TWI812918B

TWI812918B - IL-7Rαγc結合化合物

Info

Publication number: TWI812918B
Application number: TW110104084A
Authority: TW
Inventors: 威廉Ｊ道爾; 邁克爾Ｃ尼德斯; 羅納德Ｗ巴雷特; 艾麗絲Ｖ巴克; 史蒂文Ｅ科維拉
Original assignee: 美商麥地金公司
Priority date: 2020-02-03
Filing date: 2021-02-03
Publication date: 2023-08-21
Also published as: TW202342505A; TW202144390A; US20210253670A1; AU2021217353A1; US11746139B2; JP2023514128A; CN115315435A; US11965015B2; AU2024201860A1; EP4100427A4; CA3166816A1; US20230357358A1; IL295304A; EP4100427A1; BR112022015002A2; WO2021158623A1; MX2022009390A; KR20220139918A

Abstract

本發明揭示IL-7Rαγc結合化合物及包含該IL-7Rαγc結合化合物之醫藥組合物。IL-7Rαγc結合化合物可充當IL-7R促效劑且適用於治療癌症、病毒性疾病、自體免疫疾病及發炎性疾病。

Description

IL-7Rαγc結合化合物

本發明係關於IL-7Rαγc結合化合物。IL-7Rαγc結合化合物可充當IL-7R促效劑(agonists)或部分IL-7R促效劑或拮抗劑。

T細胞發育及維持T細胞穩態需要介白素-7(IL-7)；且其在建立B細胞庫(repertoire)方面發揮重要作用。不同於大部分介白素，IL-7主要藉由非造血基質細胞(non-hematopoietic stromal cells)而不是由白血球產生。在正常條件下，游離IL-7含量有限，但在淋巴球減少期間累積，導致T細胞增殖增加及T細胞群體補充。在某些生理條件下，向人類、非人類靈長類動物及小鼠投與之重組人類IL-7產生廣泛的T細胞增殖、增加的T細胞數目、調節周邊T細胞次群及增加的T細胞受體庫多樣性。此等效果可在治療上適用於各種臨床情況。

IL-7為細胞介素之共同γ鏈(γc，CD132)家族之成員，該家族包括介白素-2(IL-2)、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15及IL-21。IL-7經由與其獨特α-受體IL-7Rα(CD127)及共同γc受體(Rγc)形成之活性複合體傳訊。受體活化導致經由一系列路徑(包括JAK-STAT、P13K-AKT及Src激酶)傳訊。

IL-7Rα受體次單位以兩種狀態存在：全長膜結合的形式，其與Rγc介導IL-7R訊息傳遞；及細胞外域之可溶性(替代地，剪接、分泌性或脫落)形式，其可提供調節細胞外IL-7含量及調節IL-7R傳訊。

IL-7Rα之細胞表面傳訊勝任形式在大部分休眠T細胞上表現，且在T細胞活化後下調，同時原生記憶T細胞繼續表現IL-；及調節細胞通常表現極低含量之IL-7Rα。IL-7R傳訊為長期維持T細胞群體所必需的，其部分地係藉由調節細胞凋亡。CD4+及CD8+記憶T細胞兩者之長期存活均依賴於IL-7。

新出現的證據表明，IL-7R促效劑可適用於免疫腫瘤學療法。舉例而言，IL-7有效地增加細胞毒性CD8+ T淋巴球(CD8+ T細胞)；及藉由IL-7治療增強長期腫瘤抗原特異性CD8+ T細胞反應。

IL-7在腫瘤中呈現抑制效果，該等腫瘤諸如神經膠質瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、白血病、前列腺癌及神經膠母細胞瘤；及在鼠類腫瘤模型中投與IL-7已顯示降低癌細胞生長。已顯示IL-7增強大鼠神經膠質瘤中干擾素-γ(IFNγ)之抗腫瘤效果，且可誘導單核球產生可抑制腫瘤生長之IL-1α、IL-1β及TNF-α。

已顯示IL-7在治療淋巴球減少症、敗血性休克及傳染性疾病以及衰老之免疫缺乏症(免疫衰老)及增強對於疫苗接種之反應方面具有潛能。IL-7預防或逆轉T細胞耗竭且誘導轉移的CAR-T細胞恢復及增加其活性。目前正研究IL-7預防或逆轉與COVID-19相關之淋巴球減少。IL-7/IL-7R傳訊亦涉及自體免疫、慢性發炎性疾病及癌症，且因此預期治療性靶向IL-7/IL-7R路徑將具有臨床效益。

重要的是，在臨床試驗中已發現投與重組IL-7具有良好耐受性。

根據本發明，IL-7Rαγc配體及IL-7Rαγc構築體包含：(a)IL-7Rα配體，其中該IL-7Rα配體包含式(1)(SEQ ID NO：389)、式(1a)(SEQ ID NO：390)、式(1b)(SEQ ID NO：391)或式(1c)(SEQ ID NO：392)之胺基酸序列；-X²⁰¹-X²⁰²-X²⁰³-X²⁰⁴-X²⁰⁵-X²⁰⁶-X²⁰⁷-X²⁰⁸-X²⁰⁹-X²¹⁰-X²¹¹-X²¹²-X²¹³-X²¹⁴-X²¹⁵-X²¹⁶- (1)

-X²⁰²-X²⁰³-X²⁰⁴-X²⁰⁵-X²⁰⁶-X²⁰⁷-X²⁰⁸-X²⁰⁹-X²¹⁰-X²¹¹-X²¹²-X²¹³-X²¹⁴-X²¹⁵- (1a)

-X²⁰³-X²⁰⁴-X²⁰⁵-X²⁰⁶-X²⁰⁷-X²⁰⁸-X²⁰⁹-X²¹⁰-X²¹¹-X²¹²-X²¹³-X²¹⁴- (1b)

-X²⁰⁴-X²⁰⁵-X²⁰⁶-X²⁰⁷-X²⁰⁸-X²⁰⁹-X²¹⁰-X²¹¹-X²¹²-X²¹³- (1c)

其中，X²⁰¹係選自H、I、Q及V；X²⁰²係選自C、P及R；X²⁰³係選自I、K、L、S、V及W；X²⁰⁴係選自C及H；X²⁰⁵係選自A、I、L、M、T及W；X²⁰⁶係選自D、L及W；X²⁰⁷係選自D、I、L及Q；X²⁰⁸係選自D、E及P；X²⁰⁹係選自G、S及T；X²¹⁰係選自A、G、L及S；X²¹¹係選自F、I、L及M；X²¹²係選自G、H、L、N、Q及S；X²¹³為C；X²¹⁴係選自A、E、I、L、S、T及V；X²¹⁵係選自F、R、W及Y；及X²¹⁶係選自E、L、Q及W；及(b)Rγc配體，其中該Rγc配體包含式(3)(SEQ ID NO：944)、式(3a)(SEQ ID NO：945)、式(3b)(SEQ ID NO：946)、式(3c)(SEQ ID NO：947)、式(3d)(SEQ ID NO：948)或式(3e)(SEQ ID NO：949)之胺基酸序列；-X¹⁷¹-X¹⁷²-X¹⁷³-X¹⁷⁴-X¹⁷⁵-C-X¹⁷⁶-X¹⁷⁷-X¹⁷⁸-X¹⁷⁹-X¹⁸⁰-X¹⁸¹-X¹⁸²-X¹⁸³-C-X¹⁸⁴-X¹⁸⁵-X¹⁸⁶-X¹⁸⁷-X¹⁸⁸- (3)

-X¹⁷²-X¹⁷³-X¹⁷⁴-X¹⁷⁵-C-X¹⁷⁶-X¹⁷⁷-X¹⁷⁸-X¹⁷⁹-X¹⁸⁰-X¹⁸¹-X¹⁸²-X¹⁸³-C-X¹⁸⁴-X¹⁸⁵-X¹⁸⁶-X¹⁸⁷- (3a)

-X¹⁷³-X¹⁷⁴-X¹⁷⁵-C-X¹⁷⁶-X¹⁷⁷-X¹⁷⁸-X¹⁷⁹-X¹⁸⁰-X¹⁸¹-X¹⁸²-X¹⁸³-C-X¹⁸⁴-X¹⁸⁵-X¹⁸⁶- (3b)

-X¹⁷⁴-X¹⁷⁵-C-X¹⁷⁶-X¹⁷⁷-X¹⁷⁸-X¹⁷⁹-X¹⁸⁰-X¹⁸¹-X¹⁸²-X¹⁸³-C-X¹⁸⁴-X¹⁸⁵- (3c)

-X¹⁷⁵-C-X¹⁷⁶-X¹⁷⁷-X¹⁷⁸-X¹⁷⁹-X¹⁸⁰-X¹⁸¹-X¹⁸²-X¹⁸³-C-X¹⁸⁴- (3d)

-C-X¹⁷⁶-X¹⁷⁷-X¹⁷⁸-X¹⁷⁹-X¹⁸⁰-X¹⁸¹-X¹⁸²-X¹⁸³-C- (3e)

其中，X¹⁷¹係選自H、K及R；X¹⁷²係選自S、T及Y；X¹⁷³係選自D、E、F、I、L、M、V、W及Y；X¹⁷⁴係選自F、I、L、M、V、W及Y；X¹⁷⁵係選自D、E、F、I、L、M、V、W及Y；X¹⁷⁶係選自D、E、H、N、Q、S、T及Y；X¹⁷⁷係選自D及E；X¹⁷⁸係選自F、H、I、L、M、V、W及Y；X¹⁷⁹係選自D、E、H、N、Q、S、T及Y；X¹⁸⁰為G；X¹⁸¹為V；X¹⁸²為E；X¹⁸³為L；X¹⁸⁴係選自W；X¹⁸⁵係選自F、I、L、M、V、W、Y、H、N、Q、S及T；X¹⁸⁶為E；X¹⁸⁷係選自胺基酸；及 X¹⁸⁸係選自D及E。

根據本發明，串聯IL-7Rαγc配體包含兩個或更多個由本發明提供之IL-7Rαγc配體。

根據本發明，IL-7Rαγc配體構築體包含由本發明提供之IL-7Rαγc配體中之一或多者。

根據本發明，治療患者之癌症、發炎性疾病及自體免疫疾病或免疫缺乏疾病之方法，包含向需要此類治療之患者投與治療有效量之由本發明提供的IL-7Rαγc結合化合物。

根據本發明，擴增免疫細胞之方法包含離體或活體內使免疫細胞群體與有效量之由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物接觸。

根據本發明，增強疫苗之方法包含向患者投與疫苗及治療有效量之由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物。

根據本發明，調節免疫反應之方法包含向患者投與有效量之由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物。

根據本發明，醫藥組合物包含由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物。

根據本發明，提供核酸，其編碼IL-7Rαγc結合化合物。

221:Fc鏈

222:Fc鏈

223:IL-7Rαγc配體

231:重鏈

232:輕鏈

233:IL-7Rαγc配體

本文所描述之圖式僅出於說明的目的。圖式並不意欲限制本發明之範疇。

圖1顯示IL-7Rαγc配體之實例，其中在四個可能取向上個別IL-7Rα及Rγc配體經由其各別N端及C端連接：C-至-N、C-至-C、N-至-C或N-至-N。

圖2顯示暴露於rhIL-7或具有各別IL-7Rα配體及Rγc配體之各種連接取向之IL-7Rαγc配體之TF-1-7α細胞中的STAT5磷酸化。

圖3顯示暴露於rhIL-7及Fc-IL-7Rαγc配體融合構築體之TF-1-7α細胞中之STAT5磷酸化。

圖4顯示暴露於rhIL-7、合成IL-7Rαγc配體或Fc-IL-7Rαγc配體融合構築體之人類休眠PBMC細胞中之STAT5磷酸化。

圖5顯示在暴露於rhIL-7、合成IL-7Rαγc配體或Fc-IL-7Rαγc配體融合構築體後，藉由Ki-67中值螢光強度量測之人類CD-8+ T細胞的增殖。

圖6顯示在暴露於rhIL-7、合成IL-7Rαγc配體或Fc-IL-7Rαγc配體融合構築體後，藉由Ki-67中值螢光強度量測之人類CD-4+ T細胞的增殖。

圖7顯示基於SEQ ID NO：407之各種C端經截短及生物素化之IL-7Rα配體之NA-HRP複合體與IL-7Rα次單位之競爭性結合的經正規化的ELISA信號。

圖8顯示基於SEQ ID NO：407之各種N端經截短及生物素化之IL-7Rα配體之NA-HRP複合體與IL-7Rα次單位之競爭性結合的經正規化的ELISA信號。

圖9顯示基於具有SEQ ID NO：402或SEQ ID NO.407之IL-7Rα之Fc-IL-7Rα配體融合構築體與對應經生物素化之/NA-HRP複合體之競爭性結合的經正規化的ELISA信號。

圖10顯示具有SEQ ID NO：402或SEQ ID NO.454之各種-IL-7Rα配體與對應於SEQ ID NO：402之IL-7Rα次單位之競爭性結合的經正規化的ELISA信號。

圖11顯示在投與至小鼠後Fc-IL-7Rαγc配體融合構築體(FP14，SEQ ID NO：1225)之PK概況。

圖12顯示暴露於Fc-IL-7Rαγc配體融合蛋白(圖14B；SEQ ID NO：1225)或IL-7Rαγc配體-抗PD-1抗體融合物(圖14B；SEQ ID NO：1219)之TF-1-7α細胞中之STAT5磷酸化。

圖13A至圖13B顯示由本發明提供之某些IL-7Rαγc配體之胺基酸序列及連接子結構。

圖14A至圖14D顯示由本發明提供之某些蛋白質及IL-7Rαγc配體融合構築體之胺基酸序列。圖14亦揭示作為SEQ ID NO：9407之「(GS)₁₀」、作為SEQ ID NO：9428之「(PA)₁₀」、作為SEQ ID NO：9395之「(GGGGS)」、作為SEQ ID NO：9397之「(GGGGS)₃」、作為SEQ ID NO：9398之「(GGGGS)₄」、作為SEQ ID NO：9406之「(G)₅」、作為SEQ ID NO：9426之「(PA)₅」及作為SEQ ID NO：9427之「(PA)₇」。

圖15A至圖15F顯示由本發明提供之IL-7Rαγc配體Fc片段融合蛋白之各種構形之實例。

圖16A至圖16F顯示由本發明提供之IL-7Rαγc配體免疫球蛋白融合蛋白之各種構形之實例。

圖17A至圖17D顯示由本發明提供之某些蛋白質及IL-7Rαγc配體融合構築體之胺基酸序列。

圖18顯示針對rhIL-7及各種Fc-IL-7Rαγc配體融合構築體而言，TF-1-7α細胞中之STAT5磷酸化。

圖19顯示針對各種Fc-IL-7Rαγc配體融合構築體而言，活化的食蟹獼猴PBMC中之STAT5磷酸化。

圖20顯示基於具有SEQ ID NO：402 1271之IL-7Rα之Fc-hIL-7Rα配體融合構築體與對應經生物素化之/NA-HRP複合體之競爭性結合的經正規化的ELISA信號。

圖21顯示基於具有SEQ ID NO：402 1099之Rγc之Fc-hIL-7Rα 配體融合構築體與對應經生物素化之/NA-HRP複合體之競爭性結合的經正規化的ELISA信號。

圖22顯示針對rhIL-7、IL-7Rαγc配體及各種Fc-IL-7Rαγc配體融合構築體而言，TF-1-7α細胞中之STAT5磷酸化。

本申請案根據35 U.S.C.§ 119(e)主張2020年6月19日申請之美國臨時申請案第63/041,158號及2020年2月3日申請之美國臨時申請案第62/969,432號之權益，其中之每一者以全文引用的方式併入本文中。

序列表

本申請案含有與本申請案包括在一起之序列表，且序列表複本將以電子方式以ASCII格式提交且以全文引用的方式併入本文中。

不介於兩個字母或符號之間的短劃線(「-」)用於指示部分或取代基之連接點。舉例而言，-CONH₂經由碳原子與化合物連接，且-X¹-X²-表示胺基酸X¹及X²經由單鍵共價結合。

「烷基」係指藉由自母體烷烴、烯烴或炔烴之單個碳原子移除一個氫原子所得之飽和的分支鏈或直鏈一價烴基。烷基為C_1-6烷基、C_1-5烷基、C_1-4烷基、C_1-3烷基，及在某些實施例中，乙基或甲基。

「環烷基」係指飽和或部分不飽和的環狀烷基。環烷基可為例如C_3-6環烷基、C_3-5環烷基、C_5-6環烷基、環丙基、環戊基，及在某些實施例中，環己基。環烷基可選自環丙基、環丁基、環戊基及環己基。

「環化」係指其中肽或多肽分子之一個部分變成與肽或多肽分子之另一部分諸如藉由形成二硫橋鍵或其他類似鍵(諸如內醯胺鍵)而連接以形成閉合環的反應。肽單體化合物或肽二聚體化合物之單體次單位可經由存在於肽單體或單體次單位中之兩個胺基酸殘基之間的分子內鍵而環化。肽(諸如IL- 7Rαγc配體)可包括經由二硫鍵結合在一起且由此為環化IL-7Rαγc配體之半胱胺酸。

單獨或作為另一取代基之一部分，「雜環烷基」係指其中一或多個碳原子(及某些相關氫原子)獨立地經相同或不同雜原子置換之飽和環狀烷基；或係指其中一或多個碳原子(及某些相關氫原子)獨立地經相同或不同雜原子置換使得環系統違反規則之母體芳環系統。置換碳原子之雜原子之實例包括N、P、O、S及Si。雜環烷基之實例包括衍生於環氧化物、吖吮、硫雜環丙烷、咪唑烷、

啉、哌

、哌啶、吡唑啶、吡咯啶、

啶及其類似者之基團。雜環烷基可為C₅雜環烷基且係選自吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、咪唑啶基、

唑啶基、噻唑啶基、二氧雜環戊基及二硫

基。雜環烷基可為C₆雜環烷基且係選自哌啶基、四氫哌喃基、哌

基

基、二噻烷基及二

烷基。雜環烷基可為C_3-6雜環烷基、C_3-5雜環烷基、C_5-6雜環烷基，及在某些實施例中，C₅雜環烷基或C₆雜環烷基。雜原子基團可選自-O-、-S-、-NH-、-N(-CH₃)-、-SO-及-SO₂-，在某些實施例中，雜原子基團係選自-O-及-NH-，且在某些實施例中，雜原子基團為-O-或-NH-。

「結合親和力」係指單個生物分子與其配體/結合搭配物之間的結合相互作用之強度。結合親和力表述為IC₅₀。舉例而言，化合物(諸如IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc配體構築體)之結合親和力係指如使用例如實例中所描述之方法所測定之IC₅₀。

「直接結合」係指單個生物分子與其結合搭配物之間的結合相互作用，諸如IL-7Rα配體與hIL-7Rα次單位的相互作用。直接結合可使用噬菌體ELISA分析測定。

「促效劑」係指與其互補生物學活性受體或次單位結合且活化受體以引起由受體介導之生物反應或增強預先存在的由受體介導之生物活性的生物活性配體。

「部分促效劑」係指提供例如小於75%最大活化、小於50%、小於25%、小於10%或小於1%最大活化之活化水準的化合物。部分IL-7R促效劑呈現之活化水準小於藉由IL-7提供之活化水準。

「拮抗劑」係指與其互補受體或次單位結合且阻斷或降低受體之生物反應之生物活性配體或化合物。IL-7R拮抗劑以小於100μM之IC₅₀與IL-7R結合，且抑制IL-7之功能活性，例如使用實例中所揭示之任一種功能性分析所測定。

如下縮寫胺基酸殘基：丙胺酸為Ala或A；精胺酸為Arg或R；天冬醯胺為Asn或N；天冬胺酸為Asp或D；半胱胺酸為Cys或C；麩胺酸為Glu或E；麩醯胺酸為Gln或Q；甘胺酸為Gly或G；組胺酸為His或H；異白胺酸為Ile或I；白胺酸為Leu或L；離胺酸為Lys或K；甲硫胺酸為Met或M；苯丙胺酸為Phe或F；脯胺酸為Pro或P；絲胺酸為Ser或S；蘇胺酸為Thr或T；色胺酸為Trp或W；酪胺酸為Tyr或Y；及纈胺酸為Val或V。

「非天然胺基酸」包括例如β-胺基酸、高胺基酸(homo-amino acids)、脯胺酸及丙酮酸衍生物、烷基或雜原子部分與咪唑環連接之組胺酸衍生物、具有含吡啶側鏈之胺基酸、3-取代丙胺酸衍生物、甘胺酸衍生物、環經取代苯丙胺酸及酪胺酸衍生物，以及N-甲基胺基酸。

具有大疏水性側鏈之胺基酸包括異白胺酸(I)、白胺酸(L)、甲硫胺酸(M)、纈胺酸(V)、苯丙胺酸(F)、酪胺酸(Y)及色胺酸(W)。

具有小疏水性側鏈之胺基酸包括丙胺酸(A)、甘胺酸(G)、脯胺酸(P)、絲胺酸(S)及蘇胺酸(T)。

具有鹼性側鏈之胺基酸包括精胺酸(R)、離胺酸(K)及組胺酸(H)。

具有酸性側鏈之胺基酸包括天冬胺酸(D)及麩胺酸(E)。

具有極性/中性側鏈之胺基酸包括組胺酸(H)、天冬醯胺(N)、麩醯胺酸(Q)、絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)及酪胺酸(Y)。

具有芳族側鏈之胺基酸包括苯丙胺酸(F)、組胺酸(H)、色胺酸(W)及酪胺酸(Y)。

具有羥基側鏈之胺基酸包括絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)及酪胺酸(Y)。

「保守胺基酸取代(conservative amino acid substitution)」意謂，以下群組中之每一者中之胺基酸可經該群組中之另一胺基酸取代：具有小疏水性側鏈的胺基酸，其包含丙胺酸(A)、甘胺酸(G)、脯胺酸(P)、絲胺酸(S)及蘇胺酸(T)；具有含羥基側鏈的胺基酸，其包含絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)及酪胺酸(Y)；具有酸性側鏈的胺基酸，其包含天冬胺酸(D)及麩胺酸(E)；包含極性-中性側鏈的胺基酸，其包含組胺酸(H)、天冬醯胺(N)、麩醯胺酸(Q)、絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)及酪胺酸(Y)；具有鹼性側鏈的胺基酸，其包含精胺酸(R)、離胺酸(K)及組胺酸(H)；具有大疏水性側鏈的胺基酸，其包含異白胺酸(I)、白胺酸(L)、甲硫胺酸(M)、纈胺酸(V)、苯丙胺酸(F)、酪胺酸(Y)及色胺酸(W)；及具有芳族側鏈的胺基酸，其包含苯丙胺酸(F)、組胺酸(H)、色胺酸(W)及酪胺酸(Y)。

「酶促可降解鍵聯」係指可由一或多種酶降解或裂解之化學鍵聯。

「水解穩定的」鍵聯或鍵係指在水中實質上穩定的使得化學鍵在生理條件下在延長時段內不進行水解至任何顯著程度的化學鍵，諸如共價鍵。水解穩定的鍵聯之實例包括(但不限於)以下：碳-碳鍵(例如脂族鏈中之碳-碳鍵)、醚、醯胺、胺基甲酸酯及其類似者。一般而言，水解穩定的鍵聯為在生理條件下呈現每天小於約1%至2%之水解速率的鍵聯。

「IL-7Rα配體」係指能夠以小於100μM之IC₅₀與哺乳類動物IL-7受體(諸如人類IL-7受體)之IL-7Rα次單位結合的肽。

「Rγc配體」係指能夠以小於100μM之IC₅₀與哺乳類動物IL-7受體(諸如人類IL-7受體)之Rγc次單位結合的肽。

「hIL-7Rα次單位」係指人類(智人)介白素-7受體次單位α前驅物NCBI參考序列NP_002176.2。

「Rγc次單位」係指人類(智人)介白素-7受體次單位γc前驅物NCBI參考序列NP_000197.1。

「IL-7R配體融合蛋白」係指藉由重組DNA技術製成之蛋白質，其中將哺乳類動物IL-7受體之配體之轉譯讀框與另一蛋白質(亦即IL-7R配體融合搭配物)之轉譯讀框進行框架內融合，產生單一重組多肽。IL-7R配體融合蛋白可包含IL-7Rα配體及Rγc配體、IL-7Rαγc配體及/或串聯IL-7Rαγc配體。IL-7R融合搭配物可為IgG分子之Fc域，其中IL-7Rαγc配體鍵合至Fc結構之兩個C端。IL-7R配體融合蛋白可包括肽基連接子，諸如位於IL-7R配體與融合蛋白搭配物(包含融合蛋白)之間的胺基酸序列，使得肽基連接子胺基酸序列不衍生於IL-7R配體或融合蛋白搭配物。肽基連接子可作為間隔子併入融合蛋白中，以促進適當蛋白質摺疊及組分蛋白質部分之穩定性，以改良蛋白質表現及/或使得兩種融合搭配物能夠具有更好的生物活性。肽基連接子可包括例如可撓性肽或剛性肽。

「IL-7Rαγc配體」係指由以下組成或包含以下之化合物：一或多個IL-7Rα配體及一或多個Rγc配體。一或多個IL-7Rα配體及一或多個Rγc配體可與IL-7Rαγc配體連接子結合。IL-7Rαγc配體可包含含有兩個或更多個IL-7Rαγc配體之串聯IL-7Rαγc配體，或IL-7Rαγc配體可包含同時與IL-7Rα次單位及Rγc次單位結合之單一配體。IL-7Rαγc配體能夠以小於100μM之IC₅₀與 IL-7Rα次單位及IL-7R之Rγc次單位結合。

「IL-7Rαγc配體構築體」係指包含一或多個與構築體搭配物結合之IL-7Rαγc配體之化合物。IL-7Rαγc配體構築體亦包括其中一或多個IL-7Rα配體及一或多個Rγc配體與構築體搭配物結合之化合物。

「IL-7Rαγc結合化合物」係指IL-7Rαγc配體、串聯IL-7Rαγc配體、IL-7Rαγc配體構築體，及包含至少一個IL-7Rα配體及至少一個Rγc配體之構築體。

生物電子等排體為適於電子等排體之最廣泛定義的原子或分子。生物電子等排(bioisosterism)的概念係基於具有化學及物理相似性之單一原子、基團、部分或整個分子產生類似生物作用之概念。母體化合物之生物電子等排體仍可被其適當目標識別且接受，但其功能與母體分子相比將改變。被生物電子等排置換影響之參數包括例如大小、構形、誘導及共振效應、極化性、靜電相互作用之能力、電荷分佈、H鍵形成能力、pKa(酸性)、溶解性、疏水性、親脂性、親水性、極性、效能、選擇性、反應性或化學及代謝穩定性、ADME(吸收、分佈、代謝及排出)。儘管常見於藥品中，但母體分子中之羧基或羧酸官能基(-CO₂H)可經適合的替代物或(生物)電子等排體置換，以克服化學或生物學缺點同時保留攜帶一或多個羧基或羧酸官能基(-CO₂H)之母體分子的所需屬性。IL-7Rαγc配體包括由本發明提供之IL-7Rαγc配體之生物電子等排體。

「電子等排體」或「電子等排體置換」係指具有類似於指定胺基酸之生理化學及/或結構特性之任何胺基酸或其他類似物部分。胺基酸之「電子等排體」或「適合的電子等排體」為相同類別之另一胺基酸，其中基於與極性溶劑(如水)接觸之側鏈之傾向，胺基酸屬於以下類別：疏水性(與水接觸之傾向低)、極性或帶電(能量上有利於與水接觸)。帶電胺基酸殘基之實例包括離胺酸 (+)、精胺酸(+)、天冬胺酸(-)及麩胺酸(-)。極性胺基酸之實例包括絲胺酸、蘇胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、組胺酸及酪胺酸。說明性疏水性胺基酸包括丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、半胱胺酸及甲硫胺酸。胺基酸甘胺酸不具有側鏈且難以指派至以上類別中之一者。然而，甘胺酸通常發現在蛋白質之表面、通常在環內，從而為此等區提供高可撓性，且電子等排體可具有類似特徵。脯胺酸具有相反的效果，從而藉由對於多肽鏈之區段施加某些扭轉角而為蛋白質結構提供剛性。電子等排體可為胺基酸之衍生物，例如與參考胺基酸相比具有一或多個經修飾側鏈之衍生物。IL-7Rαγc配體包括由本發明提供之IL-7Rαγc配體之電子等排體。

「患者」係指哺乳類動物，例如人類。

「PEG」、「聚乙二醇」及「聚(乙二醇)」係指任何適合的非肽水溶性聚(環氧乙烷)。PEG可包含結構-(OCH₂CH₂)_n-，其中n為例如1至4,000之整數。視例如在合成轉化期間末端氧是否已經置換而定，PEG亦可包括諸如H₂CH₂-O(CH₂CH₂O)_n-CH₂CH₂-及/或-(OCH₂CH₂)_nO-之部分。PEG可以適合的端基封端。至少50%之PEG之重複性次單位可具有結構-CH₂CH₂-。PEG可具有任何適合的分子量、結構及/或幾何構型，諸如分支鏈、直鏈、分叉或多官能的。

「肽」係指其中單體包括經由醯胺鍵接合在一起之胺基酸之聚合物。肽可包含例如小於200個胺基酸、小於100個胺基酸、小於50個胺基酸、小於40個胺基酸、小於30個胺基酸或小於20個胺基酸。肽可包含天然存在之胺基酸、非天然存在之胺基酸或其組合。

除僅由天然存在之胺基酸組成之肽以外，亦提供肽模擬物或肽類似物。肽模擬物在功能上及/或結構上可類似於另一肽。功能上及/或結構上類似於治療適用之肽之肽模擬物可用於產生等效或增強的治療或預防效果。一般而言，肽模擬物結構上可類似於範例肽，例如具有生物學或藥理學活性之肽，諸如天然存在之受體結合肽，但具有一或多個視情況藉由此項技術中已知之方法經諸如以下之鍵聯置換的肽鍵：-CH₂-NH-、-CH₂-S-、-CH₂-CH₂-、-CH=CH-(順式及反式)、-COCH₂-、-CH(OH)CH₂-及-CH₂SO-。

共有序列之一或多個胺基酸經相同類型之D-胺基酸取代，諸如D-離胺酸替代L-離胺酸，可用於產生更穩定的肽。另外，包含共有序列或實質上相同共有序列變體之受限制肽可藉由此項技術中已知之方法產生；例如藉由添加能夠形成使肽環化之分子內二硫橋鍵的內部半胱胺酸殘基。

合成胺基酸或非天然存在之胺基酸係指活體內不天然地出現但仍可併入由本發明提供之肽配體中的胺基酸。合成胺基酸之適合實例包括天然存在之L-α-胺基酸之D-α-胺基酸以及由式H₂NCHR⁵COOH表示之非天然存在之D-及L-α-胺基酸，其中R⁵為C_1-6烷基、C_3-8環烷基、C_3-8雜環烷基；6至10個碳原子之視情況在芳族核上具有1至3個選自羥基、低碳數烷氧基、胺基及羧基之取代基的芳族殘基；-伸烷基-Y，其中伸烷基為1至7個碳原子之伸烷基，且Y係選自羥基、胺基、環烷基及具有3至7個碳原子之環烯基；6至10個碳原子的芳基，諸如在芳族核上具有1至3個選自羥基、低碳數烷氧基、胺基及羧基的取代基；3至7個碳原子及1至2個選自氧、硫及氮之雜原子的雜環；-C(O)R²，其中R²係選自氫、羥基、低碳數烷基、低碳數烷氧基及-NR³R⁴，其中R³及R⁴中之每一者獨立地選自氫及低碳數烷基；-S(O)_nR⁶，其中n為1或2且R⁶為C_1-6烷基，且限制條件為R⁶不限定天然存在之胺基酸的側鏈。

其他合成胺基酸之實例包括其中胺基與羧基被大於一個碳原子隔開之胺基酸，諸如β-丙胺酸及γ-胺基丁酸。

適合的合成胺基酸之實例包括天然存在之L-胺基酸、L-1-萘基-丙胺酸、L-2-萘基丙胺酸、L-環己基丙胺酸、L-2-胺基異丁酸之D-胺基酸；甲硫胺酸之亞碸及碸衍生物，諸如HOOC-(H₂NCH)CH₂CH₂-S(O)_nR⁶，其中n及R⁶ 如上文所定義；以及甲硫胺酸之低碳數烷氧基衍生物，諸如HOOC-(H₂NCH)CH₂CH₂OR⁶，其中R⁶如上文所定義。

「N端」係指肽或多肽之與攜帶羧酸基之羧基端相反之攜帶胺基的末端，諸如IL-7Rαγc配體、IL-7Rαγc配體構築體、IL-7Rα配體或Rγc配體的N端。

「C端」係指肽或多肽之與攜帶胺基之胺基端相反之攜帶羧酸基的末端，諸如IL-7Rαγc配體、IL-7Rαγc配體構築體、IL-7Rα配體或Rγc配體的C端。在某些合成肽中，N端不攜帶胺基及/或C端不攜帶羧基。在此類情況下，該術語係指肽主鏈之方向。

「醫藥學上可接受」係指經聯邦管制機構或州政府批准或可批准，或在美國藥典(U.S.Pharmacopeia)或其他一般公認之藥典中列出以用於動物且更特定言之用於人類。

「醫藥學上可接受之鹽」係指具有母體化合物之所需藥理學活性之化合物之鹽。此類鹽包括酸加成鹽，其由無機酸與一或多種有質子化能力的官能基形成，該等官能基諸如母體化合物內之一級、二級或三級胺。無機酸之實例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸及磷酸。鹽可由諸如以下之有機酸形成：乙酸、丙酸、己酸、環戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸或黏康酸。鹽可在母體化合物中存在之一或多個酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子或其組合)置換或與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺或N-甲基葡糖胺)配位時形成。醫藥學上可接受之鹽可為鹽酸鹽。醫藥學上可接受之鹽可為鈉鹽。化合物可具有兩個或更多個可電離基團，且醫藥學上可接受之鹽可包含一或多個相對離子，諸如二鹽，例如二氫氯酸鹽。

「醫藥學上可接受之鹽」係指水合物及其他溶劑合物以及呈結晶或非結晶形式之鹽。當揭示一種特定的醫藥學上可接受之鹽時，應理解，特定鹽(例如鹽酸鹽)為鹽之實例，且其他鹽可使用熟習此項技術者已知之技術形成。另外，醫藥學上可接受之鹽，對應化合物、游離鹼及/或游離酸，使用此項技術中一般已知之技術。亦參見：Stahl及Wermuth,C.G.(編者)，Handbook of Pharmaceutical Salts,Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2008。

「醫藥學上可接受之媒劑」係指醫藥學上可接受之稀釋劑、醫藥學上可接受之佐劑、醫藥學上可接受之賦形劑、醫藥學上可接受之載劑或前述中之任一者之組合，藉以可向患者投與由本發明提供之化合物，且其不破壞該化合物之藥理學活性且當以足夠提供治療有效量之化合物的劑量投與時為無毒的。

「醫藥組合物」係指包含由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物(諸如IL-7Rαγc配體或其醫藥學上可接受之鹽及IL-7Rαγc配體構築體或其醫藥學上可接受之鹽)及至少一種醫藥學上可接受之媒劑(藉以向患者投與IL-7Rαγc結合化合物或其醫藥學上可接受之鹽)的組合物。

「生理學上可裂解」或「可水解」或「可降解」的鍵為在生理條件下與水反應(亦即，水解)的鍵。鍵在水中水解之趨勢將不僅取決於連接兩個中心原子之鍵聯的一般類型且亦取決於與此等中心原子連接的取代基。適合的水解不穩定的或弱的鍵聯包括例如甲酸酯、磷酸酯、酸酐、縮醛、縮酮、醯氧基烷基醚、亞胺、原酸酯、肽及寡核苷酸。

「預防(Preventing/prevention)」係指降低罹患疾病或病症之風險 (亦即，引起疾病之至少一種臨床症狀不在可能暴露於或易患疾病，但尚未經歷或顯示疾病之症狀之患者中發展)。在一些實施例中，「預防」係指藉由以預防性方式服用化合物減少疾病之症狀。

「溶劑合物」係指化合物與呈化學計量或非化學計量量之一或多個溶劑分子之分子錯合物。此類溶劑分子為通常用於醫藥技術之已知對患者無害的彼等溶劑分子，例如水、乙醇及其類似物。化合物或化合物之部分與溶劑之分子錯合物可藉由非共價的內部分子力而穩定化，該非共價的內部分子力諸如靜電力、凡得瓦爾力(van der Waals force)或氫鍵。術語「水合物」係指其中一或多個溶劑分子為水之溶劑合物。

「治療有效量」係指當向患者投與以治療疾病或疾病之至少一個臨床症狀時足夠治療疾病或其症狀之化合物的量。「治療有效量」可例如視疾病及/或疾病之症狀、疾病及/或疾病或病症之症狀之嚴重程度、所治療之患者之年齡、體重及/或健康狀況及開處方醫師之判斷而變化。任何既定情況下之適當量對於熟習此項技術者而言可為確定的或能夠藉由常規實驗判定。

「治療有效劑量」係指在患者中提供有效治療疾病或病症之劑量。治療有效劑量可隨著不同化合物及不同患者而變化，且可視諸如患者之健康狀況及遞送途徑之因素而定。治療有效劑量可根據熟習此項技術者已知之常規藥理學程序測定。

「治療(Treating/treatment)」疾病係指遏制或緩解疾病或疾病或病症之至少一個臨床症狀、降低罹患疾病或疾病之至少一個臨床症狀的風險、降低疾病或疾病之至少一個臨床症狀的發展或降低發展疾病或疾病之至少一個臨床症狀的風險。「治療」亦指在身體上(例如使可辨別之症狀穩定)、生理學上(例如使生理參數穩定)或以兩種方式抑制疾病，或抑制至少一個對患者而言可能可辨別或可能不可辨別之身體參數或表現。在某些實施例中，「治療」係指延遲可能暴露於或易患疾病或病症之患者之疾病或其至少一或多個症狀之發作，即使該患者未經歷或顯現疾病之症狀。

「Treg」或「Treg細胞」係指調節性T細胞。調節性T細胞為一類抑制其他免疫細胞之活性之T細胞，且使用流式細胞測量術藉由細胞標記表型CD4+/CD25+/FOXP3+、CD4+CD25+CD127lo或CD4+/CD25+/FOXP3+/CD127lo限定。因為FOXP3為細胞內蛋白質且需要細胞固定及透化以進行染色，細胞表面表型CD4+CD25+CD127lo-可用於限定活Treg。Treg亦包括多種Treg子類，諸如tTreg(胸腺源性)及pTreg(周邊源性的，自周邊中之原生T細胞分化的)。Treg在誘導及維持對於抗原(包括由腫瘤表現之抗原)之周邊自身耐受性方面起關鍵作用。

「CD4+T細胞」為一種類型之淋巴球，其藉由刺激其他免疫細胞用於協調免疫反應以對抗感染，該等其他免疫細胞諸如巨噬細胞、B淋巴球(B細胞)、CD8淋巴球(CD8細胞)。CD4+T細胞識別發現於抗原呈遞細胞上之MHC II類分子上存在的肽。

與CD4+ T細胞一樣，「CD8+(細胞毒性)T細胞」在胸腺中產生且表現T細胞受體。細胞毒性T細胞表現二聚輔受體CD8，其通常包含一條CD8α及一條CD8β鏈。CD8+T細胞識別藉由發現於大多數有核細胞上之MHC 1類分子呈遞的肽。CD8雜二聚體在T細胞/抗原呈遞細胞相互作用期間與MHC 1類之保守部分結合。CD8+T細胞(細胞毒性T淋巴球或CTL)對於針對細胞內病原體(包括病毒及細菌)之免疫防禦及腫瘤監測而言為重要的。

「NK(自然殺手)細胞」為先天性免疫系統之淋巴球，且分類為I類先天性淋巴球(ILC)。包括藉由殺死病毒感染細胞及偵測且控制癌症之早期徵象，NK細胞對廣泛多種病理性攻擊起反應。

IL-7在淋巴球及其他免疫細胞類型中介導多種反應。針對此類反應之分析包括pSTAT5刺激、細胞增殖或增殖標記(諸如Ki67)、免疫細胞類型比率之變化及刺激效應蛋白含量。

「效應細胞」係指介導輔助(CD4+細胞)及細胞毒性(CD8+及NK細胞)效果之淋巴球群體。效應細胞包括效應T細胞，諸如CD4+輔助T細胞、CD8+細胞毒性T細胞、NK細胞、淋巴激素活化殺手(LAK)細胞及巨噬細胞/單核球。

「原生T細胞」係指在骨髓中已分化且在胸腺中經歷陽性及陰性中心選擇過程的T細胞。原生T細胞包括輔助T細胞(CD4+ T細胞)之原生形式及原生細胞毒性T細胞(CD8+ T細胞)。原生T細胞之特徵通常在於：表面表現L-選擇蛋白(CD62L)及7型C-C趨化因子受體(CCR7)；及表現IL-7R(CD127)；以及不存在活化標記CD25、CD44及CD69。

「記憶T細胞」為T淋巴球之子集，包括CD4+及CD8+。記憶細胞之主要功能為在藉由將相關抗原或病原體再引入至身體中彼等細胞再活化之後快速增強的免疫反應。

「抗原結合部分」係指多肽或多肽中與抗原決定子特異性結合之部分。抗原結合部分可將例如其連接之實體(諸如細胞介素或第二抗原結合部分)引導至目標位點，例如引導至攜帶抗原決定子之特定類型的腫瘤細胞或腫瘤基質。抗原結合部分包括抗體及其片段。抗原結合部分之實例包括包含抗體重鏈可變區及抗體輕鏈可變區之抗體的抗原結合域。抗原結合部分可包括抗體恆定區。適用的重鏈恆定區可包括五種同型中之任一者：α、δ、ε、y或μ。適用的輕鏈恆定區可包括兩種同型K及A中之任一者。

「多肽」係指由單體(胺基酸)經醯胺鍵(亦稱為肽鍵)線性連接而構成之分子。術語「多肽」係指兩個或更多個胺基酸之任何鏈，且並非指產物之特定長度。因此，「多肽」之定義內包括肽、二肽、三肽、寡肽、「蛋白質」、「胺基酸鏈」或用於指兩個或更多個胺基酸之鏈的任何其他術語且可使用術語「多肽」替代此等術語中之任一者，或可與此等術語中之任一者互換使用。術語「多肽」亦意欲指多肽之表現後修飾之產物，該等表現後修飾包括例如糖基化、乙醯化、磷酸化、醯胺化、藉由已知保護/封端基團衍生化、蛋白質裂解及/或藉由非天然存在之胺基酸修飾。多肽可衍生自天然生物學來源或藉由重組技術製得，但不一定自指定的核酸序列轉譯而成。多肽可以任何方式，包括藉由重組方法或藉由化學合成產生。多肽可具有例如大於100個胺基酸、大於200個胺基酸、大於500個胺基酸、大於1,000個胺基酸或大於2,000個胺基酸。多肽可具有限定的三維結構，但其未必具有此類結構。具有限定之三維結構的多肽稱為摺疊的，且不具有限定之三維結構、而是可採用許多不同構形的多肽稱為未摺疊的。

「多核苷酸」係指經分離核酸分子或構築體，諸如信使RNA(mRNA)、病毒源性RNA或質體DNA(pDNA)。多核苷酸可包含習知磷酸二酯鍵或非習知鍵(例如醯胺鍵，諸如肽核酸(PNA)中所發現)。

「核酸分子」係指多核苷酸中存在之任何一或多個核酸區段，諸如DNA或RNA片段。

「載體」或「表現載體」與「表現構築體」同義，且係指用於引入特定基因且引導該基因表現的DNA分子，該DNA分子與該基因在目標細胞中可操作地連接。載體可為自複製核酸結構以及併入已引入其中之宿主細胞之基因體中的載體。表現載體可包含表現卡匣。表現載體允許轉錄出大量穩定的mRNA。一旦表現載體進入目標細胞內，則藉由細胞轉錄及/或轉譯機制產生由該基因編碼的核糖核酸分子或蛋白質。表現載體可包含表現卡匣，該表現卡匣包含編碼由本發明提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc配體構築體之多核苷酸序列。

「宿主細胞」、「宿主細胞株」及「宿主細胞培養物」係指已向其中引入外源核酸之細胞，包括此類細胞之後代。宿主細胞包括例如「轉化體」及「轉化細胞」，其包括初始轉化細胞及源於初始轉化細胞之後代，不管傳代次數如何。

「抗體」最廣義而言涵蓋各種抗體結構，包括例如單株抗體、多株抗體、多特異性抗體(諸如雙特異性抗體)及呈現所需抗原結合活性之抗體片段。術語「抗體」可縮寫為「ab」，諸如在表述Fab或抗噬菌體Ab中。

「全長抗體」、「完整抗體」及「完全抗體」係指具有與原生抗體結構實質上類似之結構或具有含有Fab及Fe區兩者之重鏈的抗體。

「抗體片段」係指不同於完整抗體，包含完整抗體之結合完整抗體所結合之抗原之部分的分子。抗體片段之實例包括Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2、雙功能抗體、線性抗體、單鏈抗體分子(諸如scFv)及由抗體片段形成之多特異性抗體。雙功能抗體為可為二價或雙特異性之具有兩個抗原結合位點之抗體片段。抗體片段可藉由多種技術製得，該等技術包括(但不限於)蛋白質水解消化完整抗體以及由重組宿主細胞(諸如大腸桿菌(E.coli)或噬菌體)產生。

「Fab」或「Fab區」係指一般在二條不同多肽鏈上包含VH、CHI、VL及CL免疫球蛋白域之多肽，諸如VH-CHl在一條鏈上且VL-CL在另一條鏈上。Fab可指此隔開區域或(在雙特異性抗體之情形下)此區域。在Fab之情形下，Fab包含除CHI及CL域以外之Fv區。

「Fv」或「Fv片段」或「Fv區」係指包含抗體或「Fab」之VL及VH域之多肽。Fv區可格式化為兩個Fab(一般亦包括恆定區之二條不同多肽)及scFv，其中vi及vh域組合(一般用如所論述之連接子)以形成scFv。

「單鏈Fv」或「scFv」係指一般使用如本文所論述之scFv連接子與可變輕鏈域共價連接以形成scFv或scFv域的可變重鏈域。scFv域可與VL域在任一取向上在多肽之N端或C端，及針對VH域，與之相反。

「效應功能」係指由抗體Fc區與Fc受體或配體之相互作用引起之生物化學事件。效應功能包括例如抗體依賴性細胞毒性(ADCC)、抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)及補體依賴性細胞毒性(CDC)。

