KR20230008723A - 전하 변이체 링커 - Google Patents

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KR20230008723A
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adc
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alkyl
subscript
antibody
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KR1020227038437A
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크리스토퍼 스콧 뉴먼
조슈아 헌터
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씨젠 인크.
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Abstract

본 개시내용은, 특히, 암 및 자가면역 장애와 같은 다양한 질환을 치료하는 데 유용한 전하 변이체 화학적 링커가 포함된 ADC를 제공한다.

Description

전하 변이체 링커
항체-약물 접합체(ADC; antibody-drug conjugate)는 단일클론 항체의 종양 표적화 특이성과 세포독성 워헤드(cytotoxic warhead)의 강력한 세포-사멸 활성을 조합한다. 재발성 호지킨 림프종(relapsed Hodgkin lymphoma) 및 역형성 대세포 림프종(anaplastic large-cell lymphoma)에서의 브렌툭시맙 베도틴(brentuximab vedotin)(ADCETRIS®), 및 HER2-양성 전이성 유방암에서의 아도-트라스투주맙 메르탄신(KADCYLA®)의 승인을 포함하는, ADC의 어느정도의 최근 임상적 성공으로 인해 신규한 ADC 포맷 설계에 대한 관심이 급증하였다.
전달되는 약물의 절대량은, 부분적으로, 항원 발현 수준, ADC의 내재화 속도(internalization rate), 및 항체에 접합된 약물 분자의 수(약물-항체 비(drug-antibody rati) 또는 "DAR")에 의해 제한된다. 이러한 제한은 매우 강력한 세포독성 분자가 전형적으로 활성 ADC의 구성에 사용된다는 관찰에 기여하는데, 이는 보다 적당한 효력의 페이로드(payload)가 보다 제한된 활성을 나타내는 경향이 있기 때문이다. 세포에 전달되는 약물의 양을 증가시키는 한 가지 경로는 접합체의 DAR을 증가시키는 것이지만, 이러한 접근법은 종종 반감기 감소 및 생체내 효능 감소로 이어진다. 많은 이러한 고부하 ADC의 빠른 소거(clearance)는 종종 열악한 생물물리학적 특성에 기인하지만, 이러한 특성에 대한 구체적인 식별은 결여된다. ADC 응집으로 이어지는 소수성 약물이 포함된 것들과 같은 고부하 접합체에 대한 최근 개발은 응집 및 관련 문제를 회피하기 위해 불균질 구조 및 약물 부하를 갖는 친수성 중합체-기반 시스템에 의존해 왔다.
일부 구현예는 화학식 (I)의 항체-약물 접합체(ADC) 화합물을 제공한다:
Ab-{(S*-L 1 )-[(M) x -(L 2 -D) y ]} p (I)
여기서:
Ab는 항체이고;
각각의 S*는 상기 항체의 시스테인 잔기로부터의 황 원자, 상기 항체의 리신 잔기로부터의 ε-질소 원자, 또는 트리아졸 모이어티이고, 및
각각의 L1은 PEG2 내지 PEG72 범위의 PEG 유닛으로 임의로 치환된 제1 링커이고;
여기서 S*-L1은 화학식 A-K로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00001
A B C D
Figure pct00002
E F G
Figure pct00003
H I
Figure pct00004
J K
여기서:
각각의 LA는 1-3개의 독립적으로 선택되는 Ra로 임의로 치환된 C1-10 알킬렌, 또는 1-3개의 독립적으로 선택되는 Rb로 임의로 치환된 2-24원 헤테로 알킬렌이고;
각각의 고리 B는 1-3개의 독립적으로 선택되는 Rc로 임의로 치환되고, 그리고 추가로 C6-10 아릴 및 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-2개의 고리에 임의로 융합된 8-12원 헤테로사이클릴이고;
각각의 Ra, Rb, 및 Rc는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로겐, -OH, =O, -NRdRe, -C(O)NRdRe, -C(O)(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬렌)-NRdRe, 및 -C(O)O(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이거나; 또는 Rd 및 Re는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5-6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
L2는 PEG2 내지 PEG20으로부터 선택되는 PEG 유닛으로 임의로 치환된 임의의 제2 링커이고;
각각의 M은 멀티플렉서이고;
아래첨자 x는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
아래첨자 y는 2x이고;
각각의 D는 약물 유닛이고;
여기서 L2가 부재하는 경우 L1 및 각각의 (M)x-(D)y, 또는 L2가 존재하는 경우 각각의 (M)x-(L2-D)y는 생리학적 pH에서 순 제로 전하를 갖고;
아래첨자 p는 2 내지 10 범위의 정수이고; 그리고
D 대 Ab의 비는 8:1 내지 64:1이다.
일부 구현예는 본원에서 기재되는 바와 같은 ADC, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 구현예는 치료학적 유효량의 본원에서 기재되는 바와 같은 ADC, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에서 기재되는 바와 같은 ADC를 포함하는 조성물, 또는 본원에서 기재되는 바와 같은 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예는 치료학적 유효량의 본원에서 기재되는 바와 같은 ADC, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에서 기재되는 바와 같은 ADC를 포함하는 조성물, 또는 본원에서 기재되는 바와 같은 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 자가면역 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
도 1은 hAC10ec 및 이의 MC1 또는 MC3과의 접합체(DAR = 10, 20, 또는 38.5)의 (280 nm에서의) HIC 크로마토그램을 제공한다.
도 2는 항체의 시스테인 잔기에 대한 MC2 및 N-에틸 말레이미드의 순차적 반응을 개략적으로 도시한다. L0=23152를 갖는 항체(cAC10)를 MC2와 반응시켜 항체-듀플렉서(duplexer) 화합물(예상 질량: 23,476; 관측 질량: 23,475)을 형성하였다. 항체-듀플렉서 화합물의 MC2 듀플렉서의 디설파이드 결합을 TCEP로 환원시킨 후, 환원된 항체-듀플렉서 화합물을 N-에틸말레이미드(NEM)(2 당량)와 반응시켜 항체-듀플렉서-NEM 화합물(예상 질량 23,723; 관측 질량 23,725)을 형성하였다.
도 3은 아우리스타틴 ADC(DAR = 16)의 크기 배제 크로마토그램을 제공한다. 도 3a는 ADC cAC10-MC2(8)-MC4(16)의 크기 배제 크로마토그램을 제공한다(체류 시간: 약 6.6분). 도 3b는 ADC cAC10-MC2(8)-MC5(16)의 크기 배제 크로마토그램을 제공한다(체류 시간: 약 6.6분).
도 4a는 MC2 및 MC4와의 순차적인 반응을 거친 환원된 cAC10 항체의 PLRP 크로마토그램(경쇄 체류 시간: 약 1.29분; 중쇄 체류 시간: 약 1.97분)을 제공한다. 도 4b는 한 유닛의 MC2와의 반응을 거친 온전한 항체로부터의 항체(cAC10) 경쇄의 질량 스펙트럼(예상치: 25,737; 관측치 25,737)을 제공한다. 도 4c는 MC2(1)-MC4(2)에 부착된 온전한 항체로부터의 항체(cAC10) 경쇄의 질량 스펙트럼(예상치: 28,072; 관측치 28,072)을 제공한다. 도 4d는 MC2(3)-MC4(6)에 부착된 온전한 항체로부터의 항체(cAC10) 중쇄의 질량 스펙트럼(예상치: 63,364; 관측치: 63,364)을 제공한다.
도 5a는 MC2 및 MC5와의 순차적인 반응을 거친 환원된 cAC10 항체의 PLRP 크로마토그램(경쇄 체류 시간: 약 0.33분, 중쇄 체류 시간: 약 1.0분)을 제공한다. 도 5b는 MC2(1)-MC5(2)에 대한 항체(cAC10) 경쇄의 질량 스펙트럼(예상치: 26,244; 관측치: 26,244)을 제공한다. 도 5c는 MC2(3)-MC5(6)에 부착된 항체(cAC10) 중쇄의 질량 스펙트럼 데이터(예상치: 57,880; 관측치: 57,879)를 제공한다.
도 6은 하나 이상의 멀티플렉서 모이어티를 포함하는 ADC의 예시적인 제조 방법을 개략적으로 도시한다. 해당 방법에서 개별적인 항체는 환원되어 MC2와 반응한다. 10개의 총 Cys 잔기(8개는 천연이고 2개는 조작됨)를 갖되, 2개의 시스테인 잔기(ECmAb)가 조작된 단일클론 항체에서, 각각의 시스테인의 티올 기는 MC2 유닛과 반응한다. 이어서, 각각의 MC2 유닛(디설파이드 환원 후)은 두 개의 추가적인 MC2 유닛과 반응한다. 이들의 디설파이드 결합의 환원 시 말단 MC2 유닛에 대한 L2-D 모이어티의 접합은 DAR = 40인 ADC를 형성한다. 이러한 ADC는 Ab-MC2(10)-MC2(20)-(L2-D)(40)의 일반식을 갖는다.
도 7은 상이한 DAR(DAR = 0, 10, 20, 및 38.5)을 갖는 MC1 또는 MC3이 포함된 hAC10 접합체의 HIC 크로마토그램을 제공한다.
도 8은 호지킨 림프종 세포주 L540cy에 대해 상이한 DAR(DAR = 10, 20, 및 38.5)을 갖는 cAc10ec-MC1 ADC의 시험관내 세포독성을 제공한다.
도 9는 NAMPT 억제제에 접합된 비-결합 IgG1 항체의 DAR16 접합체의 래트 약동학 데이터를 제공하며, 각각의 접합체는 L2-D 모이어티에서 상이한 전하를 갖는다. L2-D = MC9(중성) 또는 MC8(양쪽 이온성)이 포함된 ADC는 L2-D = MC7(음으로 하전) 및 MC10(양으로 하전)을 갖는 ADC와 비교된다.
도 10은 L540cy 세포를 이용한 생체내 이종이식 모델에서, 각각, cAC10-MC6(8)-(L2-D)(16) 또는 IgG1-MC6(8)-(L2-D)(16)의 일반식을 갖는, NAMPT 억제제와의 cAC10 또는 비-결합 IgG1 접합체의 효능을 제공하며, 여기서 L2-D는 MC7, MC8, MC9, 또는 MC10이다.
도 11은 항체-정규화 및 약물-정규화 투여 둘 다를 사용하는 생체내 이종이식 모델에서 KG1-22 세포에 대한 Ab3(ec)-MC6(10)-MC9(20) 및 Ab3(ec)-MC7(10) ADC의 효능을 제공한다(평균 종양 데이터).
순 전하를 갖는 링커가 포함된 ADC는 그것의 더 큰 친수성으로 인해 우수한 생물물리학적 특성을 가질 것으로 예상된다. 대조적으로, 고부하 ADC에서 링커에 순 전하를 갖는 것은 그것의 생물물리학적 특성에 심각한 부정적인 영향을 미칠 수 있다는 것이 예기치 않게 발견되었다. 예를 들어, 순 제로 전하를 갖는 약물-링커가 포함된 ADC는 링커가 순 양전하 또는 순 음전하를 갖는 비교기 ADC(comparator ADC)보다 성능이 뛰어나다.
따라서, 높은 DAR(예를 들어, DAR > 8)을 갖는 ADC를 포함하는, 전하-변이체 링커 및 다양한 약물-항체 비(DAR)를 갖는 화학식 (I)의 ADC가 본원에서 제공된다. 기존의 높은 DAR ADC는 감소된 효력을 나타내고/나타내거나 응집(및 그에 따른 효력 손실)을 회피하기 위해 불균질 중합체-기반 시스템을 필요로 한다. 일부 구현예에 있어서, 본원에서 기재되는 ADC는 기존의 고부하 ADC에서 전형적으로 관찰되는 것과 비교하여 보다 유리한 생물물리학적 특성을 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, 본원에서 기재되는 ADC는 순 전하를 갖는 링커가 포함된 고 DAR ADC와 비교하여 보다 유리한 생물물리학적 특성을 갖는다. 일부 구현예에 있어서, 본원에서 기재되는 ADC는 순 전하를 갖는 링커가 포함된 고 DAR ADC와 비교하여 개선된 생체내 효능을 갖는다. ADC의 생체내 효능은 그 약동학 및 그것의 페이로드의 효력에 크게 의존한다. 화학식 (I)의 ADC는 ADC의 약물-링커 모이어티가 생리학적 pH에서 양쪽 이온성 또는 중성(즉, 순 제로 전하를 가짐)이 되도록 전하-변이체 링커를 갖는다. 일부 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 ADC는 순 양전하 또는 음전하를 갖는 약물-링커 모이어티가 포함된 기존의 고부하 ADC 또는 비교기 ADC에 비해 연장된 반감기를 나타낸다. 이러한 접근법은 ADC의 반감기를 조정하고, ADC의 약물 유닛으로서 덜 강력한 화합물(예를 들어, 세포독성이 적은 화합물)의 사용을 가능하게 할 수 있으며, 이는 암 치료에 필요한 효능을 나타내기 위해, 전형적으로 보다 세포독성 화합물에 접합된 화합물과 비교하여 더 높은 DAR을 필요로 한다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술분야에서 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 출원에서 사용하기 위한 방법 및 물질이 본원에서 기재되며; 본 개시내용의 일부 측면에서 기술분야에 공지된 다른 적합한 방법 및 물질이 또한 사용된다. 물질, 방법, 및 실시예는 예시일 뿐이며 제한하려는 의도가 아니다. 본원에서 언급되는 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 서열, 데이터베이스 항목, 및 기타 참조 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 충돌하는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 우선할 것이다. 본원에서 상품명이 사용되는 경우, 상품명은 문맥상 달리 표시되지 않는 한, 상품명 제품의 제품 제형, 제네릭 약물, 및 활성 약제학적 성분(들)을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "a", "an", 또는 "the"는 하나의 구성원이 포함된 측면을 포함할 뿐만 아니라, 하나 이상의 구성원이 포함된 측면도 포함한다. 예를 들어, 단수형 "a", "an", 및 "the"는 문맥이 달리 명시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "링커"에 대한 지칭은 하나 이상의 그러한 링커에 대한 지칭을 포함하며, "세포"에 대한 지칭은 복수의 그러한 세포에 대한 지칭을 포함한다.
숫자 또는 숫자 범위를 지칭하는 경우 용어 "약"은 지칭된 숫자 또는 숫자 범위가, 예를 들어, 실험적 변동성 및/또는 통계적 실험 오차 내에서 근사치이므로 숫자 또는 숫자 범위가 명시된 숫자 또는 숫자 범위의 ±10%까지 변화할 수 있음을 의미한다. 본원에서 기재되는 바와 같은 ADC의 분포를 포함하는 ADC 조성물과 관련하여, 특히 항체가 부분적으로 부하되어야 하는 경우, 조성물 내의 항체에 대한 접합된 약물 유닛의 평균 수는 정수 또는 비-정수일 수 있다. 따라서, 평균 약물 부하 값 이전에 인용된 용어 "약"은 ADC 조성물 내 약물 부하의 예상되는 변동을 포착하기 위한 것이다.
용어 "억제하다" 또는 "의 억제"는 측정가능한 양만큼 감소시키거나, 완전히 방지하는(예를 들어, 100% 억제) 것을 의미한다.
용어 "치료학적 유효량"은 포유동물에서 질환 또는 장애를 치료하는 데 효과적인, ADC, 또는 이의 염(본원에서 기재되는 바와 같음)의 양을 지칭한다. 암의 경우, ADC의 치료학적 유효량은 하기 생물학적 효과 중 하나 이상을 제공한다: 암 세포 수의 감소; 종양 크기의 감소; 말초 기관으로의 암 세포 침윤의 억제; 종양 전이의 억제; 종양 성장의 어느 정도의 억제; 및/또는 암과 연관된 하나 이상의 증상의 어느 정도의 경감. 암 요법의 경우, 일부 측면에 있어서, 효능은 질환 진행까지의 시간(TTP; time to disease progression)을 평가하고/하거나 반응률(RR; response rate)을 결정함으로써 측정된다.
문맥에 의해 달리 표시되거나 암시되지 않는 한, 용어 "실질적인" 또는 "실질적으로"는 다수, 즉, 모집단, 혼합물, 또는 샘플의 >50%, 전형적으로 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%를 초과한다.
용어 "세포내로 절단된" 및 "세포내 절단"은 세포 내부에서 발생하는 대사 과정 또는 반응을 지칭하며, 여기서 세포 기계(cellular machinery)는 ADC 또는 이의 단편에 작용하여, ADC로부터 유리 약물, 또는 이의 기타 분해 생성물을 세포내로 방출한다. 따라서, 해당 대사 과정 또는 반응으로 인한 모이어티는 세포내 대사산물이다.
용어 "세포독성 활성"은 약물 또는 ADC 또는 ADC의 세포내 대사산물의 세포-사멸 효과를 지칭한다. 세포독성 활성은 전형적으로 IC50 값으로 표현되는데, 이는 세포의 절반이 세포독성제에 노출 시 생존하는 유닛 부피당 농도(몰 또는 질량)이다.
용어 "세포증식억제 활성"은 세포증식억제제, 또는 그 약물 유닛(D)으로서 세포증식억제제를 갖는 ADC 또는 대사산물이 세포증식억제제인 이의 세포내 대사산물의 세포 사멸 이외의 항-증식 효과를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "세포독성제"는 본원에서 정의되는 바와 같은 세포독성 활성을 갖는 물질을 지칭한다. 상기 용어는 화학요법제, 및 독소, 예컨대, 그것의 합성 유사체 및 유도체를 포함하는, 박테리아, 진균, 식물 또는 동물 기원의 소분자 독소 또는 효소 활성 독소를 포함하도록 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "세포증식억제제"는 본원에서 정의되는 바와 같은 세포증식억제 활성을 갖는 물질을 지칭한다. 세포증식억제제는, 예를 들어, 효소 억제제를 포함한다.
용어 "암" 및 "암성"은 전형적으로 조절되지 않는 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물의 생리학적 병태 또는 장애를 지칭하거나 기재한다. "종양"은 다수의 암성 세포를 포함한다.
본원에서 "자가면역 장애"는 대상체 자신의 조직 또는 단백질로부터 발생하고 이에 대향하는 질환 또는 장애이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "대상체"는, 본원에서 기재되는 바와 같이, ADC가 투여되는 개체를 지칭한다. "대상체"의 예는 포유류, 예컨대, 인간, 래트, 마우스, 기니피그, 비-인간 영장류, 돼지, 염소, 소, 말, 개, 고양이, 새 및 가금(fowl)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 전형적으로, 대상체는 래트, 마우스, 개, 비-인간 영장류, 또는 인간이다. 일부 측면에 있어서, 대상체는 인간이다.
문맥상 달리 표시되거나 암시되지 않는 한, 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 재발을 방지하기 위한 치료학적 치료 및 예방학적 조치를 지칭하며, 여기서 목표는 목적하지 않는 생리학적 변화 또는 장애, 예컨대, 예를 들어, 암의 발병 또는 확산을 억제하는 것이다. 본 개시내용의 목적을 위해, 유익하거나 목적하는 임상 결과는 증상의 완화, 질환의 정도의 감소, 질환의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태의 개선 또는 완화, 및 관해(부분적이든 전체적이든 여부에 관계없이)를 검출가능한지 검출가능하지 않은지 여부에 관계없이 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 측면에 있어서 "치료"는 또한 치료를 받지 않는 경우 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장하는 것을 의미한다.
암의 맥락에서, 용어 "치료하는"은 하기 중 임의의 것 또는 전부를 포함한다: 종양 세포, 암 세포, 또는 종양의 성장 억제; 종양 세포 또는 암 세포의 복제 억제, 전반적인 종양 부담의 완화 또는 암성 세포 수의 감소, 및 질환과 연관된 하나 이상의 증상의 개선.
자가면역 장애의 맥락에서, 용어 "치료하는"은 하기 중 임의의 것 또는 전부를 포함한다: 자가면역 항체를 생성하는 세포를 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 자가면역 장애 상태와 연관된 세포의 복제 억제, 자가면역-항체 부담 완화 및 자가면역 장애의 하나 이상의 증상의 개선.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "염"은 약물 유닛(D), 본원에서 기재되는 것들과 같은 링커, 또는 ADC와 같은 화합물의 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 일부 측면에 있어서, 화합물은 적어도 하나의 아미노 기를 함유하며, 이에 따라, 산 부가염이 아미노 기와 함께 형성될 수 있다. 예시적인 염은 설페이트, 트리플루오로아세테이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산성 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산성 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스 -(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 염은 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 기타 반대이온과 같은 또 다른 분자의 포함을 수반할 수 있다. 반대이온은 모 화합물 상의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 또한, 염은 그 구조에 하나 이상의 하전된 원자를 갖는다. 염의 일부로 다수의 하전된 원자가 존재하는 경우 다수의 반대 이온이 때때로 존재한다. 따라서, 염은 하나 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 이상의 반대이온을 가질 수 있다. "약제학적으로 허용가능한 염"은 본원에서 기재되는 바와 같이 대상체에 투여하기에 적합한 것이고, 일부 측면에 있어서 P.H. Stahl 및 C.G. Wermuth, 편집자, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/
Figure pct00005
:Wiley-VCH/VHCA, 2002에 의해 기재되는 바와 같은 염을 포함하며, 이러한 목록은 본원에 구체적으로 참조로 포함된다.
용어 "알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형, 포화 탄화수소를 지칭하며(예를 들어, "C1-C4 알킬", "C1-C6 알킬", "C1-C8 알킬," 또는 "C1-C10" 알킬은 각각, 1개 내지 4개, 내지 6개, 1개 내지 8개, 또는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 가짐), 모 알칸으로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된다. 대표적인 직쇄 "C1-C8 알킬" 기는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 반면; 분지형 C1-C8 알킬은 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 및 2-메틸부틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "알킬렌"은 명시된 수의 탄소 원자의 2가 포화 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소를 지칭하며(예를 들어, C1-C6 알킬렌은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가짐), 모 알칸의 동일하거나 2개의 상이한 탄소 원자로부터의 2개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 2개의 1가 중심을 갖는다. 알킬렌 기는, 예를 들어, 탄소 골격(-CHF- 또는 -CF2-로서) 또는 직쇄 또는 분지형 알킬렌(예컨대, -CHF2 또는 -CF3)의 말단 탄소 상에서 1-6개의 플루오로 기로 치환될 수 있다. 알킬렌 기는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), n-프로필렌(-CH2CH2CH2-), n-프로필렌(-CH2CH2CH2-), n-부틸렌(-CH2CH2CH2CH2-), 디플루오로메틸렌(-CF2-), 테트라플루오로에틸렌(-CF2CF2-) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로알킬"은 명시된 수의 총 원자 및 O, N, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나(예를 들어, 1개 내지 15개)의 헤테로원자를 갖는 완전히 또는 부분적으로 포화된 안정한 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭한다. 헤테로알킬 기의 탄소 및 헤테로원자는 (예를 들어, 케톤, N-옥사이드, 설폰 등을 형성하기 위해) 산화될 수 있으며, 질소 원자는 4차화될 수 있다. 헤테로원자(들)는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치 및/또는 분지형 헤테로알킬 기의 말단을 포함하는 헤테로알킬 기의 말단, 및/또는 헤테로알킬 기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치에 배치될 수 있다. 헤테로알킬 기는, 예를 들어, 탄소 골격(-CHF- 또는 -CF2-로서) 또는 직쇄 또는 분지형 헤테로알킬(예컨대, -CHF2 또는 -CF3)의 말단 탄소 상에서 1-6개의 플루오로 기로 치환될 수 있다. 헤테로알킬 기의 예는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)2, -C(=O)-NH-CH2-CH2-NH-CH3, -C(=O)-N(CH3)-CH2-CH2-N(CH3)2, -C(=O)-NH-CH2-CH2-NH-C(=O)-CH2-CH3, -C(=O)-N(CH3)-CH2-CH2-N(CH3)-C(=O)-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-CH2-NH(CH3), -O-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2, -O-CH2-CH2-CH2-NH-C(=O)-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-CH2-N(CH3)-C(=O)-CH2-CH3, -CH2-CH2-CH2-NH(CH3), -O-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2, -CH2-CH2-CH2-NH-C(=O)-CH2-CH3, -CH2-CH2-CH2-N(CH3)-C(=O)-CH2-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -NH-CH2-CH2-NH-C(=O)-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH2-CH2-O-CF3, 및 -Si(CH3)3을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3과 같이 2개 이하의 헤테로원자가 연속적일 수 있다. 말단 폴리에틸렌 글리콜(PEG; polyethylene glycol) 모이어티는 일종의 헤테로알킬 기이다.
용어 "헤테로알킬렌"은 헤테로알킬(본원에서 정의되는 바와 같음)로부터 유도된 2가 비치환된 직선형 또는 분지형 기를 지칭한다. 헤테로알킬렌 기의 예는 -CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-O-CF2-, -CH2-CH2-NH-CH2-, -C(=O)-NH-CH2-CH2-NH-CH2- -C(=O)-N(CH3)-CH2-CH2-N(CH3)-CH2-, -C(=O)-NH-CH2-CH2-NH-C(=O)-CH2-CH2-, -C(=O)-N(CH3)-CH2-CH2-N(CH3)-C(=O)-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-, -O-CH2-CH2-CH2-N(CH3)-CH2-, -O-CH2-CH2-CH2-NH-C(=O)-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-CH2-N(CH3)-C(=O)-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-NH-CH2-, -CH2-CH2-CH2-N(CH3)-CH2-, -CH2-CH2-CH2-NH-C(=O)-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-N(CH3)-C(=O)-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NH-C(=O)-, -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-, -CH2-CH2-N+(CH3)2-, -NH-CH2-CH2(NH2)-CH2-, 및 -NH-CH2-CH2(NHCH3)-CH2-를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 2가 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 모이어티는 일종의 헤테로알킬렌 기이다.
용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 분자에 부착된, 본원에서 정의되는 바와 같은, 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시 및 n-헥속시를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "할로알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형, 포화 탄화수소를 지칭하며(예를 들어, "C1-C4 알킬", "C1-C6 알킬", "C1-C8 알킬", 또는 "C1-C10" 알킬은 각각, 1개 내지 4개, 내지 6개, 1개 내지 8개, 또는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 가짐), 여기서 알킬 기의 적어도 하나의 수소 원자는 할로겐(예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도)으로 대체된다. 탄소 원자의 수가 표시되지 않은 경우, 할로알킬 기는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 대표적인 C1-6 할로알킬 기는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 및 1-클로로이소프로필을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "할로알콕시"는 산소 원자를 통해 분자에 부착된, 본원에서 정의되는 바와 같은, 할로알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 할로알콕시 기는 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 및 1,1,1-트리플루오로2-메틸프로폭시를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "아릴"은 모 방향족 고리 시스템의 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 6-10개의 탄소 원자의 1가 카르보사이클릭 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 아릴 기는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 바이페닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로사이클릴"은 가교, 융합, 및 스피로 고리 시스템을 포함하는, 포화 또는 부분 불포화 고리 또는 다중 축합 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로사이클은 고리 시스템의 총 원자 수로 기재될 수 있으며, 예를 들어 3-10원 헤테로사이클은 3개 내지 10개의 총 고리 원자를 갖는다. 상기 용어는 고리에 약 1개 내지 6개의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 1개 내지 3개의 헤테로원자의 단일 포화 또는 부분 불포화 고리(예를 들어, 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리)를 포함한다. 고리는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개, 또는 3개)의 옥소 기로 치환될 수 있으며, 황 및 질소 원자는 또한 이들의 산화된 형태로 존재할 수 있다. 이러한 고리는 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 및 피페리디닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "헤테로사이클"은 또한 다중 축합 고리 시스템(예를 들어, 2개, 3개 또는 4개의 고리를 포함하는 고리 시스템)을 포함하며, 여기서 단일 헤테로사이클 고리(상기 정의되는 바와 같음)는 하나 이상의 헤테로사이클(예를 들어, 데카하이드로나프티리디닐), 카르보사이클(예를 들어, 데카하이드로퀴놀릴), 또는 아릴로 축합될 수 있다. 다중 축합 고리 시스템의 고리는 원자가 요건이 허용하는 경우 융합, 스피로, 또는 가교 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 다중 축합 고리 시스템(헤테로사이클에 대해 상기 정의되는 바와 같음)의 부착 지점은 고리의 헤테로사이클, 아릴 및 카르보사이클 부분을 포함하는 다중 축합 고리 시스템의 임의의 위치에 있을 수 있음을 이해해야 한다. 헤테로사이클 또는 헤테로사이클 다중 축합 고리 시스템에 대한 부착 지점은 탄소 원자 및 헤테로원자(예를 들어, 질소)를 포함하는 헤테로사이클 또는 헤테로사이클 다중 축합 고리 시스템의 임의의 적합한 원자에 있을 수 있음을 또한 이해해야 한다. 예시적인 헤테로사이클은 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로옥사졸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴, 벤즈옥사지닐, 디하이드로옥사졸릴, 크로마닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 및 1,4-벤조디옥사닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로아릴"은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는, 단일 고리 내 또는 융합 고리 시스템 내 적어도 하나의 헤테로원자가 포함된 방향족 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 고리 또는 고리 시스템은 접합 π 시스템에 기여하는 모든 원자가 동일한 평면에 있는 접합 π 시스템에서 4n +2개의 전자를 갖는다. 일부 구현예에 있어서, 헤테로아릴 기는 5-10개의 총 고리 원자 및 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자를 갖는다("5-10원 헤테로아릴"로 지칭됨). 헤테로아릴 기는 이미다졸, 트리아졸, 티오펜, 푸란, 피롤, 벤즈이미다졸, 피라졸, 피라진, 피리딘, 피리미딘, 및 인돌을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "유리 약물"은 항체에 공유적으로 부착되지 않은 생물학적 활성 종을 지칭한다. 따라서, 유리 약물은 ADC로부터 절단되는 즉시 존재하는 화합물을 지칭한다. 방출 메커니즘은 ADC의 절단가능한 링커를 통하거나, ADC의 세포내 전환 또는 대사를 통해 이루어질 수 있다. 일부 측면에 있어서, 유리 약물은 양성자화될 것이고/것이거나 하전된 모이어티로서 존재할 수 있다. 유리 약물은 목적하는 생물학적 효과를 발휘할 수 있는 약리학적 활성 종이다. 일부 구현예에 있어서, 약리학적 활성 종은 모 약물 단독이다. 일부 구현예에 있어서, 약리학적 활성 종은 ADC의 성분 또는 흔적(예를 들어, 링커의 성분, 숙신이미드, 가수분해된 숙신이미드, 및/또는 후속 세포내 대사를 거치지 않은 항체)에 결합된 모 약물이다.
예시적인 유리 약물 화합물은 세포독성, 세포증식억제, 면역억제, 면역자극, 또는 면역조절 약물을 갖는다. 일부 구현예에 있어서, D는 튜불린 교란제, DNA 마이너 그루브 결합제, DNA 손상제 또는 DNA 복제 억제제이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "약물 유닛"는 본원에서 기재되는 바와 같이, ADC에서 항체에 접합된 유리 약물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "친수성 약물"은 1.0 이하의 logP 값을 갖는, 본원에서 정의되는 바와 같은, 약물 유닛 또는 유리 약물을 지칭한다. 예시적인 친수성 약물은 항엽산제, 뉴클레오시드 및 NAMPT 억제제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "순 제로 전하"는 생리학적 pH에서 순 전하를 갖지 않는, 화합물 또는 화합물의 특정 부분을 지칭한다. 예를 들어, 본원에서 기재되는 화학식 (I)의 화합물에서, 화학식 (I)의 L2 및/또는 L1-[(M)x-(D)y] 부분은 순 제로 전하를 가질 수 있다. 순 제로 전하를 갖는, 화합물 또는 화합물의 일부는 2개 이상의 전하의 합이 제로인, 2개 이상의 하전된 종이 포함된 것들(예컨대, 양쪽 이온성 화합물)을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "생리학적 pH"는 약 7.3 내지 약 7.5의 pH, 또는 7.3 내지 7.5의 pH를 지칭한다.
항체-약물 접합체(ADC) 및 이의 중간체
제1 세대 ADC는 독소루비신(doxorubicin), 미세소관 억제제(microtubule inhibitor), 및 DNA-손상제와 같이, 기존 암 화학요법에 사용되는 고독성 페이로드를 함유하고 있다. Diamantis 및 Banerji, Br. J. Cancer, Vol. 114, pp. 362-367 (2016)을 참조한다. 이러한 초기 ADC는 고독성이고 일반적으로 열악한 물리화학적 특성을 가져, 페이로드의 약 1-2%만이 표적 세포에 도달하였다. Beck 등, Nat. Rev. Drug Discov., Vol. 16, pp. 315-337 (2017)을 참조한다. 아도-트라스투주맙 엠탄신(ado-trastuzumab emtansine)(Kadcyla®)과 같은, 제2 세대 ADC 또한 세포독성 페이로드를 제공하며, 표적 세포 또는 그 근처에서 페이로드의 방출을 용이하게 하는 개선된 링커를 포함한다. 이러한 개선에도 불구하고, ADC 설계에는 여전히 복잡한 문제가 남아 있다.
항체와 페이로드 사이의 링커는 표적으로의 약물의 방출, 및 이에 따라 이의 전달을 제어한다. Gerber 등, Nat. Prod. Rep., Vol. 30, pp. 625-639 (2013)을 참조한다. 조기 약물 방출은 건강한 세포를 사멸시킴으로써 심각한 표적-외 독성을 유발할 수 있다. 실제로, 링커는 항체가 표적에 결합할 때까지 생존할 수 있을 만큼 충분히 안정해야 하지만, 약물 방출을 위해서는 충분히 불안정해야 한다(직접적인 효소 작용을 통해서든, 또는 효소적 절단 및 가수분해의 조합을 통해서든 여부에 관계없이). 그러나, 링커는 또한 ADC의 용해도, 응집, 및 소거에도 영향을 미쳐, 이의 분포에 영향을 미칠 수 있다. Jain 등, Pharm. Res., Vol. 32, pp. 3526-3540 (2015)를 참조한다. 이러한 문제는 많은 ADC에서 관찰되는 높은 환자간 변동성 및 분포 패턴에 기여하여, 정확한 용량의 투여를 방해한다. Krop 등, Breast Cancer Res., Vol. 18, p. 34 (2016)을 참조한다.
더욱이, 보다 높은 DAR은 일반적으로 보다 큰 시험관내 효력으로 이어지지만, 전형적으로 생체내에서 보다 열악한 약동학적 특성을 대가로 한다. Hamblett 등, Clin. Cancer Res., Vol. 10, pp. 7063-7070 (2004)를 참조하며; Sun 등, Bioconj. Chem., Vol. 28, pp. 1371-1381 (2017)을 또한 참조한다. 실제로, 다르게는 2, 4, 및 8의 DAR을 갖는 동일한 ADC를 제조한 경우, DAR에서의 ADC의 소거가 증가하였다. 예를 들어, 상기 Hamblett 등 (2004)를 참조한다.
본 출원은 항체와 약물 사이의 링커의 전하 조절이 ADC의 약동학적 특성에 극적인 영향을 미칠 수 있다는 놀라운 발견에 어느정도 기반한다. 특히, 하전되지 않거나, 순 제로 전하를 갖는 링커(예를 들어, 양쪽 이온성 링커)는 다양한 범위의 DAR을 갖는 ADC에 대한 접근을 제공한다. 일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 ADC는 시험관내 효력뿐만 아니라 개선된 약동학적 특성을 나타낸다.
일부 구현예는 화학식 (I)의 항체 약물 접합체(ADC) 화합물을 제공한다:
Ab-{(S*-L 1 )-[(M) x -(L 2 -D) y ]} p (I)
여기서:
Ab는 항체이고;
각각의 S*는 상기 항체의 시스테인 잔기로부터의 황 원자, 상기 항체의 리신 잔기로부터의 ε-질소 원자, 또는 트리아졸 모이어티이고, 및
각각의 L1은 PEG2 내지 PEG72 범위의 PEG 유닛으로 임의로 치환된 제1 링커이고;
여기서 S*-L1은 화학식 A-K로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00006
A B C D
Figure pct00007
E F G
Figure pct00008
H I
Figure pct00009
J K
여기서:
각각의 LA는 1-3개의 독립적으로 선택되는 Ra로 임의로 치환된 C1-10 알킬렌, 또는 1-3개의 독립적으로 선택되는 Rb로 임의로 치환된 2-24원 헤테로알킬렌이고;
각각의 고리 B는 1-3개의 독립적으로 선택되는 Rc로 임의로 치환되고, 그리고 추가로 C6-10 아릴 및 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-2개의 고리에 임의로 융합된 8-12원 헤테로사이클릴이고;
각각의 Ra, Rb, 및 Rc는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로겐, -OH, =O, -NRdRe, -(C1-6 알킬렌)-NRdRe, -C(O)NRdRe, -C(O)(C1-6 알킬), 및 -C(O)O(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이거나; 또는 Rd 및 Re는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5-6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
L2는 PEG2 내지 PEG72 범위의 PEG 유닛으로 임의로 치환된 임의의 제2 링커이고;
각각의 M은 멀티플렉서이고;
아래첨자 x는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
아래첨자 y는 2x이고;
각각의 D는 약물 유닛이고;
여기서 각각의 L2-D는 생리학적 pH에서 순 제로 전하를 갖거나; 또는 L2가 부재하는 경우 L1 및 각각의 (M)x-(D)y 또는 L2가 존재하는 경우 각각의 (M)x-(L2-D)y는 생리학적 pH에서 순 제로 전하를 갖고;
아래첨자 p는 2 내지 10 범위의 정수이고; 그리고
D 대 Ab의 비는 8:1 내지 64:1이다.
일부 구현예에 있어서, 각각의 S*는 항체의 시스테인 잔기로부터의 황 원자이다. 일부 구현예에 있어서, 시스테인 잔기는 천연 시스테인 잔기, 조작된 시스테인 잔기, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 시스테인 잔기는 환원된 사슬간 디설파이드 결합으로부터 유래된다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 시스테인 잔기는 조작된 시스테인 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 시스테인 잔기는 천연 시스테인 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 하나 이상의 S*는 조작된 시스테인 잔기로부터의 황 원자이고; 임의의 나머지 S*는 천연 시스테인 잔기로부터의 황 원자이다. 일부 구현예에 있어서, 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 S*는 조작된 시스테인 잔기로부터의 황 원자이고; 임의의 나머지 S*는 천연 시스테인 잔기로부터의 황 원자이다.
일부 구현예에 있어서, 각각의 S*는 항체의 리신 잔기로부터의 ε-질소 원자이다. 일부 구현예에 있어서, 리신 잔기는 천연 리신 잔기, 조작된 리신 잔기, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 리신 잔기는 조작된 리신 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 리신 잔기는 천연 리신 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 하나 이상의 S*는 조작된 리신 잔기로부터의 ε-질소 원자이고; 임의의 나머지 S*는 천연 리신 잔기로부터의 ε-질소 원자이다. 일부 구현예에 있어서, 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 S*는 조작된 리신 잔기로부터의 ε-질소 원자이고; 임의의 나머지 S*는 천연 리신 잔기로부터의 ε-질소 원자이다.
일부 구현예에 있어서, 각각의 S*는 트리아졸 모이어티이다. 일부 구현예에 있어서, S*가 트리아졸 모이어티인 경우, 해당 트리아졸 모이어티는 본원에서 기재되는 바와 같이 아지드 기 및 알킨 기 사이의 아지드-알킨 극성 고리화첨가 반응("클릭 화학")을 통해 형성된다. S*가 트리아졸 모이어티가 되도록 하는 고리화첨가를 위한 아지드 또는 알킨 전구체를 혼입하는 방법은 항체의 하나 이상의 아미노산 잔기를 개질시키는 것이다.
일부 구현예에서, L1은 적합한 아지드 작용기를 보유하는 개질된 항체에 대해 반응성인 충분히 변형된 알킨 작용기를 갖는 성분에서 종결된다. 이러한 두 작용기들 사이의 쌍극성 고리화첨가는 트리아졸을 생성한다. 일부 구현예에 있어서, 딜스-알더(Diels-Alder) 유형 화학(4+2 고리화첨가, 역전자 요구)은 말단 1,2,4,5-테트라진을 갖는 L1을 적합한 트랜스 사이클로옥텐 작용기를 보유하는 개질된 항체에 공유 부착하는 데 사용된다. 예시를 위해, 클릭 및 딜스-알더(4+2 고리화첨가) 반응의 일반적인 묘사가 각각 a) 및 b)에 나타나 있다. 통상의 기술자는 반응성 성분의 치환 패턴을 변화시키는 것, 각각의 반응성 성분이 부착되는 부분(Ab 또는 L1)을 전환하는 것을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다양한 변형이 가능함을 이해할 것이다.
Figure pct00010
일부 구현예에 있어서, S*-L1은 화학식 A를 갖는다:
Figure pct00011
(A). 일부 구현예에 있어서, S*-L1은 화학식 B를 갖는다:
Figure pct00012
(B). 일부 구현예에 있어서, S*-L1은 화학식 C를 갖는다:
Figure pct00013
(C).
일부 구현예에 있어서, S*-L1은 화학식 D를 갖는다:
Figure pct00014
(D). 일부 구현예에 있어서, S*-L1은 화학식 E를 갖는다:
Figure pct00015
(E). 일부 구현예에 있어서, S*-L1은 화학식 F를 갖는다:
Figure pct00016
(F). 일부 구현예에 있어서, S*-L1은 화학식 G를 갖는다:
Figure pct00017
(G). 일부 구현예에 있어서, S*-L1은 화학식 H를 갖는다:
Figure pct00018
(H). 일부 구현예에 있어서, S*-L1은 화학식 I를 갖는다:
Figure pct00019
(I). 일부 구현예에 있어서, S*-L1은 화학식 J를 갖는다:
Figure pct00020
(J). 일부 구현예에 있어서, S*-L1은 화학식 K를 갖는다:
Figure pct00021
(K).
일부 구현예에 있어서, 각각의 S*는 항체의 리신 잔기로부터의 ε-질소 원자인 경우, S*-L1은 화학식 E1-K1로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00022
E1 F1 G1
Figure pct00023
H1 I1
Figure pct00024
J1 K1
일부 구현예에 있어서, L1은 비치환된다. 일부 구현예에 있어서, L1은 PEG2 내지 PEG72 범위의 PEG 유닛, 예를 들어, PEG2, PEG4, PEG6, PEG8, PEG10, PEG12, PEG16, PEG20, PEG 24, PEG36, 또는 PEG72로 치환된다.
일부 구현예에 있어서, LA는 1-3개의 독립적으로 선택되는 Ra로 임의로 치환된 C1-10 알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, LA는 1-3개의 독립적으로 선택되는 Ra로 임의로 치환된 C1-8 알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, LA는 1-3개의 독립적으로 선택되는 Ra로 임의로 치환된 C1-6 알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, LA는 1-3개의 독립적으로 선택되는 Ra로 임의로 치환된 C1-4 알킬렌이다.
일부 구현예에 있어서, LA는 비치환된다. 일부 구현예에 있어서, LA는 1개의 Ra로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, LA는 2개의 Ra로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, LA는 3개의 Ra로 치환된다.
일부 구현예에 있어서, LA는, 그것의 0개, 1개, 2개, 또는 3개의 Ra와 함께, 생리학적 pH에서 하전되지 않는다. 일부 구현예에 있어서, LA는, 그것의 0개, 1개, 2개, 또는 3개의 Ra와 함께, 생리학적 pH에서 중성으로 하전된다. 일부 구현예에 있어서, LA는 2개의 Ra로 치환되며; 여기서 하나의 Ra는 양으로 하전되고 다른 Ra는 음으로 하전된다.
일부 구현예에 있어서, 각각의 Ra는 C1-6 알콕시, 할로겐, -OH, -(C1-6 알킬렌)-NRdRe, -C(O)NRdRe 및 -C(O)(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에 있어서, Ra 중 하나는 NRdRe이고, 나머지 Ra는 -NRdRe가 아니다. 일부 구현예에 있어서, Ra 중 하나는 -(C1-6 알킬렌)-NRdRe이고, 나머지 Ra는 -(C1-6 알킬렌)-NRdRe가 아니다. 일부 구현예에 있어서, Ra 중 하나는 NRdRe이고, 나머지 Ra는 C1-6 알콕시, 할로겐, -OH, -C(O)NRdRe 및 -C(O)(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에 있어서, Ra 중 하나는 -(C1-6 알킬렌)-NRdRe이고, 나머지 Ra는 C1-6 알콕시, 할로겐, -OH, -C(O)NRdRe 및 -C(O)(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에 있어서, LA는
Figure pct00025
또는
Figure pct00026
이며; 여기서 LA1은 결합 또는 Ra로 임의로 치환된 C1-5 알킬렌이고; 아래첨자 n1은 1-4이고; 그리고 아래첨자 n2는 0-4이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 n1은 1이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 n1은 2이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 n1은 3이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 n1은 4이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 n2는 0이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 n2는 1이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 n2는 2이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 n2는 3이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 n2는 4이다.
일부 구현예에 있어서, LA1은 결합이다. 일부 구현예에 있어서, LA1은 C1-5 알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, LA1은 비치환된다. 일부 구현예에 있어서, LA1은 1개의 Ra로 치환된다.
일부 구현예에 있어서, LA는
Figure pct00027
,
Figure pct00028
, 또는
Figure pct00029
이며; 여기서 아래첨자 n1은 1 또는 2이고; 아래첨자 n2는 0, 1, 또는 2이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 n1은 1이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 n1은 2이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 n2는 0이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 n2는 1이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 n2는 2이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 n1은 1이고 아래첨자 n2는 0이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 n1은 1이고 아래첨자 n2는 1이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 n1은 1이고 아래첨자 n2는 2이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 n1은 2이고 아래첨자 n2는 0이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 n1은 2이고, 아래첨자 n2는 1이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 n1은 2이고 아래첨자 n2는 2이다.
일부 구현예에 있어서, LA는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌, sec-부틸렌, 펜틸렌, 또는 헥실렌과 같은 비치환된 C1-10 알킬렌이다.
일부 구현예에 있어서, LA는 1-3개의 독립적으로 선택되는 Rb로 임의로 치환되고, PEG2 내지 PEG24 범위의 PEG 유닛으로 임의로 추가로 치환된 2-24원 헤테로알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, LA는 1-3개의 독립적으로 선택되는 Rb로 임의로 치환되고, PEG2 내지 PEG24 범위의 PEG 유닛으로 임의로 추가로 치환된 2-12원 헤테로알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, LA는 1-3개의 독립적으로 선택되는 Rb로 임의로 치환되고, PEG2 내지 PEG24 범위의 PEG 유닛으로 임의로 추가로 치환된, 생리학적 pH에서 하전된 헤테로원자를 갖지 않는 2-24원 헤테로알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, LA는 비치환된다. 일부 구현예에 있어서, Rb는 화학식 A 및 화학식 D에서 -NRdRe가 아니다. 일부 구현예에 있어서, Rb 중 단지 하나만 화학식 B 및 화학식 C에서 -NRdRe이다.
일부 구현예에 있어서, LA가 PEG 유닛에 의해 치환되는 경우, LA의 헤테로알킬렌은 PEG 유닛에 의한 치환 부위이다.
일부 구현예에 있어서, LA는 본원에서 기재되는 바와 같이, 1-3개의 독립적으로 선택되는 Rb로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, LA는 본원에서 기재되는 바와 같이, 1개의 Rb로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, LA는 본원에서 기재되는 바와 같이, 2개의 독립적으로 선택되는 Rb로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, LA는 본원에서 기재되는 바와 같이, 3개의 독립적으로 선택되는 Rb로 치환된다.
일부 구현예에 있어서, LA는 PEG2 내지 PEG24 범위의 PEG 유닛인 1개의 Rb로 치환된다.
일부 구현예에 있어서, LA는 본원에서 기재되는 바와 같이 1-3개의 독립적으로 선택되는 Rb로 치환되고, 그 중 하나는 PEG8 내지 PEG24 범위의 PEG 유닛이다.
일부 구현예에 있어서, 각각의 Rb는 C1-6 알콕시, 할로겐, -OH, -(C1-6 알킬렌)-NRdRe, -C(O)NRdRe 및 -C(O)(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에 있어서, Rb 중 하나는 NRdRe이고, 나머지 Rb는 -NRdRe가 아니다. 일부 구현예에 있어서, Rb 중 하나는 -(C1-6 알킬렌)-NRdRe이고, 나머지 Rb는 -(C1-6 알킬렌)-NRdRe가 아니다. 일부 구현예에 있어서, Rb 중 하나는 NRdRe이고, 나머지 Rb는 C1-6 알콕시, 할로겐, -OH, -C(O)NRdRe 및 -C(O)(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에 있어서, Rb 중 하나는 -(C1-6 알킬렌)-NRdRe이고, 나머지 Rb는 C1-6 알콕시, 할로겐, -OH, -C(O)NRdRe 및 -C(O)(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에 있어서, LA는
Figure pct00030
또는
Figure pct00031
이며; 여기서 LA2는 1개의 Rb로 임의로 치환된 2-19원 헤테로알킬렌이고; 아래첨자 n1은 1-4이며; 아래첨자 n2는 0-3이고; 그리고 LA2는 추가로 PEG2 내지 PEG24 범위의 PEG 유닛으로 임의로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, Rd는 수소이다. 일부 구현예에 있어서, Rd는 C1-3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, Rd는 메틸이다.
일부 구현예에 있어서, LA는
Figure pct00032
이다. 일부 구현예에 있어서, LA는
Figure pct00033
이다. 일부 구현예에 있어서, LA2는 Ra로 임의로 치환되고 추가로 PEG2 내지 PEG24 범위의 PEG 유닛으로 임의로 치환된 2-12원 헤테로알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 n1은 1이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 n1은 2이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 n1은 3이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 n1은 4이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 n2는 0이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 n2는 1이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 n2는 2이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 n2는 3이다.
일부 구현예에 있어서, LA2는 비치환된다. 일부 구현예에 있어서, LA2는 본원에서 기재되는 바와 같이, 1개의 Ra로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, LA2는 PEG8 내지 PEG24 범위의 PEG 유닛으로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, LA2는 PEG8 내지 PEG24 범위의 PEG 유닛으로 본원에서 기재되는 바와 같이, 1개의 Ra로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, LA는 -(CH2)NH2 또는 -(CH2CH2)NH2로 치환된 C1-C10 알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, LA는 -(CH2)NH2 또는 -(CH2CH2)NH2로 치환된 C1-C6 알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, LA는 옥소(C=O); 및 -(CH2)NH2 및 -(CH2CH2)NH2 중 하나로 치환된 C1-C10 알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, LA는 옥소(C=O); 및 -(CH2)NH2 및 -(CH2CH2)NH2 중 하나로 치환된 C1-C6 알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, LA는 -(CH2)NH2 또는 -(CH2CH2)NH2로 치환된 2-24원 헤테로알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, LA는 -(CH2)NH2 또는 -(CH2CH2)NH2로 치환된 4-12원 헤테로알킬렌이다.
일부 구현예에 있어서, LA는
Figure pct00034
이며, 여기서 아래첨자 n3은 1-5이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 n3은 1이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 n3은 2이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 n3은 3이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 n3은 4이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 n3은 5이다.
일부 구현예에 있어서, 각각의 Ra는 C 1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로겐, -OH, =O, -C(O)NRdRe, -C(O)(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬렌)-NRdRe, 및 -C(O)O(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에 있어서, Ra 중 하나는 -NRdRe이고 다른 Ra는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, -OH, =O, -C(O)(C1-6 알킬), 및 -C(O)O(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에 있어서, Ra 중 하나는 C1-6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, Ra 중 하나는 C1-6 알콕시이다. 일부 구현예에 있어서, Ra 중 하나는 C1-6 할로알콕시이다. 일부 구현예에 있어서, Ra 중 하나는 할로겐이다. 일부 구현예에 있어서, Ra 중 하나는 -OH이다. 일부 구현예에 있어서, Ra 중 하나는 =O이다. 일부 구현예에 있어서, Ra 중 하나는 C(O)NRdRe이다. 일부 구현예에 있어서, Ra 중 하나는 -C(O)(C1-6 알킬)이다. 일부 구현예에 있어서, Ra 중 하나는 -C(O)O(C1-6 알킬)이다. 일부 구현예에 있어서, Ra 중 하나는 -NRdRe이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 Ra는 -(C1-6 알킬렌)-NRdRe이다.
일부 구현예에 있어서, 각각의 Rb는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로겐, -OH, =O, -C(O)NRdRe, -C(O)(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬렌)-NRdRe, 및 -C(O)O(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 Rb는 NRdRe이고 다른 Rb는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로겐, -OH, =O, -C(O)NRdRe, -C(O)(C1-6 알킬), 및 -C(O)O(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에 있어서, Rb 중 하나는 C1-6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, Rb 중 하나는 C1-6 알콕시이다. 일부 구현예에 있어서, Rb 중 하나는 C1-6 할로알콕시이다. 일부 구현예에 있어서, Rb 중 하나는 할로겐이다. 일부 구현예에 있어서, Rb 중 하나는 -OH이다. 일부 구현예에 있어서, Rb 중 하나는 =O이다. 일부 구현예에 있어서, Rb 중 하나는 C(O)NRdRe이다. 일부 구현예에 있어서, Rb 중 하나는 -C(O)(C1-6 알킬)이다. 일부 구현예에 있어서, Rb 중 하나는 -C(O)O(C1-6 알킬)이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 Rb는 -NRdRe이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 Rb는 -(C1-6 알킬렌)-NRdRe이다.
화학식 A 및 D의 일부 구현예에 있어서, 2-24원 헤테로알킬렌은 생리학적 pH에서 하전되지 않은 1-2개의 독립적으로 선택되는 Rb로 임의로 치환된다. 화학식 A 및 D의 일부 구현예에 있어서, 2-24원 헤테로알킬렌은 2개의 Rb로 임의로 치환되며; 여기서 하나의 Rb는 양으로 하전되고 다른 Rb는 음으로 하전된다.
일부 구현예에 있어서, Rd 및 Re는 수소 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에 있어서, Rd 및 Re는 동일하다. 일부 구현예에 있어서, Rd 및 Re는 상이하다. 일부 구현예에 있어서, Rd 및 Re 중 하나는 수소이고 Rd 및 Re 중 다른 하나는 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, Rd 및 Re는 둘 다 수소이다. 일부 구현예에 있어서 Rd 및 Re는 독립적으로 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, Rd 및 Re는 둘 다 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, Rd 및 Re는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5-6원 헤테로사이클릴을 형성한다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 A-K 중 임의의 것의 헤테로알킬렌 기는 생리학적 pH에서 하전되지 않는다.
