JP2019501214A5

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Publication number: JP2019501214A5
Application number: JP2018543288A
Authority: JP
Filing date: 2016-11-08
Publication date: 2019-07-04
Anticipated expiration: 2036-11-08

Claims

式（Ｉ）：

［式中、
ＺはＣＲ^４またはＮである；
Ｒ^１は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択され、あるいはＲ^２とＲ^３とは、所望により、環状に連結されて、５または６員ヘテロシクリルを形成していてもよい；
各Ｒ^４は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される；
Ｌは、−（Ｔ^１−Ｖ^１）_ａ−（Ｔ^２−Ｖ^２）_ｂ−（Ｔ^３−Ｖ^３）_ｃ−（Ｔ^４−Ｖ^４）_ｄ−を含むリンカーであり、ここで、ａ、ｂ、ｃおよびｄは、それぞれ独立して、０または１であり、ａ、ｂ、ｃおよびｄの合計は１〜４である；
Ｔ^１、Ｔ^２、Ｔ^３およびＴ^４は、それぞれ独立して、（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキル、置換（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキル、（ＥＤＡ）_ｗ、（ＰＥＧ）_ｎ、（ＡＡ）_ｐ、−（ＣＲ^１３ＯＨ）_ｈ−、ピペリジン−４−アミノ（４ＡＰ）、アセタール基、ヒドラジン、ジスルフィドおよびエステルから選択され、ここで、ＥＤＡはエチレンジアミン部分であり、ＰＥＧはポリエチレングリコールまたは修飾ポリエチレングリコールであり、ＡＡはアミノ酸残基であり、ｗは１〜２０の整数であり、ｎは１〜３０の整数であり、ｐは１〜２０の整数であり、ｈは１〜１２の整数である；
Ｖ^１、Ｖ^２、Ｖ^３およびＶ^４は、それぞれ独立して、共有結合、−ＣＯ−、−ＮＲ^１５−、−ＮＲ^１５（ＣＨ_２）_ｑ−、−ＮＲ^１５（Ｃ_６Ｈ_４）−、−ＣＯＮＲ^１５−、−ＮＲ^１５ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＲ^１５−、−ＮＲ^１５ＳＯ_２−および−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−からなる群から選択され、ここで、ｑは１〜６の整数である；
各Ｒ^１３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから選択される；
各Ｒ^１５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される；
Ｗ^１はメイタンシノイドである；ならびに
Ｗ^２は抗ＣＤ２２抗体である］
の側鎖を有する少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含むコンジュゲート。
Ｔ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキルおよび置換（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキルから選択される；
Ｔ^２、Ｔ^３およびＴ^４は、それぞれ独立して、（ＥＤＡ）_ｗ、（ＰＥＧ）_ｎ、（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキル、置換（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキル、（ＡＡ）_ｐ、−（ＣＲ^１３ＯＨ）_ｈ−、４−アミノ−ピペリジン（４ＡＰ）、アセタール基、ヒドラジンおよびエステルから選択される；ならびに
Ｖ^１、Ｖ^２、Ｖ^３およびＶ^４は、それぞれ独立して、共有結合、−ＣＯ−、−ＮＲ^１５−、−ＮＲ^１５（ＣＨ_２）_ｑ−、−ＮＲ^１５（Ｃ_６Ｈ_４）−、−ＣＯＮＲ^１５−、−ＮＲ^１５ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＲ^１５−、−ＮＲ^１５ＳＯ_２−および−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−からなる群から選択される；
ここで、
（ＰＥＧ）_ｎは

であり、ここで、ｎは１〜３０の整数である；
ＥＤＡは、以下の構造：

を有するエチレンジアミン部分であり、ここで、ｙは１〜６の整数であり、ｒは０または１である；
４−アミノ−ピペリジン（４ＡＰ）は、

である；
各Ｒ^１２およびＲ^１５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ポリエチレングリコール部分、アリールおよび置換アリールから選択され、ここで、任意の２つの隣接したＲ^１２基は環状に連結されて、ピペラジニル環を形成していてもよい；ならびに
Ｒ^１３は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから選択される、請求項１記載のコンジュゲート。
Ｔ^１、Ｔ^２、Ｔ^３およびＴ⁴ならびにＶ^１、Ｖ^２、Ｖ^３およびＶ^４は以下の表：