「Fc」或「Fc區」或「Fc鏈」係指包含抗體之恆定區之多肽，在一些情況下，排除第一恆定區免疫球蛋白域(例如CHI)或其一部分之全部或一部分，且在一些情況下，進一步排除鉸鏈之全部或一部分。因此，Fc可指IgA、IgD及IgG之最後兩個恆定區免疫球蛋白域(例如CH2及CH3)；IgE及IgM之最後三個恆定區免疫球蛋白域；及視情況在相對於此等域N端之可撓性鉸鏈的全部或一部分。對於IgA及IgM，Fc可包括J鏈。對於IgG，Fc鏈包含免疫球蛋白域CH2及CH3(Cy2及Cy3)以及視情況在CHI(Cy1)與CH2(Cy2)之間的鉸鏈區之全部或一部分。雖然Fc區之邊界可改變，但人類IgG重鏈Fc區通常界定為包括相對於其羧基端之殘基E216、C226或A231，其中編號係根據如Kabat中之EU指數。可對Fc區進行胺基酸修飾例如以改變與一或多個FcyR或與FcRn之結合。在人類IgG1之EU編號中，CH2-CH3域包含胺基酸231至447，且鉸鏈為216至230。因此，Fc鏈之定義包括胺基酸231-447(CH2-CH3)或216-447(鉸鏈-CH2-CH3)或其片段。自N末端及C端中之任一者或兩者，Fc片段可含有較少胺基酸，其保留與另一Fc鏈或Fc片段形成二聚體之能力，如可使用標準方法，一般基於大小(例如非變性層析、尺寸排阻層析等)偵測。人類IgG Fc鏈具有特定用途，且可為來自人類IgG1、IgG2或IgG4之Fc鏈。

「重鏈恆定區」係指抗體或其片段之CH1-鉸鏈-CH2-CH3部分，排除可變重鏈域；在人類IgG1之EU編號中，諸如胺基酸118-447。「重鏈恆定區片段」係指自N端及C端中之任一者或兩者含有較少胺基酸、保留與另一重鏈恆定區形成二聚體之能力的重鏈恆定區。

「免疫球蛋白」係指具有天然存在之抗體之結構的蛋白質。舉例而言，IgG類之免疫球蛋白為由經由二硫鍵鍵合在一起之兩條輕鏈及兩條重鏈構成之約150,000Da(道爾頓)的雜四聚體醣蛋白。自N端至C端，各重鏈具有可變區(VH)，亦稱為可變重鏈域或重鏈可變域，之後為三個恆定域(CHI、CH2及CH3)，亦稱為重鏈恆定區。類似地，自N端至C端，各輕鏈具有可變區(VL)，亦稱為可變輕鏈域或輕鏈可變域，之後為恆定輕鏈域(CL)，亦稱為輕鏈恆定區。免疫球蛋白之重鏈可歸為五種類別中之一者，該五種類別稱為α(IgA)、δ(IgD)、ε(IgE)、γ(IgG)或μ(IgM)，其中一些可進一步分成，例如γ₁(IgG₁)、γ₂(IgG₂)、γ₃(IgG₃)、γ₄(IgG₄)、α₁(IgA₁)及α₂(IgA₂)。免疫球蛋白之輕鏈基於其恆定域之胺基酸序列可歸為兩種類型kappa(κ)或lambda(λ)中之一者。免疫球蛋白基本上由兩個Fab分子及Fc鏈經由免疫球蛋白鉸鏈區連接而組成。

「免疫結合物」係指包括至少一個IL-7Rαγc配體及至少一個抗原結合部分之多肽分子。免疫結合物可包含至少一個IL-7Rαγc配體及至少兩個抗原結合部分。免疫結合物可包含至少一個IL-7Rαγc配體及藉由一或多個連接子序列接合之兩個抗原結合部分。抗原結合部分可藉由多種相互作用且以各種構形與IL-7Rαγc配體接合。

「連接子」係指將一個化合物與另一化合物結合之部分。連接子可包括IL-7Rαγc配體連接子、串聯IL-7Rαγc配體連接子及IL-7Rαγc配體構築體連接子。連接子可為合成連接子。連接子可為胺基酸連接子。一般而言，由本發明提供之連接子促進IL-7Rαγc配體與IL-7R相互作用、以高親和力與IL-7R結合及/或活化IL-7R的能力。連接子可包含肽或非肽。非肽連接子包括含有例如衍生自炔及疊氮化物官能性之Cu(I)催化反應的三唑部分。IL-7Rαγc配體連接子係指將至少一個IL-7R配體(諸如IL-7Rα配體及/或Rγc配體)與另一IL-7R 配體結合之部分。連接子可與另一IL-7R配體結合，該配體可為相同IL-7R配體或不同IL-7R配體。連接子亦可與一或多個提供所需生理功能之額外部分結合。連接子可為二價或多價。連接子可水解穩定的或可包括生理學上可水解或酶促可降解或可裂解鍵聯。連接子可結合IL-7R配體，以形成二聚體、三聚體或更高階多配體肽(雜聚體)及化合物。

配體連接子可為二價或多價。配體連接子可為水解穩定的或可包括生理學上可水解或酶促可降解的配體鍵聯。配體連接子可結合IL-7Rα配體，以形成二聚體、三聚體或更高階多配體肽(雜聚體)及化合物。配體連接子可為肽基配體連接子或化學配體連接子。IL-7Rαγc配體係指包含至少一個IL-7Rα配體及至少一個Rγc配體之部分。

「可撓性連接子」係指包含諸如甘胺酸及絲胺酸之可撓性胺基酸的肽基連接子。可撓性連接子可包含例如1至100個胺基酸，諸如1至50、1至40、1至30、1至20、1至10或1至5個胺基酸，其中各胺基酸獨立地選自甘胺酸及絲胺酸。可撓性連接子之實例包括(G)_n(SEQ ID NO：9380)、(GS)_n(SEQ ID NO：9381)、(GGS)_n(SEQ ID NO：9382)、(GGGS)_n(SEQ ID NO：9383)或(GGGGS)_n(SEQ ID NO：9384)，其中n可為1至20之整數；(G)_n(SEQ ID NO：9385)、(GS)_n(SEQ ID NO：9386)、(GGS)_n(SEQ ID NO：9387)、(GGGS)_n(SEQ ID NO：9388)或(GGGGS)_n(SEQ ID NO：9389)，其中n可為1至10之整數；或(G)_n(SEQ ID NO：9390)、(GS)_n(SEQ ID NO：9391)、(GGS)_n(SEQ ID NO：9392)、(GGGS)_n(SEQ ID NO：9393)或(GGGGS)_n(SEQ ID NO：9394)，其中n可為1至5之整數。可撓性連接子可具有例如以下之胺基酸序列：(GGGGS)(SEQ ID NO：9395)、(GGGGS)₂(SEQ ID NO：9396)、(GGGGS)₃(SEQ ID NO：9397)、(GGGGS)₄(SEQ ID NO：9398)、(GG)(SEQ ID NO：9399)、(GGG)(SEQ ID NO：9400)、(GGGG)(SEQ ID NO：9401)、(GGS)(SEQ ID NO：9402)、(GGGS)(SEQ ID NO：9403)、(GGGGSGG)(SEQ ID NO：9404)、(GGS)₂(SEQ ID NO：9405)、(G)₅(SEQ ID NO：9406)或(GS)₁₀(SEQ ID NO：9407)。

「剛性連接子」係指富含脯胺酸且可包括其他胺基酸(諸如丙胺酸、離胺酸及/或麩胺酸)之肽基連接子。剛性連接子可包含例如1至100個胺基酸，諸如1至50、1至40、1至30、1至20、1至10或1至5個胺基酸，其中各胺基酸獨立地選自脯胺酸、丙胺酸、離胺酸及麩胺酸。剛性連接子可包含例如1至100個胺基酸，諸如1至50、1至40、1至30、1至20、1至10或1至5個胺基酸，其中各胺基酸獨立地選自脯胺酸及丙胺酸。剛性連接子可具有序列(P)_n(SEQ ID NO：9420)或(PA)_n(SEQ ID NO：9421)，其中n為1至20之整數。剛性連接子可具有序列(P)_n(SEQ ID NO：9422)或(PA)_n(SEQ ID NO：9423)，其中n為1至10之整數。剛性連接子可具有序列(P)_n(SEQ ID NO：9424)或(PA)_n(SEQ ID NO：9425)，其中n為1至5之整數。剛性連接子可具有序列(PA)₅(SEQ ID NO：9426)、(PA)₇(SEQ ID NO：9427)或(PA)₁₀(SEQ ID NO：9428)。

「蛋白質」係指至少兩個共價連接之胺基酸，其包括蛋白質、多肽、寡肽及肽。另外，構成抗體之多肽可包括一或多個側鏈或末端之合成衍生化、糖基化、PEG化(PEGylation)、環形變換(circular permutation)、環化、至其他分子之連接子、融合至蛋白質或蛋白域及添加肽標籤或標記。當生物學功能性分子包含兩個或更多個蛋白質時，各蛋白質可被稱為「單體」或「次單位」或「域」；且生物學功能性分子可被稱為「複合體」。

「胺基酸序列相似性」係指其中序列之一或多個胺基酸已經化學上類似胺基酸置換之胺基酸序列。化學上類似胺基酸之實例包括(a)具有小疏水性側鏈之胺基酸，諸如丙胺酸(A)、甘胺酸(G)、脯胺酸(P)、絲胺酸(S)或蘇胺酸(T)；(b)具有含羥基側鏈之胺基酸，諸如絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)或酪胺酸(Y)；(c)具有酸性側鏈之胺基酸，諸如天冬胺酸(D)或麩胺酸(E)；(d)具有極性-中性側鏈之胺基酸，諸如組胺酸(H)、天冬醯胺(N)、麩醯胺酸(Q)、絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)或酪胺酸(Y)；(e)具有鹼性側鏈之胺基酸，諸如精胺酸(R)、離胺酸(K)或組胺酸(H)；(f)具有大疏水性側鏈之胺基酸，諸如異白胺酸(I)、白胺酸(L)、甲硫胺酸(M)、纈胺酸(V)、苯丙胺酸(F)、酪胺酸(Y)或色胺酸(W)；及(g)具有芳族側鏈之胺基酸，包含苯丙胺酸(F)、組胺酸(H)、色胺酸(W)或酪胺酸(Y)。化學上類似胺基酸可包含天然存在之胺基酸或非天然胺基酸。

「百分比(%)序列相似性」藉由比較主題結合化合物與參考結合化合物中相同之胺基酸之數目來測定。由本發明提供之結合化合物相對於參考結合化合物可包含例如大於70%、大於80%或大於90%序列相似性。舉例而言，基於具有SEQ ID NO：1130之參考結合化合物，具有SEQ ID NO：1131-1136之結合化合物具有1、2、3、4或5個胺基酸，其中參考肽之胺基酸經胺基酸丙胺酸取代或置換。具有SEQ ID NO：1131-1136之結合化合物之特徵在於相對於參考肽之胺基酸序列分別具有95%、90%、85%、80%、75%或70%序列相似性。

由本發明提供之結合化合物可具有其中參考胺基酸序列之1至5個胺基酸經另一胺基酸取代的胺基酸序列。

舉例而言，衍生於參考結合化合物之結合化合物可具有1至5個胺基酸取代、1至4個、1至3個或1至2個胺基酸取代。舉例而言，衍生於參考結合化合物之結合化合物可具有1個胺基酸取代、2個胺基酸取代、3個胺基酸取代、4個胺基酸取代或5個胺基酸取代。

胺基酸取代可與其他胺基酸取代無關。

各胺基酸取代可獨立地為保守胺基酸取代或非保守胺基酸取代。

保守胺基酸取代係指以下胺基酸取代中之一者：具有小疏水性側鏈之胺基酸，包含丙胺酸(A)、甘胺酸(G)、脯胺酸(P)、絲胺酸(S)或蘇胺酸(T)；具有含羥基側鏈之胺基酸，包含絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)或酪胺酸(Y)；具有酸性側鏈之胺基酸，包含天冬胺酸(D)或麩胺酸(E)；具有極性-中性側鏈之胺基酸，包含組胺酸(H)、天冬醯胺(N)、麩醯胺酸(Q)、絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)或酪胺酸(Y)；具有鹼性側鏈之胺基酸，包含精胺酸(R)、離胺酸(K)或組胺酸(H)；具有大疏水性側鏈之胺基酸，包含異白胺酸(I)、白胺酸(L)、甲硫胺酸(M)、纈胺酸(V)、苯丙胺酸(F)、酪胺酸(Y)或色胺酸(W)；及具有芳族側鏈之胺基酸，包含苯丙胺酸(F)、組胺酸(H)、色胺酸(W)或酪胺酸(Y)。

舉例而言，參考結合化合物可具有SEQ ID NO：1120之胺基酸序列。

具有SEQ ID NO：1121-1125之結合化合物表示其中具有SEQ ID NO：1120之參考結合化合物分別經1至5個保守胺基酸取代取代之結合化合物。

由本發明提供之結合化合物可包含經截短結合化合物。經截短結合化合物係指其中已自對應參考結合化合物之N端、C端或自N端及C端兩者獨立地移除1至5個胺基酸的結合化合物。衍生於對應參考結合化合物之經截短結合化合物可獨立地自參考結合化合物之N端、C端或自N端及C端兩者獨立地移除1至5個胺基酸，諸如1至4個胺基酸、1至3個胺基酸或1至2個胺基酸。衍生於對應參考結合化合物之經截短結合化合物可獨立地自參考結合化合物之N端、C端或自N端及C端兩者移除1個胺基酸、2個胺基酸、3個胺基酸、4個胺基酸或5個胺基酸。

舉例而言，參考結合化合物可具有SEQ ID NO：1100之胺基酸序列。衍生於具有SEQ ID NO：1100之參考結合化合物之經截短結合化合物之實例包括具有SEQ ID NO：1101-1108之胺基酸序列的經截短結合化合物。

具有SEQ ID NO：1101-1103之經截短結合化合物自參考結合化合物之N端移除胺基酸；具有SEQ ID NO：1104-1106之經截短結合化合物自參考結合化合物之C端移除胺基酸；及具有SEQ ID NO：1107-1108之經截短結合化合物自參考結合化合物之N端及C端兩者移除胺基酸。

作為另一實例，參考結合化合物可包含式(A)之胺基酸序列：-X⁵⁰⁰-X⁵⁰¹-C-X⁵⁰²-X⁵⁰³-X⁵⁰⁴-X⁵⁰⁵-X⁵⁰⁶-X⁵⁰⁷-X⁵⁰⁸-X⁵⁰⁹-C-X⁵¹⁰-X⁵¹¹- (A)

其中各-X-獨立地表示胺基酸。式(A1)-(A5)之胺基酸序列表示衍生於包含式(A)之胺基酸序列之參考結合化合物的經截短結合化合物：-X⁵⁰¹-C-X⁵⁰²-X⁵⁰³-X⁵⁰⁴-X⁵⁰⁵-X⁵⁰⁶-X⁵⁰⁷-X⁵⁰⁸-X⁵⁰⁹-C-X⁵¹⁰-X⁵¹¹- (A1)

-C-X⁵⁰²-X⁵⁰³-X⁵⁰⁴-X⁵⁰⁵-X⁵⁰⁶-X⁵⁰⁷-X⁵⁰⁸-X⁵⁰⁹-C-X⁵¹⁰-X⁵¹¹- (A2)

-C-X⁵⁰²-X⁵⁰³-X⁵⁰⁴-X⁵⁰⁵-X⁵⁰⁶-X⁵⁰⁷-X⁵⁰⁸-X⁵⁰⁹-C- (A3)

-X⁵⁰²-X⁵⁰³-X⁵⁰⁴-X⁵⁰⁵-X⁵⁰⁶-X⁵⁰⁷-X⁵⁰⁸-X⁵⁰⁹-C-X⁵¹⁰- (A4)

-X⁵⁰²-X⁵⁰³-X⁵⁰⁴-X⁵⁰⁵-X⁵⁰⁶-X⁵⁰⁷-X⁵⁰⁸-X⁵⁰⁹- (A5)

由本發明提供之結合化合物可包含其中1至3個甘胺酸獨立地鍵合至參考結合化合物之N端、C端或N端及C端兩者之胺基酸序列。

舉例而言，參考結合化合物可具有SEQ ID NO：1110。具有SEQ ID NO：1111-1113之結合化合物分別使1至3個甘胺酸鍵合至參考結合化合物之N端；具有SEQ ID NO：1114-1116之結合化合物分別使1至3個甘胺酸鍵合至參考結合化合物之C端；及具有SEQ ID NO：1117-1118之結合化合物獨立地使1或2個甘胺酸(SEQ ID NO：9399)鍵合至參考結合化合物之N端及C端。

結合化合物可包含其中1至3個甘胺酸獨立地鍵合至參考經截短結合化合物之N端、C端或N端及C端兩者的經截短結合化合物。

「IL-7Rα結合化合物」係指由本發明提供之IL-7Rαγc配體、由本發明提供之串聯IL-7Rαγc配體、由本發明提供之IL-7Rαγc配體構築體及包含至少一個由本發明提供之IL-7Rα配體及至少一個Rγc配體的構築體。

「IL-7R」、「IL-7Rα次單位」及「Rγc次單位」分別係指哺乳類動物「IL-7R」、「IL-7Rα次單位」及「Rγc次單位」，分別諸如人類IL-7R、人類IL-7Rα次單位及Rγc次單位。

重組「IL-7Rαγc配體融合蛋白」係指藉由重組DNA技術製成之蛋白質，其中IL-7Rαγc配體之轉譯讀框與另一蛋白質(亦即IL-7Rαγc配體融合搭配物)之轉譯讀框融合，產生單一重組多肽。IL-7Rαγc配體融合蛋白可包含一或多個IL-7Rα配體及一或多個Rγc配體。IL-7Rαγc配體融合搭配物可包含IgG分子之Fc域，其中IL-7Rαγc配體與一或兩個Fc結構C端連接。IL-7Rαγc配體融合蛋白可包括肽基連接子，諸如將IL-7Rαγc配體偶合至融合蛋白搭配物之胺基酸序列，使得肽基連接子胺基酸序列不衍生於IL-7Rαγc配體或融合蛋白搭配物。此類連接子被稱為構築體連接子。構築體連接子可作為間隔子併入融合蛋白中，以促進適當蛋白質摺疊及組分蛋白質部分之穩定性，以改良蛋白質表現及/或使得兩種融合搭配物能夠具有更好的生物活性。構築體連接子可包括例如可撓性肽及/或剛性肽。構築體連接子可為化學構築體連接子。

表述「至少一個(種)」係指「一或多個(種)」。舉例而言，表述「至少」可指1至10、1至8、1至6、1至5、1至4、1至3或1至2。舉例而言，表述「至少一個」可指1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

現詳細參考化合物、組合物及方法之某些實施例。所揭示之實施例並不意欲限制申請專利範圍。相反，申請專利範圍意欲涵蓋所有替代方案、修改及等效物。

本發明係針對IL-7Rαγc結合化合物，其包括IL-7Rαγc配體、串聯IL-7Rαγc配體及IL-7Rαγc配體構築體。IL-7Rαγc結合化合物可為IL-7R促效劑、部分促效劑或拮抗劑。

由本發明提供之IL-7Rαγc配體包含IL-7Rα配體、Rγc配體及將IL-7Rα及Rγc配體偶聯之IL-7Rαγc配體連接子。IL-7Rαγc配體可為IL-7R促效劑、部分IL-7R促效劑或IL-7R拮抗劑。

由本發明提供之串聯IL-7Rαγc配體包含藉由一或多個串聯連接子偶聯在一起之兩個或更多個IL-7Rαγc配體。

由本發明提供之IL-7Rαγc構築體可包含與稱為構築體搭配物之另一分子偶聯之至少一個IL-7Rαγc配體，該構築體搭配物諸如聚合物、蛋白質、Fc片段、免疫球蛋白片段或抗體。由本發明提供之IL-7Rαγc構築體亦可包含至少一個IL-7Rα配體及至少一個Rγc配體。

由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物包括能夠與IL-7Rα次單位及/或Rγc次單位上之獨特結合位點結合的化合物，且以小於100μM、小於10μM、小於1μM、小於100nM或小於10nM之IC₅₀與獨特結合位點結合。

IL-7Rαγc結合化合物可包含至少一個IL-7Rα配體。適合的IL-7Rα配體之實例揭示於2020年2月3日申請之名稱為IL-7R-Alpha Binding Compounds的美國臨時申請案第62/969,432號中，該案以全文引用的方式併入本文中。

由本發明提供之IL-7Rα配體可以小於100μM、小於10μM、小於1μM、小於0.1μM或小於0.01μM之IC₅₀與人類IL-7Rα次單位結合。

IL-7Rα配體可以1pM至100μM、10pM至10μM、100pM至1μM、0.001μM至1μM或0.01μM至1μM之IC₅₀與人類IL-7Rα次單位結合。

由本發明提供之IL-7Rα配體可以小於100μM、小於10μM、小於1μM、小於0.1μM或小於0.01μM之IC₅₀與哺乳類動物IL-7Rα次單位結合。

IL-7Rα配體可以1pM至100μM、10pM至10μM、100pM至1μM、0.001μM至1μM或0.01μM至1μM之IC₅₀與哺乳類動物IL-7Rα次單位結合。

由本發明提供之IL-7Rα配體可以小於100μM、小於10μM、小於1μM、小於0.1μM或小於0.01μM之IC₅₀與人類IL-7Rα次單位及與人類Rγc次單位結合。

由本發明提供之IL-7Rα配體可包含式(1)(SEQ ID NO：9434)之胺基酸序列、式(1a)(SEQ ID NO：9435)之胺基酸序列、式(1b)(SEQ ID NO： 9436)之胺基酸序列或式(1c)(SEQ ID NO：9437)之胺基酸序列：-X²⁰¹-X²⁰²-X²⁰³-X²⁰⁴-X²⁰⁵-X²⁰⁶-X²⁰⁷-X²⁰⁸-X²⁰⁹-X²¹⁰-X²¹¹-X²¹²-X²¹³-X²¹⁴-X²¹⁵-X²¹⁶- (1)

其中，X²⁰¹可選自包含大疏水性側鏈之胺基酸；X²⁰²可選自包含小疏水性側鏈之胺基酸或半胱胺酸；X²⁰³可選自包含大疏水性側鏈之胺基酸；X²⁰⁴可選自包含鹼性側鏈之胺基酸或半胱胺酸；X²⁰⁵可選自包含大疏水性側鏈之胺基酸或包含小疏水性側鏈之胺基酸；X²⁰⁶可選自包含大疏水性側鏈之胺基酸或包含酸性側鏈之胺基酸；X²⁰⁷可選自包含酸性側鏈之胺基酸；X²⁰⁸可選自包含酸性側鏈之胺基酸或包含小疏水性側鏈之胺基酸；X²⁰⁹可選自包含小疏水性側鏈之胺基酸；X²¹⁰可選自包含大疏水性側鏈之胺基酸或包含小疏水性側鏈之胺基酸；X²¹¹可選自包含大疏水性側鏈之胺基酸；X²¹²可選自包含極性/中性側鏈之胺基酸；X²¹³可選自半胱胺酸；X²¹⁴可選自包含小疏水性側鏈之胺基酸或包含大疏水性側鏈之胺基酸；X²¹⁵可選自包含大疏水性側鏈之胺基酸；及X²¹⁶可選自包含大疏水性側鏈之胺基酸。

在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中，X²⁰¹可選自H、I、Q及V。

在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中，X²⁰¹可選自I、Q及V。

在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中，X²⁰¹可為I。

在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中，X²⁰²可選自C、P及R。

在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中，X²⁰²可選自C及P。

在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中，X²⁰³可選自I、K、L、S、V及W。

在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中，X²⁰³可為W。

在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中，X²⁰⁴可選自C及H。

在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中，X²⁰⁴可為C。

在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中，X²⁰⁵可選自A、I、L、M、T及W。

在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中，X²⁰⁵可選自T及W。

在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中，X²⁰⁶可選自D、L及W。

在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中，X²⁰⁶可選自D及L。

在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中，X²⁰⁷可選自D、I、L及Q。

在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中，X²⁰⁷可選自D及L。

在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中，X²⁰⁷可為D。

在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中，X²⁰⁸可選自D、E及P。

在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中，X²⁰⁸可選自E及P。

在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中，X²⁰⁸可為P。

在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中，X²⁰⁹可選自G、S及T。

在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中，X²⁰⁹可選自G及S。

在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中，X²⁰⁹可為G。

在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中，X²¹⁰可選自A、G、L及S。

在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中，X²¹⁰可選自L及S。

在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中，X²¹¹可選自F、I、L及M。

在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中，X²¹¹可為L。

在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中，X²¹²可選自G、H、L、N、Q及S。

在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中，X²¹²可選自Q及S。

在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中，X²¹²可為Q。

在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中，X²¹³可為C。

在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中，X²¹⁴可選自A、E、I、L、S、T及V。

在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中，X²¹⁴可選自A及V。

在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中，X²¹⁵可選自F、R、W及Y。

在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中，X²¹⁵可為W。

在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中，X²¹⁶可選自E、L、Q及W。

在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中，X²¹⁶可為L。

在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中，IL-7Rα配體可由如前三十五(35)個段落中所定義之X²⁰¹-X²⁶之任何組合定義。

在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中，X²⁰¹可選自H、I、Q及V；X²⁰²可選自C、P及R；X²⁰³可選自I、K、L、S、V及W；X²⁰⁴可選自C及H；X²⁰⁵可選自A、I、L、M、T及W；X²⁰⁶可選自D、L及W；X²⁰⁷可選自D、I、L及Q； X²⁰⁸可選自D、E及P；X²⁰⁹可選自G、S及T；X²¹⁰可選自A、G、L及S；X²¹¹可選自F、I、L及M；X²¹²可選自G、H、L、N、Q及S；X²¹³可為C；X²¹⁴可選自A、E、I、L、S、T及V；X²¹⁵可選自F、R、W及Y；及X²¹⁶可選自E、L、Q及W。

在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中，X²⁰¹可選自I、Q及V；X²⁰²可選自C及P；X²⁰³可為W；X²⁰⁴可選自C及H；X²⁰⁵可選自T及W；X²⁰⁶可選自D及L；X²⁰⁷可選自D及L；X²⁰⁸可選自E及P；X²⁰⁹可選自G及S；X²¹⁰可選自L及S；X²¹¹可為L；X²¹²可選自Q及S；X²¹³可為C；X²¹⁴可選自A及V；及 X²¹⁵可為W；及X²¹⁶可為L。

在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中，X²⁰¹可為I；X²⁰²可選自C及P；X²⁰³可為W；X²⁰⁴可選自C及H；X²⁰⁵可選自T及W；X²⁰⁶可選自D及L；X²⁰⁷可為D；X²⁰⁸可為P；X²⁰⁹可為G；X²¹⁰可選自L及S；X²¹¹可為L；X²¹²可為Q；X²¹³可為C；X²¹⁴可選自A及V；X²¹⁵可為W；及X²¹⁶可為L。

在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中，X²⁰¹可為Q；X²⁰²可為C；X²⁰³可選自I、L、K及V；X²⁰⁴可為H； X²⁰⁵可為W；X²⁰⁶可為D；X²⁰⁷可選自I及L；X²⁰⁸可為E；X²⁰⁹可選自S及T；X²¹⁰可為L；X²¹¹可為L；X²¹²可選自G、L、N及S；X²¹³可為C；X²¹⁴可選自I、L及V；X²¹⁵可為R；及X²¹⁶可為E。

在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中，X²⁰¹可選自I及V；X²⁰²可為P；X²⁰³可為W；X²⁰⁴可為C；X²⁰⁵可為T；X²⁰⁶可為L；X²⁰⁷可為D；X²⁰⁸可為P；X²⁰⁹可為G；X²¹⁰可選自L及S；X²¹¹可為L； X²¹²可為Q；X²¹³可為C；X²¹⁴可為A；X²¹⁵可選自W；及X²¹⁶可為L。

IL-7Rα配體可包含選自SEQ ID NO：393至SEQ ID NO：410中之任一者之胺基酸序列或經截短胺基酸序列：

由本發明提供之IL-7Rα配體可包含SEQ ID NO：389-410和9434-9437中之任一者之經截短胺基酸序列。

由本發明提供之IL-7Rα配體可包含選自SEQ ID NO：389-410和9434-9437中之任一者的胺基酸序列或SEQ ID NO：389-410和9434-9437中之任一者的經截短胺基酸序列，其中胺基酸序列可獨立地在N端上、在C端上或在N端及C端兩者上包含1至5個甘胺酸(G)(SEQ ID NO：9390)。

由本發明提供之IL-7Rα配體可包含選自SEQ ID NO：389-410和9434-9437中之任一者的胺基酸序列或SEQ ID NO：389-410和9434-9437中之任一者的經截短胺基酸序列，其中胺基酸序列包含一或多個胺基酸取代，諸如1至5個胺基酸取代。胺基酸取代可包含保守胺基酸取代。

IL-7Rα配體可包含相對於SEQ ID NO：389-410和9434-9437中之任一者之胺基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%之相似性的胺基酸序列或經截短胺基酸序列。

具有SEQ ID NO：389-410和9434-9437中之任一者之IL-7Rα配體以小於10μM之IC₅₀與hIL-7Rα次單位結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。

由本發明提供之某些IL-7Rα配體可與IL-7Rα次單位上之獨特結合位點結合，該獨特結合位點不同於IL-7結合之IL-7Rα次單位上的結合位點。

具有SEQ ID NO：5、43、104、146及313之IL-7Rα配體不與結合IL-7Rα之IL-7競爭性地結合，從而指示此等化合物之IL-7Rα配體結合位點不同於IL-7之配體結合位點。此IL-7Rα配體群組以小於10μM之IC₅₀與IL-7Rα次單位上之獨特結合位點結合。

IL-7Rα次單位上之獨特結合位點之特徵可在於至少以下特性：(1)IL-7Rα配體群組以小於10μM之IC₅₀與IL-7Rα次單位上之各獨特結合位點結合；(2)群組內之IL-7Rα配體中之每一者與群組內之其他IL-7Rα配體中之每一者競爭性地與IL-7Rα次單位上的獨特結合位點結合；(3)具有SEQ ID NO：965之胺基酸序列的肽不與IL-7Rα配體群組內之肽競爭與IL-7Rα次單位上的獨特結合位點結合；及(4)具有SEQ ID NO：5、43、104、146及313的IL-7Rα配體不與結合IL-7Rα之IL-7競爭性地結合，從而指示此IL-7Rα配體結合位點不同於IL-7的配體結合位點。

該IL-7Rα配體群組至少包含具有SEQ ID NO：5、43、104、146及313中之任一者之胺基酸序列的IL-7Rα配體。

此等IL-7Rα配體之IL-7Rα次單位的獨特結合位點可使用競爭性結合分析來表徵，例如實例12中所描述。

IL-7Rα配體可包含選自SEQ ID NO：420至SEQ ID NO：486中之任一者之胺基酸序列：

基於SEQ ID NO：407及454之經截短IL-7Rα配體之實例包括：

由本發明提供之IL-7Rα配體可包含式(2)(SEQ ID NO：500)之胺基酸序列、式(2a)(SEQ ID NO：501)之胺基酸序列、式(2b)(SEQ ID NO：502)之胺基酸序列、式(2c)(SEQ ID NO：503)之胺基酸序列、式(2d)(SEQ ID NO：504)之胺基酸序列、式(2e)(SEQ ID NO：505)之胺基酸序列、式(2f)(SEQ ID NO：506)之胺基酸序列或式(2g)(SEQ ID NO：507)之胺基酸序列：-X¹⁹⁸-X¹⁹⁹-X²⁰⁰-I-P-W-C-T-L-D-P-G-X²¹⁰-L-Q-C-A-W-L-X²¹⁷-X²¹⁸-X²¹⁹- (2)

-X¹⁹⁹-X²⁰⁰-I-P-W-C-T-L-D-P-G-X²¹⁰-L-Q-C-A-W-L-X²¹⁷-X²¹⁸-X²¹⁹- (2a)

-X²⁰⁰-I-P-W-C-T-L-D-P-G-X²¹⁰-L-Q-C-A-W-L-X²¹⁷-X2¹⁸-X²¹⁹- (2b)

-I-P-W-C-T-L-D-P-G-X²¹⁰-L-Q-C-A-W-L-X²¹⁷-X²¹⁸-X²¹⁹- (2c)

--X¹⁹⁸-X¹⁹⁹-X²⁰⁰-I-P-W-C-T-L-D-P-G-X²¹⁰-L-Q-C-A-W-L-X²¹⁷-X²¹⁸- (2d)

-X¹⁹⁸-X¹⁹⁹-X²⁰⁰-I-P-W-C-T-L-D-P-G-X²¹⁰-L-Q-C-A-W-L-X²¹⁷- (2e)

-X¹⁹⁸-X¹⁹⁹-X²⁰⁰-I-P-W-C-T-L-D-P-G-X²¹⁰-L-Q-C-A-W-L- (2f)

-X¹⁹⁸-X¹⁹⁹-X²⁰⁰-I-P-W-C-T-L-D-P-X²¹⁰-L-Q-C-A-W-L- (2g)

其中，X¹⁹⁸係選自A、G、P、S、T及V；X¹⁹⁹係選自F、H、W及Y；X²⁰⁰係選自A、G、H、K、P、R、S及T；X²¹⁰係選自A、G、P、S及T；X²¹⁷係選自A、G、H、K、P、R、S及T；X²¹⁸係選自胺基酸及單鍵；及X²¹⁹係選自胺基酸及單鍵。

式(2)-(2g)中之任一者之IL-7Rα配體，其中X¹⁹⁸係選自V及G；X¹⁹⁹係選自H及W；X²⁰⁰係選自R及G； X²¹⁰係選自G及S；X²¹⁷係選自R及G；X²¹⁸係選自Q、G、K及單鍵；及X²¹⁹係選自G、H、M及單鍵。

在式(2)-(2g)中之任一者之IL-7Rα配體中，X¹⁹⁸可為V，X¹⁹⁹可為H，且X²⁰⁰可為R。

在式(2)-(2g)中之任一者之IL-7Rα配體中，X¹⁹⁸可為G，X¹⁹⁹可為W，且X²⁰⁰可為G

在式(2)-(2g)中之任一者之IL-7Rα配體中，X²¹⁰可為G。

在式(2)-(2g)中之任一者之IL-7Rα配體中，X²¹⁰可為S。

在式(2)-(2g)中之任一者之IL-7Rα配體中，X²¹⁷可為R。

在式(2)-(2g)中之任一者之IL-7Rα配體中，X²¹⁷可為R，X²¹⁸可為Q，且X²¹⁹可為M。

在式(2)-(2g)中之任一者之IL-7Rα配體中，X²¹⁷可為G，X²¹⁸可為K，且X²¹⁹可為H。

在式(2)-(2g)之IL-7Rα配體中，IL-7Rα配體可由如前九(9)個段落中所定義之變型之任何組合定義。

IL-7Rα配體可包含選自SEQ ID NO：508-556中之任一者之胺基酸序列或經截短胺基酸序列：

由本發明提供之IL-7Rα配體可包含SEQ ID NO：420-556中之任一者之經截短胺基酸序列。

由本發明提供之IL-7Rα配體可包含選自SEQ ID NO：420-556中之任一者的胺基酸序列或SEQ ID NO：420-556中之任一者的經截短胺基酸序列，其中胺基酸序列可獨立地在N端上、在C端上或在N端及C端兩者上包含1至4個甘胺酸(G)(SEQ ID NO：2045)。

由本發明提供之IL-7Rα配體可包含選自SEQ ID NO：420-556中之任一者的胺基酸序列或SEQ ID NO：420-486中之任一者的經截短胺基酸序列，其中胺基酸序列包含一或多個胺基酸取代，諸如1至5個胺基酸取代。胺基酸取代可包含保守胺基酸取代。

IL-7Rα配體可包含相對於SEQ ID NO：420-556中之任一者之胺基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%之相似性的胺基酸序列或經截短胺基酸序列。

具有SEQ ID NO：420-556中之任一者之IL-7Rα配體以小於10μM之IC₅₀與hIL-7Rα次單位結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。

Rγc配體可包括美國申請公開案第2020/0040036號中所揭示之Rγc配體，該案以全文引用的方式併入本文中。

由本發明提供之Rγc配體以小於100μM、小於10μM、小於1μM、小於0.1μM或小於0.01μM之IC₅₀與人類Rγc次單位結合。

由本發明提供之Rγc配體以1pM至100μM、10pM至10μM、100pM至1μM、0.001μM至1μM或0.01μM至1μM之IC₅₀與人類Rγc次單位結合。

由本發明提供之Rγc配體例如以小於100μM、小於10μM、小於1μM、小於0.1μM或小於0.01μM之IC₅₀與哺乳類動物Rγc次單位結合。

由本發明提供之Rγc配體例如以1pM至100μM、10pM至10μM、100pM至1μM、0.001μM至1μM或0.01μM至1μM之IC₅₀與哺乳類動物Rγc次單位結合。

Rγc配體可包含式(3)(SEQ ID NO：9438)、式(3a)(SEQ ID NO：9439)、式(3b)(SEQ ID NO：9440)、式(3c)(SEQ ID NO：9441)、式(3d)(SEQ ID NO：9442)或式(3e)(SEQ ID NO：9443)之胺基酸序列：-X¹⁷¹-X¹⁷²-X¹⁷³-X¹⁷⁴-X¹⁷⁵-C-X¹⁷⁶-X¹⁷⁷-X¹⁷⁸-X¹⁷⁹-X¹⁸⁰-X¹⁸¹-X¹⁸²-X¹⁸³-C-X¹⁸⁴-X¹⁸⁵-X¹⁸⁶-X¹⁸⁷-X¹⁸⁸- (3)

其中，X¹⁷¹可選自包含鹼性側鏈之胺基酸；X¹⁷²可選自包含含羥基側鏈之胺基酸；X¹⁷³可選自包含酸性側鏈或大疏水性側鏈之胺基酸；X¹⁷⁴可選自包含大疏水性側鏈之胺基酸；X¹⁷⁵可選自包含酸性側鏈或大疏水性側鏈之胺基酸；X¹⁷⁶可選自包含酸性側鏈或極性/中性側鏈之胺基酸；X¹⁷⁷可選自包含酸性側鏈之胺基酸；X¹⁷⁸可選自包含大疏水性側鏈或芳族側鏈之胺基酸；X¹⁷⁹可選自包含酸性側鏈或極性/中性側鏈之胺基酸；X¹⁸⁰可為G；X¹⁸¹可為V；X¹⁸²可為E；X¹⁸³可為L；X¹⁸⁴可為W；X¹⁸⁵可選自包含大疏水性側鏈之胺基酸；X¹⁸⁶可為E；X¹⁸⁷可選自胺基酸；及X¹⁸⁸可選自包含酸性側鏈之胺基酸。

在式(3)、(3a)、(3b)、(3c)、(3d)及/或(3e)之Rγc配體中，X¹⁷¹可選自H、K及R；X¹⁷²可選自S、T及Y；X¹⁷³可選自D、E、F、I、L、M、V、W及Y；X¹⁷⁴可選自F、I、L、M、V、W及Y；X¹⁷⁵可選自D、E、F、I、L、M、V、W及Y；X¹⁷⁶可選自D、E、H、N、Q、S、T及Y；X¹⁷⁷可選自D及E；X¹⁷⁸可選自F、H、I、L、M、V、W及Y；X¹⁷⁹可選自D、E、H、N、Q、S、T及Y；X¹⁸⁰可為G；X¹⁸¹可為V；X¹⁸²可為E；X¹⁸³可為L；X¹⁸⁴可為W；X¹⁸⁵可選自F、I、L、M、V、W、Y、H、N、Q、S及T；X¹⁸⁶可為E；X¹⁸⁷可選自胺基酸；及X¹⁸⁸可選自D及E。

在式(3)、(3a)、(3b)、(3c)、(3d)及/或(3e)之Rγc配體中，X¹⁷¹可選自D、E、G、H、K、M、N、P、Q、R、S及T；X¹⁷²可選自A、D、E、G、I、K、L、P、Q、R、S、T、V、W及Y；X¹⁷³可選自A、D、E、F、G、I、Q、S、T、V、W及Y；X¹⁷⁴可選自A、I、E、I、L、M、N、Q、R、S、T及V；X¹⁷⁵可選自A、E、I、L、M、N、Q、R、S、T及V；X¹⁷⁶可選自D、E、H、L、Q、R及V；X¹⁷⁷可選自D、E、N、T及V；X¹⁷⁸可選自F、S、W及Y；X¹⁷⁹可選自A、D、E、G、H、K、N、Q、R及Y；X¹⁸⁰可選自G及R；X¹⁸¹可為V；X¹⁸²可選自D、E及Y；X¹⁸³可選自F、I及L；X¹⁸⁴可為W；X¹⁸⁵可選自C、H、I、L、P、Q、T、V及Y；X¹⁸⁶可選自A、D、E、G、M、R、S、T及V；X¹⁸⁷可選自A、D、E、F、G、I、M、N、P、Q、R、S、T、V、W及Y；及X¹⁸⁸可選自A、C、D、E、F、G、I、K、L、N、P、Q、R、S及V。

在式(3)、(3a)、(3b)、(3c)、(3d)及/或(3e)之Rγc配體中，X¹⁷¹可選自H、K及R；X¹⁷²可選自S、T及Y；X¹⁷³可選自D、E、F、I及V；X¹⁷⁴可選自I及V；X¹⁷⁵可選自E、I、L、M及V；X¹⁷⁶可選自D、E及Q；X¹⁷⁷可選自D及E；X¹⁷⁸可選自F及W；X¹⁷⁹可選自D、E、N及Q；X¹⁸⁰可為G；X¹⁸¹可為V；X¹⁸²可選自D及E；X¹⁸³可為L；X¹⁸⁴可為W；X¹⁸⁵可選自I、L、Q及V；X¹⁸⁶可選自D及E；X¹⁸⁷可選自A、D、E、F、G、I、M、N、P、Q、R、 S、T、V、W及Y；及X¹⁸⁸可選自D、E、N及Q。

在式(3)、(3a)、(3b)、(3c)、(3d)及/或(3e)之Rγc配體中，X¹⁷¹可選自K及R；X¹⁷²可選自S、T及Y；X¹⁷³可選自D、E、F、I及V；X¹⁷⁴可為V；X¹⁷⁵可選自E、L、M及V；X¹⁷⁶可為Q；X¹⁷⁷可選自D及E；X¹⁷⁸可為W；X¹⁷⁹可選自D、E、N及Q；X¹⁸⁰可為G；X¹⁸¹可為V；X¹⁸²可為E；X¹⁸³可為L；X¹⁸⁴可為W；X¹⁸⁵可選自I、L、Q及V；X¹⁸⁶可選自D及E；X¹⁸⁷可選自A、D、E、F、G、I、M、N、P、Q、R、S、T、V、W及Y；及X¹⁸⁸可選自D、E、N及Q。

在式(3)之Rγc配體中，X¹⁷¹可選自H、K及R。

在式(3)-(3a)之Rγc配體中，X¹⁷²可選自S、T及Y。

在式(3)-(3b)之Rγc配體中，X¹⁷³可選自D、E、F、I、L、M、V、W及Y。

在式(3)-(3b)之Rγc配體中，X¹⁷³可選自D及E。

在式(3)-(3b)之Rγc配體中，X¹⁷³可選自F、I、L、M、V、W及Y。

在式(3)-(3c)之Rγc配體中，X¹⁷⁴可選自F、I、L、M、V、W及Y。

在式(3)-(3c)之Rγc配體中，X¹⁷⁴可為V。

在式(3)-(3d)之Rγc配體中，X¹⁷⁵可選自D、E、F、I、L、M、V、W及Y。

在式(3)-(3d)之Rγc配體中，X¹⁷⁵可選自D及E。

在式(3)-(3d)之Rγc配體中，X¹⁷⁵可選自F、I、L、M、V、W及Y。

在式(3)-(3e)之Rγc配體中，X¹⁷⁶可選自D、E、H、N、Q、S、 T及Y。

在式(3)-(3e)之Rγc配體中，X¹⁷⁶可選自E及Q。

在式(3)-(3e)之Rγc配體中，X¹⁷⁷可選自D及E。

在式(3)-(3e)之Rγc配體中，X¹⁷⁸可選自F、H、I、L、M、V、W及Y。

在式(3)-(3e)之Rγc配體中，X¹⁷⁸可選自F、H、W及Y。

在式(3)-(3e)之Rγc配體中，X¹⁷⁸可為W。

在式(3)-(3e)之Rγc配體中，X¹⁷⁹可選自D、E、H、N、Q、S、T及Y。

在式(3)-(3e)之Rγc配體中，X¹⁷⁹可選自D、E及Q。

在式(3)-(3e)之Rγc配體中，X¹⁸⁰可為G。

在式(3)-(3e)之Rγc配體中，X¹⁸¹可為V。

在式(3)-(3e)之Rγc配體中，X¹⁸²可為E。

在式(3)-(3e)之Rγc配體中，X¹⁸³可為L。

在式(3)-(3d)之Rγc配體中，X¹⁸⁴可為W。

在式(3)-(3c)之Rγc配體中，X¹⁸⁵可選自F、I、L、M、V、W及Y。

在式(3)-(3c)之Rγc配體中，X¹⁸⁵可為L。

在式(3)-(3b)之Rγc配體中，X¹⁸⁶可為E。

在式(3)-(3a)之Rγc配體中，X¹⁸⁷可選自胺基酸。

在式(3)之Rγc配體中，X¹⁸⁸可選自D及E。

在式(3)、(3a)、(3b)、(3c)、(3d)及/或(3e)之Rγc配體中，X¹⁷¹可選自H、K及R；X¹⁷²可選自S、T及Y；X¹⁷³可選自D、E、F、I、L、M、V、W及Y；X¹⁷⁴可選自F、I、L、M、V、W及Y；X¹⁷⁵可選自D、E、F、I、L、 M、V、W及Y；X¹⁷⁶可選自D、E、H、N、Q、S、T及Y；X¹⁷⁷可選自D及E；X¹⁷⁸可選自F、H、I、L、M、V、W及Y；X¹⁷⁹可選自D、E、H、N、Q、S、T及Y；X¹⁸⁰可為G；X¹⁸¹可為V；X¹⁸²可為E；X¹⁸³可為L；X¹⁸⁴可選自W；X¹⁸⁵可選自F、I、L、M、V、W及Y；X¹⁸⁶可為E；X¹⁸⁷可選自胺基酸；及X¹⁸⁸可選自D及E。

在式(3)、(3a)、(3b)、(3c)、(3d)及/或(3e)之Rγc配體中，X¹⁷¹可選自H、K及R；X¹⁷²可選自S、T及Y；X¹⁷³可選自D及E；X¹⁷⁴可為V；X¹⁷⁵可選自D及E；X¹⁷⁶可選自E及Q；X¹⁷⁷可選自D及E；X¹⁷⁸可選自F、H、W及Y；X¹⁷⁹可選自D、E及Q；X¹⁸⁰可為G；X¹⁸¹可為V；X¹⁸²可為E；X¹⁸³可為L；X¹⁸⁴可為W；X¹⁸⁵可選自F、I、L、M、V、W、Y、H、N、Q、S及T；X¹⁸⁶可為E；X¹⁸⁷可選自胺基酸；及X¹⁸⁸可選自D及E。

在式(3)、(3a)、(3b)、(3c)、(3d)及/或(3e)之Rγc配體中，X¹⁷¹可選自H、K及R；X¹⁷²可選自S、T及Y；X¹⁷³可選自F、I、L、M、V、W及Y；X¹⁷⁴可為V；X¹⁷⁵可選自F、I、L、M、V、W及Y；X¹⁷⁶可選自E及Q；X¹⁷⁷可選自D及E；X¹⁷⁸可選自F、H、W及Y；X¹⁷⁹可選自D、E及Q；X¹⁸⁰可為G；X¹⁸¹可為V；X¹⁸²可為E；X¹⁸³可為L；X¹⁸⁴可為W；X¹⁸⁵可選自F、I、L、M、V、W、Y、H、N、Q、S及T；X¹⁸⁶可為E；X¹⁸⁷可選自胺基酸；及X¹⁸⁸可選自D及E。

