JP2019512492A5

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Publication number: JP2019512492A5
Application number: JP2018548056A
Authority: JP
Filing date: 2017-03-24
Publication date: 2020-05-07
Anticipated expiration: 2037-03-24

Description

例えば、好ましい実施形態によれば、本発明は以下を提供する：
（項目１）
式ＩＤ：

またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｌ ^１及びＬ ^２の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ _１ −Ｃ _２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ _４ −Ｃ _２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ _３ −Ｃ _８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ _６ −Ｃ _１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ _５ −Ｃ _１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ _３ −Ｃ _８ヘテロシクロからなる群から選択され、
Ｒ ^７は、任意選択により置換されたＣ _１ −Ｃ _８アルキル、任意選択により置換されたＣ _６ −Ｃ _１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ _５ −Ｃ _１０ヘテロアリーレンであり、そのため−ＯＲ ^７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Ｚ ^１は第１の好適なアミノ保護基であり、
Ｒ ^ＣはＰＥＧキャッピング単位であり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
前記方法が、以下のステップ：
（ｃ）式ＩＣの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させること、を含み、
前記式ＩＣの薬物リンカー中間体化合物が、

の構造を有し、
（式中、Ｒ ^６の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ _１ −Ｃ _８アルキル、任意選択により置換されたＣ _６ −Ｃ _１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ _５ −Ｃ _１０ヘテロアリーレンであり、そのためＲ ^６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、残りの可変基は先に記載の通りである）
前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、前記ヒドロキシル保護基を選択的に除去して式ＩＣの化合物を提供する、前記方法。
（項目２）
式ＩＥ：

またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｌ ^１及びＬ ^２の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ _１ −Ｃ _２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ _４ −Ｃ _２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ _３ −Ｃ _８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ _６ −Ｃ _１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ _５ −Ｃ _１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ _３ −Ｃ _８ヘテロシクロからなる群から選択され、
Ｒ ^７は、任意選択により置換されたＣ _１ −Ｃ _８アルキル、任意選択により置換されたＣ _６ −Ｃ _１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ _５ −Ｃ _１０ヘテロアリーレンであり、そのため−ＯＲ ^７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Ｒ ^ＣはＰＥＧキャッピング単位であり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
前記方法は、項目１に記載のステップ（ｃ）を含み、後続のステップ：
（ｄ）ステップ（ｃ）の生成物を、第１の脱保護剤に接触させること、をさらに含み、前記第１の脱保護剤の接触が、前記Ｚ ^１アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去して前記式ＩＥの薬物リンカー中間体化合物を提供する、前記方法。
（項目３）
前記式ＩＣ及び式ＩＤの薬物リンカー中間体化合物が、式ＩＩＣ及び式ＩＩＤ：

の構造を有する、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記式ＩＣ及び式ＩＥの薬物リンカー中間体化合物、またはその塩が、式ＩＩＣ及び式ＩＩＥ：

の構造を有する、項目２に記載の方法。
（項目５）
式ＩＥ：

またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｌ ^１及びＬ ^３の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ _１ −Ｃ _２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ _４ −Ｃ _２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ _３ −Ｃ _８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ _６ −Ｃ _１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ _５ −Ｃ _１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ _３ −Ｃ _８ヘテロシクロからなる群から選択され、
Ｒ ^ＣはＰＥＧキャッピング単位であり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
前記方法は、項目２に記載のステップを含み、ステップ（ｃ）及びステップ（ｄ）の前に以下のステップ：
（ａ）式ＩＡの薬物リンカー中間体を、第２の脱保護剤に接触させることであって、前記式ＩＡの薬物リンカー中間体化合物が、

またはその塩の構造を有し、
（式中、
Ｒ ^６及びＲ ^７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ _１ −Ｃ _８アルキル、任意選択により置換されたＣ _６ −Ｃ _１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ _５ −Ｃ _１０ヘテロアリーレンであり、そのため、Ｒ ^６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ ^７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Ｚ ^１及びＺ ^２の各々は独立して、それぞれ第１及び第２の好適なアミノ保護基であり、残りの可変基は先に定義の通りである）
前記第２の脱保護剤の接触が、前記Ｚ ^２アミノ保護基を選択的に除去して、式ＩＢ

またはその塩の薬物リンカー中間体化合物（式中、可変基は先に定義の通りである）を提供する、前記接触させることと、
（ｂ）前記式ＩＢの化合物を、好適な溶媒中で、式ｉｖ

の化合物（式中、Ｒ ^８は活性化エステル基であり、残りの可変基は先に定義の通りである）に接触させること、あるいは
（ｂ’）前記式ＩＢの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ｉｖの化合物（式中、Ｒ ^８は−ＣＯＯＨであり、残りの可変基は先に定義の通りである）に、第１の活性化剤の存在下で接触させることと、
をさらに含み、前記接触ステップ（ｂ）または（ｂ’）が、

またはその塩の式ＩＣの薬物リンカー中間体化合物（式中、可変基は先に定義の通りである）を提供する、前記方法。
（項目６）
式Ｉ：

またはその塩の薬物リンカー化合物またはその中間体を調製する方法であって、
（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｌ ^１、Ｌ ^２、及びＬ ^３の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ _１ −Ｃ _２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ _４ −Ｃ _２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ _３ −Ｃ _８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ _６ −Ｃ _１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ _５ −Ｃ _１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ _３ −Ｃ _８ヘテロシクロからなる群から選択され、
Ｒ ^ＣはＰＥＧキャッピング単位であり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
前記方法は、項目６に記載のステップ（ａ）〜（ｄ）を含み、その次に以下のステップ：
（ｅ）前記式ＩＥの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ｖ

またはその塩の化合物（式中、Ｌ ^２は先に定義の通りである）に、第２の活性化剤の存在下で接触させることを含み、
前記式ｖの接触が、前記式Ｉの薬物リンカーもしくは薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、前記方法。
（項目７）
Ｌ ^１及びＬ ^３の各々が独立してＣ _１ −Ｃ _４アルキレンであり、Ｌ ^２が独立して任意選択により置換されたＣ _１ −Ｃ _４アルキレンである、項目１〜７のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
式ＩＩ：

またはその塩の薬物リンカー化合物を調製する方法であって、
（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
前記方法が、項目７に記載のステップ（ａ）〜（ｅ）を含み、
前記式ｖの化合物が、

の構造を有し、前記式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤ、及び式ＩＥの薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）が、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＤ、式ＩＩＥ、式ＩＩＦ：

の構造を有し、
（式中、
Ｒ ^６及びＲ ^７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ _１ −Ｃ _８アルキル、任意選択により置換されたＣ _６ −Ｃ _１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ _５ −Ｃ _１０ヘテロアリーレンであり、そのため、Ｒ ^６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ ^７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Ｚ ^１、Ｚ ^２、及びＺ ^３の各々は独立して、それぞれ第１、第２、及び第３の好適なアミノ保護基であり、
特に、Ｚ ^３は酸不安定性のアミノ保護基であり、さらに特定すると−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｂｕである）
前記方法が、以下のステップ：
（ｆ）前記式ＩＦの薬物リンカー中間体化合物を、第３の脱保護剤に接触させること、をさらに含み、
前記第３の脱保護試薬の接触が前記Ｚ ^３アミノ保護基を除去し、それによって前記式ＩＩの薬物リンカー化合物またはその塩が提供される、
前記方法。
（項目９）
前記アウリスタチン薬物単位（Ｄ）が、

