f I uoren-9-i I )-3,10,13,16-tetraoxo-12(propan-2-il)-2-oxa-4,11,14-triaza-hexadecan-16il]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2il}óxi)-4-hidróxi-6-{[(2S,9R,13E)-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]13-(2-{[(2R)-1-{[(4-metil-2-oxo-2H-cromen-7-il)carbamoil]óxi}propan-2il]dissulfanil}etilideno)-11 -oxobiciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-diin-2-il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila] [001657] A/,/V-Di-isopropiletilamina (114 mg, 150 uL, 0,863 mmol) foi adicionada a uma solução de bis(triclorometil)carbonato (128 mg, 0,432 mmol) e 7-amino-4-metilcumarina (75,6 mg, 0,432 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (2,0 mL) em temperatura ambiente. Após 1 hora, uma alíquota de 1 mL da mistura de reação foi removida e adicio
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362/412 nada a [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi- 4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(9S, 12S, 15S)-9-(acetilamino)-15-[3(carbamoilamino)propil]-1 -(9H-f I uoren-9-i I )-3,10,13,16-tetraoxo-12(propan-2-il)-2-oxa-4,11,14-triaza hexadecan-16il]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2il}óxi)-4-hidróxi-6-{[(2S,9R, 13E)-9-hidróxi-13-(2-{[(2R)-1 -hidroxipropan2-i l]dissulfani l}eti I ideno)-12-[(metoxicarbonil)amino]-11 oxobiciclo[7.3.1]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-2-metiltetrahidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3ila] (6,1 mg, 0,0027 mmol). Λ/,Λ/'-Di-isopropil etilamina (10,8 mg, 14,4 uL, 0,0818 mmol) foi adicionada à mistura de reação. Após 1 hora, a mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa (Método B). Frações contendo produto foram liofilizadas para fornecer 2,3 mg do produto desejado. LC-MS m/z 2378,7 [M+H+]; tempo de retenção = 3,31 minutos (Método 6).
Etapa 3: Síntese de [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-(acetilamino)-6-aminohexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-4-hidróxi-6-{[(2S,9R,13E)-9-hidróxi12-[(metoxicarbonil)amino]-13-(2-{[(2R)-1 -{[(4-metil-2-oxo-2H-cromen-
7-i I )carbamoi l]óxi}propan-2-i l]dissulfani Ijeti I ideno)-11 oxobiciclo[7.3.1]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-di-in-2-il]óxi}-2-metiltetrahidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3ila] [001658] Piperidina (5 uL, 4 mg, 0,05 mmol) foi adicionada a uma
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363/412 solução de [7.3.1]4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzenocarbotioato de S-[(2R,3S,4S,6S)-6-({[(2R,3S,4S,5R,6R)5-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(9S, 12S, 15S)-9-(acetilamino)-15-[3(carbamoilamino)propil]-1 -(9H-f I uoren-9-i I )-3,10,13,16-tetraoxo-12(propan-2-il)-2-oxa-4,11,14-triaza-hexadecan-16il]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2il}óxi)-4-hidróxi-6-{[(2S,9R,13E)-9-hidróxi-12-[(metoxicarbonil)amino]13-(2-{[(2R)-1-{[(4-metil-2-oxo-2H-cromen-7-il)carbamoil]óxi}propan-2il]dissulfanil}etilideno)-11 -oxobiciclo[7.3.1 ]trideca-1 (12),5-dieno-3,7-diin-2-il]óxi}-2-metiltetra-hidro-2H-piran-3-il]amino}óxi)-4-hidróxi-2metiltetra-hidro-2H-piran-3-ila] (2,4 mg, 0,010 mmol) em N,Ndimetilacetamida (300 uL). Após 1 hora, a mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa (Método A). Frações contendo produto foram liofilizadas para fornecer 2,4 mg do produto desejado (LP49). LC-MS m/z 2156,8 [M+H+]; tempo de retenção = 5,8 minutos (Método 7).
Exemplo 50: Preparação de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-{4-[(13E)-13{(1R,8S)-8-({(2R,3R,4S,5S,6R)-3-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-2-{[(2S)2-{[(2S)-2-(acetilamino)-6-amino-hexanoil]amino}-3-metilbutanoil] amino}-5-(carbamoilamino)pentanoil]amino} benzil)óxi]carbonil} (etil)amino]-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-5[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il} óxi) amino]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-1h idróxi-10-[(metoxicarbonil)amino]-11 -oxobiciclo[7.3.1 ]trideca-4,9dieno-2,6-di-in-13-ilideno}-4-etil-6,9,9-trimetil-3,7-dioxo-2-oxa10,11 -ditia-4,6-diazatridec-1 -i l]f enóxi }-3,4,5-tr i-h idroxitetra-h idro2H-piran-2-carboxílico (LP50)
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364/412
Figure BR112019015069A2_D0407
Etapa 1: Síntese de (2S,3S,4S,5R,6S)-6-{4-[(13E)-13-{(1R,8S)-8({(2R,3R,4S,5S,6R)-3-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2(acetilamino)-6-amino-hexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-5-[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2-metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)amino]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2Hpiran-2-il}óxi)-1-hidróxi-10-[(metoxicarbonil)amino]-11-oxobiciclo[7.3.1] trideca-4,9-dieno-2,6-di-in-13-ilideno}-4-etil-6,9,9-trimetil-3,7-dioxo-2oxa-10,11-ditia-4,6-diazatridec-1-il]fenóxi}-3,4,5-tris(acetilóxi)tetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de metila [001659] Uma solução de 2,3,4-tri-O-acetil-beta-Dglucopiranosiduronato de 4-{[(etil {[metil(3-metil-sulfanilbutanoil) amino]metil}carbamoil)óxi]metil}fenil metila (T20) (11,3 mg, 0,0168 mmol)
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365/412 e trietilamina (3,35 pL, 2,43 mg, 0,0240 mmol) em Λ/,Λ/dimetilacetamida (120 μΙ_) foi adicionada a ácido 2-{[(2E)-2-{(1 R,8S)-
8-({(2R,3R,4S,5S,6R)-3-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2(acetilamino)-6-amino-hexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil] amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-5-[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2-metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)amino]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2Hpi ran-2-i l}óxi)-1 -hidróxi-10-[(metoxicarbonil)amino]-11 oxobiciclo[7.3.1]trideca-4,9-dieno-2,6-di-in-13ilideno}etil]dissulfanil}benzoico (LP5) (5 mg, 0,002 mmol). Após 5 horas, a mistura de reação foi purificada diretamente por HPLC de fase reversa (Método A). Frações contendo produto foram liofilizadas para fornecer 3 mg do produto desejado. LC-MS m/z 2534,0 [M+H+]; tempo de retenção = 2,77 minutos (Método 18).
Etapa 2: Síntese de ácido 2S,3S,4S,5R,6S)-6-{4-[(13E)-13-{(1 R,8S)-8({(2R,3R,4S,5S,6R)-3-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4-{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2(acetilamino)-6-amino-hexanoil]amino}-3-metilbutanoil]amino}-5(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil)óxi]carbonil}(etil)amino]-4metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-5-[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2-metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)amino]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2Hpi ran-2-i Ijóxi)-1 -hidróxi-10-[(metoxicarboni l)am i no]-11 oxobiciclo[7.3.1]trideca-4,9-dieno-2,6-di-in-13-ilideno}-4-etil-6,9,9trimetil-3,7-dioxo-2-oxa-10,11-ditia-4,6-diazatridec-1-il]fenóxi}-3,4,5-trihidroxitetra-hidro-2H-piran-2-carboxílico (LP50) [001660] Uma solução de hidróxido de lítio (0,249 mg, 0,0104 mmol) em água (10 pL) foi adicionada a uma solução de (2S,3S,4S,5R,6S)-6
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366/412 {4-[( 13E)-13-{( 1 R,8S)-8-({(2R,3R,4S,5S,6R)-3-({(2S,4S,5S)-5-[{[(4{[(2S)-2-{[(2S)-2-{[(2S)-2-(acetilamino)-6-amino-hexanoil]amino}-3metilbutanoil]amino}-5-(carbamoilamino)pentanoil]amino}benzil) óxi]carbonil}(etil)amino]-4-metoxitetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-5[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-di-hidróxi-4-metóxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6-dimetóxi-2-metilbenzoil) sulfanil]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)amino]-4-hidróxi-6metiltetra-hidro-2H-piran-2-il}óxi)-1 -hidróxi-10-[(metoxicarbonil) amino]11-oxobiciclo[7.3.1] trideca-4,9-dieno-2,6-di-in-13-ilideno}-4-etil-6,9,9trimetil-3,7-dioxo-2-oxa-10,11 -ditia-4,6-diazatridec-1 -i l]fenóxi}-3,4,5tris(acetilóxi)tetra-hidro-2H-piran-2-carboxilato de metila (3 mg, 0,001 mmol) em metanol (400 μΙ_) e água (400 μΙ_). Após 40 minutos, a mistura de reação foi purificada diretamente por HPLC de fase reversa (Método A). Frações contendo produto foram liofilizadas para fornecer
2,2 mg do produto desejado (LP50). LC-MS m/z 2393,9 [M+H+]; tempo de retenção = 2,55 minutos (Método 18).
Procedimentos Gerais para Conjugação de LPs de Caliqueamicina [001661] Procedimento geral A: A reação de conjugação foi conduzida em tampão de tris(hidroimetil)aminoetano (tris) a 25-50 mM (pH 8) contendo cloreto de sódio a 150 mM (NaCI), e 12% de sulfóxido de dimetila (DMSO) em aproximadamente 5 mg/mL de concentração de proteína. O anticorpo foi permutado por tampão em água ou salina tamponada por fosfato diluída (PBS) antes do uso e foi tratado sequencialmente com os apropriados volumes de Tris a 1 M (pH 8), NaCI a 5M, e DMSO a fim de ativar as concentrações acima. A apropriada carga útil de ligante (15-20 equivalentes de mol/mol) foi adicionada como uma solução mãe a 30 mM em DMSO seguida por pó de transglutaminase (Ajinomoto Activa, 2 vezes o peso eq. ao peso do anticorpo). A reação foi girada em temperatura ambiente durante a noite. O carregamento foi verificado por LCMS ou cromatografia de interação
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367/412 hidrofóbica (HIC). Se a reação for incompleta, uma alíquota adicional de transglutaminase e/ou carga útil de ligante foi adicionada e a rotação foi continuada durante mais 3-6 horas.
[001662] Preparação de reação tipicamente envolveu permuta por tampão em PBS seguida por purificação por cromatografia de exclusão de tamanho (GE Superdex 200 10/300 GL). O conjugado de anticorpo-fármaco resultante (ADC) foi caracterizado por HIC analítica, cromatografia de exclusão de tamanho (SEC) e LCMS pelos métodos descritos abaixo.
[001663] Procedimento geral B: A reação de conjugação foi conduzida em tampão de tris a 25-50 mM (pH 7,5) contendo NaCI a 150 mM, e 5-7% de DMSO em aproximadamente 5 mg/mL de concentração de proteína. O anticorpo foi permutado por tampão em água ou PBS diluído antes do uso e foi tratado sequencialmente com os apropriados volumes de Tris a 1 M (pH 7,5), NaCI a 5 M, e DMSO a fim de ativar as concentrações acima. A apropriada carga útil de ligante (15-20 equivalentes de mol/mol) foi adicionada como uma solução mãe a 30 mM em DMSO seguida por pó de transglutaminase (Ajinomoto Activa, 2 vezes o peso eq. ao peso do anticorpo). A reação foi girada em temperatura ambiente durante a noite. O carregamento foi verificado por LCMS ou HIC. Se a reação for incompleta, uma alíquota adicional de transglutaminase e/ou carga útil de ligante foi adicionada e a rotação foi continuada durante mais 3-6 horas.
[001664] Preparação de reação tipicamente envolveu permuta por tampão em PBS seguida por purificação por cromatografia de exclusão de tamanho (GE Superdex 200 10/300 GL). O ADC resultante foi caracterizado por HIC analítica, SEC, e LCMS pelos métodos descritos abaixo.
[001665] Procedimento geral C: Redução/reoxidação do mutante de cisteína modificado foi realizada pelo método delineado em
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368/412
WO2013093809. O anticorpo resultante (em PBS, pH 7,4) foi tratado com PBS e DMA a fim de fornecer ~5 mg/mL de solução mãe de anticorpo em 20% de DMA (vol/vol). A solução resultante foi tratada com 6 equivalentes (mol/mol) da apropriada carga útil de ligante de maleimida e após mistura completa foi deixada descansar em temperatura ambiente durante 2 horas. Em casos de reação incompleta, a temperatura foi aumentada para 37 Ό durante ~1 hora. A reação crua foi permutada por tampão em PBS e purificada por SEC (GE Superdex200, eluente PBS) e as frações monoméricas foram agrupadas para análise.
Métodos analíticos gerais para exemplos de conjugação:
[001666] LCMS: Coluna = Waters BEH300-C4, 2,1 x 100 mm (P/N = 186004496); Instrumento = Acquity UPLC com um detector de espectrometria de massa; Taxa de vazão = 0,7 mL/min; Temperatura = 80 Ό; Tampão A = água + 0,1% de ácido fórmico; Tampão B = acetonitrila + 0,1% de ácido fórmico. As execuções de gradiente de 3% de B a 95% de B durante 2 minutos, mantidas a 95% de B durante 0,75 min, e em seguida reequilibradas a 3% de B. A amostra é reduzida com DTT imediatamente antes da injeção. O eluato é monitorado por LCMS (400-2000 daltons) e o pico de proteína é deconvoluído usando MaxEntl. DAR é reportada como uma carga média de peso como foi anteriormente descrito.
[001667] Alternativamente, análise de LCMS não redutiva foi realizada usando uma Aquity H-class UPLC conectada a um espectrômetro de massa Xevo G2-XS TOF. A separação foi realizada usando uma coluna BEH-C18 (2,1 pm x 50 mm, P/N 186002350) a 80 Ό. Um gradiente de 10% de acetonitrila a 95% de acetonitrila em água (+0,1% de ácido fórmico) foi realizado. Os dados de MS foram coletados de 15003000 m/z (modo positivo). O pico de proteína inteiro foi selecionado para deconvolução usando o software MaxEnt. O tamanho de injeção
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369/412 típico é 0,1 pg.
[001668] SEC: Coluna: Superdex200 (5/150 GL); Fase móvel: Salina tamponada por fosfato contendo acetonitrila a 2%, pH 7,4; Taxa de vazão = 0,25 mL/min; Temperatura = ambiente; Instrumento: Agilent 1100 HPLC.
[001669] HIC: Coluna: TSKGel Butil NPR, 4,6 mm x 3,5 cm (P/N = S0557-835); Tampão A = sulfato de amônio a 1,5 M contendo fosfato a 10 mM, pH 7; Tampão B = fosfato a 10 mM, pH 7 + álcool isopropílico a 20%; Taxa de vazão = 0,8 mL/min; Temperatura = ambiente; Gradiente = 0% de B a 100% de B durante 12 minutos, manter a 100% de B durante 2 minutos, em seguida re-equilibrar a 100% de A; Instrumento: Agilent 1100 HPLC.