在式(3)、(3a)、(3b)、(3c)、(3d)及/或(3e)之Rγc配體中，X¹⁷¹可選自H、K及R；X¹⁷²可選自S、T及Y；X¹⁷³可選自D、E、F、I、L、M、V、W及Y；X¹⁷⁴可為V；X¹⁷⁵可選自D、E、F、I、L、M、V、W及Y；X¹⁷⁶可選自D、E、H、N、Q、S、T及Y；X¹⁷⁶可選自E及Q；X¹⁷⁷可選自D及E；X¹⁷⁸可為W；X¹⁷⁹可選自D、E及Q；X¹⁸⁰可為G；X¹⁸¹可為V；X¹⁸²可為E；X¹⁸³可為L；X¹⁸⁴可為W；X¹⁸⁵可選自F、I、L、M、V、W、Y、H、N、Q、S及 T；X¹⁸⁶可為E；X¹⁸⁷可選自胺基酸；及X¹⁸⁸可選自D及E。

Rγc配體可包含選自SEQ ID NO：950-1028中之任一者之胺基酸序列：

由本發明提供之Rγc配體可包含SEQ ID NO：944-1028和9438-9443中之任一者之經截短胺基酸序列。

由本發明提供之Rγc配體可包含選自SEQ ID NO：944-1028和9438-9443中之任一者的胺基酸序列或SEQ ID NO：944-1028和9438-9443中之任一者的經截短胺基酸序列，其中胺基酸序列可獨立地在N端上、在C端上或在N端及C端兩者上包含1至5個甘胺酸(G)(SEQ ID NO：9390)。

由本發明提供之Rγc配體可包含選自SEQ ID NO：944-1028和9438-9443中之任一者的胺基酸序列或SEQ ID NO：944-1028和9438-9443中之任一者的經截短胺基酸序列，其中胺基酸序列包含一或多個胺基酸取代，諸如1至5個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

具有SEQ ID NO：950-1028中之任一者之Rγc配體以小於100μM之IC₅₀與人類Rγc次單位結合。

Rγc配體可包含相對於SEQ ID NO：944-1028和9438-9443中之任一者之胺基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%之胺基酸相似性的胺基酸序列。

Rγc配體可包含相對於SEQ ID NO：944-1028和9438-9443中之任一者之胺基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%之胺基酸序列相似性的胺基酸序列。

Rγc配體可包含選自SEQ ID NO：965及1029-1031中之任一者之胺基酸序列：

由本發明提供之Rγc配體可包含SEQ ID NO：965及1029-1031中之任一者之經截短胺基酸序列。

由本發明提供之Rγc配體可包含選自SEQ ID NO：965及1029-1031中之任一者的胺基酸序列或SEQ ID NO：1029-1031中之任一者的經截短胺基酸序列，其中胺基酸序列可獨立地在N端上、在C端上或在N端及C端兩者上包含1至5個甘胺酸(G)(SEQ ID NO：9390)。

由本發明提供之Rγc配體可包含選自SEQ ID NO：965及1029-1031中之任一者的胺基酸序列或SEQ ID NO：965及1029-1031中之任一者的經截短胺基酸序列，其中胺基酸序列包含一或多個胺基酸取代，諸如1至5個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

具有SEQ ID NO：965及1029-1031中之任一者之Rγc配體以小於100μM之IC₅₀與人類Rγc次單位結合。

Rγc配體可包含相對於SEQ ID NO：965及1029-1031中之任一者之胺基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%之胺基酸相似性的胺基酸序列。

Rγc配體可包含相對於SEQ ID NO：965及1029-1031中之任一者之胺基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%之胺基酸序列相似性的胺基酸序列。

由本發明提供之某些Rγc配體可與Rγc次單位上之特異性結合位點結合，該特異性結合位點不同於IL-2或IL-7結合之Rγc次單位上的Rγc結合位點。

此等Rγc配體不與IL-2或IL-7競爭與特異性Rγc結合位點結合，與IL-7Rα次單位不具有可偵測的結合，且以小於10μM之IC₅₀與Rγc次單位結合。

Rγc次單位上之特異性結合位點之特徵可在於至少以下特性：(1)Rγc配體群組以小於10μM之IC₅₀與Rγc次單位上的特異性結合位點結合；(2)群組內之Rγc配體與群組內之其他Rγc配體中之每一者競爭性地與Rγc次單位上的特異性結合位點結合；及(3)群組內之Rγc配體不與具有SEQ ID NO：930之胺基酸序列的Rγc配體競爭與特異性結合位點結合。

具有SEQ ID NO：58之胺基酸序列之IL-7Rα配體不與Rγc配體群組競爭與結合位點結合。

Rγc配體群組包含具有SEQ ID NO：198、202、224、236、248及266之胺基酸序列的Rγc配體。

Rγc配體群組內之Rγc配體可以小於100μM之IC₅₀與Rγc次單位結合，且可以大於100μM之IC₅₀與Rα次單位結合。

針對此等Rγc配體之Rγc次單位之特異性結合位點可使用競爭性結合分析表徵，例如實例13中所描述。

IL-7Rα配體及/或Rγc配體可包含一或多個與配體之N端及/或C端結合之側接胺基酸。

側接胺基酸可將配體之與IL-7R相互作用之部分與配體及/或配體構築體之其他部分隔開。

IL-7Rα配體及/或Rγc配體可包含與IL-7Rα及/或Rγc配體之N端及/或C端結合之側接胺基酸，諸如1至20個胺基酸、1至10個胺基酸，諸如1至8個胺基酸、2至6個胺基酸或2至4個胺基酸。

側接胺基酸可包含任何適合的天然存在或非天然存在之胺基酸。

舉例而言，側接胺基酸可選自絲胺酸及諸如絲胺酸之可撓性胺基酸。

IL-7Rα配體及/或Rγc配體可包含側接胺基酸，諸如各別配體之N端及/或C端上之末端甘胺酸基團。舉例而言，IL-7Rα及Rγc配體可包含側接胺基酸，諸如(-G-)_n甘胺酸基團，其中n為1至10(SEQ ID NO：9385)、1至8、2至6、2至4或2至3。舉例而言，IL-7Rα配體及Rγc配體中之每一者可獨立地包含側接胺基酸，諸如1、2或3個末端甘胺酸基團。舉例而言，具有SEQ ID NO：400(-Q-C-I-H-W-D-I-E-T-L-L-S-C-V-)之配體可獨立地在N端及C端兩者包括側接甘胺酸，諸如-G-、-G-G-(SEQ ID NO：9399)或-G-G-G-(SEQ ID NO：9400)，使得配體可分別具有例如胺基酸序列-G-Q-C-I-H-W-D-I-E-T-L-L-S-C-V-G-(SEQ ID NO：497)、-G-G-Q-C-I-H-W-D-I-E-T-L-L-S-C-V-G-G-(SEQ ID NO：498)或-G-G-G-Q-C-I-H-W-D-I-E-T-L-L-S-C-V-G-(SEQ ID NO：499)。

IL-7Rαγc配體可包含IL-7Rα配體及Rγc配體，其中IL-7Rα配體直接與Rγc配體結合。

IL-7Rαγc配體可包含與IL-7Rαγc配體連接子結合之IL-7Rα配體及Rγc配體。

含有大於2個半胱胺酸之IL-7Rαγc配體通常具有較佳的Cys-Cys鍵(二硫橋鍵)模式(其呈現最大活性)，諸如Cys 1-2及Cys 3-4；及其他二硫鍵模式，其可呈現所需活性且具有有用特性。

IL-7Rα配體及Rγc配體中之每一者可獨立地經由IL-7Rαγc配體連接子之N端或經由其C端與IL-7Rαγc配體連接子共價結合。舉例而言，IL-7Rα配體可經由N端與IL-7Rαγc配體連接子結合，且Rγc配體可經由N端與IL-7Rαγc配體連接子結合；IL-7Rα配體可經由N端與IL-7Rαγc配體連接子結合，且Rγc配體可經由C端與IL-7Rαγc配體連接子結合；IL-7Rα配體可經由C端與IL-7Rαγc配體連接子結合，且Rγc配體可經由N端與IL-7Rαγc配體連接子結合；或IL-7Rα配體可經由C端與IL-7Rαγc配體連接子結合，且Rγc配體可經由C端與IL-7Rαγc連接子結合。

具有IL-7Rα及Rγc配體之各種取向之IL-7Rαγc配體之實例顯示於圖1中。如圖1中所示，具有IL-7Rα配體及Rγc配體之各種C/N取向之IL-7Rαγc配體可使用點擊化學(click chemistry)合成。三唑鍵聯為合成IL-7Rαγc配體連接子之示意性表示，其可包含各種化學部分且可具有各種長度及特性。某些IL-7Rαγc配體連接子之實例顯示於圖13A及圖13B中。

IL-7Rαγc配體連接子可經組態以促進IL-7Rαγc配體與IL-7R之IL-7Rα次單位及Rγc次單位結合。舉例而言，IL-7Rαγc配體連接子可經組態以促進IL-7R被IL-7Rαγc配體活化。舉例而言，IL-7Rαγc配體可經組態以誘導TF-1-7α細胞中之IL-7R介導的STAT5磷酸化。

IL-7Rαγc配體連接子之長度可為例如2Å至100Å、2Å至80Å、2Å至60Å、2Å至40Å、2Å至20Å、4Å至18Å、6Å至16Å或8Å至14Å。配體連接子之長度可為例如小於100Å、小於80Å、小於60Å、小於40Å、小於20Å、小於15Å或小於10Å。

IL-7Rαγc配體連接子可包含具有例如2至50個鍵、2至45個鍵、2至40個鍵、2至35個鍵、2至30個鍵、2至25個鍵、2至20個鍵、4至18個鍵、6至16個鍵或8至14個鍵的主鏈。IL-7Rαγc配體連接子可包含具有例如小於50個鍵、小於40個鍵、小於30個鍵、小於20個鍵或小於10個鍵之主鏈。

由本發明提供之IL-7Rαγc配體連接子可包含肽基IL-7Rαγc配體或合成IL-7Rαγc連接子。

由本發明提供之IL-7Rαγc配體連接子可包含肽基IL-7Rαγc配體連接子。

肽基配體連接子可包含例如2至100個胺基酸、2至80個胺基酸、2至60個胺基酸、2至40個胺基酸、2至20個胺基酸、5至10個胺基酸或2至5個胺基酸。肽基配體連接子可包含例如小於100個胺基酸、小於80個胺基酸、小於40個胺基酸、小於20個胺基酸、小於15個胺基酸、小於10個胺基酸或小於5個胺基酸。形成肽基IL-7Rαγc配體連接子之胺基酸可包含天然存在之胺基酸及/或非天然存在之胺基酸。

肽基IL-7Rαγc配體連接子可包含例如可撓性胺基酸，諸如甘胺酸。可撓性連接子可包括小的非極性胺基酸(諸如甘胺酸)或極性胺基酸。此等胺基酸之小尺寸提供可撓性且允許連接功能域之活動性。絲胺酸或蘇胺酸之併入可藉由與水分子形成氫鍵而維持連接子在水溶液中之穩定性，且由此降低連接子與蛋白質部分之間的不利相互作用。可包括諸如離胺酸及麩胺酸之胺基酸以改良溶解性。可選擇肽基IL-7Rαγc連接子之長度以提供IL-7Rα配體與Rγc配體之間的適合間隔以促進與IL-7R的所需相互作用，諸如增強促效活性。可撓性連接子之實例包括(G)_n(SEQ ID NO：9380)、(GS)_n(SEQ ID NO：9381)、(GGS)_n(SEQ ID NO：9382)、(GGGS)_n(SEQ ID NO：9383)、(GGGGS)_n(SEQ ID NO：9384)及前述中之任一者之組合，其中n可獨立地為例如1至20之整數。

肽基IL-7Rαγc配體連接子可為剛性連接子。剛性連接子可富含脯胺酸，且可包括其他胺基酸，諸如丙胺酸、離胺酸及/或麩胺酸。剛性連接子可具有序列(PX)_n(SEQ ID NO：9429)，其中X可為例如丙胺酸、離胺酸或麩胺酸，且n可為1至20之整數。剛性連接子之實例包括(PA)_n(SEQ ID NO：9421)，其中n可為例如1至20之整數。n之值可為例如大於5、大於10、大於20、大於30、大於40或大於50。

肽基IL-7Rαγc配體連接子可包含例如(G)_n(SEQ ID NO：9380)、(GS)_n(SEQ ID NO：9381)、(GGS)_n(SEQ ID NO：9382)、(GGGS)_n(SEQ ID NO：9383)、(GGGGS)_n(SEQ ID NO：9384)或前述中之任一者之組合，其中n獨立地為1至20之整數。n之值可為例如大於5、大於10、大於20、大於30、大於40或大於50。舉例而言，肽基配體連接子可為-G-G-(SEQ ID NO：9399)、-G-G-G-(SEQ ID NO：9400)、-G-G-S-(SEQ ID NO：9402)、-G-G-G-S-(SEQ ID NO：9403)、-G-G-G-G-S-G-G-(SEQ ID NO：9404)或-G-G-S-G-G-S-(SEQ ID NO：9405)。包含肽基IL-7Rαγc配體連接子之IL-7Rαγc配體可使用非重組方法，諸如使用如實例1中所描述之固相合成來合成，或可使用重組DNA技術來合成。

IL-7Rαγc配體連接子可包含合成化學IL-7Rαγc配體連接子。化學合成IL-7Rαγc配體連接子係指使用化學方法合成之連接子，且可包括胺基酸或可不包括胺基酸。合成化學IL-7Rαγc配體連接子可包含三唑部分。

合成化學配體連接子可具有例如如表1中所示之式(L1)-(L17)之結構。

在IL-7Rαγc配體連接子(L2)、(L4)-(L7)、(L12)及(L13)中，m及/或n可獨立地為例如1至10之整數。

化學合成IL-7Rαγc配體連接子可使用點擊化學合成，以提供具有IL-7Rα及Rγc配體之各種C/N取向的IL-7Rαγc配體。C/N取向係指IL-7Rα及Rγc之鍵合至IL-7Rαγc配體連接子的末端。舉例而言，對於具有C/N取向之 IL-7Rαγc配體而言，IL-7Rα配體之C端鍵合至IL-7Rαγc配體連接子，且Rγc配體之N端鍵合至IL-7Rαγc配體連接子。作為另一實例，對於具有N/C取向之IL-7Rαγc配體而言，IL-7Rα配體之N端鍵合至IL-7Rαγc配體連接子，且Rγc配體之C端鍵合至IL-7Rαγc配體連接子。

用於製備具有合成配體連接子之IL-7Rαγc配體之合成方法之實例描述於實例2中。

IL-7Rα及Rγc配體可使用標準固相肽合成及Fmoc保護的胺基酸來製備。可用Fmoc-炔丙基甘胺酸或2-(Fmoc-NH)-疊氮基-戊酸之活化溶液處理膨脹樹脂，以得到對應Fmoc保護的樹脂。含炔部分及含疊氮化物部分可經組態以具有例如所需長度、剛性/可撓性、極性、親脂性及/或空間特性。已保護樹脂可經受重複循環之Fmoc-胺基酸偶聯與HATU活化及Fmoc移除，以合成各別IL-7Rα配體或Rγc配體。在自IL-7Rα或Rγc配體之最後一個胺基酸移除Fmoc及使末端胺基醯化之後，配體可自樹脂裂解出且進行純化。

鍵合至IL-7Rα配體及Rγc配體之含炔烴部分及含疊氮化物部分可例如在CuSO₄及金屬螯合劑存在下反應，得到包含合成化學IL-7Rαγc配體連接子之IL-7Rαγc配體。已反應的含炔部分及含疊氮化物部分形成化學配體連接子。舉例而言，參考表1至3，可使表2中之式(AL)之含炔烴部分與表3中之式(AZ)之含疊氮化物部分反應，得到表1中之式(L)之合成IL-7Rαγc配體連接子。

使用此點擊化學方法，可合成包含具有不同N端及C端取向以及不同配體連接子長度之IL-7Rα及Rγc配體的IL-7Rαγc配體。

含炔部分之實例在表2中提供，且含疊氮化物部分之實例在表3中提供。

表3. 含疊氮化物部分之實例.

IL-7Rαγc配體可包含N端及/或C端修飾以預防被胺基肽酶及羧基肽酶降解或使該降解最小化。端基之實例包括N端上之乙醯基及C端上之甲醯胺基。

由本發明提供之IL-7Rαγc配體可包含例如具有式(4)之結構的部分：-AL-L-GL- (4)

其中AL包含IL-7Rα配體，L包含IL-7Rαγc配體連接子，且GL包含Rγc配體。

式(4)之部分可以小的化學部分封端，且可具有例如以下之分子量：小於12,000Da、小於11,000Da、小於10,000Da、小於9,000Da、小於8,000Da、小於7,000Da、小於6,000Da、小於5,000Da、小於4,000Da、小於3,000Da、小於2,000Da或小於1,000Da。IL-7Rαγc配體可具有例如以下之分子量：1,000Da至12,000Da、2,000Da至11,000Da、3,000Da至10,000Da或4,000Da至9,000Da。

在式(4)之IL-7Rαγc配體中，AL可包含IL-7Rα配體，該配體具有SEQ ID NO：389-410、420-556和9434-9437中之任一者的胺基酸序列、SEQ ID NO：389-410、420-556和9434-9437中之任一者的經截短胺基酸序列，或具有相對於SEQ ID NO：389-410、420-556和9434-9437任一者具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性的胺基酸序列；GL可包含Rγc配體，該配體具有SEQ ID NO：944-1031和9438-9443中之任一者的胺基酸序列，或具有相對於SEQ ID NO：944-1031和9438-9443中之任一者具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性的胺基酸序列；且L可包含肽基IL-7Rαγc配體連接子或合成化學IL-7Rαγc配體連接子。適合的肽基IL-7Rαγc配體連接子之實例揭示於圖14A至圖14D中，且適合的合成化學配體連接子之實例揭示於圖13A至圖13B中。

在式(4)之IL-7Rαγc配體中，IL-7Rα配體之N端或C端可與IL-7Rαγc配體連接子結合，且Rγc配體之N端或C端可與IL-7Rαγc配體連接子結合。舉例而言，IL-7Rα配體(BL)之C端可與IL-7Rαγc配體連接子(L)結合，且Rγc配體(GL)之N端可與IL-7Rαγc配體連接子(L)結合。

在式(4)之IL-7Rαγc配體中，IL-7Rα配體及Rγc配體中之每一者可包含一或多個與配體之N端及/或C端結合之側接胺基酸。舉例而言，IL-7Rα配體之N端及C端兩者均可包含-(G)_n-，且Rγc配體之N端及C端兩者均可包含-(G)_n-(SEQ ID NO：9385)，其中n為1至10之整數，諸如1至8、2至6或2至4。側接胺基酸可與IL-7Rαγc配體連接子結合。

式(4)之IL-7Rαγc配體可在N端上包含乙醯基端基及在C端上包含甲醯胺基。

由本發明提供之IL-7Rαγc配體可包含式(4a)之結構：-(A)_n-AL_a-(A)_n-L_a-(A)_n-GL_a-(A)_n-1- (4a)

其中，各N可獨立地為0至10之整數；AL_a可為IL-7Rα配體，該配體包含選自SEQ ID NO：389-410、420-556和9434-9437中之任一者的胺基酸序列或經截短胺基酸序列，或包含相對於SEQ ID NO：389-410、420-556和9434-9437中之任一者具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%或大於90%序列相似性的胺基酸序列；GL_a可為Rγc配體，該配體包含選自SEQ ID NO：944-1031和9438-9443中之任一者的胺基酸序列或經截短胺基酸序列，或包含相對於SEQ ID NO：944-1031和9438-9443中之任一者具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%或大於90%序列相似性的胺基酸序列；各A可獨立地選自胺基酸；及L_a可為包含1至50個胺基酸之肽基配體連接子。

在式(4a)之IL-7Rαγc配體中，IL-7Rα配體之C端可與肽基配體連接子結合，且Rγc配體之N端可與肽基配體連接子結合。

在式(4a)之IL-7Rαγc配體中，各n可獨立地選自例如0至8、0至6、0至4或0至2之整數。舉例而言，n可為0、1、2或3。

各A可獨立地選自天然存在或非天然存在之胺基酸。各A可獨立地選自可撓性胺基酸，諸如甘胺酸及絲胺酸。各A可為甘胺酸。

L_a可包含例如1至40個胺基酸、1至30個胺基酸、1至20個胺基酸、1至10個胺基酸或1至5個胺基酸。L_a可選自肽基配體連接子。舉例而言，L_a可為(PA)_n(SEQ ID NO：9323)、(G)_n(SEQ ID NO：9385)、(GS)_n(SEQ ID NO：9386)、(GGS)_n(SEQ ID NO：9387)、(GGGS)_n(SEQ ID NO：9388)、 (GGGGS)_n(SEQ ID NO：9389)或前述中之任一者之組合，其中p可獨立地為1至10之整數。

包含化學IL-7Rαγc配體連接子之IL-7Rαγc配體之實例列舉於圖13A至圖13D中。

包含肽基IL-7Rαγc配體連接子之IL-7Rαγc配體之實例列舉於圖14A至圖14D中。

由本發明提供之IL-7Rαγc配體可包含二硫鍵。IL-7Rα配體及Rγc配體可包含至少兩個半胱胺酸。IL-7Rα配體之至少兩個半胱胺酸可經由二硫鍵與另一半胱胺酸結合，且Rγc配體之至少兩個半胱胺酸中之每一者可經由二硫鍵與半胱胺酸結合。

在IL-7Rαγc配體中，IL-7Rα配體之兩個半胱胺酸可經由二硫鍵結合在一起，及/或Rγc配體之兩個半胱胺酸可經由二硫鍵結合在一起。在IL-7Rαγc配體中，IL-7Rα配體之半胱胺酸可經由二硫鍵與Rγc配體之半胱胺酸結合，或IL-7Rα配體之兩個半胱胺酸中之每一者可與Rγc配體之半胱胺酸結合。舉例而言，在具有結構(5)之IL-7Rαγc配體中：-X-C¹-X-C²-X-L-Y-C³-Y-C⁴-Y- (5)

其中-X-C¹-X-C²-X-表示具有兩個半胱胺酸C¹及C²之IL-7Rα配體的胺基酸序列，諸如SEQ ID NO：389-410、420-556和9434-9437中之任一者，且其中各X獨立地為一或多個胺基酸；-Y-C³-Y-C⁴-Y-表示具有兩個半胱胺酸C³及C⁴之Rγc配體的胺基酸序列，諸如SEQ ID NO：944-1031和9438-9443中之任一者，且其中各Y獨立地為一或多個胺基酸；且-L-為將IL-7Rα配體及Rγc配體偶聯的IL-7Rαγc配體連接子。

在式(5)之IL-7Rαγc配體中，C¹可與C²結合，且C³可經由二硫鍵與C⁴結合；C¹可與C³結合，且C²可經由二硫鍵與C⁴結合，或C¹可與C⁴結合且C²可經由二硫鍵與C³結合。

含有大於2個半胱胺酸之IL-7Rαγc配體可具有較佳的Cys-Cys鍵(二硫橋鍵)模式(其呈現最大活性)，諸如Cys 1-2及Cys 3-4；及其他二硫鍵模式，其可呈現所需活性且具有有用特性。

由本發明提供之IL-7Rαγc配體可包含：IL-7Rα配體，其具有SEQ ID NO：410或420-461、SEQ ID NO：410或420-461的經截短胺基酸序列或相對於SEQ ID NO：410或420-461具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性的胺基酸序列；及Rγc配體，其具有SEQ ID NO：965或1029-1031、SEQ ID NO：965或1029-1031的經截短胺基酸序列或相對於SEQ ID NO：965或1029-1031具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性的胺基酸序列。

在IL-7Rαγc配體中，IL-7Rα配體之C端可與Rγc配體之N端連接。

IL-7Rαγc配體可包含：IL-7Rα配體，其相對於SEQ ID NO：410或420-461具有大於70%、大於80%或大於90%胺基酸序列相似性；及Rγc配體，其相對於SEQ ID NO：965或1029-1031具有大於70%、大於80%或大於90%胺基酸序列相似性。

IL-7Rα配體及Rγc配體中之每一者可獨立地包含一或多個側接胺基酸，諸如一或多個甘胺酸。舉例而言，IL-7Rα配體及Rγc配體之N端及C端中之每一者可獨立地包含甘胺酸。

IL-7Rα配體之N端可經由可撓性連接子與Rγc配體之C端偶聯，該可撓性連接子包含例如1至50個胺基酸、1至40個、1至30個、1至20個、1至10個或1至5個。可撓性連接子可包含例如大於5個胺基酸、大於10 個、大於20個、大於30個、大於40個或大於50個胺基酸。連接子可為例如(G)_n(SEQ ID NO：9390)、(GS)_n(SEQ ID NO：9391)、(GGS)_n(SEQ ID NO：9392)、(GGGS)_n(SEQ ID NO：9393)、(GGGGS)_n(SEQ ID NO：9394)或前述中之任一者之組合，其中n可獨立地為1至5之整數。舉例而言，連接子可為GGGGS(SEQ ID NO：9395)或GGGGSGG(SEQ ID NO：9404)。

IL-7Rαγc配體可包含SEQ ID NO：2012(-VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQ-)之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO：2012具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性之胺基酸序列。

IL-7Rαγc配體可包含SEQ ID NO：2058(-VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQM-X³⁰⁰-GGVVCQDWEGVELCWQ-)之胺基酸序列，或可包含相對於SEQ ID NO：2058具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%胺基酸序列相似性之胺基酸序列，其中X³⁰⁰可包括1至20個胺基酸。舉例而言，X³⁰⁰可選自(G)_n(SEQ ID NO：9390)、(GS)_n(SEQ ID NO：9391)、(GGS)_n(SEQ ID NO：9392)、(GGGS)_n(SEQ ID NO：9393)、(GGGGS)_n(SEQ ID NO：9394)或前述中之任一者之組合，其中n可獨立地為1至5之整數。舉例而言，X³⁰⁰可選自(P)_n(SEQ ID NO：9420)或(PA)_n(SEQ ID NO：9421)，其中n為1至20之整數。X³⁰⁰可包含例如(PX)_n(SEQ ID NO：9429)，其中各X可獨立地選自丙胺酸、離胺酸或麩胺酸，且n可為1至20之整數。X³⁰⁰可為(PA)_n(SEQ ID NO：9423)，其中n可為例如1至10之整數。

IL-7Rαγc配體可包含SEQ ID NO：2059(-VHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQM-X³⁰¹-VVCQDWEGVELCWQ-)之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO：2059具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%胺基酸序列相似性之胺基酸序列，其中X³⁰¹包括1至20個胺基酸。舉例而言，X³⁰¹可選自(G)_n(SEQ ID NO：9390)、(GS)_n(SEQ ID NO：9391)、(GGS)_n(SEQ ID NO：9392)、(GGGS)_n(SEQ ID NO：9393)、(GGGGS)_n(SEQ ID NO：9394)或前述中之任一者之組合，其中n可獨立地為1至5之整數。

在具有SEQ ID NO：2012-2023及2058-2059中之任一者或相對於SEQ ID NO：2012-2023及2058-2059中之任一者具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性之胺基酸序列的IL-7Rαγc配體中，IL-7Rα配體的半胱胺酸可經由二硫鍵結合在一起，且Rγc配體的半胱胺酸可經由二硫鍵結合在一起。在某些IL-7Rαγc配體中，IL-7Rα配體之半胱胺酸可與Rγc配體之半胱胺酸結合。

基於具有SEQ ID NO：454之IL-7Rα配體及生物素標記肽：：NA-HRP複合體，具有SEQ ID NO：407、454及457之經截短IL-7Rα配體之ELISA競爭分析的結果顯示於圖7(對於C端截短而言)中及圖8(對於N端截短而言)中。

由本發明提供之IL-7Rαγc配體可包含選自SEQ ID NO：2064-2073中之任一者之胺基酸序列：

IL-7Rαγc配體可包含選自SEQ ID NO：2060-2063和2074-2094中之任一者之胺基酸序列：

IL-7Rαγc配體可包含選自SEQ ID NO：2095-2109中之任一者之胺基酸序列：

由本發明提供之IL-7Rαγc配體可包含SEQ ID NO：2060-2109中之任一者之經截短胺基酸序列。

由本發明提供之IL-7Rαγc配體可包含選自SEQ ID NO：2060-2109中之任一者的胺基酸序列或SEQ ID NO：2060-2109中之任一者的經截短胺基酸序列，其中胺基酸序列可獨立地在N端上、在C端上或在N端及C端兩者上包含1至4個甘胺酸(G)(SEQ ID NO：2045)。

由本發明提供之IL-7Rαγc配體可包含選自SEQ ID NO：2060-2109中之任一者的胺基酸序列或SEQ ID NO：2060-2109中之任一者的經截短胺基酸序列，其中胺基酸序列包含一或多個胺基酸取代，諸如1至5個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

具有SEQ ID NO：2060-2109之IL-7Rαγc配體可以小於100μM之IC₅₀與人類Rγc次單位結合。

IL-7Rαγc配體可包含相對於SEQ ID NO：2060-2109中之任一者之胺基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%之胺基酸相似性的胺基酸序列。

Rγc配體可包含相對於SEQ ID NO：2060-2109中之任一者之胺基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%之胺基酸序列相似性的胺基酸序列。

IL-7Rαγc配體可包含選自SEQ ID NO：2110-2124中之任一者之胺基酸序列：

在具有SEQ ID NO：2110-2124中之任一者之IL-7Rαγc配體中，X⁴⁰⁰可選自例如(G)n(SEQ ID NO：9390)、(GS)_n(SEQ ID NO：9391)、(GGS)_n(SEQ ID NO：9392)、(GGGS)_n(SEQ ID NO：9393)、(GGGGS)_n(SEQ ID NO：9394) 或前述中之任一者之組合，其中n可獨立地為1至5之整數。

在具有2110-2124中之任一者之IL-7Rαγc配體中，X⁴⁰⁰可為-GGGGSGG-(SEQ ID NO：9404)。

在具有SEQ ID NO：2110-2124中之任一者之IL-7Rαγc配體中，配體可在各末端上包含側接甘胺酸，諸如在一或兩個末端上包含兩個側接甘胺酸。

由本發明提供之IL-7Rαγc配體可包含SEQ ID NO：2110-2124中之任一者之經截短胺基酸序列。

由本發明提供之IL-7Rαγc配體可包含選自SEQ ID NO：2110-2124中之任一者的胺基酸序列或SEQ ID NO：2110-2124中之任一者的經截短胺基酸序列，其中胺基酸序列可獨立地在N端上、在C端上或在N端及C端兩者上包含1至4個甘胺酸(G)(SEQ ID NO：2045)。

由本發明提供之IL-7Rαγc配體可包含選自SEQ ID NO：2110-2124中之任一者的胺基酸序列或SEQ ID NO：2110-2124中之任一者的經截短胺基酸序列，其中胺基酸序列包含一或多個胺基酸取代，諸如1至5個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

具有SEQ ID NO：2110-2124之IL-7Rαγc配體可以小於100μM之IC₅₀與人類Rγc次單位結合。

IL-7Rαγc配體可包含相對於SEQ ID NO：2110-2124中之任一者之胺基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%之胺基酸相似性的胺基酸序列。

Rγc配體可包含相對於SEQ ID NO：2110-2124中之任一者之胺基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%之胺基酸序列相似性的胺基酸序列。

IL-7Rαγc配體係選自具有以下中之任一者之胺基酸序列的肽：式(6)(SEQ ID NO：2125)之胺基酸序列、式(6a)(SEQ ID NO：2126)之胺基酸序列、式(6b)(SEQ ID NO：2127)之胺基酸序列、式(6c)(SEQ ID NO：2128)之胺基酸序列、式(6d)(SEQ ID NO：2129)之胺基酸序列、式(6e)(SEQ ID NO：2130)之胺基酸序列、式(6f)(SEQ ID NO：2131)之胺基酸序列、式(6g)(SEQ ID NO：2132)之胺基酸序列、式(6)-(6g)中之任一者之經截短胺基酸序列、與式(6)-(6g)中之任一者具有大於80%序列相似性之胺基酸序列或前述中之任一者之組合：-X¹⁹⁸-X¹⁹⁹-X²⁰⁰-I-P-W-C-T-L-D-P-G-X²¹⁰-L-Q-C-A-W-L-X²¹⁷-X²¹⁸-X²¹⁹-X⁴⁰⁰-VVCQDWEGVELCWQ- (6)

-X¹⁹⁹-X²⁰⁰-I-P-W-C-T-L-D-P-G-X²¹⁰-L-Q-C-A-W-L-X²¹⁷-X2¹⁸-X²¹⁹-X⁴⁰⁰-VVCQDWEGVELCWQ- (6a)

-X²⁰⁰-I-P-W-C-T-L-D-P-G-X²¹⁰-L-Q-C-A-W-L-X²¹⁷-X²¹⁸-X²¹⁹-X⁴⁰⁰-VVCQDWEGVELCWQ- (6b)

-I-P-W-C-T-L-D-P-G-X²¹⁰-L-Q-C-A-W-L-X²¹⁷-X²¹⁸-X²¹⁹-X⁴⁰⁰-VVCQDWEGVELCWQ- (6c)

-X¹⁹⁸-X¹⁹⁹-X²⁰⁰-I-P-W-C-T-L-D-P-G-X²¹⁰-L-Q-C-A-W-L-X²¹⁷-X²¹⁸-X⁴⁰⁰-VVCQDWEGVELCWQ- (6d)

-X¹⁹⁸-X¹⁹⁹-X²⁰⁰-I-P-W-C-T-L-D-P-G-X²¹⁰-L-Q-C-A-W-L-X²¹⁷-X⁴⁰⁰-VVCQDWEGVELCWQ- (6e)

-X¹⁹⁸-X¹⁹⁹-X²⁰⁰-I-P-W-C-T-L-D-P-G-X²¹⁰-L-Q-C-A-W-L-X⁴⁰⁰-VVCQDWEGVELCWQ- (6f)

-X¹⁹⁸-X¹⁹⁹-X²⁰⁰-I-P-W-C-T-L-D-P-X²¹⁰-L-Q-C-A-W-L-X⁴⁰⁰-VVCQDWEGVELCWQ- (6g)

其中， X¹⁹⁸係選自A、G、P、S、T及V；X¹⁹⁹係選自F、H、W及Y；X²⁰⁰係選自A、G、H、K、P、R、S及T；X²¹⁰係選自A、G、P、S及T；X²¹⁷係選自A、G、H、K、P、R、S及T；X²¹⁸係選自胺基酸及單鍵；X²¹⁹係選自胺基酸及單鍵；及X⁴⁰⁰係選自(G)_n(SEQ ID NO：9390)、(GS)_n(SEQ ID NO：9391)、(GGS)_n(SEQ ID NO：9392)、(GGGS)_n(SEQ ID NO：9393)、(GGGGS)_n(SEQ ID NO：9394)或前述中之任一者之組合，其中n為1至5之整數。

在式(6)-(6g)中之任一者之IL-7Rαγc配體中，X¹⁹⁸係選自V及G；X¹⁹⁹係選自H及W；X²⁰⁰係選自R及G；X²¹⁰係選自G及S；X²¹⁷係選自R及G；X²¹⁸係選自Q、G、K及單鍵；及X²¹⁹係選自G、H、M，及單鍵。

在式(6)-(4g)中之任一者之IL-7Rαγc配體中，X¹⁹⁸可為V，X¹⁹⁹可為H，且X²⁰⁰可為R。

在式(6)-(6g)中之任一者之IL-7Rαγc配體中，X¹⁹⁸可為G，X¹⁹⁹可為W，且X²⁰⁰可為G。

在式(6)-(6g)中之任一者之IL-7Rαγc配體中，X²¹⁰可為G。

在式(6)-(6g)中之任一者之IL-7Rαγc配體中，X²¹⁰可為S。

在式(6)-(6g)中之任一者之IL-7Rαγc配體中，X²¹⁷可為R。

在式(6)-(6g)中之任一者之IL-7Rαγc配體中，X²¹⁷可為R，X²¹⁸可為Q，且X²¹⁹可為M。

在式(6)-(6g)中之任一者之IL-7Rαγc配體中，X²¹⁷可為G，X²¹⁸可為K，且X²¹⁹可為H。

在式(6)-(6g)中之任一者之IL-7Rαγc配體中，IL-7Rα配體可由如前九(9)個段落中所定義之變型之任何組合定義。

在具有2125-2139中之任一者之IL-7Rαγc配體中，X⁴⁰⁰可為-GGGGSGG-(SEQ ID NO：9404)。

在具有SEQ ID NO：2125-2132中之任一者之IL-7Rαγc配體中，配體可在各末端上包含側接甘胺酸，諸如在各末端上包含兩個側接甘胺酸。

由本發明提供之IL-7Rαγc配體可包含SEQ ID NO：2125-2132中之任一者之經截短胺基酸序列。

由本發明提供之IL-7Rαγc配體可包含選自SEQ ID NO：2125-2132中之任一者的胺基酸序列或SEQ ID NO：2070-2090中之任一者的經截短胺基酸序列，其中胺基酸序列可獨立地在N端上、在C端上或在N端及C端兩者上包含1至4個甘胺酸(G)(SEQ ID NO：2045)。

由本發明提供之IL-7Rαγc配體可包含選自SEQ ID NO：2125-2132中之任一者的胺基酸序列或SEQ ID NO：2070-2095中之任一者的經截短胺基酸序列，其中胺基酸序列包含一或多個胺基酸取代，諸如1至5個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

具有SEQ ID NO：2125-2132之IL-7Rαγc配體可以小於100μM之IC₅₀與人類Rγc次單位結合。

IL-7Rαγc配體可包含相對於SEQ ID NO：2125-2132中之任一者之胺基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%之胺基酸相似性的胺基酸序列。

由本發明提供之IL-7Rαγc配體可以1pM至100μM、10pM至10μM、100pM至1μM、0.001μM至1μM或0.01μM至1μM之IC₅₀與IL-7R(諸如人類IL-7R)結合。

由本發明提供之IL-7Rαγc配體可以小於100μM、小於10μm、小於1μm、小於100pM、小於10pM或小於1pM之IC₅₀與IL-7R(諸如人類IL-7R)結合。

由本發明提供之IL-7Rαγc配體可以1pM至100μM、10pM至10μM、100pM至1μM、0.001μM至1μM或0.01μM至1μM之IC₅₀，與IL-7Rα次單位及Rγc次單位中之每一者(諸如人類IL-7Rα次單位及人類Rγc次單位中之每一者)結合。

由本發明提供之IL-7Rαγc配體可以小於100μm、小於10μm、小於1μm、小於100pM、小於10pM或小於1pM之IC₅₀，與IL-7Rα次單位及Rγc次單位中之每一者(諸如人類IL-7Rα次單位及人類Rγc次單位中之每一者)結合。

由本發明提供之IL-7Rαγc配體之TF-1-7α細胞中之STAT5磷酸化的EC₅₀可為例如小於100μM、小於10μM、小於1μM、小於100pM、小於10pM或小於1pM。

由本發明提供之IL-7Rαγc配體之TF-1-7α細胞中之STAT5磷酸化的EC₅₀可為例如1pM至100μM、10pM至10μM、100pM至1μM、0.001μM至1μM或0.01μM至1μM。

由本發明提供之串聯IL-7Rαγc配體可包含兩個或更多個IL-7Rαγc配體。兩個或更多個IL-7Rαγc配體可結合在一起以形成線性或非線性結構。舉例而言，串聯IL-7Rαγc配體可具有式(7a)或式(7b)之結構：AGL-(-L_t1-AGL-)_n1-L_t1-AGL (7a)

L_t2{(-L_t1-AGL-)_n2-L_t1-AGL}_p (7b)

其中，各AGL可獨立地選自IL-7Rαγc配體；L_t1可為二價串聯連接子；L_t2可為p價串聯連接子；n1可為1至6之整數；n2可為0至6之整數；及p可為3至8之整數。

在式(7a)及(7b)之串聯IL-7Rαγc配體中，各IL-7Rαγc配體可相同。

在式(7a)及(7b)之串聯IL-7Rαγc配體中，至少一個IL-7Rαγc配體可不同於另一IL-7Rαγc配體。

在式(7a)及(7b)之串聯IL-7Rαγc配體中，各IL-7Rαγc配體可獨立地經由各別IL-7Rαγc配體之N端或經由其C端與串聯連接子結合。

在式(7a)及(7b)之串聯IL-7Rαγc配體中，IL-7Rαγc配體中之每一者可包含一或多個側接胺基酸。

串聯連接子L_t1及L_t2可為肽基串聯連接子，且可具有例如1至50個胺基酸、2至40個胺基酸或5至30個胺基酸。

串聯連接子可包含化學連接子，諸如由本發明提供之含三唑連接子。

各二價串聯連接子L_t1可與其他二價串聯連接子中之每一者相同，或二價串聯連接子中之至少一者可不同於另一串聯連接子。

在式(7a)之串聯IL-7Rαγc配體中，n可為例如1、2、3、4、5或6。

在式(7b)之串聯IL-7Rαγc配體中，各n可獨立地選自0、1、2、3、4、5或6。

在式(7b)之串聯IL-7Rαγc配體中，p可為例如3、4、5、6、7或8。

p價串聯連接子可包含任何適合的多官能化學部分。舉例而言，式(7a)及(7b)之串聯IL-7Rαγc配體可具有小於10,000Da、小於6,000Da、小於2,000Da、小於1,000Da或小於500Da之分子量。

由本發明提供之IL-7Rαγc配體可與天然存在之蛋白質或合成分子結合，以得到IL-7Rαγc配體構築體。適合的構築體搭配物之實例包括聚合物、蛋白質、Fc片段、免疫球蛋白片段及抗體。

IL-7Rαγc配體構築體可經組態以提供所需藥物動力學特性、提供降低的免疫原性、靶向特定細胞群體及/或提供增強的治療功效。

IL-7Rαγc配體可經由構築體連接子與構築體搭配物結合。

IL-7Rαγc配體構築體可包含單個與構築體搭配物結合之IL-7Rαγc配體或兩個或更多個與構築體搭配物結合之IL-7Rαγc配體。

兩個或更多個與構築體搭配物結合之IL-7Rαγc配體中之每一者可相同，或該等IL-7Rαγc配體中之至少一者可不同於其他與構築體搭配物結合之IL-7Rαγc配體中的至少一者。例如關於IL-7Rα配體之胺基酸序列、Rγc配體之胺基酸序列、IL-7Rαγc配體連接子之胺基酸序列或化學結構及/或側接胺基酸之胺基酸序列而言，IL-7Rαγc配體可不同。

IL-7Rαγc配體中之每一者可獨立地經由各別構築體連接子與構築體搭配物結合。各別構築體連接子中之每一者可相同，或至少一個構築體連接子可不同於至少一個其他構築體連接子。例如關於構築體連接子之長度及/或化學組成(諸如胺基酸序列)而言，構築體連接子可不同。

IL-7Rαγc配體中之每一者可獨立地經由各別IL-7Rαγc配體之N端或經由其C端與構築體搭配物結合。

IL-7Rαγc配體構築體可包含與構築體搭配物結合之串聯IL-7Rαγc配體。串聯IL-7Rαγc配體可經由構築體連接子與構築體搭配物結合。

IL-7Rαγc配體構築體可包含單個與構築體搭配物結合之串聯IL-7Rαγc配體或兩個或更多個與構築體搭配物結合之串聯IL-7Rαγc配體。

兩個或更多個與構築體搭配物結合之串聯IL-7Rαγc配體中之每一者可相同，或該等串聯IL-7Rαγc配體中之至少一者可不同於其他與構築體搭配物結合之串聯IL-7Rαγc配體中的至少一者。例如關於IL-7Rα配體、Rγc配體、IL-7Rαγc配體連接子、串聯連接子及/或側接胺基酸而言，串聯IL-7Rαγc配體可不同。

串聯IL-7Rαγc配體中之每一者可經由各別構築體連接子與構築體搭配物結合。各別構築體連接子中之每一者可相同，或至少一個構築體連接子可不同於至少一個其他構築體連接子。例如關於長度及/或化學組成而言，構築體連接子可不同。

串聯IL-7Rαγc配體中之每一者可獨立地經由各別串聯IL-7Rαγc配體之N端或C端與構築體搭配物結合。

IL-7Rαγc配體構築體可包含與構築體搭配物結合之至少一個IL-7Rα配體及至少一個串聯Rγc配體。該至少一個IL-7Rα配體及該至少一個Rγc配體中之每一者可獨立地經由構築體連接子與構築體搭配物結合。舉例而言，IL-7Rαγc配體構築體可包含1至10個由本發明提供之IL-7Rα配體及1至10個由本發明提供之Rγc配體。

IL-7Rαγc配體構築體可包含例如至少一個IL-7Rαγc配體、至少一個串聯IL-7Rαγc配體、至少一個IL-7Rα配體及/或至少一個Rγc配體，其限制條件為IL-7Rαγc配體構築體包含至少一個IL-7Rα配體及至少一個Rγc配體。

IL-7Rαγc配體構築體可包含一或多個與分子之側鏈(諸如胺基酸之側鏈)結合之IL-7Rαγc配體，從而形成聚合物或蛋白質。

IL-7Rαγc配體構築體可包含一或多個IL-7Rαγc配體，其中該一或多個IL-7Rαγc配體併入聚合物或多肽之主鏈中。因此，IL-7Rαγc配體構築體可包含一或多個IL-7Rαγc配體，其中該一或多個IL-7Rαγc配體與多肽之N端結合、與多肽之C端結合、與多肽之胺基酸側鏈結合及/或併入多肽之胺基酸序列中。

由本發明提供之IL-7Rαγc配體構築體包括融合蛋白。

適合的融合蛋白搭配物之實例包括Fc片段、免疫球蛋白(諸如IgG1、IgG2及IgG4)、免疫球蛋白片段(諸如IgG1、IgG2及IgG4片段)、天然存在之蛋白質(諸如人類血清白蛋白(HSA)、抗體、其他人類蛋白質及其突變體及/或變體)、蛋白質及多肽。融合蛋白搭配物可為天然存在之蛋白質、經修飾之天然存在之蛋白質或合成蛋白質。

融合搭配物可用於提供所需藥物動力學概況，用於細胞靶向、用於雙重藥理學及/或用於增強功效。

舉例而言，可將由本發明提供之IL-7Rαγc配體與增加IL-7Rαγc配體之循環半衰期之蛋白質融合。治療性蛋白與IgG或IgG-Fc鏈之融合可藉由增加蛋白質之流體動力半徑(從而降低腎清除率)及經由新生Fc受體(FcRn)-介導之融合蛋白之再循環(從而延長循環半衰期)而實現此。其他融合蛋白可設計成調節特性，諸如藥物動力學、生物分佈、藥效學(pharmacodynamics)、藥理學、細胞毒性、選擇性及/或靶向。