の構造を有し、
（式中、波線は、Ｄと前記薬物リンカーまたは薬物リンカー中間体化合物の残部との共有結合を示し、
Ｒ ^１１は、Ｈ及びＣ _１ −Ｃ _８アルキル、特にメチル、からなる群から選択され、
Ｒ ^１２は、Ｈ、Ｃ _１ −Ｃ _８アルキル、Ｃ _３ −Ｃ _８炭素環、アリール、Ｃ _１ −Ｃ _８アルキル−アリール、Ｃ _１ −Ｃ _８アルキル−（Ｃ _３ −Ｃ _８炭素環）、Ｃ _３ −Ｃ _８ヘテロ環、及びＣ _１ −Ｃ _８アルキル−（Ｃ _３ −Ｃ _８ヘテロ環）からなる群から選択され、
Ｒ ^１３は、Ｈ、Ｃ _１ −Ｃ _８アルキル、Ｃ _３ −Ｃ _８炭素環、アリール、Ｃ _１ −Ｃ _８アルキル−アリール、Ｃ _１ −Ｃ _８アルキル−（Ｃ _３ −Ｃ _８炭素環）、Ｃ _３ −Ｃ _８ヘテロ環、及びＣ _１ −Ｃ _８アルキル−（Ｃ _３ −Ｃ _８ヘテロ環）からなる群から選択され、
Ｒ ^１４は、Ｈ及びメチルからなる群から選択され、
あるいは、Ｒ ^１３及びＲ ^１４は、共に炭素環式環を形成し、式−（ＣＲ ^ａＲ ^ｂ） _ｎ −（式中、Ｒ ^ａ及びＲ ^ｂは独立して、Ｈ、Ｃ _１ −Ｃ _８アルキル、及びＣ _３ −Ｃ _８炭素環からなる群から選択され、ｎは、２、３、４、５、及び６からなる群から選択され、
Ｒ ^１５は、Ｈ及びＣ _１ −Ｃ _８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ^１６は、Ｈ、Ｃ _１ −Ｃ _８アルキル、Ｃ _３ −Ｃ _８炭素環、アリール、Ｃ _１ −Ｃ _８アルキル−アリール、Ｃ _１ −Ｃ _８アルキル−（Ｃ _３ −Ｃ _８炭素環）、Ｃ _３ −Ｃ _８ヘテロ環、及びＣ _１ −Ｃ _８アルキル−（Ｃ _３ −Ｃ _８ヘテロ環）からなる群から選択され、
各Ｒ ^１７は独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ _１ −Ｃ _８アルキル、Ｃ _３ −Ｃ _８炭素環、及びＯ−（Ｃ _１ −Ｃ _８アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ ^１８は、Ｈ及びＣ _１ −Ｃ _８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ^１９は、−Ｃ（Ｒ ^１７） _２ −Ｃ（Ｒ ^１７） _２ −アリール、−Ｃ（Ｒ ^１７） _２ −Ｃ（Ｒ ^１７） _２ −（Ｃ _３ −Ｃ _８ヘテロ環）、−Ｃ（Ｒ ^１７） _２ −Ｃ（Ｏ）−ＺＲ ^２０、及び−Ｃ（Ｒ ^１７） _２ −Ｃ（Ｒ ^１７） _２ −（Ｃ _３ −Ｃ _８炭素環）からなる群から選択され、
Ｒ ^２０は、Ｈ、Ｃ _１ −Ｃ _８アルキル、任意選択により置換されたＣ _６ −Ｃ _１０アリール、任意選択により置換されたＣ _５ −Ｃ _１０ヘテロアリール及びＣ _３ −Ｃ _８ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｚは−Ｏ−もしくは−ＮＨ−である、またはＺ−は−Ｏ−であり、Ｒ ^２０はＣ _１ −Ｃ _４アルキルである、または、Ｚは−ＮＨ−であり、Ｒ ^２０は、任意選択により置換されたフェニルもしくは任意選択により置換されたＣ _５ −Ｃ _６ヘテロアリールである）
特に、前記アウリスタチン薬物単位（Ｄ）が、式Ｄ _Ｅ−１、Ｄ _Ｅ−２、Ｄ _Ｆ−１またはＤ _{Ｆ／Ｅ−３} ：

の構造を有し、
（式中、Ｒ ^１３は、イソプロピルまたは−ＣＨ _２ −ＣＨ（ＣＨ _３） _２であり、Ｒ ^１９Ｂは、−ＣＨ（ＣＨ _３）−ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ _２Ｈ）ＣＨ _２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ _２Ｐｈ）−２−チアゾール、−ＣＨ（ＣＨ _２Ｐｈ）−２−ピリジル、−ＣＨ（ＣＨ _２ −ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ）、−ＣＨ（ＣＯ _２Ｍｅ）−ＣＨ _２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ _２Ｍｅ）−ＣＨ _２ＣＨ _２ＳＣＨ _３、ＣＨ（ＣＨ _２ＣＨ _２ＳＣＨ _３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３−キノリル、または−ＣＨ（ＣＨ _２Ｐｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈであり、Ａｒは、任意選択により置換されたＣ _６ −Ｃ _１０アリールまたは任意選択により置換されたＣ _３ −Ｃ _８ヘテロシクリル、特に、任意選択により置換されたフェニルまたは任意選択により置換された２−ピリジルである）さらに特定すると、Ｄが、

の構造を有する、項目１〜８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
前記式ＩＥの薬物リンカー中間体が、式８：

またはその塩の構造を有し、
（式中、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲であり、
Ｒ ^１は、ＨまたはＣ _１ −Ｃ _４アルキルであり、
Ｒ ^２は、Ｈ、Ｃ _１ −Ｃ _４アルキル、または−ＣＨ _２ −Ｒ ^３であり、
Ｒ ^３は、Ｃ _６ −Ｃ _１０アリールまたはＣ _３ −Ｃ _８ヘテロシクリルであり、
Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ ^４）−Ｒ ^５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ ^４（式中、
Ｒ ^４はＨまたはＣ _１ −Ｃ _４アルキルであり、Ｒ ^５はＣ _６ −Ｃ _１０アリールまたはＣ _３ −Ｃ _６ヘテロアリールである）からなる群から選択される）
前記式ＩＣ及び式ＩＤの薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）が、式６及び式７：

の構造を有する
（式中、
Ｒ ^６及びＲ ^７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ _１ −Ｃ _８アルキル、任意選択により置換されたＣ _６ −Ｃ _１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ _５ −Ｃ _１０ヘテロアリーレンであり、そのため、Ｒ ^６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ ^７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Ｚ ^１は第１の好適なアミノ保護基であり、残りの可変基は先に定義の通りであり、
特に、Ｒ ^１はＨまたはメチルであり、Ｒ ^２はＨであり、Ｔは−ＣＨ（ＯＲ ^４）−Ｒ ^５（式中、Ｒ ^４はＨまたはメチルであり、Ｒ ^５はＣ _６ −Ｃ _１０アリールである）であり、さらに特定すると、Ｒ ^１はメチルであり、Ｒ ^２はＨであり、Ｔは−ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈである）、項目５に記載の方法。
（項目１１）
前記式ＩＩの薬物リンカー化合物が、式１０、：

またはその塩の構造を有し、
（式中、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲であり、
Ｒ ^１は、ＨまたはＣ _１ −Ｃ _４アルキルであり、
Ｒ ^２は、Ｈ、Ｃ _１ −Ｃ _４アルキル、または−ＣＨ _２ −Ｒ ^３であり、
Ｒ ^３は、Ｃ _６ −Ｃ _１０アリールまたはＣ _３ −Ｃ _８ヘテロシクリルであり、
Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ ^４）−Ｒ ^５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ ^４（式中、Ｒ ^４はＨまたはＣ _１ −Ｃ _４アルキルであり、Ｒ ^５はＣ _６ −Ｃ _１０アリールまたはＣ _３ −Ｃ _６ヘテロアリールである）からなる群から選択される）
前記式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤ、式ＩＥ、及び式ＩＦの薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）が、それぞれ式４、式５、式６、式７、式８、及び式９：

の構造を有し、前記式ｖの化合物が、

またはその塩の構造を有する
（式中、
Ｒ ^６及びＲ ^７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ _１ −Ｃ _８アルキル、任意選択により置換されたＣ _６ −Ｃ _１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ _５ −Ｃ _１０ヘテロアリーレンであり、そのため、Ｒ ^６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ ^７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Ｚ ^１、Ｚ ^２、及びＺ ^３の各々は独立して、好適なアミノ保護基であり、
特に、Ｒ ^１はＨまたはメチルであり、Ｒ ^２はＨであり、Ｔは−ＣＨ（ＯＲ ^４）−Ｒ ^５（式中、Ｒ ^４はＨまたはメチルであり、Ｒ ^５はＣ _６ −Ｃ _１０アリールである）であり、さらに特定すると、Ｒ ^１はメチルであり、Ｒ ^２はＨであり、Ｔは−ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈである）、項目８に記載の方法。
（項目１２）
Ｚ ^１がＦＭＯＣである、項目１〜１１のいずれか１項に記載の方法、あるいは、Ｚ ^１がＦＭＯＣであり、及び／またはＺ ^２が任意選択により置換されたトリチル、特に４−メトキシ−トリチル（ＭＭＴ）である、項目６〜１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
前記式１０の薬物リンカー化合物が、