Anticorpos usados para conjugação:
CD33-11A1 -v1417-H16-K222R-hG1
Cadeia Pesada : EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYIFT
DYVTHWVRQA PGKGLEWIAY INPYNDGTKY NERFKGRFTI
SSDNAKNSLY LQMNSLRAED TAVYYCARDY RYEIYGMDYW
GQGTLVTVSS ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK
DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT
VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKKVEP KSCDRTHTCP
PCPAPELLGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS
HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPRELLQG STYRVVSVLT
VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ
VYTLPPSREE MTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP
ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV
MHEALHNHYT QKSLSLSPG
Cadeia Leve: DIQLTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASSSVG
YMHWYQQKPG KAPKLLIYDT SQLASGVPSR FSGSGSGTDF
TLTISSLQPE DFATYYCQLW NSNPLTFGGG TKVEIKRTVA
APSVFIFPPS DEQLKSGTAS VVCLLNNFYP REAKVQWKVD
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370/412
NALQSGNSQE SVTEQDSKDS TYSLSSTLTL SKADYEKHKV YACEVTHQGL SSPVTKSFNR GEC
CD33-11A1 -v1417-kN92S-H16-D55A-K222R-hG1
Cadeia Pesada: EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYIFT DYVTHWVRQA PGKGLEWIAY INPYNAGTKY NERFKGRFTI SSDNAKNSLY LQMNSLRAED TAVYYCARDY RYEIYGMDYW GQGTLVTVSS ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKKVEP KSCDRTHTCP PCPAPELLGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPRELLQG STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ VYTLPPSREE MTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPG
Cadeia Leve: DIQLTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASSSVG YMHWYQQKPG KAPKLLIYDT SQLASGVPSR FSGSGSGTDF TLTISSLQPE DFATYYCQLW SSNPLTFGGG TKVEIKRTVA APSVFIFPPS DEQLKSGTAS VVCLLNNFYP REAKVQWKVD NALQSGNSQE SVTEQDSKDS TYSLSSTLTL SKADYEKHKV YACEVTHQGL SSPVTKSFNR GEC Neq-8-8-H16-K222R-hG1
Cadeia Pesada: EVQLLESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS SYAMSWVRQA PGKGLEWVSA ISGSGGSTYY ADSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAED TAVYYCAKDL NSRGTIIHYW GQGTLVTVSS ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKKVEP KSCDKTHTCP PCPAPELLGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPRELLQG STYRVVSVLT
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371/412
VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ
VYTLPPSREE MTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP
ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY MHEALHNHYT QKSLSLSPG SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV
Cadeia Leve: DIVMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQSIS
SYLNWYQQKP GKAPKLLIYA ASSLQSGVPS RFSGSGSGTD
FTLTISSLQP EDFATYYCQQ SYSTPLTFGG GTKVEIKGTV
AAPSVFIFPP SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV
DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT VYACEVTHQG LSSPVTKSFN RGEC CD33-11A1 -v1417-LCQ05-H16-K222R-hG1 LSKADYEKHK
Cadeia Pesada : EVQLVESGGG i LVQPGGSLRL SCAASGYIFT
DYVTHWVRQA PG KG LEW I AY INPYNDGTKY NERFKGRFTI
SSDNAKNSLY LQMNSLRAED TAVYYCARDY RYEIYGMDYW
GQGTLVTVSS ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK
DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT
VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKKVEP KSCDRTHTCP
PCPAPELLGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS
HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPRELLQG STYRVVSVLT
VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ
VYTLPPSREE MTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP
ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY MHEALHNHYT QKSLSLSPG SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV
Cadeia Leve: DIQLTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASSSVG
YMHWYQQKPG KAPKLLIYDT SQLASGVPSR FSGSGSGTDF
TLTISSLQPE DFATYYCQLW NSNPLTFGGG TKVEIKRTVA
APSVFIFPPS DEQLKSGTAS VVCLLNNFYP REAKVQWKVD
NALQSGNSQE SVTEQDSKDS TYSLSSTLTL SKADYEKHKV
YACEVTHQGL SSPVTKSFNR GECGGLLQGP P
Her2-PT-H16-K222R-hG1
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372/412
Cadeia Pesada: EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFNIK DTYIHWVRQA PGKGLEWVAR IYPTNGYTRY ADSVKGRFTI SADTSKNTAY LQMNSLRAED TAVYYCSRWG GDGFYAMDYW GQGTLVTVSS ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKKVEP KSCDRTHTCP PCPAPELLGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPRELLQG STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ VYTLPPSREE MTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPG
Cadeia Leve: DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQDVN
TAVAWYQQKP GKAPKLLIYS ASFLYSGVPS RFSGSRSGTD
FTLTISSLQP EDFATYYCQQ HYTTPPTFGQ GTKVEIKRTV
AAPSVFIFPP SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV
DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT LSKADYEKHK
VYACEVTHQG LSSPVTKSFN RGEC
CD33-11A1 -v1417-H7C-hG1
Cadeia Pesada : EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYIFT
DYVTHWVRQA PGKGLEWIAY INPYNDGTKY NERFKGRFTI
SSDNAKNSLY LQMNSLRAED TAVYYCARDY RYEIYGMDYW
GQGTLVTVSS ASTKGPSVFP LAPSSKSTLL QGSGGTAALG
CLVKDYFPEP VTVSWNSGAL TSGVHTFPAV LQSSGLYSLS
SVVTVPSSSL GTQTYICNVN HKPSNTKVDK KVEPKSCDKT
HTCPPCPAPE LLGGPSVFLF PPKPKDTLMI SRTPEVTCVV
VDVSHEDPEV KFNWYVDGVE VHNAKTKPRE EQYNSTYRVV
SVLTVLHQDW LNGKEYKCKV SNKALPAPIE KTISKAKGQP
REPQVYTLPP SREEMTKNQV SLTCLVKGFY PSDIAVEWES
NGQPENNYKT TPPVLDSDGS FFLYSKLTVD KSRWQQGNVF
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373/412
SCSVMHEALH NHYTQKSLSL SPG
Cadeia Leve: DIQLTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASSSVG
YMHWYQQKPG KAPKLLIYDT SQLASGVPSR FSGSGSGTDF
TLTISSLQPE DFATYYCQLW NSNPLTFGGG TKVEIKRTVA
APSVFIFPPS DEQLKSGTAS VVCLLNNFYP REAKVQWKVD
NALQSGNSQE SVTEQDSKDS TYSLSSTLTL SKADYEKHKV
YACEVTHQGL SSPVTKSFNR GEC
Her2-PT-H7C-K222R-hG1
Cadeia Pesada : EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFNIK
DTYIHWVRQA PGKGLEWVAR IYPTNGYTRY ADSVKGRFTI
SADTSKNTAY LQMNSLRAED TAVYYCSRWG GDGFYAMDYW
GQGTLVTVSS ASTKGPSVFP LAPSSKSTLL QGSGGTAALG
CLVKDYFPEP VTVSWNSGAL TSGVHTFPAV LQSSGLYSLS
SVVTVPSSSL GTQTYICNVN HKPSNTKVDK KVEPKSCDRT
HTCPPCPAPE LLGGPSVFLF PPKPKDTLMI SRTPEVTCVV
VDVSHEDPEV KFNWYVDGVE VHNAKTKPRE EQYNSTYRVV
SVLTVLHQDW LNGKEYKCKV SNKALPAPIE KTISKAKGQP
REPQVYTLPP SREEMTKNQV SLTCLVKGFY PSDIAVEWES
NGQPENNYKT TPPVLDSDGS FFLYSKLTVD KSRWQQGNVF
SCSVMHEALH NHYTQKSLSL SPG
Cadeia Leve: DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQDVN
TAVAWYQQKP GKAPKLLIYS ASFLYSGVPS RFSGSRSGTD
FTLTISSLQP EDFATYYCQQ HYTTPPTFGQ GTKVEIKRTV
AAPSVFIFPP SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV
DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT LSKADYEKHK
VYACEVTHQG LSSPVTKSFN RGEC
Her2-PT-LCQ05-K222R-hG1
Cadeia Pesada : EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFNIK
DTYIHWVRQA PGKGLEWVAR IYPTNGYTRY ADSVKGRFTI
SADTSKNTAY LQMNSLRAED TAVYYCSRWG GDGFYAMDYW
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374/412
GQGTLVTVSS ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKKVEP KSCDRTHTCP PCPAPELLGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ VYTLPPSREE MTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPGK
Cadeia Leve: DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQDVN TAVAWYQQKP GKAPKLLIYS ASFLYSGVPS RFSGSRSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ HYTTPPTFGQ GTKVEIKRTV AAPSVFIFPP SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT LSKADYEKHK VYACEVTHQG LSSPVTKSFN RGECGGLLQG PP CD33-11A1 -v1417-kK183C-hG1
Cadeia Pesada: EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYIFT DYVTHWVRQA PGKGLEWIAY INPYNDGTKY NERFKGRFTI SSDNAKNSLY LQMNSLRAED TAVYYCARDY RYEIYGMDYW GQGTLVTVSS ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKKVEP KSCDKTHTCP PCPAPELLGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ VYTLPPSREE MTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPG
Cadeia Leve: DIQLTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASSSVG YMHWYQQKPG KAPKLLIYDT SQLASGVPSR FSGSGSGTDF
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 391/550
375/412
TLTISSLQPE DFATYYCQLW NSNPLTFGGG TKVEIKRTVA
APSVFIFPPS DEQLKSGTAS VVCLLNNFYP REAKVQWKVD
NALQSGNSQE SVTEQDSKDS TYSLSSTLTL SCADYEKHKV
YACEVTHQGL SSPVTKSFNR GEC
Her2-PT-A114C-hG1
Cadeia Pesada : EVQLVESGGC 5 LVQPGGSLRL SCAASGFNIK
DTYIHWVRQA PGKGLEWVAR IYPTNGYTRY ADSVKGRFTI
SADTSKNTAY LQMNSLRAED TAVYYCSRWG GDGFYAMDYW
GQGTLVTVSS CSTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK
DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT
VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKKVEP KSCDKTHTCP
PCPAPELLGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS
HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN STYRVVSVLT
VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ
VYTLPPSREE MTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP
ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV
MHEALHNHYT QKSLSLSPGK
Cadeia Leve: DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQDVN
TAVAWYQQKP GKAPKLLIYS ASFLYSGVPS RFSGSRSGTD
FTLTISSLQP EDFATYYCQQ HYTTPPTFGQ GTKVEIKRTV
AAPSVFIFPP SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV
DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT LSKADYEKHK
VYACEVTHQG LSSPVTKSFN RGEC
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Tabela 1. Tabela de Dados de Conjugação:
Exemplo Número ADC ID Anticorpo Número LP Método Rendimento d Isolado
50 CD33-11A1- V1417-H16- K222R-hG1-LP1 CD33-11A1- V1417-H16- K222R-hG1 LP1 A 48%
51 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1-LP1 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1 LP1 B 25%
52 Neg-8-8-H16- K222R-hG1 -LP1 Neg-8-8-H16- K222R-hG1 LP1 B 45%
53 CD33-11A1V1417-LCQ05H16-K222R-hG1LP1 CD33-11A1V1417-LCQ05H16-K222R-hG1 LP1 B 13%
54 Her2-PT-H16K222R-hG1-LP1 Her2-PT-H16- K222R-hG1 LP1 A 43%
55 Her2-PT-A114ChG1-LP2 Her2-PT-A114ChG1 LP2 C 48%
56 CD33-11A1v1417-kK183ChG1-LP2 CD33-11A1v1417-kK183ChG1 LP2 C 41%
57 CD33-11A1- V1417-H16- K222R-hG1-LP3 CD33-11A1- V1417-H16- K222R-hG1 LP3 A 54%
58 CD33-11A1- V1417-H16- K222R-hG1-LP4 CD33-11A1- V1417-H16- K222R-hG1 LP4 A 63%
59 CD33-11A1- V1417-H16- K222R-hG1-LP5 CD33-11A1- V1417-H16- K222R-hG1 LP5 A 60%
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377/412
Exemplo Número ADC ID Anticorpo Número LP Método Rendimento d Isolado
60 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1-LP5 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1 LP5 B 29%
61 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1-LP6 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1 LP6 B 67%
62 Her2-PT-H16K222R-hG1-LP6 Her2-PT-H16- K222R-hG1 LP6 A 28%
63 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1-LP7 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1 LP7 B 65%
64 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1-LP8 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1 LP8 B 44%
65 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1-LP9 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1 LP9 B 35%
66 CD33-11A1- V1417-H16- K222R-hG1-LP10 CD33-11A1V1417-H16K222R-hG1 LP10 A 6%
67 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1-LP11 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1 LP11 B 67%
68 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1-LP12 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1 LP12 B 53%
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Exemplo Número ADC ID Anticorpo Número LP Método Rendimento d Isolado
69 CD33-11A1- V1417-H16- K222R-hG1-LP13 CD33-11A1- V1417-H16- K222R-hG1 LP13 A 55%
70 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1-LP13 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1 LP13 B 42%
71 Neg-8-8-H16- K222R-hG1-LP13 Neg-8-8-H16- K222R-hG1 LP13 B 37%
72 CD33-11A1V1417-LCQ05H16-K222R-hG1LP13 CD33-11A1V1417-LCQ05H16-K222R-hG1 LP13 B 12%
73 Her2-PT-H16K222R-hG1-LP13 Her2-PT-H16- K222R-hG1 LP13 A 26%
74 CD33-11A1- V1417-H16- K222R-hG1-LP14 CD33-11A1- V1417-H16- K222R-hG1 LP14 A 60%
75 CD33-11A1V1417-LCQ05H16-K222R-hG1LP14 CD33-11A1V1417-LCQ05H16-K222R-hG1 LP14 A 63%
76 CD33-11A1- V1417-H16- K222R-hG1-LP15 CD33-11A1- V1417-H16- K222R-hG1 LP15 A 64%
77 CD33-11A1- V1417-H16- K222R-hG1-LP16 CD33-11A1- V1417-H16- K222R-hG1 LP16 A 48%
78 CD33-11A1- V1417-H16- K222R-hG1-LP17 CD33-11A1- V1417-H16- K222R-hG1 LP17 A 47%
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 395/550
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Exemplo Número ADC ID Anticorpo Número LP Método Rendimento d Isolado
79 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1-LP18 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1 LP18 B 39%
80 Her2-PT-H16- K222R-hG1-LP49 Her2-PT-H16- K222R-hG1 LP49 B 8%
81 CD33-11A1v1417-H7C-hG1LP19 CD33-11A1v1417-H7C-hG1 LP19 A 53%
82 Her2-PT-H7CK222R-hG1-LP19 Her2-PT-H7C- K222R-hG1 LP19 A 71%
83 CD33-11A1- V1417-LCQ05H16-K222R-hG1LP19 CD33-11A1- V1417-LCQ05H16-K222R-hG1 LP19 B 62%
84 CD33-11A1- V1417-H16- K222R-hG1-LP19 CD33-11A1V1417-H16K222R-hG1 LP19 A 46%
85 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1-LP19 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1 LP19 B 27%
86 Neg-8-8-H16K222R-hG1 LP19 Neg-8-8-H16- K222R-hG1 LP19 B 39%
87 Her2-PT-LCQ05- K222R-hG1-LP19 Her2-PTLCQ05-K222RhG1 LP19 B 28%
88 Her2-PT-H16- K222R-hG1-LP19 Her2-PT-H16- K222R-hG1 LP19 A 25%
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 396/550
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Exemplo Número ADC ID Anticorpo Número LP Método Rendimento d Isolado
89 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1(Q)_AcLysValCitP ABC_LP21 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1 LP21 B 41%
90 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1(Q)_AcLysValCitP ABC_LP25 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1 LP25 B 37%
91 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1(Q)_AcLysValCitP ABC_LP26 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1 LP26 B 5%
92 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1(Q)_AcLysValCitP ABC_LP27 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1 LP27 B 6%
93 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1(Q)_AcLysValCitP ABC_LP28 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1 LP28 B 1%
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 397/550
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Exemplo Número ADC ID Anticorpo Número LP Método Rendimento d Isolado
94 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1(Q)_Acl_ysValCitP ABC_LP29 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1 LP29 B 5%
95 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1(Q)_Acl_ysValCitP ABC_LP33 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1 LP33 A 64%
96 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1(Q)_Acl_ysValCitP ABCJ-P34 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1 LP34 A 62%
97 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1(Q)_Acl_ysValCitP ABCJ-P35 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1 LP35 B 5%
98 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1(Q)_Acl_ysValCitP ABCJ-P36 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1 LP36 B 5%
99 CD33-11A1- V1417-H16- K222R-hG1-LP38 CD33-11A1V1417-H16K222R-hG1 LP38 A 34%
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 398/550
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Exemplo Número ADC ID Anticorpo Número LP Método Rendimento d Isolado
100 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1-LP39 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1 LP39 B 42%
101 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1-LP40 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1 LP40 B 29%
102 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1-LP41 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1 LP41 B 66%
103 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1-LP42 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1 LP42 B 67%
104 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1-LP43 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1 LP43 B 69%
105 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1-LP44 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1 LP44 B 71%
106 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1-LP45 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1 LP45 B 62%
107 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1-LP46 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1 LP46 B 68%
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 399/550