から選択される、請求項１記載のコンジュゲート。
リンカーＬは以下の構造：

の１つから選択され、ここで、
各ｆは、独立して、０または１〜１２の整数である；
各ｙは、独立して、０または１〜２０の整数である；
各ｎは、独立して、０または１〜３０の整数である；
各ｐは、独立して、０または１〜２０の整数である；
各ｈは、独立して、０または１〜１２の整数である；
各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルである；ならびに
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アミノ酸の側鎖基、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルである、請求項１記載のコンジュゲート。
メイタンシノイドは式：

のものである、請求項１記載のコンジュゲート。
Ｔ^１は（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキルであり、Ｖ^１は−ＣＯ−であり、Ｔ^２は４ＡＰであり、Ｖ^２は−ＣＯ−であり、Ｔ^３は（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキルであり、Ｖ^３は−ＣＯ−であり、Ｔ^４は存在せず、Ｖ^４は存在しない、請求項１記載のコンジュゲート。
リンカーＬは以下の構造：

（式中、各ｆは、独立して、１〜１２の整数であり、ｎは１〜３０の整数である）を含む、請求項１記載のコンジュゲート。
抗ＣＤ２２抗体は、図８Ａ〜８Ｃに示されているＣＤ２２アミノ酸配列のアミノ酸１〜８４７、アミノ酸１〜７５９、アミノ酸１〜７５１またはアミノ酸１〜６７０におけるエピトープに結合する、請求項１記載のコンジュゲート。
抗ＣＤ２２抗体は式（ＩＩ）：
Ｘ^１（ＦＧｌｙ’）Ｘ^２Ｚ^２０Ｘ^３Ｚ^３０（ＩＩ）
（式中、
ＦＧｌｙ’は式（Ｉ）の修飾アミノ酸残基である；
Ｚ^２０はプロリンまたはアラニン残基である；
Ｚ^３０は塩基性アミノ酸または脂肪族アミノ酸である；
Ｘ^１は存在しても存在しなくてもよく、存在する場合には、任意のアミノ酸でありうるが、該配列が該コンジュゲートのＮ末端に存在する場合には、Ｘ^１は存在する；ならびに
Ｘ^２およびＸ^３は、それぞれ独立して、任意のアミノ酸である）
の配列を含む、請求項１記載のコンジュゲートであって、好ましくは
該配列はＬ（ＦＧｌｙ’）ＴＰＳＲであるか、
Ｚ^３０はＲ、Ｋ、Ｈ、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｖ、ＩおよびＰから選択される；
Ｘ^１はＬ、Ｍ、ＳおよびＶから選択される；ならびに
Ｘ^２およびＸ^３は、それぞれ独立して、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ、ＧおよびＣから選択される、前記コンジュゲート。
該修飾アミノ酸残基は抗ＣＤ２２抗体の重鎖定常領域のＣ末端に位置する、請求項１記載のコンジュゲートであって、好ましくは
該重鎖定常領域は式（ＩＩ）：
Ｘ^１（ＦＧｌｙ’）Ｘ^２Ｚ^２０Ｘ^３Ｚ^３０（ＩＩ）
（式中、
ＦＧｌｙ’は式（Ｉ）の修飾アミノ酸残基である；
Ｚ^２０はプロリンまたはアラニン残基である；
Ｚ^３０は塩基性アミノ酸または脂肪族アミノ酸である；
Ｘ^１は存在しても存在しなくてもよく、存在する場合には、任意のアミノ酸でありうるが、該配列が該コンジュゲートのＮ末端に存在する場合には、Ｘ^１は存在する；ならびに
Ｘ^２およびＸ^３は、それぞれ独立して、任意のアミノ酸である）
の配列を含み、ここで、該配列はアミノ酸配列ＳＬＳＬＳＰＧのＣ末端に存在し、より好ましくは、
ａ）該重鎖定常領域は配列ＳＰＧＳＬ（ＦＧｌｙ’）ＴＰＳＲＧＳを含むか、または
ｂ）
Ｚ^３０はＲ、Ｋ、Ｈ、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｖ、ＩおよびＰから選択される；