の構造を有し、前記式９の薬物リンカー中間体及び式ｖの化合物、またはその塩が、

の構造を有する、あるいは
前記式１０の薬物リンカー化合物が、

またはその塩の構造を有し、
前記式９の薬物リンカー中間体及び式ｖの化合物（任意選択により塩形態である）が、

の構造を有し、
式４、式５、式６、式７、及び式８の他の薬物リンカー中間体化合物が、項目２２に記載のものであり、
特に、前記式１０の薬物リンカー化合物が、

の構造を有する、項目１１に記載の方法。
（項目１４）
Ｚ ^３が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｂｕであり、及び／またはＲ ^６及びＲ ^７の各々が独立してＣ _１ −Ｃ _４アルキルであり、特に、Ｒ ^６及びＲ ^７がメチルまたはエチル、さらに特定するといずれもメチルである、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記式ｉｖの化合物が、

の構造を有する、項目６〜１４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６）
下付き文字ｎが８〜１６の範囲であり、特に、下付き文字ｎが１２である、項目１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
Ｚ ^２またはＺ ^３を除去するための前記第２または第３の脱保護剤が、０〜３の範囲のｐＫａを有する水含有酸溶液であり、特に、前記水含有酸溶液がトリフルオロ酢酸またはトリクロロ酢酸のものである、項目６〜１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
好適なアルコール含有溶媒中の前記グリニャール試薬が式Ｒ ^ｇＭｇＸを有し、好適なアルコール含有中の前記ハロゲン化アルコキシマグネシウムが式Ｒ ^ｇＯＭｇＸを有する（式中、Ｒ ^ｇはＣ _１ −Ｃ _４アルキルまたはフェニルであり、ＸはＩ、Ｂｒ、またはＣｌであり、特に、前記グリニャール試薬はＭｅＭｇＩまたはＭｅＭｇＣｌであり、前記ハロゲン化アルコキシマグネシウムはＭｅＯＭｇＩまたはＭｅＯＭｇＣｌであり、前記アルコール含有溶媒はＣ _１ −Ｃ _４アルコールを含み、さらに特定すると、前記アルコール含有溶媒はメタノール及びＴＨＦの１：１（ｖ／ｖ）混合液である）、項目１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９）
Ｚ ^１を除去するための前記第１の脱保護剤が、ＬｉＯＨの水含有溶液である、項目１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０）
前記式ｉｖの接触のための前記第１の活性化剤が、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムテトラフルオロホウ酸塩、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、１，１’−カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロホウ酸塩、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド、またはプロピルホスホン酸無水物の溶液、
特に、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＥＥＤＱ、またはＣＯＭＵの溶液、さらに特定すると、ＣＯＭＵの溶液である、項目６〜１９のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１）
前記式４の薬物リンカー中間体化合物またはその塩が、以下のステップ：

またはその塩の構造を有する式３の化合物を
好適な溶媒中で、

の構造を有する式ｉｉｉのアウリスタチン化合物に、カルバメートカップリング剤の存在下で接触させること
を含む方法によって調製され、
特に、前記カルバメートカップリング剤が、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル（ジホスゲン）及び炭酸ビス（トリクロロメチル）（トリホスゲン）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、または１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）の溶液、さらに特定すると、１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）の溶液であり、
前記式３の接触が、前記式４の薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、項目１１に記載の方法。
（項目２２）
前記式３の化合物が、以下のステップ：
式１のパラレルコネクター単位前駆体（Ｌ _Ｐ ’）またはその塩、及び式２の化合物を、好適な溶媒中で、項目３２に記載の活性化剤の存在下で接触させること
を含む方法によって調製され、
式中、前記式１のＬ _Ｐ ’化合物が、

またはその塩の構造を有し、
（式中、Ｚ ^１及びＺ ^２の各々は独立して、好適なアミノ保護基である）
前記式２の化合物が、

の構造を有し、
前記接触が、前記式３の化合物またはその塩を提供する、項目２１に記載の方法。
（項目２３）

またはその塩の構造を有する式３の化合物
（式中、
Ｌ ^１及びＬ ^３は独立して、任意選択により置換されたＣ _１ −Ｃ _２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ _４ −Ｃ _２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ _３ −Ｃ _８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ _６ −Ｃ _１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ _５ −Ｃ _１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ _３ −Ｃ _８ヘテロシクロからなる群から選択され、特に、Ｌ ^１及びＬ ^３は独立してＣ _１ −Ｃ _４アルキレンであり、
Ｒ ^６及びＲ ^７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ _１ −Ｃ _８アルキル、任意選択により置換されたＣ _６ −Ｃ _１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ _５ −Ｃ _１０ヘテロアリーレンであり、そのため、Ｒ ^６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ ^７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
特に、各Ｒ ^６は、Ｃ _１ −Ｃ _４アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、及び／またはＲ ^７はメチルまたはエチル、さらに特定すると、Ｒ ^６及びＲ ^７はそれぞれメチルであり、あるいは
式３は、

の構造を有し、
式中、Ｚ ^１及びＺ ^２は独立して、第１及び第２の好適なアミノ保護基であり、
特に、Ｚ ^１及び／またはＺ ^２は、フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）及び／または４−メトキシトリチル（ＭＭＴｒ）であり、さらに特定すると、前記式３の化合物は、

の構造を有する）。
（項目２４）
式４：

またはその塩の構造を有する薬物リンカー中間体化合物
（式中、
Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｌ ^１及びＬ ^３は独立して、任意選択により置換されたＣ _１ −Ｃ _２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ _４ −Ｃ _２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ _３ −Ｃ _８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ _６ −Ｃ _１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ _５ −Ｃ _１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ _３ −Ｃ _８ヘテロシクロからなる群から選択され、
Ｒ ^６及びＲ ^７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ _１ −Ｃ _８アルキル、任意選択により置換されたＣ _６ −Ｃ _１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ _５ −Ｃ _１０ヘテロアリーレンであり、そのため、Ｒ ^６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ ^７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Ｚ ^１及びＺ ^２は独立して、第１及び第２の好適なアミノ保護基であり、
特に、Ｚ ^２はＭＭＴｒであり、及び／または、前記式４の化合物またはその塩は、

の構造を有し、
さらに特定すると、前記式４の薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）は、

の構造を有し、式中、
Ｒ ^１は、ＨまたはＣ _１ −Ｃ _４アルキルであり、
Ｒ ^２は、Ｈ、Ｃ _１ −Ｃ _４アルキル、または−ＣＨ _２ −Ｒ ^３であり、
Ｒ ^３は、Ｃ _６ −Ｃ _１０アリールまたはＣ _３ −Ｃ _８ヘテロシクリルであり、
Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ ^４）−Ｒ ^５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ ^４（式中、Ｒ ^４はＨ、Ｃ _１ −Ｃ _４アルキルであり、Ｒ ^５はＣ _６ −Ｃ _１０アリールまたはＣ _３ −Ｃ _６ヘテロアリールである）からなる群から選択される）。
（項目２５）
薬物リンカー中間体化合物であって、前記薬物リンカー中間体化合物は、式５

またはその塩の構造を有する、前記薬物リンカー中間体化合物
（式中、
Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｌ ^１及びＬ ^３は独立して、任意選択により置換されたＣ _１ −Ｃ _２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ _４ −Ｃ _２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ _３ −Ｃ _８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ _６ −Ｃ _１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ _５ −Ｃ _１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ _３ −Ｃ _８ヘテロシクロからなる群から選択され、
Ｒ ^６及びＲ ^７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ _１ −Ｃ _８アルキル、任意選択により置換されたＣ _６ −Ｃ _１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ _５ −Ｃ _１０ヘテロアリーレンであり、そのため、Ｒ ^６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ ^７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Ｚ ^１は第１の好適なアミノ保護基であり、
特に、前記式５の薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）は、