383/412
Exemplo Número ADC ID Anticorpo Número LP Método Rendimento d Isolado
108 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1-LP47 CD33-11A1v1417-kN92SH16-D55AK222R-hG1 LP47 B 60%
109 CD33-11A1v1417-kK183ChG1-LP48 CD33-11A1v1417-kK183ChG1 LP48 C NA
110 Her2-PT-A114ChG1-LP48 Her2-PT-A114ChG1 LP48 C 30%
Tabela 2. Tabela de Dados Bioanalíticos:
Por exemplo No. ADC ID MW LC MW HC MW (ADC total) LCMS DAR (mol/ mol) LCMS Observou Mudança de Massa de mAb Mudança de Massa Esperada por LCMS de mAb HIC DAR (mol/ mol) Rt de Pico Principal de HIC (min)
50 CD33-11A1- V1417-H16- K222R- hG1-LP1 23166 51418 148986 2 1922 1921 2 5,4
51 CD33-11A1V1417kN92S-H16D55AK222RhG1-LP1 23137 51312 NA 2 1924 1923 2 5,44
52 Neg-8-8H16-K222RhG1-LP1 23178 50598 NA 2 1925 1923 2 5,25
53 CD33-11A1V1417LCQ05H16-K222RhG1-LP1 23887 51356 NA 3 1924 1923 6,59
54 Her2-PTH16-K222RhG1-LP1 NA NA 148828 1,95 1923 1923 2 6,23
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 400/550
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Por exemplo No. ADC ID MW LC MW HC MW (ADC total) LCMS DAR (mol/ mol) LCMS Observou Mudança de Massa de mAb Mudança de Massa Esperada por LCMS de mAb HIC DAR (mol/ mol) Rt de Pico Principal de HIC (min)
55 Her2-PTA114ChG1-LP2 23445 52604 NA 2 1963 1961,6 1,64 10,41
56 CD33-11A1V1417kK183ChG1-LP2 25098 50967 NA 1,6 1963 1962 1,4 9,93
57 CD33-11A1- V1417-H16- K222RhG1-LP3 23164 51116 NA 2 1684 1683 2 5,44
58 CD33-11A1- V1417-H16- K222RhG1-LP4 NA NA 149038 1,83 1959 1957 1,9 5,22
59 CD33-11A1- V1417-H16- K222RhG1-LP5 NA NA 149112 2 1996 2001 1,9 5,35
60 CD33-11A1V1417kN92S-H16D55AK222RhG1-LP5 NA NA 149013 1,9 2000 2001 2 5,9
61 CD33-11A1V1417kN92S-H16D55AK222RhG1-LP6 23134 51350 NA 2 1967 1967 2 5,19
62 Her2-PTH16-K222RhG1-LP6 NA NA 148912 1,8 1953 1967 2 5,92
63 CD33-11A1V1417kN92S-H16D55AK222RhG1-LP7 23139 51244 NA 1,8 2154 2154 2 5,3
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 401/550
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Por exemplo No. ADC ID MW LC MW HC MW (ADC total) LCMS DAR (mol/ mol) LCMS Observou Mudança de Massa de mAb Mudança de Massa Esperada por LCMS de mAb HIC DAR (mol/ mol) Rt de Pico Principal de HIC (min)
64 CD33-11A1V1417kN92S-H16D55AK222RhG1-LP8 149012 1,62 2000 2001 1,95 5,68
65 CD33-11A1V1417kN92S-H16D55AK222RhG1-LP9 148937 1,14 1955 1957 5,76
66 CD33-11A1- V1417-H16- K222RhG1-LP10 NA NA 149367 1,52 2085 2085 1,79 5,99
67 CD33-11A1V1417kN92S-H16D55AK222RhG1-LP11 148925 1,95 1953 1953 2 5,44
68 CD33-11A1V1417kN92S-H16D55AK222RhG1-LP12 NA NA 149005 1,7 1995 1997 2 5,46
69 CD33-11A1- V1417-H16- K222RhG1-LP13 23164 51286 NA 2 1992 1995 2 5,26
70 CD33-11A1V1417kN92S-H16D55AK222RhG1-LP13 23137 51240 NA 1,95 1993 1995 2 5,18
71 Neg-8-8H16-K222RhG1 -LP13 23178 50740 NA 2 1996 1995 2 5,05
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 402/550
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Por exemplo No. ADC ID MW LC MW HC MW (ADC total) LCMS DAR (mol/ mol) LCMS Observou Mudança de Massa de mAb Mudança de Massa Esperada por LCMS de mAb HIC DAR (mol/ mol) Rt de Pico Principal de HIC (min)
72 CD33-11A1V1417LCQ05H16-K222RhG1-LP13 25477 51283 NA 4 1995 6,17
73 Her2-PTH16-K222RhG1-LP13 NA NA 148968 2 1981 1995 2 6
74 CD33-11A1- V1417-H16- K222RhG1-LP14 23167 51293 NA 2 2007 1977 2 5,48
75 CD33-11A1V1417LCQ05H16-K222RhG1-LP14 25732 51292 NA 4 1968 1977 4 6,01
76 CD33-11A1- V1417-H16- K222RhG1-LP15 NA NA 149094 2 1967 1964 2 5,24
77 CD33-11A1- V1417-H16- K222RhG1-LP16 23164 51282 NA 2 2088 2095 NA 4,94
78 CD33-11A1- V1417-H16- K222RhG1-LP17 23158 51357 NA 1,9 1935 1937 1,96 5,62
79 CD33-11A1V1417kN92S-H16D55AK222RhG1-LP18 148971 1,74 1979 1981 2 5,58
80 Her2-PTH16-K222RhG1-LP49 NA NA 149282 0,7 2140 2140 NA 5,44
81 CD33-11A1- V1417-H7ChG1-LP19 23162 51931 NA 1,5 1993 1995 8,46
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 403/550
387/412
Por exemplo No. ADC ID MW LC MW HC MW (ADC total) LCMS DAR (mol/ mol) LCMS Observou Mudança de Massa de mAb Mudança de Massa Esperada por LCMS de mAb HIC DAR (mol/ mol) Rt de Pico Principal de HIC (min)
82 Her2-PTH7CK222RhG1-LP19 23438 53028 NA 1,5 1994 1995 1,64 8,33
83 CD33-11A1V1417LCQ05H16-K222RhG1-LP19 23885 51430 NA 3,65 1995 1995 3,75 6,01
84 CD33-11A1- V1417-H16- K222RhG1-LP19 23166 51428 NA 2 1998 1995 2 5,31
85 CD33-11A1V1417kN92S-H16D55AK222RhG1-LP19 23137 51385 NA 2 1997 1995 2 5,26
86 Neg-8-8H16-K222RhG1 -LP19 23178 50741 NA 2 1997 1995 2 5,03
87 Her2-PT- LCQ05- K222RhG1-LP19 26158 50631 NA 1,8 1997 1995 2 7,5
88 Her2-PTH16-K222RhG1-LP19 NA NA 148970 2 1982 1995 2 5,98
89 CD33-11A1V1417kN92S-H16D55AK222RhG1(Q)_AcLysV alCitPABC_LP2 1 NA NA 148969 1,87 1964 1964,04 2 5,02
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 404/550
388/412
Por exemplo No. ADC ID MW LC MW HC MW (ADC total) LCMS DAR (mol/ mol) LCMS Observou Mudança de Massa de mAb Mudança de Massa Esperada por LCMS de mAb HIC DAR (mol/ mol) Rt de Pico Principal de HIC (min)
90 CD33-11A1V1417kN92S-H16D55AK222RhG1(Q)_AcLysV alCitPABC_LP2 5 NA NA 149070 1,7 1964 2015,09 2 5,30
91 CD33-11A1V1417kN92S-H16D55AK222RhG1(Q)_AcLysV alCitPABC_LP2 6 NA NA 149570 2 2262 2264,39 2 5,52
92 CD33-11A1V1417kN92S-H16D55AK222RhG1(Q)_AcLysV alCitPABC_LP2 7 NA NA 149630 2 2292 2294,37 2 5,48
93 CD33-11A1V1417kN92S-H16D55AK222RhG1(Q)_AcLysV alCitPABC_LP2 8 NA NA 149867 1,29 2412 2413,54 1,3 5,54
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 405/550
389/412
Por exemplo No. ADC ID MW LC MW HC MW (ADC total) LCMS DAR (mol/ mol) LCMS Observou Mudança de Massa de mAb Mudança de Massa Esperada por LCMS de mAb HIC DAR (mol/ mol) Rt de Pico Principal de HIC (min)
94 CD33-11A1WI417kN92S-H16D55AK222RhG1(Q)_AcLysV alCitPABC_LP2 9 NA NA 149927 1,91 2440 2443,53 2 5,47
95 CD33-11A1WI417kN92S-H16D55AK222RhG1(Q)_AcLysV alCitPABC_LP3 3 NA NA 149023 1,94 2003 2002,96 2 5,41
96 CD33-11A1WI417kN92S-H16D55AK222RhG1(Q)_AcLysV alCitPABC_LP3 4 NA NA 148995 1,96 1989 1988,94 2 5,37
97 CD33-11A1WI417kN92S-H16D55AK222RhG1(Q)_AcLysV alCitPABC_LP3 5 NA NA 149002 1,91 1978 1980,02 2 5,53
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 406/550
390/412
Por exemplo No. ADC ID MW LC MW HC MW (ADC total) LCMS DAR (mol/ mol) LCMS Observou Mudança de Massa de mAb Mudança de Massa Esperada por LCMS de mAb HIC DAR (mol/ mol) Rt de Pico Principal de HIC (min)
98 CD33-11A1V1417kN92S-H16D55AK222RhG1(Q)_AcLysV alCitPABC_LP3 6 NA NA 149057 1,94 2006 2008,07 2 5,49
99 CD33-11A1- V1417-H16- K222RhG1-LP38 23166 51028 NA 2 1722 1724 2 5,2
100 CD33-11A1V1417kN92S-H16D55AK222RhG1-LP39 NA NA 148224 1,88 1606 1606,45 2 5,64
101 CD33-11A1V1417kN92S-H16D55AK222RhG1-LP40 NA NA 148081 1,91 1534 1534,42 1,85 5,94
102 CD33-11A1V1417kN92S-H16D55AK222RhG1-LP41 NA NA 148528 1,9 1757 1755,8 2 5,35
103 CD33-11A1V1417kN92S-H16D55AK222RhG1-LP42 NA NA 148942 1,93 1964 1960 2 5,33
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Por exemplo No. ADC ID MW LC MW HC MW (ADC total) LCMS DAR (mol/ mol) LCMS Observou Mudança de Massa de mAb Mudança de Massa Esperada por LCMS de mAb HIC DAR (mol/ mol) Rt de Pico Principal de HIC (min)
104 CD33-11A1V1417kN92S-H16D55AK222RhG1-LP43 NA NA 149238 1,72 2112 2109 2 5,45
105 CD33-11A1V1417kN92S-H16D55AK222RhG1-LP44 NA NA 148206 1,89 1589 1589,67 2 5,19
106 CD33-11A1V1417kN92S-H16D55AK222RhG1-LP45 NA NA 149047 2 2016 2014 2 5,43
107 CD33-11A1V1417kN92S-H16D55AK222RhG1-LP46 NA NA 149345 2 2165 2163 2 5,67
108 CD33-11A1V1417kN92S-H16D55AK222RhG1-LP47 NA NA 149384 1,95 2183 2182,3 2 5,35
109 CD33-11A1V1417kK183ChG1-LP48 25119 50980 NA 1,9 1979 1977 1,8 NA
110 Her2-PTA114ChG1-LP48 23443 52616 NA 2 1972 1975 1,95 10,87
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Procedimento de Ensaio Celular In vitro [001670] Células expressando Her2-Alvo (BT474 (câncer de mama), N87 (câncer gástrico), MDA-MB-361-DYT2 (câncer de mama)) ou células não expressando Her2 (MDA-MB-468, HT29), ou células HL60 expressando CD33-alvo, HEL92.1.7, células (Raji) não expressando NB4, TF-1 ou CD33 foram semeadas em placas ce cultura de célula de 96 cavidades durante 24 horas antes do tratamento. Células foram tratadas com conjugados de anticorpo-fármaco serial mente diluídos 3 vezes ou compostos livres (isto é, nenhum anticorpo conjugado ao fármaco) em duplicata em 10 concentrações. A viabilidade celular foi determinada por CellTiter 96s AQueous One Solution Cell Proliferation MTS Assay (Promega, Madison Wl) 96 horas após o tratamento. Viabilidade celular relativa foi determinada como a percentagem de controle não tratado. Valores IC50 foram calculados usando um modelo logístico de quatro parâmetros #203 com XLfit v4.2 (IDBS, Guildford, Surry, UK). Os resultados são mostrados abaixo na Tabela Table 3 (para cargas úteis), Tabela 4 (para Conjugados de Herceptina), e Tabela 5 (para conjugados CD33).
Tabela 3: Dados de Citotoxicidade In vitro (nM) para Cargas Úteis de Caliqueamicina
IC50 Média (nM)
Identificador N87 MDA-MB361-DYT2 HT29 HL-60 NB4 HEL92.1.7 TF-1 Raji
P1 0,007 0,021 0,003 0,003 0,003 0,028 0,071 0,006
P3 0,309 1,749 0,690 0,149 0,081 0,371 1,644 0,378
P4 0,086 0,033 0,094 0,017 0,011 0,036 0,184 0,056
P6 1,240 1,352 1,141 0,568 0,492 5,930 1,212
P7 0,046 1,033 0,075 0,124 0,152 1,215 >90 0,161
P8 0,804 0,063 0,070 0,081 0,360 0,028
P9 0,392 1,894 0,334
P10 0,031 0,025 0,030 0,004 0,003 0,004 0,029 0,005
P11 0,007 0,008 0,006 0,002 0,001 0,003 0,030 0,002
P12 0,640 4,155 0,687 0,040 0,005 0,102 0,245 0,033
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IC50 Média (nM)
Identificador N87 MDA-MB361-DYT2 HT29 HL-60 NB4 HEL92.1.7 TF-1 Raji
P13 0,536 0,982 0,792 0,044 0,023 0,039 0,331 0,022
P14 2,734 15,559 2,216
P15 0,077 0,077 0,120
P16 0,023 0,045 0,035 0,024 0,015 0,071 0,150 0,077
P17 2,376 0,152 0,501
P18 0,033 0,017 0,005 0,005 0,093 0,003
P19 0,005 0,005 0,004
P20 0,004 0,005 0,002
P21 0,013 0,064 0,012
P22 0,015 0,044 0,009
P23 0,005 0,007 0,012
P26 0,035 0,017 0,004 0,002 0,036 0,004
P27 0,040 0,003 0,006 0,004 0,020 0,002
P29 0,170 0,025 0,036 0,025 0,466 0,015
P30 0,308 0,049 0,057 0,049 0,112 0,030
P31 0,051 0,032 0,010 0,011 0,084 0,008
P32 0,015 0,013 0,004 0,003 0,038 0,004
P33 1,656 1,502 0,386 0,205 1,093 0,261
P34 0,944 0,923 1,151
P35 14,652 2,336 3,673 2,248 7,498 2,099
P36 6,198 3,849 1,283 0,881 6,864 1,132
P43 1,225 6,399 3,18 1,358 0,516 4,896 9,005 2,852
P44 0,4185 >10 1,264 0,127 1,476 0,171
P46 0,544 2,825 0,770 0,025 0,020 0,046 0,176 0,039
P47 1,872 6,538 1,401 0,054 0,040 0,141 0,737 0,050
P49 0,007 <0,100 0,006 0,003 0,051 0,002
P50 1,049 7,333 0,775 0,372 0,127 3,928 17,887 0,438
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Tabela 4: Dados de Citotoxicidade In vitro (ng/mL) para Conjugados de Herceptina
IC5o Média (ng/mL)
Exemplo Número Identificador BT474 N87 MDA-MB361-DYT2 MDAMB-453 MDAMB-468 HT29
54 Her2-PT-H16- K222R-hG1 -LP1 122 0,85 1,63 10,71 5849 4,48
55 Her2-PT-A114ChG1-LP2 13,86 4,66 7,07 189 3,58
62 Her2-PT-H16K222R-hG1-LP6 12,21 1,13 5,15 2,82 704 3,42
73 Her2-PT-H16K222R-hG1-LP13 11,27 1,14 3,29 1,84 637 4,74
80 Her2-PT-H16K222R-hG1-LP49 2,52 < 1,52 6,64
82 Her2-PT-H7CK222R-hG1-LP19 <4,65 7,25 1476
87 Her2-PT-LCQ05- K222R-hG1-LP19 1,58 11,51 14,75
88 Her2-PT-H16K222R-hG1-LP19 13,1 1,23 9,69 1,48 932 8,83
110 Her2-PT-A114ChG1-LP48 29,08 9,71 64,65 578 42,58
Tabela 5: Dados de Citotoxicidade In vitro (ng/mL) para Conjugados de CD33
IC50 Média (ng/mL)
Exemplo Número Identificador HL-60 NB4 HEL92,1,7 TF-1 Raji
50 CD33-11A1-V1417-H16- K222R-hG1-LP1 0,51 9,14 5,54 21,11 714
51 CD33-11A1-V1417kN92S-H16-D55AK222R-hG1-LP1 0,45 2,13 114 1212 570
53 CD33-11A1-V1417- LCQ05-H16-K222RhG1-LP1 0,26 4,69 8,6 156 196
56 CD33-11A1-V1417kK183C-hG1-LP2 0,55 0,18 6,68 9,31 706
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IC50 Média (ng/mL)
Exemplo Número Identificador HL-60 NB4 HEL92,1,7 TF-1 Raji
57 CD33-11A1-V1417-H16- K222R-hG1 -LP3 161 96,35 8031 416 357
58 CD33-11A1-V1417-H16- K222R-hG1 -LP4 786 793 17,64 33,52 4320
59 CD33-11A1-V1417-H16- K222R-hG1-LP5 2,98 32,4 4,86 20,44 5317
60 CD33-11A1-V1417kN92S-H16-D55AK222R-hG1-LP5 0,54 83,44 0,24 593 3022
61 CD33-11A1-V1417kN92S-H16-D55AK222R-hG1-LP6 0,27 1,96 180 579 3967
63 CD33-11A1-V1417kN92S-H16-D55AK222R-hG1-LP7 1,84 1711 6,59 16,99 8255
64 CD33-11A1-V1417kN92S-H16-D55AK222R-hG1-LP8 1226 22,38 0,95 189 5196
65 CD33-11A1-V1417kN92S-H16-D55AK222R-hG1-LP9 0,83 22,72 1,87 75,39 222
66 CD33-11A1-V1417-H16- K222R-hG1-LP10 1,97 2,16 66,27 155 10,72
67 CD33-11A1-V1417kN92S-H16-D55AK222R-hG1-LP11 0,12 63,97 0,19 375 3765
68 CD33-11A1-V1417kN92S-H16-D55AK222R-hG1-LP12 2,49 15,29 0,33 21,79 9174
69 CD33-11A1-V1417-H16- K222R-hG1-LP13 0,61 13,55 1,63 27,57 3082
70 CD33-11A1-V1417kN92S-H16-D55AK222R-hG1-LP13 0,79 3,42 1,45 198 2797
72 CD33-11A1-V1417- LCQ05-H16-K222RhG1-LP13 0,36 3,55 0,86 47,53 669
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IC50 Média (ng/mL)
Exemplo Número Identificador HL-60 NB4 HEL92,1,7 TF-1 Raji
74 CD33-11A1-V1417-H16- K222R-hG1 -LP14 0,85 21,18 0,71 7,16 157
75 CD33-11A1-V1417- LCQ05-H16-K222RhG1-LP14 0,8 14,36 < 0,51 4,28 60,76
76 CD33-11A1-V1417-H16- K222R-hG1-LP15 109 202 227 404 1884
77 CD33-11A1-V1417-H16- K222R-hG1-LP16 4,17 61,1 134 10000
78 CD33-11A1-V1417-H16- K222R-hG1-LP17 0,71 12,36 >10000 530 2090
79 CD33-11A1-V1417kN92S-H16-D55AK222R-hG1-LP18 0,68 2,14 0,38 16,5 106
81 CD33-11A1-V1417-H7ChG1-LP19 0,33 3,56 1,63 50,18 3732
83 CD33-11A1-V1417- LCQ05-H16-K222RhG1-LP19 0,29 3,71 2,18 69,14 4970
84 CD33-11A1-V1417-H16- K222R-hG1-LP19 0,56 11,76 22,19 36,77 4795
85 CD33-11A1-V1417kN92S-H16-D55AK222R-hG1-LP19 0,26 2,78 39,12 196 7636
89 CD33-11A1-V1417kN92S-H16-D55AK222R-hG1(Q)_AcLysValCitPABC_ LP21 10,58 29,45 618
90 CD33-11A1-V1417kN92S-H16-D55AK222R-hG1(Q)_AcLysValCitPABC_ LP25 0,45 6,73 129
91 CD33-11A1-V1417kN92S-H16-D55AK222R-hG1(Q)_AcLysValCitPABC_ LP26 2,55 60,81 >3000
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IC50 Média (ng/mL)
Exemplo Número Identificador HL-60 NB4 HEL92,1,7 TF-1 Raji
92 CD33-11A1-V1417kN92S-H16-D55AK222R-hG1(Q)_AcLysValCitPABC_ LP27 22,67 6,29 2089
93 CD33-11A1-V1417kN92S-H16-D55AK222R-hG1(Q)_AcLysValCitPABC_ LP28 2,63 31,21 >3000
94 CD33-11A1-V1417kN92S-H16-D55AK222R-hG1(Q)_AcLysValCitPABC_ LP29 19,33 7,91 >3000
95 CD33-11A1-V1417kN92S-H16-D55AK222R-hG1(Q)_AcLysValCitPABC_ LP33 10,93 7,59 >3000
96 CD33-11A1-V1417kN92S-H16-D55AK222R-hG1(Q)_AcLysValCitPABC_ LP34 51,01 8,96 >3000
97 CD33-11A1-V1417kN92S-H16-D55AK222R-hG1(Q)_AcLysValCitPABC_ LP35 0,42 7,19 1266
98 CD33-11A1-V1417kN92S-H16-D55AK222R-hG1(Q)_AcLysValCitPABC_ LP36 0,44 10,91 1601
99 CD33-11A1-V1417-H16- K222R-hG1-LP38 22,17 55,05 83,68 46,04 126
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IC50 Média (ng/mL)
Exemplo Número Identificador HL-60 NB4 HEL92,1,7 TF-1 Raji
100 CD33-11A1-V1417kN92S-H16-D55AK222R-hG1 -LP39 6368 756 >10000 8513 2758
101 CD33-11A1-V1417kN92S-H16-D55AK222R-hG1 -LP40 253 54,33 1171 4338 260
102 CD33-11A1-V1417kN92S-H16-D55AK222R-hG1 -LP41 112 >3000 193
103 CD33-11A1-V1417kN92S-H16-D55AK222R-hG1 -LP42 227 >3000 272
104 CD33-11A1-V1417kN92S-H16-D55AK222R-hG1 -LP43 12,05 >3000 212
105 CD33-11A1-V1417kN92S-H16-D55AK222R-hG1 -LP44 178 2500 146
106 CD33-11A1-V1417kN92S-H16-D55AK222R-hG1 -LP45 95,87 1522 124
107 CD33-11A1-V1417kN92S-H16-D55AK222R-hG1 -LP46 101 1095 119
108 CD33-11A1-V1417kN92S-H16-D55AK222R-hG1 -LP47 24,25 >3000 309
109 CD33-11A1-V1417kK183C-hG1-LP48 1 0,69 5,06 31,2 1340
Avaliação de Atividade de ADC em Modelos in vivo de AML Humano [001671] O anticorpo anti-CD33 quimérico cino-humano, 11A1, foi conjugado a vários ligante-cargas úteis (conforme conjugados de CD33 nos Exemplos 50 a 110) e testados em modelos de xenoenxerto de Leucemia Mieloide Aguda (AML). Para cada modelo descrito abai
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399/412 xo a primeira dose foi dada no Dia 0. Os tumores foram medidos pelo menos uma vez por semana e seus volumes foram calculados com a fórmula: volume de tumor (mm3) = 0,5 x (amplitude do tumor2)(comprimento do tumor). Os volumes de tumor médios (±
S.E.M.) para cadagrupo de tratamento foram calculados tendo um máximo de 10 animals e um mínimo de 4 animais a ser incluídos. Todos os experimentos animais foram conduzidos em uma facilidade credenciada pela Association for Assessment of Laboratory Animal Care sob as normas do Institutional Animal Care and Use Committee e aprovação de pesquisa animal apropriada.