由本發明提供之IL-7Rαγc配體融合蛋白可包含一或多個與融合蛋白搭配物結合之IL-7Rαγc配體。一或多個IL-7Rαγc配體中之每一者可獨立地經由各別IL-7Rαγc配體之N端或經由其C端與融合蛋白搭配物結合。一或多個IL-7Rαγc配體中之每一者可相同。一或多個IL-7Rαγc配體中之至少一者可不同於至少一個其他IL-7Rαγc配體。在IL-7Rαγc配體與融合搭配物蛋白質之間的接合處之胺基酸序列可為兩個蛋白質序列之直接融合物或可為間插有肽基融合連接子的融合物。可包括作為IL-7Rαγc配體與融合搭配物之間的間隔子的肽基連接子。肽基連接子可促進恰當蛋白質摺疊及組分蛋白質與一或多個IL-7Rαγc配體之穩定性，改良蛋白質表現及/或可增強IL-7Rαγc配體及/或融合搭配物之生物活性。

IL-7Rαγc配體融合蛋白中使用之肽基構築體連接子可設計成非結構化的可撓性肽。肽基連接子可例如富含甘胺酸及絲胺酸，諸如某一序列之重複序列，諸如(G)_n(SEQ ID NO：9385)、(GS)_n(SEQ ID NO：9386)、(GGS)_n(SEQ ID NO：9387)、(GGGS)_n(SEQ ID NO：9388)、(GGGGS)_n(SEQ ID NO：9389)或前述中之任一者之組合，其中n獨立地為1至10之整數。具有完全延伸的β-股構形之可撓性肽基連接子可具有例如每殘基3.5Å之端對端長度。因此，具有5、10、15或10個殘基之肽基連接子之最大完全延長長度可分別為例如17.5Å、35Å、52.5Å、70Å、140Å或大於140Å。

肽基構築體連接子可為剛性連接子，諸如包括脯胺酸及其他胺基酸(諸如丙胺酸、離胺酸或麩胺酸)之連接子。舉例而言，剛性連接子可為(PA)_n(SEQ ID NO：9421)，其中n為1至20之整數，諸如(PA)₁₀(SEQ ID NO：9428)。肽基構築體連接子可有利於提供個別融合蛋白部分之適當構形及取向，以有助於使IL-7Rαγc配體與IL-7R之IL-7Rα次單位及/或Rγc次單位接合；有利於IL-7Rαγc配體與IL-7R結合，使得能夠進行融合蛋白再循環及/或延長IL- 7Rαγc配體之循環半衰期。

對於包含一或多個IL-7Rαγc配體之融合蛋白之設計及構築而言存在多種選擇，且可經選擇以得到具有所需生物活性及醫藥特徵的IL-7Rαγc配體融合蛋白。設計選擇包括例如含有對以下進行選擇之IL-7Rαγc配體：IL-7Rα配體、Rγc配體及IL-7Rαγc配體連接子；融合搭配物蛋白質結合部分；融合蛋白中融合搭配物結合部分之構形；將IL-7Rαγc配體與融合搭配物結合之肽基連接子；及融合搭配物蛋白質。

一般而言，具有由本發明提供之IL-7Rαγc配體融合蛋白之製劑可使用認可的重組DNA技術來製備，該等重組DNA技術涉及例如聚合酶鏈擴增反應(PCR)、製備質體DNA、用限制酶裂解DNA、製備寡核苷酸、接合DNA、分離mRNA、將DNA引入至適合的細胞中、轉化或轉染宿主及培養宿主。另外，IL-7Rαγc配體融合蛋白可使用離液劑及使用熟知的電泳、離心及層析方法來分離及純化。

由本發明提供之IL-7Rαγc配體融合蛋白可包含一或多個泛素相關之小修飾(small ubiquitin-related modifier；SUMO)蛋白質。藉由泛素樣修飾劑SUMO修飾細胞蛋白質可調節多種細胞過程，諸如細胞核轉運、訊息傳遞及蛋白質之穩定化。一旦與細胞目標共價連接，則SUMO調節蛋白/蛋白質相互作用及蛋白質/DNA相互作用以及定位目標蛋白且使目標蛋白穩定。

舉例而言，IL-7Rαγc配體可與結合SUMO蛋白之第一連接子結合，該SUMO蛋白進一步與將SUMO蛋白與融合搭配物(諸如IgG或Fc片段)結合之第二連接子結合。SUMO融合物可增強表現、促進溶解性及/或促進最佳化的蛋白質摺疊。連接高度穩定結構(諸如在融合搭配物蛋白質之N端或C端處之泛素或SUMO之高度穩定結構)可藉由增加穩定性而增加產量。泛素及泛素樣蛋白質之溶解效果亦可部分地藉由泛素及SUMO之核心結構之外部親水性及內部疏水性闡述，以其他方式對於不可溶蛋白質發揮清潔劑樣效果。

一或多個IL-7Rαγc配體可與提供所需藥物動力學特性之化合物結合。舉例而言，一或多個IL-7Rαγc配體可與在全身循環中呈現延長的半衰期之合成聚合物或蛋白質結合，諸如天然存在之蛋白質。

由本發明提供之IL-7Rαγc配體可與延長IL-7Rαγc配體之血清半衰期而不增加此類半衰期延長將增加患者中之副作用或不良事件之可能性或強度的風險的分子結合或與該等分子融合。給藥血清半衰期延長之IL-7Rαγc配體可允許延長目標覆蓋與較低的全身性最大暴露(C_max)。血清半衰期延長可允許使用較低投與劑量及/或較不頻繁給藥方案之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc配體構築體。

IL-7Rαγc配體之血清半衰期可藉由任何適合的方法延長。此類方法包括將IL-7Rαγc配體與已結合新生Fc受體之肽連接，或將IL-7Rαγc配體與血清半衰期延長之蛋白質(諸如IgG、IgG Fc片段)或與人類血清白蛋白(HSA)連接。

IL-7Rαγc配體藥物動力學構築體之實例包括：(a)以重組方式將一或多個IL-7Rαγc配體與天然地長半衰期蛋白質或蛋白質域融合，諸如Fc融合物、轉鐵蛋白融合物或白蛋白融合物；(b)以重組方式將一或多個IL-7Rαγc配體與惰性多肽融合，該惰性多肽諸如XTEN®、高胺基酸聚合物(homoamino acid polymer；HAP，HAP化)、脯胺酸-丙胺酸-絲胺酸聚合物(proline-alanine-serine；PAS，PAS化)、彈性蛋白樣肽(elastin-like peptide；ELP，ELP化)或明膠樣蛋白GLK聚合物；(c)藉由將一或多個IL-7Rαγc配體與重複化學部分(諸如聚乙二醇化或玻尿酸)化學結合增加流體動力半徑；(d)藉由聚唾液酸化或藉由與帶負電高度唾液酸化肽(諸如羧基末端肽(絨毛膜促性腺素(CG)β鏈之CTP))融合增加一或多個IL-7Rαγc配體之負電荷；或(e)將一或多個IL-7Rαγc配體與通常長半衰期蛋白質(諸如人類血清白蛋白(HSA)、轉鐵蛋白)之肽或蛋白結合域結合，與人類免疫球蛋白IgG之恆定片段Fc鏈融合，或與非天然多肽(諸如XTEN®)融合。

一或多個IL-7Rαγc配體可與合成聚合物結合。

舉例而言，IL-7Rαγc配體可與聚乙二醇(PEG)鏈結合(以延長全身循環中之IL-7Rαγc配體之半衰期)。PEG可具有例如5kDa至100kDa、10kDa至80kDa或20kDa至60kDa之分子量。

可化學地或酶促地達成PEG化，且結合物之生理及生物化學特性可例如視PEG鏈之結構、尺寸、數目及位置而定。PEG化可藉由掩蔽蛋白質裂解位點及/或藉由增加其流體動力學半徑從而降低腎清除率來延長IL-7Rα配體之循環半衰期。

IL-7Rαγc配體可與直鏈或分支鏈單甲氧基聚乙二醇(mPEG)結合，導致分子量及流體動力半徑增加且腎臟之腎絲球過濾率減小。PEG為高度可撓性的不帶電、大部分非免疫原性的、親水性且非生物可降解分子，其產生比等效地大小的蛋白質更大的流體動力半徑。PEG化已用於延長藥理學上活性化合物之半衰期。

類似於IgG，血清白蛋白顯示異常長的循環半衰期。此等功能上及結構上無關蛋白質之半衰期延長主要源於與FcRn之相互作用。儘管HSA在與IgG不同的位點處結合FcRn，但兩種相互作用均為pH依賴性的且導致自細胞分解代謝中之FcRn介導的救援。IL-7Rαγc配體構築體包括例如與HSA基因融合、與HSA結合部分結合及與HSA結合抗體或抗體片段融合。

一或多個IL-7Rαγc配體可與XTEN^®多肽(Amunix Pharmaceuticals Inc.)結合。XTEN^®多肽之長度一般為200個胺基酸或更長，且其設計成掩蔽scFv之抗原結合區以呈非結構化及具有低免疫原性。XTEN^®多肽可增加治療劑之循環半衰期。一或多個IL-7Rαγc配體可與XPAT^®多肽(Amunix Pharmaceuticals Inc.)結合。XPAT^®多肽包括蛋白酶之受質且可設計成與一或多種蛋白酶一起起作用以選擇裂解速率及賦予特異性。

將一或多個IL-7Rαγc配體與血清轉鐵蛋白(Tf)基因融合可導致藥物動力學增強。血清轉鐵蛋白為一種介導將鐵自全身循環轉運至細胞及組織中之80kDa醣蛋白。當與鐵離子結合時，轉鐵蛋白顯示針對大部分細胞類型表面上呈現之轉鐵蛋白受體(TfR)的高親和力。在相互作用後，Tf/TfR複合體經由受體介導之內吞作用內化至胞內體中，在胞內體中釋放出鐵且接著使Tf/TfR再循環至細胞表面。將蛋白質治療劑與Tf或TfR結合抗體融合可用於半衰期延長、靶向過度表現TfR之惡性細胞及靶向用於轉運治療劑跨越血腦障壁之rai毛細管內皮。

將IL-7Rαγc配體與IgG或Fc融合可導致IL-7Rαγc配體之親和性增加，該親和性增加提供用於經由蛋白G./A親和層析進行純化，且可延長IL-7Rαγc配體之循環半衰期。

IL-7Rαγc配體/IgG融合蛋白之半衰期延長導致由分子尺寸增加所致之腎清除率降低與FcRn介導之再循環的組合。

一或多個IL-7Rαγc配體可與任何適合的IgG結合，包括例如IgG1、IgG2或IgG4。一或多個IL-7Rαγc配體可與IgG之任何合適部分(諸如輕鏈VL或重鏈VH，且包括N端、C端、胺基酸側鏈)結合，或可併入IgG之輕鏈或重鏈之胺基酸序列中。

可將一或多個IL-7Rα配體與白蛋白非共價結合。IL-7Rα配體與白蛋白之非共價結合可屏蔽配體免於蛋白質水解降解且保護配體免於快速腎清除。非共價結合之性質允許IL-7Rα配體脫離，從而促進配體與IL-7R相互作用之能力。IL-7Rα配體可經修飾以有助於與可賦予IL-7Rα配體所需藥物動力學特性之一或多個不同的白蛋白結合蛋白域非共價結合。替代地，白蛋白可經工程改造以為IL-7Rα配體提供所需藥物動力學概況。可使用此等白蛋白結合域來改良較大化合物(諸如IL-7Rα配體構築體)之藥物動力學。Il-7Rα配體可經由例如對於白蛋白具有高親和力之白蛋白結合分子而與白蛋白結合。在固相合成期間，白蛋白結合分子可以重組方式或以化學方式與IL-7Rα配體融合。此類白蛋白結合分子可為具有小於20個胺基酸之小肽或非肽小分子(non-peptidic small molecules)。

由本發明提供之IL-7Rαγc配體構築體可包含IL-7Rαγc配體/IgG構築體。

IgG構築體可包含至少一條重鏈及至少一條輕鏈。IL-7Rαγc配體可與重鏈之N端、輕鏈之N端、、重鏈之C端及/或輕鏈之C端結合。

IL-7Rαγc配體可與重鏈之C端(例如CH3域)、重鏈之N端及/或輕鏈之N端結合。

在IgG構築體中，IL-7Rαγc配體可與一或兩條重鏈之N端、一或兩條輕鏈之N端及/或重鏈之一或兩個C端結合。

在IgG構築體中，IL-7Rαγc配體可與IgG之胺基酸側鏈結合。

在IgG構築體中，IgG重鏈及/或IgG輕鏈可包含一或多個併入形成IgG重鏈及/或IgG輕鏈之胺基酸序列中之IL-7Rαγc配體。

IL-7Rαγc配體IgG構築體之實例顯示於圖14A至圖14D中。

IL-7Rαγc配體構築體之其他實例顯示於圖17A至圖17D中。構成圖17A至圖17D中之IL-7Rαγc配體構築體之融合蛋白、連接子及配體顯示於表4中。

表4. IL-7Rαγc配體構築體。表4分别公开了作为SEQ ID NO：9396、9407和9395的“(GGGGS)₂”、“(GS)₁₀”和“GGGGS”。

在具有SEQ ID NO：1270-1290中之任一者之胺基酸序列之IL-7Rαγc配體構築體中，IL-7Rα配體及/或Rγc配體在配體之羧基端上及/或在其胺基端上可具有側接胺基酸，諸如(G)n甘胺酸(SEQ ID NO：9385)，其中n為1-10之整數，諸如兩個甘胺酸(GG)(SEQ ID NO：9399)。

在IL-7Rαγc構築體中，將IL-7Rαγc配體與IgG結合之各連接子可獨立地為相同的或可為不同的。

舉例而言，IL-7Rαγc配體可與一或兩個IgG重鏈之C端、一或兩個IgG輕鏈之C端、一或兩個IgG重鏈之N端及/或一或兩個IgG輕鏈之N端結合。顯示其中IL-7Rαγc配體與IgG重鏈及/或輕鏈結合之IL-7Rαγc配體構築體之實例顯示於圖14A至圖14D中。IL-7Rαγc配體中之每一者可經由適合的構築體連接子與IgG結合。

一或多個IL-7Rαγc配體可與IgG片段結合，該IgG片段諸如單一輕鏈VL域、單一重鏈VH域或Fc區。片段可衍生於任何適合的免疫球蛋白，諸如IgA、IgD、IgE、IgG或IgM。片段可衍生於任何適合的IgG，諸如IgG1、IgG2或IgG4。

一或多個IL-7Rαγc配體可與Fc片段結合。Fc片段可為單體的、可為二聚的或可為經修飾之Fc片段。二聚Fc片段在N端上可包含一或多個二硫鍵。修飾之實例為杵-臼修飾，其包含免疫球蛋白重鏈中之一者之CH3域中的杵修飾及另一免疫球蛋白重鏈中的臼修飾。

由本發明提供之構築體包括IL-7Rαγc配體-Fc融合蛋白。Fc鏈可包括自裝配成均二聚體Fc鏈或雜二聚體Fc鏈之二個不同多肽。融合蛋白可包括Fc鏈、一或多個Fc鏈連接子及一或多個IL-7Rαγc配體。Fc鏈連接子將由本發明提供之IL-7Rαγc配體與Fc鏈結合。

Fc鏈可包含具有任何適合的免疫球蛋白同型之Fc鏈，該免疫球蛋白同型包括IgA、IgD、IgE、IgG及IgM免疫球蛋白同型。Fc片段可衍生於任何適合的IgG免疫球蛋白，包括例如IgG1、IgG2或IgG4。

IL-7Rαγc配體Fc融合蛋白可包含一或多個IL-7Rαγc配體。一或多個IL-7Rαγc配體中之每一者可與已結合Fc鏈之其他IL-7Rαγc配體相同或可不同。

IL-7Rαγc配體Fc片段構築體，亦即IL-7Rαγc配體Fc融合物，可包含與一個Fc鏈之C端或Fc片段之兩個Fc鏈之C端結合的IL-7Rαγc配體。

IL-7Rαγc配體Fc融合物可包含例如一個與Fc片段之N端結合的IL-7Rαγc配體或兩個與Fc片段之N端結合的IL-7Rαγc配體。

IL-7Rαγc配體Fc融合物可包含一或兩個與Fc片段之C端結合的IL-7Rαγc配體及一或兩個可與Fc片段之N端結合的IL-7Rαγc配體。

各IL-7Rαγc配體可經由Fc連接子與Fc片段共價結合。將IL-7Rαγc配體與Fc片段結合之各Fc連接子可相同或不同。

各IL-7Rαγc配體可獨立地經由IL-7Rαγc配體之N端或經由其C端與Fc連接子結合。

IL-7Rαγc配體Fc片段構築體之實例顯示於圖15A至圖15F及圖16A至圖16F中。

Fc融合蛋白可包含例如兩個Fc鏈，具有Fc鏈中之至少一者包含已融合的IL-7Rαγc配體及視情況Fc連接子。二聚Fc融合蛋白可經組態以具有一個IL-7Rαγc配體，其可稱為一價IL-7Rαγc配體-Fc融合物，其中IL-7Rαγc配體與Fc鏈中之一者共價結合且另一Fc鏈不與IL-7Rαγc配體結合。在二價IL-7Rαγc配體Fc融合物中，將IL-7Rαγc配體與各Fc鏈融合。

除均二聚體二價IL-7Rαγc配體Fc融合蛋白以外，在一價IL-7Rαγc配體Fc融合蛋白中，一個Fc鏈可為空的且可使用雜二聚變體來使兩個Fc鏈在一起。此等實施例依賴於使用二個不同的變體Fc序列，該等變體Fc序列可自裝配以形成雜二聚體Fc鏈及雜二聚體Fc融合蛋白。存在多種可用於產生雜二聚體之機制。另外，此等機制可進行組合以確保高的雜二聚化效率。雜二聚變體可包括空間變體，諸如杵及臼或歪斜變體、電荷對變體及pH變體。

由本發明提供之IL-7Rαγc配體構築體包括其中一或多個IL-7Rα配體與構築體搭配物結合且一或多個Rγc配體獨立地與構築體搭配物結合的構築體。舉例而言，IL-7Rα配體可與Fc片段或免疫球蛋白之C端結合，且Rγc配體可與Fc片段或免疫球蛋白之N端結合。作為另一實例，IL-7Rα配體可與Fc 片段或免疫球蛋白之一條重鏈的C端結合，且Rγc配體可與Fc片段或免疫球蛋白之另一重鏈結合。

包含一或多個IL-7Rα配體及/或一或多個Rγc配體之構築體可包含與構築體搭配物結合之一或多個IL-7Rαγc配體。圖15A至圖15F及圖16A至圖16F分別顯示Fc片段及免疫球蛋白之實例，其中配體與構築體搭配物之C端及/或N端結合。配體中之每一者可獨立地選自IL-7Rαγc配體、IL-7Rα配體或Rγc配體。

在包含蛋白質或合成聚合物之構築體中，一或多個IL-7Rα配體、一或多個Rγc配體及/或一或多個IL-7Rαγc配體可與構築體搭配物結合。舉例而言，配體可與蛋白質之C端及N端或與聚合物之端基及/或與官能化側鏈結合。

一或多個IL-7Rα配體及一或多個Rγc配體中之每一者可獨立地經由構築體連接子與構築體搭配物結合。構築體連接子可為例如本文所揭示之剛性或可撓性連接子中之任一者，且可經選擇以有助於與IL-7R進行所需相互作用。

由本發明提供之IL-7Rαγc配體構築體可包含將IL-7Rαγc配體或串聯IL-7Rαγc配體與構築體搭配物共價結合之構築體連接子，該構築體搭配物包括例如以下中之任一者：肽、聚合物、Fc片段、免疫球蛋白片段及本文所揭示之抗體。

構築體連接子可經組態以促進IL-7Rαγc配體與IL-7R上之結合位點結合。構築體連接子可經組態以促進IL-7R被IL-7Rαγc配體活化。

構築體連接子可為肽基構築體連接子。肽基構築體連接子可包含例如2至30個胺基酸、2至25個胺基酸、2至20個胺基酸、2至15個胺基酸或2至10個胺基酸。肽基構築體連接子可包含例如小於30個胺基酸、小於 25個胺基酸、小於20個胺基酸、小於15個胺基酸、小於10個胺基酸或小於5個胺基酸。肽基構築體連接子可包含例如大於2個胺基酸、大於4個胺基酸、大於8個胺基酸、大於12個胺基酸或大於16個胺基酸。

肽基構築體連接子之長度可為例如5Å至500Å，諸如10Å至400Å、50Å至300Å或100Å至200Å。肽基構築體連接子之長度可為例如大於5Å、大於10Å、大於50Å、大於100Å、大於200Å、大於300Å或大於400Å。

構築體連接子可為化學構築體連接子。化學構築體連接子之長度可為例如5Å至500Å，諸如10Å至400Å、5Å至300Å或100Å至200Å。化學連接子之長度可為例如大於5Å、大於10Å、大於50Å、大於100Å、大於200Å、大於300Å或大於400Å。

化學構築體連接子可包含含有例如3至100個鍵、5至90個鍵、10至80個鍵或20至60個鍵之主鏈。化學構築體連接子可包含含有例如大於3個鍵、大於5個鍵、大於10個鍵、大於20個鍵、大於50個鍵或大於100個鍵之主鏈。

適合的肽基構築體連接子之實例包括(GGGGS)_n(SEQ ID NO：9384)、(GGS)_n(SEQ ID NO：9382)、(GGGS)_n(SEQ ID NO：9383)、(GG)_n(SEQ ID NO：9379)、(GS)_n(SEQ ID NO：9381)及(PA)_n(SEQ ID NO：9421)，其中n可為1至20(諸如2至25、2至20、2至16、3至12、4至10或6至8)之整數。肽基構築體連接子可為例如(GS)₁₀(SEQ ID NO：9407)或(PA)₁₀(SEQ ID NO：9428)。

IL-7Rαγc配體可經由IL-7Rαγc配體之N端或經由其C端與構築體連接子結合。

在具有大於一個IL-7Rαγc配體之IL-7Rαγc配體構築體中，IL-7Rαγc配體中之每一者可經由非依賴性構築體與構築體搭配物結合。構築體連接子中之每一者可相同，或至少一個構築體連接子可不同。大於一個IL-7Rαγc配體中之每一者可經由IL-7Rαγc配體之N端或經由其C端與各別構築體搭配物結合。

構築體連接子可包含可裂解構築體連接子。可裂解構築體連接子可在活體內例如在某一pH存在下酶促地裂解或藉由施加能量，諸如藉由施加電磁輻射(包括紫外光或紅外線照射)來裂解。

IL-7Rαγc配體構築體可包含一或多個與檢查點抑制劑結合之IL-7Rαγc配體，該檢查點抑制劑諸如PD-1檢查點抑制劑，包括例如抗體檢查點抑制劑，諸如帕博利珠單抗(pembrolizumab)及西米普利單抗(cemiplimab)。

在IL-7Rαγc構築體(諸如檢查點抑制劑構築體)中，一或多個IL-7Rαγc配體可具有SEQ ID NO：2012-2023中之任一者的胺基酸序列或相對於SEQ ID NO：2012-2023中之任一者具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%胺基酸序列相似性的胺基酸序列：

在IL-7Rαγc構築體(諸如檢查點抑制劑抗體構築體)中，一或多個IL-7Rαγc配體可具有SEQ ID NO：2012-2023中之任一者的胺基酸序列，或相對於SEQ ID NO：2012-2023中之任一者具有胺基酸序列相似性的IL-7Rαγc配體與以下結合：一條重鏈之C端、兩條重鏈之C端、一條重鏈之N端、兩條重鏈之N端、一條輕鏈之N端、兩條輕鏈之N端或前述中之任一者的組合。一或多個IL-7Rαγc配體中之每一者可獨立地經由構築體連接子與檢查點抑制劑抗體結合，該構築體連接子可包含例如1至50個胺基酸。

IL-7Rαγc配體之N端可經由構築體連接子與檢查點抑制劑抗體結合。

構築體連接子可例如選自(G)_n(SEQ ID NO：9385)、(GS)_n(SEQ ID NO：9386)、(GGS)_n(SEQ ID NO：9387)、(GGGS)_n(SEQ ID NO：9388)、(GGGGS)_n(SEQ ID NO：9389)，其中n獨立地為1至10之整數。構築體連接子可選自例如(P)_n(SEQ ID NO：9420)或(PA)_n(SEQ ID NO：9421)，其中n為1至20之整數。構築體連接子可包含(PX)_n(SEQ ID NO：9429)，其中各X可獨立地選自丙胺酸、離胺酸或麩胺酸，且n為1至20之整數。構築體連接子可包含例如(PA)_n(SEQ ID NO：9423)，其中n可為例如1至10之整數。各構築體連接子可進行選擇，以使得其結合之IL-7Rαγc配體為IL-7R促效劑。連接子可為例如(GGGGS)_n(SEQ ID NO：9324)，其中n為1至5之整數。

IL-7Rαγc配體構築體可為帕博利珠單抗/IL-7Rαγc配體融合蛋白，其中輕鏈具有SEQ ID NO：1218的胺基酸序列(圖14B)，或相對於SEQ ID NO：1218具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%胺基酸序列相似性的胺基酸序列(圖14B；FP7)；及重鏈具有SEQ ID NO：1219的胺基酸序列(圖14B；FP8)，或相對於SEQ ID NO：1219具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%胺基酸序列相似性的胺基酸序列(圖14B；FP8)。

帕博利珠單抗/IL-7Rαγc配體融合蛋白可包含兩條帕博利珠單抗重鏈及兩條帕博利珠單抗輕鏈，其中具有SEQ ID NO：2012、2084-2087及2091-2095中之任一者的胺基酸序列或相對於SEQ ID NO：2012、2084-2087及2091-2095具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%胺基酸序列相似性的胺基酸序列的IL-7Rαγc配體與以下結合：一條重鏈之C端、兩條重鏈之C端、一條重鏈之N端、兩條重鏈之N端、一條輕鏈之N端、兩條輕鏈之N端或前述中之任一者的組合。一或多個IL-7Rαγc配體中之每一者可獨立地經由構築體連接子與帕博利珠單抗抗體結合，該構築體連接子可包含例如1至50個胺基酸。

IL-7Rαγc配體之N端可經由構築體連接子與帕博利珠單抗結合。

構築體連接子可選自例如(G)_n(SEQ ID NO：9385)、(GS)_n(SEQ ID NO：9386)、(GGS)_n(SEQ ID NO：9387)、(GGGS)_n(SEQ ID NO：9388)、(GGGGS)_n(SEQ ID NO：9389)或前述中之任一者之組合，其中n可獨立地為1至10之整數。構築體連接子可選自例如(P)_n(SEQ ID NO：9420)或(PA)_n(SEQ ID NO：9421)，其中n為1至20之整數。構築體連接子可包含(PX)_n(SEQ ID NO：9429)，其中各X可獨立地選自丙胺酸、離胺酸及麩胺酸，且n可為1至20之整數。構築體連接子可包含例如(PA)_n(SEQ ID NO：9423)，其中n可為例如1至10之整數。各構築體連接子可進行選擇，以使得其結合之IL-7Rαγc配體為IL-7R促效劑。連接子可為例如(GGGGS)_n(SEQ ID NO：9394)，其中n為1至5之整數。

IL-7Rαγc配體構築體可為hIgG2/IL-7Rαγc配體融合蛋白，其中hIgG2具有SEQ ID NO：1211之胺基酸序列(圖11)或向對於SEQ ID NO：1211具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%胺基酸序列相似性之胺基酸序列(圖11)，且具有SEQ ID NO：2012、2084-2087及2091-2095之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO：2012、2084-2087及2091-2095具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%胺基酸序列相似性之胺基酸序列的一或多個IL-7Rαγc配體與以下結合：hIgG2之一個C端、 hIgG2之兩個C端、hIgG2之一個N端、hIgG2之兩個N端或前述中之任一者的組合。一或多個IL-7Rαγc配體中之每一者可獨立地經由構築體連接子與IgG2結合，該構築體連接子可包含例如1至50個胺基酸。IgG融合搭配物可為hIgG1或hIgG4，且一或多個IL-7Rαγc配體可如對於hIgG2所描述與hIgG1或hIgG4融合搭配物結合。

IL-7Rαγc配體之N端可經由構築體連接子與hIgG2結合。

構築體連接子可選自例如(G)_n(SEQ ID NO：9385)、(GS)_n(SEQ ID NO：9386)、(GGS)_n(SEQ ID NO：9387)、(GGGS)_n(SEQ ID NO：9388)、(GGGGS)_n(SEQ ID NO：9389)或前述中之任一者之組合，其中n可為1至10(諸如1至6或1至3)之整數。構築體連接子可選自例如(P)_n(SEQ ID NO：9420)或(PA)_n(SEQ ID NO：9421)，其中n為1至20之整數。構築體連接子可包含(PX)_n(SEQ ID NO：9429)，其中各X可獨立地選自丙胺酸、離胺酸及麩胺酸，且n可為1至20之整數。構築體連接子可包含例如(PA)_n(SEQ ID NO：9423)，其中n可為例如1至10之整數。各構築體連接子可進行選擇，以使得其結合之IL-7Rαγc配體為IL-7R促效劑。連接子可為例如(GGGGS)_n(SEQ ID NO：9394)，其中n為1至5之整數。

IL-7Rαγc配體/免疫球蛋白融合蛋白可包含與免疫球蛋白結合之一或多個IL-7Rαγc配體，該免疫球蛋白諸如hIgG1、hIgG2、hIgG3或hIgG4。IL-7Rαγc配體/免疫球蛋白構築體之實例顯示於圖15A至圖15F及圖16A至圖16F中，其中免疫球蛋白包含重鏈231及輕鏈232，且IL-7Rαγc配體233與重鏈231及/或輕鏈232之C端及/或N端結合。

IL-7Rαγc配體構築體可包含與免疫球蛋白Fc片段結合之一或多個IL-7Rαγc配體。一或多個IL-7Rαγc配體可具有SEQ ID NO：2012、2084-2087及2091-2095之胺基酸序列或相對於SEQ ID NO：2012、2084-2087及2091-2095 具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%胺基酸序列相似性之胺基酸序列。IL-7Rαγc配體可與Fc片段之C端及/或N端結合及與其Fc鏈中之一或兩者結合。如圖15A至圖15F及圖16A至圖16F中所示，IL-7Rαγc配體223可與一或兩個Fc鏈221及222結合。

Fc片段可衍生於例如任何適合的免疫球蛋白，諸如hIgG1、hIgG2、hIgG3或hIgG4。

IL-7Rαγc配體之N端可經由構築體連接子與Fc片段結合。構築體連接子可選自例如(G)_n(SEQ ID NO：9385)、(GS)_n(SEQ ID NO：9386)、(GGS)_n(SEQ ID NO：9387)、(GGGS)_n(SEQ ID NO：9388)、(GGGGS)_n(SEQ ID NO：9389)或前述中之任一者之組合，其中n可獨立地為1至10(諸如1至6或1至3)之整數。構築體連接子可選自例如(P)_n(SEQ ID NO：9420)或(PA)_n(SEQ ID NO：9421)，其中n為1至20之整數。構築體連接子可包含(PX)_n(SEQ ID NO：9429)，其中各X可獨立地選自丙胺酸、離胺酸及麩胺酸，且n可為1至20之整數。構築體連接子可包含例如(PA)_n(SEQ ID NO：9423)，其中n可為例如1至10之整數。各構築體連接子可進行選擇，以使得其結合之IL-7Rαγc配體為IL-7R促效劑。連接子可為例如(GGGGS)_n(SEQ ID NO：9394)，其中n為1至5之整數。

功能上，IL-7Rαγc結合化合物可為IL-7R促效劑、IL-7R拮抗劑、診斷劑、顯影劑、靶向性化合物、細胞毒性化合物及呈現雙重藥理學之化合物。

由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物可與賦予化合物增強治療功效之特性的一或多個部分連接。特性之實例包括效能、水溶性、極性、親脂性、藥物動力學、靶向、生物可用性、pH依賴性結合、生物活性、藥效學、細胞活性、代謝、功效、可逆的失能(籠框(caging))、選擇性或前述中之任一者之組合。

IL-7Rαγc結合化合物可包含一或多個可在活體內裂解之部分。部分在目標特異性環境(諸如被目標特異性或目標富集的酶裂解)或pH中可為可裂解的。部分在暴露於電磁能(諸如可見光或紅外線輻射)後及/或藉由暴露於熱能可為可裂解的。

IL-7Rαγc結合化合物可包括腫瘤靶向部分，諸如腫瘤特異性抗體、腫瘤特異性抗體片段、腫瘤特異性蛋白質、腫瘤特異性肽、非肽基腫瘤細胞配體或前述中之任一者之組合。

IL-7Rαγc結合化合物可包括免疫細胞靶向部分，諸如免疫細胞特異性抗體、免疫細胞特異性抗體片段、免疫細胞特異性蛋白質、免疫細胞特異性肽、非肽基免疫細胞配體或前述中之任一者之組合。

由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物可包括充當IL-7R促效劑之化合物。

IL-7Rαγc結合化合物可與IL-7Rα次單位及Rγc次單位結合，且可活化IL-7受體。IL-7R促效劑可獨立地以例如小於100μM、小於10μM、小於1μM、小於100nM、小於10nM或小於1nM之IC₅₀與IL-7Rα次單位及Rγc次單位結合。IL-7R促效劑可與IL-7競爭性地或非競爭性地與IL-7Rα次單位及/或Rγc結合。

包含IL-7Rα配體及Rγc配體之IL-7Rαγc結合化合物可經組態以更強力地活化表現IL-7Rα次單位及Rγc次單位之細胞，從而促進藉由控制促效劑之劑量而差異性活化不同細胞類型表面上表現之IL-7R的能力。舉例而言，當與包含IL-7Rα配體及Rγc配體之雜聚化合物一起培育時，表現IL-7R次單位之原代人類周邊血液單核細胞(PBMC)使訊息傳遞與轉錄活化因子5(STAT5)磷酸化。

IL-7Rαγc結合化合物可部分地活化IL-7受體。部分活化係指例如小於75%最大活化、小於50%、小於25%、小於10%或小於1%最大活化之活化水準。最大活化(E_max)為在高促效劑濃度(諸如高濃度之IL-7)下可達成之細胞信號(活化)幅值。部分IL-7R促效劑可有效地調節IL-7R對於活化表現IL-7R之不同細胞類型中IL-7Rα及Rγc次單位之反應的水準。舉例而言，已知不同細胞類型之IL-7R次單位中之每一者(亦即IL-7Rα及Rγc次單位)的表現量不同及對於IL-7R促效劑呈現不同的敏感性。

IL-7Rαγc結合化合物可包含IL-7Rα配體及經修飾之Rγc配體。經修飾之Rγc配體可經選擇或設計成結合且活化IL-7R，但對於IL-7R具有低或中等親和力及效能。在高度表現IL-7Rα之細胞與具有低含量之IL-7Rα表現之細胞之間，此類IL-7R促效劑對於IL-7R活化可具有更高的不同敏感性。

IL-7Rαγc結合化合物可包含一或多個IL-7Rα配體及一或多個Rγc配體。相較於具有低表現量之IL-7Rα及/或Rγc之細胞，多個IL-7Rα配體及多個Rγc配體之存在可較佳地增加IL-7R促效劑對於高度表現IL-7Rα及/或Rγc之細胞的效能。

IL-7Rαγc結合化合物可包含除由活化IL-7受體介導之藥理學活性之外具有額外藥理學活性的部分。藥理學活性可為具有與IL-7R促效劑之治療功效協同之治療功效的活性，或藥理學活性可為具有不與IL-7R促效劑之治療功效協同之治療功效的活性。適合的藥理學部分之實例包呈以下之抑制劑的括抗體及抗體片段：檢查點分子、促細胞凋亡及抗細胞凋亡分子、細胞毒性分子、趨化因子之促效劑、趨化因子之拮抗劑、細胞介素、生長因子及其他細胞表面受體、及細胞表面黏附分子(諸如整合素(integrins))之配體及抑制劑。

一或多個IL-7Rαγc配體可與包含靶向部分之分子結合，該靶向部分賦予患者中之特定組織或細胞靶向一或多種IL-7Rαγc配體的能力。靶向部分對於目標組織或目標細胞表面上表現之細胞表面蛋白質或受體可具有親和力，且由此可將IL-7Rαγc配體引導至目標組織或細胞。靶向部分之實例包括抗原結合部分，包括對細胞表面蛋白、配體、生物學受體及抗原具有特異性之抗體及其片段。

抗體可與目標細胞類型表面上表現之抗原結合。抗體可能不具有任何有用或已知有用的藥理學功能，但用以引導IL-7Rαγc配體構築體相較於不表現所靶向抗原或所靶向抗原之表現量低於所靶向細胞類型或組織之所靶向抗原或所靶向抗原的表現量的細胞類型或組織優先靶向細胞類型或組織。當與細胞表面抗原結合時，抗體可具有有用的藥理學功能。此等構築體被稱為雙重藥理學IL-7Rαγc配體構築體。

IL-7Rαγc配體融合蛋白可包含一或多個抗原結合部分。兩個或更多個抗原結合部分可針對相同抗原或針對不同抗原。

靶向部分可為抗原結合部分，且IL-7Rαγc配體融合蛋白可為免疫結合物。免疫結合物可包含一或多個抗原結合部分，該一或多個抗原結合部分能夠與血清中及/或細胞外基質中之細胞表面上、病毒感染細胞之表面上、患病細胞表面上表現的抗原結合。

抗原結合部分可包含抗體或抗體片段。抗原結合部分可為免疫球蛋白分子，諸如IgG類免疫球蛋白，包括IgG1、IgG2或IgG4同型。IL-7Rαγc配體可與重鏈中之一或兩者諸如在CH3域之C端處結合。抗原結合部分可為Fab分子、scFv分子或肽。

抗原結合部分可針對任何特定抗原，諸如腫瘤細胞表面上表現之抗原或腫瘤細胞環境中之抗原、免疫細胞上表現之抗原、主要表現IL-7R之IL-7Rα及Rγc次單位的細胞(諸如CD4+ T細胞、CD8+ T細胞或NK細胞)表面表現上的抗原。

腫瘤細胞上表現之適合的抗原目標之實例包括纖維母細胞活化蛋白(FAP)、肌腱蛋白-C(tenascin-C)之A1域(TNC A1)、肌腱蛋白-C之A2域(TNC A2)、纖維連接蛋白之外域B(extradomain B of fibronectin；EDB)、癌胚抗原(CEA)及黑色素瘤相關硫酸軟骨素蛋白多醣(MCSP)。

可用於靶向之適合的腫瘤抗原之其他實例包括：MAGE；MART-1/Melan-A；gplOO；二肽基肽酶IV(DPPIV)；腺苷去胺酶結合蛋白(ADAbp)；親環蛋白b；大腸直腸相關抗原(CRC)-0017-A/GA733；癌胚抗原(CEA)及其免疫原性抗原決定基CAP-1及CAP-2；etv6；amll；前列腺特異性抗原(PSA)及其免疫原性抗原決定基PSA-1、PSA-2及PSA-3；前列腺特異性膜抗原(PSMA)；T細胞受體/CD3-ζ鏈；腫瘤抗原之MAGE-家族(例如MAGE-A1、MAGE-A2、MAGEA3、MAGE-A4、MAGE-AS、MAGE-A6、MAGE-A7、MAGE-AS、MAGE-A9、MAGE-A1O、MAGE-A11、MAGE-A12、MAGE-Xp2(MAGE-B2)、MAGE-Xp3(MAGE-B3)、MAGE-Xp4(MAGE-B4)、MAGE-C1、MAGE-C2、MAGE-C3、MAGE-C4、MAGE-CS)；腫瘤抗原之GAGE家族，諸如GAGE-I、GAGE-2、GAGE-3、GAGE-4、GAGE-5、GAGE-6、GAGE-7、GAGE-8、GAGE-9；BAGE；RAGE；LAGE-I；NAG；GnT-V；MUM-1；CDK4；酪胺酸酶；p53；MUC家族；HER2/neu；p21ras；RCAS1；α-胎蛋白；ε-鈣黏素；α-連環蛋白；-連環蛋白及γ-連環蛋白；p120ctn；gplOO Pmel117；PRAME；NY-ES0-1；cdc27；結腸腺瘤息肉病蛋白質(APC)；fodrin；連接蛋白37；Ig-個體基因型；p15；gp75；GM2及GD2神經節苷脂；病毒產物，諸如人類乳頭狀瘤病毒蛋白質；腫瘤抗原之Smad家族；lmp-1；PIA；EBY編碼的細胞核抗原(EBNA)-1；腦肝醣磷酸化酶；SSX-1；SSX-2(HOM-MEL-40)；SSX-1；SSX-4；SSX-5；SCP-1及CT-7；及cerbB-2。

病毒抗原之實例包括流感病毒血球凝集素、埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus)LMP-1、C型肝炎病毒E2醣蛋白、HIV gp160及HIV gp120。

ECM抗原之實例包括多配體蛋白聚糖、肝素酶、整合素、骨橋蛋白、連接(link)、鈣黏素、層連結蛋白、EGF類型層連結蛋白、凝集素、纖維連接蛋白、notch、肌腱蛋白及matrixin。

靶向的IL-7Rαγc配體融合蛋白可經組態以例如與選自以下之細胞表面抗原結合：FAP、Her2、EGFR、IGF-1R、CD2(T細胞表面抗原)、CD3(與TCR相關之雜多聚體)、CD22(B細胞受體)、CD23(低親和力IgE受體)、CD30(細胞介素受體)、CD33(骨髓細胞表面抗原)、CD40(腫瘤壞死因子受體)、IL-6R(IL6受體)、CD20、MCSP及PDGFR(血小板衍生生長因子受體)。

靶向的IL-7Rαγc配體構築體可包含抗原結合部分，該抗原結合部分能夠與亦表現IL-7R之細胞表面上表現之抗原或受體結合。表現IL-7R之細胞之實例包括例如初始T細胞、記憶T細胞及已活化的T細胞，諸如CD8+ T細胞、CD4+ T細胞。

靶向的IL-7Rαγc配體構築體可包含抗原結合部分，該抗原結合部分能夠與由表現IL-7R之IL-7Rα及Rγc次單位之細胞所表現之抗原或受體結合。表現IL-7R之IL-7Rα及Rγc次單位之細胞之實例包括例如初始T細胞、記憶T細胞及已活化的T細胞，諸如CD4+ T細胞及CD8+ T細胞。

初始CD4+ T細胞表面上表現之抗原之實例包括CD4+、CD45RA+、CD45RO-、CCR7+及CD25。

初始CD8+ T細胞表面上表現之抗原之實例包括CD8+、CD45RA+、CD45O+、CCR7+及CD28+。

CD4+ T細胞表面上表現之抗原之實例包括：Th1細胞標記，諸如CD4+、CXCR3+、CCR5+及IL12Rβ2+；Th2細胞標記，諸如CD4+、CCR4+及IL12Rβ2+；Th9細胞標記，諸如CD4+、CCR3+及CCR5+；Th17細胞標記，諸如CD4+、CCR6+、CCR4+及NK1.1+；Th22細胞標記，諸如CD4+、 CCR10+、CCR4+及CCR6+；Treg細胞標記，諸如CD4+、CD127+、CD24+及CTLA-4+；及Tfh細胞標記，諸如CD4+、CXCR5+、CD40L+及ICOS+。

細胞毒性CD8+ T細胞表面上表現之抗原之實例包括CD8+及CCR7-。

記憶T細胞抗原之實例包括CCR5、CCR7、CD11a、CD27、CD28、CD45RA、CD45RO、CD57及/CD62。

初始T細胞抗原之實例包括CD45RA、CCR7、CD62L、CD127及CD132。

靶向的IL-7Rαγc配體構築體可包含抗原結合部分，該抗原結合部分能夠與在調節免疫反應方面具有作用之細胞表面上表現之抗原或受體結合。

由與調節免疫反應相關之細胞表現之抗原之實例包括PD-1、CTLA-4、CD20及CD30。

靶向的IL-7Rαγc配體構築體可包含抗原結合部分，該抗原結合部分能夠與Treg細胞表面上表現之抗原或受體(諸如CD25)結合。舉例而言，靶向Treg細胞的構築體可包含IL-7Rαγc配體/達利珠單抗(daclizumab)抗體融合物。

由本發明提供之雙重藥理學IL-7Rαγc配體構築體可包含由本發明提供之IL-7Rαγc配體及藥理學部分。藥理學部分可對於表現IL-7R之細胞或除表現IL-7R之細胞之外的細胞發揮治療效果。一或多個IL-7Rαγc配體可與生物劑連接，該生物劑包括治療性化合物，諸如抗腫瘤劑、抗微生物劑、激素、免疫調節劑及抗炎劑。

雙重藥理學IL-7Rαγc配體構築體可包含例如蛋白質，諸如抗體。抗體可為IgA同型、IgD同型、IgE同型、IgG同型或IgM同型。雙重藥理學IL-7Rαγc配體構築體可包含經由連接子與藥理學上活性抗體偶聯之IL-7Rαγc配體。連接子可為天然存在之分子或合成分子。

雙重藥理學IL-7Rαγc配體構築體可包含具有抗原結合部分之抗體及經由Fc連接子與Fc鏈結合之一或多個IL-7Rαγc配體。

抗體可包含針對細胞特異性抗原之抗體。針對細胞特異性抗原之抗體之實例包括阿侖單抗(alemtuzumab)(CD52抗原)、曲妥珠單抗(trastuzumab)(Her2蛋白)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)(CD20抗原)、維多汀貝倫妥單抗(brentuximab vedotin)(CD30抗原)、曲妥珠單抗-美坦新偶聯物(ado-trastuzumab emtansine)(Her2蛋白)、博納吐單抗(blinatumomab)(CD19蛋白及CD3蛋白)。

雙重藥理學IL-7Rαγc配體構築體可包含已知適用於治療癌症之部分。已知適用於治療癌症之單株抗體之實例包括：雷妥珠單抗(alemtuzmab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝倫妥單抗(brentuximab)、西米普利單抗、西妥昔單抗(cetuximab)、曲妥珠單抗、德諾單抗(denosumab)、利妥昔單抗(rituximab)、伊匹單抗(ipilimumab)、納武單抗(nivolumab)、阿托珠單抗(obinutuzumab)、奧伐木單抗(ofatumumab)、帕尼單抗(panitumumab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、利妥昔單抗(rituximab)及曲妥珠單抗。

雙重藥理學IL-7Rαγc配體構築體可包含已知呈檢查點抑制劑之部分，諸如CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1及PD-L2抑制劑。

適合的PD-1抑制劑之實例包括納武單抗、西米普利單抗及帕博利珠單抗；CTLA-4抑制劑之實例包括伊匹單抗；及PD-L1抑制劑之實例包括阿特珠單抗及德瓦魯單抗。

適用於治療自體免疫及發炎性疾病之單株抗體之實例包括：阿昔單抗(abciximab)、阿達木單抗(adalimumab)、阿法賽特(alefacept)、阿侖單抗(alemtuzumab)、巴利昔單抗(basiliximab)、貝利單抗(belimumab)、貝圖單抗(bezlotuxumab)、卡那吉努單抗(canakinumab)、賽妥珠單抗(certolizumab)、達利珠單抗(daclizumab)、德諾單抗(denosumab)、艾法珠單抗(efalizumab)、戈利木單抗(golimumab)、茵菲特瑞(inflectra)、伊匹單抗(ipilimumab)、伊科奇單抗(ixekizumab)、納利珠單抗(natlizumab)、納武單抗(nivolumab)、奧拉單抗(olaratumab)、阿美利珠單抗(amalizumab)、帕利珠單抗(palivizumab)、帕尼單抗(panitumumab)、帕博利珠單抗、利妥昔單抗、托西利單抗(tocilizumab)、曲妥珠單抗、塞庫金單抗(secukinumab)及烏司奴單抗(ustekinumab)。