の構造を有し、
さらに特定すると、前記式５の薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）は、

の構造を有し、式中、
Ｒ ^１は、ＨまたはＣ _１ −Ｃ _４アルキルであり、
Ｒ ^２は、Ｈ、Ｃ _１ −Ｃ _４アルキル、または−ＣＨ _２ −Ｒ ^３であり、
Ｒ ^３は、Ｃ _６ −Ｃ _１０アリールまたはＣ _３ −Ｃ _８ヘテロシクリルであり、
Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ ^４）−Ｒ ^５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ ^４（式中、Ｒ ^４はＨ、Ｃ _１ −Ｃ _４アルキルであり、Ｒ ^５はＣ _６ −Ｃ _１０アリールまたはＣ _３ −Ｃ _６ヘテロアリールである）からなる群から選択される）。
（項目２６）
薬物リンカー中間体化合物であって、前記薬物リンカー中間体化合物は、式６：

またはその塩の構造を有する、前記薬物リンカー中間体化合物
（式中、
Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｌ ^１及びＬ ^３は独立して、任意選択により置換されたＣ _１ −Ｃ _２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ _４ −Ｃ _２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ _３ −Ｃ _８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ _６ −Ｃ _１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ _５ −Ｃ _１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ _３ −Ｃ _８ヘテロシクロからなる群から選択され、
Ｒ ^６及びＲ ^７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ _１ −Ｃ _８アルキル、任意選択により置換されたＣ _６ −Ｃ _１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ _５ −Ｃ _１０ヘテロアリーレンであり、そのため、Ｒ ^６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ ^７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Ｚ ^１は第１の好適なアミノ保護基であり、
Ｒ ^ＣはＰＥＧキャッピング単位であり、
下付き文字ｎは１〜２４の範囲であり、
特に、下付き文字ｎは８または１２であり、
及び／または、前記式６の薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）は、

の構造を有し、
さらに特定すると、前記式６の薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）は、

の構造を有し、式中、
Ｒ ^１は、ＨまたはＣ _１ −Ｃ _４アルキルであり、
Ｒ ^２は、Ｈ、Ｃ _１ −Ｃ _４アルキル、または−ＣＨ _２ −Ｒ ^３であり、
Ｒ ^３は、Ｃ _６ −Ｃ _１０アリールまたはＣ _３ −Ｃ _８ヘテロシクリルであり、
Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ ^４）−Ｒ ^５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ ^４（式中、Ｒ ^４はＨ、Ｃ _１ −Ｃ _４アルキルであり、Ｒ ^５はＣ _６ −Ｃ _１０アリールまたはＣ _３ −Ｃ _６ヘテロアリールである）からなる群から選択される）。
（項目２７）
前記アウリスタチン薬物単位（Ｄ）が、項目９に記載の構造のいずれか１つ、特に、式Ｄ _{Ｆ／Ｅ−３} ：

の構造（式中、
Ｒ ^１３は、イソプロピルまたは−ＣＨ _２ −ＣＨ（ＣＨ _３） _２であり、Ｒ ^１９Ｂは、−ＣＨ（ＣＨ _３）−ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ _２Ｈ）ＣＨ _２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ _２Ｐｈ）−２−チアゾール、−ＣＨ（ＣＨ _２Ｐｈ）−２−ピリジル、−ＣＨ（ＣＨ _２ −ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ）、−ＣＨ（ＣＯ _２Ｍｅ）−ＣＨ _２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ _２Ｍｅ）−ＣＨ _２ＣＨ _２ＳＣＨ _３、ＣＨ（ＣＨ _２ＣＨ _２ＳＣＨ _３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３−キノリル、または−ＣＨ（ＣＨ _２Ｐｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈである）を有し、
さらに特定すると、

を有する、項目２３〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ ^６及びＲ ^７の各々が独立してＣ _１ −Ｃ _４アルキルであり、特定すると、Ｒ ^６及びＲ ^７の各々がメチルである、またはＲ ^６及びＲ ^７の各々がエチルである、項目２４〜２７のいずれか１項に記載の薬物リンカー中間体化合物。
（項目２９）
Ｒ ^１が水素またはメチルであり、Ｒ ^２が水素であり、Ｔが−ＣＨ（ＯＲ ^４）−Ｒ ^５（式中、Ｒ ^４は水素またはメチルであり、Ｒ ^５はＣ _６ −Ｃ _１０アリールである）であり、特に、Ｒ ^１がメチルであり、Ｒ ^２がＨであり、Ｔが−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐｈであり、及び／またはＺ ^１がＦＭＯＣである、
項目２４、２５、または２６に記載の薬物リンカー中間体化合物。
（項目３０）
前記式４の薬物リンカー中間体化合物が、

の構造を有する、項目２４に記載の薬物リンカー中間体化合物。
（項目３１）
前記式５の薬物リンカー中間体化合物が、

またはその塩の構造を有する、項目２５に記載の薬物リンカー中間体化合物。
（項目３２）
前記式６の化合物が、

の構造を有する、項目２６に記載の薬物リンカー中間体化合物。
（項目３３）

またはその塩の構造を有する式７の薬物リンカー中間体を含む組成物であって、
（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｌ ^１及びＬ ^３の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ _１ −Ｃ _２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ _４ −Ｃ _２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ _３ −Ｃ _８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ _６ −Ｃ _１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ _５ −Ｃ _１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ _３ −Ｃ _８ヘテロシクロからなる群から選択され、
Ｒ ^７は、任意選択により置換されたＣ _１ −Ｃ _８アルキル、任意選択により置換されたＣ _６ −Ｃ _１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ _５ −Ｃ _１０ヘテロアリーレンであり、そのため−ＯＲ ^７が好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、特にＲ ^７はメチルであり、
Ｚ ^１は第１の好適なアミノ保護基であり、
Ｒ ^ＣはＰＥＧキャッピング単位であり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
前記組成物が、約１０重量％以下、特に約５重量％以下の、

またはその塩の構造を有する式７Ａの薬物リンカー中間体化合物をさらに含み、
（式中、可変基は先に定義の通りであり、
特に、Ｚ ^１はＦＭＯＣである）
及び／または、前記式７及び式７Ａの薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）が、

の構造を有する、前記組成物。
（項目３４）

またはその塩の構造を有する式８の薬物リンカー中間体を含む組成物であって、
（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｌ ^１及びＬ ^３の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ _１ −Ｃ _２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ _４ −Ｃ _２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ _３ −Ｃ _８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ _６ −Ｃ _１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ _５ −Ｃ _１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ _３ −Ｃ _８ヘテロシクロからなる群から選択され、
Ｒ ^ＣはＰＥＧキャッピング単位であり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
前記組成物が、約１０重量％以下、特に約５重量％以下、さらに特定すると約３重量％から４重量％の間以下の、

またはその塩の構造を有する式８Ａの薬物リンカー中間体化合物、をさらに含み、
（式中、可変基は先に定義の通りである）
特に、前記式８及び式８Ａの薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）が、

の構造を有する、前記組成物。
（項目３５）

またはその塩の構造を有する式９の薬物リンカー中間体もしくは薬物リンカー化合物を含む組成物であって、
（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｌ ^１、Ｌ ^２、及びＬ ^３の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ _１ −Ｃ _２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ _４ −Ｃ _２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ _３ −Ｃ _８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ _６ −Ｃ _１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ _５ −Ｃ _１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ _３ −Ｃ _８ヘテロシクロからなる群から選択され、Ｒ ^ＣはＰＥＧキャッピング単位であり、下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
前記組成物が、約１０重量％以下、特に５重量％以下の、

またはその塩の構造を有する式９Ａの薬物リンカー中間体もしくは薬物リンカー化合物をさらに含み、
（式中、可変基は先に定義の通りである）
特に、前記式９及び式９Ａの薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物（任意選択により塩形態である）が、

