KR20220139918A - IL-7Rαγc 결합 화합물 - Google Patents

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KR20220139918A
KR20220139918A KR1020227030327A KR20227030327A KR20220139918A KR 20220139918 A KR20220139918 A KR 20220139918A KR 1020227030327 A KR1020227030327 A KR 1020227030327A KR 20227030327 A KR20227030327 A KR 20227030327A KR 20220139918 A KR20220139918 A KR 20220139918A
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7rαγc
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ligands
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KR1020227030327A
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윌리엄 제이 다우어
마이클 씨 니델스
로날드 더블유 바렛
앨리스 브이 바커
스티븐 이 크윌라
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메디카인 인코포레이티드
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Abstract

IL-7Rαγc 결합 화합물, 및 IL-7Rαγc 결합 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 개시된다. IL-7Rαγc 결합 화합물은 IL-7R 작용제로서 작용할 수 있고, 암, 바이러스 질환, 자가면역 질환 및 염증성 질환을 치료하는 데 유용하다.

Description

IL-7Rαγc 결합 화합물
본 출원은 미국 특허법(35 U.S.C. § 119(e)) 하에서 2020년 6월 19일자로 출원된 미국 특허 가출원 제63/041,158호, 및 2020년 2월 3일자로 출원된 미국 특허 가출원 제62/969,432호의 이익을 주장하며, 이들 각각은 이들의 전문이 참조에 의해 원용된다.
기술분야
본 개시내용은 IL-7Rαγc 결합 화합물에 관한 것이다. IL-7Rαγc 결합 화합물은 IL-7R 작용제 또는 부분적 IL-7R 작용제 또는 길항제로서 작용할 수 있다.
서열목록
본 출원은 본 출원에 포함되는 서열목록을 포함하며, 서열목록의 사본은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출될 것이며 이의 전문이 참조에 의해 원용된다.
인터류킨-7(IL-7)은 T-세포 항상성의 발생 및 유지에 필요하며, B-세포 레퍼토리의 확립에 중요한 역할을 한다. 대부분의 인터류킨과 달리, IL-7은 백혈구보다는 비-조혈 기질 세포에 의해 주로 생산된다. 정상 조건 하에서 유리 IL-7 수준은 제한적이지만 림프구감소증 동안 축적되어, 증가된 T 세포 증식 및 T-세포 집단의 보충을 야기한다. 특정 생리적 조건 하에서, 인간, 비-인간 영장류 및 마우스에게 투여되는 재조합 인간 IL-7은 광범위한 T 세포 증식, 증가된 T 세포 수, 말초 T 세포 서브세트의 조절 및 증가된 T　세포 수용체 레퍼토리 다양성을 생성한다. 이들 효과는 다양한 임상 환경에서 치료적으로 유용할 수 있다.
IL-7은 인터류킨-2(IL-2), IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 및 IL-21을 포함하는 사이토카인의 공통 γ 쇄(γc-CD132) 패밀리의 구성원이다. IL-7은 고유한 α-수용체, IL-7Rα(CD127) 및 공통 γc 수용체(Rγc)로 형성된 활성 복합체를 통해 신호를 전달한다. 수용체 활성화는 JAK-STAT, P13K-AKT 및 Src 키나제를 포함하는 다양한 경로를 통해 신호전달을 야기한다.
IL-7Rα 수용체 서브유닛은 하기의 2가지의 상태로 존재한다: Rγc와 함께 IL-7R 신호전달을 매개하는 전장 막-결합 형태; 및 세포외 IL-7 수준의 조절 및 IL-7R 신호전달의 조절을 제공할 수 있는 세포외 도메인의 가용성(대안적으로-스플라이싱, 분비 또는 흘림(shed)) 형태.
IL-7Rα의 세포 표면 신호전달-적격 형태는 대부분의 휴지 T-세포 상에서 발현되고 T-세포 활성화 시 하향조절되는 반면, 미경험(naive) 기억 T-세포는 IL-을 계속해서 발현시키고, 조절 세포는 전형적으로 매우 저수준의 IL-7Rα를 발현시킨다. IL-7R 신호전달은 부분적으로 세포자멸사를 조절함으로써 T 세포 집단의 장기간 유지에 필수적이다. CD4+와 CD8+ 기억 T-세포는 둘 다 장기간 생존 동안 IL-7에 의존적이다.
최근의 증거는 IL-7R 작용제가 면역-항암제 요법에서 유용할 수 있다는 것을 시사한다. 예를 들어, IL-7은 세포독성 CD8+ T 림프구(CD8+ T-세포)를 증가시키는 데 효과적이며, 장기간 종양 항원 특이적 CD8+ T-세포 반응은 IL-7 처리에 의해 향상된다.
IL-7은 신경교종, 흑색종, 림프종, 백혈병, 전립선암 및 교모세포종과 같은 종양에서 저해 효과를 나타내며; 뮤린 종양 모델에서 IL-7의 투여는 감소된 암 세포 성장을 나타냈다. IL-7은 래트 신경교종 종양에서 인터페론-γ(IFNγ)의 항종양 효과를 향상시키는 것으로 나타났고, 종양 성장을 저해할 수 있는 단핵구에 의해 IL-1α, IL-1β 및 TNF-α의 생산을 유도할 수 있다.
IL-7은 림프구감소증, 패혈증 쇼크 및 감염성 질환의 치료뿐만 아니라 노화의 면역결핍(면역노화), 및 백신접종에 대한 반응 향상에 잠재력을 갖는 것으로 나타났다. IL-7은 T-세포 고갈을 방지하거나 반전시키고, 전달된 CAR-T 세포의 회춘(rejuvenation) 및 증가된 활성을 유발한다. IL-7은 COVID-19와 관련된 림프구감소증을 방지하거나 반전시키도록 현재 연구 중에 있다. IL-7/IL-7R 신호전달은 또한 자가면역, 만성 염증성 질환 및 암과 관련되었고, 따라서 IL-7/IL-7R 경로의 치료적 표적화는 임상적 이점을 갖는 것으로 예상된다.
중요하게도, 재조합 IL-7의 투여는 임상 시험에서 잘 용인되는 것으로 발견되었다.
본 개시내용에 따르면 IL-7Rαγc 리간드 및 IL-7Rαγc 작제물은 하기를 포함한다:
(a) IL-7Rα 리간드(여기서, IL-7Rα 리간드는 식 (1)(서열번호 389), 식 (1a)(서열번호 390), 식 (1b)(서열번호 391) 또는 식 (1c)(서열번호 392)의 아미노산 서열을 포함함);
Figure pct00001
여기서,
X201은 H, I, Q 및 V로부터 선택되고;
X202는 C, P 및 R로부터 선택되며;
X203은 I, K, L, S, V 및 W로부터 선택되고;
X204는 C 및 H로부터 선택되며;
X205는 A, I, L, M, T 및 W로부터 선택되고;
X206은 D, L 및 W로부터 선택되며;
X207은 D, I, L 및 Q로부터 선택되고;
X208은 D, E 및 P로부터 선택되며;
X209는 G, S 및 T로부터 선택되고;
X210은 A, G, L 및 S로부터 선택되며;
X211은 F, I, L 및 M으로부터 선택되고;
X212는 G, H, L, N, Q 및 S로부터 선택되며;
X213은 C이고;
X214는 A, E, I, L, S, T 및 V로부터 선택되며;
X215는 F, R, W 및 Y로부터 선택되고;
X216은 E, L, Q 및 W로부터 선택되고;
(b) Rγc 리간드(여기서, Rγc 리간드는 식 (3)(서열번호 944), 식 (3a)(서열번호 945), 식 (3b)서열번호 946), 식 (3c)(서열번호 947), 식 (3d)(서열번호 948) 또는 식 (3e)(서열번호 949)의 아미노산 서열을 포함함):
Figure pct00002
여기서,
X171은 H, K 및 R로부터 선택되고;
X172는 S, T 및 Y로부터 선택되며;
X173은 D, E, F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택되고;
X174는 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택되며;
X175는 D, E, F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택되고;
X176은 D, E, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택되며;
X177은 D 및 E로부터 선택되고;
X178은 F, H, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택되며;
X179는 D, E, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택되며;
X180은 G이고;
X181은 V이며;
X182는 E이고;
X183은 L이며;
X184는 W로부터 선택되며;
X185는 F, I, L, M, V, W, Y, H, N, Q, S 및 T로부터 선택되고;
X186은 E이며;
X187은 아미노산으로부터 선택되고;
X188은 D 및 E로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, 탠덤 IL-7Rαγc 리간드는 본 개시내용에 의해 제공된 둘 이상의 IL-7Rαγc 리간드를 포함한다.
본 발명에 따르면, IL-7Rαγc 리간드 작제물은 본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드 중 하나 이상을 포함한다.
본 발명에 따르면, 암, 염증성 질환 및 자가면역 질환 또는 면역결핍 질환의 치료 방법은 치료적 유효량의 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-7Rαγc 결합 화합물을 암, 염증성 질환 및 자가면역 질환 또는 면역결핍 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따르면, 면역세포를 확장시키는 방법은 생체외 또는 생체내 면역세포 집단을 유효량의 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-7Rαγc 결합 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명에 따르면, 백신을 증강시키는 방법은 백신 및 치료적 유효량의 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-7Rαγc 결합 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따르면, 면역 반응을 변형시키는 방법은 유효량의 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-7Rαγc 결합 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따르면, 약제학적 조성물은 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-7Rαγc 결합 화합물을 포함한다.
본 발명에 따르면, IL-7Rαγc 결합 화합물에 대해 암호화하는 핵산이 제공된다.
본 명세서에 기재된 도면은 단지 예시의 목적을 위한 것이다. 도면은 본 개시내용의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
도 1은 개개 IL-7Rα 및 Rγc 리간드가 4가지 가능한 배향에서 이들의 각각의 N- 및 C- 말단을 통해 부착된 IL-7Rαγc 리간드의 예를 나타낸 도면: C-대-N, C-대-C, N-대-C 또는 N-대-N.
도 2는 각각의 IL-7Rα 리간드 및 Rγc 리간드의 다양한 부착 배향을 갖는 rhIL-7에 또는 IL-7Rαγc 리간드에 노출된 TF-1-7α 세포에서의 STAT5 인산화를 나타낸 도면.
도 3은 rhIL-7에 그리고 Fc-IL-7Rαγc 리간드 융합 작제물에 노출된 TF-1-7α 세포에서의 STAT5 인산화를 나타낸 도면.
도 4는 rhIL-7, 합성 IL-7Rαγc 리간드 또는 Fc-IL-7Rαγc 리간드 융합 작제물에 노출된 휴지 인간 PBMC 세포에서의 STAT5 인산화를 나타낸 도면.
도 5는 Ki-67 중위 형광 강도에 의해 측정된 rhIL-7, 합성 IL-7Rαγc 리간드 또는 Fc-IL-7Rαγc 리간드 융합 작제물에 대한 노출 후 인간 CD-8+ T-세포의 증식을 나타낸 도면.
도 6은 Ki-67 중위 형광 강도에 의해 측정된 rhIL-7, 합성 IL-7Rαγc 리간드 또는 Fc-IL-7Rαγc 리간드 융합 작제물에 대한 노출 후 인간 CD-4+ T-세포의 증식을 나타낸 도면.
도 7은 서열번호 407에 기반한 다양한 C-말단의 절단 및 바이오틴일화된 IL-7Rα 리간드 NA-HRP의 IL-7Rα 서브유닛에 대한 경쟁적 결합을 위한 정규화된 ELISA 신호를 나타낸 도면.
도 8은 서열번호 407에 기반한 다양한 N-말단의 절단 및 바이오틴일화된 IL-7Rα 리간드 NA-HRP의 IL-7Rα 서브유닛에 대한 경쟁적 결합을 위한 정규화된 ELISA 신호를 나타낸 도면.
도 9는 대응하는 바이오틴일화/NA-HRP 복합체와 서열번호 402 또는 서열번호 407을 갖는 IL-7Rα에 기반한 Fc-IL-7Rα 리간드 융합 작제물의 경쟁적 결합을 위한 정규화된 ELISA 신호를 도시한 도면.
도 10은 서열번호 402에 대응하는 IL-7Rα 서브유닛에 대해 서열번호 402 또는 서열번호 454를 갖는 다양한 -IL-7Rα 리간드의 경쟁적 결합에 대해 정규화된 ELISA 신호를 도시한 도면.
도 11은 마우스에 대한 투여 후 Fc-IL-7Rαγc 리간드 융합 작제물(FP14, 서열번호 1225)의 PK 프로파일을 도시한 도면.
도 12는 Fc-IL-7Rαγc 리간드 융합 단백질(도 14B; 서열번호 1225)에, 또는 IL-7Rαγc 리간드-항-PD-1 항체 융합(도 14B; 서열번호 1219)에 노출된 TF-1-7α 세포에서의 STAT5 인산화를 나타낸 도면.
도 13A 내지 도 13B는 본 개시내용에 의해 제공되는 특정 IL-7Rαγc 리간드에 대한 아미노산 서열 및 링커를 도시한 도면.
도 14A 내지 도 14D는 본 개시내용에 의해 제공되는 특정 단백질 및 IL-7Rαγc 리간드 융합 작제물에 대한 아미노산 서열을 나타낸 도면. 도 14는 또한 서열번호 2076으로서 "(GS)10", 서열번호 2071로서 "(PA)10", 서열번호 2067로서 "(GGGGS)", 서열번호 2090으로서 "(GGGGS)3", 서열번호 2091로서 "(GGGGS)4", 서열번호 2092로서 "(G)5", 서열번호 2093으로서 "(PA)5" 및 서열번호 2094로서 "(PA)7"을 개시한다.
도 15A 내지 도 15F는 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-7Rαγc 리간드 Fc-단편 융합 단백질의 다양한 입체배치의 예를 도시한 도면.
도 16A 내지 도 16F는 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-7Rαγc 리간드 면역글로불린 융합 단백질의 다양한 입체배치의 예를 도시한 도면.
도 17A 내지 도 17D는 본 개시내용에 의해 제공되는 특정 단백질 및 IL-7Rαγc 리간드 융합 작제물에 대한 아미노산 서열을 나타낸 도면.
도 18은 rhIL-7에 대해 그리고 다양한 Fc-IL-7Rαγc 리간드 융합 작제물에 대해 TF-1-7α 세포에서의 STAT5 인산화를 나타낸 도면.
도 19는 다양한 Fc-IL-7Rαγc 리간드 융합 작제물에 대해 활성화된 Cyno PBMC에서의 STAT5 인산화를 나타낸 도면.
도 20은 대응하는 바이오틴일화된/NA-HRP 복합체와 서열번호 402 1271을 갖는 IL-7Rα에 기반한 Fc-hIL-7Rα 리간드 융합 작제물의 경쟁적 결합을 위한 정규화된 ELISA 신호를 나타낸 도면.
도 21은 대응하는 바이오틴일화된/NA-HRP 복합체와 서열번호 402 1099를 갖는 Rγc에 기반한 Fc-hIL-7Rα 리간드 융합 작제물의 경쟁적 결합을 위한 정규화된 ELISA 신호를 나타낸 도면.
도 22는 rhIL-7에 대해, IL-7Rαγc 리간드에 대해 그리고 다양한 Fc-IL-7Rαγc 리간드 융합 작제물에 대해 TF-1-7α 세포에서의 STAT5 인산화를 나타낸 도면.
모이어티 또는 치환체에 대한 부착 지점을 나타내기 위해 2개의 글자 또는 기호 사이에 있지 않은 파선("-")이 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자를 통해 화합물에 부착되고, -X1-X2-는 단일 결합을 통해 공유 결합된 아미노산 X1 및 X2를 나타낸다.
"알킬"은 모 알칸, 알켄 또는 알카인의 단일 탄소 원자로부터 한 개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 포화, 분지쇄 또는 직쇄, 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬기는 C1-6 알킬, C1-5 알킬, C1-4 알킬, C1-3 알킬이고, 특정 실시형태에서, 에틸 또는 메틸이다.
"사이클로알킬"은 포화 또는 부분적 불포화된 환식 알킬 라디칼을 지칭한다. 사이클로알킬은, 예를 들어, C3-6 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-6 사이클로알킬, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 및 특정 실시형태에서, 사이클로헥실일 수 있다. 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택될 수 있다.
"고리화"는, 폐쇄 고리를 형성하기 위해, 예컨대, 이황화 브리지 또는 다른 유사한 결합, 예컨대 락탐 결합을 형성함으로써, 펩타이드 또는 폴리펩타이드 분자의 한 부분이 펩타이드 또는 폴리펩타이드 분자의 다른 부분에 연결되는 반응을 지칭한다. 펩타이드 단량체 화합물 또는 펩타이드 이량체 화합물의 단량체 서브유닛은 펩타이드 단량체 또는 단량체 서브유닛에 존재하는 두 아미노산 잔기 사이의 분자내 결합을 통해 고리화될 수 있다. IL-7Rαγc 리간드와 같은 펩타이드는 이황화 결합을 통해 함께 결합되는 시스테인을 포함할 수 있고, 이에 의해 고리화된 IL-7Rαγc 리간드이다.
"헤테로사이클로알킬"은 단독으로 또는 다른 치환체의 부분으로서, 하나 이상의 탄소 원자(및 특정 연관된 수소 원자)가 동일 또는 상이한 헤테로원자로 독립적으로 대체되는 포화된 환식 알킬 라디칼; 또는 고리계가 휘켈 규칙(Hueckel-rule)을 위반하도록 하나 이상의 탄소 원자(및 특정 연관된 수소 원자)가 동일 또는 상이한 헤테로원자로 독립적으로 대체된 모 방향족 고리계를 지칭한다. 탄소 원자(들)를 대체하는 헤테로원자의 예는 N, P, O, S 및 Si를 포함한다. 헤테로사이클로알킬기의 예는 에폭사이드, 아지린, 티란, 이미다졸리딘, 몰폴린, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리딘, 퀴뉴클리딘 등으로부터 유래된 기를 포함한다. 헤테로사이클로알킬은 C5 헤테로사이클로알킬일 수 있고, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오페닐, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 티아졸리딘일, 독솔란일 및 다이티올란일로부터 선택된다. 헤테로사이클로알킬은 C6 헤테로사이클로알킬일 수 있고, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 피페리진일, 옥사진일, 다이티안일 및 다이옥산일로부터 선택된다. 헤테로사이클로알킬기는 C3-6 헤테로사이클로알킬, C3-5 헤테로사이클로알킬, C5-6 헤테로사이클로알킬, 및 특정 실시형태에서, C5 헤테로사이클로알킬 또는 C6 헤테로사이클로알킬일 수 있다. 헤테로원자기는 -O-, -S-, -NH-, -N(-CH3)-, -SO- 및 -SO2-로부터 선택될 수 있고, 특정 실시형태에서, 헤테로원자기는 -O- 및 -NH-로부터 선택되며, 특정 실시형태에서 헤테로원자기는 -O- 또는 -NH-이다.
"결합 친화도"는 단일 생체분자와 이의 리간드/결합 상대 사이의 결합 상호작용 강도를 지칭한다. 결합 친화도는 IC50로서 표현된다. 예를 들어, IL-7Rαγc 리간드 또는 IL-7Rαγc 리간드 작제물과 같은 화합물의 결합 친화도는, 예를 들어, 실시예에 기재된 방법을 이용하여 결정된 바와 같은 IC50을 지칭한다.
"직접 결합"은 단일 생체분자와 이의 결합 상태 사이의 결합 상호작용, 예컨대, IL-7Rα 리간드와 hIL-7Rα 서브유닛의 상호작용을 지칭한다. 직접 결합은 파지 ELISA 분석을 이용하여 결정될 수 있다.
"작용제"는 수용체에 의해 매개되는 생물학적 반응을 야기하기 위해, 또는 수용체에 의해 매개되는 이미 존재하는 생물학적 활성을 향상시키기 위해 상보성의 생물학적으로 활성인 수용체 또는 서브유닛(들)에 결합하고 수용체를 활성화시키는 생물학적으로 활성인 리간드를 지칭한다.
"부분적 작용제"는, 예를 들어, 최대 활성화의 75% 미만, 최대 활성화의 50% 미만, 25% 미만, 10% 미만 또는 1% 미만인, 활성화 수준을 제공하는 화합물을 지칭한다. 부분적 IL-7R 작용제는 IL-7에 의해 제공되는 활성화 수준보다 적은 활성화 수준을 나타낸다.
"길항제"는 상보성 수용체 또는 서브유닛(들)에 결합하고 수용체의 생물학적 반응을 차단 또는 감소시키는 생물학적으로 활성인 리간드 또는 화합물을 지칭한다. IL-7R 길항제는 IL-7R에 100μM 미만의 IC50으로 결합하고, 예를 들어, 실시예에 개시된 임의의 기능성 분석을 이용하여 결정된 바와 같이, IL-7의 기능성 활성을 저해한다.
아미노산 잔기는 다음과 같이 약칭된다: 알라닌은 Ala 또는 A이고; 아르기닌은 Arg 또는 R이며; 아스파라긴은 Asn 또는 N이고; 아스파르트산은 Asp 또는 D이며; 시스테인은 Cys 또는 C이고; 글루탐산은 Glu 또는 E이며; 글루타민은 Gln 또는 Q이고; 글리신은 Gly 또는 G이며; 히스티딘은 His 또는 H이고; 아이소류신은 Ile 또는 I이며; 류신은 Leu 또는 L이고; 라이신은 Lys 또는 K이며; 메티오닌은 Met 또는 M이고; 페닐알라닌은 Phe 또는 F이며; 프롤린은 Pro 또는 P이고; 세린은 Ser 또는 S이며; 트레오닌은 Thr 또는 T이고; 트립토판은 Trp 또는 W이며; 타이로신은 Tyr 또는 Y이고; 발린은 Val 또는 V이다.
"비-천연 아미노산"은, 예를 들어, β-아미노산, 호모-아미노산, 프롤린 및 피루브산 유도체, 이미다졸 고리에 부착된 알킬 또는 헤테로원자 모이어티를 갖는 히스티딘 유도체, 피리딘-함유 측쇄를 갖는 아미노산, 3-치환된 알라닌 유도체, 글리신 유도체, 고리-치환된 페닐알라닌 및 타이로신 유도체, 및 N-메틸 아미노산을 포함한다.
거대 소수성 측쇄를 갖는 아미노산은 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 타이로신(Y) 및 트립토판(W)을 포함한다.
작은 소수성 측쇄를 갖는 아미노산은 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 및 트레오닌(T)을 포함한다.
염기성 측쇄를 갖는 아미노산은 아르기닌(R), 라이신(K) 및 히스티딘(H)을 포함한다.
산성 측쇄를 갖는 아미노산은 아스파르테이트(D) 및 글루타메이트(E)를 포함한다.
극성/중성 측쇄를 갖는 아미노산은 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 및 타이로신(Y)을 포함한다.
방향족 측쇄를 갖는 아미노산은 페닐알라닌(F), 히스티딘(H), 트립토판(W) 및 타이로신(Y)을 포함한다.
하이드록실 측쇄를 갖는 아미노산은 세린(S), 트레오닌(T) 및 타이로신(Y)을 포함한다.
"보존적 아미노산 치환"은 다음의 그룹 각각 내에서의 아미노산이 그룹 내의 다른 아미노산으로 치환될 수 있다는 것을 의미한다: 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 및 트레오닌(T)을 포함하는 작은 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 세린(S), 트레오닌(T) 및 타이로신(Y)을 포함하는 하이드록실-함유 측쇄를 갖는 아미노산; 아스파르테이트(D) 및 글루타메이트(E)를 포함하는 산성 측쇄를 갖는 아미노산; 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 및 타이로신(Y)을 포함하는 극성-중성 측쇄를 포함하는 아미노산; 아르기닌(R), 라이신(K) 및 히스티딘(H)을 포함하는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산; 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 타이로신(Y) 및 트립토판(W)을 포함하는 거대 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 및 페닐알라닌(F), 히스티딘(H), 트립토판(W) 및 타이로신(Y)을 포함하는 방향족 측쇄를 갖는 아미노산.
"효소적으로 분해 가능한 결합"은 1종 이상의 효소에 의해 분해되거나 절단될 수 있는 화학적 결합을 지칭한다.
"가수분해적으로 안정한" 결합은 화학적 결합이 장기간의 시간에 걸쳐 임의의 주목할 만한 정도로 생리적 조건 하에 가수분해를 겪지 않도록 수 중에서 실질적으로 안정한 화학적 결합, 예컨대, 공유 결합을 지칭한다. 가수분해적으로 안정한 결합의 예는 다음을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: (예를 들어, 지방족 쇄에서의) 탄소-탄소 결합, 에터, 아마이드, 우레탄 등. 일반적으로, 가수분해적으로 안정한 결합은 생리적 조건 하에 1일당 약 1% 미만 내지 2%의 가수분해율을 나타내는 것이다.
"IL-7Rα 리간드"는 포유류 IL-7 수용체, 예컨대, 인간 IL-7 수용체의 IL-7Rα 서브유닛에 100μM 미만의 IC50으로 결합할 수 있는 펩타이드를 지칭한다.
"Rγc 리간드"는 포유류 IL-7 수용체, 예컨대, 인간 IL-7 수용체의 Rγc 서브유닛에 100μM 미만의 IC50으로 결합할 수 있는 펩타이드를 지칭한다.
"hIL-7Rα 서브유닛"은 인간(호모 사피엔스) 인터류킨-7 수용체 서브유닛 α 전구체 NCBI 참조 서열 NP_002176.2를 지칭한다.
"Rγc 서브유닛"은 인간(호모 사피엔스) 인터류킨-7 수용체 서브유닛 γc 전구체 NCBI 참조 서열 NP_000197.1을 지칭한다.
"IL-7R 리간드 융합 단백질"은 단일 재조합 폴리펩타이드를 생성하기 위해 포유류 IL-7R 수용체 리간드의 번역 리딩 프레임이 다른 단백질, 즉, IL-7R 융합 상대의 프레임에서 융합되는 재조합 DNA 기술에 의해 생성된 단백질을 지칭한다. IL-7R 리간드 융합 단백질은 IL-7Rα 리간드 및 Rγc 리간드, IL-7Rαγc 리간드 및/또는 탠덤 IL-7Rαγc 리간드를 포함할 수 있다. IL-7R-융합 상대는 IgG 분자의 Fc 도메인일 수 있으며, 여기서, IL-7Rαγc 리간드는 Fc 구조의 2개의 C-말단에 결합된다. IL-7R 리간드 융합 단백질은 IL-7R 리간드와 융합 단백질을 포함하는 융합 단백질 상대 사이에 위치된 아미노산 서열과 같은 펩타이딜 링커를 포함할 수 있으므로, 펩타이딜 링커 아미노산 서열은 IL-7R 리간드 또는 융합 단백질 상대 중 하나로부터 유래되지 않는다. 펩타이딜 링커는, 단백질 발현을 개선시키고/시키거나 두 융합 상대의 보다 양호한 생물활성을 가능하게 하기 위해 적절한 단백질 접힘 및 구성성분 단백질 모이어티의 안정성을 촉진하도록 융합 단백질에 스페이서로서 혼입될 수 있다. 펩타이딜 링커는, 예를 들어, 가요성 펩타이드 또는 강성의 펩타이드를 포함할 수 있다.
"IL-7Rαγc 리간드"는 하나 이상의 IL-7Rα 리간드 및 하나 이상의 Rγc 리간드로 이루어지거나 이들을 포함하는 화합물을 지칭한다. 하나 이상의 IL-7Rα 리간드 및 하나 이상의 Rγc 리간드는 IL-7Rαγc 리간드 링커에 결합될 수 있다. IL-7Rαγc 리간드는 둘 이상의 IL-7Rαγc 리간드를 포함하는 탠덤 IL-7Rαγc 리간드를 포함할 수 있거나, 또는 IL-7Rαγc 리간드는 IL-7Rα 서브유닛과 Rγc 서브유닛 둘 다에 동시에 결합하는 단일 리간드를 포함할 수 있다. IL-7Rαγc 리간드는 IL-7R의 IL-7Rα 서브유닛에 그리고 Rγc 서브유닛에 100μM 미만의 IC50으로 결합할 수 있다.
"IL-7Rαγc 리간드 작제물"은 작제물 상대에 결합된 하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드를 포함하는 화합물을 지칭한다. IL-7Rαγc 리간드 작제물은 또한 하나 이상의 IL-7Rα 리간드 및 하나 이상의 Rγc 리간드가 작제물 상대에 결합된 화합물을 포함한다.
"IL-7Rαγc 결합 화합물"은 IL-7Rαγc 리간드, 탠덤 IL-7Rαγc 리간드, IL-7Rαγc 리간드 작제물, 및 적어도 하나의 IL-7Rα 리간드 및 적어도 하나의 Rγc 리간드를 포함하는 작제물을 지칭한다.
생체등배전자체(Bioisostere)는 동배체에 대한 가장 넓은 정의에 적합한 원자 또는 분자이다. 생체등배전자체의 개념은 화학적 및 물리적 유사성을 갖는 단일 원자, 그룹, 모이어티 또는 전체 분자가 유사한 생물학적 효과를 생성한다는 개념에 기반한다. 모 화합물의 생체등배전자체는 여전히 이의 적절한 표적에 의해 인식되고 허용될 수 있지만, 이의 기능은 모 분자에 비해서 변경될 것이다. 생체등배전자체 대체에 의해 영향받는 파라미터는, 예를 들어, 크기, 입체구조, 유도 및 공명 효과, 분극률, 정전기적 상호작용을 위한 능력, 전하 분포, H-결합 형성 능력, pKa(산성도), 용해도, 소수성, 친유성, 친수성, 극성, 효력, 선택성, 반응성 또는 화학적 및 대사적 안정성, ADME(흡수, 분포, 대사 및 배설)을 포함한다. 약제에서 공통되지만, 모 분자에서 카복실기 또는 카복실산 작용기(-CO2H)는 하나 이상의 카복실기 또는 카복실산 작용기(-CO2H)를 보유하는 모 분자의 목적하는 속성을 보유하면서 화학적 또는 생물학적 단점을 극복하기 위해 적합한 대용물 또는 (생체)등배전자체로 대체될 수 있다. IL-7Rαγc 리간드는 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-7Rαγc 리간드의 생체등배전자체를 포함한다.
"등배전자체" 또는 "등배전자체 대체"는 명시된 아미노산과 유사한 생리화학적 및/또는 구조적 특성을 갖는 임의의 아미노산 또는 다른 유사체 모이어티를 지칭한다. 아미노산의 "등배전자체" 또는 "적합한 등배전자체"는, 아미노산은 측쇄가 물과 같은 극성과 접촉하게 될 경향에 기반하여 다음의 부류: 소수성(물과 접촉하게 될 낮은 경향), 극성 또는 하전(물과의 에너지적으로 선호되는 접촉)에 속하는, 동일한 부류의 다른 아미노산이다. 하전된 아미노산 잔기의 예는 라이신(+), 아르기닌(+), 아스파르테이트(-) 및 글루타메이트(-)를 포함한다. 극성 아미노산의 예는 세린, 트레오닌, 아스파라긴, 글루타민, 히스티딘 및 타이로신을 포함한다. 예시적인 소수성 아미노산은 알라닌, 발린, 류신, 아이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판, 시스테인 및 메티오닌을 포함한다. 아미노산 글리신은 측쇄를 갖지 않으며, 상기 부류 중 하나에 부여되기가 어렵다. 그러나, 글리신은 종종 단백질 표면에서, 종종 루프 내에서 발견되어, 이들 영역에 높은 가요성을 제공하고, 등배전자체는 유사한 특징을 가질 수 있다. 프롤린은 반대의 효과를 가져서, 폴리펩타이드 쇄의 세그먼트 상에 특정 비틀림 각도를 부과함으로써 단백질 구조에 강성을 제공한다. 등배전자체는 아미노산의 유도체, 예를 들어, 참조 아미노산에 비해서 하나 이상의 변형된 측쇄를 갖는 유도체일 수 있다. IL-7Rαγc 리간드는 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-7Rαγc 리간드의 등배전자체를 포함한다.
"환자"는 포유류, 예를 들어, 인간을 지칭한다.
"PEG", "폴리에틸렌 글리콜" 및 "폴리(에틸렌 글리콜)"는 임의의 적합한 비펩타이드 수용성 폴리(에틸렌 옥사이드)를 지칭한다. PEG는 구조식 -(OCH2CH2)n-을 포함할 수 있으며, 여기서, n은, 예를 들어, 1 내지 4,000의 정수이다. PEG는 또한, 예를 들어, 합성 전환 동안에 말단 산소가 대체되는지 아닌지의 여부에 따라서, -CH2CH2-O(CH2CH2O)n-CH2CH2- 및/또는 -(OCH2CH2)nO-와 같은 모이어티를 포함할 수 있다. PEG는 적합한 말단기로 캡핑될 수 있다. PEG의 반복 서브유닛의 적어도 50%는 구조식 -CH2CH2-를 가질 수 있다. PEG는 임의의 적합한 분자량, 구조식 및/또는 기하학, 예컨대, 분지형, 선형, 포크형 또는 다작용성을 가질 수 있다.
"펩타이드"는 단량체가 아미노산 결합을 통해 함께 결합된 아미노산을 포함하는 중합체를 지칭한다. 펩타이드는, 예를 들어, 200개 미만의 아미노산, 100개 미만의 아미노산, 50개 미만의 아미노산, 40개 미만의 아미노산, 30개 미만의 아미노산, 또는 20개 미만의 아미노산을 포함할 수 있다. 중합체는 천연 유래 아미노산, 비-천연 유래 아미노산, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
추가로, 천연 유래 아미노산, 펩타이드 모방체 또는 펩타이드 유사체로만 이루어진 펩타이드가 또한 제공된다. 펩타이드 모방체는 다른 펩타이드와 기능적 및/또는 구조적으로 유사할 수 있다. 치료적으로 유용한 펩타이드와 기능적 및/또는 구조적으로 유사한 펩타이드 모방체는 동등한 또는 향상된 치료적 또는 예방적 효과를 생성하는 데 사용될 수 있다. 일반적으로, 펩타이드 모방체는 패러다임 펩타이드, 예를 들어, 생물학적 또는 약리학적 활성을 갖는 펩타이드, 예컨대, 천연 유래 수용체-결합 펩타이드와 구조적으로 유사할 수 있지만, 당업계에 공지된 방법에 의해 -CH2-NH-, -CH2-S-, -CH2-CH2-, -CH=CH-(시스 및 트랜스), -COCH2-, -CH(OH)CH2- 및 -CH2SO-와 같은 결합에 의해 선택적으로 대체되는 하나 이상의 펩타이드 결합을 갖는다.
공통 서열의 하나 이상의 아미노산이 동일 유형의 D-아미노산, 예컨대, L-라이신 대신 D-라이신으로 치환되는 것은 더 안정한 펩타이드를 생성하는 데 사용될 수 있다. 또한, 공통 서열 또는 실질적으로 동일한 공통 서열 변이를 포함하는 구속성 펩타이드(constrained peptide)는 당업계에 공지된 방법에 의해; 예를 들어, 펩타이드를 고리화하는 분자내 이황화 브리지를 형성할 수 있는 내부 시스테인 잔기를 첨가함으로써, 생성될 수 있다.
합성 또는 비-천연 유래 아미노산은 생체내에서 자연적으로 생기지 않지만, 그럼에도 불구하고, 본 개시내용의 펩타이드 리간드에 혼입될 수 있는 아미노산을 지칭한다. 합성 아미노산의 적합한 예는 천연 유래 L-α-아미노산의 D-α-아미노산뿐만 아니라 화학식 H2NCHR5COOH(여기서, R5는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클로알킬임)로 나타내는 비-천연 유래 D- 및 L-α-아미노산; 하이드록실, 저급 알콕시, 아미노 및 카복실로부터 선택된 방향족 핵 상에 1 내지 3개의 치환체를 선택적으로 갖는 6 내지 10개의 탄소 원자의 방향족 잔기; -알킬렌-Y(여기서, 알킬렌은 1 내지 7개의 탄소 원자의 알킬렌기이고, Y는 하이드록실, 아미노, 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 및 사이클로알켄일로부터 선택됨); 6 내지 10개의 탄소 원자의 아릴, 예컨대, 하이드록실, 저급 알콕시, 아미노 및 카복실로부터 선택된 방향족 핵 상의 1 내지 3개의 치환체; 3 내지 7개의 탄소 원자 및 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자로부터의 복소환식; -C(O)R2(여기서, R2는 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시로부터 선택됨), 및 -NR3R4(여기서, 각각의 R3 및 R4는 수소 및 저급 알킬로부터 독립적으로 선택됨); -S(O)nR6R(여기서, n은 1 또는 2이고, R6은 C1-6 알킬임)을 포함하며, 단, R6은 천연 유래 아미노산의 측쇄를 규정하지 않는다.
다른 합성 아미노산의 예는 β-알라닌 및 γ-아미노뷰티르산과 같이 1개 초과의 탄소 원자에 의해 아미노기가 카복실기로부터 분리된 아미노산을 포함한다.
적합한 합성 아미노산의 예는 천연 유래 L-아미노산, L-1-나프틸-알라닌, L-2-나프틸알라닌, L-사이클로헥실알라닌, L-2-아미노 아이소뷰티르산의 D-아미노산, 메티오닌의 설폭사이드 및 설폰 유도체, 예컨대, HOOC-(H2NCH)CH2CH2-S(O)nR6(여기서, n 및 R6은 상기 정의된 바와 같음)뿐만 아니라 메티오닌의 저급 알콕시 유도체, 예컨대, HOOC-(H2NCH)CH2CH2OR6(여기서, R6은 상기 정의된 바와 같음)을 포함한다.
"N-말단"은 펩타이드 또는 폴리펩타이드의 말단, 예컨대, 카복실산기를 보유하는 카복실 말단과 대조적으로 아미노기를 보유하는 IL-7Rαγc 리간드, IL-7Rαγc 리간드 작제물, IL-7Rα 리간드 또는 Rγc 리간드의 N-말단을 지칭한다.
"C-말단"은 아미노기를 보유하는 아미노 말단과 대조적으로 카복실산을 보유하는 IL-7Rαγc 리간드, IL-7Rαγc 리간드 작제물, IL-7Rα 리간드 또는 Rγc 리간드의 C-말단과 같은 펩타이드 또는 폴리펩타이드의 말단을 지칭한다. 특정 합성 펩타이드에서, N-말단은 아미노기를 보유하지 않고/않거나 C-말단은 카복실기를 보유하지 않는다. 이러한 경우에, 명명법은 펩타이드 골격의 방향을 지칭한다.
"약제학적으로 허용 가능한"은 연방 정부 또는 주정부의 규제 기관에 의해 승인된 또는 승인 가능한 것 또는 미국 약전 또는 동물, 더 구체적으로는 인간에서 사용을 위해 다른 일반적으로 인식되는 약전에 열거된 것을 지칭한다.
"약제학적으로 허용 가능한 염"은 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 갖는 화합물의 염을 지칭한다. 이러한 염은 모 화합물 내에서 무기산 및 하나 이상의 양성자화 가능한 작용기, 예컨대, 1차, 2차 또는 3차 아민으로 형성되는 산부가염을 포함한다. 무기산의 예는 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산 및 인산을 포함한다. 염은 유기산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3차 뷰틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산 또는 뮤콘산으로 형성될 수 있다. 염은, 모 화합물에 존재하는 하나 이상의 산성기가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온 또는 이들의 조합으로 대체될 때; 또는 유기 염기, 예컨대, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민 또는 N-메틸글루카민으로 배위될 때, 형성될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 염산염일 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 나트륨염일 수 있다. 화합물은 둘 이상의 이온 가능한 기를 가질 수 있고, 약제학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 반대이온, 예컨대, 2염, 예를 들어, 2염산염을 포함할 수 있다.
"약제학적으로 허용 가능한 염"은 수화물 및 다른 용매화물뿐만 아니라 결정질 또는 비결정질 형태의 염을 지칭한다. 특정 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시되는 경우, 특정 염(예를 들어, 염산염)이 염의 예이며, 다른 염이 당업자에게 공지된 기법을 이용하여 형성될 수 있다는 것이 이해된다. 추가적으로, 당업계에 일반적으로 공지된 기법을 이용하여 대응하는 화합물, 유리 염기 및/또는 유리 산에 대한 약제학적으로 허용 가능한 염. 또한 문헌[Stahl and Wermuth, C.G. (Editors), Handbook of Pharmaceutical Salts, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2008]을 참조한다.
"약제학적으로 허용 가능한 비히클"은 본 개시내용에 의해 제공된 화합물이 환자에게 투여될 수 있고 이의 약리학적 활성을 파괴하지 않고 치료적 유효량의 화합물을 제공하는 데 충분한 용량으로 투여될 때 비독성인 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 약제학적으로 허용 가능한 아쥬반트, 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 임의의 앞서 언급한 것의 조합물을 지칭한다.
"약제학적 조성물"은 본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 결합 화합물, 예컨대, IL-7Rαγc 리간드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 IL-7Rαγc 리간드 작제물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 IL-7Rαγc 결합 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 함께 환자에게 투여되는 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 비히클을 포함하는 조성물을 지칭한다.
"생리적으로 절단 가능한" 또는 "가수분해 가능한" 또는 "분해 가능한" 결합은 생리적 조건 하에 물과 반응하는(즉, 가수분해되는) 결합이다. 물에서 결합이 가수분해되는 경향은 2개의 중심 원자를 연결하는 결합의 일반적 유형뿐만 아니라 이들 중심 원자에 부착된 치환체에 따를 것이다. 적합한 가수분해적으로 불안정한 또는 약한 결합은, 예를 들어, 카복실레이트 에스터, 인산염 에스터, 무수물, 아세탈, 케탈, 아실옥시알킬 에터, 이민, 오쏘에스터, 펩타이드 및 올리고뉴클레오타이드를 포함한다.
"예방하는" 또는 "예방"은 질환 또는 장애를 획득할(즉, 질환에 노출되거나 질환의 성향이 있을 수 있지만, 아직 질환을 경험하거나 질환의 증상을 나타내지 않은 환자에서 질환의 임상적 증상 중 적어도 하나가 야기될) 위험의 감소를 지칭한다. 일부 실시형태에서, "예방하는" 또는 "예방"은 예방적 방식으로 화합물을 취함으로써 질환 증상을 감소시키는 것을 지칭한다.
"용매화물"은 화학량론적 또는 비화학량론적 양으로 하나 이상의 용매 분자와의 화합물의 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는 환자에게 무해한 것으로 알려진 약제 분야에서 통상적으로 사용되는 것, 예를 들어, 물, 에탄올 등이다. 화합물의 분자 복합체 또는 화합물 및 용매의 모이어티는 비-공유 분자내 힘, 예를 들어, 정전기적 힘, 정전기력, 반데르발스힘 또는 수소결합에 의해 안정화될 수 있다. 용어 "수화물"은 하나 이상의 용매 분자가 물인 용매화물을 지칭한다.
"치료적 유효량"은 질환, 또는 질환의 임상 증상 중 적어도 하나를 치료하기 위해 환자에게 투여될 때 질환 또는 이의 증상을 치료하는 데 충분한 화합물의 양을 지칭한다. "치료적 유효량"은, 예를 들어, 화합물, 질환 및/질환의 증상, 질환 및/또는 질환 또는 장애 증상의 중증도, 치료될 환자의 연령, 체중 및/또는 건강상태, 및 처방하는 의사의 판단에 따라 다를 수 있다. 임의의 주어진 예에서 적절한 양은 당업자에 의해 확인될 수 있거나 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있다.
"치료적 유효 용량"은　환자에서 질환 또는 장애의 효과적인 치료를 제공하는 용량을 지칭한다. 치료적 유효 용량은 화합물에 따라, 환자에 따라 다를 수 있고, 환자의 병태 및 전달 경로와 같은 인자에 따라 다를 수 있다. 치료적 유효 용량은 당업자에게 공지된 일상적인 약리학적 절차에 따라 결정될 수 있다.
질환을 "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 질환 또는 장애의 임상 증상 중 적어도 하나를 저지하거나 또는 개선시키거나, 질환 또는 질환 또는 장애의 임상 증상 중 적어도 하나를 획득할 위험을 감소시키거나, 질환 또는 질환 또는 장애의 임상 증상 중 적어도 하나의 발생을 감소시키거나 또는 질환 또는 질환 또는 장애의 임상 증상 중 적어도 하나가 발생할 위험을 감소시키는 것을 지칭한다. "치료하는" 또는 "치료"는 또한 질환을 신체적으로(예를 들어, 인식할 수 있는 증상의 안정화), 생리적으로(예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 중 하나 또는 둘 다로 저해하는 것, 및 환자에 대해 인식될 수도 있고 인식되지 않을 수도 있는 적어도 하나의 물리적 파라미터를 저해하는 것을 지칭한다. 특정 실시형태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 환자가 아직 질환 증상을 경험하지 않았거나 또는 나타내지 않았다고 하더라도, 질환 또는 장애에 노출될 수 있거나 질환 또는 장애에 취약할 수 있는 환자에서의 질환 또는 이의 적어도 하나 이상의 증상의 발병을 지연시키는 것을 지칭한다.
"Treg" 또는 "Treg 세포"는 조절 T-세포를 지칭한다. 조절 T-세포는 다른 면역 세포의 활성을 억제하는 T-세포의 부류이고, 세포 마커 표현형 CD4+/CD25+/FOXP3+, CD4+CD25+CD127lo 또는 CD4+/CD25+/FOXP3+/CD127lo에 의해 유세포 분석을 이용하여 정의된다. FOXP3은 세포내 단백질이고 염색을 위한 세포 고정 및 투과성 부여를 필요로 하기 때문에, 세포 표면 표현형 CD4+CD25+CD127lo-은 생 Treg를 정하는 데 사용될 수 있다. Treg는 또한 다양한 Treg 하위부류, 예컨대, tTreg(흉선-유래) 및 pTreg(말초 유래, 말초에서 천연 T-세포로부터 분화됨)를 포함한다. Treg는 종양에 의해 발현되는 것을 포함하는 항원에 대한 말초 자기-관용의 유도 및 유지에서 중요한 역할을 한다.
"CD4+T 세포"는 감염과 싸우기 위해 다른 면역 세포, 예컨대, 대식세포, B 림프구(B 세포), CD8 림프구(CD8 세포)를 자극함으로써 면역 반응과 조화되는 작용을 하는 림프구 유형이다. CD4+T 세포는 항원-제시 세포 상에서 발견되는 MHC 클래스 II 분자 상에 제시된 펩타이드를 인식한다.
CD4+ T 세포에서와 같이, "CD8+(세포독성) T-세포"는 흉선에서 생성되며, T-세포 수용체를 발현시킨다. 세포독성 T-세포는 전형적으로 하나의 CD8α 및 하나의 CD8β 쇄를 포함하는 이량체 공-수용체인 CD8을 발현시킨다. CD8+T-세포는 대부분의 유핵세포 상에서 발견되는 MHC 클래스 1 분자에 의해 제시되는 펩타이드를 인식한다. CD8 이형이량체는 T-세포/항원 제시 세포 상호작용 동안 MHC 클래스 1의 보존적 부분에 결합한다. CD8+T-세포(세포독성 T 림프구 또는 CTL)는 바이러스 및 박테리아를 포함하는 세포내 병원균에 대한 면역 방어에 그리고 종양 감시에 중요하다.
"NK(자연살해) 세포"는 선천성 면역계의 림프구이고, 그룹 I 선천성 림프구(ILC)로서 분류된다. NK 세포는 바이러스 감염된 세포를 사멸시키고 암의 조기 징후를 검출 및 제어함으로써 매우 다양한 병리학적 시험감염에 반응한다.
IL-7은 림프구 및 다른 면역 세포 유형에서 다양한 반응을 매개한다. 이러한 반응에 대한 분석은 pSTAT5의 자극, 세포 증식 또는 증식의 마커, 증식의 마커, 예컨대, Ki67, 면역 세포 유형비의 변화, 및 효과기 단백질 수준의 자극을 포함한다.
"효과기 세포"는 헬퍼(CD4+ 세포) 및 세포독성(CD8+ 및 NK 세포) 효과를 매개하는 림프구 집단을 지칭한다. 효과기 세포는 효과기 T-세포, 예컨대, CD4+ 헬퍼 T-세포, CD8+ 세포독성 T-세포, NK 세포, 림포카인-활성화 킬러(LAK) 세포 및 대식세포/단핵구를 포함한다.
"미경험 T-세포"는 골수에서 분화되고 흉선에서 중심 선택의 양성 및 음성 과정을 겪는 T-세포를 지칭한다. 미경험 T-세포는 헬퍼 T 세포(CD4+ T-세포)의 미경험 형태 및 미경험 세포독성 T-세포(CD8+ T-세포)를 포함한다. 미경험 T-세포는 통상적으로 L-셀렉틴(CD62L) 및 C-C 케모카인 수용체 7형(CCR7)의 표면 발현 및 IL-7R의 발현(CD127) 및 활성화 마커 CD25, CD44 및 CD69의 부재를 특징으로 한다.
"기억 T-세포"는 CD4+와 CD8+을 둘 다 포함하는 T 림프구의 서브세트이다. 기억 세포의 주요 기능은 적절한 항원 또는 병원균의 신체 내로의 재도입에 의한 해당 세포의 재활성화 후에 빠른 증가된 면역 반응이다.
"항원 결합 모이어티"는 항원 결정소에 특이적으로 결합하는 폴리펩타이드 분자를 지칭한다. 항원 결합 모이어티는, 예를 들어, 이것이 부착되는 독립체, 예컨대, 사이토카인 또는 제2 항원 결합 모이어티를 표적 부위로, 예를 들어, 항원 결정소를 보유하는 특정 유형의 종양 세포 또는 종양 기질로 보낼 수 있다. 항원 결합 모이어티는 항체 및 이의 단편을 포함한다. 항원 결합 모이어티의 예는 항체 중쇄 가변 영역 및 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체의 항원 결합 도메인을 포함한다. 항원 결합 모이어티는 항체 불변 영역을 포함할 수 있다. 유용한 중쇄 불변 영역은 임의의 5가지 아이소타입, 즉, α, δ, ε, y 또는 μ를 포함할 수 있다. 유용한 경쇄 불변 영역은 임의의 2가지의 아이소타입 K 및 A를 포함할 수 있다.
"폴리펩타이드"는 (펩타이드 결합으로도 알려진) 아마이드 결합에 의해 선형으로 연결된 단량체(아미노산)로 구성된 분자를 지칭한다. 용어 "폴리펩타이드"는 둘 이상의 아미노산의 임의의 쇄를 지칭하고, 특정 길이의 산물을 지칭하지는 않는다. 따라서, 펩타이드, 다이펩타이드, 트라이펩타이드, 올리고펩타이드, "단백질", "아미노산 쇄" 또는 둘 이상의 아미노산의 쇄를 지칭하기 위해 사용되는 임의의 다른 용어는 "폴리펩타이드"의 정의 내에 포함되며, 용어 "폴리펩타이드"는 임의의 이들 용어 대신에 또는 상호 호환적으로 사용될 수 있다. 용어 "폴리펩타이드"는 또한, 예를 들어, 글리코실화, 아세틸화, 인산화, 아마이드화, 공지된 보호/차단기에 의한 유도체화, 단백질 분해 절단 및/또는 비-천연 유래 아미노산에 의한 변형을 포함하는, 폴리펩타이드의 발현 후 변형의 산물을 지칭하도록 의도된다. 폴리펩타이드는 천연 생물학적 공급원으로부터 유래되거나 또는 재조합 기술에 의해 생성될 수 있지만, 지정된 핵산 서열로부터 반드시 번역되지는 않는다. 폴리펩타이드는 재조합 방법에 의하거나 또는 화학적 합성에 의하는 것을 포함하는 임의의 방식으로 생성될 수 있다. 폴리펩타이드는, 예를 들어, 100개 초과 아미노산, 200개 초과 아미노산, 500개 초과 아미노산, 1,000개 초과 아미노산, 또는 2,000개 초과 아미노산을 가질 수 있다. 폴리펩타이드는 정해진 3차원 구조를 가질 수 있지만, 이들이 반드시 이러한 구조를 갖지는 않는다. 정해진 3차원 구조를 갖는 폴리펩타이드는 접힘으로 지칭되고, 정해진 3차원 구조를 갖지 않지만, 오히려 매우 다수의 상이한 입체구조를 채택할 수 있는 폴리펩타이드는 비접힘(unfolded)으로 지칭된다.
"폴리뉴클레오타이드"는 단리된 핵산 분자 또는 작제물, 예컨대, 전령 RNA(mRNA), 바이러스 유래 RNA, 또는 플라스미드 DNA(pDNA)를 지칭한다. 폴리뉴클레오타이드는, 예컨대, 펩타이드 핵산(PNA)에서 발견되는 통상적인 포스포다이에스터 결합 또는 비통상적인 결합, 예컨대, 아마이드 결합을 포함할 수 있다.
"핵산 분자"는 폴리뉴클레오타이드에 존재하는 임의의 하나 이상의 핵산 세그먼트, 예컨대, DNA 또는 RNA 단편을 지칭한다.
"벡터" 또는 "발현 벡터"는 "발현 작제물"과 동의어이며, 표적 세포와 작동 가능하게 연결된 특정 유전자의 발현을 도입하고 지시하기 위해 사용되는 DNA 분자를 지칭한다. 벡터는 자기-복제성 핵산 구조뿐만 아니라 이것이 도입되는 숙주 세포 게놈에 혼입된 벡터일 수 있다. 발현 벡터는 발현 카세트를 포함할 수 있다. 발현 벡터는 다량의 안정한 mRNA의 전사를 가능하게 한다. 일단 발현 벡터가 표적 세포 내에 있으면, 유전자에 의해 암호화된 리보핵산 분자 또는 단백질은 세포 전사 및/또는 번역 기작에 의해 생성된다. 발현 벡터는 본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드 또는 IL-7Rαγc 리간드 작제물을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함하는 발현 카세트를 포함할 수 있다.
"숙주 세포", "숙주 세포주" 및 "숙주 세포 배양물"은 이러한 세포의 자손을 포함하는 외인성 핵산이 도입된 세포를 지칭한다. 숙주 세포는, 예를 들어, 계대 수와 관계없이 1차 형질전환 세포 및 1차 형질전환 세포로부터 유래된 자손을 포함하는 "형질전환체" 및 "형질전환 세포"를 포함한다.
"항체"는 가장 넓은 범위에서, 예를 들어, 단클론성 항체, 다클론성 항체, 다중-특이성 항체, 예컨대, 이중특이성 항체 및 목적하는 항원 결합 활성을 나타내는 항체 단편을 포함하는, 다양한 항체 구조를 포함한다. 용어 "항체"는, 예컨대, 발현 Fab 또는 항-파지 Ab에서 "ab"로 약칭될 수 있다.
"전장 항체", "무손상 항체" 및 "전체 항체"는 천연 항체 구조와 실질적으로 유사한 구조를 갖거나 또는 Fab와 Fc 영역을 둘 다 포함하는 중쇄를 갖는 항체를 지칭한다.
"항체 단편"은 무손상 항체가 결합하는 항원에 결합하는 무손상 항체의 일부를 포함하는 무손상 항체가 아닌 분자를 지칭한다. 항체 단편의 예는 Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, 다이어바디(diabody), 선형 항체, 단일쇄 항체 분자, 예컨대, scFv, 및 항체로부터 형성된 다중-특이성 항체를 포함한다. 다이어바디는 2가 또는 이중특이성일 수 있는 2개의 항원 결합 부위를 갖는 항체 단편이다. 항체 단편은 무손항 항체의 단백질 분해뿐만 아니라 재조합 숙주 세포, 예컨대, 이콜라이(E. coli) 또는 파지에 의한 생성을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 다양한 기법에 의해 생성될 수 있다.
"Fab" 또는 "Fab 영역"은 일반적으로 2개의 상이한 폴리펩타이드 쇄 상에 VH, CHI, VL 및 CL 면역글로불린 도메인, 예컨대, 하나의 쇄 상에 VH-CHl 및 다른 쇄 상에 VL-CL을 포함하는 폴리펩타이드를 지칭한다. Fab는 단리에서의 이 영역, 또는 이중특이성 항체와 관련하여 이 영역을 지칭할 수 있다. Fab와 관련하여, Fab는 CHI 및 CL 도메인에 추가로 Fv 영역을 포함한다.
"Fv" 또는 "Fv 단편" 또는 "Fv 영역"은 항체 또는 "Fab"의 VL 및 VH 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 지칭한다. Fv 영역은 Fab(일반적으로 또한 불변 영역을 포함하는 2개의 상이한 폴리펩타이드)와 scFv 둘 다로서 형식화될 수 있고, 여기서, vi 및 vh 도메인은 (일반적으로 논의한 바와 같은 링커에 의해) 조합되어 scFv를 형성한다.
"단일쇄 Fv" 또는 "scFv"는 scFv 또는 scFv 도메인을 형성하기 위해 일반적으로 본 명세서에 논의된 바와 같은 scFv 링커를 이용하여 가변 경쇄 도메인에 공유적으로 부착된 가변 중쇄 도메인을 지칭한다. scFv 도메인은 폴리펩타이드의 N- 또는 C-말단에서 VL 도메인과 배향 중 하나에 있을 수 있고, VH 도메인에 대해서는 반대이다.
"효과기 기능"은 항체 Fc 영역과 Fc 수용체 또는 리간드의 상호작용으로부터 초래되는 생화학적 사건을 지칭한다. 효과기 기능은, 예를 들어, 항체-의존적 세포의 세포독성(ADCC), 항체-의존적 세포의 식세포작용(ADCP) 및 보체-의존적 세포독성(CDC)을 포함한다.
"Fc" 또는 "Fc 영역" 또는 "Fc 쇄"는, 일부 예에서, 제1 불변 영역 면역글로불린 도메인(예를 들어, CHI)의 모두 또는 일부를 제외하고 항체의 불변 영역 또는 이의 일부를 포함하며, 일부 경우에, 추가로 힌지의 모두 또는 일부를 제외하는 폴리펩타이드를 지칭한다. 따라서, Fc는 lgA, IgD 및 IgG의 마지막 2개의 불변 영역 면역글로불린 도메인(예를 들어, CH2 및 CH3)을 지칭할 수 있고, IgE 및 IgM의 마지막 3개의 불변 영역 면역글로불린 도메인, 및 선택적으로 이들 도메인에 대해 N-말단의 가요성 힌지의 모두 또는 일부를 지칭할 수 있다. IgA 및 IgM에 대해, Fc는 J 쇄를 포함할 수 있다. IgG에 대해, Fc 쇄는 면역글로불린 도메인 CH2 및 CH3(Cy2 및 Cy3), 및 선택적으로 CHI(Cyl)와 CH2(Cy2) 사이의 힌지 영역의 모두 또는 일부를 포함한다. Fc 영역의 경계는 다를 수 있지만, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 보통 이의 카복실-말단에 잔기 E216, C226 또는 A231을 포함하는 것으로 정의되되, 넘버링은 Kabat에서와 같이 EU 지표에 따른다. 아미노산 변형은, 예를 들어, 하나 이상의 FcyR에 또는 FcRn에 대한 결합을 변경시키기 위해 Fc 영역에 대해 이루어질 수 있다. 인간 IgG1에 대한 EU 넘버링에서, CH2-CH3 도메인은 아미노산 231 내지 447을 포함하고, 힌지는 216 내지 230이다. 따라서, Fc 쇄의 정의는 아미노산 231 내지 447(CH2-CH3) 또는 216 내지 447(힌지-CH2-CH3), 또는 이들의 단편을 모두 포함한다. Fc 단편은 일반적으로 크기에 기반한 표준 방법(예를 들어, 비변성 크로마토그래피, 크기 배제 크로마토그래피 등)을 이용하여 검출될 수 있는 바와 같은 다른 Fc 쇄 또는 Fc 단편과 이량체를 형성하는 능력을 보유하는 N- 및 C-말단 중 하나 또는 둘 다로부터 보다 소수의 아미노산을 포함할 수 있다. 인간 IgG Fc 쇄는 특정 용도를 갖고, 인간 IgGl, IgG2 또는 IgG4로부터의 Fc 쇄일 수 있다.
"중쇄 불변 영역"은 인간 IgGl의 EU 넘버링, 예컨대, 아미노산 118 내지 447에서 가변 중쇄 도메인을 제외한 항체 또는 이의 단편의 CH1-힌지-CH2-CH3 부분을 지칭한다. "중쇄 불변 영역 단편"은 다른 중쇄 불변 영역과 이량체를 형성하는 능력을 보유하는 N- 및 C-말단 중 하나 또는 둘 다로부터의 보다 소수의 아미노산을 포함하는 중쇄 불변 영역을 지칭한다.
"면역글로불린"은 천연 유래 항체의 구조를 갖는 단백질을 지칭한다. 예를 들어, IgG 부류의 면역글로불린은 이황화 결합을 통해 함께 결합된 2개의 경쇄 및 2개의 중쇄로 구성되는 약 150,000Da의 이형사량체 당단백질이다. N-에서 C-말단까지, 각각의 중쇄는 가변 중쇄 도메인 또는 중쇄 가변 도메인으로도 불리는 가변 영역(VH) 다음에 중쇄 불변 영역으로도 불리는 3개의 불변 도메인(CHI, CH2 및 CH3)을 갖는다. 유사하게, N-말단에서 C-말단까지, 각각의 경쇄는 가변 경쇄 도메인 또는 경쇄 가변 도메인으로도 불리는 가변 영역(VL) 다음에 경쇄 불변 영역으로도 불리는 불변 경쇄(CL) 도메인을 갖는다. 면역글로불린의 중쇄는 α(IgA), Ii(IgD), E(IgE), y(IgG) 또는 μ(IgM)로 불리는 5가지 부류 중 하나에 부여될 수 있으며, 이 중 일부는 γ1(IgG1), γ2(IgG2), γ3(IgG3), γ4(gG4), α1(IgA1) 및 α2(IgA2)와 같은 하위부류로 추가로 나누어질 수 있다. 면역글로불린의 경쇄는 불변 도메인의 아미노산 서열에 기반하여 2가지 유형, 즉, 카파(κ) 또는 람다(λ) 중 하나에 부여될 수 있다. 면역글로불린은 면역글로불린 힌지 영역을 통해 연결되는 2개의 Fab 분자 및 Fc 쇄로 본질적으로 이루어진다.
"면역접합체"는 적어도 하나의 IL-7Rαγc 리간드 및 적어도 하나의 항원 결합 모이어티를 포함하는 폴리펩타이드 분자를 지칭한다. 면역접합체는 적어도 하나의 IL-7Rαγc 리간드, 및 적어도 2개의 항원 결합 모이어티를 포함할 수 있다. 면역접합체는 하나 이상의 링커 서열에 의해 결합되는 적어도 하나의 IL-7Rαγc 리간드 및 2개의 항원 결합 모이어티를 포함할 수 있다. 항원 결합 모이어티는 다양한 상호작용에 의해 그리고 다양한 입체배치에서 IL-7Rαγc 리간드에 결합될 수 있다.