Ｘ^１はＬ、Ｍ、ＳおよびＶから選択される；ならびに
Ｘ^２およびＸ^３は、それぞれ独立して、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ、ＧおよびＣから選択される、前記コンジュゲート。
Ｚ^３０はＲ、Ｋ、Ｈ、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｖ、ＩおよびＰから選択される；
Ｘ^１はＬ、Ｍ、ＳおよびＶから選択される；ならびに
Ｘ^２およびＸ^３は、それぞれ独立して、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ、ＧおよびＣから選択される、請求項１３記載のコンジュゲート。
該修飾アミノ酸残基は抗ＣＤ２２抗体の軽鎖定常領域内に位置する、請求項１記載のコンジュゲートであって、好ましくは
該軽鎖定常領域は式（ＩＩ）：
Ｘ^１（ＦＧｌｙ’）Ｘ^２Ｚ^２０Ｘ^３Ｚ^３０（ＩＩ）
（式中、
ＦＧｌｙ’は式（Ｉ）の修飾アミノ酸残基である；
Ｚ^２０はプロリンまたはアラニン残基である；
Ｚ^３０は塩基性アミノ酸または脂肪族アミノ酸である；
Ｘ^１は存在しても存在しなくてもよく、存在する場合には、任意のアミノ酸でありうるが、該配列が該コンジュゲートのＮ末端に存在する場合には、Ｘ^１は存在する；ならびに
Ｘ^２およびＸ^３は、それぞれ独立して、任意のアミノ酸である）
の配列を含み、ここで、該配列は配列ＫＶＤＮＡＬのＣ末端に存在し、および／または配列ＱＳＧＮＳＱのＮ末端に存在し、より好ましくは。
ａ）該軽鎖定常領域は配列ＫＶＤＮＡＬ（ＦＧｌｙ’）ＴＰＳＲＱＳＧＮＳＱを含むか、
ｂ）
Ｚ^３０はＲ、Ｋ、Ｈ、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｖ、ＩおよびＰから選択される；
Ｘ^１はＬ、Ｍ、ＳおよびＶから選択される；ならびに
Ｘ^２およびＸ^３は、それぞれ独立して、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ、ＧおよびＣから選択される、前記コンジュゲート。
該修飾アミノ酸残基は抗ＣＤ２２抗体の重鎖ＣＨ１領域内に位置する、請求項１記載のコンジュゲートであって、好ましくは
該重鎖ＣＨ１領域は式（ＩＩ）：
Ｘ^１（ＦＧｌｙ’）Ｘ^２Ｚ^２０Ｘ^３Ｚ^３０（ＩＩ）
（式中、
ＦＧｌｙ’は式（Ｉ）の修飾アミノ酸残基である；
Ｚ^２０はプロリンまたはアラニン残基である；
Ｚ^３０は塩基性アミノ酸または脂肪族アミノ酸である；
Ｘ^１は存在しても存在しなくてもよく、存在する場合には、任意のアミノ酸でありうるが、該配列が該コンジュゲートのＮ末端に存在する場合には、Ｘ^１は存在する；ならびに
Ｘ^２およびＸ^３は、それぞれ独立して、任意のアミノ酸である）
の配列を含み、ここで、該配列は配列ＳＷＮＳＧＡのＣ末端に存在し、および／または配列ＧＶＨＴＦＰのＮ末端に存在し、より好ましくは
ａ）該重鎖ＣＨ１領域は配列ＳＷＮＳＧＡＬ（ＦＧｌｙ’）ＴＰＳＲＧＶＨＴＦＰを含か、
ｂ）
Ｚ^３０はＲ、Ｋ、Ｈ、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｖ、ＩおよびＰから選択される；
Ｘ^１はＬ、Ｍ、ＳおよびＶから選択される；ならびに
Ｘ^２およびＸ^３は、それぞれ独立して、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ、ＧおよびＣから選択される、前記コンジュゲート。
該修飾アミノ酸残基は
ａ）抗ＣＤ２２抗体の重鎖ＣＨ２領域内に位置するか、
ｂ）抗ＣＤ２２抗体の重鎖ＣＨ３領域内に位置する、請求項１記載のコンジュゲート。
請求項１〜１３のいずれか１項記載のコンジュゲートと医薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
癌の治療において使用するための請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬コンジュゲート。