JP2023514128A - ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物 - Google Patents

ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物 Download PDF

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Abstract

ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物およびＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を含む医薬組成物が開示される。ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、ＩＬ－７Ｒアゴニストとして作用することができ、がん、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、および炎症性疾患の治療において有用である。【選択図】図１

Description

本出願は、それぞれが参照によりその全体で組み込まれる、２０２０年６月１９日に出願された米国仮特許出願第６３／０４１，１５８号、および２０２０年２月３日に出願された米国仮特許出願第６２／９６９，４３２号の米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく利益を主張する。
本開示は、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物に関する。ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、ＩＬ－７Ｒアゴニストまたは部分的ＩＬ－７Ｒアゴニストもしくはアンタゴニストとして機能することができる。
配列表
本出願は、本出願に含まれる配列表を含み、配列表のコピーが、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出され、参照によりその全体で組み込まれる。
インターロイキン－７（ＩＬ－７）は、Ｔ細胞恒常性の発達および維持に必要であり、Ｂ細胞レパートリーの確立に重要な役割を果たす。ほとんどのインターロイキンとは異なり、ＩＬ－７は、主に白血球ではなく非造血間質細胞によって産生される。正常な条件下では、遊離ＩＬ－７レベルは、限定的であるが、リンパ球減少の間に蓄積し、Ｔ細胞増殖の増加およびＴ細胞集団の補充につながる。ある特定の生理学的条件下では、ヒト、ヒト以外の霊長類、およびマウスに投与された組換えヒトＩＬ－７は、広範囲にわたるＴ細胞増殖、Ｔ細胞数の増加、末梢Ｔ細胞サブセットの変調、およびＴ細胞受容体レパートリー多様性の増加を生じる。これらの効果は、様々な臨床環境において治療的に有用であり得る。
ＩＬ－７は、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１５、およびＩＬ－２１を含む、サイトカインの共通のγ鎖（γｃ、ＣＤ１３２）ファミリーのメンバーである。ＩＬ－７は、その独自のα受容体であるＩＬ－７Ｒα（ＣＤ１２７）および共通のγｃ受容体（Ｒγｃ）とともに形成される活性複合体を介して、シグナルを伝達する。受容体活性化は、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ、Ｐ１３Ｋ－ＡＫＴ、およびＳｒｃキナーゼを含む、一連の経路を通したシグナル伝達につながる。
ＩＬ－７Ｒα受容体サブユニットは、Ｒγｃとともに、ＩＬ－７Ｒシグナル伝達を媒介する全長膜結合型、ならびに細胞外ＩＬ－７レベルの調節およびＩＬ－７Ｒシグナル伝達の変調を提供し得る細胞外ドメインの可溶性（選択的スプライシング、分泌、または脱落）型の２つの状態で存在する。
ＩＬ－７Ｒαの細胞表面シグナル伝達能力形態は、ほとんどの静止Ｔ細胞上で発現され、Ｔ細胞活性化時に下方調節されるが、ナイーブメモリーＴ細胞は、ＩＬ－を発現し続け、制御性細胞は、典型的には、非常に低いレベルのＩＬ－７Ｒαを発現する。ＩＬ－７Ｒシグナル伝達は、部分的には、アポトーシスを変調することによって、Ｔ細胞集団の長期的な維持のために必要である。ＣＤ４＋およびＣＤ８＋メモリーＴ細胞の両方は、長期生存のためにＩＬ－７に依存している。
新たな証拠は、ＩＬ－７Ｒアゴニストが免疫腫瘍療法において有用であり得ることを示唆する。例えば、ＩＬ－７は、細胞障害性ＣＤ８＋Ｔリンパ球（ＣＤ８＋Ｔ細胞）の増加に有効であり、長期腫瘍抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞応答は、ＩＬ－７治療によって増強される。
ＩＬ－７は、神経膠腫、黒色腫、リンパ腫、白血病、前立腺がん、および神経膠芽腫などの腫瘍において阻害効果を示し、マウス腫瘍モデルにおけるＩＬ－７の投与は、がん細胞増殖の減少を示している。ＩＬ－７は、ラット神経膠腫腫瘍におけるインターフェロンγ（ＩＦＮγ）の抗腫瘍効果を増強することが示されており、腫瘍増殖を阻害することができる、単球によるＩＬ－１α、ＩＬ－１β、およびＴＮＦ－αの産生を誘導することができる。
ＩＬ－７は、リンパ球減少症、敗血症性ショック、および感染性疾患の治療、ならびに加齢による免疫不全（免疫老化）、およびワクチン接種に対する応答の増強に可能性を有することが示されている。ＩＬ－７は、Ｔ細胞の枯渇を防止または逆転させ、移入されたＣＡＲ－Ｔ細胞の若返りおよび活性の増加を誘導する。ＩＬ－７は、ＣＯＶＩＤ－１９に関連するリンパ球減少を防止または逆転させるために現在研究されている。ＩＬ－７／ＩＬ－７Ｒシグナル伝達はまた、自己免疫、慢性炎症性疾患、およびがんにも関係しており、したがって、ＩＬ－７／ＩＬ－７Ｒ経路の治療的標的化は、臨床的利益を有すると予期される。
重要なことに、組換えＩＬ－７の投与は、臨床試験において良好な耐容性であることが見出されている。