"링커"는 하나의 화합물을 다른 화합물에 결합시키는 모이어티를 지칭한다. 링커는 IL-7Rαγc 리간드 링커, 탠덤 IL-7Rαγc 리간드 링커 및 IL-7Rαγc 리간드 작제물 링커를 포함할 수 있다. 링커는 합성 링커일 수 있다. 링커는 아미노산 링커일 수 있다. 일반적으로, 본 개시내용에 의해 제공되는 링커는 IL-7R과 상호작용하고/하거나, 고친화도로 IL-7R에 결합하고/하거나 IL-7R을 활성화시키는 IL-7Rαγc 리간드의 능력을 용이하게 한다. 링커는 펩타이드 또는 비-펩타이드를 포함할 수 있다. 비펩타이드 링커는, 예를 들어, 알카인 및 아자이드 작용기의 Cu(I) 촉매된 반응으로부터 유래된 트라이아졸 모이어티를 포함하는 것을 포함한다. IL-7Rαγc 리간드 링커는 다른 IL-7R 리간드에 적어도 하나의 IL-7R 리간드, 예컨대, IL-7Rα 리간드 및/또는 Rγc 리간드를 결합시키는 모이어티를 지칭한다. 링커는 동일한 IL-7R 리간드일 수 있거나 상이한 IL-7R 리간드일 수 있는 다른 IL-7R 리간드일 수 있다. 링커는 또한 목적하는 생리적 기능을 제공하는 하나 이상의 추가적인 모이어티에 결합할 수 있다. 링커는 2가 또는 다가일 수 있다. 링커는 가수분해적으로 안정할 수 있거나, 생리적으로 가수분해 가능하거나 또는 효소적으로 분해 가능하거나 또는 절단 가능한 결합을 포함할 수 있다. 링커는 IL-7R 리간드에 결합하여 이량체, 삼량체 또는 보다 고차의 다중-리간드 펩타이드(헤테로머) 및 화합물을 형성할 수 있다.
리간드 링커는 2가 또는 다가일 수 있다. 리간드 링커는 가수분해적으로 안정할 수 있거나, 생리적으로 가수분해 가능하거나 또는 효소적으로 분해 가능한 리간드 결합을 포함할 수 있다. 리간드 링커는 IL-7Rα 리간드에 결합하여 이량체, 삼량체 또는 보다 고차의 다중-리간드 펩타이드(헤테로머) 및 화합물을 형성할 수 있다. 리간드 링커는 펩타이딜 리간드 링커 또는 화학적 리간드 링커일 수 있다. IL-7Rαγc 리간드는 적어도 하나의 IL-7Rα 리간드 및 적어도 하나의 Rγc 리간드를 포함하는 모이어티를 지칭한다.
"가요성 링커"는 가요성 아미노산, 예컨대, 글리신 및 세린을 포함하는 펩타이딜 링커를 지칭한다. 가요성 링커는, 예를 들어, 1 내지 100개의 아미노산, 예컨대, 1 내지 50, 1 내지 40, 1 내지 30, 1 내지 20, 1 내지 10, 또는 1 내지 5개의 아미노산을 포함할 수 있고, 각각의 아미노산은 글리신 및 세린으로부터 독립적으로 선택된다. 가요성 링커의 예는 (G)n(서열번호 9380), (GS)n(서열번호 9381), (GGS)n(서열번호 9382), (GGGS)n (서열번호 9383) 또는 (GGGGS)n(서열번호 9384)(여기서, n은 1 내지 20의 정수일 수 있음); (G)n(서열번호 9385), (GS)n(서열번호 9386), (GGS)n(서열번호 9387), (GGGS)n(서열번호 9388) 또는 (GGGGS)n(서열번호 9389)(여기서, n은 1 내지 10의 정수일 수 있음); 또는 (G)n(서열번호 9390), (GS)n(서열번호 9391), (GGS)n (서열번호 9392), (GGGS)n(서열번호 9393) 또는 (GGGGS)n(서열번호 9394)(여기서, n은 1 내지 5의 정수일 수 있음)을 포함한다. (가요성 링커는 아미노산 서열, 예를 들어, (GGGGS)(서열번호 9395), (GGGGS)2(서열번호 9396), (GGGGS)3(서열번호 9397), (GGGGS)4(서열번호 9398), (GG)(서열번호 9399), (GGG)(서열번호 9400), (GGGGG)(서열번호 9401), (GGS)(서열번호 9402), (GGGS)(서열번호 9403), (GGGGSGG)(서열번호 9404), (GGS)2(서열번호 9405), (G)5(서열번호 9406) 또는 (GS)10(서열번호 9407)을 가질 수 있다.
"강성 링커"는 프롤린이 풍부하고 다른 아미노산, 예컨대, 알라닌, 라이신 및/또는 글루탐산을 포함할 수 있는 펩타이딜 링커를 지칭한다. 강성 링커는, 예를 들어, 1 내지 100개의 아미노산, 예컨대, 1 내지 50, 1 내지 40, 1 내지 30, 1 내지 20, 1 내지 10, 또는 1 내지 5개의 아미노산을 포함할 수 있고, 각각의 아미노산은 프롤린, 알라닌, 라이신 및 글루탐산으로부터 독립적으로 선택된다. 강성 링커는, 예를 들어, 1 내지 100개의 아미노산, 예컨대, 1 내지 50, 1 내지 40, 1 내지 30, 1 내지 20, 1 내지 10, 또는 1 내지 5개의 아미노산을 포함할 수 있고, 각각의 아미노산은 프롤린 및 알라닌으로부터 독립적으로 선택된다. 강성 링커는 서열(P)n(서열번호 9420) 또는 (PA)n(서열번호 9421)을 가질 수 있고, 여기서, n은 1 내지 20의 정수이다. 강성 링커는 서열(P)n(서열번호 9422) 또는 (PA)n(서열번호 9423)을 가질 수 있고, n은 1 내지 10의 정수이다. 강성 링커는 서열(P)n(서열번호 9424) 또는 (PA)n(서열번호 9425)을 가질 수 있고, n은 1 내지 5의 정수이다. 강성 링커는 서열(PA)5(서열번호 9426), (PA)7(서열번호 9427) 또는 (PA)10(서열번호 9428)을 가질 수 있다.
"단백질"은 단백질, 폴리펩타이드, 올리고펩타이드 및 펩타이드를 포함하는 적어도 2개의 공유적으로 부착된 아미노산을 지칭한다. 또한, 항체를 구성하는 폴리펩타이드는 하나 이상의 측쇄 또는 말단의 합성 유도체화, 글리코실화, 페길화, 원형 순열, 고리화, 다른 분자에 대한 링커, 단백질 또는 단백질 도메인에 대한 융합, 및 펩타이드 태그 또는 표지의 첨가를 포함할 수 있다. 생물학적으로 기능성인 분자가 둘 이상의 단백질을 포함할 때, 각 단백질은 "단량체"로 또는 "서브유닛"으로 또는 "도메인"으로 지칭될 수 있고; 생물학적으로 기능성인 분자는 "복합체"로 지칭될 수 있다.
"아미노산 서열 유사성"은 서열의 하나 이상의 아미노산이 화학적으로 유사한 아미노산으로 대체된 아미노산 서열을 지칭한다. 화학적으로 유사한 아미노산의 예는 (a) 작은 소수성 측쇄를 갖는 아미노산, 예컨대, 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 또는 트레오닌(T); (b) 하이드록실-함유 측쇄를 갖는 아미노산, 예컨대, 세린(S), 트레오닌(T) 또는 타이로신(Y); (c) 산성 측쇄를 갖는 아미노산, 예컨대, 아스파르테이트(D) 또는 글루타메이트(E); (d) 극성-중성 측쇄를 갖는 아미노산, 예컨대, 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 또는 타이로신(Y); (e) 염기성 측쇄를 갖는 아미노산, 예컨대, 아르기닌(R), 라이신(K) 또는 히스티딘(H); (f) 거대 소수성 측쇄를 갖는 아미노산, 예컨대, 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 타이로신(Y) 또는 트립토판(W); 및 (g) 페닐알라닌(F), 히스티딘(H), 트립토판(W) 또는 타이로신(Y)을 포함하는 방향족 측쇄를 갖는 아미노산을 포함한다. 화학적으로 유사한 아미노산은 천연 유래 아미노산 또는 비천연 아미노산을 포함할 수 있다.
"서열 유사성 백분율(%)"은 대상 결합 화합물 및 기준 결합 화합물에서 동일한 아미노산의 수를 비교함으로써 결정된다. 본 개시내용에 의해 제공된 결합 화합물은, 예를 들어, 참조 결합 화합물에 대해 70% 초과, 80% 초과 또는 90% 초과의 서열 유사성을 포함할 수 있다. 예를 들어, 서열번호 1130을 갖는 참조 결합 화합물에 기반하여, 서열번호 1131 내지 1136을 갖는 결합 화합물은 참조 펩타이드의 아미노산이 아미노산, 알라닌으로 치환 또는 대체된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산을 갖는다. 서열번호 1131 내지 1136을 갖는 결합 화합물은 참조 펩타이드의 아미노산 서열에 대해 각각 95%, 90%, 85%, 80%, 75% 또는 70%의 서열 유사성을 갖는 것을 특징으로 한다.
Figure pct00003
본 개시내용에 의해 제공되는 결합 화합물은 참조 아미노산 서열의 1 내지 5개의 아미노산이 다른 아미노산으로 치환되는 아미노산 서열을 가질 수 있다.
예를 들어, 참조 결합 화합물로부터 유래된 결합 화합물은 1 내지 5개의 아미노산 치환, 1 내지 4, 1 내지 3, 또는 1 내지 2개의 아미노산 치환을 갖는다. 예를 들어, 참조 결합 화합물로부터 유래된 결합 화합물은 1개의 아미노산, 2개의 아미노산 치환, 3개의 아미노산 치환, 4개의 아미노산 치환 또는 5개의 아미노산 치환을 갖는다.
아미노산 치환은 다른 아미노산 치환과 독립적일 수 있다.
각각의 아미노산 치환은 독립적으로 보존적 아미노산 치환 또는 비-보존적 아미노산 치환일 수 있다.
보존적 아미노산 치환은 다음의 아미노산 치환 중 하나를 지칭한다: 알라닌(A), 글리신(G), 프롤린(P), 세린(S) 또는 트레오닌(T)을 포함하는 작은 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 세린(S), 트레오닌(T) 또는 타이로신(Y)을 포함하는 하이드록실-함유 측쇄를 갖는 아미노산; 아스파르테이트(D) 또는 글루타메이트(E)를 포함하는 산성 측쇄를 갖는 아미노산; 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 글루타민(Q), 세린(S), 트레오닌(T) 또는 타이로신(Y)을 포함하는 극성-중성 측쇄를 갖는 아미노산; 아르기닌(R), 라이신(K) 또는 히스티딘(H)을 포함하는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산; 아이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V), 페닐알라닌(F), 타이로신(Y) 또는 트립토판(W)을 거대 소수성 측쇄를 갖는 아미노산; 및 페닐알라닌(F), 히스티딘(H), 트립토판(W) 또는 타이로신(Y)을 포함하는 방향족 측쇄를 갖는 아미노산.
예를 들어, 참조 결합 화합물은 서열번호 1120의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
Figure pct00004
서열번호 1121 내지 1125를 갖는 결합 화합물은, 서열번호 1120을 갖는 참조 결합 화합물이 1 내지 5개의 보존적 아미노산 치환 각각으로부터 치환된 결합 화합물을 나타낸다.
본 개시내용에 의해 제공된 결합 화합물은 절단된 결합 화합물을 포함할 수 있다. 절단된 결합 화합물은, 1 내지 5개의 아미노산이 대응하는 참조 결합 화합물의 N-말단, C-말단, 또는 N-말단과 C-말단 둘 다로부터 독립적으로 제거된 결합 화합물을 지칭한다. 대응하는 참조 결합 화합물로부터의 절단된 결합 화합물은 참조 결합 화합물의 N-말단, C-말단으로부터, 또는 N-말단과 C-말단 둘 다로부터 독립적으로 제거된 1 내지 5개의 아미노산, 예컨대, 1 내지 4개의 아미노산, 1 내지 3개의 아미노산, 또는 1 내지 2개의 아미노산을 독립적으로 가질 수 있다. 대응하는 참조 결합 화합물로부터 유래된 절단된 결합 화합물은 참조 결합 화합물의 N-말단, C-말단으로부터 또는 N-말단과 C-말단 둘 다로부터 제거된 1개의 아미노산, 2개의 아미노산, 3개의 아미노산, 4개의 아미노산 또는 5개의 아미노산을 독립적으로 가질 수 있다.
예를 들어, 참조 결합 화합물은 서열번호 1100의 아미노산 서열을 가질 수 있다. 서열번호 1100의 참조 결합 화합물로부터 유래된 절단된 결합 화합물의 예는 서열번호 1101 내지 1108의 아미노산 서열의 절단된 결합 화합물을 포함한다.
Figure pct00005
서열번호 1101 내지 1103의 절단된 결합 화합물은 참조 결합 화합물의 N-말단으로부터 제거된 아미노산을 갖고; 서열번호 1104 내지 1106의 절단된 결합 화합물은 참조 결합 화합물의 C-말단으로부터 제거된 아미노산을 갖고; 서열번호 1107 내지 1108의 절단된 결합 화합물은 참조 결합 화합물의 N-말단과 C-말단 둘 다로부터 제거된 아미노산을 갖는다.
다른 예로서, 참조 결합 화합물은 하기 식의 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
Figure pct00006
여기서, 각각의 -X-는 독립적으로 아미노산을 나타낸다. 식 (A1) 내지 (A5)의 아미노산 서열은 식 (A)의 아미노산 서열을 포함하는 참조 결합 화합물로부터 유래된 절단된 결합 화합물을 나타낸다:
Figure pct00007
본 개시내용에 의해 제공되는 결합 화합물은, 1 내지 3개의 글리신이 참조 결합 화합물의 N-말단, C-말단, 또는 N-말단과 C-말단 둘 다에 독립적으로 결합된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
예를 들어, 참조 결합 화합물은 서열번호 1110을 가질 수 있다. 서열번호 1111 내지 1113을 갖는 결합 화합물은 각각 참조 결합 화합물의 N-말단에 결합된 1 내지 3개의 글리신을 갖고; 서열번호 1114 내지 1116을 갖는 결합 화합물은 각각 참조 결합 화합물의 C-말단에 결합된 1 내지 3개의 글리신을 갖고; 서열번호 1117 내지 1118을 갖는 결합 화합물은 독립적으로 참조 결합 화합물의 N-말단과 C-말단 둘 다에 결합된 1 또는 2개의 글리신을 갖는다.
Figure pct00008
결합 화합물은, 1 내지 3개의 글리신이 참조 절단된 결합 화합물의 N-말단, C-말단, 또는 N-말단과 C-말단 둘 다에 독립적으로 결합된 절단된 화합물을 포함할 수 있다.
"IL-7Rα 결합 화합물"은 본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드, 본 개시내용에 의해 제공된 탠덤 IL-7Rαγc 리간드, 본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드 작제물, 및 본 개시내용에 의해 제공된 적어도 하나의 IL-7Rα 리간드 및 적어도 하나의 Rγc 리간드를 포함하는 작제물을 지칭한다.
"IL-7R", "IL-7Rα 서브유닛" 및 "Rγc 서브유닛"은 각각 포유류 "IL-7R", "IL-7Rα 서브유닛" 및 "Rγc 서브유닛", 예컨대, 각각 인간 IL-7R, 인간 IL-7Rα 서브유닛 및 Rγc 서브유닛을 지칭한다.
재조합 "IL-7Rαγc 리간드 융합 단백질"은 단일 재조합 폴리펩타이드를 생성하기 위해 IL-7Rαγc 리간드의 번역 리딩 프레임이 다른 단백질, 즉, IL-7Rαγc 리간드 융합 상대의 프레임에 융합되는 재조합 DNA 기술에 의해 생성된 단백질을 지칭한다. IL-7Rαγc 리간드 융합 단백질은 하나 이상의 IL-7Rα 리간드 및 하나 이상의 Rγc 리간드를 포함할 수 있다. IL-7Rαγc 리간드-융합 상대는 IL-7Rαγc 리간드가 Fc 구조의 C-말단 중 하나 또는 둘 다에 부착된 IgG 분자의 Fc 도메인을 포함할 수 있다. 펩타이딜 링커 아미노산 서열이 IL-7Rαγc 리간드 또는 융합 단백질 상대 중 하나로부터 유래되지 않도록, IL-7Rαγc 리간드-융합 단백질은 융합 단백질 상대에 IL-7Rαγc 리간드를 결합시키는 아미노산 서열과 같은 펩타이딜 링커를 포함할 수 있다. 이러한 링커는 작제물 링커로 지칭된다. 작제물 링커는, 단백질 발현을 개선시키고/시키거나 두 융합 상대의 보다 양호한 생물활성을 가능하게 하기 위해 적절한 단백질 접힘 및 구성성분 단백질 모이어티의 안정성을 촉진하도록 융합 단백질에 스페이서로서 혼입될 수 있다. 작제물 링커는, 예를 들어, 가요성 펩타이드 및/또는 강성의 펩타이드를 포함할 수 있다. 작제물 링커는 화학적 작제물 링커일 수 있다.
"적어도 하나"라는 표현은 "하나 이상"을 지칭한다. 예를 들어, "적어도"라는 표현은 1 내지 10, 1 내지 8, 1 내지 6, 1 내지 5, 1 내지 4, 1 내지 3, 또는 1 내지 2를 지칭할 수 있다. 예를 들어, "적어도 하나"라는 표현은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10을 지칭할 수 있다.
이제 화합물, 조성물 및 방법의 특정 실시형태에 대해 상세하게 언급한다. 개시된 실시형태는 청구범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 대조적으로, 청구범위는 모든 대안, 변형 및 균등물을 아우르는 것으로 의도된다.
본 개시내용은 IL-7Rαγc 리간드, 탠덤 IL-7Rαγc 리간드 및 IL-7Rαγc 리간드 작제물을 포함하는 IL-7Rαγc 결합 화합물에 관한 것이다. IL-7Rαγc 결합 화합물은 IL-7R 작용제, 부분적 작용제 또는 길항제일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드는 IL-7Rα 및 Rγc 리간드에 결합하는 IL-7Rα 리간드, Rγc 리간드 및 IL-7Rαγc 리간드 링커를 포함한다. IL-7Rαγc 리간드는 IL-7R 작용제, 부분적 IL-7R 작용제, 또는 IL-7R 길항제일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 탠덤 IL-7Rαγc 리간드는 하나 이상의 탠덤 링커에 의해 함께 결합된 둘 이상의 IL-7Rαγc 리간드를 포함한다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 작제물은 중합체, 단백질, Fc-단편, 면역글로불린 단편 또는 항체와 같은 작제물 상대로서 지칭되는 다른 분자에 결합된 적어도 하나의 IL-7Rαγc 리간드를 포함할 수 있다. 본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 작제물은 또한 적어도 하나의 IL-7Rα 리간드 및 적어도 하나의 Rγc 리간드를 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 결합 화합물은 IL-7Rα 서브유닛 및/또는 Rγc 서브유닛 상의 독특한 결합 부위에 결합할 수 있는 화합물을 포함하고, 100μM 미만, 10μM 미만, 1μM 미만, 100nM 미만 또는 10nM 미만의 IC50로 독특한 결합 부위에 결합한다.
IL-7Rαγc 결합 화합물은 적어도 하나의 IL-7Rα 리간드를 포함할 수 있다. 적합한 IL-7Rα 리간드의 예는 전문이 참조에 의해 원용되는 2020년 2월 3일자로 출원된 미국 특허 가출원 제62/969,432호(발명의 명칭: IL-7R-Alpha Binding Compounds)에 기재되어 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rα 리간드는 인간 IL-7Rα 서브유닛에 100μM 미만, 10μM 미만, 1μM 미만, 0.1μM 미만 또는 0.01μM 미만의 IC50으로 결합할 수 있다.
IL-7Rα 리간드는 인간 IL-7Rα 서브유닛에 1pM 내지 100μM, 10pM 내지 10μM, 100pM 내지 1μM, 0.001μM 내지 1μM, 또는 0.01μM 내지 1μM의 IC50으로 결합할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rα 리간드는 포유류 IL-7Rα 서브유닛에 100μM 미만, 10μM 미만, 1μM 미만, 0.1μM 미만 또는 0.01μM 미만의 IC50으로 결합할 수 있다.
IL-7Rα 리간드는 포유류 IL-7Rα 서브유닛에 1pM 내지 100μM, 10pM 내지 10μM, 100pM 내지 1μM, 0.001μM 내지 1μM, 또는 0.01μM 내지 1μM의 IC50으로 결합할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rα 리간드는 인간 IL-7Rα 서브유닛 및 인간 Rγc 서브유닛에 100μM 미만, 10μM 미만, 1μM 미만, 0.1μM 미만 또는 0.01μM 미만의 IC50으로 결합할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rα 리간드는 식 (1)(서열번호 389)의 아미노산 서열, 식 (1a)(서열번호 390)의 아미노산 서열, 식 (1b)(서열번호 391)의 아미노산 서열 또는 식 (1c)(서열번호 392)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
Figure pct00009
여기서,
X201은 거대 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고;
X202는 작은 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산 또는 시스테인으로부터 선택될 수 있으며;
X203은 거대 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고;
X204는 염기성 측쇄를 포함하는 아미노산 또는 시스테인으로부터 선택될 수 있으며;
X205는 거대 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산 또는 작은 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고;
X206은 거대 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산 또는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있으며;
X207은 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고;
X208은 산성 측쇄를 포함하는 아미노산 또는 작은 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있으며;
X209는 작은 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있으며;
X210은 거대 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산 또는 작은 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고;
X211은 거대 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고;
X212는 극성/중성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고;
X213은 시스테인으로부터 선택될 수 있으며;
X214는 작은 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산 또는 거대 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있으며;
X215는 거대 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고;
X216은 거대 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서, X201은 H, I, Q 및 V로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서, X201은 I, Q 및 V로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서, X201은 I일 수 있다.
식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서, X202는 C, P 및 R로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서, X202는 C 및 P로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서, X203은 I, K, L, S, V 및 W로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서, X203은 W일 수 있다.
식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서, X204는 C 및 H로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서, X204는 C일 수 있다.
식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서, X205는 A, I, L, M, T 및 W로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서, X205는 T 및 W로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서, X206은 D, L 및 W로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서, X206은 D 및 L로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서, X207은 D, I, L 및 Q로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서, X207은 D 및 L로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서, X207은 D일 수 있다.
식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서, X208은 D, E 및 P로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서, X208은 E 및 P로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서, X208은 P일 수 있다.
식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서, X209는 G, S 및 T로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서, X209는 G 및 S로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서, X209는 G일 수 있다.
식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서, X210은 A, G, L 및 S로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서, X210은 L 및 S로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서, X211은 F, I, L 및 M으로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서, X211은 L일 수 있다.
식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서, X212는 G, H, L, N, Q 및 S로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서, X212는 Q 및 S로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서, X212는 Q일 수 있다.
식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서, X213은 C일 수 있다.
식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서, X214는 A, E, I, L, S, T 및 V로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서, X214는 A 및 V로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서, X215는 F, R, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서, X215는 W일 수 있다.
식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서, X216은 E, L, Q 및 W로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서, X216은 L일 수 있다.
식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서, IL-7Rα 리간드는 바로 앞의 서른다섯(35)개 단락에 정의된 바와 같은 X201 내지 X216의 임의의 조합에 의해 정의될 수 있다.
식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서,
X201은 H, I, Q 및 V로부터 선택될 수 있고;
X202는 C, P 및 R로부터 선택될 수 있으며;
X203은 I, K, L, S, V 및 W로부터 선택될 수 있고;
X204는 C 및 H로부터 선택될 수 있으며;
X205는 A, I, L, M, T 및 W로부터 선택될 수 있고;
X206은 D, L 및 W로부터 선택될 수 있으며;
X207은 D, I, L 및 Q로부터 선택될 수 있고;
X208은 D, E 및 P로부터 선택될 수 있으며;
X209는 G, S 및 T로부터 선택될 수 있고;
X210은 A, G, L 및 S로부터 선택될 수 있으며;
X211은 F, I, L 및 M으로부터 선택될 수 있고;
X212는 G, H, L, N, Q 및 S로부터 선택될 수 있으며;
X213은 C일 수 있으며;
X214는 A, E, I, L, S, T 및 V로부터 선택될 수 있으며;
X215는 F, R, W 및 Y로부터 선택될 수 있고;
X216은 E, L, Q 및 W로부터 선택될 수 있다.
식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서,
X201은 I, Q 및 V로부터 선택될 수 있고;
X202는 C 및 P로부터 선택될 수 있으며;
X203은 W일 수 있고;
X204는 C 및 H로부터 선택될 수 있으며;
X205는 T 및 W로부터 선택될 수 있고;
X206은 D 및 L로부터 선택될 수 있으며;
X207은 D 및 L로부터 선택될 수 있으며;
X208은 E 및 P로부터 선택될 수 있으며;
X209는 G 및 S로부터 선택될 수 있고;
X210은 L 및 S로부터 선택될 수 있으며;
X211은 L일 수 있고;
X212는 Q 및 S로부터 선택될 수 있으며;
X213은 C일 수 있으며;
X214는 A 및 V로부터 선택될 수 있고;
X215는 W일 수 있고;
X216은 L일 수 있다.
식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서,
X201은 I일 수 있고;
X202는 C 및 P로부터 선택될 수 있으며;
X203은 W일 수 있고;
X204는 C 및 H로부터 선택될 수 있으며;
X205는 T 및 W로부터 선택될 수 있고;
X206은 D 및 L로부터 선택될 수 있으며;
X207은 D일 수 있고;
X208은 P일 수 있고;
X209는 G일 수 있고;
X210은 L 및 S로부터 선택될 수 있으며;
X211은 L일 수 있고;
X212는 Q일 수 있으며;
X213은 C일 수 있으며;
X214는 A 및 V로부터 선택될 수 있으며;
X215는 W일 수 있고;
X216은 L일 수 있다.
식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서,
X201은 Q일 수 있으며;
X202는 C일 수 있고;
X203은 I, L, K 및 V로부터 선택될 수 있고;
X204는 H일 수 있으며;
X205는 W일 수 있고;
X206은 D일 수 있고;
X207은 I 및 L로부터 선택될 수 있고;
X208은 E일 수 있으며;
X209는 S 및 T로부터 선택될 수 있고;
X210은 L일 수 있고;
X211은 L일 수 있고;
X212는 G, L, N 및 S로부터 선택될 수 있으며;
X213은 C일 수 있으며;
X214는 I, L 및 V로부터 선택될 수 있고;
X215는 R일 수 있고;
X216은 E일 수 있다.
식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서,
X201은 I 및 V로부터 선택될 수 있으며;
X202는 P일 수 있고;
X203은 W일 수 있고;
X204는 C일 수 있으며;
X205는 T일 수 있고;
X206은 L일 수 있으며;
X207은 D일 수 있고;
X208은 P일 수 있으며;
X209는 G일 수 있고;
X210은 L 및 S로부터 선택될 수 있으며;
X211은 L일 수 있고;
X212는 Q일 수 있으며;
X213은 C일 수 있으며;
X214는 A일 수 있고;
X215는 W로부터 선택될 수 있고;
X216은 L일 수 있다.
IL-7Rα 리간드는 서열번호 393 내지 서열번호 410 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열 또는 절단된 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
Figure pct00010
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rα 리간드는 서열번호 389 내지 410 중 어느 하나의 절단된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rα 리간드는 서열번호 389 내지 410 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열 또는 서열번호 389 내지 410 중 어느 하나의 절단된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 아미노산 서열은 N-말단 상에, C-말단 상에, 또는 N- 말단과 C-말단 둘 다에서 1 내지 5개의 글리신(G)(서열번호 9390)을 독립적으로 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rα 리간드는 서열번호 389 내지 410 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열번호 389 내지 410 중 어느 하나의 절단된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 아미노산 서열은 하나 이상의 아미노산 치환, 예컨대, 1 내지 5개의 아미노산 치환을 포함한다. 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있다.
IL-7Rα 리간드는 서열번호 389 내지 410 중 어느 하나의 아미노산 서열에 대해 60% 초과, 70% 초과, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과 또는 95% 초과의 아미노산 서열 또는 절단된 아미노산 서열 유사성을 포함할 수 있다.
서열번호 389 내지 410 중 어느 하나의 IL-7Rα 리간드는 파지 ELISA 경쟁 분석을 이용하여 결정한 바와 같이 10μM 미만의 IC50로 hIL-7Rα 서브유닛에 결합되었다.
본 개시내용에 의해 제공된 특정 IL-7Rα 리간드는 IL-7이 결합하는 IL-7Rα 서브유닛 상의 결합 부위와 상이한 IL-7Rα 서브유닛 상의 독특한 결합 부위에 결합할 수 있다.
서열번호 5, 43, 104, 146 및 313을 갖는 IL-7Rα 리간드는 IL-7Rα에 대한 IL-7 결합과 경쟁적으로 결합하지 않는데, 이는 이들 화합물에 대한 IL-7Rα 리간드 결합 부위가 IL-7의 결합 부위와 별개라는 것을 나타낸다. IL-7Rα 리간드의 이런 그룹은 IL-7Rα 서브유닛 상의 독특한 결합 부위에 10μM 미만의 IC50으로 결합한다.
IL-7Rα 서브유닛 상의 독특한 결합 부위는 적어도 다음의 특성을 특징으로 할 수 있다: (1) IL-7Rα 리간드의 그룹은 IL-7Rα 서브유닛 상의 각각의 독특한 결합 부위에 10μM 미만의 IC50으로 결합하고; (2) 그룹 내의 IL-7Rα 리간드의 각각은 그룹 내의 다른 IL-7Rα 리간드 각각과 경쟁적으로 IL-7Rα 서브유닛 상의 독특한 결합 부위에 결합하고; (3) 서열번호 965의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드는 IL-7Rα 서브유닛 상의 독특한 결합 부위에 결합에 대해 IL-7Rα 리간드 그룹 내의 펩타이드와 경쟁하지 않으며; 그리고 (4) 서열번호 5, 43, 104, 146 및 313를 갖는 IL-7Rα 리간드는 IL-7Rα에 대한 IL-7 결합과 경쟁적으로 결합하지 않는데, 이는 이런 IL-7Rα 리간드 결합 부위가 IL-7의 결합 부위와 별개라는 것을 나타낸다.
IL-7Rα 리간드의 그룹은 적어도, 서열번호 5, 43, 104, 146 및 313 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 IL-7Rα 리간드를 포함한다.
이들 IL-7Rα 리간드에 대한 IL-7Rα 서브유닛의 독특한 결합 부위는, 예를 들어, 실시예 12에서 기재하는 바와 같은 경쟁적 결합 분석을 이용하여 특성규명될 수 있다.
IL-7Rα 리간드는 서열번호 420 내지 서열번호 486 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
서열번호 407 및 454에 기반한 절단된 IL-7Rα 리간드의 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00014
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-7Rα 리간드는 식 (2)의 아미노산 서열(서열번호 500), 식 (2a)의 아미노산 서열(서열번호 501), 식 (2b)의 아미노산 서열(서열번호 502), 식 (2c)의 아미노산 서열(서열번호 503), 식 (2d)의 아미노산 서열(서열번호 504), 식 (2e)의 아미노산 서열(서열번호 505), 식 (2f)의 아미노산 서열(서열번호 506) 또는 식 (2g)의 아미노산 서열(서열번호 507)을 포함할 수 있다:
Figure pct00015
여기서,
X198은 A, G, P, S, T 및 V로부터 선택되고;
X199는 F, H, W 및 Y로부터 선택되며;
X200은 A, G, H, K, P, R, S 및 T로부터 선택되고;
X210은 A, G, P, S 및 T로부터 선택되며;
X217은 A, G, H, K, P, R, S 및 T로부터 선택되고;
X218은 아미노산 및 단일 결합으로부터 선택되고;
X219는 아미노산 및 단일 결합으로부터 선택된다.
식 (2) 내지 (2g) 중 어느 하나의 IL-7Rα 리간드에서,
X198은 V 및 G로부터 선택되고;
X199는 H 및 W로부터 선택되며;
X200은 R 및 G로부터 선택되고;
X210은 G 및 S로부터 선택되며;
X217은 R 및 G로부터 선택되고;
X218은 Q, G, K 및 단일 결합으로부터 선택되고;
X219는 G, H, M 및 단일 결합으로부터 선택된다.
식 (2) 내지 (2g) 중 어느 하나의 IL-7Rα 리간드에서, X198은 V일 수 있고, X199는 H일 수 있으며, X200은 R일 수 있다.
식 (2) 내지 (2g) 중 어느 하나의 IL-7Rα 리간드에서, X198은 G일 수 있고, X199는 W일 수 있으며, X200은 G일 수 있다.
식 (2) 내지 (2g) 중 어느 하나의 IL-7Rα 리간드에서, X210은 G일 수 있다.
식 (2) 내지 (2g) 중 어느 하나의 IL-7Rα 리간드에서, X210은 S일 수 있다.
식 (2) 내지 (2g) 중 어느 하나의 IL-7Rα 리간드에서, X217은 R일 수 있다.
식 (2) 내지 (2g) 중 어느 하나의 IL-7Rα 리간드에서, X217은 R일 수 있고, X218은 Q일 수 있으며, X219는 M일 수 있다.
식 (2) 내지 (2g) 중 어느 하나의 IL-7Rα 리간드에서, X217은 G일 수 있고, X218은 K일 수 있으며, X219는 H일 수 있다.
식 (2) 내지 (2g)의 IL-7Rα 리간드에서, IL-7Rα 리간드는 바로 앞의 아홉(9)개 단락에 정의된 바와 같은 변수의 임의의 조합에 의해 정의될 수 있다.
IL-7Rα 리간드는 서열번호 508 내지 556 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열 또는 절단된 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
Figure pct00016
Figure pct00017
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rα 리간드는 서열번호 420 내지 556 중 어느 하나의 절단된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rα 리간드는 서열번호 420 내지 556 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열 또는 서열번호 420 내지 556 중 어느 하나의 절단된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 아미노산 서열은 N-말단 상에, C-말단 상에, 또는 N- 말단과 C-말단 둘 다에서 1 내지 4개의 글리신(G)을 독립적으로 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rα 리간드는 서열번호 420 내지 556 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열번호 420 내지 486 중 어느 하나의 절단된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 아미노산 서열은 하나 이상의 아미노산 치환, 예컨대, 1 내지 5개의 아미노산 치환을 포함한다. 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있다.
IL-7Rα 리간드는 서열번호 420 내지 556 중 어느 하나의 아미노산 서열에 대해 60% 초과, 70% 초과, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과 또는 95% 초과의 아미노산 서열 또는 절단된 아미노산 서열 유사성을 포함할 수 있다.
서열번호 420 내지 556 중 어느 하나의 IL-7Rα 리간드는 파지 ELISA 경쟁 분석을 이용하여 결정한 바와 같이 10μM 미만의 IC50로 hIL-7Rα 서브유닛에 결합되었다.
본 개시내용에 의해 제공된 특정 IL-7Rα 리간드는 IL-7이 결합하는 IL-7Rα 서브유닛 상의 결합 부위와 상이한 IL-7Rα 서브유닛 상의 독특한 결합 부위에 결합할 수 있다.
서열번호 5, 43, 104, 146 및 313을 갖는 IL-7Rα 리간드는 IL-7Rα에 대한 IL-7 결합과 경쟁적으로 결합하지 않는데, 이는 이들 화합물에 대한 IL-7Rα 리간드 결합 부위가 IL-7의 결합 부위와 별개라는 것을 나타낸다. IL-7Rα 리간드의 이런 그룹은 IL-7Rα 서브유닛 상의 독특한 결합 부위에 10μM 미만의 IC50으로 결합한다.
Rγc 리간드는 전문이 참조에 의해 원용되는 미국 특허 출원 공개 제2020/0040036호에 개시된 Rγc 리간드를 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 Rγc 리간드는 인간 Rγc 서브유닛에 100μM 미만, 10μM 미만, 1μM 미만, 0.1μM 미만 또는 0.01μM 미만의 IC50으로 결합한다.
본 개시내용에 의해 제공된 Rγc 리간드는 인간 Rγc 서브유닛에 1pM 내지 100μM, 10pM 내지 10μM, 100pM 내지 1μM, 0.001μM 내지 1μM, 또는 0.01μM 내지 1μM의 IC50으로 결합한다.
본 개시내용에 의해 제공된 Rγc 리간드는 포유류 Rγc 서브유닛에, 예를 들어, 100μM 미만, 10μM 미만, 1μM 미만, 0.1μM 미만 또는 0.01μM 미만의 IC50으로 결합한다.
본 개시내용에 의해 제공된 Rγc 리간드는 포유류 Rγc 서브유닛에, 예를 들어, 1pM 내지 100μM, 10pM 내지 10μM, 100pM 내지 1μM, 0.001μM 내지 1μM, 또는 0.01μM 내지 1μM의 IC50으로 결합한다.
Rγc 리간드는 식 (3)(서열번호 944), 식 (3a)(서열번호 945), 식 (3b)(서열번호 946), 식 (3c)(서열번호 947), 식 (3d)(서열번호 948) 또는 식 (3e)(서열번호 949)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
Figure pct00018
식 중, X171은 염기성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있으며; X172는 하이드록실-함유 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X173은 산성 측쇄를 포함하는 아미노산 또는 거대 소수성 측쇄로부터 선택될 수 있으며; X174는 거대 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X175는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산 또는 거대 소수성 측쇄로부터 선택될 수 있으며; X176은 산성 측쇄를 포함하는 아미노산 또는 극성/중성 측쇄로부터 선택될 수 있고; X177은 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있으며; X178은 거대 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산 또는 방향족 측쇄로부터 선택될 수 있고; X179는 산성 측쇄를 포함하는 아미노산 또는 극성/중성 측쇄로부터 선택될 수 있으며; X180은 G일 수 있고; X181은 V일 수 있으며; X182는 E일 수 있으며; X183은 L일 수 있고; X184는 W일 수 있으며; X185는 거대 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X186은 E일 수 있고; X187은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X188은 산성 측쇄를 포함하는 아미노산으로부터 선택될 수 있다.
식 (3), (3a), (3b), (3c), (3d) 및/또는 (3e)의 Rγc 리간드에서, X171은 H, K 및 R로부터 선택될 수 있고; X172는 S, T 및 Y로부터 선택될 수 있으며; X173은 D, E, F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X174는 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있으며; X175는 D, E, F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X176은 D, E, H, N, Q, S, T 및 Y; X177은 D 및 E로부터 선택될 수 있으며; X178은 F, H, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X179는 D, E, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택될 수 있으며; X180은 G일 수 있고; X181은 V일 수 있으며; X182는 E일 수 있으며; X183은 L일 수 있고; X184는 W일 수 있으며; X185는 F, I, L, M, V, W, Y, H, N, Q, S 및 T로부터 선택될 수 있고; X186은 E일 수 있으며; X187은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X188은 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (3), (3a), (3b), (3c), (3d) 및/또는 (3e)의 Rγc 리간드에서, X171은 D, E, G, H, K, M, N, P, Q, R, S 및 T로부터 선택될 수 있고; X172는 A, D, E, G, I, K, L, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있으며; X173은 A, D, E, F, G, I, Q, S, T, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X174는 A, I, E, I, L, M, N, Q, R, S, T 및 V로부터 선택될 수 있으며; X175는 A, E, I, L, M, N, Q, R, S, T 및 V로부터 선택될 수 있고; X176은 D, E, H, L, Q, R 및 V로부터 선택될 수 있으며; X177은 D, E, N, T 및 V로부터 선택될 수 있고; X178은 F, S, W 및 Y로부터 선택될 수 있으며; X179는 A, D, E, G, H, K, N, Q, R 및 Y로부터 선택될 수 있고; X180은 G 및 R로부터 선택될 수 있으며; X181은 V일 수 있고; X182는 D, E 및 Y로부터 선택될 수 있고; X183은 F, I 및 L로부터 선택될 수 있으며; X184는 W일 수 있으며; X185는 C, H, I, L, P, Q, T, V 및 Y로부터 선택될 수 있고; X186은 A, D, E, G, M, R, S, T 및 V로부터 선택될 수 있으며; X187은 A, D, E, F, G, I, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X188은 A, C, D, E, F, G, I, K, L, N, P, Q, R, S 및 V로부터 선택될 수 있다.
식 (3), (3a), (3b), (3c), (3d) 및/또는 (3e)의 Rγc 리간드에서, X171은 H, K 및 R로부터 선택될 수 있고; X172 S, T 및 Y로부터 선택될 수 있으며; X173은 D, E, F, I 및 V로부터 선택될 수 있고; X174는 I 및 V로부터 선택될 수 있으며; X175는 E, I, L, M 및 V로부터 선택될 수 있고; X176은 D, E 및 Q로부터 선택될 수 있으며; X177은 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X178은 F 및 W로부터 선택될 수 있으며; X179는 D, E, N 및 Q로부터 선택될 수 있고; X180은 G일 수 있고; X181은 V일 수 있고; X182는 D 및 E로부터 선택될 수 있으며; X183은 L일 수 있고; X184 W일 수 있으며; X185는 I, L, Q 및 V로부터 선택될 수 있고; X186은 D 및 E로부터 선택될 수 있으며; X187은 A, D, E, F, G, I, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X188은 D, E, N 및 Q로부터 선택될 수 있다.
식 (3), (3a), (3b), (3c), (3d) 및/또는 (3e)의 Rγc 리간드에서, X171은 K 및 R로부터 선택될 수 있고; X172 S, T 및 Y로부터 선택될 수 있으며; X173은 D, E, F, I 및 V로부터 선택될 수 있고; X174는 V일 수 있으며; X175는 E, L, M 및 V로부터 선택될 수 있고; X176은 Q일 수 있으며; X177은 D 및 E로부터 선택될 수 있고; X178은 W일 수 있으며; X179는 D, E, N 및 Q로부터 선택될 수 있고; X180은 G일 수 있고; X181은 V일 수 있고; X182는 E일 수 있으며; X183은 L일 수 있고; X184 W일 수 있으며; X185는 I, L, Q 및 V로부터 선택될 수 있고; X186은 D 및 E로부터 선택될 수 있으며; X187은 A, D, E, F, G, I, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X188은 D, E, N 및 Q로부터 선택될 수 있다.
식 (3)의 Rγc 리간드에서, X171은 H, K 및 R로부터 선택될 수 있다.
식 (3) 내지 (3a)의 Rγc 리간드에서, X172는 S, T 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (3) 내지 (3b)의 Rγc 리간드에서, X173은 D, E, F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (3) 내지 (3b)의 Rγc 리간드에서, X173은 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (3) 내지 (3b)의 Rγc 리간드에서, X173은 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (3) 내지 (3c)의 Rγc 리간드에서, X174는 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (3) 내지 (3c)의 Rγc 리간드에서, X174는 V일 수 있다.
식 (3) 내지 (3d)의 Rγc 리간드에서, X175는 D, E, F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (3) 내지 (3d)의 Rγc 리간드에서, X175는 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (3) 내지 (3d)의 Rγc 리간드에서, X175는 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (3) 내지 (3e)의 Rγc 리간드에서, X176은 D, E, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (3) 내지 (3e)의 Rγc 리간드에서, X176은 E 및 Q로부터 선택될 수 있다.
식 (3) 내지 (3e)의 Rγc 리간드에서, X177은 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (3) 내지 (3e)의 Rγc 리간드에서, X178은 F, H, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (3) 내지 (3e)의 Rγc 리간드에서, X178은 F, H, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (3) 내지 (3e)의 Rγc 리간드에서, X178은 W일 수 있다.
식 (3) 내지 (3e)의 Rγc 리간드에서, X179는 D, E, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (3) 내지 (3e)의 Rγc 리간드에서, X179는 D, E 및 Q로부터 선택될 수 있다.
식 (3) 내지 (3e)의 Rγc 리간드에서, X180은 G일 수 있다.
식 (3) 내지 (3e)의 Rγc 리간드에서, X181은 V일 수 있다.
식 (3) 내지 (3e)의 Rγc 리간드에서, X182는 E일 수 있다.
식 (3) 내지 (3e)의 Rγc 리간드에서, X183은 L일 수 있다.
식 (3) 내지 (3d)의 Rγc 리간드에서, X184는 W일 수 있다.
식 (3) 내지 (3c)의 Rγc 리간드에서, X185는 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있다.
식 (3) 내지 (3c)의 Rγc 리간드에서, X185는 L일 수 있다.
식 (3) 내지 (3a)의 Rγc 리간드에서, X186은 E일 수 있다.
식 (3) 내지 (3a)의 Rγc 리간드에서, X187은 아미노산으로부터 선택될 수 있다.
식 (3)의 Rγc 리간드에서, X188은 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (3), (3a), (3b), (3c), (3d) 및/또는 (3e)의 Rγc 리간드에서, X171은 H, K 및 R로부터 선택될 수 있고; X172는 S, T 및 Y로부터 선택될 수 있으며; X173은 D, E, F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X174는 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있으며; X175는 D, E, F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X176은 D, E, H, N, Q, S, T 및 Y; X177은 D 및 E로부터 선택될 수 있으며; X178은 F, H, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X179는 D, E, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택될 수 있으며; X180은 G일 수 있고; X181은 V일 수 있으며; X182는 E일 수 있으며; X183은 L일 수 있고; X184는 W로부터 선택될 수 있으며; X185는 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X186은 E일 수 있으며; X187은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X188은 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (3), (3a), (3b), (3c), (3d) 및/또는 (3e)의 Rγc 리간드에서, X171은 H, K 및 R로부터 선택될 수 있고; X172는 S, T 및 Y로부터 선택될 수 있으며; X173은 D 및 E로부터 선택될 수 있으며; X174는 V일 수 있고; X175는 D 및 E로부터 선택될 수 있으며; X176은 E 및 Q로부터 선택될 수 있으며; X177은 D 및 E로부터 선택될 수 있으며; X178은 F, H, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X179는 D, E 및 Q로부터 선택될 수 있으며; X180은 G일 수 있고; X181은 V일 수 있으며; X182는 E일 수 있으며; X183는 L일 수 있고; X184는 W일 수 있으며; X185는 F, I, L, M, V, W, Y, H, N, Q, S 및 T로부터 선택될 수 있고; X186은 E일 수 있으며; X187은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X188은 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (3), (3a), (3b), (3c), (3d) 및/또는 (3e)의 Rγc 리간드에서, X171은 H, K 및 R로부터 선택될 수 있고; X172는 S, T 및 Y로부터 선택될 수 있으며; X173은 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있으며; X174는 V일 수 있고; X175는 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있으며; X176은 E 및 Q로부터 선택될 수 있으며; X177은 D 및 E로부터 선택될 수 있으며; X178은 F, H, W 및 Y로부터 선택될 수 있고; X179는 D, E 및 Q로부터 선택될 수 있으며; X180은 G일 수 있고; X181은 V일 수 있으며; X182는 E일 수 있으며; X183은 L일 수 있고; X184는 W일 수 있으며; X185는 F, I, L, M, V, W, Y, H, N, Q, S 및 T로부터 선택될 수 있고; X186은 E일 수 있으며; X187은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X188은 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
식 (3), (3a), (3b), (3c), (3d) 및/또는 (3e)의 Rγc 리간드에서, X171은 H, K 및 R로부터 선택될 수 있고; X172는 S, T 및 Y로부터 선택될 수 있으며; X173은 D, E, F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있으며; X174는 V일 수 있고; X175는 D, E, F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택될 수 있으며; X176은 D, E, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택될 수 있으며; X176은 E 및 Q로부터 선택될 수 있고; X177은 D 및 E로부터 선택될 수 있으며; X178은 W일 수 있고; X179는 D, E 및 Q로부터 선택될 수 있으며; X180은 G일 수 있고; X181은 V일 수 있으며; X182는 E일 수 있으며; X183은 L일 수 있고; X184는 W일 수 있으며; X185는 F, I, L, M, V, W, Y, H, N, Q, S 및 T로부터 선택될 수 있고; X186은 E일 수 있으며; X187은 아미노산으로부터 선택될 수 있고; X188은 D 및 E로부터 선택될 수 있다.
Rγc 리간드는 서열번호 950 내지 1028 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
Figure pct00019
Figure pct00020
본 개시내용에 의해 제공된 Rγc 리간드는 서열번호 944 내지 1028 중 어느 하나의 절단된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 Rγc 리간드는 서열번호 944 내지 1028 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열 또는 서열번호 944 내지 1028 중 어느 하나의 절단된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 아미노산 서열은 N-말단 상에, C-말단 상에, 또는 N- 말단과 C-말단 둘 다에서 1 내지 5개의 글리신(G)(서열번호 9390)을 독립적으로 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 Rγc 리간드는 서열번호 944 내지 1028 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열번호 944 내지 1028 중 어느 하나의 절단된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 아미노산 서열은 하나 이상의 아미노산 치환, 예컨대, 1 내지 5개의 아미노산 치환을 포함한다. 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환일 수 있다.
서열번호 950 내지 1028 중 어느 하나의 Rγc 리간드는 100μM 미만의 IC50로 인간 Rγc 서브유닛에 결합할 수 있다.
Rγc 리간드는 서열번호 944 내지 1028 중 어느 하나의 아미노산 서열에 대해 60% 초과, 70% 초과, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과 또는 95% 초과의 아미노산 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
Rγc 리간드는 서열번호 944 내지 1028 중 어느 하나의 아미노산 서열에 대해 60% 초과, 70% 초과, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과 또는 95% 초과의 아미노산 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
Rγc 리간드는 서열번호 965 및 1029 내지 1031 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
Figure pct00021
본 개시내용에 의해 제공된 Rγc 리간드는 서열번호 965 및 1029 내지 1031 중 어느 하나의 절단된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 Rγc 리간드는 서열번호 965 및 1029 내지 1031 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열 또는 서열번호 1029 내지 1031 중 어느 하나의 절단된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 아미노산 서열은 N-말단 상에, C-말단 상에, 또는 N- 말단과 C-말단 둘 다에서 1 내지 5개의 글리신(G)(서열번호 9390)을 독립적으로 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 Rγc 리간드는 서열번호 965 및 1029 내지 1031 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열번호 965 및 1029 내지 1031 중 어느 하나의 절단된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 아미노산 서열은 하나 이상의 아미노산 치환, 예컨대, 1 내지 5개의 아미노산 치환을 포함한다. 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환일 수 있다.
서열번호 965 및 1029 내지 1031 중 어느 하나의 Rγc 리간드는 100μM 미만의 IC50로 인간 Rγc 서브유닛에 결합할 수 있다.
Rγc 리간드는 서열번호 965 및 1029 내지 1031 중 어느 하나의 아미노산 서열에 대해 60% 초과, 70% 초과, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과 또는 95% 초과의 아미노산 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
Rγc 리간드는 서열번호 965 및 1029 내지 1031 중 어느 하나의 아미노산 서열에 대해 60% 초과, 70% 초과, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과 또는 95% 초과의 아미노산 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 특정 Rγc 리간드는 IL-2 또는 IL-7이 결합하는 Rγc 서브유닛 상의 결합 부위와 상이한 Rγc 서브유닛 상의 특정 결합 부위에 결합할 수 있다.
이들 Rγc 리간드는 특정 Rγc 결합 부위에 대한 결합에 대해 IL-2 또는 IL-7과 경쟁하지 않으며, IL-7Rα 서브유닛에 검출 가능한 결합을 갖지 않고, Rγc 서브유닛에 10μM 미만의 IC50으로 결합한다.
Rγc 서브유닛 상의 특정 결합 부위는 적어도 다음의 특성을 특징으로 할 수 있다: (1) Rγc 리간드의 그룹은 Rγc 서브유닛 상의 특정 결합 부위에 10μM 미만의 IC50으로 결합하고; (2) 그룹 내의 Rγc 리간드는 그룹 내의 다른 Rγc 리간드 각각과 경쟁적으로 Rγc 서브유닛 상의 특정 결합 부위에 결합하며; 그리고 (3) 그룹 내의 Rγc 리간드는 특정 결합 부위에 대한 결합에 대해 서열번호 930의 아미노산 서열을 갖는 Rγc 리간드와 경쟁하지 않는다.
서열번호 58의 아미노산 서열을 갖는 IL-7Rα 리간드는 결합 부위에 대한 결합에 대해 Rγc 리간드의 기와 경쟁하지 않는다.
Rγc 리간드의 그룹은 서열번호 198, 202, 224, 236, 248 및 266의 아미노산 서열을 갖는 Rγc 리간드를 포함한다.
Rγc 리간드의 그룹 내의 Rγc 리간드는 Rγc 서브유닛에 100μM 미만의 IC50으로 결합할 수 있고, Rα 서브유닛에 100μM 초과의 IC50으로 결합할 수 있다.
이들 Rγc 리간드에 대한 Rγc 서브유닛의 특정 결합 부위는, 예를 들어, 실시예 13에서 기재하는 바와 같은 경쟁적 결합 분석을 이용하여 특성규명될 수 있다.
IL-7Rα 리간드 및/또는 Rγc 리간드는 리간드의 N-말단 및/또는 C-말단에 결합된 하나 이상의 측접 아미노산을 포함할 수 있다.
측접하는 아미노산은 리간드 및/또는 리간드 작제물의 다른 부분으로부터의 IL-7R과 상호작용하는 리간드의 부분을 분리시킬 수 있다.
IL-7Rα 리간드 및/또는 Rγc 리간드는 측접하는 아미노산, 예컨대, IL-7Rα 및/또는 Rγc 리간드의 N-말단 및/또는 C-말단에 결합된 1 내지 20개의 아미노산, 1 내지 10개의 아미노산, 예컨대, 1 내지 8개의 아미노산, 2 내지 6개의 아미노산, 또는 2 내지 4개의 아미노산을 포함할 수 있다.
측접하는 아미노산은 임의의 적합한 천연 유래 또는 비-천연 유래 아미노산을 포함할 수 있다.
예를 들어, 측접하는 아미노산은 세린 및 가요성 아미노산, 예컨대, 세린으로부터 선택될 수 있다.
IL-7Rα 리간드 및/또는 Rγc 리간드는 측접하는 아미노산, 예컨대, 예를 들어, 각각의 리간드의 N-말단 및/또는 C-말단 상의 말단 글리신 기를 포함할 수 있다. 예를 들어, IL-7Rα 및 Rγc 리간드는 측접하는 아미노산, 예컨대, (-G-)n 글리신기를 포함할 수 있으며, 여기서, n은 1 내지 10 (서열번호 9385), 1 내지 8, 2 내지 6, 2 내지 4, 또는 2 내지 3이다. 예를 들어, IL-7Rα 리간드 및 Rγc 리간드 각각은 측접하는 아미노산, 예컨대, 1, 2 또는 3 말단의 글리신기를 독립적으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 리간드가 아미노산 서열, 예를 들어, -G-Q-C-I-H-W-D-I-E-T-L-L-S-C-V-G-(서열번호 497), -G-G-Q-C-I-H-W-D-I-E-T-L-L-S-C-V-G-G-(서열번호 498) 또는 -G-G-G-Q-C-I-H-W-D-I-E-T-L-L-S-C-V-G-(서열번호 499)을 각각 가질 수 있도록 서열번호 400, 즉, -Q-C-I-H-W-D-I-E-T-L-L-S-C-V-를 갖는 리간드는 독립적으로 측접하는 글리신, 예컨대, -G-, -G-G-(서열번호 9399) 또는 -G-G-G- 또는 (서열번호 9400), N-말단과 C-말단을 둘 다 포함할 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드는, IL-7Rα 리간드가 Rγc 리간드에 직접 결합된 IL-7Rα 리간드 및 Rγc 리간드를 포함할 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드는 IL-7Rαγc 리간드 링커에 결합된 IL-7Rα 리간드 및 Rγc 리간드를 포함할 수 있다.
2개 초과의 시스테인을 포함하는 IL-7Rαγc 리간드는 전형적으로 가장 큰 활성을 나타내는 Cys-Cys 결합(이황화물 브리지), 예를 들어, Cys 1-2, 및 Cys 3-4의 바람직한 패턴을 갖고, 다른 이황화물 패턴은 바람직한 활성을 나타내고, 유용한 특성을 가질 수 있다.
IL-7Rα 리간드 및 Rγc 리간드 각각은 IL-7Rαγc 리간드 링커의 N-말단을 통해 또는 C-말단을 통해 IL-7Rαγc 리간드 링커에 독립적으로 공유 결합될 수 있다. 예를 들어, IL-7Rα 리간드는 N-말단을 통해 IL-7Rαγc 리간드 링커에 결합될 수 있고, Rγc 리간드는 N-말단을 통해 IL-7Rαγc 리간드 링커에 결합될 수 있거나; IL-7Rα 리간드는 N-말단을 통해 IL-7Rαγc 리간드 링커에 결합될 수 있고 Rγc 리간드는 C-말단을 통해 IL-7Rαγc 리간드 링커에 결합될 수 있거나; IL-7Rα 리간드는 C-말단을 통해 IL-7Rαγc 리간드 링커에 결합될 수 있고, Rγc 리간드는 N-말단을 통해 IL-7Rαγc 리간드 링커에 결합될 수 있거나; 또는 IL-7Rα 리간드는 C-말단을 통해 IL-7Rαγc 리간드 링커에 결합될 수 있고, Rγc 리간드는 C-말단을 통해 IL-7Rαγc 링커에 결합될 수 있다.
IL-7Rα 및 Rγc 리간드의 다양한 배향을 갖는 IL-7Rαγc 리간드의 예는 도 1에 나타낸다. 도 1에 나타낸 바와 같이, IL-7Rα 리간드 및 Rγc 리간드의 다양한 C/N 배향을 갖는 IL-7Rαγc 리간드는 클릭 화학을 이용하여 합성될 수 있다. 트라이아졸 결합은 다양한 화학적 모이어티를 포함할 수 있고 다양한 길이 및 특성을 가질 수 있는 합성 IL-7Rαγc 리간드 링커의 개략적 표현이다. 특정 IL-7Rαγc 리간드 링커의 예는 도 13A 및 도 13B에 나타낸다.
IL-7Rαγc 리간드 링커는 IL-7R의 IL-7Rα 서브유닛 및 Rγc 서브유닛에 대한 IL-7Rαγc 리간드의 결합을 용이하게 하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, IL-7Rαγc 리간드 링커는 IL-7Rαγc 리간드에 의한 IL-7R의 활성화를 용이하게 하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, IL-7Rαγc 리간드는 TF-1-7α 세포에서 IL-7R-매개 STAT5 인산화를 유발하도록 구성될 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드 링커는, 예를 들어, 2Å 내지 100Å, 2Å 내지 80Å, 2Å 내지 60Å, 2Å 내지 40Å, 2Å 내지 20Å, 4Å 내지 18Å, 6Å 내지 16Å 또는 8Å 내지 14Å의 길이를 가질 수 있다. 리간드 링커는, 예를 들어, 100Å 미만, 80Å 미만, 60Å 미만, 40Å 미만, 20Å 미만, 15Å 미만, 또는 10Å 미만의 길이를 가질 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드 링커는, 예를 들어, 2 내지 50개의 결합, 2 내지 45개의 결합, 2 내지 40개의 결합, 2 내지 35개의 결합, 2 내지 30개의 결합, 2 내지 25개의 결합, 2 내지 20개의 결합, 4 내지 18개의 결합, 6 내지 16개의 결합, 또는 8 내지 14개의 결합을 갖는 골격을 포함할 수 있다. IL-7Rαγc 리간드 링커는, 예를 들어, 50개 미만의 결합, 40개 미만의 결합, 30개 미만의 결합, 20개 미만의 결합, 또는 10개 미만의 결합을 갖는 골격을 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드 링커는 IL-7Rαγc 펩타이딜 리간드 또는 IL-7Rαγc 합성 링커를 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드 링커는 IL-7Rαγc 펩타이딜 리간드 링커를 포함할 수 있다.
펩타이딜 리간드 링커는, 예를 들어, 2 내지 100개의 아미노산, 2 내지 80개의 아미노산, 2 내지 60개의 아미노산, 2 내지 40개의 아미노산, 2 내지 20개의 아미노산, 5 내지 10개의 아미노산, 또는 2 내지 5개의 아미노산을 포함할 수 있다. 펩타이딜 리간드 링커는, 예를 들어, 100개 미만의 아미노산, 80개 미만의 아미노산, 40개 미만의 아미노산, 20개 미만의 아미노산, 15개 미만의 아미노산, 10개 미만의 아미노산 또는 5개 미만의 아미노산을 포함할 수 있다. 펩타이딜 IL-7Rαγc 리간드 링커를 형성하는 아미노산은 천연 유래 아미노산 및/또는 비-천연 유래 아미노산을 포함할 수 있다.
펩타이딜 IL-7Rαγc 리간드 링커는, 예를 들어, 가요성 아미노산, 예컨대, 글리신을 포함할 수 있다. 가요성 링커는 작은, 비극성 아미노산, 예컨대, 글리신 또는 극성 아미노산을 포함할 수 있다. 이들 아미노산의 작은 크기는 가요성을 제공하며, 연결하는 기능성 도메인의 이동성을 가능하게 한다. 세린 또는 트레오닌의 혼입은 물 분자와의 수소 결합을 형성함으로써 수용액에서 링커의 안정성을 유지할 수 있고, 이에 의해 링커와 단백질 모이어티 사이의 바람직하지 않은 상호작용을 감소시킨다. 아미노산, 예컨대, 라이신 및 글루탐산은 용해도를 개선시키도록 포함될 수 있다. 펩타이딜 IL-7Rαγc 리간드 링커의 길이는 IL-7R와의 목적하는 상호작용, 예컨대 작용제 활성 향상에 유리하도록 IL-7Rα와 Rγc 리간드 사이의 적합한 분리를 제공하도록 선택될 수 있다. 가요성 링커의 예는 (G)n(서열번호 9380), (GS)n(서열번호 9381), (GGS)n(서열번호 9382), (GGGS)n(서열번호 9383), (GGGGS)n (서열번호 9384) 및 임의의 앞서 언급한 것의 조합을 포함하며, 여기서, n은 독립적으로, 예를 들어, 1 내지 20의 정수일 수 있다.
펩타이딜 IL-7Rαγc 리간드 링커는 강성 링커일 수 있다. 강성 링커는 프롤린이 풍부할 수 있고, 다른 아미노산, 예컨대, 알라닌, 라이신 및/또는 글루탐산을 포함할 수 있다. 강성 링커는 서열(PX)n(서열번호 9429)를 가질 수 있고, 여기서, X는, 예를 들어, 알라닌, 라이신 또는 글루탐산일 수 있고, n은 1 내지 20의 정수일 수 있다. 강성 링커의 예는 (PA)n을 포함하며, n은, 예를 들어, 1 내지 20의 정수일 수 있다(서열번호 9421). n의 값은, 예를 들어, 5 초과, 10 초과, 20 초과, 30 초과, 40 초과 또는 50 초과일 수 있다.
펩타이딜 IL-7Rαγc 리간드 링커는, 예를 들어, G)n(서열번호 9380), (GS)n (서열번호 9381), (GGS)n(서열번호 9382), (GGGS)n(서열번호 9383), (GGGGS)n(서열번호 9384), 또는 임의의 앞서 언급한 것의 조합을 포함할 수 있으며, 여기서, n은 독립적으로 1 내지 20의 정수이다. n의 값은, 예를 들어, 5 초과, 10 초과, 20 초과, 30 초과, 40 초과 또는 50 초과일 수 있다. 예를 들어, 펩타이딜 리간드 링커는 -G-G-(서열번호 9399), -G-G-G-(서열번호 9400), -G-G-S-(서열번호 9402), -G-G-G-S-(서열번호 9403), -G-G-G-G-S-G-G-(서열번호 9404) 또는 -G-G-S-G-G-S- (서열번호 9405)일 수 있다. 펩타이딜 IL-7Rαγc 리간드 링커를 포함하는 IL-7Rαγc 리간드는 실시예 1에 기재된 바와 같은 고체상 합성을 이용하는 것과 같은 비-재조합 방법을 이용하여 합성될 수 있거나, 재조합 DNA 기술을 이용하여 합성될 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드 링커는 합성 화학적 IL-7Rαγc 리간드 링커를 포함할 수 있다. 화학적-합성 IL-7Rαγc 리간드 링커는 화학적 방법을 이용하여 합성되고 아미노산을 포함할 수 있거나 아미노산을 포함하지 않을 수도 있는 링커를 지칭한다. 합성 화학적 IL-7Rαγc 리간드 링커는 트라이아졸 모이어티를 포함할 수 있다.