일부 구현예에 있어서, 고리 B는 비융합된 8-12원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 B는 비융합된 8-10원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 B는 비융합된 8원 헤테로사이클릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 B는 고리에 1개의 탄소-탄소 이중 결합 및 1개의 질소 원자를 함유한다. 일부 구현예에 있어서, 고리 B는 (Z)-1,2,3,4,7,8-헥사하이드로아조신이다.
일부 구현예에 있어서, 고리 B는 C6-10 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴 고리에 융합된 8-12원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 B는 2개의 C6-10 아릴 고리 또는 2개의 5-6원 헤테로아릴 고리에 융합된 8-12원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 B는 C6-10 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴 고리에 융합된 8-10원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 B는 2개의 C6-10 아릴 고리 또는 2개의 5-6원 헤테로아릴 고리 고리에 융합된 8-10원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 B는 1개 또는 2개의 C6-10 아릴 고리에 융합된다. 일부 구현예에 있어서, 고리 B는 1개 또는 2개의 5-6원 헤테로아릴 고리에 융합된다. 일부 구현예에 있어서, 고리 B는 1개 또는 2개의 페닐 고리에 융합된 8-12원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 B는 1개 또는 2개의 페닐 고리에 융합된 8-10원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 B는 1개 또는 2개의 페닐 고리에 융합된 8원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, 고리 B는 고리에 1개의 질소 원자를 갖는다. 일부 구현예에 있어서, 고리 B는 생리학적 pH에서 하전된 고리 헤테로원자를 갖지 않는다.
일부 구현예에 있어서, 고리 B는 비치환된다. 일부 구현예에 있어서, 고리 B는 1-3개의 독립적으로 선택되는 Rc로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, 고리 B는 1개의 Rc로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, 고리 B는 2개의 독립적으로 선택되는 Rc로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, 고리 B는 3개의 독립적으로 선택되는 Rc로 치환된다.
일부 구현예에 있어서, 고리 B는 생리학적 pH에서 하전되지 않는다.
일부 구현예에 있어서, 각각의 Rc는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로겐, -OH, =O, -C(O)NRdRe, -C(O)(C1-6 알킬), -C(O)O(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 Rc는 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, Rc 중 1개 또는 2개는 C1-6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 1-3개의 Rc는 독립적으로 C1-6 알콕시이다. 일부 구현예에 있어서, Rc 중 하나는 C1-6 할로알콕시이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 Rc는 독립적으로 할로겐이다. 일부 구현예에 있어서, 1-3개의 Rc는 -OH이다. 일부 구현예에 있어서, Rc 중 하나는 =O이다. 일부 구현예에 있어서, Rc 중 하나는 C(O)NRdRe이다. 일부 구현예에 있어서, Rc 중 하나는 -C(O)(C1-6 알킬)이다. 일부 구현예에 있어서, Rc 중 하나는 -C(O)O(C1-6 알킬)이다.
일부 구현예에 있어서, 각각의 Ra, Rb 및 Rc는 C1-6 알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 알콕시, 할로겐, -OH, -NRdRe, -(C1-6 알킬렌)-NRdRe, -C(O)NRdRe 및 -C(O)(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 Ra, Rb 및 Rc는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, -(C1-6 알킬렌)-NRdRe, -OH, 및 -NRdRe로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에 있어서, Ra, Rb 및 Rc중 어느 것도 화학식 A 및 D에 -(C1-6 알킬렌)-NRdRe 또는 -NRdRe로서 존재하지 않는다(예를 들어, L1이 생리학적 pH에서 하전되지 않은 채로 유지되도록 함). 일부 구현예에 있어서, Ra 또는 Rb는 화학식 B 및 C에서 -NRdRe이다(예를 들어, 탈양성자화된 형태의 카르복실산 및 -NRdRe가 생리학적 pH에서 양성자화된 형태가 되도록 함). 일부 구현예에 있어서, Ra 또는 Rb는 화학식 B 및 C에서 -(C1-6 알킬렌)-NRdRe이다(예를 들어, 탈양성자화된 형태의 카르복실산 및 -(C1-6 알킬렌)-NRdRe가 생리학적 pH에서 양성자화된 형태가 되도록 함).
일부 구현예에 있어서, 고리 B는
Figure pct00035
이다.
일부 구현예에 있어서, S*-L1은 화학식 A1, A2, A3, B1, B2, B3, C1, C2 및 C3으로 이루어진 군으로부터 선택되며:
Figure pct00036
A1 B1 C2
Figure pct00037
A2 B2 C2
Figure pct00038
A3 B3 C3
여기서 Rd는 수소 또는 C1-3 알킬이고 아래첨자 n1은 1 또는 2이며; 아래첨자 n2는 0, 1 또는 2이다.
일부 구현예에 있어서, S*-L1은
Figure pct00039
이다. 일부 구현예에 있어서, S*-L1은
Figure pct00040
이다. 일부 구현예에 있어서, S*-L1은
Figure pct00041
이다. 일부 구현예에 있어서, S*-L1은
Figure pct00042
이다. 일부 구현예에 있어서, S*-L1은
Figure pct00043
이다. 일부 구현예에 있어서, S*-L1은
Figure pct00044
이다. 일부 구현예에 있어서, S*-L1은
Figure pct00045
이다. 일부 구현예에 있어서, S*-L1은
Figure pct00046
이다. 일부 구현예에 있어서, S*-L1은
Figure pct00047
이다.
S*-L1의 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 n1은 1 또는 2이거나 또는 아래첨자 n2는 0, 1, 또는 2이며; S*는 항체의 시스테인 잔기로부터의 황 원자이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 n1은 1이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 n2는 1이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 n2는 2이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 n1은 2이다.
일부 구현예에 있어서, S*-L1은
Figure pct00048
이다. 일부 구현예에 있어서, S*-L1은
Figure pct00049
이다. 일부 구현예에 있어서, S*-L1은
Figure pct00050
이다. 일부 구현예에 있어서, S*-L1은
Figure pct00051
이다. 일부 구현예에 있어서, S*-L1은
Figure pct00052
이다. 일부 구현예에 있어서, S*-L1은
Figure pct00053
이다. 일부 구현예에 있어서, S*-L1은
Figure pct00054
이다. 일부 구현예에 있어서, S*-L1은
Figure pct00055
이다. 일부 구현예에 있어서, S*-L1은
Figure pct00056
이다.
S*-L1의 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 n1은 1 또는 2이거나 또는 아래첨자 n2는 0, 1, 또는 2이며; S*는 항체의 리신 잔기로부터의 ε-질소 원자이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 n1은 1이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 n2는 1이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 n2는 2이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 n1은 2이다.
일부 구현예에 있어서, Rd는 수소 또는 C1-3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, Rd는 수소이다. 일부 구현예에 있어서, Rd는 C1-3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, Rd는 메틸이다.
일부 구현예에 있어서, *S-L1은 하기이다:
Figure pct00057
.
일부 구현예에 있어서, *S-L1은
Figure pct00058
이다. 일부 구현예에 있어서, *S-L1은
Figure pct00059
이다. 일부 구현예에 있어서, *S-L1은
Figure pct00060
이다.
일부 구현예에 있어서, S*-L1은
Figure pct00061
또는
Figure pct00062
이다. 일부 구현예에 있어서, S*-L1은
Figure pct00063
이다. 일부 구현예에 있어서, S*-L1은
Figure pct00064
이다.
일부 구현예에 있어서, S*-L1은
Figure pct00065
이다. 일부 구현예에 있어서, S*-L1은
Figure pct00066
이다. 일부 구현예에 있어서, S*-L1은
Figure pct00067
이다. 일부 구현예에 있어서, S*-L1은
Figure pct00068
이다. 일부 구현예에 있어서, S*-L1은
Figure pct00069
이다. 일부 구현예에 있어서, S*-L1은
Figure pct00070
이다. 일부 구현예에 있어서, S*-L1은
Figure pct00071
이다. 일부 구현예에 있어서, S*-L1은
Figure pct00072
이다. 일부 구현예에 있어서, S*-L1은
Figure pct00073
이다. 일부 구현예에 있어서, S*-L1은
Figure pct00074
이다. 일부 구현예에 있어서, S*-L1은
Figure pct00075
이다. 일부 구현예에 있어서, S*-L1은
Figure pct00076
이다.
일부 구현예에 있어서, *S-L1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00077
.
일부 구현예에 있어서, *S-L1은
Figure pct00078
이다. 일부 구현예에 있어서, *S-L1은
Figure pct00079
이다. 일부 구현예에 있어서, *S-L1은
Figure pct00080
이다.
일부 구현예에 있어서, *S-L1은
Figure pct00081
이다. 일부 구현예에 있어서, *S-L1은
Figure pct00082
이다. 일부 구현예에 있어서, *S-L1은
Figure pct00083
이다.
일부 구현예에 있어서, *S-L1은 RP를 포함하며, 여기서 RP는 -C(=O)-로 구성된 작용기와 같은, 생리학적 조건 하에서 하전되지 않은 형태로 원자를 유지하는 작용기를 통해 질소 원자에 부착되며, 여기서 상기 카르보닐 탄소 원자는 해당 질소 원자에 결합된다. 일부 구현예에 있어서, *S-L1은 RP를 포함하며, 여기서 RP는 아미드 연결을 통해 질소 원자에 부착된다.
일부 구현예에 있어서, S*는 항체의 시스테인 잔기로부터의 황 원자이다. 일부 구현예에 있어서, S*는 항체로부터의 리신 잔기로부터의 ε-질소 원자이다.
일부 구현예에 있어서, Rp는 -C(=O)-(C1-3 알킬렌)-이거나, 또는 PEG2 내지 PEG72 범위의 PEG 유닛이다. 일부 구현예에 있어서, Rp는 -C(=O)-(C1-3 알킬렌)-이거나, 또는 PEG 유닛의 카르보닐 작용기의 탄소 원자를 통해 질소 원자에 공유 부착된, PEG8 내지 PEG24 또는 PEG12 내지 PEG36 범위의 PEG 유닛이다. 일부 구현예에 있어서, PEG 유닛의 에틸렌 글리콜 사슬은 -C(=O)-(C1-3 알킬렌)- 기를 통해 질소 원자에 연결된다.
일부 구현예에 있어서, *S-L1은 하기이다:
Figure pct00084
.
일부 구현예에 있어서, S*는 트리아졸 모이어티이다.
일부 구현예에 있어서, *S-L1은
Figure pct00085
이다.
일부 구현예에 있어서, 아래첨자 x는 0이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 x는 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 x는 1이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 x는 2이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 x는 3이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 x는 4이다.
본원에서 기재되는 ADC의 멀티플렉서(M)는 분지 성분(예를 들어, 삼작용성 연결기) 역할을 한다. 예를 들어, 아래첨자 x = 1인 경우, 초기 멀티플렉서는 존재하는 경우, 제1 링커(L1)에 대한 공유 부착뿐만 아니라 2개의 제2 링커(L2) 기에 대한 공유 부착 둘 다를 제공한다. 또 다른 예로서, 아래첨자 x = 2인 경우, 초기 멀티플렉서는 L1에 대한 공유 부착뿐만 아니라 2개의 후속 멀티플렉서(M) 기에 대한 공유 부착을 제공하며, 이들의 각각은 존재하는 경우, 2개의 L2 기에 공유 부착된다. 일부 구현예에 있어서, 멀티플렉서는 L1에 대한 공유 부착뿐만 아니라 (존재하는 경우) 2개의 L2 기에 대한 공유 부착을 제공하는, 단일 3차 아민과 같은, 단일 작용기를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 멀티플렉서는 L1 및 2개의 L2 기(존재하는 경우)에 대한 공유 부착을 제공하는 2개 또는 3개의 작용기를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에 있어서, 티올, 하이드록실, 아민, 또는 또 다른 친핵성 기와 같은 제1 작용기는 L1에 대한 공유 부착을 제공하는 반면, L2 기의 하나 또는 둘 다(존재하는 경우)에 대한 공유 부착은 티올, 하이드록시, 아민, 또는 또 다른 친핵성 기와 같은 제2 작용기에 의해 제공된다. 멀티플렉서가 L1 및 각각의 L2에 대한 공유 부착을 위한 2개 이상의 작용기를 포함하는 구현예에 있어서, 2개 이상의 작용기는 C1-8 알킬렌 또는 2-8원 헤테로알킬렌에 의해 연결된다. 일부 구현예에 있어서, L2 중 하나 또는 둘 다가 존재한다.
일부 구현예에 있어서, 멀티플렉서는 하기 구조로 표현되며:
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
, 또는
Figure pct00090
여기서, 오른쪽의 물결선은 2개의 L2 기에 대한 공유 부착을 나타내고, 왼쪽의 물결선은 L1에 대한 공유 부착을 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, 질소 원자에 대한 공유 부착은 생리학적 pH에서 이러한 질소 원자를 하전되지 않게 한다.
일부 구현예에 있어서, 멀티플렉서는 티올 멀티플렉서이며, 여기서 상기 티올 멀티플렉서는 단일 부위('a'로 표시됨)에 공유 부착되고, 고리 폐쇄 또는 고리 개방으로 2개의 티올(b)을 형성하며, 이는 링커 또는 약물-링커 모이어티의 추가 부착('c'에서와 같이)을 위한 2개의 부위 역할을 한다. 티올 멀티플렉서의 예는 하기 나타낸 구조를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
Figure pct00091
일부 구현예에 있어서, 질소 원자에 인접한 물결선은 생리학적 pH에서 하전되지 않은 작용기를 통해 ADC에 대한 공유 부착 부위를 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, 작용기는 -C(=O)-를 포함하며, 여기서 탄소 원자는 물결선에 인접한 질소 원자에 결합된다(즉, 상기 주목한 "a" 위치에서).
일부 구현예에 있어서, 티올 멀티플렉서는 2개의 인접한 고리 꼭짓점(ring vertice)이 황-형성 1,2-디티올란, 1,2-디티안, 1,2-디티에판 및 1,2-디티오칸에 의해 대체되는 5원, 6원, 7원 또는 8원 카르보사이클릭 고리를 갖는 상업적으로 이용가능한 성분을 기반으로 한다. 5원 및 6원 고리는 일반적으로 본원에서 기재되는 합성 화학에 적합한 고리 외부에 작용기를 가질 것이다. 일부 구현예에 있어서, 보다 큰 7원 및 8원 고리는 본원에서 기재되는 합성 화학에 적합한 엑소사이클릭 작용기를 가지며, 다른 구현예에 있어서 또 다른 고리 꼭짓점은, 예를 들어, 때때로 제공되는 연결 화학에서 작용기 역할을 하는 질소(아민)로 대체된다.
티올 멀티플렉서(디설파이드 형태)의 추가 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00092
Figure pct00093
디설파이드 형태의 상기 티올 멀티플렉서에 존재하는 작용기는 모두 친핵성 기이나; 통상의 기술자는 L1, L2, 또는 후속 멀티플렉서 기의 공유 부착을 위한 친핵성 기의 선택이 본 개시내용의 범위를 벗어나지 않고 변경될 수 있음을 인식할 것이다.
디설파이드 형태의 티올 멀티플렉서의 다른 비-제한적인 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00094
Figure pct00095
본원에서 기재되는 바와 같이, 특정한 티올 멀티플렉서에 존재하는 카르복실산 기는 친핵성 기를 L1, L2, 또는 후속 멀티플렉서 기에 공유 부착하기 위해 활성화될 수 있으나; 통상의 기술자는 후속 공유 부착을 위한 친핵성 기의 선택이 본 개시내용의 범위를 벗어나지 않고 변경될 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 친핵성 기 또는 친전자성 기의 선택은 L1 및 L2에서 멀티플렉서에 대한 공유 부착을 제공하는 작용기의 화학적 동일성에 의존한다는 것이 명백하다.
일부 구현예에 있어서, M은 화학식 Ma의 구조를 가지며:
Figure pct00096
(Ma)
여기서 물결선은 L1에 대한 Ma의 공유 부착을 나타내고;
각각의 *는 -L2-D에 대한 Ma의 공유 부착을 나타내고;
Y1은 결합, -S-, -O-, 및 -NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y2는 -CH- 및 -N-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
LB는 부재하거나 또는 -O-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)O-, -O(C=O)-, -NH-, 및 -N(C1-3 알킬)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 임의로 개재된(interrupted) C1-6 알킬렌이고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 -S-, -O-, 또는 -NH-이고; 그리고
아래첨자 m1 및 m2는 각각 독립적으로 1-4이다.
일부 구현예에 있어서, Y1이 -NH-이거나 Y2, X1 또는 X2가 -N-인 경우 M의 질소 원자에 대한 결합은 생리학적 pH에서 해당 원자를 하전되지 않은 형태로 유지하고 -C(=O)-로 구성된 작용기를 포함하는 작용기를 통해 이루어지며, 여기서 상기 카르보닐 탄소 원자는 해당 질소 원자에 결합된다. 일부 구현예에 있어서, Y1이 -NH-이거나 Y2, X1 또는 X2가 -N-인 경우 M의 질소 원자에 대한 결합은 아미드 연결을 통해 이루어진다.
일부 구현예에 있어서, Y1은 결합이다. 일부 구현예에 있어서, Y1은 -S-이다. 일부 구현예에 있어서, Y1은 -O-이다. 일부 구현예에 있어서, Y1은 -NH-이다. 일부 구현예에 있어서, Y2는 -CH-이다. 일부 구현예에 있어서, Y2는 -N-이다. 일부 구현예에 있어서, X1 및 X2는 둘 다 -NH-이다.
일부 구현예에 있어서, LB는 존재하거나 부재하고, Y1은 결합이고, 및 Y2는 -CH-이다. 일부 구현예에 있어서, LB는 존재하거나 부재하고, Y1은 결합이고, 및 Y2는 -N-이다. 일부 구현예에 있어서, LB는 존재하거나 부재하고, Y1은 -S-이고, 및 Y2는 -CH-이다. 일부 구현예에 있어서, LB가 존재하고, Y1은 -S-이고, 및 Y2는 -N-이다. 일부 구현예에 있어서, LB는 존재하거나 부재하고, Y1은 -O-이고, 및 Y2는 -CH-이다. 일부 구현예에 있어서, LB가 존재하고, Y1은 -O-이고, 및 Y2는 -N-이다. 일부 구현예에 있어서, LB는 존재하거나 부재하고, Y1은 -NH-이고, 및 Y2는 -CH-이다. 일부 구현예에 있어서, LB가 존재하고, Y1은 -NH-이고, 및 Y2는 -N-이다.
일부 구현예에 있어서, X1은 -S-이다. 일부 구현예에 있어서, X1은 -O-이다. 일부 구현예에 있어서, X1은 -NH-이다. 일부 구현예에 있어서, X2는 -S-이다. 일부 구현예에 있어서, X2는 -O-이다. 일부 구현예에 있어서, X2는 -NH-이다. 일부 구현예에 있어서, X1 및 X2는 동일하다. 일부 구현예에 있어서, X1 및 X2는 상이하다.
일부 구현예에 있어서, 아래첨자 m1은 1이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 m1은 2이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 m1은 3이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 m1은 4이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 m2는 1이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 m2는 2이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 m2는 3이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 m2는 4이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 m1 및 m2는 동일하다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 m1 및 m2는 동일하고 2-4의 범위이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 m1 및 m2는 각각 2이다.
일부 구현예에 있어서, Y1은 -NH-이고; LB가 존재하고; Y2는 CH이고; 그리고 X1 및 X2는 각각 -S-이다. 일부 구현예에 있어서, Y1은 결합이고; LB는 부재하고; Y2는 N이고; 그리고 X1 및 X2는 각각 -S-이다. 일부 구현예에 있어서, Y1은 결합이고; LB는 부재하고; Y2는 -N-이고; 그리고 X1 및 X2는 각각 -NH-이다.
일부 구현예에 있어서, LB는 부재한다. 일부 구현예에 있어서, LB가 존재하는 경우, LB는 -O-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)O-, -O(C=O)-, -NH-, 및 -N(C1-3 알킬)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 임의로 개재된 C1-6 알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, LB가 존재하는 경우, LB는 -NH- 또는 -N(C1-3 알킬)-로 임의로 개재된 C1-6 알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, Ma는 생리학적 pH에서 탈양성자화할 수 있는 작용기로 개재되어, 그렇게 개재된 경우 Ma의 순 전하는 제로로 유지된다. 일부 구현예에 있어서, LB는 C1-6 알킬렌, C1-4 알킬렌, 또는 C1-2 알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, LB는 -O-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)O-, -O(C=O)-, -NH-, 및 -N(C1-3 알킬)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 임의로 개재된 C1-6 알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, LB는 -NH- 또는 -N(C1-3 알킬)-로 개재된 C1-6 알킬렌이며, 여기서 LB는 생리학적 pH에서 탈양성자화할 수 있는 작용기를 통해 연결되어 LB의 순 전하는 제로가 된다. 일부 구현예에 있어서, LB의 C1-6 알킬렌은 -O-로 개재된다. 일부 구현예에 있어서, LB의 C1-6 알킬렌은 -NH-로 개재된다. 일부 구현예에 있어서, LB는 -N(C1-3 알킬)-로 개재된다. 일부 구현예에 있어서, LB의 C1-6 알킬렌은 -C(=O)NH-로 개재된다. 일부 구현예에 있어서, LB의 C1-6 알킬렌은 -NHC(=O)-로 개재된다. 일부 구현예에 있어서, LB의 C1-6 알킬렌은 -C(=O)O-로 개재된다. 일부 구현예에 있어서, LB의 C1-6 알킬렌은 -O(C=O)-로 개재된다.
일부 구현예에 있어서, M은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
Figure pct00097
;
여기서 물결선은 L1에 대한 M의 공유 부착을 나타내고; 그리고
여기서 각각의 *는 -(L2-D)에 대한 M의 공유 부착을 나타낸다.
일부 구현예에 있어서, M은
Figure pct00098
이다.
일부 구현예에 있어서, M은
Figure pct00099
이다.
본원에서 개시되는 멀티플렉서에서 질소 원자(들)에 대한 물결선(들)은 이들 원자를 생리학적 pH에서 하전되지 않은 형태로 유지하고 -C(=O)-로 구성된 작용기를 포함하는 작용기를 통해 화학식 (I) 내에서 공유 부착(들)의 부위(들)를 나타내며, 여기서 상기 카르보닐 탄소 원자는 해당 질소 원자에 결합된다.
일부 구현예에 있어서, Ab에 대한 L1, 및 L2(또는 L2가 부재하는 경우, D)에 대한 M의 부착 이전에 L1-M은 하기를 포함한다:
Figure pct00100
.
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
, 또는
Figure pct00107
.
일부 구현예에 있어서, 아래첨자 x는 2-4이고; 그리고
(M)x는 -M1-(M2)x-1이며, 여기서 M1 및 각각의 M2는 본원에서 기재되는 바와 같이, 독립적으로 선택되는 멀티플렉서이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 x는 2이고; (M)x는 -M1-M2이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 x는 3이고; (M)x는 -M1-(M2)2이다.
일부 구현예에 있어서, M1은 화학식 M1a의 구조를 가지며:
Figure pct00108
(M1a)
여기서 물결선은 L1에 대한 M1a의 공유 부착을 나타내고;
각각의 *는 본원에서 정의되는 바와 같이 M2 또는 M2a에 대한 M1a의 공유 부착을 나타내고;
Y1은 결합, -S-, -O-, 및 -NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y2는 -CH- 및 -N-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
LB는 부재하거나 또는 -O-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)O-, -O(C=O)-, -NH-, 및 -N(C1-3 알킬)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 임의로 개재된 C1-6 알킬렌이고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 -S-, -O-, 또는 -NH-이고; 그리고
m1 및 m2는 각각 독립적으로 1-4이다.
일부 구현예에 있어서, Y1, X1 또는 X2가 -NH-이거나 Y2가 -N-인 경우, M1a의 질소 원자에 대한 결합은 생리학적 조건 하에서 해당 원자를 하전되지 않은 형태로 유지하고 -C(=O)-로 구성된 작용기를 포함하는 작용기를 통해 이루어지며, 여기서 상기 카르보닐 탄소 원자는 해당 질소 원자에 결합된다. 일부 구현예에 있어서, Y1, X1 또는 X2가 -NH-이거나 Y2가 -N-인 경우, M1a의 질소 원자에 대한 결합은 아미드 연결을 통해 이루어진다.
일부 구현예에 있어서, Y1은 결합이다. 일부 구현예에 있어서, Y1은 -S-이다. 일부 구현예에 있어서, Y1은 -O-이다. 일부 구현예에 있어서, Y1은 -NH-이다. 일부 구현예에 있어서, Y2는 -CH-이다. 일부 구현예에 있어서, Y2는 -N-이다. X1 및 X2는 각각 독립적으로 -S-, -O-, 또는 -NH-이다. 일부 구현예에 있어서, X1 및 X2는 둘 다 -NH-이다.
일부 구현예에 있어서, LB는 존재하거나 부재하고, Y1은 결합이고, 및 Y2는 -CH-이다. 일부 구현예에 있어서, LB는 존재하거나 부재하고, Y1은 결합이고, 및 Y2는 -N-이다. 일부 구현예에 있어서, LB는 존재하거나 부재하고, Y1은 -S-이고, 및 Y2는 -CH-이다. 일부 구현예에 있어서, LB가 존재하고, Y1은 -S-이고, 및 Y2는 -N-이다. 일부 구현예에 있어서, LB는 존재하거나 부재하고, Y1은 -O-이고, 및 Y2는 -CH-이다. 일부 구현예에 있어서, LB가 존재하고, Y1은 -O-이고, 및 Y2는 -N-이다. 일부 구현예에 있어서, LB는 존재하거나 부재하고, Y1은 -NH-이고, 및 Y2는 -CH-이다. 일부 구현예에 있어서, LB가 존재하고, Y1은 -NH-이고, 및 Y2는 -N-이다.
일부 구현예에 있어서, X1은 -S-이다. 일부 구현예에 있어서, X1은 -O-이다. 일부 구현예에 있어서, X1은 -NH-이다. 일부 구현예에 있어서, X2는 -S-이다. 일부 구현예에 있어서, X2는 -O-이다. 일부 구현예에 있어서, X2는 -NH-이다. 일부 구현예에 있어서, X1 및 X2는 동일하다. 일부 구현예에 있어서, X1 및 X2는 상이하다.
일부 구현예에 있어서, 아래첨자 m1은 1이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 m1은 2이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 m1은 3이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 m1은 4이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 m2는 1이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 m2는 2이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 m2는 3이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 m2는 4이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 m1 및 m2는 동일하고 2-4의 범위이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 m1 및 m2는 각각 2이다.
일부 구현예에 있어서, Y1은 -NH-이고; LB가 존재하며; Y2는 CH이고; 그리고 X1 및 X2는 각각 -S-이다. 일부 구현예에 있어서, Y1은 결합이고; LB는 부재하며; Y2는 -N-이고; 그리고 X1 및 X2는 각각 -S-이다. 일부 구현예에 있어서, Y1은 결합이고; LB는 부재하며; Y2는 -N-이고; 그리고 X1 및 X2는 각각 -NH-이다.
일부 구현예에 있어서, LB는 부재한다. 일부 구현예에 있어서, LB가 존재하는 경우, LB는 -O-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)O-, -O(C=O)-, -NH-, 및 -N(C1-3 알킬)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 임의로 개재된 C1-6 알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, M1a는 생리학적 pH에서 탈양성자화할 수 있는 작용기로 개재되어, 그렇게 개재된 경우 Ma의 순 전하가 제로로 유지되도록 한다. 일부 구현예에 있어서, LB는 C1-6 알킬렌, C1-4 알킬렌, 또는 C1-2 알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, LB는 -O-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)O-, -O(C=O)-, -NH-, 및 -N(C1-3 알킬)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 개재된 C1-6 알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, LB는 -NH- 또는 -N(C1-3 알킬)-로 개재된 C1-6 알킬렌이며, 여기서 LB는 생리학적 pH에서 탈양성자화할 수 있는 작용기를 통해 연결되어 LB의 순 전하가 제로가 되도록 한다. 일부 구현예에 있어서, LB는 -O-로 개재된다. 일부 구현예에 있어서, LB는 -NH-로 개재된다. 일부 구현예에 있어서, LB는 -N(C1-3 알킬)-로 개재된다. 일부 구현예에 있어서, LB는 -C(=O)NH-로 개재된다. 일부 구현예에 있어서, LB는 -NHC(=O)-로 개재된다. 일부 구현예에 있어서, LB는 -C(=O)O-로 개재된다. 일부 구현예에 있어서, LB는 -O(C=O)-로 개재된다.
일부 구현예에 있어서, M1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
Figure pct00109
;
여기서 물결선은 L1에 대한 M1의 공유 부착을 나타내고; 그리고
여기서 각각의 *는 M2에 대한 M1의 공유 부착을 나타낸다.
일부 구현예에 있어서, M1은
Figure pct00110
이다.
일부 구현예에 있어서, M1은
Figure pct00111
이다.
M1의 일부 구현예에 있어서, 화학식 (I) 내 M1의 질소 원자로부터의 공유 부착의 각각의 부위는 질소 원자를 생리학적 pH에서 하전되지 않은 형태로 유지하고 -C(=O)-로 구성된 작용기를 포함하는 작용기를 통해 이루어지며, 여기서 상기 카르보닐 탄소 원자는 해당 질소 원자에 결합된다.
일부 구현예에 있어서, 각각의 M2는 독립적으로 M2a의 구조를 가지며:
Figure pct00112
(M2a)
여기서 물결선은 M1/M1a 또는 또 다른 M2/M2a에 대한 M2a의 공유 부착을 나타내고;
각각의 *는 L2-D 또는 또 다른 M2/M2a에 대한 M2a의 공유 부착을 나타내고;
Y1은 결합, -S-, -O-, 또는 -NH-이고;
Y2는 -CH- 또는 -N-이고;
Y3은 M2a의 LC(존재하는 경우) 또는 Y1(LC가 부재하는 경우)에 대한 M1/M1a의 공유 부착을 제공하는 임의의 기이고;
LB는 부재하거나 또는 -O-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)O-, -O(C=O)-, -NH-, 및 -N(C1-3 알킬)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 임의로 개재된 C1-6 알킬렌이고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 -S-, -O-, 또는 -NH-이고;
LC는 C1-10 알킬렌 또는 C2-10 헤테로알킬렌이며, 이들 중 하나는 -NRdRe, -(C1-6 알킬렌)-NRdRe, -CO2H 및 옥소로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고; 그리고
아래첨자 m1 및 m2는 각각 독립적으로 1-4이다.
일부 구현예에 있어서, 아래첨자 x가 2인 경우(즉, 2개의 멀티플렉서, M1/M1a 및 M2/M2a가 존재함), 물결선은 M1/M1a에 대한 M2/M2a의 공유 부착을 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 x가 3인 경우(즉, 3개의 멀티플렉서가 존재함), 물결 모양의 결합은 M1/M1a에 대한 M2/M2a의 공유 부착 또는 제2 M2/M2a에 대한 제1 M2/M2a의 공유 부착을 나타낸다.
M2a의 일부 구현예에 있어서, Y1은 결합이다. M2a의 일부 구현예에 있어서, Y1은 -S-이다. M2a의 일부 구현예에 있어서, Y1은 -O-이다. M2a의 일부 구현예에 있어서, Y1은 -NH-이다. M2a의 일부 구현예에 있어서, Y2는 -CH-이다. 일부 구현예에 있어서, Y2는 -N-이다. 일부 구현예에 있어서, M2a가 생리학적 pH에서 하전되는 경우, M2a는 순 짝수의 과잉 양전하 또는 음전하를 갖는다. 일부 구현예에 있어서, M2a가 생리학적 pH에서 하전되는 경우, M2a는 순 홀수의 과잉 양전하 또는 음전하를 갖는다.
일부 구현예에 있어서, LB는 존재하거나 부재하고, Y1은 결합이고, 및 Y2는 -CH-이다. 일부 구현예에 있어서, LB는 존재하거나 부재하고, Y1은 결합이고, 및 Y2는 -N-이다. 일부 구현예에 있어서, LB는 존재하거나 부재하고, Y1은 -S-이고, 및 Y2는 -CH-이다. 일부 구현예에 있어서, LB가 존재하고, Y1은 -S-이고, 및 Y2는 -N-이다. 일부 구현예에 있어서, LB는 존재하거나 부재하고, Y1은 -O-이고, 및 Y2는 -CH-이다. 일부 구현예에 있어서, LB가 존재하고, Y1은 -O-이고, 및 Y2는 -N-이다. 일부 구현예에 있어서, LB는 존재하거나 부재하고, Y1은 -NH-이고, 및 Y2는 -CH-이다. 일부 구현예에 있어서, LB가 존재하고, Y1은 -NH-이고, 및 Y2는 -N-이다.
일부 구현예에 있어서, X1은 -S-이다. 일부 구현예에 있어서, X1은 -O-이다. M2a의 일부 구현예에 있어서, X1은 -NH-이다. M2a의 일부 구현예에 있어서, X2는 -S-이다. M2a의 일부 구현예에 있어서, X2는 -O-이다. M2a의 일부 구현예에 있어서, X2는 -NH-이다. M2a의 일부 구현예에 있어서, X1 및 X2는 동일하다. M2a의 일부 구현예에 있어서, X1 및 X2는 상이하다.
일부 구현예에 있어서, 아래첨자 m1은 1이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 m1은 2이다. 일부 구현예에 있어서, m1은 3이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 m1은 4이다. 일부 구현예에 있어서, m2는 1이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 m2는 2이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 m2는 3이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 m2는 4이다.
일부 구현예에 있어서, LB는 부재한다. 일부 구현예에 있어서, LB는 -O-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)O-, -O(C=O)-, -NH-, 및 -N(C1-3 알킬)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 개재된 C1-6 알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, LB는 -NH- 또는 -N(C1-3 알킬)-로 개재된 C1-6 알킬렌이며, 여기서 LB는 생리학적 pH에서 탈양성자화할 수 있는 작용기를 통해 연결되어 LB의 순 전하가 제로가 되도록 한다. M2a의 일부 구현예에 있어서, LB는 C1-6 알킬렌, C1-4 알킬렌, 또는 C1-2 알킬렌으로서 존재한다. 일부 구현예에 있어서, LB는 -O-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)O-, -O(C=O)-, -NH-, 및 -N(C1-3 알킬)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 개재된 C1-6 알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, LB는 -NH- 또는 -N(C1-3 알킬)-로 개재된 C1-6 알킬렌이며, 여기서 LB는 생리학적 pH에서 탈양성자화할 수 있는 작용기를 통해 연결되어 LB의 순 전하가 제로가 되도록 한다. 일부 구현예에 있어서, LB의 C1-6 알킬렌은 -O-로 개재된다. 일부 구현예에 있어서, LB의 C1-6 알킬렌은 -NH-로 개재된다. 일부 구현예에 있어서, LB의 C1-6 알킬렌은 -N(C1-3 알킬)-로 개재된다. 일부 구현예에 있어서, LB의 C1-6 알킬렌은 -C(=O)NH-로 개재된다. 일부 구현예에 있어서, LB는 -NHC(=O)-로 개재된다. 일부 구현예에 있어서, LB의 C1-6 알킬렌은 -C(=O)O-로 개재된다. 일부 구현예에 있어서, LB의 C1-6 알킬렌은 -O(C=O)-로 개재된다.
일부 구현예에 있어서, LC는 각각 -(C1-6 알킬렌)-NRdRe로 치환된, C1-10 알킬렌 또는 C2-10 헤테로알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, LC는 각각 -(C1-3 알킬렌)-NRdRe로 치환된, C1-10 알킬렌 또는 C2-10 헤테로알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, Rd 및 Re는 둘 다 수소이다.
일부 구현예에 있어서, Y3은 카르보닐 기(-C(=O-)), 숙신이미드, 또는 가수분해된 숙신이미드로서 존재한다.
일부 구현예에 있어서, Y3은 -C(=O)-이다. 일부 구현예에 있어서, Y3은 숙신이미드이다. 일부 구현예에 있어서, Y3은 가수분해된 숙신이미드이다.
일부 구현예에 있어서, Y3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
Figure pct00113
;
여기서, *는 LC에 대한 공유 부착을 나타내고; 물결선은 M1/M1a 또는 또 다른 M2/M2a에 대한 공유 부착을 나타낸다.
일부 구현예에 있어서, Y3-LC는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
Figure pct00114
;
여기서 *는 Y1에 대한 공유 부착을 나타내고; 물결선은 M1 또는 또 다른 M2에 대한 공유 부착을 나타낸다.
일부 구현예에 있어서, Y3-LC는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
Figure pct00115
또는
Figure pct00116
, 여기서 아미노 기는 산-불안정성 보호기에 의해 보호된다. 예시적인 산-불안정성 보호기는 t-부틸옥시카르보닐(Boc), 트리페닐메틸(트리틸), 및 벤질리덴을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에 있어서, Y1은 결합이고; LB는 부재하며; Y2는 -N-이고; 그리고 X1 및 X2는 각각 -NH-이다. 일부 구현예에 있어서, Y1, X1 또는 X2가 -NH-이거나 Y2가 -N-인 경우 M2a의 질소 원자에 대한 결합은 생리학적 pH에서 해당 원자를 하전되지 않은 형태로 유지하고 -C(=O)-로 구성된 작용기를 포함하는 작용기를 통해 이루어지며, 여기서 상기 카르보닐 탄소 원자는 해당 질소 원자에 결합된다. 일부 구현예에 있어서, Y1, X1 또는 X2가 -NH-이거나 Y2가 -N-인 경우 M2a의 질소 원자에 대한 결합은 아미드 연결을 통해 이루어진다.
일부 구현예에 있어서, M2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
Figure pct00117
여기서 각각의 *는 L2-D 또는 또 다른 M2/M2a에 대한 공유 부착을 나타내며; 물결 모양의 결합은 M1/M1a 또는 또 다른 M2/M2a에 대한 공유 부착을 나타낸다. 예를 들어, L2가 부재하는 경우, 각각의 *는 D에 대한 공유 부착을 나타낸다. 아래첨자 x가 2인 경우(즉, 2개의 멀티플렉서, M1/M1a 및 M2/M2a가 존재함), 물결 모양의 결합은 M1/M1a에 대한 공유 부착을 나타낸다.
일부 구현예에 있어서, M2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00118
일부 구현예에 있어서, M2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
Figure pct00119
여기서 -CH2NH2 모이어티의 질소 원자는 산-불안정성 보호기에 의해 보호되고; 그리고
여기서 각각의 *는 L2-D 또는 또 다른 M2/M2a에 대한 공유 부착을 나타내고; 그리고 물결 모양의 결합은 M1/M1a 또는 또 다른 M2/M2a에 대한 공유 부착을 제시한다. 예를 들어, L2가 부재하는 경우, 각각의 *는 D에 대한 공유 부착을 나타낸다. 아래첨자 x가 2인 경우(즉, 2개의 멀티플렉서, M1/M1a 및 M2/M2a가 존재함), 물결 모양의 결합은 M1/M1a에 대한 공유 부착을 나타낸다.
일부 구현예에 있어서, 아래첨자 x는 2이고; (M)x는 하기이며:
Figure pct00120
여기서 각각의 *는 L2-D에 대한 공유 부착을 나타내고; 물결선은 L1에 대한 공유 부착을 나타내며; 및 각각의 숙신이미드 고리는 임의로 가수분해된다. L2가 부재하는 경우, 각각의 *는 D에 대한 공유 부착을 나타낸다.
일부 구현예에 있어서, (M)x가 -CH2NH2를 포함하는 경우, 해당 모이어티의 질소 원자는 양성자화되고 숙신이미드 고리는 생리학적 pH에서 가수분해된 형태이다. 일부 구현예에 있어서, (M)x는 -CH2NH2를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, (M)x는 -CH2NPG1PG2를 포함하며, 여기서 PG1은 산-불안정성 질소 보호기이고 PG2는 수소이거나; 또는 PG1 및 PG2는 함께 산-불안정성 질소 보호기를 형성한다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 숙신이미드 고리는 가수분해되고 다른 숙신이미드 고리는 가수분해되지 않는다.
일부 구현예에 있어서, 아래첨자 x는 3이고; (M)x는 하기이며:
Figure pct00121
여기서 각각의 *는 L2-D에 대한 공유 부착을 나타내고; 각각의 숙신이미드 고리는 Mx에 대해 이전에 기재되는 바와 같이 임의로 가수분해되며, 여기서 아래첨자 x는 2이다. L2가 부재하는 경우, 각각의 *는 D에 대한 공유 부착을 나타낸다.
일부 구현예에 있어서, -CH2NH2 및 숙신이미드 고리를 포함하는 (M)x의 각각의 M은 가수분해된 형태의 그것의 숙신이미드 고리를 갖는다. 일부 구현예에 있어서, 숙신이미드 고리 중 어느 것도 가수분해된 형태가 아니다. 예를 들어, Mx가 존재하는 경우, 여기서 각각의 M은 숙신이미드 고리 및 산-불안정성 보호기에 의해 보호된 그것의 질소 원자를 갖는 -CH2NH2 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 숙신이미드 고리는 가수분해되고 다른 숙신이미드 고리는 가수분해되지 않는다. 일부 구현예에 있어서, 2개의 숙신이미드 고리는 가수분해되고 다른 숙신이미드 고리는 가수분해되지 않는다. 일부 구현예에 있어서, 숙신이미드 고리 중 3개는 가수분해되고 다른 숙신이미드 고리는 가수분해되지 않는다.
일부 구현예에 있어서, x는 0이고 멀티플렉서(M)는 부재한다.
일부 구현예에 있어서, L2는 화학식 -(Q)q-(A)a-(W)w-(Y)y를 가지며, 여기서:
Q는 숙신이미드 또는 가수분해된 숙신이미드이고;
아래첨자 q는 0 또는 1이고;
A는 1-3개의 Ra1로 임의로 치환된 C2-20 알킬렌이거나; 또는 1-3개의 Rb1로 임의로 치환된 2원 내지 40원 헤테로알킬렌이고;
각각의 Ra1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로겐, -OH, =O, -NRd1Re1, -(C1-6 알킬렌)-NRd1Re1, -C(=O)NRd1Re1, -C(=O)(C1-6 알킬), 및 -C(=O)O(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rb1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로겐, -OH, -NRd1Re1, -(C1-6 알킬렌)-NRd1Re1, -C(=O)NRd1Re1, -C(=O)(C1-6 알킬), 및 -C(=O)O(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rd1 및 Re1은 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이고;
아래첨자 a는 0 또는 1이고;
W는 1-12개의 아미노산을 갖는 펩티드 절단가능한 유닛이거나, 또는 W는 하기 구조를 갖는 글루쿠로니드(Glucuronide) 유닛이고:
Figure pct00122
여기서 Su는 당 모이어티이고;
-OA-는 글리코시드 결합의 산소 원자를 나타내고;
각각의 Rg는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 또는 -NO2이고;
아래첨자 w는 0 또는 1이고;
W1은 -O-, -NH-, -N(C1-6 알킬)-, -[N(C1-6 알킬)2]+- 및 -OC(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
물결선은 A, Q, 또는 L1에 대한 공유 부착을 나타내고; 그리고
*는 Y 또는 D에 대한 공유 부착을 나타내고;
아래첨자 w는 0 또는 1이고;
아래첨자 y는 0 또는 1이고;
Y는 자기-희생(self-immolative) 또는 비-자기-희생 모이어티이고; 그리고
여기서 L2-D의 각각은 생리학적 pH에서 순 제로 전하를 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "당 모이어티"는 1가 단당류 기, 예를 들어, 피라노스 또는 푸라노스를 지칭한다. 당 모이어티는 (펜던트 -CH2OH 기의 산화로부터의) 헤미아세탈 또는 카르복실산을 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 당 모이어티는 β-D 형태이다. 일부 구현예에 있어서, 당 모이어티는 글루코스, 글루쿠론산, 또는 만노스 기이다.
일부 구현예에 있어서, L2는 생리학적 pH에서 순 제로 전하를 갖는다. 일부 구현예에 있어서, D는 생리학적 pH에서 순 제로 전하를 갖는다. 일부 구현예에 있어서, L2는 생리학적 pH에서 하전되지 않는다. 일부 구현예에 있어서, D는 생리학적 pH에서 하전되지 않는다. 일부 구현예에 있어서, D는 생리학적 pH에서 중성으로 하전된다.
일부 구현예에 있어서, -OA-는 글리코시드 결합의 산소 원자를 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, 글리코시드 결합은 β-글루쿠로니다제 또는 α-만노시다제-절단 부위를 제공한다. 일부 구현예에 있어서, β-글루쿠로니다제 또는 α-만노시다제-절단 부위는 인간 리소좀 β-글루쿠로니다제 또는 인간 리소좀 α-만노시다제에 의해 절단가능하다.
일부 구현예에 있어서, 아래첨자 q는 0이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 q는 1이다.
일부 구현예에 있어서, Q는 숙신이미드이다. 일부 구현예에 있어서, Q는 가수분해된 숙신이미드이다. 가수분해된 숙신이미드는 2개의 위치이성질체 형태(들)로 존재할 수 있음이 이해될 것이다. 이러한 형태는 숙신이미드로서 Q에 대해 하기에서 예시되며, 여기서 해당 가수분해로부터의 위치이성질체를 나타내는 구조는 화학식 Q' 및 Q''이고; 여기서 물결선 a는 항체에 대한 공유 부착 지점을 나타내며, 및 물결선 b는 A에 대한 공유 부착 지점을 나타낸다.
Figure pct00123
.
일부 구현예에 있어서, Q'는
Figure pct00124
이다. 일부 구현예에 있어서, Q'는
Figure pct00125
이다. 일부 구현예에 있어서, Q"는
Figure pct00126
이다. 일부 구현예에 있어서, Q"는
Figure pct00127
이다.
일부 구현예에 있어서, 아래첨자 a는 1이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 x ≥1이고; 아래첨자 a는 1이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 a는 0이다.
일부 구현예에 있어서, 아래첨자 q는 0이고 아래첨자 a는 0이다.
일부 구현예에 있어서, A는 1-3개의 Ra1로 임의로 치환된 C2-20 알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, A는 1-3개의 Ra1로 임의로 치환된 C2-10 알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, A는 1-3개의 Ra1로 임의로 치환된 C4-10 알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, A는 1개의 Ra1로 치환된 C2-20 알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, A는 1개의 Ra1로 치환된 C2-10 알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, A는 1개의 Ra1로 치환된 C2-10 알킬렌이다.
일부 구현예에 있어서, 각각의 Ra1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로겐, -OH, =O, -NRd1Re1, -C(=O)NRd1Re1, -C(=O)(C1-6 알킬), 및 -C(=O)O(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 Ra1은 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 Ra1은 C1-6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 Ra1은 C1-6 알콕시이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 Ra1은 C1-6 할로알콕시이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 Ra1은 할로겐이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 Ra1은 -OH이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 Ra1은 =O이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 Ra1은 -NRd1Re1이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 Ra1은 -(C1-6 알킬렌)-NRd1Re1이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 Ra1은 -C(=O)NRd1Re1이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 Ra1은 -C(=O)(C1-6 알킬)이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 Ra1은 -C(=O)O(C1-6 알킬)이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 Ra1은 -NRd1Re1이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 Ra1은 -(C1-6 알킬렌)-NRd1Re1이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 Ra1은 -(C1-2 알킬렌)-NRd1Re1이다. 일부 구현예에 있어서, A는 각각 =O인, 1개 또는 2개의 Ra1로 치환된 C2-20 알킬렌이다.
일부 구현예에 있어서, Rd1 및 Re1은 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, Rd1 및 Re1 중 하나는 수소이고, Rd1 및 Re1 중 다른 하나는 C1-3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, Rd1 및 Re1은 둘 다 수소 또는 C1-3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, Rd1 및 Re1은 둘 다 C1-3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, Rd1 및 Re1은 둘 다 메틸이다.
일부 구현예에 있어서, A는 C2-20 알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, A는 C2-10 알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, A는 C2-10 알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, A는 C2-6 알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, A는 C4-10 알킬렌이다.
일부 구현예에 있어서, A는 1-3개의 Rb1로 임의로 치환된 2원 내지 40원 헤테로알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, A는 1-3개의 Rb1로 임의로 치환된 2원 내지 20원 헤테로알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, A는 1-3개의 Rb1로 임의로 치환된 2원 내지 12원 헤테로알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, A는 1-3개의 Rb1로 임의로 치환된 4원 내지 12원 헤테로알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, A는 1-3개의 Rb1로 임의로 치환된 4원 내지 8원 헤테로알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, A는 1개의 Rb1로 치환된 2원 내지 40원 헤테로알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, A는 1개의 Rb1로 치환된 2원 내지 20원 헤테로알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, A는 1개의 Rb1로 치환된 2원 내지 12원 헤테로알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, A는 1개의 Rb1로 치환된 4원 내지 12원 헤테로알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, A는 1개의 Rb1로 치환된 4원 내지 8원 헤테로알킬렌이다.
일부 구현예에 있어서, 각각의 Rb1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로겐, -OH, -NRd1Re1, -(C1-6 알킬렌)-NRd1Re1, -C(=O)NRd1Re1, -C(=O)(C1-6 알킬), 및 -C(=O)O(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 Rb1은 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 Rb1은 C1-6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 Rb1은 C1-6 알콕시이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 Rb1은 C1-6 할로알콕시이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 Rb1은 할로겐이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 Rb1은 -OH이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 Rb1은 -NRd1Re1이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 Rb1은 -(C1-6 알킬렌)-NRd1Re1이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 Rb1은 C(=O)NRd1Re1이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 Rb1은 -C(=O)(C1-6 알킬)이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 Rb1은 -C(=O)O(C1-6 알킬)이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 Rb1은 -NRd1Re1이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 Rb1은 -(C1-6 알킬렌)-NRd1Re1이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 Rb1은 -(C1-2 알킬렌)-NRd1Re1이다.
일부 구현예에 있어서, Rd1 및 Re1은 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, Rd1 및 Re1 중 하나는 수소이고, Rd1 및 Re1 중 다른 하나는 C1-3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, Rd1 및 Re1은 둘 다 수소 또는 C1-3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, Rd1 및 Re1은 둘 다 C1-3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, Rd1 및 Re1은 둘 다 메틸이다.
일부 구현예에 있어서, Q-A는 Ai, Aii 또는 Aiii로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00128
.
Ai Aii Aiii
일부 구현예에 있어서, Q는 Q1이다. 일부 구현예에 있어서, Q1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00129
.
일부 구현예에 있어서, Q-A는 Aiv의 화학식을 가지며:
Figure pct00130
(Aiv);
여기서 Q1에 인접한 물결선은 (M)x에 대한 공유 부착을 나타내고;
아래첨자 a1은 1-4이고; 아래첨자 a2는 0-3이며; 아래첨자 a3은 0 또는 1이고;
LD는 C1-6 알킬렌이고;
A3은 -NH-(C1-10 알킬렌)-C(=O)-, 또는 -NH-(2-20원 헤테로알킬렌)-C(=O)-이며, 여기서 C1-6 알킬렌은 1-3개의 독립적으로 선택되는 Ra로 임의로 치환되고, 상기 2-20원 헤테로알킬렌은 1-3개의 독립적으로 선택되는 Rb로 임의로 치환되며; 및
여기서 A3은 추가로 PEG2 내지 PEG72로부터 선택되는 PEG 유닛으로 임의로 치환된다.
일부 구현예에 있어서, Q1은 하기의 구조를 갖는다:
Figure pct00131
.
일부 구현예에 있어서, A3은 추가로 PEG12 내지 PEG32 또는 PEG8 내지 PEG24로 임의로 치환된다.
일부 구현예에 있어서, 아래첨자 a3은 0이다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 a3은 1이다.
일부 구현예에 있어서, A3은 -NH-(C1-10 알킬렌)-C(=O)-이다.
일부 구현예에 있어서, A3은 -NH-(CH2CH2)-C(=O)-이다.
일부 구현예에 있어서, A3은 -NH-(2-20원 헤테로알킬렌)-C(=O)-이며, 여기서 상기 2-20원 헤테로알킬렌은 1-3개의 독립적으로 선택되는 Rb로 임의로 치환된다.
일부 구현예에 있어서, A3은 화학식 Av
Figure pct00132
(Av)이며, 여기서 Rp는 폴리에틸렌 글리콜 사슬로 구성된다. 일부 구현예에 있어서, Rp는 -(C1-6 알킬렌)C(=O)- 기의 카르보닐 탄소 원자를 통해 질소 원자에 공유 부착되며, 여기서 상기 폴리에틸렌 글리콜 사슬 및 상기 -(C1-6 알킬렌)C(=O)- 기는 PEG2 내지 PEG72(예를 들어, PEG12 또는 PEG24) 범위의 PEG 유닛을 형성한다.
일부 구현예에 있어서, W는 단일 아미노산이다. 일부 구현예에 있어서, W는 단일 천연 아미노산이다. 일부 구현예에 있어서, W는 2-12개의 아미노산을 포함하는 펩티드이며, 여기서 각각의 아미노산은 독립적으로 천연 또는 비천연 아미노산이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 아미노산은 독립적으로 천연 아미노산이다. 일부 구현예에 있어서, W는 디펩티드이다. 일부 구현예에 있어서, W는 트리펩티드이다. 일부 구현예에 있어서, W는 테트라펩티드이다. 일부 구현예에 있어서, W는 펜타펩티드이다. 일부 구현예에 있어서, W는 헥사펩티드이다. 일부 구현예에 있어서, W는 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 또는 12개의 아미노산이다. 일부 구현예에 있어서, W의 각각의 아미노산은 발린, 알라닌, β-알라닌, 글리신, 리신, 류신, 페닐알라닌, 프롤린, 아스파르트산, 글루타메이트, 아르기닌, 및 시트룰린으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에 있어서, W의 각각의 아미노산은 발린, 알라닌, β-알라닌, 글리신, 리신, 류신, 페닐알라닌, 프롤린, 아스파르트산, 세린, 글루탐산, 호모세린 메틸 에테르, 아스파르테이트 메틸 에스테르, N,N-디메틸 리신, 아르기닌, 발린-알라닌, 발린-시트룰린, 페닐알라닌-리신, 및 시트룰린으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에 있어서, W는 아스파르트산이다. 일부 구현예에 있어서, W는 리신이다. 일부 구현예에 있어서, W는 글리신이다. 일부 구현예에 있어서, W는 알라닌이다. 일부 구현예에 있어서, W는 아스파르테이트 메틸 에스테르이다. 일부 구현예에 있어서, W는 N,N-디메틸 리신이다. 일부 구현예에 있어서, W는 호모세린 메틸 에테르이다. 일부 구현예에 있어서, W는 세린이다. 일부 구현예에 있어서, W는 발린-알라닌이다.
일부 구현예에 있어서, W는 1-12개의 아미노산으로부터 유래되며 W와 Y 또는 W와 D 사이의 결합은 종양-연관 프로테아제에 의해 효소적으로 절단가능하다. 일부 구현예에 있어서, W는 아미노산 또는 디펩티드이며; W와 D 사이 또는 W와 Y 사이의 결합은 종양-연관 프로테아제에 의해 효소적으로 절단가능하다. 일부 구현예에 있어서, 종양-연관 프로테아제는 카텝신과 같은 리소좀 프로테아제이다. 일부 구현예에 있어서, 종양-연관 프로테아제는 카텝신 B이다.