雙重藥理學IL-7Rαγc配體抗體構築體可包含針對檢查點抑制劑之抗體。針對檢查點抑制劑之抗體包括CTLA-4阻斷物阻斷抗體；PD-1抑制劑，諸如納武單抗、帕博利珠單抗及絲帕珠單抗(spartalzumab)；PD-L1抑制劑，諸如阿特珠單抗；及靶向固有檢查點阻斷物(諸如CISH)之其他抗體。

適合的FDA批准的抗體檢查點抑制劑包括：伊匹單抗(CTLA-4)、納武單抗(PD-1)、帕博利珠單抗(PD-1)、阿特珠單抗(PD-1)、阿維魯單抗(PD-1)、德瓦魯單抗(PD-1)及西米普利單抗(PD-1)。

雙重藥理學IL-7Rαγc配體構築體可包含細胞介素融合物。IL-7Rαγc配體細胞介素構築體可包含與天然存在之分子或合成分子結合的一或多個IL-7Rαγc配體及一或多個細胞介素。舉例而言，一或多個IL-7Rαγc配體及一或多個細胞介素可與多肽或蛋白質(諸如IgG或Fc片段)結合。細胞介素可選自例如介白素、趨化因子、群落刺激因子、干擾素、轉化生長因子及腫瘤壞死因子。

由本發明提供之IL-7Rαγc配體構築體可包含病毒學構築體。病毒學構築體可包含由本發明提供之IL-7Rαγc配體、病毒表面上表現之蛋白質、病毒所靶向之細胞表面上表現之抗原、病毒所靶向之細胞表面抗原或病毒樣顆粒或疫苗。

由本發明提供之某些IL-7Rαγc配體及IL-7Rαγc配體構築體可使用重組DNA技術合成。

由本發明提供之某些IL-7Rαγc配體及IL-7Rαγc配體構築體可使用合成有機化學方法合成。

由本發明提供之IL-7Rαγc配體及IL-7Rαγc配體構築體為IL-7R之促效劑。

IL-7Rαγc配體及IL-7Rαγc配體構築體可與IL-7R之IL-7Rα次單位及/或Rγc次單位結合，且可活化IL-7R。IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc配體構築體可獨立地以例如小於100μM、小於10μM、小於1μM、小於100nM、小於10nM或小於1nM之IC₅₀與IL-7Rα次單位及/或Rγc次單位結合。

IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc配體構築體可以例如小於100μM、小於10μM、小於1μM、小於100nM、小於10nM或小於1nM之IC₅₀與IL-7Rα次單位及/或Rγc次單位結合。IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc配體構築體可與IL-7競爭性地或非競爭性地與IL-7Rα次單位及/或Rγc次單位結合。

IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc配體構築體可經組態以更強力地活化表現IL-7Rα次單位及Rγc次單位之細胞，從而促進藉由控制IL-7Rαγc配體促效劑或IL-7Rαγc配體構築體促效劑之劑量而差異性活化不同細胞類型表面上表現之IL-7R的能力。舉例而言，當與IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc配體構築體一起培育時，表現IL-7Rαγc次單位之原代人類周邊血液單核細胞(PBMC)使訊息傳遞與轉錄活化因子5(STAT5)磷酸化。

TF-1-7α或hPMBC中由IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc配體構築體誘導之STAT5磷酸化的EC₅₀可為例如小於100μM、小於10μM、小於1μM、小於100nM、小於10nM或小於1nM。

TF-1-7α中由IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc配體構築體誘導之STAT5磷酸化的EC₅₀可例如在1pM至100μm、10pM至10μm或100pM至1μm範圍內。

由本發明提供之IL-7Rαγc配體及IL-7Rαγc配體構築體可活化CD4+及CD8+細胞中之STAT5磷酸化路徑、AKT磷酸化路徑及ERK1/2磷酸化路徑。

IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc配體構築體可部分地活化IL-7R。部分活化係指例如小於75%最大活化、小於50%、小於25%、小於10%或小於1%最大活化之活化水準。IL-7R之最大活化(E_max)為在高促效劑濃度(諸如高濃度之IL-7)下可達成之細胞信號(活化)幅值。部分IL-7R促效劑可有效地調節IL-7R對於活化表現IL-7R之不同細胞類型中IL-7Rα及Rγc次單位之反應的水準。舉例而言，已知不同細胞類型之IL-7R次單位IL-7Rα及Rγc中之每一者的表現量不同及對於IL-7R促效劑呈現不同的敏感性。

IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc配體構築體可包含經修飾之IL-7Rα配體及/或Rγc配體。經修飾之IL-7Rα及Rγc配體可經選擇或設計成結合且活化IL-7R，但對於IL-7R具有低或中等親和力及效能。在高度表現IL-7Rα之細胞與具有低含量之IL-7Rα表現之細胞之間，此類IL-7Rαγc配體及IL-7Rαγc配體構築體對於IL-7R活化可具有更高的不同敏感性。

由本發明提供之IL-7Rαγc配體及IL-7Rαγc配體構築體可充當完全IL-7R促效劑、部分IL-7R促效劑、偏向性IL-7R促效劑或IL-7R拮抗劑。

如實例中所示，關於TF-1 IL-7Rα(TF-1-7α)細胞中及休眠人類PMBC中之STAT5磷酸化而言，IL-7Rαγc結合化合物可充當與IL-7相當的完全促效劑。

如實例中所示，關於TF-1 IL-7Rα細胞中及休眠人類PMBC中之STAT5磷酸化而言，由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物可呈現小於1nm之促效活性(EC₅₀)。

由本發明提供之IL-7Rαγc配體及IL-7Rαγc配體構築體可充當IL-7R拮抗劑。由本發明提供之IL-7Rαγc配體拮抗劑及IL-7Rαγc配體構築體拮抗劑可以例如小於100μM、小於10μM、小於1μM、小於0.1μM或小於0.01μM之IC₅₀與IL-7R結合，且未展現可偵測的功能活性，例如使用實例中揭示之任一功能性分析(諸如STAT5磷酸化分析)所測定。

可將由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物，亦即IL-7Rαγc配體、串聯IL-7Rαγc配體及IL-7Rαγc配體構築體，併入待藉由任何適當的投與途徑向患者投與之醫藥組合物中，該投與途徑包括皮內、肌肉內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、口服、經口、舌下、腦內、陰道內、經皮、經直腸、吸入或局部。由本發明提供之醫藥組合物可為可注射調配物。由本發明提供之醫藥組合物可為可注射靜脈內調配物。由本發明提供之醫藥組合物可為口服調配物。口服調配物可為口服劑型。醫藥組合物可調配用於靜脈內投與或皮下投與。

由本發明提供之醫藥組合物可包含治療有效量之IL-7Rαγc結合化合物與適合量之一或多種醫藥學上可接受之媒劑，以便提供用於向患者適當投與之組合物。此項技術中描述適合的醫藥媒劑及製備醫藥組合物之方法。

因此，分析及使用IL-7Rαγc結合化合物及/或其醫藥組合物用於療法係在熟習此項技術者之能力範圍內。

IL-7Rαγc結合化合物及/或其醫藥組合物一般可以有效達成預期目的之量使用。對於用於治療疾病(諸如癌症、自體免疫疾病或發炎性疾病)而言，可以治療有效量投與或施加IL-7Rαγc結合化合物及/或其醫藥組合物。

將有效治療本文所揭示之特定病症或病狀之IL-7Rαγc結合化合物及/或前述中之任一者之醫藥組合物之量將部分地視病症或病狀之性質而定，且可藉由此項技術中已知的標準臨床技術來判定。另外，可視情況採用活體外(in vitro)或活體內(in vivo)分析來幫助鑑別最佳劑量範圍。除其他因素以外，所投與之IL-7Rαγc結合化合物及/或前述中之任一者之醫藥組合物之量將視以下而定：所治療之患者、患者之體重、病痛之嚴重程度、投與方式及開處方醫師之判斷。

在人類中使用之前，可針對所需治療活性活體外及活體內分析IL-7Rαγc結合化合物。舉例而言，可使用活體外分析來判定是投與特定化合物還是投與化合物之組合為較佳的。使用動物模型系統，化合物亦可呈現為有效且安全的。

在某些實施例中，IL-7Rαγc結合化合物及/或前述中之任一者之醫藥組合物之治療有效劑量將提供治療益處而不產生實質性毒性。IL-7Rαγc結合化合物及/或前述中之任一者之醫藥組合物之毒性可使用標準醫藥程序測定，且可容易地由熟習此項技術者確定。毒性與治療作用之間的劑量比為治療指數。IL-7Rαγc結合化合物及/或前述中之任一者之醫藥組合物在治療疾病及病症方面呈現尤其高的治療指數。IL-7Rαγc結合化合物及/或前述中之任一者之醫藥組合物之劑量將在循環濃度範圍內，其包括具有極小毒性之有效劑量。

由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物或其醫藥組合物可包括於可出於治療目的用於向患者投與化合物之套組中。套組可包括：醫藥組合物，其包含適合於向患者投與之由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物；及關於向患者投與醫藥組合物之說明書。套組可為用於治療癌症、治療自體免疫疾病或治療發炎性疾病之套組。用於治療患者之癌症之套組可包含由本發明提供之IL- 7Rαγc結合化合物、用於投與化合物之醫藥學上可接受的媒劑及關於向患者投與化合物的說明書。

醫藥組合物可與投與說明書一起包括於容器、包裝或分配器中。

與套組一起供應之說明書可為印刷的及/或例如以電子可讀媒體、視訊錄影帶、錄音帶、快閃記憶體裝置形式供應，或可公開在網際網路網站上或以電子通信形式發至患者及/或健康照護提供者。

由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物在與某些疫苗(包括癌症新抗原疫苗)組合時可為適用的。腫瘤DNA中之突變產生對於身體而言為外來的新穎蛋白質序列。疫苗可設計成特異性活化關於腫瘤特異性新抗原而言的患者之免疫系統。當與新抗原疫苗組合投與時，由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物可使腫瘤微環境中之新抗原特異性T細胞擴增及增殖，且由此驅動疫苗誘發之新抗原特異性T細胞的最大擴增，以用於治療癌症。

因此，由本發明提供之IL-7Rαγc配體及IL-7Rαγc構築體可用作佐劑。佐劑係指增強疫苗之功效而不直接參與保護性免疫之化合物。舉例而言，由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物可結合癌症疫苗或病毒疫苗使用。

近期研究表明，IL-7可充當有效疫苗佐劑。舉例而言，IL-7Rα在大部分休眠的初始CD8+ T細胞上表現；IL-7傳訊將對低親和力抗原具有特異性之T細胞募集至淋巴細胞減少性宿主中之增殖池中；及如同其他Rγc細胞介素一樣，IL-7預防計劃性細胞死亡。因為IL-7在效應T細胞擴增及其發育為記憶T細胞期間為重要的，所以合理的是，IL-7可用以刺激效應T細胞在疫苗接種期間發育及擴增。

投與IL-7已顯示增強免疫反應之治療性潛能，且可增強疫苗誘發之T細胞反應之效用。

舉例而言，共遞送hIL-7 DNA增強非人類靈長類模型中之多基因HCV DNA疫苗誘導之T細胞反應。

在細菌感染中，藉由募集的嗜中性球之數目增加而證實IL-7在敗血症小鼠模型環境中的治療性潛能。

涉及投與IL-7之療法顯示病毒特異性T細胞反應增強，此引起慢性淋巴球性脈絡叢腦膜炎(LCMV)小鼠感染模型中之病毒清除。在回應於DNA疫苗所引起之CD8+ T細胞反應之收縮期期間投與重組IL-7增加LCMV特異性記憶T細胞的數目。

在鼠類A型流感病毒(IAV)模型中，其表明，用Fc融合之IL-7(IL-7-mFc)而非IL-7之天然形式進行單一鼻內預處理，保護小鼠在延長時段內免於IAV誘發的死亡，即使在無預先存在的IAV特異性免疫性的情況下。IL-7-mFc治療誘導肺中之免疫環境改變，其中肺保持的效應/記憶表型T(TRM樣)細胞之佔據延長，其藉由限制病毒複製及免疫病理學同時幫助IAV特異性細胞毒性T淋巴球(CTL)繁殖而在保護免於IAV中起重要作用。

在其中向小鼠投與表現小鼠IL-7之重組RABV(rRABV)之另一研究中，發現，過度表現IL-7提高對於RABV感染之持久性一級及二級抗體反應的產量。

據報導，重組IL-7蛋白藉由活化抗原特異性效應CD8+ T細胞而增強感染結核分枝桿菌之小鼠之存活。

此外，表現IL-7之質體可增強注射有HSV-2 gD DNA疫苗之小鼠中之疫苗誘導的CTL及/或Th2類型免疫反應。

在另一研究中，將編碼口蹄病病毒之VP1衣殼蛋白質之DNA疫苗與表現IL-6之質體(作為初始佐劑)一起共遞送至小鼠，且用表現IL-7之質體(作為二級佐劑)增強。免疫接種有pVAX-IL-6且用pVAX-IL-7增強之小鼠在已活化CD4+ T細胞中產生CD44high CD62Llow之最高表現。

由本發明提供之IL-7Rαγc配體及IL-7Rαγc配體構築體在經工程改造以在亦表現IL-7Rαγc次單位之細胞之膜表面上表現時可適用於細胞療法。使用NK細胞或使用再靶向嵌合抗原受體(CAR)T細胞之間接免疫療法目前正作為贅瘤及病毒感染之治療來研究。此等細胞療法之一個挑戰為所輸注細胞之次最佳持續存活期。

可使用標準技術構築編碼以使IL-7Rαγc配體在細胞之細胞外表面上表現之方式與膜蛋白融合之IL-7Rαγc配體的DNA。當表現包含IL-7Rαγc配體之融合蛋白時，細胞上之IL-7受體變為活化的，導致細胞長期存在。

可將編碼IL-7Rαγc配體之DNA併入細胞中且可經組態以產生由本發明提供之IL-7Rαγc配體。IL-7Rαγc配體可自細胞分泌出，且可與分泌性細胞(亦即，自分泌傳訊)及/或分泌性細胞附近之細胞(亦即，旁分泌傳訊)相互作用。由本發明提供之分泌性IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc配體構築體可為IL-7R促效劑，且可設計成定位在分泌性細胞附近。

由本發明提供之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc配體構築體可用於擴增患者內或生物樣本內之T細胞。增加非調節性T細胞與Treg細胞之比率之方法可包含使T細胞群體與有效量之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc配體構築體接觸。比率可藉由測定T細胞群體內之CD3+FOXP3+細胞與CD3+FOXP3-細胞之比率來量測。通常人類血液中之Treg頻率為CD4+CD3+ T細胞之5%至10%，然而在某些疾病中，此百分比可更低或更高。

IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc配體構築體可用於擴增T細胞。已證實用嵌合抗原受體(CAR)(其再引導免疫細胞活性以靶向癌細胞)修飾之T細胞呈現改善的抗腫瘤反應。CAR可包含抗體衍生之細胞外域，其與所需腫瘤相關抗原(TAA)結合且觸發胞內傳訊級聯以活化針對目標細胞之免疫細胞。

可在活體外或離體將固定至表面之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc配體構築體暴露於T細胞群體以誘導細胞群體擴增。在轉移至患者之前。CAR-T細胞可藉由暴露於IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc配體構築體之已固定形式來擴增。已固定之IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc配體可在將CAR-T細胞轉移至患者之前與CAR-T細胞分離。

CAR T細胞可經基因工程改造以共表現由本發明提供之IL-7Rαγc配體之繫栓形式，以活體內支援不成熟分化狀態的存留及維持以及呈現活體內抗腫瘤活性。

評定對於療法之單一患者反應及限定最佳療法之患者尤其為現代健康照護之最大挑戰且與個人化醫療之趨勢有關。IL-7Rαγc結合化合物例如對於某些癌症及免疫細胞而言可具有目標選擇性。已針對正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)進行放射性標記之IL-7Rαγc結合化合物可用於基於單一研究的逐個患者病例分析來預測治療目標，從而排除預期不會自治療獲得益處的患者。一旦與濃度有關，使用IL-7Rαγc結合化合物之PET/SPECT掃描可提供三維分佈圖譜，該圖譜接著可用於宏觀劑量計算。

IL-7Rαγc結合化合物可包含一或多種顯影劑。IL-7Rαγc配體可將化合物引導且定位至表現IL-7R之細胞、細胞群體及組織。成像化合物可包含一或多種顯影劑，諸如放射性標記、螢光標記、酶標籤或PET顯影劑。

顯影劑可用於測定表現IL-7R之細胞之數目、表現IL-7R之細胞之表現量或IL-7R之特性，該等特性諸如IL-7R對於特定IL-7Rαγc配體及/或包含IL-7Rαγc配體之化合物的結合親和力。顯影劑可例如用於評價表現IL-7Rα次單位之癌細胞或評價Treg及/或Teff細胞。

可偵測標記以測定患者中化合物之生物分佈或評定治療功效之潛能。舉例而言，表現高含量之IL-7R之腫瘤可為由本發明提供之治療性IL- 7Rαγc結合化合物的有吸引力的目標。

顯影劑可用於在療法之前、在療法期間及/或在療法之後評價表現IL-7R之細胞。

包含IL-7Rαγc配體之顯影劑可進一步包含能夠與細胞表面結合且特定言之與細胞表面上表現之蛋白質結合的部分。蛋白質可指示某種細胞類型且被稱作細胞表面標記。包含IL-7Rαγc配體及細胞表面標記兩者之顯影劑可用於評定表現IL-7R及細胞表面標記兩者之細胞、細胞群體及/或組織。評定可包括測定表現IL-7R及細胞表面標記兩者之細胞之數目、IL-7R及細胞表面標記之表現量及/或顯影劑對於IL-7R及/或細胞表面標記的結合親和力。

顯影劑可用於在療法之前、在療法期間及/或在療法之後評價表現IL-7R及細胞表面標記之細胞。

由本發明提供之化合物可經標記。經標記化合物可適用於診斷。

由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物可用可偵測標記來標記。標記可用於測定患者中化合物之生物分佈或評定治療功效之潛能。舉例而言，表現高含量之IL-7R之腫瘤可為選擇性IL-7R促效劑及包含由本發明提供之IL-7Rαγc配體之化合物的有吸引力的目標。

因此，由本發明提供之化合物包括經標記化合物。經標記之化合物可為可偵測標記，例如放射性標記胺基酸或將生物素基部分與多肽連接，其中該經連接生物素基部分可藉由經標記抗生素蛋白(例如含有可藉由光學或比色方法偵測之螢光標記或酶活性的抗生蛋白鏈菌素)偵測。標記多肽及醣蛋白之各種方法為此項技術中已知且可使用。多肽之標記之實例包括例如：放射性同位素，諸如³H、¹⁴C、³⁵S、¹²⁵I及¹³¹I；螢光標記，諸如FITC、玫瑰紅及鑭系元素磷光體；酶標記，諸如辣根過氧化酶、β-半乳糖苷酶、螢光素酶及鹼性磷酸酶；生物素基；由二級報導子識別之預先判定的多肽抗原決定基，諸如白胺酸拉鏈對序列、二級抗體之結合位點、金屬配體及抗原決定基標籤。標記可與各種長度之間隔臂連接以降低潛在立體阻礙。

IL-7Rαγc結合化合物可包含細胞特異性靶向部分或分子。

細胞特異性靶向部分可包含針對細胞表面上之組分(諸如受體、蛋白質或抗原決定基)具有親和力之部分。部分可包含例如對於細胞表面組分具有親和力之配體或抗體。

靶向部分可將包含IL-7Rαγc配體之化合物引導且集中至靶向部分所靶向之細胞、細胞群體或組織處。

靶向部分可增強所靶向之細胞或細胞群體之IL-7R促效作用或IL-7R拮抗作用的效能。

在靶向部分所靶向之細胞與其不靶向之細胞之間，靶向部分可提供不同的對於IL-7R促效作用或對於IL-7R拮抗作用的反應。

在具有高表現量之所靶向組分之細胞與具有低表現量所靶向組分之細胞之間，靶向部分可提供不同的對於IL-7R促效作用或對於IL-7R拮抗作用的反應。

IL-7Rαγc結合化合物可進一步包含生物活性部分或生物活性分子。包含IL-7Rα配體之化合物可用於將生物活性部分或生物活性分子遞送至表現IL-7Rα次單位之細胞、細胞群體或組織。

生物活性部分或分子可為不可裂解的且在與包含IL-7Rα配體之化合物結合時能夠發揮生物活性。

生物活性部分或分子可為可裂解的。該部分可為可藉由任何適合的機制裂解的，諸如藉由pH、酶促、熱及/或電磁機制。電磁機制包括例如使化合物暴露於紅外線、可見光或紫外輻射，其中生物活性部分經由能夠被輻射裂解之光不穩定性部分與包含IL-7Rαγc配體的化合物連接。

生物活性分子可為不可裂解的，但可藉由其他方式活化，例如可藉由暴露於電磁輻射活化。

可選擇IL-7Rαγc配體以使在某一pH下與IL-7Rα及/或Rγc次單位之結合增強。舉例而言，pH選擇性IL-7Rαγc配體在與實體腫瘤微環境相稱之pH的低pH下可對於IL-7Rα及/或Rγc次單位具有更高的結合親和力。相較於與健康組織相關之正常pH環境中之細胞，包含低pH選擇性IL-7Rαγc配體之化合物可較佳地用於在低pH環境中活化表現IL-7Rα次單位的細胞。

因此，包含選擇性IL-7Rα及/或Rγc配體(諸如pH選擇性IL-7Rα及/或Rγc配體)之化合物可與其他pH選擇性生物活性部分及分子一起使用。

生物活性部分或生物活性分子對於特定細胞群體而言自身可為選擇性的。舉例而言，生物活性部分或生物活性分子可在選擇性IL-7Rα配體所靶向之細胞處呈現更高或更低的結合親和力、效能及/或活性。舉例而言，生物活性部分或分子在被pH選擇性IL-7Rα配體靶向時在低pH腫瘤微環境中可呈現更高的生物活性。在此實例中，將生物活性部分引導至位於低pH腫瘤微環境中之pH選擇性IL-7Rα配體所靶向之表現IL-7Rα次單位的細胞中。因此，在低pH腫瘤微環境中，pH選擇性生物活性部分之活性增強。

包含IL-7Rα配體之化合物可進一步包含細胞毒性部分或細胞毒性分子。此類化合物可用於將細胞毒性部分或化合物遞送至表現IL-7Rα次單位之細胞，諸如T細胞。細胞毒性部分或分子在與化合物結合時可發揮細胞毒性或可為可裂解的，且該部分或分子在自化合物釋放時可具有細胞毒性；或細胞毒性部分可藉由電磁輻射活化。

細胞毒性部分或分子可用於耗乏所靶向之表現IL-7Rα次單位之細胞。

含IL-7Rαγc配體之細胞毒性化合物可具有大於一個IL-7Rα配體，且由此相較於具有較低IL-7Rα次單位表現量之細胞，可對於高度表現IL-7Rα次單位之細胞、細胞群體及組織呈現較高的親和力及/或選擇性。

含IL-7Rαγc配體之細胞毒性化合物可進一步包括細胞表面靶向組分。此類細胞毒性化合物對於表現IL-7Rα次單位及表面目標組分之細胞、細胞群體及組織可呈現增強的功效。

適合的細胞毒性分子之實例包括抗微管劑(anti-microtubule agents)、烷基化劑及DNA小溝結合劑。

可使用由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物來例如治療疾病，諸如癌症、發炎性疾病、自體免疫疾病、免疫缺乏症或傳染性疾病，包括病毒性疾病，諸如COVID-19。

可向患者投與由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物及前述中之任一者之醫藥組合物，以治療器官移植。

可向患者投與由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物及前述中之任一者之醫藥組合物以及另一化合物，以治療個體之發炎性疾病或自體免疫疾病。該至少一種其他治療劑可為由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物。IL-7Rαγc結合化合物及至少一種其他治療劑可相加地或協同地起作用。至少一種額外治療劑可包括於包含IL-7Rαγc結合化合物之同一醫藥組合物或媒劑中，或可在個別醫藥組合物或媒劑中。因此，除投與IL-7Rαγc結合化合物以外，由本發明提供之方法進一步包括投與對治療發炎性疾病或自體免疫疾病或不同於發炎性疾病或自體免疫疾病的疾病、病症或病狀有效的一或多種治療劑。由本發明提供之方法包括投與IL-7Rαγc結合化合物及一或多種其他治療劑，其限制條件為組合投與不抑制IL-7Rαγc結合化合物之治療功效及/或不產生不良組合效果。

由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物包含治療患者之疾病(諸如癌症、發炎性疾病或自體免疫疾病)，其包含向有需要之患者投與治療有效量之化合物，該化合物能夠以小於100μM、小於10μM、小於1μM、小於100nM或小於10nM之IC₅₀與IL-7Rα次單位及/或Rγc次單位的獨特結合位點結合。

由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物可用於治療患者之癌症。癌症可為例如實體腫瘤或癌轉移。

可投與由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物或其醫藥組合物以治療已知可藉由活化IL-7R治療的癌症。可投與由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物或其醫藥組合物以治療已知可藉由活化IL-7Rαγc次單位治療的癌症，且其中同時活化IL-7Rα次單位損害治療功效及/或誘導非所需的副作用。

由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物或其醫藥組合物可用於治療例如以下癌症中之一或多者：急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、腎上腺皮質癌、闌尾癌、星形細胞瘤、非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、基底細胞癌(非黑色素瘤)、B細胞淋巴瘤、膀胱癌、骨癌、腦與脊髓腫瘤、腦幹癌、腦瘤、乳癌、支氣管腫瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、類癌瘤、頭頸部癌瘤、中樞神經系統胚胎腫瘤、小腦星形細胞瘤、大腦星形細胞瘤/惡性神經膠質瘤、宮頸癌、脊索瘤、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、大腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、結締組織增生性小型圓形細胞腫瘤、乳腺管癌、染料癌(dye cancer)、內分泌胰臟腫瘤(胰島細胞瘤)、子宮內膜癌、室管膜母細胞瘤、食道癌、嗅神經母細胞瘤、尤文氏家族腫瘤(Ewing family of tumors)、顱外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、膽囊癌、胃癌、胃腸道類癌瘤、胃腸基質瘤、妊娠期滋養細胞腫瘤、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、心臟癌症、淋巴球性譜系之造血性腫瘤、肝細胞癌、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、下咽癌、下丘腦及視覺路徑神經膠質瘤、 IDs相關淋巴瘤、眼內黑色素瘤、胰島細胞瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi sarcoma)、腎癌、蘭格漢氏細胞組織細胞增生症(Langerhans cell histiocytosis)、喉癌、白血病、唇及口腔癌、男性乳癌、惡性纖維組織細胞瘤、惡性生殖細胞腫瘤、惡性間皮瘤、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、梅克爾氏細胞癌(Merkel cell carcinoma)、間皮瘤、口部癌、多發性內分泌瘤症候群、多發性骨髓瘤、蕈樣黴菌病、骨髓發育不良、骨髓增生性腫瘤、鼻腔及鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞腫瘤、卵巢低度惡性潛能腫瘤、胰臟癌、胰臟神經內分泌腫瘤(胰島細胞瘤)、乳頭狀瘤病、副神經節瘤、副鼻鼻竇及鼻腔癌症、甲狀旁腺癌症、陰莖癌、咽部癌、嗜鉻細胞瘤、松果體實質性腫瘤、松果體母細胞瘤及幕上原始神經外胚層腫瘤、垂體瘤、漿細胞贅瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、妊娠及乳癌、原發性中樞神經系統淋巴瘤、原發性肝癌、隱性原發性轉移性鱗狀頸癌、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂及輸尿管癌、呼吸道癌瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、塞紮里氏症候群(Sézary syndrome)、皮膚癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌(非黑色素瘤)、胃癌、幕上原始神經外胚層腫瘤、T細胞淋巴瘤、睪丸癌、咽喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、移行細胞癌、尿道癌、子宮肉瘤、陰道癌、視覺路徑及下丘腦神經膠質瘤、外陰癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenström macroglobulinemia)、威爾姆氏瘤(Wilms tumor)及前述中之任一者之全身性及中心癌轉移。

由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物或其醫藥組合物可用於治療實體腫瘤。

由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物或其醫藥組合物可用於治療腫瘤癌轉移。

由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物或其醫藥組合物可用於治療循環腫瘤細胞。

由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物或其醫藥組合物可用於治療例如選自以下之癌症：原發性成人及兒童腦及CNS癌，包括神經膠母細胞瘤(GBM)及星形細胞瘤；皮膚癌，包括黑色素瘤；肺癌，包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌症(NSCLC)及大細胞肺癌；乳癌，包括三陰性乳癌(TNBC)；血癌，包括骨髓發育不良症候群(MDS)、多發性骨髓瘤(MM)及急性骨髓性白血病(AML)；前列腺癌，包括去勢耐受的前列腺癌(CRPC)；肝癌，包括肝細胞癌(HCC)；食道及胃癌；及前述中之任一者之任何全身性及中心癌轉移。

將有效治療癌症之由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物或其醫藥組合物之量可至少部分地視疾病之性質而定，且可藉由此項技術中已知之標準臨床技術來測定。另外，可使用活體外或活體內分析來幫助鑑別最佳給藥範圍。給藥方案及給藥時間間隔亦可藉由熟習此項技術者已知之方法來測定。除其他因素以外，所投與之由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物之量可視以下而定：所治療之患者、患者之體重、疾病之嚴重程度、投與途徑及開處方醫師之判斷。

對於全身性投與而言，可首先根據活體外分析法估計治療有效劑量。亦可使用此項技術中已知之技術根據活體內資料(例如動物模型)估計初始劑量。此類資訊可用於更準確地判定適用於人類之劑量。一般熟習此項技術者可基於動物資料最佳化人類投藥。

可選擇由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物之劑量及適當給藥時間間隔，以在患者血液中維持持續治療有效濃度之由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物，且在某些實施例中，不超過最小不利濃度。

可例如每週、每2週、每3週、每4週、每5週或每6週一次投與包含由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物之醫藥組合物。給藥可以單獨或與其他藥物組合提供，且可繼續，只要需要有效治療疾病即可。亦可在一段時間內使用連續或半連續投與進行給藥。給藥包括向進食或禁食狀態之哺乳類動物(諸如人類)投與醫藥組合物。

醫藥組合物可在一段時間內以單一劑型或多劑量形式或呈連續或累積劑量形式投與。當使用多劑量形式時，含於多劑量形式中之每一者內之由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物的量可相同或不同。

適合於投與之日劑量範圍可在例如每公斤體重約2μg至約200mg由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物的範圍內。

適合於投與之日劑量範圍可在例如每平方公尺(m²)身體表面約1μg至約50mg由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物的範圍內。

可投與呈例如0.001毫克/天至100毫克/天之量或呈任何其他適當日劑量之由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物以治療患者的癌症。劑量可為例如0.01μg/kg體重/週至100μg/kg體重/週或任何其他適合的劑量。

可投與包含由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物之醫藥組合物以治療患者之癌症，以便在患者之血液或血漿中提供治療有效濃度的由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物。患者血液中由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物之治療有效濃度可為例如0.01μg/L至1,000μg/L、0.1μg/L至500μg/L、1μg/L至250μg/L或約10μg/L至約100μg/L。患者血液中由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物之治療有效濃度可為例如至少0.01μg/L、至少0.1μg/L、至少1μg/L、至少約10μg/L或至少100μg/L。患者血液中由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物之治療有效濃度可為例如小於引起不可接受的副作用(包括對於穩態之副作用)之量。患者血液中由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物之治療有效濃度可為足夠恢復及/或維持患者中之穩態之量。

可投與包含IL-7Rαγc結合化合物之醫藥組合物以治療患者之疾病，以便在延長時段內在患者血液中提供治療有效濃度之IL-7Rαγc結合化合物，該延長時段諸如至少1天、至少1週、至少2週、至少4週、至少5週或至少6週。

所投與之IL-7Rαγc結合化合物之量在治療方案期間可變化。

除由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物以外，由本發明提供之醫藥組合物可進一步包含一或多種醫藥學活性化合物。可提供此類化合物例如以治療用IL-7Rαγc結合化合物治療的癌症，或以治療除用IL-7Rαγc結合化合物治療之癌症之外的疾病、病症或病狀，以治療由投與IL-7Rαγc結合化合物引起的副作用，以增加IL-7Rαγc結合化合物的功效，及/或以調節IL-7Rαγc結合化合物的活性。

由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物可與至少一種其他治療劑組合使用。可向患者投與IL-7Rαγc結合化合物與另一化合物以用於治療患者之癌症。該至少一種其他治療劑可為不同的第二IL-7Rαγc結合化合物。IL-7Rαγc結合化合物及至少一種其他治療劑可與另一IL-7Rαγc結合化合物相加地起作用，且在某些實施例中協同地起作用。至少一種額外治療劑可包括於包含IL-7Rαγc結合化合物之同一醫藥組合物或媒劑中，或可在個別醫藥組合物或媒劑中。因此，除投與IL-7Rαγc結合化合物以外，由本發明提供之方法進一步包括投與對治療癌症或與癌症不同的疾病、病症或病狀有效的一或多種治療劑。由本發明提供之方法包括投與IL-7Rαγc結合化合物及一或多種其他治療劑，其限制條件為組合投與不抑制IL-7Rαγc結合化合物之治療功效及/或不產生不良組合效果。

包含IL-7Rαγc結合化合物之醫藥組合物可與投與另一治療劑同時投與，其可為與包含IL-7Rαγc結合化合物之醫藥組合物的相同醫藥組合物的部分或在與其不同的醫藥組合物中。可在投與另一治療劑之前或之後投與IL-7Rαγc結合化合物。在某些組合療法中，組合療法可包含交替性投與IL-7Rαγc結合化合物及包含另一治療劑之組合物，例如以最小化與特定藥物相關之不良藥物效果。當IL-7Rαγc結合化合物與潛在地可產生不良藥物效果(包括例如毒性)之另一治療劑同時投與時，該其他治療劑可以降至低於引起不良藥物反應之臨界值的劑量投與。

包含由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物之醫藥組合物可與一或多種物質一起投與，例如以增強、調節及/或控制IL-7Rαγc結合化合物之釋放、生物可用性、治療功效、治療效能及/或穩定性。舉例而言，包含IL-7Rαγc結合化合物之醫藥組合物可與具有增強IL-7Rαγc結合化合物之治療功效之藥理作用的活性劑一起共投與。

IL-7Rαγc結合化合物或其醫藥組合物可結合藥劑投與，已知或認為該藥劑有效治療患者之疾病，諸如癌症、自體免疫疾病或發炎性疾病，諸如與用IL-7Rαγc結合化合物所治療之相同疾病。

IL-7Rαγc結合化合物或其醫藥組合物可結合藥劑投與，已知或認為該藥劑干擾細胞增殖。

IL-7Rαγc結合化合物或其醫藥組合物可結合藥劑投與，已知或認為該藥劑干擾細胞代謝、呈抗代謝(anti-metabolite)、干擾RNA轉錄、干擾RNA轉譯、干擾細胞蛋白質合成、干擾用於DNA合成及複製之前驅物的合成、干擾嘌呤合成、干擾核苷合成、與mTOR相互作用、呈mTOR抑制劑、干擾細胞週期檢查點。

IL-7Rαγc結合化合物或其醫藥組合物可結合檢查點抑制劑投與，該檢查點抑制劑包括CTLA-4抑制劑，諸如伊匹單抗；PD-1抑制劑，諸如帕博利珠單抗(pembrolizumab)及納武單抗(nivolumab)；及/或PD-LI抑制劑，諸如阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)及德瓦魯單抗(durvalumab)。IL-7Rαγc結合化合物或其醫藥組合物可結合免疫調節劑投與，該免疫調節劑諸如CD137/4-1BB、CD27、GIYR及/或OC40。

IL-7Rαγc結合化合物或其醫藥組合物可結合藥劑投與，已知或認為該藥劑呈細胞毒性、引起DNA損傷、引起細胞週期停滯或引起有絲分裂失敗。

IL-7Rαγc結合化合物或其醫藥組合物可結合藥劑投與，已知或認為該藥劑調節麩胱甘肽濃度、調節細胞內之麩胱甘肽濃度、降低細胞內之麩胱甘肽濃度、降低細胞之麩胱甘肽攝取、降低麩胱甘肽合成或降低細胞內之麩胱甘肽合成。

IL-7Rαγc結合化合物或其醫藥組合物可結合藥劑投與，已知或認為該藥劑干擾新血管生成、降低新血管生成或促進新血管生成。

IL-7Rαγc結合化合物或其醫藥組合物可結合藥劑投與，已知或認為該藥劑干擾激素穩態、干擾激素合成、干擾激素受體結合或干擾激素訊息傳遞。

IL-7Rαγc結合化合物或其醫藥組合物可結合藥劑投與，已知或認為該藥劑干擾生長因子穩態、干擾生長因子受體表現、干擾生長因子與生長因子受體結合、干擾生長因子受體訊息傳遞、干擾Hedgehog(Hh)傳訊、抑制Hedgehog路徑傳訊、抑制ALK(退行性淋巴瘤激酶)路徑傳訊或抑制非同源末端接合(NHEJ)路徑。

IL-7Rαγc結合化合物或其醫藥組合物可結合一或多種藥劑投與，已知或認為該一或多種藥劑為血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor；VEGFR)抑制劑、受體酪胺酸激酶(receptor tyrosine kinase；RTK)抑制劑、鈉離子通道電流阻斷劑、局部黏著斑激酶(focal adhesion kinase；aFAK)抑制劑、神經膠質瘤相關致癌基因(glioma-associated oncogene；GLI)抑制劑、GLI1抑制劑、GLI2抑制劑、GLI3抑制劑、有絲分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase；MAPK)抑制劑、MAPK/ERK路徑(亦稱為Ras-Raf-MEK-ERK路徑)抑制劑、MEK1抑制劑、MEK2抑制劑、MEK5抑制劑、MEK5/ERK5抑制劑、腎管酸中毒(renal tubular acidosis；aRTA)抑制劑、退行性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase；ALK)抑制劑、Aa LK激酶抑制劑、細胞核移位抑制劑、PORCN(博庫平(porcupine))抑制劑、5-ARI(5α-還原酶抑制劑)、拓樸異構酶抑制劑、大鼠肉瘤(rat sarcoma；Ras)抑制劑、K-ras抑制劑、腦醯胺激酶(ceramide kinase；CERK)抑制劑、蛋白激酶B(protein kinase B；PKB，亦稱為AKT)抑制劑、AKT1抑制劑、澤斯特同源物2之增強子(enhancer of zeste homolog 2；EZH2)抑制劑、溴域及超末端域模體(bromodomain and extraterminal domain motif；BET)抑制劑、脾臟酪胺酸激酶(spleen tyrosine kinase；SYK)抑制劑、詹納斯激酶(janus kinase；JAK)抑制劑、SYK/JAK抑制劑、吲哚胺-吡咯2,3-二加氧酶(indoleamine-pyrrole2,3-二加氧酶；IDO)抑制劑、IDO1抑制劑、視黃酸X受體(retinoic X receptor；RXR)活化劑、選擇性RXR活化劑、P-醣蛋白抑制劑、ERK抑制劑、磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸3激酶(phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase；PI3K)抑制劑、含溴域蛋白質(bromodomain-containing protein；BRD)抑制劑、BRD2抑制劑、BRD3抑制劑、BRD4抑制劑、溴域睪丸特異性蛋白質(bromodomain testis-specific protein；BRDT)抑制劑、反轉錄酶抑制劑、核苷類似物反轉錄酶(nucleoside analog reverse-transcriptase；NRT)抑制劑、莫洛尼病毒之前病毒整合(proviral integrations of moloney virus；PIM)抑制劑、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor；EGFR)抑制劑、感光劑、放射增敏劑、原癌基因受體酪胺酸激酶(proto-oncogene,receptor tyrosine kinase；ROS)抑制劑、原癌基因1(proto- oncogene 1；ROS1)抑制劑、酪蛋白激酶(casein kinase；CK)抑制劑、CK2抑制劑、斷點叢區-阿貝爾森原癌基因(breakpoint cluster region-Abelson proto-oncogene；Bcr-Abl)酪胺酸激酶抑制劑(諸如達沙替尼(dasatinib))、微管穩定劑、微管解聚合/分解抑制劑、DNA嵌入劑、雄激素受體拮抗劑、化學保護劑、組蛋白脫乙醯基酶(histone deacetylase；HDAC)抑制劑、二肽基肽酶(dipeptidyl peptidase；DPP)抑制劑、DPP-4抑制劑、布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton's tyrosine kinase；BTK)抑制劑、激酶抑制劑(諸如伊馬替尼(imatinib))、酪胺酸激酶抑制劑(諸如尼羅替尼(nilotinib))、聚(ADP-核糖)聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerase；ARP)抑制劑、週期素依賴性激酶(cyclin-dependent kinase；CDK)抑制劑、CDK4抑制劑、CDK6抑制劑、CDK4/6抑制劑、低氧誘導因子1-α(hypoxia-inducible factor 1-α；HIF1α)抑制劑、DNA接合酶抑制劑、DNA接合酶IV抑制劑、非同源末端接合(non-homologous end joining；NHEJ)抑制劑、DNA接合酶IV、NHEJ抑制劑及RAF抑制劑、TKI及RAF抑制劑、TKI及RAF抑制劑(諸如索拉非尼(sorafenib))、光動力學療法(photodynamic therapy；PDT)增感劑、運動失調毛細管擴張-及Rad3-相關蛋白激酶(ataxia telangiectasia-and Rad3-related protein kinase；ATR)抑制劑或前述中之任一者之組合。

IL-7Rαγc結合化合物或其醫藥組合物可結合一或多種化學治療劑投與，該一或多個化學治療劑諸如：VEGFR抑制劑，諸如呋喹替尼(fruquintinib)、莫替沙尼(motesanib)/AMG-706、凡塔藍尼(vatalanib)；RTK抑制劑，諸如普納替尼(ponatinib)；鈉離子通道阻斷劑，諸如GS967；FAK抑制劑，諸如TAE226；GLI1及GLI2抑制劑，諸如GANT61；MEK抑制劑，諸如貝美替尼(binimetinib)；RTA抑制劑，諸如立尼法尼(linifanib)；ALK抑制劑，諸如貝斯替尼(brigstinib)；溴丙酮酸；DNA烷基化劑，諸如噻替派(thiotepa)；細胞核易位因子，諸如JSH-23；PORCn抑制劑，諸如Wnt-C59；5α-還原酶抑制劑，諸如度他雄胺(dutasteride)；拓樸異構酶抑制劑，諸如卡柔比星(carubicin)；RAS抑制劑，諸如Kobe0065；CerK抑制劑，諸如NVP-231；AKT抑制劑，諸如阿瑟替布(uprosertib)；EZH2抑制劑，諸如GSK-503；BET溴結構域抑制劑，諸如OTX015；MEK5/ERK5抑制劑，諸如BIX02189；Syl/JAK抑制劑，諸如賽度替尼(cerdulatinib)；IDO1抑制劑，諸如NLG919；視黃酸X受體活化劑，諸如貝沙羅汀(bexsrotene)；PGP抑制劑，諸如阿考替胺(acotiamide)或鹽酸阿考替胺；Erk抑制劑，諸如SCH772984；PI3K抑制劑，諸如吉達昔布(gedatolisib)；JAK抑制劑，諸如盧佐替尼(ruxolitinib)；AKT抑制劑，諸如阿弗替布(阿弗替布)或鹽酸阿弗替布；ALK1抑制劑，諸如塞利替尼(ceritinib)；HDAC抑制劑，諸如阿貝司他(abexinostat)；DPP抑制劑，諸如奧格列汀(oamarigliptin)；EGFR抑制劑，諸如吉非替尼(gefittinib)；EZH2抑制劑，諸如GSK126；BTK抑制劑，諸如依魯替尼(ibrutinib)；激酶抑制劑，諸如鹽酸伊馬替尼(imatinin HCl)；IDO抑制劑，諸如INCB024360；DNA交聯劑，諸如絲裂黴素C；酪胺酸激酶抑制劑，諸如尼羅替尼(nilotinib)；PARP抑制劑，諸如奧拉帕尼(olaparib)；微管蛋白穩定化啟動子，諸如太平洋紫杉醇(paclitaxel)；CDK4/6抑制劑，諸如帕博西尼(palbociclib)；RTK抑制劑，諸如舒尼替尼(sunitinib)；PDT增感劑，諸如特博非(tslsporfin)；P-醣蛋白抑制劑，諸如塔利奎達(tariquidar)；ATR抑制劑，諸如VE-822；HDAC抑制劑，諸如PCI-24781；DPP抑制劑，諸如奧格列汀(omarigliptin)；EGFR抑制劑，諸如吉非替尼(gefinib)；EZH2抑制劑，諸如GSK126；BTK抑制劑，諸如伊魯替尼(irbrutinib)；IDO抑制劑，諸如INCB024360；或前述中之任一者之組合。

舉例而言，IL-7Rαγc結合化合物或其醫藥組合物可結合另一化學治療劑投與，該另一化學治療劑諸如N-乙醯基半胱胺酸(NAC)、阿德力黴素(adriamycin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿米福汀(amifostine)、三氧化二砷、抗壞血酸、苯達莫司汀(bendamustine)、貝伐單抗(bevacizumab)、硼替佐米(bortezomib)、白消安(busulfan)、丁硫胺酸硫肟醚(buthionine sulfoxime)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫司汀(carmustine)、氯法拉濱(clofarabine)、環磷醯胺、環孢靈(cyclosporine)、阿糖胞苷(cytarabine)、達沙替尼(dasatinib)、放線菌素(datinomycin)、去纖苷(defibrotide)、地塞米松(dexamethasone)、多烯紫杉醇(docetaxel)、小紅莓(doxorubicin)、依託泊苷(etoposide)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、吉西他濱(gemcitabine)、干擾素α、伊匹單抗(ipilimumab)、來那度胺(lenalidomide)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、美法侖(melphalan)、黴酚酸酯(mycofenolate mofetil)、太平洋紫杉醇、帕利夫明(palifermin)、帕比諾他(panobinostat)、乙二醇化非格司亭(pegfilrastim)、普賴蘇穠(prednisolone)、普賴松(prednisone)、雷利米得(revlimid)、利妥昔單抗(rituximab)、西羅莫司(sirolimus)、2-巰基乙烷磺酸鈉(MESNA)、硫代硫酸鈉、他克莫司(tacrolimus)、替莫唑胺(temozolomide)、沙立度胺(thalidomide)、硫鳥嘌呤、噻替派(thiotepa)、拓朴替康(topotecan)、萬珂(velcade)或前述中之任一者之組合。