本開示によれば、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃ構築物は、
（ａ）ＩＬ－７Ｒαリガンドであって、ＩＬ－７Ｒαリガンドが、式（１）（配列番号３８９）、式（１ａ）（配列番号３９０）、式（１ｂ）（配列番号３９１）、または式（１ｃ）（配列番号３９２）のアミノ酸配列を含み、

Figure 2023514128000002

式中、
Ｘ２０１が、Ｈ、Ｉ、Ｑ、およびＶから選択され、
Ｘ２０２が、Ｃ、Ｐ、およびＲから選択され、
Ｘ２０３が、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択され、
Ｘ２０４が、ＣおよびＨから選択され、
Ｘ２０５が、Ａ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｔ、およびＷから選択され、
Ｘ２０６が、Ｄ、Ｌ、およびＷから選択され、
Ｘ２０７が、Ｄ、Ｉ、Ｌ、およびＱから選択され、
Ｘ２０８が、Ｄ、Ｅ、およびＰから選択され、
Ｘ２０９が、Ｇ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２１０が、Ａ、Ｇ、Ｌ、およびＳから選択され、
Ｘ２１１が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ２１２が、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、およびＳから選択され、
Ｘ２１３が、Ｃであり、
Ｘ２１４が、Ａ、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され、
Ｘ２１５が、Ｆ、Ｒ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ２１６が、Ｅ、Ｌ、Ｑ、およびＷから選択される、ＩＬ－７Ｒαリガンドと、
（ｂ）Ｒγｃリガンドであって、Ｒγｃリガンドが、式（３）（配列番号９４４）、式（３ａ）（配列番号９４５）、式（３ｂ）（配列番号９４６）、式（３ｃ）（配列番号９４７）、式（３ｄ）（配列番号９４８）、または式（３ｅ）（配列番号９４９）のアミノ酸配列を含み、
Figure 2023514128000003
式中、
Ｘ１７１が、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され、
Ｘ１７２が、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ１７３が、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１７４が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１７５が、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１７６が、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ１７７が、ＤおよびＥから選択され、
Ｘ１７８が、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１７９が、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ１８０が、Ｇであり、
Ｘ１８１が、Ｖであり、
Ｘ１８２が、Ｅであり、
Ｘ１８３が、Ｌであり、
Ｘ１８４が、Ｗから選択され、
Ｘ１８５が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ１８６が、Ｅであり、
Ｘ１８７が、アミノ酸から選択され、
Ｘ１８８が、ＤおよびＥから選択される、Ｒγｃリガンドと、を含む。
本発明によれば、タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、本開示によって提供される２つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含む。
本発明によれば、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのうちの１つ以上を含む。
本発明によれば、患者におけるがん、炎症性疾患、および自己免疫疾患、または免疫不全疾患を治療する方法は、そのような治療を必要とする患者に、治療的有効量の本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を投与することを含む。
本発明によれば、免疫細胞を増殖させる方法は、エクスビボまたはインビボで免疫細胞の集団を、有効量の本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物と接触させることを含む。
本発明によれば、ワクチンを増強する方法は、ワクチンおよび治療的有効量の本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を患者に投与することを含む。
本発明によれば、免疫応答を修飾する方法は、有効量の本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を患者に投与することを含む。
本発明によれば、医薬組成物は、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を含む。
本発明によれば、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物をコードする核酸が提供される。
本明細書に記載される図面は、例示のみを目的としている。図面は、本開示の範囲を限定することを意図しない。