A. Xenoenxertos de AML de HL60 [001672] Os efeitos de ADCs foram examinados em camundongos imunodeficientes sobre o crescimento in vivo de tumores humanos. Para modelos AML subcutâneos (sc), 10 X 106 células HL60 foram implantadas subcutaneamente no flanco de camundongos NOD-SCID fêmea, quando os tumores atingiram um volume médio de 200 mm3, os animais foram encenados para assegurar a uniformidade do tamanho do tumor entre os vários grupos de tratamento. O modelo de xaenoenxerto sc de AML de HL60 foi dosado intravenosamente uma vez a cada quatro dias por quarto ciclos (Q4dx4) com o veículo PBS, ADC anti-CD33 humanizado, e em alguns casos com ADC de controle Neg8,8 e/ou Mylotarg, administrado nas doses fornecidas nas Tabelas 6 a 10.
[001673] FIG. 1 mostra um gráfico dos dados de Tabela 6 dos ADCs de caliqueamicina (exemplos 50, 69, e 84) dosados a doses de 0,01, 0,05 e 0,1 mg/kg em comparação com Mylotarg dosado a 1 mg/kg e veículo PBS.
[001674] FIG. 2 mostra um gráfico dos dados de Tabela 7 do ADC anti-CD33 CD33-11A1 -v1417-kN92S-H16-D55A-K222R-hG1 -LP19 (exemplo 85) dosados a 0,01,0,05 e 0,1 mg/kg, ADC de controle Neg
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8,8 tendo a mesma carga útil do ligante (exemplo 86) dosado a 0,1 mg/kg, Mylotarg dosado a 1 mg/kg, e veículo PBS, [001675] FIG. 3 mostra um gráfico dos dados de Tabela 8 do ADC anti-CD33 CD33-11 A1-v1417-kN92S-H16-D55A-K222R-hG1-LP1 (exemplo 51) dosados a 0,01,0,03 e 0,1 mg/kg, controle Neg-8,8 ADC tendo a mesma carga útil do ligante (exemplo 52) dosados a 0,1 mg/kg, Mylotarg dosado a 1 mg/kg, e veículo PBS.
[001676] FIG. 4 mostra um gráfico dos dados de Tabela 9 do ADC anti-CD33 CD33-11A1 -v1417-kN92S-H16-D55A-K222R-hG1 -LP13 (exemplo 70) dosados a 0,03, 0,1 e 0,3 mg/kg, controle Neg-8,8 ADC tendo a mesma carga útil do ligante (exemplo 71) dosados a 0,3 mg/kg, Mylotarg dosado a 1 mg/kg, e veículo PBS, [001677] FIG. 5 mostra um gráfico dos dados de Tabela 10 dos ADCs de caliqueamicina anti-CD33 (exemplos 60, 61, e 67) dosados a 0,01,0,05 e 0,1 mg/kg, Mylotarg dosado a 1 mg/kg, e veículo PBS.
[001678] Estes dados demonstram que os ADCs de caliqueamicina anti-CD33 inibiram o crescimento de tumores de xenoenxerto de AML de HL60 de uma maneira dependente da dose, com diversos exemplos fornecendo completa e sustentadaa regressão de crescimento de tumor em uma fração da dose eficaz de Mylotarçfà. Particularmente exemplos eficazes incluem CD33-11 A1-v1417-kN92S-H16-D55AK222R-hG1-LP1, que forneceu 10/10 respostas completas e duráveis por volta do dia 14 do estudo em uma dose de 0,1 mg/kg, e CD3311 A1-v1417-kN92S-H16-D55A-K222R-hG1-LP6, que forneceu 9/9 respostas completes e duráveis por volta do dia 18 do estudo em uma dose de 0,1 mg/kg, Além disso, estes dados mostram que ADCs de caliqueamicina anti-CD33 foram muito mais eficazes do que seus respectivos ADCs de controle Neg8,8-ADCs (que não reconhecem o antígeno CD33) na mesma dose.
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Tabela 6
Xenoenxertos de AML de HL60, volume de tumor médio (mm3± SEM)
Q4dx4 PBS CD33-11A1-V1417- H16-K222R-hG1- LP13 CD33-11A1-V1417- H16-K222R-hG1- LP19 CD33-11A1-V1417- H16-K222R-hG1LP1 Mylotarg
Dose (mg/kg) 0,00 0,01 0,05 0,10 0,01 0,05 0,10 0,01 0,05 0,10 1,00
Dia - 0 214± 12 203± 11 202± 10 204± 11 211 ± 8 209± 7 209± 9 209± 8 210± 6 207± 14 211 ± 15
Dia - 4 342± 23 394± 22 270± 34 217± 24 216± 32 198± 11 176± 19 250± 10 245± 12 183± 19 261 ± 11
Dia-7 495± 41 501 ± 45 361 ± 58 244± 32 323± 55 268± 35 159± 43 279± 18 131 ± 11 62± 14 153± 24
Dia - 9 828± 85 742± 48 356± 66 234± 51 396± 79 222± 47 117± 29 371 ± 39 117± 19 3± 3 94± 29
Dia -11 1106 ± 75 930± 82 468± 90 214± 61 619± 144 271 ± 80 68± 28 450± 57 45± 23 3± 3 36± 25
Dia -14 1629 ± 136 1465± 108 575± 136 198± 64 796± 198 323± 94 27± 24 497± 50 11± 8 0± 0 21± 15
Dia -16 2114 ± 148 1941 ± 134 727± 206 193± 84 1141 ± 287 344± 117 18± 15 632± 102 6± 6 0± 0 9± 9
Dia -18 2057 ± 156 2102± 152 599± 146 161 ± 75 1097± 276 402± 140 16± 14 733± 99 4± 4 0± 0 3± 3
Dia-21 2376 ± 256 2671 ± 161 725± 196 144± 70 1207± 362 453± 180 5± 5 1055± 217 0± 0 0± 0 0± 0
Dia - 23 1033± 302 237± 139 1385± 215 505± 198 8± 8 1032± 237 0± 0 0± 0 0± 0
Dia - 25 1064± 329 270± 170 1312± 374 607± 237 4± 4 1072± 236 0± 0 0± 0 0± 0
Dia - 28 793± 374 318± 202 1842± 304 576± 225 0± 0 1394± 215 0± 0 0± 0 0± 0
Dia - 30 685± 395 334± 212 1914± 300 655± 253 0± 0 1563± 266 0± 0 0± 0 0± 0
Dia - 32 1204± 611 441 ± 273 2120± 305 867± 373 0± 0 1813± 231 0± 0 0± 0 0± 0
Dia - 35 312± 93 255± 164 799± 399 0± 0 2626± 97 0± 0 0± 0 0± 0
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Xenoenxertos de AML de HL60, volume de tumor médio (mm3± SEM)
Q4dx4 PBS CD33-11A1-V1417- H16-K222R-hG1 LP13 CD33-11A1-V1417- H16-K222R-hG1 LP19 CD33-11A1-V1417- H16-K222R-hG1 LP1 Mylotarg
Dia - 37 243± 63 323± 211 200± 165 0± 0 0± 0 0± 0 0± 0
Dia - 39 258± 64 292± 199 228± 207 0± 0 0± 0 0± 0 0± 0
Dia - 42 673± 200 559± 350 430± 384 0± 0 0± 0 0± 0 0± 0
Dia - 44 814± 272 324± 159 69± 69 0± 0 0± 0 0± 0 0± 0
Dia - 46 852± 397 380± 237 51± 51 0± 0 0± 0 0± 0 0± 0
Dia - 49 1531± 647 297± 113 130± 81 0± 0 0± 0 0± 0 0± 0
Dia - 51 727± 254 227± 82 200± 123 0± 0 0± 0 0± 0 0± 0
Dia - 53 650± 358 395± 194 277± 203 0± 0 0± 0 0± 0 0± 0
Dia - 56 942± 601 526± 241 636± 457 0± 0 0± 0 0± 0 0± 0
Dia - 58 1800± 744 680± 326 336± 336 0± 0 0± 0 0± 0 0± 0
Dia - 60 875± 407 643± 643 0± 0 0± 0 0± 0 0± 0
Dia - 64 1044± 560 0± 0 0± 0 0± 0 0± 0 0± 0
Dia - 70 238± 238 0± 0 0± 0 0± 0 0± 0 81± 81
Dia - 72 277± 277 0± 0 0± 0 0± 0 0± 0 148± 148
Dia - 74 692± 692 0± 0 0± 0 0± 0 0± 0 233± 233
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Tabela Ί
Xenoenxertos de AML de HL60, volume de tumor médio (mm3 ± SEM)
Q4dx4 PBS CD33-11A1 -v1417-kN92S-H16-D55AK222R-hG1-LP19 Neg-8-8H16-K222RhG1 -LP19 Mylotarg
Dose (mg/kg) 0 0,01 0,05 0,1 0,1 1,0
Dia - 0 221±13 232±23 227±15 228±20 222±8 231±13
Dia - 4 507±28 556±58 391±29 335±24 387±20 325±23
Dia-7 921±48 785±134 423±83 354±25 590±46 126±27
Dia - 9 1144±50 1062±172 543±105 370±37 894±38 45±19
Dia -11 1517±107 1242±265 557±128 274±27 1003±123 5±5
Dia -14 2752±128 1670±337 778±204 214±26 1434±148 0±0
Dia -16 1346±343 490±99 141 ±18 1560±222 0±0
Dia -18 1437±390 540±124 153±26 1766±295 0±0
Dia-21 798±192 73±23 0±0
Dia - 23 753±200 56±24 0±0
Dia - 25 911±290 52±26 0±0
Dia - 28 622±127 55±34 0±0
Dia - 32 664±161 63±40 0±0
Dia - 35 1103±332 54±34 0±0
Dia - 37 847±314 99±59 0±0
Dia - 39 718±284 143±91 0±0
Dia - 42 710±346 112±73 0±0
Dia - 44 1008±352 123±77 0±0
Dia - 46 1035±450 164±117 0±0
Dia - 49 232±175 0±0
Dia - 53 414±288 0±0
Dia - 56 140±115 0±0
Dia - 60 350±296 0±0
Dia - 64 66±66 0±0
Dia - 67 92±92 0±0
Dia - 70 202±202 0±0
Dia - 74 358±325 0±0
Dia - 77 85±85 0±0
Dia - 81 86±86 0±0
Dia - 88 340±340 0±0
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Tabela 8
Xenoenxertos de AML de HL60, volume de tumor médio (mm3±SEM)
Q4dx4 PBS CD33-11A1 -v1417-kN92S-H16D55A-K222R-hG1 -LP1 Neg-8-8-H16- K222R-hG1 -LP1 Mylotarg
Dose (mg/kg) 0 0,01 0,03 0,1 0,1 1,0
Dia - 0 221±13 235±23 222±14 227±17 224±15 231±13
Dia - 4 507±28 482±36 383±48 292±31 372±27 325±23
Dia-7 921±48 608±47 418±72 134±30 517±46 126±27
Dia - 9 1144±50 991±83 501±130 67±24 749±88 45±19
Dia -11 1517±107 1092±149 455±166 22±12 865±67 5±5
Dia -14 2752±128 1589±149 280±62 0±0 1122±91 0±0
Dia -16 1706±140 236±59 0±0 1290±118 0±0
Dia -18 2082±83 191±52 0±0 1697±127 0±0
Dia-21 155±69 0±0 1421±27 0±0
Dia - 23 140±67 0±0 1683±259 0±0
Dia - 25 196±105 0±0 0±0
Dia - 28 213±114 0±0 0±0
Dia - 32 276±150 0±0 0±0
Dia - 35 364±185 0±0 0±0
Dia - 37 623±312 0±0 0±0
Dia - 39 187±140 0±0 0±0
Dia - 42 317±239 0±0 0±0
Dia - 44 307±212 0±0 0±0
Dia - 46 566±384 0±0 0±0
Dia - 49 182±182 0±0 0±0
Dia - 53 478±478 0±0 0±0
Dia - 56 0±0 0±0 0±0
Dia - 60 0±0 0±0 0±0
Dia - 64 0±0 0±0 0±0
Dia - 67 0±0 0±0 0±0
Dia - 70 0±0 0±0 0±0
Dia - 74 127±127 0±0 0±0
Dia - 77 456±421 0±0 0±0
Dia - 81 773±744 0±0 0±0
Dia - 88 0±0 0±0 0±0
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 421/550
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Tabela 9
Xenoenxertos de AML de HL60, volume de tumor médio (mm3±SEM)
Q4dx4 PBS CD33-11A1 -v1417-kN92S-H16D55A-K222R-hG1 -LP13 Neg-8-8H16-K222RhG1 -LP13 Mylotarg
Dose (mg/kg) 0 0,03 0,1 0,3 0,3 1,0
Dia - 0 221±13 231±20 230±25 226±15 231±18 231±13
Dia - 4 507±28 481±43 539±68 321±40 481±30 325±23
Dia-7 921±48 601±49 530±120 163±82 511±70 126±27
Dia - 9 1144±50 823±115 636±168 116±77 717±87 45±19
Dia -11 1517±107 1007±159 700±204 61 ±49 876±103 5±5
Dia -14 2752±128 1578±252 964±250 27±27 1181±170 0±0
Dia -16 1389±358 720±230 20±20 988±105 0±0
Dia -18 1192±297 610±190 17±17 1160±110 0±0
Dia-21 590±207 0±0 1688±173 0±0
Dia - 23 714±268 0±0 1378±87 0±0
Dia - 25 629±281 0±0 1864±132 0±0
Dia - 28 526±175 0±0 0±0
Dia - 32 878±343 0±0 0±0
Dia - 35 951±368 0±0 0±0
Dia - 37 1472±570 0±0 0±0
Dia - 39 0±0 0±0
Dia - 42 0±0 0±0
Dia - 44 0±0 0±0
Dia - 46 0±0 0±0
Dia - 49 0±0 0±0
Dia - 53 0±0 0±0
Dia - 56 0±0 0±0
Dia - 60 0±0 0±0
Dia - 64 0±0 0±0
Dia - 67 0±0 0±0
Dia - 70 0±0 0±0
Dia - 74 0±0 0±0
Dia - 77 0±0 0±0
Dia - 81 0±0 0±0
Dia - 88 0±0 0±0
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 422/550
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Tabela 10
Xenoenxertos de AML de HL60, volume de tumor médio (mm3±SEM)
Q4dx4 PBS CD33-11 A1-v1417kN92S-H16-D55AK222R-hG1 -LP5 CD33-11 A1-v1417kN92S-H16-D55AK222R-hG1 -LP6 CD33-11 A1-v1417kN92S-H16-D55AK222R-hG1-LP11 Mylotarg
0 0,01 0,05 0,1 0,01 0,05 0,1 0,01 0,05 0,1 1
Dia - 0 220± 17 218± 14 218± 19 217± 17 217± 17 217± 14 218± 16 216± 22 214± 16 215± 24 216± 15
Dia - 4 419± 39 377± 17 327± 18 305± 30 308± 19 378± 17 293± 14 319± 17 316± 24 370± 41 278± 26
Dia-7 707± 59 519± 31 345± 33 380± 64 383± 43 402± 45 182± 24 452± 43 277± 43 277± 90 90± 24
Dia - 9 922± 85 761 ± 82 469± 73 411 ± 105 505± 93 425± 56 93± 23 612± 71 321 ± 72 220± 100 12± 12
Dia -11 1146± 109 1154± 112 475± 92 530± 161 565± 126 395± 56 40± 18 765± 107 366± 98 248± 136 0± 0
Dia -14 1725± 170 1397± 148 791 ± 158 859± 269 887± 187 374± 81 22± 17 1080± 189 279± 67 199± 108 0± 0
Dia -16 2060± 229 1863± 233 1217± 247 838± 85 1191 ± 338 304± 65 4± 4 1392± 167 430± 140 203± 121 0± 0
Dia -18 2119± 176 1897± 192 1033± 203 954± 132 794± 245 311 ± 73 0± 0 1865± 236 520± 174 211 ± 120 0± 0
Dia-21 1630± 330 1357± 222 1135± 320 371 ± 101 0± 0 2114± 325 677± 226 279± 175 0± 0
Dia - 23 1605± 354 1337± 193 897± 234 432± 128 0± 0 820± 288 321 ± 187 0± 0
Dia - 25 2112± 469 2118± 286 1234± 364 484± 141 0± 0 1138± 391 481 ± 306 0± 0
Dia - 28 1526± 503 774± 275 0± 0 998± 491 309± 197 0± 0
Dia - 30 1007± 322 0± 0 721 ± 331 486± 288 0± 0
Dia - 32 1258± 428 0± 0 920± 425 724± 399 0± 0
Dia - 35 200± 77 0± 0 730± 409 661 ± 421 0± 0
Dia - 37 266± 96 0± 0 904± 384 430± 408 0± 0
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 423/550
407/412
Xenoenxertos de AML de HL60, volume de tumor médio (mm3±SEM)
Q4dx4 PBS CD33-11A1-V1417kN92S-H16-D55AK222R-hG1 -LP5 CD33-11A1-V1417kN92S-H16-D55AK222R-hG1 -LP6 CD33-11A1-V1417kN92S-H16-D55AK222R-hG1-LP11 Mylotarg
Dia - 39 281 ± 127 0± 0 825± 266 25± 25 0± 0
Dia - 42 370± 172 0± 0 1112± 587 37± 37 0± 0
Dia - 44 727± 394 0± 0 66± 66 0± 0
Dia - 46 710± 307 0± 0 79± 79 0± 0
Dia - 49 914± 404 0± 0 95± 95 0± 0
Dia - 51 1141 ± 579 0± 0 133± 133 0± 0
Dia - 53 954± 598 0± 0 140± 140 0± 0
Dia - 56 0± 0 261 ± 261 0± 0
Dia - 59 0± 0 476± 476 0± 0
Dia - 63 0± 0 0± 0 119± 119
Dia - 65 0± 0 0± 0 211 ± 211
Dia - 67 0± 0 0± 0 272± 272
Dia - 70 0± 0 0± 0 480± 480
Dia - 72 0± 0 0± 0 0± 0
Dia - 74 0± 0 0± 0 0± 0
Dia - 77 0± 0 0± 0 0± 0
Dia - 79 0± 0 0± 0 0± 0
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408/412
B. Xenoenxertos de AML de TF-1 [001679] Os efeitos de ADCs anti-CD33 foram examinados em camundongos imunodeficientes no crescimento in vivo de tumores humanos. Para modelos AML subcutâneos (sc), 10 X 106 células TF-1 foram implantadas subcutaneamente no flanco de camundongos nu/nu atímicos fêmeas. Quando os tumores atingiram um volume médio de 300 mm3, os animais foram encenados para assegurar a uniformidade do tamanho do tumor entre vários grupos de tratamento. O modelo de xenoenxerto sc de AML de TF-1 foi dosado intravenosamente umavez a cada quatro dias por quatro ciclos (Q4dx4) com veículo PBS ou ADC anti-CD33 humanizado nas doses fornecidas nas Tabelas 11 a 13.