IL-7Rαγc結合化合物或其醫藥組合物可與其他化學治療劑一起在組合療法中使用，該等化學治療劑包括：一或多種抗代謝物，諸如葉酸類似物；嘧啶類似物，諸如氟尿嘧啶、氟尿苷及胞嘧啶阿拉伯糖苷；嘌呤類似物，諸如巰基嘌呤、硫鳥嘌呤及噴司他汀(pentostatin)；天然產物，諸如長春鹼、長春新鹼、依託泊苷(etoposide)、特替泊苷(tertiposide)、放線菌素、道諾黴素(daunorubicin)、多西黴素(doxurubicin)、博萊黴素(bleomycin)、光神黴素(mithamycin)、絲裂黴素C、L-天冬醯胺酶及干擾素α；鉑配位錯合物，諸如順鉑及卡鉑；米托蒽醌(mitoxantrone)；羥基脲；丙卡巴肼(procarbazine)；激素及拮抗劑，諸如普賴松、己酸羥基孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、乙炔基雌二醇(ethinyl estradiol)、他莫昔芬(tamoxifen)、丙酸睪固酮、氟甲睾酮、氟他胺(flutamide)及亮丙立德(leuprolide)；抗血管生成劑或抑制劑，諸如血管生長抑素、視黃酸、太平洋紫杉醇、雌二醇衍生物及噻唑并嘧啶衍生物；細胞凋亡預防劑；雷公藤內酯(triptolide)；秋水仙鹼；盧立康唑(luliconazole)；及輻射療法。

IL-7Rαγc結合化合物或其醫藥組合物可與抑制DNA修復之化合物(諸如O6-苯甲基鳥嘌呤(O6-BG))一起共投與。

IL-7Rαγc結合化合物或其醫藥組合物可結合一或多種化學治療劑投與，該一或多種化學治療劑諸如：阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、乙酸阿比特龍、N-乙醯基半胱胺酸、鹽酸阿克拉黴素(aclarubicin hydrochloride)、阿德力黴素(adriamycin)、腺嘌呤、阿法替尼(afatinib)、二順丁烯二酸阿法替尼、阿侖單抗、阿侖膦酸鈉(alendronate sodium)、亞利崔托寧(alitretinoin)、安樂普利諾鈉(allopurinol sodium)、六甲蜜胺、阿米福汀(amifostine)、胺格魯米特(aminoglutethimide)、胺基乙醯丙酸、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、血管生長抑素、阿普司特(apremilast)、阿瑞匹坦(aprepitant)、三氧化二砷、抗壞血酸、1-天冬醯胺酶、氮胞苷、硫唑嘌呤鈉、巴多昔芬(bazedoxifene)(serm)、貝林諾他(belinostat)、鹽酸苯達莫司汀(bendamustine hcl)、O6-苯甲基鳥嘌呤、貝伐單抗、貝瑟羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、比立考達(biricodar)、硫酸博萊黴素、硼替佐米、伯舒替尼(bosutinib)、溴夫定(brivudine)、布舍瑞林(buserelin)、白消安、丁硫胺酸硫肟醚、卡巴他賽(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑、卡波醌(carboquone)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀、塞利替尼(ceritinib)、苯丁酸氮芥 (chlorambucil)、順鉑、克拉屈濱(cladribine)、氯屈膦酸二鈉、氯法拉濱(clofarabine)、克卓替尼(crizotinib)、環磷醯胺、環孢靈、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷、達拉非尼(dabrafenib)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素(dactinomycin)、達沙替尼(dasatinib)、放線菌素(datinomycin)、道諾黴素、地西他濱、去纖苷(defribrotide)、乙酸地加瑞克(degarelix acetate)、地塞米松、鹽酸右雷佐生(dexrazoxane hydrochloride)、地吖醌(diaziquone)、二乙基二苯乙烯雌酚、多烯紫杉醇、去氧氟尿苷、鹽酸阿黴素(doxorubicin hydrochloride)、小紅莓游離鹼、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、度他雄胺(dutasteride)、艾曲波帕(eltrombopag)、恩雜魯胺(enzalutamide)、鹽酸表柔比星(epirubicin hydrochloride)、甲磺酸艾日布林(eribulin mesylate)、鹽酸埃羅替尼(erlotinib hydrochloride)、雌氮芥磷酸鹽鈉、乙炔基雌二醇、磷酸依託泊苷、依託泊苷、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、芬太尼(fentanyl)、非格司亭、芬戈莫德(fingolimod)、氟尿苷、磷酸氟達拉濱、氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、福美司坦(formestane)、福美非蘭(formylmelphalan)、福沙匹坦(fosaprepitant)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、吉非替尼、鹽酸吉西他濱、吉西他濱游離鹼、麩胱甘肽、甘磷醯芥(glyciphosphoramide)、甘磷醯芥(glyfosfin)、乙酸戈舍瑞林、鹽酸格拉司瓊(granisetron hydrochloride)、庚鉑(heptaplatin)、5-胺基乙醯丙酸己酯、乙酸組胺瑞林、己酸羥基孕酮、羥基脲、伊班膦酸鈉(ibandronate sodium)、依魯替尼、埃克替尼(icotinib)、鹽酸艾達黴素(idarubicin HCl)、艾德昔布(idelalisib)、碘苷(idoxuridine)、異環磷醯胺、干擾素α、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、咪喹莫特(imiquimod)、巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)、伊匹單抗、鹽酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)、伊沙匹隆(ixabepilone)、乙酸蘭瑞肽(lanreotide acetate)、拉帕替尼游離鹼(lapatinib free base)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、拉索昔芬(lasofoxifene)、來那度胺、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸鈣、乙酸亮丙立德、鹽酸左旋咪唑(levamisole hydrochloride)、左旋甲醯四氫葉酸鈣、碘苄胍(iobenguane)、洛鉑(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、馬羅匹坦(maropitant)、馬索羅酚(masoprocol)、鹽酸甲基二(氯乙基)胺、乙酸甲地孕酮、乙酸甲羥孕酮、鹽酸美法侖、巰基嘌呤、巰基乙烷磺酸鈉、甲胺喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、胺基乙醯丙酸甲酯、亞甲基藍、甲基異靛藍(methylisoindigotin)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米鉑(miriplatin)、光神黴素、二溴甘露醇、絲裂黴素C、米托坦(mitotane)、鹽酸米托蒽醌、黴酚酸酯、納比系莫耳(nabiximols)、那法瑞林(nafarelin)、諾龍(nandrolone)、奈達鉑(nedaplatin)、奈拉濱(nelarabine)、奈妥吡坦(netupitant)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯胺(nilutamide)、尼莫司汀(nimustine)、尼達尼布(nintedanib)、諾考達唑(nocodazole)、奧曲肽(octreotide)、奧拉帕尼(olaparib)、高三尖杉酯鹼(omacetaxine mepesuccinate)、鹽酸昂丹司瓊(ondansetron hydrochloride)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇、帕博西尼(palbociclib)、帕利夫明(palifermin)、鹽酸帕洛諾司瓊(palonosetron hydrochloride)、帕米膦酸二鈉(pamidronate disodium)、帕比諾他(panobinostat)、帕瑞肽(pasireotide)、鹽酸帕唑帕尼(pazopanib hydrochloride)、乙二醇化非格司亭、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他汀(pentostatin)、培洛黴素(peplomycin)、哌泊溴烷(pipobroman)、吡柔比星(pirarubicin)、普樂沙福(plerixafor)、普卡黴素(plicamycin)、泊利度胺(pomalidomide)、普納替尼(ponatinib)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、泊非羅黴素(porfiromycin)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼氮芥(prednimustine)、普賴蘇穠、普賴松、鹽酸丙卡巴肼、鹽酸喹高利特(quinagolide hydrochloride)、雷諾昔酚(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、拉多替尼(radotinib)、雷莫司汀(ranimustine)、視黃酸、瑞利米德(revlimide)、利妥西單抗(rituxinab)、羅米地辛(romidepsin)、盧佐替尼(ruxolitinib)、磷酸盧佐替尼、司莫司汀、西羅莫司(sirolimus)、硫代硫酸鈉、索拉非尼游離鹼(sorafenib free base)、甲苯磺酸索拉非尼、鏈脲菌素(streptozocin)、舒芬太尼(sufentanil)、舒尼替尼(sunitinib)、他克莫司(tacrolimus)、他拉泊芬鈉(talaporfin sodium)、他米巴羅汀(tamibarotene)、檸檬酸他莫昔芬(tamoxifen citrate)、他噴他多(tapentadol)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、替西羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、特立氟胺(teriflunomide)、特替泊苷(tertiposide)、睪內酯、丙酸睪固酮、沙立度胺、硫鳥嘌呤、噻替派、胸腺法新(thymalfasin)、磷酸妥賽蘭尼(toceranib phosphate)、鹽酸拓朴替康、檸檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)、曲貝替定(trabectedin)、曲美替尼(trametinib)、維A酸(tretinoin)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、特比司瓊(tropisetron)、烏拉莫司汀(uramustine)、伐柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、維多汀(vedotin)、維羅非尼(vemurafenib)、維替泊芬(verteporfin)、長春鹼、硫酸長春新鹼、長春新鹼游離鹼、長春地辛(vindesine)、酒石酸長春瑞濱(vinorelbine tartrate)、伏立諾他(vorinostat)及唑來膦酸(zoledronic acid)。

IL-7Rαγc結合化合物或其醫藥組合物可結合一或多種化學治療劑投與，該一或多種化學治療劑諸如玻瑪西尼(abemaciclib)、乙酸阿比特龍、ABVD、ABVE、ABVE-PC、AC、阿卡拉布魯替尼(acalabrutinib)、AC-T、ADE、曲妥珠單抗-美坦新偶聯物(ado-trastuzumab emtansine)、二順丁烯二酸阿法替尼(afatinib dimaleate)、阿地介白素(aldesleukin)、艾樂替尼(alectinib)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿吡利塞(alpelisib)、阿米福汀(amifostine)、胺基乙醯丙酸鹽酸鹽(aminolevulinic acid hydrochloride)、阿那曲唑(anastrozole)、阿帕魯胺(apalutamide)、阿瑞匹坦(aprepitant)、三氧化二砷、菊伊文氏桿菌屬天冬醯胺酶(asparaginase erwinia chrysanthemi)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗 (avelumab)、阿基侖賽(axicabtagene ciloleucel)、阿西替尼(axitinib)、氮胞苷(azacitidine)、BEACOPP、貝林諾他(belinostat)、鹽酸苯達莫司汀(bendamustine hydrochloride)、BEP、貝伐單抗、貝瑟羅汀、比卡魯胺(bicalutamide)、貝美替尼(binimetinib)、硫酸博萊黴素、博納吐單抗(blinatumomab)、硼替佐米、伯舒替尼、貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin)、布加替尼(brigatinib)、BuMel、白消安、卡巴他賽、卡博替尼-s-蘋果酸鹽(cabozantinib-s-malate)、CAF、卡拉斯酶博-美(calaspargase pegol-mknl)、卡培他濱卡普拉珠單抗-伊博(caplacizumab-yhdp)、CAPOX、卡鉑、卡鉑-紫杉醇、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫司汀、卡莫司汀植入物、CEM、西米普利單抗-瑞克(cemiplimab-rwlc)、塞利替尼(ceritinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、CEV、苯丁酸氮芥、苯丁酸氮芥-普賴松、CHOP、順鉑、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、CMF、考比替尼(cobimetinib)、鹽酸考班昔布(copanlisib hydrochloride)、COPDAC、COPP、COPP-ABV、克卓替尼(crizotinib)、CVP、環磷醯胺、阿糖胞苷、阿糖胞苷脂質體、甲磺酸達拉非尼(dabrafenib mesylate)、達卡巴嗪、達可替尼(dacomitinib)、放線菌素、達雷木單抗(daratumumab)、達貝泊汀α(darbepoetinα)、達沙替尼(dasatinib)、鹽酸道諾黴素、鹽酸道諾黴素及阿糖胞苷脂質體、地西他濱(decitabine)、去纖苷鈉、地加瑞克(degarelix)、地尼介白素迪夫托斯(denileukin diftitox)、德諾單抗(denosumab)、地塞米松、鹽酸右雷佐生、迪奴圖單抗(dinutuximab)、多烯紫杉醇、鹽酸阿黴素、鹽酸阿黴素脂質體、德瓦魯單抗、杜維昔布(duvelisib)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、艾曲波帕乙醇胺(eltrombopag olamine)、伊魯單抗-樂格(emapalumab-lzsg)、甲磺酸艾那尼布(enasidenib mesylate)、恩拉非尼(encorafenib)、恩雜魯胺(enzalutamide)、鹽酸表柔比星、EPOCH、依伯汀α(epoetin alfa)、厄達替尼(erdafitinib)、甲磺酸艾日布林(eribulin mesylate)、鹽酸埃羅替尼(erlotinib hydrochloride)、依託泊苷、磷酸依託泊苷、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、fec、非格司亭、磷酸氟達拉濱、氟尿嘧啶注射劑、氟尿嘧啶-局部用、氟他胺、弗非瑞(folfiri)、弗非瑞-貝伐單抗、弗非瑞-西妥昔單抗、弗非林(folfirinox)、弗福克斯(folfox)、福他替尼二鈉(fostamatinib disodium)、FU-LV、氟維司群(fulvestrant)、吉非替尼、鹽酸吉西他濱、吉西他濱-順鉑、吉西他濱-奧沙利鉑、吉妥珠單抗奧佐米星、反丁烯二酸吉列替尼、順丁烯二酸格拉德吉、谷卡皮酶(glucarpidase)、乙酸戈舍瑞林、格拉司瓊(granisetron)、HPV二價疫苗、HPV二價疫苗、重組HPV九價疫苗、HPV九價疫苗、重組、HPV四價疫苗、HPV四價疫苗重組物、羥基脲、高CVAD(hyper-CVAD)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、依魯替尼、ICE、鹽酸艾達黴素(idarubicin hydrochloride)、艾德昔布(idelalisib)、異環磷醯胺、甲磺酸伊馬替尼、咪喹莫特、奧英妥珠單抗(inotuzumab ozogamicin)、干擾素α-2b重組物、碘苄胍I¹³¹、伊匹單抗、鹽酸伊立替康、鹽酸伊立替康脂質體、艾伏尼布(ivosidenib)、伊沙匹隆(ixabepilone)、檸檬酸依薩佐米(ixazomib citrate)、JEB、乙酸蘭瑞肽、二甲苯磺酸拉帕替尼、硫酸拉羅替尼(larotrectinib sulfate)、來那度胺、甲磺酸樂伐替尼(lenvatinib mesylate)、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸鈣、乙酸亮丙立德、洛莫司汀、勞拉替尼(lorlatinib)、多塔酸鎦(Lu)177(lutetium Lu 177-dotatate)、鹽酸甲基二(氯乙基)胺、乙酸甲地孕酮、美法侖、鹽酸美法侖、巰基嘌呤、美司鈉(mesna)、甲胺喋呤、溴化甲基拿淬松(methylnaltrexone bromide)、米哚妥林(midostaurin)、絲裂黴素c、鹽酸米托蒽醌、莫格利珠單抗-卡卡(mogamulizumab-kpkc)、帕西妥莫單抗-特卡(moxetumomab pasudotox-tdfk)、MVAC、萊西單抗(necitumumab)、奈拉濱(nelarabine)、順丁烯二酸來那替尼(neratinib maleate)、奈妥吡坦及鹽酸帕洛諾司瓊(netupitant and palonosetron hydrochloride)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯胺(nilutamide)、單水合甲苯磺酸尼拉帕尼(niraparib tosylate monohydrate)、納武單抗、阿托珠單抗(obinutuzumab)、OEPA、奧伐木單抗(ofatumumab)、OFF、奧拉帕尼(olaparib)、奧拉單抗(olaratumab)、高三尖杉酯鹼、鹽酸昂丹司瓊(ondansetron hydrochloride)、OPPA、甲磺酸奧希替尼(osimertinib mesylate)、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、太平洋紫杉醇白蛋白穩定的奈米粒子調配物、PAD、帕博西尼(palbociclib)、帕利夫明(palifermin)、鹽酸帕洛諾司瓊(palonosetron hydrochloride)、鹽酸帕洛諾司瓊及奈妥吡坦(palonosetron hydrochloride and netupitant)、帕米膦酸二鈉(pamidronate disodium)、帕尼單抗(panitumumab)、帕比諾他(panobinostat)、鹽酸帕唑帕尼(pazopanib hydrochloride)、PCV、PEB、培門冬酶(pegaspargase)、派非格司亭、聚乙二醇化干擾素α-2b(peginterferon α-2b)、帕博利珠單抗、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、普樂沙福(plerixafor)、保納珠單抗維多汀-匹蔻(polatuzumab vedotin-piiq)、泊利度胺(pomalidomide)、鹽酸普納替尼(ponatinib hydrochloride)、普拉曲沙(pralatrexate)、普賴松、鹽酸丙卡巴肼、鹽酸普萘洛爾(propranolol hydrochloride)、二氯化鐳223(radium 223 dichloride)、鹽酸雷諾昔酚(raloxifene hydrochloride)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、拉布立酶(rasburicase)、拉瓦利單抗-次澤(ravulizumab-cwvz)、R-CHOP、R-CVP、重組HPV二價疫苗、重組HPV九價疫苗、重組HPV四價疫苗、重組干擾素α-2b、瑞戈非尼(regorafenib)、R-EPOCH、瑞博西尼(ribociclib)、R-ICE、利妥昔單抗(rituximab)、利妥昔單抗及人類玻尿酸酶(rituximab and hyaluronidase human)、鹽酸羅拉吡坦(rolapitant hydrochloride)、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、樟腦磺酸蘆卡帕尼(rucaparib camsylate)、磷酸盧佐替尼(ruxolitinib phosphate)、司妥昔單抗(siltuximab)、西普魯塞-特(sipuleucel-t)、索尼得吉(sonidegib)、甲苯磺酸索拉非尼、STANFORD V、蘋果酸舒尼替尼、TAC、塔格索夫-伊西(tagraxofusp-erzs)、甲苯磺酸塔拉佐帕瑞(talazoparib tosylate)、滑石、塔里穆尼拉赫帕雷普韋克(talimogene laherparepvec)、檸檬酸他莫昔芬、替莫唑胺(temozolomide)、替西羅莫司(temsirolimus)、沙立度胺、硫鳥嘌呤、噻替派、替沙津魯(tisagenlecleucel)、托西利單抗(tocilizumab)、鹽酸拓朴替康、托瑞米芬(toremifene)、TPF、曲貝替定(trabectedin)、曲美替尼(trametinib)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲妥珠單抗及玻尿酸酶-歐克(trastuzumab and hyaluronidase-oysk)、曲氟尿苷及鹽酸替吡嘧啶(trifluridine and tipiracil hydrochloride)、三乙酸尿苷、VAC、伐柔比星(Valrubicin)、VAMP、凡德他尼(vandetanib)、VeIP、維羅非尼(vemurafenib)、維納妥拉(venetoclax)、硫酸長春鹼、硫酸長春新鹼脂質體、酒石酸長春瑞濱、vip、維莫德吉(vismodegib)、伏立諾他(vorinostat)、XELIRI、XELOX、塞維-阿柏西普(Ziv-aflibercept)、唑來膦酸(zoledronic acid)及前述中之任一者之組合。

投與IL-7Rαγc結合化合物或其醫藥組合物以治療癌症之功效可使用活體外及動物研究且在臨床試驗中評定。

IL-7Rαγc結合化合物或其醫藥組合物在治療癌症方面之適用性可藉由此項技術中描述之方法判定。

IL-7Rαγc結合化合物或其醫藥組合物可適用於治療發炎性疾病。

可向需要此類治療之患者投與IL-7Rαγc結合化合物或其醫藥組合物以治療發炎性疾病。

發炎性疾病之實例包括過敏、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、貧血、僵直性脊椎炎、關節炎、動脈粥狀硬化、哮喘、自閉症、關節炎、腕隧道症候群、乳糜瀉、結腸炎、克隆氏病(Crohn's disease)、充血性心臟衰竭、皮膚炎、糖尿病、憩室炎、濕疹、肌肉纖維疼痛、纖維化、膽囊疾病、胃食道逆流病、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、心臟病發作、肝炎、大腸急躁症、腎衰竭、狼瘡、多發性硬化、腎炎、神經病變、胰臟炎、帕金森氏病(Parkinson's disease)、牛皮癬、風濕性多肌痛、類風濕性關節炎、硬皮病、中風、手術併發症及潰瘍性結腸炎。

IL-7Rαγc結合化合物或其醫藥組合物可適用於治療自體免疫疾病。自體免疫疾病可定義為其中免疫系統攻擊其自身蛋白質、細胞及/或組織之人類疾病。自體免疫疾病之綜合列表及回顧可發現於例如The Autoimmune Diseases,Rose及Mackay,2014,Academic Press中。

可向需要此類治療之患者投與IL-7Rαγc結合化合物或其醫藥組合物以治療自體免疫疾病。

自體免疫疾病之實例包括阿狄森氏病(Addison's disease)、無γ球蛋白血症、斑禿、澱粉樣變性、僵直性脊椎炎、抗GBM/抗TBN腎炎、抗磷脂症候群、自體免疫血管性水腫、自體免疫自主神經失調、自體免疫腦脊髓炎、自體免疫肝炎、自體免疫內耳疾病、自體免疫心肌炎、自體免疫胰臟炎、自體免疫視網膜病變、自體免疫風疹、軸突及神經元神經病變、巴洛氏病(Balo's disease)、白塞氏病(Bechet's disease)、良性黏膜類天疱瘡、大皰性類天疱瘡、卡斯特萊曼氏病(Castleman disease)、乳糜瀉、卻格司氏病(Chagas disease)、慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病、慢性復發性多灶性骨髓炎、徹-斯二氏症候群(Churg-Strauss)、瘢痕性類天疱瘡、科根氏症候群(Cogan's syndrome)、冷凝集素病、先天性心傳導阻滯、克沙奇氏心肌炎(Coxsackie myocarditits)、CREST症候群、克隆氏病、疱疹樣皮炎、皮肌炎、德維奇氏病(Devic's disease)、盤狀狼瘡、戴斯勒氏症候群(Dressler's syndrome)、子宮內膜異位、嗜酸性食道炎、嗜酸性筋膜炎、結節性紅斑、特發性混合型冷凝球蛋白血症、伊凡氏症候群(Evans syndrome)、肌肉纖維疼痛、纖維化肺泡炎、巨大細胞動脈炎、巨大細胞心肌炎、絲球體腎炎、古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、肉芽腫伴隨多血管炎(granulomatosis with polyangiitis)、格雷夫氏病(Graves' disease)、格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、橋本氏甲狀腺炎、溶血性貧血、亨-絲二氏紫斑病(Henoch-Schonlein purpura)、妊娠性疱疹或妊娠性類天疱瘡、低γ球蛋白血症、IgA腎病、IgG4相關硬化性疾病、免疫性血小板減少性紫癜、包涵體肌炎、間質性膀胱炎、幼年型關節炎、幼年型糖尿病、幼年型肌炎、川崎病(Kawasaki disease)蘭-伊二氏症候群(Lambert-Eaton syndrome)、白血球破裂性脈管炎、扁平苔癬、苔癬硬化、木質結膜炎、線性IgA疾病、狼瘡、慢性萊姆氏病(Lyme disease chronic)、梅尼爾氏病(Meniere's diseases)、顯微多血管炎、混合型結締組織疾病、穆倫氏潰瘍(Mooren's ulcer)、穆-哈二氏病(Mucha-Habermann disease)、多發性硬化、重症肌無力、肌炎、發作性睡病、視神經脊髓炎(neuromyelitis,optica)、嗜中性球減少症、眼部瘢痕性類天疱瘡、視神經炎、陣發性風濕症、PANDAS、副腫瘤小腦變性、陣發性夜間血紅素尿症、帕瑞隆伯格症候群(Parry Romberg syndrome)、睫狀體扁平部炎、帕-特二氏症候群(Parsonage-Turner syndrome)、天疱瘡、周邊神經病變、靜脈性腦脊髓炎、惡性貧血、POEMS症候群、結節性多動脈炎、多腺症候群、風濕性多肌痛、多發性肌炎、心肌後梗塞症候群、心包切開術後症候群、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、孕酮皮膚炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、純紅血球發育不全、壞疽性膿皮病、雷諾氏現象(Raynaud's phenomenon)、反應性關節炎、反射性交感神經失養症、復發性多軟骨炎、不寧腿症候群、腹膜後纖維化、風濕熱、類風濕性關節炎、類肉瘤病、斯密特氏症候群(Schmidt syndrome)、鞏膜炎、硬皮病、修格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、精子及睪丸自體免疫、僵人症候群、亞急性細菌性心內膜炎、蘇薩克氏症候群(Susac's syndrome)、交感性眼炎、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、顳動脈炎、血小板減少性紫癲、托-亨二氏症候群(Tolosa-Hunt syndrome)、橫貫性脊髓炎、1型糖尿病(type 1 diabetes)、潰瘍性結腸炎、未分化型結締組織疾病、葡萄膜炎、血管炎、白斑病及韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)。

IL-7Rαγc結合化合物或其醫藥組合物可用於治療自體免疫性病症，諸如狼瘡、移植物抗宿主病、C型肝炎誘發之脈管炎、第1型糖尿病、多發性硬化、自發性流產、異位性疾病及發炎性腸病。

IL-7Rαγc結合化合物可與一或多種額外治療劑一起投與以治療自體免疫疾病。IL-7Rαγc化合物或其醫藥組合物可結合一或多種免疫抑制劑投與，該一或多種免疫抑制劑包括例如：皮質類固醇，諸如普賴松、布地奈德(budesonide)及普賴蘇穠；Janus激酶抑制劑，諸如托法替尼(tofacitinib)；鈣調神經磷酸酶抑制劑，諸如環孢靈及他克莫司；mTOR抑制劑，諸如西羅莫司及依維莫司；IMDH抑制劑，諸如硫唑嘌呤、來氟米特(leflunomide)及黴酚酸酯(mycophenolate)；生物製劑，諸如阿巴西普阿達木單抗(abatacept adalimumab)、阿那白滯素(anakinra)、賽妥珠單抗(certolizumab)、依那西普(etanercept)、戈利木單抗(golimumab)、英利昔單抗(infliximab)、伊科奇單抗(ixekizumab)、那他珠單抗(natalizumab)、利妥昔單抗、塞庫金單抗(secukinumab)、托西利單抗(tocilizumab)、烏司奴單抗(ustekinumab)及維多珠單抗(vedolizumab)；及單株抗體，諸如巴利昔單抗(basiliximab)及達利珠單抗(daclizumab)。

可向患者投與IL-7Rαγc結合化合物或其醫藥組合物，以治療與T細胞之活化、增殖、代謝及/或分化相關之疾病。

可向患者投與IL-7Rαγc結合化合物或其醫藥組合物以治療器官移植。

IL-7Rαγc結合化合物或其醫藥組合物可結合藥劑投與，已知或認為該藥劑干擾增殖、干擾有絲分裂、干擾DNA複製或干擾DNA修復。

可向患者投與IL-7Rαγc結合化合物或其醫藥組合物以治療免疫缺乏疾病。

原發性免疫缺乏疾病之實例包括：自體免疫淋巴增生症候群、1型自體免疫多腺症候群、BENTA疾病、凋亡蛋白酶八缺乏狀態、CARD9缺乏、慢性肉芽腫病、常見變異型免疫缺失症、先天性嗜中性球減少症症候群、CTLA4缺乏、DOCK8缺乏、GATA2缺乏、糖基化病症、高免疫球蛋白E症候群、高免疫球蛋白M症候群、干擾素γ、介白素12及介白素23缺乏、白血球黏著缺乏症、LRBA缺乏、PI2激酶疾病、PLCG2相關之抗體缺乏及免疫調節異常、嚴重合併性免疫缺失病、STAT3顯性-陰性疾病、STAT3功能獲得型疾病、疣、低γ球蛋白血症、感染、及嗜中性白血球骨髓保留症症候群、韋-奧二氏症候群(Wiskott-Aldrich syndrome)、X性聯無γ球蛋白血症、X性聯淋巴增生性疾病及XMEN疾病。

繼發性免疫缺乏疾病在免疫系統受到環境因數影響時出現，該環境因數諸如感染、化學療法、重度灼痛或營養不良。繼發性免疫缺乏疾病之實例包括：新生兒免疫缺乏症，諸如不成熟淋巴器官、不存在記憶免疫性、低母體IgG含量、嗜中性球儲存池降低、嗜中性球功能降低及自然殺手細胞活性降低；老年相關之免疫缺乏症，諸如抗原特異性細胞免疫降低、T細胞寡選殖性(oligoconality)及受限的B細胞庫；營養不良相關之免疫缺乏症，諸如細胞免疫反應降低及黏膜屏障減弱；糖尿病相關之免疫缺乏症，諸如有絲分裂原誘發之淋巴細胞增殖降低、缺陷性吞噬作用及趨化性降低；慢性尿毒症相關之免疫缺乏症，諸如細胞免疫反應降低、記憶抗體反應之產生降低及趨化性降低；遺傳性症候群，諸如缺陷性吞噬作用、缺陷性趨化性及抗原特異性免疫反應之可變缺陷；及抗炎、免疫調節及免疫抑制藥物療法相關之免疫缺乏症，諸如淋巴球減少症、細胞免疫反應降低及無反應性、促炎性細胞介素降低、吞噬作用降低、趨化性降低、嗜中性球減少症及黏膜屏障減弱；環境條件，諸如淋巴球細胞凋亡增加、耐受性細胞介素之分泌增加、細胞減少症、細胞免疫降低及無反應性、以及脅迫誘發之非特異性免疫活化；及傳染性疾病，諸如T細胞淋巴球減少症、細胞免疫反應降低及無反應性、以及缺陷性抗原特異性抗體反應。

可向患者投與IL-7Rαγc結合化合物或其醫藥組合物，以增加免疫功能不全患者中之免疫反應。

可向患者投與IL-7Rαγc結合化合物或其醫藥組合物，以增加老年患者中之免疫反應。

可向患者投與IL-7Rαγc結合化合物或其醫藥組合物，以治療傳染性疾病

傳染性疾病之實例包括不動桿菌屬(Acinetobacter)感染、放線菌病、非洲昏睡病(非洲錐蟲病)、後天免疫缺乏症候群(acquired immunodeficiency syndrome；AIDS)、阿米巴病、邊蟲病、住血線蟲感染症、胃線蟲症、炭疽病、溶血隱秘桿菌(Arcanobacterium haemolyticum)感染、阿艮亭鹼(Argentine)出血熱、蛔蟲病、麴黴病、星狀病毒感染、焦蟲病、蠟樣芽胞桿菌(Bacillus cereus)感染、細菌性腦膜炎、細菌性肺炎、細菌性陰道炎、擬桿菌(Bacteroides)感染、纖毛蟲症、巴東體病(bartonellosis)、拜林蛔線蟲(Baylisascaris)感染、貝耶病(Bejel)、梅毒、雅司病(yaws)、BK病毒感染、黑色發結節病、胚泡病(blastocystosis)、芽生菌病、玻利維亞出血熱、肉毒中毒(及嬰兒肉毒中毒)、巴西出血熱、布氏桿菌病、黑死病、伯克霍爾德菌(Burkholderia)感染、布魯里氏潰瘍(buruli ulcer)、杯狀病毒感染(諾羅病毒(Norovirus)及沙波病毒(Sapovirus))、曲狀桿菌病、念珠菌病(串珠菌病；鵝口瘡)、毛細線蟲病、卡里翁氏病(carrion's disease)、貓抓病、蜂窩組織炎、卻格司氏病(Chagas disease)(美國錐蟲病)、軟下疳、水痘、基孔肯雅、披衣菌、肺炎嗜衣原體(Chlamydophila pneumoniae)感染(臺灣急性呼吸道藥劑或TWAR)、霍亂、產色釀母菌病、壺菌病 (Chytridiomycosis)、支睾吸蟲病、艱難梭菌結腸炎(Clostridium difficile colitis)、球黴菌病、科羅拉多壁蝨熱(CTF)、感冒(急性病毒鼻咽炎；急性鼻黏膜炎、2019年冠狀病毒病(COVID-19)、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease；CJD)、克里米亞-岡果出血熱(CCHF)、隱球菌病、隱孢子蟲病、皮膚幼蟲移行症(CLM)、圓孢子蟲病、囊蟲病、巨細胞病毒感染、登革熱、柵藻感染(desmodesmus infection)、脆弱雙核阿米巴病(dientamoebiasis)、白喉、裂頭絛蟲病、龍線蟲病、埃博拉出血熱、包蟲病、埃里希體病、蟯蟲病(蟯蟲感染)、腸球菌(Enterococcus)感染、腸病毒感染、流行性斑疹傷寒、埃-巴二氏病毒傳染性單核白血球增多症(Mono)、傳染性紅斑(第五病)、幼兒急疹(第六病)、肝片吸蟲病、薑片吸蟲病、致命性家族性失眠(FFI)、絲蟲病、產氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens)食物中毒、自由生活的阿米巴性感染、梭桿菌(Fusobacterium)感染、氣性壞疽(梭菌性肌壞死)、地黴病、格-斯-謝三氏症候群(Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrome；GSS)、梨形鞭毛蟲病、鼻疽、顎口線蟲病、淋病、腹股溝肉芽腫(杜諾凡病(Donovanosis))、A類鏈球菌感染、B類鏈球菌感染、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)感染、手足口病(HFMD)、漢坦病毒(Hantavirus)肺症候群(HPS)、心臟地帶病毒疾病、幽門螺旋桿菌感染(Helicobacter pylori infection)、溶血性-尿毒症性症候群(HUS)、出血熱伴隨腎症候群(HFRS)、亨德拉氏病毒感染(Hendra virus infection)、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、E型肝炎、單純疱疹、組織漿菌病、鉤蟲感染、人類博卡病毒感染、人類伊文艾埃里希體病(human ewingii ehrlichiosis)、人類顆粒球性邊蟲病(HGA)、人類間質肺炎病毒感染、人類單核球性埃里希體病、人類乳頭狀瘤病毒(HPV)感染、人類副流感病毒感染、膜樣絛蟲病、流感(flu)、等孢球蟲病、川崎病、角膜炎、金格桿菌(Kingella kingae)感染、庫魯病(Kuru)、拉沙熱病(Lassa fever)、退伍軍人病(Legionellosis/Legionnaires' disease)、利什曼體病、麻瘋病、鉤端螺旋體病、李氏菌病、萊姆病(萊姆疏螺旋體病)、淋巴絲蟲病(象皮病)、淋巴球性脈絡叢腦膜炎、瘧疾、馬堡出血熱(MHF)、麻疹、類鼻疽(惠特莫耳氏病(Whitmore's disease))、腦膜炎、腦膜炎球菌病、偏殖器吸蟲病、微孢子蟲病、中東呼吸道症候群(MERS)、傳染性軟疣(MC)、猴痘、流行性腮腺炎、鼠類斑疹傷寒(地方性斑疹傷寒)、足菌病、生殖器黴漿菌感染、黴漿菌肺炎、蠅蛆病、新生兒結膜炎(初生仔眼炎)、尼帕病毒感染、奴卡菌病、諾羅病毒(兒童及嬰兒)、盤尾絲蟲病(河盲症)、肝吸蟲病、巴西副球黴菌病(南美芽生菌病)、肺吸蟲病、巴氏桿菌症、頭蝨病(pediculosis capitis/Head lice)、體虱病(pediculosis corporis/Body lice)、陰虱病(pediculosis pubis/pubic lice，蟹虱)、骨盆發炎性疾病(PID)、百日咳(pertussis/whooping cough)、鼠疫、肺炎鏈球菌感染、肺囊蟲肺炎(PCP)、肺炎、脊髓灰白質炎、龐提亞克熱、普雷沃菌(Prevotella)感染、原發性阿米巴性腦膜腦炎(PAM)、進展性多病灶腦白質病、鸚鵡病、Q熱、狂犬病、回歸熱、鼻芽孢蟲病、鼻病毒感染、立克次體感染、痘立克次體病、里夫特谷熱(RVF)、落基山斑點熱(RMSF)、輪狀病毒感染、風疹、沙門氏桿菌病、SARS(重度急性呼吸道症候群)、疥瘡、深紅熱、血吸蟲病、敗血症、志賀桿菌病(細菌性痢疾)、帶狀疱疹(shingles/Herpes zoster)、天花(痘瘡)、孢子絲菌病、葡萄球菌食物中毒、葡萄球菌感染、桿線蟲病、亞急性硬化性泛腦炎、條蟲病、破傷風(tetanus/lockjaw)、鬚癬(tinea barbae/barber's itch)、頭癬(tinea capitis/ringworm of the scalp)、體癬(tinea corporis/ringworm of the body)、股癬(tinea cruris/Jock itch)、手癬(tinea manum/ringworm of the hand)、黑癬、足癬(tinea pedis/athlete's foot)、甲癬(tinea unguium/onychomycosis)、花斑癬(變色糠疹)、蛔蟲症(toxocariasis)(眼部幼蟲移行症(OLM))、蛔蟲症(toxocariasis)(內臟幼蟲移行症(VLM))、弓蟲病、沙眼、旋毛蟲病、滴蟲病、鞭蟲病(鞭蟲感染)、肺結核、土拉菌病、傷寒熱、斑疹傷寒、解脲支原體(Ureaplasma urealyticum) 感染、谷熱、委內瑞拉馬腦炎、委內瑞拉出血熱、腸炎弧菌腸炎、創傷弧菌感染、病毒肺炎、西尼羅河熱、白癬(white piedra/tinea blanca)、黃熱病、假結核耶爾森菌(Yersinia pseudotuberculosis)感染、耶爾森菌病、玉米孢菌病(zeaspora)、茲卡熱及接合菌病。

由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物可單獨或呈組合形式使用以治療疾病，該等疾病包括急性骨髓性白血病、B細胞淋巴瘤、慢性骨髓性白血病、抑鬱、牙齦萎縮、C型肝炎、HIV感染、人類乳頭狀瘤病毒、特發性CD4淋巴球減少症、繼發於器官移植之免疫缺乏症、脂質營養不良、卡波西氏肉瘤淋巴瘤(Kaposi sarcoma lymphoma)、淋巴球減少症、套細胞淋巴瘤、多發性硬化、骨髓發育不良症候群、非霍奇金氏淋巴瘤、復發性成年彌漫性大細胞淋巴瘤、復發性濾泡性淋巴瘤、類風濕性關節炎、敗血症及2型糖尿病。

由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物可用於治療癌症，諸如轉移性乳癌、乳癌、結腸癌、膀胱癌、轉移性前列腺癌、第IV階段前列腺癌、去勢耐受性前列腺癌、神經母細胞瘤、黑色素瘤、腎癌、骨髓增生性贅瘤、肉瘤及神經外胚層腫瘤。

由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物可與替莫唑胺組合使用以治療極大神經膠母細胞瘤；與阿特珠單抗組合使用以治療皮膚癌，諸如MCC、C5CC及黑色素瘤；與帕博利珠單抗組合使用以治療三陰性乳癌；及與CAR-T療法組合使用以治療兒科急性淋巴母細胞性白血病。

包含IL-7Rαγc結合化合物之醫藥組合物可與投與另一治療劑同時投與，其可為與包含IL-7Rαγc結合化合物之醫藥組合物的相同醫藥組合物的部分或在與其不同的醫藥組合物中。可在投與另一治療劑之前或之後投與IL-7Rαγc結合化合物。在組合療法中，組合療法可包含交替性投與IL-7Rαγc結合化合物及包含另一治療劑之組合物，例如以最小化與特定藥物相關之不良藥物效果。當IL-7Rαγc結合化合物與潛在地可產生不良藥物效果(包括例如毒性)之另一治療劑同時投與時，該其他治療劑可以降至低於引起不良藥物反應之臨界值的劑量投與。

包含IL-7Rαγc結合化合物之醫藥組合物可與一或多種物質一起投與，以增強、調節及/或控制IL-7Rαγc結合化合物之釋放、生物可用性、治療功效、治療性效能、穩定性及其類似者。舉例而言，為了增強IL-7Rαγc結合化合物、其代謝物或前述中之任一者之醫藥組合物之治療功效，可與一或多種活性劑一起共投與，以增加IL-7Rαγc結合化合物之吸收或使其自胃腸道擴散至全身循環增加、或抑制個體血液中之IL-7Rαγc結合化合物降解。包含IL-7Rαγc結合化合物之醫藥組合物可與具有增強IL-7Rαγc結合化合物之治療功效之藥理作用的活性劑一起共投與。

IL-7Rαγc結合化合物或包含前述中之任一者之醫藥組合物可結合藥劑投與，已知或認為該藥劑有效治療患者之發炎性疾病或自體免疫疾病。

IL-7Rαγc結合化合物或包含前述中之任一者之醫藥組合物可結合藥劑投與，已知或認為該藥劑干擾增殖。IL-7Rαγc結合化合物或包含前述中之任一者之醫藥組合物可結合藥劑投與，已知或認為該藥劑干擾有絲分裂。IL-7Rαγc結合化合物或包含前述中之任一者之醫藥組合物可結合藥劑投與，已知或認為該藥劑干擾DNA複製。IL-7Rαγc結合化合物或包含IL-7Rαγc結合化合物之醫藥組合物可結合藥劑投與，已知或認為該藥劑干擾DNA修復。

可向患者投與IL-7Rαγc結合化合物或其醫藥組合物與另一化合物，以治療患者之發炎性疾病或自體免疫疾病。至少一種其他治療劑可為由本發明提供之不同的IL-7Rαγc結合化合物。IL-7Rαγc結合化合物及至少一種其他治療劑可相加地或協同地起作用。至少一種額外治療劑可包括於包含IL-7Rαγc結合化合物之同一醫藥組合物或媒劑中，或可在個別醫藥組合物或媒劑中。因此，除投與IL-7Rαγc結合化合物以外，由本發明提供之方法進一步包括投與對治療發炎性疾病或自體免疫疾病或不同於發炎性疾病或自體免疫疾病的疾病、病症或病狀有效的一或多種治療劑。由本發明提供之方法包括投與IL-7Rαγc結合化合物及一或多種其他治療劑，其限制條件為組合投與不抑制IL-7Rαγc結合化合物之治療功效及/或不產生不良的組合效果。

由本發明提供之化合物可在活體外適用作用於理解IL-7之生物學作用之工具，包括評價認為影響IL-7之產生及受體結合過程以及受其影響之許多因素。本發明化合物亦適用於研發與IL-7R結合且使其活化之其他化合物，此係因為本發明化合物提供應促進此類研發之關於結構與活性之間的關係的有用資訊。

化合物亦適用作分析中之競爭性結合劑(competitive binders)以篩選新穎IL-7受體促效劑及拮抗劑。在此類分析中，IL-7Rαγc結合化合物可在未修飾之情況下使用或可以各種方式經修飾；例如藉由標記，諸如共價或非共價接合直接或間接地提供可偵測信號之部分。在此等分析中之任一者中，可標記與其直接或間接地連接之材料。直接標記之可能性包括標記基團，諸如：放射性標記，諸如¹²⁵I；酶，諸如過氧化酶及鹼性磷酸酶；及螢光標記，其能夠監測螢光強度之變化、波長偏移或螢光偏振。間接標記之可能性包括生物素標記一種成分，隨後與已偶聯上文標記群組中之一者之抗生素蛋白結合。在化合物附著於固體載體之情況下，化合物亦可包括間隔子或連接子。

基於其與IL-7R結合之能力，由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物可用作用於偵測例如活細胞上、固定細胞上、生物流體中、組織均質物中、經純化及天然生物學材料中之IL-7R的試劑。舉例而言，藉由標記此類肽，吾人可鑑別表現IL-7Rα及Rγc次單位之細胞。另外，基於其與IL-7R結合之能力，本發明之IL-7Rαγc結合化合物可例如在原位染色、螢光活化細胞分選 (FACS)、西方墨點法及ELISA中使用。另外，基於其與IL-7R結合之能力，由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物可在受體純化中或在純化在細胞表面上表現IL-7R之細胞(或內部經滲透細胞)中使用。

由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物亦可用作用於各種醫學研究及診斷性用途之商業試劑。此類用途包括例如：(1)用作用於在各種功能性分析中定量候選IL-7促效劑之活性的校正標準；(2)用於維持IL-7依賴性細胞株的增殖及生長；(3)用於經由共結晶對IL-7進行結構分析；(4)用於研究IL-7訊息傳遞/受體活化的機制；及(5)其中牽涉IL-7受體的其他研究及診斷性應用。

IL-7Rαγc結合化合物包括診斷劑。作為診斷劑，包含IL-7Rαγc配體之化合物可用於偵測及/或量測表現IL-7R次單位之細胞。化合物可用於測定細胞或細胞群體或組織之IL-7R表現量。化合物可用於評定對於細胞或細胞群體中之IL-7R之結合親和力。舉例而言，基於IL-7R表現量，化合物可用於測定特定細胞類型。

化合物可適用於活體外及活體內診斷。

診斷性IL-7Rαγc結合化合物可包含可偵測標記。可偵測標記可為可裂解或不可裂解的。

可偵測標記可包含例如放射性標記、螢光標記、酶標記。

診斷性IL-7Rαγc結合化合物可用於量測生物樣本(諸如患者之血液樣本)中表現IL-7Rα次單位之細胞及/或表現IL-7Rα次單位之細胞的表現量。可例如使用流式細胞測量術來進行量測。當與患者之疾病或患者之疾病之藥理學上重要參數有關時，表現IL-7Rα次單位之細胞之數目及/或IL-7Rα次單位之表現量可用於告知治療疾病。舉例而言，若IL-7Rα次單位之表現量高於或低於特定疾病之治療有意義的臨界值，則可向患者投與包含由本發明提供之IL-7Rα配體之化合物以治療疾病。

IL-7Rαγc結合化合物可附著於固體載體。基於化合物與IL-7R結合之能力，化合物可用作用於偵測例如活細胞上、固定細胞上、生物流體中、組織均質物中、經純化及天然生物學材料中之IL-7R的試劑。另外，基於其與IL-7R次單位結合之能力，本發明之肽可例如在原位染色、螢光活化細胞分選(fluorescence-activated cell sorting；FACS)、西方墨點法(Western Blotting)及ELISA中使用。另外，由本發明提供之化合物可在受體純化中使用或用於純化在細胞表面上表現IL-7R之細胞。

本發明之態樣包括核酸，其編碼由本發明提供之IL-7Rα配體、Rγc配體、IL-7Rαγc配體、串聯IL-7Rαγc配體及IL-7Rαγc配體構築體。

部分地視用於產生IL-7Rα配體、Rγc配體、IL-7Rαγc配體、串聯IL-7Rαγc配體及IL-7Rαγc配體構築體之宿主細胞而定，可將編碼由本發明提供之IL-7Rα配體、Rγc配體、IL-7Rαγc配體、串聯IL-7Rαγc配體及IL-7Rαγc配體構築體之核酸/經分離之多核苷酸併入表現載體中。一般而言，核酸可與任何數目之調節元件可操作地連接，該等調節元件諸如啟動子、複製起點、可選擇標記、核糖體結合位點及/或誘導子。表現載體可為染色體外載體或整合載體。

可將核酸及/或表現載體轉化至任何數目之不同類型的宿主細胞中，該等宿主細胞包括哺乳類動物、細菌、酵母、昆蟲及/或真菌細胞，其中哺乳類動物細胞諸如CHO細胞。

編碼IL-7Rαγc配體之核酸可包含：第一核酸序列，其編碼IL-7Rα配體；第二核酸序列，其編碼肽基配體連接子；及第三核酸序列，其編碼Rγc配體。

編碼IL-7Rαγc配體融合蛋白之核酸可包含：第一核酸序列，其編碼由本發明提供之IL-7Rαγc配體；及第二核酸序列，其編碼融合搭配物。編碼IL-7Rαγc配體融合蛋白之核酸可包含編碼IL-7Rαγc配體及融合搭配物之核酸。編碼IL-7Rαγc配體融合蛋白之核酸可進一步包含編碼構築體連接子的核酸區段，且編碼IL-7Rαγc配體融合蛋白之核酸可包含編碼IL-7Rαγc配體、融合搭配物及構築體連接子的核酸。