합성 화학적 리간드 링커는, 예를 들어, 표 1에 나타낸 바와 같은 식 (L1) 내지 (L17)의 구조식을 가질 수 있다.
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
IL-7Rαγc 리간드 링커 (L2), (L4) 내지 (L7), (L12) 및 L13)에서, m 및/또는 n은 독립적으로, 예를 들어, 1 내지 10의 정수일 수 있다.
화학적-합성 IL-7Rαγc 리간드 링커는 IL-7Rα 및 Rγc 리간드의 다양한 C/N 배향을 갖는 IL-7Rαγc 리간드를 제공하기 위해 클릭 화학을 이용하여 합성될 수 있다. C/N 배향은 IL-7Rαγc 리간드 링커에 결합되는 IL-7Rα 및 Rγc 리간드의 말단을 지칭한다. 예를 들어, C/N 배향을 갖는 IL-7Rαγc 리간드에 대해, IL-7Rα 리간드의 C-말단은 IL-7Rαγc 리간드 링커에 결합되고, Rγc 리간드의 N-말단은 IL-7Rαγc 리간드 링커에 결합된다. 다른 예로서, N/C 배향을 갖는 IL-7Rαγc 리간드에 대해, IL-7Rα 리간드의 N-말단은 IL-7Rαγc 리간드 링커에 결합되고, Rγc 리간드의 C-말단은 IL-7Rαγc 리간드 링커에 결합된다.
합성 리간드 링커를 갖는 IL-7Rαγc 리간드를 제조하기 위한 합성 방법의 예는 실시예 2에 기재된다.
IL-7Rα 및 Rγc 리간드는 표준 고체상 펩타이드 합성 및 Fmoc-보호된 아미노산을 이용하여 제조될 수 있다. 팽윤 수지는 대응하는 Fmoc-보호 수지를 제공하기 위해 Fmoc-프로파길 글리신 또는 2-(Fmoc-NH)-아지도-펜탄산의 활성화된 용액으로 처리될 수 있다. 알카인-함유 모이어티 및 아자이드-함유 모이어티는, 예를 들어, 목적하는 길이, 강성/가요성, 극성, 친유성 및/또는 입체 특성을 갖도록 구성될 수 있다. 보호된 수지는 각각의 IL-7Rα 리간드 또는 Rγc 리간드를 합성하기 위해 HATU 활성화 및 Fmoc 제거와 Fmoc-아미노산 결합의 반복된 주기로 처리될 수 있다. 말단 아민기의 IL-7Rα 또는 Rγc 리간드 및 아실화의 최종 아미노산으로부터의 Fmoc 제거 후에, 리간드는 수지로부터 절단되고, 정제될 수 있다.
IL-7Rα 리간드 및 Rγc 리간드에 결합된 알카인-함유 모이어티 및 아자이드-함유 모이어티는, 예를 들어, 합성 화학적 IL-7Rαγc 리간드 링커를 포함하는 IL-7Rαγc 리간드를 제공하기 위해 CuSO4 및 금속 킬레이터의 존재 하에 반응될 수 있다. 반응된 알카인-함유 모이어티 및 아자이드-함유 모이어티는 화학적 리간드 링커를 형성한다. 예를 들어, 표 1 내지 3에 관해서, 표 2의 식 (AL)의 알카인-함유 모이어티는 표 1의 식 (L)의 합성 IL-7Rαγc 리간드 링커를 제공하기 위해 표 3의 식 (AZ)의 아자이드-함유 모이어티와 반응될 수 있다.
클릭-화학 방법을 이용하여, 상이한 N-말단 및 C-말단 배향 및 상이한 리간드 링커 길이를 갖는 IL-7Rα 및 Rγc 리간드를 포함하는 IL-7Rαγc 리간드가 합성될 수 있다.
알카인-함유 모이어티의 예는 표 2에 제공되고, 아자이드-함유 모이어티의 예는 표 3에 제공된다.
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
IL-7Rαγc 리간드는 아미노펩티다제 및 카복시펩티다제에 의한 분해를 방지하거나 최소화하기 위해 N- 및/또는 C-말단의 변형을 포함할 수 있다. 말단기의 예는 N-말단 상에 아세틸기 및 C-말단 상에 카복스아마이드기를 포함한다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드는, 예를 들어, 식 (4)의 구조를 갖는 모이어티를 포함할 수 있다:
Figure pct00028
여기서, AL은 IL-7Rα 리간드를 포함하고, L은 IL-7Rαγc 리간드 링커를 포함하고, GL은 Rγc 리간드를 포함한다.
식 (4)의 모이어티는 작은 화학적 모이어티에서 종결되고, 분자량이, 예를 들어, 12,000Da 미만, 11,000Da 미만, 10,000Da 미만, 9,000Da 미만, 8,000Da 미만, 7,000Da 미만, 6,000Da 미만, 5,000Da 미만, 4,000Da 미만, 3,000Da 미만, 2,000Da 미만 또는 1,000Da 미만일 수 있다. IL-7Rαγc 리간드는 분자량이, 예를 들어, 1,000Da 내지 12,000Da, 2,000Da, 내지 11,000Da, 3,000Da, 내지 10,000Da, 또는 4,000Da 내지 9,000Da일 수 있다.
식 (4)의 IL-7Rαγc 리간드에서, AL은 서열번호 389 내지 410 및 420 내지 556 중 어느 하나의 아미노산 서열, 서열번호 389 내지 410 및 420 내지 556 중 어느 하나의 절단된 아미노산 서열 또는 서열번호 389 내지 410 및 420 내지 556 중 어느 하나에 대해 60% 초과, 70% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과 또는 95% 초과의 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 갖는, IL-7Rα 리간드를 포함할 수 있고; GL은 서열번호 944 내지 1031 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖거나, 또는 서열번호 944 내지 1031 중 어느 하나에 대해 60% 초과, 70% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과 또는 95% 초과의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 Rγc 리간드를 포함할 수 있고, L은 펩타이딜 IL-7Rαγc 리간드 링커 또는 합성-화학적 IL-7Rαγc 리간드 링커를 포함할 수 있다. 적합한 펩타이딜 IL-7Rαγc 리간드 링커의 예는 도 14A 내지 도 14D에 개시되어 있고, 적합한 합성-화학적 리간드 링커의 예는 도 13A 내지 도 13B에 개시되어 있다.
식 (4)의 IL-7Rαγc 리간드에서, IL-7Rα 리간드의 N-말단 또는 C-말단은 IL-7Rαγc 리간드 링커에 결합될 수 있고, Rγc 리간드의 N-말단 또는 C-말단 중 하나는 IL-7Rαγc 리간드 링커에 결합될 수 있다. 예를 들어, IL-7Rα 리간드(BL)의 C-말단은 IL-7Rαγc 리간드 링커 (L)에 결합될 수 있고, Rγc 리간드(GL)의 N-말단은 IL-7Rαγc 리간드 링커 (L)에 결합될 수 있다.
식 (4)의 IL-7Rαγc 리간드에서, 각각의 IL-7Rα 리간드 및 Rγc 리간드는 리간드의 N-말단 및/또는 C-말단에 결합된 하나 이상의 측접하는 아미노산을 포함할 수 있다. 예를 들어, IL-7Rα 리간드의 N-말단과 C-말단은 둘 다 -(G)n-를 포함할 수 있고, Rγc 리간드의 N-말단과 C-말단은 둘 다 -(G)n-을 포함할 수 있되, n은 1 내지 10의 정수(서열번호 9385), 예컨대, 1 내지 8, 2 내지 6 또는 2 내지 4이다. 측접하는 아미노산은 IL-7Rαγc 리간드 링커에 결합될 수 있다.
식 (4)의 IL-7Rαγc 리간드는 N-말단 상에 아세틸 말단기 및 C-말단 상에 카복스아마이드를 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드는 식 (4a)의 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00029
여기서,
각각의 n은 독립적으로 0 내지 10의 정수일 수 있고;
ALa는 서열번호 389 내지 410 및 420 내지 556 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열 또는 절단된 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 389 내지 410 및 420 내지 556 중 어느 하나에 대해 60% 초과, 70% 초과, 80% 초과, 85% 초과 또는 90% 초과의 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, IL-7Rα 리간드일 수 있고;
GLa는 서열번호 944 내지 1031 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열 또는 절단된 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 944 내지 1031 중 어느 하나에 대해 60% 초과, 70% 초과, 80% 초과, 85% 초과 또는 90% 초과의 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, Rγc 리간드일 수 있고;
각각의 A는 아미노산으로부터 독립적으로 선택될 수 있고;
La는 1 내지 50개의 아미노산을 포함하는 펩타이딜 리간드 링커일 수 있다.
식 (4a)의 IL-7Rαγc 리간드에서, IL-7Rα 리간드의 C-말단은 펩타이딜 리간드 링커에 결합될 수 있고, Rγc 리간드의 N-말단은 펩타이딜 리간드 링커에 결합될 수 있다.
식 (4a)의 IL-7Rαγc 리간드에서, 각각의 n은, 예를 들어, 0 내지 8, 0 내지 6, 0 내지 4, 또는 0 내지 2의 정수로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 예를 들어, n은 0, 1, 2 또는 3일 수 있다.
각각의 A는 천연 유래 또는 비-천연 유래 아미노산으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 각각의 A는 가요성 아미노산, 예컨대, 글리신 및 세린으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 각각의 A는 글리신일 수 있다.
La는, 예를 들어, 1 내지 40개의 아미노산, 1 내지 30개의 아미노산, 1 내지 20개의 아미노산, 1 내지 10개의 아미노산, 또는 1 내지 5개의 아미노산을 포함할 수 있다. La는 펩타이딜 리간드 링커로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, La는 (PA)n(서열번호 9323), (G)n(서열번호 9385), (GS)n(서열번호 9386), (GGS)n(서열번호 9387), (GGGS)n(서열번호 9388), (GGGGS)n(서열번호 9389), 또는 임의의 앞서 언급한 것의 조합일 수 있으며, 여기서, p는 독립적으로 1 내지 10의 정수일 수 있다.
화학적 IL-7Rαγc 리간드 링커를 포함하는 IL-7Rαγc 리간드의 예는 도 13A 내지 도 13D에 열거된다.
펩타이딜 IL-7Rαγc 리간드 링커를 포함하는 IL-7Rαγc 리간드의 예는 도 14A 내지 도 14D에 열거된다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드는 이황화결합을 포함할 수 있다. IL-7Rα 리간드 및 Rγc 리간드는 적어도 2개의 시스테인을 포함할 수 있다. IL-7Rα 리간드의 적어도 2개의 시스테인은 이황화결합을 통해 다른 시스테인에 결합될 수 있고, Rγc 리간드의 적어도 2개의 시스테인 각각은 이황화결합을 통해 시스테인에 결합될 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드에서, IL-7Rα 리간드의 2개의 시스테인은 이황화결합을 통해 함께 결합될 수 있고/있거나 Rγc 리간드의 2개의 시스테인은 이황화결합을 통해 함께 결합될 수 있다. IL-7Rαγc 리간드에서, IL-7Rα 리간드의 시스테인은 이황화결합을 통해 Rγc 리간드의 시스테인에 결합될 수 있거나, IL-7Rα 리간드의 2개의 시스테인의 각각은 Rγc 리간드의 시스테인에 결합될 수 있다. 예를 들어, 하기 구조 (5)를 갖는 IL-7Rαγc 리간드에서:
Figure pct00030
여기서, -X-C1-X-C2-X-는 2개의 시스테인, 즉, C1 및 C2을 갖는 IL-7Rα 리간드의 아미노산 서열, 예컨대, 서열번호 389 내지 410 및 420 내지 556 중 어느 하나를 나타내고, 각각의 X는 독립적으로 하나 이상의 아미노산이며; -Y-C3-Y-C4-Y-는 2개의 시스테인, 즉, C3 및 C4를 갖는 Rγc 리간드의 아미노산 서열, 예컨대, 서열번호 944 내지 1031 중 어느 하나를 나타내고, 각각의 Y는 독립적으로 하나 이상의 아미노산이고, -L-은 IL-7Rα 리간드 및 Rγc 리간드에 결합하는 IL-7Rαγc 리간드 링커이다.
식 (5)의 IL-7Rαγc 리간드에서, C1은 C2에 결합될 수 있고, C3은 이황화결합을 통해 C4에 결합될 수 있으며; C1은 C3에 결합될 수 있고, C2는 이황화결합을 통해 C4에 결합될 수 있거나, 또는 C1은 C4에 결합될 수 있고, C2는 이황화결합을 통해 C3에 결합될 수 있다.
2개 초과의 시스테인을 포함하는 IL-7Rαγc 리간드는 가장 큰 활성을 나타내는 Cys-Cys 결합(이황화물 브리지), 예를 들어, Cys 1-2, 및 Cys 3-4의 바람직한 패턴을 가질 수 있고, 다른 이황화물 패턴은 바람직한 활성을 나타내고, 유용한 특성을 가질 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드는 서열번호 410 또는 420 내지 461, 서열번호 410 또는 420 내지 461의 절단된 아미노산 서열, 또는 서열번호 410 또는 420 내지 461에 대해 60% 초과, 70% 초과, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과 또는 95% 초과의 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 IL-7Rα 리간드; 및 서열번호 965 또는 1029 내지 1031, 서열번호 965 또는 1029 내지 1031의 절단된 아미노산 서열, 또는 서열번호 965 또는 1029 내지 1031에 대해 60% 초과, 70% 초과, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과 또는 95% 초과의 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 Rγc 리간드를 포함할 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드에서, IL-7Rα 리간드의 C-말단은 Rγc 리간드의 N-말단에 연결될 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드는 서열번호 410 또는 420 내지 461에 대해 70% 초과, 80% 초과 또는 90% 초과의 아미노산 서열 유사성을 갖는 IL-7Rα 리간드, 및 서열번호 965 또는 1029 내지 1031에 대해 70% 초과, 80% 초과 또는 90% 초과의 아미노산 서열 유사성을 갖는 Rγc 리간드를 포함할 수 있다.
IL-7Rα 리간드 및 Rγc 리간드 각각은 독립적으로 하나 이상의 측접 아미노산, 예컨대, 하나 이상의 글리신을 포함할 수 있다. 예를 들어, IL-7Rα 리간드 및 Rγc 리간드의 N-말단 및 C-말단 각각은 독립적으로 글리신을 포함할 수 있다.
IL-7Rα 리간드의 N-말단은, 예를 들어, 1 내지 50개의 아미노산, 1 내지 40, 1 내지 30, 1 내지 20, 1 내지 10, 또는 1 내지 5개를 포함하는 가요성 링커를 통해 Rγc 리간드의 C-말단에 결합될 수 있다. 가요성 링커는, 예를 들어, 5개 초과의 아미노산, 10개 초과, 20개 초과, 30개 초과, 40개 초과 또는 50개 초과의 아미노산을 포함할 수 있다. 링커는, 예를 들어, (G)n(서열번호 9390), (GS)n(서열번호 9391), (GGS)n(서열번호 9392), (GGGS)n(서열번호 9393), (GGGGS)n(서열번호 9394) 또는 임의의 앞서 언급한 것의 조합일 수 있으며, 여기서, n은 독립적으로 1 내지 5의 정수일 수 있다. 예를 들어, 링커는 GGGGS (서열번호 9395) 또는 GGGGSGG (서열번호 9404)일 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드는 서열번호 2012의 아미노산 서열(-VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQ-), 또는 서열번호 2012에 대해 60% 초과, 70% 초과, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과 또는 95% 초과의 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드는 서열번호 2058의 아미노산 서열(-VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQM-X300-GGVVCQDWEGVELCWQ-), 또는 서열번호 2058에 대해 60% 초과, 70% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과 또는 95% 초과의 아미노산 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있으며, 여기서, X300은 1 내지 20개의 아미노산을 포함할 수 있다. 예를 들어, 예를 들어, X300은 (G)n(서열번호 9390), (GS)n(서열번호 9391), (GGS)n(서열번호 9392), (GGGS)n(서열번호 9393), (GGGGS)n(서열번호 9394) 또는 임의의 앞서 언급한 것의 조합으로부터 선택될 수 있으며, 여기서, n은 독립적으로 1 내지 5의 정수일 수 있다. 예를 들어, X300은 (P)n (서열번호 9420) 또는 (PA)n(서열번호 9421)로부터 선택될 수 있고, 여기서, n은 1 내지 20의 정수이다. X300은, 예를 들어, (PX)n(서열번호 9429)을 포함할 수 있으며, 여기서, 각각의 X는 알라닌, 라이신 또는 글루탐산으로부터 독립적으로 선택될 수 있고, n은 1 내지 20의 정수일 수 있다. X300은 (PA)n일 수 있으며, n은, 예를 들어, 1 내지 10의 정수(서열번호 9425)일 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드는 서열번호 2059의 아미노산 서열(-VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQM-X301-VVCQDWEGVELCWQ-) 또는 서열번호 2059에 대해 60% 초과, 70% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과 또는 95% 초과의 아미노산 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있으며, 여기서, X301은 1 내지 20개의 아미노산을 포함한다. 예를 들어, 예를 들어, X301은 (G)n(서열번호 9390), (GS)n(서열번호 9391), (GGS)n(서열번호 9392), (GGGS)n(서열번호 9393), (GGGGS)n(서열번호 9394) 또는 임의의 앞서 언급한 것의 조합으로부터 선택될 수 있으며, 여기서, n은 독립적으로 1 내지 5의 정수일 수 있다.
서열번호 2012 내지 2023 및 2058 내지 2059 중 어느 하나 또는 서열번호 2012 내지 2023 및 2058 내지 2059 중 어느 하나에 대해 60% 초과, 70% 초과, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과 또는 95% 초과의 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열의 IL-7Rαγc 리간드에서, IL-7Rα 리간드의 시스테인은 이황화결합을 통해 함께 결합될 수 있고, Rγc 리간드의 시스테인은 이황화결합을 통해 함께 결합될 수 있다. 특정 IL-7Rαγc 리간드에서, IL-7Rα 리간드의 시스테인은 Rγc 리간드의 시스테인에 결합될 수 있다.
서열번호 454 및 바이오틴일화된 펩타이드::NA-HRP 복합체를 갖는 IL-7Rα 리간드에 기반한 서열번호 407, 454 및 457을 갖는 절단된 IL-7Rα 리간드를 이용하는 ELISA 경쟁 분석의 결과를 C-말단 절단에 대해 도 7에 나타내고 N-말단 절단에 대해 도 8에 나타낸다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드는 서열번호 2060 내지 2069 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
Figure pct00031
IL-7Rαγc 리간드는 서열번호 2070 내지 2094 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
Figure pct00032
IL-7Rαγc 리간드는 서열번호 2095 내지 2109 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
Figure pct00033
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드는 서열번호 2060 내지 2109 중 어느 하나의 절단된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드는 서열번호 2060 내지 2109 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열 또는 서열번호 2060 내지 2109 중 어느 하나의 절단된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 아미노산 서열은 N-말단 상에, C-말단 상에, 또는 N- 말단과 C-말단 둘 다에서 1 내지 4개의 글리신(G)을 독립적으로 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드는 서열번호 2060 내지 2109 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열번호 2060 내지 2109 중 어느 하나의 절단된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 아미노산 서열은 하나 이상의 아미노산 치환, 예컨대, 1 내지 5개의 아미노산 치환을 포함한다. 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환일 수 있다.
서열번호 2060 내지 2109의 IL-7Rαγc 리간드는 인간 Rγc 서브유닛에 100μM 미만의 IC50으로 결합할 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드는 서열번호 2060 내지 2109 중 어느 하나의 아미노산 서열에 대해 60% 초과, 70% 초과, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과 또는 95% 초과의 아미노산 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
Rγc 리간드는 서열번호 2060 내지 2109 중 어느 하나의 아미노산 서열에 대해 60% 초과, 70% 초과, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과 또는 95% 초과의 아미노산 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드는 서열번호 2110 내지 2124 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
Figure pct00034
서열번호 2110 내지 2124 중 어느 하나의 IL-7Rαγc 리간드에서, X400은, 예를 들어, (G)n(서열번호 9390), (GS)n(서열번호 9391), (GGS)n(서열번호 9392), (GGGS)n(서열번호 9393), (GGGGS)n(서열번호 9394) 또는 임의의 앞서 언급한 것의 조합으로부터 선택될 수 있으며, 여기서, n은 독립적으로 1 내지 5의 정수일 수 있다.
2110 내지 2124 중 어느 하나의 IL-7Rαγc 리간드에서, X400은 -GGGGSGG-(서열번호 9404)일 수 있다.
서열번호 2110 내지 2124 중 어느 하나의 IL-7Rαγc 리간드에서, 리간드는 각 말단 상에 측접하는 글리신, 예컨대 말단 중 하나 또는 둘 다에 2개의 측접하는 글리신을 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드는 서열번호 2110 내지 2124 중 어느 하나의 절단된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드는 서열번호 2110 내지 2124 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열 또는 서열번호 2110 내지 2124 중 어느 하나의 절단된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 아미노산 서열은 N-말단 상에, C-말단 상에, 또는 N- 말단과 C-말단 둘 다에서 1 내지 4개의 글리신(G)을 독립적으로 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드는 서열번호 2110 내지 2124 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열번호 2110 내지 2124 중 어느 하나의 절단된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 아미노산 서열은 하나 이상의 아미노산 치환, 예컨대, 1 내지 5개의 아미노산 치환을 포함한다. 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환일 수 있다.
서열번호 2110 내지 2124의 IL-7Rαγc 리간드는 인간 Rγc 서브유닛에 100μM 미만의 IC50으로 결합할 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드는 서열번호 2110 내지 2124 중 어느 하나의 아미노산 서열에 대해 60% 초과, 70% 초과, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과 또는 95% 초과의 아미노산 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
Rγc 리간드는 서열번호 2110 내지 2124 중 어느 하나의 아미노산 서열에 대해 60% 초과, 70% 초과, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과 또는 95% 초과의 아미노산 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드는 식 (6)(서열번호 2125)의 아미노산 서열, 식 (6a)(서열번호 2126)의 아미노산 서열, 식 (6b)(서열번호 2127)의 아미노산 서열, 식 (6c)(서열번호 2128)의 아미노산 서열, 식 (6d)(서열번호 2129)의 아미노산 서열, 식 (6e)(서열번호 2130)의 아미노산 서열, 식 (6f)(서열번호 2131)의 아미노산 서열, 식 (6g)(서열번호 2132)의 아미노산 서열 중 어느 하나, 식 (6) 내지 (6g) 중 어느 하나의 절단된 아미노산 서열, 식 (6) 내지 (6g) 중 어느 하나에 대해 80% 초과의 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 조합을 갖는 펩타이드로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00035
여기서,
X198은 A, G, P, S, T 및 V로부터 선택되고;
X199는 F, H, W 및 Y로부터 선택되며;
X200은 A, G, H, K, P, R, S 및 T로부터 선택되고;
X210은 A, G, P, S 및 T로부터 선택되며;
X217은 A, G, H, K, P, R, S 및 T로부터 선택되고;
X218은 아미노산 및 단일 결합으로부터 선택되고;
X219는 아미노산 및 단일 결합으로부터 선택되고;
X400은 (G)n (서열번호 9390), (GS)n (서열번호 9391), (GGS)n (서열번호 9392), (GGGS)n (서열번호 9393), (GGGGS)n (서열번호 9394) 또는 임의의 앞서 언급한 것의 조합으로부터 선택되며, 여기서, n은 1 내지 5의 정수이다.
식 (6) 내지 (6g) 중 어느 하나의 IL-7Rαγc 리간드에서,
X198은 V 및 G로부터 선택되고;
X199는 H 및 W로부터 선택되며;
X200은 R 및 G로부터 선택되고;
X210은 G 및 S로부터 선택되며;
X217은 R 및 G로부터 선택되고;
X218은 Q, G, K 및 단일 결합으로부터 선택되고;
X219는 G, H, M 및 단일 결합으로부터 선택된다.
식 (6) 내지 (4g) 중 어느 하나의 IL-7Rαγc 리간드에서, X198은 V일 수 있고, X199는 H일 수 있으며, X200은 R일 수 있다.
식 (6) 내지 (6g) 중 어느 하나의 IL-7Rαγc 리간드에서, X198은 G일 수 있고, X199는 W일 수 있으며, X200은 G일 수 있다.
식 (6) 내지 (6g) 중 어느 하나의 IL-7Rαγc 리간드에서, X210은 G일 수 있다.
식 (6) 내지 (6g) 중 어느 하나의 IL-7Rαγc 리간드에서, X210은 S일 수 있다.
식 (6) 내지 (6g) 중 어느 하나의 IL-7Rαγc 리간드에서, X217은 R일 수 있다.
식 (6) 내지 (6g) 중 어느 하나의 IL-7Rαγc 리간드에서, X217은 R일 수 있고, X218은 Q일 수 있으며, X219는 M일 수 있다.
식 (6) 내지 (6g) 중 어느 하나의 IL-7Rαγc 리간드에서, X217은 G일 수 있고, X218은 K일 수 있으며, X219는 H일 수 있다.
식 (6) 내지 (6g) 중 어느 하나의 IL-7Rαγc 리간드에서, IL-7Rα 리간드는 바로 앞의 아홉(9)개 단락에 정의된 바와 같은 변수의 임의의 조합에 의해 정의될 수 있다.
서열번호 2125 내지 2139 중 어느 하나의 IL-7Rαγc 리간드에서, X400은 -GGGGSGG-(서열번호 9404)일 수 있다.
서열번호 2125 내지 2132 중 어느 하나의 IL-7Rαγc 리간드에서, 리간드는 각 말단 상에 측접하는 글리신, 예컨대, 각 말단에 2개의 측접하는 글리신을 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드는 서열번호 2125 내지 2132 중 어느 하나의 절단된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드는 서열번호 2125 내지 2132 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열 또는 서열번호 2070 내지 2090 중 어느 하나의 절단된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 아미노산 서열은 N-말단 상에, C-말단 상에, 또는 N- 말단과 C-말단 둘 다에서 1 내지 4개의 글리신(G)을 독립적으로 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드는 서열번호 2125 내지 2132 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열번호 2070 내지 2095 중 어느 하나의 절단된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 아미노산 서열은 하나 이상의 아미노산 치환, 예컨대, 1 내지 5개의 아미노산 치환을 포함한다. 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환일 수 있다.
서열번호 2125 내지 2132의 IL-7Rαγc 리간드는 인간 Rγc 서브유닛에 100μM 미만의 IC50으로 결합할 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드는 서열번호 2125 내지 2132 중 어느 하나의 아미노산 서열에 대해 60% 초과, 70% 초과, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과 또는 95% 초과의 아미노산 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드는 1pM 내지 100μM, 10pM 내지 10μM, 100pM 내지 1μM, 0.001μM 내지 1μM, 또는 0.01μM 내지 1μM의 IC50으로 IL-7R, 예컨대, 인간 IL-7R에 결합할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드는 IL-7R, 예컨대, 인간 IL-7R에 100μM 미만, 10μM 미만, 1μM 미만, 100pM 미만, 10pM 미만 또는 1pM 미만의 IC50으로 결합할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드는 IL-7Rα 서브유닛 및 Rγc 서브유닛 각각에, 예컨대, 인간 IL-7Rα 서브유닛 및 인간 Rγc 서브유닛의 각각에 1pM 내지 100μM, 10pM 내지 10μM, 100pM 내지 1μM, 0.001μM 내지 1μM, 또는 0.01μM 내지 1μM의 IC50으로 결합할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드는 IL-7Rα 서브유닛 및 Rγc 서브유닛 각각, 예컨대 인간 IL-7Rα 서브유닛 및 인간 Rγc 서브유닛 각각에 100μM 미만, 10μM 미만, 1μM 미만, 100pM 미만, 10pM 미만 또는 1pM 미만의 IC50으로 결합할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드는 TF-1-7α 세포에서의 STAT5 인산화에 대해, 예를 들어, 100μM 미만, 10μM 미만, 1μM 미만, 100pM 미만, 10pM 미만 또는 1pM 미만의 EC50을 나타낼 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드는 TF-1-7α 세포에서의 STAT5 인산화에 대해, 예를 들어, 1pM 내지 100μM, 10pM 내지 10μM, 100pM 내지 1μM, 0.001μM 내지 1μM, 또는 0.01μM 내지 1μM의 EC50을 나타낼 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 탠덤 IL-7Rαγc 리간드는 둘 이상의 IL-7Rαγc 리간드를 포함할 수 있다. 둘 이상의 IL-7Rαγc 리간드는 선형 또는 비선형 구조를 형성하도록 함께 결합될 수 있다. 예를 들어, 탠덤 IL-7Rαγc 리간드는 식 (7a) 또는 식 (7b)의 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00036
여기서,
각각의 AGL은 독립적으로 IL-7Rαγc 리간드로부터 선택될 수 있고;
Lt1은 2가 탠덤 링커일 수 있으며;
Lt2는 p-가 탠덤 링커일 수 있고;
n1은 1 내지 6의 정수일 수 있으며;
n2는 0 내지 6의 정수일 수 있고;
p는 3 내지 8의 정수일 수 있다.
식 (7a) 및 (7b)의 탠덤 IL-7Rαγc 리간드에서, 각각의 IL-7Rαγc 리간드는 동일할 수 있다.
식 (7a) 및 (7b)의 탠덤 IL-7Rαγc 리간드에서, 적어도 하나의 IL-7Rαγc 리간드는 다른 IL-7Rαγc 리간드와 상이할 수 있다.
식 (7a) 및 (7b)의 탠덤 IL-7Rαγc 리간드에서, 각각의 IL-7Rαγc 리간드는 독립적으로 각각의 IL-7Rαγc 리간드의 N-말단을 통해 또는 C-말단을 통해 탠덤 링커에 결합될 수 있다.
식 (7a) 및 (7b)의 탠덤 IL-7Rαγc 리간드에서, 각각의 IL-7Rαγc 리간드는 하나 이상의 측접하는 아미노산을 포함할 수 있다.
탠덤 링커, 즉, Lt1 및 Lt2는 펩타이딜 탠덤 링커일 수 있고, 예를 들어, 1 내지 50개의 아미노산, 2 내지 40개의 아미노산, 또는 5 내지 30개의 아미노산을 가질 수 있다.
탠덤 링커는 화학적 링커, 예컨대, 본 개시내용에 의해 제공되는 트라이아졸-함유 링커를 포함할 수 있다.
각각의 2가 탠덤 링커 Lt1은 다른 2가 탠덤 링커 각각과 동일할 수 있거나, 2가 탠덤 링커 중 적어도 하나는 다른 탠덤 링커와 상이할 수 있다.
식 (7a)의 탠덤 IL-7Rαγc 리간드에서, n은, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 수 있다.
식 (7b)의 탠덤 IL-7Rαγc 리간드에서, 각각의 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
식 (7b)의 탠덤 IL-7Rαγc 리간드에서, p는, 예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8일 수 있다.
p-가 탠덤 링커는 임의의 적합한 다작용성 화학적 모이어티를 포함할 수 있다. 예를 들어, 식 (7a) 및 (7b)의 탠덤 IL-7Rαγc 리간드는 분자량이 10,000Da 미만, 6,000Da 미만, 2,000Da 미만, 1,000Da 미만 또는 500Da 미만일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드는 천연 유래 단백질 또는 합성 분자에 결합되어 IL-7Rαγc 리간드 작제물을 제공할 수 있다. 적합한 작제물 상대의 예는 중합체, 단백질, Fc-단편, 면역글로불린 단편 및 항체를 포함한다.
IL-7Rαγc 리간드 작제물은 목적하는 약물동태학 특성을 제공하고/하거나, 감소된 면역원성을 제공하고/하거나, 특정 세포 집단을 표적화하고/하거나 향상된 치료적 효능을 제공하도록 구성될 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드는 작제물 링커를 통해 작제물 상대에 결합될 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드 작제물은 작제물 상대에 결합된 단일 IL-7Rαγc 리간드 또는 작제물 상대에 결합된 둘 이상의 IL-7Rαγc 리간드를 포함할 수 있다.
작제물 상대에 결합된 둘 이상의 IL-7Rαγc 리간드 각각은 동일할 수 있거나, 또는 IL-7Rαγc 리간드 중 적어도 하나는 작제물 상대에 결합된 다른 IL-7Rαγc 리간드 중 적어도 하나와 상이할 수 있다. IL-7Rαγc 리간드는, 예를 들어, IL-7Rα 리간드의 아미노산 서열, Rγc 리간드의 아미노산 서열, IL-7Rαγc 리간드 링커의 아미노산 서열 또는 화학적 구조 및/또는 측접하는 아미노산의 아미노산 서열에 대해 상이할 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드 각각은 각각의 작제물 링커를 통해 작제물 상대에 독립적으로 결합될 수 있다. 각각의 작제물 링커 각각은 동일할 수 있거나, 또는 작제물 링커 중 적어도 하나는 적어도 하나의 다른 작제물 링커와 상이할 수 있다. 작제물 링커는, 예를 들어, 길이 및/또는 화학적 조성, 예컨대, 작제물 링커의 아미노산 서열에 대해 상이할 수 있다.
각각의 IL-7Rαγc 리간드는 각 IL-7Rαγc 리간드의 N-말단을 통해 또는 C-말단을 통해 작제물 상대에 독립적으로 결합될 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드 작제물은 작제물 상대에 결합된 탠덤 IL-7Rαγc 리간드를 포함할 수 있다. 탠덤 IL-7Rαγc 리간드는 작제물 링커를 통해 작제물 상대에 결합될 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드 작제물은 작제물 상대에 결합된 단일 탠덤 IL-7Rαγc 리간드 또는 작제물 상대에 결합된 둘 이상의 탠덤 IL-7Rαγc 리간드를 포함할 수 있다.
작제물 상대에 결합된 둘 이상의 탠덤 IL-7Rαγc 리간드 각각은 동일할 수 있거나, 또는 탠덤 IL-7Rαγc 리간드 중 적어도 하나는 작제물 상대에 결합된 다른 탠덤 IL-7Rαγc 리간드 중 적어도 하나와 상이할 수 있다. 탠덤 IL-7Rαγc 리간드는, 예를 들어, IL-7Rα 리간드, Rγc 리간드, IL-7Rαγc 리간드 링커, 탠덤 링커 및/또는 측접하는 아미노산에 대해 상이할 수 있다.
탠덤 IL-7Rαγc 리간드 각각은 각각의 작제물 링커를 통해 작제물 상대에 결합될 수 있다. 각각의 작제물 링커 각각은 동일할 수 있거나, 또는 작제물 링커 중 적어도 하나는 적어도 하나의 다른 작제물 링커와 상이할 수 있다. 작제물 링커는, 예를 들어, 길이 및/또는 화학적 조성에 대해 상이할 수 있다.
각각의 탠덤 IL-7Rαγc 리간드는 각 탠덤 IL-7Rαγc 리간드의 N-말단을 통해 또는 C-말단을 통해 작제물 상대에 독립적으로 결합될 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드 작제물은 작제물 상대에 결합된 적어도 하나의 IL-7Rα 리간드 및 적어도 하나의 탠덤 Rγc 리간드를 포함할 수 있다. 각각의 적어도 하나의 IL-7Rα 리간드 및 적어도 하나의 Rγc 리간드는 독립적으로 작제물 링커를 통해 작제물 상대에 결합될 수 있다. 예를 들어, IL-7Rαγc 리간드 작제물은 본 발명에 의해 제공되는 1 내지 10개의 IL-7Rα 리간드 및 본 개시내용에 의해 제공되는 1 내지 10개의 Rγc 리간드를 포함할 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드 작제물은, 예를 들어, 적어도 하나의 IL-7Rαγc 리간드, 적어도 하나의 탠덤 IL-7Rαγc 리간드, 적어도 하나의 IL-7Rα 리간드 및/또는 적어도 하나의 Rγc 리간드를 포함할 수 있고, 단, IL-7Rαγc 리간드 작제물은 적어도 하나의 IL-7Rα 리간드 및 적어도 하나의 Rγc 리간드를 포함한다.
IL-7Rαγc 리간드 작제물은 분자의 측쇄에 결합된 하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드, 예컨대, 중합체 또는 단백질을 형성하는 아미노산의 측쇄를 포함할 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드 작제물은 하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드가 중합체 또는 폴리펩타이드의 골격에 혼입된 하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드를 손상시킬 수 있다. 따라서, IL-7Rαγc 리간드 작제물은 하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드가 폴리펩타이드의 N-말단에 결합되고/되거나, 폴리펩타이드의 C-말단에 결합되고/되거나, 폴리펩타이드의 아미노산 측쇄에 결합되고/되거나 폴리펩타이드의 아미노산 서열에 혼입되는 하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드를 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드 작제물은 융합 단백질을 포함한다.
적합한 융합 단백질 상대의 예는 Fc-단편, 면역글로불린, 예컨대, IgG1, IgG2 및 IgG4, 면역글로불린 단편, 예컨대, IgG1, IgG2 및 IgG4 단편, 천연 유래 단백질, 예컨대, 인간 혈청 알부민(HSA), 항체, 기타 인간 단백질 및 돌연변이체 및/또는 이들의 변이체, 단백질 및 폴리펩타이드를 포함한다. 융합 단백질 상대는 천연 유래 단백질, 변형된-천연 유래 단백질 또는 합성 단백질일 수 있다.
융합 상대는 세포-표적화를 위해, 이중 약리학을 위해, 그리고/또는 향상된 효능을 위해 바람직한 약물동태학 프로파일을 제공하는 데 사용될 수 있다.
예를 들어, 본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드는 IL-7Rαγc 리간드의 순환 반감기를 증가시키는 단백질에 융합될 수 있다. IgG 또는 IgG-Fc 쇄와 치료 단백질의 융합물은 단백질의 유체역학적 반경을 증가시킴으로써 이를 달성할 수 있고, 따라서 신장 청소율을 감소시키고, 융합 단백질의 신생아 Fc 수용체(FcRn)-매개 재순환을 통해, 그에 따라 순환 반감기를 연장시킨다. 다른 융합 단백질은 약물동태학, 생체분포, 약력학, 약리학, 세포독성, 선택성 및/또는 표적화와 같은 특성을 변형시키도록 설계될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드 융합 단백질은 융합 단백질 상대에 결합된 하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드를 포함할 수 있다. 하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드 각각은 각 IL-7Rαγc 리간드의 N-말단을 통해 또는 C-말단을 통해 융합 단백질 상대에 독립적으로 결합될 수 있다. 하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드 각각은 동일할 수 있다. 하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드 중 적어도 하나는 적어도 하나의 다른 IL-7Rαγc 리간드와 상이할 수 있다. IL-7Rαγc 리간드와 융합 상대 사이의 접합에서 아미노산 서열은 두 단백질 서열의 직접 융합일 수 있거나 개재 펩타이딜 융합 링커와의 융합일 수 있다. 펩타이딜 링커는 IL-7Rαγc 리간드와 융합 상대 사이에 스페이서로서 포함될 수 있다. 펩타이딜 링커는 성분 단백질 및 하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드의 적절한 단백질 접힘 및 안정성을 촉진시키고/시키거나, 단백질 발현을 개선시킬 수 있고/있거나 IL-7Rαγc 리간드 및/또는 융합 상대의 생체활성을 향상시킬 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드 융합 단백질에서 사용되는 펩타이딜 작제물 링커는 비구조화된 가요성 펩타이드가 되도록 설계될 수 있다. 펩타이딜 링커는, 예를 들어, 글리신 및 세린, 예컨대, 서열의 반복부, 예를 들어, (G)n(서열번호 9385), (GS)n(서열번호 9386), (GGS)n(서열번호 9387), (GGGS)n(서열번호 9388), (GGGGS)n(서열번호 9389), 또는 임의의 앞서 언급한 것의 조합이 풍부할 수 있으며, 여기서, n은 독립적으로 1 내지 10의 정수이다. 완전히 연장된 β-가닥 입체구조를 갖는 가요성 펩타이딜 링커는, 예를 들어, 잔기당 3.5Å의 말단에서 말단까지의 길이를 가질 수 있다. 따라서, 5, 10, 15 또는 10개 잔기의 펩타이딜 링커는, 예를 들어, 각각 17.5Å, 35Å, 52.5Å, 70Å, 140Å, 또는 140Å 초과의 최대 완전 연장된 길이를 가질 수 있다.
펩타이딜 작제물 링커는 강성 링커, 예컨대, 프롤린 및 다른 아미노산, 예컨대, 알라닌, 라이신 또는 글루탐산을 포함하는 링커일 수 있다. 예를 들어, 강성 링커는 (PA)n일 수 있으며, 여기서, n은 1 내지 20의 정수(서열번호 9421), 예컨대, (PA)10(서열번호 9428)이다. 펩타이딜 작제물 링커는 IL-7R의 IL-7Rα 서브유닛 및/또는 Rγc 서브유닛과의 IL-7Rαγc 리간드의 맞물림을 용이하게 하고/하거나, IL-7R에 대한 IL-7Rαγc 리간드의 결합을 용이하게 하고/하거나, 융합 단백질 순환을 가능하게 하고/하거나 IL-7Rαγc 리간드의 순환 반감기를 연장시키기 위해, 개개 융합 단백질 모이어티의 적절한 입체구조 및 배향을 제공하는 것을 용이하게 할 수 있다.
IL-7Rαγc 하나 이상의 리간드를 포함하고 목적하는 생물학적 활성 및 약제학적 특징을 갖는 IL-7Rαγc 리간드 융합 단백질을 얻기 위해 선택될 수 있는 융합 단백질의 설계 및 작제를 위한 다수의 옵션이 있다. 설계 옵션은, 예를 들어, IL-7Rα 리간드, Rγc 리간드 및 IL-7Rαγc 리간드 링커의 선택을 포함하는 IL-7Rαγc 리간드; 융합 상대 단백질 결합 모이어티; 융합 단백질에서 융합 상대 결합 모이어티의 입체배치; IL-7Rαγc 리간드를 융합 상대에 결합시키는 펩타이딜 링커; 및 융합 상대 단백질을 포함한다.
일반적으로, 본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드 융합 단백질의 제조는, 예를 들어, 중합효소 연쇄 증폭 반응(PCR), 플라스미드 DNA의 제조, 제한효소에 의한 DNA의 절단, 올리고뉴클레오타이드의 제조, DNA의 결찰, mRNA의 단리, 적합한 세포 내로의 DNA의 도입, 숙주의 형질전환 또는 형질감염 및 숙주의 배양을 수반하는, 인식된 재조합 DNA 기법을 이용하여 제조될 수 있다. 추가적으로, IL-7Rαγc 리간드 융합 단백질은 무질서 유발제(chaotropic agent)를 이용하여 그리고 잘 공지된 전기이동, 원심분리 및 크로마토그래피 방법을 이용하여 단리 및 정제될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드 융합 단백질은 하나 이상의 작은 유비퀴틴-관련 변형제(SUMO) 단백질을 포함할 수 있다. 유비퀴틴-유사 변형제 SUMO에 의한 세포 단백질의 변형은 다양한 세포 과정, 예컨대, 핵 수송, 신호 전달 및 단백질의 안정화를 조절할 수 있다. 일단 세포 표적에 공유적으로 부착되면, SUMO는 단백질/단백질 및 단백질/DNA 상호작용을 조절할 뿐만 아니라 표적 단백질을 국소화 및 안정화시킨다.
예를 들어, IL-7Rαγc 리간드는 SUMO 단백질을 융합 상대, 예컨대, IgG 또는 Fc-단편에 결합시키는 제2 링커에 추가로 결합되는 SUMO 단백질에 결합되는 제1 링커에 결합될 수 있다. SUMO 융합은 발현을 향상시키고/시키거나, 용해도를 촉진시키고/시키거나 최적화된 단백질 접힘을 용이하게 할 수 있다. 고도로 안정한 구조의 부착, 예컨대, 융합 상대 단백질의 N-말단 또는 C-말단에서 유비퀴틴 또는 SUMO의 부착은 안정성을 증가시킴으로써 수율을 증가시킬 수 있다. 유비퀴틴 및 유비퀴틴-유사 단백질의 가용화 효과는 또한 달리 불용성인 단백질에 대한 세정제-유사 효과를 발휘하는 유비퀴틴 및 SUMO의 코어 구조의 외부 친수성 및 내부 소수성에 의해 부분적으로 설명될 수 있다.
하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드는 목적하는 약물동태학 특성을 제공하는 화합물에 결합될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드는 합성 중합체에 또는 전신 순환에서 장기간의 반감기를 나타내는 단백질, 예컨대, 천연 유래 단백질에 결합될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드는 이러한 반감기 연장이 환자에서 부작용 또는 이상반응의 가능성 또는 강도를 증가시킬 위험을 증가시킬 위험 없이 IL-7Rαγc 리간드의 혈청 반감기를 연장시키는 분자에 접합 또는 융합될 수 있다. 장기간의 혈청 반감기 IL-7Rαγc 리간드의 투약은 보다 낮은 전신 최대 노출(Cmax)을 갖는 연장된 목표 적용범위를 가능하게 할 수 있다. 장기간의 혈청 반감기는 IL-7Rαγc 리간드 또는 IL-7Rαγc 리간드 작제물의 보다 낮은 투여 용량 및/또는 덜 빈번한 투약 요법의 사용을 가능하게 할 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드의 혈청 반감기는 임의의 적합한 방법에 의해 연장될 수 있다. 이러한 방법은 신생아 Fc 수용체에 결합하는 펩타이드에 IL-7Rαγc 리간드를 연결하는 단계 또는 장기간의 혈청 반감기를 갖는 단백질, 예컨대, IgG, IgG Fc 단편에 또는 인간 혈청 알부민(HSA)에 IL-7Rαγc 리간드를 연결하는 단계를 포함한다.
IL-7Rαγc 리간드 약물동태학 작제물의 예는, (a) 하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드를 자연적으로 긴 반감기 단백질 또는 단백질 도메인, 예컨대, Fc 융합체, 트랜스페린 융합체 또는 알부민 융합체에 재조합적으로 융합시키는 것; (b) 하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드를 비활성 폴리펩타이드, 예컨대, XTEN®, 호모아미노산 중합체(HAP, HAPylation), 프롤린-알라닌-세린 중합체(PAS, PASylation), 엘라스틴-유사 펩타이드(ELP, ELPylation), 또는 젤라틴-유사 단백질 GLK 중합체에 재조합적으로 융합시키는 것; (c) 반복 화학적 모이어티, 예컨대, 페길화(PEGylation) 또는 하이알루론산에 대한 하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드의 화학적 접합에 의한 유체역학적 반경을 증가시키는 것; (d) 폴리시알산에 의해 또는 음으로 하전된 고도로 시알릴화된 펩타이드, 예컨대, 카복시-말단의 펩타이드(융모성 생식선 자극호르몬(CG) β-쇄의 CTP)에 하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드를 융합시킴으로써 음전하를 증가시키는 것; 또는 (e) 정상적으로 긴 반감기 단백질, 예컨대, 인간 혈청 알부민(HSA), 트랜스페린, 인간 면역글로불린 IgG의 불변 단편 Fc 쇄에 대한 융합체 또는 XTEN®와 같은 비천연 폴리펩타이드에 대한 융합체의 펩타이드 또는 단백질-결합 도메인에 하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드를 접합시키는 것을 포함한다.
하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드는 합성 중합체에 결합될 수 있다.
예를 들어, IL-7Rαγc 리간드는 전신 순환에서 IL-7Rαγc 리간드의 반감기를 연장시키기 위해 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 쇄에 접합될 수 있다. PEG는, 예를 들어, 5kDa 내지 100kDa, 10kDa 내지 80kDa, 또는 20kDa 내지 60kDa의 분자량을 가질 수 있다.
페길화는 화학적 또는 효소적으로 달성될 수 있고, 접합체의 생물물리학 및 생화학적 특성은, 예를 들어, PEG 쇄의 구조, 크기, 수 및 위치에 따를 수 있다. 페길화는 단백질분해 절단 부위를 마스킹함으로써 그리고/또는 이들의 유체역학적 반경을 증가시켜, 신장 청소율을 감소시킴으로써, IL-7Rα 리간드의 순환 반감기를 연장시킬 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드는 선형 또는 분지형 쇄 모노메톡시 폴리에틸렌 글리콜 (mPEG) 중 하나에 접합되어, 분자량 및 유체역학적 반경의 증가 및 신장에 의한 사구체여과율의 감소를 초래할 수 있다. PEG는 동등한 크기의 단백질보다 더 큰 유체역학적 반경을 생성하는 고도로 가요성인 비하전, 대부분 비-면역원성, 친수성 및 비-생체분해성인 분자이다. 페길화는 약리학적으로 활성인 화합물의 반감기를 연장시키기 위해 사용되었다.
IgG와 유사하게, 혈청 알부민은 보통 긴 순환 반감기를 나타낸다. 이들 기능적 및 구조적으로 관련없는 단백질의 반감기 연장은 FcRn과의 상호작용으로부터 주로 유래된다. HSA는 IgG와 상이한 부위에서 FcRn에 결합하지만, 상호작용 둘 다 pH-의존적이며, 세포 대사로부터의 FcRn-매개 구조(rescue)를 야기한다. IL-7Rαγc 리간드 작제물은, 예를 들어, HSA에 대한 유전자 융합, HSA-결합 모이어티에 대한 접합, 및 HSA-결합 항체 또는 항체 단편에 대한 융합을 포함한다.
하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드는 XTEN® 폴리펩타이드(Amunix Pharmaceuticals Inc.)에 결합될 수 있다. XTEN® 폴리펩타이드는 일반적으로 200개 이상의 아미노산 길이이며, scFv의 항원 결합 영역을 마스킹하고, 비구조화되고, 낮은 면역원성을 갖도록 설계된다. XTEN® 폴리펩타이드는 치료제의 순환 반감기를 증가시킬 수 있다. 하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드는 XPAT® 폴리펩타이드(Amunix Pharmaceuticals Inc.)에 결합될 수 있다. XPAT® 폴리펩타이드는 프로테아제에 대한 기질을 포함하고, 하나 이상의 프로테아제에 의해 활성이 되고, 절단율을 선택하고, 특이성을 부여하도록 설계될 수 있다.
혈청 트랜스페린(Tf)에 대한 하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드의 유전자 융합은 향상된 약물동태학을 초래할 수 있다. 혈청 트랜스페린은 세포 및 조직 내로의 전신 순환으로부터의 철 수송을 매개하는 80kDa 당단백질이다. 제이철 이온에 결합될 때, 트랜스페린은 대부분의 세포 유형 표면 상에 나타난 트랜스페린 수용체(TfR)에 대해 고친화도를 나타낸다. 상호작용 시, Tf/TfR 복합체는 엔도솜 내로의 수용체-매개 엔도사이토시스를 통해 내재화되고, 여기서, 철은 방출되며, 이어서, Tf/TfR은 세포 표면으로 재순환된다. Tf 또는 TfR-결합 항체에 대한 단백질 치료제의 융합은 반감기 연장, TfR을 과발현시키는 악성 세포의 표적화 및 혈액뇌장벽을 가로지르는 치료제의 수송을 위한 rai 모세혈관 내피의 표적화를 위해 사용될 수 있다.
IgG 또는 Fc에 대한 IL-7Rαγc 리간드의 융합은 IL-7Rαγc 리간드의 증가된 결합활성을 초래할 수 있고, 단백질 G/친화도 크로마토그래피를 통해 정제를 제공하고, IL-7Rαγc 리간드의 순환 반감기를 연장시킬 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드/IgG 융합 단백질의 반감기 연장은 증가된 분자 크기로 인한 감소된 신장 청소율과 FcRn-매개 재순환의 조합으로부터 초래된다.
하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드는, 예를 들어, IgG1, IgG2 또는 IgG4를 포함하는 임의의 적합한 IgG에 결합될 수 있다. 하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드는 N-말단, C-말단의 아미노산 측쇄를 포함하는 IgG의 임의의 적합한 부분, 예컨대, 경쇄 VL 또는 중쇄 VH에 결합될 수 있거나, 또는 IgG의 경쇄 또는 중쇄의 아미노산 서열에 혼입될 수 있다.
하나 이상의 IL-7Rα 리간드는 알부민에 비공유 결합될 수 있다. 알부민에 대한 IL-7Rα 리간드의 비공유 결합은 단백질 분해를 위해 리간드를 차폐할 수 있고, 빠른 신장 청소율로부터 리간드를 보호할 수 있다. 비공유 결합의 특성은 IL-7Rα 리간드의 탈착을 가능하게 하며, 이에 의해 IL-7R과 상호작용하는 리간드의 능력을 용이하게 한다. IL-7Rα 리간드는 IL-7Rα 리간드에 목적하는 약물동태학 특성을 부여할 수 있는 하나 이상의 상이한 알부민 결합 단백질 도메인에 대한 비공유 결합을 용이하게 하도록 변형될 수 있다. 대안적으로, 알부민은 IL-7Rα 리간드에 목적하는 약물동태학 프로파일을 제공하도록 조작될 수 있다. 이들 알부민 결합 도메인은 거대 화합물, 예컨대, IL-7Rα 리간드 작제물의 약물동태학을 개선시키는 데 사용될 수 있다. Il-7Rα 리간드는, 예를 들어, 알부민에 대해 고친화도를 갖는 알부민 결합 분자를 통해 알부민에 결합될 수 있다. 알부민 결합 분자는 고체상 합성 동안 재조합적으로 또는 화학적으로 IL-7Rα 리간드에 융합될 수 있다. 이러한 알부민 결합 분자는 20개 미만의 아미노산을 갖는 작은 펩타이드 또는 비-펩타이드 소분자 중 하나 일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드 작제물은 IL-7Rαγc 리간드/IgG 작제물을 포함할 수 있다.
IgG 작제물은 적어도 하나의 중쇄 및 적어도 하나의 경쇄를 포함할 수 있다. IL-7Rαγc 리간드는 중쇄의 N-말단에, 경쇄의 N-말단에, 중쇄의 C-말단에 그리고/또는 경쇄의 C-말단에 결합될 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드는 중쇄의 C-말단에, 예를 들어, CH3 도메인에, 중쇄의 N-말단에 그리고/또는 경쇄의 N-말단에 결합될 수 있다.
IgG 작제물에서, IL-7Rαγc 리간드는 중쇄의 하나 또는 둘 다의 N-말단에, 경쇄의 하나 또는 둘 다의 N-말단에, 그리고/또는 중쇄의 하나 또는 둘 다의 C-말단에 결합될 수 있다.
IgG 작제물에서, IL-7Rαγc 리간드는 IgG의 아미노산 측쇄에 결합될 수 있다.
IgG 작제물에서, IgG 중쇄 및/또는 IgG 경쇄는 IgG 중쇄 및/또는 IgG 경쇄를 형성하는 아미노산 서열에 혼입된 하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드를 포함할 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드 IgG 작제물의 예를 도 14A 내지 도 14D에 나타낸다.
IL-7Rαγc 리간드 작제물의 다른 예는 도 17A 내지 도 17D에 나타낸다. 도 17A 내지 도 17D에서 IL-7Rαγc 리간드 작제물을 구성하는 융합 단백질, 링커 및 리간드는 표 4에 나타낸다.
Figure pct00037
서열번호 1270 내지 1290 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 IL-7Rαγc 리간드 작제물에서, IL-7Rα 리간드 및/또는 Rγc 리간드는 측접하는 아미노산, 예컨대, (G)n 글리신(여기서, n은 1 내지 10의 정수임)(서열번호 9385), 예컨대, 리간드의 카복실 말단 및/또는 아미노 말단 상에 2개의 글리신(GG)(서열번호 9399)을 가질 수 있다.
IL-7Rαγc 작제물에서, IgG에 IL-7Rαγc 리간드를 결합시키는 각 링커는 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있다.
예를 들어, IL-7Rαγc 리간드는 IgG 중쇄의 하나 또는 둘 다의 C-말단에, IgG 경쇄의 하나 또는 둘 다의 C-말단에, IgG 중쇄의 하나 또는 둘 다의 N-말단에, 그리고/또는 IgG 경쇄의 하나 또는 둘 다의 N-말단에 결합될 수 있다. IL-7Rαγc 리간드가 IgG 중쇄 및/또는 경쇄에 결합되는 IL-7Rαγc 리간드 작제물을 나타내는 예는 도 14A 내지 도 14D에 나타낸다. IL-7Rαγc 리간드 각각은 적합한 작제물 링커를 통해 IgG에 결합될 수 있다.
하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드는 IgG 단편, 예컨대, 단일 경쇄 VL 도메인, 단일 중쇄 VH 도메인에 또는 Fc 영역에 결합될 수 있다. 단편은 임의의 적합한 면역글로불린, 예컨대, IgA, IgD, IgE, IgG 또는 IgM으로부터 유래될 수 있다. 단편은 임의의 적합한 IgG, 예를 들어, IgG1, IgG2 또는 IgG4로부터 유래될 수 있다.
하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드는 Fc-단편에 결합될 수 있다. Fc-단편은 단량체일 수 있거나, 이량체일 수 있거나, 또는 변형된 Fc-단편일 수 있다. 이량체 Fc-단편은 N-말단 상에 하나 이상의 이황화결합을 포함할 수 있다. 변형의 예는 면역글로불린 중쇄 중 하나의 CH3 도메인에 노브(knob) 변형 및 다른 면역글로불린 중쇄에 홀(hole) 변형을 포함하는 노브-인투-홀 변형이다.
본 개시내용에 의해 제공된 작제물은 IL-7Rαγc 리간드-Fc 융합 단백질을 포함한다. Fc 쇄는 동형이량체 Fc 쇄 또는 이형이량체 Fc 쇄 중 하나에 자기 조립되는 2개의 상이한 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 융합 단백질은 Fc 쇄, 하나 이상의 Fc 쇄 링커 및 하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드를 포함할 수 있다. Fc 쇄 링커는 본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드를 Fc 쇄에 결합시킨다.
Fc 쇄는 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM 면역글로불린 아이소타입을 포함하는 임의의 적합한 면역글로불린 아이소타입의 Fc 쇄를 포함할 수 있다. Fc-단편은, 예를 들어, IgG1, IgG2 또는 IgG4를 포함하는, 임의의 적합한 IgG 면역글로불린으로부터 유래될 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드 Fc-융합 단백질은 하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드를 포함할 수 있다. 하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드 각각은 Fc 쇄에 결합된 다른 IL-7Rαγc 이중 리간드와 동일할 수 있거나 상이할 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드 Fc-단편 작제물, 즉, IL-7Rαγc 리간드 Fc 융합은 하나의 Fc-쇄의 C-말단에 또는 Fc-단편의 Fc-쇄 둘 다의 C-말단에 결합된 IL-7Rαγc 리간드를 포함할 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드 Fc 융합 작제물은, 예를 들어, Fc-단편의 N-말단에 결합된 하나의 IL-7Rαγc 리간드 또는 Fc-단편의 N-말단에 결합된 2개의 IL-7Rαγc 리간드를 포함할 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드 Fc 융합 작제물은 Fc-단편의 C-말단에 결합된 1 또는 2개의 IL-7Rαγc 리간드를 포함할 수 있고, 1 또는 2개의 IL-7Rαγc 리간드는 Fc-단편의 N-말단에 결합될 수 있다.
각 IL-7Rαγc 리간드는 Fc 링커를 통해 Fc-단편에 공유 결합될 수 있다. IL-7Rαγc 리간드를 Fc-단편에 결합시키는 각각의 Fc 링커는 동일 또는 상이할 수 있다.
각 IL-7Rαγc 리간드는 IL-7Rαγc 리간드의 N-말단을 통해 또는 C-말단을 통해 Fc 링커에 독립적으로 결합될 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드 Fc-단편 작제물의 예는 도 15A 내지 도 15F 및 도 16A 내지 도 16F에 나타낸다.
Fc 융합 단백질은, 예를 들어, 융합된 IL-7Rαγc 리간드 및 선택적으로 Fc-링커를 포함하는 Fc 쇄 중 적어도 하나와 함께 2개의 Fc 쇄를 포함할 수 있다. 이량체 Fc-융합 단백질은 1가 IL-7Rαγc 리간드-Fc-융합체로도 지칭될 수 있는 한 개의 IL-7Rαγc 리간드를 갖도록 구성될 수 있으며, 여기서 IL-7Rαγc 리간드는 Fc 쇄 중 하나에 공유결합되고, 다른 Fc 쇄는 IL-7Rαγc 리간드에 결합되지 않는다. 2가 IL-7Rαγc 리간드 Fc-융합체에서, IL-7Rαγc 리간드는 각각의 Fc 쇄에 융합된다.
동형이량체 2가 IL-7Rαγc 리간드 Fc 융합 단백질에 추가로, 1가 IL-7Rαγc 리간드 Fc-융합 단백질에서, 하나의 Fc 쇄는 비어있을 수 있고, 이형이량체화 변이체는 2개의 Fc 쇄를 함께 가져오는 데 사용될 수 있다. 이들 실시형태는 이형이량체 Fc 쇄 및 이형이량체 Fc 융합 단백질을 형성하도록 자기조립될 수 있는 2개의 상이한 변이체 Fc 서열의 사용에 의존한다. 이형이량체를 생성하는 데 사용될 수 있는 다수의 메커니즘이 있다. 추가로, 이들 메커니즘은 이형이량체화의 고효율을 보장하기 위해 조합될 수 있다. 이형이량체화 변이체는 입체 변이체, 예컨대, 노브 및 홀 또는 왜곡(skew) 변이체, 전하쌍 변이체 및 pH 변이체를 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드 작제물은 하나 이상의 IL-7Rα 리간드가 작제물 상대에 결합되고 독립적으로 하나 이상의 Rγc 리간드가 작제물 상대에 결합되는 작제물을 포함한다. 예를 들어, IL-7Rα 리간드 리간드는 Fc 단편 또는 면역글로불린의 C-말단에 결합될 수 있고, Rγc 리간드는 Fc 단편 또는 면역글로불린의 N-말단에 결합될 수 있다. 다른 예로서, IL-7Rα 리간드는 Fc 단편 또는 면역글로불린의 하나의 중쇄의 C-말단에 결합될 수 있고, Rγc 리간드는 Fc 단편 또는 면역글로불린의 다른 중쇄에 결합될 수 있다.
하나 이상의 IL-7Rα 리간드 및/또는 하나 이상의 Rγc 리간드를 포함하는 작제물은 작제물 상대에 결합된 하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드를 포함할 수 있다. 도 15A 내지 도 15F 및 도 16A 내지 도 16F는 Fc 단편 및 면역글로불린 각각의 예를 나타내며, 이때 리간드는 작제물 상대의 C-말단 및/또는 N-말단에 결합된다. 리간드 각각은 IL-7Rαγc 리간드, IL-7Rα 리간드 또는 Rγc 리간드로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
단백질 또는 합성 중합체를 포함하는 작제물에서, 하나 이상의 IL-7Rα 리간드, 하나 이상의 Rγc 리간드 및/또는 하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드는 작제물 상대에 결합될 수 있다. 예를 들어, 리간드는 단백질의 C-말단 및 N-말단에 또는 중합체의 말단기에, 그리고/또는 작용기화된 측쇄에 결합될 수 있다.
하나 이상의 IL-7Rα 리간드 및 하나 이상의 Rγc 리간드 각각은 작제물 링커를 통해 작제물 상대에 독립적으로 결합될 수 있다. 작제물 링커는, 예를 들어, 본 명세서에 개시된 임의의 강성 또는 가요성 링커일 수 있고, IL-7R과의 목적하는 상호작용을 용이하게 하도록 선택될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드 작제물은, 예를 들어, 본 명세서에 개시된 임의의 펩타이드, 중합체, Fc-단편, 면역글로불린 단편 및 항체를 포함하는 작제물 상대에 IL-7Rαγc 리간드 또는 탠덤 IL-7Rαγc 리간드를 공유결합시키는 작제물 링커를 포함할 수 있다.