[001680] FIG. 6 mostra um gráfico dos dados de Tabela 11 dos ADCs anti-CD33 CD33-11 A1-v1417-kN92S-H16-D55A-K222R-hG1LP1 (exemplo 51), CD33-11 A1-v1417-kN92S-H16-D55A-K222R-hG1LP13 (exemplo 70), CD33-11 A1-v1417-kN92S-H16-D55A-K222R-hG1LP19 (exemplo 85), seus respectivos ADCs de controle negativo (exemplos 52, 71, e 86, respectivamente), todos dosados a 0,3 mg/kg, Mylotarçfà dosado a 1 mg/kg, e veículo PBS.
[001681] FIG. 7 mostra um gráfico dos dados de Tabela 12 do ADC anti-CD33 CD33-11 A1-v1417-kN92S-H16-D55A-K222R-hG1-LP1 (exemplo 51) dosado a 0,005, 0,01,0,05 e 0,3 mg/kg e veículo PBS, [001682] FIG. 8 mostra um gráfico dos dados de Tabela 13 do ADC anti-CD33 CD33-11A1 -v1417-kN92S-H16-D55A-K222R-hG1 -LP19 (exemplo 85) dosado a 0,03, 0,1, e 0,3 mg/kg e veículo PBS.
[001683] FIG. 9 mostra um gráfico dos dados de Tabela 14 do ADC anti-CD33 CD33-11A1 -v1417-kN92S-H16-D55A-K222R-hG1 -LP13 (exemplo 70) dosado a 0,005, 0,01,0,05 e 0,3 mg/kg e veículo PBS, [001684] Estes dados demonstram que os ADCs de caliqueamicina anti-CD33 inibiram o crescimento de tumores de xenoenxerto AML de TF-1 de uma maneira dependente da dose. Todos estes ADCs de ca
Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 425/550
409/412 liqueamicina anti-CD33 testados, CD33-11 A1-v1417-kN92S-H16D55A-K222R-hG1 -LP1, CD33-11A1 -v1417-kN92S-H16-D55A-K222RhG1-LP13, e CD33-11A1-v1417-kN92S-H16-D55A-K222R-hG1-LP19 forneceram fortes respostas quando testados a 0,3 mg/kg. Dois exemplos, CD33-11 A1-v1417-kN92S-H16-D55A-K222R-hG1-LP1 e CD3311 A1-v1417-kN92S-H16-D55A-K222R-hG1-LP13, forneceram respostas prolongadas e completas 10/10 animais, quando testados a 0,3 mg/kg nestes estudos, ao passo que Mylotarçfà é ineficaz neste ensaio. Além disso, estes dados mostram que os ADCs de caliqueamicina anti-CD33 foram muito mais eficazes do que seus respectivos ADCs de controle Neg8,8 (que não reconhecem o antígeno CD33) na mesma dose.
Tabela 11
Xenoenxertos de AML de TF-1, volume de tumor médio (mm3±SEM)
Q4dx4 CD3311A1v1417kN92SH16-D55AK222RhG1-LP1 Neg-88-H16K222R -hG1 LP1 CD3311A1v1417kN92SH16D55AK222RhG1-LP19 Neg-8-8- H16- K222RhG1 LP19 CD3311A1v1417kN92SH16D55AK222RhG1-LP13 Neg-88-H16K222RhG1 LP13 Mylotarg
Dose (mg/kg) 0,0 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 1,0
0 373± 12 382± 18 382± 21 375± 25 372± 27 374± 22 375± 27 382± 17
4 1046± 65 495± 63 977± 90 501 ± 77 883± 111 534± 59 1033± 108 1004± 68
7 1392± 154 317± 47 1115± 124 385± 76 1062± 160 360± 48 1233± 152 1298± 102
12 2374± 250 124± 24 1623± 263 222± 71 1646± 290 137± 44 2107± 303 2236± 225
15 33± 23 987± 137 106± 71 1266± 283 25± 25 2039± 354 2074± 357
18 22± 22 1125± 176 111 ± 74 1408± 373 0± 0
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410/412
Xenoenxertos de AML de TF-1, volume de tumor médio (mm3±SEM)
Q4dx4 CD3311A1v1417kN92SH16-D55AK222RhG1-LP1 Neg-88-H16K222R -hG1 LP1 CD3311A1v1417kN92SH16D55AK222RhG1-LP19 Neg-8-8- H16- K222RhG1 LP19 CD3311A1v1417kN92SH16D55AK222RhG1-LP13 Neg-88-H16K222RhG1 LP13 Mylotarg
21 0± 0 1224± 191 123± 82 956± 297 0± 0
25 0± 0 1437± 233 148± 101 1348± 549 0± 0
29 0± 0 1499± 219 216± 147 25± 25
33 0± 0 1573± 250 337± 225 41± 41
36 0± 0 421 ± 283 70± 70
39 0± 0 286± 286 96± 96
43 0± 0 0± 0 127± 127
47 0± 0 0± 0 178± 178
53 0± 0 0± 0 279± 279
60 0± 0 0± 0 0± 0
67 0± 0 0± 0 0± 0
74 0± 0 0± 0 0± 0
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411/412
Tabela 12
Xenoenxertos de AML de TF-1, volume de tumor médio (mm3±SEM)
Q4dx4 PBS CD33-11A1 -v1417-kN92S-H16-D55A-K222R-hG1 -LP1
Dose (mg/kg) 0 0,005 0,01 0,05 0,3
Dia - 0 341±28 340±37 338±41 344±40 340±45
Dia - 4 748±60 758±90 693±98 631±84 576±120
Dia-7 952±100 924±122 863±110 727±101 381±90
Dia -11 1274±186 1287±206 1194±166 791±177 150±42
Dia -15 1712±290 1589±295 1493±278 903±213 40±21
Dia -19 1802±484 1431±390 1575±262 895±210 20±20
Dia - 22 1012±328 1893±166 1163±306 15±15
Dia - 26 1102±366 798±317 0±0
Dia - 29 1039±431 0±0
Dia - 33 503±414 0±0
Dia - 36 608±433 0±0
Dia - 40 830±616 47±31
Dia - 43 76±57
Dia - 47 101±82
Dia - 50 146±126
Dia - 54 269±224
Dia - 62 98±98
Dia - 67 121 ±121
Dia - 74 140±140
Tabela 13
Xenoenxertos de AML de TF-1, volume de tumor médio (mm3±SEM)
Q4dx4 PBS CD33-11A1 -v1417-kN92S-H16-D55A-K222R-hG1 -LP19
Dose (mg/kg) 0 0,03 0,1 0,3
Dia - 0 341±28 346±30 341±44 342±28
Dia - 4 748±60 837±115 644±107 658±80
Dia-7 952±100 1180±164 932±177 516±75
Dia -11 1274±186 1760±274 1445±335 267±61
Dia -15 1712±290 1694±262 1311±423 160±52
Dia -19 1802±484 1935±364 838±354 101±60
Dia - 22 91 ±56
Dia - 26 133±92
Dia - 29 181 ±136
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412/412
Xenoenxertos de AML de TF-1, volume de tumor médio (mm3±SEM)
Q4dx4 PBS CD33-11A1 -v1417-kN92S-H16-D55A-K222R-hG1 -LP19
Dia - 33 288±218
Dia - 36 118±91
Dia - 40 128±93
Dia - 43 149±106
Dia - 47 223±165
Dia - 50 237±169
Dia - 54 312±223
Dia - 62 181 ±181
Dia - 67 259±259
Dia - 74 0±0
Tabela 14
Xenoenxertos de AML de TF-1, volume de tumor médio (mm3±SEM)
Q4dx4 PBS CD33-11A1 -v1417-kN92S-H16-D55A-K222R-hG1 -LP13
Dose (mg/kg) 0 0,005 0,01 0,05 0,3
Dia - 0 341±28 347±37 341±29 344±37 342±31
Dia - 4 748±60 795±126 753±89 728±100 488±69
Dia-7 952±100 1087±148 1072±163 990±149 256±43
Dia -11 1274±186 1656±274 1666±310 1462±294 103±49
Dia -15 1712±290 1503±301 1572±382 1274±351 38±38
Dia -19 1802±484 1291±390 1487±466 1515±535 26±26
Dia - 22 1348±575 21 ±21
Dia - 26 0±0
Dia - 29 0±0
Dia - 33 0±0
Dia - 36 0±0
Dia - 40 0±0
Dia - 43 0±0
Dia - 47 0±0
Dia - 50 0±0
Dia - 54 0±0
Dia - 62 0±0
Dia - 67 0±0
Dia - 74 0±0
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Claims (68)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I):
    Figure BR112019015069A2_C0001
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado do grupo que consiste em Br e I;
    R2 é selecionado do grupo que consiste em H e
    Figure BR112019015069A2_C0002
    R3 é selecionado do grupo que consiste em -CH3, -CH2CH3, e -CH(CH3)2;
    R4é H;
    X é selecionado do grupo que consiste em :
    (i) -CH3 opcionalmente substituído por um R10;
    (ii) -C2-C8alquila opcionalmente substituída por um R10;
    (iii) -(Co-Cealquil)-C3-Cio carbociclila, em que a referida C3-C10 carbociclila é opcionalmente substituída por um R10;
    (iv) -(Co-C6alquil)-heterociclila de 3 a 10 membros, em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros é opcionalmente substituída por um R10, e em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S;
    (v) -(Co-Cealquilj-fenila, em que a referida fenila é opcionalmente substituída por um R10; e (vi) -(Co-Cealquil)-heteroarila de 5 a 10 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituída
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 430/550
  2. 2/68 por um R10, e em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S;
    e em que X é opcionalmente também substituído por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
    R10 é -R10a-R10b, em que
    R10a está ausente ou -(CH2)n-, em que R10a é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
    R10b é selecionado do grupo que consiste em :
    (i) -OH;
    (ü) -CN;
    (iii) -PO3H;
    (iv) -CO2H;
    (v) -CO2Ci-C4alquila, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (vi) -CO-R11;
    (vii) -NH-R11;
    (viii) -N(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (ix) -CONH-R11;
    (x) -CON(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xi) -CONHNH-R11;
    (xii) -CONHN(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xiii) -CON(Ci-C4alquil)NH-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xiv) -CON(Ci-C4alquil)N(Ci-C4alquil)-R11, em que cada referida Ci-C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 431/550
  3. 3/68 (xv) -CON(R11)NH2;
    (xvi) -C0N(R11)NH(Ci-C4alquila), em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xvii) -CON(R11)N(Ci-C4alquila)2, em que cada referida C1C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xviii) -CONHN=C(Ci-C4alquil)-C6H4-OCi-C4alquila, em que cada referida Ci-C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xix) -CON(Ci-C4alquil)N=C(Ci-C4alquil)-C6H4-OCiC4alquila, em que cada referida Ci-C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xx) -N(R11)CO(Ci-C4alquila), em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xxi) -CH(CO2H)NH-R11;
    (xxii) -CH(CO2Ci-C4alquil)NH-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xxiii) -CH(NH2)CO-R11;
    (xxiv) -CH(NH(Ci-C4alquil))CO-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xxv) -CH(N(Ci-C4alquil)2)CO-R11, em que cada referida Ci-C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xxvi) -CH(CO-R11)NH-R11; e (xxvii)-CH(CO-R11)N(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    R11 é selecionado do grupo que consiste em -R11a-R11b-R11c e -R11d-R11e-R11f, em que
    R11a está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 432/550
  4. 4/68
    Figure BR112019015069A2_C0003
    R11b está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
    Figure BR112019015069A2_C0004
    em oh oh , θ AAr, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural;
    R11c está ausente ou é selecionado do grupo que consiste em -H, -Ci-C4alquila e -COCi-C4alquila;
    R11d está ausente ou -(CH2)t-, em que R11d quando presente é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
    R11e está ausente ou selecionado do grupo que consiste em -O-e-NH-;
    R11f é selecionado do grupo que consiste em C6-C12 arila e heteroarila de 5 a 10 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S, e em que R11f é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
    n é 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
    r é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20;
    t é 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
    G é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -F, -Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH-Ci-C4alquila, N(Ci-C4alquila)2, -NO2, -CO2H, -Ci-C4alquila, -Ci-C4alquilOH, -C1C4alquilNH2, -Ci-C4haloalquila, -Ci-C4alcóxi, =0, -CO2Ci-C4alquila, OC(O)Ci-C4alquila, -NHC(O)Ci-C4alquila, -C(O)NHCi-C4alquila, e C(O)N(Ci-C4alquila)2;
    E é selecionado, independentemente para cada ocorrência,
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 433/550
  5. 5/68 do grupo que consiste em -F, -Cl, -CN, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, NO2, -CO2H, -OCH3, -OCF3, e -CF3; e com a condição de que 0 composto não seja ácido (2S)-2amino-5-{[(2R)-1 -[(carboximetil)amino]-3-{[(2E)-2-{(1 R,8S)-8{[(2R,3R,4S,5S,6R)-5-[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6dimetóxi-2-metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2il}óxi)amino]-3-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-1 -hidróxi-10[(metoxicarbonil)amino]-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-4,9-dieno-2,6-di-in13-ilideno}etil]dissulfanil}-1-oxopropan-2-il]amino}-5-oxopentanoico
    Figure BR112019015069A2_C0005
    2. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é I, R2 é H, e R3 4 é -CH2CH3,
    3. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticaHO_
    Ρ·< p mente aceitável do mesmo, em que R1 é Br, R2 é Ηθ V, e R3 é CH(CH3)2,
    4. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticaPetição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 434/550
  6. 6/68
    HQ
    Q'< p mente aceitável do mesmo, em que R1 é I, R2 é Ηθ V, e R3 é CH(CH3)2,
    5. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceutica-
    HQ.