個々のＩＬ－７ＲαおよびＲγｃリガンドが、４つの可能な配向：Ｃ－Ｎ、Ｃ－Ｃ、Ｎ－Ｃ、またはＮ－Ｎにおいてそれらの個別のＮ末端およびＣ末端を介して付着している、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの例を示す。 個別のＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドの種々の付着配向を有するｒｈＩＬ－７またはＩＬ－７Ｒαγｃリガンドに曝露されたＴＦ－１－７α細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化を示す。 ｒｈＩＬ－７およびＦｃ－ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合構築物に曝露されたＴＦ－１－７α細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化を示す。 ｒｈＩＬ－７、合成ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、またはＦｃ－ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合構築物に曝露された静止ヒトＰＢＭＣ細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化を示す。 Ｋｉ－６７の蛍光強度中央値によって測定された、ｒｈＩＬ－７、合成ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、またはＦｃ－ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合構築物への曝露後のヒトＣＤ－８＋Ｔ細胞の増殖を示す。 Ｋｉ－６７の蛍光強度中央値によって測定された、ｒｈＩＬ－７、合成ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、またはＦｃ－ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合構築物への曝露後のヒトＣＤ－４＋Ｔ細胞の増殖を示す。 ＩＬ－７Ｒαサブユニットへの配列番号４０７に基づく種々のＣ末端切断およびビオチン化ＩＬ－７ＲαリガンドのＮＡ－ＨＲＰ複合体の競合的結合についての正規化ＥＬＩＳＡシグナルを示す。 ＩＬ－７Ｒαサブユニットへの配列番号４０７に基づく種々のＮ末端切断およびビオチン化ＩＬ－７ＲαリガンドのＮＡ－ＨＲＰ複合体の競合的結合についての正規化ＥＬＩＳＡシグナルを示す。 対応するビオチン化／ＮＡ－ＨＲＰ複合体との配列番号４０２または配列番号４０７を有するＩＬ－７Ｒαに基づくＦｃ－ＩＬ－７Ｒαリガンド融合構築物の競合的結合についての正規化ＥＬＩＳＡシグナルを示す。 配列番号４０２に対応するＩＬ－７Ｒαサブユニットへの配列番号４０２または配列番号４５４を有する種々の－ＩＬ－７Ｒαリガンドの競合的結合についての正規化ＥＬＩＳＡシグナルを示す。 マウスへの投与後のＦｃ－ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合構築物（ＦＰ１４、配列番号１２２５）のＰＫプロファイルを示す。 Ｆｃ－ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質（図１４Ｂ、配列番号１２２５）、またはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド－抗ＰＤ－１抗体融合物（図１４Ｂ、配列番号１２１９）に曝露されたＴＦ－１－７α細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化を示す。 本開示によって提供される特定のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドについてのアミノ酸配列およびリンカー構造を示す。 本開示によって提供される特定のタンパク質およびＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合構築物についてのアミノ酸配列を示す。図１４はまた、配列番号２０７６として「（ＧＳ）１０」、配列番号２０７１として「（ＰＡ）１０」、配列番号２０６７として「（ＧＧＧＧＳ）」、配列番号２０９０として「（ＧＧＧＧＳ）３」、配列番号２０９１として「（ＧＧＧＧＳ）４」、配列番号２０９２として「（Ｇ）５」、配列番号２０９３として「（ＰＡ）５」、および配列番号２０９４として「（ＰＡ）７」を開示する。 本開示によって提供されるＩＬ－７ＲαγｃリガンドＦｃ断片融合タンパク質の様々な構成の例を示す。 本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンド免疫グロブリン融合タンパク質の様々な構成の例を示す。 本開示によって提供される特定のタンパク質およびＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合構築物についてのアミノ酸配列を示す。 ｒｈＩＬ－７および種々のＦｃ－ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合構築物についてのＴＦ－１－７α細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化を示す。 種々のＦｃ－ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合構築物についての活性化Ｃｙｎｏ ＰＢＭＣにおけるＳＴＡＴ５リン酸化を示す。 対応するビオチン化／ＮＡ－ＨＲＰ複合体との配列番号４０２ １２７１を有するＩＬ－７Ｒαに基づくＦｃ－ｈＩＬ－７Ｒαリガンド融合構築物の競合的結合についての正規化ＥＬＩＳＡシグナルを示す。 対応するビオチン化／ＮＡ－ＨＲＰ複合体との配列番号４０２ １０９９を有するＲγｃに基づくＦｃ－ｈＩＬ－７Ｒαリガンド融合構築物の競合的結合についての正規化ＥＬＩＳＡシグナルを示す。 ｒｈＩＬ－７、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、および種々のＦｃ－ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合構築物についてのＴＦ－１－７α細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化を示す。