작제물 링커는 IL-7R 상의 결합 부위에 대한 IL-7Rαγc 리간드의 결합을 용이하게 하도록 구성될 수 있다. 작제물 링커는 IL-7Rαγc 리간드에 의한 IL-7R의 활성화를 용이하게 하도록 구성될 수 있다.
작제물 링커는 펩타이딜 작제물 링커일 수 있다. 펩타이딜 작제물 링커는, 예를 들어, 2 내지 30개의 아미노산, 2 내지 25개의 아미노산, 2 내지 20개의 아미노산, 2 내지 15개의 아미노산 또는 2 내지 10개의 아미노산을 포함할 수 있다. 펩타이딜 작제물 링커는, 예를 들어, 30개 미만의 아미노산, 25개 미만의 아미노산, 20개 미만의 아미노산, 15개 미만의 아미노산, 10개 미만의 아미노산, 또는 5개 미만의 아미노산을 포함할 수 있다. 펩타이딜 작제물 링커는, 예를 들어, 2개 초과의 아미노산, 4개 초과의 아미노산, 8개 초과의 아미노산, 12개 초과의 아미노산 또는 16개 초과의 아미노산을 포함할 수 있다.
펩타이딜 작제물 링커는, 예를 들어, 5Å 내지 500Å, 예컨대, 10Å 내지 400Å, 50Å 내지 300Å 또는 100Å 내지 200Å의 길이를 가질 수 있다. 펩타이딜 작제물 링커는, 예를 들어, 5Å 초과, 10Å 초과, 50Å 초과, 100Å 초과, 200Å 초과, 300Å 초과 또는 400Å 초과의 길이를 가질 수 있다.
작제물 링커는 화학적 작제물 링커일 수 있다. 화학적 작제물 링커는, 예를 들어, 5Å 내지 500Å, 예컨대, 10Å 내지 400Å, 5Å 내지 300Å 또는 100Å 내지 200Å의 길이를 가질 수 있다. 화학적 링커는, 예를 들어, 5Å 초과, 10Å 초과, 50Å 초과, 100Å 초과, 200Å 초과, 300Å 초과 또는 400Å 초과의 길이를 가질 수 있다.
화학적 작제물 링커는, 예를 들어, 3 내지 100개의 결합, 5 내지 90개의 결합, 10 내지 80개의 결합 또는 20 내지 60개의 결합을 포함하는 골격을 포함할 수 있다. 화학적 작제물 링커는, 예를 들어, 3개 초과의 결합, 5개 초과의 결합, 10개 초과의 결합, 20개 초과의 결합, 50개 초과의 결합 또는 100개 초과의 결합을 포함하는 골격을 포함할 수 있다.
적합한 펩타이딜 작제물 링커의 예는 (GGGGS)n(서열번호 9384), (GGS)n(서열번호 9382), (GGGS)n(서열번호 9383), (GG)n(서열번호 9407), (GS)n(서열번호 9381) 및 (PA)n(서열번호 9421) 중 어느 하나를 갖는 펩타이드를 포함하며, 여기서, n은 1 내지 20, 예컨대, 2 내지 25, 2 내지 20, 2 내지 16, 3 내지 12, 4 내지 10 또는 6 내지 8의 정수일 수 있다. 펩타이딜 작제물 링커는, 예를 들어, (GS)10(서열번호 9407) 또는 (PA)10 (서열번호 9428)일 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드는 IL-7Rαγc 리간드의 N-말단을 통해 또는 C-말단을 통해 작제물 링커에 결합될 수 있다.
하나 초과의 IL-7Rαγc 리간드를 갖는 IL-7Rαγc 리간드 작제물에서, IL-7Rαγc 리간드 각각은 독립적 작제물을 통해 작제물 상대에 결합될 수 있다. 작제물 링커의 각각은 동일할 수 있거나, 작제물 링커의 적어도 하나는 상이할 수 있다. 각각의 하나 초과의 IL-7Rαγc 리간드는 IL-7Rαγc 리간드의 N-말단을 통해 또는 C-말단을 통해 각 작제물 상대에 결합될 수 있다.
작제물 링커는 절단 가능한 작제물 링커를 포함할 수 있다. 절단 가능한 작제물 링커는 생체내에서, 예를 들어, 특정 pH의 존재 하에, 효소적으로 또는 에너지의 적용에 의해, 예컨대, 자외선 또는 적외선 조사를 포함하는 전자기 복사의 적용에 의해 절단될 수 있다.
IL-7Rαγc 작제물은 관문 저해제, 예컨대, PD-1 관문 저해제(예를 들어, 항체 관문 저해제, 예컨대, 펨브롤리주맙 및 세미플리맙을 포함)에 결합된 하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드를 포함할 수 있다.
IL-7Rαγc 작제물, 예컨대, 관문 저해제 작제물에서, 하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드는 아미노산 서열, 예를 들어, 서열번호 2012 내지 2023 중 어느 하나, 또는 서열번호 2012 내지 2023 중 어느 하나에 대해 60% 초과, 70% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과 또는 95% 초과의 아미노산 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 가질 수 있다:
Figure pct00038
IL-7Rαγc 작제물, 예컨대, 관문 저해제 항체 작제물에서, 하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드는 서열번호 2012 내지 2023 중 어느 하나의 아미노산 서열 또는 하나의 중쇄의 C-말단, 중쇄 둘 다의 C-말단, 하나의 중쇄의 N-말단, 중쇄 둘 다의 N-말단, 하나의 경쇄의 N-말단, 경쇄 둘 다의 N-말단, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 조합에 결합된 서열번호 2012 내지 2023 중 어느 하나에 대해 아미노산 서열 유사성을 갖는 IL-7Rαγc 리간드를 가질 수 있다. 하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드 각각은, 예를 들어, 1 내지 50개의 아미노산을 포함할 수 있는 작제물 링커를 통해 관문 저해제 항체에 독립적으로 결합될 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드의 N-말단은 작제물 링커를 통해 관문 저해제 항체에 결합될 수 있다.
작제물 링커는, 예를 들어, (G)n (서열번호 9385), (GS)n (서열번호 9386), (GGS)n (서열번호 9387), (GGGS)n (서열번호 9388), (GGGGS)n (서열번호 9389)로부터 선택될 수 있고, 여기서, n은 독립적으로 1 내지 10의 정수이다. 작제물 링커는, 예를 들어, (P)n(서열번호 9420) 또는 (PA)n (서열번호 9421)로부터 선택될 수 있고, 여기서, n은 1 내지 20의 정수이다. 작제물 링커는 (PX)n (서열번호 9429)을 포함할 수 있으며, 여기서, 각각의 X는 알라닌, 라이신 또는 글루탐산으로부터 독립적으로 선택될 수 있고, n은 1 내지 20의 정수이다. 작제물 링커는, 예를 들어, (PA)n을 포함할 수 있으며, 여기서 n은, 예를 들어, 1 내지 10의 정수일 수 있다(서열번호 9423). 각각의 작제물 링커는 이것이 결합된 IL-7Rαγc 리간드가 IL-7R 작용제가 되도록 선택될 수 있다. 링커는, 예를 들어 (GGGGS)n일 수 있고, 여기서, n은 1 내지 5의 정수이다(서열번호 9324).
IL-7Rαγc 리간드 작제물은, 경쇄가 서열번호 1218의 아미노산 서열(도 14B), 또는 서열번호 1218에 대해 60% 초과, 70% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과 또는 95% 초과의 아미노산 서열을 갖는 아미노산 서열(도 14B; FP7)을 갖고; 중쇄가 서열번호 1219의 아미노산 서열(도 14B; FP8)), 또는 서열번호 1219에 대해 60% 초과, 70% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과 또는 95% 초과의 아미노산 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열(도 14B; FP8)을 갖는, 펨브롤리주맙/IL-7Rαγc 리간드 융합 단백질일 수 있다.
펨브롤리주맙/IL-7Rαγc 리간드 융합 단백질은 2개의 펨브롤리주맙 중쇄 및 2개의 펨브롤리주맙 경쇄를 포함할 수 있되, 서열번호 2012, 2084 내지 2087, 및 2091 내지 2095 중 어느 하나의 아미노산 서열 또는 서열번호 2012, 2084 내지 2087, 및 2091 내지 2095에 대해 60% 초과, 70% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 또는 95% 초과의 아미노산 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 IL-7Rαγc 리간드는 하나의 중쇄의 C-말단, 중쇄 둘 다의 C-말단, 하나의 중쇄의 N-말단, 중쇄 둘 다의 N-말단, 하나의 경쇄의 N-말단, 경쇄 둘 다의 N-말단 또는 임의의 앞서 언급한 것의 조합에 결합된다. 하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드 각각은, 예를 들어, 1 내지 50개의 아미노산을 포함할 수 있는 작제물 링커를 통해 펨브롤리주맙 항체에 독립적으로 결합될 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드의 N-말단은 작제물 링커를 통해 펨브롤리주맙에 결합될 수 있다.
작제물 링커는, 예를 들어, (G)n (서열번호 9385), (GS)n (서열번호 9386), (GGS)n (서열번호 9387), (GGGS)n (서열번호 9388), (GGGGS)n (서열번호 9389) 또는 임의의 앞서 언급한 것의 조합으로부터 선택될 수 있으며, 여기서, n은 독립적으로 1 내지 10의 정수일 수 있다. 작제물 링커는, 예를 들어, (P)n(서열번호 9420) 또는 (PA)n (서열번호 9421)로부터 선택될 수 있고, 여기서, n은 1 내지 20의 정수이다. 작제물 링커는 (PX)n (서열번호 9429)을 포함할 수 있으며, 여기서, 각각의 X는 알라닌, 라이신 및 글루탐산으로부터 독립적으로 선택될 수 있고, n은 1 내지 20의 정수일 수 있다. 작제물 링커는, 예를 들어, (PA)n을 포함할 수 있으며, 여기서 n은, 예를 들어, 1 내지 10의 정수일 수 있다(서열번호 9423). 각각의 작제물 링커는 이것이 결합된 IL-7Rαγc 리간드가 IL-7R 작용제가 되도록 선택될 수 있다. 링커는, 예를 들어, (GGGGS)n일 수 있고, 여기서, n은 1 내지 5의 정수이다(서열번호 9394).
IL-7Rαγc 리간드 작제물은 hIgG2/IL-7Rαγc 리간드 융합 단백질일 수 있으며, 여기서, hIgG2는 서열번호 1211(도 11)의 아미노산 서열 또는 서열번호 1211(도 11)에 대해 60% 초과, 70% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과 또는 95% 초과의 아미노산 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 갖고, 서열번호 2012, 2084 내지 2087, 및 2091 내지 2095의 아미노산 서열 또는 서열번호 2012, 2084 내지 2087 및 2091 내지 2095에 대해 60% 초과, 70% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과 또는 95% 초과의 아미노산 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드는 hIgG2의 하나의 C-말단, hIgG2의 C-말단 둘 다, hIgG2의 하나의 N-말단, hIgG2의 N-말단 둘 다, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 조합에 결합된다. 하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드 각각은, 예를 들어, 1 내지 50개의 아미노산을 포함할 수 있는 작제물 링커를 통해 IgG2에 독립적으로 결합될 수 있다. IgG 융합 상대는 hIgG1 또는 hIgG4일 수 있고, 하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드는 hIgG2에 대해 기재된 바와 같이 hIgG1 또는 hIgG4 융합 상대에 결합될 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드의 N-말단은 작제물 링커를 통해 hIgG2에 결합될 수 있다.
작제물 링커는, 예를 들어, (G)n(서열번호 9385), (GS)n(서열번호 9386), (GGS)n(서열번호 9387), (GGGS)n(서열번호 9388), (GGGGS)n(서열번호 9389) 또는 임의의 앞서 언급한 것의 조합으로부터 선택될 수 있으며, 여기서, n은 1 내지 10의 정수, 예컨대, 1 내지 6 또는 1 내지 3일 수 있다. 작제물 링커는, 예를 들어, (P)n(서열번호 9420) 또는 (PA)n(서열번호 9421)로부터 선택될 수 있고, 여기서, n은 1 내지 20의 정수이다. 작제물 링커는 (PX)n(서열번호 9429)을 포함할 수 있으며, 여기서, 각각의 X는 알라닌, 라이신 및 글루탐산으로부터 독립적으로 선택될 수 있고, n은 1 내지 20의 정수일 수 있다. 작제물 링커는, 예를 들어, (PA)n을 포함할 수 있으며, 여기서 n은, 예를 들어, 1 내지 10의 정수일 수 있다(서열번호 9423). 각각의 작제물 링커는 이것이 결합된 IL-7Rαγc 리간드가 IL-7R 작용제가 되도록 선택될 수 있다. 링커는, 예를 들어, (GGGGS)n일 수 있고, 여기서, n은 1 내지 5의 정수이다(서열번호 9394).
IL-7Rαγc 리간드/면역글로불린 융합 단백질은 면역글로불린에 결합된 하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드, 예컨대, hIgG1, hIgG2, hIgG3 또는 hIgG4를 포함할 수 있다. IL-7Rαγc 리간드/면역글로불린 작제물의 예는 도 15A 내지 도 15F 및 도 16A 내지 도 16F에 나타내며, 여기서, 면역글로불린은 C-말단 및/또는 N-말단 중 하나에 결합된 중쇄(231) 및 경쇄(232), 및 중쇄(231) 및/또는 경쇄(232)의 IL-7Rαγc 리간드(233)를 포함한다.
IL-7Rαγc 리간드 작제물은 면역글로불린 Fc-단편에 결합된 하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드를 포함할 수 있다. 하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드는 아미노산 서열, 예를 들어, 서열번호 2012, 2084 내지 2087, 및 2091 내지 2095 또는 서열번호 2012, 2084 내지 2087, 및 2091 내지 2095에 대해 60% 초과, 70% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과 또는 95% 초과의 아미노산 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 가질 수 있다. IL-7Rαγc 리간드는 C-말단 및/또는 N-말단에 그리고 Fc 단편의 Fc-쇄 중 하나 또는 둘 다에 결합될 수 있다. 도 15A 내지 도 15F 및 도 16A 내지 도 16F에 나타낸 바와 같이, IL-7Rαγc 리간드(223)는 Fc-쇄(221 및 222) 중 한 또는 둘 다에 결합될 수 있다.
Fc-단편은, 예를 들어, 임의의 적합한 면역글로불린, 예컨대, hIgG1, hIgG2, hIgG3 또는 hIgG4로부터 유래될 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드의 N-말단은 작제물 링커를 통해 Fc-단편에 결합될 수 있다. 작제물 링커는, 예를 들어, (G)n(서열번호 9385), (GS)n(서열번호 9386), (GGS)n (서열번호 9387), (GGGS)n(서열번호 9388), (GGGGS)n(서열번호 9389) 또는 임의의 앞서 언급한 것의 조합으로부터 선택될 수 있으며, 여기서, n은 독립적으로 1 내지 10의 정수, 예컨대, 1 내지 6 또는 1 내지 3일 수 있다. 작제물 링커는, 예를 들어, (P)n(서열번호 9420) 또는 (PA)n(서열번호 9421)로부터 선택될 수 있고, 여기서, n은 1 내지 20의 정수이다. 작제물 링커는 (PX)n(서열번호 9429)을 포함할 수 있으며, 여기서, 각각의 X는 알라닌, 라이신 및 글루탐산으로부터 독립적으로 선택될 수 있고, n은 1 내지 20의 정수일 수 있다. 작제물 링커는, 예를 들어, (PA)n을 포함할 수 있으며, 여기서 n은, 예를 들어, 1 내지 10의 정수일 수 있다(서열번호 9422). 각각의 작제물 링커는 이것이 결합된 IL-7Rαγc 리간드가 IL-7R 작용제가 되도록 선택될 수 있다. 링커는, 예를 들어, (GGGGS)n일 수 있고, 여기서, n은 1 내지 5의 정수이다(서열번호 9394).
기능적으로, IL-7Rαγc 결합 화합물은 IL-7R 작용제, IL-7R 길항제, 진단 시약, 영상화 시약, 표적화 화합물, 세포독성 화합물 및 이중 약리학을 나타내는 화합물일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-7Rαγc 결합 화합물은 치료 효능을 향상시키는 화합물에 특성을 부여하는 하나 이상의 모이어티에 부착될 수 있다. 특성의 예는 효력, 수성 용해도, 극성, 친유성, 약물동태학, 표적화, 생체이용 가능성, pH-의존적 결합, 생활성, 약력학, 세포 활성, 대사, 효능, 가역적 무능화(케이징(caging)), 선택성 또는 임의의 앞서 언급한 것의 조합을 포함한다.
IL-7Rαγc 결합 화합물은 생체내에서 절단 가능한 하나 이상의 모이어티를 포함할 수 있다. 모이어티는, 예를 들어, 표적 특이적 또는 표적 풍부 효소 또는 pH에 의해 표적 특이적 환경에서 절단 가능할 수 있다. 모이어티는 전자기 에너지, 예컨대, 가시광선 또는 적외선에 대한 노출 시 그리고/또는 열 에너지에 대한 노출에 의해 절단 가능할 수 있다.
IL-7Rαγc 결합 화합물은 종양-표적화 모이어티, 예를 들어, 종양-특이적 항체, 종양-특이적 항체-단편, 종양-특이적 단백질, 종양-특이적 펩타이드, 비-펩타이딜 종양 세포 리간드, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 조합을 포함할 수 있다.
IL-7Rαγc 결합 화합물은 면역 세포-표적화 모이어티, 예를 들어, 면역 세포-특이적 항체, 면역 세포-특이적 항체-단편, 면역 세포-특이적 단백질, 면역 세포-특이적 펩타이드, 비-펩타이딜 면역 세포-리간드, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 조합을 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-7Rαγc 결합 화합물은 IL-7R 작용제로서 작용되는 화합물을 포함할 수 있다.
IL-7Rαγc 결합 화합물은 IL-7Rα 서브유닛 및 Rγc 서브유닛에 결합할 수 있고, IL-7 수용체를 활성화할 수 있다. IL-7R 작용제는 IL-7Rα 서브유닛 및 Rγc 서브유닛에, 예를 들어, 100μM 미만, 10μM 미만, 1μM 미만, 100nM 미만, 10nM 미만 또는 1nM 미만의 IC50으로 독립적으로 결합할 수 있다. IL-7R 작용제는 IL-7과 경쟁적 또는 비경쟁적으로 IL-7Rα 서브유닛 및/또는 Rγc에 결합할 수 있다.
IL-7Rα 리간드 및 Rγc 리간드를 포함하는 IL-7Rαγc 결합 화합물은 IL-7Rα 서브유닛 및 Rγc 서브유닛을 발현시키는 세포를 더 강력하게 활성화시키도록 구성될 수 있고, 이에 의해, 작용제의 용량을 조절함으로써 상이한 세포 유형의 표면 상에서 발현되는 IL-7R을 차별적으로 활성화시키는 능력을 용이하게 한다. 예를 들어, IL-7Rα 리간드 및 Rγc 리간드를 포함하는 이형이량체 화합물과 함께 인큐베이션시켰을 때, IL-7R 서브유닛을 발현시키는 1차 인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)는 신호 변환자 및 전사 활성자 5(STAT5)를 인산화시킨다.
IL-7Rαγc 결합 화합물은 IL-7 수용체를 부분적으로 활성화시킬 수 있다. 부분적 활성화는, 예를 들어, 최대 활성화의 75% 미만, 최대 활성화의 50% 미만, 25% 미만, 10% 미만 또는 1% 미만인, 활성화 수준을 지칭한다. 최대 활성화(Emax)는 높은 작용제 농도, 예컨대, IL-7의 고농도에서 달성 가능한 세포 신호(활성화)의 진폭이다. 부분적 IL-7R 작용제는 IL-7R을 발현시키는 상이한 세포 유형 중 IL-7Rα 및 Rγc 서브유닛의 활성화에 대한 IL-7R의 반응 수준을 조절하는 데 효과적일 수 있다. 예를 들어, 상이한 세포 유형은 IL-7R 서브유닛, 즉, IL-7Rα 및 Rγc 서브유닛 각각의 발현 수준에서 다르며, IL-7R 작용제에 대한 상이한 민감도를 나타내는 것으로 알려져 있다.
IL-7Rαγc 결합 화합물은 IL-7Rα 리간드 및 변형된 Rγc 리간드를 포함할 수 있다. 변형된 Rγc 리간드는 IL-7R에 결합하고 활성화시키도록 선택 또는 설계될 수 있지만, IL-7R에 대해 낮은 또는 보통의 친화도 및 효력을 갖는다. 이러한 IL-7R 작용제는 IL-7Rα를 고도로 발현시키는 세포와 저수준의 IL-7Rα 발현을 갖는 세포 사이에서 IL-7R 활성화에 대한 보다 큰 차별적 민감도를 가질 수 있다.
IL-7Rαγc 결합 화합물은 하나 이상의 IL-7Rα 리간드 및 하나 이상의 Rγc 리간드를 포함할 수 있다. 다중 IL-7Rα 리간드 및 다중 Rγc 리간드의 존재는 IL-7Rα 및/또는 Rγc의 낮은 발현 수준을 갖는 세포에 비해서 IL-7Rα 및/또는 Rγc 화합물을 고도로 발현시키는 세포 상에서 IL-7R 작용제의 효력을 우선적으로 증가시킬 수 있다.
IL-7Rαγc 결합 화합물은 IL-7 수용체의 활성화에 의해 매개되는 것 이외의 추가적인 약리학적 활성을 갖는 모이어티를 포함할 수 있다. 약리학적 활성은 IL-7R 작용제에 의해 상승적인 치료 효능을 갖는 활성일 수 있거나 또는 약리학적 활성은 IL-7R 작용제에 의해 상승적이지 않은 치료 효능을 갖는 활성일 수 있다. 적합한 약리학적 모이어티의 예는 관문 분자의 저해제인 항체 및 항체 단편, 전세포자멸사 및 항-세포자멸사 분자, 세포독성 분자, 케모카인의 작용제, 케모카인의 길항제, 사이토카인, 성장인자 및 다른 세포 표면 수용체, 및 리간드 및 인테크린과 같은 세포 표면 접착 분자의 저해제를 포함한다.
하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드는 환자에서 특정 조직 또는 세포에 하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드를 표적화하는 능력을 부여하는 표적화 모이어티를 포함하는 분자에 결합될 수 있다. 표적화 모이어티는 표적 조직 또는 표적 세포의 표면 상에서 발현된 세포-표면 단백질 또는 수용체에 대해 친화도를 가질 수 있고, 이에 의해 표적 조직 또는 세포에 IL-7Rαγc 리간드를 보낼 수 있다. 표적화 모이어티의 예는 세포 표면 단백질, 리간드, 생물학적 수용체 및 항원에 특이적인 항체 및 이의 단편을 포함하는 항원 결합 모이어티를 포함한다.
항체는 표적 세포 유형의 표면 상에서 발현된 항원에 결합할 수 있다. 항체는 임의의 유용한 또는 알려진 유용한 약리학적 기능을 갖지 않을 수도 있지만 표적화된 항원을 발현시키지 않거나 또는 표적화된 세포 유형 또는 조직의 발현 수준보다 더 적은 표적화된 항원의 발현 수준을 갖는 세포 유형 또는 조직에 비해서 세포 유형 또는 조직을 우선적으로 표적화하도록 IL-7Rαγc 리간드 작제물로 향하는 작용을 한다. 항체는 세포 표면 항원에 결합될 때 유용한 약리학적 기능을 가질 수 있다. 이들 작제물은 이중 약리학 IL-7Rαγc 리간드 작제물로 지칭된다.
IL-7Rαγc 리간드 융합 단백질은 하나 이상의 항원 결합 모이어티를 포함할 수 있다. 둘 이상의 항원 결합 모이어티는 동일한 항원으로 또는 상이한 항원으로 향할 수 있다.
표적화 모이어티는 항원 결합 모이어티일 수 있고, IL-7Rαγc 리간드 융합 단백질은 면역접합체일 수 있다. 면역접합체는 세포 표면 상에서, 혈액 혈청에서 그리고/또는 세포외 기질에서 질환 세포 표면 상의 바이러스 감염 세포 표면 상에서 발현된 항원에 결합할 수 있는 하나 이상의 항원 결합 모이어티를 포함할 수 있다.
항원 결합 모이어티는 항체 또는 항체-단편을 포함할 수 있다. 항원 결합 모이어티는 면역글로불린 분자, 예를 들어, IgG1, IgG2 또는 IgG4 아이소타입을 포함하는 IgG 부류 면역글로불린일 수 있다. IL-7Rαγc 리간드는 중쇄 중 하나 또는 둘 다에, 예컨대, CH3 도메인의 C-말단에서 결합될 수 있다. 항원 결합 모이어티는 Fab 분자, scFv 분자 또는 펩타이드일 수 있다.
항원 결합 모이어티는, 예를 들어, 종양 세포 표면 상에서 또는 종양 세포 환경에서 발현된 항원, 면역 세포 상에서 발현된 항원, IL-7R의 IL-7Rα 및 Rγc 서브유닛, 예컨대, CD4+ T-세포, CD8+ T-세포, 또는 NK 세포를 우선적으로 발현시키는 세포 표면 상에서 발현된 항원과 같은 임의의 특이적 항원으로 향할 수 있다.
종양 세포 상에서 발현된 적합한 항원 표적의 예는 섬유아세포 활성화 단백질(FAP), 테나신-C의 A1 도메인(TNC A1), 테나신-C의 A2(TNC A2), 피브로넥틴의 엑스트라도메인 B(EDB), 암배아 항원(CEA) 및 흑색종-연관 콘드로이틴 황산 프로테오글리칸(MCSP)을 포함한다.
표적화를 위해 사용될 수 있는 적합한 종양 항원의 다른 예는 MAGE, MART-1/Melan-A, gplOO, 다이펩타이딜 펩티다제 IV(DPPIV), 아데노신 탈아미노효소-결합 단백질(ADAbp), 사이클로필린 b, 결장직장 연관 항원(CRC)-0017-A/GA733, 암성태아성 항원(CEA) 및 이의 면역원성 에피토프 CAP-1 및 CAP-2, etv6, amll, 전립선 특이적 항원(PSA) 및 이의 면역원성 에피토프 PSA-1, PSA-2 및 PSA-3, 전립선 특이적 막 항원(PSMA), T-세포 수용체/CD3-제타 쇄, 종양 항원의 MAGE-패밀리(예를 들어, MAGE-Al, MAGE-A2, MAGE­A3, MAGE-A4, MAGE-AS, MAGE-A6, MAGE-A7, MAGE-AS, MAGE-A9, MAGE-AlO, MAGE-All, MAGE-A12, MAGE-Xp2 (MAGE-B2), MAGE-Xp3 (MAGE-B3), MAGE-Xp4 (MAGE-B4), MAGE-Cl, MAGE-C2, MAGE-C3, MAGE-C4, MAGE-CS), 종양 항원의 GAGE­패밀리, 예컨대, GAGE-I, GAGE-2, GAGE-3, GAGE-4, GAGE-5, GAGE-6, GAGE-7, GAGE-8, GAGE-9, BAGE, RAGE, LAGE-I, NAG, GnT-V, MUM-1, CDK4, 타이로시나제, p53, MUC 패밀리, HER2/neu, p21ras, RCAS1, a-태아단백질, E-카데린, a-카테닌, -카테닌 및 y-카테닌, p120ctn, gplOO Pmel117, PRAME, NY-ES0-1, cdc27, 대장선종용증 단백질(APC), 포드린, 커넥신 37, Ig-이디오타이프, p15, gp75, GM2 및 GD2 강글리오사이드, 바이러스 생성물, 예컨대, 인유두종 바이러스 단백질, 종양 항원의 Smad 패밀리, lmp-1, PIA, EBY-암호화된 핵 항원(EBNA)-1, 뇌 글리코겐 포스포릴라제, SSX-1, SSX-2 (HOM-MEL-40), SSX-1, SSX-4, SSX-5, SCP-1 및 CT-7, 및 cerbB-2를 포함한다.
바이러스 항원의 예는 인플루엔자 바이러스 혈구응집소, 엡스타인-바르 바이러스 LMP-1, C형 간염 바이러스 E2 당단백질, HIV gp160 및 HIV gp120을 포함한다.
ECM 항원의 예는 신데칸, 헤파라나제, 인테그린, 오스테오폰틴, 링크(link), 카데린, 라미닌, 라미닌 유형 EGF, 렉틴, 피브로넥틴, notch, 테나신 및 매트락신(matrixin)을 포함한다.
표적화된 IL-7Rαγc 리간드 융합 단백질은, 예를 들어, FAP, Her2, EGFR, IGF-lR, CD2(T-세포 표면 항원), CD3(TCR과 연관된 이형다량체), CD22(B-세포 수용체), CD23(저친화도 IgE 수용체), CD30(사이토카인 수용체), CD33(골수성 세포 표면 항원), CD40(종양 괴사 인자 수용체), IL-6R(IL6 수용체), CD20, MCSP 및 PDGFR(혈소판-유래 성장인자 수용체)로부터 선택된 세포 표면 항원에 결합되도록 구성될 수 있다.
표적화된 IL-7Rαγc 리간드 작제물은 IL-7R을 또한 발현시키는 세포에 의해 세포 표면 상에서 발현되는 항원 또는 수용체에 결합할 수 있는 항원 결합 모이어티를 포함할 수 있다. IL-7R을 발현시키는 세포의 예는, 예를 들어, 미경험 T-세포, 기억 T-세포, 및 활성화된 T-세포, 예컨대, CD8+ T-세포, CD4+ T-세포를 포함한다.
표적화된 IL-7Rαγc 리간드 작제물은 IL-7R의 IL-7Rα 및 Rγc 서브유닛을 발현시키는 세포에 의해 발현된 항원 또는 수용체에 결합할 수 있는 항원 결합 모이어티를 포함할 수 있다. IL-7R의 IL-7Rα 및 Rγc 서브유닛을 발현시키는 세포의 예는, 예를 들어, 미경험 T-세포, 기억 T-세포, 및 활성화된 T-세포, 예컨대, CD4+ T-세포 및 CD8+ T-세포를 포함한다.
미경험 CD4+ T-세포 표면 상에서 발현된 항원의 예는 CD4+, CD45RA+, CD45RO-, CCR7+ 및 CD25를 포함한다.
미경험 CD8+ T-세포 표면 상에서 발현된 항원의 예는 CD8+, CD45RA+, CD45O+, CCR7+ 및 CD28+을 포함한다.
CD4+ T -세포 표면 상에서 발현된 항원의 예는 Th1 세포 마커, 예컨대, CD4+, CXCR3+, CCR5+, 및 IL12Rβ2+; Th2 세포 마커, 예컨대, CD4+, CCR4+, 및 IL12Rβ2+; Th9 세포 마커, 예컨대, CD4+, CCR3+, 및 CCR5+; Th17 세포 마커, 예컨대, CD4+, CCR6+, CCR4+, 및 NK1.1+; Th22 세포 마커, 예컨대, CD4+, CCR10+, CCR4+ 및 CCR6+; Treg 세포 마커, 예컨대, CD4+, CD127+, CD24+, 및 CTLA-4+; 및 Tfh 세포 마커, 예컨대, CD4+, CXCR5+, CD40L+ 및 ICOS+를 포함한다.
세포독성 CD8+ T 세포 표면 상에서 발현된 항원의 예는 CD8+ 및 CCR7-을 포함한다.
기억 T-세포 항원의 예는 CCR5, CCR7, CD11a, CD27, CD28, CD45RA, CD45RO, CD57 및/ CD62를 포함한다.
미경험 T-세포 항원의 예는 CD45RA, CCR7, CD62L, CD127 및 CD132를 포함한다.
표적화된 IL-7Rαγc 리간드 작제물은 면역 반응을 조절하는 데 역할을 갖는 세포 표면 상에서 발현되는 항원 또는 수용체에 결합할 수 있는 항원 결합 모이어티를 포함할 수 있다.
면역 반응 조절과 연관된 세포에 의해 발현되는 항원의 예는 PD-1, CTLA-4, CD20 및 CD30을 포함한다.
표적화된 IL-7Rαγc 리간드 작제물은 CD25와 같은 Treg 세포 표면 상에서 발현된 항원 또는 수용체에 결합할 수 있는 항원 결합 모이어티를 포함할 수 있다. 예를 들어, Treg 세포 표적화된 작제물은 IL-7Rαγc 리간드/다클리주맙 항체 융합체를 포함한다.
본 개시내용에 의해 제공된 이중 약리학 IL-7Rαγc 리간드 작제물은 본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드 및 약리학적 모이어티를 포함할 수 있다. 약리학적 모이어티는 IL-7R을 발현시키는 세포 상에서 또는 IL-7R을 발현시키는 것 이외의 세포 상에서 치료 효과를 발휘할 수 있다. 하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드는 치료 화합물, 예를 들어, 항신생물제, 항미생물제, 호르몬, 면역조절제 및 항염증제를 포함하는 생물학적 제제에 연결될 수 있다.
이중 약리학 IL-7Rαγc 리간드 작제물은, 예를 들어, 항체와 같은 단백질을 포함할 수 있다. 항체는 IgA 아이소타입, IgD 아이소타입, IgE 아이소타입, IgG 아이소타입 또는 IgM 아이소타입일 수 있다. 이중 약리학 IL-7Rαγc 리간드 작제물은 링커를 통해 약리학적으로 활성인 항체에 결합된 IL-7Rαγc 리간드를 포함할 수 있다. 링커는 천연 유래 분자 또는 합성 분자일 수 있다.
이중 약리학 IL-7Rαγc 리간드 작제물은 Fc 링커를 통해 Fc 쇄에 결합된 항원 결합 모이어티 및 하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드를 갖는 항체를 포함할 수 있다.
항체는 세포-특이적 항원과 관련된 항체를 포함할 수 있다. 세포-특이적 항원과 관련된 항체의 예는 알렘투주맙(CD52 항원), 트라스투주맙(Her2 단백질), 이브리투모맙 튜세탄 (CD20 항원), 브렌툭시맙 베도틴(CD30 항원), 아도-트라스투주맙 엠탄신(Her2 단백질), 블리나투모맙(CD19 단백질 및 CD3 단백질)을 포함한다.
이중 약리학 IL-7Rαγc 리간드 작제물은 암을 치료하는 데 유용한 것으로 알려진 모이어티를 포함할 수 있다. 암을 치료하는 데 유용한 것으로 알려진 단클론성 항체의 예는 알렘투주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 베바시주맙, 브렌툭시맙, 세미플리맙 세툭시맙, 트라스투주맙, 데노수맙, 리툭시맙, 이필리무맙, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 파니투무맙, 펨브롤리주맙, 퍼투주맙, 리툭시맙 및 트라스투주맙을 포함한다.
이중 약리학 IL-7Rαγc 리간드 작제물은 관문 저해제, 예컨대, CTLA-4 저해제, PD-1 저해제, PD-L1 및 PD-L2 저해제인 것으로 알려진 모이어티를 포함할 수 있다.
적합한 PD-1 저해제의 예는 니볼루맙, 세미플리맙 및 펨브롤리주맙을 포함하고; CTLA-4 저해제의 예는 이필리무맙을 포함하며; PD-L1 저해제의 예는 아테졸리주맙 및 더발루맙을 포함한다.
자가면역 및 염증성 질환을 치료하는 데 유용한 단클론성 항체의 예는 압식시맙, 아달리무맙, 알레파셉트, 알렘투주맙, 바실릭시맙, 벨리무맙, 베즐로톡주맙, 카나키누맙, 세르톨리주맙, 다클리주맙, 데노수맙, 에팔리주맙, 골리무맙, 인플렉트라, 이필리무맙, 익세키주맙, 나틀리주맙, 니볼루맙, 올라라투맙, 아말리주맙, 팔리비주맙, 파니투무맙, 펨브롤리주맙, 리툭시맙, 토실리주맙, 트라스투주맙, 세쿠키누맙 및 우스테키누맙을 포함한다.
이중 약리학 IL-7Rαγc 리간드 항체 작제물은 관문 저해제에 대한 항체를 포함할 수 있다. 관문 저해제에 대한 항체는 CTLA-4 봉쇄 차단 항체, PD-1 저해제, 예컨대, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 및 스파르탈리주맙; PD-L1 저해제, 예컨대, 아테졸리주맙; 및 고유 관문 봉쇄를 표적화하는 다른 항체, 예컨대, CISH를 포함한다.
적합한 FDA-승인 항체 관문 저해제는 이필리무맙(CTLA-4), 니볼루맙(PD-1), 펨브롤리주맙(PD-1), 아테졸리주맙(PD-1), 아벨루맙(PD-1), 더발루맙(PD-1) 및 세미플리맙(PD-1)을 포함한다.
이중 약리학 IL-7Rαγc 리간드 작제물은 사이토카인 융합을 포함할 수 있다. IL-7Rαγc 리간드 사이토카인 작제물은 천연 유래 또는 합성 분자에 결합된 하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드 및 하나 이상의 사이토카인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 IL-7Rαγc 리간드 및 하나 이상의 사이토카인은 폴리펩타이드에 또는 IgG 또는 Fc-단편과 같은 단백질에 결합될 수 있다. 사이토카인은, 예를 들어, 인터류킨, 케모카인, 콜로니-자극 인자, 인터페론, 형질전환 성장인자 및 종양 괴사 인자로부터 선택될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드 작제물은 바이러스 작제물을 포함할 수 있다. 바이러스 작제물은 바이러스 표면 상에서 발현된 단백질, 바이러스에 의해 표적화된 세포표면 상에서 발현된 항원, 바이러스에 의해 표적화된 세포 표면 항원 또는 바이러스-유사 입자 또는 백신에 대해 본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드를 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 특정 IL-7Rαγc 리간드 및 IL-7Rαγc 리간드 작제물은 재조합 DNA 기술을 이용하여 합성될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 특정 IL-7Rαγc 리간드 및 IL-7Rαγc 리간드 작제물은 합성 유기 화학 방법을 이용하여 합성될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드 및 IL-7Rαγc 리간드 작제물은 IL-7R의 작용제이다.
IL-7Rαγc 리간드 및 IL-7Rαγc 리간드 작제물은 IL-7R의 IL-7Rα 서브유닛 및/또는 Rγc 서브유닛에 결합할 수 있고, IL-7R을 활성화시킬 수 있다. IL-7Rαγc 리간드 또는 IL-7Rαγc 리간드 작제물은 IL-7Rα 서브유닛 및/또는 Rγc 서브유닛에, 예를 들어, 100μM 미만, 10μM 미만, 1μM 미만, 100nM 미만, 10nM 미만 또는 1nM 미만의 IC50으로 독립적으로 결합할 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드 또는 IL-7Rαγc 리간드 작제물은 IL-7Rα 서브유닛 및/또는 Rγc 서브유닛에, 예를 들어, 100μM 미만, 10μM 미만, 1μM 미만, 100nM 미만, 10nM 미만 또는 1nM 미만의 IC50으로 결합할 수 있다. IL-7Rαγc 리간드 또는 IL-7Rαγc 리간드 작제물은 IL-7과 경쟁적 또는 비경쟁적으로 IL-7Rα 서브유닛 및/또는 Rγc 서브유닛에 결합할 수 있다.
An IL-7Rαγc 리간드 또는 IL-7Rαγc 리간드 작제물은 IL-7Rα 서브유닛 및 Rγc 서브유닛을 발현시키는 세포를 더 강력하게 활성화시키도록 구성될 수 있고, 이에 의해, IL-7Rαγc 리간드 작용제 또는 IL-7Rαγc 리간드 작제물 작용제의 용량을 조절함으로써 상이한 세포 유형의 표면 상에서 발현되는 IL-7R을 차별적으로 활성화시키는 능력을 용이하게 한다. 예를 들어, IL-7Rαγc 리간드 또는 IL-7Rαγc 리간드 작제물과 함께 인큐베이션시킬 때, IL-7Rαγc 서브유닛을 발현시키는 1차 인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)는 신호 변환자 및 전사 활성자 5(STAT5)를 인산화시킨다.
IL-7Rαγc 리간드 또는 IL-7Rαγc 리간드 작제물에 의해 유도된 TF-1-7α 또는 hPMBC에서 STAT5 인산화에 대한 EC50은, 예를 들어, 100μM 미만, 10μM 미만, 1μM 미만, 100nM 미만, 10nM 미만 또는 1nM 미만일 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드 또는 IL-7Rαγc 리간드 작제물에 의해 유도된 TF-1-7α 세포에서 STAT5 인산화에 대한 EC50은, 예를 들어, 1pM 내지 100μM, 10pM 내지 10μM, 또는 100pM 내지 1μM 범위 이내일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드 및 IL-7Rαγc 리간드 작제물은 CD4+ 및 CD8+ 세포에서 STAT5 인산화 경로, AKT 인산화 경로 및 ERK1/2 인산화 경로를 활성화시킬 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드 또는 IL-7Rαγc 리간드 작제물은 IL-7R을 부분적으로 활성화시킬 수 있다. 부분적 활성화는, 예를 들어, 최대 활성화의 75% 미만, 최대 활성화의 50% 미만, 25% 미만, 10% 미만 또는 1% 미만인, 활성화 수준을 지칭한다. IL-7R의 최대 활성화(Emax)는 높은 작용제 농도, 예컨대, IL-7의 고농도에서 달성 가능한 세포 신호(활성화)의 진폭을 지칭한다. 부분적 IL-7R 작용제는 IL-7R을 발현시키는 상이한 세포 유형 중 IL-7Rα 및 Rγc 서브유닛의 활성화에 대한 IL-7R의 반응 수준을 조절하는 데 효과적일 수 있다. 예를 들어, 상이한 세포 유형은 IL-7R 서브유닛, IL-7Rα 및 Rγc 각각의 발현 수준에서 다르며, IL-7R 작용제에 대한 상이한 민감도를 나타내는 것으로 알려져 있다.
IL-7Rαγc 리간드 또는 IL-7Rαγc 리간드 작제물은 변형된 IL-7Rα 리간드 및/또는 Rγc 리간드를 포함할 수 있다. 변형된 IL-7Rα 및 Rγc 리간드는 IL-7R에 결합하고 활성화시키도록 선택 또는 설계될 수 있지만, IL-7R에 대해 낮은 또는 보통의 친화도 및 효력을 갖는다. 이러한 IL-7Rαγc 리간드 및 IL-7Rαγc 리간드 작제물은 IL-7Rα를 고도로 발현시키는 세포와 저수준의 IL-7Rα 발현을 갖는 세포 사이에서 IL-7R 활성화에 대한 보다 큰 차별적 민감도를 가질 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드 및 IL-7Rαγc 리간드 작제물은 완전 IL-7R 작용제, 부분적 IL-7R 작용제, 편향 IL-7R 작용제 또는 IL-7R 길항제로서 작용할 수 있다.
실시예에 나타내는 바와 같이, IL-7Rαγc 결합 화합물은 TF-1 IL-7Rα(TF-1-7α) 세포에서의 그리고 휴지 인간 PMBC에서의 STAT5 인산화에 대해 IL-7과 비슷한 전체 작용제로서 작용할 수 있다.
실시예에 나타내는 바와 같이, TF-1 IL-7Rα 세포에서의 그리고 휴지 인간 PMBC에서의 STAT5 인산화에 대해, 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-7Rαγc 결합 화합물은 1㎚ 미만에서 작용제 활성(EC50)을 나타낼 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드 및 IL-7Rαγc 리간드 작제물은 IL-7R 길항제로서 작용할 수 있다. 본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드 길항제 및 IL-7Rαγc 리간드 작제물 길항제는 IL-7R에, 예를 들어, 100μM 미만, 10μM 미만, 1μM 미만, 0.1μM 미만 또는 0.01μM 미만의 IC50으로 결합할 수 있고, STAT5 인산화 분석과 같이 실시예에 개시된 임의의 기능성 분석을 이용하여 결정된 바와 같이, 검출 가능한 기능적 활성을 나타내지 않는다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 결합 화합물, 즉, IL-7Rαγc 리간드, 탠덤 IL-7Rαγc 리간드 및 IL-7Rαγc 리간드 작제물은 진피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 경구, 경구적, 설하, 대뇌내, 질내, 경피, 직장, 흡입 또는 국소를 포함하는 임의의 적절한 투여 경로에 의해 환자에게 투여될 약제학적 조성물에 혼입될 수 있다. 본 개시내용에 의해 제공된 약제학적 조성물은 주사 가능한 제형일 수 있다. 본 개시내용에 의해 제공된 약제학적 조성물은 주사 가능한 정맥내 제형일 수 있다. 본 개시내용에 의해 제공된 약제학적 조성물은 경구 제형일 수 있다. 경구 제형은 경구 투약 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은 정맥내 투여용 또는 피하 투여용으로 제형화될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 약제학적 조성물은 환자에 대한 적절한 투여를 위한 조성물을 제공하기 위해 적합한 양의 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 비히클과 함께 치료적 유효량의 IL-7Rαγc 결합 화합물을 포함할 수 있다. 적합한 약제학적 비히클 및 약제학적 조성물을 제조하는 방법은 당업계에 기재되어 있다.
따라서, 이는 요법을 위해 IL-7Rαγc 결합 화합물 및/또는 이의 약제학적 조성물을 분석하고 사용하는 당업자의 능력 내에 있다.
IL-7Rαγc 결합 화합물 및/또는 이의 약제학적 조성물은 일반적으로 의도된 목적을 달성하기 위해 유효량으로 사용될 수 있다. 암, 자가면역질환 또는 염증성 질환과 같은 질환을 치료하기 위한 용도를 위해, IL-7Rαγc 결합 화합물 및/또는 이의 약제학적 조성물은 치료적 유효량으로 투여되거나 적용될 수 있다.
본 명세서에 개시된 특정 장애 또는 병태의 치료에서 효과적일 IL-7Rαγc 결합 화합물 및/또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적 조성물의 양은 장애 또는 병태의 특성에 부분적으로 의존할 것이며, 당업계에 공지된 표준 임상 기법에 의해 결정될 수 있다. 또한, 시험관내 또는 생체내 분석은 선택적으로 최적의 투약 범위를 확인하게 하는데 사용될 수 있다. 투여되는 IL-7Rαγc 결합 화합물 및/또는 임의의 앞서 언급한 약제학적 조성물의 양은, 특히, 치료 중인 환자, 환자의 체중, 고통의 중증도, 투여 방식 및 처방하는 의사의 판단에 따를 것이다.
IL-7Rαγc 결합 화합물은 인간에서 사용하기 전에 목적하는 치료적 활성을 위해 시험관내 및 생체내에서 분석될 수 있다. 예를 들어, 시험관내 분석은 특정 화합물 또는 화합물의 조합물의 투여가 바람직한지의 여부를 결정하는 데 사용될 수 있다. 화합물은 또한 동물 모델 시스템을 이용하여 효과적이고 안전한 것으로 입증될 수 있다.
특정 실시형태에서, 치료적 유효 용량의 IL-7Rαγc 결합 화합물 및/또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적 조성물은 실질적인 독성을 야기하는 일 없이 치료적 이점을 제공할 것이다. IL-7Rαγc 결합 화합물 및/또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적 조성물의 독성은 표준 약제학적 절차를 이용하여 결정될 수 있고, 당업자에 의해 용이하게 확인될 수 있다. 독성과 치료적 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이다. IL-7Rαγc 결합 화합물 및/또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적 조성물은 질환 및 장애를 치료함에 있어서 특히 높은 치료 지수를 나타낸다. IL-7Rαγc 결합 화합물 및/또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적 조성물의 용량은 최소 독성을 갖는 유효 용량을 포함하는 순환 농도의 범위 이내일 것이다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 결합 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 치료적 목적을 위해 환자에게 화합물을 투여하는 데 사용될 수 있는 키트에 포함될 수 있다. 키트는 환자에 투여하기에 적합한 본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 결합 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 환자에게 약제학적 조성물을 투여하기 위한 지침을 포함할 수 있다. 키트는 암을 치료하거나, 자가면역질환을 치료하거나 또는 염증성 질환을 치료하기 위한 키트일 수 있다. 환자에서 암을 치료하는 데 사용하기 위한 키트는 본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 결합 화합물, 화합물을 투여하기 위한 약제학적으로 허용 가능한 비히클 및 환자에게 화합물을 투여하기 위한 지침을 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 투여를 위한 지침과 함께 용기, 팩 또는 디스펜서에 포함될 수 있다.
키트와 함께 공급된 지침은, 예를 들어, 전자적으로 판독 가능한 매체, 비디오 카세트, 오디오테이프, 플래시 메모리 소자로서 인쇄 및/또는 공급될 수 있거나, 또는 인터넷 웹 상에 공개되거나 또는 전자 통산으로서 환자 및/또는 의료인에게 배포될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 결합 화합물은 암 신-항원(neo-antigen) 백신을 포함하는 특정 백신과 병용될 때 유용할 수 있다. 종양 DNA에서의 돌연변이는 신체에 대해 이물질인 새로운 단백질 서열을 생성한다. 백신은 종양-특이적 신-항원에 대해 환자의 면역계를 특이적으로 활성화시키도록 설계될 수 있다. 신-항원 백신과 병용하여 투여될 때, 본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 결합 화합물은 종양 미세환경에서 신-항원-특이적 T-세포를 확장 및 증식시킬 수 있고, 이에 의해 암 치료를 위한 백신-유발 신항원-특이적 T-세포의 최대 확장을 유도한다.
따라서, 본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드 및 IL-7Rαγc 작제물은 아쥬반트로서 사용될 수 있다. 아쥬반트는 보호 면역에 직접 참여하는 일 없이 백신의 효능을 향상시키는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 결합 화합물은 암 백신 또는 바이러스 백신과 함께 사용될 수 있다.
최근의 연구는 IL-7이 효과적인 백신 아쥬반트로서 작용할 수 있다는 것을 시사한다. 예를 들어, IL-7Rα는 대다수의 휴지, 미경험 CD8+ T 세포 상에서 발현되고; IL-7 신호전달은 림프구 감소증 숙주에서 증식 풀에 저친화도 항원에 특이적인 T 세포를 보충하고; 다른 Rγc 사이토카인과 같이, IL-7은 세포예정사를 방지한다. IL-7은 효과기 T-세포의 기억 T-세포로의 확장 및 발생 동안에 중요하기 때문에, IL-7이 백신접종 동안 효과기 T 세포의 발생 및 확장을 자극하는 데 사용될 수 있었다는 것은 합리적일 수 있다.
IL-7의 투여는 면역 반응을 증가시키기 위한 치료적 잠재력을 나타내었고, 백신-유발 T 세포 반응의 유효성을 향상시킬 수 있다.
예를 들어, hIL-7 DNA의 공동 전달은 비-인간 영장류 모델에서 다유전자적(multigenic) HCV DNA 백신-유발 T 세포 반응을 증가시켰다.
박테리아 감염에서, 패혈증 마우스 모델의 상황에서 IL-7의 치료적 잠재력은 보충된 호중구 수를 증가시킴으로써 입증되었다.
IL-7의 투여를 수반하는 요법은 만성 림프구성 맥락수막염(LCMV) 마우스 감염 모델에서 바이러스 제거를 야기하는 향상된 바이러스-특이적 T 세포 반응을 나타내었다. DNA 백신에 반응하여 유발된 CD8+ T 세포 반응의 수축기 동안 재조합 IL-7의 투여는 LCMV-특이적 기억 T-세포 수를 증가시켰다.
인플루엔자 A 바이러스(IAV)의 뮤린 모델에서, Fc-융합 IL-7(IL-7-mFc)에 의한 단일 비강내 전처리는, 심지어 이미 존재하는 IAV-특이적 면역 없이도 장기간의 시간 동안 IAV-유발 사망으로부터 마우스를 보호하였지만, IL-7의 천연 형태에 의한 처리는 보호하지 못하였다는 것을 입증하였다. IL-7-mFc 처리는 폐-보존 효과기/기억 표현형 T(TRM-유사) 세포의 장기간 점유에 의해 폐에서 변경된 면역 환경을 유발하였는데, 이는 IAV-특이적 세포독성 T 림프구(CTL)가 증폭되게 하는 동안 바이러스 복제 및 면역병리학을 제한함으로써 IAV로부터의 보호에서 필수적인 역할을 한다.
다른 연구에서, 마우스 IL-7을 발현시킨 재조합 RABV(rRABV)는 마우스에게 투여되며, 과발현 IL-7이 RABV 감염에 대한 오래 지속되는 1차 및 2차 항체 반응의 생성을 개선시켰다는 것이 발견되었다.
재조합 IL-7 단백질이 항원-특이적 효과기 CD8+ T 세포의 활성화에 의해 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)-감염 마우스의 생존을 향상시킨다는 것이 보고되었다.
더 나아가, IL-7-발현 플라스미드는 HSV-2 gD DNA 백신이 주사된 마우스에서 백신-유발 CTL 및/또는 Th2-형 면역 반응을 향상시킬 수 있다.
다른 연구에서, 구제역 바이러스의 VP1 캡시드 단백질을 암호화하는 DNA 백신은 초기 아쥬반트로서 IL-6 발현 플라스미드와 함께 마우스에게 공동전달되고, 2차 아쥬반트로서 IL-7 발현 플라스미드로 부스팅되었다. pVAX-IL-6으로 면역화되고 pVAX- IL-7로 부스팅된 마우스는 활성화된 CD4+ T 세포에서 CD44high CD62Llow의 가장 높은 발현을 생성하였다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드 및 IL-7Rαγc 리간드 작제물은 IL-7Rαγc 서브유닛을 또한 발현시키는 세포 표면 막 상에서 발현되도록 조작될 때 세포 요법에 유용할 수 있다. NK 세포를 이용하거나 또는 재표적화된 키메라 항원 수용체(CAR) T-세포를 이용하는 입양 면역요법은 신생물 및 바이러스 감염을 위한 치료로서 현재 연구 중이다. 이들 요법에 의한 한 가지 난제는 주입 세포의 최적이 아닌 지속적 생존이다.
IL-7Rαγc 리간드가 세포의 세포외 표면 상에서 발현되는 방법에서 막 단백질에 융합된 IL-7Rαγc 리간드를 암호화하는 DNA는 표준 기법을 이용하여 작제될 수 있다. IL-7Rαγc 리간드를 포함하는 융합 단백질이 발현될 때, 세포 상의 IL-7 수용체는 활성화되어 세포의 장기간 지속으로 이어진다.
IL-7Rαγc 리간드를 암호화하는 DNA는 세포에 혼입될 수 있고, 본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드를 생성하도록 구성될 수 있다. IL-7Rαγc 리간드는 세포로부터 분비될 수 있고, 분비 세포(즉, 자가분비 신호전달) 및/또는 분비 세포 근처의 세포(즉, 주변분비 신호전달)와 상호작용할 수 있다. 본 개시내용에 의해 제공된 분비된 IL-7Rαγc 리간드 또는 IL-7Rαγc 리간드 작제물은 IL-7R 작용제일 수 있고, 분비 세포 근처에 국재화되도록 설계될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드 또는 IL-7Rαγc 리간드 작제물은 환자 내의 또는 생물학적 샘플 내의 T-세포를 확장시키는 데 사용될 수 있다. 비-조절 T-세포 대 Treg 세포의 비를 증가시키는 방법은 T-세포 집단을 유효량의 IL-7Rαγc 리간드 또는 IL-7Rαγc 리간드 작제물과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 비는 T-세포 집단 내에서 CD3+FOXP3+ 세포 대 CD3+FOXP3-세포의 비를 결정함으로써 측정될 수 있다. 인간 혈액에서 전형적인 Treg 빈도는 총 CD4+CD3+ T-세포의 5% 내지 10%이지만, 그러나, 특정 질환에서, 이 백분율은 보다 낮거나 보다 높을 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드 또는 IL-7Rαγc 리간드 작제물은 T-세포를 확장시키는 데 사용될 수 있다. 면역 세포활성을 표적 암 세포로 다시 보내는 키메라 항원 수용체(CAR)에 의해 변형된 T-세포는 개선된 항종양 반응을 나타내는 것으로 입증되었다. CAR은 목적하는 종양-연관 항원(TAA)에 결합하고 표적 세포에 대해 면역 세포를 활성화시키는 세포내 신호전달 캐스케이드를 촉발시키는 항원-유래 세포외도메인을 포함할 수 있다.
표면에 고정되는 IL-7Rαγc 리간드 또는 IL-7Rαγc 리간드 작제물은 세포 집단의 확장을 유발하기 위해 시험관내 또는 생체외에서 T-세포의 집단에 노출될 수 있다. 환자에 전달하기 전에. CAR-T 세포는 IL-7Rαγc 리간드 또는 IL-7Rαγc 리간드 작제물의 고정 형태에 대한 노출에 의해 확장될 수 있다. 고정된 IL-7Rαγc 리간드 또는 IL-7Rαγc 리간드는 환자에 대한 CAR-T 세포의 전달 전에 CAR-T 세포로부터 분리될 수 있다.
CAR T-세포는 분화의 미숙 상태의 생체내 지속 및 유지를 지원하기 위해 그리고 생체내 항종양 활성을 나타내기 위해 본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드의 테더(tethered) 형태를 공동 발현시키도록 유전자 조작될 수 있다.
요법에 대한 단일 환자 반응을 평가하는 것 및 최적 요법에 대해 환자를 정량화하는 것은 현대 의료의 가장 큰 난제이며, 맞춤 의학(personalized medicine) 경향에 관한 것이다. IL-7Rαγc 결합 화합물은, 예를 들어, 특정 암 및 면역 세포에 대해 표적 선택성을 가질 수 있다. 양전자 단층촬영(PET) 또는 단일광자 단층촬영(SPECT)에 대해 방사성표지된 IL-7Rαγc 결합 화합물은 단일-연구, 즉, 사례별 환자 분석에 기반한 치료의 목표를 예측하기 위해 사용될 수 있고, 따라서 치료로부터의 이익이 예상되지 않는 환자를 제외한다. IL-7Rαγc 결합 화합물을 이용하는 PET/SPECT 스캔은, 일단 농도와 상관관계가 있다면, 3차원 분포 맵을 제공할 수 있고, 이어서, 이는 거시적 용량 계산을 위해 사용될 수 있다.
IL-7Rαγc 결합 화합물은 1종 이상의 영상화제를 포함할 수 있다. IL-7Rαγc 리간드는 IL-7R을 발현시키는 세포, 세포의 집단 및 조직으로 화합물을 보내고 국재화시킬 수 있다. 영상화 화합물은 하나 이상의 영상화제, 예컨대, 방사성표지, 형광 표지, 효소 표지 또는 PET 영상화제를 포함할 수 있다.
영상화제는 IL-7R을 발현시키는 세포의 수, IL-7R을 발현시키는 세포의 발현 수준 또는 IL-7R의 특성, 예컨대, 특정 IL-7Rαγc 리간드 및/또는 IL-7Rαγc 리간드를 포함하는 화합물에 대한 IL-7R의 결합 친화도를 결정하는 데 사용될 수 있다. 영상화제는, 예를 들어, IL-7Rα 서브유닛을 발현시키는 암 세포를 평가하기 위해, 또는 Treg 및/또는 Teff 효과를 평가하기 위해 사용될 수 있다.
표지는 환자에서 화합물의 생체분포를 결정하기 위해 또는 치료 효능에 대한 잠재력을 평가하기 위해 검출될 수 있다. 예를 들어, 고수준의 IL-7R을 발현시키는 종양은 본 개시내용에 의해 제공된 치료적 IL-7Rαγc 결합 화합물에 대한 매력적인 표적일 수 있다.
영상화제는 요법 전에, 요법 동안에 및/또는 요법 후에 IL-7R을 발현시키는 세포를 평가하는 데 사용될 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드를 포함하는 영상화제는 세포 표면에, 특히, 세포 표면 상에서 발현되는 단백질에 결합할 수 있는 모이어티를 추가로 포함할 수 있다. 단백질은 특정 세포 유형을 나타낼 수 있고, 세포 표면 마커로 지칭된다. IL-7Rαγc 리간드와 세포 표면 마커를 둘 다 포함하는 영상화제는 IL-7R과 세포 표면 마커를 둘 다 발현시키는 세포, 세포의 집단, 및/또는 조직을 평가하는 데 사용될 수 있다. 평가는 IL-7R 및 세포 표면 마커를 발현시키는 세포의 수, IL-7R 및 세포 표면 마커의 발현 수준, 및/또는 IL-7R 및/또는 세포 표면 마커에 대한 영상화제의 결합 친화도를 결정하는 것을 포함할 수 있다.
영상화제는 요법 전에, 요법 동안에 및/또는 요법 후에 IL-7R 및 세포 표면 마커를 발현시키는 세포를 평가하는 데 사용될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 화합물은 표지될 수 있다. 표지된 화합물은 진단에서 유용할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 결합 화합물은 검출 가능한 마커로 표지될 수 있다. 표지는 환자에서 화합물의 생체분포를 결정하기 위해 또는 치료 효능에 대한 잠재력을 평가하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 고수준의 IL-7R을 발현시키는 종양은 본 개시내용에 의해 제공된 선택적 IL-7R 작용제 및 IL-7Rαγc 리간드를 포함하는 화합물에 대한 매력적인 표적일 수 있다.
따라서, 본 개시내용에 의해 제공되는 화합물은 표지된 화합물을 포함한다. 표지된 화합물은 검출 가능한 마커, 예를 들어, 방사성표지된 아미노산 또는 폴리펩타이드에 대한 바이오틴일 모이어티의 부착일 수 있되, 상기 부착된 바이오틴일 모이어티는 마킹된 아비딘(예를 들어, 광학 또는 색채학적 방법에 의해 검출될 수 있는 형광 마커 또는 효소 활성을 함유하는 스트렙타비딘)에 의해 검출될 수 있다. 폴리펩타이드 및 당단백질을 표지하는 다양한 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 사용될 수 있다. 폴리펩타이드에 대한 표지의 예는, 예를 들어, 방사성동위원소, 예컨대, 3H, 14C, 35S, 125I, 및 131I, 형광 표지, 예컨대, FITC, 로다민, 및 란탄족원소 인광체, 효소 표지, 예컨대, 겨자무과산화효소, β-갈락토시다제, 루시퍼라제 및 알칼리성 포스파타제, 바이오틴일기, 2차 리포터에 의해 인식되는 사전결정된 폴리펩타이드 에피토프, 예컨대, 류신 지퍼쌍 서열, 2차 항체에 대한 결합 부위, 금속 리간드 및 에피토프 태그를 포함한다. 표지는 잠재적 입체 장애를 감소시키기 위해 다양한 길이의 스페이서 아암에 의해 부착될 수 있다.
IL-7Rαγc 결합 화합물은 세포-특이적 표적화 모이어티 또는 분자를 포함할 수 있다.
세포-특이적 표적화 모이어티는 수용체, 단백질 또는 에피토프와 같은 세포 표면 상의 성분에 대해 친화도를 갖는 모이어티를 포함할 수 있다. 모이어티는, 예를 들어, 세포 표면 성분에 대해 친화도를 갖는 리간드 또는 항체를 포함할 수 있다.
표적화 모이어티는 표적화 모이어티에 의해 표적화되는 세포, 세포 집단 또는 조직에서 IL-7Rαγc 리간드를 포함하는 화합물로 향하고 농축시킬 수 있다.
표적화 모이어티는 표적화되는 세포 또는 세포 집단에 대한 IL-7R 효현작용(agonism) 또는 IL-7R 길항작용의 효력을 향상시킬 수 있다.
표적화 모이어티는 표적화 중인 세포와 표적화 모이어티에 의해 표적화되고 있지 않은 세포 사이의 IL-7R 효현작용 또는 IL-7R 길항작용에 대한 차별적인 반응을 제공할 수 있다.