融合搭配物可包含例如HSA、Fc片段、IgG、針對細胞特異性抗原之抗體及針對細胞特異性受體之抗體。

編碼IL-7Rαγc配體融合蛋白之核酸可進一步包含編碼肽基連接子之核酸，其中肽基連接子經組態成將IL-7Rαγc配體與融合搭配物結合。

由本發明提供之核酸可編碼融合蛋白，該融合蛋白包含IL-7Rαγc配體及將IL-7Rαγc配體之C端與HSA結合的連接子。

由本發明提供之核酸可編碼融合蛋白，其包含IgG1、IgG2或IgG4之二聚Fc片段；IL-7Rαγc配體；及將IL-7Rαγc配體之N端與二聚Fc片段之一個CH3域之C端結合的連接子。

由本發明提供之核酸可編碼融合蛋白，其包含IgG1、IgG2或IgG4之二聚Fc片段；兩個IL-7Rαγc配體；及將兩個IL-7Rαγc配體中之每一者之N端與二聚Fc片段之各CH3域之C端結合的連接子。

由本發明提供之核酸可編碼融合蛋白，其包含免疫球蛋白分子(諸如IgG1、IgG2或IgG4)之重鏈、IL-7Rαγc配體及將IL-7Rαγc配體之N端與Fc區之C端結合的Fc連接子。

由本發明提供之核酸可包含編碼由本發明提供之IL-7Rαγc結合化合物及RNA及/或DNA疫苗的核酸。

由本發明提供之核酸可包含編碼IL-7Rαγc疫苗構築體之核酸。疫苗可包含例如癌症疫苗或病毒疫苗。

由本發明提供之核酸可包含編碼包含病毒表面抗原之IL-7Rαγc 構築體的核酸。

由本發明提供之核酸可包含編碼包含病毒樣顆粒之IL-7Rαγc構築體的核酸。

由本發明提供之核酸可編碼IL-7Rα配體，該配體包含SEQ ID NO：389-410、420-556和9434-9437中之任一者的胺基酸序列、SEQ ID NO：389-410、420-556和9434-9437中之任一者的經截短胺基酸序列、SEQ ID NO：389-410、420-556和9434-9437中之任一者的經取代胺基酸序列；或可編碼胺基酸序列，其包含與SEQ ID NO：389-410、420-556和9434-9437中之任一者具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性的胺基酸序列。

由本發明提供之核酸可編碼IL-7Rα配體，該配體包含SEQ ID NO：407及454-474中之任一者的胺基酸序列；或可編碼胺基酸序列，其包含與SEQ ID NO：407及454-474中之任一者具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性的胺基酸序列。

由本發明提供之核酸可編碼Rγc配體，該配體包含SEQ ID NO：944-1031和9438-9443中之任一者的胺基酸序列、SEQ ID NO：944-1031和9438-9443中之任一者的經截短胺基酸序列、SEQ ID NO：944-1031和9438-9443中之任一者的經取代胺基酸序列；或可編碼胺基酸序列，其包含與SEQ ID NO：944-1031和9438-9443中之任一者具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性的胺基酸序列。

由本發明提供之核酸可編碼Rγc配體，該配體包含SEQ ID NO：965及1029-1031中之任一者的胺基酸序列；或可編碼胺基酸序列，其包含與SEQ ID NO：965及1029-1031中之任一者具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性的胺基酸序列。

由本發明提供之核酸可編碼IL-7Rαγc配體，其包含：IL-7Rα配體，該配體包含SEQ ID NO：407及454-474中之任一者的胺基酸序列；或可編碼胺基酸序列，其包含與SEQ ID NO：407及454-474中之任一者具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性的胺基酸序列；及IL-7Rgc配體，其包含SEQ ID NO：965及1029-1031中之任一者的胺基酸序列；或可編碼胺基酸序列，其包含與SEQ ID NO：965及1029-1031中之任一者具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性的胺基酸序列。

由本發明提供之核酸可編碼IL-7Rαγc配體，該配體包含SEQ ID NO：2012-2023及2058-2120中之任一者的胺基酸序列；或可編碼胺基酸序列，其包含與SEQ ID NO：2012-2023及2058-2120中之任一者具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性的胺基酸序列。

由本發明提供之核酸可編碼IL-7Rαγc配體融合蛋白，該融合蛋白包含SEQ ID NO：2012、2084-2087及2091-2120中之任一者的胺基酸序列；或可編碼胺基酸序列，其包含與SEQ ID NO：2012、2084-2087及2091-2120中之任一者具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性的胺基酸序列。

由本發明提供之核酸可編碼IL-7Rαγc配體構築體，其包含：IL-7Rα配體，該配體包含SEQ ID NO：SEQ ID NO：407及454-474中之任一者的胺基酸序列或包含與SEQ ID NO：407及454-474具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性之胺基酸序列的胺基酸序列；及Rγc配體，其包含SEQ ID NO：965及1029-1031的胺基酸序列或包含與SEQ ID NO：965及1029-1031中之任一者具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性之胺基酸序列的胺基酸序列。

由本發明提供之核酸可編碼串聯IL-7Rαγc配體，其包含兩個或更多個由本發明提供之IL-7Rαγc配體。

本發明之態樣包括表現載體，其包含編碼由本發明提供之IL-7Rα配體、Rγc配體、IL-7Rαγc配體、串聯IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc配體構築體之核酸。

本發明之態樣進一步包括宿主細胞，該宿主細胞包含表現載體，該表現載體包含編碼由本發明提供之IL-7Rα配體、Rγc配體、IL-7Rαγc配體、串聯IL-7Rαγc配體一IL-7Rαγc配體構築體之核酸。

由本發明提供之方法包括製備由本發明提供之IL-7Rα配體、Rγc配體、IL-7Rαγc配體、串聯IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc配體構築體之方法，該方法包含：在其中表現IL-7Rα配體、Rγc配體、IL-7Rαγc配體、串聯IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc配體構築體之條件下培養宿主細胞，其中該宿主細胞包含表現載體，該表現載體包含編碼由本發明提供之IL-7Rα配體、Rγc配體、IL-7Rαγc配體、串聯IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc配體構築體的核酸；及回收所表現的IL-7Rα配體、Rγc配體、IL-7Rαγc配體、串聯IL-7Rαγc配體或IL-7Rαγc配體構築體。

本發明之態樣

藉由以下態樣進一步定義本發明。

態樣1. 一種IL-7Rαγc配體，其包含：(a)IL-7Rα配體，其中該IL-7Rα配體包含式(1)(SEQ ID NO：389)、式(1a)(SEQ ID NO：390)、式(1b)(SEQ ID NO：391)或式(1c)(SEQ ID NO：392)之胺基酸序列；-X²⁰¹-X²⁰²-X²⁰³-X²⁰⁴-X²⁰⁵-X²⁰⁶-X²⁰⁷-X²⁰⁸-X²⁰⁹-X²¹⁰-X²¹¹-X²¹²-X²¹³-X²¹⁴-X²¹⁵-X²¹⁶- (1)

其中，X¹⁷¹係選自H、K及R；X¹⁷²係選自S、T及Y；X¹⁷³係選自D、E、F、I、L、M、V、W及Y；X¹⁷⁴係選自F、I、L、M、V、W及Y；X¹⁷⁵係選自D、E、F、I、L、M、V、W及Y；X¹⁷⁶係選自D、E、H、N、Q、S、T及Y；X¹⁷⁷係選自D及E；X¹⁷⁸係選自F、H、I、L、M、V、W及Y；X¹⁷⁹係選自D、E、H、N、Q、S、T及Y；X¹⁸⁰為G；X¹⁸¹為V；X¹⁸²為E；X¹⁸³為L；X¹⁸⁴係選自W；X¹⁸⁵係選自F、I、L、M、V、W、Y、H、N、Q、S及T；X¹⁸⁶為E；X¹⁸⁷係選自胺基酸；及X¹⁸⁸係選自D及E。

態樣2. 如態樣1之IL-7Rαγc配體，其中在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中：X²⁰¹係選自I、Q及V；X²⁰²係選自C及P；X²⁰³為W；X²⁰⁴係選自C及H；X²⁰⁵係選自T及W；X²⁰⁶係選自D及L；X²⁰⁷係選自D及L；X²⁰⁸係選自E及P；X²⁰⁹係選自G及S；X²¹⁰係選自L及S；X²¹¹為L；X²¹²係選自Q及S；X²¹³為C；X²¹⁴係選自A及V；X²¹⁵為W；及X²¹⁶為L。

態樣3. 如態樣1之IL-7Rαγc配體，其中在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中：X²⁰¹為I；X²⁰²係選自C及P；X²⁰³為W；X²⁰⁴係選自C及H； X²⁰⁵係選自T及W；X²⁰⁶係選自D及L；X²⁰⁷為D；X²⁰⁸為P；X²⁰⁹為G；X²¹⁰係選自L及S；X²¹¹為L；X²¹²為Q；X²¹³為C；X²¹⁴係選自A及V；X²¹⁵為W；及X²¹⁶為L。

態樣4. 如態樣1之IL-7Rαγc配體，其中在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中：X²⁰¹為Q；X²⁰²為C；X²⁰³係選自I、L、K及V；X²⁰⁴為H；X²⁰⁵為W；X²⁰⁶為D；X²⁰⁷係選自I及L；X²⁰⁸為E；X²⁰⁹係選自S及T；X²¹⁰為L； X²¹¹為L；X²¹²係選自G、L、N及S；X²¹³為C；X²¹⁴係選自I、L及V；X²¹⁵為R；及X²¹⁶為E。

態樣5. 如態樣1之IL-7Rαγc配體，其中在式(1)-(1c)之IL-7Rα配體中：X²⁰¹係選自I及V；X²⁰²為P；X²⁰³為W；X²⁰⁴為C；X²⁰⁵為T；X²⁰⁶為L；X²⁰⁷為D；X²⁰⁸為P；X²⁰⁹為G；X²¹⁰係選自L及S；X²¹¹為L；X²¹²為Q；X²¹³為C；X²¹⁴為A；X²¹⁵係選自W；及X²¹⁶為L。

態樣6. 如態樣1之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rα配體包含式(1)、式(1a)、式(1b)或式(1c)之經截短胺基酸序列。

態樣7. 如態樣1至8中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rα配體之1至5個胺基酸獨立地經另一胺基酸取代。

態樣8. 如態樣1至7中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rα配體之胺基酸序列獨立地在N端上、在C端上或在N端及C端兩者上包含1至4個甘胺酸(G)(SEQ ID NO：2045)。

態樣9. 如態樣1至8中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rα配體包含與該胺基酸序列具有大於60%序列相似性之胺基酸序列。

態樣10. 如態樣1至9中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rα配體包含SEQ ID NO：389-410、420-556和9434-9437中之任一者之胺基酸序列。

態樣11. 如態樣10之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rα配體包含SEQ ID NO：389-410、420-556和9434-9437中之任一者之經截短胺基酸序列。

態樣12. 如態樣10之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rα配體包含SEQ ID NO：407及454-474中之任一者之胺基酸序列。

態樣13. 如態樣10至12中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rα配體之1至5個胺基酸獨立地經另一胺基酸取代。

態樣14. 如態樣10至13中任一項之IL-7Rαγc配體，其中胺基酸序列在N端上、在C端上或在N端及C端兩者上包含1至4個甘胺酸(G)(SEQ ID NO：2045)。

態樣15. 如態樣10至14中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rα配體包含與SEQ ID NO：389-410、420-556和9434-9437中之任一者具有大於60%序列相似性之胺基酸序列。

態樣16. 如態樣1之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rα配體包含SEQ ID NO：407及454-474之胺基酸序列。

態樣17. 如態樣16之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rα配體包含SEQ ID NO：407及454-474之經截短胺基酸序列。

態樣18. 如態樣16至17中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rα配體之1至5個胺基酸獨立地經另一胺基酸取代。

態樣19. 如態樣16至18中任一項之IL-7Rαγc配體，其中胺基酸序列在N端上、在C端上或在N端及C端兩者上包含1至4個甘胺酸(G)(SEQ ID NO：2045)。

態樣20. 如態樣16至19中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rα配體包含與SEQ ID NO：407及454-474具有大於60%序列相似性之胺基酸序列。

態樣21. 如態樣1至20中任一項之IL-7Rαγc配體，其中在式(3)-(3c)之Rγc配體中：X¹⁷¹係選自H、K及R；X¹⁷²係選自S、T及Y；X¹⁷³係選自D及E；X¹⁷⁴為V；X¹⁷⁵係選自D及E；X¹⁷⁶係選自E及Q；X¹⁷⁷係選自D及E；X¹⁷⁸係選自F、H、W及Y；X¹⁷⁹係選自D、E及Q； X¹⁸⁰為G；X¹⁸¹為V；X¹⁸²為E；X¹⁸³為L；X¹⁸⁴為W；X¹⁸⁵係選自F、I、L、M、V、W、Y、H、N、Q、S及T；X¹⁸⁶為E；X¹⁸⁷係選自胺基酸；及X¹⁸⁸係選自D及E。

態樣22. 如態樣1至20中任一項之IL-7Rαγc配體，其中在式(3)-(3e)之Rγc配體中：X¹⁷¹係選自H、K及R；X¹⁷²係選自S、T及Y；X¹⁷³係選自F、I、L、M、V、W及Y；X¹⁷⁴為V；X¹⁷⁵係選自F、I、L、M、V、W及Y；X¹⁷⁶係選自E及Q；X¹⁷⁷係選自D及E；X¹⁷⁸係選自F、H、W及Y；X¹⁷⁹係選自D、E及Q；X¹⁸⁰為G；X¹⁸¹為V；X¹⁸²為E；X¹⁸³為L； X¹⁸⁴為W；X¹⁸⁵係選自F、I、L、M、V、W、Y、H、N、Q、S及T；X¹⁸⁶為E；X¹⁸⁷係選自胺基酸；及X¹⁸⁸係選自D及E。

態樣23. 如態樣1至20中任一項之IL-7Rαγc配體，其中在式(3)-(3e)之Rγc配體中：X¹⁷¹係選自H、K及R；X¹⁷²係選自S、T及Y；X¹⁷³係選自D、E、F、I、L、M、V、W及Y；X¹⁷⁴為V；X¹⁷⁵係選自D、E、F、I、L、M、V、W及Y；X¹⁷⁶係選自D、E、H、N、Q、S、T及Y；X¹⁷⁶係選自E及Q；X¹⁷⁷係選自D及E；X¹⁷⁸為W；X¹⁷⁹係選自D、E及Q；X¹⁸⁰為G；X¹⁸¹為V；X¹⁸²為E；X¹⁸³為L；X¹⁸⁴為W；X¹⁸⁵係選自F、I、L、M、V、W、Y、H、N、Q、S及T；X¹⁸⁶為E； X¹⁸⁷係選自胺基酸；及X¹⁸⁸係選自D及E。

態樣24. 如態樣1至23中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該Rγc配體之1至5個胺基酸獨立地經另一胺基酸取代。

態樣25. 如態樣1至24中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該Rγc配體之胺基酸序列獨立地在N端上、在C端上或在N端及C端兩者上包含1至4個甘胺酸(G)(SEQ ID NO：2045)。

態樣26. 如態樣1至25中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該Rγc配體包含與該胺基酸序列具有大於60%序列相似性之胺基酸序列。

態樣27. 如態樣1至20中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該Rγc配體包含SEQ ID NO：944-1031和9438-9443中之任一者之胺基酸序列。

態樣28. 如態樣1至20中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該Rγc配體包含SEQ ID NO：944-1031和9438-9443中之任一者之經截短胺基酸序列。

態樣29. 如態樣27至28中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rα配體之1至5個胺基酸獨立地經另一胺基酸取代。

態樣30. 如態樣27至29中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rα配體之胺基酸序列獨立地在N端上、在C端上或在N端及C端兩者上包含1至4個甘胺酸(G)(SEQ ID NO：2045)。

態樣31. 如態樣27至30中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該Rγc配體包含與SEQ ID NO：965及1029-1031中之任一者具有大於60%序列相似性之胺基酸序列。

態樣32. 如態樣1至20中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該Rγc配體包含SEQ ID NO：965或1029-1031之胺基酸序列。

態樣33. 如態樣1至20中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該Rγc配體包含SEQ ID NO：965或1029-1031之經取代胺基酸序列。

態樣34. 如態樣1至20中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rα配體包含SEQ ID NO：965或1029-1031之經截短胺基酸序列。

態樣35. 如態樣32至34中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rα配體之1至5個胺基酸獨立地經另一胺基酸取代。

態樣36. 如態樣32至35中任一項之IL-7Rαγc配體，其中胺基酸序列在N端上、在C端上或在N端及C端兩者上包含1至4個甘胺酸(G)(SEQ ID NO：2045)。

態樣37. 如態樣32至36中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rα配體包含與SEQ ID NO：407及454-474具有大於60%序列相似性之胺基酸序列。

態樣38. 如態樣32至37中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該Rγc配體包含與SEQ ID NO：965或1029-1031具有大於60%序列相似性之胺基酸序列。

態樣39. 如態樣1之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rα配體包含選自SEQ ID NO：389-410、420-556和9434-9437中之任一者的胺基酸序列、SEQ ID NO：389-410、420-557和9434-9437中之任一者的經截短胺基酸序列或與SEQ ID NO：389-410、420-556和9434-9437中之任一者具有大於60%序列相似性的胺基酸序列；及該Rγc配體包含選自SEQ ID NO：944-1031和9438-9443中之任一者的胺基酸序列、SEQ ID NO：944-1031和9438-9443中之任一者的經截短胺基酸序列或與SEQ ID NO：944-1031和9438-9443中之任一者具有大於60%序列相似性的胺基酸序列。

態樣40. 如態樣1之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rα配體包含SEQ ID NO：407及454-474之胺基酸序列、SEQ ID NO：407及454-474之經截短胺基酸序列或與SEQ ID NO：407及454-474具有大於60%序列相似性之胺基酸序列；及該Rγc配體包含SEQ ID NO：965或1029-1031之胺基酸序列、SEQ ID NO：965或1029-1031之經截短胺基酸序列或與SEQ ID NO：965或1029-1031具有大於60%序列相似性之胺基酸序列。

態樣41. 如態樣1至40中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rα配體在該IL-7Rα配體之兩個半胱胺酸中之每一者之間包含二硫鍵。

態樣42. 如態樣1至41中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該Rγc配體在該Rγc配體之兩個半胱胺酸之間包含二硫鍵。

態樣43. 如態樣1至40中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rαγc配體在該IL-7Rα配體之半胱胺酸與該Rγc配體之半胱胺酸之間包含二硫鍵。

態樣44. 如態樣1至40中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rα配體之半胱胺酸中之每一者藉由二硫鍵與該Rγc配體之半胱胺酸結合。

態樣45. 如態樣1至44中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rα配體與該IL-7Rα次單位之特異性結合位點結合，其中(1)IL-7Rα配體群組以小於10μM之IC₅₀與該IL-7Rα次單位上之該獨特結合位點結合；(2)該群組內之IL-7Rα配體中之每一者與該群組內之其他IL-7Rα配體中之每一者競爭性地與該IL-7Rα次單位上的該獨特結合位點結合；及(3)具有SEQ ID.No：965之胺基酸序列之肽不與該IL-7Rα配體群組內之肽競爭與該IL-7Rα次單位上的該獨特結合位點結合；及 (4)具有SEQ ID NO：5、43、104、146及313之IL-7Rα配體不與結合IL-7Rα之IL-7競爭性地結合。

態樣46. 如態樣1至45中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rα配體以小於100μM之IC₅₀與該IL-7Rα次單位結合；及該IL-7Rα配體以大於100μM之IC₅₀與該Rγc次單位結合。

態樣47. 如態樣1至46中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該Rγc配體與該Rγc次單位之特異性結合位點結合，其中(1)Rγc配體群組以小於10μM之IC₅₀與該Rγc次單位上之該特異性結合位點結合；(2)該群組內之Rγc配體與該群組內之其他Rγc配體競爭性地與該Rγc次單位上之該特異性結合位點結合；(3)該群組內之Rγc配體不與具有SEQ ID NO：930之胺基酸序列之Rγc配體競爭與該特異性結合位點結合；及(4)具有SEQ ID NO：58之胺基酸序列之Rα配體不與該Rγc配體群組競爭與該結合位點結合，該Rγc配體群組具有SEQ ID NO：198、202、224、236、248及266。

態樣48. 如態樣1至47中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該Rγc配體以小於100μM之IC₅₀與該Rγc次單位結合；及該Rγc配體以大於100μM之IC₅₀與該Rα次單位結合。

態樣49. 如態樣1至48中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rα配體之C端及/或N端中之每一者獨立地包含2至10個側接胺基酸。

態樣50. 如態樣1至49中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rα配體之C端及/或N端中之每一者獨立地包含選自以下之側接胺基酸：-G-、-GG-(SEQ ID NO：9399)、-GGG-(SEQ ID NO：9400)及-GGGG-(SEQ ID NO： 9401)。

態樣51. 如態樣1至48中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該Rγc配體之C端及/或N端中之每一者獨立地包含2至10個側接胺基酸。

態樣52. 如態樣1至48中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該Rγc配體之C端及/或N端中之每一者獨立地包含選自以下之側接胺基酸：-G-、-GG-(SEQ ID NO：9399)、-GGG-(SEQ ID NO：9400)及-GGGG-(SEQ ID NO：9401)。

態樣53. 如態樣1至52中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rαγc配體進一步包含與該IL-7Rα配體及該Rγc配體結合之配體連接子。

態樣54. 如態樣53之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rα配體之C端及該Rγc配體之C端與該IL-7Rαγc配體連接子結合。

態樣55. 如態樣53之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rα配體之C端及該Rγc配體之N端與該IL-7Rαγc配體連接子結合。

態樣56. 如態樣53之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rα配體之N端及該Rγc配體之C端與該IL-7Rαγc配體連接子結合。

態樣57. 如態樣53之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rα配體之N端及該Rγc配體之N端與該IL-7Rαγc配體連接子結合。

態樣58. 如態樣53至57中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rαγc配體連接子之長度為5Å至200Å。

態樣59. 如態樣53至58中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rαγc配體連接子經組態成促進該IL-7Rαγc配體與IL-7R結合。

態樣60. 如態樣53至59中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rαγc配體連接子經組態成活化IL-7R。

態樣61. 如態樣53至60中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該 IL-7Rαγc配體連接子包含合成IL-7Rαγc配體連接子。

態樣62. 如態樣61之IL-7Rαγc配體，其中該合成IL-7Rαγc配體連接子包含三唑。

態樣63. 如態樣53至60中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rαγc配體連接子包含肽基IL-7Rαγc配體連接子。

態樣64. 如態樣63之IL-7Rαγc配體，其中該肽基IL-7Rαγc配體連接子包含2至20個胺基酸。

態樣65. 如態樣63至64中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該肽基IL-7Rαγc配體連接子包含(G)_n(SEQ ID NO：9390)、(GS)_n(SEQ ID NO：9391)、(GGS)_n(SEQ ID NO：9392)、(GGGS)_n(SEQ ID NO：9393)、(GGGGS)_n(SEQ ID NO：9394)或前述中之任一者之組合，其中各n獨立地為1至5之整數。

態樣66. 如態樣53至65中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rαγc連接子包含可裂解的IL-7Rαγc配體連接子。

態樣67 如態樣53至66中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rαγc配體包含：IL-7Rα配體，其包含SEQ ID NO：407及454-474之胺基酸序列、SEQ ID NO：407及454-474之經截短胺基酸序列或與SEQ ID NO：407及454-474具有大於60%序列相似性之胺基酸序列；及Rγc配體，其包含SEQ ID NO：965或1029-1031之胺基酸序列、SEQ ID NO：965或1029-1031之經截短胺基酸序列或與SEQ ID NO：965或1029-1031具有大於60%序列相似性之胺基酸序列。

態樣68. 如態樣57之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rαγc配體連接子包含(G)_n(SEQ ID NO：9390)、(GS)_n(SEQ ID NO：9391)、(GGS)_n(SEQ ID NO：9392)、(GGGS)_n(SEQ ID NO：9393)、(GGGGS)_n(SEQ ID NO：9394)或前述中之任一者之組合；其中各n獨立地為1至5之整數。

態樣69. 如態樣67之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rαγc配體連接子包含-GGGGSGG-(SEQ ID NO：9404)。

態樣70. 如態樣1之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rαγc配體包含SEQ ID NO：2012-3023及2058-2132之胺基酸序列或與SEQ ID NO：2012-3023及2058-2132具有大於60%序列相似性之胺基酸序列。

態樣71. 如態樣70之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rαγc配體包含一或多個側接甘胺酸。

態樣72. 如態樣70至71中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該胺基酸序列包含1至5個取代。

態樣73. 如態樣1之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rαγc配體包含SEQ ID NO：2012、2084-2087及2091-2120中之任一者的胺基酸序列或與SEQ ID NO：2012、2084-2087及2091-2120中之任一者具有大於60%序列相似性的胺基酸序列。

態樣74. 如態樣73之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rα配體之半胱胺酸藉由二硫鍵彼此結合；及該Rγc配體之半胱胺酸藉由二硫鍵彼此結合。

態樣75. 如態樣73至74中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rα配體之半胱胺酸與該Rγc配體之半胱胺酸結合。

態樣76. 如態樣1至75中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rαγc配體為完全IL-7R促效劑。

態樣77. 如態樣1至75中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rαγc配體為部分IL-7R促效劑。

態樣78. 如態樣1至75中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該 IL-7Rαγc配體為IL-7R拮抗劑。

態樣79. 如態樣1至75中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rαγc配體為針對TF-1-7α細胞中之STAT5磷酸化路徑之IL-7R促效劑。

態樣80. 一種串聯IL-7Rαγc配體，其中該串聯IL-7Rαγc配體包含兩個或更多個如態樣1至79中任一項之IL-7Rαγc配體。

態樣81. 如態樣80之串聯IL-7Rαγc配體，其中該兩個或更多個IL-7Rαγc配體中之每一者相同。

態樣82. 如態樣80至81中任一項之串聯IL-7Rαγc配體，其中該兩個或更多個IL-7Rαγc配體中之至少一者不同於另一IL-7Rαγc配體。

態樣83. 如態樣80至82中任一項之串聯IL-7Rαγc配體，其中該兩個或更多個IL-7Rαγc配體中之每一者經由串聯連接子與另一IL-7Rαγc配體結合。

態樣84. 如態樣80至83中任一項之串聯IL-7Rαγc配體，其中第一IL-7Rαγc配體之C端與該串聯連接子結合；及第二IL-7Rαγc配體之N端與該串聯連接子結合。

態樣85. 如態樣80至84中任一項之串聯IL-7Rαγc配體，其中該串聯連接子包含肽基串聯連接子。

態樣86. 如態樣85之串聯IL-7Rαγc配體，其中該肽基串聯連接子包含2至20個胺基酸。

態樣87. 如態樣85至86中任一項之串聯IL-7Rαγc配體，其中該肽基串聯連接子之長度為5Å至200Å。

態樣88. 一種IL-7Rαγc配體構築體，其中該IL-7Rαγc配體構築體包含與構築體搭配物結合之一或多個如態樣1至79中任一項之IL-7Rαγc配體。

態樣89. 如態樣88之IL-7Rαγc配體構築體，其中該IL-7Rαγc配體構築體包含兩個或更多個IL-7Rαγc配體；及該兩個或更多個IL-7Rαγc配體中之每一者相同。

態樣90. 如態樣88之IL-7Rαγc配體構築體，其中該IL-7Rαγc配體構築體包含兩個或更多個IL-7Rαγc配體；及該兩個或更多個IL-7Rαγc配體中之至少一者不同於其他IL-7Rαγc配體中之至少一者。

態樣91. 如態樣88至90中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其進一步包含構築體連接子，其中IL-7Rαγc配體經由該構築體連接子與該構築體搭配物結合。

態樣92. 如態樣91之IL-7Rαγc配體構築體，其中該IL-7Rαγc配體經由該IL-7Rαγc配體之C端與該構築體連接子結合。

態樣93. 如態樣91之IL-7Rαγc配體構築體，其中該IL-7Rαγc配體經由該IL-7Rαγc配體之N端與該構築體連接子結合。

態樣94. 如態樣91之IL-7Rαγc配體構築體，其中該構築體連接子包含肽基構築體連接子。

態樣95. 如態樣94之IL-7Rαγc配體構築體，其中該肽基構築體連接子包含2至200個胺基酸。

態樣96. 如態樣94至95中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中該肽基構築體連接子之長度為5Å至200Å。

態樣97. 如態樣94至96中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中該肽基構築體連接子包含(G)_n(SEQ ID NO：9380)、(GS)_n(SEQ ID NO：9381)、(GGS)_n(SEQ ID NO：9382)、(GGGS)_n(SEQ ID NO：9383)、(GGGGS)_n (SEQ ID NO：9384)、(PA)_n(SEQ ID NO：9421)或前述中之任一者之組合，其中各n獨立地選自1至20之整數。

態樣98. 如態樣88至97中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中該構築體連接子包含可裂解的構築體連接子。

態樣99. 如態樣88至98中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中該構築體搭配物包含多肽；及該IL-7Rαγc配體與該多肽之C端及/或N端結合。

態樣100. 如態樣88至99中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中該構築體搭配物包含多肽；及該IL-7Rαγc配體與該多肽之胺基酸側鏈結合。

態樣101. 如態樣88至100中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中該構築體搭配物包含多肽；及將該IL-7Rαγc配體併入該多肽中。

態樣102. 如態樣88至101中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中該構築體搭配物包含經組態以賦予該IL-7Rαγc配體在患者之全身循環中具有所需藥物動力學特性的化合物。

態樣103. 如態樣88至102中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中該構築體搭配物包含經組態以賦予該IL-7Rαγc配體在患者體內具有所需生物分佈特性的化合物。

態樣104. 如態樣88至103中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中該構築體搭配物係選自聚合物、多肽、Fc片段、免疫球蛋白片段及抗體。

態樣105. 如態樣88至103中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中該構築體搭配物包含疫苗。

態樣106. 如態樣88至103中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中該構築體搭配物包含病毒表面抗原或病毒樣顆粒。

態樣107. 如態樣88至103中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中該構築體搭配物係選自人類血清白蛋白、多肽及聚乙二醇。

態樣108. 如態樣88至103中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中該IL-7Rαγc配體構築體包含重組融合蛋白(recombinant fusion proteins)。

態樣109. 如態樣88至108中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中該IL-7Rαγc配體構築體包含選自SEQ ID NO：2012-2023及2058-2132中之任一者的胺基酸序列或與SEQ ID NO：2012-2023及2058-2132中之任一者具有大於60%序列相似性的胺基酸序列。

態樣110. 如態樣88至108中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中該IL-7Rαγc配體包含SEQ ID NO：2012-2023及2058-2132中之任一者的胺基酸序列或與SEQ ID NO：2012-2023及2058-2132中之任一者之胺基酸序列具有大於60%序列相似性的胺基酸序列。

態樣111. 如態樣88至108中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中該IL-7Rαγc配體包含SEQ ID NO：2012、2084-2087及2091-2120之胺基酸序列或與SEQ ID NO：2012、2084-2087及2091-2120具有大於60%序列相似性之胺基酸序列。

態樣112. 如態樣88至103中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中該構築體搭配物包含Fc片段。

態樣113. 如態樣112之IL-7Rαγc配體構築體，其中該Fc片段衍生於IgG1、IgG2或IgG4或前述中之任一者之突變體。

態樣114. 如態樣112至113中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中該IL-7Rαγc配體與該Fc片段之C端結合。

態樣115. 如態樣112至113中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中該IL-7Rαγc配體與該Fc片段之N端結合。

態樣116. 如態樣115之IL-7Rαγc配體構築體，其中該IL-7Rαγc配體經由Fc片段連接子與該Fc片段結合。

態樣117. 如態樣116之IL-7Rαγc配體構築體，其中該Fc片段連接子包含肽基Fc片段連接子。

態樣118. 如態樣115至116中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中該肽基Fc片段連接子包含2至200個胺基酸。

態樣119. 如態樣115至128中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中該肽基Fc片段連接子之長度為5Å至200Å。

態樣120. 如態樣115至119中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中該肽基Fc片段連接子包含(G)_n(SEQ ID NO：9380)、(GS)_n(SEQ ID NO：9381)、(GGS)_n(SEQ ID NO：9382)、(GGGS)_n(SEQ ID NO：9383)、(GGGGS)_n(SEQ ID NO：9384)、(PA)_n(SEQ ID NO：9421)或前述中之任一者之組合，其中n獨立地為1至20之整數。

態樣121. 如態樣88至103中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中該構築體搭配物為免疫球蛋白片段。

態樣122. 如態樣121之IL-7Rαγc配體構築體，其中該免疫球蛋白片段係選自IgG1片段、IgG2片段及IgG4片段。

態樣123. 如態樣121至122中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中該IL-7Rαγc配體與該免疫球蛋白片段之C端結合。

態樣124. 如態樣121至123中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中該IL-7Rαγc配體與該免疫球蛋白片段之N端結合。

態樣125. 如態樣121至124中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中該IL-7Rαγc配體經由免疫球蛋白連接子與該免疫球蛋白片段結合。

態樣126. 如態樣121至125中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中該免疫球蛋白連接子包含肽基免疫球蛋白連接子。

態樣127. 如態樣126之IL-7Rαγc配體構築體，其中該肽基免疫球蛋白連接子包含2至200個胺基酸。

態樣128. 如態樣121至127中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中該肽基免疫球蛋白連接子之長度為5Å至200Å。

態樣129. 如態樣121至128中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中該肽基免疫球蛋白連接子包含(G)_n(SEQ ID NO：9380)、(GS)_n(SEQ ID NO：9381)、(GGS)_n(SEQ ID NO：9382)、(GGGS)_n(SEQ ID NO：9383)、(GGGGS)_n(SEQ ID NO：9384)、(PA)_n(SEQ ID NO：9421)或前述中之任一者之組合，其中n獨立地為1至20之整數。

態樣130. 如態樣121至129中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中至少一個IL-7Rαγc配體與免疫球蛋白重鏈結合。

態樣131. 如態樣121至130中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中至少一個IL-7Rαγc配體與免疫球蛋白輕鏈結合。

態樣132. 如態樣88至103中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中該構築體搭配物包含抗體。

態樣133. 如態樣132之IL-7Rαγc配體構築體，其中該抗體係針對腫瘤抗原。

態樣134. 如態樣133之IL-7Rαγc配體構築體，其中該腫瘤抗原係選自CEA及FAP。

態樣135. 如態樣132至134中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中該抗體係針對檢查點抑制劑。

態樣136. 如態樣135之IL-7Rαγc配體構築體，其中該檢查點抑制劑為PD-1。

態樣137. 如態樣136之IL-7Rαγc配體構築體，其中該PD-1抗體係選自西米普利單抗及帕博利珠單抗。

態樣138. 如態樣132至137中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中該抗體係針對細胞特異性抗原。

態樣139. 如態樣138之IL-7Rαγc配體構築體，其中該細胞特異性抗原係選自CD25、NK62D及CD8。

態樣140. 如態樣132至139中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中該抗體進一步包含細胞介素。

態樣141. 如態樣140之IL-7Rαγc配體構築體，其中該細胞介素包含介白素。

態樣142. 如態樣88至103中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中該IL-7Rαγc配體構築體包含細胞靶向部分。

態樣143. 如態樣142之IL-7Rαγc配體構築體，其中該細胞靶向部分包含腫瘤靶向部分。

態樣144. 如態樣142之IL-7Rαγc配體構築體，其中該細胞靶向部分包含免疫細胞靶向部分。

態樣145. 如態樣88至103中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中該IL-7Rαγc配體構築體進一步包含泛素樣修飾劑。

態樣146. 如態樣88至103中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中除該IL-7Rαγc配體以外，該IL-7Rαγc配體構築體進一步包含治療有效部分。

態樣147. 如態樣88至146中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中該IL-7Rαγc配體構築體為完全IL-7R促效劑。

態樣148. 如態樣88至146中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中該IL-7Rαγc配體構築體為部分IL-7R促效劑。

態樣149. 如態樣88至146中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中該IL-7Rαγc配體構築體為IL-7R拮抗劑。

態樣150. 一種IL-7Rαγc配體構築體，其中該IL-7Rαγc配體構築體包含構築體搭配物、與該構築體搭配物結合之至少一個IL-7Rα配體及與該構築體搭配物結合之至少一個Rγc配體，其中(a)該至少一個IL-7Rα配體包含：式(1)、式(1a)、式(1b)或式(1c)之胺基酸序列；式(1)、式(1a)、式(1b)或式(1c)之經截短胺基酸序列；或與式(1)(SEQ ID NO：389)、式(1a)(SEQ ID NO：390)、式(1b)(SEQ ID NO：391)或式(1c)(SEQ ID NO：392)之胺基酸序列具有大於60%序列相似性之胺基酸序列：-X²⁰¹-X²⁰²-X²⁰³-X²⁰⁴-X²⁰⁵-X²⁰⁶-X²⁰⁷-X²⁰⁸-X²⁰⁹-X²¹⁰-X²¹¹-X²¹²-X²¹³-X²¹⁴-X²¹⁵-X²¹⁶- (1)

其中，X²⁰¹係選自H、I、Q及V；X²⁰²係選自C、P及R；X²⁰³係選自I、K、L、S、V及W； X²⁰⁴係選自C及H；X²⁰⁵係選自A、I、L、M、T及W；X²⁰⁶係選自D、L及W；X²⁰⁷係選自D、I、L及Q；X²⁰⁸係選自D、E及P；X²⁰⁹係選自G、S及T；X²¹⁰係選自A、G、L及S；X²¹¹係選自F、I、L及M；X²¹²係選自G、H、L、N、Q及S；X²¹³為C；X²¹⁴係選自A、E、I、L、S、T及V；X²¹⁵係選自F、R、W及Y；及X²¹⁶係選自E、L、Q及W；及(b)該至少一個Rγc配體，其中該Rγc配體包含：式(3)、式(3a)、式(3b)、式(3c)、式(3d)或式(3e)之胺基酸序列；式(3)、式(3a)、式(3b)、式(3c)、式(3d)或式(3e)之經截短胺基酸序列；或或與式(3)(SEQ ID NO：944)、式(3a)(SEQ ID NO：945)、式(3b)(SEQ ID NO：946)、式(3c)(SEQ ID NO：947)、式(3d)(SEQ ID NO：948)或式(3e)(SEQ ID NO：949)之胺基酸序列具有大於60%序列相似性之胺基酸序列：-X¹⁷¹-X¹⁷²-X¹⁷³-X¹⁷⁴-X¹⁷⁵-C-X¹⁷⁶-X¹⁷⁷-X¹⁷⁸-X¹⁷⁹-X¹⁸⁰-X¹⁸¹-X¹⁸²-X¹⁸³-C-X¹⁸⁴-X¹⁸⁵-X¹⁸⁶-X¹⁸⁷-X¹⁸⁸- (3)

態樣151. 如態樣150之IL-7Rαγc配體構築體，其包含與該構築體搭配物結合之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rαγc配體包含IL-7Rαγc配體連接子及IL-7Rα配體以及與該IL-7Rαγc配體連接子結合之Rγc配體。

態樣152. 如態樣150至151中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中該IL-7Rα配體包含SEQ ID NO：407及454-474之胺基酸序列、SEQ ID NO：407及454-474之經截短胺基酸序列或與SEQ ID NO：407及454-474具有大於60%序列相似性之胺基酸序列；及該Rγc配體包含SEQ ID NO：965或1029-1031之胺基酸序列、SEQ ID NO：965或1029-1031之經截短胺基酸序列或與SEQ ID NO：965或1029-1031具有大於60%序列相似性之胺基酸序列。

態樣153. 如態樣150至152中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中該IL-7Rα配體之半胱胺酸藉由二硫鍵彼此結合；及該Rγc配體之半胱胺酸藉由二硫鍵彼此結合。

態樣154. 如態樣150至153中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中該至少一個IL-7Rα配體中之每一者及該至少一個Rγc配體中之每一者經由構築體連接子與該構築體搭配物結合。

態樣155. 如態樣150至154中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中該至少一個IL-7Rα配體中之每一者相同；及該至少一個Rγc配體中之每一者相同。

態樣156. 如態樣150至154中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中該等IL-7Rα配體中之至少一者不同於其他IL-7Rα配體中之至少一者；及/或該等Rγc配體中之至少一者不同於其他Rγc配體中之至少一者。

態樣157. 如態樣150至156中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中該構築體搭配物包含Fc片段、免疫球蛋白片段或免疫球蛋白。

態樣158. 如態樣150至156中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其中該構築體搭配物包含多肽或聚合物。

態樣159. 如態樣150至158中任一項之IL-7Rαγc配體構築體，其進一步包含至少一個IL-7Rαγc配體，其中該至少一個IL-7Rαγc配體與該構築體搭配物結合。

態樣160. 一種治療患者之癌症之方法，其包含向需要此類治療之患者投與治療有效量之如態樣1至79中任一項的IL-7Rαγc配體、如態樣80至87中任一項的串聯IL-7Rαγc配體、如態樣88至149中任一項的IL-7Rαγc配體構築體、如態樣150至159中任一項的IL-7Rαγc配體構築體或前述中之任一者的組合。

態樣161. 一種治療患者之自體免疫疾病之方法，其包含向需要此類治療之患者投與治療有效量之如態樣1至79中任一項的IL-7Rαγc配體、如態樣80至87中任一項的串聯IL-7Rαγc配體、如態樣88至149中任一項的IL-7Rαγc配體構築體、如態樣150至159中任一項的IL-7Rαγc配體構築體或前述中之任一者的組合。

態樣162. 一種治療患者之發炎性疾病之方法，其包含向需要此類治療之患者投與治療有效量之如態樣1至79中任一項的IL-7Rαγc配體、如態樣80至87中任一項的串聯IL-7Rαγc配體、如態樣88至149中任一項的IL-7Rαγc配體構築體、如態樣150至159中任一項的IL-7Rαγc配體構築體或前述中之任一者的組合。

態樣163. 一種擴增免疫細胞之方法，其包含離體或活體內使免疫細胞群體與有效量之以下各者接觸：如態樣1至79中任一項的IL-7Rαγc配體、如態樣80至87中任一項的串聯IL-7Rαγc配體、如態樣88至149中任一項的IL-7Rαγc配體構築體、如態樣150至159中任一項的IL-7Rαγc配體構築體或前述中之任一者的組合。

態樣164. 一種擴增免疫細胞之方法，其包含離體或活體內使免疫細胞群體與有效量之以下各者接觸：如態樣1至79中任一項的IL-7Rαγc配體、如態樣80至87中任一項的串聯IL-7Rαγc配體、如態樣88至149中任一項的IL-7Rαγc配體構築體、如態樣150至159中任一項的IL-7Rαγc配體構築體或前述中之任一者的組合。

態樣165. 一種增強疫苗之方法，其包含向患者投與疫苗及治療有效量之如態樣1至79中任一項的IL-7Rαγc配體、如態樣80至87中任一項的串聯IL-7Rαγc配體、如態樣88至149中任一項的IL-7Rαγc配體構築體、如態樣150至159中任一項的IL-7Rαγc配體構築體或前述中之任一者的組合。

態樣166. 一種調節免疫反應之方法，其包含向患者投與有效量之如態樣1至79中任一項的IL-7Rαγc配體、如態樣80至87中任一項的串聯IL-7Rαγc配體、如態樣88至149中任一項的IL-7Rαγc配體構築體、如態樣150至159中任一項的IL-7Rαγc配體構築體或前述中之任一者的組合。

態樣167. 一種醫藥組合物，其包含如態樣1至79中任一項之IL-7Rαγc配體、如態樣80至87中任一項之串聯IL-7Rαγc配體、如態樣88至149中任一項之IL-7Rαγc配體構築體、如態樣150至159中任一項之IL-7Rαγc配體構築體或前述中之任一者之組合。

態樣168. 如態樣167之醫藥組合物，其進一步包含化學治療劑、免疫調節劑、檢查點抑制劑、疫苗或前述中之任一者之組合。

態樣169. 一種核酸，其編碼如態樣1至79中任一項之IL-7Rαγc配體、如態樣80至87中任一項之串聯IL-7Rαγc配體、如態樣88至149 中任一項之IL-7Rαγc配體構築體、如態樣150至159中任一項之IL-7Rαγc配體構築體或前述中之任一者之組合。

態樣170. 一種編碼IL-7Rα配體之核酸，其中該IL-7Rα配體包含選自SEQ ID NO：389-410、420-556和9434-9437中之任一者的胺基酸序列、SEQ ID NO：389-410、420-556和9434-9437中之任一者的經截短胺基酸序列或與SEQ ID NO：389-410、420-556和9434-9437中之任一者具有大於60%胺基酸序列相似性的胺基酸序列。

態樣171. 一種編碼IL-7Rα配體之核酸，其中該IL-7Rα配體包含SEQ ID NO：407及454-474之胺基酸序列、SEQ ID NO：407及454-474之經截短胺基酸序列或與SEQ ID NO：407及454-474中之任一者具有大於60%胺基酸序列相似性之胺基酸序列。

態樣172. 一種編碼Rγc配體之核酸，其中該Rγc配體包含選自SEQ ID NO：944-1031和9438-9443中之任一者的胺基酸序列、SEQ ID NO：944-1031和9438-9443中之任一者的經截短胺基酸序列或與SEQ ID NO：944-1031和9438-9443中之任一者具有大於60%胺基酸序列相似性的胺基酸序列。

態樣173. 一種編碼Rγc配體之核酸，其中該Rγc配體包含SEQ ID NO：965或1029-1031之胺基酸序列、SEQ ID NO：965或1029-1031之經截短胺基酸序列或與SEQ ID NO：965或1029-1031具有大於60%胺基酸序列相似性之胺基酸序列。

態樣174. 一種核酸，其編碼如態樣1至79中任一項之IL-7Rαγc配體。

態樣175. 如態樣174之核酸，其中該IL-7Rαγc配體包含：IL-7Rα配體，其包含SEQ ID NO：407及454-474之胺基酸序列、SEQ ID NO：407及454-474之經截短胺基酸序列或與SEQ ID NO：407及454-474具有大於60%胺基酸序列相似性之胺基酸序列；及Rγc配體，其包含SEQ ID NO：965或1029-1031之胺基酸序列、SEQ ID NO：965或1029-1031之經截短胺基酸序列或與SEQ ID NO：965或1029-1031具有大於60%胺基酸序列相似性之胺基酸序列。

態樣176. 如態樣174之核酸，其中該IL-7Rαγc配體包含SEQ ID NO：2012、2084-2087及2091-2120中之任一者的胺基酸序列、SEQ ID NO：2012、2084-2087及2091-2120中之任一者的經截短胺基酸序列或與SEQ ID NO：2012、2084-2087及2091-2120中之任一者具有大於60%胺基酸序列相似性的胺基酸序列。

態樣177. 如態樣174之核酸，其中該IL-7Rαγc配體包含含有SEQ ID NO：2012、2084-2087及2091-2120之胺基酸序列、SEQ ID NO：2012、2084-2087及2091-2120之經截短胺基酸序列或與SEQ ID NO：2012、2084-2087及2091-2120具有大於60%胺基酸序列相似性之胺基酸序列。