の構造を有する
（式中、
Ｚ ^３は、酸不安定性の第３のアミノ保護基、特に式−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ ^８（式中、Ｒ ^８は、Ｃ _１ −Ｃ _４アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルである）のカルバメートである）、前記組成物。
（項目３６）

またはその塩の構造を有する式１０の薬物リンカー化合物を含む組成物であって、
（式中、
Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
前記組成物が、約１０重量％以下、特に約５重量％以下の、

またはその塩の構造を有する式１０Ａの薬物リンカー化合物をさらに含み、
（式中、
可変基は先に定義の通りである）
特に、前記式１０及び式１０Ａの薬物リンカー化合物が（任意選択により塩形態である）が、

の構造を有する、前記組成物。
（項目３７）
前記アウリスタチン薬物単位（Ｄ）が、項目９に記載の構造のいずれか１つ、特に、式Ｄ _{Ｆ／Ｅ−３} ：

の構造を有し（式中、Ｒ ^１３は、イソプロピルまたは−ＣＨ _２ −ＣＨ（ＣＨ _３） _２であり、Ｒ ^１９Ｂは、−ＣＨ（ＣＨ _３）−ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ _２Ｈ）ＣＨ _２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ _２Ｐｈ）−２−チアゾール、−ＣＨ（ＣＨ _２Ｐｈ）−２−ピリジル、−ＣＨ（ＣＨ _２ −ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ）、−ＣＨ（ＣＯ _２Ｍｅ）−ＣＨ _２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ _２Ｍｅ）−ＣＨ _２ＣＨ _２ＳＣＨ _３、ＣＨ（ＣＨ _２ＣＨ _２ＳＣＨ _３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３−キノリル、または−ＣＨ（ＣＨ _２Ｐｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈである）、
さらに特定すると、

を有する、項目３３〜３６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目３８）
前記式７及び式７Ａの薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）が、

の構造を有し、
（式中、
Ｚ ^１はＦＭＯＣであり、
Ｒ ^１は、ＨまたはＣ _１ −Ｃ _４アルキルであり、
Ｒ ^２は、Ｈ、Ｃ _１ −Ｃ _４アルキル、または−ＣＨ _２ −Ｒ ^３であり、
Ｒ ^３は、Ｃ _６ −Ｃ _１０アリールまたはＣ _３ −Ｃ _８ヘテロシクリルであり、
Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ ^４）−Ｒ ^５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ ^４（式中、Ｒ ^４はＨ、Ｃ _１ −Ｃ _４アルキルであり、Ｒ ^５はＣ _６ −Ｃ _１０アリールまたはＣ _３ −Ｃ _６ヘテロアリールである）からなる群から選択され、
特に、Ｒ ^２は水素であり、Ｔは−ＣＨ（ＯＲ ^４）−Ｒ ^５（式中、Ｒ ^４は水素またはメチルであり、Ｒ ^５はＣ _６ −Ｃ _１０アリールである）であり、さらに特定すると、Ｒ ^２はＨであり、Ｔは−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐｈであり、及び／または下付き文字ｎは８または１２である）、
さらに特定すると、前記式７及び式７Ａの薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）が、

の構造を有する、項目３３に記載の組成物。
（項目３９）
前記式８及び式８Ａの薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）が、

の構造を有し、
（式中、
Ｒ ^１は、ＨまたはＣ _１ −Ｃ _４アルキルであり、
Ｒ ^２は、Ｈ、Ｃ _１ −Ｃ _４アルキル、または−ＣＨ _２ −Ｒ ^３であり、
Ｒ ^３は、Ｃ _６ −Ｃ _１０アリールまたはＣ _３ −Ｃ _８ヘテロシクリルであり、
Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ ^４）−Ｒ ^５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ ^４（式中、Ｒ ^４はＨ、Ｃ _１ −Ｃ _４アルキルであり、Ｒ ^５はＣ _６ −Ｃ _１０アリールまたはＣ _３ −Ｃ _６ヘテロアリールである）からなる群から選択され、
特に、Ｒ ^２は水素であり、Ｔは−ＣＨ（ＯＲ ^４）−Ｒ ^５（式中、Ｒ ^４は水素またはメチルであり、Ｒ ^５はＣ _６ −Ｃ _１０アリールである）であり、さらに特定すると、Ｒ ^２はＨであり、Ｔは−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐｈであり、及び／または下付き文字ｎは８または１２である）
さらに特定すると、前記式８及び式８Ａの薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）が、

の構造を有する、項目３４に記載の組成物。
（項目４０）
前記式９及び式９Ａの薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物（任意選択により塩形態である）が、

の構造を有し、
（式中、
Ｚ ^３は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｂｕであり、
Ｒ ^１は、ＨまたはＣ _１ −Ｃ _４アルキルであり、
Ｒ ^２は、Ｈ、Ｃ _１ −Ｃ _４アルキル、または−ＣＨ _２ −Ｒ ^３であり、
Ｒ ^３は、Ｃ _６ −Ｃ _１０アリールまたはＣ _３ −Ｃ _８ヘテロシクリルであり、
Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ ^４）−Ｒ ^５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ ^４（式中、Ｒ ^４はＨ、Ｃ _１ −Ｃ _４アルキルであり、Ｒ ^５はＣ _６ −Ｃ _１０アリールまたはＣ _３ −Ｃ _６ヘテロアリールである）からなる群から選択され、
特に、Ｒ ^２は水素であり、Ｔは−ＣＨ（ＯＲ ^４）−Ｒ ^５（式中、Ｒ ^４は水素またはメチルであり、Ｒ ^５はＣ _６ −Ｃ _１０アリールである）であり、さらに特定すると、Ｒ ^２はＨであり、Ｔは−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐｈであり、及び／または下付き文字ｎは８または１２である）、
さらに特定すると、前記式９及び式９Ａの薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物（任意選択により塩形態である）が、

の構造を有する、項目３５に記載の組成物。
（項目４１）
前記式１０及び式１０Ａの薬物リンカー化合物（任意選択により塩形態である）が、

の構造を有し、
（式中、
Ｒ ^１は、ＨまたはＣ _１ −Ｃ _４アルキルであり、
Ｒ ^２は、Ｈ、Ｃ _１ −Ｃ _４アルキル、または−ＣＨ _２ −Ｒ ^３であり、
Ｒ ^３は、Ｃ _６ −Ｃ _１０アリールまたはＣ _３ −Ｃ _８ヘテロシクリルであり、
Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ ^４）−Ｒ ^５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ ^４（式中、Ｒ ^４はＨ、Ｃ _１ −Ｃ _４アルキルであり、Ｒ ^５はＣ _６ −Ｃ _１０アリールまたはＣ _３ −Ｃ _６ヘテロアリールである）からなる群から選択され、
特に、Ｒ ^２は水素であり、Ｔは−ＣＨ（ＯＲ ^４）−Ｒ ^５（式中、Ｒ ^４は水素またはメチルであり、Ｒ ^５はＣ _６ −Ｃ _１０アリールである）であり、さらに特定すると、Ｒ ^２はＨであり、Ｔは−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐｈであり、及び／または下付き文字ｎは８または１２である）、
さらに特定すると、前記式１０及び式１０Ａの薬物リンカー化合物（任意選択により塩形態である）が、

の構造を有する、項目３６に記載の組成物。
（項目４２）
薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物であって、前記薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物（任意選択により塩形態である）は、

の構造を有する、前記薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物
（式中、
Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｌ ^１、Ｌ ^２、及びＬ ^３は独立して、任意選択により置換されたＣ _１ −Ｃ _２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ _４ −Ｃ _２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ _３ −Ｃ _８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ _６ −Ｃ _１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ _５ −Ｃ _１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ _３ −Ｃ _８ヘテロシクロからなる群から選択され、特に、Ｌ ^１、Ｌ ^２、及びＬ ^３は独立してＣ _１ −Ｃ _４アルキルであり、Ｌ ^２は独立して、任意選択により置換されたＣ _１ −Ｃ _４アルキルであり、
Ｚ ^１は第１の好適なアミノ保護基であり、
Ｒ ^７は、任意選択により置換されたＣ _１ −Ｃ _８アルキル、任意選択により置換されたＣ _６ −Ｃ _１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ _５ −Ｃ _１０ヘテロアリーレンであり、
Ｒ ^ＣはＰＥＧキャッピング単位であり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲であり、
特に、下付き文字ｎは８または１２であり、
及び／または、前記薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物は、