２つの文字または記号の間にないダッシュ（「－」）は、部分または置換基の付着点を示すために使用される。例えば、－ＣＯＮＨ２は、炭素原子を介して化合物に付着され、－Ｘ１－Ｘ２は、単結合を介して共有結合されたアミノ酸Ｘ１およびＸ２を示す。
「アルキル」は、親アルカン、アルケン、またはアルキンの単一炭素原子から１つの水素原子を除去することによって導出される、飽和、分枝鎖状、または直鎖状一価炭化水素ラジカルを指す。アルキル基は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－５アルキル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－３アルキルであり、ある特定の実施形態では、エチルまたはメチルである。
「シクロアルキル」は、飽和または部分的不飽和環状アルキルラジカルを指す。シクロアルキルは、例えば、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－５シクロアルキル、Ｃ５－６シクロアルキル、シクロプロピル、シクロペンチルであり、ある特定の実施形態では、シクロヘキシルであり得る。シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選択され得る。
「環化」とは、ペプチドまたはポリペプチド分子の１つの部分がペプチドまたはポリペプチド分子の別の部分に連結され、ジスルフィド架橋またはラクタム結合などの他の類似結合を形成することなどによって閉鎖環を形成する、反応を指す。ペプチド単量体化合物またはペプチド二量体化合物の単量体サブユニットは、ペプチド単量体または単量体サブユニットに存在する２つのアミノ酸残基間の分子内結合を介して環化され得る。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドなどのペプチドは、ジスルフィド結合を介してともに結合され、それによって、環化ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドである、システインを含むことができる。
「ヘテロシクロアルキル」自体または別の置換基の一部としては、１つ以上の炭素原子（および特定の会合した水素原子）が独立して同じもしくは異なるヘテロ原子で置き換えられる、飽和環状アルキルラジカルを指すか、または１つ以上の炭素原子（および特定の会合した水素原子）が独立して同じもしくは異なるヘテロ原子で置き換えられるため、その環系がハッケル規則に違反する、親芳香族環系を指す。炭素原子を置き換えるためのヘテロ原子の例としては、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、およびＳｉが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の例は、エポキシド、アジリン、チイラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン、および同等物に由来する基を含む。ヘテロシクロアルキルは、Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり得、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ドキソラニル、およびジチオラニルから選択される。ヘテロシクロアルキルは、Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり得、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、オキサジニル、ジチアニル、およびジオキサニルから選択される。ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－５ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－６ヘテロシクロアルキルであり、ある特定の実施形態では、Ｃ５ヘテロシクロアルキルまたはＣ６ヘテロシクロアルキルであり得る。ヘテロ原子基は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｎ（－ＣＨ３）－、－ＳＯ－、および－ＳＯ２－から選択され得、ある特定の実施形態では、ヘテロ原子基は、－Ｏ－および－ＮＨ－から選択され、ある特定の実施形態では、ヘテロ原子基は、－Ｏ－または－ＮＨ－である。
「結合親和性」は、単一の生体分子と、そのリガンド／結合パートナーとの間の結合相互作用の強度を指す。結合親和性は、ＩＣ５０として表される。例えば、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドまたはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物などの化合物の結合親和性は、例えば、実施例に記載の方法を使用して決定されるＩＣ５０を指す。
「直接結合」は、ＩＬ－７ＲαリガンドおよびｈＩＬ－７Ｒαサブユニットの相互作用などの、単一の生体分子とその結合パートナーとの間の結合相互作用を指す。直接結合は、ファージＥＬＩＳＡアッセイを使用して決定され得る。
「アゴニスト」は、その相補的な生物学的に活性な受容体もしくはサブユニットに結合し、受容体によって媒介される生物学的応答を引き起こすか、または受容体によって媒介される既存の生物活性を増強するために受容体を活性化する、生物学的に活性なリガンドを指す。
「部分的アゴニスト」は、例えば、最大活性化の７５％未満、最大活性化の５０％未満、２５％未満、１０％未満、または１％未満である、活性化のレベルを提供する化合物を指す。部分的ＩＬ－７Ｒアゴニストは、ＩＬ－７によって提供される活性化のレベル未満である、活性化のレベルを示す。