態樣178. 一種編碼如態樣177之串聯IL-7Rαγc配體之核酸，其中該等IL-7Rαγc配體連接子中之每一者獨立地包含肽基IL-7Rαγc配體連接子；及該等串聯連接子中之每一者獨立地包含肽基串聯連接子。

態樣179. 一種編碼如態樣88至149中任一項之IL-7Rαγc配體構築體之核酸，其中該構築體連接子包含肽基構築體連接子。

態樣180. 一種編碼如態樣179之IL-7Rαγc配體構築體之核酸，其中該IL-7Rαγc配體構築體包含與SEQ ID NO：1212-1217、1219及124-1252中之任一者具有大於60%胺基酸序列相似性的胺基酸序列。

態樣181. 一種編碼IL-7Rαγc配體構築體之核酸，其中該IL- 7Rαγc配體構築體包含選自SEQ ID NO：1212-1217、1219及124-1252中之任一者之胺基酸序列。

態樣182. 一種核酸，其編碼如態樣88至149中任一項之IL-7Rαγc配體構築體。

態樣183. 一種IL-7Rα配體，其中該IL-7Rα配體包含式(2)(SEQ ID NO：500)之胺基酸序列、式(2a)(SEQ ID NO：501)之胺基酸序列、式(2b)(SEQ ID NO：502)之胺基酸序列、式(2c)(SEQ ID NO：503)之胺基酸序列、式(2d)(SEQ ID NO：504)之胺基酸序列、式(2e)(SEQ ID NO：505)之胺基酸序列、式(2f)(SEQ ID NO：506)之胺基酸序列或式(2g)(SEQ ID NO：507)之胺基酸序列：-X¹⁹⁸-X¹⁹⁹-X²⁰⁰-I-P-W-C-T-L-D-P-G-X²¹⁰-L-Q-C-A-W-L-X²¹⁷-X²¹⁸-X²¹⁹- (2)

-I-P-W-C-T-L-D-P-G-X²¹⁰-L-Q-C-A-W-L-X²¹⁷-X2¹⁸-X²¹⁹- (2d)

-X¹⁹⁸-X¹⁹⁹-X²⁰⁰-I-P-W-C-T-L-D-P-G-X²¹⁰-L-Q-C-A-W-L- (2f)

-X¹⁹⁸-X¹⁹⁹-X²⁰⁰-I-P-W-C-T-L-D-P-X²¹⁰-L-Q-C-A-W-L- (2g)

其中，X¹⁹⁸係選自A、G、P、S、T和V；X¹⁹⁹係選自F、H、W及Y；X²⁰⁰係選自A、G、H、K、P、R、S及T；X²¹⁰係選自A、G、P、S及T；X²¹⁷係選自A、G、H、K、P、R、S及T；X²¹⁸係選自胺基酸及單鍵；及 X²¹⁹係選自胺基酸及單鍵。

態樣184. 如態樣183之IL-7Rαγc配體，其中X¹⁹⁸係選自V及G；X¹⁹⁹係選自H及W；X²⁰⁰係選自R及G；X²¹⁰係選自G及S；X²¹⁷係選自R及G；X²¹⁸係選自Q、G、K及單鍵；及X²¹⁹係選自G、H、M及單鍵。

態樣185. 如態樣183至184中任一項之IL-7Rαγc配體，其中X¹⁹⁸為V，X¹⁹⁹為H，且X²⁰⁰為R。

態樣186. 如態樣183至184中任一項之IL-7Rαγc配體，其中X¹⁹⁸為G，X¹⁹⁹為W，且X²⁰⁰為G。

態樣187. 如態樣183至186中任一項之IL-7Rαγc配體，其中X²¹⁰為G。

態樣188. 如態樣183至186中任一項之IL-7Rαγc配體，其中X²¹⁰為S。

態樣189. 如態樣183至188中任一項之IL-7Rαγc配體，其中X²¹⁷為R。

態樣190. 如態樣183至188中任一項之IL-7Rαγc配體，其中X²¹⁷為R，X²¹⁸為Q，且X²¹⁹為M。

態樣191. 如態樣183至188中任一項之IL-7Rαγc配體，其中X²¹⁷為G，X²¹⁸為K，且X²¹⁹為H。

態樣192. 如態樣183至191中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rα配體在N端及/或C端上包含1至5個側接甘胺酸。

態樣193. 如態樣183至191中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該配體包含選自SEQ ID NO：500-507中之任一者之胺基酸序列或經截短胺基酸序列。

態樣194. 如態樣183至191中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該配體包含選自SEQ ID NO：500-507中之任一者的胺基酸序列或SEQ ID NO：500-507中之任一者的經截短胺基酸序列，其中該胺基酸序列獨立地在N端上、在C端上或在N端及C端兩者上包含1至4個甘胺酸(G)(SEQ ID NO：2045)。

態樣195. 如態樣183至191中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該配體包含選自SEQ ID NO：500-507中之任一者的胺基酸序列或SEQ ID NO：500-507中之任一者的經截短胺基酸序列，其中該胺基酸序列包含一或多個胺基酸取代，諸如1至5個胺基酸取代。

態樣196. 如態樣183至191中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該配體包含與SEQ ID NO：500-507中之任一者之胺基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%之相似性的胺基酸序列或經截短胺基酸序列。

態樣197. 如態樣183至196中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該配體以小於10μM之IC₅₀與hIL-7Rα次單位結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。

態樣198. 如態樣183至197中任一項之IL-7Rαγc配體，其中與該IL-7Rα次單位上之獨特結合位點結合，該獨特結合位點不同於IL-7結合之IL-7Rα次單位上的結合位點。

態樣199. 一種IL-7Rαγc配體，其中該配體包含選自SEQ ID NO：2110-2124中之任一者之胺基酸序列：

其中X⁴⁰⁰係選自例如(G)n(SEQ ID NO：9390)、(GS)n(SEQ ID NO：9391)、(GGS)n(SEQ ID NO：9392)、(GGGS)n(SEQ ID NO：9393)、(GGGGS)n(SEQ ID NO：9394)或前述中之任一者之組合，其中n獨立地為1至5之整數。

態樣200. 如態樣199之IL-7Rαγc配體，其中X⁴⁰⁰為-GGGGSGG-(SEQ ID NO：9404)。

態樣201. 如態樣199至200中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該配體在各末端上包含側接甘胺酸，諸如在一或兩個末端上包含兩個側接甘胺酸。

態樣202. 如態樣199至202中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該配體包含SEQ ID NO：2110-2124中之任一者之經截短胺基酸序列。

態樣203. 如態樣199至202中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該配體包含選自SEQ ID NO：2110-2124中之任一者的胺基酸序列或SEQ ID NO：2110-2124中之任一者的經截短胺基酸序列，其中該胺基酸序列獨立地在N端上、在C端上或在N端及C端兩者上包含1至4個甘胺酸(G)(SEQ ID NO：2045)。

態樣204. 如態樣199至202中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該配體包含選自SEQ ID NO：2110-2124中之任一者的胺基酸序列或SEQ ID NO： 2110-2124中之任一者的經截短胺基酸序列，其中該胺基酸序列包含一或多個胺基酸取代，諸如1至5個胺基酸取代。胺基酸取代為保守胺基酸取代。

態樣205. 如態樣199至204中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該配體以小於100μM之IC50與人類Rγc次單位結合。

態樣206. 如態樣199至205中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該配體包含與SEQ ID NO：2110-2124中之任一者之胺基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%之胺基酸相似性的胺基酸序列。

態樣207. 如態樣199至205中任一項之IL-7Rαγc配體，其中與該IL-7Rα次單位上之獨特結合位點結合，該獨特結合位點不同於IL-7結合之IL-7Rα次單位上的結合位點。

態樣208. 一種IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rαγc配體係選自具有以下中之任一者之胺基酸序列的肽：式(6)(SEQ ID NO：2125)之胺基酸序列、式(6a)(SEQ ID NO：2126)之胺基酸序列、式(6b)(SEQ ID NO：2127)之胺基酸序列、式(6c)(SEQ ID NO：2128)之胺基酸序列、式(6d)(SEQ ID NO：2129)之胺基酸序列、式(6e)(SEQ ID NO：2130)之胺基酸序列、式(6f)(SEQ ID NO：2131)之胺基酸序列、式(6g)(SEQ ID NO：2132)之胺基酸序列、式(6)-(6g)中之任一者之經截短胺基酸序列、與式(6)-(6g)中之任一者具有大於80%序列相似性之胺基酸序列或前述中之任一者之組合：-X¹⁹⁸-X¹⁹⁹-X²⁰⁰-I-P-W-C-T-L-D-P-G-X²¹⁰-L-Q-C-A-W-L-X²¹⁷-X²¹⁸-X²¹⁹-X⁴⁰⁰-VVCQDWEGVELCWQ- (6)

-X¹⁹⁹-X²⁰⁰-I-P-W-C-T-L-D-P-G-X²¹⁰-L-Q-C-A-W-L-X²¹⁷-X²¹⁸-X²¹⁹-X⁴⁰⁰-VVCQDWEGVELCWQ- (6a)

-X²⁰⁰-I-P-W-C-T-L-D-P-G-X²¹⁰-L-Q-C-A-W-L-X²¹⁷-X2¹⁸-X²¹⁹-X⁴⁰⁰-VVCQDWEGVELCWQ- (6b)

-X¹⁹⁸-X¹⁹⁹-X²⁰⁰-I-P-W-C-T-L-D-P-G-X²¹⁰-L-Q-C-A-W-L-X²¹⁷-X⁴⁰⁰-VVCQDWEGVELCWQ- (6e) -X¹⁹⁸-X¹⁹⁹-X²⁰⁰-I-P-W-C-T-L-D-P-G-X²¹⁰-L-Q-C-A-W-L-X⁴⁰⁰-VVCQDWEGVELCWQ- (6f)

-I-P-W-C-T-L-D-P-G-X²¹⁰-L-Q-C-A-W-L-X⁴⁰⁰-VVCQDWEGVELCWQ- (6g)

其中，X¹⁹⁸係選自A、G、P、S、T及V；X¹⁹⁹係選自F、H、W及Y；X²⁰⁰係選自A、G、H、K、P、R、S及T；X²¹⁰係選自A、G、P、S及T；X²¹⁷係選自A、G、H、K、P、R、S及T；X²¹⁸係選自胺基酸及單鍵；及X²¹⁹係選自胺基酸及單鍵；及X⁴⁰⁰係選自(G)_n(SEQ ID NO：9390)、(GS)_n(SEQ ID NO：9391)、(GGS)_n(SEQ ID NO：9392)、(GGGS)_n(SEQ ID NO：9393)、(GGGGS)_n(SEQ ID NO：9394)或前述中之任一者之組合，其中n為1至5之整數。

態樣209. 如態樣208之IL-7Rαγc配體，X¹⁹⁸係選自V及G； X¹⁹⁹係選自H及W；X²⁰⁰係選自R及G；X²¹⁰係選自G及S；X²¹⁷係選自R及G；X²¹⁸係選自Q、G、K及單鍵；及X²¹⁹係選自G、H、M及單鍵。

態樣210. 如態樣208至209中任一項之IL-7Rαγc配體，其中X¹⁹⁸為V，X¹⁹⁹為H，且X²⁰⁰為R。

態樣211. 如態樣208至209中任一項之IL-7Rαγc配體，其中X¹⁹⁸為G，X¹⁹⁹為W，且X²⁰⁰為G。

態樣212. 如態樣208至211中任一項之IL-7Rαγc配體，其中X²¹⁰為G。

態樣213. 如態樣208至211中任一項之IL-7Rαγc配體，其中X²¹⁰為S。

態樣214. 如態樣208至213中任一項之IL-7Rαγc配體，其中X²¹⁷為R。

態樣215. 如態樣208至213中任一項之IL-7Rαγc配體，其中X²¹⁷為R，X²¹⁸為Q，且X²¹⁹為M。

態樣216. 如態樣208至213中任一項之IL-7Rαγc配體，其中X²¹⁷為G，X²¹⁸為K，且X²¹⁹為H。

態樣217. 如態樣208至216中任一項之IL-7Rαγc配體，其中X⁴⁰⁰為-GGGGSGG-(SEQ ID NO：9404)。

態樣218. 如態樣208至217中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rα配體在N端及/或C端上包含1至5個側接甘胺酸。

態樣219. 如態樣208至217中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該配體包含選自SEQ ID NO：2125-2132中之任一者之胺基酸序列或經截短胺基酸序列。

態樣220. 如態樣208至217中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該配體包含選自SEQ ID NO：2125-2132中之任一者的胺基酸序列或SEQ ID NO：2125-2132中之任一者的經截短胺基酸序列，其中該胺基酸序列獨立地在N端上、在C端上或在N端及C端兩者上包含1至4個甘胺酸(G)(SEQ ID NO：2045)。

態樣221. 如態樣208至217中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該配體包含選自SEQ ID NO：2125-2132中之任一者的胺基酸序列或SEQ ID NO：2125-2132中之任一者的經截短胺基酸序列，其中該胺基酸序列包含一或多個胺基酸取代，諸如1至5個胺基酸取代。

態樣222. 如態樣208至217中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該配體包含與SEQ ID NO：2125-2132中之任一者之胺基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%之相似性的胺基酸序列或經截短胺基酸序列。

態樣223. 如態樣208至222中任一項之IL-7Rαγc配體，其中該配體以小於10μM之IC₅₀與hIL-7Rα次單位結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。

態樣224. 如態樣208至223中任一項之IL-7Rαγc配體，其中與該IL-7Rα次單位上之獨特結合位點結合，該獨特結合位點不同於IL-7結合之IL-7Rα次單位上的結合位點。

實例

以下實例詳細描述合成IL-7Rαγc配體之方法、合成IL-7Rαγc構築體之方法及測定由本發明提供之IL-7Rαγc配體及IL-7Rαγc配體構築體之活性的方法及實驗結果。以下實例亦詳細描述用於測定由本發明提供之IL-7Rαγc配體及IL-7Rαγc構築體之特性之方法。熟習此項技術者將顯而易見，在不脫離本發明之範疇情況下，可對材料與方法作出許多修改。

在實例中，IL-7Rα次單位係指人類IL-7Rα(CD127蛋白，Fc標籤)(21-236)，寄存編號P16871-1，且獲自ACRObiosystems,Inc.，產品編號ILB-H5258。

Rγc次單位係指人類Rγc(CD132蛋白，Fc標籤)(23-254)，寄存編號AAH14972，且獲自ACRObiosystems,Inc.，產品編號ILG-H5256。

實例1

IL-7Rα配體及Rγc配體之化學合成

2-氯三苯甲基樹脂(1g，1.5mmol/g，來自Anaspec)用DMF(2×)洗滌，且接著使其在50mL DMF中靜置10min。膨脹樹脂用活化的Fmoc-甘胺酸溶液處理，該活化的溶液由以下製備：將5當量之胺基酸及5當量之HATU以0.5M溶解於DMF中，隨後添加10當量之DIEA，且在25℃溫和地攪拌混合物30min。洗滌(DMF、THF、DCM及MeOH)樹脂且乾燥，得到Fmoc保護的樹脂。接著，藉由以下來移除Fmoc基團：將樹脂與含30%哌啶之DMF溫和地振盪20min，隨後洗滌(DMF、THF、DCM及MeOH)及乾燥。接著，使樹脂經受重複循環之Fmoc-胺基酸偶聯與HATU活化及用哌啶移除Fmoc，以建構所需胺基酸序列。除了在序列中具有四個半胱胺酸殘基之實例以外，使用標準95% TFA不穩定的胺基酸側鏈保護基。在具有四個半胱胺酸之化合物之情況下，對於靠近樹脂之兩個半胱胺酸殘基，使用Trt保護；且對於遠離樹脂之兩個半胱胺酸殘基，使用Acm保護。在自二聚體序列之最終胺基酸移除Fmoc之後，在一些情況下，末端胺基用含乙酸酐(10當量)及DIEA(20當量)之DMF醯化20 min，隨後如上文所描述洗滌。

藉由在25℃懸浮於TFA(95vol%)、水(2.5vol%)及三異丙基矽烷(2.5vol%)之溶液中3h，自樹脂裂解出完整的肽。使TFA溶液冷卻至5℃且倒入Et₂O中以沈澱出肽。過濾且乾燥減壓，得到所需肽。經由用C18管柱之製備型HPLC來純化，得到兩個C端硫醇基呈還原態之純肽。將此肽溶解於20% DMSO/水(1mg乾重肽/mL)中，且使其在25℃靜置36h，且接著藉由逆相HPLC來純化，得到兩個C端硫醇基藉由二硫橋鍵連接之肽。在含有四個半胱胺酸之化合物中，接著藉由將0.1mmol肽溶解於25mL 50%乙酸/H₂O及2.5mL 1M HCl中及在氮氣氛圍下在攪拌下逐滴添加5mL 0.1M碘(於冰乙酸中；5當量)，對兩個N端Acm保護的半胱胺酸殘基進行去保護。使去保護/氧化反應在25℃進行2h，同時進行頻繁監測(分析型HPLC)以確保完全反應。藉由添加冰冷的乙醚(9體積當量)終止反應。使所得溶液在乾冰上冷卻(3min)，小心地傾析醚溶液，且藉由製備型逆相HPLC(95%)來純化所得淺黃色固體，得到具有IL-7Rα及Rγc配體之最終肽二聚體。

實例2

使用點擊化學合成IL-7Rαγc配體

使用如實例1中所描述之標準固相合成條件及Fmoc保護的胺基酸，獨立地合成IL-7Rα配體及Rγc配體之肽序列。

Rink醯胺-MBHA樹脂(1g，1.5mmol/g，Anaspec)用DMF(2×)洗滌，且接著使其在50mL DMF中靜置10min。膨脹樹脂之個別部分用Fmoc-炔丙基甘胺酸之活化溶液(IL-7Rα配體)或2-(Fmoc-NH)-5-疊氮基-戊酸(Rγc配體)之活化溶液處理，該活化溶液由以下來製備：將5當量之胺基酸及5當量之HATU以0.5M溶解於DMF中，隨後添加10當量之DIEA，且在25℃溫和地攪拌混合物30min。洗滌(DMF、THF、DCM及MeOH)樹脂且乾燥，得到Fmoc 保護的樹脂。接著，藉由以下來移除Fmoc基團：將樹脂與含30%哌啶之DMF溫和地振盪20min，隨後洗滌(DMF、THF、DCM及MeOH)及乾燥。接著，使樹脂經受重複循環之Fmoc-胺基酸偶聯與HATU活化及用哌啶移除Fmoc，得到所需Rγc配體胺基酸序列及所需IL-7Rα配體胺基酸序列。對於所有殘基，使用標準95% TFA不穩定的胺基酸側鏈保護基。在自各配體序列之最終胺基酸移除Fmoc之後，末端胺基用含乙酸酐(10當量)及DIEA(20當量)之DMF醯化20min。

藉由在25℃懸浮於TFA(95%)、水(2.5%)及三異丙基矽烷(2.5%)之溶液中3h，自樹脂裂解出各完整的配體。使TFA溶液冷卻至5℃且倒入Et₂O中以沈澱出肽。過濾且乾燥減壓，得到所需配體。經由用C18管柱之製備型HPLC來純化，得到兩個硫醇基呈還原態之純肽。獨立地將配體溶解於20% DMSO/水(1mg乾重肽/mL)中，使其在25℃靜置36h，且接著藉由逆相HPLC來純化，得到兩個硫醇基經由分子內二硫橋鍵連接之IL-7Rα及Rγc配體。

藉由將配體溶解於1：1 H₂O/tBuOH中，來製備十分之二(0.2)mL之經純化之含炔之IL-7Rα配體的2.0mM溶液。類似地，使用相同溶劑製備0.2mL經純化之含疊氮化物之配體的2.4mM溶液。將兩種配體溶液以及0.1mL含100mM CuSO₄之H₂O、0.1mL含250mM Cu(I)螯合劑(諸如DIEPA、吡啶或THPTA(三(3-羥丙基三唑基甲基)胺))之3：1 DMSO/tBuOH、0.1mL含0.5M抗壞血酸之H₂O及0.3mL 3：2 tBuOH/H₂O合併，使反應在45℃在厭氧條件下進行。藉由LC/MS頻繁地監測反應進程，且添加額外含疊氮化物之配體及CuSO₄，以驅動反應完成。在消耗最大量之炔之後(大致3h)，反應物藉由添加大致8mL 1：1 H₂O/ACN淬滅，且肽二聚體使用製備型規模的C18 HPLC管柱純化(95%)。

包含IL-7Rα配體及Rγc配體之合成雜二聚體之結構顯示於圖13A及圖13B中。IL-7Rα及Rγc配體之末端之結構及雜二聚體之連接子之結構顯示於表1至3中。關於連接子、炔基端基及疊氮化物端基之結構，參考表1至3。SEQ ID NO：係指不具有側接胺基酸之胺基酸序列。

實例3

在具有不同配體連接取向之IL-7Rαγc配體之情況下，TF-1-7α細胞中之STAT5磷酸化

針對TF-1-7α細胞中之STAT5磷酸化之誘導，評價IL-7Rαγc配體。TF-1-7α細胞來源於生長因子依賴性人類紅白血病細胞株TF-1(ATCC#CRL-2003)，其天然地表現共有γc受體(Rγc)但不表現IL-7Rα。細胞藉由用人類全長IL-7Rα轉染來工程改造為IL-7反應性的。藉由在IL-7中生長來選擇表現較高含量之IL-7Rα之細胞株，且藉由qPCR分析驗證IL-7Rα及Rγc次單位表現量。

為了針對STAT5磷酸化之誘導而測試化合物，以5×10⁵個細胞/毫升使TF-1-7α細胞在T75燒瓶中之饑餓培養基(RPMI 1640+2.5 g/L葡萄糖+5% FBS+2mM L-麩醯胺酸+1mM NaPyr+10mM HEPES，無GM-CSF或rhIL-7補充劑)中饑餓隔夜。第二天，以2×10⁵個細胞/孔將細胞塗鋪在V形底96孔盤中。將IL-7Rα/Rγc配體或IL-7於饑餓培養基中之三倍連續稀釋液添加至細胞，且在37℃培育30min。藉由直接將10×細胞溶解緩衝液(Cell Signaling Technology #9803)及1×HALT磷酸酶之混合物與蛋白酶抑制劑混合物(Thermo Fisher #78442)添加至孔中，來製備細胞提取物。在25℃攪動盤5min以製備用於立即使用細胞提取物，或儲存在-80℃。使用PathScan® Phospho-Stat5(Tyr694)夾心ELISA套組(Cell Signaling Technology #7113)進行pSTAT5之偵測。將細胞提取物添加至預塗有小鼠抗磷酸-STAT5抗體之微孔中且在4℃培育隔夜。接著，用PBS洗滌孔，且藉由添加兔抗STAT5偵測抗體且在37℃培育1h來偵測結合的磷酸-STAT5(Tyr694)。用PBS洗滌孔，且將抗兔IgG HRP連接的抗體添加至各孔中。在最後一次洗滌之後，添加TMB受質溶液以量測各孔中HRP之量。在微量盤讀取器中記錄在450nm下之吸光度。所產生之信號與各細胞提取物中之磷酸化的STAT5之量成比例。

結果呈現於圖2中。圖2中評價之IL-7Rαγc配體之結構在圖13A至圖13B中提供。

實例4

併入IL-7Rαγc配體之重組融合蛋白

構築哺乳類動物表現載體以表現與全長人類IgG或由人類IgG2之重鏈之CH2與CH3域及鉸鏈區組成之Fc片段連接的IL-7Rαγc配體。各載體包括強力的組成性啟動子(CMV或hEF1-HTLV)及用於將融合蛋白分泌至培養基中之IL-2訊息肽序列。載體設計成使得肽配體能夠與免疫球蛋白之N端或C端融合且在L-7Rαγc配體與IgG之間併入不同長度之構築體連接子。藉由使用聚乙烯亞胺試劑PEI MAX(Polysciences,Inc.)將質體DNA轉染至細胞中，在293人類胚胎腎細胞(FreeStyle® 293-F)中暫時表現融合蛋白。使經轉染細胞在以125rpm旋轉之定軌振盪器上在37℃加濕CO₂培育箱中之振盪燒瓶中的FreeStyle® 293表現培養基(ThermoFisher)生長。在轉染後96h藉由離心收穫培養物，且使用蛋白A親和層析自上清液純化出所分泌之融合蛋白。

將蛋白A瓊脂糖樹脂與培養物上清液混合且在室溫培育數小時。接著，樹脂用PBS洗滌三次，且結合的IgG IL-7Rα/Rγc配體融合物用0.1M甘胺酸緩衝液(pH 2.8)溶離。溶離液用1M Tris緩衝液中和，且藉由使用NanoDrop®分光光度計量測在280nm下之吸光度來定量。使用得自蛋白質之一級序列之吸光度係數計算值來測定蛋白質濃度。在生物分析中量測融合蛋白之活性之前，使用尺寸排阻層析來移除高分子量雜質。

實驗實例中使用之IL-7Rαγc配體融合蛋白之胺基酸序列在圖 14A至圖14D及圖17A至圖17D中提供。hIgG2 Fc片段係指由IgG2重鏈之CH2與CH3域及鉸鏈區組成之Fc區。鉸鏈區之第一個及第二個半胱胺酸經絲胺酸置換，以防止有害的二硫橋鍵。為了融合穩定性，Fc區之最後一個胺基酸(離胺酸)經丙胺酸置換。IgG2 Fc融合構築體之N端可包括Ala-Pro-Leu(來源於InvivoGen載體)。

實例5

在IL-7Rαγc配體之情況下，TF-1 7α細胞及人類/食蟹獼猴PBMC中之STAT5磷酸化

在TF-1 7Rα細胞及原代人類周邊血液單核細胞(PBMC)與食蟹獼猴周邊血液單核細胞中，於STAT5磷酸化分析中，評價包含合成肽雜二聚體及Fc融合蛋白之IL-7Rαγc配體之促效活性。將化合物與細胞一起培育，且使用實例3中所描述之方法量測隨濃度變化之STAT5磷酸化。TF-1 7Rα細胞中之STAT5磷酸化分析之結果呈現於圖3、圖18及圖22中。人類PBMC中之STAT5磷酸化分析之結果顯示於圖4中，且活化的食蟹獼猴PBMC中之STAT5磷酸化分析之結果顯示於圖19中。

圖3、圖4、圖18、圖19及圖22中評價之IL-7Rαγc配體及IL-7Rαγc融合構築體之結構在圖13、圖14、圖17及表4中提供。

實例6

在IL-7Rαγc配體之情況下，來自人類PBMC之CD4+及CD8+細胞之增殖

藉由密度梯度離心(Lymphoprep®，Stemcell Technologies #07811)自白血球層分離人類PBMC，且使其在T75燒瓶中之T細胞培養基(CTS OpTmizer®，ThermoFisher #A1048501)中以3×10⁶個細胞/毫升培養隔夜。第二天，將細胞再懸浮於新鮮培養基中且以5×10⁵個細胞/孔塗鋪在96孔細胞培養盤中。將IL-7或IL-7Rα配體之三倍連續稀釋液添加至細胞，且在37℃培育4天。在處理之後，細胞在37℃在活力染料(Live/Dead®可固定的Aqua細胞染色套組，ThermoFisher #L34965)中培育30min，其後，接著在冰上在PBS+2% FBS中進行表面抗體染色30min。將細胞固定且在冰上用固定/透化緩衝液(eBioscience Foxp3/轉錄染色緩衝液組，ThermoFisher #00-5523-00)透化30min。細胞內(Ki-67)染色在冰上在透化緩衝液中進行30min，且在FACS分析之前，將經處理細胞再懸浮於PBS+2% FBS中。CD4及CD8T細胞群體分別鑑別為CD3+CD4+CD8-及CD3+CD8+CD4-。

用於細胞表面及細胞內染色之抗體結合物顯示於表5中。

IL-7Rαγc配體B(圖13A)及具有SEQ ID NO：1212之hIgG2-FcIL-7Rα/Rγc配體融合蛋白(圖14A)呈現等效於IL-7之EC₅₀，如在CD8+CD4及CD4+CD8 T細胞中使用Ki-67增殖分析所測定。結果分別呈現於圖5及圖6中。IL-7Rαγc配體及IL-7Rαγc融合構築體之結構在圖13A至圖13B及圖14A至圖14D中提供。

實例7

肽截短

研究具有SEQ ID NO：454之IL-7Rα配體之C端及N端胺基酸截短對於與IL-7Rα次單位結合的影響。

使用如實例1中所描述之標準固相合成條件及Fmoc保護的胺基酸來合成經截短IL-7Rα配體序列。藉由自具有SEQ ID NO：454之IL-7Rα配體之C端省略Gly-Gly(SEQ ID NO：9399)、Met-Gly-Gly、Gln-Met-Gly-Gly(SEQ ID NO：9431)或Arg-Gln-Met-Gly-Gly(SEQ ID NO：9432)，且自其N端省略Val、Val-His、Val-His-Arg或-Val-His-Arg-Ile(SEQ ID NO：9433)，合成一系列肽。經截短IL-7Rα配體之胺基酸序列顯示於表6中。

使用競爭結合ELISA評價合成IL-7Rα肽配體與IL-7Rα之結合。以1μg/mL，每孔50μL，用含IL-7Rα-Fc(CD127蛋白，Fc標籤；ECD 21-236；ACRObiosystems,Inc，目錄號ILA-H5258)之PBS塗覆微量滴定盤孔至少1h。用洗滌緩衝液(200μL，含有0.05% Tween®-20(Sigma)之PBS)洗滌盤一次。用阻斷緩衝液(含有1% BSA(BSA級分V；VWR目錄號97061-416)之PBS)阻斷孔1h。以最終濃度之兩倍，在96孔聚丙烯盤中之分析緩衝液(含有0.5% BSA及0.05% Tween®-20之PBS)中製備肽之連續稀釋液。使用具有SEQ ID NO：454之參考IL-7Rα肽配體之末端生物素化形式來製備具有中性抗生物素蛋白-HRP(NA-HRP；ThermoFisher，目錄號31030)之前複合體(precomplex)(前複合體稱為bnPeptide：：NA-HRP)。藉由將1.5μL 100μM生物素標記肽、2μL NA-HRP及11.5 PBS混合來製備bnPeptide：：NA-HRP前複合體，且在4℃將其培育至少45min。在阻斷孔之後，用盤洗滌器洗滌盤，且添加肽之連續稀釋液(50微升/孔)，且在盤振盪器上在4℃培育盤1h。將bnPeptide：NA-HRP前複合體稀釋至40nM且無需洗滌，將50μL添加至各分析孔中。使盤返至4℃且培育45min。使用盤洗滌器及冷洗滌緩衝液洗滌盤。接著，將五十(50)μL TMB一組分HRP微孔受質(TMB；Surmodics目錄號TMBW-1000-01)添加至各孔，且在25℃培育孔1-10min。接著添加五十(50)μL溶液(Surmodics目錄號LSTP-0100-0)，且在450nm下讀取盤。

結果顯示於圖7及圖8中。

實例8

丙胺酸掃描

合成一系列肽，其中兩個半胱胺酸之間的各胺基酸殘基系統地經丙胺酸殘基置換(Ala-掃描)。使用如實例1中所描述之標準固相合成條件及Fmoc保護的胺基酸來合成肽序列。使用如實例7中所描述之競爭結合分析，評價Ala掃描肽與IL-7Rα之相互作用。

肽序列在表7中提供，且結果呈現於表8中。

肽序列(SEQ ID NO：1031-1039)在表7中提供，且結果呈現於表8中。

實例9

用不同IL-7Rα配體之結合分析

使用競爭結合分析來表徵具有SEQ ID NO：454之IL-7Rα配體及具有SEQ ID NO：402之IL-7Rα配體的IL-7Rα結合位點。競爭結合ELISA描述於實例7中。在此實例中，使用具有SEQ ID NO：454及SEQ ID NO：402之IL-7Rα配體之C端生物素化形式製備bnPeptide：：NA-HRP。

呈現於圖9(bnPeptide：：NA-HRP SEQ ID NO：454)及圖10(bnPeptide：：NA-HRP SEQ ID NO：402)中之結果顯示，所測試之IL-7Rα配體彼此競爭且因此與IL7Rα上之相同功能位點結合。

實例10

CD-1小鼠中之IL-7Rαγc配體構築體PK分析

在CD-1雄性小鼠中進行IL-7Rαγc配體構築體之藥物動力學研究。以1mg/kg之單一劑量將IL-7Rαγc配體構築體(FP14)靜脈內投與至各小鼠(n=10)中。在將化合物投與至血清分離器小瓶中0h(給藥前)、1、2、6、24、48、72及96h後，收集血液樣本。在4℃以10,000×g離心樣本5min，隨後將血清轉移至新的管中。在測試之前，將樣本冷凍且儲存在-80℃。

使用TF-1 7Rα STAT5磷酸化生物分析來定量各血清樣本中存在之(FP14)之量。將各血清樣本或化合物參考標準於饑餓培養基中之三倍連續稀釋液添加至細胞，且與細胞一起培育30分鐘。製備細胞提取物，且如實例3中所描述測定磷酸化STAT5之量。使用根據參考標準生成之標準曲線計算各血清樣本中之(FP14)濃度。

結果呈現於圖11中。

實例11

IL-7Rαγc配體帕博利珠單抗融合蛋白

將IL-7Rαγc配體與靶向PD-1之治療性檢查點抑制劑抗體(帕博利珠單抗(FP8)(SEQ ID NO：1219)之重鏈之C端融合，如實例4中所描述。構築體與對應輕鏈構築體(SEQ ID NO：1218)在HEK-293F細胞中短暫共表現，以產生完全IgG IL-7Rα/Rγc配體融合蛋白。

使用實例3中所描述之方法，在利用TF-1 7Rα細胞之STAT5磷酸化分析中，量測帕博利珠單抗IL-7Rαγc配體融合蛋白之促效活性。結果顯示於圖12中。帕博利珠單抗IL-7Rαγc配體融合蛋白之結構提供於圖14B中。IL-7Rαγc融合蛋白之結構顯示於圖14B中。

實例12

獨特IL-7Rα結合位點

進行競爭性結合分析以表徵IL-7Rα次單位上之IL-7Rα配體的結合位點。

呈現來自某些IL-7Rα配體家族之肽之代表性噬菌體殖株與固定於微量滴定孔中之IL-7Rα次單位之細胞外域(ECD)結合。在存在及不存在合成試驗肽之情況下進行噬菌體結合，以判定噬菌體展示的肽及測試肽是否競爭與IL-7Rα次單位上之相同位點結合。選擇合成試驗肽以表示來自不同IL-7Rα配體家族之IL-7Rα配體，以及提供陽性及陰性對照肽。

已進行評價之IL-7Rα配體家族及彼等家族內之特定IL-7Rα配體提供於表9中。

IL-7Rα配體對於hIL-7Rα次單位可具有小於10μM之結合親和力(IC₅₀)，且對於無關細胞介素受體(諸如Rγc次單位)可具有大於100μM之結合親和力(IC₅₀)。

用針對噬菌體外殼蛋白之抗體(抗噬菌體抗體HRP結合物)偵測與經固定之IL-7Rα ECD的噬菌體結合，隨後添加TMB受質溶液且藉由在微量滴定盤讀取器中量測吸光度來定量。

將在存在及不存在測試肽之情況下之各噬菌體結合的ELISA信號進行比較，以判定哪些合成肽與哪些噬菌體展示的肽競爭與IL-7Rα次單位結合。認為呈現競爭性結合(亦即，交叉抑制)之肽對結合IL-7受體上之相同功能位點。結果呈現於表10中。

¹ IL-7Rα配體與噬菌體競爭結合。 ² IL-7Rα配體不與噬菌體競爭結合。 ³ 未測試。 ⁴ 陰性對照。

IL-7Rα配體並不與IL-7競爭性地結合IL-7Rα次單位之結合位點。

表10顯示，表示配體家族1、2、3A及3B之IL-7Rα配體在自身中競爭與hIL-7Rα次單位結合，且因此在hIL-7Rα次單位上之相同位點處或附近結合。

實例13

獨特Rγc結合位點

進行競爭性結合分析以表徵Rγc配體及IL-7Rαγc配體之IL-2Rγc結合位點。

對於Rγc配體而言，展示來自IL-2Rγc配體家族之肽之代表性噬菌體殖株與固定於微量滴定孔中之Rγc之細胞外域(ECD)結合。在存在及不存在合成測試肽下進行噬菌體結合，以判定噬菌體肽及測試肽是否競爭與Rγc上之相同位點結合。選擇合成測試肽以代表來自Rγc配體家族之肽以及陽性及陰性對照肽。

進行類似研究以評價結合性Rγc配體。所評價之Rγc配體家族序列及特異性Rγc配體在表11中提供。

¹ 具有胺基酸SEQ ID NO：248之經修飾之配體.

Rγc配體對於Rγc次單位具有小於10μM之結合親和力(IC₅₀)，且對於IL-2Rβ次單位具有大於100μM之結合親和力(IC₅₀)。

用針對噬菌體外殼蛋白之抗體(抗噬菌體抗體HRP結合物)偵測與經固定之Rγc ECD的噬菌體結合，隨後添加TMB受質溶液且藉由在微量滴定盤讀取器中量測吸光度來定量。

將在存在及不存在測試肽之情況下之各噬菌體結合的ELISA信號進行比較，以判定哪些合成肽與哪些噬菌體肽競爭與Rγc次單位結合。認為呈現競爭性結合(亦即，交叉抑制)之肽對結合IL-7R上之相同功能位點。

競爭性結合分析該結果呈現於表12中。

¹ Rγc配體與噬菌體競爭結合. ² Rγc配體不與噬菌體競爭結合。

實例14

IL-7Rαγc配體之競爭性結合

使用競爭結合分析來表徵包含SEQ ID NO：420-434或454之IL-7Rα配體及具有SEQ ID NO 2012之IL-7Rαγc配體之IL-7Rα結合位點。包含SEQ ID NO：420-434或454之IL-7Rα配體包括具有胺基酸序列之肽，其中在羧基端上具有兩個甘胺酸(-GG-)(SEQ ID NO：9399)。

競爭結合ELISA描述於實例7中。在此實例中，使用IL-7Rα配體之C端生物素化形式製得bn407：：NA-HRP前複合體。

各配體之IC₅₀(M)值呈現於表13中。

實例15

IL-7Rαγc配體之TF-1-7α pSTAT5磷酸化及競爭性結合

使用如實例2中所描述之點擊化學合成IL-7Rαγc配體H-O。IL-7Rαγc配體H-O之結構顯示於圖13B中。

如實例1及2中所描述合成具有SEQ ID NO：2064-2073之IL-7Rαγc配體。IL-7Rαγc配體之結構顯示於表14中。

分別如實例5及7中所描述進行STAT5磷酸化及競爭性結合分析。結果呈現於表15中。

¹ 未量測.

實例16

IL-7Rαγc配體對於受體次單位之競爭結合

進行競爭性結合分析以量測IL-7Rαγc配體針對IL-7Rα及Rγc次單位之親和力。在此分析中評價IL-7Rαγc-Fc構築體FP14與FP66-FP69及具有 SEQ ID NO：2012之IL-7Rαγc配體。競爭結合ELISA描述於實例7中。使用各合成肽之C端生物素化形式製得包含bn407：：NA-HRP前複合體(IL7Rα配體)或bn1040：：NA-HRP(-GGVVCQDWEGVELCWQGGR-；SEQ ID NO：1040)前複合體(Rγc配體之受體次單位配體。競爭ELISA分析之結果顯示於圖20(IL7Rα配體)及圖21(Rγc配體)中。

最後，應注意存在替代性方式來實施本文所揭示之實施例。因此，本發明實施例應視為說明性且不應為限制性的，且申請專利範圍不應限於本文中給出之細節但可在其範疇及等效物內進行修改。

Claims

一種IL-7Rαγc配體，其包含：(a)IL-7Rα配體，其係選自SEQ ID NO：457、458及508-556中之任一者之氨基酸序列：

(b)Rγc配體，其係選自SEQ ID NO：965及1029-1031中之任一者的胺基酸序列：
及，(c)連接子，其將該IL-7Rα配體與該Rγc配體結合。
如請求項1所述之IL-7Rαγc配體，其中該連接子為肽連接子。
如請求項2所述之IL-7Rαγc配體，其中該肽連接子係選自(G)n(SEQ ID NO：9390)、(GS)n(SEQ ID NO：9391)、(GGS)n(SEQ ID NO：9392)、(GGGS)n(SEQ ID NO：9393)、(GGGGS)n(SEQ ID NO：9394)或前述中之任一者之組合，其中n為1至5之整數。
一種IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rαγc配體係選自具有以下中之任一者之胺基酸序列的肽：式(6)(SEQ ID NO：2125)之胺基酸序列、式(6a)(SEQ ID NO：2126)之胺基酸序列、式(6b)(SEQ ID NO：2127)之胺基酸序列、式(6c)(SEQ ID NO：2128)之胺基酸序列、式(6d)(SEQ ID NO：2129)之胺基酸序列、式(6e)(SEQ ID NO：2130)之胺基酸序列、式(6f)(SEQ ID NO：2131)之胺基酸序列、式(6g)(SEQ ID NO：2132)之胺基酸序列： -X¹⁹⁸-X¹⁹⁹-X²⁰⁰-I-P-W-C-T-L-D-P-G-X²¹⁰-L-Q-C-A-W-L-X²¹⁷-X²¹⁸-X²¹⁹-X⁴⁰⁰-VVCQDWEGVELCWQ- (6) -X¹⁹⁹-X²⁰⁰-I-P-W-C-T-L-D-P-G-X²¹⁰-L-Q-C-A-W-L-X²¹⁷-X²¹⁸-X²¹⁹-X⁴⁰⁰-VVCQDWEGVELCWQ- (6a) -X²⁰⁰-I-P-W-C-T-L-D-P-G-X²¹⁰-L-Q-C-A-W-L-X²¹⁷-X2¹⁸-X²¹⁹-X⁴⁰⁰-VVCQDWEGVELCWQ- (6b) -I-P-W-C-T-L-D-P-G-X²¹⁰-L-Q-C-A-W-L-X²¹⁷-X2¹⁸-X²¹⁹-X⁴⁰⁰-VVCQDWEGVELCWQ- (6c) -X¹⁹⁸-X¹⁹⁹-X²⁰⁰-I-P-W-C-T-L-D-P-G-X²¹⁰-L-Q-C-A-W-L-X²¹⁷-X²¹⁸-X⁴⁰⁰-VVCQDWEGVELCWQ- (6d) -X¹⁹⁸-X¹⁹⁹-X²⁰⁰-I-P-W-C-T-L-D-P-G-X²¹⁰-L-Q-C-A-W-L-X²¹⁷-X⁴⁰⁰-VVCQDWEGVELCWQ- (6e) -X¹⁹⁸-X¹⁹⁹-X²⁰⁰-I-P-W-C-T-L-D-P-G-X²¹⁰-L-Q-C-A-W-L-X⁴⁰⁰-VVCQDWEGVELCWQ- (6f) -X¹⁹⁸-X¹⁹⁹-X²⁰⁰-I-P-W-C-T-L-D-P-G-X²¹⁰-L-Q-C-A-W-L-X⁴⁰⁰-VVCQDWEGVELCWQ- (6g)其中，X¹⁹⁸係選自A、G、P、S、T及V；X¹⁹⁹係選自F、H、W及Y；X²⁰⁰係選自A、G、H、K、P、R、S及T；X²¹⁰係選自A、G、P、S及T；X²¹⁷係選自A、G、H、K、P、R、S及T；X²¹⁸係選自胺基酸及單鍵；及X²¹⁹係選自胺基酸及單鍵；及 X⁴⁰⁰係選自(G)_n(SEQ ID NO：9390)、(GS)_n(SEQ ID NO：9391)、(GGS)_n(SEQ ID NO：9392)、(GGGS)_n(SEQ ID NO：9393)、(GGGGS)_n(SEQ ID NO：9394)或前述中之任一者之組合，其中n為1至5之整數。
一種IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rαγc配體係選自具有以下的肽：SEQ ID NO：2110-2124中之任一者之胺基酸序列：
其中X⁴⁰⁰係選自(G)n(SEQ ID NO：9390)、(GS)_n(SEQ ID NO：9391)、(GGS)_n(SEQ ID NO：9392)、(GGGS)_n(SEQ ID NO：9393)、(GGGGS)_n(SEQ ID NO：9394)或前述中之任一者之組合，其中n為1至5之整數。
如請求項5所述之IL-7Rαγc配體，其中X⁴⁰⁰係選自-GGGGSGG-、-GG-GGGGS-GG-及-G-GGGGS-GG-。
一種IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rαγc配體係選自具有SEQ ID NO：2091、2096-2109及2064-2073中之任一者之胺基酸序列的肽：

。
如請求項1至7中任一項所述之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rγc配體以小於100μM之IC50與人類IL-7Rα次單位結合。
如請求項1至7中任一項所述之IL-7Rαγc配體，其中該IL-7Rγc配體對於TF-1-7α細胞中之STAT5磷酸化呈現小於1E10-7M之EC50。
一種化合物，其包含如請求項1至9中任一項所述之IL-7Rαγc配體。
如請求項10所述之化合物，其中該化合物包含經由構築體連接子與構築體搭配物結合之該IL-7Rαγc配體。
如請求項10所述之化合物，其中該構築體連接子係選自(G)_n(SEQ ID NO：9380)、(GS)_n(SEQ ID NO：9381)、(GGS)_n(SEQ ID NO：9382)、 (GGGS)_n(SEQ ID NO：9383)、(GGGGS)_n(SEQ ID NO：9384)或前述中之任一者之組合，其中n為1至20之整數。
如請求項11至12中任一項所述之化合物，其中該構築體搭配物包含蛋白質。
如請求項11至12中任一項所述之化合物，其中該構築體搭配物包含Fc片段。
如請求項14所述之化合物，其中該Fc片段係IgG1、IgG2或IgG4免疫球蛋白片段。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至9中任一項所述之IL-7Rαγc配體、如請求項10至15中任一項之化合物或其組合。
請求項1至9中任一項所述的IL-7Rαγc配體、請求項10至15中任一項所述的化合物或請求項16所述的醫藥組合物之用途，其係用於製備治療患者之疾病之藥物，其中該疾病係選自癌症、自體免疫疾病、發炎性疾病、傳染性疾病及病毒性疾病。
請求項1至9中任一項所述之IL-7Rαγc配體、請求項10至15中任一項所述之化合物或請求項16所述的醫藥組合物之用途，其係用於製備擴增患者之免疫細胞群體之藥物。
請求項1至9中任一項所述之IL-7Rαγc配體、請求項10至15中任一項所述之化合物或請求項16所述的醫藥組合物之用途，其係用於製備離體擴增免疫細胞群體之藥物。
請求項1至9中任一項所述之IL-7Rαγc配體、請求項10至15中任一項所述之化合物或請求項16所述之醫藥組合物之用途，其係用於製備增強患者之疫苗之藥物。
如請求項20所述之用途，其中該疫苗係癌症疫苗或病毒疫苗。
請求項1至9中任一項所述之IL-7Rαγc配體、請求項10至15中任一項所述之化合物或請求項16所述之醫藥組合物之用途，其係用於製備調節患者之免疫反應之藥物。
一種核酸，其編碼如請求項1至9中任一項所述之IL-7Rαγc配體或如請求項10至15中任一項所述之化合物。