    Q'\ Q mente aceitável do mesmo, em que R1 é Br, R2 é Ηθ V, e R3 é
    CH2CH3,
    6. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceutica mente aceitável do mesmo, em que R1 é I, R2 é
    Figure BR112019015069A2_C0006
    CH2CH3,
  7. 7. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmacêutica- mente aceitável do mesmo, em que R1 é I, R2 é H° ^,eR30CH3,
  8. 8. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (IA)
    Figure BR112019015069A2_C0007
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
    R3 é selecionado do grupo que consiste em -CH3, -CH2CH3,
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 435/550
    7/68 e -CH(CH3)2;
    R4é H; e
    X é selecionado do grupo que consiste em :
    (i) -CH3 opcionalmente substituído por um R10;
    (ii) -Cz-Csalquila opcionalmente substituída por um R10;
    (iii) -(Co-C6alquil)-C3-Cio carbociclila, em que a referida C3-C10 carbociclila é opcionalmente substituída por um R10;
    (iv) -(Co-C6alquil)-heterociclila de 3 a 10 membros, em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros é opcionalmente substituída por um R10, e em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S;
    (v) -(Co-C6alquil)-fenila, em que a referida fenila é opcionalmente substituída por um R10; e (vi) -(Co-C6alquil)-heteroarila de 5 a 10 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituída por um R10, e em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S;
    e em que X é opcionalmente também substituído por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
    R10 é -R10a-R10b em que
    R10a está ausente ou -(CH2)n-, em que R10a é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
    R10b é selecionado do grupo que consiste em :
    (i) -OH;
    (ü) -CN;
    (iii) -PO3H;
    (iv) -CO2H;
    (v) -CO2Ci-C4alquila, em que a referida C1-C4 alquila é
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 436/550
    8/68 opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (vi) -CO-R11;
    (vii) -NH-R11;
    (viii) -N(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (ix) -CONH-R11;
    (x) -CON(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xi) -CONHNH-R11;
    (xii) -CONHN(Ci-C4 alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xiii) -CON(Ci-C4 alquil)NH-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xiv) -CON(Ci-C4 alquil)N(Ci-C4 alquil)-R11, em que cada referida C1-C4 alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xv) -CON(R11)NH2;
    (xvi) -CON(R11)NH(Ci-C4 alquila), em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xvii) -CON(R11)N(Ci-C4alquila)2, em que cada referida C1C4 alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xviii) -CONHN=C(Ci-C4alquil)-C6H4-OCi-C4alquila, em que cada referida C1-C4 alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xix) -CON(Ci-C4alquil)N=C(Ci-C4alquil)-C6H4-OCiC4alquila, em que cada referida Ci-C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xx) -N(R11)CO(Ci-C4alquila), em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 437/550
  9. 9/68 (xxi) -CH(CO2H)NH-R11;
    (xxii) -CH(CO2Ci-C4alquil)NH-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xxiii) -CH(NH2)CO-R11;
    (xxiv) -CH(NH(Ci-C4alquil))CO-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xxv) -CH(N(Ci-C4alquil)2)CO-R11, em que cada referida Ci-C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xxvi) -CH(CO-R11)NH-R11; e (xxvii)-CH(CO-R11)N(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    R11 é selecionado do grupo que consiste em -R11a-R11b-R11c e -R11d-R11e-R11f, em que
    R11a está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
    Figure BR112019015069A2_C0008
    R11b está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
    Figure BR112019015069A2_C0009
    em oh oh , θ AAr, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural;
    R11c está ausente ou é selecionado do grupo que consiste em -H, -Ci-C4alquila e -COCi-C4alquila;
    R11d está ausente ou -(CH2)t-, em que R11d quando presente é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
    R11e está ausente ou selecionado do grupo que consiste em -O-e-NH-;
    R11f é selecionado do grupo que consiste em C6-C12 arila e
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 438/550
  10. 10/68 heteroarila de 5 a 10 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S, e em que R11f é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
    n é 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
    r é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20;
    t é 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
    G é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -F, -Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH-Ci-C4alquila, N(Ci-C4alquila)2, -NO2, -CO2H, -Ci-C4alquila, -Ci-C4alquilOH, -C1C4alquilNH2, -Ci-C4haloalquila, -Ci-C4alcóxi, =0, -CO2Ci-C4alquila, OC(O)Ci-C4alquila, -NHC(O)Ci-C4alquila, -C(O)NHCi-C4alquila, e C(O)N(Ci-C4alquila)2; e
    E é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -F, -Cl, -CN, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, NO2, -CO2H, -OCH3, -OCF3, e -CF3; e com a condição de que 0 composto não seja ácido (2S)-2amino-5-{[(2R)-1 -[(carboximetil)amino]-3-{[(2E)-2-{(1 R,8S)-8{[(2R,3R,4S,5S,6R)-5-[({(2S,4S,5S,6R)-5-[(4-{[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5di-hidróxi-4-metóxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-3-iodo-5,6dimetóxi-2-metilbenzoil)sulfanil]-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2il}óxi)amino]-3-{[(2S,4S,5S)-5-(etilamino)-4-metoxitetra-hidro-2H-piran2-il]óxi}-4-hidróxi-6-metiltetra-hidro-2H-piran-2-il]óxi}-1 -hidróxi-10[(metoxicarbonil)amino]-11-oxobiciclo[7.3.1]trideca-4,9-dieno-2,6-di-in13-ilideno}etil]dissulfanil}-1-oxopropan-2-il]amino}-5-oxopentanoico
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 439/550
  11. 11/68
    A .. -. À Â ,.-, -v .s
    Figure BR112019015069A2_C0010
    9. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (IA) de acordo com a reivindicação 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é -CH2CH3,
    10. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (IA) de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 e 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -CH3, em que -CH3 é opcionaimente substituído por um R10, e em que R10 é selecionado do grupo que consiste em -CN; -CO2H; -CO2Ci-C4alquila; CO-R11; -CONH-R11; -CON(Ci-C4alquil)-R11; -CONHNH-R11; CONHN(Ci-C4alquil)-R11; -CON(Ci-C4alquil)NH-R11; -CON(CiC4alquil)N(Ci-C4alquil)-R11; -CON(R11)NH2; -CON(R11)NH(Ci-C4alquil); -CON(R11)N(Ci-C4alquila)2; -CONHN=C(Ci-C4alquil)-C6H4-OCiC4alquila; -CON(Ci-C4alquil)N=C(Ci-C4alquil)-C6H4-OCi-C4alquila; CH(CO2H)NH-R11; -CH(CO2Ci-C4alquil)NH-R11; -CH(NH2)CO-R11; CH(NH(Ci-C4alquil))CO-R11; -CH(N(Ci-C4alquil)2)CO-R11; -CH(COR11)NH-R11; e -CH(CO-R11)N(Ci-C4alquil)-R11,
    11. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (IA) de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 e 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -C2Csalquila opcionaimente substituída por um R10, em que -C2-C8alquila é opcionaimente substituída por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G,
  12. 12. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (IA) de acordo com a reivindicação 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -CH(CH3)2, em que CH(CH3)2 é opcionaimente substituído por um R10,
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 440/550
    12/68
  13. 13. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (IA) de acordo com a reivindicação 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -CH(CH3)2.
  14. 14. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (IA) de acordo com a reivindicação 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -C(CH3)3.
  15. 15. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (IA) de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 e 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -(CoC6alquil)-C3-Cio carbociclila, a referida -C3-C10 carbociclila é opcionalmente substituída por um R10, e X é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8G.
  16. 16. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (IA) de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 e 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -(CoCealquilj-heterociclila de 3 a 10 membros, em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros é opcionalmente substituída por um R10, e em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S, e em que X é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8G.
  17. 17. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (IA) de acordo com a reivindicação 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -(Co-Cealquilj-piperidinila, em que a referida piperidinila é opcionalmente substituída por um R10, e em que X é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G.
  18. 18. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (IA) de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 e 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -(CoCealquilj-fenila, em que a referida fenila é opcionalmente substituída
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 441/550
    13/68 por um R10, e em que X é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G.
  19. 19. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (IA) de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 e 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -(CoCealquil)-heteroarila de 5 a 10 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituída por um R10, e em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S, e em que X é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G.
  20. 20. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (IA) de acordo com a reivindicação 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X é -(Co-Cealquilj-piridila, em que a referida piridila é opcionalmente substituída por um R10, e em que X é opcionalmente substituído por 1,2, 3 ou 4 G.
  21. 21. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (IA) de acordo com a reivindicação 8 ou 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R10a está ausente ou R10a é selecionado do grupo que consiste em -CH2- e -(CFFh-,
  22. 22. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (IA) de acordo com a reivindicação 8 ou 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R10b é selecionado do grupo que consiste em -OH; -CN; -PO3H; -CO2H; -CO2Ci-C4alquila; -COR11; -NH-R11; -CONH-R11; -CON(Ci-C4alquil)-R11; -CONHNH-R11; N(R11)CO(Ci-C4alquila); -CH(CO2H)NH-R11; -CH(NH2)CO-R11; e CH(CO-R11)NH-R11; CONHN=C(Ci-C4alquil)-C6H4-OCi-C4alquila,
  23. 23. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (IA) de acordo com a reivindicação 8 ou 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R11 é -R11a-R11b-R11c.
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 442/550
    14/68
  24. 24. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a
    Fórmula (IA) de acordo com a reivindicação 23, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R11a está ausente, R11b está ausente e R11c é -H.
  25. 25. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a
    Fórmula (IA) de acordo com a reivindicação 23, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R11a está ausente, R11b está ausente e R11c é -CH3.
  26. 26. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a
    Fórmula (IA) de acordo com a reivindicação 23, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R11a está ausente, R11b está ausente e R11c é -COCH3.
  27. 27. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a
    Fórmula (IA) de acordo com a reivindicação 23, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R11a está ausente, R11b é AArem que r é 1, e R11c está ausente.
  28. 28. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a
    Fórmula (IA) de acordo com a reivindicação 23, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R11a está ausente, R11b é AAr em que r é 2, e R11c é -COCH3.
  29. 29. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (IA) de acordo com a reivindicação 23, ou um sal farmaceutiH camente aceitável do mesmo, em que R11a é o , R11b é AAr em que r é 2, e R11c é -COCH3.
  30. 30. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (IA) de acordo com a reivindicação 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que 0 composto é selecionado do grupo que consiste em :
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 443/550
    15/68
    Figure BR112019015069A2_C0011
    Figure BR112019015069A2_C0012
    Figure BR112019015069A2_C0013
    Figure BR112019015069A2_C0014
    Figure BR112019015069A2_C0015
    Figure BR112019015069A2_C0016
    Figure BR112019015069A2_C0017
    Figure BR112019015069A2_C0018
    Figure BR112019015069A2_C0019
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 444/550
    16/68
    Figure BR112019015069A2_C0020
    Figure BR112019015069A2_C0021
    Figure BR112019015069A2_C0022
    Figure BR112019015069A2_C0023
    Figure BR112019015069A2_C0024
    Figure BR112019015069A2_C0025
    Figure BR112019015069A2_C0026
    Figure BR112019015069A2_C0027
    Figure BR112019015069A2_C0028
    Figure BR112019015069A2_C0029
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 445/550
    17/68
    Figure BR112019015069A2_C0030
    Figure BR112019015069A2_C0031
    Figure BR112019015069A2_C0032
    Figure BR112019015069A2_C0033
    Figure BR112019015069A2_C0034
    Figure BR112019015069A2_C0035
    Figure BR112019015069A2_C0036
    Figure BR112019015069A2_C0037
    Figure BR112019015069A2_C0038
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 446/550
    18/68
    Figure BR112019015069A2_C0039
    Figure BR112019015069A2_C0040
    Figure BR112019015069A2_C0041
    Figure BR112019015069A2_C0042
    Figure BR112019015069A2_C0043
    Figure BR112019015069A2_C0044
    Figure BR112019015069A2_C0045
    Figure BR112019015069A2_C0046
    Figure BR112019015069A2_C0047
    Figure BR112019015069A2_C0048
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 447/550
    19/68
    Figure BR112019015069A2_C0049
    Figure BR112019015069A2_C0050
    Figure BR112019015069A2_C0051
  31. 31. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a
    Fórmula (II):
    Figure BR112019015069A2_C0052
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado do grupo que consiste em Br e I;
    R2 é selecionado do grupo que consiste em H e
    Figure BR112019015069A2_C0053
    R3 é selecionado do grupo que consiste em -CH3, -CH2CH3, e -CH(CH3)2;
    X é selecionado do grupo que consiste em :
    (i) -CH3 opcionalmente substituído por um R10;
    (ii) -C2-C8alquila opcionalmente substituída por um R10;
    (iii) -(Co-Cealquil)-C3-Cio carbociclila, em que a referida
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 448/550
    20/68
    C3-C10 carbociclila é opcionalmente substituída por um R10;
    (iv) -(Co-C6alquil)-heterociclila de 3 a 10 membros, em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros é opcionalmente substituída por um R10, e em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S;
    (v) -(Co-C6alquil)-fenila, em que a referida fenila é opcionalmente substituída por um R10; e (vi) -(Co-C6alquil)-heteroarila de 5 a 10 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituída por um R10, e em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S;
    e em que X é opcionalmente também substituído por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
    R10 é -R10a-R10b, em que
    R10a está ausente ou -(CH2)n-, em que R10a é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
    R10b é selecionado do grupo que consiste em :
    (i) -OH;
    (ü) -CN;
    (iii) -PO3H;
    (iv) -CO2H;
    (v) -CO2Ci-C4alquila, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (vi) -CO-R11;
    (vii) -NH-R11;
    (viii) -N(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (ix) -CONH-R11;
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 449/550
    21/68 (x) -C0N(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xi) -CONHNH-R11;
    (xii) -CONHN(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xiii) -CON(Ci-C4alquil)NH-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xiv) -CON(Ci-C4alquil)N(Ci-C4alquil)-R11, em que cada referida Ci-C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xv) -CON(R11)NH2;
    (xvi) -CON(R11)NH(Ci-C4alquila), em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xvii) -CON(R11)N(Ci-C4alquila)2, em que cada referida C1C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xviii) -CONHN=C(Ci-C4alquil)-C6H4-OCi-C4alquila, em que cada referida Ci-C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xix) -CON(Ci-C4alquil)N=C(Ci-C4alquil)-C6H4-OCiC4alquila, em que cada referida Ci-C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xx) -N(R11)CO(Ci-C4alquila), em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xxi) -CH(CO2H)NH-R11;
    (xxii) -CH(CO2Ci-C4alquil)NH-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xxiii) -CH(NH2)CO-R11;
    (xxiv) -CH(NH(Ci-C4alquil))CO-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 450/550
    22/68 (xxv) -CH(N(Ci-C4alquil)2)CO-R11, em que cada referida Ci-C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xxvi) -CH(CO-R11)NH-R11; e (xxvii)-CH(CO-R11)N(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida CiC4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    R11 é selecionado do grupo que consiste em -R11a-R11b-R11c e -R11d-R11e-R11f, em que
    R11a está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
    H
    Figure BR112019015069A2_C0054
    R11b está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
    OH
    HO2CK.O.
    'Z/OH HO*juH em °h oh , θ AAr, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural;
    R11c está ausente ou é selecionado do grupo que consiste em -H, -Ci-C4alquila e -COCi-C4alquila;
    R11d está ausente ou -(CH2)t-, em que R11d quando presente é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
    R11e está ausente ou selecionado do grupo que consiste em -O-e-NH-;
    R11f é selecionado do grupo que consiste em C6-C12 arila e heteroarila de 5 a 10 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S, e em que R11f é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
    n é 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 451/550
    23/68 r é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20;
    t é 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
    G é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -F, -Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH-Ci-C4alquila, N(Ci-C4alquila)2, -NO2, -CO2H, -Ci-C4alquila, -Ci-C4alquilOH, -C1C4alquilNH2, -Ci-C4haloalquila, -Ci-C4alcóxi, =0, -CO2Ci-C4alquila, OC(O)Ci-C4alquila, -NHC(O)Ci-C4alquila, -C(O)NHCi-C4alquila, e C(O)N(Ci-C4alquila)2;
    E é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -F, -Cl, -CN, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, NO2, -CO2H, -OCH3, -OCF3, e -CF3; e
    L é um [LIGANTE],
  32. 32. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (HA)
    Figure BR112019015069A2_C0055
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
    R3 é selecionado do grupo que consiste em -CH3, -CH2CH3, e -CH(CH3)2;
    X é selecionado do grupo que consiste em :
    (i) -CH3 opcionalmente substituído por um R10;
    (ii) -C2-C8alquila opcionalmente substituída por um R10;
    (iii) -(Co-Cealquil)-C3-Cio carbociclila, em que a referida C3-C10 carbociclila é opcionalmente substituída por um R10;
    (iv) -(Co-C6alquil)-heterociclila de 3 a 10 membros, em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros é opcionalmente substi
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 452/550
    24/68 tuída por um R10, e em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S;
    (v) -(Co-C6alquil)-fenila, em que a referida fenila é opcionalmente substituída por um R10; e (vi) -(Co-C6alquil)-heteroarila de 5 a 10 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituída por um R10, e em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S;
    e em que X é opcionalmente também substituído por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
    R10 é -R10a-R10b, em que
    R10a está ausente ou -(CH2)n-, em que R10a é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
    R10b é selecionado do grupo que consiste em :
    (i) -OH;
    (ü) -CN;
    (iii) -PO3H;
    (iv) -CO2H;
    (v) -CO2Ci-C4alquila, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (vi) -CO-R11;
    (vii) -NH-R11;
    (viii) -N(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (ix) -CONH-R11;
    (x) -CON(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xi) -CONHNH-R11;
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 453/550
    25/68 (xii) -C0NHN(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xiii) -CON(Ci-C4alquil)NH-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xiv) -CON(Ci-C4alquil)N(Ci-C4alquil)-R11, em que cada referida Ci-C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xv) -CON(R11)NH2;
    (xvi) -CON(R11)NH(Ci-C4alquila), em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xvii) -CON(R11)N(Ci-C4alquila)2, em que cada referida C1C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xviii) -CONHN=C(Ci-C4alquil)-C6H4-OCi-C4alquila, em que cada referida Ci-C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xix) -CON(Ci-C4alquil)N=C(Ci-C4alquil)-C6H4-OCiC4alquila, em que cada referida Ci-C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xx) -N(R11)CO(Ci-C4alquila), em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xxi) -CH(CO2H)NH-R11;
    (xxii) -CH(CO2Ci-C4alquil)NH-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xxiii) -CH(NH2)CO-R11;
    (xxiv) -CH(NH(Ci-C4alquil))CO-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xxv) -CH(N(Ci-C4alquil)2)CO-R11, em que cada referida Ci-C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 454/550
    26/68 (xxvi) -CH(CO-R11)NH-R11; e (xxvii)-CH(C0-R11)N(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida Ci04 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    R11 é selecionado do grupo que consiste em -R11a-R11b-R11c e -R11d-R11e-R11f em que
    R11a está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
    Figure BR112019015069A2_C0056
    R11b está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste OH
    HOsC^.O.Yj k/O.