표적화 모이어티는 높은 발현 수준의 표적화된 성분을 갖는 세포와 보다 낮은 발현 수준의 표적화된 성분을 갖는 세포 사이의 IL-7R 효현작용 또는 IL-7R 길항작용에 대한 차별적인 반응을 제공할 수 있다.
IL-7Rαγc 결합 화합물은 생활성 모이어티 또는 생활성 분자를 추가로 포함할 수 있다. IL-7Rα 리간드를 포함하는 화합물은 생활성 모이어티 또는 생활성 분자를 IL-7Rα 서브유닛을 발현시키는 세포, 세포 집단 또는 조직에 전달하는 데 사용될 수 있다.
생활성 모이어티 또는 분자는 절단 가능하지 않고, IL-7Rα 리간드를 포함하는 화합물에 결합될 때 생물학적 활성을 발휘할 수 있다.
생활성 모이어티 또는 분자는 절단 가능할 수 있다. 모이어티는 임의의 적합한 메커니즘에 의해, 예컨대, pH, 효소, 열 및/또는 전자기 메커니즘에 의해 절단 가능할 수 있다. 전자기 메커니즘은, 예를 들어, 화합물을 적외선, 가시광선 또는 자외선에 노출시키는 것을 포함하며, 여기서 생활성 모이어티는 방사선에 의해 절단될 수 있는 광불안정 모이어티를 통해 IL-7Rαγc 리간드를 포함하는 화합물에 부착된다.
생활성 분자는 절단 가능하지 않지만, 다르게 활성화 가능하고, 예를 들어, 전자기 방사선에 대한 노출에 의해 활성화 가능할 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드는 특정 pH에서 IL-7Rα 및/또는 Rγc 서브유닛에 대해 향상된 결합을 갖도록 선택될 수 있다. 예를 들어, pH-선택적 IL-7Rαγc 리간드는 고형 종양 미세환경의 결합 친화도에 비례하는 낮은 pH에서 IL-7Rα 및/또는 Rγc 서브유닛에 대해 보다 큰 결합 친화도를 가질 수 있다. 낮은-pH 선택적 IL-7Rαγc 리간드를 포함하는 화합물은 건강한 조직과 연관된 정상 pH 환경에서의 세포에 비해서 IL-7Rα 서브유닛을 발현시키는 낮은 pH 환경에서 세포를 우선적으로 활성화시키는 데 사용될 수 있다.
따라서, 선택적 IL-7Rα 및/또는 Rγc 리간드, 예컨대, pH-선택적 IL-7Rα 및/또는 Rγc 리간드를 포함하는 화합물은 다른 pH-선택적 생활성 모이어티 및 분자와 함께 사용될 수 있다.
생활성 모이어티 또는 생활성 분자는 그 자체가 특정 세포 집단에 대해 선택적일 수 있다. 예를 들어, 생활성 모이어티 또는 생활성 분자는 선택적 IL-7Rα 리간드에 의해 표적화되고 있는 세포에서 보다 크거나 또는 보다 적은 결합 친화도, 효력 및/또는 활성을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 생활성 모이어티 또는 분자는 pH-선택적 IL-7Rα 리간드에 의해 표적화될 때 낮은 pH 종양 미세환경에서 보다 큰 생활성을 나타낼 수 있다. 본 예에서, 생활성 모이어티는 pH-선택적 IL-7Rα 리간드에 의해 IL-7Rα 서브유닛을 발현시키는 낮은 pH 종양 미세환경에 위치된 세포로 보내진다. 따라서, pH-선택적 생활성 모이어티의 활성은 낮은-pH 종양 미세환경에서 향상된다.
IL-7Rα 리간드를 포함하는 화합물은 세포독성 모이어티 또는 세포독성 분자를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 화합물은 T-세포와 같은 IL-7Rα 서브유닛을 발현시키는 세포에 세포독성 모이어티 또는 화합물을 전달하는 데 사용될 수 있다. 세포독성 모이어티 또는 분자는 화합물에 결합될 때 세포독성을 발휘할 수 있거나, 절단 가능할 수 있거나, 모이어티 또는 분자는 화합물로부터 방출될 때 세포독성일 수 있거나; 또는 세포독성 모이어티는 전자기 방사선에 의해 활성화될 수 있다.
세포독성 모이어티 또는 분자는 표적화되고 있는 IL-7Rα 서브유닛을 발현시키는 세포를 고갈시키는 데 사용될 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드-함유 세포독성 화합물은 하나 초과의 IL-7Rα 리간드를 가질 수 있고, 이에 의해 보다 낮은 발현 수준의 IL-7Rα 서브유닛을 갖는 세포에 비해서 IL-7Rα 서브유닛을 고도로 발현시키는 세포, 세포 집단 및 조직에 대해 고친화도 및/또는 선택성을 나타낼 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드-함유 세포독성 화합물은 세포 표면 표적화 성분을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 세포독성 화합물은 IL-7Rα 서브유닛 및 표면 표적 성분을 발현시키는 세포, 세포 집단 및 조직에 대해 향상된 효능을 나타낼 수 있다.
적합한 세포독성 분자의 예는 항미소관제(anti-microtubule agent), 알킬화제 및 DNA 작은 고랑 결합제를 포함한다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-7Rαγc 결합 화합물은, 예를 들어, 암, 염증성 질환, 자가면역질환, 면역결핍, 또는 COVID-19와 같은 바이러스 질환을 포함하는 감염성 질환과 같은 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-7Rαγc 결합 화합물 및 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적 조성물은 기관 이식을 치료하기 위해 환자에게 투여될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-7Rαγc 결합 화합물 및 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적 조성물은 대상체에서의 염증성 질환 또는 자가면역질환을 치료하기 위해 다른 화합물과 함께 환자에게 투여될 수 있다. 적어도 1종의 다른 치료제는 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-7Rαγc 결합 화합물일 수 있다. IL-7Rαγc 결합 화합물 및 적어도 1종의 다른 치료제는 상가적 또는 상승적으로 작용할 수 있다. 적어도 1종의 추가적인 치료제는 IL-7Rαγc 결합 화합물을 포함하는 동일한 약제학적 조성물 또는 비히클에 포함될 수 있거나, 또는 별개의 약제학적 조성물 또는 비히클에 있을 수 있다. 따라서, 본 개시내용에 의해 제공되는 방법은 IL-7Rαγc 결합 화합물을 투여하는 단계에 추가로, 염증성 질환 또는 자가면역질환, 또는 염증성 질환 또는 자가면역질환과 상이한 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 데 효과적인 1종 이상의 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 본 개시내용에 의해 제공되는 방법은 병용 투여가 IL-7Rαγc 결합 화합물의 치료 효능을 저해하지 않고/않거나 유해 병용 효과를 생성하지 않는다는 조건 하에서의 IL-7Rαγc 결합 화합물 및 1종 이상의 다른 치료제의 투여를 포함한다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-7Rαγc 결합 화합물은 IL-7Rα 서브유닛 및/또는 Rγc 서브유닛의 독특한 결합 부위에 100μM 미만, 10μM 미만, 1μM 미만, 100nM 미만 또는 10nM 미만의 IC50으로 결합할 수 있는 화합물의 치료적 유효량을 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암, 염증성 질환 또는 자가면역질환과 같은 환자에서의 질환을 치료하는 단계를 포함한다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-7Rαγc 결합 화합물은 환자에서의 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 암은, 예를 들어, 고형 종양 또는 전이일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-7Rαγc 결합 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 IL-7R의 활성화에 의해 치료되는 것으로 알려진 암을 치료하기 위해 투여될 수 있다. 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-7Rαγc 결합 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 IL-7Rαγc 서브유닛의 활성화에 의해 치료되는 것으로 알려진 암을 치료하기 위해 투여될 수 있고, 여기서, IL-7Rα 서브유닛의 동시 활성화는 치료 효능을 손상시키고/시키거나 원치않는 부작용을 유발한다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-7Rαγc 결합 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은, 예를 들어, 다음의 암 중 하나 이상을 치료하기 위해 사용될 수 있다: 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 부신피질 암종, 충수암, 성상세포종, 비정형기형/횡문근모양 종양, 기저세포암종(비흑색종), B-세포 림프종, 방광암, 골암, 뇌 및 척수 종양, 뇌줄기암, 뇌 종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 카르시노이드 종양, 두경부의 암종, 중추 신경계 배아 종양, 소뇌 성상세포종, 대뇌 성상세포종/악성 신경교종, 자경경부암, 척삭종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 결합 조직성 소원형 세포종, 젖관암종, 염료 암, 내분비 췌장 종양(섬 세포 종양), 자궁내막암, 뇌실막모세포종, 식도암, 감각신경모세포종, 유잉 패밀리 종양, 두개내 배세포종, 간외담관암, 담낭암, 위암, 위장 카르시노이드 종양, 위장 기질 종양, 임신 영양막 종양, 교아세포종, 신경교종, 털세포 백혈병, 두경부암, 심장암, 림프 계열의 조혈 종양, 간세포암, 호지킨 림프종, 하인두암, 시상하부 및 시로 신경교종, ID-관련 림프종, 안구내 흑색종, 섬 세포 종양, 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스 세포 조직구증식증, 후두암, 백혈병, 입술 및 구강암, 남성 유방암, 악성 섬유성 조직구종, 악성 생식 세포 종양, 악성 중피종, 수모세포종, 흑색종, 머켈세포암종, 중피종, 구강암, 다발성내분비선종증 증후군, 다발성 골수종, 균상식육종, 골수형성이상, 골수증식성 신생물, 비강 및 부비동암, 비인두암, 신경아세포종, 비-호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 구강암, 구인두암, 골육종, 난소암, 난소상피암, 난소고환종, 난소경계악성종양, 췌장암, 췌장 신경내분비 종양(섬 세포 종양), 유두종증, 부신경절종, 부비동 및 비강암, 부갑상선암, 음경암, 후윤암종, 갈색세포종, 송과상피종양, 송과체모세포종 및 천막상부 원시 신경외배엽 종양, 뇌하수체 종양, 형질세포 신생물/다발성 골수종, 가슴막폐모세포종, 임신 및 유방암, 원발 중추 신경계 림프종, 원발성 간암, 잠복성을 수반한 원발 전이성 편평 경부암, 전립선암, 직장암, 신세포암, 신우 및 요관, 기도 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 육종, 세자리 증후군, 피부암, 소장암, 연조직 육종, 편평세포암종(비흑색종), 위암, 천막위 원시 신경외배엽 종양, T-세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선암, 갑상선암, 이행세포암, 요도암, 자궁 육종, 질암, 시각 경로 및 시상 하부 신경교종, 음문암, 발덴스트룀 거대글로불린혈증, 윌름 종양, 및 임의의 앞서 언급한 것의 전신 및 중추 전이.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-7Rαγc 결합 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 고형 종양을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-7Rαγc 결합 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 종양 전이를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-7Rαγc 결합 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 순환 종양 세포를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-7Rαγc 결합 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은, 예를 들어, 교모세포종(GBM) 및 성상세포종을 포함하는 원발성 성인 및 아동 뇌 및 CNS 암, 흑색종을 포함하는 피부암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암(NSCLC) 및 거대세포 폐암을 포함하는 폐암, 삼중 음성 유방암(TNBC)을 포함하는 유방암, 골수형성이상 증후군(MDS)을 포함하는 혈액암, 다발성 골수종(MM), 및 급성 골수성 백혈병(AML), 거세저항성 전립선암(CRPC)을 포함하는 전립선암, 간세포 암종(HCC)을 포함하는 간암, 식도 및 위암, 및 임의의 앞서 언급한 것의 임의의 전신 및 중추 전이로부터 선택된 암을 치료하는 데 사용될 수 있다.
암 치료에서 효과적일 본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 결합 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 양은, 적어도 부분적으로, 질환의 특성에 따를 수 있으며, 당업계에 공지되니 표준 임상 기법에 의해 결정될 수 있다. 또한, 시험관내 또는 생체내 분석은 최적의 투약 범위를 확인하게 하는데 사용될 수 있다. 투약 요법 및 투약 간격은 또한 당업자에게 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다. 투여되는 본 개시내용에 의해 제공되는 IL-7Rαγc 결합 화합물의 양은 인자 중에서도, 치료 중인 환자, 환자의 체중, 질환의 중증도, 투여 경로 및 처방하는 의사의 판단에 따라 다를 수 있다.
전신 투여를 위해, 치료적 유효 용량은 시험관내 분석으로부터 초기에 추정될 수 있다. 초기 용량은 또한 당업계에 공지된 기법을 이용하여 생체내 데이터, 예를 들어, 동물 모델로부터 추정될 수 있다. 이러한 정보는 인간에서 유용한 용량을 더 정확하게 결정하는 데 사용될 수 있다. 당업자는 동물 데이터에 기반하여 인간에 대한 투여를 최적화할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 결합 화합물의 용량 및 적절한 투약 간격은 환자의 혈액에서 본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 결합 화합물의 지속된 치료적 유효 농도를 유지하기 위해, 특정 실시형태에서, 최소 유해 농도를 초과하는 일 없이, 선택될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 결합 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은, 예를 들어, 1주당, 2주마다, 3주마다, 4주마다, 5주마다, 또는 6주마다 1회로 투여될 수 있다. 투약은 단독으로 또는 다른 약물과 병용하여 제공될 수 있고, 질환의 효과적인 치료에 필요하다면 계속될 수 있다. 투약은 또한 일정 기간에 걸쳐 지속적 또는 준-지속적 투여를 이용하여 착수될 수 있다. 투약은 섭식 또는 공복 상태의 포유류, 예컨대, 인간에 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
약제학적 조성물은 단일 투약 형태로 또는 다회 투약 형태로 또는 일정 기간에 걸쳐 지속적 또는 축적된 용량으로 투여될 수 있다. 다회 투약 형태가 사용될 때, 다회 투약 형태 각각에 함유된 본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 결합 화합물의 양은 동일 또는 상이할 수 있다.
투여를 위한 적합한 1일 투약량 범위는, 예를 들어, 체중의 킬로그램당 본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 결합 화합물의 약 2㎍ 내지 약 200㎎의 범위일 수 있다.
투여를 위한 적합한 1일 투약 범위는, 예를 들어, 신체 표면의 평방미터(㎡)당 본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 결합 화합물의 약 1㎍ 내지 약 50㎎의 범위일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-7Rαγc 결합 화합물은, 예를 들어, 0.001㎎/일 내지 100㎎/일의 양으로, 또는 임의의 다른 적절한 1일 용량으로, 환자에서의 암을 치료하는 데 투여될 수 있다. 용량은, 예를 들어, 0.01㎍/㎏ 체중/주 내지 100㎍/㎏ 체중/주 또는 임의의 다른 적합한 용량일 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 결합 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 환자의 혈액 또는 혈장에서 본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 결합 화합물의 치료적 유효 농도를 제공하기 위해 환자에서의 암을 치료하는 데 투여될 수 있다. 환자 혈액 중의 본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 결합 화합물의 치료적으로 유효한 화합물의 농도는, 예를 들어, 0.01㎍/ℓ 내지 1,000㎍/ℓ, 0.1㎍/ℓ 내지 500㎍/ℓ, 1㎍/ℓ 내지 250㎍/ℓ, 또는 약 10㎍/ℓ 내지 약 100㎍/ℓ일 수 있다. 환자 혈액 중 본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 결합 화합물의 치료적 유효 농도는, 예를 들어, 적어도 0.01㎍/ℓ, 적어도 0.1㎍/ℓ, 적어도 1㎍/ℓ, 적어도 약 10㎍/ℓ, 또는 적어도 100㎍/ℓ일 수 있다. 환자 혈액 중 IL-7Rαγc 결합 화합물의 치료적 유효 농도는, 예를 들어, 항상성에 대한 유해 효과를 비롯하여 허용 가능하지 않은 유해 효과를 야기하는 양 미만일 수 있다. 환자 혈액 중 IL-7Rαγc 결합 화합물의 치료적 유효 농도는 환자에서 항상성을 회복 및/또는 유지하는 데 충분한 양일 수 있다.
IL-7Rαγc 결합 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은, 예를 들어, 적어도 1일 동안, 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 4주, 적어도 5주 또는 적어도 6주 동안, 장기간의 시간 동안 환자의 혈액 중 IL-7Rαγc 결합 화합물의 치료적 유효 농도를 제공하기 위해 환자에서의 질환을 치료하는 데 투여될 수 있다.
투여되는 IL-7Rαγc 결합 화합물의 양은 치료 요법 동안 다를 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 약제학적 조성물은 본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 결합 화합물에 추가로 1종 이상의 약제학적으로 활성인 화합물을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어, IL-7Rαγc 결합 화합물로 치료 중인 암을 치료하기 위해 또는 IL-7Rαγc 결합 화합물로 치료 중인 암 이외의 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위해, IL-7Rαγc 결합 화합물을 투여함으로써 야기되는 부작용을 치료하기 위해, IL-7Rαγc 결합 화합물의 효능을 증대시키기 위해, 그리고/또는 IL-7Rαγc 결합 화합물의 활성을 조정하기 위해 제공될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-7Rαγc 결합 화합물은 적어도 1종의 다른 치료제와 병용하여 사용될 수 있다. IL-7Rαγc 결합 화합물은 환자에서의 암을 치료하기 위해 다른 화합물과 함께 환자에게 투여될 수 있다. 적어도 1종의 다른 치료제는 제2의, 상이한 IL-7Rαγc 결합 화합물일 수 있다. IL-7Rαγc 결합 화합물 및 적어도 1종의 다른 치료제는 다른 IL-7Rαγc 결합 화합물과 상가적으로 또는, 특정 실시형태에서, 상승적으로 작용할 수 있다. 적어도 1종의 추가적인 치료제는 IL-7Rαγc 결합 화합물을 포함하는 동일한 약제학적 조성물 또는 비히클에 포함될 수 있거나, 또는 별개의 약제학적 조성물 또는 비히클에 있을 수 있다. 따라서, 본 개시내용에 의해 제공되는 방법은 IL-7Rαγc 결합 화합물을 투여하는 단계에 추가로, 암, 또는 암과 상이한 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 데 효과적인 1종 이상의 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 본 개시내용에 의해 제공되는 방법은 병용 투여가 IL-7Rαγc 결합 화합물의 치료 효능을 저해하지 않고/않거나 유해 병용 효과를 생성하지 않는다는 조건 하에서의 IL-7Rαγc 결합 화합물 및 1종 이상의 다른 치료제의 투여를 포함한다.
IL-7Rαγc 결합 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 IL-7Rαγc 결합 화합물을 포함하는 것과 동일한 약제학적 조성물의 부분, 또는 상이한 약제학적 조성물일 수 있는 다른 치료제의 투여와 병행하여 투여될 수 있다. IL-7Rαγc 결합 화합물은 다른 치료제의 투여 전에 또는 투여에 후속하여 투여될 수 있다. 특정 병용 요법에서, 병용 요법은, 예를 들어, 특정 약물과 연관된 유해 약물 효과를 최소화하기 위해, IL-7Rαγc 결합 화합물과 다른 치료제를 포함하는 조성물을 교대로 투여하는 것을 포함할 수 있다. IL-7Rαγc 결합 화합물인, 예를 들어, 독성을 포함하는 유해 약물 효과를 잠재적으로 생성할 수 있는 다른 치료제와 병행하여 투여될 때, 다른 치료제는 유해 약물 반응이 유발하는 역치 미만으로 떨어지는 용량으로 투여될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-7Rαγc 결합 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은, 예를 들어, IL-7Rαγc 결합 화합물의 생체이용 가능성, 치료 효능, 치료적 효력 및/또는 안정성을 향상시키고/시키거나, 조절하고/하거나 방출을 제어하기 위해 1종 이상의 물질과 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, IL-7Rαγc 결합 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 IL-7Rαγc 결합 화합물의 치료 효능을 향상시키는 약리학적 효과를 갖는 활성제와 공동 투여될 수 있다.
IL-7Rαγc 결합 화합물, 또는 이의 약제학적 조성물은 환자에서의 질환, 예컨대, 암, 자가면역질환 또는 염증성 질환, 예컨대, IL-7Rαγc 결합 화합물로 치료 중인 동일한 질환을 치료하는 데 효과적인 것으로 알려지거나 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다.
IL-7Rαγc 결합 화합물, 또는 이의 약제학적 조성물은 세포 증식을 방해하는 것으로 알려지거나 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다.
IL-7Rαγc 결합 화합물, 또는 이의 약제학적 조성물은 세포 대사를 방해하고, 항대사물질이 되고, RNA 전사를 방해하며, RNA 번역을 방해하고, 세포 단백질 합성을 방해하며, DNA 합성 및 복제를 위한 전구체의 합성을 방해하고, 퓨린 합성을 방해하며, 뉴클레오사이드 합성을 방해하고, mTOR와 상호작용하고, mTOR 저해제이며, 세포주기 관문을 방해하는 것으로 알려지거나 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다.
IL-7Rαγc 결합 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 CTLA-4 저해제, 예컨대, 이필리무맙, a PD-1 저해제, 예컨대, 펨브롤리주맙 및 니볼루맙, 및/또는 PD-LI 저해제, 예컨대, 아테졸리주맙, 아벨루맙 및 더발루맙을 포함하는 관문 저해제와 함께 투여될 수 있다. IL-7Rαγc 결합 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 CD137/4-1BB, CD27, GIYR 및/또는 OC40과 같은 면역조절제와 함께 투여될 수 있다.
IL-7Rαγc 결합 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 세포독성이거나, DNA 손상을 야기하거나, 세포 주기 저지를 야기하거나, 또는 유사분열 카타스트로피(mitotic catastrophe)를 야기하는 것으로 알려지거나 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다.
IL-7Rαγc 결합 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 글루타티온 농도를 조절하거나, 세포 내에서 글루타티온 농도를 조절하거나, 세포 내에서 글루타티온 농도를 감소시키거나, 세포 내로의 글루타티온 흡수를 감소시키거나, 글루타티온 합성을 감소시키거나 또는 세포 내에서 글루타티온 합성을 감소시키는 것으로 알려지거나 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다.
IL-7Rαγc 결합 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 신혈관화를 방해하거나, 신혈관화를 감소시키거나 또는 신혈관화를 촉진시키는 것으로 알려지거나 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다.
IL-7Rαγc 결합 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 호르몬 항상성을 방해하거나, 호르몬 합성을 방해하거나, 호르몬 수용체 결합을 방해하거나, 또는 호르몬 신호전달을 방해하는 것으로 알려지거나 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다.
IL-7Rαγc 결합 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 성장인자 항상성을 방해하거나, 성장인자 수용체 발현을 방해하거나, 성장인자 수용체에 대한 성장인자 결합을 방해하거나, 성장인자 수용체 신호전달을 방해하거나, 헤지호그(Hedgehog: Hh) 신호전달을 방해하거나, 헤지호그 경로 신호전달을 저해하거나, ALK(역형성 림프종 키나제) 경로 신호전달을 저해하거나, 또는 비상동성 말단봉합(NHEJ) 경로를 저해하는 것으로 알려지거나 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다.
IL-7Rαγc 결합 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 VEGFR(혈관내피 성장인자 수용체) 저해제, RTK(수용체 타이로신 키나제) 저해제, 나트륨 통로 전류 차단제, aFAK(국소 접착 키나제) 저해제, GLI(신경교종-연관 종양유전자) 저해제, GLI1 저해제, GLI2 저해제, GLI3 저해제, MAPK(미토겐-활성화 단백질 키나제) 저해제, MAPK/ERK 경로(Ras-Raf-MEK-ERK 경로로도 알려짐) 저해제, MEK1 저해제, MEK2 저해제, MEK5 저해제, MEK5/ERK5 저해제, aRTA(요세관성 산증) 저해제, ALK(역형성 림프종 키나제) 저해제, Aa LK 키나제 저해제, 핵 전좌 저해제, PORCN(호저) 저해제, 5-ARI(5α-환원효소 저해제), 토포아이소머라제 저해제, Ras(래트 육종) 저해제, K-ras 저해제, CERK(세라마이드 키나제) 저해제, PKB(단백질 키나제 B, AKT로도 알려짐) 저해제, AKT1 저해제, EZH2(제스트 상동체 2의 인핸서) 저해제, BET(브로모도메인 및 말단밖 도메인 모티프) 저해제, SYK(비장 타이로신 키나제) 저해제, JAK(janus 키나제) 저해제, SYK/JAK 저해제, IDO(인돌아민-피롤 2,3-다이옥시게나제) 저해제, IDO1 저해제, RXR(레틴산 X 수용체) 활성화제, 선택적 RXR 활성화제, p-당단백질 저해제, ERK 저해제, PI3K(포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나제) 저해제, BRD(브로모도메인-함유 단백질) 저해제, BRD2 저해제, BRD3 저해제, BRD4 저해제, BRDT(브로모도메인 고환-특이적 단백질) 저해제, 역전사효소 저해제, NRT(뉴클레오사이드 유사체 역전사효소) 저해제, PIM(몰로니바이러스의 프로바이러스 통합) 저해제, EGFR(표피 성장인자 수용체) 저해제, 광감작제, 방사선민감제, ROS(원종양유전자, 수용체 타이로신 키나제) 저해제, ROS1(원종양유전자 1) 저해제, CK(카세인 키나제) 저해제, CK2 저해제, Bcr-Abl(절단점군영역 - Abelson 원종양유전자) 타이로신-키나제 저해제, 예컨대, 다사티닙, 미세소관 안정제, 미세소관 탈중합/분해 저해제, DNA 삽입제, 안드로겐 수용체 길항제, 화학보호제, HDAC(히스톤 탈아세틸화효소) 저해제, DPP(다이펩타이딜 펩티다제) 저해제, DPP-4 저해제, BTK(브루톤 타이로신 키나제) 저해제, 키나제 저해제, 예컨대, 이마티닙, 타이로신 키나제 저해제, 예컨대, 닐로티닙, ARP(폴리(ADP-리보스) 중합효소) 저해제, CDK(사이클린-의존적 키나제) 저해제, CDK4 저해제, CDK6 저해제, CDK4/6 저해제, HIF1α(저산소증-유도인자 1-α) 저해제, DNA 리가제 저해제, DNA 리가제 IV 저해제, NHEJ(비상동성 말단봉합) 저해제, DNA 리가제 IV, NHEJ 저해제 및 RAF 저해제, TKI 및 RAF 저해제, TKI 및 RAF 저해제, 예컨대, 소라페닙, PDT(광역동치료) 감작제, ATR(모세혈관확장성 실조증- 및 Rad3-관련 단백질 키나제) 저해제, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 조합인 것으로 알려져 있거나 여겨지는 1종 이상의 제제와 함께 투여될 수 있다.
IL-7Rαγc 결합 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 1종 이상의 화학치료제, 예를 들어, VEGFR 저해제, 예컨대, 프루퀀티닙, 모테사닙/AMG-706, 바탈라닙; RTK 저해제, 예컨대, 포나티닙; 나트륨 통로 차단제, 예컨대, GS967; FAK 저해제, 예컨대, TAE226; GLI1 및 GLI2 저해제, 예컨대, GANT61, MEK 저해제, 예컨대, 비니메티닙; RTA 저해제, 예컨대, 리니파닙; ALK 저해제, 예컨대, 브리그스티닙; 브로모피루브산; DNA 알킬화제, 예컨대, 티오테파; 핵 전좌 인자, 예컨대, JSH-23; PORCn 저해제, 예컨대, Wnt-C59; 5α-환원효소 저해제, 예컨대, 두타스??리드; 토포아이소머라제 저해제, 예컨대, 카루비신; RAS 저해제, 예컨대, Kobe0065; CerK 저해제, 예컨대, NVP-231; AKT 저해제, 예컨대, 우프로설팁; EZH2 저해제, 예컨대, GSK-503; BET 브로모도메인 저해제, 예컨대, OTX015; MEK5/ERK5 저해제, 예컨대, BIX02189; Syl/JAK 저해제, 예컨대, 세르둘라티닙; IDO1 저해제, 예컨대, NLG919; 레틴산 X 수용체 활성화제, 예컨대, 벡사로텐; PGP 저해제, 예컨대, 아코티아마이드 또는 아코티아마이드 HCl; Erk 저해제, 예컨대, SCH772984; PI3K 저해제, 예컨대, 게다토리십; JAK 저해제, 예컨대, 록소리티닙; AKT 저해제, 예컨대, 아푸레설팁 또는 아푸레설팁 HCl; ALK1 저해제, 예컨대, 세리티닙; HDAC 저해제, 예컨대, 아벡시노스탓; DPP 저해제, 예컨대, 아마리글립틴; EGFR 저해제, 예컨대, 게피티닙; EZH2 저해제, 예컨대, GSK126; BTK 저해제, 예컨대, 이브루티닙; 키나제 저해제, 예컨대, 이마티닌 HCl; IDO 저해제, 예컨대, INCB024360; DNA 가교제, 예컨대, 미토마이신 C; 타이로신 키나제 저해제, 예컨대, 닐로티닙, PARP 저해제, 예컨대, 올라파립; 튜뷸린 안정화 프로모터, 예컨대, 파클리탁셀; CDK4/6 저해제, 예컨대, 팔보시클립; RTK 저해제, 예컨대, 수니티닙; PDT 감작제, 예컨대, 탈라포르핀; p-당단백질 저해제, 예컨대, 타리퀴다르; ATR 저해제, 예컨대, VE-822; HDAC 저해제, 예컨대, PCI-24781; DPP 저해제, 예컨대, 오마리글립틴; EGFR 저해제, 예컨대, 게피닙; EZH2 저해제, 예컨대, GSK126; BTK 저해제, 예컨대, 이브루티닙; IDO 저해제, 예컨대, INCB024360; 또는 임의의 앞서 언급한 것의 조합물과 함께 투여될 수 있다.
예를 들어, IL-7Rαγc 결합 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 다른 화학치료제, 예를 들어, N-아세틸 시스테인(NAC), 아드리아마이신, 알렘투주맙, 아미포스틴, 삼산화비소, 아스코르브산, 벤다무스틴, 베바시주맙, 보르테조밉, 부설판, 부티오닌 설폭심, 카르필조밉, 카무스틴, 클로파라빈, 사이클로포스파마이드, 사이클로스포린, 사이타라빈, 다사티닙, 다티노마이신, 데피브로타이드, 덱사메타손, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포사이드, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라빈, 겜시타빈, 인터페론 알파, 이필리무맙, 레날리도마이드, 류코보린, 멜팔란, 마이코페놀레이트 모페틸, 파클리탁셀, 팔리페르민, 파노비노스탓, 페그필라스팀, 프레드니솔론, 프레드니손, 레블리미드, 리툭시맙, 시롤리무스, 2-머캅토에탄 설폰산나트륨 (MESNA), 티오황산나트륨, 타크롤리무스, 테모졸로마이드, 탈리도마이드, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 벨케이드, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 조합물과 함께 투여될 수 있다.
IL-7Rαγc 결합 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 1종 이상의 항대사물질, 예컨대, 엽산 유사체를 포함하는 다른 화학치료제; 피리미딘 유사체, 예컨대, 플루오로유라실, 플록수리딘, 및 사이토신 아라비노사이드; 퓨린 유사체, 예컨대, 머캅토퓨린, 티오구아닌 및 펜토스타틴; 천연 생성물, 예컨대, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 에토포사이드, 테르티포사이드, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신, 미타마이신, 미토마이신 C, L-아스파라기나제, 및 인터페론 알파; 백금 배위 착물, 예컨대, 시스-플라틴, 및 카보플라틴; 미톡산트론; 하이드록시유레아; 프로카바진; 호르몬 및 길항제, 예컨대, 프레드니손, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 다이에틸스틸베스트롤, 에틴일 에스트라다이올, 타목시펜, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론, 플루타마이드 및 류프롤라이드, 항-신생혈관형성제 또는 저해제, 예컨대, 안지오스타틴, 레틴산, 파클리탁셀, 에스트라다이올 유도체, 및 티아졸로피리미딘 유도체; 세포자멸사 방지제; 트립톨라이드; 콜히친; 룰리코나졸; 및 방사선요법과의 병용 요법에서 사용될 수 있다.
IL-7Rαγc 결합 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 DNA 수선을 저해하는 화합물, 예를 들어, O6-벤질구아닌(O6-BG)과 공동 투여될 수 있다.
IL-7Rαγc 결합 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 1종 이상의 화학치료제, 예를 들어, 아바렐릭스, 아비라테론, 아비라테론 아세테이트, n-아세틸 시스테인, 아클라루비신 하이드로클로라이드, 아드리아마이신, 아데닌, 아파티닙, 아파티닙 다이말레에이트, 알렘투주맙, 알렌드로네이트 나트륨, 알리트레티노인, 알로퓨린올 나트륨, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노글루테티마이드, 아미노레불린산, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 안지오스타틴, 아프레밀라스트, 아프레피탄트, 삼산화비소, 아스코르브산, l-아스파라기나제, 아자시티딘, 아자티오프린 나트륨, 바제독시펜(serm), 벨리노스탓, 벤다무스틴 hcl, O6-벤질구아닌, 베바시주맙, 벡사로텐, 바이칼루타마이드, 비리코달, 블레오마이신 설페이트, 보르테조밉, 보수티닙, 브리부딘, 부세렐린, 부설판, 부티오닌 설폭심, 카바지탁셀, 카보잔티닙, 카페시타빈, 카보플라틴, 카보쿠온, 카르필조밉, 카모푸르, 카무스틴, 세리티닙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트 이나트륨, 클로파라빈, 크리조티닙, 사이클로포스파마이드, 사이클로스포린, 사이타라빈, 사이토신 아라비노사이드, 다브라페닙, 다카르바진, 닥티노마이신, 다사티닙, 다티노마이신, 다우노루비신, 데시타빈, 데프리브로타이드, 데가렐릭스 아세테이트, 덱사메타손, 덱스라족산 하이드로클로라이드, 다이아지쿠온, 다이에틸 스틸베스트롤, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신 하이드로클로라이드, 독소루비신 유리 염기, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 두타스??리드, 엘트롬보파그, 엔잘루타마이드, 에피루비신 하이드로클로라이드, 에리불린 메실레이트, 에를로티닙 하이드로클로라이드, 에스트라무스틴 인산나트륨, 에틴일 에스트라다이올, 에토포사이드 포스페이트, 에토포사이드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 펜탄일, 필그라스팀, 핀골리모드, 플록수리딘, 플루다라빈 인산염, 플루오로유라실, 플루옥시메스테론, 플루타마이드, 포메스탄, 폼일멜팔란, 포사프레피탄트, 포테무스틴, 풀베스탄트, 게피티닙, 겜시타빈 하이드로클로라이드, 겜시타빈 유리 염기, 글루타티온, 글리시포스포르아마이드, 글리포스핀, 고세렐린 아세테이트, 그라니세트론 하이드로클로라이드, 헵타플라틴, 헥실 5-아미노레불리네이트, 히스트렐린 아세테이트, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 하이드록시유레아, 이반드로네이트 나트륨, 이브루티닙, 이코티닙, 이다루비신 HCl, 이델라리십, 이독수리딘, 이포스파마이드, 인터페론 알파, 이마티닙 메실레이트, 이미퀴모드, 인게놀 메부테이트, 이필리무맙, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 익사베필론, 란레오타이드 아세테이트, 라파티닙 유리 염기, 라파티닙 디토실레이트, 라소폭시펜, 레날리도마이드, 레트로졸, 류코보린 칼슘, 류프롤라이드 아세테이트, 레바미솔 하이드로클로라이드, 레보류코보린 칼슘, 이오벤구안, 로바플라틴, 로무스틴, 마로피탄트, 마소프로콜, 메클로르에타민 하이드로클로라이드, 메게스트롤 아세테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 멜팔란 하이드로클로라이드, 머캅토퓨린, 머캅토에탄 설포네이트 나트륨, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 메틸 아미노레불리네이트, 메틸렌 블루, 메틸아이소인디고틴, 미파무르타이드, 밀테포신, 미리플라틴, 미타마이신, 미토브로니톨, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 마이코페놀레이트 모페틸, 나빅시몰, 나파렐린, 난드롤론, 네다플라틴, 넬라라빈, 네투피탄트, 닐로티닙, 닐루타마이드, 니무스틴, 닌테다닙, 노코다졸, 옥트레오타이드, 올라파립, 오마세탁신 메페석시네이트, 온단세트론 하이드로클로라이드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔보시클립, 팔리페르민, 팔로노세트론 하이드로클로라이드, 파미드로네이트 이나트륨, 파노비노스탓, 파시레오타이드, 파조파닙 하이드로클로라이드, 페그필라스팀, 페메트렉세드 이나트륨, 펜토스타틴, 페플로마이신, 피포브로만, 피라루비신, 플레릭사포, 플리카마이신, 포말리도마이드, 포나티닙, 포피머 나트륨, 포르피로마이신, 프랄라트렉세이트, 프레드니무스틴, 프레드니솔론, 프레드니손, 프로카바진 하이드로클로라이드, 퀴나골리드 하이드로클로라이드, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라도티닙, 라니무스틴, 레틴산, 레블리미드, 리툭시납, 로미뎁신, 록소리티닙, 록소리티닙 포스페이트, 세무스틴, 시롤리무스, 티오황산나트륨, 소라페닙 유리 염기, 소라페닙 토실레이트, 스트렙토조신, 수펜타닐, 수니티닙, 타크롤리무스, 탈라포르핀 나트륨, 타미바로텐, 타목시펜 시트레이트, 타펜타돌, 테모포르핀, 테모졸로마이드, 템시롤리무스, 테니포사이드, 테리플루노마이드, 테르티포사이드, 테스토락톤, 테스토스테론 프로피오네이트, 탈리도마이드, 티오구아닌, 티오테파, 티말파신, 토세라닙 포스페이트, 토포테칸 하이드로클로라이드, 토레미펜 시트레이트, 트라벡테딘, 트라메티닙, 트레티노인, 트릴로스탄, 트립토렐린, 트로피세트론, 우라무스틴, 발루비신, 반데타닙, 베도틴, 베무라페닙, 베르테포르핀, 빈블라스틴, 빈크리스틴 설페이트, 빈크리스틴 유리 염기, 빈데신, 비노렐빈 타르트레이트, 보리노스탓 및 졸레드론산과 함께 투여될 수 있다.
IL-7Rαγc 결합 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 1종 이상의 화학치료제, 예를 들어, 아베마시클립, 아비라테론 아세테이트, ABVD, ABVE, ABVE-PC, AC, 아클라브루티닙, AC-T, ADE, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 아파티닙 다이말레에이트, 알데스류킨, 아렉티닙, 알렘투주맙, 알페리십, 아미포스틴, 아미노레불린산 하이드로클로라이드, 아나스트로졸, 아팔루타마이드, 아프레피탄트, 삼산화비소, 아스파라기나제 위니아 크리산테미, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 악시캅타겐 실로류셀, 악시티닙, 아자시티딘, BEACOPP, 벨리노스탓, 벤다무스틴 하이드로클로라이드, BEP, 베바시주맙, 벡사로텐, 바이칼루타마이드, 비니메티닙, 블레오마이신 설페이트, 블리나투모맙, 보르테조밉, 보수티닙, 브렌툭시맙 베도틴, 브리가티닙, BuMel, 부설판, 카바지탁셀, 카보잔티닙-s-말레이트, CAF, 칼라스파가제 페골-mknl, 카페시타빈, 카플라시주맙-yhdp, CAPOX, 카보플라틴, 카보플라틴-탁솔, 카르필조밉, 카무스틴, 카무스틴 이식물, CEM, 세미플리맙-rwlc, 세리티닙, 세툭시맙, CEV, 클로람부실, 클로람부실-프레드니손, CHOP, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, CMF, 코비메티닙, 코판리십 하이드로클로라이드, COPDAC, COPP, COPP-ABV, 크리조티닙, CVP, 사이클로포스파마이드, 사이타라빈, 사이타라빈 리포좀, 다브라페닙 메실레이트, 다카르바진, 다코미티닙, 닥티노마이신, 다라투무맙, 다르베포에틴 α, 다사티닙, 다우노루비신 하이드로클로라이드, 다우노루비신 하이드로클로라이드 및 사이타라빈 리포좀, 데시타빈, 데피브로타이드 나트륨, 데가렐릭스, 데닐류킨 디프티톡스, 데노수맙, 덱사메타손, 덱스라족산 하이드로클로라이드, 디누툭시맙, 도세탁셀, 독소루비신 하이드로클로라이드, 독소루비신 하이드로클로라이드 리포좀, 더발루맙, 두벨리십, 엘로투주맙, 엘트롬보파그 올라민, 에마파루맙-lzsg, 에나시데닙 메실레이트, 엔코라페닙, 엔잘루타마이드, 에피루비신 하이드로클로라이드, EPOCH, 에포에틴 알파, 에르다피티닙, 에리불린 메실레이트, 에를로티닙 하이드로클로라이드, 에토포사이드, 에토포사이드 포스페이트, 에베롤리무스, 엑세메스탄, fec, 필그라스팀, 플루다라빈 포스페이트, 플루오로유라실 주사, 플루오로유라실--국소, 플루타마이드, 폴피리, 폴피리-베바시주맙, 폴피리-세툭시맙, 폴피리녹스, 폴폭스, 포스타마티닙 이나트륨, FU-LV, 풀베스탄트, 게피티닙, 겜시타빈 하이드로클로라이드, 겜시타빈-시스플라틴, 겜시타빈-옥살리플라틴, 겜투주맙 오조가미신, 길테리티닙 푸마레이트, 글라스데깁 말레에이트, 글루카르피다제, 고세렐린 아세테이트, 그라니세트론, HPV 2가 백신, HPV 2가 백신, 재조합 HPV 9가 백신, HPV 9가 백신, 재조합, HPV 4가 백신, HPV 4가 백신 재조합, 하이드록시유레아, 하이퍼-CVAD, 이브리투모맙 튜세탄, 이브루티닙, ICE, 이다루비신 하이드로클로라이드, 이델라리십, 이포스파마이드, 이마티닙 메실레이트, 이미퀴모드, 이노투주맙 오조가미신, 인터페론 α-2b 재조합, 이오벤구안 131I, 이필리무맙, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 이리노테칸 하이드로클로라이드 리포좀, 이보시데닙, 익사베필론, 익사조밉 시트레이트, JEB, 란레오타이드 아세테이트, 라파티닙 디토실레이트, 라로트렉티닙 설페이트, 레날리도마이드, 렌바티닙 메실레이트, 레트로졸, 류코보린 칼슘, 류프롤라이드 아세테이트, 로무스틴, 롤라티닙, 루테튬 Lu 177-도타테이트, 메클로르에타민 하이드로클로라이드, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 멜팔란 하이드로클로라이드, 머캅토퓨린, 메스타, 메토트렉세이트, 메틸날트렉손 브로마이드, 미도스타우린, 미토마이신 c, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 모가물리주맙-kpkc, 목세투모맙 파수도톡스-tdfk, MVAC, 네시투무맙, 넬라라빈, 네라티닙 말레에이트, 네투피탄트 및 팔로노세트론 하이드로클로라이드, 닐로티닙, 닐루타마이드, 니라파립 토실레이트 일수화물, 니볼루맙, 오비누투주맙, OEPA, 오파투무맙, OFF, 올라파립, 올라라투맙, 오마세탁신 메페석시네이트, 온단세트론 하이드로클로라이드, OPPA, 오시메르티닙 메실레이트, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파클리탁셀 알부민-안정화된나노입자 제형, PAD, 팔보시클립, 팔리페르민, 팔로노세트론 하이드로클로라이드, 팔로노세트론 하이드로클로라이드 및 네투피탄트, 파미드로네이트 이나트륨, 파니투무맙, 파노비노스탓, 파조파닙 하이드로클로라이드, PCV, PEB, 페그아스파라기나제, 페그필그라스팀, 페그인터페론 α-2b, 펨브롤리주맙, 페메트렉세드 이나트륨, 퍼투주맙, 플레릭사포, 폴라투주맙 베도틴-piiq, 포말리도마이드, 포나티닙 하이드로클로라이드, 프랄라트렉세이트, 프레드니손, 프로카바진 하이드로클로라이드, 프로프라놀롤 하이드로클로라이드, 라듐 223 다이클로라이드, 랄록시펜 하이드로클로라이드, 라무시루맙, 라스부리카제, 라불리주맙-cwvz, R-CHOP, R-CVP, 재조합 HPV 2가 백신, 재조합 HPV 9가 백신, 재조합 HPV 4가 백신, 재조합 인터페론 α-2b, 레고라페닙, R-EPOCH, 리보시클립, R-ICE, 리툭시맙, 리툭시맙 및 하이알루로니다제 인간, 롤라피탄트 하이드로클로라이드, 로미뎁신, 로미플로스팀, 루카파립 캄실레이트, 록소리티닙 포스페이트, 실툭시맙, 시풀루셀-t, 소니데깁, 소라페닙 토실레이트, STANFORD V, 수니티닙 말레이트, TAC, 타그락소퍼스프-erzs, 탈라조파립 토실레이트, talc, 탈리모겐 라허파렙벡, 타목시펜 시트레이트, 테모졸로마이드, 템시롤리무스, 탈리도마이드, 티오구아닌, 티오테파, 티사젠렉류셀, 토실리주맙, 토포테칸 하이드로클로라이드, 토레미펜, TPF, 트라벡테딘, 트라메티닙, 트라스투주맙, 트라스투주맙 및 하이알루로니다제-oysk, 트라이플루리딘 및 티피라실 하이드로클로라이드, 유리딘 트라이아세테이트, VAC, 발루비신, VAMP, 반데타닙, VeIP, 베무라페닙, 베네토클락스, 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트 리포좀, 비노렐빈 타르트레이트, vip, 비스모데집, 보리노스탓, XELIRI, XELOX, Ziv-애플리버셉트, 졸레드로네이트 및 임의의 앞서 언급한 것의 조합물과 함께 투여될 수 있다.
암 치료를 위해 IL-7Rαγc 결합 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 것의 효능은 시험관내 및 동물 연구를 이용하여, 그리고 임상 시험에서 평가될 수 있다.
암을 치료함에 있어서 IL-7Rαγc 결합 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 적합성은 당업계에 기재된 방법에 의해 결정될 수 있다.
IL-7Rαγc 결합 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 염증성 질환을 치료하는 데 유용할 수 있다.
IL-7Rαγc 결합 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 염증성 질환을 치료하기 위해 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다.
염증성 질환의 예는 알레르기, 알츠하이머병, 빈혈, 강직성 척추염, 관절염, 죽상동맥경화증, 천식, 자폐증, 관절염, 수근관 증후군, 셀리악병, 결장염, 크론병, 울혈성 심부전, 피부염, 당뇨병, 게실염, 습진, 섬유근육통, 섬유증, 담낭질환 위식도 역류 질환, 하시모토 갑상선염, 심근경색, 간염, 과민성 대장증후군, 신부전, 루푸스, 다발성경화증, 신장염, 신경병증, 췌장염, 파킨슨병, 건선, 류마티스성 다발근통, 류마티스 관절염, 경피증, 뇌졸중, 수술합병증 및 궤양성 결장염을 포함한다.
IL-7Rαγc 결합 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 자가면역 질환을 치료하는 데 유용할 수 있다. 자가면역질환은 면역계가 그 자신의 단백질, 세포 및/또는 조직을 공격하는 인간 질환으로서 정의될 수 있다. 자가면역 질환의 종합적인 목록 및 검토는, 예를 들어, 문헌[The Autoimmune Diseases, Rose and Mackay, 2014, Academic Press]에서 찾을 수 있다.
IL-7Rαγc 결합 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 자가면역 질환을 치료하기 위해 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다.
자가면역 질환의 예는 애디슨병, 무감마글로불린혈증, 원형 탈모증, 아밀로이드증, 강직성 척추염, 항-GBM/항-TBN 신장염, 항인지질증후군, 자가면역 혈관부종, 자가면역 자율신경실조증, 자가면역 뇌척수염, 자가면역 간염, 자가면역 내이질환, 자가면역 심근염, 자가면역 췌장염, 자가면역 망막증, 자가면역 두드러기, 축삭 및 뉴런 신경병증, 발로병, 베체트병, 양성 점액성 천포창, 수포성 유사천포창, 캐슬만병, 셀리악병, 샤가스병, 만성 염증성 탈수초 다발성신경병증, 만성 재발성 다병소성 골수염, 척-스트라우스, 흉터유사천포창, 코간 증후군, 한랭응집질환, 선천성 심장차단, 콕사키 심근염, CREST 증후군, 크론병, 포진성피부염, 피부근염, 데빅병, 원형성 루푸스, 드레슬러 증후군, 자궁내막증, 호산구성식도염, 호산성 근막염, 결절성 홍반, 본태성 혼합 한랭글로불린증, 에반스 증후군, 섬유근육통, 섬유성 폐포염, 거대세포동맥염, 거대세포 심근염, 사구체신염, 굿파스쳐 증후군, 육아종증 다발혈관염, 그레이브스병, 길랑-바레 증후군, 하시모토 갑상선염, 용혈성 빈혈, 헤노호 쉰라인 자반증, 임신포진 또는 임신성 유사천포창, 저감마글로불린혈증, IgA 신장병증, IgG4-관련 경화 질환, 면역 혈소판 감소증, 봉입체 근염, 간질성 방광염, 청소년 관절염, 청소년 당뇨병, 청소년 근염, 가와사키병, 람베르트 이튼 증후군, 백혈구파괴 혈관염, 편평태선, 경피 위축성 질환, 목질결막염, 선형 IgA 병, 루푸스, 만성 라임병, 메니에르병, 현미경적 다발혈관염, 혼합 결합조직병, 무렌 각막궤양, 무카-하베르만병, 다발성경화증, 중증근무력증, 근염, 기면증, 신경척수염, 시신경염, 백혈구감소증, 안구 흉터유사천포창, 시신경염, 회귀성 류머티즘, PANDAS, 방종양성 소뇌 퇴화, 발작성 야간혈색소 요증, 패리-롬버그 증후군, 평면부염, 파르소니지-터너 증후군, 천포창, 말초 신경병증, 정맥주위 뇌척수염, 악성 빈혈, POEMS 증후군, 결절성 다발동맥염, 다선증후군, 류마티스성 다발근통, 다발근염, 심근 경색후 증후군, 심막절개술후 증후군, 원발성 담즙성 경변증, 원발성 경화서어 담관염, 프로게스테론 피부염, 건선, 건선성 관절염, 적아구로, 괴저성 농피증, 레이노 현상, 반응성 관절염, 복합부위통증증후군, 재발성 다발 연골염, 하지불안 증후군, 후복막 섬유증, 류마티스열, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 슈미트 증후군, 공막염, 경피증, 쇼그렌 증후군, 정자 및 고환 자가면역, 강직 인간 증후군, 아급성 세균성 심내막염, 수삭 증후군, 교감성 안염, 타카야수 동맥염, 측두동맥염, 혈소판 감소성 자반병, 톨로사-헌트 증후군, 횡단척수염, 1형 당뇨병, 궤양성 결장염, 미분화성 결합조직 질환, 포도막염, 혈관염, 백반증 및 베게너육아종증을 포함한다.
IL-7Rαγc 결합 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은, 예를 들어, 루푸스, 이식편대숙주병, C형 간염-유발 혈관염, I형 당뇨병, 다발성경화증, 자연 유산, 아토피 질환 및 염증성 장 질환과 같은 자가면역질환을 치료하는 데 사용될 수 있다.
IL-7Rαγc 결합 화합물은 자가면역질환을 치료하기 위한 1종 이상의 추가적인 치료제와 함께 투여될 수 있다. IL-7Rαγc 결합 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은, 예를 들어, 코르티코스테로이드, 예컨대, 프레드니손, 부데소나이드, 및 프레드니솔론; Janus 키나제 저해제, 예컨대, 토파시티닙; 칼시뉴린 저해제, 예컨대, 사이클로스포린 및 타크롤리무스; mTOR 저해제, 예컨대, 시롤리무스 및 에베롤리무스; IMDH 저해제, 예컨대, 아자티오프린, 레플루노마이드 및 마이코페놀레이트; 생물제제, 예컨대, 아바타셉트 아달리무맙, 아나킨라, 세르톨리주맙, 에타너셉트, 골리무맙, 인플릭시맙, 익세키주맙, 나탈리주맙, 리툭시맙, 세쿠키누맙, 토실리주맙, 우스테키누맙 및 베돌리주맙; 및 단클론성 항체, 예컨대, 바실릭시맙 및 다클리주맙을 포함하는, 1종 이상의 면역억제제와 함께 투여될 수 있다.
IL-7Rαγc 결합 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 T-세포의 활성화, 증식, 대사 및/또는 분화와 연관된 질환을 치료하기 위해 환자에게 투여될 수 있다.
IL-7Rαγc 결합 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 기관 이식을 치료하기 위해 환자에게 투여될 수 있다.
IL-7Rαγc 결합 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 증식을 방해하거나, 유사분열을 방해하거나, DNA 복제를 방해하거나 DNA 수선을 방해하는 것으로 알려지거나 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다.
IL-7Rαγc 결합 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 면역 결핍 질환을 치료하기 위해 환자에게 투여될 수 있다.
1차 면역 결핍 질환의 예는 자가면역 림프구증식 증후군, 자가면역 다성증후군 1형, BENTA 질환, 카스파제 8 결핍 상태, CARD9 결핍증, 만성 육아종성 질환, 공통 가변 면역결핍, 선천성 백혈구감소증 증후군, CTLA4 결핍증, DOCK8 결핍증, GATA2 결핍증, 글리코실화 장애, 초-면역글로불린 E 증후군, 초면역글로불린 M 증후군, 인터페론 γ, 인터류킨 12 및 인터류킨 23 결핍증, 백혈구 부착 결핍증, LRBA 결핍증, PI2 키나제 질환, PLCG2-연관 항체 결핍증 및 면역 조절이상, 중증 합병성 면역결핍, STAT3 우성-음성 질환, STAT3 기능획득 질환, 무사마귀, 저감마글로불린혈증, 감염, 및 골수로부터의 배출 장애(myelokathexis) 증후군, 위스콧-알드리치 증후군, X-연관 무감마글로불린혈증, X-연관 림프구증식 질환 및 XMEN 질환을 포함한다.
2차 면역 결핍 질환은 면역계가 감염, 화학요법, 중증의 화상 또는 영양실조증과 같은 환경적 인자로 손상될 때에 일어난다. 2차 면역 결핍 질환의 예는 신생아 면역결핍증, 예컨대, 미숙 임파상 기관, 기억 면역 부재, 낮은 모계 IgG 수준, 감소된 호중구 저장조, 감소된 호중구 기능 및 감소된 자연 살해 세포 활성; 진행된 연령 관련 면역결핍증, 예컨대, 감소된 항원-특이적 세포 면역, T-세포 희소클론성, 및 제한된 B-세포 레퍼토리; 영양실조 관련 면역결핍증, 예컨대, 감소된 세포의 면역 반응 및 약화된 점막 장벽; 진성 당뇨병 관련 면역결핍증, 예컨대, 감소된 미토겐-유발 림프구증식, 결함 식세포작용, 및 감소된 주화성; 만성 요독증 관련 면역결핍증, 예컨대, 감소된 세포의 면역 반응, 기억 항체 반응의 감소된 생성, 및 감소된 주화성; 유전적 증후군, 예컨대, 결함 식세포작용, 결함 주화성, 및 항원-특이적 면역 반응의 가변적 결함; 및 항-염증, 면역조절, 및 면역-억제 약물 요법 관련 면역 결핍증, 예컨대, 림프구감소증, 감소된 세포의 면역 반응 및 아네르기, 감소된 전염증 사이토카인, 감소된 식세포작용, 감소된 주화성, 백혈구감소증, 및 약화된 점막 장벽; 환경 조건, 예컨대, 증가된 림프구 세포자멸사, 관용원성사이토카인의 증가된 분비, 혈구감소증, 감소된 세포 면역 및 아네르기, 및 스트레스-유발 비특이적 면역 활성화; 및 감염성 질환, 예컨대, T-세포 림프구감소증, 감소된 세포의 면역 반응 및 아네르기, 및 결함 항원-특이적 항체 반응을 포함한다.
IL-7Rαγc 결합 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 면역-손상 환자에서 면역 반응을 증가시키기 위해 환자에게 투여될 수 있다.
IL-7Rαγc 결합 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 노인 환자에서 면역 반응을 증가시키기 위해 환자에게 투여될 수 있다.
IL-7Rαγc 결합 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 감염성 질환을 치료하기 위해 환자에게 투여될 수 있다.
감염성 질환의 예는 아시네토박터(Acinetobacter) 감염, 방선균증, 아프리카 수면병(아프리카 트리파노소마증), AIDS(후천 면역결핍 증후군), 아메바증, 아나플라즈마증, 광동주혈선충증, 고래회충증, 탄저병, 용혈성 아카노박테리아균(Arcanobacterium haemolyticum) 감염, 아르헨티나 출혈열, 회충증, 아스페르길루스증, 아스트로바이러스 감염, 바베시아 감염증, 바실러스 세레우스(Bacillus cereus) 감염, 세균성 수막염, 세균성 폐렴, 세균성 질염, 박테로이데스(Bacteroides) 감염, 바란티디움증, 바르토넬라증, 북미너구리회충 감염, 베젤, 매독, 매종, BK 바이러스 감염, 흑색사모증, 블라스토사이토시스증, 블라스토마이코시스, 볼리비아 출혈열, 보툴리누스 중독증(및 영아 보툴리누스 중독증), 브라질 출혈열, 브루셀라병, 선페스트, 버콜데리아 감염, 부룰리 궤양, 칼리시바이러스 감염(노로바이러스 및 사포바이러스), 캄필로박터 감염증, 칸디다증(모닐리아증; 칸디다증), 모세선충증, 까리온병, 고양이 할큄병, 봉소염, 샤가스병(아메리칸 수면증), 연성하감, 수두, 치쿤구니야, 클라미디아, 클라미도필라 폐렴균(Chlamydophila pneumoniae) 감염(대만 급성 호흡기 제제 또는 TWAR), 콜레라, 흑색사상균종, 항아리곰팡이병, 간흡충증, 클로스트리듐 디피실 결장염, 콕시디오이데스 진균증, 콜로라도진드기열(CTF), 감기(급성 바이러스성 비인두염; 급성 코감기, 코로나바이러스 질환 2019 (COVID-19), 크로이츠펠트-야콥병(CJD), 크림 반도 콩고 유행성 출혈열(CCHF), 크립토코커스증, 크립토스포리디움증, 피부 유충이행증(CLM), 원포자충증, 유구낭미충증, 거대세포바이러스 감염, 뎅기열, 데스모데스무스 감염, 디엔트아메바증, 디프테리아, 열두조충증, 메디나충증, 에볼라 출혈열, 포충증, 에르키아증, 요충증(요충 감염), 엔테로코커스 감염, 엔테로바이러스 감염, 발진티푸스, 엡스타인-바르 바이러스 감염성 단핵구증(Mono), 전염성 홍반(제5병), 돌발성 발진(제6병), 간질증, 비대흡충증, 치명적 가족성 불면증(FFI), 사상충증, 클로스트리디움 퍼프린젠스(Clostridium perfringens)에 의한 식중독, 독립생활 아메바 감염, 푸소박테륨(Fusobacterium) 감염, 가스 괴저병(클로스트리듐 근괴사), 지오트리쿰증, 게르스트만-슈트로이슬러 샤인커병 증후군(GSS), 편모충증, 마비저, 악구충증, 임질, 서혜부육아종(도너반증), A군 연쇄상구균 감염, B군 연쇄상구균 감염, 헤모필루스 인플루엔자 감염, 수족구병(HFMD), 한타바이러스 폐증후군(HPS), 하트란드 바이러스 질환, 헬리코박터 파일로리 감염, 용혈성-요독성 증후군(HUS), 신증후성 출혈열(HFRS), 헨드라 바이러스 감염, A형 간염, B형 간염, C형 간염, D형 간염, E형 간염, 단순포진, 히스토플라스마증, 구충감염, 인간 보카바이러스 감염, 인간 에윈기 에를리키아증, 인간 과립구 아나플라즈마증(HGA), 인간 메타뉴모바이러스 감염, 인간 단핵구 에를리키아증, 인유두종바이러스(HPV) 감염, 인간 파라인플루엔자 바이러스 감염, 왜소조충증, 인플루엔자(flu), 이소스포라증, 가와사키병, 각막염, 킨젤라 킨가에(Kingella kingae) 감염, 쿠루, 라싸열, 레지오넬라증(레지오네르병), 리슈만편모충증, 한센병, 렙토스피라증, 리스테리아병, 라임병(라임 보렐리아증), 림프 사상충증(상피병), 림프구성 맥락수막염, 말라리아, 마르부르크 출혈열(MHF), 홍역, 유비저(휘트모어병), 수막염, 수막구균성 질환, 요코가와흡충증, 미포자충병, 중동 호흡기 증후군(MERS), 물사마귀(MC), 원숭이두창, 볼거리, 발진열(지방성 발진티푸스), 진균종, 마이코플라즈마 제니탈리움(mycoplasma genitalium) 감염, 마이코플라즈마 폐렴, 구더기증, 신생아 결막염(신생아안염), 니파 바이러스 감염, 노카르디아증, 노로바이러스(아동 및 아기), 회선사상충증(강변 실명증), 간흡충증, 파라콕시디오이데스 진균증(남미 블라스토마이코시스), 폐흡충증, 파스투렐라병, 머릿니감염증(머릿니), 구슬증(몸니), 음모슬증(사면발이, 음모슬), 골반 염증성 질환(PID), 백일해(백일 기침), 페스트, 폐렴구균 감염, 주폐포자충 폐렴(PCP), 폐렴, 소아마비, 폰티악열, 프레보텔라(Prevotella) 감염, 원발성 아메바성 수막뇌염(PAM), 진행성 다소성 백질뇌염, 앵무새병, Q열, 광견병, 재귀열, 호흡기 세포융합 바이러스 감염, 리노스포리듐증, 리노바이러스 감염, 리케치아 감염, 리케치아두창, 리프트 계곡열(RVF), 록키산 홍반열(RMSF), 로타바이러스 감염, 풍진, 살모넬라증, SARS(중증 급성 호흡기 증후군), 옴, 성홍열, 주혈흡충증, 패혈증, 시겔라증(세균성 이질), 대상포진(대상포진), 두창(천연두), 스포로트릭스증, 포도상구균 식중독, 포도상구균 감염, 분선충증, 아급성 경화범뇌염, 조충증, 파상풍(개구장애), 백선성모창(모창), 두부 백선(두피의 백선증), 샅백선(사타구니의 백선증), 완선(조크양진), 수선(손의 백선증), 흑색선, 무좀(건포상 백선), 손발톱백선(조갑백선증), 어루러기(전풍), 개회충증(유충안구이행증(OLM)), 개회충증(유충내장이행증(VLM)), 톡소플라스마증, 트라코마, 선모충증, 편모충증, 편충증(편충 감염), 결핵, 야토병, 장티푸스, 발진티푸스, 유레아플라즈마 유레알리티쿰(Ureaplasma urealyticum) 감염, 계곡열, 베네수엘라말뇌염, 베네수엘라 출혈열, 장염 비브리오 식중독, 비브리오 패혈증 감염, 바이러스 폐렴, 웨스트닐열, 백색사모(백색윤선), 황열병, 예르시니아 슈도튜베르큘로시스(Yersinia pseudotuberculosis) 감염, 예르시니아증, 제아스포라, 지카열 및 접합진균증을 포함한다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-7Rαγc 결합 화합물은 급성 골수성 백혈병, B-세포 림프종, 만성 골수성 백혈병, 우울증, 잇몸 퇴축, 간염 C, HIV 감염, 인유두종바이러스, 특발성 CD4 림프구감소증, 기관 이식에 대해 2차적인 면역결핍, 지질영양이상증, 카포시 육종 림프종, 림프구감소증, 맨틀세포 림프종, 다발성경화증, 골수형성이상 증후군, 비호지킨 림프종, 재발성 성인 미만성 거대 세포 림프종, 재발성 낭포 림프종, 류마티스 관절염, 패혈증 및 2형 당뇨병을 포함하는 질환을 치료하기 위해 단독으로 또는 병용하여 사용될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-7Rαγc 결합 화합물은 전이성 유방암, 유방암, 결장암, 방광암, 전이성 전립선암, IV기 전립선암, 거세 저항성 전립선 암종, 신경아세포종, 흑색종, 신장암, 골수증식성 신생물, 육종 및 신경외배엽 종양과 같은 암을 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-7Rαγc 결합 화합물은 거대 교모세포종에 대해 테모졸로마이드과 병용하고, MCC, C5CC 및 흑색종과 같은 피부암을 치료하기 위해 아테졸리주맙과 병용하고, 삼중 음성 유방암을 치료하기 위해 펨브롤리주맙과 병용하고, 소아 급성 림프아구성 백혈병을 치료하기 위해 CAR-T 요법과 병용하여 사용될 수 있다.
