JP2024041959A5

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Publication number: JP2024041959A5
Application number: JP2024005578A
Authority: JP
Filing date: 2024-01-17
Publication date: 2024-05-31

Claims

対象における癌を治療するための組合せ剤であって、前記癌はリツキシマブを含む１以上の抗癌剤による治療に対して耐性になっており、前記組合せ剤は以下を含み：
リツキシマブを含む１以上の抗癌剤、および
式（Ｉ）のコンジュゲート：

［式中、
ＺはＣＲ^４またはＮである；
Ｒ^１は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択され、あるいはＲ^２とＲ^３とは、所望により、環状に連結されて、５または６員ヘテロシクリルを形成していてもよい；
各Ｒ^４は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される；
Ｌは、－（Ｔ^１－Ｖ^１）_ａ－（Ｔ^２－Ｖ^２）_ｂ－（Ｔ^３－Ｖ^３）_ｃ－（Ｔ^４－Ｖ^４）_ｄ－を含むリンカーであり、ここで、ａ、ｂ、ｃおよびｄは、それぞれ独立して、０または１であり、ａ、ｂ、ｃおよびｄの合計は１～４である；
Ｔ^１、Ｔ^２、Ｔ^３およびＴ^４は、それぞれ独立して、（Ｃ_１－Ｃ_１２）アルキル、置換（Ｃ_１－Ｃ_１２）アルキル、（ＥＤＡ）_ｗ、（ＰＥＧ）_ｎ、（ＡＡ）_ｐ、－（ＣＲ^１３ＯＨ）_ｈ－、ピペリジン－４－アミノ（４ＡＰ）、アセタール基、ヒドラジン、ジスルフィドおよびエステルから選択され、ここで、ＥＤＡはエチレンジアミン部分であり、ＰＥＧはポリエチレングリコールまたは修飾ポリエチレングリコールであり、ＡＡはアミノ酸残基であり、ｗは１～２０の整数であり、ｎは１～３０の整数であり、ｐは１～２０の整数であり、ｈは１～１２の整数である；
Ｖ^１、Ｖ^２、Ｖ^３およびＶ^４は、それぞれ独立して、共有結合、－ＣＯ－、－ＮＲ^１５－、－ＮＲ^１５（ＣＨ_２）_ｑ－、－ＮＲ^１５（Ｃ_６Ｈ_４）－、－ＣＯＮＲ^１５－、－ＮＲ^１５ＣＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ_２－、－ＳＯ_２ＮＲ^１５－、－ＮＲ^１５ＳＯ_２－および－Ｐ（Ｏ）ＯＨ－からなる群から選択され、ここで、ｑは１～６の整数である；
各Ｒ^１３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから選択される；
各Ｒ^１５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される；
Ｗ^１はメイタンシノイドである；ならびに
Ｗ^２は少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含む抗ＣＤ２２抗体である］、
ここで前記修飾アミノ酸残基は前記式（Ｉ）のコンジュゲートの残りの部分と結合している、
組合せ剤。
対象における癌を感作するための組合せ剤であって、前記癌はリツキシマブを含む１以上の抗癌剤による治療に対して耐性になっており、前記組合せ剤は以下を含み：
１以上の抗癌剤、および
式（Ｉ）のコンジュゲート：