    HO' 'OH HO^joH em oh oh , θ AAr, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural;
    R11c está ausente ou é selecionado do grupo que consiste em -H, -Ci-C4alquila e -COCi-C4alquila;
    R11d está ausente ou -(CH2)t-, em que R11d quando presente é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
    R11e está ausente ou selecionado do grupo que consiste em -O-e-NH-;
    R11f é selecionado do grupo que consiste em C6-C12 arila e heteroarila de 5 a 10 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S, e em que R11f é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
    n é 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
    r é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20;
    t é 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 455/550
    27/68
    G é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -F, -Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH-Ci-C4alquila, N(Ci-C4alquila)2, -NO2, -CO2H, -Ci-C4alquila, -Ci-C4alquilOH, -C1C4alquilNH2, -Ci-C4haloalquila, -Ci-C4alcóxi, =0, -CO2Ci-C4alquila, 0C(0)Ci-C4alquila, -NHC(0)Ci-C4alquila, -C(0)NHCi-C4alquila, e C(O)N(Ci-C4alquila)2;
    E é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -F, -Cl, -CN, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, N02, -CO2H, -OCH3, -OCF3, e -CF3; e
    L é um [LIGANTE],
  33. 33. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (HA) de acordo com a reivindicação 32, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que 0 [LIGANTE] L é -(LC)i-3-Lb-La, em que
    LA é selecionado do grupo que consiste em -halo; -NHR; CO-H; -CO2H; -S-S-arila opcionalmente substituída com -NO2; -S-Sheteroarila opcionalmente substituída com -NO2; alquil-S02-
    Figure BR112019015069A2_C0057
    heteroarila; arilSOz-heteroaril-; o ; nh2 ; nh2
    F
    Figure BR112019015069A2_C0058
    ° ; e F ;
    LB é selecionado do grupo que consiste em -LB1-LB2-LB3 θ . |_B2_|_B3_|_B1 em que
    LB1 está ausente ou corresponde a um ou mais componentes selecionados do grupo que consiste em -C(O)NR-, -C(O)CiCealquil-, -C(0)NRCi-C6alquil-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8-, -C1C6alquil(OCH2CH2)i-8-NR-, -C(O)Ci-C6alquilNRC(O)-, -C(O)CiPetição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 456/550
    28/68
    C6alquil(OCH2CH2)i-8-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8-C(O)-, -Ci-CealquiIS-S-Ci-C6alquilNRC(O)CH2-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i--8NRC(O)CH2-, C(O)Ci-C6alquil-NRC(O)Ci-6alquil-, -N=CR-fenil-0-Ci-C6alquil-, N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-C(O)-, -C(O)-Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8NRC(O)-, -C(O)Ci-C6alquil-fenil(NR-C(O)Ci-C6alquil)i-4-, -C(O)CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-NRC(O)Ci-C6alquil-,-Ci-C6alquil-, -S-, -C(0)CH(NR-C(O)Ci-C6alquil)-Ci-C6alquil-, (-CH2-CH2-0-)i-2o, -CiCealquileno-NR-, e -NRCi-Cealquileno-;
    LB2 está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
    Figure BR112019015069A2_C0059
    LB3 é AAo-12, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural;
    LC está ausente ou é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -CO-, -Ci-Cealquileno-, NRC3-C8-heterociclilNR-, -NRCs-Cs-carbociclilNR-, -NRCi-CealquilNR-, -NRCi-C6alquileno-, -S-, -NR-, -NRNR-, -O(CR2)i-4S-S(CR2)i-4N(R)-, NRCi-Ce-alquilenofenilenoNR-, -NRCi-C6alquilenofenilenoSO2NR-, OCi-C6alquilS-SCi-C6alquilC(COOR)NR-, -NRC(COOR)Ci-C6alquilSSCi-CealquilO-,
    Figure BR112019015069A2_C0060
    (XC)o-2
    Figure BR112019015069A2_C0061
    em que
    Xa é selecionado do grupo que consiste em CR e N;
    XB é selecionado do grupo que consiste em CH,
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 457/550
    29/68
    CR(C(R)2)i-3NR, CR(C(R)2)i-3O, CR(C(R)2)i-3C(O)NR, CR-(C(R)2)i3C(O)NRNR, CR(C(R)2)i-3SO2NR, CR(C(R)2)i-3NRNR, CR(C(R)2)i3NRC(O) e N;
    cada Xc é R;
    cada XD está ausente ou -(CH2)i-5-;
    XE é selecionado do grupo que consiste em O, S, C(R)2, C(R)(C(R)2)i-3-NR2 e NR;
    cada XF é selecionado do grupo que consiste em (C(R)2)i3-NR e C(R)2-(C(R)2)i-3-O; e cada R é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -Ci-C2o alquila, -C2-Ce alquenila, -C2-Ce alquinila, halo, hidroxila, alcóxi, -NH2, -NH(Ci-C3 alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -NO2, -CeC14 arila e -Ce-Cu heteroarila, em que dois ou mais R opcionalmente se unem para formar um anel ou anéis, e em que as referidas -Ce-Cu arila e -Ce-Cu heteroarila são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de -C1-C10 alquila, -C1C10 alcóxi, -halo, -C1-C10 alquiltio, -trifluorometila, -NH2, -NH(Ci-C3 alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -C1-C10 alquil-N(Ci-Cs alquila)2, -Ci-C3 alquiltio, -NO2 ou -C1-C10 heterociclila, para cada sistema de anel em que R aparece.
  34. 34. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (HA) de acordo com a reivindicação 33, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L é -LB-LA,
  35. 35. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (HA) de acordo com a reivindicação 33, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L é -(Lc)i-LB-LA,
  36. 36. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (HA) de acordo com a reivindicação 33, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L é -(LC)2-LB-LA,
  37. 37. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 458/550
    30/68
    Fórmula (HA) de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 36, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que LA é selecionado do grupo que consiste em -NH2; o
    Figure BR112019015069A2_C0062
    nh2
    o. o nh2 ; θ
  38. 38. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (HA) de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 37, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que LB é -LB1|_B2_|_B3
  39. 39. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (HA) de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 37, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que LB é -LB2|_B3_|_B1
  40. 40. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (HA) de acordo com a reivindicação 38 ou 39, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que LB1 está ausente.
  41. 41. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a
    Fórmula (HA) de acordo com a reivindicação 38 ou 39, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que LB1 é um componente ou dois componentes, cada qual selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -C(O)NR-; -C(O)CiCealquil-; -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i—8-; -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i—8-; -C1C6alquil(OCH2CH2)i-8-NR; -C(O)NRCi-C6alquil-; -C1C6alquil(OCH2CH2)i-8-NR; e -NRCi-Cealquileno-.
  42. 42. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 459/550
    31/68
    Fórmula (HA) de acordo com qualquer uma das reivindicações 38 a 41, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que LB2 está ausente.
  43. 43. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (HA) de acordo com qualquer uma das reivindicações 38 a 41, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que LB2 é
    Figure BR112019015069A2_C0063
    o
  44. 44. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (HA) de acordo com qualquer uma das reivindicações 38 a 43, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que LB3 está ausente.
  45. 45. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (HA) de acordo com qualquer uma das reivindicações 38 a 43, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que LB3 é AAo12, LB3 é AAo-12, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural.
  46. 46. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (HA) de acordo com qualquer uma das reivindicações 38 a 43, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que LB3 é AA2, LB3 é AAo-12, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural.
  47. 47. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (HA) de acordo com qualquer uma das reivindicações 35 a 46, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Lc é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -Ci-Cealquileno, -CO-, e -NRCi-Ce-alquilenofenilenoNR.
  48. 48. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (HA) de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 47, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R é H.
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 460/550
    32/68
  49. 49. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (HA) de acordo com a reivindicação 33, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L é
    Figure BR112019015069A2_C0064
    em que é selecionado do grupo que
  50. 50. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (HA) de acordo com a reivindicação 33, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, consiste em :
    Figure BR112019015069A2_C0065
    Figure BR112019015069A2_C0066
    Figure BR112019015069A2_C0067
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 461/550
    33/68
    Figure BR112019015069A2_C0068
    Figure BR112019015069A2_C0069
    Figure BR112019015069A2_C0070
    Figure BR112019015069A2_C0071
    Figure BR112019015069A2_C0072
    Figure BR112019015069A2_C0073
    nh2
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 462/550
    34/68
    Figure BR112019015069A2_C0074
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 463/550
    35/68
    Figure BR112019015069A2_C0075
    Figure BR112019015069A2_C0076
    Figure BR112019015069A2_C0077
    Figure BR112019015069A2_C0078
    Figure BR112019015069A2_C0079
    Figure BR112019015069A2_C0080
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 464/550
    36/68
    Figure BR112019015069A2_C0081
    Figure BR112019015069A2_C0082
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 465/550
    37/68
    Figure BR112019015069A2_C0083
    Figure BR112019015069A2_C0084
    Figure BR112019015069A2_C0085
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 466/550
    38/68
    Figure BR112019015069A2_C0086
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 467/550
    39/68
    Figure BR112019015069A2_C0087
    Figure BR112019015069A2_C0088
    Figure BR112019015069A2_C0089
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 468/550
    40/68
    Figure BR112019015069A2_C0090
    Figure BR112019015069A2_C0091
    Figure BR112019015069A2_C0092
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 469/550
    41/68
    Figure BR112019015069A2_C0093
    Figure BR112019015069A2_C0094
  51. 51. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a
    Fórmula (III),
    Figure BR112019015069A2_C0095
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 470/550
    42/68
    R1 é selecionado do grupo que consiste em Br e I;
    R2 é selecionado do grupo que consiste em H e
    Figure BR112019015069A2_C0096
    R3 é selecionado do grupo que consiste em -CH3, -CH2CH3, e -CH(CH3)2;
    X é selecionado do grupo que consiste em :
    (i) -CH3 opcionalmente substituído por um R10;
    (ii) -Cz-Csalquila opcionalmente substituída por um R10;
    (iii) -(Co-C6alquil)-C3-Cio carbociclila, em que a referida C3-C10 carbociclila é opcionalmente substituída por um R10;
    (iv) -(Co-C6alquil)-heterociclila de 3 a 10 membros, em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros é opcionalmente substituída por um R10, e em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S;
    (v) -(Co-C6alquil)-fenila, em que a referida fenila é opcionalmente substituída por um R10; e (vi) -(Co-C6alquil)-heteroarila de 5 a 10 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituída por um R10, e em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S;
    e em que X é opcionalmente também substituído por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
    R10 é -R10a-R10b, em que
    R10a está ausente ou -(CH2)n-, em que R10a é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
    R10b é selecionado do grupo que consiste em :
    (i) -OH;
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 471/550
    43/68 (ü) -CN;
    (iii) -PO3H;
    (iv) -CO2H;
    (v) -CO2Ci-C4alquila, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (vi) -CO-R11;
    (vii) -NH-R11;
    (viii) -N(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (ix) -CONH-R11;
    (x) -CON(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xi) -CONHNH-R11;
    (xii) -CONHN(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xiii) -CON(Ci-C4alquil)NH-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xiv) -CON(Ci-C4alquil)N(Ci-C4alquil)-R11, em que cada referida C1-C4 alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xv) -CON(R11)NH2;
    (xvi) -CON(R11)NH(Ci-C4alquila), em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xvii) -CON(R11)N(Ci-C4alquila)2, em que cada referida C1C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xviii) -CONHN=C(Ci-C4alquil)-C6H4-OCi-C4alquila, em que cada referida C1-C4 alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xix) -CON(Ci-C4alquil)N=C(Ci-C4alquil)-C6H4-OCi-
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 472/550
    44/68
    C4alquila, em que cada referida C1-C4 alquila é independentemente opcionaimente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xx) -N(R11)CO(Ci-C4alquila), em que a referida C1-C4 alquila é opcionaimente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xxi) -CH(CO2H)NH-R11;
    (xxii) -CH(CO2Ci-C4alquil)NH-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionaimente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xxiii) -CH(NH2)CO-R11;
    (xxiv) -CH(NH(Ci-C4alquil))CO-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionaimente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xxv) -CH(N(Ci-C4alquil)2)CO-R11, em que cada referida Ci-C4alquila é independentemente opcionaimente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xxvi) -CH(CO-R11)NH-R11; e (xxvii)-CH(CO-R11)N(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1C4 alquila é opcionaimente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    R11 é selecionado do grupo que consiste em -R11a-R11b-R11c e -R11d-R11e-R11f, em que
    R11a está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
    Figure BR112019015069A2_C0097
    Figure BR112019015069A2_C0098
    R11b está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
    OH
    Figure BR112019015069A2_C0099
    em oh oh , θ AAr, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 473/550
    45/68 não natural;
    R11c está ausente ou é selecionado do grupo que consiste em -H, -Ci-C4alquila e -COCi-C4alquila;
    R11d está ausente ou -(CH2)t-, em que R11d quando presente é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
    R11e está ausente ou selecionado do grupo que consiste em -O-e-NH-;
    R11f é selecionado do grupo que consiste em C6-C12 arila e heteroarila de 5 a 10 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S, e em que R11f é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
    n é 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
    r é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20;
    t é 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
    G é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -F, -Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH-Ci-C4alquila, N(Ci-C4alquila)2, -NO2, -CO2H, -Ci-C4alquila, -Ci-C4alquilOH, -C1C4alquilNH2, -Ci-C4haloalquila, -Ci-C4alcóxi, =0, -CO2Ci-C4alquila, OC(O)Ci-C4alquila, -NHC(O)Ci-C4alquila, -C(O)NHCi-C4alquila, e C(O)N(Ci-C4alquila)2;
    E é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -F, -Cl, -CN, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, NO2, -CO2H, -OCH3, -OCF3, e -CF3;
    LR é um [RADICAL LIGANTE]; e
    AB é um anticorpo,
  52. 52. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (IIIA),
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 474/550
    46/68
    Figure BR112019015069A2_C0100
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R3 é selecionado do grupo que consiste em -CH3, -CH2CH3, e -CH(CH3)2;
    X é selecionado do grupo que consiste em :
    (i) -CH3 opcionalmente substituído por um R10;
    (ii) -Cz-Csalquila opcionalmente substituída por um R10;
    (iii) -(Co-Cealquilj-Cs-Cio carbociclila, em que a referida C3-C10 carbociclila é opcionalmente substituída por um R10;
    (iv) -(Co-C6alquil)-heterociclila de 3 a 10 membros, em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros é opcionalmente substituída por um R10, e em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S;
    (v) -(Co-Cealquilj-fenila, em que a referida fenila é opcionalmente substituída por um R10; e (vi) -(Co-C6alquil)-heteroarila de 5 a 10 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituída por um R10, e em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S;
    e em que X é opcionalmente também substituído por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
    R10 é -R10a-R10b, em que
    R10a está ausente ou -(CH2)n-, em que R10a é opcionalmente
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 475/550
    47/68 substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
    R10b é selecionado do grupo que consiste em :
    (i) -OH;
    (ii) -CN;
    (iii) -PO3H;
    (iv) -CO2H;
    (v) -CO2Ci-C4alquila, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (vi) -CO-R11;
    (vii) -NH-R11;
    (viii) -N(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (ix) -CONH-R11;
    (x) -CON(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xi) -CONHNH-R11;
    (xii) -CONHN(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xiii) -CON(Ci-C4alquil)NH-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xiv) -CON(Ci-C4alquil)N(Ci-C4alquil)-R11, em que cada referida Ci-C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xv) -CON(R11)NH2;
    (xvi) -CON(R11)NH(Ci-C4alquila), em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xvii) -CON(R11)N(Ci-C4alquila)2, em que cada referida CiC4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xviii) -CONHN=C(Ci-C4alquil)-C6H4-OCi-C4alquila, em que
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 476/550
    48/68 cada referida Ci-C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xix) -CON(Ci-C4alquil)N=C(Ci-C4alquil)-C6H4-OCiC4alquila, em que cada referida Ci-C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xx) -N(R11)CO(Ci-C4alquila), em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xxi) -CH(CO2H)NH-R11;
    (xxii) -CH(CO2Ci-C4alquil)NH-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xxiii) -CH(NH2)CO-R11;
    (xxiv) -CH(NH(Ci-C4alquil))CO-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xxv) -CH(N(Ci-C4alquil)2)CO-R11, em que cada referida Ci-C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xxvi) -CH(CO-R11)NH-R11; e (xxvii)-CH(CO-R11)N(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    R11 é selecionado do grupo que consiste em -R11a-R11b-R11c e -R11d-R11e-R11f, em que
    R11a está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
    Figure BR112019015069A2_C0101
    R11b está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
    Figure BR112019015069A2_C0102
    em °H oh , e AAr, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural;
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 477/550
    49/68
    R11c está ausente ou é selecionado do grupo que consiste em -H, -Ci-C4alquila e -COCi-C4alquila;
    R11d está ausente ou -(CH2)t-, em que R11d quando presente é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
    R11e está ausente ou selecionado do grupo que consiste em -O-e-NH-;
    R11f é selecionado do grupo que consiste em C6-C12 arila e heteroarila de 5 a 10 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S, e em que R11f é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
    n é 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
    r é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20;
    t é 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
    G é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -F, -Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH-Ci-C4alquila, N(Ci-C4alquila)2, -NO2, -CO2H, -Ci-C4alquila, -Ci-C4alquilOH, -C1C4alquilNH2, -Ci-C4haloalquila, -Ci-C4alcóxi, =0, -CO2Ci-C4alquila, OC(O)Ci-C4alquila, -NHC(O)Ci-C4alquila, -C(O)NHCi-C4alquila, e C(O)N(Ci-C4alquila)2;
    E é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -F, -Cl, -CN, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, NO2, -CO2H, -OCH3, -OCF3, e -CF3;
    LR é um [RADICAL LIGANTE]; e
    AB é um anticorpo.