일부 구현예에 있어서, W는 화학식 Wi, Wii 또는 Wiii의 구조를 갖는, 글루쿠로니드 유닛이며:
Figure pct00133
Wi Wii Wiii
여기서 Su는 당 모이어티이고;
-OA-는 글리코시드 결합의 산소 원자를 나타내고;
각각의 Rg는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 또는 -NO2이고;
W1은 결합, -O-, -C(=O)-, S(O)0-2-, -NH-, -N(C1-6 알킬)-, -[N(C1-6 알킬)2]+-, -OC(=O)-, --NHC(=O)-, -C(=O)O-, 및 -C(=O)NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
물결선은 A, Q, 또는 L1에 대한 공유 부착을 나타내고; 그리고
*는 Y 또는 D에 대한 공유 부착을 나타낸다.
일부 구현예에 있어서, -OA-는 글리코시드 결합의 산소 원자를 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, 글리코시드 결합은 β-글루쿠로니다제 또는 α-만노시다제-절단 부위를 제공한다. 일부 구현예에 있어서, β-글루쿠로니다제 또는 α-만노시다제-절단 부위는 인간 리소좀 β-글루쿠로니다제 또는 인간 리소좀 α-만노시다제에 의해 절단가능하다.
일부 구현예에 있어서, OA-Su는 생리학적 pH에서 제로의 순 전하를 갖는다. 일부 구현예에 있어서, OA-Su는 생리학적 pH에서 하전되지 않는다. 일부 구현예에 있어서, OA-Su는 만노스이다. 일부 구현예에 있어서, OA-Su는
Figure pct00134
이다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 Wi, Wii 또는 Wii에서 OA-Su의 Su는 카르복실레이트 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, OA-Su는 글루쿠론산 모이어티이다. 일부 구현예에 있어서, OA-Su는
Figure pct00135
이다.
일부 구현예에 있어서, 각각의 Rg는 수소이다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 Rg는 수소이고, 나머지 Rg는 독립적으로 할로겐, -CN, 또는 -NO2이다. 일부 구현예에 있어서, 2개의 Rg는 수소이고, 나머지 Rg는 할로겐, -CN, 또는 -NO2이다.
일부 구현예에 있어서, W1은 결합이다. 일부 구현예에 있어서, W1은 -O-이다. 일부 구현예에 있어서, W1은 -C(=O)-이다. 일부 구현예에 있어서, W1은 -NH-이다. 일부 구현예에 있어서, W1은 -N(C1-6 알킬)-이다. 일부 구현예에 있어서, W1은 -[N(C1-6 알킬)2]+-이다.
일부 구현예에 있어서, W1은 -OC(=O)-이고; OA-Su는 중성으로 하전된다. 일부 구현예에 있어서, W1은 결합이고; D는 생리학적 pH에서 암모늄 양이온을 형성하는 질소 원자를 통해 W에 접합되며; 및 OA-Su의 Su는 카르복실레이트 치환기를 갖는 당 모이어티이다.
일부 구현예에 있어서, W는 하기의 구조를 갖는 Wi이다:
Figure pct00136
. 일부 구현예에 있어서, W는 각각,
Figure pct00137
또는
Figure pct00138
의 구조를 갖는 Wii 또는 Wi이다. 일부 구현예에 있어서, W는 하기의 구조를 갖는 Wii이다:
Figure pct00139
. 일부 구현예에 있어서, W는 하기의 구조를 갖는 Wi이다:
Figure pct00140
.
일부 구현예에 있어서, 아래첨자 w는 1이고 아래첨자 a는 0이다.
일부 구현예에 있어서, W1은 결합이다. 일부 구현예에 있어서, W1은 -O(C=O)-이다.
일부 구현예에 있어서, W는 펩티드 절단가능한 유닛이고 아래첨자 y는 0이다. 일부 구현예에 있어서, W는 펩티드 절단가능한 유닛이고 아래첨자 y는 1이다. 일부 구현예에 있어서, W는 펩티드 절단가능한 유닛이고 아래첨자 y는 1이다. 일부 구현예에 있어서, W는 펩티드절단 가능한 유닛이고 아래첨자 y는 0이다.
비-자기-희생 모이어티는 효소적 절단을 필요로 하는 것이고, 여기서 기의 일부 또는 전부는 ADC로부터의 절단 후에 약물에 결합된 채로 유지된다. 비-자기-희생 모이어티의 예는 -글리신-; 및 -글리신-글리신-을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. Y가 -글리신- 또는 -글리신-글리신-인, 일부 구현예에 있어서, L2-D는, 예를 들어, 종양-세포 연관-프로테아제, 암-세포-연관 프로테아제, 또는 림프구-연관 프로테아제를 통해 글리신-약물 유닛 또는 글리신-글리신-약물 유닛 단편을 유리 약물로서 제공한다. 일부 구현예에 있어서, 독립적인 가수분해 또는 단백질분해 반응이 표적 세포 내에서 발생하여, 글리신-약물 또는 글리신-글리신-약물 유닛을 추가로 절단하여 모 약물을 유리 약물로서 유리시킨다.
Y가 하나 이상의 할로겐, 시아노, 또는 니트로 기로 임의로 치환된 p-아미노벤질 알코올(PAB)인, 일부 구현예에 있어서, Y는, 예를 들어, 종양-세포 연관-프로테아제, 암-세포-연관 프로테아제, 또는 림프구-연관 프로테아제를 통해 효소적 절단을 거쳐, PAB-약물 유닛 단편을 방출하고 PAB의 1,6-제거를 추가로 거쳐 유리 약물을 유리시킨다. 일부 구현예에 있어서, 본원에서 기재되는 바와 같은, 비-자기-희생 모이어티의 효소적 절단은 임의의 추가 가수분해 또는 단백질분해 단계(들) 없이 유리 약물을 직접적으로 유리시킨다.
자기-희생 모이어티는 D를 유리 약물로 유리시키기 위해 임의의 추가적인 가수분해 단계를 필요로 하지 않는 것이다. 예를 들어, 이전에 기재되는 바와 같은 p-아미노벤질 알코올(PAB) 모이어티의 페닐렌 모이어티는 PAB 기의 아미노 질소 원자를 통해 -Ww-에 공유 부착되고, 카르보네이트, 카르바메이트 또는 에테르 기를 통해 -D에 공유 부착된다. 예를 들어, Told 등, 2002, J. Org. Chem. 67:1866-1872를 참조한다.
자기-희생 모이어티의 예는 p-아미노벤질 알코올(PAB) 모이어티를 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, 이의 페닐렌은 나머지 방향족 탄소 원자에서 비치환되거나 하나 이상의 C1-3 알콕시, 할로겐, 시아노, 또는 니트로 기로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 w가 1이고 W가 펩티드 절단가능한 유닛인 경우, PAB 모이어티의 페닐렌은 1개의 C1-3 알콕시 기로 임의로 치환된다.
자기-희생 기의 다른 예는 2-아미노이미다졸-5-메탄올 유도체(예를 들어, Hay 등, 1999, Bioorg. Med. Chem. Lett.　9:2237 참조), 오르토 또는 파라-아미노벤질아세탈, 치환 및 비치환된 4-아미노부티르산 아미드(예를 들어, Rodrigues 등, 1995, Chemistry Biology 2:223 참조), 적절하게 치환된 바이사이클로[2.2.1] 및 바이사이클로[2.2.2] 고리 시스템(예를 들어, Storm 등, 1972, J. Amer. Chem. Soc. 94:5815 참조), 2-아미노페닐프로피온산 아미드(예를 들어, Amsberry 등, 1990, J. Org. Chem. 55:5867 참조), 글리신의 α-위치에서 치환된 아민-함유 약물의 제거(예를 들어, Kingsbury 등, 1984, J. Med. Chem. 27:1447 참조), 및
Figure pct00141
와 같은 기(여기서 *는 D에 대한 공유 부착을 나타내고
Figure pct00142
에 인접한 질소는 W와 카르바메이트를 형성함)와 같은 PAB 모이어티와 전자적으로 유사한 방향족 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에 있어서, Y는 당 모이어티로 임의로 치환된 파라-아미노벤질옥시-카르보닐(PABC; para-aminobenzyloxy-carbonyl) 기이다. 일부 구현예에 있어서, Y는 -글리신- 또는 -글리신-글리신-이다. 일부 구현예에 있어서, Y는 다중 약물 유닛을 혼입(및 방출)할 수 있는, 분지형 비스(하이드록시메틸)스티렌(BHMS) 유닛이다.
L2-D의 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 w는 1이고, -(Q)q-(A)a-(W)w-(Y)y는 방출가능한 링커를 포함하며, 이는 ADC가 표적 세포에 내재화되면 유리 약물의 방출을 제공한다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 w는 1이고, -(Q)q-(A)a-(W)w-(Y)y는 방출가능한 링커이며, 이는 표적 세포 부근에서 유리 약물의 방출을 제공한다. 방출가능한 링커는 펩티드 절단 부위, 당 절단 부위, 또는 디설파이드 절단면과 같은, 적절한 인식 부위를 보유한다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 방출가능한 링커는 디-펩티드이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 방출가능한 링커는 숙신이미도-카프로일(mc), 숙신이미도-카프로일-발린-시트룰린(sc-vc), 숙신이미도-카프로일-발린-시트룰린-파라아미노벤질옥시카르보닐(sc-vc-PABC), SDPr-vc(여기서 "S"는 숙신이미도를 지칭함), -프로피오닐-발린-시트룰린-, Val-Cit-, -Phe-Lys-, 또는 -Val-Ala-를 독립적으로 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 각각의 방출가능한 링커는 Val-Cit-, -Phe-Lys-, 및 -Val-Ala-로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 방출가능한 링커는 숙신이미도-카프로일(mc), 숙신이미도-카프로일-발린-시트룰린(sc-vc), 숙신이미도-카프로일-발린-시트룰린-파라아미노벤질옥시카보닐(sc-vc-PABC), SDPr- vc(여기서 "S"는 숙신이미도를 지칭함), 및 -프로피오닐-발린-시트룰린-으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에 있어서, -(Q)q-(A)a-(W)w-(Y)y-비-방출성 링커, 여기서 약물 유닛은 ADC가 표적 세포 내로 내재화되고 분해된 후에 방출되고, 유리 약물을 유리시킨다.
일부 구현예에 있어서, -(Q)q-(A)a-(W)w-(Y)y는 방출가능한 링커이며, 여기서 아래첨자 y는 1이고; Y는
Figure pct00143
이며, 여기서 물결선은 W 또는 A에 대한 공유 부착을 나타내고; *는 D에 대한 공유 부착을 나타낸다.
일부 구현예에 있어서, 아래첨자 a는 1이고; 아래첨자 w는 1이고; 그리고 Q-A-W는
Figure pct00144
,
Figure pct00145
, 또는
Figure pct00146
이다. 일부 구현예에 있어서, Q-A-W는
Figure pct00147
이다. 일부 구현예에 있어서, Q-A-W는
Figure pct00148
이다. 일부 구현예에 있어서, Q-A-W는
Figure pct00149
이다. 일부 구현예에 있어서, Rp는 PEG2 내지 PEG72(예를 들어, PEG12 또는 PEG24) 범위의 PEG 유닛이다. 일부 구현예에 있어서, 상기 PEG 유닛은 -(C1-6 알킬렌)C(=O)- 기를 포함하며, 여기서 상기 -(C1-6 알킬렌)C(=O)- 기의 카르보닐 탄소 원자는 Rp로 치환된 질소 원자에 공유 부착된다.
일부 구현예에 있어서, W는 펩티드 절단가능한 유닛 또는 글루쿠로니드 유닛이며, A는 PEG 유닛으로 치환된 RP로 구성되지 않는다. 일부 구현예에 있어서, L2는 PEG2, PEG4, PEG6, PEG8, PEG10, PEG12, PEG16, PEG20, 및 PEG24 범위의 PEG 유닛으로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, W는 펩티드 절단가능한 유닛 또는 글루쿠로니드 유닛이며, A는 PEG2 내지 PEG72, 예를 들어, PEG12 내지 PEG32, 또는 PEG8 내지 PEG24 범위의 PEG 유닛으로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, L2는 PEG2, PEG4, PEG6, PEG8, PEG10, PEG12, PEG16, PEG20, 및 PEG24로부터 선택되는 PEG 유닛으로 치환된다.
본 개시내용 및 본원에서 제공되는 실시예를 검토할 때, 통상의 기술자는 본원에서 기재되는 ADC 및 이의 중간체의 작동성이 임의의 하나의 링커(L1 또는 L2)의 정확한 구조에 의존하지 않으며, 본원에서 명시적으로 기재되지 않은 추가적인 구조적 특징이 본 개시내용의 범위를 벗어나지 않고 하나 이상의 링커(L1 또는 L2)에 혼입될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
추가적으로, 통상의 기술자는 또한, 예를 들어, 항체에 대한 특이적 부착 화학이 생성물로 이어지는 합성 단계를 변경할 수 있음을 인식할 것이다. 특히, 항체 상의 티올 기의 황 원자에 대한 부착이 티올 반응기에 의해 수행되어야 하는 경우, 항체에 대한 부착은 링커(L1 및 L2)의 티올과 전술한 티올 반응기 사이의 원치 않거나 표적 외 반응을 회피하기 위해 사이클릭 티올 멀티플렉싱 모이어티(M)를 환원시키기 전에 발생할 것이다.
약물 유닛
일부 구현예에 있어서, D는 약물 링커 화합물 또는 항체-약물 접합체에 접합된 약물 유닛이다. 일부 구현예에 있어서, D는 유리 약물(상응하는 약물 유닛으로부터의), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)이며, 과증식성 질환 및 장애의 약제학적 치료에 유용할 수 있다. 이 섹션에서 치환기 명칭(R1, R2, R3, 등)은 본 출원에서 기재되는 약물 유닛 및 상응하는 유리 약물만을 지칭한다. 이러한 명칭은 본원에서 기재되는 바와 같이 별개의 치환기 명칭을 갖는, 링커(독립형 화합물(standalone compound)로서 또는 ADC의 성분으로서) 또는 링커 중간체 화합물에는 적용할 수 없다.
일부 구현예에 있어서, D는 세포독성, 세포증식억제, 면역억제, 면역자극, 또는 면역조절 약물이다. 일부 구현예에 있어서, D는 튜불린 교란제, DNA 마이너 그루브 결합제, DNA 손상제 또는 DNA 복제 억제제이다.
유용한 부류의 세포독성제, 세포증식억제제, 면역억제제, 면역자극제, 또는 면역조절제는, 예를 들어, 항튜불린제(튜불린 교란제로도 지칭될 수 있음), DNA 마이너 그루브 결합제, DNA 복제 억제제, DNA 손상제, 알킬화제, 항생제, 항엽산제, 항대사제, 화학요법 감작제, 톨-유사 수용체(TLR; Toll-like receptor) 작용제, 인터페론 유전자 자극제(STING; STimulator of Interferon Gene) 작용제, 레티노산-유도성 유전자 I(RIG-I; Retinoic acid-inducible gene I) 작용제, 토포이소머라제 억제제(토포이소머라제 I 및 II 억제제 포함), 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid), 아우리스타틴(auristatin), 캄프토테신(camptothecin), 에네다인(enediyne), 렉시트로프신(lexitropsin), 안트라사이클린(anthracyclin), 탁산(taxane) 등을 포함한다. 특히 유용한 부류의 세포독성제의 예는, 예를 들어, DNA 마이너 그루브 결합제(에네다인 및 렉시트로프신), DNA 알킬화제, 및 튜불린 억제제를 포함한다. 예시적인 제제는, 예를 들어, 안트라사이클린, 아우리스타틴(예를 들어, 아우리스타틴 T, 아우리스타틴 E, AFP, 모노메틸 아우리스타틴 F(MMAF), 친유성 모노메틸 아우르스타틴 F, 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE; monomethyl auristatin E)), 캄프토테신, CC-1065 유사체, 칼리케아미신(calicheamicin), 돌라스타틴 10(dolastatin 10) 유사체, 듀오카르마이신(duocarmycin), 에토포시드(etoposide), 메이탄신(maytansine) 및 메이탄시노이드(maytansinoid), 멜팔란(melphalan), 메토트렉세이트(methotrexate), 미토마이신 C(mitomycin C), 탁산(예를 들어, 파클리탁셀(paclitaxel) 및 도세탁셀(docetaxel)), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제 억제제(NAMPTi; nicotinamide phosphoribosyltranferase inhibitor), 튜불리신 M(tubulysin M), 벤조디아제핀 및 벤조디아제핀 함유 약물(예를 들어, 피롤로[1,4]-벤조디아제핀(PBD; pyrrolo[1,4]-benzodiazepine), 인돌리노벤조디아제핀, 리족신(rhizoxin), 팔톡신(paltoxin), 및 옥사졸리디노벤조디아제핀) 및 빈카 알칼로이드를 포함한다. 선택되는 벤조디아제핀 함유 약물은 WO 2010/091150, WO 2012/112708, WO 2007/085930, 및 WO 2011/023883에 기재되어 있다.
특히 유용한 부류의 세포독성제는, 예를 들어, DNA 마이너 그루브 결합제, DNA 알킬화제, 튜불린 교란제, 안트라사이클린 및 토포이소머라제 II 억제제를 포함한다. 다른 특히 유용한 세포독성제는, 예를 들어, 아우리스타틴(예를 들어, 아우리스타틴 T, 아우리스타틴 E, AFP, 모노메틸 아우리스타틴 F(MMAF), 모노메틸 아우리스타틴 F의 친유성 유사체, 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE)) 및 캄프토테신(예를 들어, 캄프토테신, 이리노테칸(irinotecan) 및 토포테칸(topotecan))을 포함한다.
세포독성제는, 예를 들어, 독소루비신, 파클리탁셀, 멜팔란, 빈카 알칼로이드, 메토트렉세이트, 미토마이신 C 또는 에토포시드와 같은 화학요법제일 수 있다. 상기 제제는 또한 CC-1065 유사체, 칼리케아미신, 메이탄신, 돌라스타틴 10의 유사체, 리족신, 또는 팔리톡신(palytoxin)일 수 있다.
세포독성제는 또한 아우리스타틴일 수 있다. 아우리스타틴은 아우리스타틴 E 유도체, 예를 들어, 아우리스타틴 E와 케토산 사이에 형성된 에스테르일 수 있다. 예를 들어, 아우리스타틴 E는 파라아세틸 벤조산 또는 벤조일발레르산과 반응하여 각각, AEB 및 AEVB를 생성할 수 있다. 다른 전형적인 아우리스타틴은 아우리스타틴 T, AFP, MMAF, 및 MMAE를 포함한다. 다양한 아우리스타틴의 합성 및 구조는, 예를 들어, US 2005-0238649 및 US2006-0074008에 기재되어 있다.
세포독성제는 DNA 마이너 그루브 결합제일 수 있다. (예를 들어, 미국 특허 번호 제6,130,237호 참조) 예를 들어, 마이너 그루브 결합제는 CBI 화합물 또는 에네다인(예를 들어, 칼리케아미신)일 수 있다.
세포독성제 또는 세포증식억제제는 항-튜불린제일 수 있다. 항-튜불린제의 예는 탁산(예를 들어, Taxol®(파클리탁셀), Taxotere®(도세탁셀)), T67(Tularik), 빈카 알킬로이드(예를 들어, 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 빈데신(vindesine), 및 비노렐빈(vinorelbine)), 및 아우리스타틴(예를 들어, 아우리스타틴 E, AFP, MMAF, MMAE, AEB, AEVB)을 포함한다. 다른 적합한 항튜불린제는, 예를 들어, 바카틴(baccatin) 유도체, 탁산 유사체(예를 들어, 에포틸론(epothilone) A 및 B), 노코다졸(nocodazole), 콜히친(colchicine) 및 콜시미드(colcimid), 에스트라무스틴(estramustine), 크립토피신(cryptophysin), 세마도틴(cemadotin), 메이탄시노이드, 콤브레타스타틴(combretastatin), 디스코더모이드(discodermoide) 및 엘류트로빈(eleuthrobin)을 포함한다.
세포독성제는 메이탄신 또는 메이탄시노이드, 항-튜불린제의 또 다른 군(예를 들어, DM1, DM2, DM3, DM4)일 수 있다. 예를 들어, 메이탄시노이드는 메이탄신 또는 DM-1 또는 DM-4(ImmunoGen, Inc.; 또한 Chari 등, 1992, Cancer Res 참조)와 같은 약물 링커를 함유하는 메이탄신일 수 있다.
일부 구현예에 있어서, D는 튜불린 교란제이다. 일부 구현예에 있어서, D는 아우리스타틴 또는 튜불리신이다. 일부 구현예에 있어서, D는 아우리스타틴이다. 일부 구현예에 있어서, D는 튜불리신이다.
일부 구현예에 있어서, D는 TLR 작용제이다. 예시적인 TLR 작용제는 TLR1 작용제, TLR2 작용제, TLR3 작용제, TLR4 작용제, TLR5 작용제, TLR6 작용제, TLR7 작용제, TLR8 작용제, TLR7/8 작용제, TLR9 작용제, 또는 TLR10 작용제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에 있어서, D는 STING 작용제이다. 예시적인 STING 작용제는 사이클릭 디-뉴클레오티드(CDN; cyclic di-nucleotide), 및 비-뉴클레오티드 STING 작용제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
항체-약물 접합체 또는 약물 링커 화합물의 아우리스타틴 약물 유닛은 하기와 같은 DE 또는 DF 구조를 갖는 아우리스타틴 유리 약물의 2차 아민에 대한 접합체 또는 약물 링커 화합물의 링커 유닛의 공유 부착을 통해 아우리스타틴 약물을 혼입하며,
Figure pct00150
여기서 검표(dagger)는 카르바메이트 작용기를 제공하는 질소 원자의 공유 부착 부위를 나타내고, 여기서 해당 작용기의 -OC(=O)-는 본원에서 기재되는 바와 같은 항체-약물 접합체의 약물 링커 모이어티 중 임의의 하나 또는 약물 링커 화합물 중 임의의 하나로 아우리스타틴 약물 화합물의 -D로서의 혼입 시 YZ’이므로 두 가지 유형의 화합물 중 하나에 대해 아래첨자 y는 2이며; 하나의 RZ10 및 RZ11은 수소이고 다른 하나는 C1-C8 알킬이며; RZ12는 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 카르보사이클릴, C6-C24 아릴, -XZ1-C6-C24 아릴, -XZ1-(C3-C8 카르보사이클릴), C3-C8 헤테로사이클릴 또는 -XZ1-(C3-C8 헤테로사이클릴)이고; RZ13은 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 카르보사이클릴, C6-C24 아릴, -XZ1-C6-C24 아릴, -XZ1-(C3-C8 카르보사이클릴), C3-C8 헤테로사이클릴 및 -XZ1-(C3-C8 헤테로사이클릴)이며; RZ14는 수소 또는 메틸이거나, 또는 RZ13 및 RZ14는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 취해져 스피로 C3-C8 카르보사이클로를 포함하고; RZ15는 수소 또는 C1-C8 알킬이며; RZ16은 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 카르보사이클릴, C6-C24 아릴, -C6-C24-XZ1-아릴, -XZ1-(C3-C8 카르보사이클릴), C3-C8 헤테로사이클릴 및 -XZ1-(C3-C8 헤테로사이클릴)이고; RZ17은 독립적으로 수소, -OH, C1-C8 알킬, C3-C8 카르보사이클릴 및 O-(C1-C8 알킬)이며; RZ18은 수소 또는 임의로 치환된 C1-C8 알킬이고; RZ19는 -C(RZ19A)2-C(RZ19A)2-C6-C24 아릴, -C(RZ19A)2-C(R19A)2-(C3-C8 헤테로사이클릴) 또는 -C(RZ19A)2-C(RZ19A)2-(C3-C8 카르보사이클릴)이며, 여기서 C6-C24 아릴 및 C3-C8 헤테로사이클릴은 임의로 치환되고; RZ19A는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C8 알킬, -OH 또는 임의로 치환된 -O-C1-C8 알킬이며; RZ20은 수소 또는 임의로 치환된 C1-C20 알킬, 임의로 치환된 C6-C24 아릴 또는 임의로 치환된 C3-C8 헤테로사이클릴, 또는 -(RZ47O)mz-R48, 또는 -(R47O)mz-CH(R49)2이고; RZ21은 임의로 치환된 -C1-C8 알킬렌-(C6-C24 아릴) 또는 임의로 치환된 -C1-C8 알킬렌-(C5-C24 헤테로아릴), 또는 C1-C8 하이드록실알킬, 또는 임의로 치환된 C3-C8 헤테로사이클릴이며; ZZ는 O, S, NH, 또는 NRZ46이고; RZ46은 임의로 치환된 C1-C8 알킬이며; 아래첨자 mz는 1-1000 범위의 정수이고; RZ47은 C2-C8 알킬이며; RZ48은 수소 또는 C1-C8 알킬이고; RZ49는 독립적으로 -COOH, -(CH2)nz-N(RZ50)2, -(CH2)nz-SO3H, 또는 -(CH2)nz-SO3-C1-C8 알킬이며; RZ50은 독립적으로 C1-C8 알킬, 또는 -(CH2)nz-COOH이고; 아래첨자 nz는 0 내지 6 범위의 정수이고; 그리고 XZ1은 C1-C10 알킬렌이다.
일부 구현예에 있어서 아우리스타틴 약물 화합물은 화학식 D E-1 , 화학식 D E-2 또는 화학식 D F-1 의 구조를 가지며:
Figure pct00151
D E-1
Figure pct00152
D E-2 ,
Figure pct00153
D F-1
여기서 화학식 D E-1 또는 화학식 D E-2 에서 ArZ는 C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴이고, 화학식 D F-1 에서, ZZ는 -O-, 또는 -NH-이며; RZ20은 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C6-C10 아릴 또는 임의로 치환된 C5-C10 헤테로아릴이고; 그리고 RZ21은 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬렌-(C6-C10 아릴) 또는 임의로 치환된 -C1-C6 알킬렌-(C5-C10 헤테로아릴)이다.
화학식 D E , D F , D E-1 , D E-2 또는 D F-1 의 일부 구현예에 있어서, RZ10 및 RZ11 중 하나는 수소이고 다른 하나는 메틸이다.
화학식 D E-1 또는 D E-2 의 일부 구현예에 있어서, Ar은 페닐 또는 2-피리딜이다.
화학식 D F-1 의 일부 구현예에 있어서, RZ21은 XZ1-S-RZ21a 또는 XZ1-ArZ이며, 여기서 XZ1은 C1-C6 알킬렌이고, RZ21a는 C1-C4 알킬이며 및 ArZ는 페닐 또는 C5-C6 헤테로아릴이고 및/또는 -ZZ-는 -O-이고 RZ20은 C1-C4 알킬이거나 ZZ는 -NH-이고 및 RZ20은 페닐 또는 C5-C6 헤테로아릴이다.
일부 구현예에 있어서, 아우리스타틴 약물 화합물은 화학식 D F/E-3 의 구조를 가지며:
Figure pct00154
D F/E-3
여기서 RZ10 및 RZ11 중 하나는 수소이고 다른 하나는 메틸이며; RZ13은 이소프로필 또는 -CH2-CH(CH3)2이고; RZ19B는 -CH(CH3)-CH(OH)-Ph, -CH(CO2H)-CH(OH)-CH3, -CH(CO2H)-CH2Ph, -CH(CH2Ph)-2-티아졸릴, -CH(CH2Ph)-2-피리딜, -CH(CH2-p-Cl-Ph), -CH(CO2Me)-CH2Ph, -CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3, -CH(CH2CH2SCH3)C(=O)NH-퀴놀-3-일, -CH(CH2Ph)C(=O)NH-p-Cl-Ph이거나, 또는 RZ19B는
Figure pct00155
의 구조를 가지며, 여기서 물결선은 아우리스타틴 화합물의 나머지 부분에 대한 공유 부착을 나타낸다.
일부 구현예에 있어서, -D로 혼입된 아우리스타틴 약물 화합물은 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE) 또는 모노메틸아우리스타틴 F(MMAF)이다.
일부 구현예에 있어서, 항체-약물 접합체 또는 약물 링커 화합물(Drug Liker compound) 내에 접합된 유리 약물은 아민-함유 튜불리신 화합물이며, 여기서 상기 아민의 질소 원자는 항체-약물 접합체 또는 약물 링커 화합물의 링커 유닛에 대한 공유 부착 부위이고 아민-함유 튜불리신 화합물은 화학식 D G 또는 D H 의 구조를 가지며:
Figure pct00156
D G
Figure pct00157
D H
여기서 검표는 약물 링커 화합물 또는 항체-약물 접합체에서, 그렇게 표시된 질소 원자가 4차화되는, 링커 유닛에 대한 약물 유닛의 공유 부착 지점을 나타내고 원은 5원 또는 6원 질소 헤테로아릴을 나타내며, 여기서 해당 헤테로아릴에 대해 표시된 필수 치환기는 나머지 위치에서 임의의 치환과 서로 1,3- 또는 메타-관계에 있고; RZ2는 XZA-RZ2A이며, 여기서 XZA는 -O-, -S-, -N(RZ2B)-, -CH2-, -(C=O)N(RZ2B)- 또는 -O(C=O)N(RZ2B)-이고, 여기서 RZ2B는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며, RZ2A는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 -C(=O)RZC이고, 여기서 RC는 수소, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 아릴이거나 또는 RZ2는 O-연결된 치환기이며; RZ3은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고; RZ4, RZ4A, RZ4B, RZ5 및 RZ6은 독립적으로 선택되는, 임의로 치환된 알킬이며, 하나의 RZ7은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고 나머지 RZ7은 임의로 치환된 아릴알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이며, 및 mZ는 0 또는 1이다. 다른 구현예에 있어서, 4차화된 약물은 구조 DG로 표시되는 튜불리신이며, 여기서 하나의 RZ7은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고, 다른 RZ7은 독립적으로 선택되는 임의로 치환된 알킬이며, 및 아래첨자 mz'는 0 또는 1이고; 여기서 나머지 가변 기(variable group)는 이전에 정의된 바와 같다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 RZ7은 수소 또는 임의로 치환된 저급 알킬이고, 나머지 RZ7은 독립적으로 선택되는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며, 및 아래첨자 mz'는 1이고, 여기서 다른 가변기는 이전에 정의된 바와 같다.
일부 구현예에 있어서, RZ2는 XZA-RZ2A이며, 여기서 XZA는 -O-, -S-, -N(RZ2B)-, -CH2-, 또는 -O(C=O)N(RZ2B)-이고, 여기서 RZ2B는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며, RZ2A는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 -C(=O)RZC이고, 여기서 RZC는 수소, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 아릴이거나 또는 RZ2는 O-연결된 치환기이다.
일부 구현예에 있어서, RZ2는 XZA-RZ2A이며, 여기서 XZA는 -O-, -S-, -N(RZ2B)- 또는 -(C=O)N(RZ2B)-이고, 여기서 RZ2A 및 RZ2B는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬이거나, 또는 RZ2는 O-연결된 치환기이다.
일부 구현예에 있어서, D G 또는 D H 에서 -N(RZ7)(RZ7)은 -N(RZ7)-CH(RZ10)(CH2RZ11)에 의해 대체되어 화학식 D H ' 및 D G ’의 튜불리신 화합물을 정의하며:
Figure pct00158
D G ’
Figure pct00159
D H ’
여기서 검표는 약물 링커 화합물 또는 항체-약물 접합체에서, 그렇게 표시된 질소 원자가 4차화되는, 링커 유닛에 대한 공유 부착 지점을 나타내고; RZ10은 -CO2H로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 이의 에스테르이며, RZ7은 수소 또는 RZ10으로부터 독립적으로 선택되는 C1-C6 알킬이거나, 또는 RZ7 및 RZ10은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클을 정의하고; RZ11은 할로겐, 저급 알킬, -OH 및 -O-C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기(들)로 임의로 치환된 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고; 그리고 나머지 가변 기는 D G 및 D H 에 대해 정의된 바와 같다. 일부 구현예에 있어서, RZ11은 할로겐, 저급 알킬, -OH 및 -O-C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, RZ11은 할로겐, 저급 알킬, -OH 및 -O-C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, 할로겐은 F이다. 일부 구현예에 있어서, -O-C1-C6 알킬은 -OCH3이다. 일부 구현예에 있어서, 저급 알킬은 -CH3이다.
또 다른 구현예에 있어서, D G 또는 D H 에서 -N(RZ7)(RZ7) 중 하나의 RZ7은 수소 또는 C1-C6 알킬이며, 나머지 RZ7은 -CO2H 또는 이의 에스테르, 또는 임의로 치환된 페닐에 의해 임의로 치환된 독립적으로 선택되는 C1-C6 알킬이다.
구조 D G 및 D H 의 일부 구현예에 있어서, 하나의 RZ7은 수소이고 나머지 RZ7은
Figure pct00160
의 구조를 갖는 임의로 치환된 아릴알킬이며, 여기서 RZ7B는 수소 또는 O-연결된 치환기이고, RZ8A는 수소 또는 저급 알킬이며; 여기서 물결선은 D G 또는 D H 의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, RZ7B는 수소 또는 파라 위치에서 -OH이다. 일부 구현예에 있어서, RZ8A는 메틸이다.
구조 D G 또는 D H 의 일부 구현예에 있어서, 하나의 RZ7은 수소이고, 나머지 RZ7은
Figure pct00161
의 구조를 갖는 임의로 치환된 아릴알킬이며, 여기서 RZ7B는 -H 또는 -OH이고; 여기서 물결선은 D G 또는 D H 의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다 .
구조 D G 또는 D H 의 일부 구현예에 있어서, 하나의 RZ7은 수소 또는 저급 알킬이고, 나머지 RZ7은 하기 중 하나의 구조를 갖는 임의로 치환된 아릴알킬이며:
Figure pct00162
,
Figure pct00163
, 및
Figure pct00164
, 여기서 ZZ는 임의로 치환된 알킬렌 또는 임의로 치환된 알케닐렌이고, RZ7B는 수소 또는 O-연결된 치환기이며, RZ8A는 수소 또는 저급 알킬이고, 및 아래첨자 nz는 0, 1 또는 2이며; 여기서 물결선은 D G 또는 D H 의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, 아래첨자 nz는 0 또는 1이다. 구조 D G 및 D H 의 또 다른 구현예에 있어서, -N(RZ7)(RZ7)은 -NH(C1-C6 알킬)이며, 여기서 상기 C1-C6 알킬은 -CO2H 또는 이의 에스테르, 또는 임의로 치환된 페닐에 의해 임의로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, -N(RZ7)(RZ7)은 -NH(CH3), -CH2CH2Ph, -CH2-CO2H, -CH2CH2CO2H 및 -CH2CH2CH2CO2H로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에 있어서, 하나의 RZ7은 수소 또는 메틸이고 나머지 RZ7은 하기 구조를 갖는 임의로 치환된 아릴알킬이며:
Figure pct00165
,
Figure pct00166
, 및
Figure pct00167
, 여기서 ZZ는 임의로 치환된 알킬렌 또는 임의로 치환된 알케닐렌이고, RZ7B는 수소 또는 파라 위치에서 -OH이며, RZ8A는 수소 또는 메틸이고, 및 아래첨자 nz는 0, 1 또는 2이다.
구조 D G ’ 또는 D H ’의 일부 구현예에 있어서, RZ7 및 RZ10은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클을 정의하며, 여기서 -N(RZ7)-CH(RZ10)(CH2RZ11)은
Figure pct00168
의 구조를 갖고: 여기서 물결선은 D G ' 또는 D H '의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
일부 구현예에 있어서, 튜불리신 화합물은 하기 화학식으로 표시되며, 여기서 표시된 질소(†)는 이러한 화합물이 4차화된 약물 유닛(D+)으로서 ADC에 혼입되는 경우 4차화 부위이고:
Figure pct00169
D G-1
Figure pct00170
D H-1
여기서 검표는 그렇게 표시된 질소 원자가 4차화되는 약물 링커 화합물 또는 항체-약물 접합체에서 링커 유닛에 대한 약물 유닛의 부착 지점을 나타내며, 원은 5원 또는 6원 질소-헤테로아릴을 나타내고, 여기서 해당 헤테로아릴에 대해 표시된 필수 치환기는 나머지 위치에서 임의의 치환과 서로 1,3- 또는 메타-관계에 있으며; RZ2A는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이거나 또는 RZ2A는 그것이 부착되어 있는 산소 원자와 함께 O-연결된 치환기를 정의하고; RZ3은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며; RZ4, RZ4A, RZ4B, RZ5 및 RZ6은 독립적으로 선택되는, 임의로 치환된 알킬이고; RZ7A는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며, RZ8A는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고 및 아래첨자 mz'는 0 또는 1이다.
구조 D G , D G-1 , D H , 또는 D H-1 의 일부 구현예에 있어서, RZ4는 메틸이거나 RZ4A 및 RZ4B는 메틸이다. 구조 D G ' 또는 D H '의 다른 구현예에 있어서, RZ4는 메틸이거나 RZ4A 및 RZ4B는 메틸이다. 다른 구현예에 있어서, RZ7A는 임의로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에 있어서, RZ8A는 (S)-배위에서 메틸이다. 다른 구현예에 있어서, RZ2A는 그것이 부착되어 있는 산소 원자와 함께 -OH 이외의 O-연결된 치환기를 정의한다. 일부 구현예에 있어서, RZ2A는 그것이 부착되어 있는 산소 원자와 함께 에스테르, 에테르, 또는 O-연결된 카르바메이트를 정의한다. 일부 구현예에 있어서, 원은 5원 질소-헤테로아릴렌을 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, 원은 2가 옥사졸 또는 티아졸 모이어티를 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, RZ4는 메틸이거나 RZ4A 및 RZ4B는 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, RZ7은 임의로 치환된 아릴알킬이며, 여기서 아릴은 페닐이고 RZ7A는 임의로 치환된 페닐이다.
D G , D G ', D G-1 , D H , D H ' 또는 D H-1 의 다른 구현예에 있어서, 원은 5원 질소 헤테로아릴렌을 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, 5원 헤테로아릴렌은 구조
Figure pct00171
로 표시되며, 여기서 XZB는 O, S, 또는 N-RZB이고, 여기서 RZB는 수소 또는 저급 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 4차화된 약물은 구조 D G , D G ' 또는 D G-1 로 표시되는 튜불리신이며, 여기서 m은 1이다. 일부 구현예에 있어서, 튜불리신은 구조 D G 로 표시되며, 여기서 m은 1이고 원은 임의로 치환된 2가 티아졸 모이어티를 나타낸다.
일부 구현예에 있어서, 튜불리신 화합물은 하기 화학식으로 표시되며, 여기서 표시된 질소 원자(†)는 이러한 화합물이 4차화된 약물 유닛(D+)으로서 ADC로 혼입되는 경우 4차화 부위이고:
Figure pct00172
D G-2
Figure pct00173
D H-2
여기서 RZ2A는 그것이 부착되어 있는 산소 원자와 함께 O-연결된 치환기를 정의하며, RZ3은 저급 알킬 또는 -CH2OC(=O)RZ3A이고, 여기서 RZ3A는 임의로 치환된 저급 알킬이며, 및 RZ7B는 수소 또는 O-연결된 치환기이다. 일부 구현예에 있어서, RZ2A는 그것이 부착되어 있는 산소 원자와 함께 에스테르, 에테르 또는 O-연결된 카르바메이트를 정의한다. 일부 구현예에 있어서, RZ7B는 파라 위치에서 O-연결된 치환기이다. 일부 구현예에 있어서, RZ3은 메틸이거나 RZ3A는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 이소-부틸 또는 -CH2C=(CH3)2이다. 일부 구현예에 있어서, RZ2A는 메틸, 에틸, 프로필(즉, -ORZ2A는 에테르임)이거나 -C(=O)RZ2B이며(즉, -ORZ2A는 에스테르임), 여기서 RZ2B는 저급 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RZ2B는 메틸이다(즉, -ORZ2A는 아세테이트임).
일부 구현예에 있어서, 항체-약물 접합체 또는 약물 링커 화합물로 혼입되는 튜불리신 화합물은 하기 화학식 중 하나의 구조를 가지며:
Figure pct00174
D G-3 ,
Figure pct00175
D G-4
Figure pct00176
D G-5 ,
여기서 RZ7B는 수소 또는 -OH이고, RZ3은 저급 알킬이며, 및 RZ2B 및 RZ2C는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RZ3은 메틸 또는 에틸이다. 구조 D G , D G-1 , D G-2 , D G-3 , D G-4 , D G-5 , D H , D H-1 및 D H-2 중 임의의 하나의 일부 구현예에 있어서, RZ3은 메틸이거나 -CH2OC(=O)RZ3A이며, 여기서 RZ3A는 임의로 치환된 알킬이다. 구조 D G ' 및 D H ' 중 임의의 하나의 일부 구현예에 있어서, RZ3은 메틸이거나 -CH2OC(=O)RZ3A이며, 여기서 RZ3A는 임의로 치환된 알킬이다. 이들 구조 중 임의의 하나의 일부 구현예에 있어서, RZ3은 -C(RZ3A)(RZ3A)C(=O)-XZC이며, 여기서 XZC는 -ORZ3B 또는 -N(RZ3C)(RZ3C)이고, 여기서 각각의 RZ3A, RZ3B 및 RZ3C는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 -C(RZ3A)(RZ3A)C(=O)-N(RZ3C)(RZ3C)이며, 여기서 각각의 RZ3A는 수소이고, 하나의 RZ3C는 수소이며 및 나머지 RZ3C는 n-부틸 또는 이소프로필이다.
구조 D G , D G ', D G-1 , D G-2 , D G-3 , D G-4 , D G-5 , D H , D H ', D H-1 및 D H-2 중 임의의 하나의 일부 구현예에 있어서, RZ3은 에틸 또는 프로필이다.
구조 D G-1 , D G-2 , D G-3 , D G-4 , D G-5 , D G-6 , D H-1 및 D H-2 중 임의의 하나의 일부 구현예에 있어서, 티아졸 코어 헤테로사이클
Figure pct00177
은
Figure pct00178
또는
Figure pct00179
로 대체된다.
구조 D G , D G-1 , D G-2 , D G-3 , D G-4 , D G-5 , D H , D H-1 , D H-2 , D H-3 및 D H-4 중 임의의 하나의 일부 구현예에 있어서, RZ3은 메틸이거나 -CH2OC(=O)RZ3A이며, 여기서 RZ3A는 임의로 치환된 알킬이다. 이들 구조 중 임의의 하나의 일부 구현예에 있어서, RZ3은 -C(RZ3A)(RZ3A)C(=O)-XZC이며, 여기서 XZC는 -OR3B 또는 -N(R3C)(R3C)이고, 여기서 각각의 R3A, R3B 및 R3C는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RZ3은 -C(RZ3A)(RZ3A)C(=O)-N(RZ3C)(RZ3C)이며, 여기서 각각의 RZ3A는 수소이고, 하나의 RZ3C는 수소이며 및 나머지 RZ3C는 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RZ3은 -C(RZ3A)(RZ3A)C(=O)-N(RZ3C)(RZ3C)이며, 여기서 각각의 RZ3A는 수소이고, 하나의 RZ3C는 수소이며 및 나머지 RZ3C는 n-부틸 또는 이소프로필이다.
구조 D G-3 , D G-4 , D G-5 , D H-3 및 D H-4 중 임의의 하나의 일부 구현예에 있어서, 티아졸 코어 헤테로사이클
Figure pct00180
은
Figure pct00181
또는
Figure pct00182
로 대체된다.
일부 구현예에 있어서, 튜불리신은 구조 D G-3 또는 D G-4 를 가지며, 여기서 m은 1이고, RZ3은 임의로 치환된 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 일부 구현예에 있어서, RZ3은 비치환된 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
일부 구현예에 있어서, 튜불리신 화합물은 구조 D G-3 을 가지며, 여기서 아래첨자 mz'는 1이고, RZ3은 메틸, 에틸 또는 프로필이며, -OC(O)RZ2B는 임의로 치환된, -O-C(O)H, O-C(O)-C1-C6 알킬, 또는 -OC2-C6 알케닐이다. 일부 구현예에 있어서, -OC(O)RZ2B는 -OC(O)CH3, -OC(O)CH2CH3, -OC(O)CH(CH3)2, -OC(O)C(CH3)3, 또는 -OC(O)CH=CH2이다.
일부 구현예에 있어서, 튜불리신 화합물은 구조 D G-4 를 가지며, 여기서 아래첨자 mz'는 1이고, RZ3은 메틸, 에틸 또는 프로필이며 및 -OCH2RZ2B는 -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3 또는 -OCH2OCH3이다.
일부 구현예에 있어서, 튜불리신 화합물은 구조 D G-3 을 가지며, 여기서 아래첨자 mz'는 1이고, RZ3은 메틸, 에틸 또는 프로필이며, -OC(O)RZ2B는 임의로 치환된, -O-C(O)H, O-C(O)-C1-C6 알킬, 또는 -OC2-C6 알케닐이다. 일부 구현예에 있어서, -OC(O)RZ2B는 -OC(O)CH3, -OC(O)CH2CH3, -OC(O)CH(CH3)2, -OC(O)C(CH3)3, 또는 -OC(O)CH=CH2이다.
일부 구현예에 있어서, 튜불리신 화합물은 구조 D G-4 를 가지며, 여기서 아래첨자 mz'는 1이고, RZ3은 메틸, 에틸 또는 프로필이고 -OCH2RZ2B는 -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3 또는 -OCH2OCH3이다.
일부 구현예에 있어서, 튜불리신은 하기 구조를 가지며:
Figure pct00183
또는
Figure pct00184
,
여기서 RZ2B는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3이고 표시된 질소 원자(†)는 이러한 화합물이 4차화된 약물 유닛(D+)으로서 ADC 또는 약물 링커 화합물로 혼입되는 경우 4차화 부위이다.
일부 구현예에 있어서, 튜불리신은 하기 구조를 가지며:
Figure pct00185
또는
Figure pct00186
여기서 RZ2B는 수소, 메틸 또는 -OCH3이다(즉, -OCH2RZ2B는 메틸 에틸, 메톡시메틸 에테르 치환기임).
일부 구현예에 있어서, ADC에서 D+로서 혼입된 튜불리신은 튜불리신 A, 튜불리신 B, 튜불리신 C, 튜불리신 D, 튜불리신 E, 튜불리신 F, 튜불리신 G, 튜불리신 H, 튜불리신 I, 튜불리신 U, 튜불리신 V, 튜불리신 W, 튜불리신 X 또는 튜불리신 Z를 포함하는 천연 발생 튜불리신이며, 이들의 구조는 하기 구조 및 가변 기 정의에 의해 제공되고, 여기서 표시된 질소 원자(†)는 이러한 화합물이 ADC 또는 약물 링커 화합물에 4차화된 약물 유닛(D+)으로서 혼입되는 경우 4차화 부위이다:
Figure pct00187
Figure pct00188
구조 D G-6 의 일부 구현예에 있어서, ADC 또는 약물 링커 화합물로 4차화된 약물 유닛으로서 혼입된 튜불리신 화합물은 튜불리신 M이며, 여기서 RZ3은 -CH3이고, RZ2는 C(=O)CH3이며 및 RZ7B는 수소이다.
일부 구현예에 있어서, D는 DNA 손상제의 구조를 혼입한다. 일부 구현예에 있어서, D는 DNA 복제 억제제의 구조를 혼입한다. 일부 구현예에 있어서, D는 캄프토테신의 구조를 혼입한다. 일부 구현예에 있어서, 해당 캄프토테신 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 가지며:
Figure pct00189
여기서 RZB는 H, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, (C3-C8 사이클로알킬)-C1-C4 알킬, 페닐, 및 페닐-C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RZC는 C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 및
각각의 RZF 및 RZF'는 -H, C1-C8 알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 아미노알킬, (C1-C4 알킬아미노)-C1-C8 알킬-, N,N-(C1-C4 하이드록시알킬)(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N,N-디(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N-(C1-C4 하이드록시알킬)-C1-C8 아미노알킬, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 하이드록시알킬-C(O)-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-, C3-C10 사이클로알킬, (C3-C10 사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, C3-C10 헤테로사이클로알킬, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, 페닐, 페닐-C1-C4 알킬-, 디페닐-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C1-C4 알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
RZF 및 RZF'는 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 조합되어 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NH-C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 0개 내지 3개의 치환기를 갖는 5원, 6원 또는 7원 고리이고; 그리고
여기서 RZB, RZC, RZF 및 RZF'의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 0개 내지 3개의 치환기로 치환된다.
일부 구현예에 있어서, 그 구조가 ADC 또는 약물 링커 화합물에 약물 유닛으로서 혼입된 캄프토테신 화합물은 화학식 CPT1을 가지며, 그 구조는 하기와 같고:
Figure pct00190
,
여기서 검표는 약물 링커 화합물 또는 항체-약물 접합체에서 링커 유닛에 대한 약물 유닛의 부착 지점을 나타낸다.
일부 구현예에 있어서, 그 구조가 ADC 또는 약물 링커 화합물에 약물 유닛으로서 혼입된 캄프토테신 화합물은 화학식 CPT2를 가지며, 그 구조는 하기와 같고:
Figure pct00191
,
여기서 검표는 약물 링커 화합물 또는 항체-약물 접합체에서 링커 유닛에 대한 약물 유닛의 부착 지점을 나타낸다.
일부 구현예에 있어서, 그 구조가 ADC 또는 약물 링커 화합물에 약물 유닛으로서 혼입된 캄프토테신 화합물은 화학식 CPT3을 가지며, 그 구조는 하기와 같고:
Figure pct00192
,
여기서 검표는 약물 링커 화합물 또는 항체-약물 접합체에서 링커 유닛에 대한 약물 유닛의 부착 지점을 나타낸다.
일부 구현예에 있어서, 그 구조가 ADC 또는 약물 링커 화합물에 약물 유닛으로서 혼입된 캄프토테신 화합물은 화학식 CPT4를 가지며, 그 구조는 하기와 같고:
Figure pct00193
,
여기서 검표는 화학식 CPT4 화합물이 약물 링커 화합물 또는 항체-약물 접합체에서 약물 유닛의 형태인 경우 링커 유닛에 대한 약물 유닛의 공유 부착 지점을 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, D는 엑사테칸(exatecan)의 구조를 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 그 구조가 ADC 또는 약물 링커 화합물에 약물 유닛으로서 혼입된 캄프토테신 화합물은 화학식 CPT5를 가지며, 그 구조는 하기와 같고:
Figure pct00194
,
여기서 검표는 화학식 CPT5 화합물이 약물 링커 화합물 또는 항체-약물 접합체에서 약물 유닛의 형태인 경우 링커 유닛에 대한 부착 지점을 나타낸다.
일부 구현예에 있어서, 그 구조가 ADC 또는 약물 링커 화합물에 약물 유닛으로서 혼입된 캄프토테신 화합물은 화학식 CPT6을 가지며, 그 구조는 하기와 같고:
Figure pct00195
,
여기서 검표는 화학식 CPT6 화합물이 약물 링커 화합물 또는 항체-약물 접합체에서 약물 유닛의 형태인 경우 링커 유닛에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, CPT6은 하기의 구조를 가지며:
Figure pct00196
,
여기서 검표는 화학식 CPT6 화합물이 약물 링커 화합물 또는 항체-약물 접합체에서 약물 유닛의 형태인 경우 링커 유닛에 대한 부착 지점을 나타낸다.
일부 구현예에 있어서, 그 구조가 ADC 또는 약물 링커 화합물에 약물 유닛으로서 혼입된 캄프토테신 화합물은 하기와 같은 화학식 CPT7의 구조를 가지며:
Figure pct00197
,
여기서 검표는 화학식 CPT7 화합물이 약물 유닛의 형태인 경우 약물 링커 화합물 또는 항체-약물 접합체에서 링커 유닛에 대한 부착 지점을 나타낸다.
일부 구현예에 있어서, 그 구조가 ADC 또는 약물 링커 화합물에 약물 유닛으로서 혼입된 캄프토테신 화합물은 하기 화학식을 가지며:
Figure pct00198
여기서 RZ11 중 하나는 n-부틸이고 RZ12-RZ14 중 하나는 -NH2이며 및 나머지는 수소이거나, 또는 RZ12는 -NH2이고 RZ13 및 RZ14는 함께 -OCHO-이다.
일부 구현예에 있어서, RZB는 C3-C8 사이클로알킬, (C3-C8 사이클로알킬)-C1-C4 알킬, 페닐, 및 페닐-C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 RZB의 사이클로알킬 및 페닐 부분은 할로겐, C1-C4 알킬, OH, -O-C1-C4 알킬, NH2, -NH-C1-C4 알킬 및 -N(C1-C4 알킬)2로부터 선택되는 0개 내지 3 개의 치환기로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, RZB는 H, C1-C8 알킬, 및 C1-C8 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에 있어서, RZB는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 1-에틸프로필, 또는 헥실이다. 일부 구현예에 있어서, RZB는 클로로메틸 또는 브로모메틸이다. 일부 구현예에 있어서, RZB는 페닐 또는 할로-치환된 페닐이다. 일부 구현예에 있어서, RZB는 페닐 또는 플루오로페닐이다.
일부 구현예에 있어서, RZC는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RZC는 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, RZC는 C3-C6 사이클로알킬이다.
일부 구현예에 있어서, RZF 및 RZF'는 둘 다 H이다. 일부 구현예에 있어서, RZF 및 RZF' 중 적어도 하나는 C1-C8 알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 아미노알킬, (C1-C4 알킬아미노)-C1-C8 알킬-, N,N-(C1-C4 하이드록시알킬)(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N,N-디(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N-(C1-C4 하이드록시알킬)-C1-C8 아미노알킬, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 하이드록시알킬-C(O)-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-, C3-C10 사이클로알킬, (C3-C10 사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, C3-C10 헤테로사이클로알킬, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, 페닐, 페닐-C1-C4 알킬-, 디페닐-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-C4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에 있어서, RZF 및 RZF' 중 하나는 H이고 나머지는 C1-C8 알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 아미노알킬, (C1-C4 알킬아미노)-C1-C8 알킬-, N,N-(C1-C4 하이드록시알킬)(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N,N-디(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N-(C1-C4 하이드록시알킬)-C1-C8 아미노알킬, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 하이드록시알킬-C(O)-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-, C3-C10 사이클로알킬, (C3-C10 사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, C3-C10 헤테로사이클로알킬, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, 페닐, 페닐-C1-C4 알킬-, 디페닐-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-C4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에 있어서, RZF 및 RZF' 중 하나는 C1-C8 알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 아미노알킬, (C1-C4 알킬아미노)-C1-C8 알킬-, N,N-(C1-C4 하이드록시알킬)(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N,N-디(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N-(C1-C4 하이드록시알킬)-C1-C8 아미노알킬, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 하이드록시알킬-C(O)-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-, C3-C10 사이클로알킬, (C3-C10 사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, C3-C10 헤테로사이클로알킬, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, 페닐, 페닐-C1-C4 알킬-, 디페닐-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-C4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 나머지는 H, C1-C8 알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 아미노알킬, (C1-C4 알킬아미노)-C1-C8 알킬-, N,N-(C1-C4 하이드록시알킬)(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N,N-디(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N-(C1-C4 하이드록시알킬)-C1-C8 아미노알킬, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 하이드록시알킬-C(O)-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-, C3-C10 사이클로알킬, (C3-C10 사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, C3-C10 헤테로사이클로알킬, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, 페닐, 페닐-C1-C4 알킬-, 디페닐-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-C4 알킬-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에 있어서, RZF 및 RZF'는 둘 다 C1-C8 알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 아미노알킬, (C1-C4 알킬아미노)-C1-C8 알킬-, N,N-(C1-C4 하이드록시알킬)(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N,N-디(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N-(C1-C4 하이드록시알킬)-C1-C8 아미노알킬, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 하이드록시알킬-C(O)-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-, C3-C10 사이클로알킬, (C3-C10 사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, C3-C10 헤테로사이클로알킬, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, 페닐, 페닐-C1-C4 알킬-, 디페닐-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-C4 알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에 있어서, RZF 또는 RZF'의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴 모이어티는 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 치환기로 치환된다.
일부 구현예에 있어서, RZF 및 RZF'는 각각이 부착되어 있는 질소 원자와 조합되어 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 0개 내지 3개의 치환기를 갖는 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성한다.
일부 구현예에 있어서, D는 AMDCPT의 구조를 혼입한다:
Figure pct00199
.
일부 구현예에 있어서, D는 엑사테칸의 구조를 혼입한다:
Figure pct00200
.
일부 구현예에 있어서, D는 이리노테칸의 구조를 혼입한다:
Figure pct00201
.
일부 구현예에 있어서, 항체-약물 접합체 또는 약물 링커 화합물의 캄프토테신 약물 유닛은 캄프토테신 약물을 접합체 또는 약물 링커 화합물의 링커 유닛을 하기와 같은 D 1a 또는 D 1b 의 구조를 갖는 캄프토테신 유리 약물:
Figure pct00202
D 1a , 및
Figure pct00203
D 1b ,
또는 이들의 염의 아민 또는 하이드록실에 공유 부착함으로써 혼입하며, 여기서 검표는 약물 링커 모이어티에 대한 D의 공유 부착 부위를 나타내고,
RZb1은 -ORZa, -ORZa, -NHRZa, 및 -SRZa로 임의로 치환된, H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알케닐, (C6-C12 아릴)-C1-C6 알케닐-로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 RZb2 또는 RZb5 및 매개 원자(intervening atom)와 조합되어 5원 또는 6원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고;
RZb2는 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORZa, -NHRZa, 및 -SRZa로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 RZb1 또는 RZb3 및 매개 원자와 조합되어 5원 또는 6원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고;
RZb3은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORZa, -NHRZa, 및 -SRZa로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 RZb2 또는 RZb4 또는 매개 원자와 조합되어 5원 또는 6원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고;
RZb4는 H 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 RZb3 및 매개 원자와 조합되어 5원 또는 6원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고;
각각의 RZb5 및 RZb5'는 H, C1-C8 알킬, C1-C8 하이드록시알킬, C1-C8 아미노알킬, (C1-C4 알킬아미노)-C1-C8 알킬-, N,N-(C1-C4 하이드록시알킬)(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N,N-디(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, N-(C1-C4 하이드록시알킬)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C8 알킬-C(O)-, C1-C8 하이드록시알킬-C(O)-, C1-C8 아미노알킬-C(O)-, C3-C10 사이클로알킬, (C3-C10 사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, C3-C10 헤테로사이클로알킬, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 알킬-, 페닐, 페닐-C1-C4 알킬-, 디페닐-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-N-(C1-C4 알킬)아미노-C1-C8 알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, C1-C4 알킬-SO2-C1-C8 알킬-, NH2-SO2-C1-C8 알킬-, (C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C4 하이드록시알킬-, C1-C6 알콕시-C(O)-(C3-C10 헤테로사이클로알킬)-C1-C8 알킬-, 페닐-C(O)-, 페닐-SO2-, 및 C1-C8 하이드록시알킬-C3-C10 헤테로사이클로알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