IL-7Rαγc 결합 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 IL-7Rαγc 결합 화합물을 포함하는 것과 동일한 약제학적 조성물의 부분, 또는 상이한 약제학적 조성물일 수 있는 다른 치료제의 투여와 병행하여 투여된다. IL-7Rαγc 결합 화합물은 다른 치료제의 투여 전에 또는 투여에 후속하여 투여될 수 있다. 병용 요법에서, 병용 요법은, 예를 들어, 특정 약물과 연관된 유해 약물 효과를 최소화하기 위해, IL-7Rαγc 결합 화합물과 다른 치료제를 포함하는 조성물을 교대로 투여하는 것을 포함할 수 있다. IL-7Rαγc 결합 화합물인, 예를 들어, 독성을 포함하는 유해 약물 효과를 잠재적으로 생성할 수 있는 다른 치료제와 병행하여 투여될 때, 다른 치료제는 유해 약물 반응이 유발하는 역치 미만으로 떨어지는 용량으로 투여될 수 있다.
IL-7Rαγc 결합 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 IL-7Rαγc 결합 화합물의 생체이용 가능성, 치료 효능, 치료적 효력 및/또는 안정성 등을 향상시키고/시키거나, 조절하고/하거나 방출을 제어하기 위해 1종 이상의 물질과 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, IL-7Rαγc 결합 화합물, 이의 대사물질 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적 조성물의 치료 효능을 향상시키는 것은 위장관에서 전신 순환까지 IL-7Rαγc 결합 화합물의 흡수 또는 확산을 증가시키거나 또는 대상체 혈액 중의 IL-7Rαγc 결합 화합물의 분해를 저해하기 위해 1종 이상의 활성제와 공동 투여될 수 있다. IL-7Rαγc 결합 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 IL-7Rαγc 결합 화합물의 치료 효능을 향상시키는 약리학적 효과를 갖는 활성제와 공동 투여될 수 있다.
IL-7Rαγc 결합 화합물 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적 조성물은 환자에서 염증성 질환 또는 자가면역질환을 치료하는 데 효과적인 것으로 알려지거나 효과적인 것으로 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다.
IL-7Rαγc 결합 화합물 또는 임의의 앞서 언급한 것을 포함하는 약제학적 조성물은 증식을 방해하는 것으로 알려지거나 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. IL-7Rαγc 결합 화합물 또는 임의의 앞서 언급한 것을 포함하는 약제학적 조성물은 유사분열을 방해하는 것으로 알려지거나 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. IL-7Rαγc 결합 화합물 또는 임의의 앞서 언급한 것을 포함하는 약제학적 조성물은 DNA 복제를 방해하는 것으로 알려지거나 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다. IL-7Rαγc 결합 화합물, 또는 IL-7Rαγc 결합 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 DNA 수선을 방해하는 것으로 알려지거나 여겨지는 제제와 함께 투여될 수 있다.
IL-7Rαγc 결합 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 환자에서 염증성 질환 또는 자가면역질환을 치료하기 위해 다른 화합물과 함께 환자에게 투여될 수 있다. 적어도 1종의 다른 치료제는 본 개시내용에 의해 제공되는 상이한 IL-7Rαγc 결합 화합물일 수 있다. IL-7Rαγc 결합 화합물 및 적어도 1종의 다른 치료제는 상가적 또는 상승적으로 작용할 수 있다. 적어도 1종의 추가적인 치료제는 IL-7Rαγc 결합 화합물을 포함하는 동일한 약제학적 조성물 또는 비히클에 포함될 수 있거나, 또는 별개의 약제학적 조성물 또는 비히클에 있을 수 있다. 따라서, 본 개시내용에 의해 제공되는 방법은 IL-7Rαγc 결합 화합물을 투여하는 단계에 추가로, 염증성 질환 또는 자가면역질환, 또는 염증성 질환 또는 자가면역질환과 상이한 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 데 효과적인 1종 이상의 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 본 개시내용에 의해 제공되는 방법은 병용 투여가 IL-7Rαγc 결합 화합물의 치료 효능을 저해하지 않고/않거나 유해 병용 효과를 생성하지 않는다는 조건 하에서의 IL-7Rαγc 결합 화합물 및 1종 이상의 다른 치료제의 투여를 포함한다.
본 개시내용에 의해 제공되는 화합물은 IL-7의 생산 및 수용체 결합 과정에 영향을 미치고 이들에 의해 영향받을 수 있는 것으로 여겨지는 다수의 인자의 평가를 포함하는, IL-7의 생물학적 역할을 이해하기 위한 도구로서 시험관내에서 유용할 수 있다. 본 화합물은 또한 IL-7R에 결합하고 이들을 활성화시키는 다른 화합물의 개발에서 유용할 수 있는데, 본 화합물은 이러한 개발을 용이하게 해야 하는 구조와 활성 사이의 관계에 관한 유용한 정보를 제공한다.
화합물은 또한 새로운 IL-7 수용체 작용제 및 길항제를 선별하기 위한 분석에서 경쟁적 결합제로서 유용하다. 이러한 분석에서, IL-7Rαγc 결합 화합물은 변형 없이 사용될 수 있거나 또는; 예를 들어, 검출 가능한 신호를 직접적으로 또는 간접적으로 제공하는 모이어티를 표지, 예컨대, 공유적으로 또는 비공유적으로 결합함으로써, 다양한 방법으로 변형될 수 있다. 임의의 이들 분석에서, 이에 대한 물질은 직접적으로 또는 간접적으로 표지될 수 있다. 직접 표지를 위한 가능성은 표지기, 예컨대, 방사성표지, 예컨대, 125I, 효소, 예컨대, 퍼옥시다제 및 알칼리성 포스파타제, 및 형광 강도, 파장 이동 또는 형광 편광에서의 변화를 모니터링할 수 있는 형광 표지를 포함한다. 간접 표지를 위한 가능성은 하나의 구성성분의 바이오틴일화 다음에 상기 표지기 중 하나에 결합된 아비딘에 대한 결합을 포함한다. 화합물은 또한 화합물이 고체 지지체에 부착되는 경우에 스페이서 또는 링커를 포함할 수 있다.
IL-7R에 결합하는 이들의 능력에 기반하여, 본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 결합 화합물은, 예를 들어, 생세포, 고정 세포 상에서, 생물학적 유체에서, 조직 파쇄액에서, 정제된 물질 및 천연 생물학적 물질에서, IL-7R을 검출하기 위한 시약으로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 이러한 펩타이드를 표지함으로써, IL-7Rα 및 Rγc 서브유닛을 발현시키는 세포를 확인할 수 있다. 또한, IL-7R에 결합하는 이들의 능력에 기반하여, 본 개시내용의 IL-7Rαγc 결합 화합물은, 예를 들어, 인시추 염색, FACS(형광-활성화 세포 분류), 웨스턴 블롯팅 및 ELISA에서 사용될 수 있다. 추가로, IL-7R에 결합하는 이들의 능력에 기반하여, 본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 결합 화합물은 수용체 정제에서, 또는 세포 표면(또는 내부 투과 세포) 상에서 IL-7R을 발현세키는 세포를 정제하는 데 사용될 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공되는 IL-7Rαγc 결합 화합물은 또한 다양한 의학적 연구 및 진단 용도를 위한 상업적 시약으로서 이용될 수 있다. 이러한 용도는, 예를 들어, (1) 다양한 기능성 분석에서 후보 IL-7 작용제의 활성을 정량화하기 위한 교정 표준으로서의 용도; (2) IL-7-의존적 세포주의 증식 및 성장을 유지하기 위한 용도; (3) 공결정화를 통해 IL-7R의 구조적 분석에서의 용도; (4) IL-7 신호전달/수용체 활성화의 메커니즘을 연구하기 위한 용도; 및 (5) IL-7 수용체가 관련된 다른 연구 및 진단 용도를 포함한다.
IL-7Rαγc 결합 화합물은 진단 시약을 포함한다. 진단제로서, IL-7Rαγc 리간드를 포함하는 화합물은 IL-7R 서브유닛을 발현시키는 세포를 검출 및/또는 측정하는 데 사용될 수 있다. 조성물은 세포, 또는 세포 집단의, 또는 조직의 IL-7R 발현 수준을 결정하는 데 사용될 수 있다. 조성물은 세포 또는 세포 집단에서 IL-7R에 대한 결합 친화도를 평가하는 데 사용될 수 있다. 화합물은, 예를 들어, IL-7R 발현 수준에 기반하여 특정 세포 유형을 결정하는 데 사용될 수 있다.
화합물은 시험관내 및 생체내 진단에 유용할 수 있다.
진단 IL-7Rαγc 결합 화합물은 검출 가능한 마커를 포함할 수 있다. 검출 가능한 마커는 절단 가능하거나 또는 절단 가능하지 않을 수 있다.
검출 가능한 마커는, 예를 들어, 방사성표지, 형광 표지, 효소 표지를 포함할 수 있다.
진단적 IL-7Rαγc 결합 화합물은 환자의 혈액 샘플과 같은 생물학적 샘플에서 IL-7Rα 서브유닛을 발현시키는 세포 및/또는 IL-7Rα 서브유닛을 발현시키는 세포의 발현 수준을 측정하는 데 사용될 수 있다. 측정은, 예를 들어, 유세포분석을 이용하여 이루어질 수 있다. IL-7Rα 서브유닛을 발현시키는 세포의 수 및/또는 IL-7Rα 서브유닛의 발현 수준은, 환자에서의 질환 또는 환자에서의 질환의 약리학적으로 유의미한 파라미터와 상관관계가 있을 때, 질환의 치료를 알아내는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, IL-7Rα 서브유닛의 발현 수준이 특정 질환에 대한 치료적으로 의미있는 역치 초과이거나 미만이라면, 본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rα 리간드를 포함하는 화합물은 질환을 치료하기 위해 환자에게 투여될 수 있다.
IL-7Rαγc 결합 화합물은 고체 지지체에 부착될 수 있다. IL-7R에 결합하는 화합물의 능력에 기반하여, 화합물은, 예를 들어, 생세포, 고정 세포 상에서, 생물학적 유체에서, 조직 파쇄액에서, 정제된 물질 및 천연 생물학적 물질에서, IL-7R을 검출하기 위한 시약으로서 사용될 수 있다. 또한, IL-7R 서브유닛에 결합하는 이들의 능력에 기반하여, 본 발명의 펩타이드는, 예를 들어, 인시추 염색, FACS(형광-활성화 세포 분류), 웨스턴 블롯팅 및 ELISA에서 사용될 수 있다. 추가로, 본 개시내용에 의해 제공된 화합물은 수용체 정제에서, 또는 세포 표면 상에서 IL-7R을 발현시키는 세포를 정제하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 양상은 본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rα 리간드, Rγc 리간드, IL-7Rαγc 리간드, 탠덤 IL-7Rαγc 리간드 및 IL-7Rαγc 리간드 작제물을 암호화하는 핵산을 포함한다.
본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rα 리간드, Rγc 리간드, IL-7Rαγc 리간드, 탠덤 IL-7Rαγc 리간드 및 IL-7Rαγc 리간드 작제물을 암호화하는 핵산/단리된 폴리뉴클레오타이드는 부분적으로 IL-7Rα 리간드, Rγc 리간드, IL-7Rαγc 리간드, 탠덤 IL-7Rαγc 리간드 및 IL-7Rαγc 리간드 작제물을 생성하는 데 사용되는 숙주 세포에 따라서 발현 벡터에 혼입될 수 있다. 일반적으로, 핵산은 다수의 조절 요소, 예를 들어, 프로모터, 복제기점, 선택 가능한 마커, 리보솜 결합 부위 및/또는 유도제에 작동 가능하게 연결될 수 있다. 발현 벡터는 염색체외 또는 통합 벡터일 수 있다.
핵산 및/또는 발현 벡터는 CHO 세포와 같은 포유류 세포에 의해 포유류, 박테리아, 효모, 곤충 및/또는 진균 세포를 포함하는 다수의 상이한 유형의 숙주 세포로 형질전환될 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드를 암호화하는 핵산은 IL-7Rα 리간드를 암호화하는 제1 핵산 서열; 펩타이딜 리간드 링커를 암호화하는 제2 핵산 서열; 및 Rγc 리간드를 암호화하는 제3 핵산 서열을 포함할 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드 융합 단백질을 암호화하는 핵산은 본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드를 암호화하는 제1 핵산 서열; 및 융합 상대를 암호화하는 제2 핵산 서열을 포함할 수 있다. IL-7Rαγc 리간드 융합 단백질을 암호화하는 핵산은 IL-7Rαγc 리간드 및 융합 상대를 암호화하는 핵산을 포함할 수 있다. IL-7Rαγc 리간드 융합 단백질을 암호화하는 핵산은 작제물 링커를 암호화하는 핵산 세그먼트를 추가로 포함할 수 있고, IL-7Rαγc 리간드 융합 단백질을 암호화하는 핵산은 IL-7Rαγc 리간드, 융합 상대 및 작제물 링커를 암호화하는 핵산을 포함할 수 있다.
융합 상대는, 예를 들어, HSA, Fc-단편, IgG, 세포-특이적 항원으로 향하는 항체, 및 세포-특이적 수용체로 향하는 항체를 포함할 수 있다.
IL-7Rαγc 리간드 융합 단백질을 암호화하는 핵산은 펩타이딜 링커를 암호화하는 핵산을 추가로 포함할 수 있으며, 여기서, 펩타이딜 링커는 융합 상대에 IL-7Rαγc 리간드를 결합시키도록 구성된다.
본 개시내용에 의해 제공된 핵산은 IL-7Rαγc 리간드 및 IL-7Rαγc 리간드의 C-말단을 HSA에 결합시키는 링커를 포함하는 융합 단백질을 암호화할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 핵산은 IgG1, IgG2 또는 IgG4의 이량체 Fc-단편, IL-7Rαγc 리간드, 및 IL-7Rαγc 리간드의 N-말단을 이량체 Fc-단편의 하나의 CH3 도메인의 C-말단에 결합시키는 링커를 포함하는, 융합 단백질을 암호화할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 핵산은 IgG1, IgG2 또는 IgG4의 이량체 Fc-단편, 2개의 IL-7Rαγc 리간드 및 2개의 IL-7Rαγc 리간드 각각의 N-말단을 이량체 Fc-단편의 각 CH3 도메인의 C-말단에 결합시키는 링커를 포함하는 융합 단백질을 암호화한다.
본 개시내용에 의해 제공된 핵산은 IgG1, IgG2 또는 IgG4와 같은 면역글로불린 분자의 중쇄, IL-7Rαγc 리간드 및 IL-7Rαγc 리간드의 N-말단을 Fc 영역의 C-말단에 결합시키는 Fc 링커를 포함하는 융합 단백질을 암호화할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 핵산은 본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 결합 화합물을 암호화하는 핵산 및 RNA 및/또는 DNA 백신을 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 핵산은 IL-7Rαγc 백신 작제물을 암호화하는 핵산을 포함할 수 있다. 백신은, 예를 들어, 암 백신 또는 바이러스 백신을 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 핵산은 바이러스 표면 항원을 포함하는 IL-7Rαγc 작제물을 암호화하는 핵산을 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 핵산은 바이러스 유사 입자를 포함하는 IL-7Rαγc 작제물을 암호화하는 핵산을 포함할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 핵산은 서열번호 389 내지 410 및 420 내지 556 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 IL-7Rα 리간드, 서열번호 389 내지 410 및 420 내지 556 중 어느 하나의 절단된 아미노산 서열, 서열번호 389 내지 410 및 420 내지 556 중 어느 하나의 치환된 아미노산 서열을 암호화할 수 있거나, 또는 서열번호 389 내지 410 및 420 내지 556 중 어느 하나에 대해 60% 초과, 70% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과 또는 95% 초과의 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 아미노산 서열을 암호화할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 핵산은 서열번호 407 및 454 내지 474 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 IL-7Rα 리간드를 암호화할 수 있거나, 또는 서열번호 407 및 454 내지 474 중 어느 하나에 대해 60% 초과, 70% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과 또는 95% 초과의 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 아미노산 서열을 암호화할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 핵산은 서열번호 944 내지 1031 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 Rγc 리간드, 서열번호 944 내지 1031 중 어느 하나의 절단된 아미노산 서열, 서열번호 944 내지 1031 중 어느 하나의 치환된 아미노산 서열을 암호화할 수 있거나, 또는 서열번호 944 내지 1031 중 어느 하나에 대해 60% 초과, 70% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과 또는 95% 초과의 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 아미노산 서열을 암호화할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 핵산은 서열번호 965 및 1029 내지 1031 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 Rγc 리간드를 암호화할 수 있거나, 또는 서열번호 965 및 1029 내지 1031 중 어느 하나에 대해 60% 초과, 70% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과 또는 95% 초과의 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 아미노산 서열을 암호화할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 핵산은 서열번호 407 및 454 내지 474 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 IL-7Rα 리간드를 포함하는 IL-7Rαγc 리간드를 암호화할 수 있거나, 또는 서열번호 407 및 454 내지 474 중 어느 하나에 대해 60% 초과, 70% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과 또는 95% 초과의 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 아미노산 서열; 및 서열번호 965 및 1029 내지 1031 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 IL-7Rgc 리간드를 암호화할 수 있거나, 또는 서열번호 965 및 1029 내지 1031 중 어느 하나에 대해 60% 초과, 70% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과 또는 95% 초과의 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 아미노산 서열을 암호화할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 핵산은 서열번호 2012 내지 2023 및 2058 내지 2120 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 IL-7Rαγc 리간드를 암호화할 수 있거나, 또는 서열번호 2012 내지 2023 및 2058 내지 2120 중 어느 하나에 대해 60% 초과, 70% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과 또는 95% 초과의 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 아미노산 서열을 암호화할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 핵산은 서열번호 2012, 2084 내지 2087, 및 2091 내지 2120 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 IL-7Rαγc 리간드 융합 단백질을 암호화할 수 있거나, 또는 서열번호 2012, 2084 내지 2087, 및 2091 내지 2120 중 어느 하나에 대해 60% 초과, 70% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과 또는 95% 초과의 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 아미노산 서열을 암호화할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 핵산은 서열번호 407 및 454 내지 474 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 IL-7Rα 리간드를 포함하는 IL-7Rαγc 리간드 작제물, 또는 서열번호 407 및 454 내지 474 중 어느 하나에 대해 60% 초과, 70% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과 또는 95% 초과의 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 아미노산 서열; 및 서열번호 965 및 1029 내지 1031의 아미노산 서열을 포함하는 Rγc 리간드, 또는 서열번호 965 및 1029 내지 1031 중 어느 하나에 대해 60% 초과, 70% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과 또는 95% 초과의 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 아미노산 서열을 암호화할 수 있다.
본 개시내용에 의해 제공된 핵산은 본 개시내용에 의해 제공된 둘 이상의 IL-7Rαγc 리간드를 포함하는 탠덤 IL-7Rαγc 리간드를 암호화할 수 있다.
본 발명의 양상은 본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rα 리간드, Rγc 리간드, IL-7Rαγc 리간드, 탠덤 IL-7Rαγc 리간드 또는 IL-7Rαγc 리간드 작제물을 암호화하는 핵산을 포함하는 발현 벡터를 포함한다.
본 발명의 양상은 본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rα 리간드, Rγc 리간드, IL-7Rαγc 리간드, 탠덤 IL-7Rαγc 리간드 또는 IL-7Rαγc 리간드 작제물을 암호화하는 핵산을 포함하는 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 추가로 포함한다.
본 개시내용에 의해 제공된 방법은 IL-7Rα 리간드, Rγc 리간드, IL-7Rαγc 리간드, 탠덤 IL-7Rαγc 리간드 또는 IL-7Rαγc 리간드 작제물가 발현되는 조건 하에서 숙주 세포를 배양시키는 단계, 및 발현된 IL-7Rα 리간드, Rγc 리간드, IL-7Rαγc 리간드, 탠덤 IL-7Rαγc 리간드 또는 IL-7Rαγc 리간드 작제물을 회수하는 단계를 포함하는, 본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rα 리간드, Rγc 리간드, IL-7Rαγc 리간드, 탠덤 IL-7Rαγc 리간드 또는 IL-7Rαγc 리간드 작제물의 제조 방법을 포함하되, 숙주 세포는 본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rα 리간드, Rγc 리간드, IL-7Rαγc 리간드, 탠덤 IL-7Rαγc 리간드 또는 IL-7Rαγc 리간드 작제물을 암호화하는 핵산을 포함하는 발현 벡터를 포함한다.
본 발명의 양상
본 발명은 다음의 양상에 의해 추가로 정의된다.
양상 1. IL-7Rαγc 리간드로서,
(a) IL-7Rα 리간드(여기서, IL-7Rα 리간드는 식 (1)(서열번호 389), 식 (1a)(서열번호 390), 식 (1b)(서열번호 391) 또는 식 (1c)(서열번호 392)의 아미노산 서열을 포함함);
Figure pct00039
(여기서,
X201은 H, I, Q 및 V로부터 선택되고;
X202는 C, P 및 R로부터 선택되며;
X203은 I, K, L, S, V 및 W로부터 선택되고;
X204는 C 및 H로부터 선택되며;
X205는 A, I, L, M, T 및 W로부터 선택되고;
X206은 D, L 및 W로부터 선택되며;
X207은 D, I, L 및 Q로부터 선택되고;
X208은 D, E 및 P로부터 선택되며;
X209는 G, S 및 T로부터 선택되고;
X210은 A, G, L 및 S로부터 선택되며;
X211은 F, I, L 및 M으로부터 선택되고;
X212는 G, H, L, N, Q 및 S로부터 선택되며;
X213은 C이고;
X214는 A, E, I, L, S, T 및 V로부터 선택되며;
X215는 F, R, W 및 Y로부터 선택되고;
X216은 E, L, Q 및 W로부터 선택됨); 및
(b) Rγc 리간드(여기서, Rγc 리간드는 식 (3)(서열번호 944), 식 (3a)(서열번호 945), 식 (3b)(서열번호 946), 식 (3c)(서열번호 947), 식 (3d)(서열번호 948) 또는 식 (3e)(서열번호 949)의 아미노산 서열을 포함함);
Figure pct00040
(여기서,
X171은 H, K 및 R로부터 선택되고;
X172는 S, T 및 Y로부터 선택되며;
X173은 D, E, F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택되고;
X174는 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택되며;
X175는 D, E, F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택되고;
X176은 D, E, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택되며;
X177은 D 및 E로부터 선택되고;
X178은 F, H, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택되며;
X179는 D, E, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택되며;
X180은 G이고;
X181은 V이며;
X182는 E이고;
X183은 L이며;
X184는 W로부터 선택되며;
X185는 F, I, L, M, V, W, Y, H, N, Q, S 및 T로부터 선택되고;
X186은 E이며;
X187은 아미노산으로부터 선택되고;
X188은 D 및 E로부터 선택됨)
를 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 2. 양상 1에 있어서, 식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서,
X201은 I, Q 및 V로부터 선택되고;
X202는 C 및 P로부터 선택되며;
X203은 W이고;
X204는 C 및 H로부터 선택되며;
X205는 T 및 W로부터 선택되고;
X206은 D 및 L로부터 선택되며;
X207은 D 및 L로부터 선택되고;
X208은 E 및 P로부터 선택되며;
X209는 G 및 S로부터 선택되고;
X210은 L 및 S로부터 선택되며;
X211은 L이고;
X212는 Q 및 S로부터 선택되며;
X213은 C이고;
X214는 A 및 V로부터 선택되며;
X215는 W이고; 그리고
X216은 L인, IL-7Rαγc 리간드.
양상 3. 양상 1에 있어서, 식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서,
X201은 I이고;
X202는 C 및 P로부터 선택되며;
X203은 W이고;
X204는 C 및 H로부터 선택되며;
X205는 T 및 W로부터 선택되고;
X206은 D 및 L로부터 선택되며;
X207은 D이고;
X208은 P이고;
X209는 G이고;
X210은 L 및 S로부터 선택되며;
X211은 L이고;
X212는 Q이고;
X213은 C이고;
X214는 A 및 V로부터 선택되며;
X215는 W이고; 그리고
X216은 L인, IL-7Rαγc 리간드.
양상 4. 양상 1에 있어서, 식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서,
X201은 Q이고;
X202는 C이며;
X203은 I, L, K 및 V로부터 선택되고;
X204는 H이며;
X205는 W이고;
X206은 D이며;
X207은 I 및 L로부터 선택되고;
X208은 E이며;
X209는 S 및 T로부터 선택되고;
X210은 L이며;
X211은 L이고;
X212는 G, L, N 및 S로부터 선택되며;
X213은 C이고;
X214는 I, L 및 V로부터 선택되며;
X215는 R이고; 그리고
X216은 E인, IL-7Rαγc 리간드.
양상 5. 양상 1에 있어서, 식 (1) 내지 (1c)의 IL-7Rα 리간드에서,
X201은 I 및 V로부터 선택되고;
X202는 P이며;
X203은 W이고;
X204는 C이며;
X205는 T이고;
X206은 L이며;
X207은 D이고;
X208은 P이고;
X209는 G이고;
X210은 L 및 S로부터 선택되며;
X211은 L이고;
X212는 Q이고;
X213은 C이고;
X214는 A이며;
X215는 W로부터 선택되고;
X216은 L인, IL-7Rαγc 리간드.
양상 6. 양상 1에 있어서, 상기 IL-7Rα 리간드는 식 (1), 식 (1a), 식 (1b) 또는 식 (1c)의 절단된 아미노산 서열을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 7. 양상 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, IL-7Rα 리간드의 1 내지 5개의 아미노산은 다른 아미노산으로 독립적으로 치환되는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 8. 양상 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, IL-7Rα 리간드의 아미노산 서열은 N-말단 상에, C-말단 상에, 또는 N-과 C-말단 둘 다에서 1 내지 4개의 글리신(G)(서열번호 2045)을 독립적으로 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 9. 양상 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-7Rα 리간드는 아미노산 서열에 대해 60% 초과의 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 10. 양상 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-7Rα 리간드는 서열번호 389 내지 410 및 420 내지 556 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 11. 양상 10에 있어서, 상기 IL-7Rα 리간드는 서열번호 393389 내지 410 및 420 내지 556 중 어느 하나의 절단된 아미노산 서열을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 12. 양상 10에 있어서, 상기 IL-7Rα 리간드는 서열번호 407 및 454 내지 474 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 13. 양상 10 내지 12 중 어느 하나에 있어서, IL-7Rα 리간드의 1 내지 5개의 아미노산은 다른 아미노산으로 독립적으로 치환되는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 14. 양상 10 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 아미노산 서열은 N-말단 상에, C-말단 상에, 또는 N-과 C-말단 둘 다에서 1 내지 4개의 글리신(G)(서열번호 2045)을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 15. 양상 10 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-7Rα 리간드는 서열번호 389 내지 410 및 420 내지 556 중 어느 하나에 대해 60% 초과의 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 16. 양상 1에 있어서, 상기 IL-7Rα 리간드는 서열번호 407 및 454 내지 474의 아미노산 서열을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 17. 양상 16에 있어서, 상기 IL-7Rα 리간드는 서열번호 407 및 454 내지 474의 절단된 아미노산 서열을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 18. 양상 16 내지 17 중 어느 하나에 있어서, IL-7Rα 리간드의 1 내지 5개의 아미노산은 다른 아미노산으로 독립적으로 치환되는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 19. 양상 16 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 아미노산 서열은 N-말단 상에, C-말단 상에, 또는 N-과 C-말단 둘 다에서 1 내지 4개의 글리신(G)(서열번호 2045)을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 20. 양상 16 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-7Rα 리간드는 서열번호 407 및 454 내지 474에 대해 60% 초과의 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 21. 양상 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 식 (3) 내지 (3e)의 Rγc 리간드에서,
X171은 H, K 및 R로부터 선택되고;
X172는 S, T 및 Y로부터 선택되며;
X173은 D 및 E로부터 선택되고;
X174는 V이며;
X175는 D 및 E로부터 선택되고;
X176은 E 및 Q로부터 선택되며;
X177은 D 및 E로부터 선택되고;
X178은 F, H, W 및 Y로부터 선택되며;
X179는 D, E 및 Q로부터 선택되고;
X180은 G이고;
X181은 V이며;
X182는 E이고;
X183은 L이며;
X184는 W이고;
X185는 F, I, L, M, V, W, Y, H, N, Q, S 및 T로부터 선택되고;
X186은 E이며;
X187은 아미노산으로부터 선택되고;
X188은 D 및 E로부터 선택되는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 22. 양상 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 식 (3) 내지 (3e)의 Rγc 리간드에서,
X171은 H, K 및 R로부터 선택되고;
X172는 S, T 및 Y로부터 선택되며;
X173은 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택되며;
X174는 V이며;
X175는 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택되며;
X176은 E 및 Q로부터 선택되며;
X177은 D 및 E로부터 선택되고;
X178은 F, H, W 및 Y로부터 선택되며;
X179는 D, E 및 Q로부터 선택되고;
X180은 G이고;
X181은 V이며;
X182는 E이고;
X183은 L이며;
X184는 W이고;
X185는 F, I, L, M, V, W, Y, H, N, Q, S 및 T로부터 선택되고;
X186은 E이며;
X187은 아미노산으로부터 선택되고;
X188은 D 및 E로부터 선택되는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 23. 양상 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 식 (3) 내지 (3e)의 Rγc 리간드에서,
X171은 H, K 및 R로부터 선택되고;
X172는 S, T 및 Y로부터 선택되며;
X173은 D, E, F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택되고;
X174는 V이며;
X175는 D, E, F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택되고;
X176은 D, E, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택되며;
X176은 E 및 Q로부터 선택되며;
X177은 D 및 E로부터 선택되고;
X178은 W이며;
X179는 D, E 및 Q로부터 선택되고;
X180은 G이고;
X181은 V이며;
X182는 E이고;
X183은 L이며;
X184는 W이고;
X185는 F, I, L, M, V, W, Y, H, N, Q, S 및 T로부터 선택되고;
X186은 E이며;
X187은 아미노산으로부터 선택되고;
X188은 D 및 E로부터 선택되는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 24. 양상 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, Rγc 리간드의 1 내지 5개의 아미노산은 다른 아미노산으로 독립적으로 치환되는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 25. 양상 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, Rγc 리간드의 아미노산 서열은 N-말단 상에, C-말단 상에, 또는 N-과 C-말단 둘 다에서 1 내지 4개의 글리신(G)(서열번호 2045)을 독립적으로 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 26. 양상 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 Rγc 리간드는 아미노산 서열에 대해 60% 초과의 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 27. 양상 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 상기 Rγc 리간드는 서열번호 944 내지 1031 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 28. 양상 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 상기 Rγc 리간드는 서열번호 944 내지 1031 중 어느 하나의 절단된 아미노산 서열을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 29. 양상 27 내지 28 중 어느 하나에 있어서, IL-7Rα 리간드의 1 내지 5개의 아미노산은 다른 아미노산으로 독립적으로 치환되는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 30. 양상 27 내지 29 중 어느 하나에 있어서, IL-7Rα 리간드의 아미노산 서열은 N-말단 상에, C-말단 상에, 또는 N-과 C-말단 둘 다에서 1 내지 4개의 글리신(G)(서열번호 2045)을 독립적으로 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 31. 양상 27 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 상기 Rγc 리간드는 서열번호 965 및 1029 내지 1031 중 어느 하나에 대해 60% 초과의 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 32. 양상 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 상기 Rγc 리간드는 서열번호 965 또는 1029 내지 1031의 아미노산 서열을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 33. 양상 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 상기 Rγc 리간드는 서열번호 965 또는 1029 내지 1031의 치환된 아미노산 서열을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 34. 양상 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-7Rα 리간드는 서열번호 965 또는 1029 내지 1031의 절단된 아미노산 서열을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 35. 양상 32 내지 34 중 어느 하나에 있어서, IL-7Rα 리간드의 1 내지 5개의 아미노산은 다른 아미노산으로 독립적으로 치환되는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 36. 양상 32 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 아미노산 서열은 N-말단 상에, C-말단 상에, 또는 N-과 C-말단 둘 다에서 1 내지 4개의 글리신(G)(서열번호 2045)을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 37. 양상 32 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-7Rα 리간드는 서열번호 407 및 454 내지 474에 대해 60% 초과의 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 38. 양상 32 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 상기 Rγc 리간드는 서열번호 965 또는 1029 내지 1031에 대해 60% 초과의 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 39. 양상 1에 있어서,
IL-7Rα 리간드는 서열번호 389 내지 410 및 420 내지 556 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열, 서열번호 389 내지 410 및 420 내지 557 중 어느 하나의 절단된 아미노산 서열, 또는 서열번호 389 내지 410 및 420 내지 556 중 어느 하나에 대해 60% 초과의 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 그리고
Rγc 리간드는 서열번호 944 내지 1031 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열, 서열번호 944 내지 1031 중 어느 하나의 절단된 아미노산 서열, 또는 서열번호 944 내지 1031 중 어느 하나에 대해 60% 초과의 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 40. 양상 1에 있어서,
IL-7Rα 리간드는 서열번호 407 및 454 내지 474의 아미노산 서열, 서열번호 407 및 454 내지 474의 절단된 아미노산 서열, 또는 서열번호 407 및 454 내지 474에 대해 60% 초과의 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 그리고
Rγc 리간드는 서열번호 965 또는 1029 내지 1031의 아미노산 서열, 서열번호 965 또는 1029 내지 1031의 절단된 아미노산 서열, 또는 서열번호 965 또는 1029 내지 1031에 대해 60% 초과의 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 41. 양상 1 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-7Rα 리간드는 IL-7Rα 리간드의 2개의 시스테인 각각 사이에 이황화결합을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 42. 양상 1 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 상기 Rγc 리간드는 Rγc 리간드의 2개의 시스테인 사이에 이황화결합을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 43. 양상 1 내지 40 중 어느 하나에 있어서, IL-7Rαγc 리간드는 IL-7Rα 리간드의 시스테인과 Rγc 리간드의 시스테인 사이에 이황화결합을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 44. 양상 1 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-7Rα 리간드의 상기 시스테인 각각은 이황화결합에 의해 Rγc 리간드의 시스테인에 결합된, IL-7Rαγc 리간드.
양상 45. 양상 1 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-7Rα 리간드는 IL-7Rα 서브유닛의 특정 결합 부위에 결합하되,
(1) IL-7Rα 리간드의 그룹은 IL-7Rα 서브유닛 상의 독특한 결합 부위에 10μM 미만의 IC50으로 결합하고;
(2) 그룹 내의 IL-7Rα 리간드 각각은 그룹 내의 다른 IL-7Rα 리간드의 각각과 경쟁적으로 IL-7Rα 서브유닛 상의 독특한 결합 부위에 결합하며;
(3) 서열번호 965의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드는 IL-7Rα 서브유닛 상의 독특한 결합 부위에 대한 결합에 대해 IL-7Rα 리간드 그룹 내의 펩타이드와 경쟁하지 않고; 그리고
(4) 서열번호 5, 43, 104, 146 및 313을 갖는 IL-7Rα 리간드는 IL-7Rα에 대해 IL-7 결합과 경쟁적으로 결합하지 않는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 46. 양상 1 내지 45 중 어느 하나에 있어서,
IL-7Rα 리간드는 IL-7Rα 서브유닛에 100μM 미만의 IC50으로 결합하고; 그리고
IL-7Rα 리간드는 Rγc 서브유닛에 100μM 초과의 IC50으로 결합하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 47. 양상 1 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 상기 Rγc 리간드는 Rγc 서브유닛의 특정 결합 부위에 결합하되,
(1) Rγc 리간드의 그룹은 Rγc 서브유닛 상의 특정 결합 부위에 10μM 미만의 IC50으로 결합하고;
(2) 그룹 내의 Rγc 리간드는 그룹 내의 다른 Rγc 리간드와 경쟁적으로 Rγc 서브유닛 상의 특정 결합 부위에 결합하며;
(3) 그룹 내의 Rγc 리간드는 특정 결합 부위에 대한 결합에 대해 서열번호 930의 아미노산 서열을 갖는 Rγc 리간드와 경쟁하지 않고; 그리고
(4) 서열번호 58의 아미노산 서열을 갖는 Rα 리간드는 결합 부위에 대한 결합에 대해 Rγc 리간드의 기와 경쟁하지 않고,
Rγc 리간드의 그룹은 서열번호 198, 202, 224, 236, 248 및 266을 갖는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 48. 양상 1 내지 47 중 어느 하나에 있어서,
Rγc 리간드는 Rγc 서브유닛에 100μM 미만의 IC50으로 결합하고; 그리고
Rγc 리간드는 Rα 서브유닛에 100μM 초과의 IC50으로 결합하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 49. 양상 1 내지 48 중 어느 하나에 있어서, IL-7Rα 리간드의 C-말단 및/또는 N-말단 각각은 2 내지 10개의 측접하는 아미노산을 독립적으로 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 50. 양상 1 내지 49 중 어느 하나에 있어서, IL-7Rα 리간드의 상기 C-말단 및/또는 N-말단 각각은 독립적으로 -G-, -GG-(서열번호 9399), -GGG-(서열번호 9400) 및 -GGGG-(서열번호 9401)로부터 선택된 측접하는 아미노산을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 51. 양상 1 내지 48 중 어느 하나에 있어서, Rγc 리간드의 C-말단 및/또는 N-말단 각각은 2 내지 10개의 측접하는 아미노산을 독립적으로 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 52. 양상 1 내지 48 중 어느 하나에 있어서, Rγc 리간드의 상기 C-말단 및/또는 N-말단 각각은 독립적으로 -G-, -GG-(서열번호 9399), -GGG-(서열번호 9400) 및 -GGGG-(서열번호 9401)로부터 선택된 측접하는 아미노산을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 53. 양상 1 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-7Rαγc 리간드는 IL-7Rα 리간드 및 Rγc 리간드에 결합된 리간드 링커를 추가로 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 54. 양상 53에 있어서, IL-7Rα 리간드의 C-말단 및 Rγc 리간드의 C-말단은 IL-7Rαγc 리간드 링커에 결합된, IL-7Rαγc 리간드.
양상 55. 양상 53에 있어서, IL-7Rα 리간드의 C-말단 및 Rγc 리간드의 N-말단은 IL-7Rαγc 리간드 링커에 결합된, IL-7Rαγc 리간드.
양상 56. 양상 53에 있어서, IL-7Rα 리간드의 N-말단 및 Rγc 리간드의 C-말단은 IL-7Rαγc 리간드 링커에 결합된, IL-7Rαγc 리간드.
양상 57. 양상 53에 있어서, IL-7Rα 리간드의 N-말단 및 Rγc 리간드의 N-말단은 IL-7Rαγc 리간드 링커에 결합된, IL-7Rαγc 리간드.
양상 58. 양상 53 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-7Rαγc 리간드 링커는 5Å 내지 200Å의 길이를 갖는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 59. 양상 53 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-7Rαγc 리간드 링커는 IL-7R에 대한 IL-7Rαγc 리간드의 결합을 용이하게 하도록 구성된, IL-7Rαγc 리간드.
양상 60. 양상 53 내지 59 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-7Rαγc 리간드 링커는 IL-7R을 활성화시키도록 구성된, IL-7Rαγc 리간드.
양상 61. 양상 53 내지 60 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-7Rαγc 리간드 링커는 합성 IL-7Rαγc 리간드 링커를 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 62. 양상 61에 있어서, 상기 합성 IL-7Rαγc 리간드 링커는 트라이아졸을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 63. 양상 53 내지 60 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-7Rαγc 리간드 링커는 펩타이딜 IL-7Rαγc 리간드 링커를 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 64. 양상 63에 있어서, 상기 펩타이딜 IL-7Rαγc리간드 링커는 2 내지 20개의 아미노산을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 65. 양상 63 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 펩타이딜 IL-7Rαγc 리간드 링커는 (G)n(서열번호 9390), (GS)n(서열번호 9391), (GGS)n(서열번호 9392), (GGGS)n(서열번호 9393), (GGGGS)n(서열번호 9394), 또는 임의의 앞서 언급한 것의 조합을 포함하되, 각각의 n은 독립적으로 1 내지 5의 정수인, IL-7Rαγc 리간드.
양상 66. 양상 53 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-7Rαγc 링커는 절단 가능한 IL-7Rαγc 리간드 링커를 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 67. 양상 53 내지 66 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-7Rαγc 리간드는:
서열번호 407 및 454 내지 474의 아미노산 서열, 서열번호 407 및 454 내지 474의 절단된 아미노산 서열, 또는 서열번호 407 및 454 내지 474에 대해 60% 초과의 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 IL-7Rα 리간드; 및
서열번호 965 또는 1029 내지 1031의 아미노산 서열, 서열번호 965 또는 1029 내지 1031의 절단된 아미노산 서열, 또는 서열번호 965 또는 1029 내지 1031에 대해 60% 초과의 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, Rγc 리간드
를 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 68. 양상 57에 있어서, 상기 IL-7Rαγc 리간드 링커는 (G)n(서열번호 9390), (GS)n(서열번호 9391), (GGS)n(서열번호 9392), (GGGS)n(서열번호 9393), (GGGGS)n(서열번호 9394), 또는 임의의 앞서 언급한 것의 조합을 포함하되; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 5의 정수인, IL-7Rαγc 리간드.
양상 69. 양상 67에 있어서, 상기 IL-7Rαγc 리간드 링커는 -GGGGSGG- (서열번호 9404)를 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 70. 양상 1에 있어서, 상기 IL-7Rαγc 리간드는 서열번호 2012 내지 3023 및 2058 내지 2132의 아미노산 서열 또는 서열번호 2012 내지 3023 및 2058 내지 2132에 대해 60% 초과의 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 71. 양상 70에 있어서, 상기 IL-7Rαγc 리간드는 하나 이상의 측접 글리신을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 72. 양상 70 내지 71 중 어느 하나에 있어서, 상기 아미노산 서열은 1 내지 5개의 치환을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 73. 양상 1에 있어서, 상기 IL-7Rαγc 리간드는 서열번호 2012, 2084 내지 2087, 및 2091 내지 2120 중 어느 하나의 아미노산 서열 또는 서열번호 2012, 2084 내지 2087, 및 2091 내지 2120 중 어느 하나에 대해 60% 초과의 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 74. 양상 73에 있어서,
상기 IL-7Rα 리간드의 시스테인은 이황화결합에 의해 서로 결합되고;
상기 Rγc 리간드의 시스테인은 이황화결합에 의해 서로 결합되는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 75. 양상 73 내지 74 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-7Rα 리간드의 시스테인은 Rγc 리간드의 시스테인에 결합된, IL-7Rαγc 리간드.
양상 76. 양상 1 내지 75 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-7Rαγc 리간드는 완전 IL-7R 작용제인, IL-7Rαγc 리간드.
양상 77. 양상 1 내지 75 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-7Rαγc 리간드는 부분적 IL-7R 작용제인, IL-7Rαγc 리간드.
양상 78. 양상 1 내지 75 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-7Rαγc 리간드는 IL-7R 길항제인, IL-7Rαγc 리간드.
양상 79. 양상 1 내지 75 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-7Rαγc 리간드는 TF-1-7α 세포에서 STAT5 인산화 경로에 대한 IL-7R 작용제인, IL-7Rαγc 리간드.
양상 80. 탠덤 IL-7Rαγc 리간드로서, 양상 1 내지 79 중 어느 하나의 IL-7Rαγc 리간드 중 둘 이상을 포함하는, 탠덤 IL-7Rαγc 리간드.
양상 81. 양상 80에 있어서, 둘 이상의 IL-7Rαγc 리간드의 각각은 동일한, 탠덤 IL-7Rαγc 리간드.
양상 82. 양상 80 내지 81 중 어느 하나에 있어서, 둘 이상의 IL-7Rαγc 리간드 중 적어도 하나는 다른 IL-7Rαγc 리간드와 상이한, 탠덤 IL-7Rαγc 리간드.
양상 83. 양상 80 내지 82 중 어느 하나에 있어서, 둘 이상의 IL-7Rαγc 리간드의 각각은 탠덤 링커를 통해 다른 IL-7Rαγc 리간드에 결합된, 탠덤 IL-7Rαγc 리간드.
양상 84. 양상 80 내지 83 중 어느 하나에 있어서,
제1 IL-7Rαγc 리간드의 C-말단은 탠덤 링커에 결합되고;
제2 IL-7Rαγc 리간드의 N-말단은 탠덤 링커에 결합되는, 탠덤 IL-7Rαγc 리간드.
양상 85. 양상 80 내지 84 중 어느 하나에 있어서, 상기 탠덤 링커는 펩타이딜 탠덤 링커를 포함하는, 탠덤 IL-7Rαγc 리간드.
양상 86. 양상 85에 있어서, 상기 펩타이딜 탠덤 링커는 2 내지 20개의 아미노산을 포함하는, 탠덤 IL-7Rαγc 리간드.
양상 87. 양상 85 내지 86 중 어느 하나에 있어서, 상기 펩타이딜 탠덤 링커는 5Å 내지 200Å의 길이를 갖는, 탠덤 IL-7Rαγc 리간드.
양상 88. IL-7Rαγc 리간드 작제물로서, 작제물 상대에 결합된 양상 1 내지 79 중 어느 하나의 IL-7Rαγc 리간드 중 하나 이상을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 89. 양상 88에 있어서,
상기 IL-7Rαγc 리간드 작제물은 둘 이상의 IL-7Rαγc 리간드를 포함하고; 그리고
상기 둘 이상의 IL-7Rαγc 리간드 각각은 동일한, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 90. 양상 88에 있어서,
상기 IL-7Rαγc 리간드 작제물은 둘 이상의 IL-7Rαγc 리간드를 포함하고; 그리고
둘 이상의 IL-7Rαγc 리간드 중 적어도 하나는 적어도 하나의 다른 IL-7Rαγc 리간드와 상이한, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 91. 양상 88 내지 90 중 어느 하나에 있어서, 작제물 링커를 더 포함하되, IL-7Rαγc 리간드는 작제물 링커를 통해 작제물 상대에 결합된, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 92. 양상 91에 있어서, 상기 IL-7Rαγc 리간드는 상기 IL-7Rαγc 리간드의 C-말단을 통해 작제물 링커에 결합된, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 93. 양상 91에 있어서, 상기 IL-7Rαγc 리간드는 상기 IL-7Rαγc 리간드의 N-말단을 통해 작제물 링커에 결합된, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 94. 양상 91에 있어서, 상기 작제물 링커는 펩타이딜 작제물 링커를 포함하는, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 95. 양상 94에 있어서, 상기 펩타이딜 작제물 링커는 2 내지 200개의 아미노산을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 96. 양상 94 내지 95 중 어느 하나에 있어서, 상기 펩타이딜 작제물 링커는 길이가 5Å 내지 200Å인, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 97. 양상 94 내지 96 중 어느 하나에 있어서, 상기 펩타이딜 작제물 링커는 (G)n(서열번호 9380), (GS)n서열번호 9381), (GGS)n(서열번호 9382), (GGGS)n(서열번호 9383), (GGGGS)n(서열번호 9384), (PA)n(서열번호 9421), 또는 임의의 앞서 언급한 것의 조합을 포함하되, 각각의 n은 독립적으로 1 내지 20의 정수로부터 선택된, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 98. 양상 88 내지 97 중 어느 하나에 있어서, 상기 작제물 링커는 절단 가능한 작제물 링커를 포함하는, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 99. 양상 88 내지 98 중 어느 하나에 있어서,
상기 작제물 상대는 폴리펩타이드를 포함하고; 그리고
상기 IL-7Rαγc 리간드는 폴리펩타이드의 C-말단 및/또는 N-말단에 결합되는, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 100. 양상 88 내지 99 중 어느 하나에 있어서,
상기 작제물 상대는 폴리펩타이드를 포함하고; 그리고
상기 IL-7Rαγc 리간드는 폴리펩타이드의 아미노산 측쇄에 결합되는, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 101. 양상 88 내지 100 중 어느 하나에 있어서,
상기 작제물 상대는 폴리펩타이드를 포함하고; 그리고
상기 IL-7Rαγc 리간드는 폴리펩타이드에 혼입되는, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 102. 양상 88 내지 101 중 어느 하나에 있어서, 상기 작제물 상대는 환자의 전신 순환에서 IL-7Rαγc 리간드에 목적하는 약물동태학 특성을 부여하도록 구성된 화합물을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 103. 양상 88 내지 102 중 어느 하나에 있어서, 상기 작제물 상대는 환자 신체에서 IL-7Rαγc 리간드에 목적하는 생체분포 특성을 부여하도록 구성된 화합물을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 104. 양상 88 내지 103 중 어느 하나에 있어서, 상기 작제물 상대는 중합체, 폴리펩타이드, Fc-단편, 면역글로불린 단편 및 항체로부터 선택된, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 105. 양상 88 내지 103 중 어느 하나에 있어서, 상기 작제물 상대는 백신을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 106. 양상 88 내지 103 중 어느 하나에 있어서, 상기 작제물 상대는 바이러스 표면 항원 또는 바이러스 유사 입자를 포함하는, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 107. 양상 88 내지 103 중 어느 하나에 있어서, 상기 작제물 상대는 인간 혈청 알부민, 폴리펩타이드 및 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 108. 양상 88 내지 103 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-7Rαγc 리간드 작제물은 재조합 융합 단백질을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 109. 양상 88 내지 108 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-7Rαγc 리간드 작제물은 서열번호 2012 내지 2023 및 2058 내지 2132 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열 또는 서열번호 2012 내지 2023 및 2058 내지 2132 중 어느 하나에 대해 60% 초과의 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 110. 양상 88 내지 108 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-7Rαγc 리간드는 서열번호 2012 내지 2023 및 2058 내지 2132 중 어느 하나의 아미노산 서열 또는 서열번호 2012 내지 2023 및 2058 내지 2132 중 어느 하나의 아미노산 서열에 대해 60% 초과의 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 111. 양상 88 내지 108 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-7Rαγc 리간드는 서열번호 2012, 2084 내지 2087 및 2091 내지 2120 중 어느 하나의 아미노산 서열 또는 서열번호 2012, 2084 내지 2087 및 2091 내지 2120 중 어느 하나의 아미노산 서열에 대해 60% 초과의 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 112. 양상 88 내지 103 중 어느 하나에 있어서, 상기 작제물 상대는 Fc-단편을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 113. 양상 112에 있어서, 상기 Fc-단편은 IgG1, IgG2 또는 IgG4, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 돌연변이체로부터 유래된, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 114. 양상 112 내지 113 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-7Rαγc 리간드는 Fc-단편의 C-말단에 결합된, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 115. 양상 112 내지 113 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-7Rαγc 리간드는 Fc-단편의 N-말단에 결합된, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 116. 양상 115에 있어서, 상기 IL-7Rαγc 리간드는 Fc-단편 링커를 통해 Fc-단편에 결합된, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 117. 양상 116에 있어서, 상기 Fc-단편 링커는 펩타이딜 Fc-단편 링커를 포함하는, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 118. 양상 115 내지 116 중 어느 하나에 있어서, 상기 펩타이딜 Fc-단편 링커는 2 내지 200개의 아미노산을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 119. 양상 115 내지 128 중 어느 하나에 있어서, 상기 펩타이딜 Fc-단편 링커는 5Å 내지 200Å의 길이를 갖는, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 120. 양상 115 내지 119 중 어느 하나에 있어서, 상기 펩타이딜 Fc-단편 링커는 (G)n(서열번호 9380), (GS)n(서열번호 9381), (GGS)n(서열번호 9382), (GGGS)n(서열번호 9383), (GGGGS)n(서열번호 9384), (PA)n(서열번호 9421), 또는 임의의 앞서 언급한 것의 조합을 포함하되, n은 독립적으로 1 내지 20의 정수인, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 121. 양상 88 내지 103 중 어느 하나에 있어서, 상기 작제물 상대는 면역글로불린 단편인, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 122. 양상 121에 있어서, 상기 면역글로불린 단편은 IgG1 단편, IgG2 단편 및 IgG4 단편으로부터 선택된, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 123. 양상 121 내지 122 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-7Rαγc 리간드는 면역글로불린 단편의 C-말단에 결합된, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 124. 양상 121 내지 123 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-7Rαγc 리간드는 면역글로불린 단편의 N-말단에 결합된, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 125. 양상 121 내지 124 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-7Rαγc 리간드는 면역글로불린 링커를 통해 면역글로불린 단편에 결합된, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 126. 양상 121 내지 125 중 어느 하나에 있어서, 상기 면역글로불린 링커는 펩타이딜 면역글로불린 링커를 포함하는, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 127. 양상 126에 있어서, 상기 펩타이딜 면역글로불린 링커는 2 내지 200개의 아미노산을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 128. 양상 121 내지 127 중 어느 하나에 있어서, 상기 펩타이딜 면역글로불린 링커는 5Å 내지 200Å의 길이를 갖는, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 129. 양상 121 내지 128 중 어느 하나에 있어서, 상기 펩타이딜 펩타이딜 면역글로불린 링커는 (G)n(서열번호 9380), (GS)n(서열번호 9381), (GGS)n(서열번호 9382), (GGGS)n(서열번호 9383), (GGGGS)n(서열번호 9384), (PA)n(서열번호 9421), 또는 임의의 앞서 언급한 것의 조합을 포함하되, n은 독립적으로 1 내지 20의 정수인, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 130. 양상 121 내지 129 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 IL-7Rαγc 리간드는 면역글로불린 중쇄에 결합된, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 131. 양상 121 내지 130 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 IL-7Rαγc 리간드는 면역글로불린 경쇄에 결합된, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 132. 양상 88 내지 103 중 어느 하나에 있어서, 상기 작제물 상대는 항체를 포함하는, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 133. 양상 132에 있어서, 상기 항체는 종양 항원으로 향하는, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 134. 양상 133에 있어서, 상기 종양 항원은 CEA 및 FAP로부터 선택된, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 135. 양상 132 내지 134 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 관문 저해제로 향하는, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 136. 양상 135에 있어서, 상기 관문 저해제는 PD-1인, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 137. 양상 136에 있어서, 상기 PD-1 항체는 세미플리맙 및 펨브롤리주맙으로부터 선택된, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 138. 양상 132 내지 137 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 세포-특이적 항원으로 향하는, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 139. 양상 138에 있어서, 상기 세포-특이적 항원은 CD25, NK62D 및 CD8로부터 선택된, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 140. 양상 132 내지 139 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 사이토카인을 더 포함하는, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 141. 양상 140에 있어서, 상기 사이토카인은 인터류킨을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 142. 양상 88 내지 103 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-7Rαγc 리간드 작제물은 세포-표적화 모이어티를 포함하는, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 143. 양상 142에 있어서, 상기 세포-표적화 모이어티는 종양-표적화 모이어티를 포함하는, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 144. 양상 142에 있어서, 상기 세포-표적화 모이어티는 면역 세포-표적화 모이어티를 포함하는, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 145. 양상 88 내지 103 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-7Rαγc 리간드 작제물은 유비퀴틴-유사 변형제를 더 포함하는, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 146. 양상 88 내지 103 중 어느 하나 있어서, 상기 IL-7Rαγc 리간드 작제물은 IL-7Rαγc 리간드에 추가로 치료적으로 유효한 모이어티를 더 포함하는, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 147. 양상 88 내지 146 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-7Rαγc 리간드 작제물은 완전 IL-7R 작용제를 포함하는, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 148. 양상 88 내지 146 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-7Rαγc 리간드 작제물은 부분적 IL-7R 작용제를 포함하는, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 149. 양상 88 내지 146 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-7Rαγc 리간드 작제물은 IL-7R 길항제를 포함하는, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 150. IL-7Rαγc 리간드 작제물로서, 작제물 상대, 작제물 상대에 결합된 적어도 하나의 IL-7Rα 리간드 및 작제물 상대에 결합된 적어도 하나의 Rγc 리간드를 포함하되,
(a) 적어도 하나의 IL-7Rα 리간드는:
식 (1), 식 (1a), 식 (1b) 또는 식 (1c)의 아미노산 서열;
식 (1), 식 (1a), 식 (1b) 또는 식 (1c)의 절단된 아미노산 서열; 또는
식 (1)(서열번호 389), 식 (1a)(서열번호 390), 식 (1b)(서열번호 391) 또는 식 (1c)(서열번호 392)의 아미노산 서열에 대해 60% 초과의 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pct00041
(여기서,
X201은 H, I, Q 및 V로부터 선택되고;
X202는 C, P 및 R로부터 선택되며;
X203은 I, K, L, S, V 및 W로부터 선택되고;
X204는 C 및 H로부터 선택되며;
X205는 A, I, L, M, T 및 W로부터 선택되고;
X206은 D, L 및 W로부터 선택되며;
X207은 D, I, L 및 Q로부터 선택되고;
X208은 D, E 및 P로부터 선택되며;
X209는 G, S 및 T로부터 선택되고;
X210은 A, G, L 및 S로부터 선택되며;
X211은 F, I, L 및 M으로부터 선택되고;
X212는 G, H, L, N, Q 및 S로부터 선택되며;
X213은 C이고;
X214는 A, E, I, L, S, T 및 V로부터 선택되며;
X215는 F, R, W 및 Y로부터 선택되고;
X216은 E, L, Q 및 W로부터 선택됨)을 포함하고; 그리고
(b) 적어도 하나의 Rγc 리간드로서, Rγc 리간드는
식 (3), 식 (3a), 식 (3b), 식 (3c), 식 (3d) 또는 식 (3e)의 아미노산 서열;
식 (3), 식 (3a), 식 (3b), 식 (3c), 식 (3d) 또는 식 (3e)의 절단된 아미노산 서열; 또는
식 (3)(서열번호 944), 식 (3a)(서열번호 945), 식 (3b)(서열번호 946), 식 (3c)(서열번호 947), 식 (3d)(서열번호 948) 또는 식 (3e)(서열번호 949)의 아미노산 서열에 대해 60% 초과의 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열:
Figure pct00042
(여기서,
X171은 H, K 및 R로부터 선택되고;
X172는 S, T 및 Y로부터 선택되며;
X173은 D, E, F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택되고;
X174는 F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택되며;
X175는 D, E, F, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택되고;
X176은 D, E, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택되며;
X177은 D 및 E로부터 선택되고;
X178은 F, H, I, L, M, V, W 및 Y로부터 선택되며;
X179는 D, E, H, N, Q, S, T 및 Y로부터 선택되며;
X180은 G이고;
X181은 V이며;
X182는 E이고;
X183은 L이며;
X184는 W로부터 선택되며;
X185는 F, I, L, M, V, W, Y, H, N, Q, S 및 T로부터 선택되고;
X186은 E이며;
X187은 아미노산으로부터 선택되고;
X188은 D 및 E로부터 선택됨)을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 151. 양상 150에 있어서, 작제물 상대에 결합된 IL-7Rαγc 리간드를 포함하되, 상기 IL-7Rαγc 리간드는 IL-7Rαγc 리간드 링커 및 IL-7Rαγc 리간드 링커에 결합된 IL-7Rα 리간드 및 Rγc 리간드를 포함하는, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 152. 양상 150 내지 151 중 어느 하나에 있어서,
IL-7Rα 리간드는 서열번호 407 및 454 내지 474의 아미노산 서열, 서열번호 407 및 454 내지 474의 절단된 아미노산 서열, 또는 서열번호 407 및 454 내지 474에 대해 60% 초과의 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 그리고
Rγc 리간드는 서열번호 965 또는 1029 내지 1031의 아미노산 서열, 서열번호 965 또는 1029 내지 1031의 절단된 아미노산 서열, 또는 서열번호 965 또는 1029 내지 1031에 대해 60% 초과의 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 153. 양상 150 내지 152 중 어느 하나에 있어서,
상기 IL-7Rα 리간드의 시스테인은 이황화결합에 의해 서로 결합되고;
상기 Rγc 리간드의 시스테인은 이황화결합에 의해 서로 결합되는,
IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 154. 양상 150 내지 153 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 IL-7Rα 리간드의 각각 및 적어도 하나의 Rγc 리간드의 각각은 작제물 링커를 통해 작제물 상대에 결합된, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 155. 양상 150 내지 154 중 어느 하나에 있어서,
상기 적어도 하나의 IL-7Rα 리간드 각각은 동일하고; 그리고
상기 적어도 하나의 Rγc 리간드 각각은 동일한, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 156. 양상 150 내지 154 중 어느 하나에 있어서,
IL-7Rα 리간드 중 적어도 하나는 적어도 하나의 다른 IL-7Rα 리간드와 상이하고; 그리고/또는
Rγc 리간드 중 적어도 하나는 적어도 하나의 다른 Rγc 리간드와 상이한, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 157. 양상 150 내지 156 중 어느 하나에 있어서, 상기 작제물 상대는 Fc 단편, 면역글로불린 단편 또는 면역글로불린을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 158. 양상 150 내지 156 중 어느 하나에 있어서, 상기 작제물 상대는 폴리펩타이드 또는 중합체를 포함하는, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 159. 양상 150 내지 158 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 IL-7Rαγc 리간드를 더 포함하되, 적어도 하나의 IL-7Rαγc 리간드는 작제물 상대에 결합된, IL-7Rαγc 리간드 작제물.