「アンタゴニスト」は、その相補的受容体またはサブユニッに結合し、受容体の生物学的応答を遮断または低減する、生物学的に活性なリガンドまたは化合物を指す。ＩＬ－７Ｒアンタゴニストは、１００μＭ未満のＩＣ５０でＩＬ－７Ｒに結合し、例えば、実施例に開示される機能アッセイのうちのいずれかを使用して決定される、ＩＬ－７の機能的活性を阻害する。
アミノ酸残基は、以下のように略される。アラニンは、ＡｌａまたはＡであり、アルギニンは、ＡｒｇはＲであり、アスパラギンは、ＡｓｎまたはＮであり、アスパラギン酸は、ＡｓｐまたはＤであり、システインは、ＣｙｓまたはＣであり、グルタミン酸は、ＧｌｕまたはＥであり、グルタミンは、ＧｌｎまたはＱであり、グリシンは、ＧｌｙまたはＧであり、ヒスチジンは、ＨｉｓまたはＨであり、イソロイシンはＩｌｅまたはＩであり、ロイシンはＬｅｕまたはＬであり、リジンは、ＬｙｓまたはＫであり、メチオニンは、ＭｅｔまたはＭであり、フェニルアラニンは、ＰｈｅまたはＦであり、プロリンは、ＰｒｏまたはＰであり、セリンは、ＳｅｒまたはＳであり、スレオニンは、ＴｈｒまたはＴであり、トリプトファンは、ＴｒｐまたはＷであり、チロシンは、ＴｙｒまたはＹであり、バリンは、ＶａｌまたはＶである。
「非天然アミノ酸」としては、例えば、β－アミノ酸、ホモ－アミノ酸、プロリンおよびピルビン酸誘導体、イミダゾール環に付着したアルキルまたはヘテロ原子部分を有するヒスチジン誘導体、ピリジン含有側鎖を有するアミノ酸、３置換アラニン誘導体、グリシン誘導体、環置換フェニルアラニンおよびチロシン誘導体、ならびにＮ－メチルアミノ酸が挙げられる。
大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸としては、イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、およびトリプトファン（Ｗ）が挙げられる。
小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸としては、アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、およびトレオニン（Ｔ）が挙げられる。
塩基性側鎖を有するアミノ酸としては、アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、およびヒスチジン（Ｈ）が挙げられる。
酸性側鎖を有するアミノ酸としては、アスパラギン酸塩（Ｄ）およびグルタミン酸塩（Ｅ）が挙げられる。
極性／中性側鎖を有するアミノ酸には、ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、およびチロシン（Ｙ）が挙げられる。
芳香族側鎖を有するアミノ酸としては、フェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、およびチロシン（Ｙ）が挙げられる。
ヒドロキシル側鎖を有するアミノ酸には、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、およびチロシン（Ｙ）が挙げられる。
「保存的アミノ酸置換」とは、以下の基のそれぞれ内のアミノ酸が、基内の別のアミノ酸で置換され得ることを意味する：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、およびトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、およびチロシン（Ｙ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸、アスパラギン酸塩（Ｄ）およびグルタミン酸塩（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸、ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、およびチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を含むアミノ酸、アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、およびヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸、イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）およびトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸、ならびにフェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、およびチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸。
「酵素分解性結合」は、１つ以上の酵素によって分解または切断され得る化学結合を指す。
「加水分解的に安定な」結合または結合は、化学結合が生理学的条件下で任意の顕著な程度で長期間にわたって加水分解を受けないように、水中で実質的に安定している共有結合などの化学結合を指す。加水分解的に安定な結合の例には、以下、すなわち、炭素・炭素結合（例えば、脂肪族鎖中）、エーテル、アミド、ウレタン、および同等物が含まれるが、これらに限定されない。一般に、加水分解的に安定な結合は、生理学的条件下で１日当たり約１％～２％未満の加水分解速度を示す結合である。
「ＩＬ－７Ｒαリガンド」は、１００μＭ未満のＩＣ５０でヒトＩＬ－７受容体などの哺乳動物ＩＬ－７受容体のＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合することが可能なペプチドを指す。
「Ｒγｃリガンド」は、１００μＭ未満の（ＩＣ５０でヒトＩＬ－７受容体などの哺乳動物ＩＬ－７受容体のＲγｃサブユニットに結合することが可能なペプチドを指す。