RZb5 및 RZb5'는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 조합되어 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NH-C1-C4 알킬, -N(C1-C4 알킬)2, C1-C6 알콕시-C(O)-NH-, C1-C6 알콕시-C(O)-C1-C8 아미노알킬-, 및 C1-C8 아미노알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 치환기를 갖는 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성하거나; 또는
RZb5'는 H이고 RZb5는 RZb1 및 매개 원자와 조합되어 5원 또는 6원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로를 형성하고;
여기서 RZb1, RZb2, RZb3, RZb4, RZb5 및 RZb5'의 사이클로알킬, 카르보사이클로, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로, 페닐 및 헤테로아릴 부분은 할로겐, C1-C4 알킬, -OH, -OC1-C4 알킬, -NH2, -NHC1-C4 알킬, 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 치환기로 치환되고; 그리고
각각의 RZa는 H, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 D 1a 또는 화학식 D 1b 의 일부 구현예에 있어서, RZb1, RZb2, RZb3, 및 RZb4는 각각 수소이다.
화학식 D 1a 또는 화학식 D 1b 의 일부 구현예에 있어서, RZb1, RZb2, 및 RZb4는 수소이고, RZ3은 할로겐이다. 일부 구현예에 있어서, Rb3은 플루오로이다.
화학식 D 1a 또는 화학식 D 1b 의 일부 구현예에 있어서, RZb2, RZb3 , 및 RZb4는 수소이고, RZ3은 할로겐이다. 일부 구현예에 있어서, RZb1은 플루오로이다.
화학식 D 1a 또는 화학식 D 1b 의 일부 구현예에 있어서, RZb2 및 RZb4는 수소이고, RZb1 및 RZb3은 둘 다 할로겐이다. 일부 구현예에 있어서, RZb1 및 RZb3는 둘 다 플루오로이다.
화학식 D 1a 또는 화학식 D 1b 의 일부 구현예에 있어서, RZb1, RZb3 및 RZb4는 수소이고, RZb2는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, -ORZa 또는 -SRZa이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 C1-C6 알킬 또는 할로겐이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 C1-C6 알콕시이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 메톡시이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 할로겐이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 플루오로이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 클로로이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 브로모이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 트리플루오로메틸이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 C1-C6 할로알킬티오이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 트리플루오로메틸티오이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 하이드록실이다.
화학식 D 1a 또는 화학식 D 1b 의 일부 구현예에 있어서, RZb1 및 RZb4는 수소이고, RZb2는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, -ORZa 또는 -SRZa이고; 그리고 RZb3은 C1-C6 알킬 또는 할로겐이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐 또는 하이드록시고, RZb3은 C1-C6 알킬 또는 할로겐이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 C1-C6 알콕시이다. 일부 구현예에 있어서, Rb2는 할로겐이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 플루오로이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 메톡시이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 하이드록실이다. 일부 구현예에 있어서, RZb3은 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RZb3은 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, RZb3은 할로겐이다. 일부 구현예에 있어서, RZb3은 플루오로이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 C1-C6 알킬이고 RZb3은 할로겐이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 메틸이고 RZb3은 플루오로이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 C1-C6 알콕시이고 RZb3은 할로겐이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 메톡시이고 RZb3은 플루오로이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2 및 RZb3은 할로겐이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2 및 RZb3은 둘 다 플루오로이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 할로겐이고 RZb3은 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 플루오로이고 RZb3은 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 하이드록실이고 RZb3은 할로겐이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 하이드록실이고 RZb3은 플루오로이다.
화학식 D 1a 또는 화학식 D 1b 의 일부 구현예에 있어서, RZb2는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, -ORZa 또는 -SRZa이고; RZb1 및 RZb3은 둘 다 -ORZa로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 알케닐, (C6-C12 아릴)-C1-C6 알케닐-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, -ORZa이고; 그리고 RZb4는 수소이다. 일부 구현예에 있어서, RZb1은 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RZb1은 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, RZb1은 할로겐이다. 일부 구현예에 있어서, RZb1은 플루오로이다. 일부 구현예에 있어서, RZb1은 클로로이다. 일부 구현예에 있어서, RZb1은 브로모이다. 일부 구현예에 있어서, RZb1은 -ORZa로 임의로 치환된, (C6-C12 아릴)-C1-C6 알케닐-이다. 일부 구현예에 있어서, RZb1은 4-메톡시스티릴이다. 일부 구현예에 있어서, RZb1은 C1-C6 알케닐이다. 일부 구현예에 있어서, RZb1은 비닐이다. 일부 구현예에 있어서, RZb1은 1-메틸비닐이다. 일부 구현예에 있어서, RZb1은 1-메틸비닐이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 C1-C6 알콕시이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 메톡시이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 하이드록실이다. 일부 구현예에 있어서, RZb3은 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RZb3은 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, RZb3은 에틸이다. 일부 구현예에 있어서, RZb3은 C1-C6 알콕시이다. 일부 구현예에 있어서, RZb3은 메톡시이다. 일부 구현예에 있어서, RZb3은 할로겐이다. 일부 구현예에 있어서, RZb3은 플루오로이다. 일부 구현예에 있어서, RZb3은 클로로이다. 일부 구현예에 있어서, RZb3은 브로모이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 C1-C6 알킬이고 RZb1 및 RZb3은 할로겐이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 메틸이고 RZb1 및 RZb3은 둘 다 플루오로이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 메틸이고, RZb1은 플루오로이며 및 RZb3은 브로모이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 메틸이고, RZb1은 브로모이며 및 RZb3은 플루오로이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 메틸이고, RZb1은 클로로이며 및 RZb3은 플루오로이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 메틸이고, RZb1은 플루오로이며 및 RZb3은 클로로이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 C1-C6 알콕시이고 RZb1 및 RZb3은 할로겐이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 메톡시이고 RZb1 및 Rb3은 둘 다 플루오로이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 메톡시이고, RZb1은 브로모이며 및 RZb3은 플루오로이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 메톡시이고, RZb1은 플루오로이며 및 RZb3은 브로모이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 하이드록실이고 RZb1 및 RZb3은 할로겐이다. 일부 구현예에 있어서, RZb2는 하이드록실이고 RZb1 및 Rb3은 둘 다 플루오로이다. 일부 구현예에 있어서, RZb1은 할로겐이고 RZb2 및 RZb3은 둘 다 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, RZb1은 플루오로이고 RZb2 및 RZb3은 둘 다 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, RZb1은 플루오로이고, RZb2는 메틸이며 및 RZb3은 에틸이다. 일부 구현예에 있어서, RZb1 및 RZb2는 둘 다 C1-C6 알킬이고 RZb3은 할로겐이다. 일부 구현예에 있어서, RZb1 및 RZb2는 둘 다 메틸이고 RZb3은 플루오로이다.
화학식 D 1a 또는 화학식 D 1b 의 일부 구현예에 있어서, RZb1은 RZb2 및 매개 원자와 조합되어 5원 또는 6원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로 고리를 형성한다. 일부 구현예에 있어서, 약물은 하기와 같은 화학식 D 1a/b -I, 화학식 D 1a/b -II, 또는 화학식 D 1a/b -III의 구조를 갖는다:
Figure pct00204
D 1a/b -I,
Figure pct00205
D 1a/b -II,
Figure pct00206
D 1a/b -III.
화학식 D 1a 또는 화학식 D 1b 의 일부 구현예에 있어서, RZb2는 RZb3 및 매개 원자와 조합되어 5원 또는 6원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로 고리를 형성하며; 여기서 하나 이상의 수소는 중수소로 임의로 대체된다. 일부 구현예에 있어서, 약물은 하기와 같은 화학식 D 1a/b -IV, D 1a/b -V, D 1a/b -VI, D 1a/b -VII, D 1a/b -VIII 또는 D 1a/b -IX의 구조를 갖는다:
Figure pct00207
D 1a/b -IV,
Figure pct00208
D 1a/b -V,
Figure pct00209
D 1a/b -VI,
Figure pct00210
D 1a/b -VII,
Figure pct00211
D 1a/b -VIII,
Figure pct00212
D 1a/b -IX.
화학식 D 1 의 일부 구현예에 있어서, RZb5 및 RZb5'는 둘 다 H이다. 일부 구현예에 있어서, RZb5는 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸)이고 RZb5'는 H이다.
화학식 D 1a 또는 화학식 D 1b 의 일부 구현예에 있어서, RZb1은 RZb5 및 매개 원자와 조합되어 5원 또는 6원 카르보사이클로 또는 헤테로사이클로 고리를 형성한다. 일부 구현예에 있어서, 약물은 하기와 같은 화학식 D 1a/b -X의 구조를 갖는다:
Figure pct00213
D 1a/b -X.
일부 구현예에 있어서, D는 DNA 마이너 그루브 바인더의 구조를 혼입한다. 일부 구현예에 있어서, D는 하기 구조가 포함된 피롤로벤조디아제핀(PBD) 화합물의 구조를 혼입한다:
Figure pct00214
.
일부 구현예에 있어서, D는 DNA 마이너 그루브 결합제이고 화학식 X:
Figure pct00215
(X)
또는 이의 염의 일반적인 구조를 갖는 약물 PBD 이량체를 혼입하는 PBD 약물 유닛이며, 여기서: 점선은 호변이성질체 이중 결합을 나타내고; RZ2"는 화학식 XI를 가지며:
Figure pct00216
(XI)
여기서 물결선은 화학식 X 구조의 나머지 부분에 대한 공유 부착 부위를 나타내고; ArZ는 임의로 치환된 C5-7 아릴렌이며; XZa는 링커 유닛에 대한 접합을 위한 반응성 또는 활성화가능한 기로부터 유래된 것이고, 여기서 XZa는 -O-, -S-, -C(O)O-, -C(O)-, -NHC(O)-, 및 -N(RZN)-을 포함하는 군으로부터 선택되며, 여기서, RZN은 H 또는 C1-C4 알킬, 및 (C2H4O)mzCH3이고, 여기서 아래첨자 mz는 1, 2 또는 3이며; 하기 중 하나이고:
QZ1은 단일 결합이고; QZ2는 단일 결합 또는 -ZZ-(CH2)nz-이며, 여기서 ZZ는 단일 결합, O, S, 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고 아래첨자 nz는 1, 2 또는 3이거나, 또는 (ii) QZ1은 -CH=CH-이고, QZ2는 단일 결합이고; 그리고
RZ2'는 할로, 니트로, 시아노, C1-C6 에테르, C1-C7 알킬, C3-C7 헤테로사이클릴 및 비스-옥시-C1-C3 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로, 특히 하나의 이러한 치환기로 임의로 치환된, 임의로 치환된 C1-C4 알킬 또는 C5-10 아릴 기이며, 여기서 점선은 RZ2'에 대한 단일 결합을 나타내거나, 또는 C1-C4 알케닐렌으로 임의로 치환된 RZ2'를 나타내며, 여기서 점선은 RZ2'에 대한 이중 결합을 나타내고; RZ6" 및 RZ9"는 H, RZ, OH, ORZ, SH, SRZ, NH2, NHRZ, NRZRZ', 니트로, Me3Sn 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; RZ7"는 H, RZ, OH, ORZ, SH, SRZ, NH2, NHRZ, NRZRZ', 니트로, Me3Sn 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고 RZ 및 RZ'는 임의로 치환된 C1-C12 알킬, 임의로 치환된 C3-C20 헤테로사이클릴 및 임의로 치환된 C5-C20 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 하기 중 하나이고:
RZ10"는 H이고, RZ11"는 OH 또는 ORZA이며, 여기서 RZA는 C1-C4 알킬이고, (b) RZ10" 및 RZ11"는 이들이 결합되어 있는 질소와 탄소 원자 사이에 질소-탄소 이중 결합을 형성하거나, 또는 (c) RZ10"는 H이고 RZ11"는 SOzMZ이며, 여기서 아래첨자 z는 2 또는 3이고 MZ는 1가의 약제학적으로 허용가능한 양이온이거나, 또는 (d) RZ10', RZ11' 및 RZ10"는 각각 H이고 RZ11"는 SOzMZ이거나, 또는 RZ10' 및 RZ11'는 각각 H이고 RZ10" 및 RZ11"는 이들이 결합되어 있는 질소와 탄소 원자 사이에 질소-탄소 이중 결합을 형성하거나, 또는 RZ10", RZ11" 및 RZ10'는 각각 H이고 RZ11'는 SOzMZ이거나, 또는 RZ10" 및 RZ11"는 각각 H이고 RZ10' 및 RZ11'는 이들이 결합되어 있는 질소와 탄소 원자 사이에 질소-탄소 이중 결합을 형성하고; 여기서 아래첨자 z는 2 또는 3이며 MZ는 1가의 약제학적으로 허용가능한 양이온이고; 그리고
RZ"는 C3-12 알킬렌 기이고, 이의 탄소 사슬은 하나 이상의 헤테로원자, 특히 O, S 또는 NRZN2(여기서, RZN2는 H 또는 C1-C4 알킬임) 중 하나, 및/또는 방향족 고리, 특히 벤젠 또는 피리딘 중 하나로 임의로 개재되며; YZ 및 YZ'는 O, S, 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고; RZ6', RZ7', RZ9'는 각각, RZ6", RZ7" 및 RZ9"와 동일한 기로부터 선택되며, 및 RZ10' 및 RZ11'는 각각, RZ10" 및 RZ11"와 동일하고, 여기서 만일 RZ11" 및 RZ11'가 SOzMZ인 경우, 각각의 MZ는 1가의 약제학적으로 허용가능한 양이온이거나 함께 2가의 약제학적으로 허용가능한 양이온을 나타낸다.
일부 구현예에 있어서, DNA 마이너 그루브 결합제인 PBD 이량체를 혼입하는 PBD 약물 유닛은 화학식 XI 또는 XII:
Figure pct00217
(XII),
Figure pct00218
(XIII)
또는 이의 염의 일반적인 구조를 가지며: 여기서 점선은 호변이성질체 이중 결합을 나타내고; Q는 화학식 XIV를 가지며:
Figure pct00219
(XIV),
여기서 물결선은 어느 방향에서든 YZ' 및 YZ에 대한 공유 부착 부위를 나타내고; Ar은 XZa로 치환된 C5-7 아릴렌 기이며 그렇지 않으면 임의로 치환되고, 여기서 XZa는 링커 유닛에 대한 접합을 위한 활성화가능한 기로부터 유래되며, 여기서 XZa는 -O-, -S-, -C(O)O-, -C(O)-, -NHC(O)-, 및 -N(RZN)-을 포함하는 군으로부터 선택되고, 여기서 RZN은 H 또는 C1-C4 알킬, 및 (C2H4O)mzCH3이며, 여기서 아래첨자 m은 1, 2 또는 3이고; 그리고 하기 중 하나이며:
QZ1은 단일 결합이고; QZ2는 단일 결합 또는 -(CH2)nz-이며, 여기서 아래첨자 nz는 1, 2 또는 3이거나, 또는 (ii) QZ1은 -CH=CH-이고, QZ2는 단일 결합 또는 -CH=CH-이고; 그리고
RZ2'는 할로, 니트로, 시아노, C1-C6 에테르, C1-C7 알킬, C3-C7 헤테로사이클릴 및 비스-옥시-C1-C3 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로, 특히 하나의 이러한 치환기로 임의로 치환된, 임의로 치환된 C1-C4 알킬 또는 C5-10 아릴 기이며, 여기서 점선은 RZ2'에 대한 단일 결합을 나타내거나, 또는 C1-C4 알케닐렌으로 임의로 치환된 RZ2'를 나타내고, 여기서 점선은 RZ2'에 대한 이중 결합을 나타내며; 및
RZ2"는 할로, 니트로, 시아노, C1-C6 에테르, C1-C7 알킬, C3-C7 헤테로사이클릴 및 비스-옥시-C1-C3 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로, 특히 하나의 이러한 치환기로 임의로 치환된, 임의로 치환된 C1-C4 알킬 또는 C5-10 아릴 기이고; RZ6” 및 RZ9"는 H, RZ, OH, ORZ, SH, SRZ, NH2, NHRZ, NRZRZ', 니트로, Me3Sn 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; RZ7"는 H, RZ, OH, ORZ, SH, SRZ, NH2, NHRZ, NRZRZ', 니트로, Me3Sn 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고 RZ 및 RZ'는 임의로 치환된 C1-C12 알킬, 임의로 치환된 C3-C20 헤테로사이클릴 및 임의로 치환된 C5-C20 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 하기 중 하나이고:
RZ10"는 H이고, RZ11"는 OH 또는 ORZA이며, 여기서 RZA는 C1-C4 알킬이거나, 또는 (b) RZ10" 및 RZ11"는 이들이 결합되어 있는 질소와 탄소 원자 사이에 질소-탄소 이중 결합을 형성하거나, 또는 (c) RZ10"는 H이고 RZ11"는 SOzMZ이며, 여기서 아래첨자 z는 2 또는 3이고 MZ는 1가의 약제학적으로 허용가능한 양이온이거나, 또는 (d) RZ10', RZ11' 및 RZ10"는 각각 H이고 RZ11"는 SOzMZ이거나, 또는 RZ10' 및 RZ11'는 각각 H이고 RZ10" 및 RZ11"는 이들이 결합되어 있는 질소와 탄소 원자 사이에 질소-탄소 이중 결합을 형성하거나, 또는 RZ10", RZ11" 및 RZ10'는 각각 H이고 RZ11'는 SOzMZ이거나, 또는 RZ10" 및 RZ11"는 각각 H이고 RZ10' 및 RZ11'는 이들이 결합되어 있는 질소와 탄소 원자 사이에 질소-탄소 이중 결합을 형성하며; 여기서 아래첨자 z는 2 또는 3이고 MZ는 1가의 약제학적으로 허용가능한 양이온이고; 그리고
YZ 및 YZ'는 O, S, 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고; RZ"는 하나 이상의 임의의 치환기를 나타내며; 및 RZ6', RZ7', RZ9'는 각각, RZ6", RZ7" 및 RZ9"와 동일한 기로부터 선택되고, RZ10' 및 RZ11'는 각각, RZ10" 및 R Z11"와 동일하며, 여기서 만일 RZ11" 및 RZ11'가 SOzMZ인 경우, 각각의 MZ는 1가의 약제학적으로 허용가능한 양이온이거나 함께 2가의 약제학적으로 허용가능한 양이온을 나타낸다.
일부 구현예에 있어서, PBD 이량체는 화학식 X, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 일반적인 구조를 가지며, 이 중 하나에서 RZ7"는 H, OH 및 ORZ로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 RZ는 화학식의 각각에 대해 이전에 정의되거나, C1-4 알킬옥시 기이며, 특히 RZ7"는 -OCH3이다. 일부 구현예에 있어서, YZ 및 YZ'는 O이고, RZ9"는 H이거나, 또는 RZ6"는 H 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에 있어서, PBD 이량체는 화학식 X의 일반적인 구조를 가지며, 여기서 ArZ는 페닐렌이고; XZa는 -O-, -S- 및 -NH-로 이루어진 군으로부터 선택되며; QZ1은 단일 결합이고, 및 화학식 XII의 일부 구현예에 있어서 ArZ는 페닐렌이며, XZ는 -O-, -S-, 및 -NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고, QZ1-CH2- 및 QZ2는 -CH2-이다.
일부 구현예에 있어서, PBD 이량체는 화학식 X의 일반적인 구조를 가지며, 여기서 XZa는 NH이다. 일부 구현예에 있어서, PBD 약물 유닛은 QZ1이 단일 결합이고 QZ2가 단일 결합인 화학식 X를 갖는다.
일부 구현예에 있어서, PBD 이량체는 화학식 X, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 일반적인 구조를 가지며, 여기서 RZ2'는 임의로 치환된 C5-7 아릴 기이므로 점선은 RZ2'에 대한 단일 결합을 나타내고 치환기는 존재하는 경우 할로, 니트로, 시아노, C1-7 알콕시, C5-20 아릴옥시, C3-20 헤테로사이클릴옥시, C1-7 알킬, C3-7 헤테로사이클릴 및 비스-옥시-C1-3 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 C1-7 알콕시 기는 아미노 기로 임의로 치환되고, 그리고 상기 C3-7 헤테로사이클릴 기가 C6 질소 함유 헤테로사이클릴 기인 경우, 이는 C1-4 알킬 기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에 있어서, PBD 이량체는 화학식 X, 화학식 XI 또는 화학식 XII의 일반적인 구조를 가지며, 여기서 ArZ는 치환되는 경우 1개 내지 3개의 이러한 치환기를 갖는 임의로 치환된 페닐이다.
일부 구현예에 있어서, PBD 이량체는 화학식 X, 화학식 XI 또는 화학식 XII의 일반적인 구조를 가지며, 여기서 RZ10" 및 RZ11"는 질소-탄소 이중 결합을 형성하고/하거나 RZ6', RZ7', RZ9', 및 YZ'는 각각 RZ6”, RZ7”, RZ9”, 및 YZ와 동일하다.
일부 구현예에 있어서, PBD 약물 유닛은 하기의 구조:
Figure pct00220
Figure pct00221
,
Figure pct00222
,
Figure pct00223
,
Figure pct00224
,
또는 이의 염을 가지며, 여기서 검표는 약물 링커 화합물 또는 항체-약물 접합체에서 링커 유닛에 대한 약물 유닛의 부착 지점을 나타낸다.
일부 구현예에 있어서, PBD 약물 유닛은 하기의 구조:
Figure pct00225
,
또는 이의 염을 가지며, 여기서 검표는 약물 링커 화합물 또는 항체-약물 접합체에서 링커 유닛에 대한 약물 유닛의 부착 지점을 나타낸다.
일부 구현예에 있어서, 약물 유닛은 안트라사이클린 화합물의 구조를 혼입한다. 이론에 얽매이지 않고, 이들 화합물의 세포독성은 어느 정도 토포이소머라제 억제에 기인한 것일 수 있다. 이들 구현예 중 일부에 있어서 안트라사이클린 화합물은 Minotti, G. 등, "Anthracyclins: molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity" Pharmacol Rev. (2004) 56(2): 185-229에 개시되는 구조를 갖는다. 일부 구현예에 있어서, 안트라사이클린 화합물은 독소루비신, 이다루비신(idarubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 독소루비신 프로필옥사졸린(DPO; doxorubicin propyloxazoline), 모르폴리노-독소루비신, 또는 시아노모르폴리노-독소루비신이다.
일부 구현예에 있어서, 약물 유닛(D)은 세포증식억제제로부터 유래된다. 일부 구현예에 있어서, D는 1 내지 100 nM 범위의 세포성 세포증식억제 활성을 갖는 화합물로부터 유래된다. 일부 구현예에 있어서, 약물 유닛(D)은 세포독성제로부터 유래된다. 일부 구현예에 있어서, D는 1 내지 100 nM 범위의 세포성 세포독성 활성에 대한 IC50 값을 갖는 세포독성제로부터 유래된다. ADC가 세포주에 대해 세포증식억제 또는 세포독성 효과를 발휘하는지 여부를 결정하는 몇 가지 방법이 존재한다. ADC가 세포주에 대해 세포증식억제 또는 세포독성 효과를 발휘하는지 여부를 결정하기 위한 한 예에서, 티미딘 혼입 분석이 사용된다. 예를 들어, 96-웰 플레이팅된 5,000개 세포/웰의 밀도의 세포를 72시간 동안 배양하고 72시간 중 마지막 8시간 동안 0.5 μCi의 3H-티미딘에 노출시키고, 배양물의 세포로의 3H-티미딘의 혼입을 ADC의 존재 및 부재하에 측정한다. ADC는 배양물의 세포가 ADC와 접촉하진 않았지만 동일한 조건 하에서 배양된 동일한 세포주의 세포와 비교하여 3H-티미딘 혼입이 감소하는 경우 세포주에 대해 세포증식억제 또는 세포독성 효과를 갖는다.
또 다른 예에 있어서, ADC가 세포주에 대해 세포증식억제 또는 세포독성 효과를 발휘하는지 여부를 결정하기 위해, 세포에서 뉴트럴 레드(neutral red), 트리판 블루(trypan blue), 또는 ALAMAR™ 블루와 같은 염료의 흡수를 측정함으로써 세포 생존율을 측정한다(예를 들어, Page 등, 1993, Intl. J. of Oncology 3:473-476 참조). 이러한 분석에서, 염료를 함유하는 배지에서 세포를 배양하고, 세포를 세척하고, 및 염료의 세포성 흡수를 반영하는 나머지 염료를 분광광도계로 측정한다. 단백질-결합 염료 설포로다민 B(SRB; sulforhodamine B)는 세포독성을 측정하는 데 유용하다(Skehan 등, 1990, J. Nat'l Cancer Inst. 82:1107-12). 바람직한 ADC는 세포주에 대해 1000 ng/mL 미만, 예를 들어, 500 ng/mL 미만, 100 ng/ml 미만, 또는 50 미만 또는 심지어 10 ng/mL 미만의 IC50 값(50%의 세포 사멸을 제공하는 mAB 농도로 정의됨)을 갖는 것들을 포함한다.
일부 구현예에 있어서, D는 DAR이 8인 시험관내에서 충분히 활성 ADC를 제공할 것으로 예상되지 않는 세포 효력을 갖는 세포독성제 또는 세포증식억제제로부터 유래된다.
일부 구현예에 있어서, D는 친수성 세포독성제 또는 세포증식억제제로부터 유래된다(즉, D는 cLogP ≤ 1을 가짐). 일부 구현예에 있어서, D는 소수성 세포독성제 또는 세포증식억제제로부터 유래된다(즉, D는 cLogP > 1을 가짐). 일부 구현예에 있어서, D는 약 -3 내지 약 3, 예를 들어, 약 -3, 약 -2.5, 약 -2, 약 -1.5, 약 -1, 약 -0.5, 약 0, 약 0.5, 약 1, 약 1.5, 약 2, 약 2.5, 약 3, 또는 그 사이의 임의의 값의 cLogP를 갖는 세포독성제 또는 세포증식억제제로부터 유래된다. 일부 구현예에 있어서, D는 약 -3 내지 약 1, 예를 들어, 약 -3, 약 -2.5, 약 -2, 약 -1.5, 약 -1, 약 -0.5, 약 0, 약 0.5, 약 1, 또는 그 사이의 임의의 값의 cLogP를 갖는 세포독성제 또는 세포증식억제제로부터 유래된다. 일부 구현예에 있어서, D는 약 -1 내지 약 1, 예를 들어, 약 -1, 약 -0.75, 약 -0.5, 약 -0.25, 약 0, 약 0.25, 약 0.5, 약 0.75, 약 1, 또는 그 사이의 임의의 값의 cLogP를 갖는 세포독성제 또는 세포증식억제제로부터 유래된다. 일부 구현예에 있어서, D는 약 0 내지 약 1, 예를 들어, 약 0, 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 또는 그 사이의 임의의 값의 cLogP를 갖는 세포독성제 또는 세포증식억제제로부터 유래된다. 일부 구현예에 있어서, D는 약 1 내지 약 6, 예를 들어, 약 1, 약 1.5, 약 2, 약 2.5, 약 3, 약 3.5, 약 4, 약 4.5, 약 5, 약 5.5, 약 6, 또는 그 사이의 임의의 값의 cLogP를 갖는 세포독성제 또는 세포증식억제제로부터 유래된다. 일부 구현예에 있어서, D는 약 3 내지 약 6, 예를 들어, 약 3, 약 3.5, 약 4, 약 4.5, 약 5, 약 5.5, 약 6, 또는 그 사이의 임의의 값의 cLogP를 갖는 세포독성제 또는 세포증식억제제로부터 유래된다.
일부 구현예에 있어서, D는 약 80 Å2 내지 약 150 Å2, 예를 들어, 약 80 Å2, 약 90 Å2, 약 100 Å2, 약 110 Å2, 약 120 Å2, 약 130 Å2, 약 140 Å2, 약 150 Å2, 또는 그 사이의 임의의 값의 극성 표면적을 갖는 세포독성제 또는 세포증식억제제로부터 유래된다. 일부 구현예에 있어서, D는 약 80 Å2 내지 약 120 Å2, 예를 들어, 약 80 Å2, 약 90 Å2, 약 100 Å2, 약 110 Å2, 약 120 Å2, 또는 그 사이의 임의의 값의 극성 표면적을 갖는 세포독성제 또는 세포증식억제제로부터 유래된다. 일부 구현예에 있어서, D는 약 90 Å2 내지 약 130 Å2, 예를 들어, 약 90 Å2, 약 100 Å2, 약 110 Å2, 약 120 Å2, 약 130 Å2, 또는 그 사이의 임의의 값의 극성 표면적을 갖는 세포독성제 또는 세포증식억제제로부터 유래된다. 일부 구현예에 있어서, D는 약 110 Å2 내지 약 150 Å2, 예를 들어, 약 110 Å2, 약 120 Å2, 약 130 Å2, 약 140 Å2, 약 150 Å2, 또는 그 사이의 임의의 값의 극성 표면적을 갖는 세포독성제 또는 세포증식억제제로부터 유래된다. 일부 구현예에 있어서, D는 약 130 Å2 내지 약 150 Å2, 예를 들어, 약 130 Å2, 약 140 Å2, 약 150 Å2, 또는 그 사이의 임의의 값의 극성 표면적을 갖는 세포독성제 또는 세포증식억제제로부터 유래된다.
일부 구현예에 있어서, D는 젬시타빈과 같은 DNA 복제 억제제, 또는 MMAE, 또는 MMAF와 같은 튜불린 교란제로부터 유래된다. 일부 구현예에 있어서, D는 젬시타빈으로부터 유래된다. 일부 구현예에 있어서, D는 MMAE로부터 유래된다. 일부 구현예에 있어서, D는 MMAF로부터 유래된다. 일부 구현예에 있어서, D는 NAMPT 억제제와 같은 ATP 생성 또는 억제제로부터 유래된다.
일부 구현예에 있어서, D는 하기 구조를 갖는 NAMPT 억제제로부터 유래되며:
Figure pct00226
,
여기서 D는 aa 또는 bb 질소 원자에서 L2에 공유 부착된다.
약물-링커 화합물
일부 구현예에 있어서, D는 L1(M 및 L2가 둘 다 부재하는 경우), M(L2가 부재하는 경우) 또는 L2와 결합을 형성하는 원자를 갖는다. 일부 구현예에 있어서, L1, M, 또는 L2와 결합을 형성하는 D의 원자는 질소 원자이다. 일부 구현예에 있어서, L1, M, 또는 L2와 결합을 형성하는 D의 원자는 결합 형성 시 4차화되는 질소 원자이다. 일부 구현예에 있어서, L1, M, 또는 L2와 결합을 형성하는 D의 원자는 티올 기의 황 원자이다. 일부 구현예에 있어서, L1, M, 또는 L2와 결합을 형성하는 D의 원자는 하이드록실 기의 산소 원자이다. 일부 구현예에 있어서, 하이드록실 기는 유리 약물에 존재한다. 일부 구현예에 있어서, 하이드록실 기는 유리 약물에 존재하는 카르보닐 기의 환원에 의해 생성된다. 일부 구현예에 있어서, L1, M, 또는 L2와 결합을 형성하는 D의 원자는, 결합을 형성하기 전에, 유리 약물에서 카르보닐 기였던 하이드록실 기에 부착된 탄소 원자이다. 일부 구현예에 있어서, D는 카르복실산 기를 통해 L1, M, 또는 L2와 결합을 형성한다.
일부 구현예에 있어서, D는 생리학적 pH에서 음으로 하전된 작용기, 예를 들어, 카르복실산 또는 포스페이트를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, D는 생리학적 pH에서 양으로 하전된 작용기, 예를 들어, 아민을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, D가 생리학적 pH에서 음으로 하전된 작용기를 포함하는 경우, L1(M 및 L2가 둘 다 부재하는 경우), M(L2가 부재하는 경우) 또는 L2(존재하는 경우)는 생리학적 pH에서 양으로 하전된 작용기를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, D가 생리학적 pH에서 양으로 하전된 작용기를 포함하는 경우, L1(M 및 L2가 둘 다 부재하는 경우), M(L2가 부재하는 경우) 또는 L2(존재하는 경우)는 생리학적 pH에서 음으로 하전된 작용기를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, D는 생리학적 pH에서 하전되지 않는다. 일부 구현예에 있어서, D는 생리학적 pH에서 제로의 순 전하를 갖는다. 일부 구현예에 있어서, D가 생리학적 pH에서 하전되지 않거나 제로의 순전하를 갖는 경우, L1(M 및 L2가 둘 다 부재하는 경우), M(L2가 부재하는 경우) 또는 L2(존재하는 경우)는 생리학적 pH에서 하전되지 않거나 제로의 순 전하를 갖는다.
일부 구현예에 있어서, 각각의 L2-D는 생리학적 pH에서 하전되지 않거나 순 제로 전하를 갖는다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 L2-D는 생리학적 pH에서 하전된 종을 갖지 않는다(즉, 하전되지 않음). 일부 구현예에 있어서, 각각의 L2-D는 생리학적 pH에서 양쪽 이온성이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 L2-D는 카르복실레이트 및 암모늄-함유 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 암모늄-함유 모이어티는 4차 암모늄-함유 모이어티이다. 일부 구현예에 있어서, 4차 암모늄-함유 모이어티는 피리디늄이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 음이온성이고; D는 양이온성이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 카르복실레이트-함유 모이어티를 포함하고; D는 암모늄-함유 모이어티를 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 각각의 L1-(M)x-(D)y(L2가 부재하는 경우)는 생리학적 pH에서 하전된 종을 갖지 않는다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 L1-(M)x-(D)y(L2가 부재하는 경우)는 생리학적 pH에서 양쪽 이온성이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 L1-(M)x-(D)y(L2가 부재하는 경우)는 카르복실레이트 및 암모늄-함유 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 암모늄-함유 모이어티는 4차 암모늄-함유 모이어티이다. 일부 구현예에 있어서, 4차 암모늄 모이어티는 피리디늄이다. 일부 구현예에 있어서, L1-(M)x는 음이온성이고; D는 양이온성이다. 일부 구현예에 있어서, L1-(M)x는 카르복실레이트-함유 모이어티를 포함하고; D는 암모늄-함유 모이어티를 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 각각의 L1-D(M 및 L2가 부재하는 경우)는 생리학적 pH에서 하전된 종을 갖지 않는다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 L1-D(M 및 L2가 부재하는 경우)는 생리학적 pH에서 양쪽 이온성이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 L1-D(M 및 L2가 부재하는 경우)는 카르복실레이트 및 암모늄-함유 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 암모늄 모이어티는 4차 암모늄 모이어티이다. 일부 구현예에 있어서, 4차 암모늄-함유 모이어티는 피리디늄이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 음이온성이고; D는 양이온성이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 카르복실레이트-함유 모이어티를 포함하고; D는 암모늄-함유 모이어티를 포함한다.
약물을 링커에 연결하기 위한 일반적인 절차는 기술분야에 공지되어 있다. 특히 전술한 일반적인 절차와 관련하여, 그 각각이 본원에서 참조로 포함된, 예를 들어, 미국 특허 번호 제8,163,888호, 제7,659,241호, 제7,498,298호, 미국 공개 번호 US20110256157 및 국제 출원 번호 WO2011023883, 및 WO2005112919를 참조한다.
일부 구현예에 있어서, D는 생리학적 pH에서 +1의 전하를 갖고; L2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Figure pct00227
여기서 dd는 D에 대한 공유 부착 지점이고; Rg1은 할로겐, -CN, 또는 -NO2이다.
일부 구현예에 있어서, D는 생리학적 pH에서 하전되지 않고; L2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Figure pct00228
Figure pct00229
여기서 dd는 D에 대한 공유 부착 지점이고; Rg1은 할로겐, -CN, 또는 -NO2이다.
일부 구현예에 있어서, L2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
Figure pct00230
여기서 Rg1은 할로겐, -CN, 또는 -NO2이고; D*는 D 모이어티의 일부인 양이온이며; dd는 D의 나머지 부분에 대한 공유 부착 지점을 나타내고; 그리고 D(D* 포함)는 생리학적 pH에서 +1의 전하를 갖는다.
일부 구현예에 있어서, D*는 피리디늄이다. 예를 들어 D*는
Figure pct00231
일 수있다.
일부 다른 구현예에 있어서, D*는
Figure pct00232
이며, 여기서 각각의 Rd1은 독립적으로 C1-6 알킬이다.
일부 구현예에 있어서, L2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
Figure pct00233
여기서 Rg1은 할로겐, -CN, 또는 -NO2이고; D*는 D 모이어티의 일부인 양이온이며; dd는 D의 나머지 부분에 대한 공유 부착 지점을 나타내고; 그리고 D(D* 포함)는 생리학적 pH에서 양쪽 이온성이다.
본원에서 기재되는 ADC의 일부 구현예에 있어서, D 대 Ab의 비는 8:1 내지 64:1이다. 일부 구현예에 있어서, D 대 Ab의 비는 8:1 내지 16:1이다. 일부 구현예에 있어서, D 대 Ab의 비는 8:1 내지 32:1이다. 일부 구현예에 있어서, D 대 Ab의 비는 16:1 내지 64:1이다. 일부 구현예에 있어서, D 대 Ab의 비는 16:1 내지 32:1이다. 일부 구현예에 있어서, D 대 Ab의 비는 32:1 내지 64:1이다. 일부 구현예에 있어서, D 대 Ab의 비는 8:1이다. 일부 구현예에 있어서, D 대 Ab의 비는 16:1이다. 일부 구현예에 있어서, D 대 Ab의 비는 32:1이다. 일부 구현예에 있어서, D 대 Ab의 비는 64:1이다.
본원에서 기재되는 ADC의 일부 구현예에 있어서, D 대 Ab의 비는 8:1이고; 아래첨자 y는 4이고; 그리고 아래첨자 p는 2이다. 일부 구현예에 있어서, D 대 Ab의 비는 8:1이고; 아래첨자 y는 2이고; 그리고 아래첨자 p는 4이다. 일부 구현예에 있어서, D 대 Ab의 비는 16:1이고; 아래첨자 y는 8이고; 그리고 아래첨자 p는 2이다. 일부 구현예에 있어서, D 대 Ab의 비는 16:1이고; 아래첨자 y는 4이고; 그리고 아래첨자 p는 4이다. 일부 구현예에 있어서, D 대 Ab의 비는 16:1이고; 아래첨자 y는 2이고; 그리고 아래첨자 p는 8이다.
폴리에틸렌글리콜(PEG) 유닛
다분산 PEG, 단분산 PEG 및 개별 PEG(discrete PEG)를 사용하여 본원에서 기재되는 ADC 및 이의 중간체를 제조할 수 있다. 다분산 PEG는 크기 및 분자량이 불균질한 혼합물인 반면, 단분산 PEG는 전형적으로 불균질 혼합물로부터 정제되어 단일 사슬 길이 및 분자량을 제공한다. 개별 PEG는 중합 과정을 통해 이루어지지 않고 단계적 방식으로 합성된다. 개별 PEG는 정의되고 지정된 사슬 길이를 갖는 단일 분자를 제공한다. PEG 유닛의 -CH2CH2O- 서브유닛의 수는, 예를 들어, 2 내지 72, 8 내지 24 또는 12 내지 24이며, 각각, PEG2 내지 PEG72, PEG8 내지 PEG24 및 PEG12 내지 PEG24로 지칭된다.
PEG 유닛으로도 지칭되는, 본원에서 제공되는 PEG는 하나 또는 다수의 폴리에틸렌 글리콜 사슬을 포함한다. 폴리에틸렌 글리콜 사슬은, 예를 들어, 선형, 분지형, 또는 별 모양 형태로 함께 연결된다. 전형적으로, PEG 유닛의 폴리에틸렌 글리콜 사슬 중 적어도 하나는 ADC의 성분(예를 들어, L) 상의 적절한 부위에 대한 공유 부착을 위해 한쪽 단부에서 유도체화된다. ADC에 대한 예시적인 부착은 비-조건부 절단가능한 연결에 의한 것이거나 조건부 절단가능한 연결을 통해 이루어진다. 예시적인 부착은 아미드 연결, 에테르 연결, 에스테르 연결, 하이드라존 연결, 옥심 연결, 디설파이드 연결, 펩티드 연결, 또는 트리아졸 연결을 통해 이루어진다.
일반적으로, PEG 유닛을 구성하는 폴리에틸렌 글리콜 사슬 중 적어도 하나는 작용기화되어 ADC에 대한 공유 부착을 제공한다. PEG 유닛에 대한 전구체인 폴리에틸렌 글리콜-함유 화합물의 작용기화는, 예를 들어, 아민, 티올, NHS 에스테르, 말레이미드, 알킨, 아지드, 카르보닐, 또는 기타 작용기를 통한 것을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, PEG 유닛은 ADC에 커플링을 제공하거나 폴리에틸렌 글리콜-함유 화합물 또는 PEG 구성 시 2개 이상의 폴리에틸렌 글리콜 사슬의 커플링을 용이하게 하는 비-PEG 물질(즉, -CH2CH2O-로 구성되지 않은 물질)을 추가로 포함한다.
일부 구현예에 있어서, ADC에 대한 부착은 비-조건부 절단가능한 연결에 의한 것이다. 일부 구현예에 있어서, ADC에 대한 부착은 에스테르 연결, 하이드라존 연결, 옥심 연결, 또는 디설파이드 연결을 통해 이루어지지 않는다. 일부 구현예에 있어서, ADC에 대한 부착은 하이드라존 연결을 통해 이루어지지 않는다. 본원에서 기재되는 바와 같이, 하전되지 않거나 순 제로의 하전된 약물-링커 모이어티를 갖는 고 DAR ADC가 여전히 하나 이상의 불만족스러운 생물물리학적 특성(들)을 나타내는 경우, PEG 유닛의 첨가는, 이러한 하나 이상의 특성(들)을 개선할 수 있다. 예를 들어, 본원 및 WO 2015/057699(이의 개시내용은 그 전문이 참조로 포함됨)에 의해 기재된 바와 같은 분지형 PEG 유닛.
조건부 절단가능한 연결은 혈장에서 순환하는 동안에는 절단에 실질적으로 민감하지 않지만 세포내 또는 종양내 환경에서는 절단에 민감한 연결을 지칭한다. 비-조건부 절단가능한 연결은 ADC가 투여되는 대상체의 임의의 생물학적으로 관련된 환경에서 절단에 실질적으로 민감하지 않은 것이다. 본원에서 기재되는 바 및 WO 2007/011968(이의 개시내용은 그 전문이 참조로 포함됨)에 의한 하이드라존의 화학적 가수분해, 디설파이드 결합의 환원, 및 글루쿠로니드 유닛의 펩티드 결합 또는 글리코시드 결합의 효소적 절단은 조건부 절단가능한 연결의 예이다.
일부 구현예에 있어서, PEG 유닛은 L1, M, 및/또는 L2에서 ADC에 직접 부착된다. 일부 구현예에 있어서, PEG 유닛의 다른 말단(또는 말단들)은 유리되며 구속되지 않고(untethered)(즉, 공유 부착되지 않음), 일부 구현예에 있어서, 메톡시, 카르복실산, 알코올, 또는 다른 적합한 작용기의 형태를 취한다. 메톡시, 카르복실산, 알코올, 또는 기타 적합한 작용기는 PEG 유닛의 말단 폴리에틸렌 글리콜 서브유닛에 대해 캡 역할을 한다. 구속되지 않음은, PEG 유닛이 해당 구속되지 않은 부위에서 약물 유닛, 항체, 또는 약물 유닛 및/또는 항체에 대한 연결 성분에 공유적으로 부착되지 않을 것임을 의미한다. 이러한 배열은 접합된 형태의 약물, 즉, 약물 유닛(D)에 대해 평행한 배향을 취하기에 충분한 길이의 PEG 유닛을 허용한다. 이론에 얽매이지 않고, 해당 배향은 유리 약물이 불충분한 친수성을 갖는 경우에 접합된 약물의 소수성을 마스킹하여, 본원에서 기재되는 바와 같이, 하전되지 않거나 순 제로 전하를 갖는 약물 링커 모이어티 내 멀티플렉서에 의해 제공되는 고부하를 용이하게 하는 것으로 고려된다. 일부 구현예에 있어서, PEG 유닛에서 각각의 폴리에틸렌 글리콜 사슬은 독립적으로 선택될 수 있으며, 예를 들어, 동일하거나 상이한 화학적 모이어티(예를 들어, 상이한 분자량 또는 수의 -CH2CH2O- 서브유닛의 폴리에틸렌 글리콜 사슬)일 수 있다. 다수의 폴리에틸렌 글리콜 사슬을 갖는 PEG 유닛은 단일 부착 부위에서 ADC에 부착된다. 통상의 기술자는 반복되는 폴리에틸렌 글리콜 서브유닛을 포함하는 것 외에 PEG 유닛이 비-PEG 물질도 함유할 수 있음을 이해할 것이다(예를 들어, 서로에 대한 다수의 폴리에틸렌 글리콜 사슬의 커플링을 용이하게 하거나 ADC에 대한 커플링을 용이하게 하기 위해). 비-PEG 물질은 반복되는 -CH2CH2O- 서브유닛의 일부가 아닌 PEG 유닛의 원자를 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, PEG 유닛은 비-PEG 요소를 통해 서로 부착된 2개의 단량체성 폴리에틸렌 글리콜 사슬을 포함한다. 본원에서 제공되는 다른 구현예에 있어서, PEG 유닛은 ADC에 부착된 중심 코어에 부착된 2개의 선형 폴리에틸렌 글리콜 사슬을 포함한다(즉, PEG 유닛 자체가 분지형임).
통상의 기술자에게 이용가능한 다수의 PEG 부착 방법이 존재한다: 예를 들어, Goodson 등 (1990) Bio/Technology 8:343(부위-지정 돌연변이 유발 후 그것의 글리코실화 부위에서의 인터루킨-2의 페길화); EP 0 401 384(G-CSF에 대한 PEG의 커플링); Malik 등, (1992) Exp. Hematol. 20:1028-1035(트레실 클로라이드를 사용하는 GM-CSF의 페길화); ACT 공개 번호 WO 90/12874(시스테인-특이적 mPEG 유도체를 사용하여 재조합적으로 도입된 시스테인 잔기를 함유하는 에리트로포이에틴의 페길화); 미국 특허 번호 제5,757,078호(EPO 펩티드의 페길화); 미국 특허 번호 제5,672,662호(생명공학 응용분야를 위한 프로피온산 또는 부탄산으로 단일치환된 폴리(에틸렌 글리콜) 및 관련 중합체 및 이들의 작용성 유도체); 미국 특허 번호 제6,077,939호(펩티드의 N-말단 .알파.-탄소의 페길화); Veronese 등, (1985) Appl. Biochem. Bioechnol 11:141-142(PEG-니트로페닐카르보네이트("PEG-NPC") 또는 PEG-트리클로로페닐카르보네이트를 이용한 펩티드의 N-말단 α-탄소의 페길화); 및 Veronese (2001) Biomaterials 22:405-417(펩티드 및 단백질 페길화에 대한 논문 검토).
일부 구현예에 있어서, PEG 유닛은 폴리에틸렌 글리콜-함유 화합물 및 아미노산 잔기의 반응성 기를 통해 아미노산 잔기에 공유 결합될 수 있다. 아미노산 잔기의 반응성 기는 활성화된 PEG 분자(예를 들어, 유리 아미노 또는 카르복실 기)에 반응성인 것들을 포함한다. 예를 들어, N-말단 아미노산 잔기 및 리신(K) 잔기는 유리 아미노 기를 가지며; C-말단 아미노산 잔기는 유리 카르복실 기를 갖는다. 티올 기(예를 들어, 시스테인 잔기 상에서 발견됨)는 또한 PEG에 대한 공유 부착을 형성하기 위한 반응성 기로서 유용하다. 또한, 활성화된 기(예를 들어, 하이드라지드, 알데히드, 및 방향족-아미노 기)를 폴리펩티드의 C-말단에 특이적으로 도입하기 위한 효소-보조 방법이 기재되어 있다(Schwarz 등 (1990) Methods Enzymol. 184:160; Rose 등 (1991) Bioconjugate Chem. 2:154; 및 Gaertner 등 (1994) J. Biol. Chem. 269:7224 참조).
일부 구현예에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜-함유 화합물은 상이한 반응성 모이어티를 갖는 메톡실화 PEG("mPEG")를 사용하여 아미노 기에 대한 공유 부착을 형성한다. 이러한 반응성 모이어티의 비-제한적인 예는 숙신이미딜 숙시네이트(SS; succinimidyl succinate), 숙신이미딜 카르보네이트(SC; succinimidyl carbonate), mPEG-이미데이트, 파라-니트로페닐카르보네이트(NPC; nitrophenylcarbonate), 숙신이미딜 프로피오네이트(SPA; succinimidyl propionate), 및 시아누르산 클로라이드를 포함한다. 이러한 mPEG의 비-제한적인 예는 mPEG-숙신이미딜 숙시네이트(mPEG-SS), mPEG2-숙신이미딜 숙시네이트(mPEG2-SS); mPEG-숙신이미딜 카르보네이트(mPEG-SC), mPEG2-숙신이미딜 카르보네이트(mPEG2-SC); mPEG-이미데이트, mPEG-파라-니트로페닐카르보네이트(mPEG-NPC), mPEG-이미데이트; mPEG2-파라-니트로페닐카르보네이트(mPEG2-NPC); mPEG-숙신이미딜 프로피오네이트(mPEG-SPA); mPEG2-숙신이미딜 프로피오네이트(mPEG--SPA); mPEG-N-하이드록시-숙신이미드(mPEG-NHS); mPEG2-N-하이드록시-숙신이미드(mPEG2--NHS); mPEG-시아누르산 클로라이드; mPEG2-시아누르산 클로라이드; mPEG2-리시놀-NPC, 및 mPEG2-Lys-NHS를 포함한다.
일부 구현예에 있어서, ADC에서 PEG 유닛의 존재는 생성되는 ADC의 약동학에 두 가지 잠재적인 영향을 가질 수 있다. 한 가지 영향은 약물 유닛(예컨대, 소수성 유리 약물을 포함하는 약물 유닛)의 노출된 소수성 요소에 의해 유도된 비-특이적 상호작용의 감소로 인해 발생하는 소거의 감소(및 결과적인 노출의 증가)이다. 두 번째 영향은 ADC의 분자량 증가로 인해 때때로 발생하는 부피 및 분포 속도의 감소이다. 폴리에틸렌 글리콜 서브유닛의 수를 증가시키면 접합체의 유체역학적 반경도 증가하여, 전형적으로 확산성(diffusivity)이 감소한다. 결국, 확산성 감소는 전형적으로 ADC가 종양 내로 침투하는 능력을 감소시킨다(Schmidt 및 Wittrup, Mol Cancer Ther 2009; 8:2861-2871). 이러한 두 가지 상충되는 약동학적 효과 때문에, ADC 소거를 감소시켜 혈장 노출을 증가시키기에는 충분히 크지만, ADC가 의도된 표적 세포 집단에 도달하는 능력을 방해할 정도로 그것의 확산성을 크게 감소시킬 만큼 크지는 않은 PEG 유닛을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 특정 소수성 약물-링커 모이어티에 대한 PEG 유닛의 최적 크기를 선택하기 위한 방법론에 대해서는, 본원에서 참조로 포함되는, 미국 공개 번호 2016/0310612의 실시예 1, 18, 및 21을 참조한다.
일부 구현예에 있어서, PEG 유닛은 각각 적어도 2개의 서브유닛, 적어도 3개의 서브유닛, 적어도 4개의 서브유닛, 적어도 5개의 서브유닛, 적어도 6개의 서브유닛, 적어도 7개의 서브유닛, 적어도 8개의 서브유닛, 적어도 9개의 서브유닛, 적어도 10개의 서브유닛, 적어도 11개의 서브유닛, 적어도 12개의 서브유닛, 적어도 13개의 서브유닛, 적어도 14개의 서브유닛, 적어도 15개의 서브유닛, 적어도 16개의 서브유닛, 적어도 17개의 서브유닛, 적어도 18개의 서브유닛, 적어도 19개의 서브유닛, 적어도 20개의 서브유닛, 적어도 21개의 서브유닛, 적어도 22개의 서브유닛, 적어도 23개의 서브유닛, 또는 적어도 24개의 서브유닛을 갖는 하나 이상의 선형 폴리에틸렌 글리콜 사슬을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, PEG는 적어도 8개의 조합된 총 서브유닛, 적어도 10개의 조합된 총 서브유닛, 또는 적어도 12개의 조합된 총 서브유닛을 포함한다. 일부 이러한 구현예에 있어서, PEG는 약 72개 이하의 조합된 총 서브유닛을 포함한다. 일부 이러한 구현예에 있어서, PEG는 약 36개 이하의 조합된 총 서브유닛을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, PEG는 약 8개 내지 약 24개의 서브유닛을 포함한다(PEG8 내지 PEG24로 지칭됨).
일부 구현예에 있어서, PEG 유닛은 2개 내지 72개, 2개 내지 60개, 2개 내지 48개, 2개 내지 36개 또는 2개 내지 24개의 조합된 총 서브유닛, 3개 내지 72개, 3개 내지 60개, 3개 내지 48개, 3개 내지 36개 또는 3개 내지 24개의 조합된 총 서브유닛, 4개 내지 72개, 8개 내지 60개, 4개 내지 48개, 4개 내지 36개 또는 4개 내지 24개의 조합된 총 서브유닛, 5개 내지 72개, 5개 내지 60개, 5개 내지 48개, 5개 내지 36개 또는 5개 내지 24개의 조합된 총 서브유닛, 6개 내지 72개, 6개 내지 60개, 6개 내지 48개, 6개 내지 36개 또는 6개 내지 24개의 조합된 총 서브유닛, 7개 내지 72개, 7개 내지 60개, 7개 내지 48개, 7개 내지 36개 또는 7개 내지 24개의 조합된 총 서브유닛, 8개 내지 72개, 8개 내지 60개, 8개 내지 48개, 8개 내지 36개 또는 8개 내지 24개의 조합된 총 서브유닛, 9개 내지 72개, 9개 내지 60개, 9개 내지 48개, 9개 내지 36개 또는 9개 내지 24개의 조합된 총 서브유닛, 10개 내지 72개, 10개 내지 60개, 10개 내지 48개, 10개 내지 36개 또는 10개 내지 24개의 조합된 총 서브유닛, 11개 내지 72개, 11개 내지 60개, 11개 내지 48개, 11개 내지 36개 또는 11개 내지 24개의 조합된 총 서브유닛, 12개 내지 72개, 12개 내지 60개, 12개 내지 48개, 또는 12개 내지 36개 또는 12개 내지 24개의 조합된 총 서브유닛, 13개 내지 72개, 13개 내지 60개, 13개 내지 48개, 13개 내지 36개 또는 13개 내지 24개의 조합된 총 서브유닛, 14개 내지 72개, 14개 내지 60개, 14개 내지 48개, 14개 내지 36개 또는 14개 내지 24개의 조합된 총 서브유닛, 15개 내지 72개, 15개 내지 60개, 15개 내지 48개, 15개 내지 36개 또는 15개 내지 24개의 조합된 총 서브유닛, 16개 내지 72개, 16개 내지 60개, 16개 내지 48개, 16개 내지 36개 또는 16개 내지 24개의 조합된 총 서브유닛, 17개 내지 72개, 17개 내지 60개, 17개 내지 48개, 17개 내지 36개 또는 17개 내지 24개의 조합된 총 서브유닛, 18개 내지 72개, 18개 내지 60개, 18개 내지 48개, 18개 내지 36개 또는 18개 내지 24개의 조합된 총 서브유닛, 19개 내지 72개, 19개 내지 60개, 19개 내지 48개, 19개 내지 36개 또는 19개 내지 24개의 조합된 총 서브유닛, 20개 내지 72개, 20개 내지 60개, 20개 내지 48개, 20개 내지 36개 또는 20개 내지 24개의 조합된 총 서브유닛, 21개 내지 72개, 21개 내지 60개, 21개 내지 48개, 21개 내지 36개 또는 21개 내지 24개의 조합된 총 서브유닛, 22개 내지 72개, 22개 내지 60개, 22개 내지 48개, 22개 내지 36개 또는 22개 내지 24개의 조합된 총 서브유닛, 23개 내지 72개, 23개 내지 60개, 23개 내지 48개, 23개 내지 36개 또는 23개 내지 24개의 조합된 총 서브유닛, 또는 24개 내지 72개, 24개 내지 60개, 24개 내지 48개, 24개 내지 36개 또는 24개의 조합된 총 서브유닛을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, PEG 유닛은 2개 내지 24개의 조합된 총 서브유닛, 2개 내지 16개의 조합된 총 서브유닛, 2개 내지 12개의 조합된 총 서브유닛, 2개 내지 8개의 조합된 총 서브유닛, 또는 2개 내지 6개의 조합된 총 서브유닛을 포함한다.
본원에서 제공되는 구현예 중 임의의 것에서 사용될 수 있는 예시적인 선형 PEG는 하기와 같으며:
Figure pct00234
여기서 물결선은 ADC에 대한 부착 부위를 나타내고; 각각의 아래첨자 b는 2 내지 12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 및 각각의 아래첨자 c는 1 내지 72, 8 내지 72, 10 내지 72, 12 내지 72, 6 내지 24, 또는 8 내지 24로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 아래첨자 b는 2 내지 6이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 아래첨자 c는 약 2, 약 4, 약 8, 약 12, 또는 약 24이다.
본원에서 기재되는 바와 같이, PEG 유닛은 생성된 ADC의 소거를 개선하지만 ADC가 종양 내로 침투하는 능력에 유의하게 영향을 미치지 않도록 선택될 수 있다. ADC의 약물 유닛 및 집합적 링커/멀티플렉서 접합체가 말레이미도-유도 글루쿠로니드 MMAE 약물 유닛의 SlogP 값에 필적하는 SlogP 값을 갖는 구현예에 있어서, PEG 유닛은 약 8개의 서브유닛 내지 약 24개의 서브유닛을 갖는다. 구현예에 있어서, PEG 유닛은 약 12개의 서브유닛을 갖는다. ADC의 약물 유닛 및 집합적 링커/멀티플렉서 접합체가 말레이미도-유도 글루쿠로니드 MMAE 약물 유닛의 SlogP 값보다 큰 SlogP 값을 갖는 구현예에 있어서, 더 많은 서브유닛을 갖는 PEG 유닛이 때때로 요구된다.
일부 구현예에 있어서, PEG 유닛은 약 300 달톤 내지 약 5 킬로달톤; 약 300 달톤 내지 약 4 킬로달톤; 약 300 달톤 내지 약 3 킬로달톤; 약 300 달톤 내지 약 2 킬로달톤; 약 300 달톤 내지 약 1 킬로달톤; 또는 그 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에 있어서, PEG는 적어도 8개, 10개 또는 12개의 서브유닛을 갖는다. 일부 구현예에 있어서, PEG 유닛은 PEG2 내지 PEG72, 예를 들어, PEG2, PEG4, PEG8, PEG10, PEG12, PEG16, PEG20, PEG24, PEG28, PEG32, PEG36, PEG48, 또는 PEG72이다.
일부 구현예에 있어서, ADC의 페길화와는 별도로, ADC에 존재하는 다른 PEG 서브유닛이 존재하지 않는다(즉, PEG 서브유닛이 본원에서 제공되는 접합체 및 링커의 다른 성분들 중 임의의 것의 일부로서 존재하지 않음). 일부 구현예에 있어서, PEG와는 별개로, ADC에 8개 이하, 7개 이하, 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하, 2개 이하 또는 1개 이하의 다른 폴리에틸렌 글리콜(-CH2CH2O-) 서브유닛(즉, 본원에서 제공되는 ADC의 다른 성분에 8개, 7개, 6개, 5개, 4개, 3개, 2개, 또는 1개 이하의 다른 폴리에틸렌 글리콜 서브유닛)이 존재한다.
PEG 유닛의 폴리에틸렌 글리콜 서브유닛을 지칭하는 경우, 및 문맥에 따라, 서브유닛의 수는, 예를 들어, ADC의 집단을 지칭하는 경우 및/또는 다분산 PEG를 사용하는 경우 평균 수를 나타낼 수 있음이 인식될 것이다.
항체
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "항체"는 항원 결합 항체 단편이 본원에서 기재되는 바와 같이, 링커(L)와 같은, 목적하는 수의 부착된 기에 대해 필요한 수의 부착 부위를 갖는 경우 목적하는 생물학적 활성을 나타내는, 온전한 단일클론 항체, 다클론 항체, 단일특이적 항체, 온전한 항체 및 항원 결합 항체 단편을 포함하는 다중특이적 항체(예를 들어, 이중특이적 항체), 및 하나 이상의 사슬간 디설파이드 결합이 파괴된 것인 이들의 환원된 형태를 포함한다. 일부 측면에 있어서, 링커는 유전 공학에 의해 도입된 시스테인 잔기 및/또는 환원된 사슬간 디설파이드 결합의 시스테인 잔기의 황 원자에 숙신이미드 또는 가수분해된 숙신이미드를 통해 항체에 부착된다. 항체의 고유 형태는 사량체이고 면역글로불린 사슬의 두 개의 동일한 쌍으로 이루어지며, 각각의 쌍은 하나의 경쇄와 하나의 중쇄를 갖는다. 각각의 쌍에서, 경쇄 및 중쇄 가변 도메인(VL 및 VH)은 함께 주로 항원에 대한 결합을 담당한다. 경쇄 및 중쇄 가변 도메인은 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR(complementarity determining region)"이라고도 하는, 3개의 초가변 영역으로 개재된 프레임워크 영역으로 이루어진다. 경쇄 및 중쇄는 또한 면역계에 의해 인식되고 이와 상호작용할 수 있는 불변 영역을 함유한다(예를 들어, Janeway 등, 2001, Immuno. Biology, 5th Ed., Garland Publishing, New York 참조). 항체는 임의의 이소타입(isotype)(예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, 및 IgA) 또는 이의 서브클래스(subclass)(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2)를 포함한다. 항체는 임의의 적합한 종으로부터 유도될 수 있다. 일부 측면에 있어서, 항체는 인간 또는 쥐과(murine) 기원이며, 일부 측면에 있어서 항체는 인간, 인간화 또는 키메라 항체이다. 항체는 다양한 정도로 푸코실화되거나 비푸코실화될 수 있다.
"온전한 항체"는 항원-결합 가변 영역뿐만 아니라 항체 클래스에 적절한, 경쇄 불변 도메인(CL) 및 중쇄 불변 도메인, CH1, CH2, CH3 및 CH4를 포함하는 것이다. 불변 도메인은 천연 서열 불변 도메인(예를 들어, 인간 천연 서열 불변 도메인) 또는 이의 아미노산 서열 변이체이다.
"항체 단편"은 항원-결합 또는 이의 가변 영역을 포함하는, 온전한 항체의 일부를 포함한다. 본 개시내용의 항체 단편은 링커 및/또는 링커-약물 화합물의 부착 부위를 제공하는 적어도 하나의 시스테인 잔기(천연 또는 조작됨) 및/또는 적어도 하나의 리신 잔기(천연 또는 조작됨)를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 단편은 Fab, Fab', 또는 F(ab')2를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "조작된 시스테인 잔기" 또는 "eCys 잔기"는 항체 내로 혼입된 시스테인 아미노산 또는 이의 유도체를 지칭한다. 이러한 측면에서 하나 이상의 eCys 잔기는 항체 내로 혼입될 수 있으며, 전형적으로, eCys 잔기는 항체의 중쇄 또는 경쇄 내로 혼입된다. 일반적으로, eCys 잔기의 항체 내 혼입은 시스테인 또는 이의 유도체로 하나 이상의 아미노산 잔기를 암호화하도록 모 항체의 핵산 서열을 돌연변이화함으로써 수행된다. 적합한 돌연변이는 항체의 경쇄 또는 중쇄에서 목적하는 잔기의 시스테인 또는 이의 유도체로의 대체, 항체의 경쇄 또는 중쇄에서 목적하는 위치에의 추가적인 시스테인 또는 이의 유도체의 혼입뿐만 아니라 추가적인 시스테인 또는 이의 유도체를 아미노산의 목적하는 중쇄 또는 경쇄의 N-말단 및/또는 C-말단에 첨가하는 것을 포함한다. 추가 정보는 미국 특허 번호 제9,000,130호에서 찾을 수 있으며, 그 내용은 그 전문이 본원에 포함된다. 시스테인(Cys)의 유도체는 베타-2-Cys, 베타-3-Cys, 호모시스테인, 및 N-메틸 시스테인을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에 있어서, 본 개시내용의 항체는 하나 이상의 조작된 시스테인(eCys) 잔기를 갖는 것들을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 하나 이상의 eCys 잔기는 시스테인의 유도체, 예를 들어, 베타-2-Cys, 베타-3-Cys, 호모시스테인, 또는 N-메틸-Cys이다.