［式中、
ＺはＣＲ^４またはＮである；
Ｒ^１は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択され、あるいはＲ^２とＲ^３とは、所望により、環状に連結されて、５または６員ヘテロシクリルを形成していてもよい；
各Ｒ^４は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される；
Ｌは、－（Ｔ^１－Ｖ^１）_ａ－（Ｔ^２－Ｖ^２）_ｂ－（Ｔ^３－Ｖ^３）_ｃ－（Ｔ^４－Ｖ^４）_ｄ－を含むリンカーであり、ここで、ａ、ｂ、ｃおよびｄは、それぞれ独立して、０または１であり、ａ、ｂ、ｃおよびｄの合計は１～４である；
Ｔ^１、Ｔ^２、Ｔ^３およびＴ^４は、それぞれ独立して、（Ｃ_１－Ｃ_１２）アルキル、置換（Ｃ_１－Ｃ_１２）アルキル、（ＥＤＡ）_ｗ、（ＰＥＧ）_ｎ、（ＡＡ）_ｐ、－（ＣＲ^１３ＯＨ）_ｈ－、ピペリジン－４－アミノ（４ＡＰ）、アセタール基、ヒドラジン、ジスルフィドおよびエステルから選択され、ここで、ＥＤＡはエチレンジアミン部分であり、ＰＥＧはポリエチレングリコールまたは修飾ポリエチレングリコールであり、ＡＡはアミノ酸残基であり、ｗは１～２０の整数であり、ｎは１～３０の整数であり、ｐは１～２０の整数であり、ｈは１～１２の整数である；
Ｖ^１、Ｖ^２、Ｖ^３およびＶ^４は、それぞれ独立して、共有結合、－ＣＯ－、－ＮＲ^１５－、－ＮＲ^１５（ＣＨ_２）_ｑ－、－ＮＲ^１５（Ｃ_６Ｈ_４）－、－ＣＯＮＲ^１５－、－ＮＲ^１５ＣＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ_２－、－ＳＯ_２ＮＲ^１５－、－ＮＲ^１５ＳＯ_２－および－Ｐ（Ｏ）ＯＨ－からなる群から選択され、ここで、ｑは１～６の整数である；
各Ｒ^１３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから選択される；
各Ｒ^１５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される；
Ｗ^１はメイタンシノイドである；ならびに
Ｗ^２は少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含む抗ＣＤ２２抗体である］、
ここで前記修飾アミノ酸残基は前記式（Ｉ）のコンジュゲートの残りの部分と結合している、
組合せ剤。
Ｔ^１が（Ｃ_１－Ｃ_１２）アルキルおよび置換（Ｃ_１－Ｃ_１２）アルキルから選択される；Ｔ^２、Ｔ^３およびＴ^４が、それぞれ独立して、（ＥＤＡ）_ｗ、（ＰＥＧ）_ｎ、（Ｃ_１－Ｃ_１２）アルキル、置換（Ｃ_１－Ｃ_１２）アルキル、（ＡＡ）_ｐ、－（ＣＲ^１３ＯＨ）_ｈ－、４－アミノ－ピペリジン（４ＡＰ）、アセタール基、ヒドラジンおよびエステルから選択される；ならびにＶ^１、Ｖ^２、Ｖ^３およびＶ^４が、それぞれ独立して、共有結合、－ＣＯ－、－ＮＲ^１５－、－ＮＲ^１５（ＣＨ_２）_ｑ－、－ＮＲ^１５（Ｃ_６Ｈ_４）－、－ＣＯＮＲ^１５－、－ＮＲ^１５ＣＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ_２－、－ＳＯ_２ＮＲ^１５－、－ＮＲ^１５ＳＯ_２－および－Ｐ（Ｏ）ＯＨ－からなる群から選択される；（ＰＥＧ）_ｎが、

であり、ここで、ｎは１～３０の整数である；ＥＤＡが、以下の構造：

を有するエチレンジアミン部分であり、ここで、ｙは１～６の整数であり、ｒは０または１である；４－アミノ－ピペリジン（４ＡＰ）が、

である；各Ｒ^１２およびＲ^１５が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ポリエチレングリコール部分、アリールおよび置換アリールから選択され、ここで、任意の２つの隣接したＲ^１２基は環状に連結されて、ピペラジニル環を形成していてもよい；ならびにＲ^１３が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから選択される、請求項１又は２記載の組合せ剤。
Ｔ^１、Ｔ^２、Ｔ^３およびＴ^４ならびにＶ^１、Ｖ^２、Ｖ^３およびＶ^４が以下の表：

から選択される、請求項１又は２記載の組合せ剤。
リンカーＬが、以下の構造：

［式中、各ｆは、独立して、０または１～１２の整数である；各ｙは、独立して、０または１～２０の整数である；各ｎは、独立して、０または１～３０の整数である；各ｐは、独立して、０または１～２０の整数である；各ｈは、独立して、０または１～１２の整数である；各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルである；ならびに各Ｒ’は、独立して、Ｈ、アミノ酸の側鎖基、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルである］の１つから選択される、請求項１又は２記載の組合せ剤。
メイタンシノイドが式：