양상 160. 암 치료 방법으로서, 치료적 유효량의 양상 1 내지 79 중 어느 하나의 IL-7Rαγc 리간드, 양상 80 내지 87 중 어느 하나의 탠덤 IL-7Rαγc 리간드, 양상 88 내지 149 중 어느 하나의 IL-7Rαγc 리간드 작제물, 양상 150 내지 159 중 어느 하나의 IL-7Rαγc 리간드 작제물 또는 임의의 앞서 언급한 것의 조합을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 161. 자가면역질환의 치료 방법으로서, 치료적 유효량의 양상 1 내지 79 중 어느 하나의 IL-7Rαγc 리간드, 양상 80 내지 87 중 어느 하나의 탠덤 IL-7Rαγc 리간드, 양상 88 내지 149 중 어느 하나의 IL-7Rαγc 리간드 작제물, 양상 150 내지 159 중 어느 하나의 IL-7Rαγc 리간드 작제물 또는 임의의 앞서 언급한 것의 조합을 자가면역질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 162. 염증성 질환의 치료 방법으로서, 치료적 유효량의 양상 1 내지 79 중 어느 하나의 IL-7Rαγc 리간드, 양상 80 내지 87 중 어느 하나의 탠덤 IL-7Rαγc 리간드, 양상 88 내지 149 중 어느 하나의 IL-7Rαγc 리간드 작제물, 양상 150 내지 159 중 어느 하나의 IL-7Rαγc 리간드 작제물 또는 임의의 앞서 언급한 것의 조합을 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 163. 면역 세포를 확장시키는 방법으로서, 생체외 또는 생체내 면역 세포의 집단을 유효량의 양상 1 내지 79 중 어느 하나의 IL-7Rαγc 리간드, 양상 80 내지 87 중 어느 하나의 탠덤 IL-7Rαγc 리간드, 양상 88 내지 149 중 어느 하나의 IL-7Rαγc 리간드 작제물, 양상 150 내지 159 중 어느 하나의 IL-7Rαγc 리간드 작제물, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 조합과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
양상 164. 면역 세포를 확장시키는 방법으로서, 생체외 또는 생체내 면역 세포의 집단을 유효량의 양상 1 내지 79 중 어느 하나의 IL-7Rαγc 리간드, 양상 80 내지 87 중 어느 하나의 탠덤 IL-7Rαγc 리간드, 양상 88 내지 149 중 어느 하나의 IL-7Rαγc 리간드 작제물, 양상 150 내지 159 중 어느 하나의 IL-7Rαγc 리간드 작제물, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 조합과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
양상 165. 백신을 부스팅하는 방법으로서, 백신 및 치료적 유효량의 양상 1 내지 79 중 어느 하나의 IL-7Rαγc 리간드, 양상 80 내지 87 중 어느 하나의 탠덤 IL-7Rαγc 리간드, 양상 88 내지 149 중 어느 하나의 IL-7Rαγc 리간드 작제물, 양상 150 내지 159 중 어느 하나의 IL-7Rαγc 리간드 작제물 또는 임의의 앞서 언급한 것의 조합을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 166. 면역 반응을 변형시키는 방법으로서, 유효량의 양상 1 내지 79 중 어느 하나의 IL-7Rαγc 리간드, 양상 80 내지 87 중 어느 하나의 탠덤 IL-7Rαγc 리간드, 양상 88 내지 149 중 어느 하나의 IL-7Rαγc 리간드 작제물, 양상 150 내지 159 중 어느 하나의 IL-7Rαγc 리간드 작제물 또는 임의의 앞서 언급한 것의 조합을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 167. 약제학적 조성물로서, 양상 1 내지 79 중 어느 하나의 IL-7Rαγc 리간드, 양상 80 내지 87 중 어느 하나의 탠덤 IL-7Rαγc 리간드, 양상 88 내지 149 중 어느 하나의 IL-7Rαγc 리간드 작제물, 양상 150 내지 159 중 어느 하나의 IL-7Rαγc 리간드 작제물 또는 임의의 앞서 언급한 것의 조합을 포함하는, 약제학적 조성물.
양상 168. 양상 167에 있어서, 화학치료제, 면역조절제, 관문 저해제, 백신, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 조합을 더 포함하는, 약제학적 조성물.
양상 169. 양상 1 내지 79 중 어느 하나의 IL-7Rαγc 리간드, 양상 80 내지 87 중 어느 하나의 탠덤 IL-7Rαγc 리간드, 양상 88 내지 149 중 어느 하나의 IL-7Rαγc 리간드 작제물, 양상 150 내지 159 중 어느 하나의 IL-7Rαγc 리간드 작제물 또는 임의의 앞서 언급한 것의 조합을 암호화하는, 핵산.
양상 170. IL-7Rα 리간드를 암호화하는 핵산으로서, IL-7Rα 리간드는 서열번호 389 내지 410 및 420 내지 556 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열, 서열번호 389 내지 410 및 420 내지 556 중 어느 하나의 절단된 아미노산 서열 또는 서열번호 389 내지 410 및 420 내지 556 중 어느 하나에 대해 60% 초과의 아미노산 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 핵산.
양상 171. IL-7Rα 리간드를 암호화하는 핵산으로서, 상기 IL-7Rα 리간드는 서열번호 407 및 454 내지 474의 아미노산 서열, 서열번호 407 및 454 내지 474의 절단된 아미노산 서열 또는 서열번호 407 및 454 내지 474에 대해 60% 초과의 아미노산 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 핵산.
양상 172. Rγc 리간드를 암호화하는 핵산으로서, 상기 Rγc 리간드는 서열번호 944 내지 1031 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열, 서열번호 944 내지 1031 중 어느 하나의 절단된 아미노산 서열 또는 서열번호 944 내지 1031 중 어느 하나에 대해 60% 초과의 아미노산 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 핵산.
양상 173. Rγc 리간드를 암호화하는 핵산으로서, 상기 Rγc 리간드는 서열번호 965 또는 1029 내지 1031의 아미노산 서열, 서열번호 965 또는 1029 내지 1031의 절단된 아미노산 서열, 또는 서열번호 965 또는 1029 내지 1031에 대해 60% 초과의 아미노산 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 핵산.
양상 174. 양상 1 내지 79 중 어느 하나의 IL-7Rαγc 리간드를 암호화하는, 핵산.
양상 175. 양상 174에 있어서, 상기 IL-7Rαγc 리간드는:
서열번호 407 및 454 내지 474의 아미노산 서열, 서열번호 407 및 454 내지 474의 절단된 아미노산 서열, 또는 서열번호 407 및 454 내지 474에 대해 60% 초과의 아미노산 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 IL-7Rα 리간드; 및
서열번호 965 또는 1029 내지 1031의 아미노산 서열, 서열번호 965 또는 1029 내지 1031의 절단된 아미노산 서열, 또는 서열번호 965 또는 1029 내지 1031에 대해 60% 초과의 아미노산 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, Rγc 리간드
를 포함하는, 핵산.
양상 176. 양상 174에 있어서, IL-7Rαγc 리간드는 서열번호 2012, 2084 내지 2087, 및 2091 내지 2120 중 어느 하나의 아미노산 서열, 서열번호 2012, 2084 내지 2087, 및 2091 내지 2120 중 어느 하나의 절단된 아미노산 서열 또는 서열번호 2012, 2084 내지 2087, 및 2091 내지 2120 중 어느 하나에 대해 60% 초과의 아미노산 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 핵산.
양상 177. 양상 174에 있어서, IL-7Rαγc 리간드는 서열번호 2012, 2084 내지 2087, 및 2091 내지 2120을 포함하는 아미노산 서열, 서열번호 2012, 2084 내지 2087, 및 2091 내지 2120의 절단된 아미노산 서열 또는 서열번호 2012, 2084 내지 2087, 및 2091 내지 2120에 대해 60% 초과의 아미노산 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 핵산.
양상 178. 양상 177에 있어서,
IL-7Rαγc 리간드 링커 각각은 독립적으로 펩타이딜 IL-7Rαγc 리간드 링커를 포함하고; 그리고
탠덤 링커 각각은 독립적으로 펩타이딜 탠덤 링커를 포함하는,
탠덤 IL-7Rαγc 리간드를 암호화하는 핵산.
양상 179. 양상 88 내지 149 중 어느 하나에 있어서, 상기 작제물 링커는 펩타이딜 작제물 링커를 포함하는, IL-7Rαγc 리간드 작제물을 암호화하는 핵산.
양상 180. 양상 179에 있어서, 상기 IL-7Rαγc 리간드 작제물은 서열번호 1212 내지 1217, 1219 및 124 내지 1252 중 어느 하나에 대해 60% 초과의 아미노산 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드 작제물을 암호화하는 핵산.
양상 181. IL-7Rαγc 리간드 작제물을 암호화하는 핵산으로서, 서열번호 1212 내지 1217, 1219, 및 124 내지 1252 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드 작제물을 암호화하는 핵산.
양상 182. 양상 88 내지 149 중 어느 하나의 IL-7Rαγc 리간드 작제물을 암호화하는 핵산.
양상 183. IL-7Rα 리간드로서, 식 (2)의 아미노산 서열(서열번호 500), 식 (2a)의 아미노산 서열(서열번호 501), 식 (2b)의 아미노산 서열(서열번호 502), 식 (2c)의 아미노산 서열(서열번호 503), 식 (2d)의 아미노산 서열(서열번호 504), 식 (2e)의 아미노산 서열(서열번호 505), 식 (2f)의 아미노산 서열(서열번호 506) 또는 식 (2g)의 아미노산 서열(서열번호 507)을 포함하는, IL-7Rα 리간드:
Figure pct00043
여기서,
X198은 A, G, P, S 및 T로부터 선택되고;
X199는 F, H, W 및 Y로부터 선택되며;
X200은 A, G, H, K, P, R, S 및 T로부터 선택되고;
X210은 A, G, P, S 및 T로부터 선택되며;
X217은 A, G, H, K, P, R, S 및 T로부터 선택되고;
X218은 아미노산 및 단일 결합으로부터 선택되고;
X219는 아미노산 및 단일 결합으로부터 선택된다.
양상 184. 양상 183에 있어서, 하기의, IL-7Rαγc 리간드,
X198은 V 및 G로부터 선택되고;
X199는 H 및 W로부터 선택되며;
X200은 R 및 G로부터 선택되고;
X210은 G 및 S로부터 선택되며;
X217은 R 및 G로부터 선택되고;
X218은 Q, G, K 및 단일 결합으로부터 선택되고;
X219는 G, H, M 및 단일 결합으로부터 선택된다.
양상 185. 양상 183 내지 184 중 어느 하나에 있어서, X198은 V이고, X199는 H이며, X200은 R인, IL-7Rαγc 리간드.
양상 186. 양상 183 내지 184 중 어느 하나에 있어서, X198은 G이고, X199는 W이며, X200은 G인, IL-7Rαγc 리간드.
양상 187. 양상 183 내지 186 중 어느 하나에 있어서, X210은 G인, IL-7Rαγc 리간드.
양상 188. 양상 183 내지 186 중 어느 하나에 있어서, X210은 S인, IL-7Rαγc 리간드.
양상 189. 양상 183 내지 188 중 어느 하나에 있어서, X217은 R인, IL-7Rαγc 리간드.
양상 190. 양상 183 내지 188 중 어느 하나에 있어서, X217은 R이고, X218은 Q이며, X219는 M인, IL-7Rαγc 리간드.
양상 191. 양상 183 내지 188 중 어느 하나에 있어서, X217은 G이고, X218은 K이며, X219는 H인, IL-7Rαγc 리간드.
양상 192. 양상 183 내지 191 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-7Rα 리간드는 N-말단 및/또는 C-말단 상에 1 내지 5개의 측접하는 글리신을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 193. 양상 183 내지 191 중 어느 하나에 있어서, 상기 리간드는 서열번호 500 내지 507 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열 또는 절단된 아미노산 서열을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 194. 양상 183 내지 191 중 어느 하나에 있어서, 상기 리간드는 서열번호 500 내지 507 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열번호 500 내지 507 중 어느 하나의 절단된 아미노산 서열을 포함하되, 상기 아미노산 서열은 독립적으로 N-말단 상에, C-말단 상에 또는 N-말단과 C-말단 둘 다에 1 내지 4개의 글리신을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 195. 양상 183 내지 191 중 어느 하나에 있어서, 상기 리간드는 서열번호 500 내지 507 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열번호 500 내지 507 중 어느 하나의 절단된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 아미노산 서열은 하나 이상의 아미노산 치환, 예컨대, 1 내지 5개의 아미노산 치환을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 196. 양상 183 내지 191 중 어느 하나에 있어서, 상기 리간드는 서열번호 500 내지 507 중 어느 하나의 아미노산 서열에 대해 60% 초과, 70% 초과, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과 또는 95% 초과의 아미노산 서열 또는 절단된 아미노산 서열 유사성을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 197. 양상 183 내지 196 중 어느 하나에 있어서, 상기 리간드는 파지 ELISA 경쟁 분석을 이용하여 결정한 바와 같이 hIL-7Rα 서브유닛에 10μM 미만의 IC50로 결합하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 198. 양상 183 내지 197 중 어느 하나에 있어서, IL-7이 결합하는 IL-7Rα 서브유닛 상의 결합 부위와 상이한 IL-7Rα 서브유닛 상의 독특한 결합 부위에 결합하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 199. IL-7Rαγc 리간드로서, 서열번호 2110 내지 2124 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드:
Figure pct00044
여기서, X400은, 예를 들어, (G)n(서열번호 9390), (GS)n(서열번호 9391), (GGS)n(서열번호 9392), (GGGS)n(서열번호 9393), (GGGGS)n(서열번호 9394) 또는 임의의 앞서 언급한 것의 조합으로부터 선택되며, 여기서, n은 독립적으로 1 내지 5의 정수이다.
양상 200. 양상 199에 있어서, X400은 -GGGGSGG-(서열번호 9404)인, IL-7Rαγc 리간드.
양상 201. 양상 199 내지 200 중 어느 하나에 있어서, 상기 리간드는 각 말단 상에 측접하는 글리신, 예컨대 말단 중 하나 또는 둘 다에 2개의 측접하는 글리신을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 202. 양상 199 내지 202 중 어느 하나에 있어서, 상기 리간드는 서열번호 2110 내지 2124 중 어느 하나의 절단된 아미노산 서열을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 203. 양상 199 내지 202 중 어느 하나에 있어서, 상기 리간드는 서열번호 2110 내지 2124 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열번호 2110 내지 2124 중 어느 하나의 절단된 아미노산 서열을 포함하되, 상기 아미노산 서열은 독립적으로 N-말단 상에, C-말단 상에 또는 N-말단과 C-말단 둘 다에 1 내지 4개의 글리신을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 204. 양상 199 내지 202 중 어느 하나에 있어서, 상기 리간드는 서열번호 2110 내지 2124 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열번호 2110 내지 2124 중 어느 하나의 절단된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 아미노산 서열은 하나 이상의 아미노산 치환, 예컨대, 1 내지 5개의 아미노산 치환을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드. 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이다.
양상 205. 양상 199 내지 204 중 어느 하나에 있어서, 상기 리간드는 인간 Rγc 서브유닛에 100μM 미만의 IC50으로 결합하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 206. 양상 199 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 리간드는 서열번호 2110 내지 2124 중 어느 하나의 아미노산 서열에 대해 60% 초과, 70% 초과, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과 또는 95% 초과의 아미노산 유사성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 207. 양상 199 내지 205 중 어느 하나에 있어서, IL-7이 결합하는 IL-7Rα 서브유닛 상의 결합 부위와 상이한 IL-7Rα 서브유닛 상의 독특한 결합 부위에 결합하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 208. IL-7Rαγc 리간드로서, 식 (4)(서열번호 2125)의 아미노산 서열, 식 (6a)(서열번호 2126)의 아미노산 서열, 식 (6b)(서열번호 2127)의 아미노산 서열, 식 (6c)(서열번호 2128)의 아미노산 서열, 식 (6d)(서열번호 2129)의 아미노산 서열, 식 (6e)(서열번호 2130)의 아미노산 서열, 식 (6f)(서열번호 2131)의 아미노산 서열, 식 (6g)(서열번호 2132)의 아미노산 서열 중 어느 하나, 식 (6) 내지 (6g) 중 어느 하나의 절단된 아미노산 서열, 식 (4) 내지 (6g) 중 어느 하나에 대해 80% 초과의 서열 유사성을 갖는 아미노산 서열, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 조합을 갖는 펩타이드로부터 선택되는, IL-7Rαγc 리간드:
Figure pct00045
식 중,
X198은 A, G, P, S, T 및 V로부터 선택되고;
X199는 F, H, W 및 Y로부터 선택되며;
X200은 A, G, H, K, P, R, S 및 T로부터 선택되고;
X210은 A, G, P, S 및 T로부터 선택되며;
X217은 A, G, H, K, P, R, S 및 T로부터 선택되고;
X218은 아미노산 및 단일 결합으로부터 선택되며; X219는 아미노산 및 단일 결합으로부터 선택되고;
X400은 (G)n(서열번호 9390), (GS)n(서열번호 9391), (GGS)n(서열번호 9392), (GGGS)n(서열번호 9393), (GGGGS)n(서열번호 9394) 또는 임의의 앞서 언급한 것의 조합으로부터 선택되며, 여기서, n은 1 내지 5의 정수이다.
양상 209. 양상 208에 있어서,
X198은 V 및 G로부터 선택되고;
X199는 H 및 W로부터 선택되며;
X200은 R 및 G로부터 선택되고;
X210은 G 및 S로부터 선택되며;
X217은 R 및 G로부터 선택되고;
X218은 Q, G, K 및 단일 결합으로부터 선택되고;
X219는 G, H, M 및 단일 결합으로부터 선택되는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 210. 양상 208 내지 209 중 어느 하나에 있어서, X198은 V이고, X199는 H이며, X200은 R인, IL-7Rαγc 리간드.
양상 211. 양상 208 내지 209 중 어느 하나에 있어서, X198은 G이고, X199는 W이며, X200은 G인, IL-7Rαγc 리간드.
양상 212. 양상 208 내지 211 중 어느 하나에 있어서, X210은 G인, IL-7Rαγc 리간드.
양상 213. 양상 208 내지 211 중 어느 하나에 있어서, X210은 S인, IL-7Rαγc 리간드.
양상 214. 양상 208 내지 213 중 어느 하나에 있어서, X217은 R인, IL-7Rαγc 리간드.
양상 215. 양상 208 내지 213 중 어느 하나에 있어서, X217은 R이고, X218은 Q이며, X219는 M인, IL-7Rαγc 리간드.
양상 216. 양상 208 내지 213 중 어느 하나에 있어서, X217은 G이고, X218은 K이며, X219는 H인, IL-7Rαγc 리간드.
양상 217. 양상 208 내지 216 중 어느 하나에 있어서, X400은 -GGGGSGG- (서열번호 9404)인, IL-7Rαγc 리간드.
양상 218. 양상 208 내지 217 중 어느 하나에 있어서, 상기 IL-7Rα 리간드는 N-말단 및/또는 C-말단 상에 1 내지 5개의 측접하는 글리신을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 219. 양상 208 내지 217 중 어느 하나에 있어서, 상기 리간드는 서열번호 2125 내지 2132 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열 또는 절단된 아미노산 서열을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 220. 양상 208 내지 217 중 어느 하나에 있어서, 상기 리간드는 서열번호 2125 내지 2132 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열번호 2125 내지 2132 중 어느 하나의 절단된 아미노산 서열을 포함하되, 상기 아미노산 서열은 독립적으로 N-말단 상에, C-말단 상에 또는 N-말단과 C-말단 둘 다에 1 내지 4개의 글리신을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 221. 양상 208 내지 217 중 어느 하나에 있어서, 상기 리간드는 서열번호 2125 내지 2132 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열번호 2125 내지 2132 중 어느 하나의 절단된 아미노산 서열을 포함할 수 있되, 아미노산 서열은 하나 이상의 아미노산 치환, 예컨대, 1 내지 5개의 아미노산 치환을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 222. 양상 208 내지 217 중 어느 하나에 있어서, 상기 리간드는 서열번호 2125 내지 2132 중 어느 하나의 아미노산 서열에 대해 60% 초과, 70% 초과, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과 또는 95% 초과의 아미노산 서열 또는 절단된 아미노산 서열 유사성을 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 223. 양상 208 내지 222 중 어느 하나에 있어서, 상기 리간드는 파지 ELISA 경쟁 분석을 이용하여 결정한 바와 같이 hIL-7Rα 서브유닛에 10μM 미만의 IC50로 결합하는, IL-7Rαγc 리간드.
양상 224. 양상 208 내지 223 중 어느 하나에 있어서, IL-7이 결합하는 IL-7Rα 서브유닛 상의 결합 부위와 상이한 IL-7Rα 서브유닛 상의 독특한 결합 부위에 결합하는, IL-7Rαγc 리간드.
실시예
다음의 실시예는 IL-7Rαγc 리간드를 합성하는 방법, IL-7Rαγc 작제물을 합성하는 방법 및 본 개시내용 및 실험 결과에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드 및 IL-7Rαγc 리간드 작제물의 활성을 결정하는 방법을 상세하게 기재한다. 다음의 실시예는 또한 본 개시내용에 의해 제공된 IL-7Rαγc 리간드 및 IL-7Rαγc 작제물의 특성을 결정하는 방법을 상세하게 기재한다. 물질과 방법 둘 다에 대해 다수의 변형이 본 발명의 범주로부터 벗어나는 일 없이 실행될 수 있다는 것은 당업자에게 분명할 것이다.
실시예에서, IL-7Rα 서브유닛은 인간 IL-7Rα(CD127 단백질, Fc 태그)(21-236), 수탁번호 P16871-1을 지칭하고, ACRObiosystems, Inc., 제품 번호 ILB-H5258로부터 얻었다.
Rγc 서브유닛은 인간 Rγc(CD132 단백질, Fc 태그)(23-254), 수탁번호 AAH14972를 지칭하고, ACRObiosystems, Inc., 제품 번호 ILG-H5256으로부터 얻었다.
실시예 1
IL-7Rα 리간드 및 Rγc 리간드의 화학적 합성
2-클로로트라이틸 수지(1g, 1.5m㏖/g, Anaspec제)를 DMF(2×)로 세척하고, 이어서, 50㎖ DMF에서 10분 동안 염색하였다. 팽창된 수지를 DMF 중에 0.5M로 용해시킨 5 eq.의 아미노산 및 5 eq.의 HATU로부터 제조한 Fmoc-글리신의 활성화 용액으로 처리한 후에, 10 eq.의 DIEA를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 25℃에서 부드럽게 교반하였다. 수지를 세척하고(DMF, THF, DCM 및 MeOH) 건조시켜, Fmoc-보호된 수지를 수득하였다. 이어서, DMF 중 30% 피페리딘과 함께 수지를 20분 동안 부드럽게 진탕시킨 후, 세척하고(DMF, THF, DCM 및 MeOH), 건조시킴으로써 Fmoc 기를 제거하였다. 이어서, 수지를 HATU 활성화와 Fmoc-아미노산 결합 및 피페리딘에 의한 Fmoc 제거의 반복된 주기를 실시하여 목적하는 아미노산 서열을 구성하였다. 예를 들어, 서열에 4개의 시스테인 잔기가 있다는 것을 제외하고, 표준 95% TFA-불안정 아미노산 측쇄 보호기를 사용하였다. 4개의 시스테인을 갖는 화합물을 이용하여, 수지에 근위인 2개의 시스테인 잔기에 대해, Trt 보호를 사용하였고, 수지에 원위인 2개의 시스테인 잔기에 대해, Acm 보호를 사용하였다. 이량체 서열의 최종 아미노산으로부터의 Fmoc 제거 후에, 일부 경우에 말단의 아민기를 아세트산 무수물(10 eq.) 및 DMF 중 DIEA (20 eq.)로 20분 동안 아실화한 후에, 상기 기재한 바와 같이 세척하였다.
완료된 펩타이드를 TFA(95 vol%), 물(2.5 vol%) 및 트라이아이소프로필실란(2.5 vol%) 용액 중에서 3시간 동안 25℃에서 현탁액에 의해 수지로부터 절단시켰다. TFA 용액을 5℃까지 냉각시키고, Et2O에 부어서 펩타이드를 침전시켰다. 여과 및 감압 하에 건조시켜 목적하는 펩타이드를 제공하였다. C18 칼럼에 의한 분취 HPLC를 통한 정제로 환원 상태의 2개의 C-말단의 티올기를 갖는 순수한 펩타이드를 얻었다. 이 펩타이드를 20% DMSO/물(1㎎ 건조 중량 펩타이드/㎖) 중에 용해시키고, 25℃에서 36시간 동안 방치하고, 이어서, 역상 HPLC에 의해 정제하여 이황화 브리지에 의해 연결된 2개의 C-말단 티올을 갖는 펩타이드를 제공하였다. 4개의 시스테인을 함유하는 화합물에서, 이어서, 25㎖의 50% 아세트산/H2O 및 2.5 m의 1M HCl 중 0.1m㏖의 펩타이드를 용해시키고 5㎖의 0.1M 아이오딘(빙초산 중; 5 eq.)을 질소 분위기 하에 교반하면서 적가함으로써 2개의 N-말단의 Acm-보호된 시스테인 잔사를 탈보호하였다. 탈보호/산화 반응을 빈번하게 모니터링(분석 HPLC)하면서 2시간 동안 25℃에서 진행시켜 완전한 반응을 보장하였다. 빙랭 다이에틸 에터(9 용적 eq.)의 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. 얻어진 용액을 드라이 아이스(3분) 상에서 냉각시키고, 에터 용액을 조심해서 디캔팅하고, 얻어진 밝은 황색 고체를 분취 역상 HPLC(95%)에 의해 정제하여 IL-7Rα 및 Rγc 리간드를 갖는 최종 펩타이드 이량체를 수득하였다.
실시예 2
클릭 화학을 이용하는 IL-7Rαγc 리간드의 합성
IL-7Rα 리간드 및 Rγc 리간드의 펩타이드 서열을 실시예 1에 기재하는 바와 같이 표준 고체상 합성 조건 및 Fmoc-protected 아미노산을 이용하여 별개로 합성하였다.
Rink 아마이드-MBHA 수지(1g, 1.5m㏖/g, Anaspec)를 DMF(2×)로 세척하고, 이어서, 50㎖ DMF에서 10분 동안 염색하였다. 팽창된 수지의 별개의 부분을 DMF 중에 0.5M로 용해시킨 5 eq.의 아미노산 및 5 eq.의 HATU로부터 제조한 Fmoc-프로파길 글리신(IL-7Rα 리간드) 또는 2-(Fmoc-NH)-5-아지도-펜탄산 (Rγc 리간드)의 활성화 용액으로 처리한 후에, 10 eq.의 DIEA를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 25℃에서 부드럽게 교반하였다. 수지를 세척하고(DMF, THF, DCM 및 MeOH) 건조시켜, Fmoc-보호된 수지를 수득하였다. 이어서, DMF 중 30% 피페리딘에서 20분 동안 수지를 부드럽게 진탕시킨 후, 세척하고(DMF, THF, DCM 및 MeOH), 건조시킴으로써 Fmoc 기를 제거하였다. 이어서, 수지를 HATU 활성화와 Fmoc-아미노산 결합 및 피페리딘에 의한 Fmoc 제거의 반복된 주기를 실시하여 목적하는 Rγc 리간드 아미노산 서열 및 목적하는 IL-7Rα 리간드 아미노산 서열을 제공하였다. 표준 95% TFA-불안정 아미노산 측쇄 보호기를 모든 잔기에 대해 사용하였다. 각각의 리간드 서열의 최종 아미노산으로부터의 Fmoc 제거 후에, 말단 아민기를 20분 동안 DMF 중 아세트산 무수물(10 eq.) 및 DIEA (20 eq.)로 아세틸화하였다.
각각의 완료된 리간드를 TFA(95%), 물(2.5%) 및 트라이아이소프로필실란(2.5%) 용액 중에서 3시간 동안 25℃에서 현탁액에 의해 수지로부터 절단시켰다. TFA 용액을 5℃까지 냉각시키고, Et2O에 부어서 펩타이드를 침전시켰다. 여과 및 감압 하에 건조시켜 목적하는 리간드를 제공하였다. C18 칼럼에 의한 분취 HPLC를 통한 정제로 환원 상태의 2개의 티올기를 갖는 순수한 펩타이드를 얻었다. 리간드를 20% DMSO/물(1㎎ 건조 중량 펩타이드/㎖) 중에 별개로 용해시키고, 25℃에서 36시간 동안 방치시키고, 이어서, 역상 HPLC에 의해 정제하여 분자간 이황화 브리지를 통해 연결된 2개의 티올을 갖는 IL-7Rα 및 Rγc 리간드를 제공하였다.
1:1 H2O/tBuOH 중에 리간드를 용해시킴으로써 정제된 알카인-함유 IL-7Rα 리간드의 2/10(0.2)㎖의 2.0mM 용액을 제조하였다. 유사하게, 정제된 아자이드-함유 리간드의 0.2㎖의 2.4mM 용액을 동일한 용매를 이용하여 제조하였다. 두 리간드 용액을 H2O 중 100mM CuSO4의 0.1㎖, 3:1 DMSO/tBuOH 중 250mM의 Cu(I) 킬레이트제, 예컨대, DIEPA, 피리딘 또는 THPTA(트리스(3-하이드록시프로필트라이아졸릴메틸)아민)의 0.1㎖, H2O 중 0.5M 아스코르브산의 0.1㎖, 및 3:2 tBuOH/H2O의 0.3㎖과 함께 합하고, 반응을 혐기성 조건 하에 45℃에서 진행시켰다. 반응 진행을 LC/MS에 의해 빈번하게 모니터링하였고, 추가적인 아자이드-함유 리간드 및 CuSO4를 첨가하여 반응이 완료되도록 유도하였다. 최대량의 알카인이 소모된 후에(대략 3시간), 대략 8㎖의 1:1 H2O/ACN을 첨가함으로써 반응을 중단시키고, 분취-규모 C18 HPLC 칼럼을 이용하여 펩타이드 이량체를 정제하였다(95%).
IL-7Rα 리간드 및 Rγc 리간드를 포함하는 합성 이형이량체의 구조를 도 13A 및 도 13B에 나타낸다. IL-7Rα 및 Rγc 리간드 말단의 구조 및 이형이량체에 대한 링커의 구조를 표 1 내지 표 3에 나타낸다. 링커, 알킨일 말단기 및 아자이드 말단기의 구조에 대해 표 1 내지 표 3을 참조한다. 서열번호는 측접하는 아미노산이 없는 아미노산 서열을 지칭한다.
실시예 3
상이한 리간드 부착 배향을 갖는 IL-7Rαγc 리간드가 있는 TF-1-7α 세포에서의 STAT5 인산화
TF-1-7α 세포에서 STAT5 인산화의 유도에 대해 IL-7Rαγc 리간드를 평가하였다. TF-1-7α 세포는 공통 γc 수용체(Rγc)를 자연적으로 발현시키지만 IL-7Rα는 발현시키지 않는 성장인자-의존적 인간 적백혈병 세포주 TF-1(ATCC#CRL-2003)로부터 유래되었다. 세포를 인간 전장 IL-7Rα에 의한 형질감염에 의해 IL-7 반응성이 되도록 조작하였다. 보다 고수준의 IL-7Rα를 발현시키는 세포주를 IL-7에서 성장에 의해 선택하였고, IL-7Rα와 Rγc 서브유닛 발현 수준을 둘 다 qPCR 분석에 의해 확인하였다.
STAT5 인산화의 유도를 위해 화합물을 시험하기 위해, TF-1-7α 세포를 T75 플라스크에서 기아 배지(RPMI 1640 + 2.5 g/ℓ 글루코스 + 5% FBS + 2mM L-글루타민 + 1mM NaPyr + 10mM HEPES(GM-CSF 또는 rhIL-7 보충물 없음)) 중 5×105개의 세포/㎖로 밤새 기아 상태로 만들었다. 다음 날, 세포를 2×105개의 세포/웰로 96-웰 V-바닥 플레이트에 플레이팅하였다. 기아 배지에서 IL-7Rα/Rγc 리간드 또는 IL-7의 3배 연속 희석물을 세포에 첨가하고, 30분 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. 10Х 세포 용해 완충제(Cell Signaling Technology #9803) 및 1× HALT 포스파타제 및 프로테아제 저해제 칵테일(Thermo Fisher #78442)의 혼합물을 웰에 직접 첨가함으로써 세포 추출물을 제조하였다. 플레이트를 25℃에서 5분 동안 교반하여 즉시 사용을 위한 세포 추출물을 제조하거나 -80℃에서 보관하였다. PathScan® Phospho-Stat5(Tyr694) 샌드위치 ELISA 키트(Cell Signaling Technology #7113)를 이용하여 pSTAT5의 검출을 수행하였다. 세포 추출물을 마우스 항-포스포-STAT5 항체로 사전 코팅하고 4℃에서 밤새 인큐베이션시킨 마이크로웰에 첨가하였다. 이어서, 웰을 PBS로 세척하고, 토끼 항-STAT5 검출 항체를 첨가하고 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션시킴으로써 결합된 포스포-STAT5(Tyr694)를 검출하였다. PBS로 웰을 세척하고, 항-토끼 IgG HRP-연결 항체를 각 웰에 첨가하였다. 최종 세척 후에, TMB 기질 용액을 첨가하여 각 웰에서의 HRP의 양을 측정하였다. 마이크로플레이트 판독기에서 450에서의 흡광도를 판독하였다. 생성된 신호는 각 세포 추출물에서 인산화된 STAT5의 양에 비례한다.
결과를 도 2에 제시한다. 도 2에서 평가하는 IL-7Rαγc 리간드의 구조를 도 13A 내지 도 13B에서 제공한다.
실시예 4
IL-7Rαγc 리간드를 혼입하는 재조합 융합 단백질
전장 인간 IgG에 연결되거나, 또는 중쇄의 CH2 및 CH3 도메인 및 인간 IgG2의 힌지 영역으로 이루어진 Fc-단편에 연결된 IL-7Rαγc 리간드를 발현시키도록 포유류 발현 벡터를 작제하였다. 각 벡터는 배양 배지 내로 융합 단백질의 분비를 위해 강한 구성적 프로모터(CMV 또는 hEF1-HTLV) 및 IL-2 신호 펩타이드 서열을 포함하였다. 펩타이드 리간드가 면역글로불린 단백질의 N- 또는 C-말단에 융합되고 IL-7Rαγc 리간드와 IgG 사이에 다양한 길이의 작제물 링커를 혼입하는 것을 가능하게 하도록 벡터를 설계하였다. 폴리에틸렌이민 시약　PEI MAX(Polysciences, Inc.)를 이용하여 세포에 플라스미드 DNA를 형질감염시킴으로써 293 인간 배아 신장 세포(FreeStyle® 293-F)에서 융합 단백질을 일시적으로 발현시켰다. 125 rpm에서 회전하는 오비탈 진탕기 상에서 37℃ 습윤화된 CO2 인큐베이터 내 진탕 플라스크에서 FreeStyle® 293 발현 배지(ThermoFisher)에서 형질감염 세포를 성장시켰다. 원심분리에 의해 형질감염 후 96시간에 배양물을 채취하고, 분비된 융합 단백질을 단백질 A 친화도 크로마토그래피를 이용하여 상청액으로부터 정제하였다.
단백질 A 아가로스 수지를 배양물 상청액과 혼합하고, 실온에서 몇 시간 동안 인큐베이션시켰다. 이어서, 수지를 PBS로 3회 세척하고, 결합된 IgG IL-7Rα/Rγc 리간드 융합체를 0.1M 글리신 완충제(pH 2.8)으로 용리시켰다. 1M Tris 완충제로 용출액을 중화시키고, NanoDrop® 분광광도계를 이용하여 280㎚에서 흡광도를 측정함으로써 정량화하였다. 단백질의 1차 서열로부터 유래된 계산된 흡광 계수를 이용하여 단백질 농도를 결정하였다. 생체분석에서 융합 단백질의 활성을 측정하기 전에 고분자량 불순물을 제거하기 위해 크기 배제 크로마토그래피를 사용하였다.
실험예에서 사용한 IL-7Rαγc 리간드 융합 단백질의 아미노산 서열을 도 14A 내지 도 14D 및 도 17A 내지 도 17D에 제공한다. hIgG2 Fc-단편은 IgG2 중쇄 및 힌지 영역의 CH2 및 CH3 도메인으로 이루어진 Fc 영역을 지칭한다. 유해한 이황화 브리지를 방지하기 위해 힌지 영역의 제1 및 제2 시스테인을 세린으로 대체하였다. 융합체 안정성을 위해 Fc 영역의 마지막 아미노산(라이신)을 알라닌으로 대체하였다. IgG2 Fc-융합 작제물의 N-말단은 Ala-Pro-Leu(InvivoGen 벡터로부터 유래)을 포함할 수 있다.
실시예 5
IL-7Rαγc 리간드에 의한 TF-1 7α 세포 및 인간/사이노몰거스 원숭이 PBMC에서의 STAT5 인산화
합성 펩타이드 이형이량체 및 Fc-융합 단백질을 포함하는 IL-7Rαγc 리간드의 작용제 활성을 TF-1 7Rα 세포 및 1차 인간 및 사이노몰거스 원숭이 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에서의 STAT5 인산화 분석에서 평가하였다. 화합물을 세포와 함께 인큐베이션시키고, STAT5 인산화를 실시예 3에 기재한 방법을 이용하여 농도의 함수로서 측정하였다. TF-1 7Rα 세포에서 STAT5 인산화 분석으로부터의 결과를 도 3, 도 18 및 도 22에 제시한다. 인간 PBMC에서 STAT5 인산화 분석으로부터의 결과를 도 4에 나타내고, 사이노몰거스 원숭이 PBMC에 대해 도 19에 나타낸다.
도 3, 도 4, 도 18, 도 19 및 도 22에서 평가한 IL-7Rαγc 리간드 및 IL-7Rαγc 융합 작제물의 구조를 도 13, 도 14, 도 17 및 표 4에 제공한다.
실시예 6
IL-7Rαγc 리간드를 갖는 인간 PBMC로부터의 CD4+ 및 CD8+ 세포의 증식
인간 PBMC를 밀도 구배 원심분리(Lymphoprep®, Stemcell Technologies #07811)에 의해 버피코트로부터 단리시키고, T75 플라스크에서 3×106개의 세포/㎖로 T-세포 배지(CTS OpTmizer®, ThermoFisher #A1048501)에서 밤새 배양시켰다. 다음 날, 세포를 신선한 배지에서 재현탁시키고, 96-웰 세포 배양물 플레이트에서 5×105개의 세포/웰로 플레이팅하였다. IL-7 또는 IL-7Rα 리간드의 3배 연속 희석물을 세포에 첨가하고, 4일 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. 처리 후에, 세포를 생존도 염료(Live/Dead® Fixable Aqua 세포 염색 키트, ThermoFisher #L34965)에서 30분 동안 37℃에서 인큐베이션시키고, 이후에 표면 항체 염색을 PBS + 2% FBS에서 30분 동안 얼음 상에서 수행하였다. 세포를 고정시키고, 고정/투과 완충제(eBioscience Foxp3/Transcription Staining Buffer Set, ThermoFisher #00-5523-00)로 30분 동안 얼음 상에서 투과시켰다. 세포내(Ki-67) 염색을 투과 완충제에서 30분 동안 얼음 상에서 수행하고, 처리한 세포를 FACS 분석 전에 PBS + 2% FBS에서 재현탁시켰다. CD4 및 CD8 T-세포 집단을 각각 CD3+ CD4+ CD8- 및 CD3+ CD8+ CD4-로서 확인하였다.
세포 표면 및 세포내 염색을 위해 사용한 항체 접합체를 표 5에 나타낸다.
Figure pct00046
IL-7Rαγc 리간드 B(도 13A) 및 서열번호 1212를 갖는 hIgG2-Fc IL-7RRγc 리간드 융합 단백질(도 14A)은 CD8+CD4 및 CD4+CD8 T-세포에서 Ki-67 증식 분석을 이용하여 결정한 바와 같이 IL-7와 동등한 EC50을 나타내었다. 결과를 도 5 및 도 6에 각각 제시한다. IL-7Rαγc 리간드 및 IL-7Rαγc 융합 작제물의 구조를 도 13A 내지 도 13B 및 도 14A 내지 도 14D에 제공한다.
실시예 7
펩타이드 절단
IL-7Rα 서브유닛에 대한 결합에 대해 서열번호 454를 갖는 IL-7Rα 리간드의 C-말단 및 N-말단 아미노산 절단의 영향을 연구하였다.
실시예 1에 기재한 바와 같이 표준 고체상 합성 조건 및 Fmoc-보호된 아미노산을 이용하여 절단된 IL-7Rα 리간드 서열을 합성하였다. 일련의 펩타이드는 C-말단으로부터 생략된 Gly-Gly, Met-Gly-Gly, Gln-Met-Gly-Gly(서열번호 2087), 또는 Arg-Gln-Met-Gly-Gly(서열번호 2088) 및 서열번호 454를 갖는 IL-7Rα 리간드의 N-말단으로부터 생략된 Val, Val-His, Val-His-Arg 또는 -Val-His-Arg-Ile(서열번호 2089)로 합성하였다. 절단된 IL-7Rα 리간드의 아미노산 서열을 표 6에 나타낸다.
Figure pct00047
경쟁 결합 ELISA를 이용하여 IL-7Rα에 대한 합성 IL-7Rα 펩타이드 리간드의 결합을 평가하였다. 마이크로타이터 플레이트 웰을 1㎍/㎖에서 IL-7Rα-Fc(CD127 단백질, Fc 태그; ECD 21-236; ACRObiosystems, Inc, 카탈로그 #ILA-H5258); 적어도 1시간 동안 PBS 중 웰마다 50㎕로 코팅하였다. 플레이트를 세척 완충제(200㎕, 0.05% Tween®-20(Sigma)을 함유하는 PBS)로 1회 세척하였다. 웰을 차단 완충제(1% BSA를 함유하는 PBS(BSA 분획 V; VWR 카탈로그 #97061-416))로 1시간 동안 차단시켰다. 펩타이드의 연속 희석물을 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 최종 농도의 2배로, 분석 완충제(0.5% BSA 및 0.05% Tween®-20을 함유하는 PBS)에서 제조하였다. 서열번호 454을 갖는 참조 IL-7Rα 펩타이드 리간드의 말단 바이오틴일화된 형태를 사용하여 NeutrAvidin-HRP(NA-HRP; ThermoFisher #31030)(bnPeptide::NA-HRP로서 지칭되는 예비 복합체)와 예비 복합체를 생성하였다. 1.5㎕ 100μM 바이오틴일화된 펩타이드, 2㎕ NA-HRP 및 11.5 PBS를 혼합함으로써 bnPeptide::NA-HRP 예비복합체를 제조하고, 4℃에서 적어도 45분 동안 인큐베이션시켰다. 웰을 차단한 후에, 플레이트를 플레이트 세척기로 세척하고, 펩타이드의 연속 희석물을 첨가하고(50㎕/웰), 플레이트를 플레이트 진탕기 상에서 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. bnPeptide:NA-HRP 예비복합체를 40nM로 희석시키고, 세척 없이, 50㎕를 각 분석 웰에 첨가하였다. 플레이트를 4℃로 복귀시키고, 45분 동안 인큐베이션시켰다. 플레이트 세척기 및 차가운 세척 완충제를 이용하여 플레이트를 세척하였다. 이어서, 오십(50)㎕의 TMB 한 가지 성분 HRP Microwell 기질(TMB; Surmodics 카탈로그 #TMBW-1000-01)을 각각의 웰에 첨가하고, 웰을 25℃에서 1 내지 10분 동안 인큐베이션시켰다. 이어서, 오십(50)㎕의 용액(Surmodics 카탈로그 #LSTP-0100-0)을 첨가하고, 플레이트를 450㎚에서 판독하였다.
결과를 도 7 및 도 8에 나타낸다.
실시예 8
알라닌 스캔
일련의 펩타이드를 합성하였고, 여기서 2개의 시스테인 사이의 각 아미노산 잔기를 알라닌 잔기로 조직적으로 대체하였다(Ala-scan). 실시예 1에 기재한 바와 같이 표준 고체상 합성 조건 및 Fmoc-보호된 아미노산을 이용하여 펩타이드 서열을 합성하였다. 실시예 7에 기재한 바와 같은 경쟁 결합 분석을 이용하여 Ala-스캔 펩타이드와 IL-7Rα의 상호작용을 평가하였다.
펩타이드 서열을 표 7에 제공하고, 결과를 표 8에 제시한다.
펩타이드 서열(서열번호 1031 내지 1039)을 표 7에 제공하고, 결과를 표 8에 제시한다.
Figure pct00048
Figure pct00049
실시예 9
상이한 IL-7Rα 리간드를 이용하는 결합 분석
서열번호 454를 갖는 IL-7Rα 리간드 및 서열번호 402를 갖는 IL-7Rα 리간드의 IL-7Rα 결합 부위를 특성규명하기 위해 경쟁 결합 분석을 사용하였다. 경쟁 결합 ELISA를 실시예 7에 기재한다. 본 실시예에서, 서열번호 454 및 서열번호 402를 갖는 IL-7R 리간드의 C-말단의 바이오틴일화된 형태를 이용하여 bnPeptide::NA-HRP 예비복합체를 제조하였다.
도 9(bnPeptide::NA-HRP 서열번호 454) 및 도 10(bnPeptide::NA-HRP 서열번호 402)에 제시한 결과는 시험한 IL-7Rα 리간드가 서로 경쟁하며, 따라서 IL7Rα 상의 동일한 작용 부위에 결합한다는 것을 나타낸다.
실시예 10
CD-1 마우스에서의 IL-7Rαγc 리간드 작제물 PK 분석
IL-7Rαγc 리간드 작제물의 약물동태학 연구를 CD-1 수컷 마우스에서 수행하였다. IL-7Rαγc 리간드 작제물(FP14)을 각 마우스(n=10)에 1㎎/㎏의 단일 용량으로 정맥내 투여하였다. 0시간(투약 전), 화합물 투여 후 1, 2, 6, 24, 48, 72 및 96시간에 혈액 샘플을 혈청 분리기 바이알에 수집하였다. 샘플을 10,000×g에서 5분 동안 4℃에서 원심분리시킨 후, 혈청을 새로운 관에 옮겼다. 샘플을 냉동시키고, 시험 전에 -80℃에서 저장하였다.
TF-1 7Rα STAT5 인산화 생분석을 혈청 샘플 각각에 존재하는 양(FP14)을 정량화하는 데 사용하였다. 기아 배지에서 각 혈청 샘플 또는 화합물 참조 표준의 3배 연속 희석물을 세포에 첨가하였고, 세포와 함께 30분 동안 인큐베이션시켰다. 세포 추출물을 준비하고, 인산화된 STAT5의 양을 실시예 3에 기재한 바와 같이 결정하였다. 참조 표준으로부터 생성된 표준 곡선을 이용하여 각 혈청 샘플에서 (FP14) 농도를 계산하였다.
결과를 도 11에 제시한다.
실시예 11
IL-7Rαγc 리간드 펨브롤리주맙 융합 단백질
IL-7Rαγc 리간드를 실시예 4에 기재된 바와 같은 PD-1(펨브롤리주맙(FP8)(서열번호 1219))을 표적화하는 치료적 관문 저해제 항체 중쇄의 C-말단에 융합시켰다. 작제물을 전체 IgG IL-7Rα/Rγc 리간드 융합 단백질를 생성하기 위해 HEK-293F 세포에서 대응하는 경쇄 작제물(서열번호 1218)과 함께 일시적으로 공동 발현시켰다.
실시예 3에 기재한 방법을 이용하여 TF-1 7Rα 세포에 의한 STAT5 인산화 분석에서 펨브롤리주맙 IL-7Rαγc 리간드 융합 단백질의 작용제 활성을 측정하였다. 결과를 도 12에 나타낸다. 펨브롤리주맙 IL-7Rαγc 리간드 융합 단백질의 구조를 도 14B에 제공한다. IL-7Rαγc 융합 단백질의 구조를 도 14B에 나타낸다.
실시예 12
독특한 IL-7Rα 결합 부위
IL-7Rα 서브유닛 상의 IL-7Rα 리간드에 대한 결합 부위를 특성규명하기 위해 경쟁적 결합 분석을 수행하였다.
특정 IL-7Rα 리간드 패밀리로부터의 펩타이드를 나타내는 대표적인 파지 클론을 마이크로타이터 웰에 고정시킨 IL-7Rα 서브유닛의 세포외 도메인(ECD)에 결합시켰다. 파지-디스플레이 펩타이드 및 시험 펩타이드가 IL-7Rα 서브유닛 상의 동일 부위와 경쟁하는지의 여부를 결정하기 위해 합성 시험 펩타이드의 존재 및 부재 하에 파지 결합을 수행하였다. 상이한 IL-7Rα 리간드 패밀리로부터의 IL-7Rα 리간드를 나타낼 뿐만 아니라 양성 및 음성 대조군 펩타이드를 제공하기 위해 합성 시험 펩타이드를 선택하였다.
평가한 해당 패밀리 내에서 IL-7Rα 리간드 패밀리 및 특이적 IL-7Rα 리간드를 표 9에 제공한다.
Figure pct00050
IL-7Rα 리간드는 hIL-7Rα 서브유닛에 대해 10μM 미만의 결합 친화도(IC50) 및 Rγc 서브유닛과 같은 관련없는 사이토카인 수용체에 대해 100μM 초과의 결합 친화도(IC50)를 가질 수 있다.
파지 외피 단백질(항-파지 항체 HRP 접합체)에 대해 항체를 이용하여 고정된 IL-7Rα ECD에 대한 파지 결합을 검출한 후에, TMB 기질 용액을 첨가하고, 마이크로타이터 플레이트 판독기에서의 흡광도를 측정함으로써 정량화하였다.
합성 펩타이드가 IL-7Rα 서브유닛에 대한 결합에 대해 파지 디스플레이된 펩타이드와 경쟁하는지를 결정하기 위해 시험 펩타이드의 존재 및 부재 하에 각 파지 결합에 대한 ELISA 신호를 비교하였다. 경쟁적 결합(즉, 교차 저해)을 나타내는 펩타이드 쌍은 IL-7 수용체 상의 동일한 작용 부위에 결합하는 것으로 간주하였다. 결과를 표 10에 제시한다.
Figure pct00051
IL-7Rα 리간드는 IL-7Rα 서브유닛의 결합 부위에 대해 IL-7과 경쟁적으로 결합하지 않았다.
표 10은 리간드 패밀리 1, 2, 3A 및 3B를 나타내는 IL-7Rα 리간드가 이들 자체가 hIL-7Rα 서브유닛에 대한 결합에 대해 경쟁하고, 따라서 hIL-7Rα 서브유닛 상의 동일 부위에서 또는 근처에서 결합한다는 것을 나타낸다.
실시예 13
독특한 Rγc 결합 부위
Rγc 리간드에 대한 그리고 IL-7Rαγc 리간드에 대한 IL-2Rγc 결합 부위를 특성규명하기 위해 경쟁적 결합 분석을 수행하였다.
Rγc 리간드에 대해, IL-2Rγc 리간드 패밀리로부터의 펩타이드를 나타내는 대표적인 파지 클론을 마이크로타이터 웰에 고정시킨 Rγc 서브유닛의 세포외 도메인(ECD)에 결합시켰다. 파지 펩타이드 및 시험 펩타이드가 Rγc 상의 동일 부위에 대한 결합을 위해 경쟁하는지의 여부를 결정하기 위해 합성 시험 펩타이드의 존재 및 부재 하에 파지 결합을 수행하였다. Rγc 리간드 패밀리로부터의 펩타이드뿐만 아니라 양성 및 음성 대조군 펩타이드를 나타내기 위해 합성 시험 펩타이드를 선택하였다.
Rγc 리간드에 대한 결합을 평가하기 위해 유사한 연구를 수행하였다. 평가한 Rγc 리간드 패밀리 서열 및 특이적 Rγc 리간드를 표 11에 제공한다.
Figure pct00052
Rγc 리간드는 Rγc 서브유닛에 대해 10μM 미만의 결합 친화도(IC50) 및 IL-2Rβ 서브유닛에 대해 100μM 초과의 결합 친화도(IC50)를 갖는다.
파지 외피 단백질(항-파지 항체 HRP 접합체)에 대해 항체를 이용하여 고정된 Rγc ECD에 대한 파지 결합을 검출한 후에, TMB 기질 용액을 첨가하고, 마이크로타이터 플레이트 판독기에서의 흡광도를 측정함으로써 정량화하였다.
합성 펩타이드가 Rγc 서브유닛에 대한 결합에 대해 파지 펩타이드와 경쟁하는지를 결정하기 위해 시험 펩타이드의 존재 및 부재 하에 각 파지 결합에 대한 ELISA 신호를 비교하였다. 경쟁적 결합(즉, 교차 저해)을 나타내는 펩타이드 쌍은 IL-7R 상의 동일한 작용 부위에 결합하는 것으로 간주하였다.
경쟁적 결합 분석의 결과를 표 12에 제시한다.
Figure pct00053
실시예 14
IL-7Rαγc 리간드의 경쟁적 결합
서열번호 420 내지 434 또는 454를 포함하는 IL-7Rα 리간드 및 서열번호 2012를 갖는 IL-7Rαγc 리간드의 IL-7Rα 결합 부위를 특성규명하기 위해 경쟁적 결합 분석을 사용하였다. 카복실 말단 상에 2개의 글리신(-GG-)을 갖는 아미노산 서열을 갖는 펩타이드를 포함하는 서열번호 420 내지 434 또는 454를 포함하는 IL-7Rα 리간드.
경쟁 결합 ELISA를 실시예 7에 기재한다. 본 실시예에서, IL-7R 리간드 C-말단의 바이오틴일화된 형태를 이용하여 bn407::NA-HRP 예비복합체를 생성하였다.
각 리간드에 대한 IC50(M) 값을 표 13에 제시한다.
Figure pct00054
실시예 15
IL-7Rαγc 리간드의 TF-1-7α pSTAT5 인산화 및 경쟁적 결합
실시예 2에 기재한 바와 같은 클릭 화학을 이용하여 IL-7Rαγc 리간드 H-O를 합성하였다. IL-7Rαγc 리간드 H-O의 구조를 도 13B에 나타낸다.
서열번호 2064 내지 2073을 갖는 IL-7Rαγc 리간드를 실시예 1 및 2에 기재한 바와 같이 합성하였다. IL-7Rαγc 리간드의 구조를 표 14에 나타낸다.
Figure pct00055
실시예 5 및 7에 기재한 바와 같이 각각 STAT5 인산화 및 경쟁적 결합 분석을 수행하였다. 결과를 표 15에 제시한다.
Figure pct00056
실시예 16
수용체 서브유닛에 대한 IL-7Rαγc 리간드의 경쟁 결합
IL-7Rα 및 Rγc 서브유닛에 대한 IL-7Rαγc 리간드의 친화도를 측정하기 위해 경쟁적 결합 분석을 수행하였다. 서열번호 2012를 갖는 IL-7Rαγc-Fc 작제물 FP14 및 FP66-FP69 및 IL-7Rαγc 리간드를 이 분석에서 평가하였다. 경쟁 결합 ELISA를 실시예 7에 기재한다. 각 합성 펩탕드의 C-말단 바이오틴일화된 형태를 이용하여 bn407::NA-HRP 예비복합체(IL7Rα 리간드) 또는 bn1040::NA-HRP(-GGVVCQDWEGVELCWQGGR-; 서열번호 1040) 예비복합체(Rγc 리간드)로 이루어진 수용체 서브유닛 리간드를 생성하였다. 경쟁 ELISA 분석 결과를 도 20(IL7Rα 리간드) 및 도 21(Rγc 리간드)에 나타낸다.
최종적으로, 본 명세서에 개시된 실시형태를 실행하는 대안의 방법이 있다는 것을 주목하여야 한다. 따라서, 본 개시내용은 예시적인 것으로 간주하여야 하며, 제한적이 아니고, 청구범위는 본 명세서에 주어진 상세한 설명으로 제한되어야 하지만, 이의 범주 및 균등물 내에서 변형될 수 있다.