일부 구현예에 있어서, 본 개시내용의 항체는 하나 이상의 조작된 리신(eLys) 잔기를 갖는 것들을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 하나 이상의 천연 리신 및/또는 eLys 잔기는 (본원에서 기재되는 바와 같이, ADC를 형성하기 위해) 약물-링커 중간체와의 접합 전에 활성화된다. 일부 구현예에 있어서, 활성화는 항체를 숙신이미딜 에스테르 및 말레이미도, 피리딜디설피뎀, 및 아이오도아세트아미도로 이루어진 군으로부터 선택되는 작용기를 포함하는 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.
"항원"은 항체가 특이적으로 결합하는 물질(entity)이다.
용어 "특이적 결합" 및 "특이적으로 결합한다"는 항체 또는 이의 항체 단편이, 선택적인 방식으로, 다수의 다른 항원이 아닌 그것의 상응하는 표적 항원과 결합할 것임을 의미한다. 전형적으로, 항체 또는 항체 단편은 적어도 약 1x10-7 M, 예를 들어, 10-8 M 내지 10-9 M, 10-10 M, 10-11 M, 또는 10-12　M의 친화도로 결합하고 사전결정된 항원 또는 밀접하게 관련된 항원이 아닌 비-특이적 항원(예를 들어, BSA, 카제인)에 결합하기 위한 그것의 친화도보다 적어도 2배 더 큰 친화도로 사전결정된 항원에 결합한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "아미노산"은, 천연 및 비-천연, 및 단백질 생성(proteogenic) 아미노산을 지칭한다. 예시적인 아미노산은 알라닌, 아르기닌, 아스파르트산, 아스파라긴, 히스티딘, 글리신, 글루탐산, 글루타민, 페닐알라닌, 리신, 류신, 세린, 티로신, 트레오닌, 이소류신, 프롤린, 트립토판, 발린, 시스테인, 메티오닌, 오르니틴, β-알라닌, 시트룰린, 세린 메틸 에테르, 아스파르테이트 메틸 에스테르, 글루타메이트 메틸 에스테르, 호모세린 메틸 에테르, 및 N,N-디메틸 리신을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에 있어서, 항체는 다클론 항체이다. 일부 구현예에 있어서, 항체는 단일클론 항체이다. 일부 구현예에 있어서, 항체는 키메라이다. 일부 구현예에 있어서, 항체는 인간화된다. 일부 구현예에 있어서, 항체는 항원 결합 단편이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "단일클론 항체"는 실질적으로 균질한 항체 집단으로부터 수득되는 항체를 지칭하며, 즉, 집단을 포함하는 개별적인 항체는 소량으로 존재할 수 있는 가능한 천연 발생 돌연변이를 제외하고는 동일하다. 단일클론 항체는 단일 항원 부위에 대해 매우 특이적이다. 수식어 "단일클론"은 항체의 실질적으로 균질한 집단으로부터 수득되는 항체의 특성을 나타내며, 임의의 특정 방법에 의한 항체의 생성을 필요로 하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
유용한 다클론 항체는 면역화된 동물의 혈청으로부터 유래된 항체 분자의 불균질 집단이다. 유용한 단일클론 항체는 특정 항원 결정기(antigenic determinant)(예를 들어, 암 또는 면역 세포 항원, 단백질, 펩티드, 탄수화물, 화학물질, 핵산, 또는 이의 단편)에 대한 항체의 균질한 집단이다. 관심 항원에 대한 단일클론 항체(mAb)는 배양 중 연속 세포주에 의한 항체 분자의 생성을 제공하는 기술분야에 공지된 임의의 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
유용한 단일클론 항체는 인간 단일클론 항체, 인간화 단일클론 항체, 또는 키메라 인간-마우스(또는 다른 종) 단일클론 항체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 항체는 전장 항체 및 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 인간 단일클론 항체는 기술분야에 공지된 임의의 수많은 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, Teng 등, 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 80:7308-7312; Kozbor 등, 1983, Immunology Today 4:72-79; 및 Olsson 등, 1982, Meth. Enzymol. 92:3-16을 참조한다.
일부 구현예에 있어서, 항체는 표적 세포(예를 들어, 암 세포 항원) 또는 암 세포 또는 매트릭스에 결합되는 다른 항체에 특이적으로 결합하는 항체의 기능적 활성 단편, 유도체 또는 유사체를 포함한다. 이와 관련하여, "기능적 활성"은 단편, 유도체 또는 유사체가 표적 세포에 특이적으로 결합할 수 있음을 의미한다. 어떤 CDR 서열이 항원에 결합하는지 결정하기 위해, CDR 서열을 함유하는 합성 펩티드가 기술분야에 공지된 임의의 결합 분석 방법(예를 들어, Biacore 분석)에 의한 항원과의 결합 분석에서 전형적으로 사용된다. 예를 들어, Kabat 등, 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., NIH, Bethesda, Md; 및 Kabat 등, 1980, J. Immunology 125(3):961-969를 참조한다.
또한, 표준 재조합 DNA 기술을 사용하여 전형적으로 수득되는, 인간 및 비-인간 부분 둘 다를 포함하는, 키메라 및 인간화 단일클론 항체와 같은, 재조합 항체는 유용한 항체이다. 키메라 항체는 상이한 부분이 상이한 동물 종으로부터 유도된 분자, 예컨대, 예를 들어, 쥐과 단일클론으로부터 유도된 가변 영역 및 인간 면역글로불린으로부터 유도된 불변 영역을 갖는 것들이다. 예를 들어, 미국 특허 번호 제4,816,567호; 및 미국 특허 번호 제4,816,397호를 참조하며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 인간화 항체는 비-인간 종으로부터의 하나 이상의 CDR 및 인간 면역글로불린 분자로부터의 프레임워크 영역을 갖는 비-인간 종의 항체 분자이다. 예를 들어, 미국 특허 번호 제5,585,089호를 참조하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 이러한 키메라 및 인간화 단일클론 항체는 기술분야에 공지된 재조합 DNA 기술, 예를 들어, 국제 공개 번호 WO 87/02671; 유럽 공개 번호 제0 184 187호; 유럽 공개 번호 제0171496호; 유럽 공개 번호 제0173494호; 국제 공개 번호 WO 86/01533; 미국 특허 번호 제4,816,567호; 유럽 공개 번호 제012023호; Berter 등, 1988, Science 240:1041-1043; Liu 등, 1987, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:3439-3443; Liu 등, 1987, J. Immunol. 139:3521-3526; Sun 등, 1987, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:214-218; Nishimura 등, 1987, Cancer. Res. 47:999-1005; Wood 등, 1985, Nature 314:446-449; 및 Shaw 등, 1988, J. Natl. Cancer Inst. 80:1553-1559; Morrison, 1985, Science 229:1202-1207; Oi 등, 1986, BioTechniques 4:214; 미국 특허 번호 제5,225,539호; Jones 등, 1986, Nature 321: 522-525; Verhoeyan 등, 1988, Science 239:1534; 및 Beidler 등, 1988, J. Immunol. 141:4053-4060에 기재되는 방법을 사용하여 생성될 수 있으며; 이들의 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 구현예에 있어서, 항체는 완전히 인간 항체이다. 일부 구현예에 있어서, 항체는 내인성 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 유전자를 발현할 수 없지만, 인간 중쇄 및 경쇄 유전자를 발현할 수 있는 트랜스제닉 마우스를 사용하여 생성된다.
일부 구현예에 있어서, 항체는 온전하거나 완전히 환원된 항체인 것들이다. 용어 '완전히 환원된'은 링커(L1)에 부착할 수 있는 8개의 티올을 제공하도록 4개의 사슬간 디설파이드 연결 모두가 환원된 항체를 지칭하는 것을 의미한다.
항체에 대한 부착은 천연 및/또는 조작된 시스테인 잔기로부터의 티오에테르 연결을 통하거나, 또는 본원에서 기재되는 바와 같이, 상응하는 링커 중간체와의 고리화첨가 반응(예컨대, 클릭 반응)에 참여하도록 조작된 아미노산 잔기로부터 이루어질 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 항체는 온전하거나 완전히 환원된 항체, 또는, 예를 들어, 본원에서 기재되는 바와 같이 ADC의 다른 성분의 부착을 위한 클릭 화학 또는 기타 고리화첨가 반응(예를 들어, 딜스-알더 반응 또는 기타 [3+2] 또는 [4+2] 고리첨가)에 참여할 수 있는 작용기로 개질된 조작된 시스테인 기를 보유하는 항체인 것들이다. 예를 들어, Agard 등, J. Am. Chem. Soc. Vol. 126, pp. 15046-15047 (2004); Laughlin 등, Science, Vol. 320, pp. 664-667 (2008); Beatty 등, ChemBioChem, Vol. 11, pp. 2092-2095 (2010); 및 Van Geel 등, Bioconjug. Chem. Vol. 26, pp.2233-2242 (2015)를 참조한다.
암 또는 면역 세포 항원에 특이적으로 결합하는 항체는 상업적으로 이용가능하거나 또는, 예를 들어, 화학 합성 또는 재조합 발현 기술과 같은 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법에 의해 생성된다. 암 또는 면역 세포 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 암호화하는 뉴클레오티드 서열은, 예를 들어, GenBank 데이터베이스 또는 유사한 데이터베이스, 문헌 간행물, 또는 일상적인 클로닝 및 서열분석에 의해 수득할 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 항체(예를 들어, FDA 및/또는 EMA에 의해 승인된 항체)는 암의 치료에 사용될 수 있다. 암 또는 면역 세포 항원에 특이적으로 결합하는 항체는 상업적으로 이용가능하거나 또는, 예를 들어, 재조합 발현 기술과 같은 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법에 의해 생성된다. 암 또는 면역 세포 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 암호화하는 뉴클레오티드 서열은, 예를 들어, GenBank 데이터베이스 또는 유사한 데이터베이스, 문헌 간행물, 또는 일상적인 클로닝 및 서열분석에 의해 수득할 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 항체는 림프구 상에서 발현되는 수용체 또는 수용체 복합체에 특이적으로 결합할 수 있다. 수용체 또는 수용체 복합체는 면역글로불린 유전자 수퍼패밀리 구성원, TNF 수용체 수퍼패밀리 구성원, 인테그린, 사이토카인 수용체, 케모카인 수용체, 주조직 적합성 단백질(major histocompatibility protein), 렉틴, 또는 보체 제어 단백질 또는 기타 면역 세포 발현 표면 수용체를 포함할 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 항체는 암 세포 항원에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 항체는 면역 세포 항원에 특이적으로 결합할 수 있다. ADC의 항체 성분은 본원에서 기재되는 ADC 구조의 "Ab"가 항체의 구조를 혼입하도록 하는 잔기 형태의 항체인 것으로 이해될 것이다.
암의 치료에 사용될 수 있는 항체 및 종양 연관 항원에 특이적으로 결합하는 항체의 비-제한적인 예는 Franke, A. E., Sievers, E. L., 및 Scheinberg, D. A., “Cell surface receptor-targeted therapy of acute myeloid leukemia: a review” Cancer Biother Radiopharm. 2000,15, 459-76; Murray, J. L., “Monoclonal antibody treatment of solid tumors: a coming of age” Semin Oncol. 2000, 27, 64-70; Breitling, F., 및 Dubel, S., Recombinant Antibodies, John Wiley, 및 Sons, New York, 1998에 개시되며, 이들의 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 구현예에 있어서, 자가면역 장애의 치료를 위한 항체는 본원에서 기재되는 조성물 및 방법에 따라 사용된다. 자가면역 항체 생성을 담당하는 세포의 항원에 대해 면역특이적인 항체는 상업적으로 또는 달리 이용가능하지 않은 경우, 예를 들어, 화학 합성 또는 재조합 발현 기술과 같은 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법에 의해 수득할 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 항체는 활성화된 림프구 상에서 발현되는 수용체 또는 수용체 복합체에 대한 것이다. 수용체 또는 수용체 복합체는 면역글로불린 유전자 수퍼패밀리 구성원, TNF 수용체 수퍼패밀리 구성원, 인테그린, 사이토카인 수용체, 케모카인 수용체, 주조직 적합성 단백질, 렉틴, 또는 보체 제어 단백질을 포함할 수 있다.
암의 치료에 이용가능한 항체 및 종양 연관 항원에 결합하는 내재화 항체의 예는 Franke, A. E., Sievers, E. L., 및 Scheinberg, D. A., “Cell surface receptor-targeted therapy of acute myeloid leukemia: a review” Cancer Biother Radiopharm. 2000,15, 459-76; Murray, J. L., “Monoclonal antibody treatment of solid tumors: a coming of age” Semin Oncol. 2000, 27, 64-70; Breitling, F., 및 Dubel, S., Recombinant Antibodies, John Wiley, 및 Sons, New York, 1998에 개시되며, 이들의 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
예시적인 항원은 하기에 제공된다. 표시된 항원에 결합하는 예시적인 항체는 괄호 안에 나타나 있다.
일부 구현예에 있어서, 항원은 종양-연관 항원이다. 일부 구현예에 있어서, 종양-연관 항원은 막관통 단백질이다. 예를 들어, 하기 항원은 막관통 단백질이다: ANTXR1, BAFF-R, CA9(예시적인 항체는 지렌툭시맙(girentuximab)을 포함함), CD147(예시적인 항체는 가빌리모맙(gavilimomab) 및 메투주맙(metuzumab)을 포함함), CD19, CD20(예시적인 항체는 디보질리맙(divozilimab) 및 이브리투모맙 티욱세탄(ibritumomab tiuxetan)을 포함함), PD-L1로도 공지된 CD274(예시적인 항체는 아데브렐리맙(adebrelimab), 아테졸리주맙(atezolizumab), 가리불리맙(garivulimab), 더발루맙(durvalumab), 및 아벨루맙(avelumab)을 포함함), CD30(예시적인 항체는 이라투무맙(iratumumab) 및 브렌툭시맙(brentuximab)을 포함함), CD33(예시적인 항체는 린투주맙(lintuzumab)을 포함함), CD352, CD45(예시적인 항체는 아파미스타맙(apamistamab)을 포함함), CD47(예시적인 항체는 레타플리맙(letaplimab) 및 마그로리맙(magrolimab)을 포함함), CLPTM1L, DPP4, EGFR, ERVMER34-1, FASL, FSHR, FZD5, FZD8, GUCY2C(예시적인 항체는 인두사투맙(indusatumab)을 포함함), IFNAR1(예시적인 항체는 파라리모맙(faralimomab)을 포함함), IFNAR2, LMP2, MLANA, SIT1, TLR2/4/1(예시적인 항체는 토마랄리맙(tomaralimab)을 포함함), TM4SF5, TMEM132A, TMEM40, UPK1B, VEGF, 및 VEFGR2(예시적인 항체는 젠툭시맙(gentuximab)을 포함함).
일부 구현예에 있어서, 종양-연관 항원은 막관통 수송 단백질이다. 예를 들어, 하기 항원은 막관통 수송 단백질이다: ASCT2(예시적인 항체는 이닥타맙(dactamab)을 포함함), MFSD13A, Mincle, NOX1, SLC10A2, SLC12A2, SLC17A2, SLC38A1, SLC39A5, LIV1로도 공지된 SLC39A6(예시적인 항체는 라디라투주맙(ladiratuzumab)을 포함함), SLC44A4, SLC6A15, SLC6A6, SLC7A11, 및 SLC7A5.
일부 구현예에 있어서, 종양-연관 항원은 막관통 또는 막-연관 당단백질이다. 예를 들어, 하기 항원은 막관통 또는 막-연관 당단백질이다: CA-125, CA19-9, CAMPATH-1(예시적인 항체는 알렘투주맙(alemtuzumab)을 포함함), 암배아 항원(carcinoembryonic antigen)(예시적인 항체는 아르시투모맙(arcitumomab), 세르구투주맙(cergutuzumab), 아뮤날루킨(amunaleukin), 및 라베투주맙(labetuzumab)을 포함함), CD112, CD155, CD24, CD247, CD37(예시적인 항체는 릴로토맙(lilotomab)을 포함함), CD38(예시적인 항체는 펠자르타맙(felzartamab)을 포함함), CD3D, CD3E(예시적인 항체는 포랄루맙(foralumab) 및 테플리주맙(teplizumab)을 포함함), CD3G, CD96, CDCP1, CDH17, CDH3, CDH6, CEACAM1, CEACAM6, CLDN1, CLDN16, CLDN18.1(예시적인 항체는 졸베툭시맙(zolbetuximab)을 포함함), CLDN18.2(예시적인 항체는 졸베툭시맙을 포함함), CLDN19, CLDN2, CLEC12A(예시적인 항체는 테포디타맙(tepoditamab)을 포함함), DPEP1, DPEP3, DSG2, 엔도시알린(예시적인 항체는 온툭시주맙(ontuxizumab)을 포함함), ENPP1, EPCAM(예시적인 항체는 아데카투무맙(adecatumumab)을 포함함), FN, FN1, Gp100, GPA33, gpNMB(예시적인 항체는 글렘바투무맙(glembatumumab)을 포함함), ICAM1, L1CAM, LAMP1, CD228로도 공지된 MELTF, NCAM1, 넥틴-4(Nectin-4)(예시적인 항체는 엔포르투맙(enfortumab)을 포함함), PDPN, PMSA, PROM1, PSCA, PSMA, Siglec 1-16, SIRPα, SIRPg, TACSTD2, TAG-72, 테나신(Tenascin), TF로도 공지된 조직 인자(예시적인 항체는 티소투맙(tisotumab)을 포함함), 및 ULBP1/2/3/4/5/6.
일부 구현예에 있어서, 종양-연관 항원은 막관통 또는 막-연관 수용체 키나제이다. 예를 들어, 하기 항원은 막관통 또는 막-연관 수용체 키나제이다: ALK, Axl(예시적인 항체는 틸베스타맙(tilvestamab)을 포함함), BMPR2, DCLK1, DDR1, EPHA 수용체, EPHA2, HER2로도 공지된 ERBB2(예시적인 항체는 트라스투주맙(trastuzumab), 베바시주맙(bevacizumab), 페르투주맙(pertuzumab), 및 마르게툭시맙(margetuximab)을 포함함), ERBB3, FLT3, PDGFR-B(예시적인 항체는 리누쿠맙(rinucumab)을 포함함), PTK7(예시적인 항체는 코페투주맙(cofetuzumab)을 포함함), RET, ROR1(예시적인 항체는 시름투주맙(cirmtuzumab)을 포함함), ROR2, ROS1, 및 Tie3.
일부 구현예에 있어서, 종양-연관 항원은 막-연관 또는 막-국소화 단백질이다. 예를 들어, 하기 항원은 막-연관 또는 막-국소화 단백질이다: ALPP, ALPPL2, ANXA1, FOLR1(예시적인 항체는 팔레투주맙(farletuzumab)을 포함함), IL13Ra2, IL1RAP(예시적인 항체는 니다닐리맙(nidanilimab)을 포함함), NT5E, OX40, Ras 돌연변이, RGS5, RhoC, SLAMF7(예시적인 항체는 엘로투주맙(elotuzumab)을 포함함), 및 VSIR.
일부 구현예에 있어서, 종양-연관 항원은 막관통 G-단백질 커플링 수용체(GPCR; G-protein coupled receptor)이다. 예를 들어, 하기 항원은 GPCR이다: CALCR, CD97, GPR87, 및 KISS1R.
일부 구현예에 있어서, 종양-연관 항원은 세포-표면-연관 또는 세포-표면 수용체이다. 예를 들어, 하기 항원은 세포-표면-연관 및/또는 세포-표면 수용체이다: B7-DC, BCMA, CD137, CD 244, CD3(예시적인 항체는 오텔릭시주맙(otelixizumab) 및 비실리주맙(visilizumab)을 포함함), CD48, CD5(예시적인 항체는 졸리모맙 아리톡스(zolimomab aritox)를 포함함), CD70(예시적인 항체는 쿠사투주맙(cusatuzumab) 및 보르세투주맙(vorsetuzumab)을 포함함), CD74(예시적인 항체는 밀라투주맙(milatuzumab)을 포함함), CD79A, CD-262(예시적인 항체는 티가투주맙(tigatuzumab)을 포함함), DR4(예시적인 항체는 마파투무맙(mapatumumab)을 포함함), FAS, FGFR1, FGFR2(예시적인 항체는 아프루투맙(aprutumab)을 포함함), FGFR3(예시적인 항체는 보파타맙(vofatamab)을 포함함), FGFR4, GITR(예시적인 항체는 라기필리맙(ragifilimab)을 포함함), Gpc3(예시적인 항체는 라기필리맙을 포함함), HAVCR2, HLA-E, HLA-F, HLA-G, LAG-3(예시적인 항체는 엔셀리맙(encelimab)을 포함함), LY6G6D, LY9, MICA, MICB, MSLN, MUC1, MUC5AC, NY-ESO-1, OY-TES1, PVRIG, 시알릴-톰센-누보 항원(Sialyl-Thomsen-Nouveau Antigen), 정자 단백질 17, TNFRSF12, 및 uPAR.
일부 구현예에 있어서, 종양-연관 항원은 케모카인 수용체 또는 사이토카인 수용체이다. 예를 들어, 하기 항원은 케모카인 수용체 또는 사이토카인 수용체이다: CD115(예시적인 항체는 악사틸리맙(axatilimab), 카비랄리주맙(cabiralizumab), 및 에막투주맙(emactuzumab)을 포함함), CD123, CXCR 4(예시적인 항체는 울로쿠플루맙(ulocuplumab)을 포함함), IL-21R, 및 IL-5R(예시적인 항체는 벤랄리주맙(benralizumab)을 포함함).
일부 구현예에 있어서, 종양-연관 항원은 공동-자극성, 표면-발현 단백질이다. 예를 들어, 하기 항원은 공동-자극성, 표면-발현 단백질이다: B7-H3(예시적인 항체는 에노블리투주맙(enoblituzumab) 및 옴부르타맙(omburtamab)을 포함함), B7-H4, B7-H6, 및 B7-H7.
일부 구현예에 있어서, 종양-연관 항원은 전사 인자 또는 DNA-결합 단백질이다. 예를 들어, 하기 항원은 전사 인자이다: ETV6-AML, MYCN, PAX3, PAX5, 및 WT1. 하기 단백질은 DNA-결합 단백질이다: BORIS.
일부 구현예에 있어서, 종양-연관 항원은 내재성 막 단백질(integral membrane protein)이다. 예를 들어, 하기 항원은 내재성 막 단백질이다: SLITRK6(예시적인 항체는 시르트라투맙(sirtratumab)을 포함함), UPK2, 및 UPK3B.
일부 구현예에 있어서, 종양-연관 항원은 인테그린이다. 예를 들어, 하기 항원은 인테그린 항원이다: 알파 v 베타 6, ITGAV(예시적인 항체는 아비투주맙(abituzumab)을 포함함), ITGB6, 및 ITGB8.
일부 구현예에 있어서, 종양-연관 항원은 당지질이다. 예를 들어, 하기는 당지질 항원이다: FucGM1, GD2(예시적인 항체는 디누툭시맙(dinutuximab)을 포함함), GD3(예시적인 항체는 미투모맙(mitumomab)을 포함함), GloboH, GM2, 및 GM3(예시적인 항체는 라코투모맙(racotumomab)을 포함함).
일부 구현예에 있어서, 종양-연관 항원은 세포-표면 호르몬 수용체이다. 예를 들어, 하기 항원은 세포-표면 호르몬 수용체이다: AMHR2 및 안드로겐 수용체.
일부 구현예에 있어서, 종양-연관 항원은 막관통 또는 막-연관 프로테아제이다. 예를 들어, 하기 항원은 막관통 또는 막-연관 프로테아제이다: ADAM12, ADAM9, TMPRSS11D, 및 메탈로프로티나제(metalloproteinase).
일부 구현예에 있어서, 종양-연관 항원은 암을 갖는 개체에서 비정상적으로 발현된다. 예를 들어, 하기 항원은 암을 갖는 개체에서 비정상적으로 발현될 수 있다: AFP, AGR2, AKAP-4, ARTN, BCR-ABL, C5 보체, CCNB1, CSPG4, CYP1B1, De2-7 EGFR, EGF, Fas-관련 항원 1, FBP, G250, GAGE, HAS3, HPV E6 E7, hTERT, IDO1, LCK, 레구마인(Legumain), LYPD1, MAD-CT-1, MAD-CT-2, MAGEA3, MAGEA4, MAGEC2, MerTk, ML-IAP, NA17, NY-BR-1, p53, p53 돌연변이, PAP, PLAVI, 폴리시알산, PR1, PSA, 육종 전위 파단점(Sarcoma translocation breakpoint), SART3, sLe, SSX2, 서바이빈(Survivin), Tn, TRAIL, TRAIL1, TRP-2, 및 XAGE1.
일부 구현예에 있어서, 항원은 면역-세포-연관 항원이다. 일부 구현예에 있어서, 면역-세포-연관 항원은 막관통 단백질이다. 예를 들어, 하기 항원은 막관통 단백질이다: BAFF-R, CD163, CD19, CD20(예시적인 항체는 리툭시맙(rituximab), 오크렐리주맙(ocrelizumab), 디보질리맙; 이브리투모맙 티욱세탄을 포함함), CD25(예시적인 항체는 바실릭시맙(basiliximab)을 포함함), PD-L1로도 공지된 CD274(예시적인 항체는 아데브렐리맙, 아테졸리주맙, 가리불리맙, 더발루맙, 및 아벨루맙을 포함함), CD30(예시적인 항체는 이라투무맙 및 브렌툭시맙을 포함함), CD33(예시적인 항체는 린투주맙을 포함함), CD352, CD45(예시적인 항체는 아파미스타맙을 포함함), CD47(예시적인 항체는 레타플리맙 및 마그로리맙을 포함함), CTLA4(예시적인 항체는 이필리무맙(ipilimumab)을 포함함), FASL, IFNAR1(예시적인 항체는 파라리모맙을 포함함), IFNAR2, LAYN, LILRB2, LILRB4, PD-1(예시적인 항체는 이필리무맙, 니볼루맙(nivolumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 발스틸리맙(balstilimab), 부디갈리맙(budigalimab), 겝타놀리맙(geptanolimab), 토리팔리맙(toripalimab), 및 피딜리주맙sf(pidilizumabsf)를 포함함), SIT1, 및 TLR2/4/1(예시적인 항체는 토마랄리맙을 포함함).
일부 구현예에 있어서, 면역-세포-연관 항원은 막관통 수송 단백질이다. 예를 들어, Mincle은 막관통 수송 단백질이다.
일부 구현예에 있어서, 면역-세포-연관 항원은 막관통 또는 막-연관 당단백질이다. 예를 들어, 하기 항원은 막관통 또는 막-연관 당단백질이다: CD112, CD155, CD24, CD247, CD28, CD30L, CD37(예시적인 항체는 릴로토맙을 포함함), CD38(예시적인 항체는 펠자르타맙을 포함함), CD3D, CD3E(예시적인 항체는 포랄루맙 및 테플리주맙을 포함함), CD3G, CD44, CLEC12A(예시적인 항체는 테포디타맙을 포함함), DCIR, DCSIGN, 덱틴 1(Dectin 1), 덱틴 2, ICAM1, LAMP1, Siglec 1-16, SIRPa, SIRPg, 및 ULBP1/2/3/4/5/6.
일부 구현예에 있어서, 면역-세포-연관 항원은 막관통 또는 막-연관 수용체 키나제이다. 예를 들어, 하기 항원은 막관통 또는 막-연관 수용체 키나제이다: Axl(예시적인 항체는 틸베스타맙을 포함함) 및 FLT3.
일부 구현예에 있어서, 면역-세포-연관 항원은 막-연관 또는 막-국소화 단백질이다. 예를 들어, 하기 항원은 막-연관 또는 막-국소화 단백질이다: CD83, IL1RAP(예시적인 항체는 니다닐리맙을 포함함), OX40, SLAMF7(예시적인 항체는 엘로투주맙을 포함함), 및 VSIR.
일부 구현예에 있어서, 면역-세포-연관 항원은 막관통 G-단백질 커플링 수용체(GPCR)이다. 예를 들어, 하기 항원은 GPCR이다: CCR4(예시적인 항체는 모가물리주맙(mogamulizumab)-kpkc를 포함함), CCR8, 및 CD97.
일부 구현예에 있어서, 면역-세포-연관 항원은 세포-표면-연관 또는 세포-표면 수용체이다. 예를 들어, 하기 항원은 세포-표면-연관 및/또는 세포-표면 수용체이다: B7-DC, BCMA, CD137, CD2(예시적인 항체는 시플리주맙(siplizumab)을 포함함), CD 244, CD27(예시적인 항체는 바르릴루맙(varlilumab)을 포함함), CD278(예시적인 항체는 펠라딜리맙(feladilimab) 및 보프라텔리맙(vopratelimab)을 포함함), CD3(예시적인 항체는 오텔릭시주맙 및 비실리주맙을 포함함), CD40(예시적인 항체는 다세투주맙(dacetuzumab) 및 루카투무맙(lucatumumab)을 포함함), CD48, CD5(예시적인 항체는 졸리모맙 아리톡스를 포함함), CD70(예시적인 항체는 쿠사투주맙 및 보르세투주맙을 포함함), CD74(예시적인 항체는 밀라투주맙을 포함함), CD79A, CD-262(예시적인 항체는 티가투주맙을 포함함), DR4(예시적인 항체는 마파투무맙을 포함함), GITR(예시적인 항체는 라기필리맙을 포함함), HAVCR2, HLA-DR, HLA-E, HLA-F, HLA-G, LAG-3(예시적인 항체는 엔셀리맙을 포함함), MICA, MICB, MRC1, PVRIG, 시알릴-톰센-누보 항원, TIGIT(예시적인 항체는 에티길리맙(etigilimab)을 포함함), Trem2, 및 uPAR.
일부 구현예에 있어서, 면역-세포-연관 항원은 케모카인 수용체 또는 사이토카인 수용체이다. 예를 들어, 하기 항원은 케모카인 수용체 또는 사이토카인 수용체이다: CD115(예시적인 항체는 악사틸리맙, 카비랄리주맙, 및 에막투주맙을 포함함), CD123, CXCR4(예시적인 항체는 울로쿠플루맙을 포함함), IL-21R, 및 IL-5R(예시적인 항체는 벤랄리주맙을 포함함).
일부 구현예에 있어서, 면역-세포-연관 항원은 공동-자극성, 표면-발현 단백질이다. 예를 들어, 하기 항원은 공동-자극성, 표면-발현 단백질이다: B7-H 3(예시적인 항체는 에노블리투주맙 및 옴부르타맙을 포함함), B7-H4, B7-H6, 및 B7-H7.
일부 구현예에 있어서, 면역-세포-연관 항원은 외재성 막 단백질(peripheral membrane protein)이다. 예를 들어, 하기 항원은 외재성 막 단백질이다: B7-1(예시적인 항체는 갈릭시맙(galiximab)을 포함함) 및 B7-2.
일부 구현예에 있어서, 면역-세포-연관 항원은 암을 갖는 개체에서 비정상적으로 발현된다. 예를 들어, 하기 항원은 암을 갖는 개체에서 비정상적으로 발현될 수 있다: C5 보체, IDO1, LCK, MerTk, 및 Tyrol.
일부 구현예에 있어서, 항원은 기질-세포-연관 항원이다. 일부 구현예에 있어서, 기질-세포-연관 항원은 막관통 또는 막-연관 단백질이다. 예를 들어, 하기 항원은 막관통 또는 막-연관 단백질이다: FAP(예시적인 항체는 시브로투주맙(sibrotuzumab)을 포함함), IFNAR1(예시적인 항체는 파라리모맙을 포함함), 및 IFNAR2.
일부 구현예에 있어서, 항원은 CD30이다. 일부 구현예에 있어서, 항체는 국제 특허 공개 번호 WO 02/43661에 기재된 바와 같이, CD30에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다. 일부 구현예에 있어서, 항-CD30 항체는 국제 특허 공개 번호 WO 02/43661에 기재된, cAC10이다. cAC10은 브렌툭시맙으로도 공지되어 있다. 일부 구현예에 있어서, 항-CD30 항체는 cAC10의 CDR을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, CDR은 Kabat 넘버링 체계에 의해 정의된 바와 같다. 일부 구현예에 있어서, CDR은 Chothia 넘버링 체계에 의해 정의된 바와 같다. 일부 구현예에 있어서, CDR은 IMGT 넘버링 체계에 의해 정의된 바와 같다. 일부 구현예에 있어서, CDR은 AbM 넘버링 체계에 의해 정의된 바와 같다. 일부 구현예에 있어서, 항-CD30 항체는 각각, 서열번호 1, 2, 3, 4, 5, 및 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항-CD30 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 적어도 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 95% 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 적어도 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항-CD30 항체는 서열번호 9 또는 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 항원은 CD70이다. 일부 구현예에 있어서, 항체는 국제 특허 공개 번호 WO 2006/113909에 기재된 바와 같은, CD70에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다. 일부 구현예에 있어서, 항체는 국제 특허 공개 번호 WO 2006/113909에 기재된, h1F6 항-CD70 항체이다. h1F6은 보르세투주맙으로도 공지되어 있다. 일부 구현예에 있어서, 항-CD70 항체는 서열번호 12의 3개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 13의 3개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, CDR은 Kabat 넘버링 체계에 의해 정의된 바와 같다. 일부 구현예에 있어서, CDR은 Chothia 넘버링 체계에 의해 정의된 바와 같다. 일부 구현예에 있어서, CDR은 IMGT 넘버링 체계에 의해 정의된 바와 같다. 일부 구현예에 있어서, CDR은 AbM 넘버링 체계에 의해 정의된 바와 같다. 일부 구현예에 있어서, 항-CD70 항체는 서열번호 12의 아미노산 서열과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 적어도 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 13의 아미노산 서열과 적어도 95% 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 적어도 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항-CD30 항체는 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 항원은 인터루킨-1 수용체 부속 단백질(IL1RAP; interleukin-1 receptor accessory protein)이다. IL1RAP는 IL1 수용체(IL1R1)의 공동-수용체이며 인터루킨-1(IL1) 신호전달에 필요하다. IL1은 특정한 화학요법 레지멘(chemotherapy regimen)에 대한 내성과 관련이 있다. IL1RAP는 암 세포 및 종양 미세 환경 둘 다에서, 다양한 고형 종양에서 과발현되지만, 정상 세포에서는 낮은 발현을 보인다. IL1RAP는 또한 조혈 줄기 세포(hematopoietic stem cell) 및 전구 세포(progenitor cell)에서 과발현되어, 만성 골수성 백혈병(CML; chronic myeloid leukemia)의 표적이 될 수 있다. IL1RAP는 또한 급성 골수성 백혈병(AML; acute myeloid leukemia)에서 과발현되는 것으로 나타났다. IL1RAP에 대한 항체 결합은 IL-1 및 IL-33에서 세포로의 신호 전달(signal transduction)을 차단하고 NK-세포가 종양 세포를 인식하도록 하여 항체 의존적 세포성 세포독성(ADCC; antibody dependent cellular cytotoxicity)에 의한 후속 사멸을 허용한다.
일부 구현예에 있어서, 항원은 ASCT2이다. ASCT2는 SLC1A5로도 공지되어 있다. ASCT2는 편재적으로 발현되는, 광범위-특이성, 나트륨-의존성 중성 아미노산 교환체이다. ASCT2는 글루타민 수송에 관여한다. ASCT2는 상이한 암에서 과발현되며 열악한 예후와 밀접한 관련이 있다. ASCT2를 하향조절하는 것은 세포내 글루타민 수준 및 글루타티온 생성을 포함하는 다운스트림 글루타민 대사를 억제하는 것으로 나타났다. ASCT2는 많은 암에서 그것의 높은 발현으로 인해 잠재적인 치료 표적이다. 이러한 효과는 두경부 편평 세포암(HNSCC; head and neck squamous cell carcinoma)에서 성장 및 증식을 약화시키고, 세포자멸사 및 자가포식을 증가시키며, 및 산화적 스트레스 및 mTORC1 경로 억제를 증가시켰다. 또한, ASCT2를 억제하는 것(silencing)은 HNSCC에서 세툭시맙(cetuximab)에 대한 반응을 개선하였다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 TROP2에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 16, 17, 18, 19, 20, 및 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 사시투주맙(sacituzumab)이다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 24, 25, 26, 27, 28, 및 29의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 다토포타맙(datopotamab)이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 MICA에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 32, 33, 34, 35, 36, 및 37의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 h1D5v11 hIgG1K이다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 40, 41, 42, 43, 44, 및 45의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 MICA.36 hIgG1K G236A이다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 48, 49, 50, 51, 52, 및 53의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 h3F9 H1L3 hIgG1K이다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 56, 57, 58, 59, 60, 및 61의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 62의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 63의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 CM33322 Ab28 hIgG1K이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD24에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 64, 65, 66, 67, 68, 및 69의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 70의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 71의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 SWA11이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 ITGav에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 72, 73, 74, 75, 76, 및 77의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 78의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 79의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 인테투무맙(intetumumab)이다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 80, 81, 82, 83, 84, 및 85의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 86의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 아비투주맙이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 gpA33에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 88, 89, 90, 91, 92, 및 93의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 94의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 95의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 IL1Rap에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 96, 97, 98, 99, 100, 및 101의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 102의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 103의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 니다닐리맙이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 EpCAM에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 104, 105, 106, 017, 108, 및 109의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 110의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 111의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 아데카투무맙이다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 112, 113, 114, 115, 116, 및 117의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 118의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 119의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 Ep157305이다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 120, 121, 122, 123, 124, 및 125의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 126의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 127의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 Ep3-171이다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 128, 129, 130, 131, 132, 및 133의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 134의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 135의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 Ep3622w94이다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 136, 137, 138, 139, 140, 및 141의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 142의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 143의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 EpING1이다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 144, 145, 146, 147, 148, 및 149의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 150의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 151의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 EpAb2-6이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD352에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 152, 153, 154, 155, 156, 및 157의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 158의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 159의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 h20F3이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CS1에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 160, 161, 162, 163, 164, 및 165의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 166의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 167의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 엘로투주맙이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD38에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 168, 169, 170, 171, 172, 및 173의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 174의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 175의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 다라투무맙(daratumumab)이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD25에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 176, 177, 178, 179, 180, 및 181의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 182의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 183의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 다클리주맙(daclizumab)이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 ADAM9에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 184, 185, 186, 187, 188, 및 189의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 190의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 191의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 chMAbA9-A이다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 192, 193, 194, 195, 196, 및 197의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 198의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 199의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 hMAbA9-A이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD59에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 200, 201, 202, 203, 204, 및 205의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 206의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 207의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD25에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 Clone123이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD229에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 h8A10이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD19에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 208, 209, 210, 211, 212, 및 213의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 214의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 215의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 hBU12로도 공지된, 데닌투주맙(denintuzumab)이다. WO2009052431을 참조한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD70에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 216, 217, 218, 219, 220, 및 221의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 222의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 223의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 보르세투주맙이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 B7H4에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 224, 225, 226, 227, 228, 및 229의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 230의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 231의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 미르조타맙(mirzotamab)이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD138에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 232, 233, 234, 235, 236, 및 237의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 238의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 239의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 인다툭수맙(indatuxumab)이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD166에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 240, 241, 242, 243, 244, 및 245의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 246의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 247의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 프랄루자타맙(praluzatamab)이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD51에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 248, 249, 250, 251, 252, 및 253의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 254의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 255의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 인테투무맙이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD56에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 256, 257, 258, 259, 260, 및 261의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 262의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 263의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 로르보투주맙(lorvotuzumab)이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD74에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 264, 265, 266, 267, 268, 및 269의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 270의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 271의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 밀라투주맙이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CEACAM5에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 272, 273, 274, 275, 276, 및 277의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 278의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 279의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 라베투주맙이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CanAg에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 280, 281, 282, 283, 284, 및 285의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 286의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 287의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 칸투주맙(cantuzumab)이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 DLL-3에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 288, 289, 290, 291, 292, 및 293의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 294의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 295의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 로발피투주맙(rovalpituzumab)이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 DPEP-3에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 296, 297, 298, 299, 300, 및 301의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 302의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 303의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 탐린타맙(tamrintamab)이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 EGFR에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 304, 305, 306, 307, 308, 및 309의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 310의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 311의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 라프리툭시맙(laprituximab)이다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 312, 313, 314, 315, 316, 및 317의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 318의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 319의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 로사투시주맙(losatuxizumab)이다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 320, 321, 322, 323, 324, 및 325의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 326의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 327의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 세르클루타맙(serclutamab)이다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 328, 329, 330, 331, 332, 및 333의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 334의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 335의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 세툭시맙이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 FRa에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 336, 337, 338, 339, 340, 및 341의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 342의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 343의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 미르베툭시맙(mirvetuximab)이다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 344, 345, 346, 347, 348, 및 349의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 350의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 351의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 팔레투주맙이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 MUC-1에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 352, 353, 354, 355, 356, 및 357의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 358의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 359의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 가티포투주맙(gatipotuzumab)이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 메조텔린(mesothelin)에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 360, 361, 362, 363, 364, 및 365의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 366의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 367의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 아네투맙(anetumab)이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 ROR-1에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 368, 369, 370, 371, 372, 및 373의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 374의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 375의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 질로베르타맙(zilovertamab)이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 ASCT2에 결합한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 B7H4에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 376, 377, 378, 379, 380, 및 381의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 382의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 383의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 20502이다. WO2019040780을 참조한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 B7-H3에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 384, 385, 386, 387, 388, 및 389의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 390의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 391의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 chAb-A(BRCA84D)이다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 392, 393, 394, 395, 396, 및 397의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 398의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 399의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 hAb-B이다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 400, 401, 402, 403, 404, 및 405의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 406의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 407의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 hAb-C이다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 408, 409, 410, 411, 412, 및 413의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 414의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 415의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 hAb-D이다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 416, 417, 418, 419, 420, 및 421의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 422의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 423의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 chM30이다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 424, 425, 426, 427, 428, 및 429의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 430의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 431의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 hM30-H1-L4이다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 432, 433, 434, 435, 436, 및 437의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 438의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 439의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 AbV_huAb18-v4이다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 440, 441, 442, 443, 444, 및 445의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 446의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 447의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 AbV_huAb3-v6이다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 448, 449, 450, 451, 452, 및 453의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 454의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 455의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 AbV_huAb3-v2.6이다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 456, 457, 458, 459, 460, 및 461의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 462의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 463의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 AbV_huAb13-v1-CR이다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 464, 465, 466, 467, 468, 및 469의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 470의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 471의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 8H9-6m이다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 472의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 473의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 m8517이다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 474, 475, 476, 477, 478, 및 479의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 480의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 481의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 TPP-5706이다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 482의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 483의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 TPP-6642이다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 484의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 485의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 TPP-6850이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CDCP1에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 10D7이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 HER3에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 486의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 487의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 파트리투맙(patritumab)이다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 488의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 489의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 세리반투맙(seribantumab)이다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 490의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 491의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 엘젬투맙(elgemtumab)이다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 492의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 493의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 룸레투주맙(lumretuzumab)이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 RON에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 Zt/g4이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 클라우딘-2에 결합한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 HLA-G에 결합한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 PTK7에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 494, 495, 496, 497, 498, 및 499의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 500의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 501의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 PTK7 mab 1이다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 502, 503, 504, 505, 506, 및 507의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 508의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 509의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 PTK7 mab 2이다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 510, 511, 512, 513, 514, 및 515의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 516의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 517의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 PTK7 mab 3이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 LIV1에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 518, 519, 520, 521, 522, 및 523의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 524의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 525의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 hLIV22 및 hglg로도 공지된, 라디라투주맙이다. WO2012078668을 참조한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 avb6에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 526, 527, 528, 529, 530, 및 531의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 532의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 533의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 h2A2이다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 534, 535, 536, 537, 538, 및 539의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 540의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 541의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 h15H3이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD48에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 542, 543, 544, 545, 546, 및 547의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 548의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 549의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 hMEM102이다. WO2016149535를 참조한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 PD-L1에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 550, 551, 552, 553, 554, 및 555의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 556의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 557의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 SG-559-01 LALA mAb이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 IGF-1R에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 558, 559, 560, 561, 562, 및 563의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 564의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 565의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 시수투무맙(cixutumumab)이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 클라우딘-18.2에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 566, 567, 568, 569, 570, 및 571의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 572의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 573의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 졸베툭시맙(175D10)이다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 574, 575, 576, 577, 578, 및 579의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 580의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 581의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 163E12이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 넥틴-4에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 582, 583, 584, 585, 586, 및 587의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 588의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 589의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 엔포르투맙이다. WO 2012047724를 참조한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 SLTRK6에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 590, 591, 592, 593, 594, 및 595의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 596의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 597의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 시르트라투맙이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD228에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 598, 599, 600, 601, 602, 및 603의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 604의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 605의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 hL49이다. WO 2020/163225를 참조한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD142(조직 인자; TF)에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 606, 607, 608, 609, 610, 및 611의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 612의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 613의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 티소투맙이다. WO 2010/066803을 참조한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 STn에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 614, 615, 616, 617, 618, 및 619의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 620의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 621의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 h2G12이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD20에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 622, 623, 624, 625, 626, 및 627의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 628의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 629의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 리툭시맙이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 HER2에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 630, 631, 632, 633, 634, 및 635의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 636의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 637의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 트라스투주맙이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 FLT3에 결합한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD46에 결합한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 GloboH에 결합한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 AG7에 결합한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 메조텔린에 결합한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 FCRH5에 결합한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 ETBR에 결합한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 Tim-1에 결합한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 SLC44A4에 결합한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 ENPP3에 결합한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD37에 결합한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CA9에 결합한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 Notch3에 결합한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 EphA2에 결합한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 TRFC에 결합한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 PSMA에 결합한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 LRRC15에 결합한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 5T4에 결합한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD79b에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 638, 639, 640, 641, 642, 및 643의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 644의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 645의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 폴라투주맙(polatuzumab)이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 NaPi2B에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 646, 647, 648, 649, 650, 및 651의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 652의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 653의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 리파스투주맙(lifastuzumab)이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 Muc16에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 654, 655, 656, 657, 658, 및 659의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 660의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 661의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 소피투주맙(sofituzumab)이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 STEAP1에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 662, 663, 664, 665, 666, 및 667의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 668의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 669의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 반도르투주맙(vandortuzumab)이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 BCMA에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 670, 671, 672, 673, 674, 및 675의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 676의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 677의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 벨란타맙(belantamab)이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 c-Met에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 678, 679, 680, 681, 682, 및 683의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 684의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 685의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 텔리소투주맙(telisotuzumab)이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 EGFR에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 686, 687, 688, 689, 690, 및 691의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 692의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 693의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 데파툭시주맙(depatuxizumab)이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 SLAMF7에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 694, 695, 696, 697, 698, 및 699의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 700의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 701의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 아진툭시주맙(azintuxizumab)이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 SLITRK6에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 702, 703, 704, 705, 706, 및 707의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 708의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 709의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 시르트라투맙이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 C4.4a에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 710, 711, 712, 713, 714, 및 715의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 716의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 717의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 루파르투맙(lupartumab)이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 GCC에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 718, 719, 720, 721, 722, 및 723의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 724의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 725의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 인두사투맙이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 Axl에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 726, 727, 728, 729, 730, 및 731의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 732의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 733의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 에나포타맙(enapotamab)이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 gpNMB에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 734, 735, 736, 737, 738, 및 739의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 740의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 741의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 글렘바투무맙이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 프로락틴 수용체에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 742, 743, 744, 745, 746, 및 747의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 748의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 749의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 롤린사타맙(rolinsatamab)이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 FGFR2에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 750, 751, 752, 753, 754, 및 755의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 756의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 757의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 아프루투맙이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CDCP1에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 758, 759, 760, 761, 762, 및 763의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 764의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 765의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 인간화 CUB4 #135 HC4-H이다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 766, 767, 768, 769, 770, 및 771의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 772의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 773의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 CUB4이다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 774, 775, 776, 777, 778, 779의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 780의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 781의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 CP13E10-WT이다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 782, 783, 784, 785, 786, 및 787의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 788의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 789의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 CP13E10-54HCv13-89LCv1이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 ASCT2에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 790의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 791의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 KM8094a이다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 792의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 793의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 KM8094b이다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 794, 795, 796, 797, 798, 및 799의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 800의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 801의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 KM4018이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD123에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 802, 803, 804, 805, 806, 및 807의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 808의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 809의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 h7G3이다. WO 2016201065를 참조한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 GPC3에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 810, 811, 812, 813, 814, 및 815의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 816의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 817의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 hGPC3-1이다. WO 2019161174를 참조한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 B6A에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 818, 819, 820, 821, 822, 및 823의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 824의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 825의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 h2A2이다. PCT/US20/63390을 참조한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 826, 827, 828, 829, 830, 및 831의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 832의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 833의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 h15H3이다. WO 2013/123152를 참조한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 PD-L1에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 834, 835, 836, 837, 838, 및 839의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 840의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 841의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 SG-559-01이다. PCT/US2020/054037을 참조한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 TIGIT에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 842, 843, 844, 845, 846, 및 847의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 848의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 849의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 클론 13(ADI-23674 또는 mAb13으로도 공지됨)이다. WO 2020041541을 참조한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 STN에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 850, 851, 852, 853, 854, 및 855의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 856의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 857의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 2G12-2B2이다. WO 2017083582를 참조한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 CD33에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 858, 859, 860, 861, 862, 및 863의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 864의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 865의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 h2H12이다. WO2013173496을 참조한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 NTBA(CD352로도 공지됨)에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 866, 867, 868, 869, 870, 및 871의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 872의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 873의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 h20F3 HDLD이다. WO 2017004330을 참조한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 BCMA에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 874, 875, 876, 877, 878, 및 879의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 880의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 881의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 SEA-BCMA(hSG16.17로도 공지됨)이다. WO 2017/143069를 참조한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 항체-약물 접합체는 조직 인자(TF로도 공지됨)에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 각각, 서열번호 882, 883, 884, 885, 886, 및 887의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 서열번호 888의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 889의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 항체 약물 접합체의 항체는 티소투맙이다. WO 2010/066803 및 US 9,150,658을 참조한다.
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사용 방법
일부 구현예에 있어서, 본원에서 기재되는 ADC(예를 들어, 화학식 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)는 표적 세포에 약물을 전달하는 데 사용된다. 이론에 얽매이지 않고, 일부 구현예에 있어서, ADC는 표적 세포의 표면 상의 항원과 회합한 후, ADC는 수용체-매개 세포내이입(endocytosis)을 통해 표적-세포 내부로 흡수된다. 일단 세포 내부로 들어가면, 약물 유닛은 유리 약물로서 방출되고 그것의 생물학적 효과(예컨대, 본원에서 정의되는 바와 같은, 세포독성 또는 세포증식억제 효과)를 유도할 것이다. 일부 구현예에 있어서, 약물 유닛은 표적 세포 외부에서 ADC로부터 절단되고, 유리 약물은 후속적으로 세포에 침투한다.
일부 구현예는 치료학적 유효량의 화학식 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예는 대상체에게 또 다른 항암제를 투여하기 전, 투여하는 동안, 또는 투여한 후(예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙과 같은 면역요법), 치료학적 유효량의 화학식 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예는 항암제에 대한 획득 내성(acquired resistance)을 가질 위험이 있거나 이를 갖는 대상체에게 치료학적 유효량의 화학식 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 항암제에 대한 획득 내성을 역전시키거나 예방하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에 있어서, (예를 들어, 화학식 (I)의 용량, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 대상체에게 투여되는 것과 실질적으로 동시에) 대상체는 항암제의 용량을 투여받는다.
일부 구현예는 치료학적 유효량의 항암제를 투여하기 전, 투여하는 동안, 또는 투여한 후, 치료학적 유효량의 화학식 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 항암제에 내성인 암의 발병을 지연시키고/시키거나 예방하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에서 기재되는 ADC는 종양 세포 또는 암 세포의 증식을 억제하고, 종양 또는 암 세포에서 세포자멸사를 유발하고/하거나, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 데 유용하다. ADC는 암의 치료를 위한 다양한 환경에서 적절하게 사용될 수 있다. ADC는 종양 세포 또는 암 세포에 약물(예를 들어, 세포독성 또는 세포증식억제 약물)을 전달하는 데 사용될 수 있다. 이론에 얽매이지 않고, 일부 구현예에 있어서, ADC의 항체는 암-세포 또는 종양-세포-연관 항원에 결합하거나 이와 회합하고, ADC는 수용체-매개 세포내이입 또는 기타 내재화 메커니즘을 통해 종양 세포 또는 암 세포 내부에 흡수(내재화)될 수 있다. 항원은 종양 세포 또는 암 세포에 부착될 수 있거나 종양 세포 또는 암 세포와 회합된 세포외 매트릭스 단백질일 수 있다. 일단 세포 내부로 들어가면, 절단가능한 메커니즘을 통해, 약물이 세포 내에서 방출된다. 일부 구현예에 있어서, 약물 유닛은 종양 세포 또는 암 세포 외부에서 ADC로부터 절단되고, 유리 약물은 후속적으로 세포에 침투한다.
일부 구현예에 있어서, 항체는 종양 세포 또는 암 세포에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체는 종양 세포 또는 암 세포의 표면 상에 있는 종양 세포 또는 암 세포 항원에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체는 종양 세포 또는 암 세포와 회합된 세포외 매트릭스 단백질인 종양 세포 또는 암 세포 항원에 결합한다.
특정 종양 세포 또는 암 세포에 대해 본원에서 기재되는 ADC의 항체의 특이성은 가장 효과적으로 치료되는 종양 또는 암을 결정하는 데 중요할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에 있어서 조혈암 세포 상에 존재하는 암 세포 항원을 표적으로 하는 ADC는 혈액 악성종양(hematologic malignancy)을 치료한다. 일부 구현예에 있어서, 고형 종양의 비정상 세포 상에 존재하는 암 세포 항원을 표적으로 하는 ADC는 이러한 고형 종양을 치료한다. 일부 구현예에 있어서, ADC는, 예를 들어, 림프종(호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종) 및 백혈병 및 고형 종양과 같은 조혈암의 비정상 세포에 대한 것이다.
일부 구현예에 있어서 제어되지 않는 세포 성장을 특징으로 하는 비정상 세포를 특징으로 하는 종양, 전이, 또는 기타 질환 또는 장애를 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 암은 ADC의 투여에 의해 치료되거나 억제된다.
일부 구현예에 있어서, 대상체는 이전에 암에 대한 치료를 받은 적이 있다. 일부 구현예에 있어서, 사전 치료는 수술, 방사선 요법, 하나 이상의 항암제의 투여, 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 조합이다.
일부 구현예에 있어서, 암은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 선암종(adenocarcinoma), 부신 피질 암종(adrenal gland cortical carcinoma), 부신 신경모세포종(adrenal gland neuroblastoma), 항문 편평 세포 암종(anus squamous cell carcinoma), 맹장 선암종(appendix adenocarcinoma), 방광 요로상피세포 암종(bladder urothelial carcinoma), 담관 선암종(bile duct adenocarcinoma), 방광 암종(bladder carcinoma), 방광 요로상피세포 암종(bladder urothelial carcinoma), 골 척색종(bone chordoma), 만성 골수 림프구성 백혈병(bone marrow leukemia lymphocytic chronic), 급성 골수구성 골수 비-림프구성 백혈병(bone marrow leukemia non-lymphocytic acute myelocytic), 골수 림프 증식성 질환(bone marrow lymph proliferative disease), 골수 다발성 골수종(bone marrow multiple myeloma), 골육종(bone sarcoma), 뇌 성상세포종(brain astrocytoma), 뇌 교모세포종(brain glioblastoma), 뇌 수모세포종(brain medulloblastoma), 뇌 수막종(brain meningioma), 뇌 희소돌기아교세포종(brain oligodendroglioma), 유방 선낭암종(breast adenoid cystic carcinoma), 유방 암종(breast carcinoma), 유관 상피내 암종(breast ductal carcinoma in situ), 침윤성 유관 암종(breast invasive ductal carcinoma), 침윤성 유소엽 암종(breast invasive lobular carcinoma), 유방 화생 암종(breast metaplastic carcinoma), 자궁경부 신경내분비 암종(cervix neuroendocrine carcinoma), 자궁경부 편평 세포 암종(cervix squamous cell carcinoma), 결장 선암종(colon adenocarcinoma), 결장 카르시노이드 종양(colon carcinoid tumor), 십이지장 선암종(duodenum adenocarcinoma), 자궁내막모양 종양(endometrioid tumor), 식도 선암종(esophagus adenocarcinoma), 식도 및 위 암종(esophagus and stomach carcinoma), 눈 안구내 흑색종(eye intraocular melanoma), 눈 안구내 편평 세포 암종(eye intraocular squamous cell carcinoma), 눈 누관 암종(eye lacrimal duct carcinoma), 나팔관 장액성 암종(fallopian tube serous carcinoma), 담낭 선암종(gallbladder adenocarcinoma), 담낭 사구 종양(gallbladder glomus tumor), 위식도 접합부 선암종(gastroesophageal junction adenocarcinoma), 두경부 선낭암종(head and neck adenoid cystic carcinoma), 두경부 암종(head and neck carcinoma), 두경부 신경모세포종(head and neck neuroblastoma), 두경부 편평 세포 암종(head and neck squamous cell carcinoma), 신장 발색단 암종(kidney chromophore carcinoma), 신장 수질 암종(kidney medullary carcinoma), 신장 신세포 암종(kidney renal cell carcinoma), 신장 신장유두 암종(kidney renal papillary carcinoma), 신장 육종성 암종(kidney sarcomatoid carcinoma), 신장 요로상피세포 암종(kidney urothelial carcinoma), 신장 암종(kidney carcinoma), 림프성 백혈병(leukemia lymphocytic), 만성 림프성 백혈병(leukemia lymphocytic chronic), 간 담관암종(liver cholangiocarcinoma), 간 간세포 암종(liver hepatocellular carcinoma), 간 암종(liver carcinoma), 폐 선암종(lung adenocarcinoma), 폐 선편평세포 암종(lung adenosquamous carcinoma), 폐 비정형 유암종(lung atypical carcinoid), 폐 암육종(lung carcinosarcoma), 폐 대세포 신경내분비 암종(lung large cell neuroendocrine carcinoma), 폐 비-소세포 폐 암종(lung non-small cell lung carcinoma), 폐 육종(lung sarcoma), 폐 육종성 암종(lung sarcomatoid carcinoma), 폐 소세포 암종(lung small cell carcinoma), 폐 소세포 미분화 암종(lung small cell undifferentiated carcinoma), 폐 편평 세포 암종(lung squamous cell carcinoma), 상부 호흡소화관 편평 세포 암종(upper aerodigestive tract squamous cell carcinoma), 상부 호흡소화관 암종(upper aerodigestive tract carcinoma), 림프절 림프종 미만성 거대 B 세포(lymph node lymphoma diffuse large B cell), 림프절 림프종 여포성 림프종(lymph node lymphoma follicular lymphoma), 림프절 림프종 종격 B-세포(lymph node lymphoma mediastinal B-cell), 림프절 림프종 형질모세포성 폐 선암종(lymph node lymphoma plasmablastic lung adenocarcinoma), 림프종 여포성 림프종(lymphoma follicular lymphoma), 림프종(lymphoma), 비-호지킨(non-Hodgkins), 비인두 및 부비강 미분화 암종(nasopharynx and paranasal sinuses undifferentiated carcinoma), 난소 암종(ovary carcinoma), 난소 암육종(ovary carcinosarcoma), 난소 투명 세포 암종(ovary clear cell carcinoma), 난소 상피 암종(ovary epithelial carcinoma), 난소 과립막 세포 종양(ovary granulosa cell tumor), 난소 장액성 암종(ovary serous carcinoma), 췌장 암종(pancreas carcinoma), 췌관 선암종(pancreas ductal adenocarcinoma), 췌장 신경내분비 암종(pancreas neuroendocrine carcinoma), 복막 중피종(peritoneum mesothelioma), 복막 장액성 암종(peritoneum serous carcinoma), 태반 융모막암종(placenta choriocarcinoma), 흉막 중피종(pleura mesothelioma), 전립선 선방 선암종(prostate acinar adenocarcinoma), 전립선 암종(prostate carcinoma), 직장 선암종(rectum adenocarcinoma), 직장 편평 세포 암종(rectum squamous cell carcinoma), 피부 부속기관 암종(skin adnexal carcinoma), 피부 기저 세포 암종(skin basal cell carcinoma), 피부 흑색종(skin melanoma), 피부 메르켈 세포 암종(skin Merkel cell carcinoma), 피부 편평 세포 암종(skin squamous cell carcinoma), 소장 선암종(small intestine adenocarcinoma), 소장 위장관 기질 종양(GIST; small intestine gastrointestinal stromal tumor), 대장/결장 암종(large intestine/colon carcinoma), 대장 선암종(large intestine adenocarcinoma), 연조직 혈관육종(soft tissue angiosarcoma), 연조직 유잉 육종(soft tissue Ewing sarcoma), 연조직 혈관내피종(soft tissue hemangioendothelioma), 연조직 염증성 근섬유 모세포종(soft tissue inflammatory myofibroblastic tumor), 연조직 평활근육종(soft tissue leiomyosarcoma), 연조직 지방육종(soft tissue liposarcoma), 연조직 신경아세포종(soft tissue neuroblastoma), 연조직 부신경절종(soft tissue paraganglioma), 연조직 혈관주위 유상피 세포 종양(soft tissue perivascular epitheliod cell tumor), 연조직 육종(soft tissue sarcoma), 연조직 활막 육종(soft tissue synovial sarcoma), 위 선암종(stomach adenocarcinoma), 미만형 위 선암종(stomach adenocarcinoma diffuse-type), 장형 위 선암종(stomach adenocarcinoma intestinal type), 장형 위 선암종, 위 평활근육종(stomach leiomyosarcoma), 흉선 암종(thymus carcinoma), 림프구성 흉선 흉선종(thymus thymoma lymphocytic), 갑상선 유두 암종(thyroid papillary carcinoma), 원인불명 원발성 선암종(unknown primary adenocarcinoma), 원인불명 원발성 암종(unknown primary carcinoma), 원인불명 원발성 악성 신생물(unknown primary malignant neoplasm), 림프성 신생물(lymphoid neoplasm), 원인불명 원발성 흑색종(unknown primary melanoma), 원인불명 원발성 육종성 암종(unknown primary sarcomatoid carcinoma), 원인불명 원발성 편평 세포 암종(unknown primary squamous cell carcinoma), 원인불명 미분화 신경내분비 암종(unknown undifferentiated neuroendocrine carcinoma), 원인불명 원발성 미분화 소세포 암종(unknown primary undifferentiated small cell carcinoma), 자궁 암육종(uterus carcinosarcoma), 자궁 자궁내막 선암종(uterus endometrial adenocarcinoma), 자궁 자궁내막 자궁내막모양 선암종(uterus endometrial adenocarcinoma endometrioid), 자궁 자궁내막 장액성 유두 선암종(uterus endometrial adenocarcinoma papillary serous), 및 자궁 평활근육종(uterus leiomyosarcoma).
일부 구현예에 있어서, 대상체는 하나 이상의 추가적인 항암제와 화학식 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 동시에 투여받는다. 일부 구현예에 있어서, 대상체는 방사선 요법과 화학식 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 동시에 받는다. 일부 구현예에 있어서, 대상체는 화학식 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여 후에 하나 이상의 추가적인 항암제를 투여받는다. 일부 구현예에 있어서, 대상체는 화학식 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여 후에 방사선 요법을 받는다.
일부 구현예에 있어서, 대상체는, 예를 들어, 허용가능하지 않거나 견딜 수 없는 부작용으로 인해, 또는 사전 요법이 너무 독성이 있는 경우 사전 요법을 중단하였다.
일부 구현예는 치료학적 유효량의 화학식 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 자가면역 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예는 추가적인 치료제(예를 들어, 메토트렉세이트, 아달리무맙(adalimumab), 또는 리툭수맙(rituxumab))를 투여하기 전, 투여하는 동안, 또는 투여한 후, 치료학적 유효량의 화학식 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 자가면역 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예는 치료학적 유효량의 화학식 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 자가면역 장애의 하나 이상의 증상을 개선하는 방법을 제공한다.
일부 구현예는 대상체에게 추가적인 치료제(예를 들어, 메토트렉세이트, 아달리무맙, 또는 리툭수맙)를 투여하기 전, 투여하는 동안, 또는 투여한 후, 치료학적 유효량의 화학식 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 자가면역 장애의 하나 이상의 증상을 개선하는 방법을 제공한다.
일부 구현예는 치료학적 유효량의 화학식 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 자가면역 장애의 재발(flare-up)의 발생을 감소시키는 방법을 제공한다.
일부 구현예는 추가적인 치료제(예를 들어, 메토트렉세이트, 아달리무맙, 또는 리툭수맙)를 투여하기 전, 투여하는 동안, 또는 투여한 후, 치료학적 유효량의 화학식 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 자가면역 장애의 재발의 발생을 감소시키는 방법을 제공한다.
"재발"은 장애의 갑작스러운 증상의 발병, 또는 증상의 중증도의 급격한 증가를 지칭한다. 예를 들어, 전형적으로 NSAID로 해결되는 경미한 관절 통증의 재발은 NSAID를 사용하더라도 관절 통증을 악화시켜 정상적인 이동(locomotion)을 방해할 수 있다.
일부 구현예에 있어서, ADC의 항체는 자가면역 항원에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항원은 자가면역 장애에 관여되는 세포의 표면 상에 있다. 일부 구현예에 있어서, 항체는 세포 표면 상에 있는 자가면역 항원에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 항체는 자가면역 장애 상태와 연관된 활성화된 림프구에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, ADC는 특정 자가면역 장애와 연관된 자가면역 항체를 생성하는 세포의 증식을 사멸시키거나 억제한다.
일부 구현예에 있어서, 대상체는 하나 이상의 추가적인 치료제와 화학식 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 동시에 투여받는다. 일부 구현예에 있어서, 하나 이상의 추가적인 치료제는 자가면역 장애의 증상을 치료 및/또는 개선하는 것으로 공지된 화합물(예를 들어, 자가면역 장애의 치료를 위해 FDA 또는 EMA에 의해 승인된 화합물)이다.
일부 구현예에 있어서, 자가면역 장애는 Th2 림프구 관련 장애(예를 들어, 아토피 피부염(atopic dermatitis), 아토피 천식(atopic asthma), 비결막염(rhinoconjunctivitis), 알레르기성 비염(allergic rhinitis), 오멘 증후군(Omenn's syndrome), 전신 경화증(systemic sclerosis), 및 이식편 대 숙주 질환(graft versus host disease)); Th1 림프구-관련 장애(예를 들어, 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 건선(psoriasis), 쇼그렌 증후군(Sjorgren's syndrome), 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 그레이브병(Grave's disease), 원발성 담즙성 간경변증(primary biliary cirrhosis), 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 및 결핵(tuberculosis)); 및 활성화된 B 림프구-관련 장애(예를 들어, 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 굿파스처 증후군(Goodpasture's syndrome), 류마티스 관절염, 및 I형 당뇨병)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에 있어서, 자가면역 장애의 하나 이상의 증상은 관절 통증, 관절 종창, 피부 발진, 가려움증, 발열, 피로, 빈혈, 설사, 안구 건조, 구강 건조, 탈모, 및 근육통을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
조성물 및 투여 방법
본 개시내용은 본원에서 기재되는 ADC 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직한 투여 경로는 비경구이다. 비경구 투여는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 조성물은 비경구적으로 투여된다. 이들 구현예 중 하나에 있어서, 접합체는 정맥내 투여된다. 투여는 전형적으로, 예를 들어, 주입 또는 볼루스 주사(bolus injection)와 같은 임의의 편리한 경로를 통해 이루어진다.
대상체에게 조성물 투여 시 ADC의 약제학적 조성물은 생체이용가능하도록 제형화된다. 일부 구현예에 있어서, 조성물은 하나 이상의 주사가능한 투여 유닛의 형태일 것이다.
약제학적 조성물을 제조하는 데 사용되는 물질은 사용되는 양에서 무독성일 수 있다. 약제학적 조성물에서 활성 성분(들)의 최적 투여량은 다양한 인자에 따라 달라질 것이라는 것이 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 관련 인자는 동물의 유형(예를 들어, 인간), 화합물의 특정 형태, 투여 방식, 및 이용된 조성물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에 있어서, ADC 조성물은 투여 전에 액체 제형으로 재구성하기에 적합한, 예를 들어, 동결건조된 분말과 같은 고체이다. 일부 구현예에 있어서, ADC 조성물은 용액 또는 현탁액과 같은 액체 조성물이다. 액체 조성물 또는 현탁액은 주사에 의한 전달에 유용하고 동결건조된 고체는 주사에 적합한 희석제를 사용하여 액체 또는 현탁액으로 재구성하는 데 적합하다. 주사에 의해 투여되는 조성물에는, 하나 이상의 계면활성제, 방부제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 완충액, 안정제 및 등장화제가 전형적으로 포함된다.
일부 구현예에 있어서, 액체 조성물은, 그것이 용액, 현탁액 또는 기타 유사 형태인지 여부에 관계없이, 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대, 주사용수, 식염수, 바람직하게는 생리 식염수, 링거액, 등장성 염화나트륨, 고정유, 예컨대, 용매 또는 현탁 매질로서 작용할 수 있는 합성 모노 또는 디글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 사이클로덱스트린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 용매; 항균제, 예컨대, 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대, 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨; 킬레이트제, 예컨대, 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충액, 예컨대, 아미노산, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트; 세정제, 예컨대, 비이온성 계면활성제, 폴리올; 및 장성(tonicity) 조절제, 예컨대, 염화나트륨 또는 덱스트로스. 비경구 조성물은 전형적으로 유리, 플라스틱 또는 기타 물질로 제조된 앰플, 일회용 시린지 또는 다중-용량 바이알에 밀봉된다. 생리 식염수가 예시적인 애주번트(adjuvant)이다. 주사가능한 조성물은 바람직하게는 멸균된 액체 조성물이다.
특정 장애 또는 병태의 치료에 효과적인 ADC의 양은 일반적으로 표준 임상 기술에 의해 결정되는, 장애 또는 병태의 속성에 따라 달라질 것이다. 또한, 시험관내 및/또는 생체내 분석이 때때로 이용되어 최적의 투여량 범위를 식별하는 데 도움이 된다. 조성물에 이용되는 정확한 용량은 또한 비경구 투여 경로, 및 질환 또는 장애의 심각성에 따라 달라질 것이며, 의사의 판단 및 각각의 대상체의 상황에 따라 결정되어야 한다.
일부 구현예에 있어서, 조성물은 적합한 투여량이 수득되도록 유효량의 ADC를 포함한다. 전형적으로, 이 양은 조성물의 중량을 기준으로 적어도 약 0.01%의 ADC이다.
일부 구현예에 있어서, 대상체에게 투여되는 ADC의 조성물 투여량은 대상체 체중의 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 1 내지 약 100 mg/kg 또는 약 0.1 내지 약 25 mg/kg이다. 일부 구현예에 있어서, 대상체에게 투여되는 투여량은 대상체 체중의 약 0.01 mg/kg 내지 약 15 mg/kg이다. 일부 구현예에 있어서, 대상체에게 투여되는 투여량은 대상체 체중의 약 0.1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg이다. 일부 구현예에 있어서, 대상체에 투여되는 투여량은 대상체 체중의 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg이다. 일부 구현예에 있어서, 투여되는 투여량은 대상체 체중의 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 일부 구현예에 있어서, 투여되는 투여량은 대상체 체중의 약 1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg이다. 일부 구현예에 있어서, 투여되는 투여량은 대상체 체중의 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 일부 구현예에 있어서, 투여되는 투여량은 치료 주기에 걸쳐 대상체 체중의 약 0.1 내지 약 4 mg/kg, 약 0.1 내지 약 3.2 mg/kg, 또는 약 0.1 내지 약 2.7 mg/kg이다.
용어 "담체"는 화합물과 함께 투여되는 희석제, 애주번트 또는 부형제를 지칭한다. 이러한 약제학적 담체는 액체이다. 화합물이 정맥내 투여되는 경우 물이 예시적인 담체이다. 식염수 및 덱스트로스 및 글리세롤 수용액은 또한 주사용 용액을 위한 액체 담체로도 유용하다. 적합한 약제학적 담체는 또한 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 또는 에탄올을 포함한다. 목적하는 경우, 본 조성물은, 일부 구현예에 있어서 소량의 습윤제 또는 유화제, 및/또는 pH 완충제를 또한 함유할 것이다.
일부 구현예에 있어서, ADC는 동물, 특히 인간에 대한 정맥내 투여에 적합한 약제학적 조성물로서 일상적인 절차에 따라 제형화된다. 전형적으로, 정맥내 투여를 위한 담체 또는 비히클은 멸균 등장성 완충 수용액이다. 일부 구현예에 있어서, 조성물은 주사 부위의 통증을 완화하기 위해, 리그노카인(lignocaine)과 같은, 국소 마취제를 추가로 포함한다. 일부 구현예에 있어서, ADC 및 제형의 나머지 부분은 개별적으로 또는 유닛 투여 형태로 함께 혼합되어, 예를 들어, 활성제의 양을 나타내는 앰플 또는 사셰(sachette)와 같은 완전 밀봉된 용기에 건식 동결건조된 분말 또는 무수 농축물로서 공급된다. ADC가 주입에 의해 투여되는 경우, 이는 때때로, 예를 들어, 멸균 약제학적 등급의 물 또는 식염수를 함유하는 주입용 병(infusion bottle)으로 분배된다. 접합체가 주사에 의해 투여되는 경우, 주사용 멸균수 또는 식염수의 앰플이 전형적으로 제공되어 투여 전에 성분이 혼합되도록 한다.
약제학적 조성물은 일반적으로 멸균되고, 실질적으로 등장성이며 및 미국 식품의약국의 모든 우수 의약품 제조·관리 기준(GMP; Good Manufacturing Practice) 규정을 완전히 준수하여 제형화된다.
실시예
일반적인 정보
상업적으로 이용가능한 모든 무수 용매를 추가 정제 없이 사용하였다. Biotage Isolera One 플래시 정제 시스템(Charlotte, NC) 상에서 실리카 겔 크로마토그래피를 수행하였다. Acquity UPLC BEH C18 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 역상 컬럼이 장착된 Waters Acquity H-Class Ultra Performance LC와 인터페이스된 Waters Xevo G2 ToF 질량 분석기 상에서 UPLC-MS를 수행하였다. 산성 이동상(0.1% 포름산)은 3% 아세토니트릴/97% 물 내지 100% 아세토니트릴의 구배로 이루어졌다(유속 = 0.7 mL/분). Waters 2998 PDA 검출기로 구성된 Waters 2545 용매 전달 시스템 상에서 분취용 HPLC를 수행하였다. 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산(용매 A) 및 아세토니트릴 중 0.1% 트리플루오로아세트산(용매 B)으로 용리하는 C12 Phenomenex Synergi 역상 컬럼(10.0-50 mm 직경 x 250 mm 길이, 4 μm, 80 Å) 상에서 생성물을 정제하였다. 정제 방법은 일반적으로 용매 A 내지 용매 B의 선형 구배, 5% 수성 용매 B 내지 95% 용매 B의 램핑(ramping)으로 이루어졌으며; 유속은 컬럼 직경에 따라 다양하였다. Varian Mercury 400 MHz 분광계 상에서 NMR 스펙트럼 데이터를 수집하였다. 커플링 상수(J)는 헤르츠로 기록된다.
생성물 정제: 생성물을 Biotage Isolera One 플래시 정제 시스템(Charlotte, NC)을 활용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. Waters Acquity UPLC 시스템과 인터페이스된 Waters 단일 쿼드 검출기 질량 분석기 상에서 초고성능 액체 크로마토그래피-질량 분석법(UPLC-MS; Ultra Performance Liquid Chromatography-Mass Spectrometry)을 수행하였다. Waters 2998 PDA 검출기로 구성된 Waters 2454 Binary Gradient Module 용매 전달 시스템 상에서 분취용-고성능 액체 크로마토그래피(HPLC; High Performance Liquid Chromatography)를 수행하였다. 달리 명시되지 않는 한, 물 중 0.05% 트리플루오로아세트산 및 아세토니트릴 중 0.05% 트리플루오로아세트산으로 용리하는 Phenomenex Max-RP 4 μm Synergi 80 Å 250 mm 역상 컬럼의 적절한 직경으로 생성물을 정제하였다. 상업적으로 이용가능한 모든 무수 용매를 추가 정제 없이 사용하였다. 출발 물질, 시약 및 용매는 상업적 공급업체(Sigma Aldrich 및/또는 Fischer Scientific)에서 구입하였다.
분석 LCMS 방법
방법 A: C18 컬럼(Phenomenex Luna, 2.1 x 50 mm, 1.6 μm)이 장착된 Waters Acquity H Class UPLC 상에서 크로마토그래피를 수행하였다. 용매 A는 물 중 0.05% 포름산을 포함하였다. 용매 B는 아세토니트릴 중 0.05% 포름산을 포함하였다. 유속은 0.7 ml/분이었고, 하기 구배로 용리를 수행하였다: 0 내지 1.21분, 3% 내지 60% 용매 B; 1.21 내지 1.43분, 60% 내지 95% 용매 B; 1.43 내지 1.79분, 95% 내지 3% 용매 B. Waters Xevo G2 TOF 상에서 양이온 모드의 전자분무 이온화에 의해 질량 검출을 수행하였다.
방법 B: C8 컬럼(Phenomenex Kinetex, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm)이 장착된 Waters Acquity H Class UPLC 상에서 크로마토그래피를 수행하였다. 용매 A는 물 중 0.05% 포름산을 포함하였다. 용매 B는 아세토니트릴 중 0.05% 포름산을 포함하였다. 유속은 0.7 ml/분이었고, 하기 구배로 용리를 수행하였다: 0 내지 1.21분, 3% 내지 60% 용매 B; 1.21 내지 1.43분, 60% 내지 95% 용매 B; 1.43 내지 1.79분, 95% 내지 3% 용매 B. Waters Xevo G2 TOF 상에서 양이온 모드의 전자분무 이온화에 의해 질량 검출을 수행하였다.
방법 C: C18 컬럼(Phenomenex Luna, 2.1 x 50 mm, 1.6 μm)이 장착된 Waters Acquity H Class UPLC 상에서 크로마토그래피를 수행하였다. 용매 A는 물 중 0.05% 포름산을 포함하였다. 용매 B는 아세토니트릴 중 0.05% 포름산을 포함하였다. 유속은 0.6 ml/분이었고, 하기 구배로 용리를 수행하였다: 0 내지 1.10분, 3% 내지 60% 용매 B; 1.10 내지 1.50분, 60% 내지 97% 용매 B; 1.50분 내지 2.50분, 97% 용매 B; 2.50분 내지 2.60분; 97% 내지 3% 용매 B. Waters Xevo G2 TOF 상에서 양이온 모드의 전자분무 이온화에 의해 질량 검출을 수행하였다.
방법 D: C18 컬럼(Phenomenex Luna, 2.1 x 50 mm, 1.6 μm)이 장착된 Waters Acquity H Class UPLC 상에서 크로마토그래피를 수행하였다. 용매 A는 물 중 0.05% 포름산을 포함하였다. 용매 B는 아세토니트릴 중 0.05% 포름산을 포함하였다. 유속은 0.7 ml/분이었고, 하기 구배로 용리를 수행하였다: 0 내지 1.21분, 3% 내지 60% 용매 B; 1.21 내지 1.43분, 60% 내지 97% 용매 B; 1.43분 내지 4.00분, 97% 내지 3% 용매 B. Waters Xevo G2 TOF 상에서 양이온 모드의 전자분무 이온화에 의해 질량 검출을 수행하였다.
방법 E: C18 컬럼(Phenomenex Luna, 2.1 x 50 mm, 1.6 μm)이 장착된 Waters Acquity UPLC 상에서 크로마토그래피를 수행하였다. 용매 A는 물 중 0.1% 포름산을 포함하였다. 용매 B는 아세토니트릴 중 0.1% 포름산을 포함하였다. 유속은 0.5 ml/분이었고, 하기 구배로 용리를 수행하였다: 0 내지 1.70분, 3% 내지 60% 용매 B; 1.70 내지 1.2.00분, 60% 내지 95% 용매 B; 2.00분 내지 2.50분, 97% 내지 3% 용매 B. Waters Acquity SQ 상에서 양이온 모드의 전자분무 이온화에 의해 질량 검출을 수행하였다.
CORTECS C18 일반적인 방법:
컬럼 - Waters CORTECS C18 1.6 μm, 2.1 x 50 mm, 역상 컬럼
용매 A - 0.1% 수성 포름산
용매 B - 0.1% 포름산이 포함된 아세토니트릴
Figure pct00291
CORTECS C18 소수성 방법:
컬럼 - Waters CORTECS C18 1.6 μm, 2.1 x 50 mm, 역상 컬럼
용매 A - 0.1% 수성 포름산
용매 B - 0.1% 포름산이 포함된 아세토니트릴
Figure pct00292
CORTECS C18 친수성 방법:
컬럼 - Waters CORTECS C18 1.6 μm, 2.1 x 50 mm, 역상 컬럼
용매 A - 0.1% 수성 포름산
용매 B - 0.1% 포름산이 포함된 아세토니트릴
Figure pct00293
실시예 2: MC 1(글루쿠로니드-젬시타빈 접합체)의 합성
Figure pct00294
단계 1:
Figure pct00295
10 mL의 무수 피리딘에 782.6 mg의 젬시타빈(2.973 mmol)을 용해시켰다. 이 용액에, 1.89 mL의 트리메틸실릴 클로라이드(TMSCl)(14.9 mmol)를 5분에 걸쳐 첨가하면서 15분 동안 계속 격렬하게 교반하였다. 반응물에, 961.5 mg의 플루오레닐메틸옥시카르보닐 클로라이드(Fmoc-Cl)(3.717 mmol)를 첨가하여 반응물이 30분에 걸쳐 황색에서 무색으로 변하였고, 반응 과정에서 백색 침전물이 지속되었다(persisted). 트리메틸실릴(TMS) 기 및 과량의 클로로포메이트를 가수분해하기 위해, 2.0 mL의 H2O를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100 mL의 EtOAc로 희석하고, 100 mL의 1M 염산(HCl)으로 3회 세척하고, 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조시켰다. 이때, 반응물을 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 Hex 중 50-100% EtOAc의 플래시 크로마토그래피 100G KP-Sil로 정제하였다. Rf(생성물) = 1:2 Hex:EtOAc 중 0.15.
목적하는 생성물을 함유하는 분획을 진공에서 농축시켜 생성물을 백색 고체(1.169 g, 2.407 mmol, 80.9%)로서 생성하였다. Rt = 1.71분, CORTECS C18 일반적인 방법 UPLC(실시예 1과 관련하여 상기 기재된 바와 같음). MS(m/z) [M + H]+ C24H22F2N3O6에 대한 계산치 486.45, 실측치 486.12.
단계 2:
Figure pct00296
185 mg의 링커(L-1)(0.206 mmol)를 2 mL의 디클로로메탄(DCM)에 용해시킨 용액을 생성하였다. 이 용액에, 185 mg의 파라포름알데히드(6.18 mmol)를 첨가한 후, 1.0 mL의 TMSCl을 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반하고, 이 시점에서 2 μL의 분취량을 98 μL의 MeOH로 희석하고 UPLC-MS에 의해 MeOH 부가물을 관찰함으로써 완전한 전환이 관찰되었다. 반응물을 시린지 필터로 여과시키고, 1 mL의 DCM으로 헹구고, 및 2 mL의 톨루엔을 농축 시 공비 최종 혼합물에 첨가하였다. 용리액을 진공에서 농축시켜 활성화된 링커를 무색 고체로서 산출하였다.
Fmoc-젬시타빈(단계 1)을 톨루엔과 공비혼합시키고(azeotroped) 사용 전에 고진공 하에 건조시켰다. 그 후, 100 mg의 Fmoc-젬시타빈(0.206 mmol)을 2 mL의 무수 DCM에 현탁시키고 71.8 DIPEA μL(0.412 mmol)를 첨가하였다. 활성화된 링커를 2 mL의 무수 DCM에 용해시키고 10 mL/시간의 속도로 교반 반응물에 적가하였다. 반응물을 45분 동안 교반하였으며, 이 시점에서 완전한 전환이 관찰되었다. 반응물을 0.1 mL의 MeOH로 켄칭하고, 여과시키고, 및 용리액을 진공에서 농축시켜 무색 고체를 산출하였으며, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(182 mg, 0.130 mmol, 미정제, 63 %). Rt = 1.56분 CORTECS C18 소수성 방법 UPLC. MS (m/z) [M + H]+ C67H69F2N6O23S에 대한 계산치 1395.41, 실측치 1395.40.
단계 3:
Figure pct00297
2 mL의 THF:MeOH 1:1 용액에 182 mg의 단계 2 생성물(0.130 mmol)을 용해시켰다. 반응물을 얼음/물 배스(bath)로 냉각시켰다. 그 후, 31.2 mg의 LiOH(1.30 mmol)를 첨가하고 반응물을 30분 동안 교반하였다. 아세테이트 탈보호된 생성물로의 전환을 UPLC-MS(실시예 1에 기재된 바와 같음)로 관찰하고 1 mL의 H2O를 반응 혼합물에 첨가하고 및 반응물을 60분 동안 교반하였다. UPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되었다(실시예 1에 기재된 바와 같음). 반응물을 30 μL의 AcOH로 켄칭하고, 진공에서 농축시키고 및 H2O 0.05% TFA 중 5-35-95% MeCN의 구배로 용리된 21.2 x 250 mm Max-RP 컬럼을 사용하는 분취용 HPLC로 정제하였다. 목적하는 화합물을 함유하는 분획을 진공에서 농축시켜 목적하는 화합물을 무색 고체(65.1 mg, 0.0803 mmol, 62%)로서 산출하였다. Rt = 0.82분 CORTECS C18 친수성 방법 UPLC. MS (m/z) [M + H]+ C30H41F2N6O16S에 대한 계산치 811.23, 실측치 811.04.
단계 4: 젬시타빈 및 링커 및 N-숙신이미딜 3-말레이미도프로피오네이트:
Figure pct00298
0.5 mL의 무수 DMF 용액에 65.1 mg의 단계 3의 생성물(0.0803 mmol)을 용해시켰다. 반응물에 26.5 μL의 DIPEA(0.160 mmol)를 첨가한 후, 23.5 mg의 N-숙신이미딜 3-말레이미도프로피오네이트(0.0883 mmol, TCI America 제품 번호 S0427에서 구입함)를 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반하였다. UPLC-MS 후에 완전한 전환이 관찰되었다. 반응물을 0.020 mL의 AcOH로 켄칭하고 21.2 x 250 mm Max-RP 상에서 H2O 0.05% TFA 중 5-35-95% MeCN으로 용리하는 분취용 HPLC로 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 동결건조하여 목적하는 화합물을 무색 분말(41.2 mg, 0.0428 mmol, 53.3%)로서 산출하였다. Rt = 1.29분 CORTECS C18 친수성 방법 UPLC. MS (m/z) [M + H]+ C37H46F2N7O19S에 대한 계산치 962.25, 실측치 962.06.
실시예 3: 보호된 이중화제(Duplexing Agent) (S)-N,N'-(((2-(3-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)프로판아미도)부탄-1,4-디일)비스(설판디일))비스(메틸렌)) 디아세트아미드(MC2 디아세트아미드)의 합성
Figure pct00299
바이알에 200 mg의 (S)-2-아미노부탄-1,4-디티올 하이드로클로라이드(1.15 mmol) 및 308 mg의 N-(하이드록시메틸)아세트아미드(3.45 mmol)를 충전하고 0.6 mL의 물에 현탁시켰다. 현탁액을 얼음 물 배스에서 냉각시키고 0.2 mL의 염산(11.7 M, 2.34 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 45℃에서 농축시켜 중간체 (S)-N,N'-(((2-아미노부탄-1,4-디일)비스(설판디일))비스(메틸렌))디아세트아미드 하이드로클로라이드를 투명한 반-고체로서 산출하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 분석 UPLC-MS: tr = 0.57분, m/z (ES+) 계산치 280.1(M+H)+, 실측치 280.0.
바이알에서 조합됨: 232 mg의 중간체 (S)-N,N'-(((2-아미노부탄-1,4-디일)비스(설판디일))비스(메틸렌))디아세트아미드 하이드로클로라이드(0.73 mmol), 및 391 mg의 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 3-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)프로파노에이트(1.47 mmol)를 2.5 mL의 DMF에 용해시키고, 0.51 mL의 DIPEA(2.94 mmol)를 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 0.25 mL의 아세트산으로 켄칭하고, 메탄올로 희석하고, 분취용 HPLC(실시예 1과 관련하여 상기 기재된 바와 같음)로 정제하고, 및 동결건조하여 (S)-N,N'-(((2-(3-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)프로판아미도)부탄-1,4-디일)비스(설판디일))비스(메틸렌))디아세트아미드(42 mg, 13.3%)를 제공하였다. 분석 UPLC: tr = 0.89분, m/z (ES+) 계산치 431.1(M+H)+, 실측치 431.1; 계산치 453.1(M+Na)+, 실측치 453.0.
실시예 4: MC9의 합성
Figure pct00300
Figure pct00301
단계 1: (2R,3R,4S,5S)-2-(아세톡시메틸)-6-브로모테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트(화합물 5): (2R,3S,4S,5R,6R)-6-(아세톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라일 테트라아세테이트(2.55 g, 6.53 mmol)를 11.5 mL의 CH2Cl2에 용해시키고 얼음 배스에서 0℃로 냉각시켰다. 4.3 mL의 아세트산 중 33% HBr의 용액을 적가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하고, 및 밤새 실온으로 서서히 가온되도록 하였다. TLC(조건: 30% EtOAc/헥산, KMnO4로 염색됨(stained))에 의해 반응이 완료된 것으로 결정하였다. 미정제 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 물, 포화 NaHCO3 용액, 물, 및 염수로 각각 1회 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 및 진공에서 농축시켜 화합물 5(2.68 g, 6.52 mmol, 100%)를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.01 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 4.13 (dd, J = 12.5 Hz, 2.2 Hz, 1H), 4.18-4.26 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 12.5 Hz, 4.8 Hz, 1H), 5.33-5.41 (m, 1H), 5.44 (dd, J = 3.5 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 10.3 Hz, 3.3 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 1.7 Hz, 0.8 Hz, 1H).
Figure pct00302
단계 2: (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-(4-포르밀-2-니트로페녹시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트(화합물 6): 화합물 5(3.227 g, 7.85 mmol)를 10 mL의 아세토니트릴에 용해시키고 산화은(7.82 g, 33.74 mmol)을 첨가하였다. 55 mL의 아세토니트릴에 용해된 4-포르밀-2-니트로페놀(1.312 g, 7.85 mmol)을 반응 혼합물에 부분씩(portion-wise) 첨가하였다. TLC(조건: 5% MeOH/DCM, KMnO4로 염색됨)에 의해 2시간 후에 반응이 완료된 것으로 결정하였으며, 용액을 에틸 아세테이트로 셀라이트를 통해 여과시키고, 및 여액을 진공에서 농축시켜 화합물 6(3.643 g, 7.32 mmol, 93%)을 제공하였다. LCMS 방법 A: tr = 1.31분; m/z = 520.2 [M+Na]+.
Figure pct00303
단계 3: (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-(4-(하이드록시메틸)-2-니트로페녹시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트(화합물 7): 화합물 6(3.245 g, 6.52 mmol)을 60 mL의 1:1:1 THF:MeOH:AcOH에 현탁시키고 얼음 배스에서 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨(740 mg, 19.56 mmol)을 2시간에 걸쳐 나누어서(in portions) 첨가하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 및 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 DCM과 포화 NaHCO3 용액 사이로 분배하고(partitioned), 수성 층을 DCM으로 2회 추출하고, 및 조합된 유기 층을 염수로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 및 진공에서 농축시켜 화합물 7(3.09 g, 6.19 mmol, 95%)을 제공하였다. LCMS 방법 A: tr = 1.14분; m/z = 522.2 [M+Na]+.
Figure pct00304
4단계: (2R,3R,4S,5S,6R)-2-(아세톡시메틸)-6-(2-아미노-4-(하이드록시메틸)페녹시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트(화합물 8): 화합물 7(1.376 g, 2.76 mmol)을 40 mL의 메탄올에 용해시키고 얼음 배스에서 0℃로 냉각시켰다. 아연 더스트(zinc dust)(1.80 g, 27.55 mmol) 및 염화암모늄(1.474 g, 27.55 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 얼음 상에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 얼음 배스를 제거하고, 실온에서 교반을 2시간 동안 계속하였다. 반응물을 메탄올로 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 에틸 아세테이트에 재-현탁시키고 포화 NaHCO3 용액으로 2회 및 염수로 1회 세척하였다. 조합된 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 조합된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 및 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄 중 10 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 410 mg의 화합물 8(0.87 mmol, 32%)을 제공하였다. LCMS 방법 B: tr = 0.85분; m/z = 470.2 [M+H]+.
Figure pct00305
단계 5: (2R,3S,4S,5R,6R)-2-(2-(3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)프로판아미도)-4-(하이드록시메틸)페녹시)-6-(아세톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트(화합물 9): 용해도를 돕기 위해 5 mL의 디클로로메탄 중 151 mg의 화합물 8(0.32 mmol)의 용액에 0.2 mL의 DMF를 첨가하면서 110 mg의 3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)프로판산(0.35 mmol), 및 87.5 mg의 EEDQ(0.35 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 미정제 생성물을 디클로로메탄 중 0 내지 3% 메탄올의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 9(214 mg, 0.28 mmol, 87%)를 제공하였다. LCMS 방법 A: tr = 1.43분; m/z = 763.3 [M+H]+.
Figure pct00306
단계 6: (2R,3S,4S,5R,6R)-2-(2-(3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)프로판아미도)-4-(((4-니트로벤조일)옥시)메틸)페녹시)-6-(아세톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트(화합물 10): 3 mL의 DMF 중 화합물 9(258 mg, 0.34 mmol)의 용액에 88.6 μL의 DIEA(0.51 mmol) 및 비스(4-니트로페닐) 카르보네이트(206 mg, 0.68 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이로 분배하고, 유기 층을 염수로 3회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 및 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헥산 중 10 내지 70% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 208 mg의 화합물 10(0.22 mmol, 65%)을 제공하였다. LCMS 방법 A: tr = 1.61분; m/z = 928.4 [M+H]+.
Figure pct00307
단계 7: (2R,3S,4S,5R,6R)-2-(2-(3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)프로판아미도)-4-((((3-(4-(4-((E)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미도)부틸)피페리딘-1-카르보닐)페닐)카르바모일)옥시)메틸)페녹시)-6-(아세톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트(화합물 11): (E)-N-(4-(1-(3-아미노벤조일)피페리딘-4-일)부틸)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미드(581 mg, 0.916 mmol) 및 934 mg의 화합물 10(1.01 mmol)을 106 mL의 DMF 및 2.1 mL의 피리딘에 용해시켰다. 12.5 mg의 HOAt(0.092 mmol)를 DMF 중 용액으로서 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc에 붓고, 유기 층을 물로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 및 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 850 mg의 화합물 11(0.711 mmol, 78%)을 제공하였다. LCMS 방법 C: tr = 1.84분; m/z = 1195.8 [M+H]+.
Figure pct00308
단계 8: 3-(3-아미노프로판아미도)-4-(((2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-트리하이드록시-6-(하이드록시메틸) 테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)벤질 (3-(4-(4-((E)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미도)부틸) 피페리딘-1-카르보닐) 페닐)카르바메이트(화합물 12): 383 mg의 화합물 11(0.293 mmol)을 6 mL의 THF 및 6 mL의 MeOH에 용해시키고 얼음 상에서 냉각시켰다. 5.9 mL의 LiOH(0.5M, 2.93 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 얼음에서 제거하고 실온으로 가온되도록 하였다. 4시간 후, 반응물을 167.5 μL의 아세트산(2.93 mmol)으로 켄칭하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 DMSO에 용해시키고, 여과시키고, 및 분취용 HPLC로 정제하여 230 mg의 화합물 12(0.223 mmol, 76%)를 TFA 염으로서 제공하였다. LCMS 방법 D: tr = 0.79분; m/z = 805.4 [M+H]+.
Figure pct00309
단계 9: 3-(3-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)프로판아미도)프로판아미도)-4-(((2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-트리하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)벤질 (3-(4- (4-((E)-3-(피리딘-3-일)아크릴아미도)부틸)피페리딘-1-카르보닐)페닐)카르바메이트(화합물 13): 화합물 12(334 mg, 0.324 mmol)를 3.5 mL의 DMF 및 0.17 mL의 DIPEA(0.971 mmol)에 용해시킨 후, 148 mg의 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 (2S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(2,5-디옥소피롤-1-일)프로파노에이트(0.388 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 반응물을 DMSO로 희석하고 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 13(299 mg, 0.253 mmol, 78%)을 TFA 염으로서 제공하였다. LCMS 방법 C: tr = 1.32분; m/z = 1071.7 [M+H]+.
Figure pct00310
단계 10: 3-(3-((S)-3-아미노-2-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)프로판아미도)프로판아미도)-4-(((2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-트리하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)벤질 (3-(4-(4-((E))-3-(피리딘-3-일)아크릴아미도)부틸)피페리딘-1-카르보닐)페닐)카르바메이트(화합물 14 -- MC9): 화합물 13(299 mg, 0.253 mmol)을 15 mL의 DCM 중 20% TFA로 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 50/50 CH3CN/H2O에 용해시키고 및 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 14(201 mg, 0.168 mmol, 66%)를 TFA 염으로서 제공하였다. LCMS 방법 C: tr = 1.10분; m/z = 971.6 [M+H]+.
실시예 5: MC10의 합성
Figure pct00311
Figure pct00312
단계 1: (2R,3S,4S,5R,6R)-2-(2-(3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)프로판아미도)-4-(브로모메틸)페녹시)-6-(아세톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트(화합물 10): 화합물 10의 벤질 알코올 유사체(200 mg, 0.262 mmol) 및 103 mg의 PPh3(0.393 mmol)를 0℃에서 8 mL의 DCM에 용해시켰다. N-브로모숙신이미드(70 mg, 0.393 mmol)를 동일한 온도에서 두 부분으로 첨가하였다. 이어서, 얼음 배스를 제거하고 반응물을 실온으로 서서히 가온되도록 하였다. 4시간 후, 용매를 제거하고 미정제 반응 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 10(154 mg, 0.187 mmol, 71.0%)을 제공하였다. LCMS 방법 E: t r = 2.31분; m/z = 825.04 [M+1]+.
Figure pct00313
단계 2: 1-(3-(3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)프로판아미도)-4-(((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-트리아세톡시-6-(아세톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)벤질)-3-((E)-3-((4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)벤조일)피페리딘-4-일)부틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)피리딘-1-이움(화합물 11): 화합물 10(109.3 mg, 0.132 mmol) 및 tert-부틸 (E)-(3-(4-(4-(3-(피리딘-3-일)아크릴아미도)부틸)피페리딘-1-카르보닐)페닐)카르바메이트(51.6 mg, 0.102 mmol)를 무수 800 μL의 DMF에 용해시키고 55℃까지 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, DMSO 및 물로 희석하고, 분취용 HPLC로 정제하여 108.2 mg의 화합물 11(0.079 mmol, 77.8%)을 제공하였다. LCMS 방법 E: t r = 2.00분; m/z = 1251.40 [M]+.
Figure pct00314
단계 3: 1-(3-(3-아미노프로판아미도)-4-(((2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-트리하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)벤질)-3-((E)-3-((4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)벤조일)피페리딘-4-일)부틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)피리딘-1-이움 2,2,2-트리플루오로아세테이트(화합물 12): 화합물 11(508 mg, 0.037 mmol)을 1.8 mL의 MeOH와 THF의 1:1 혼합물에 용해시켰다. LiOH 용액(1.86 mL, 0.2 M, 0.372 mmol)을 첨가하기 전에 용액을 얼음 상에서 냉각시켰다. 반응물을 얼음 상에서 30분 동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 3시간 후, 반응물을 20 μL의 아세트산으로 산성화한 후, DMSO/물로 희석하고 및 분취용 HPLC로 정제하여 20.6 mg의 화합물 12(0.019 mmol, 50.8%)를 제공하였다. LCMS 방법 E: t r = 0.84분; m/z = 861.39 [M]+.
Figure pct00315
단계 4: 1-(3-(3-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)프로판아미도)프로판아미도)-4-(((2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-트리하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)벤질)-3-((E)-3-((4-(1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)벤조일)피페리딘-4-일)부틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)피리딘-1-이움 2,2,2-트리플루오로아세테이트(화합물 13): 화합물 12(10.2 mg, 0.011 mmol)를 무수 300 μL의 DMF에 용해시킨 후, 9.3 μL의 DIPEA를 첨가하였다. 무수 100 μL의 DMF 중 6.12 mg의 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 (S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)프로파노에이트(0.016 mmol)를 이어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 30분 후, 반응물을 HOAc(10 μL)로 산성화하고, DMSO/물로 희석하고 및 분취용-HPLC로 정제하여 화합물 13(10.3 mg, 0.008 mmol, 77.5%)을 제공하였다. LCMS 방법 E: t r = 1.58분; m/z = 1127.79 [M]+.
Figure pct00316
단계 5: 1-(3-(3-((S)-3-암모니오-2-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)프로판아미도)프로판아미도)-4-(((2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-트리하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)벤질)-3-((E)-3-((4-(1-(3-암모니오벤조일)피페리딘-4-일)부틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)피리딘-1-이움 2,2,2-트리플루오로아세테이트(화합물 14 MC10): 10.3 mg의 화합물 13(0.008 mmol)을 240 μL의 DCM에 현탁시키고 60 μL의 TFA를 첨가하였다. TFA를 첨가한 후 반응 혼합물이 균질하게 변하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 4시간 후, 용매를 진공 하에서 제거하고 미정제 생성물을 DMSO/물로 희석하고 및 분취용-HPLC로 정제하여 화합물 14(MC10)(5.4 mg, 0.004 mmol, 51.3%)를 제공하였다. LCMS 방법 E: tr = 1.45분; m/z = 927.46 [M]+.
실시예 6: MC1 또는 MC3과의 hAC10ec 접합체의 소수성 상호작용 크로마토그래피(HIC; Hydrophobic Interaction Chromatography)
소수성 상호작용은 HIC(280 nm)로 측정하였다. HIC의 결과는 도 1에 나타나 있다. 비접합 hAC10ec(첫 번째 피크)의 체류 시간은 약 4분이었다. hAC10ec-MC1(10)(두 번째 피크)의 체류 시간은 약 4.5분이었다. hAC10ec-MC1(20)(세 번째 피크)의 체류 시간은 약 5.3분이었다. hAC10ec-MC1(38.5)(네 번째 피크)의 체류 시간은 약 6.0분이었다. hAC10ec-MC3(38.4)(다섯 번째 피크)의 체류 시간은 약 11.8분이었다.
실시예 7: MC2 및 N-에틸 말레이미드(NEM)와의 접합
듀플렉서 MC2 및 N-에틸 말레이미드와의 항체 접합의 예시적인 구현예 및 상응하는 분광학 데이터는 도 2에 나타나 있다.
도 2를 참조하면, L0=23152를 갖는 항체(cAC10)를 듀플렉서 MC2와 접합하여 항체-듀플렉서 접합체(하기 참조)를 형성하였다(예상 질량: 23476; 관측 질량: 23475).
Figure pct00317
이어서, 항체-듀플렉서 접합체를 TCEP로 환원시킨 후, N-에틸말레이미드(NEM)와 접합하여 항체-듀플렉서-NEM 접합체(하기 참조)를 형성하였다(예상 질량 23723, 관측 질량 23725).
Figure pct00318
실시예 8: MC7/-MC8/-MC9/-MC10(듀플렉서 상의 PEG)의 16-부하 ADC를 생성하기 위한 IgG1-MC6(8)의 접합을 위한 실험 절차
단계 1: 1.16 mL의 PBS 중 15 mg의 완전히 환원된 항체 IgG1을 PBS 중 MC6(DMSO 중 13.3 mM의 용액; 반응성 티올당 1.45 당량의 스캐폴드)과 실온에서 2시간 동안 접합시켰다. 반응 완료는 PLRP-MS 분석으로 확인하였다. 반응 혼합물을 PBS로 용리하는 크기-배제 크로마토그래피로 정제하였다. 생성되는 용액을 농축시켜 항체-스캐폴드 접합체를 11.8 mg/ml로 제공하였다. 용액을 pH 8에서 1M 인산칼륨 완충액을 사용하여 pH 8로 조정하였다. 스캐폴드 디설파이드를 TCEP(디설파이드당 2 당량)를 사용하여, 37℃에서 75분 동안 인큐베이션하여 환원시켰다. 완전한 환원은 분석 분취량과 과량의 N-아세틸 말레이미드의 반응에 이어 PLRP-MS 분석으로 확인하였다. 완료된 반응을 PBS + 2 mM EDTA로 용리하는 크기 배제 크로마토그래피로 정제하였다. 용리액을 15.6 mg/mL로 농축시키고 추가로 사용할 때까지 -20℃에서 보관하엿다.
단계 2: 3 mg의 완전히 환원된 항체-스캐폴드 접합체를 PBS 중 표시된 약물 링커(DMSO 중 10 mM의 용액; 반응성 티올당 1.25-1.45 당량의 약물 링커의)와 실온에서 2시간 동안 접합시켰다. 반응 완료는 PLRP-MS 분석으로 확인하였다. 반응물을 PBS로 용리하는 크기-배제 크로마토그래피로 정제하였다. 용리액을 ~1 ml로 농축시키기 전에 4 ml로 희석하였다. 상기 희석/농축 절차를 ~300 μl로 최종 농축시키기 전에 한 번 더 반복하였다. 생성되는 ADC의 농도는 DC 단백질 분석(Bio-Rad)을 사용하여 결정하였다. 최종 접합체의 정체는 PLRP-MS로 확인하였으며, 고분자량 종의 존재는 분석 SEC로 결정하였다.
실시예 9: 항체-약물 접합체에 대한 실험적 분석 데이터
Lexp 및 Hexp는 접합 후 티오숙신이미드 모이어티의 가수분해를 제외한, 각각, 항체 경쇄 및 중쇄의 예상 질량이다. Lobs 및 Hobs는 PLRP-MS 분석에 의해 결정된 우세한 종의 관측 질량이며; (분석 이전 티오숙신이미드 가수분해로부터의) 추가적인 물의 수가 표시된다. %HMW는 분석 크기-배제 크로마토그래피에 의해 결정된 고분자량 종의 백분율을 나타낸다.
Figure pct00319
실시예 10: cAC10과의 아우리스타틴 접합체 및 이의 접합체 중간체의 분석적 특성화
화학식 cAC10-MC2(8)-MC4(16)이 포함된 16-부하 아우리스타틴 ADC의 크기 배제 크로마토그램은 도 3(a)에 나타나 있다(체류 시간: 약 6.6분). 화학식 cAC10-MC2(8)-MC5(16)이 포함된 16-부하 아우리스타틴 ADC에 대한 크기 배제 크로마토그래피 데이터는 도 3(b)에 나타나 있다(체류 시간: 약 6.6분).
MC4와의 듀플렉서 접합체(Ab-MC2(8)-MC4(16))에 대한 크로마토그래피 및 질량 분석법 데이터.
Figure pct00320
도 4(a)는 MC2 및 MC4와의 cAC10 접합체의 PLRP 크로마토그램을 나타낸다(경쇄의 체류 시간: 약 1.29분, 중쇄의 체류 시간: 약 1.97분). 질량 분석법 데이터는 각각의 경쇄에 대한 2 당량의 MC4 및 각각의 중쇄에 대한 6 당량의 MC4의 접합을 나타낸다. 이와 같이, 항체는 총 16 당량의 MC4와 접합된 것으로 확인되었다.
도 4(b)는 1 유닛의 MC2에 접합된 항체(cAC10) 경쇄의 질량 스펙트럼을 나타낸다(예상치: 25,737; 관측치 25,737).
도 4(c)는 MC2(1)-MC4(2)에 접합된 항체(cAC10) 경쇄의 질량 스펙트럼을 나타낸다(예상치: 28,072, 관측치 28,072).
도 4(d)는 MC2(3)-MC4(6)에 접합된 항체(cAC10) 중쇄의 질량 스펙트럼을 나타낸다(예상치: 63,364, 관측치: 63,364). 다중 피크의 관찰은 중쇄의 G0, G1 및 G2 올리고당 형태에 기인한다.
MC5와의 듀플렉서 접합체(Ab-MC2(8)-MC5(16))에 대한 크로마토그래피 및 질량 분석법 데이터.
Figure pct00321
도 5(a)는 MC2 및 MC5와의 cAC10 접합체의 PLRP 크로마토그램을 나타낸다(경쇄의 체류 시간: 약 0.33분, 중쇄의 체류 시간: 약 1.0분. 질량 분석법 데이터는 각각의 경쇄에 대한 2 당량의 MC4 및 각각의 중쇄에 대한 6 당량의 MC5의 접합을 나타낸다. 이와 같이, 항체는 총 16 당량의 MC5와 접합된 것으로 확인되었다.
도 5(b)는 항체(cAC10) 경쇄 접합된 MC2(1)-MC5(2)의 질량 스펙트럼을 나타낸다(예상치: 26,244; 관측치: 26,244).
도 5(c)는 MC2(3)-MC5(6)에 접합된 항체(cAC10) 중쇄의 질량 스펙트럼 데이터를 나타낸다(예상치: 57,880, 관측치: 57,879). 다중 피크의 관찰은 중쇄의 G0, G1 및 G2 올리고당 형태에 기인한다.
실시예 11: 하나 이상의 멀티플렉서를 포함하는 덴드리머 ADC의 제조
도 6은 하나 이상의 멀티플렉서 모이어티를 포함하는 덴드리머 ADC의 제조 방법을 개략적으로 도시한다. 개별적인 Ab는 환원되어 듀플렉서 MC2와 접합될 수 있다. 10개의 시스테인 모이어티를 갖는 환원된 시스테인 조작된 단일클론 항체(ECmAb)에서, 각각의 시스테인의 티올 기는 MC2 유닛에 접합될 수 있다. 각각의 MC2 유닛은 두 개의 MC2 유닛에 추가로 접합될 수 있다. 따라서, 말단 MC2 유닛에 대한 L2-D 모이어티의 접합은 DAR = 40을 갖는 ADC의 형성을 가능하게 한다. 이러한 ADC는 Ab-MC2(10)-MC2(20)-(L2-D)40의 일반식을 갖는다.
실시예 12: 친수성 덴드리머 ADC의 특성화
도 7은 상이한 DAR(DAR = 0, 10, 20, 및 38.5)을 갖는 약물 모이어티(MC1 또는 MC3)가 포함된 hAC10 접합체의 소수성 상호작용 크로마토그래피(HIC) 크로마토그램이다. 소수성 상호작용은 280 nm HIC로 측정하였다. 네이키드(naked) hAC10ec(첫 번째 피크)의 체류 시간은 약 4분이었다. hAC10ec-MC1(10)(두 번째 피크)의 체류 시간은 약 4.5분이었다. hAC10ec-MC1(20)(세 번째 피크)의 체류 시간은 약 5.3분이었다. hAC10ec-MC1(38.5)(4번째 피크)의 체류 시간은 약 6.0분이었다. hAC10ec-MC3(38.4)(5번째 피크)의 체류 시간은 약 11.8분이었다. 상업적 약물 링커 vcMMAE DAR(4)의 체류 시간은 약 7분이다.
실시예 13: L540cy 세포에 대한 듀플렉서-기반 젬시타빈 ADC의 세포독성
도 8은 호지킨 림프종 세포주 L540cy에 대해 상이한 DAR 값을 갖는 cAc10ec-MC1 ADC의 시험관내 세포독성을 나타낸다. hAC10ec-MC1(38.5)에 대한 IC50 값은 313 ng/mL(원), hAC10ec-MC1(20)에 대한 IC50 값은 501 ng/mL(사각형), 및 hAC10ec-MC1(10)에 대한 IC50 값은 >10k(삼각형)였다.
실시예 14: IgG1-MC6(8)-MC7(16)/-MC8(16)/-MC9(16)/-MC10(16) 및 IgG1-MC2(8)-MC8(16)에 대한 래트 약동학 데이터
도 9는 L2-D 유닛에서 상이한 전하를 갖는, NAMPT 억제제와 항체 IgG1의 DAR16 접합체의 래트 약동학 데이터를 나타낸다. 중성 또는 양쪽 이온성 L2-D 유닛이 포함된 작제물은 순 음전하 또는 양전하(빠르게 제거됨)를 갖는 것들에 비해 연장된 반감기를 나타냈다. 결과는 L2-D = MC9(중성, 정사각형이 포함된 파선) 또는 MC8(양쪽 이온성, 원이 포함된 실선)이 포함된 ADC와 L2-D = MC7(음으로 하전됨, 삼각형이 포함된 실선) 및 MC10(양으로 하전됨, 다이아몬드가 포함된 파선)이 포함된 ADC를 비교하여 관찰할 수 있다.
실시예 15: cAC10-MC6(8)-(L 2 -D)(16)에 대한 이종이식 효능 데이터
도 10은 L540cy-161 세포에 대한 일반식 cAC10-MC6(8)-(L2-D)(16)을 갖는 NAMPT 억제제와 cAC10 및 IgG1 접합체의 이종이식 효능을 나타내며, 여기서 L2-D는 MC7, MC8, MC9, 또는 MC10이다. 처치가 부재하는 이식 후 평균 종양 부피(즉, 0mg/kg(* 마커, 실선)))를 cAC10-MC6(8)-MC8(16) 1mg/kg(비어 있는 다이아몬드, 짧은 대시), cAC10-MC6(8)-MC7(16) 1mg/kg(채워진 원, 점선), cAC10-MC6(8)-MC9(16) 1mg/kg(비어 있는 원, 실선), cAC10-MC6(8)-MC10(16) 1mg/kg(X 마커, 긴 대시), 및 IgG-MC6(8)-MC8(16) 1mg/kg(비어 있는 삼각형, 짧은 대시)으로 처치한 후 평균 종양 부피와 비교한다.
실시예 16: Ab3(ec)-MC6(10)-MC9(20) 대 Ab3(ec)-MC7(10)(KG-1 이종이식 모델)에 대한 이종이식 효능 데이터
도 11은 KG-1 세포에 대한 Ab3(ec)-MC6(10)-MC9(20) 및 Ab3(ec)-MC7(10) ADC의 이종이식 효능을 나타낸다. Ab- 및 약물 정규화 투여 둘 다를 사용하여 10- 및 20-부하 ADC를 생체내에서 비교한다(평균 종양 데이터). 처치되지 않은 KG-1 세포 0mg/kg(비어 있는 다이아몬드, 실선)을 이용한 평균 종양 부피를 Ab3(ec)-MC7(10) 10mg/kg(비어 있는 삼각형, 점선), Ab3(ec)-MC6(10)-MC9-(20) 10mg/kg(비어 있는 사각형, 긴-파선), 및 Ab3(ec)-MC6(10)-MC9(20) 5mg/kg(비어 있는 원, 짧은-파선)으로 처치한 후 평균 종양 부피와 비교한다. 투여 일정은 q7dx2이다.
실시예 17: 고부하 ADC의 NAD-Glo 분석 실험 데이터
제조 지침에 따른 Nad-Glo(Promega) 분석의 실험 데이터.
Figure pct00322
실시예 18: 고부하 ADC의 CTG 분석 실험 데이터
제조 지침에 따른 CTG 분석(Promega)의 실험 데이터.
Figure pct00323
실시예 19: 급성 골수성 백혈병(AML) 세포주에 대한 고부하 ADC의 Nad-Glo 분석 실험 데이터
Figure pct00324
실시예 20: 다발성 골수종(MM) 세포주에 대한 고부하 ADC의 Nad-Glo 분석 실험 데이터
Figure pct00325
전술한 실시예에서 인용된 화학 물질은 하기와 같은 구조를 갖는다:
Figure pct00326
Figure pct00327
Figure pct00328
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Cys Trp Gln Gly 85 90 95 Thr His Phe Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 834 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 834 Thr Ala Ala Ile Ser 1 5 <210> 835 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 835 Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Lys Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 836 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 836 Lys Phe His Phe Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 837 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 837 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 838 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 838 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 839 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 839 Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr 1 5 <210> 840 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 840 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Asp Thr Phe Ser Thr Ala 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Lys Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Phe His Phe Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 841 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 841 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 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Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95 Arg Arg Ile Pro Ile Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 850 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 850 Gly Tyr Thr Phe Thr Asp His Ala Ile His Trp Val 1 5 10 <210> 851 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 851 Phe Ser Pro Gly Asn Asp Asp Ile Lys Tyr 1 5 10 <210> 852 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 852 Lys Arg Ser Leu Ser Thr Pro Tyr 1 5 <210> 853 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 853 Gln Ser Leu Leu Asn Arg Gly Asn His Lys Asn Tyr 1 5 10 <210> 854 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 854 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 855 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 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Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn 85 90 95 Asp Tyr Thr Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 858 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 858 Asn Tyr Asp Ile Asn 1 5 <210> 859 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 859 Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Ala <210> 860 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 860 Gly Tyr Glu Asp Ala Met Asp Tyr 1 5 <210> 861 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 861 Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr Leu Ser 1 5 10 <210> 862 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 862 Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp 1 5 <210> 863 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 863 Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu Thr 1 5 <210> 864 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 864 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Ala Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ser Gly Tyr Glu Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 865 <211> 105 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 865 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr 20 25 30 Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu 100 105 <210> 866 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 866 Asn Tyr Gly Met Asn 1 5 <210> 867 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 867 Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Glu Pro Arg Tyr Ala Asp Asp Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 868 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 868 Asp Tyr Gly Arg Trp Tyr Phe Asp Val 1 5 <210> 869 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 869 Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser His Met His 1 5 10 <210> 870 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 870 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser 1 5 <210> 871 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 871 Gln Gln Trp Ser Ser Thr Pro Arg Thr 1 5 <210> 872 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 872 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Asp Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Glu Pro Arg Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Lys Ser Val Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Tyr Gly Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 873 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 873 Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser His Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Trp Ile Tyr 35 40 45 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Thr Pro Arg Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 874 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 874 Asp Tyr Tyr Ile His 1 5 <210> 875 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 875 Tyr Ile Asn Pro Asn Ser Gly Tyr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 876 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 876 Tyr Met Trp Glu Arg Val Thr Gly Phe Phe Asp Phe 1 5 10 <210> 877 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 877 Leu Ala Ser Glu Asp Ile Ser Asp Asp Leu Ala 1 5 10 <210> 878 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 878 Thr Thr Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 879 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 879 Gln Gln Thr Tyr Lys Phe Pro Pro Thr 1 5 <210> 880 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 880 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Asn Ser Gly Tyr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Ala Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Ile Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Val Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Thr Arg Tyr Met Trp Glu Arg Val Thr Gly Phe Phe Asp Phe Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 881 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 881 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Glu Asp Ile Ser Asp Asp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Val 35 40 45 Tyr Thr Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Thr Tyr Lys Phe Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 882 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 882 Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Ala 1 5 <210> 883 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 883 Ile Ser Gly Ser Gly Asp Tyr Thr 1 5 <210> 884 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 884 Ala Arg Ser Pro Trp Gly Tyr Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 <210> 885 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 885 Gln Gly Ile Ser Ser Arg 1 5 <210> 886 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 886 Ala Ala Ser 1 <210> 887 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <400> 887 Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 888 <211> 118 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Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105