のものである、請求項１又は２記載の組合せ剤。
Ｔ^１が（Ｃ_１－Ｃ_１２）アルキルであり、Ｖ^１が－ＣＯ－であり、Ｔ^２が４ＡＰであり、Ｖ^２が－ＣＯ－であり、Ｔ^３が（Ｃ_１－Ｃ_１２）アルキルであり、Ｖ^３が－ＣＯ－であり、Ｔ^４が存在せず、Ｖ^４が存在しない、請求項１又は２記載の組合せ剤。
リンカーＬが以下の構造：

（式中、各ｆは、独立して、１～１２の整数であり、ｎは１～３０の整数である）を含む、請求項１又は２記載の組合せ剤。
抗ＣＤ２２抗体が、配列番号１、配列番号２、配列番号３又は配列番号４のＣＤ２２アミノ酸配列のアミノ酸１～８４７、アミノ酸１～７５９、アミノ酸１～７５１またはアミノ酸１～６７０におけるエピトープに結合する、請求項１又は２記載の組合せ剤。
抗ＣＤ２２抗体が式（ＩＩ）（配列番号１８９～１９０）：Ｘ^１（ＦＧｌｙ’）Ｘ^２Ｚ^２０Ｘ^３Ｚ^３０（ＩＩ）［式中、ＦＧｌｙ’は式（Ｉ）の修飾アミノ酸残基である；Ｚ^２０はプロリンまたはアラニン残基である；Ｚ^３０は塩基性アミノ酸または脂肪族アミノ酸である；Ｘ^１は存在すること（配列番号１８９）または存在しないこと（配列番号１９０）が可能であり、存在する場合には、任意のアミノ酸でありうるが、該配列が該コンジュゲートのＮ末端に存在する場合には、Ｘ^１は存在する；ならびにＸ^２およびＸ^３は、それぞれ独立して、任意のアミノ酸である］の配列を含む、請求項１又は２記載の組合せ剤。
該配列がＬ（ＦＧｌｙ’）ＴＰＳＲ（配列番号１８５）である、請求項１０記載の組合せ剤。
Ｚ^３０がＲ、Ｋ、Ｈ、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｖ、ＩおよびＰから選択され、Ｘ^１がＬ、Ｍ、ＳおよびＶから選択され、ならびにＸ^２およびＸ^３が、それぞれ独立して、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ、ＧおよびＣから選択される、請求項９記載の組合せ剤。
該修飾アミノ酸残基が抗ＣＤ２２抗体の重鎖定常領域のＣ末端に位置する、請求項１又は２記載の組合せ剤。
該重鎖定常領域が式（ＩＩ）（配列番号１８９～１９０）：Ｘ^１（ＦＧｌｙ’）Ｘ^２Ｚ^２０Ｘ^３Ｚ^３０（ＩＩ）［式中、ＦＧｌｙ’は式（Ｉ）の修飾アミノ酸残基である；Ｚ^２０はプロリンまたはアラニン残基である；Ｚ^３０は塩基性アミノ酸または脂肪族アミノ酸である；Ｘ^１は存在すること（配列番号１８９）または存在しないこと（配列番号１９０）が可能であり、存在する場合には、任意のアミノ酸でありうるが、該配列が該コンジュゲートのＮ末端に存在する場合には、Ｘ^１は存在する；ならびにＸ^２およびＸ^３は、それぞれ独立して、任意のアミノ酸である］の配列を含み、ここで、該配列がアミノ酸配列ＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１８６）のＣ末端に存在する、請求項１３記載の組合せ剤。
該重鎖定常領域が配列ＳＰＧＳＬ（ＦＧｌｙ’）ＴＰＳＲＧＳ（配列番号１８４）を含む、請求項１４記載の組合せ剤。
Ｚ^３０がＲ、Ｋ、Ｈ、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｖ、ＩおよびＰから選択され、Ｘ^１がＬ、Ｍ、ＳおよびＶから選択され、ならびにＸ^２およびＸ^３が、それぞれ独立して、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ、ＧおよびＣから選択される、請求項１４記載の組合せ剤。
該修飾アミノ酸残基が抗ＣＤ２２抗体の軽鎖定常領域内に位置する、請求項１又は２記載の組合せ剤。
該軽鎖定常領域が式（ＩＩ）（配列番号１８９～１９０）：Ｘ^１（ＦＧｌｙ’）Ｘ^２Ｚ^２０Ｘ^３Ｚ^３０（ＩＩ）［式中、ＦＧｌｙ’は式（Ｉ）の修飾アミノ酸残基である；Ｚ^２０はプロリンまたはアラニン残基である；Ｚ^３０は塩基性アミノ酸または脂肪族アミノ酸である；Ｘ^１は存在すること（配列番号１８９）または存在しないこと（配列番号１９０）が可能であり、存在する場合には、任意のアミノ酸でありうるが、該配列が該コンジュゲートのＮ末端に存在する場合には、Ｘ^１は存在する；ならびにＸ^２およびＸ^３は、それぞれ独立して、任意のアミノ酸である］の配列を含み、ここで、該配列は配列ＫＶＤＮＡＬ（配列番号５８）のＣ末端に存在し、および／または配列ＱＳＧＮＳＱ（配列番号５９）のＮ末端に存在する、請求項１７記載の組合せ剤。
該軽鎖定常領域が配列ＫＶＤＮＡＬ（ＦＧｌｙ’）ＴＰＳＲＱＳＧＮＳＱ（配列番号６０）を含む、請求項１８記載の組合せ剤。
Ｚ^３０がＲ、Ｋ、Ｈ、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｖ、ＩおよびＰから選択され、Ｘ^１がＬ、Ｍ、ＳおよびＶから選択され、ならびにＸ^２およびＸ^３が、それぞれ独立して、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ、ＧおよびＣから選択される、請求項１８記載の組合せ剤。
該修飾アミノ酸残基が抗ＣＤ２２抗体の重鎖ＣＨ１領域内に位置する、請求項１又は２記載の組合せ剤。
該重鎖ＣＨ１領域が式（ＩＩ）（配列番号１８９～１９０）：Ｘ^１（ＦＧｌｙ’）Ｘ^２Ｚ^２０Ｘ^３Ｚ^３０（ＩＩ）［式中、ＦＧｌｙ’は式（Ｉ）の修飾アミノ酸残基である；Ｚ^２０はプロリンまたはアラニン残基である；Ｚ^３０は塩基性アミノ酸または脂肪族アミノ酸である；Ｘ^１は存在すること（配列番号１８９）または存在しないこと（配列番号１９０）が可能であり、存在する場合には、任意のアミノ酸でありうるが、該配列が該コンジュゲートのＮ末端に存在する場合には、Ｘ^１は存在する；ならびにＸ^２およびＸ^３は、それぞれ独立して、任意のアミノ酸である］の配列を含み、ここで、該配列はアミノ酸配列ＳＷＮＳＧＡ（配列番号６１）のＣ末端に存在し、および／またはアミノ酸配列ＧＶＨＴＦＰ（配列番号６２）のＮ末端に存在する、請求項２１記載の組合せ剤。
該重鎖ＣＨ１領域が配列ＳＷＮＳＧＡＬ（ＦＧｌｙ’）ＴＰＳＲＧＶＨＴＦＰ（配列番号６３）を含む、請求項２２記載の組合せ剤。
Ｚ^３０がＲ、Ｋ、Ｈ、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｖ、ＩおよびＰから選択され、Ｘ^１がＬ、Ｍ、ＳおよびＶから選択され、ならびにＸ^２およびＸ^３が、それぞれ独立して、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｖ、ＧおよびＣから選択される、請求項２２記載の組合せ剤。
該修飾アミノ酸残基が抗ＣＤ２２抗体の重鎖ＣＨ２領域内に位置する、請求項１又は２記載の組合せ剤。
該修飾アミノ酸残基が抗ＣＤ２２抗体の重鎖ＣＨ３領域内に位置する、請求項１又は２記載の組合せ剤。
前記癌はさらにアビトレキサート、メトトレキサート、ブレンツキシマブ、ベドチン、コパンリシブ、塩酸コパンリシブ、クロラムブシル、ネララビン、アキシカブタゲンシロロイセル、カルムスチン、ベリノスタット、ベンダムスチン、塩酸ベンダムスチン、ヨード１３１トシツモマブ、トシツモマブ、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、アカラブルチニブ、シクロホスファミド、シタラビン、シタラビンリポソーム、デニロイキンジフチトックス、シタラビンリポソーム、デキサメタゾン、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、メトトレキサート、プララトレキサート、オファツマムブ、オビヌツズマブ、オクレリズマブ、イブリツモマブ、チウキセタン、イブルチニブ、イデラリシブ、組換えインターフェロンアルファ－２ｂ、ロミデスプシン、レナリドマイド、塩酸メクロレタミン、プレリキサフォル、プレドニゾン、リツキシマブ、リツキシマブおよびヒアルロニダーゼヒト、ボルテゾミブ、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、硫酸ビンクリスチンおよびボリノスタットから選択される１以上の抗癌剤による治療に対して耐性がある、請求項１又は２記載の組合せ剤。
前記癌はさらにブルトンチロシンキナーゼインヒビター、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲート、ＰＩ３Ｋインヒビター、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ合成インヒビター、ヒストンデアセチラーゼインヒビター、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、プロテアソームインヒビター、ＤＮＡポリメラーゼインヒビター、ＲＮＡポリメラーゼインヒビター、インターロイキン２インヒビター、コルチコステロイド、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、ジヒドロ葉酸レダクターゼインヒビター、抗ＣＤ２０抗体－薬物コンジュゲート、抗ＣＤ２０抗体－放射性薬物コンジュゲート、Ｐ１１０δインヒビター、ユビキチンＥ３リガーゼインヒビター、ケモカインＣＸＣＲ４受容体インヒビター、チューブリンインヒビター、および養子細胞移植療法用の物質から選択される１以上の抗癌剤による治療に対して耐性がある、請求項１又は２記載の組合せ剤。
前記癌はさらにシクロホスファミド、塩酸ドキソルビシン、硫酸ビンクリスチンおよびプレドニゾン（「ＣＨＯＰ」）；シクロホスファミド、硫酸ビンクリスチン、塩酸プロカルバジンおよびプレドニゾン（「ＣＯＰＰ」）；シクロホスファミド、硫酸ビンクリスチンおよびプレドニゾン（「ＣＶＰ」）；リン酸エトポシド、プレドニゾン、硫酸ビンクリスチン、シクロホスファミドおよび塩酸ドキソルビシン（「ＥＰＯＣＨ」）；シクロホスファミド、硫酸ビンクリスチン、塩酸ドキソルビシンおよびデキサメタゾン（「ハイパーＣＶＡＤ」）；イホスファミド、カルボプラチンおよびリン酸エトポシド（「ＩＣＥ」）から選択される１以上の抗癌剤による治療に対して耐性がある、請求項１又は２記載の組合せ剤。
前記１以上の抗癌剤が、リツキシマブ、シクロホスファミド、塩酸ドキソルビシン、硫酸ビンクリスチンおよびプレドニゾン（「Ｒ－ＣＨＯＰ」）を含む、請求項１又は２記載の組合せ剤。
前記癌が、ＢＣＲシグナル伝達の調節不全に関連している、請求項１又は２記載の組合せ剤。
前記癌が、ＢＣＲシグナル伝達の調節不全に関連しており、該癌がＢ細胞枯渇に応答性である、請求項１又は２記載の組合せ剤。
前記癌が、リンパ腫である、請求項１又は２記載の組合せ剤。
前記癌が、Ｂ細胞リンパ腫である、請求項１又は２記載の組合せ剤。
前記癌が、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫から選択される、請求項１又は２記載の組合せ剤。
前記癌が、非ホジキンリンパ腫である、請求項１又は２記載の組合せ剤。
前記癌が、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫および原発性中枢神経系リンパ腫から選択される、請求項１又は２記載の組合せ剤。
前記癌が、マントル細胞リンパ腫である、請求項１又は２記載の組合せ剤。
前記癌が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項１又は２記載の組合せ剤。
前記癌が、濾胞性リンパ腫である、請求項１又は２記載の組合せ剤。
前記癌が、辺縁帯リンパ腫である、請求項１又は２記載の組合せ剤。
前記癌が、白血病である、請求項１又は２記載の組合せ剤。
前記癌が、慢性骨髄増殖性症候群、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、小リンパ球性白血病、有毛細胞白血病および急性リンパ芽球性白血病から選択される、請求項１又は２記載の組合せ剤。
リツキシマブを含む１以上の抗癌剤が対象に投与され、前記癌がリツキシマブを含む１つ以上の抗癌剤に対して耐性になった後に、前記コンジュゲートが対象に投与される、請求項１または２に記載の組合せ剤。
前記リツキシマブを含む１以上の抗癌剤がＲ－ＣＨＯＰを含む、請求項４４記載の組合せ剤。
１以上の抗癌剤、コンジュゲートおよび薬学的に許容される賦形剤を含み、ここで前記１以上の抗癌剤がリツキシマブを含む、癌感作用の組合せ剤であって、
該コンジュゲートが、式（Ｉ）：

［式中、
ＺはＣＲ^４またはＮである；
Ｒ^１は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択され、あるいはＲ^２とＲ^３とは、所望により、環状に連結されて、５または６員ヘテロシクリルを形成していてもよい；
各Ｒ^４は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される；
Ｌは、－（Ｔ^１－Ｖ^１）_ａ－（Ｔ^２－Ｖ^２）_ｂ－（Ｔ^３－Ｖ^３）_ｃ－（Ｔ^４－Ｖ^４）_ｄ－を含むリンカーであり、ここで、ａ、ｂ、ｃおよびｄは、それぞれ独立して、０または１であり、ａ、ｂ、ｃおよびｄの合計は１～４である；
Ｔ^１、Ｔ^２、Ｔ^３およびＴ^４は、それぞれ独立して、（Ｃ_１－Ｃ_１２）アルキル、置換（Ｃ_１－Ｃ_１２）アルキル、（ＥＤＡ）_ｗ、（ＰＥＧ）_ｎ、（ＡＡ）_ｐ、－（ＣＲ^１３ＯＨ）_ｈ－、ピペリジン－４－アミノ（４ＡＰ）、アセタール基、ヒドラジン、ジスルフィドおよびエステルから選択され、ここで、ＥＤＡはエチレンジアミン部分であり、ＰＥＧはポリエチレングリコールまたは修飾ポリエチレングリコールであり、ＡＡはアミノ酸残基であり、ｗは１～２０の整数であり、ｎは１～３０の整数であり、ｐは１～２０の整数であり、ｈは１～１２の整数である；
Ｖ^１、Ｖ^２、Ｖ^３およびＶ^４は、それぞれ独立して、共有結合、－ＣＯ－、－ＮＲ^１５－、－ＮＲ^１５（ＣＨ_２）_ｑ－、－ＮＲ^１５（Ｃ_６Ｈ_４）－、－ＣＯＮＲ^１５－、－ＮＲ^１５ＣＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ_２－、－ＳＯ_２ＮＲ^１５－、－ＮＲ^１５ＳＯ_２－および－Ｐ（Ｏ）ＯＨ－からなる群から選択され、ここで、ｑは１～６の整数である；
各Ｒ^１３は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから選択される；
各Ｒ^１５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される；
Ｗ^１はメイタンシノイドである；ならびに
Ｗ^２は抗ＣＤ２２抗体である］
の側鎖を有する少なくとも１つの修飾アミノ酸残基を含み、
前記癌がリツキシマブを含む１以上の抗癌剤での治療に対して耐性であり、
前記１以上の抗癌剤にさらに、ブルトンチロシンキナーゼインヒビター、抗ＣＤ３０抗体－薬物コンジュゲート、ＰＩ３Ｋインヒビター、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ合成インヒビター、ヒストンデアセチラーゼインヒビター、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、プロテアソームインヒビター、ＤＮＡポリメラーゼインヒビター、ＲＮＡポリメラーゼインヒビター、インターロイキン２インヒビター、コルチコステロイド、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、ジヒドロ葉酸レダクターゼインヒビター、抗ＣＤ２０抗体－薬物コンジュゲート、抗ＣＤ２０抗体－放射性薬物コンジュゲート、Ｐ１１０δインヒビター、ユビキチンＥ３リガーゼインヒビター、ケモカインＣＸＣＲ４受容体インヒビター、チューブリンインヒビター、および養子細胞移植療法用の物質から選択される抗癌剤が含まれる、
組合せ剤。