SEQUENCE LISTING <110> MEDIKINE, INC. <120> IL-7R慣款c BINDING COMPOUNDS <130> 62AJ-000810PC-326167 <140> PCT/US2021/016361 <141> 2021-02-03 <150> US 62/969,432 <151> 2020-02-03 <150> US 63/041,158 <151> 2020-06-19 <160> 9443 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <400> 1 000 <210> 2 <400> 2 000 <210> 3 <400> 3 000 <210> 4 <400> 4 000 <210> 5 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 5 Gln Cys Ile His Trp Asp Ile Glu Thr Leu Leu Ser Cys Val 1 5 10 <210> 6 <400> 6 000 <210> 7 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 7 Thr Cys Gln His Gln Asp Leu Gln Gly Leu Leu Ala Cys Ile 1 5 10 <210> 8 <400> 8 000 <210> 9 <400> 9 000 <210> 10 <400> 10 000 <210> 11 <400> 11 000 <210> 12 <400> 12 000 <210> 13 <400> 13 000 <210> 14 <400> 14 000 <210> 15 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 15 Asp Trp Leu Cys Arg Pro Gly Pro Gly Leu Leu Val Cys Gln Trp Phe 1 5 10 15 <210> 16 <400> 16 000 <210> 17 <400> 17 000 <210> 18 <400> 18 000 <210> 19 <400> 19 000 <210> 20 <400> 20 000 <210> 21 <400> 21 000 <210> 22 <400> 22 000 <210> 23 <400> 23 000 <210> 24 <400> 24 000 <210> 25 <400> 25 000 <210> 26 <400> 26 000 <210> 27 <400> 27 000 <210> 28 <400> 28 000 <210> 29 <400> 29 000 <210> 30 <400> 30 000 <210> 31 <400> 31 000 <210> 32 <400> 32 000 <210> 33 <400> 33 000 <210> 34 <400> 34 000 <210> 35 <400> 35 000 <210> 36 <400> 36 000 <210> 37 <400> 37 000 <210> 38 <400> 38 000 <210> 39 <400> 39 000 <210> 40 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 40 Leu Tyr Cys Ala Glu Leu His Gly Phe Arg Val Cys Arg Leu 1 5 10 <210> 41 <400> 41 000 <210> 42 <400> 42 000 <210> 43 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 43 Val Tyr Cys Ala Glu Ile Gly Glu Tyr Arg Val Cys Arg Gln 1 5 10 <210> 44 <400> 44 000 <210> 45 <400> 45 000 <210> 46 <400> 46 000 <210> 47 <400> 47 000 <210> 48 <400> 48 000 <210> 49 <400> 49 000 <210> 50 <400> 50 000 <210> 51 <400> 51 000 <210> 52 <400> 52 000 <210> 53 <400> 53 000 <210> 54 <400> 54 000 <210> 55 <400> 55 000 <210> 56 <400> 56 000 <210> 57 <400> 57 000 <210> 58 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 58 Tyr Asp Cys Arg Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu 1 5 10 <210> 59 <400> 59 000 <210> 60 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 60 Asn Ile Ala Cys Met Arg Phe Pro Gly Gly Tyr Val Cys Arg Asn Tyr 1 5 10 15 <210> 61 <400> 61 000 <210> 62 <400> 62 000 <210> 63 <400> 63 000 <210> 64 <400> 64 000 <210> 65 <400> 65 000 <210> 66 <400> 66 000 <210> 67 <400> 67 000 <210> 68 <400> 68 000 <210> 69 <400> 69 000 <210> 70 <400> 70 000 <210> 71 <400> 71 000 <210> 72 <400> 72 000 <210> 73 <400> 73 000 <210> 74 <400> 74 000 <210> 75 <400> 75 000 <210> 76 <400> 76 000 <210> 77 <400> 77 000 <210> 78 <400> 78 000 <210> 79 <400> 79 000 <210> 80 <400> 80 000 <210> 81 <400> 81 000 <210> 82 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 82 Val Cys Arg Thr Thr Arg Leu Asp Asn Trp Trp Gly Cys Arg 1 5 10 <210> 83 <400> 83 000 <210> 84 <400> 84 000 <210> 85 <400> 85 000 <210> 86 <400> 86 000 <210> 87 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 87 His Cys Arg Leu Gln Lys Pro Gly Phe His Arg Ser Ser Cys 1 5 10 <210> 88 <400> 88 000 <210> 89 <400> 89 000 <210> 90 <400> 90 000 <210> 91 <400> 91 000 <210> 92 <400> 92 000 <210> 93 <400> 93 000 <210> 94 <400> 94 000 <210> 95 <400> 95 000 <210> 96 <400> 96 000 <210> 97 <400> 97 000 <210> 98 <400> 98 000 <210> 99 <400> 99 000 <210> 100 <400> 100 000 <210> 101 <400> 101 000 <210> 102 <400> 102 000 <210> 103 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 103 Tyr Trp Ala Cys Ser Ser Gly Met Asn Leu Cys Arg Trp Asn 1 5 10 <210> 104 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 104 Tyr Met Ala Cys Ser Ser Gly Leu Ser Leu Cys Arg Leu Ser 1 5 10 <210> 105 <400> 105 000 <210> 106 <400> 106 000 <210> 107 <400> 107 000 <210> 108 <400> 108 000 <210> 109 <400> 109 000 <210> 110 <400> 110 000 <210> 111 <400> 111 000 <210> 112 <400> 112 000 <210> 113 <400> 113 000 <210> 114 <400> 114 000 <210> 115 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 115 Asp Cys Tyr His Trp Asp Leu Glu Ser Leu Leu Ala Cys Leu 1 5 10 <210> 116 <400> 116 000 <210> 117 <400> 117 000 <210> 118 <400> 118 000 <210> 119 <400> 119 000 <210> 120 <400> 120 000 <210> 121 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 121 His Cys Leu His Trp Asp Ile Glu Thr Leu Met Ser Cys Val Tyr Gly 1 5 10 15 Asn Phe Glu Glu 20 <210> 122 <400> 122 000 <210> 123 <400> 123 000 <210> 124 <400> 124 000 <210> 125 <400> 125 000 <210> 126 <400> 126 000 <210> 127 <400> 127 000 <210> 128 <400> 128 000 <210> 129 <400> 129 000 <210> 130 <400> 130 000 <210> 131 <400> 131 000 <210> 132 <400> 132 000 <210> 133 <400> 133 000 <210> 134 <400> 134 000 <210> 135 <400> 135 000 <210> 136 <400> 136 000 <210> 137 <400> 137 000 <210> 138 <400> 138 000 <210> 139 <400> 139 000 <210> 140 <400> 140 000 <210> 141 <400> 141 000 <210> 142 <400> 142 000 <210> 143 <400> 143 000 <210> 144 <400> 144 000 <210> 145 <400> 145 000 <210> 146 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 146 Gln Cys Val His Trp Asp Leu Asp Thr Leu Phe Gly Cys Ile Arg Glu 1 5 10 15 Gln Leu Glu Leu 20 <210> 147 <400> 147 000 <210> 148 <400> 148 000 <210> 149 <400> 149 000 <210> 150 <400> 150 000 <210> 151 <400> 151 000 <210> 152 <400> 152 000 <210> 153 <400> 153 000 <210> 154 <400> 154 000 <210> 155 <400> 155 000 <210> 156 <400> 156 000 <210> 157 <400> 157 000 <210> 158 <400> 158 000 <210> 159 <400> 159 000 <210> 160 <400> 160 000 <210> 161 <400> 161 000 <210> 162 <400> 162 000 <210> 163 <400> 163 000 <210> 164 <400> 164 000 <210> 165 <400> 165 000 <210> 166 <400> 166 000 <210> 167 <400> 167 000 <210> 168 <400> 168 000 <210> 169 <400> 169 000 <210> 170 <400> 170 000 <210> 171 <400> 171 000 <210> 172 <400> 172 000 <210> 173 <400> 173 000 <210> 174 <400> 174 000 <210> 175 <400> 175 000 <210> 176 <400> 176 000 <210> 177 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 177 Tyr Cys Met His Trp Asp Leu Glu Ser Leu Leu Trp Cys Val His Arg 1 5 10 15 Lys Glu Leu Glu 20 <210> 178 <400> 178 000 <210> 179 <400> 179 000 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Sequence: Synthetic peptide <400> 202 Arg Thr Cys Thr Glu Trp Glu Asn Val Val Leu Cys Trp Val 1 5 10 <210> 203 <400> 203 000 <210> 204 <400> 204 000 <210> 205 <400> 205 000 <210> 206 <400> 206 000 <210> 207 <400> 207 000 <210> 208 <400> 208 000 <210> 209 <400> 209 000 <210> 210 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 210 Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Ser Val Gln Cys Asp Tyr Leu 1 5 10 15 Leu Lys Ser Ala Lys Gln 20 <210> 211 <400> 211 000 <210> 212 <400> 212 000 <210> 213 <400> 213 000 <210> 214 <400> 214 000 <210> 215 <400> 215 000 <210> 216 <400> 216 000 <210> 217 <400> 217 000 <210> 218 <400> 218 000 <210> 219 <400> 219 000 <210> 220 <400> 220 000 <210> 221 <400> 221 000 <210> 222 <400> 222 000 <210> 223 <400> 223 000 <210> 224 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 224 Asp Cys Ser Met Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp 1 5 10 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or W <400> 389 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 <210> 390 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> C, P, or R <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> I, K, L, S, V, or W <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> C or H <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> A, I, L, M, T, or W <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D, L, or W <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D, I, L, or Q <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> D, E, or P <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> G, S, or T <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A, G, L, or S <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> F, I, L, or M <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> G, H, L, N, Q, or S <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> A, E, I, L, S, T, or V <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> F, R, W, or Y <400> 390 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa 1 5 10 <210> 391 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> I, K, L, S, V, or W <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> C or H <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A, I, L, M, T, or W <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> D, L, or W <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D, I, L, or Q <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D, E, or P <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> G, S, or T <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> A, G, L, or S <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> F, I, L, or M <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> G, H, L, N, Q, or S <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> A, E, I, L, S, T, or V <400> 391 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa 1 5 10 <210> 392 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> C or H <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A, I, L, M, T, or W <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> D, L, or W <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> D, I, L, or Q <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D, E, or P <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> G, S, or T <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A, G, L, or S <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> F, I, L, or M <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> G, H, L, N, Q, or S <400> 392 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys 1 5 10 <210> 393 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 393 His Cys Leu His Trp Asn Ile Glu Thr Leu Met Ser Cys Val Tyr Gly 1 5 10 15 Asn Phe Glu Glu 20 <210> 394 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 394 His Cys Lys His Trp Asp Leu Glu Ser Leu Leu Leu Cys Val 1 5 10 <210> 395 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 395 His Leu Gly Val Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Ser Ile Gln Cys 1 5 10 15 Ala Trp Leu Ala Lys His 20 <210> 396 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 396 Ile Arg Ser Cys Leu Trp Gln Pro Gly Ala Leu His Cys Thr Trp Trp 1 5 10 15 Ala Glu Glu Glu Pro Val 20 <210> 397 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 397 Ile Pro Trp Cys Leu Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys Val Trp Leu 1 5 10 15 <210> 398 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 398 Lys Ala Gly Ser Trp Phe Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Ser 1 5 10 15 Leu Gln Cys Ala Phe Leu 20 <210> 399 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 399 Asn Pro Phe Arg Ser Val Val Pro Trp Cys Ala Leu Asp Pro Gly Ser 1 5 10 15 Leu Gln Cys Ala Trp Leu 20 <210> 400 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 400 Gln Cys Ile His Trp Asp Ile Glu Thr Leu Leu Ser Cys Val 1 5 10 <210> 401 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 401 Gln Cys Ile His Trp Asp Leu Glu Ser Leu Leu Asn Cys Leu Arg Glu 1 5 10 15 Leu Lys Glu Pro 20 <210> 402 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 402 Gln Cys Val His Trp Asp Leu Asp Thr Leu Phe Gly Cys Ile Arg Glu 1 5 10 15 Gln Leu Glu Leu 20 <210> 403 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 403 Arg His Phe Asp Asp Ile Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Ser 1 5 10 15 Leu Gln Cys Ala Tyr Leu 20 <210> 404 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 404 Ser Ala Lys Val Leu Lys Gln Cys Leu His Trp Asp Leu Glu Ser Leu 1 5 10 15 Leu Ser Cys Leu 20 <210> 405 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 405 Ser Leu Thr Val Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Ser Met Gln Cys 1 5 10 15 Ala Trp Leu Gln Asn Arg 20 <210> 406 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 406 Val Pro Trp Cys Met Leu Asp Pro Gly Ser Met Gln Cys Ala Trp Leu 1 5 10 15 <210> 407 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 407 Val His Arg Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys 1 5 10 15 Ala Trp Leu Arg Gln Met 20 <210> 408 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 408 Trp Val Thr Ile Pro Trp Cys Ile Leu Asp Pro 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Sequence: Synthetic peptide <400> 430 Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys Ala Trp Leu 1 5 10 15 His Gln Met <210> 431 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 431 Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys Ala Trp Leu 1 5 10 15 Arg Ala Met <210> 432 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 432 Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys Ala Trp Leu 1 5 10 15 Arg Gln Ala <210> 433 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 433 Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys Ala Trp Leu 1 5 10 15 Arg Ala Ala <210> 434 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 434 Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys Ala Trp Leu 1 5 10 15 Ala Ala Ala <210> 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Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 444 Gly Gly Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys Ala 1 5 10 15 Trp Leu Arg Gln Met 20 <210> 445 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 445 Gly Gly Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys Ala 1 5 10 15 Trp Leu Arg Gln 20 <210> 446 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 446 Gly Gly Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys Ala 1 5 10 15 Trp Leu Arg <210> 447 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 447 Gly Gly Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys Ala 1 5 10 15 Trp Leu <210> 448 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 448 Gly Gly Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys Ala 1 5 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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 453 Gly Gly Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys Ala 1 5 10 15 Trp Gly Gly <210> 454 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 454 Val His Arg Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys 1 5 10 15 Ala Trp Leu Arg Gln Met Gly Gly 20 <210> 455 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 455 Gly Gly Val His Arg Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu 1 5 10 15 Gln Cys Ala Trp Leu Arg Gln Met 20 <210> 456 <211> 26 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 456 Gly Gly Val His Arg Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu 1 5 10 15 Gln Cys Ala Trp Leu Arg Gln Met Gly Gly 20 25 <210> 457 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 474 Gly Gly Val His Arg Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu 1 5 10 15 Gln Cys Ala Trp Ile Arg Gln Met Gly Gly 20 25 <210> 475 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 475 Ile Glu Gly Arg Gly Gly Gln Cys Ile His Trp Asp Ile Glu Thr Leu 1 5 10 15 Leu Ser Cys Val 20 <210> 476 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 476 Ile Glu Gly Arg Gly Gly Val Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Ser 1 5 10 15 Leu Gln Cys Ala Trp Phe 20 <210> 477 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 477 Ile Glu Gly Arg Gly Gly Arg Tyr Glu Cys Ala Asp Leu Pro Gly Gly 1 5 10 15 Leu His Cys Glu Phe Arg 20 <210> 478 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 478 Arg Ser Cys 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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 556 Gly Trp Gly Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Ser Leu Gln Cys 1 5 10 15 Ala Trp Leu Gly Lys His 20 <210> 557 <400> 557 000 <210> 558 <400> 558 000 <210> 559 <400> 559 000 <210> 560 <400> 560 000 <210> 561 <400> 561 000 <210> 562 <400> 562 000 <210> 563 <400> 563 000 <210> 564 <400> 564 000 <210> 565 <400> 565 000 <210> 566 <400> 566 000 <210> 567 <400> 567 000 <210> 568 <400> 568 000 <210> 569 <400> 569 000 <210> 570 <400> 570 000 <210> 571 <400> 571 000 <210> 572 <400> 572 000 <210> 573 <400> 573 000 <210> 574 <400> 574 000 <210> 575 <400> 575 000 <210> 576 <400> 576 000 <210> 577 <400> 577 000 <210> 578 <400> 578 000 <210> 579 <400> 579 000 <210> 580 <400> 580 000 <210> 581 <400> 581 000 <210> 582 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 582 Gly Gly Arg Ser Cys Leu Trp Gln Pro Gly Ala Leu His Cys Thr Trp 1 5 10 15 Trp Ala Glu Glu Glu Pro Val 20 <210> 583 <400> 583 000 <210> 584 <400> 584 000 <210> 585 <400> 585 000 <210> 586 <400> 586 000 <210> 587 <400> 587 000 <210> 588 <400> 588 000 <210> 589 <400> 589 000 <210> 590 <400> 590 000 <210> 591 <400> 591 000 <210> 592 <400> 592 000 <210> 593 <400> 593 000 <210> 594 <400> 594 000 <210> 595 <400> 595 000 <210> 596 <400> 596 000 <210> 597 <400> 597 000 <210> 598 <400> 598 000 <210> 599 <400> 599 000 <210> 600 <400> 600 000 <210> 601 <400> 601 000 <210> 602 <400> 602 000 <210> 603 <400> 603 000 <210> 604 <400> 604 000 <210> 605 <400> 605 000 <210> 606 <400> 606 000 <210> 607 <400> 607 000 <210> 608 <400> 608 000 <210> 609 <400> 609 000 <210> 610 <400> 610 000 <210> 611 <400> 611 000 <210> 612 <400> 612 000 <210> 613 <400> 613 000 <210> 614 <400> 614 000 <210> 615 <400> 615 000 <210> 616 <400> 616 000 <210> 617 <400> 617 000 <210> 618 <400> 618 000 <210> 619 <400> 619 000 <210> 620 <400> 620 000 <210> 621 <400> 621 000 <210> 622 <400> 622 000 <210> 623 <400> 623 000 <210> 624 <400> 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907 <400> 907 000 <210> 908 <400> 908 000 <210> 909 <400> 909 000 <210> 910 <400> 910 000 <210> 911 <400> 911 000 <210> 912 <400> 912 000 <210> 913 <400> 913 000 <210> 914 <400> 914 000 <210> 915 <400> 915 000 <210> 916 <400> 916 000 <210> 917 <400> 917 000 <210> 918 <400> 918 000 <210> 919 <400> 919 000 <210> 920 <400> 920 000 <210> 921 <400> 921 000 <210> 922 <400> 922 000 <210> 923 <400> 923 000 <210> 924 <400> 924 000 <210> 925 <400> 925 000 <210> 926 <400> 926 000 <210> 927 <400> 927 000 <210> 928 <400> 928 000 <210> 929 <400> 929 000 <210> 930 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 930 Ser Leu Leu Lys Cys Tyr Asn Ala Ser Thr Cys Ala Ser Val Phe 1 5 10 15 <210> 931 <400> 931 000 <210> 932 <400> 932 000 <210> 933 <400> 933 000 <210> 934 <400> 934 000 <210> 935 <400> 935 000 <210> 936 <400> 936 000 <210> 937 <400> 937 000 <210> 938 <400> 938 000 <210> 939 <400> 939 000 <210> 940 <400> 940 000 <210> 941 <400> 941 000 <210> 942 <400> 942 000 <210> 943 <400> 943 000 <210> 944 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> H, K, or R <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> S, T, or Y <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> D, E, F, I, L, M, V, W, or Y <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> F, I, L, M, V, W, or Y <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D, E, F, I, L, M, V, W, or Y <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> D, E, H, N, Q, S, T, or Y <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D or E <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> F, H, I, L, M, V, W, or Y <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> D, E, H, N, Q, S, T, or Y <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> F, I, L, M, V, W, Y, H, N, Q, S, or T <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> D or E <400> 944 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Val Glu Leu Cys 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Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D, E, F, I, L, M, V, W, or Y <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> F, I, L, M, V, W, or Y <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> D, E, F, I, L, M, V, W, or Y <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D, E, H, N, Q, S, T, or Y <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D or E <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> F, H, I, L, M, V, W, or Y <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D, E, H, N, Q, S, T, or Y <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> F, I, L, M, V, W, Y, H, N, Q, S, or T <400> 946 Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Val Glu Leu Cys Trp Xaa Glu 1 5 10 15 <210> 947 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> F, I, L, M, V, W, or Y <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D, E, F, I, L, M, V, W, or Y <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> D, E, H, N, Q, S, T, or Y <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D or E <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> F, H, I, L, M, V, W, or Y <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> D, E, H, N, Q, S, T, or Y <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> F, I, L, M, V, W, Y, H, N, Q, S, or T <400> 947 Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Val Glu Leu Cys Trp Xaa 1 5 10 <210> 948 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D, E, F, I, L, M, V, W, or Y <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> D, E, H, N, Q, S, T, or Y <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> D or E <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> F, H, I, L, M, V, W, or Y <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D, E, H, N, Q, S, T, or Y <400> 948 Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Val Glu Leu Cys Trp 1 5 10 <210> 949 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D, E, H, N, Q, S, T, or Y <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> D or E <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> F, H, I, L, M, V, W, or Y <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> D, E, H, N, Q, S, T, or Y <400> 949 Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Val Glu Leu Cys 1 5 10 <210> 950 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 950 Ile Glu Cys Asp Thr Ser Tyr Gly Val Tyr Ile Cys Trp Gln 1 5 10 <210> 951 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 951 Ile Glu Cys Glu Glu Trp Arg Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 1 5 10 <210> 952 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 952 Pro Glu Gly Arg Glu Val Val Val Cys Arg Asp Trp Tyr Gly Val Glu 1 5 10 15 Leu Cys Trp Gln 20 <210> 953 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 953 Ile Trp Gly Arg Thr Val Val Glu Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu 1 5 10 15 Leu Cys Trp Gln 20 <210> 954 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 954 Leu Ala Leu Arg Lys Glu Val Val Cys Gln Glu Tyr Tyr Gly Val Glu 1 5 10 15 Leu Cys Trp Ile 20 <210> 955 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 955 His Glu Ala Arg Glu Val Val Val Cys Gln Asp Trp Tyr Gly Val Glu 1 5 10 15 Leu Cys Trp Gln 20 <210> 956 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 956 Met Val Asn Arg Glu Val Val Val Cys Glu Asp Trp Tyr Gly Val Glu 1 5 10 15 Leu Cys Trp Gln 20 <210> 957 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 957 Thr Ala Asn Gln Thr Val Val Glu Cys Gln Val Trp Gly Gly Val Glu 1 5 10 15 Leu Cys Trp Gln 20 <210> 958 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 958 Val Glu Cys Gln Glu Trp Gly Gly Val Glu Leu Cys Trp Cys 1 5 10 <210> 959 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 959 Asp Val Glu Cys Val Asp Trp Gly Gly Val Glu Leu Cys Trp His 1 5 10 15 <210> 960 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 960 Ile Val Cys Glu Glu Trp Arg Gly Val Glu Leu Cys Trp Leu 1 5 10 <210> 961 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 961 Asp Phe Glu Arg Ser Tyr Val Val Cys Gln Asp Trp Asp Gly Val Glu 1 5 10 15 Leu Cys Trp Ile 20 <210> 962 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 962 Ala His Ser Arg Gln Glu Val Val Cys Glu Glu Trp Tyr Gly Val Glu 1 5 10 15 Leu Cys Trp Ile 20 <210> 963 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 963 Ser Ala Pro Glu Arg Trp Val Glu Cys Glu Asp Trp Gln Gly Val Glu 1 5 10 15 Leu Cys Trp Val 20 <210> 964 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 964 Tyr Ser Arg Glu Leu Tyr Val Gln Cys Glu Asp Trp Glu Gly Val Glu 1 5 10 15 Leu Cys Trp Ile 20 <210> 965 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 965 Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 1 5 10 <210> 966 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 966 Asp Val Val Cys Gln Asn Trp Glu Gly Val Asp Leu Cys Trp His 1 5 10 15 <210> 967 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 967 Ser Ala Gly Arg Gln Glu Val Val Cys Gln Asp Trp Asn Gly Val Glu 1 5 10 15 Leu Cys Trp Ile 20 <210> 968 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 968 Gly Gln Gly Arg Glu Val Val Val Cys His Asp Trp Tyr Gly Val Glu 1 5 10 15 Leu Cys Trp Gln 20 <210> 969 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 969 Asp Trp Arg Arg Ser Val Val Glu Cys Gln Asp Trp Tyr Gly Val Glu 1 5 10 15 Leu Cys Trp Gln 20 <210> 970 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 970 Asp Val Val Cys Gln Asn Trp Asp Gly Val Asp Leu Cys Trp His 1 5 10 15 <210> 971 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 971 Thr Leu Gly Arg Thr Val Val Glu Cys Gln Asp Trp Gly Gly Val Glu 1 5 10 15 Leu Cys Trp Gln 20 <210> 972 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 972 Arg Leu Leu Asn Ser Val Val Glu Cys Leu Asp Trp Glu Gly Val Glu 1 5 10 15 Leu Cys Trp Gln 20 <210> 973 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 973 Ile Val Cys Glu Asp Trp Arg Gly Val Glu Leu Cys Trp Ile 1 5 10 <210> 974 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 974 Val Val Cys Gln Glu Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Cys 1 5 10 <210> 975 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 975 Gly Asp Arg Pro Lys Glu Val Val Cys Glu Asp Trp Lys Gly Val Glu 1 5 10 15 Leu Cys Trp Ile 20 <210> 976 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 976 Glu Arg Pro Arg Ser Phe Ile Glu Cys Gln Glu Trp Glu Gly Val Glu 1 5 10 15 Leu Cys Trp 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981 Thr Trp Asn Met Ser Glu Leu Glu Cys Gln Asp Trp Asn Gly Val Glu 1 5 10 15 Ile Cys Trp His 20 <210> 982 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 982 Gly Asn Asp Asp Ser Tyr Ile Val Cys Glu Glu Trp Lys Gly Val Glu 1 5 10 15 Leu Cys Trp Ile 20 <210> 983 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 983 Phe Ala His His Gly Val Val Glu Cys Gln Glu Trp Tyr Gly Val Glu 1 5 10 15 Leu Cys Trp Gln 20 <210> 984 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 984 Leu Asn Arg Ser Val Trp Ile Glu Cys Glu Glu Tyr Glu Gly Val Glu 1 5 10 15 Leu Cys Trp Leu 20 <210> 985 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 985 Trp Ser Lys Lys Ala Glu Val Val Cys Glu Glu Trp Gly Gly Val Glu 1 5 10 15 Phe Cys Trp Ile 20 <210> 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Synthetic peptide <400> 990 Lys Ile Thr Val Glu Cys Gln Asp Trp Asp Gly Val Glu Leu Cys Trp 1 5 10 15 Pro Thr Trp Ile 20 <210> 991 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 991 Arg Pro Gln Ile Glu Cys Gln Glu Trp Gln Gly Val Glu Leu Cys Trp 1 5 10 15 Thr Arg Glu Glu 20 <210> 992 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 992 Val Ser Cys Gln Glu Trp Asp Gly Val Glu Leu Cys Trp Val Asp Gly 1 5 10 15 Asp Leu Ala Ala 20 <210> 993 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 993 Ile Met Cys Gln Glu Trp Asp Gly Val Glu Leu Cys Trp Leu Glu Arg 1 5 10 15 Asp Lys Ala Asn 20 <210> 994 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 994 Gly Leu Glu Ile Ala Cys Glu Asp Trp Tyr Gly Val Glu Leu Cys Trp 1 5 10 15 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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 999 Val Val Cys Gln Glu Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Val Glu Pro 1 5 10 15 Pro Leu Leu Pro 20 <210> 1000 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1000 Arg Val Gln Val Glu Cys Glu Asp Trp Asn Gly Val Glu Leu Cys Trp 1 5 10 15 Pro Val Arg Val 20 <210> 1001 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1001 Asp Arg Gln Val Val Cys Glu Glu Trp Asp Gly Val Glu Leu Cys Trp 1 5 10 15 Ile Glu Glu Ser 20 <210> 1002 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1002 Lys Thr Thr Val Ala Cys Gln Asp Trp Gly Gly Val Glu Leu Cys Trp 1 5 10 15 Val Glu Arg Val 20 <210> 1003 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1003 Arg Pro Glu Val Val Cys Gln Glu 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1008 Pro Val Glu Val Arg Cys Gln Glu Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp 1 5 10 15 Val Val Gly Ile 20 <210> 1009 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1009 Gly Pro Glu Val Val Cys Glu Glu Phe Asn Arg Val Glu Leu Cys Trp 1 5 10 15 Val Glu Tyr Asn 20 <210> 1010 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1010 Lys Tyr Ile Val Glu Cys Gln Glu Trp Gly Gly Val Glu Leu Cys Trp 1 5 10 15 Pro Glu Met Val 20 <210> 1011 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1011 Val Thr Cys Gln Glu Tyr Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Thr Val Gly 1 5 10 15 Cys Ala Tyr Ser 20 <210> 1012 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1012 Val Val Cys Gln Glu Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Thr Gly 1 5 10 15 Pro Gly Ala His Ala 20 <210> 1013 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1013 Ile Val Cys Glu Glu Tyr Asn Gly Val Glu Leu Cys Trp Val Glu Thr 1 5 10 15 Ser Val Lys Pro 20 <210> 1014 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1014 Glu Gln Gln Val Val Cys Gln Glu Trp Asn Gly Val Glu Leu Cys Trp 1 5 10 15 Ile Glu Ala Gly 20 <210> 1015 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1015 Gln Leu Gly Val Glu Cys Gln Asn Trp Arg Gly Val Glu Leu Cys Trp 1 5 10 15 Val Ser Glu Ile 20 <210> 1016 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1016 Thr Ala Glu Val Val Cys Gln Glu Trp Asp Gly Val Glu Leu Cys Trp 1 5 10 15 Ile Glu Val Leu 20 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Sequence: Synthetic peptide <400> 1021 Lys Lys Ile Val Val Cys Gln Asp Trp Gly Gly Val Glu Leu Cys Trp 1 5 10 15 Thr Glu Asp Asp 20 <210> 1022 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1022 Ser Val Glu Val Val Cys Glu Glu Trp His Gly Val Glu Leu Cys Trp 1 5 10 15 Pro Val Phe Ile 20 <210> 1023 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1023 Arg Trp Ala Val Ser Cys Gln Asp Trp Gln Gly Ile Glu Leu Cys Trp 1 5 10 15 Pro Glu Trp Asp 20 <210> 1024 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1024 Arg Thr Gly Val Glu Cys Gln Asp Trp His Gly Val Glu Leu Cys Trp 1 5 10 15 Pro Val Trp Glu 20 <210> 1025 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1025 Gly Tyr Gly Val Val Cys Glu Asp Phe Arg Gly Val Glu Leu 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peptide <400> 1030 Gly Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 1 5 10 15 <210> 1031 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1031 Gly Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 1 5 10 15 Gly Gly <210> 1032 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1032 Gly Gly Val Val Cys Ala Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 1 5 10 15 Gly Gly <210> 1033 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1033 Gly Gly Val Val Cys Gln Ala Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 1 5 10 15 Gly Gly <210> 1034 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1034 Gly Gly Val Val Cys Gln Asp Ala Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 1 5 10 15 Gly Gly <210> 1035 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1035 Gly Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Ala Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 1 5 10 15 Gly Gly <210> 1036 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1036 Gly Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Ala Val Glu Leu Cys Trp Gln 1 5 10 15 Gly Gly <210> 1037 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1037 Gly Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Ala Glu Leu Cys Trp Gln 1 5 10 15 Gly Gly <210> 1038 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1038 Gly Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Ala Leu Cys Trp Gln 1 5 10 15 Gly Gly <210> 1039 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1039 Gly Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Ala Cys Trp Gln 1 5 10 15 Gly Gly <210> 1040 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1040 Gly Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 1 5 10 15 Gly Gly Arg <210> 1041 <400> 1041 000 <210> 1042 <400> 1042 000 <210> 1043 <400> 1043 000 <210> 1044 <400> 1044 000 <210> 1045 <400> 1045 000 <210> 1046 <400> 1046 000 <210> 1047 <400> 1047 000 <210> 1048 <400> 1048 000 <210> 1049 <400> 1049 000 <210> 1050 <400> 1050 000 <210> 1051 <400> 1051 000 <210> 1052 <400> 1052 000 <210> 1053 <400> 1053 000 <210> 1054 <400> 1054 000 <210> 1055 <400> 1055 000 <210> 1056 <400> 1056 000 <210> 1057 <400> 1057 000 <210> 1058 <400> 1058 000 <210> 1059 <400> 1059 000 <210> 1060 <400> 1060 000 <210> 1061 <400> 1061 000 <210> 1062 <400> 1062 000 <210> 1063 <400> 1063 000 <210> 1064 <400> 1064 000 <210> 1065 <400> 1065 000 <210> 1066 <400> 1066 000 <210> 1067 <400> 1067 000 <210> 1068 <400> 1068 000 <210> 1069 <400> 1069 000 <210> 1070 <400> 1070 000 <210> 1071 <400> 1071 000 <210> 1072 <400> 1072 000 <210> 1073 <400> 1073 000 <210> 1074 <400> 1074 000 <210> 1075 <400> 1075 000 <210> 1076 <400> 1076 000 <210> 1077 <400> 1077 000 <210> 1078 <400> 1078 000 <210> 1079 <400> 1079 000 <210> 1080 <400> 1080 000 <210> 1081 <400> 1081 000 <210> 1082 <400> 1082 000 <210> 1083 <400> 1083 000 <210> 1084 <400> 1084 000 <210> 1085 <400> 1085 000 <210> 1086 <400> 1086 000 <210> 1087 <400> 1087 000 <210> 1088 <400> 1088 000 <210> 1089 <400> 1089 000 <210> 1090 <400> 1090 000 <210> 1091 <400> 1091 000 <210> 1092 <400> 1092 000 <210> 1093 <400> 1093 000 <210> 1094 <400> 1094 000 <210> 1095 <400> 1095 000 <210> 1096 <400> 1096 000 <210> 1097 <400> 1097 000 <210> 1098 <400> 1098 000 <210> 1099 <400> 1099 000 <210> 1100 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1100 Met Gly Phe Tyr Pro Cys Trp Thr Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp 1 5 10 15 Leu Ser 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<400> 1105 Met Gly Phe Tyr Pro Cys Trp Thr Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp 1 5 10 15 Leu Ser <210> 1106 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1106 Met Gly Phe Tyr Pro Cys Trp Thr Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp 1 5 10 15 Leu <210> 1107 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1107 Gly Phe Tyr Pro Cys Trp Thr Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu 1 5 10 15 Ser Val <210> 1108 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1108 Phe Tyr Pro Cys Trp Thr Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu 1 5 10 15 <210> 1109 <400> 1109 000 <210> 1110 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1110 Lys Tyr Cys Gly Phe Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Val Leu 1 5 10 <210> 1111 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1111 Gly Lys Tyr Cys Gly Phe Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Val Leu 1 5 10 15 <210> 1112 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1112 Gly Gly Lys Tyr Cys Gly Phe Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Val Leu 1 5 10 15 <210> 1113 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1113 Gly Gly Gly Lys Tyr Cys Gly Phe Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Val 1 5 10 15 Leu <210> 1114 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1114 Lys Tyr Cys Gly Phe Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Val Leu Gly 1 5 10 15 <210> 1115 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1115 Lys Tyr Cys Gly Phe Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Val Leu Gly Gly 1 5 10 15 <210> 1116 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1116 Lys Tyr Cys Gly Phe Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Val Leu Gly Gly 1 5 10 15 Gly <210> 1117 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1117 Gly Lys Tyr Cys Gly Phe Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Val Leu Gly 1 5 10 15 <210> 1118 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1118 Gly Gly Lys Tyr Cys Gly Phe Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Val Leu 1 5 10 15 Gly <210> 1119 <400> 1119 000 <210> 1120 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1120 Tyr Trp Cys Trp Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu 1 5 10 <210> 1121 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1121 Tyr His Cys Trp Met Ala Gln Val Gly Glu 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Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1130 Tyr Pro Cys Trp Leu Ala Arg Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp Ser 1 5 10 15 Gly Asp Val His 20 <210> 1131 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1131 Ala Pro Cys Trp Leu Ala Arg Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp Ser 1 5 10 15 Gly Asp Val His 20 <210> 1132 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1132 Ala Pro Cys Ala Leu Ala Arg Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp Ser 1 5 10 15 Gly Asp Val His 20 <210> 1133 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1133 Ala Pro Cys Ala Leu Ala Ala Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp Ser 1 5 10 15 Gly Asp Val His 20 <210> 1134 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1134 Ala Pro Cys Ala Leu Ala Ala Val Gly Ala Leu Cys Asp Leu Asp Ser 1 5 10 15 Gly Asp Val His 20 <210> 1135 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1135 Ala Pro Cys Ala Leu Ala Ala Val Gly Ala Leu Cys Asp Leu Ala Ser 1 5 10 15 Gly Asp Val His 20 <210> 1136 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1136 Ala Pro Cys Ala Leu Ala Ala Val Gly Ala Leu Cys Asp Leu Ala Ala 1 5 10 15 Gly Asp Val His 20 <210> 1137 <400> 1137 000 <210> 1138 <400> 1138 000 <210> 1139 <400> 1139 000 <210> 1140 <400> 1140 000 <210> 1141 <400> 1141 000 <210> 1142 <400> 1142 000 <210> 1143 <400> 1143 000 <210> 1144 <400> 1144 000 <210> 1145 <400> 1145 000 <210> 1146 <400> 1146 000 <210> 1147 <400> 1147 000 <210> 1148 <400> 1148 000 <210> 1149 <400> 1149 000 <210> 1150 <400> 1150 000 <210> 1151 <400> 1151 000 <210> 1152 <400> 1152 000 <210> 1153 <400> 1153 000 <210> 1154 <400> 1154 000 <210> 1155 <400> 1155 000 <210> 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1194 000 <210> 1195 <400> 1195 000 <210> 1196 <400> 1196 000 <210> 1197 <400> 1197 000 <210> 1198 <400> 1198 000 <210> 1199 <400> 1199 000 <210> 1200 <400> 1200 000 <210> 1201 <400> 1201 000 <210> 1202 <400> 1202 000 <210> 1203 <400> 1203 000 <210> 1204 <400> 1204 000 <210> 1205 <400> 1205 000 <210> 1206 <400> 1206 000 <210> 1207 <400> 1207 000 <210> 1208 <400> 1208 000 <210> 1209 <400> 1209 000 <210> 1210 <400> 1210 000 <210> 1211 <211> 233 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1211 Ala Pro Leu Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala 1 5 10 15 Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 20 25 30 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 35 40 45 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 50 55 60 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 65 70 75 80 Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp 85 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Synthetic polypeptide <400> 1225 Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 1 5 10 15 Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 20 25 30 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 35 40 45 His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 50 55 60 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 65 70 75 80 Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn 85 90 95 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro 100 105 110 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 115 120 125 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 130 135 140 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ser Val 145 150 155 160 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 165 170 175 Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 180 185 190 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1260 Ala Pro Leu Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala 1 5 10 15 Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 20 25 30 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 35 40 45 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 50 55 60 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 65 70 75 80 Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp 85 90 95 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 100 105 110 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg 115 120 125 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys 130 135 140 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 145 150 155 160 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 165 170 175 Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 180 185 190 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1262 Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 1 5 10 15 Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 20 25 30 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 35 40 45 His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 50 55 60 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 65 70 75 80 Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn 85 90 95 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro 100 105 110 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 115 120 125 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 130 135 140 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 145 150 155 160 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 165 170 175 Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 180 185 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Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(42) <223> Any amino acid <220> <221> SITE <222> (23)..(42) <223> This region may emcompass 1-20 residues <400> 2059 Val His Arg Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys 1 5 10 15 Ala Trp Leu Arg Gln Met Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Val Val Cys Gln Asp Trp 35 40 45 Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 50 55 <210> 2060 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2060 Ile Glu Gly Arg Gly Gly Gln Cys Ile His Trp Asp Ile Glu Thr Leu 1 5 10 15 Leu Ser Cys Val Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys Gln Asp 20 25 30 Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 35 40 <210> 2061 <211> 43 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2061 Ile Glu Gly Arg Gly Gly Val Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Ser 1 5 10 15 Leu Gln Cys Ala Trp Phe 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2073 Val His Arg Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys 1 5 10 15 Ala Trp Leu Arg Gln Met Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 20 25 30 Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val 35 40 45 Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 50 55 <210> 2074 <211> 43 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2074 His Leu Gly Val Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Ser Ile Gln Cys 1 5 10 15 Ala Trp Leu Ala Lys His Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys 20 25 30 Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 35 40 <210> 2075 <211> 43 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2075 Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly Ser Gly Gly Arg His Phe Asp Asp Ile Ile Pro Trp Cys Thr 20 25 30 Leu Asp Pro Gly Ser Leu Gln Cys Ala Tyr Leu 35 40 <210> 2076 <211> 43 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2076 Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly Ser Gly Gly His Leu Gly Val Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro 20 25 30 Gly Ser Ile Gln Cys Ala Trp Leu Ala Lys His 35 40 <210> 2077 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2077 His Cys Lys His Trp Asp Leu Glu Ser Leu Leu Leu Cys Val Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu 20 25 30 Cys Trp Gln 35 <210> 2078 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2078 Gln Cys Val His Trp Asp Leu Asp Thr Leu Phe Gly Cys Ile Arg Glu 1 5 10 15 Gln Leu Glu Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys Gln Asp 20 25 30 Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 35 40 <210> 2079 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: 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Synthetic polypeptide <400> 2082 Ile Pro Trp Cys Leu Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys Val Trp Leu 1 5 10 15 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val 20 25 30 Glu Leu Cys Trp Gln 35 <210> 2083 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2083 Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly Ser Gly Gly Ile Pro Trp Cys Leu Leu Asp Pro Gly Gly Leu 20 25 30 Gln Cys Val Trp Leu 35 <210> 2084 <211> 44 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2084 Val His Arg Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys 1 5 10 15 Ala Trp Leu Arg Gln Met Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys 20 25 30 Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly 35 40 <210> 2085 <211> 45 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2085 Val His Arg Ile 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Synthetic polypeptide <400> 2088 Val His Arg Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys 1 5 10 15 Ala Trp Leu Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys Gln Asp 20 25 30 Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 35 40 <210> 2089 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2089 Trp Gly Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Ser Leu Gln Cys Ala 1 5 10 15 Trp Leu Gly Lys His Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys Gln 20 25 30 Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 35 40 <210> 2090 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2090 Val His Arg Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys 1 5 10 15 Ala Trp Leu Arg Gln Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys Gln 20 25 30 Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 35 40 <210> 2091 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2091 Val His Arg Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys 1 5 10 15 Ala Trp Leu Arg Met Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys Gln 20 25 30 Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 35 40 <210> 2092 <211> 43 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2092 Val His Arg Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys 1 5 10 15 Ala Trp Ile Arg Gln Met Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys 20 25 30 Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 35 40 <210> 2093 <211> 43 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2093 Val His Arg Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys 1 5 10 15 Ala Trp Val Arg Gln Met Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys 20 25 30 Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 35 40 <210> 2094 <211> 43 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2094 Val His Arg Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys 1 5 10 15 Ala Trp Ala Arg Gln Met Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys 20 25 30 Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 35 40 <210> 2095 <211> 45 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2095 Gly Val His Arg Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln 1 5 10 15 Cys Ala Trp Leu Arg Gln Met Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val 20 25 30 Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly 35 40 45 <210> 2096 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2096 Val His Arg Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys 1 5 10 15 Ala Trp Leu Arg Gln Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys Gln 20 25 30 Asp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 35 40 <210> 2097 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2097 Val His Arg Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys 1 5 10 15 Ala Trp Leu Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys Gln Asp 20 25 30 Trp Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 35 40 <210> 2098 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2098 Val His Arg Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys 1 5 10 15 Ala Trp Leu Gly Lys His Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys 20 25 30 Gln Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 35 40 <210> 2099 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2099 Val His Arg Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys 1 5 10 15 Ala Trp Leu Arg Met Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys Gln 20 25 30 Asp Trp Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 35 40 <210> 2100 <211> 43 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2100 Gly Trp Gly Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys 1 5 10 15 Ala Trp Leu Arg Gln Met Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys 20 25 30 Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 35 40 <210> 2101 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2101 Gly Trp Gly Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys 1 5 10 15 Ala Trp Leu Arg Gln Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys Gln 20 25 30 Asp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 35 40 <210> 2102 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2102 Gly Trp Gly Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys 1 5 10 15 Ala Trp Leu Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys Gln Asp 20 25 30 Trp Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 35 40 <210> 2103 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2103 Gly Trp 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Gly Ser Gly Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Gly 20 25 30 Val Glu Leu Cys Trp Gln 35 <210> 2110 <211> 61 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(47) <223> (G)n, (GS)n, (GGS)n, (GGGS)n or (GGGGS)n, or any combination thereof, wherein n is 1-5 <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 2110 Val His Arg Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys 1 5 10 15 Ala Trp Leu Arg Gln Met Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Val 35 40 45 Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 50 55 60 <210> 2111 <211> 59 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(46) <223> (G)n, (GS)n, (GGS)n, (GGGS)n or (GGGGS)n, or any combination thereof, wherein n is 1-5 <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 2111 Val His Arg Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys 1 5 10 15 Ala Trp Leu Arg Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Val Val 35 40 45 Cys Gln Asp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 50 55 <210> 2112 <211> 58 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(45) <223> (G)n, (GS)n, (GGS)n, (GGGS)n or (GGGGS)n, or any combination thereof, wherein n is 1-5 <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 2112 Val His Arg Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys 1 5 10 15 Ala Trp Leu Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Val Val Cys 35 40 45 Gln Asp Trp Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 50 55 <210> 2113 <211> 60 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(47) <223> (G)n, (GS)n, (GGS)n, (GGGS)n or (GGGGS)n, or any combination thereof, wherein n is 1-5 <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 2113 Val His Arg Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys 1 5 10 15 Ala Trp Leu Gly Lys His Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Val 35 40 45 Val Cys Gln Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 50 55 60 <210> 2114 <211> 59 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(46) <223> (G)n, (GS)n, (GGS)n, (GGGS)n or (GGGGS)n, or any combination thereof, wherein n is 1-5 <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 2114 Val His Arg Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys 1 5 10 15 Ala Trp Leu Arg Met Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Val Val 35 40 45 Cys Gln Asp Trp Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 50 55 <210> 2115 <211> 61 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(47) <223> (G)n, (GS)n, (GGS)n, (GGGS)n or (GGGGS)n, or any combination thereof, wherein n is 1-5 <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 2115 Gly Trp Gly Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys 1 5 10 15 Ala Trp Leu Arg Gln Met Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Val 35 40 45 Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 50 55 60 <210> 2116 <211> 59 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(46) <223> (G)n, (GS)n, (GGS)n, (GGGS)n or (GGGGS)n, or any combination thereof, wherein n is 1-5 <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 2116 Gly Trp Gly Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys 1 5 10 15 Ala Trp Leu Arg Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Val Val 35 40 45 Cys Gln Asp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 50 55 <210> 2117 <211> 58 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(45) <223> (G)n, (GS)n, (GGS)n, (GGGS)n or (GGGGS)n, or any combination thereof, wherein n is 1-5 <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 2117 Gly Trp Gly Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys 1 5 10 15 Ala Trp Leu Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Val Val Cys 35 40 45 Gln Asp Trp Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 50 55 <210> 2118 <211> 60 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(47) <223> (G)n, (GS)n, (GGS)n, (GGGS)n or (GGGGS)n, or any combination thereof, wherein n is 1-5 <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 2118 Gly Trp Gly Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys 1 5 10 15 Ala Trp Leu Gly Lys His Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Val 35 40 45 Val Cys Gln Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 50 55 60 <210> 2119 <211> 59 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(46) <223> (G)n, (GS)n, (GGS)n, (GGGS)n or (GGGGS)n, or any combination thereof, wherein n is 1-5 <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 2119 Gly Trp Gly Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys 1 5 10 15 Ala Trp Leu Arg Met Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Val Val 35 40 45 Cys Gln Asp Trp Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 50 55 <210> 2120 <211> 58 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(44) <223> (G)n, (GS)n, (GGS)n, (GGGS)n or (GGGGS)n, or any combination thereof, wherein n is 1-5 <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 2120 Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys Ala Trp Leu 1 5 10 15 Arg Gln Met Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Val Val Cys Gln 35 40 45 Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 50 55 <210> 2121 <211> 56 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(43) <223> (G)n, (GS)n, (GGS)n, (GGGS)n or (GGGGS)n, or any combination thereof, wherein n is 1-5 <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 2121 Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys Ala Trp Leu 1 5 10 15 Arg Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Val Val Cys Gln Asp 35 40 45 Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 50 55 <210> 2122 <211> 55 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(42) <223> (G)n, (GS)n, (GGS)n, (GGGS)n or (GGGGS)n, or any combination thereof, wherein n is 1-5 <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 2122 Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys Ala Trp Leu 1 5 10 15 Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Val Val Cys Gln Asp Trp 35 40 45 Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 50 55 <210> 2123 <211> 57 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(44) <223> (G)n, (GS)n, (GGS)n, (GGGS)n or (GGGGS)n, or any combination thereof, wherein n is 1-5 <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 2123 Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys Ala Trp Leu 1 5 10 15 Gly Lys His Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Val Val Cys Gln 35 40 45 Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 50 55 <210> 2124 <211> 56 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(43) <223> (G)n, (GS)n, (GGS)n, (GGGS)n or (GGGGS)n, or any combination thereof, wherein n is 1-5 <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 2124 Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys Ala Trp Leu 1 5 10 15 Arg Met Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Val Val Cys Gln Asp 35 40 45 Trp Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 50 55 <210> 2125 <211> 61 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> A, G, P, S, T, or V <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> F, H, W, or Y <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A, G, H, K, P, R, S, or T <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> A, G, P, S, or T <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> A, G, H, K, P, R, S, or T <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(47) <223> (G)n, (GS)n, (GGS)n, (GGGS)n or (GGGGS)n, or any combination thereof, wherein n is 1-5 <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 2125 Xaa Xaa Xaa Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Xaa Leu Gln Cys 1 5 10 15 Ala Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Val 35 40 45 Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 50 55 60 <210> 2126 <211> 60 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> F, H, W, or Y <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A, G, H, K, P, R, S, or T <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> A, G, P, S, or T <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> A, G, H, K, P, R, S, or T <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(46) <223> <223> (G)n, (GS)n, (GGS)n, (GGGS)n or (GGGGS)n, or any combination thereof, wherein n is 1-5 <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 2126 Xaa Xaa Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Xaa Leu Gln Cys Ala 1 5 10 15 Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Val Val 35 40 45 Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 50 55 60 <210> 2127 <211> 59 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> A, G, H, K, P, R, S, or T <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> A, G, P, S, or T <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> A, G, H, K, P, R, S, or T <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(45) <223> (G)n, (GS)n, (GGS)n, (GGGS)n or (GGGGS)n, or any combination thereof, wherein n is 1-5 <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 2127 Xaa Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Xaa Leu Gln Cys Ala Trp 1 5 10 15 Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Val Val Cys 35 40 45 Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 50 55 <210> 2128 <211> 58 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> A, G, P, S, or T <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> A, G, H, K, P, R, S, or T <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(44) <223> (G)n, (GS)n, (GGS)n, (GGGS)n or (GGGGS)n, or any combination thereof, wherein n is 1-5 <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 2128 Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Xaa Leu Gln Cys Ala Trp Leu 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Val Val Cys Gln 35 40 45 Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 50 55 <210> 2129 <211> 60 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> A, G, P, S, T, or V <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> F, H, W, or Y <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A, G, H, K, P, R, S, or T <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> A, G, P, S, or T <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> A, G, H, K, P, R, S, or T <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Any amino acid or absent <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(46) <223> (G)n, (GS)n, (GGS)n, (GGGS)n or (GGGGS)n, or any combination thereof, wherein n is 1-5 <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 2129 Xaa Xaa Xaa Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Xaa Leu Gln Cys 1 5 10 15 Ala Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Val Val 35 40 45 Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 50 55 60 <210> 2130 <211> 59 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> A, G, P, S, T, or V <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> F, H, W, or Y <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A, G, H, K, P, R, S, or T <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> A, G, P, S, or T <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> A, G, H, K, P, R, S, or T <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(45) <223> (G)n, (GS)n, (GGS)n, (GGGS)n or (GGGGS)n, or any combination thereof, wherein n is 1-5 <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 2130 Xaa Xaa Xaa Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Xaa Leu Gln Cys 1 5 10 15 Ala Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Val Val Cys 35 40 45 Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 50 55 <210> 2131 <211> 58 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> A, G, P, S, T, or V <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> F, H, W, or Y <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A, G, H, K, P, R, S, or T <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> A, G, P, S, or T <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(44) <223> (G)n, (GS)n, (GGS)n, (GGGS)n or (GGGGS)n, or any combination thereof, wherein n is 1-5 <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 2131 Xaa Xaa Xaa Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Xaa Leu Gln Cys 1 5 10 15 Ala Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Val Val Cys Gln 35 40 45 Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 50 55 <210> 2132 <211> 57 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> A, G, P, S, T, or V <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> F, H, W, or Y <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A, G, H, K, P, R, S, or T <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> A, G, P, S, or T <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(43) <223> (G)n, (GS)n, (GGS)n, (GGGS)n or (GGGGS)n, or any combination thereof, wherein n is 1-5 <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 2132 Xaa Xaa Xaa Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Xaa Leu Gln Cys Ala 1 5 10 15 Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Val Val Cys Gln Asp 35 40 45 Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 50 55 <210> 2133 <400> 2133 000 <210> 2134 <400> 2134 000 <210> 2135 <400> 2135 000 <210> 2136 <400> 2136 000 <210> 2137 <400> 2137 000 <210> 2138 <400> 2138 000 <210> 2139 <400> 2139 000 <210> 2140 <400> 2140 000 <210> 2141 <400> 2141 000 <210> 2142 <400> 2142 000 <210> 2143 <400> 2143 000 <210> 2144 <400> 2144 000 <210> 2145 <400> 2145 000 <210> 2146 <400> 2146 000 <210> 2147 <400> 2147 000 <210> 2148 <400> 2148 000 <210> 2149 <400> 2149 000 <210> 2150 <400> 2150 000 <210> 2151 <400> 2151 000 <210> 2152 <400> 2152 000 <210> 2153 <400> 2153 000 <210> 2154 <400> 2154 000 <210> 2155 <400> 2155 000 <210> 2156 <400> 2156 000 <210> 2157 <400> 2157 000 <210> 2158 <400> 2158 000 <210> 2159 <400> 2159 000 <210> 2160 <400> 2160 000 <210> 2161 <400> 2161 000 <210> 2162 <400> 2162 000 <210> 2163 <400> 2163 000 <210> 2164 <400> 2164 000 <210> 2165 <400> 2165 000 <210> 2166 <400> 2166 000 <210> 2167 <400> 2167 000 <210> 2168 <400> 2168 000 <210> 2169 <400> 2169 000 <210> 2170 <400> 2170 000 <210> 2171 <400> 2171 000 <210> 2172 <400> 2172 000 <210> 2173 <400> 2173 000 <210> 2174 <400> 2174 000 <210> 2175 <400> 2175 000 <210> 2176 <400> 2176 000 <210> 2177 <400> 2177 000 <210> 2178 <400> 2178 000 <210> 2179 <400> 2179 000 <210> 2180 <400> 2180 000 <210> 2181 <400> 2181 000 <210> 2182 <400> 2182 000 <210> 2183 <400> 2183 000 <210> 2184 <400> 2184 000 <210> 2185 <400> 2185 000 <210> 2186 <400> 2186 000 <210> 2187 <400> 2187 000 <210> 2188 <400> 2188 000 <210> 2189 <400> 2189 000 <210> 2190 <400> 2190 000 <210> 2191 <400> 2191 000 <210> 2192 <400> 2192 000 <210> 2193 <400> 2193 000 <210> 2194 <400> 2194 000 <210> 2195 <400> 2195 000 <210> 2196 <400> 2196 000 <210> 2197 <400> 2197 000 <210> 2198 <400> 2198 000 <210> 2199 <400> 2199 000 <210> 2200 <400> 2200 000 <210> 2201 <400> 2201 000 <210> 2202 <400> 2202 000 <210> 2203 <400> 2203 000 <210> 2204 <400> 2204 000 <210> 2205 <400> 2205 000 <210> 2206 <400> 2206 000 <210> 2207 <400> 2207 000 <210> 2208 <400> 2208 000 <210> 2209 <400> 2209 000 <210> 2210 <400> 2210 000 <210> 2211 <400> 2211 000 <210> 2212 <400> 2212 000 <210> 2213 <400> 2213 000 <210> 2214 <400> 2214 000 <210> 2215 <400> 2215 000 <210> 2216 <400> 2216 000 <210> 2217 <400> 2217 000 <210> 2218 <400> 2218 000 <210> 2219 <400> 2219 000 <210> 2220 <400> 2220 000 <210> 2221 <400> 2221 000 <210> 2222 <400> 2222 000 <210> 2223 <400> 2223 000 <210> 2224 <400> 2224 000 <210> 2225 <400> 2225 000 <210> 2226 <400> 2226 000 <210> 2227 <400> 2227 000 <210> 2228 <400> 2228 000 <210> 2229 <400> 2229 000 <210> 2230 <400> 2230 000 <210> 2231 <400> 2231 000 <210> 2232 <400> 2232 000 <210> 2233 <400> 2233 000 <210> 2234 <400> 2234 000 <210> 2235 <400> 2235 000 <210> 2236 <400> 2236 000 <210> 2237 <400> 2237 000 <210> 2238 <400> 2238 000 <210> 2239 <400> 2239 000 <210> 2240 <400> 2240 000 <210> 2241 <400> 2241 000 <210> 2242 <400> 2242 000 <210> 2243 <400> 2243 000 <210> 2244 <400> 2244 000 <210> 2245 <400> 2245 000 <210> 2246 <400> 2246 000 <210> 2247 <400> 2247 000 <210> 2248 <400> 2248 000 <210> 2249 <400> 2249 000 <210> 2250 <400> 2250 000 <210> 2251 <400> 2251 000 <210> 2252 <400> 2252 000 <210> 2253 <400> 2253 000 <210> 2254 <400> 2254 000 <210> 2255 <400> 2255 000 <210> 2256 <400> 2256 000 <210> 2257 <400> 2257 000 <210> 2258 <400> 2258 000 <210> 2259 <400> 2259 000 <210> 2260 <400> 2260 000 <210> 2261 <400> 2261 000 <210> 2262 <400> 2262 000 <210> 2263 <400> 2263 000 <210> 2264 <400> 2264 000 <210> 2265 <400> 2265 000 <210> 2266 <400> 2266 000 <210> 2267 <400> 2267 000 <210> 2268 <400> 2268 000 <210> 2269 <400> 2269 000 <210> 2270 <400> 2270 000 <210> 2271 <400> 2271 000 <210> 2272 <400> 2272 000 <210> 2273 <400> 2273 000 <210> 2274 <400> 2274 000 <210> 2275 <400> 2275 000 <210> 2276 <400> 2276 000 <210> 2277 <400> 2277 000 <210> 2278 <400> 2278 000 <210> 2279 <400> 2279 000 <210> 2280 <400> 2280 000 <210> 2281 <400> 2281 000 <210> 2282 <400> 2282 000 <210> 2283 <400> 2283 000 <210> 2284 <400> 2284 000 <210> 2285 <400> 2285 000 <210> 2286 <400> 2286 000 <210> 2287 <400> 2287 000 <210> 2288 <400> 2288 000 <210> 2289 <400> 2289 000 <210> 2290 <400> 2290 000 <210> 2291 <400> 2291 000 <210> 2292 <400> 2292 000 <210> 2293 <400> 2293 000 <210> 2294 <400> 2294 000 <210> 2295 <400> 2295 000 <210> 2296 <400> 2296 000 <210> 2297 <400> 2297 000 <210> 2298 <400> 2298 000 <210> 2299 <400> 2299 000 <210> 2300 <400> 2300 000 <210> 2301 <400> 2301 000 <210> 2302 <400> 2302 000 <210> 2303 <400> 2303 000 <210> 2304 <400> 2304 000 <210> 2305 <400> 2305 000 <210> 2306 <400> 2306 000 <210> 2307 <400> 2307 000 <210> 2308 <400> 2308 000 <210> 2309 <400> 2309 000 <210> 2310 <400> 2310 000 <210> 2311 <400> 2311 000 <210> 2312 <400> 2312 000 <210> 2313 <400> 2313 000 <210> 2314 <400> 2314 000 <210> 2315 <400> 2315 000 <210> 2316 <400> 2316 000 <210> 2317 <400> 2317 000 <210> 2318 <400> 2318 000 <210> 2319 <400> 2319 000 <210> 2320 <400> 2320 000 <210> 2321 <400> 2321 000 <210> 2322 <400> 2322 000 <210> 2323 <400> 2323 000 <210> 2324 <400> 2324 000 <210> 2325 <400> 2325 000 <210> 2326 <400> 2326 000 <210> 2327 <400> 2327 000 <210> 2328 <400> 2328 000 <210> 2329 <400> 2329 000 <210> 2330 <400> 2330 000 <210> 2331 <400> 2331 000 <210> 2332 <400> 2332 000 <210> 2333 <400> 2333 000 <210> 2334 <400> 2334 000 <210> 2335 <400> 2335 000 <210> 2336 <400> 2336 000 <210> 2337 <400> 2337 000 <210> 2338 <400> 2338 000 <210> 2339 <400> 2339 000 <210> 2340 <400> 2340 000 <210> 2341 <400> 2341 000 <210> 2342 <400> 2342 000 <210> 2343 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Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 9398 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser 20 <210> 9399 <211> 2 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 9399 Gly Gly 1 <210> 9400 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 9400 Gly Gly Gly 1 <210> 9401 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 9401 Gly Gly Gly Gly 1 <210> 9402 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 9402 Gly Gly Ser 1 <210> 9403 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 9403 Gly Gly Gly Ser 1 <210> 9404 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide 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Synthetic peptide <220> <221> SITE <222> (1)..(20) <223> This sequence may encompass 1-20 residues <400> 9420 Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro 1 5 10 15 Pro Pro Pro Pro 20 <210> 9421 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> SITE <222> (1)..(40) <223> This sequence may encompass 1-20 "Pro Ala" repeating units <400> 9421 Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 1 5 10 15 Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 20 25 30 Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 35 40 <210> 9422 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> SITE <222> (1)..(10) <223> This sequence may encompass 1-10 residues <400> 9422 Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro 1 5 10 <210> 9423 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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Sequence: Synthetic peptide <400> 9427 Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 1 5 10 <210> 9428 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 9428 Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 1 5 10 15 Pro Ala Pro Ala 20 <210> 9429 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Ala, Lys, or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Ala, Lys, or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Ala, Lys, or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Ala, Lys, or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Ala, Lys, or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Ala, Lys, or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Ala, Lys, or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Ala, Lys, or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Ala, Lys, or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Ala, Lys, or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Ala, Lys, or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Ala, Lys, or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(26) <223> Ala, Lys, or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Ala, Lys, or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> Ala, Lys, or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> Ala, Lys, or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (34)..(34) <223> Ala, Lys, or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> Ala, Lys, or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> Ala, Lys, or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> Ala, Lys, or Glu <220> <221> SITE <222> (1)..(40) <223> This sequence may encompass 1-20 "Pro Xaa" repeating units; wherein Xaa is Ala, Lys or Glu <400> 9429 Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa 1 5 10 15 Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa 20 25 30 Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa 35 40 <210> 9430 <211> 46 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 9430 Val His Arg Ile Pro Trp Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys 1 5 10 15 Ala Trp Leu Gly Lys His Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys 20 25 30 Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Pro Pro Ala 35 40 45 <210> 9431 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 9431 Gln Met Gly Gly 1 <210> 9432 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 9432 Arg Gln Met Gly Gly 1 5 <210> 9433 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 9433 Val His Arg Ile 1 <210> 9434 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Any amino acid comprising a large hydrophobic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Any amino acid comprising a small hydrophobic side chain or cysteine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Any amino acid comprising a large hydrophobic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Any amino acid comprising a basic side chain or cysteine <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Any amino acid comprising a large hydrophobic side chain or an amino acid comprising small hydrophobic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Any amino acid comprising a large hydrophobic side chain or an amino acid comprising an acidic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Any amino acid comprising an acidic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid comprising an acidic side chain or an amino acid comprising a small hydrophobic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Any amino acid comprising a small hydrophobic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Any amino acid comprising a large hydrophobic side chain or an amino acid comprising a small hydrophobic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid comprising a large hydrophobic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Any amino acid comprising a polar/neutral side chain <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Any amino acid comprising a small hydrophobic side chain or an amino acid comprising a large hydrophobic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Any amino acid comprising a large hydrophobic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid comprising a large hydrophobic side chain <400> 9434 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 <210> 9435 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Any amino acid comprising a small hydrophobic side chain or cysteine <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Any amino acid comprising a large hydrophobic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Any amino acid comprising a basic side chain or cysteine <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Any amino acid comprising a large hydrophobic side chain or an amino acid comprising small hydrophobic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Any amino acid comprising a large hydrophobic side chain or an amino acid comprising an acidic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Any amino acid comprising an acidic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Any amino acid comprising an acidic side chain or an amino acid comprising a small hydrophobic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid comprising a small hydrophobic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Any amino acid comprising a large hydrophobic side chain or any amino acid comprising a small hydrophobic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Any amino acid comprising a large hydrophobic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid comprising a polar/neutral side chain <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Any amino acid comprising a small hydrophobic side chain or an amino acid comprising a large hydrophobic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Any amino acid comprising a large hydrophobic side chain <400> 9435 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa 1 5 10 <210> 9436 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Any amino acid comprising a large hydrophobic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Any amino acid comprising a basic side chain or cysteine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Any amino acid comprising a large hydrophobic side chain or an amino acid comprising small hydrophobic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Any amino acid comprising a large hydrophobic side chain or an amino acid comprising an acidic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Any amino acid comprising an acidic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Any amino acid comprising an acidic side chain or an amino acid comprising a small hydrophobic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Any amino acid comprising a small hydrophobic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid comprising a large hydrophobic side chain or any amino acid comprising a small hydrophobic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Any amino acid comprising a large hydrophobic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Any amino acid comprising a polar/neutral side chain <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Any amino acid comprising a small hydrophobic side chain or an amino acid comprising a large hydrophobic side chain <400> 9436 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa 1 5 10 <210> 9437 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Any amino acid comprising a basic side chain or cysteine <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Any amino acid comprising a large hydrophobic side chain or an amino acid comprising small hydrophobic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Any amino acid comprising a large hydrophobic side chain or an amino acid comprising an acidic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Any amino acid comprising an acidic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Any amino acid comprising an acidic side chain or an amino acid comprising a small hydrophobic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Any amino acid comprising a small hydrophobic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Any amino acid comprising a large hydrophobic side chain or an amino acid comprising a small hydrophobic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid comprising a large hydrophobic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Any amino acid comprising a polar/neutral side chain <400> 9437 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys 1 5 10 <210> 9438 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Any amino acid comprising a basic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Any amino acid comprising a hydroxyl-containing side chain <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Any amino acid comprising an acidic side chain or a large hydrophobic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Any amino acid comprising a large hydrophobic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Any amino acid comprising an acidic side chain or a large hydrophobic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Any amino acid comprising an acidic side chain or a polar/neutral side chain <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid comprising an acidic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Any amino acid comprising a large hydrophobic side chain or an aromatic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Any amino acid comprising an acidic side chain or a polar/neutral side chain <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Any amino acid comprising a large hydrophobic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid comprising an acidic side chain <400> 9438 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Val Glu Leu Cys Trp 1 5 10 15 Xaa Glu Xaa Xaa 20 <210> 9439 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Any amino acid comprising a hydroxyl-containing side chain <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Any amino acid comprising an acidic side chain or a large hydrophobic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Any amino acid comprising a large hydrophobic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Any amino acid comprising an acidic side chain or a large hydrophobic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Any amino acid comprising an acidic side chain or a polar/neutral side chain <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Any amino acid comprising an acidic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid comprising a large hydrophobic side chain or an aromatic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Any amino acid comprising an acidic side chain or a polar/neutral side chain <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid comprising a large hydrophobic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid <400> 9439 Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Val Glu Leu Cys Trp Xaa 1 5 10 15 Glu Xaa <210> 9440 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Any amino acid comprising an acidic side chain or a large hydrophobic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Any amino acid comprising a large hydrophobic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Any amino acid comprising an acidic side chain or a large hydrophobic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Any amino acid comprising an acidic side chain or a polar/neutral side chain <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Any amino acid comprising an acidic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Any amino acid comprising a large hydrophobic side chain or an aromatic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid comprising an acidic side chain or a polar/neutral side chain <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Any amino acid comprising a large hydrophobic side chain <400> 9440 Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Val Glu Leu Cys Trp Xaa Glu 1 5 10 15 <210> 9441 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Any amino acid comprising a large hydrophobic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Any amino acid comprising an acidic side chain or a large hydrophobic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Any amino acid comprising an acidic side chain or a polar/neutral side chain <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Any amino acid comprising an acidic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Any amino acid comprising a large hydrophobic side chain or an aromatic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Any amino acid comprising an acidic side chain or a polar/neutral side chain <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Any amino acid comprising a large hydrophobic side chain <400> 9441 Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Val Glu Leu Cys Trp Xaa 1 5 10 <210> 9442 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Any amino acid comprising an acidic side chain or a large hydrophobic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Any amino acid comprising an acidic side chain or a polar/neutral side chain <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Any amino acid comprising an acidic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Any amino acid comprising a large hydrophobic side chain or an aromatic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Any amino acid comprising an acidic side chain or a polar/neutral side chain <400> 9442 Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Val Glu Leu Cys Trp 1 5 10 <210> 9443 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Any amino acid comprising an acidic side chain or a polar/neutral side chain <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Any amino acid comprising an acidic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Any amino acid comprising a large hydrophobic side chain or an aromatic side chain <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Any amino acid comprising an acidic side chain or a polar/neutral side chain <400> 9443 Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Val Glu Leu Cys 1 5 10

Claims (16)

  1. (a) IL-7Rα 리간드로서,
    상기 IL-7Rα 리간드가 인간 IL-7Rα 서브유닛에 100μM 미만의 IC50으로 결합하고;
    상기 IL-7Rα 리간드가 서열번호 7, 15, 40, 60, 82, 87, 103, 115, 121, 177, 193, 210, 335, 381, 384, 402, 407, 582 및 655 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, IL-7Rα 리간드:
    Figure pct00057

    (b) Rγc 리간드로서,
    상기 Rγc 리간드가 인간 Rγc 서브유닛에 100μM 미만의 IC50으로 결합하고;
    상기 Rγc 리간드가 서열번호 950 내지 1028 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, Rγc 리간드:
    Figure pct00058

    Figure pct00059
    및,
    (c) 상기 IL-7Rα 리간드를 상기 Rγc 리간드에 결합시키는 링커
    를 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
  2. 제1항에 있어서, 상기 링커가 펩타이드 링커를 포함하는, IL-7Rαγc 리간드.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 펩타이드 링커가 (G)n(서열번호 9390), (GS)n(서열번호 9391), (GGS)n(서열번호 9392), (GGGS)n(서열번호 9393), (GGGGS)n(서열번호 9394) 또는 임의의 앞서 언급한 것의 조합으로부터 선택되며, n은 1 내지 5의 정수인, IL-7Rαγc 리간드.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 IL-7Rαγc 리간드가 상기 인간 IL-7Rα 서브유닛에 100μM 미만의 IC50으로 결합하고; 상기 Rγc 서브유닛에 100μM 미만의 IC50으로 결합하는, IL-7Rαγc 리간드.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 IL-7Rγc 리간드가 TF-1-7α 세포에서의 STAT5 인산화에 대해 1E10-7M 미만의 EC50을 나타내는, IL-7Rαγc 리간드.
  6. 제1항의 상기 IL-7Rαγc 리간드를 포함하는, 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 화합물이 작제물 링커를 통해 작제물 상대에 결합된 상기 IL-7Rαγc 리간드를 포함하는, 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 작제물 링커가 ((G)n(서열번호 9380), (GS)n(서열번호 9381), (GGS)n(서열번호 9382), (GGGS)n(서열번호 9383), (GGGGS)n(서열번호 9384) 또는 임의의 앞서 언급한 것의 조합으로부터 선택되며, n은 1 내지 20의 정수인, 화합물.
  9. 제6항에 있어서,
    상기 작제물 상대가 단백질을 포함하는, 화합물.
  10. 제7항에 있어서,
    상기 작제물 상대가 Fc 단편을 포함하는, 화합물.
  11. 제1항의 IL-7Rαγc 리간드를 포함하는, 약제학적 조성물.
  12. 제6항의 화합물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  13. 환자의 질환을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항의 IL-7Rαγc 리간드를 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 질환은 암, 자가면역질환, 염증성 질환, 감염성 질환 및 바이러스 질환으로부터 선택되는, 방법.
  14. 환자의 질환을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제6항의 화합물을 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 질환은 암, 자가면역질환, 염증성 질환, 감염성 질환 및 바이러스 질환으로부터 선택되는, 방법.
  15. 제1항의 IL-7Rαγc 리간드를 암호화하는, 핵산.
  16. 제6항의 화합물을 암호화하는, 핵산.
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