及びその塩からなる群から選択される構造を有し、
式中、
Ｚ ^３は、酸不安定性のアミノ保護基、特に−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ ^８（式中、Ｒ ^８は、Ｃ _１ −Ｃ _４アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルである）の構造を有するカルバメートであり、
Ｒ _７は、Ｃ _１ −Ｃ _４アルキル、特にメチルまたはエチルである）。
（項目４３）
前記化合物が、

及びその塩からなる群から選択される構造を有する、
（式中、
Ｒ ^７はメチルであり、
Ｚ ^１はＦＭＯＣであり、
Ｚ ^３は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｂｕであり、
Ｒ ^１は、ＨまたはＣ _１ −Ｃ _４アルキルであり、
Ｒ ^２は、Ｈ、Ｃ _１ −Ｃ _４アルキル、または−ＣＨ _２ −Ｒ ^３であり、
Ｒ ^３は、Ｃ _６ −Ｃ _１０アリールまたはＣ _３ −Ｃ _８ヘテロシクリルであり、
Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ ^４）−Ｒ ^５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ ^４（式中、Ｒ ^４はＨ、Ｃ _１ −Ｃ _４アルキルであり、Ｒ ^５はＣ _６ −Ｃ _１０アリールまたはＣ _３ −Ｃ _６ヘテロアリールである）からなる群から選択され、
特に、下付き文字ｎは８または１２であり、及び／またはＲ ^１がメチルであり、Ｒ ^２がＨであり、Ｔが−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐｈである）
さらに特定すると、前記薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物が、

及びその塩からなる群から選択される構造を有する、項目４２に記載の化合物。
（項目４４）

またはその医薬的に許容される塩の構造を有する式１１及び式１１Ａによって表される抗体薬物結合体を含む組成物であって、
（式中、
Ａｂは抗体であり、
Ｓは前記抗体からの硫黄原子であり、
Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｌ ^１、Ｌ ^２、及びＬ ^３は独立して、任意選択により置換されたＣ _１ −Ｃ _２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ _４ −Ｃ _２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ _３ −Ｃ _８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ _６ −Ｃ _１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ _５ −Ｃ _１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ _３ −Ｃ _８ヘテロシクロからなる群から選択され、
Ｒ ^ＣはＰＥＧキャッピング単位であり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲であり、
下付き文字ｐは約１〜約１６の範囲である）
前記組成物が、１０重量％以下、特に５重量％以下の式１１Ａの抗体薬物結合体を含有する、前記組成物。
（項目４５）

の構造を有する、式１２及び式１２Ａによって表される抗体薬物結合体（任意選択により医薬的に許容される塩形態である）を含む組成物であって、
（式中、
Ａｂは抗体であり、
Ｓは前記抗体からの硫黄原子であり、
Ａｂ−Ｓ−部分は、カルボン酸官能基に対しαまたはβの炭素原子に結合しており、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｌ ^１、Ｌ ^２、及びＬ ^３は独立して、任意選択により置換されたＣ _１ −Ｃ _２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ _４ −Ｃ _２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ _３ −Ｃ _８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ _６ −Ｃ _１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ _５ −Ｃ _１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ _３ −Ｃ _８ヘテロシクロからなる群から選択され、
Ｒ ^ＣはＰＥＧキャッピング単位であり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲であり、下付き文字ｐは約１〜約１６の範囲である）
前記組成物が、１０重量％以下の式１２Ａの抗体薬物結合体を含有し、
特に、前記式１２及び式１２Ａの抗体薬物結合体（任意選択により医薬的に許容される塩形態である）が、

の構造を有する、前記組成物。
（項目４６）
前記アウリスタチン薬物単位が、項目９に記載の構造のいずれか１つを有し、
特に、Ｄが式Ｄ _{Ｆ／Ｅ−３} の構造：

（式中、
Ｒ ^１３は、イソプロピルまたは−ＣＨ _２ −ＣＨ（ＣＨ _３） _２であり、
Ｒ ^１９Ｂは、−ＣＨ（ＣＨ _３）−ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ _２Ｈ）ＣＨ _２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ _２Ｐｈ）−２−チアゾール、−ＣＨ（ＣＨ _２Ｐｈ）−２−ピリジル、−ＣＨ（ＣＨ _２ −ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ）、−ＣＨ（ＣＯ _２Ｍｅ）−ＣＨ _２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ _２Ｍｅ）−ＣＨ _２ＣＨ _２ＳＣＨ _３、ＣＨ（ＣＨ _２ＣＨ _２ＳＣＨ _３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３−キノリル、または−ＣＨ（ＣＨ _２Ｐｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈである）
を有し、
さらに特定すると、Ｄが、

の構造を有する、項目４４または４５に記載の組成物または化合物。
（項目４７）
式１２及び式１２Ａの抗体薬物結合体（任意選択により医薬的に許容される塩形態である）、が、

の構造を有し、
特に、前記式１２及び式１２Ａの抗体薬物結合体（任意選択により医薬的に許容される塩形態である）が、

の構造を有し、
さらに特定すると、示された炭素原子（ ^＊）を有することが優勢的にＳ配置にあり、及び
または下付き文字ｐが約８である、項目４５に記載の組成物。
（項目４８）
前記抗体が、腫瘍関連抗原に対し選択的に結合可能である、項目４４〜４７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目４９）
前記腫瘍関連抗原が、前記抗体が結合可能な細胞表面タンパク質または糖タンパク質の細胞外ドメインから構成され、特に、前記細胞表面タンパク質または糖タンパク質が、異常細胞のもの、さらに特定すると、前記組成物の抗体薬物結合体化合物が結合すると内部移行可能なものである、項目４８に記載の組成物。
（項目５０）
血液悪性腫瘍、特に白血病またはリンパ腫、さらに特定するとＢ細胞悪性腫瘍を有する対象を処置する方法であって、有効量の、項目４４〜４９のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。

Claims

式ＩＤ：

またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｌ^１及びＬ^２の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ_１−Ｃ_２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ_４−Ｃ_２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ_３−Ｃ_８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ_５−Ｃ_１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ_３−Ｃ_８ヘテロシクロからなる群から選択され、
Ｒ^７は、任意選択により置換されたＣ_１−Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ_５−Ｃ_１０ヘテロアリーレンであり、そのため−ＯＲ^７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Ｚ^１は第１の好適なアミノ保護基であり、
Ｒ^ＣはＰＥＧキャッピング単位であり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
前記方法が、以下のステップ：
（ｃ）式ＩＣの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させること、を含み、
前記式ＩＣの薬物リンカー中間体化合物が、

の構造を有し、
（式中、Ｒ^６の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ_１−Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ_５−Ｃ_１０ヘテロアリーレンであり、そのためＲ^６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、式ＩＣの残りの可変基は式ＩＤについて先に記載の通りである）
前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、前記ヒドロキシル保護基を選択的に除去して式ＩＣの化合物を提供する、前記方法。
式ＩＥ：

またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｌ^１及びＬ^２の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ_１−Ｃ_２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ_４−Ｃ_２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ_３−Ｃ_８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ_５−Ｃ_１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ_３−Ｃ_８ヘテロシクロからなる群から選択され、
Ｒ^７は、任意選択により置換されたＣ_１−Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ_５−Ｃ_１０ヘテロアリーレンであり、そのため−ＯＲ^７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Ｒ^ＣはＰＥＧキャッピング単位であり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
前記方法は、請求項１に記載のステップ（ｃ）を含み、後続のステップ：
（ｄ）ステップ（ｃ）の生成物を、第１の脱保護剤に接触させること、をさらに含み、前記第１の脱保護剤の接触が、前記Ｚ^１アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去して前記式ＩＥの薬物リンカー中間体化合物を提供する、前記方法。
前記式ＩＣ及び式ＩＤの薬物リンカー中間体化合物が、式ＩＩＣ及び式ＩＩＤ：

の構造を有する、請求項１に記載の方法。
前記式ＩＣ及び式ＩＥの薬物リンカー中間体化合物、またはその塩が、式ＩＩＣ及び式ＩＩＥ：

の構造を有する、請求項２に記載の方法。
式ＩＥ：

またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｌ^１及びＬ^３の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ_１−Ｃ_２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ_４−Ｃ_２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ_３−Ｃ_８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ_５−Ｃ_１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ_３−Ｃ_８ヘテロシクロからなる群から選択され、
Ｒ^ＣはＰＥＧキャッピング単位であり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
前記方法は、請求項２に記載のステップを含み、ステップ（ｃ）及びステップ（ｄ）の前に以下のステップ：
（ａ）式ＩＡの薬物リンカー中間体を、第２の脱保護剤に接触させることであって、前記式ＩＡの薬物リンカー中間体化合物が、

またはその塩の構造を有し、
（式中、
Ｒ^６及びＲ^７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ_１−Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ_５−Ｃ_１０ヘテロアリーレンであり、そのため、Ｒ^６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ^７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Ｚ^１及びＺ^２の各々は独立して、それぞれ第１及び第２の好適なアミノ保護基であり、
式ＩＡの残りの可変基は式ＩＥについて先に定義の通りである）
前記第２の脱保護剤の接触が、前記Ｚ^２アミノ保護基を選択的に除去して、式ＩＢ

またはその塩の薬物リンカー中間体化合物（式中、式ＩＢの可変基は式ＩＡおよびＩＥについて先に定義の通りである）を提供する、前記接触させることと、
（ｂ）前記式ＩＢの化合物を、好適な溶媒中で、式ｉｖ

の化合物（式中、Ｒ^８は活性化エステル基であり、残りの可変基は先に定義の通りである）に接触させること、あるいは
（ｂ’）前記式ＩＢの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ｉｖの化合物（式中、Ｒ^８は−ＣＯＯＨであり、残りの可変基は先に定義の通りである）に、第１の活性化剤の存在下で接触させることと、
をさらに含み、前記接触ステップ（ｂ）または（ｂ’）が、

またはその塩の式ＩＣの薬物リンカー中間体化合物（式中、可変基は先に定義の通りである）を提供する、前記方法。
式Ｉ：

またはその塩の薬物リンカー化合物またはその中間体を調製する方法であって、
（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｌ^１、Ｌ^２、及びＬ^３の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ_１−Ｃ_２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ_４−Ｃ_２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ_３−Ｃ_８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ_５−Ｃ_１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ_３−Ｃ_８ヘテロシクロからなる群から選択され、
Ｒ^ＣはＰＥＧキャッピング単位であり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
前記方法は、請求項５に記載のステップ（ａ）〜（ｄ）を含み、その次に以下のステップ：
（ｅ）前記式ＩＥの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ｖ

またはその塩の化合物（式中、Ｌ^２は先に定義の通りである）に、第２の活性化剤の存在下で接触させることを含み、
前記式ｖの接触が、前記式Ｉの薬物リンカーもしくは薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、前記方法。
Ｌ^１及びＬ^３の各々が独立してＣ_１−Ｃ_４アルキレンであり、Ｌ^２が独立して任意選択により置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキレンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
式ＩＩ：

またはその塩の薬物リンカー化合物を調製する方法であって、
（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
前記方法が、請求項６に記載のステップ（ａ）〜（ｅ）を含み、
前記式ｖの化合物が、

の構造を有し、前記式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤ、及び式ＩＥの薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）が、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＤ、式ＩＩＥ、式ＩＩＦ：

の構造を有し、
（式中、
Ｒ^６及びＲ^７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ_１−Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ_５−Ｃ_１０ヘテロアリーレンであり、そのため、Ｒ^６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ^７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Ｚ^１、Ｚ^２、及びＺ^３の各々は独立して、それぞれ第１、第２、及び第３の好適なアミノ保護基である）
前記方法が、以下のステップ：
（ｆ）前記式ＩＦの薬物リンカー中間体化合物を、第３の脱保護剤に接触させること、をさらに含み、
前記第３の脱保護試薬の接触が前記Ｚ^３アミノ保護基を除去し、それによって前記式ＩＩの薬物リンカー化合物またはその塩が提供される、
前記方法。
Ｚ ^３が、酸不安定性のアミノ保護基である、請求項８に記載の方法。
前記酸不安定性の保護基が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｂｕである、請求項９に記載の方法。
前記アウリスタチン薬物単位（Ｄ）が、

の構造を有する
（式中、波線は、Ｄと前記薬物リンカーまたは薬物リンカー中間体化合物の残部との共有結合を示し、
Ｒ^１１は、Ｈ及びＣ_１−Ｃ_８アルキル、特にメチル、からなる群から選択され、
Ｒ^１２は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８炭素環、アリール、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル−アリール、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_８炭素環）、Ｃ_３−Ｃ_８ヘテロ環、及びＣ_１−Ｃ_８アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_８ヘテロ環）からなる群から選択され、
Ｒ^１３は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８炭素環、アリール、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル−アリール、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_８炭素環）、Ｃ_３−Ｃ_８ヘテロ環、及びＣ_１−Ｃ_８アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_８ヘテロ環）からなる群から選択され、
Ｒ^１４は、Ｈ及びメチルからなる群から選択され、
あるいは、Ｒ^１３及びＲ^１４は、共に炭素環式環を形成し、式−（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎ−（式中、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、及びＣ_３−Ｃ_８炭素環からなる群から選択され、ｎは、２、３、４、５、及び６からなる群から選択され、
Ｒ^１５は、Ｈ及びＣ_１−Ｃ_８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１６は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８炭素環、アリール、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル−アリール、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_８炭素環）、Ｃ_３−Ｃ_８ヘテロ環、及びＣ_１−Ｃ_８アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_８ヘテロ環）からなる群から選択され、
各Ｒ^１７は独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８炭素環、及びＯ−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ^１８は、Ｈ及びＣ_１−Ｃ_８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１９は、−Ｃ（Ｒ^１７）_２−Ｃ（Ｒ^１７）_２−アリール、−Ｃ（Ｒ^１７）_２−Ｃ（Ｒ^１７）_２−（Ｃ_３−Ｃ_８ヘテロ環）、−Ｃ（Ｒ^１７）_２−Ｃ（Ｏ）−ＺＲ^２０、及び−Ｃ（Ｒ^１７）_２−Ｃ（Ｒ^１７）_２−（Ｃ_３−Ｃ_８炭素環）からなる群から選択され、
Ｒ^２０は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール、任意選択により置換されたＣ_５−Ｃ_１０ヘテロアリール及びＣ_３−Ｃ_８ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｚは−Ｏ−もしくは−ＮＨ−である、またはＺ−は−Ｏ−であり、Ｒ^２０はＣ_１−Ｃ_４アルキルである、または、Ｚは−ＮＨ−であり、Ｒ^２０は、任意選択により置換されたフェニルもしくは任意選択により置換されたＣ_５−Ｃ_６ヘテロアリールである）、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
前記アウリスタチン薬物単位（Ｄ）が、式Ｄ _Ｅ−１、Ｄ _Ｅ−２、Ｄ _Ｆ−１またはＤ _{Ｆ／Ｅ−３} ：

の構造を有し、
式中、Ｒ ^１３は、イソプロピルまたは−ＣＨ _２ −ＣＨ（ＣＨ _３） _２であり、
Ｒ ^１９Ｂは、−ＣＨ（ＣＨ _３）−ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ _２Ｈ）ＣＨ _２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ _２Ｐｈ）−２−チアゾール、−ＣＨ（ＣＨ _２Ｐｈ）−２−ピリジル、−ＣＨ（ＣＨ _２ −ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ）、−ＣＨ（ＣＯ _２Ｍｅ）−ＣＨ _２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ _２Ｍｅ）−ＣＨ _２ＣＨ _２ＳＣＨ _３、ＣＨ（ＣＨ _２ＣＨ _２ＳＣＨ _３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３−キノリル、または−ＣＨ（ＣＨ _２Ｐｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈであり、
Ａｒは、任意選択により置換されたＣ _６ −Ｃ _１０アリールまたは任意選択により置換されたＣ _３ −Ｃ _８ヘテロシクリルである、請求項１１に記載の方法。
Ａｒが、任意選択により置換されたフェニルまたは任意選択により置換された２−ピリジルである、請求項１２に記載の方法。
前記アウリスタチン薬物単位（Ｄ）が、

の構造を有する、請求項１１に記載の方法。
前記式ＩＥの薬物リンカー中間体が、式８：

またはその塩の構造を有し、
（式中、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲であり、
Ｒ^１は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、または−ＣＨ_２−Ｒ^３であり、
Ｒ^３は、Ｃ_６−Ｃ_１０アリールまたはＣ_３−Ｃ_８ヘテロシクリルであり、
Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ^４）−Ｒ^５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^４（式中、
Ｒ^４はＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、Ｒ^５はＣ_６−Ｃ_１０アリールまたはＣ_３−Ｃ_６ヘテロアリールである）からなる群から選択される）
前記式ＩＣ及び式ＩＤの薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）が、それぞれ、式６及び式７：

の構造を有する
（式中、
Ｒ^６及びＲ^７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ_１−Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ_５−Ｃ_１０ヘテロアリーレンであり、そのため、Ｒ^６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ^７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、そして
Ｚ^１は第１の好適なアミノ保護基であり、式６および式７の残りの可変基は式８について先に定義の通りである）、請求項５に記載の方法。
Ｒ ^１はＨまたはメチルであり、Ｒ ^２はＨであり、Ｔは−ＣＨ（ＯＲ ^４）−Ｒ ^５（式中、Ｒ ^４はＨまたはメチルであり、Ｒ ^５はＣ _６ −Ｃ _１０アリールである）であるか、または
Ｒ ^１はメチルであり、Ｒ ^２はＨであり、Ｔは−ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈである、請求項１５に記載の方法。
前記式ＩＩの薬物リンカー化合物が、式１０：

またはその塩の構造を有し、
（式中、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲であり、
Ｒ^１は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、または−ＣＨ_２−Ｒ^３であり、
Ｒ^３は、Ｃ_６−Ｃ_１０アリールまたはＣ_３−Ｃ_８ヘテロシクリルであり、
Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ^４）−Ｒ^５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^４（式中、Ｒ^４はＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、Ｒ^５はＣ_６−Ｃ_１０アリールまたはＣ_３−Ｃ_６ヘテロアリールである）からなる群から選択される）
前記式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤ、式ＩＥ、及び式ＩＦの薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）が、それぞれ式４、式５、式６、式７、式８、及び式９：

の構造を有し、前記式ｖの化合物が、

またはその塩の構造を有する
（式中、
Ｒ^６及びＲ^７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ_１−Ｃ_８アルキル、任意選択により置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ_５−Ｃ_１０ヘテロアリーレンであり、そのため、Ｒ^６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ^７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Ｚ^１、Ｚ^２、及びＺ^３の各々は独立して、好適なアミノ保護基である）、請求項８に記載の方法。
Ｒ ^１はＨまたはメチルであり、Ｒ ^２はＨであり、Ｔは−ＣＨ（ＯＲ ^４）−Ｒ ^５（式中、Ｒ ^４はＨまたはメチルであり、Ｒ ^５はＣ _６ −Ｃ _１０アリールである）であり、さらに特定すると、Ｒ ^１はメチルであり、Ｒ ^２はＨであり、Ｔは−ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈである、請求項１７に記載の方法。
Ｚ^１がＦＭＯＣである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法、あるいは、Ｚ^１がＦＭＯＣであり、及びＺ ^２が任意選択により置換されたトリチルである、請求項６〜１４のいずれか１項に記載の方法。
Ｚ ^２が、４−メトキシ−トリチル（ＭＭＴ）である、請求項１９に記載の方法。
前記式１０の薬物リンカー化合物が、

の構造を有し、そして前記式９の薬物リンカー中間体及び式ｖの化合物、またはその塩が、それぞれ、

の構造を有する、あるいは
前記式１０の薬物リンカー化合物が、

またはその塩の構造を有し、
前記式９の薬物リンカー中間体及び式ｖの化合物（任意選択により塩形態である）が、それぞれ、

の構造を有し、
式４、式５、式６、式７、及び式８の他の薬物リンカー中間体化合物が、請求項１７に記載のものである、請求項１７に記載の方法。
前記式１０の薬物リンカー化合物が、

の構造を有する、請求項２１に記載の方法。
Ｚ^３が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｂｕであり、そしてＲ ^６及びＲ^７の各々が独立してＣ_１−Ｃ_４アルキルである、請求項２１に記載の方法。
Ｒ ^６及びＲ ^７が、メチルもしくはエチルであるか、またはいずれもメチルである、請求項２１、２２または２３に記載の方法。
前記式ｉｖの化合物が、

の構造を有する、請求項６〜２４のいずれか１項に記載の方法。
下付き文字ｎが８〜１６の範囲であるか、または、下付き文字ｎが１２である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
Ｚ^２またはＺ^３を除去するための前記第２または第３の脱保護剤が、０〜３の範囲のｐＫａを有する水含有酸溶液である、請求項６〜２６のいずれか１項に記載の方法。
前記水含有酸溶液が、トリフルオロ酢酸またはトリクロロ酢酸のものである、請求項２７に記載の方法。
好適なアルコール含有溶媒中の前記グリニャール試薬が式Ｒ^ｇＭｇＸを有し、好適なアルコール含有中の前記ハロゲン化アルコキシマグネシウムが式Ｒ^ｇＯＭｇＸを有する（式中、Ｒ^ｇはＣ_１−Ｃ_４アルキルまたはフェニルであり、ＸはＩ、Ｂｒ、またはＣｌである）、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
前記グリニャール試薬がＭｅＭｇＩまたはＭｅＭｇＣｌであり、前記ハロゲン化アルコキシマグネシウムがＭｅＯＭｇＩまたはＭｅＯＭｇＣｌであり、前記アルコール含有溶媒がＣ _１ −Ｃ _４アルコールを含む、請求項２９に記載の方法。
前記アルコール含有溶媒が、メタノール及びＴＨＦの１：１（ｖ／ｖ）混合液である、請求項３０に記載の方法。
Ｚ^１を除去するための前記第１の脱保護剤が、ＬｉＯＨの水含有溶液である、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の方法。
前記式ｉｖの接触のための前記第１の活性化剤が、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムテトラフルオロホウ酸塩、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、１，１’−カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロホウ酸塩、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド、またはプロピルホスホン酸無水物の溶液である、請求項６〜３２のいずれか１項に記載の方法。
前記式ｉｖの接触のための前記第１の活性化剤が、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＥＥＤＱ、またはＣＯＭＵの溶液である、請求項３２に記載の方法。
前記式ｉｖの接触のための前記第１の活性化剤が、ＣＯＭＵの溶液である、請求項３１に記載の方法。
前記式４の薬物リンカー中間体化合物またはその塩が、以下のステップ：

またはその塩の構造を有する式３の化合物を
好適な溶媒中で、

の構造を有する式ｉｉｉのアウリスタチン化合物に、カルバメートカップリング剤の存在下で接触させること
を含む方法によって調製され、
前記式３の接触が、前記式４の薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、請求項１７に記載の方法。
前記カルバメートカップリング剤が、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル（ジホスゲン）及び炭酸ビス（トリクロロメチル）（トリホスゲン）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、または１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）の溶液、さらに特定すると、１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）の溶液である、請求項３６に記載の方法。
前記カルバメートカップリング剤が、１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）の溶液である、請求項３６に記載の方法。
前記式３の化合物が、以下のステップ：
式１のパラレルコネクター単位前駆体（Ｌ_Ｐ’）またはその塩、及び式２の化合物を、好適な溶媒中で、請求項３７または３８に記載の活性化剤の存在下で接触させること
を含む方法によって調製され、
式中、前記式１のＬ_Ｐ’化合物が、

またはその塩の構造を有し、
（式中、Ｚ^１及びＺ^２の各々は独立して、好適なアミノ保護基である）
前記式２の化合物が、

の構造を有し、
前記接触が、前記式３の化合物またはその塩を提供する、請求項３６、３７または３８に記載の方法。