Claims (128)

  1. 화학식 (I)의 항체-약물 접합체(ADC) 화합물로서,
    Ab-{(S*-L 1 )-[(M) x -(L 2 -D) y ]} p (I)
    여기서:
    Ab는 항체이고;
    각각의 S*는 상기 항체의 시스테인 잔기로부터의 황 원자, 상기 항체의 리신 잔기로부터의 ε-질소 원자, 또는 트리아졸 모이어티이고, 그리고
    각각의 L1은 PEG2 내지 PEG72 범위의 PEG 유닛으로 임의로 치환된 제1 링커이고;
    여기서 S*-L1은 하기 화학식 A-K로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00329

    A B C D
    Figure pct00330

    E F G
    Figure pct00331

    H I
    Figure pct00332

    J K
    여기서:
    각각의 LA는 1-3개의 독립적으로 선택되는 Ra로 임의로 치환된 C1-10 알킬렌, 또는 1-3개의 독립적으로 선택되는 Rb로 임의로 치환된 2-24원 헤테로 알킬렌이고;
    각각의 고리 B는 1-3개의 독립적으로 선택되는 Rc로 임의로 치환되고, 그리고 추가로 C6-10 아릴 및 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-2개의 고리에 임의로 융합된 8-12원 헤테로사이클릴이고;
    각각의 Ra, Rb, 및 Rc는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로겐, -OH, =O, -NRdRe, -C(O)NRdRe, -C(O)(C1-6 알킬), -(C1-6 알킬렌)-NRdRe, 및 -C(O)O(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rd 및 Re는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이거나; 또는 Rd 및 Re는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5-6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    L2는 PEG2 내지 PEG20으로부터 선택되는 PEG 유닛으로 임의로 치환된 임의의 제2 링커이고;
    각각의 M은 멀티플렉서이고;
    아래첨자 x는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    아래첨자 y는 2x이고;
    각각의 D는 약물 유닛이고;
    여기서 L2가 부재하는 경우 L1 및 각각의 (M)x-(D)y, 또는 L2가 존재하는 경우 각각의 (M)x-(L2-D)y는 생리학적 pH에서 순 제로 전하를 갖고;
    아래첨자 p는 2 내지 10 범위의 정수이고; 그리고
    D 대 Ab의 비는 8:1 내지 64:1인, ADC 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 각각의 S*는 상기 항체의 시스테인 잔기로부터의 황 원자인, ADC 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 시스테인 잔기는 천연 시스테인 잔기인, ADC 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 시스테인 잔기는 환원된 사슬간 디설파이드 결합으로부터 유래되거나, 또는 조작된 시스테인 잔기로부터 유래되거나, 또는 이들의 조합인, ADC 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 시스테인 잔기는 조작된 시스테인 잔기인, ADC 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하나 이상의 S*는 조작된 시스테인 잔기(들)로부터의 황 원자이고; 그리고 각각의 나머지 S*는 천연 시스테인 잔기로부터의 황 원자인, ADC 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 각각의 S*는 상기 항체의 리신 잔기로부터의 ε-질소 원자인, ADC 화합물.
  8. 제1항 또는 제7항에 있어서, 상기 리신 잔기는 천연 리신 잔기인, ADC 화합물.
  9. 제1항 또는 제7항에 있어서, 상기 리신 잔기는 조작된 리신 잔기인, ADC 화합물.
  10. 제1항 또는 제7항에 있어서, 하나 이상의 S*는 상기 항체의 조작된 리신 잔기(들)로부터의 ε-질소 원자이고; 그리고 각각의 나머지 S*는 상기 항체의 천연 리신 잔기로부터의 ε-질소 원자인, ADC 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 화학식 D의 각각의 S*는 트리아졸 모이어티인, ADC 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, LA는 PEG2 내지 PEG36 범위의 PEG 유닛으로 치환된 것인, ADC 화합물.
  13. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, S*-L1은
    Figure pct00333
    이며, 여기서 LA는 각각, 1개의 Ra 또는 1개의 Rb로 임의로 치환되고, 그리고 PEG8 내지 PEG24 또는 PEG12 내지 PEG32 범위의 PEG 유닛으로 임의로 치환된 C1-10 알킬렌 또는 2-10원 헤테로알킬렌인, ADC 화합물.
  14. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, S*-L1은
    Figure pct00334
    이며, 여기서 LA는 C2-10 알킬렌 또는 2-10원 헤테로알킬렌이고, 이들 중 어느 하나는 비치환되거나 1개의 Ra로 치환되며, 여기서 Ra는 -NRdRe인, ADC 화합물.
  15. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, S*-L1은
    Figure pct00335
    이며, 여기서 LA는 C2-10 알킬렌 또는 2-10원 헤테로알킬렌이고; 각각은 1개의 Ra 또는 1개의 Rb로 각각 임의로 치환된 것인, ADC 화합물.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, S*-L1은
    Figure pct00336
    이며, 여기서 LA는 C1-10 알킬렌 또는 2-10원 헤테로알킬렌이고; 각각은 각각, 1-2개의 Ra 또는 1-2개의 Rb로 임의로 치환되되, 단 1개의 Rb는 =O이고 그렇게 치환된 상기 2-10원 헤테로알킬렌의 탄소 원자는 고리 B의 질소 원자에 공유 부착되며;
    여기서 고리 B는 비치환되거나 1-2개의 Rc로 치환되고, 그리고 C6-10 아릴 및 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-2개의 고리에 임의로 융합된 것인, ADC 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, LA는
    Figure pct00337
    또는
    Figure pct00338
    이며; 여기서 LA1은 결합 또는 1개의 Ra로 임의로 치환된 C1-4 알킬렌이고; 아래첨자 n1은 1-4이고; 그리고 아래첨자 n2는 0-4인, ADC 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Rb는 -(C1-6 알킬렌)-NRdRe인, ADC 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Rd 및 Re는 각각 수소이거나 각각 메틸인, ADC 화합물.
  20. 제19항에 있어서, LA는
    Figure pct00339
    ,
    Figure pct00340
    , 또는
    Figure pct00341
    이며; 여기서 아래첨자 n1은 1 또는 2이고; 그리고 아래첨자 n2는 0, 1, 또는 2인, ADC 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, LA는
    Figure pct00342
    또는
    Figure pct00343
    이며; 여기서 LA2는 C2-10 알킬렌이고; 아래첨자 n1은 1 또는 2이며; 아래첨자 n2는 0 또는 1이고; 그리고 LA2는 추가로 PEG12 내지 PEG32 범위의 PEG 유닛으로 임의로 치환된 것인, ADC 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, LA는 추가로 PEG8 내지 PEG32 범위의 PEG 유닛으로 임의로 치환된 것인, ADC 화합물.
  23. 제1항 내지 제16항 및 제22항 중 어느 한 항에 있어서, LA는
    Figure pct00344
    이며, 여기서 아래첨자 n3은 1-5인, ADC 화합물.
  24. 제1항, 제7항, 및 제16항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는 비치환, 비융합된 8-12원 헤테로사이클릴 고리인, ADC 화합물.
  25. 제1항, 제7항, 및 제16항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는 C6-10 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴 고리에 융합된 비치환된 8-12원 헤테로사이클릴인, ADC 화합물.
  26. 제1항, 제7항, 및 제16항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는 2개의 C6-10 아릴 고리 또는 2개의 5-6원 헤테로아릴 고리 고리에 융합된 비치환된 8-12원 헤테로사이클릴인, ADC 화합물.
  27. 제1항, 제7항, 및 제16항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는 1개의 Rc로 치환된 비융합된 8-12원 헤테로사이클릴인, ADC 화합물.
  28. 제1항, 제7항, 및 제16항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는 1개의 Rc로 치환되고, 그리고 C6-10 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴 고리에 융합된 8-12원 헤테로사이클릴인, ADC 화합물.
  29. 제1항, 제7항, 및 제16항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는 비치환된 8-12원 헤테로사이클릴이고 2개의 C6-10 아릴 고리 또는 2개의 5-6원 헤테로아릴 고리 고리에 융합된 것인, ADC 화합물.
  30. 제1항, 제7항, 및 제16항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는
    Figure pct00345
    인, ADC 화합물.
  31. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, S*-L1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    Figure pct00346
    ;
    여기서 아래첨자 n1은 1 또는 2이고; 그리고 아래첨자 n2는 0, 1, 또는 2이고; 그리고 S*는 상기 항체의 시스테인 잔기로부터의 황 원자인, ADC 화합물
  32. 제31항에 있어서, *S-L은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    Figure pct00347
    ;
    여기서 S*는 상기 항체의 시스테인 잔기로부터의 황 원자인, ADC 화합물.
  33. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, S*-L은
    Figure pct00348
    또는
    Figure pct00349
    이며; 여기서 S*는 상기 항체의 시스테인 잔기로부터의 황 원자인, ADC 화합물.
  34. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, *S-L1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    Figure pct00350

    여기서 Rp는 PEG8-PEG24 범위의 PEG 유닛이고, 여기서 상기 PEG 유닛은 -(C1-3 알킬렌)C(=O)- 기를 포함하며, 이의 카르보닐 탄소 원자는 질소 원자에 대한 Rp의 공유 부착을 제공하고; 그리고 S*는 상기 항체의 시스테인 잔기로부터의 황 원자인, ADC 화합물.
  35. 제34항에 있어서, *S-L1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, ADC 화합물:
    Figure pct00351
    .
  36. 제1항 또는 제7항 중 어느 한 항에 있어서, *S-L1은
    Figure pct00352
    인, ADC 화합물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 아래첨자 x는 1인, ADC 화합물.
  38. 제1항 또는 제37항에 있어서, M은
    Figure pct00353
    이며,
    여기서 물결선은 L1에 대한 M의 공유 부착을 나타내고;
    각각의 *는 -L2-D에 대한 M의 공유 부착을 나타내고;
    Y1은 결합, -S-, -O-, 및 -NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y2는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    LB는 부재하거나 또는 -O-, -NH-, -N(C1-3 알킬)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)O-, 및 -O(C=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 임의로 개재된 C1-6 알킬렌이고;
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 -S-, -O-, 또는 -NH-이고; 그리고
    아래첨자 m1 및 m2는 각각 독립적으로 1-4인, ADC 화합물.
  39. 제1항 또는 제37항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, Y1은 -NH-이고; LB가 존재하며; Y2는 CH이고; 그리고 X1 및 X2는 각각 -S-인, ADC 화합물.
  40. 제1항 또는 제37항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, Y1은 결합이고; LB가 부재하며; Y2는 N이고; 그리고 X1 및 X2는 각각 -S-인, ADC 화합물.
  41. 제1항 또는 제37항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, M은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    Figure pct00354

    여기서 물결선은 L1에 대한 M의 공유 부착을 나타내고; 그리고
    여기서 각각의 *는 -(L2-D)에 대한 M의 공유 부착을 나타내는 것인, ADC 화합물.
  42. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, M은
    Figure pct00355
    인, ADC 화합물.
  43. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 아래첨자 x는 2-4이고; 그리고 (M)x는 -M1-(M2)x-1이며, 여기서 M1 및 각각의 M2는 독립적으로 선택되는 멀티플렉서인, ADC 화합물.
  44. 제43항에 있어서, 아래첨자 x는 2이고; 그리고 (M)x는 -M1-M2인, ADC 화합물.
  45. 제43항에 있어서, 아래첨자 x는 3이고; 그리고 (M)x는 -M1-(M2)2인, ADC 화합물.
  46. 제3항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, M1은
    Figure pct00356
    이며,
    여기서 물결선은 L1에 대한 M의 공유 부착을 나타내고;
    각각의 *는 M2에 대한 M1의 공유 부착을 나타내고;
    Y1은 결합, -S-, -O-, 및 -NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y2는 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    LB는 부재하거나 또는 -O-, -NH-, -N(C1-3 알킬)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)O-, 및 -O(C=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 임의로 개재된 C1-6 알킬렌이고;
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 -S-, -O-, 또는 -NH-이고; 그리고
    아래첨자 m1 및 m2는 각각 독립적으로 1-4인, ADC 화합물.
  47. 제46항에 있어서, Y1은 -NH-이고; LB가 존재하며; Y2는 CH이고; 그리고 X1 및 X2는 각각 -S-인, ADC 화합물.
  48. 제46항에 있어서, Y1은 결합이고; LB가 부재하며; Y2는 N이고; 그리고 X1 및 X2는 각각 -S-인, ADC 화합물.
  49. 제46항에 있어서, Y1은 결합이고; LB가 부재하며; Y2는 N이고; 그리고 X1 및 X2는 각각 -NH인, ADC 화합물.
  50. 제46항에 있어서, M1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    Figure pct00357
    ;
    여기서 물결선은 L1에 대한 M의 공유 부착을 나타내고; 그리고
    여기서 각각의 *는 -(L2-D)에 대한 M의 공유 부착을 나타내는 것인, ADC 화합물.
  51. 제46항에 있어서, M1은
    Figure pct00358
    인, ADC 화합물.
  52. 제46항에 있어서, M1은
    Figure pct00359
    인, ADC 화합물.
  53. 제43항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 M2는 독립적으로
    Figure pct00360
    이며,
    여기서 물결선은 M1 또는 또 다른 M2에 대한 M2의 공유 부착을 나타내고;
    각각의 *는 L2-D 또는 또 다른 M2에 대한 M2의 공유 부착을 나타내고;
    Y1은 결합, -S-, -O-, 또는 -NH-이고;
    Y2는 CH 또는 N이고;
    Y3은 M2의 LC(존재하는 경우) 또는 Y1(LC가 부재하는 경우)에 대한 M1의 공유 부착을 제공하는 임의의 기이고;
    LB는 부재하거나 또는 -O-, -NH-, -N(C1-3 알킬)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)O-, 및 -O(C=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 임의로 개재된 C1-6 알킬렌이고;
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 -S-, -O-, 또는 -NH-이고;
    LC는 -(C1-6 알킬렌)-NRdRe, NrdRe, 및 옥소로부터 각각 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-10 알킬렌이고; 그리고
    아래첨자 m1 및 m2는 각각 독립적으로 1-4인, ADC 화합물.
  54. 제53항에 있어서, Y3은 -C(=O)-인, ADC 화합물.
  55. 제53항에 있어서, Y3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    Figure pct00361
    ;
    여기서 *는 LC에 대한 공유 부착을 나타내고; 그리고 물결선은 M1 또는 또 다른 M2에 대한 공유 부착을 나타내는 것인, ADC 화합물.
  56. 제53항에 있어서, Y3-LC는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    Figure pct00362
    ;
    여기서 *는 Y1에 대한 공유 부착을 나타내고; 그리고 물결선은 M1 또는 또 다른 M2에 대한 공유 부착을 나타내는 것인, ADC 화합물.
  57. 제53항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, Y1은 -NH-이고; LB가 존재하며; Y2는 CH이고; 그리고 X1 및 X2는 각각 -S-인, ADC 화합물.
  58. 제53항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, Y1은 결합이고; LB가 부재하며; Y2는 N이고; 그리고 X1 및 X2는 각각 -NH인, ADC 화합물.
  59. 제43항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, M2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    Figure pct00363
    ;
    여기서 각각의 *는 L2-D 또는 또 다른 M2에 대한 공유 부착을 나타내고; 그리고 물결 모양의 결합은 M1 또는 또 다른 M2에 대한 공유 부착을 나타내는 것인, ADC 화합물.
  60. 제43항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, M2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    Figure pct00364

    여기서 각각의 *는 L2-D 또는 또 다른 M2에 대한 공유 부착을 나타내고; 그리고 물결 모양의 결합은 M1 또는 또 다른 M2에 대한 공유 부착을 나타내는 것인, ADC 화합물.
  61. 제43항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 아래첨자 x는 2이고; 그리고 (M)x는:
    Figure pct00365
    이며,
    여기서 각각의 *는 L2-D에 대한 공유 부착을 나타내고; 물결선은 L1에 대한 공유 부착을 나타내고; 각각의 숙신이미드 고리는 가수분해된 형태인, ADC 화합물.
  62. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 아래첨자 x는 3이고; 그리고 (M)x는:
    Figure pct00366
    이며,
    여기서 각각의 *는 L2-D에 대한 공유 부착을 나타내고; 그리고 각각의 숙신이미드 고리는 가수분해된 형태인, ADC 화합물.
  63. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 아래첨자 x는 0인, ADC 화합물.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 PEG2 내지 PEG36 범위의 PEG 유닛으로 치환된 것인, ADC 화합물.
  65. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 PEG 유닛으로 치환되지 않은 것인, ADC 화합물.
  66. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 화학식 -(Q)q-(A)a-(W)w-(Y)y를 가지며, 여기서:
    A는 1-3개의 Ra1로 임의로 치환된 C2-20 알킬렌이거나; 또는 1-3개의 Rb1로 임의로 치환된 2 내지 40원 헤테로알킬렌이고;
    각각의 Ra1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로겐, -OH, =O, -NRd1Re1, -(C1-6 알킬렌)-NRd1Re1, -C(=O)NRd1Re1, -C(=O)(C1-6 알킬), 및 -C(=O)O(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rb1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 할로겐, -OH, -NRd1Re1, -(C1-6 알킬렌)-NRd1Re1, -C(=O)NRd1Re1, -C(=O)(C1-6 알킬), 및 -C(=O)O(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rd1 및 Re1은 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이고;
    Q는 숙신이미드 또는 가수분해된 숙신이미드이고;
    아래첨자 q는 0 또는 1이고;
    아래첨자 a는 0 또는 1이고;
    아래첨자 w는 0 또는 1이고;
    여기서 아래첨자 w가 1인 경우 W는 1-12개의 아미노산으로부터 유래되거나 하기 구조를 가지며:
    Figure pct00367

    여기서 Su는 당 모이어티이고;
    -OA-는 글리코시드 결합의 산소 원자를 나타내고;
    각각의 Rg는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 또는 -NO2이고;
    W1은 결합, -O-, -NH-, -N(C1-6 알킬)-, -[N(C1-6 알킬)2]+-, 및 -OC(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    물결선은 A, Q, 또는 L1에 대한 공유 부착을 나타내고; 그리고
    *는 Y 또는 D에 대한 공유 부착을 나타내고;
    y는 0 또는 1이고; 그리고
    Y는 자기-희생 또는 비-자기-희생 모이어티이고; 그리고 y는 0 또는 1인, ADC 화합물.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 L2-D는 하전되지 않는 것인, ADC 화합물.
  68. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 L2-D는 순 제로 전하를 갖는 것인, ADC 화합물.
  69. 제66항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, Q-A는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    Figure pct00368

    여기서 Q1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00369
    , 여기서 Q1에 인접한 물결선은 (M)x에 대한 공유 부착을 나타내며;
    아래첨자 a1은 1-4이고;
    아래첨자 a2는 0-3이고;
    아래첨자 a3은 0 또는 1이고;
    LD는 C1-6 알킬렌이고;
    A3은 -NH-(C1-10 알킬렌)-C(=O)- 또는 -NH-(2-20원 헤테로알킬렌)-C(=O)-이며, 여기서 C1-6 알킬렌은 1-3개의 독립적으로 선택되는 Ra로 임의로 치환되고, 그리고 상기 2-20원 헤테로알킬렌은 1-3개의 독립적으로 선택되는 Rb로 임의로 치환되고; 그리고
    여기서 A3은 추가로 PEG8 내지 PEG24로부터 선택되는 PEG 유닛으로 임의로 치환된 것인, ADC 화합물.
  70. 제69항에 있어서, 아래첨자 a3은 1인, ADC 화합물.
  71. 제68항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, A3은 -NH-(C1-10 알킬렌)-C(=O)-인, ADC 화합물.
  72. 제68항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, A3은 -NH-(CH2CH2)-C(=O)-인, ADC 화합물.
  73. 제68항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, A3은 -NH-(2-20원 헤테로알킬렌)-C(=O)-이며, 여기서 상기 2-20원 헤테로알킬렌은 1-3개의 독립적으로 선택되는 Rb로 임의로 치환되고; 그리고
    여기서 A3은 추가로 PEG8 내지 PEG24로부터 선택되는 PEG 유닛으로 임의로 치환된 것인, ADC 화합물.
  74. 제69항에 있어서, A3은
    Figure pct00370
    이며, 여기서 Rp는 PEG2 내지 PEG24로부터 선택되는 것인, ADC 화합물.
  75. 제74항에 있어서, Rp는 PEG12인, ADC 화합물.
  76. 제74항에 있어서, 상기 PEG 유닛 Rp는 -(C1-6 알킬렌)C(=O)- 기를 포함하며, 이의 카르보닐 탄소 원자는 질소 원자에 대한 Rp의 공유 부착을 제공하는 것인, ADC 화합물.
  77. 제66항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, W는 천연 및 비천연 아미노산으로부터 독립적으로 선택되는 2개 내지 12개의 아미노산으로부터 유래되는 것인, ADC 화합물.
  78. 제77항에 있어서, W는 디펩티드인, ADC 화합물.
  79. 제66항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, W, 및 D 또는 Y 사이의 결합은 종양-연관 프로테아제에 의해 효소적으로 절단가능한 것인, ADC 화합물.
  80. 제79항에 있어서, 상기 종양-연관 프로테아제는 카텝신인, ADC 화합물.
  81. 제66항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, W는 하기 구조를 가지며:
    Figure pct00371

    여기서 Su는 당 모이어티이고;
    -OA-는 글리코시드 결합의 산소 원자를 나타내고;
    각각의 Rg는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 또는 -NO2이고;
    W1은 결합, -O-, -C(=O)-, -S(O)0-2-, -NH-, -N(C1-6 알킬)-, -[N(C1-6 알킬)2]+-, -OC(=O)-, -NHC(=O)-, -C(=O)O-, 및 -C(=O)NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    물결선은 A, Q, 또는 L1에 대한 공유 부착을 나타내고; 그리고
    *는 Y 또는 D에 대한 공유 부착을 나타내는 것인, ADC 화합물.
  82. 제66항 내지 제75항 및 제81항 중 어느 한 항에 있어서, OA-Su는 생리학적 pH에서 전하 중성인, ADC 화합물.
  83. 제66항 내지 제75항 및 제81항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, OA-Su의 Su는 만노스인, ADC 화합물.
  84. 제66항 내지 제75항 및 제81항 중 어느 한 항에 있어서, OA-Su는
    Figure pct00372
    인, ADC 화합물.
  85. 제66항 내지 제75항 및 제81항 중 어느 한 항에 있어서, OA-Su의 Su는 카르복실레이트 모이어티를 포함하는 것인, ADC 화합물.
  86. 제66항 내지 제75항, 제81항, 및 제85항 중 어느 한 항에 있어서, OA-Su의 Su는 글루쿠론산인, ADC 화합물.
  87. 제77항에 있어서, OA-Su는
    Figure pct00373
    인, ADC 화합물.
  88. 제66항 내지 제75항 및 제81항 중 어느 한 항에 있어서, W는
    Figure pct00374
    인, ADC 화합물.
  89. 제66항 내지 제75항 및 제81항 중 어느 한 항에 있어서, W는
    Figure pct00375
    또는
    Figure pct00376
    인, ADC 화합물.
  90. 제66항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, W1은 결합인, ADC 화합물.
  91. 제66항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, W1은 -O(C=O)-인, ADC 화합물.
  92. 제66항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 아래첨자 y는 0인, ADC 화합물.
  93. 제66항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 아래첨자 y는 1이고; 그리고 Y는
    Figure pct00377
    이며, 여기서 물결선은 W 또는 A에 대한 공유 부착을 나타내고; 그리고
    *는 D에 대한 공유 부착을 나타내는 것인, ADC 화합물.
  94. 제66항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, Q-A는
    Figure pct00378
    ,
    Figure pct00379
    , 또는
    Figure pct00380
    이며,
    여기서 Rp는 PEG8 내지 PEG24인, ADC 화합물.
  95. 제94항에 있어서, Rp는 PEG12인, ADC 화합물.
  96. 제94항 또는 제95항에 있어서, 상기 PEG 유닛 Rp는 -(C1-6 알킬렌)C(=O)- 기를 포함하며, 이의 카르보닐 탄소 원자는 질소 원자에 대한 Rp의 공유 부착을 제공하는 것인, ADC 화합물.
  97. 제66항 내지 제76항, 제81항, 및 제92항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, W는 하기 구조를 가지며:
    Figure pct00381

    여기서 Su는 당 모이어티이고;
    -OA-는 글리코시드 결합의 산소 원자를 나타내고;
    각각의 Rg는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 또는 -NO2이고;
    W1은 결합, -O-, -C(=O)-, -S(O)0-2-, -NH-, -N(C1-6 알킬)-, 및 -[N(C1-6 알킬)2]+-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    물결선은 A, Q, 또는 L1에 대한 공유 부착을 나타내고; 그리고
    *는 Y 또는 D에 대한 공유 부착을 나타내는 것인, ADC 화합물.
  98. 제66항, 제81항, 및 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Rg는 수소이거나 또는 하나의 Rg는 할로겐, -CN, 또는 -NO2이고 및 각각의 나머지 Rg는 수소인, ADC 화합물.
  99. 제97항에 있어서, W1은 -OC(=O)-이고; 그리고 OA-Su는 중성으로 하전된 것인, ADC 화합물.
  100. 제97항에 있어서, W1은 결합이고; D는 생리학적 pH에서 암모늄 양이온을 형성하는 질소 원자를 통해 W에 접합되며; 및 OA-Su는 카르복실레이트를 포함하는 것인, ADC 화합물.
  101. 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, D는 친수성 약물 유닛인, ADC 화합물.
  102. 제1항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, D는 세포독성제로부터 유래된 것인, ADC 화합물.
  103. 제1항 내지 100항 중 어느 한 항에 있어서, D는 젬시타빈, MMAE, 또는 MMAF로부터 유래된 것인, ADC 화합물.
  104. 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, D는 NAMPT 억제제로부터 유래된 것인, ADC 화합물.
  105. 제1항 내지 제100항 및 제104항 중 어느 한 항에 있어서, D는 하기 화학식을 가지며:
    Figure pct00382
    , 여기서 D는 aa 또는 bb 위치에서 L2에 공유 부착된 것인, ADC 화합물.
  106. 제1항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 L2-D는 생리학적 pH에서 제로의 순 전하를 갖는 것인, ADC 화합물.
  107. 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 L2-D는 생리학적 pH에서 하전된 종을 갖지 않는 것인, ADC 화합물.
  108. 제1항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 L2-D는 생리학적 pH에서 양쪽 이온성인, ADC 화합물.
  109. 제1항 내지 제106항 및 제108항에 있어서, 각각의 L2-D는 카르복실레이트 및 암모늄을 포함하는 것인, ADC 화합물.
  110. 제109항에 있어서, 상기 암모늄은 4차 암모늄인, ADC 화합물.
  111. 제110항에 있어서, 상기 4차 암모늄은 피리디늄인, ADC 화합물.
  112. 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 음이온성이고; 그리고 D는 양이온성인, ADC 화합물.
  113. 제1항 내지 제106항 및 제108항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 카르복실레이트를 포함하고; 그리고 D는 암모늄을 포함하는 것인, ADC 화합물.
  114. 제1항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, D 대 Ab의 비는 8:1인, ADC 화합물.
  115. 제1항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, D 대 Ab의 비는 16:1 내지 64:1인, ADC 화합물
  116. 제1항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, D 대 Ab의 비는 16:1 내지 32:1인, ADC 화합물.
  117. 제1항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, D 대 Ab의 비는 16:1인, ADC 화합물.
  118. 제1항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, D 대 Ab의 비는 8:1이고; (L2-D)y의 아래첨자 y는 4이고; 그리고 아래첨자 p는 2인, ADC.
  119. 제1항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, D 대 Ab의 비는 8:1이고; (L2-D)y의 y는 2이고; 그리고 아래첨자 p는 4인, ADC.
  120. 제1항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, D 대 Ab의 비는 16:1이고; (L2-D)y의 y는 8이고; 그리고 아래첨자 p는 2인, ADC.
  121. 제1항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, D 대 Ab의 비는 16:1이고; (L2-D)y의 y는 4이고; 그리고 아래첨자 p는 4인, ADC.
  122. 제1항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, D 대 Ab의 비는 16:1이고; (L2-D)y의 y는 2이고; 그리고 아래첨자 p는 8인, ADC.
  123. 제1항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, (M)x-(L2-D)y의 각각의 경우에 대한 총 전하 수는 생리학적 pH에서 짝수인, ADC.
  124. 제1항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, (M)x-(L2-D)y의 각각의 경우에 대한 총 전하 수는 생리학적 pH에서 ≥ 2(x + 2y)인, ADC.
  125. 제1항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, (M)x-(L2-D)y의 각각의 경우에 대한 총 전하 수는 생리학적 pH에서 2(x + 2y)인, ADC.
  126. 제1항 내지 제125항 중 어느 한 항의 ADC, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물.
  127. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제125항 중 어느 한 항의 ADC, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 제126항의 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  128. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제125항 중 어느 한 항의 ADC, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 제126항의 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 자가면역 장애를 치료하는 방법.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230149857A (ko) 2016-07-07 2023-10-27 더 보드 어브 트러스티스 어브 더 리랜드 스탠포드 주니어 유니버시티 항체-애쥬번트 접합체
WO2020190725A1 (en) 2019-03-15 2020-09-24 Bolt Biotherapeutics, Inc. Immunoconjugates targeting her2
US20240067640A1 (en) 2022-03-11 2024-02-29 Firefly Bio, Inc. Phenyl maleimide linker agents
WO2023215740A1 (en) * 2022-05-06 2023-11-09 Seagen Inc. Immunomodulatory antibody-drug conjugates
WO2023239803A1 (en) * 2022-06-08 2023-12-14 Angiex, Inc. Anti-tm4sf1 antibody-drug conjugates comprising cleavable linkers and methods of using same
CN115784954A (zh) * 2022-07-15 2023-03-14 温州奥洋科技有限公司 一种不含肼结构的脂溶性金属离子钝化剂兼三聚乙二硫醇二甲醚的结构及其合成路线
CN115745854A (zh) * 2022-07-15 2023-03-07 浙江奥洋新材料有限公司 一种不含肼结构的脂溶性金属离子钝化剂三聚乙二硫醇二苄醚的结构及其合成路线

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2036891B (en) 1978-12-05 1983-05-05 Windsor Smith C Change speed gear
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
JPS6147500A (ja) 1984-08-15 1986-03-07 Res Dev Corp Of Japan キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法
EP0173494A3 (en) 1984-08-27 1987-11-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chimeric receptors by dna splicing and expression
GB8422238D0 (en) 1984-09-03 1984-10-10 Neuberger M S Chimeric proteins
JPS61134325A (ja) 1984-12-04 1986-06-21 Teijin Ltd ハイブリツド抗体遺伝子の発現方法
DE3689123T2 (de) 1985-11-01 1994-03-03 Xoma Corp Modulare einheit von antikörpergenen, daraus hergestellte antikörper und verwendung.
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
ATE135370T1 (de) 1988-12-22 1996-03-15 Kirin Amgen Inc Chemisch modifizierte granulocytenkolonie erregender faktor
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5166322A (en) 1989-04-21 1992-11-24 Genetics Institute Cysteine added variants of interleukin-3 and chemical modifications thereof
JP2763020B2 (ja) 1995-04-27 1998-06-11 日本電気株式会社 半導体パッケージ及び半導体装置
US5672662A (en) 1995-07-07 1997-09-30 Shearwater Polymers, Inc. Poly(ethylene glycol) and related polymers monosubstituted with propionic or butanoic acids and functional derivatives thereof for biotechnical applications
WO1998005363A2 (en) 1996-08-02 1998-02-12 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Polypeptides having a single covalently bound n-terminal water-soluble polymer
US6130237A (en) 1996-09-12 2000-10-10 Cancer Research Campaign Technology Limited Condensed N-aclyindoles as antitumor agents
US7090843B1 (en) 2000-11-28 2006-08-15 Seattle Genetics, Inc. Recombinant anti-CD30 antibodies and uses thereof
WO2004010957A2 (en) 2002-07-31 2004-02-05 Seattle Genetics, Inc. Drug conjugates and their use for treating cancer, an autoimmune disease or an infectious disease
US8088387B2 (en) 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
BR122018071808B8 (pt) 2003-11-06 2020-06-30 Seattle Genetics Inc conjugado
US7517903B2 (en) 2004-05-19 2009-04-14 Medarex, Inc. Cytotoxic compounds and conjugates
AU2006236225C1 (en) 2005-04-19 2013-05-02 Seagen Inc. Humanized anti-CD70 binding agents and uses thereof
HUE057936T2 (hu) 2005-07-18 2022-06-28 Seagen Inc Béta-glükuronid-linker-hatóanyag konjugátumok
EP1813614B1 (en) 2006-01-25 2011-10-05 Sanofi Cytotoxic agents comprising new tomaymycin derivatives
US8367065B2 (en) * 2006-09-15 2013-02-05 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Targeted polymeric prodrugs containing multifunctional linkers
US7968687B2 (en) 2007-10-19 2011-06-28 Seattle Genetics, Inc. CD19 binding agents and uses thereof
CN102083850B (zh) * 2008-04-21 2015-08-12 加利福尼亚大学董事会 选择性高亲和力多齿配体及其制备方法
UA109633C2 (uk) 2008-12-09 2015-09-25 Антитіло людини проти тканинного фактора
EP3100745B1 (en) 2009-02-05 2018-04-18 Immunogen, Inc. Novel benzodiazepine derivatives
FR2949469A1 (fr) 2009-08-25 2011-03-04 Sanofi Aventis Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique
BR112012026213B1 (pt) 2010-04-15 2021-12-28 Medimmune Limited Compostos de pirrolobenzodiazepinas, conjugado das mesmas, composição farmacêutica compreendendo o conjugado e uso do mesmo para o tratamento de uma doença proliferativa
CA2799540A1 (en) 2010-06-08 2011-12-15 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
TW202344270A (zh) 2010-09-29 2023-11-16 美商艾澤西公司 與191p4d12蛋白結合之抗體藥物共軛物(adc)
CA2811351A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Miles Arnone Enhanced slot-machine for casino applications
MY183977A (en) 2011-02-15 2021-03-17 Immunogen Inc Cytotoxic benzodiazepine derivatives
AU2013221585B2 (en) 2012-02-17 2017-03-30 Seagen Inc. Antibodies to integrin alphavbeta6 and use of same to treat cancer
US20130309223A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Seattle Genetics, Inc. CD33 Antibodies And Use Of Same To Treat Cancer
CA2921707C (en) 2013-10-15 2023-03-28 Seattle Genetics, Inc. Pegylated drug-linkers for improved ligand-drug conjugate pharmacokinetics
CN106456798B (zh) * 2014-04-25 2021-02-12 瑞纳神经科学公司 具有高药物负载的抗体-药物缀合物
SG11201706786UA (en) 2015-03-18 2017-09-28 Seattle Genetics Inc Cd48 antibodies and conjugates thereof
TW201709932A (zh) 2015-06-12 2017-03-16 西雅圖遺傳學公司 Ｃｄ１２３抗體及其共軛物
CN107735105B (zh) 2015-06-30 2022-09-16 西雅图基因公司 抗ntb-a抗体和相关组合物以及方法
WO2017083582A1 (en) 2015-11-12 2017-05-18 Siamab Therapeutics, Inc. Glycan-interacting compounds and methods of use
IL260732B1 (en) 2016-02-17 2024-04-01 Seagen Inc BCMA antibodies and their use for the treatment of cancer and immune disorders
KR20190141181A (ko) * 2017-04-27 2019-12-23 시애틀 지네틱스, 인크. 사차화된 니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레오타이드 구제 경로 억제제 콘쥬게이트
WO2019040780A1 (en) 2017-08-25 2019-02-28 Five Prime Therapeutics Inc. ANTI-B7-H4 ANTIBODIES AND METHODS OF USE
AR114112A1 (es) 2018-02-15 2020-07-22 Seattle Genetics Inc Anticuerpos de glipicano 3 y conjugados de los mismos
AU2019324170A1 (en) 2018-08-23 2021-02-18 Seagen, Inc. Anti-TIGIT antibodies
CN113543812A (zh) * 2018-12-21 2021-10-22 西进公司 具有巯基多重接头的adc
WO2020163225A1 (en) 2019-02-05 2020-08-13 Seattle Genetics, Inc. Anti-cd228 antibodies and antibody-drug conjugates

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