  53. 53. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (IV),
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 478/550
    50/68
    Figure BR112019015069A2_C0103
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado do grupo que consiste em Br e I;
    R2 é selecionado do grupo que consiste em H e
    Figure BR112019015069A2_C0104
    R3 é selecionado do grupo que consiste em -CH3, -CH2CH3, e -CH(CH3)2;
    X é selecionado do grupo que consiste em :
    (i) -CH3 opcionalmente substituído por um R10;
    (ii) -Cz-Csalquila opcionalmente substituída por um R10;
    (iii) -(Co-Cealquilj-Cs-Cio carbociclila, em que a referida C3-C10 carbociclila é opcionalmente substituída por um R10;
    (iv) -(Co-C6alquil)-heterociclila de 3 a 10 membros, em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros é opcionalmente substituída por um R10, e em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S;
    (v) -(Co-Cealquilj-fenila, em que a referida fenila é opcionalmente substituída por um R10; e (vi) -(Co-C6alquil)-heteroarila de 5 a 10 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituída por um R10, e em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S;
    e em que X é opcionalmente também substituído por 1, 2,
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 479/550
    51/68
    3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
    R10 é -R10a-R10b, em que
    R10a está ausente ou -(CH2)n-, em que R10a é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
    R10b é selecionado do grupo que consiste em :
    (i) -OH;
    (ii) -CN;
    (iii) -PO3H;
    (iv) -CO2H;
    (v) -CO2Ci-C4alquila, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (vi) -CO-R11;
    (vii) -NH-R11;
    (viii) -N(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (ix) -CONH-R11;
    (x) -CON(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xi) -CONHNH-R11;
    (xii) -CONHN(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xiii) -CON(Ci-C4alquil)NH-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xiv) -CON(Ci-C4alquil)N(Ci-C4alquil)-R11, em que cada referida Ci-C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xv) -CON(R11)NH2;
    (xvi) -CON(R11)NH(Ci-C4alquila), em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xvii) -CON(R11)N(Ci-C4alquila)2, em que cada referida C1
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 480/550
    52/68
    C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xviii) -CONHN=C(Ci-C4alquil)-C6H4-OCi-C4alquila, em que cada referida Ci-C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xix) -CON(Ci-C4alquil)N=C(Ci-C4alquil)-C6H4-OCiC4alquila, em que cada referida Ci-C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xx) -N(R11)CO(Ci-C4alquila), em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xxi) -CH(CO2H)NH-R11;
    (xxii) -CH(CO2Ci-C4alquil)NH-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xxiii) -CH(NH2)CO-R11;
    (xxiv) -CH(NH(Ci-C4alquil))CO-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xxv) -CH(N(Ci-C4alquil)2)CO-R11, em que cada referida Ci-C4alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xxvi) -CH(CO-R11)NH-R11; e (xxvii)-CH(CO-R11)N(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    R11 é selecionado do grupo que consiste em -R11a-R11b-R11c e -R11d-R11e-R11f, em que
    R11a está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
    Figure BR112019015069A2_C0105
    R11b está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 481/550
    53/68
    OH
    HO2CX,O. 'S^O'Y%
    HO'' 'OH HO*^^ 'OH em °h oh , θ AAr, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural;
    R11c está ausente ou é selecionado do grupo que consiste em -H, -Ci-C4alquila e -COCi-C4alquila;
    R11d está ausente ou -(CH2)t-, em que R11d quando presente é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
    R11e está ausente ou selecionado do grupo que consiste em -O-e-NH-;
    R11f é selecionado do grupo que consiste em C6-C12 arila e heteroarila de 5 a 10 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S, e em que R11f é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
    n é 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
    r é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20;
    t é 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
    G é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -F, -Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH-Ci-C4alquila, N(Ci-C4alquila)2, -NO2, -CO2H, -Ci-C4alquila, -Ci-C4alquilOH, -C1C4alquilNH2, -Ci-C4haloalquila, -Ci-C4alcóxi, =0, -CO2Ci-C4alquila, OC(O)Ci-C4alquila, -NHC(O)Ci-C4alquila, -C(O)NHCi-C4alquila, e C(O)N(Ci-C4alquila)2;
    E é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -F, -Cl, -CN, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, NO2, -CO2H, -OCH3, -OCF3, e -CF3;
    LR é um [RADICAL LIGANTE];
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 482/550
  54. 54/68
    AB é um anticorpo; e bé 1-20,
    54. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (IVA),
    Figure BR112019015069A2_C0106
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R3 é selecionado do grupo que consiste em -CH3, -CH2CH3, e -CH(CH3)2;
    X é selecionado do grupo que consiste em :
    (i) -CH3 opcionalmente substituído por um R10;
    (ii) -Cz-Csalquila opcionalmente substituída por um R10;
    (iii) -(Co-Cealquilj-Cs-Cio carbociclila, em que a referida C3-C10 carbociclila é opcionalmente substituída por um R10;
    (iv) -(Co-C6alquil)-heterociclila de 3 a 10 membros, em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros é opcionalmente substituída por um R10, e em que a referida heterociclila de 3 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S;
    (v) -(Co-Cealquilj-fenila, em que a referida fenila é opcionalmente substituída por um R10; e (vi) -(Co-C6alquil)-heteroarila de 5 a 10 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituída por um R10, e em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S;
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 483/550
  55. 55/68 e em que X é opcionalmente também substituído por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
    R10 é -R10a-R10b, em que
    R10a está ausente ou -(CH2)n-, em que R10a é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
    R10b é selecionado do grupo que consiste em :
    (i) -OH;
    (ü) -CN;
    (iii) -PO3H;
    (iv) -CO2H;
    (v) -CO2Ci-C4alquila, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (vi) -CO-R11;
    (vii) -NH-R11;
    (viii) -N(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (ix) -CONH-R11;
    (x) -CON(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xi) -CONHNH-R11;
    (xii) -CONHN(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xiii) -CON(Ci-C4alquil)NH-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xiv) -CON(Ci-C4alquil)N(Ci-C4alquil)-R11, em que cada referida C1-C4 alquila é independentemente opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xv) -CON(R11)NH2;
    (xvi) -CON(R11)NH(Ci-C4alquila), em que a referida C1-C4 alquila é opcionalmente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 484/550
  56. 56/68 (xvii) -CON(R11)N(Ci-C4alquila)2, em que cada referida CiC4 alquila é independentemente opcionaimente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xviii) -CONHN=C(Ci-C4alquil)-C6H4-OCi-C4alquila, em que cada referida C1-C4 alquila é independentemente opcionaimente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xix) -CON(Ci-C4alquil)N=C(Ci-C4alquil)-C6H4-OCiC4alquila, em que cada referida Ci-C4alquila é independentemente opcionaimente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xx) -N(R11)CO(Ci-C4alquila), em que a referida C1-C4 alquila é opcionaimente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xxi) -CH(CO2H)NH-R11;
    (xxii) -CH(CO2Ci-C4alquil)NH-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionaimente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xxiii) -CH(NH2)CO-R11;
    (xxiv) -CH(NH(Ci-C4alquil))CO-R11, em que a referida C1-C4 alquila é opcionaimente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xxv) -CH(N(Ci-C4alquil)2)CO-R11, em que cada referida Ci-C4alquila é independentemente opcionaimente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    (xxvi) -CH(CO-R11)NH-R11; e (xxvii)-CH(CO-R11)N(Ci-C4alquil)-R11, em que a referida C1C4 alquila é opcionaimente substituída por 1,2, 3, 4, 5, ou 6 E;
    R11 é selecionado do grupo que consiste em -R11a-R11b-R11c e -R11d-R11e-R11f em que
    R11a está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
    Figure BR112019015069A2_C0107
    R11b está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 485/550
  57. 57/68
    OH
    HOjC^O.
    HO''‘ η^'ΟΗ ΗΟ*γ 'OH em oh oh , θ AAr, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural;
    R11c está ausente ou é selecionado do grupo que consiste em -H, -C1-C4 alquila e -COC1-C4 alquila;
    R11d está ausente ou -(CH2)t-, em que R11d quando presente é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
    R11e está ausente ou selecionado do grupo que consiste em -O-e-NH-;
    R11f é selecionado do grupo que consiste em C6-C12 arila e heteroarila de 5 a 10 membros, em que a referida heteroarila de 5 a 10 membros compreende um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S, e em que R11f é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 G;
    n é 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
    r é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20;
    t é 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
    G é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -F, -Cl, -CN, -OH, -NH2, -NH-Ci-C4alquila, N(Ci-C4alquila)2, -NO2, -CO2H, -Ci-C4alquila, -Ci-C4alquilOH, -C1C4alquilNH2, -Ci-C4haloalquila, -Ci-C4alcóxi, =0, -CO2Ci-C4alquila, OC(O)Ci-C4alquila, -NHC(O)Ci-C4alquila, -C(O)NHCi-C4alquila, e C(O)N(Ci-C4alquila)2;
    E é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -F, -Cl, -CN, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, NO2, -CO2H, -OCH3, -OCF3, e -CF3;
    LR é um [RADICAL LIGANTE];
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 486/550
  58. 58/68
    AB é um anticorpo; e bé 1-20.
    55. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 51 a 54, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que -LR-AB é -(LC)i-3-Lb-Lar-AB em que:
    LAR-AB é selecionado do grupo que consiste em -AB; -NH-
    Figure BR112019015069A2_C0108
    f] X AR HNk AB; -CO-AB; -S-AB; -heteroaril-AB; o ; ab ; e
    Figure BR112019015069A2_C0109
    o
    Figure BR112019015069A2_C0110
    HN AB
    LB é selecionado do grupo que consiste em _|_B1-I_B2-LB3 e |_B2_|_B3_|_B1 em que
    LB1 está ausente ou corresponde a um ou mais componentes selecionados do grupo que consiste em -C(O)NR-, -C(O)CiCealquil-, -C(O)NRCi-C6alquil-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8-, -CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-NR-, -C(O)Ci-C6alquilNRC(O)-, -C(O)CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i—8-C(O)-, -Ci-CealquiIS-S-Ci-C6alquilNRC(O)CH2-, -Ci-C6alquil(OCH2CH2)i-8NRC(O)CH2-, C(O)Ci-C6alquil-NRC(O)Ci-6alquil-, -N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-, N=CR-fenil-O-Ci-C6alquil-C(O)-, -C(O)-Ci-C6alquil(OCH2CH2)isNRC(O)-, -C(O)Ci-C6alquil-fenil(NR-C(O)Ci-C6alquila)i-4-, -C(O)CiC6alquil(OCH2CH2)i-8-NRC(O)Ci-C6alquil-, -Ci-Cealquil-, -S-, -C(O)CH(NR-C(O)Ci-C6alquil)-Ci-C6alquil-, (-CH2-CH2-0-)i-2o, -CiCealquileno-NR-, e -NRCi-Cealquileno-;
    LB2 está ausente, ou é selecionado do grupo que consiste
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 487/550
  59. 59/68
    Figure BR112019015069A2_C0111
    LB3 é AAo-12, em que AA é independentemente para cada ocorrência, um aminoácido natural ou um aminoácido não natural;
    Lcestá ausente ou é selecionado, independentemente para cada ocorrência, do grupo que consiste em -CO-, -Ci-Cealquileno-, NRCs-Cs-heterociclilNR-, -NRCs-Cs-carbociclilNR-, -NRCi-CealquilNR-, -NRCi-C6alquileno-, -S-, -NR-, -NRNR-, -O(CR2)i-4S-S(CR2)i-4N(R)-, NRCi-Ce-alquilenofenilenoNR-, -NRCi-C6alquilenofenilenoSO2NR-, OCi-C6alquilS-SCi-C6alquilC(COOR)NR-, -NRC(COOR)Ci-C6alquilSSCi-CealquilO-,
    Figure BR112019015069A2_C0112
    (X°)o-2
    Figure BR112019015069A2_C0113
    em que
    Xa é selecionado do grupo que consiste em CR e N;
    XB é selecionado do grupo que consiste em CH, CR(C(R)2)i-3NR, CR(C(R)2)i-3O, CR(C(R)2)i-3C(O)NR, CR-(C(R)2)i3C(O)NRNR, CR(C(R)2)i-3SO2NR, CR(C(R)2)i-3NRNR, CR(C(R)2)i3NRC(O) e N;
    cada Xc é R;
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 488/550
  60. 60/68 cada XD está ausente ou -(CH2)i-5-;
    XE é selecionado do grupo que consiste em O, S, C(R)2,
    C(R)(C(R)2)i-3-NR2 e NR;
    cada XF é selecionado do grupo que consiste em (C(R)2)i-3NR e C(R)2-(C(R)2)i-3-O; e cada R é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -Ci-C2o alquila, -C2-Ce alquenila, -C2-Ce alquinila, halo, hidroxila, alcóxi, -NH2, -NH(Ci-Cs alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -NO2, -CeC14 arila e -Ce-Cu heteroarila, em que dois ou mais R opcionalmente se unem para formar um anel ou anéis, e em que as referidas -Ce-Cu arila e -Ce-Cu heteroarila são opcionalmente substituídas com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de -C1-C10 alquila, -C1C10 alcóxi, -halo, -C1-C10 alquiltio, -trifluorometila, -NH2, -NH(Ci-Cs alquila), -N(Ci-Cs alquila)2, -C1-C10 alquil-N(Ci-Cs alquila)2, -C1-C3 alquiltio, -NO2 ou -C1-C10 heterociclila, para cada sistema de anel em que R aparece.
    56. Composto de acordo com a reivindicação 55, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que LR-AB é
    57.
    Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 51 a 56, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que AB é um anticorpo monoclonal, um anticorpo quimérico, um anticorpo humanizado, um anticorpo biespecífico ou um fragmento de anticorpo.
    58. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 489/550
  61. 61/68 cações 51 a 57, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que AB é selecionado do grupo que consiste em trastuzumabe, mutantes de trastuzumabe, oregovomabe, edrecolomabe, cetuximabe, um anticorpo monoclonal humanizado para o receptor vitronectina (ανβ3), alentuzumabe, um anticorpo humanizado anti-HLA-DR para o tratamento de linfoma não Hodgkin, 1311 Lym-1, um anticorpo anti-HLA-Dr10 de murino para o tratamento de linfoma não Hodgkin, um mAb anti-CD2 humanizado para o tratamento de doença de Hodgkin ou linfoma não Hodgkin, labetuzumabe, bevacizumabe, tiuxetano de ibritumomabe, ofatumumabe, panitumumabe, rituximabe, tositumomabe, ipilimumabe, gentuzumabe, anticorpo monoclonal humanizado para o receptor de proteína oncofecal 5T4, e M1/70 (anticorpo para o receptor CD11b).
    59. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 51 a 58, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que AB é ligado por meio de um polipeptídeo contendo Fc ou contendo Fab modificado com um marcador con tendo glutamina doadora de acila ou uma glutamina endógena tornada reativa por modificação de polipeptídeo na presença de transglutaminase.
    60. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (IIIA) de acordo com a reivindicação 52, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que é selecionado do grupo que consiste em :
    Figure BR112019015069A2_C0114
    Figure BR112019015069A2_C0115
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 490/550
  62. 62/68
    Figure BR112019015069A2_C0116
    Figure BR112019015069A2_C0117
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 491/550
  63. 63/68
    Figure BR112019015069A2_C0118
    Figure BR112019015069A2_C0119
    Figure BR112019015069A2_C0120
    Figure BR112019015069A2_C0121
    Figure BR112019015069A2_C0122
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 492/550
  64. 64/68
    Figure BR112019015069A2_C0123
    Figure BR112019015069A2_C0124
    Figure BR112019015069A2_C0125
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  65. 65/68
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  66. 66/68
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  67. 67/68
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    61. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 60, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e um diluente, veículo ou excipiente.
    62. Método para matar ou inibir a proliferação de células tumorais ou células cancerígenas caracterizado pelo fato de que compreende tratar as células tumorais ou células cancerígenas em um paciente com uma quantidade do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 60, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a referida quantidade sendo eficaz para matar ou inibir a proliferação das células tumorais ou células cancerígenas.
    63. Método para tratar câncer caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente uma quantidade do com
    Petição 870190069366, de 22/07/2019, pág. 496/550
  68. 68/68 posto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 60, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a referida quantidade sendo eficaz para tratar o câncer.
    64. Combinação caracterizada pelo fato de ser de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 60, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e outro agente anticâncer.
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