「ｈＩＬ－７Ｒαサブユニット」は、ヒト（ホモサピエンス）インターロイキン－７受容体サブユニットα前駆体ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００２１７６．２を指す。
「Ｒγｃサブユニット」は、ヒト（ホモサピエンス）インターロイキン－７受容体サブユニットγｃ前駆体ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０００１９７．１を指す。
「ＩＬ－７Ｒリガンド融合タンパク質」は、哺乳動物ＩＬ－７受容体のリガンドの翻訳リーディングフレームが、別のタンパク質、すなわち、ＩＬ－７Ｒリガンド融合パートナーのものにフレーム内で融合されて、単一の組換えポリペプチドを産生する、組換えＤＮＡ技術によって作製されたタンパク質を指す。ＩＬ－７Ｒリガンド融合タンパク質は、ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、および／またはタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。ＩＬ－７Ｒ－融合パートナーは、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドがＦｃ構造の２つのＣ末端に結合されている、ＩｇＧ分子のＦｃドメインであり得る。ＩＬ－７Ｒリガンド融合タンパク質は、ＩＬ－７Ｒリガンドと融合タンパク質を含む融合タンパク質パートナーとの間に位置するアミノ酸配列などのペプチジルリンカーを含むことができるため、ペプチジルリンカーアミノ酸配列は、ＩＬ－７Ｒリガンドまたは融合タンパク質パートナーのいずれにも由来しない。ペプチジルリンカーは、スペーサーとして融合タンパク質に組み込まれ、構成タンパク質部分の適切なタンパク質折り畳みおよび安定性を促進し、タンパク質発現を改善し、および／または２つの融合パートナーのより良い生物活性を可能にすることができる。ペプチジルリンカーは、例えば、可撓性ペプチドまたは剛性ペプチドを含み得る。
「ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド」は、１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドおよび１つ以上のＲγｃリガンドからなるか、またはそれらを含む化合物を指す。１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドおよび１つ以上のＲγｃリガンドは、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーに結合され得る。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、２つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができるか、またはＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ＩＬ－７ＲαサブユニットおよびＲγｃサブユニットの両方に同時に結合する単一のリガンドを含むことができる。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、１００μＭ未満のＩＣ５０でＩＬ－７ＲαサブユニットおよびＩＬ－７ＲのＲγｃサブユニットに結合することが可能である。
「ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物」は、構築物パートナーに結合された１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含む、化合物を指す。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物はまた、１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドおよび１つ以上のＲγｃリガンドが構築物パートナーに結合されている、化合物も含む。
「ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物」は、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、ならびに少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンドおよび少なくとも１つのＲγｃリガンドを含む構築物を指す。
バイオアイソスターは、アイソスターの最も広範な定義に適合する原子または分子である。バイオイソステリズムの概念は、化学的および物理的類似性を有する単一原子、基、部分、または全分子が同様の生物学的効果を生じるという概念に基づく。親化合物のバイオアイソスターは、依然としてその適切な標的によって認識および受容され得るが、その機能は、親分子と比較して改変される。バイオアイソステリック置換によって影響を受けるパラメータには、例えば、サイズ、立体配座、誘導および中量体効果、偏光性、静電相互作用能力、電荷分布、Ｈ結合形成能力、ｐＫａ（酸性）、溶解性、疎水性、親油性、親水性、極性、効力、選択性、反応性、または化学的および代謝的安定性、ＡＤＭＥ（吸収、分布、代謝、および排泄）が含まれる。医薬品において一般的であるが、親分子中のカルボキシル基またはカルボン酸官能基（－ＣＯ２Ｈ）は、１つ以上のカルボキシル基またはカルボン酸官能基（－ＣＯ２Ｈ）を持つ親分子の所望の特質を保持しながら、化学的または生物学的欠点を克服するために好適な代替物または（バイオ）アイソスターと置き換えられ得る。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのバイオアイソスターを含む。
「アイソスター」または「アイソスター置換」は、特定のアミノ酸と同様の生化学的および／または構造的特性を有する任意のアミノ酸または他の類似部分を指す。アミノ酸の「アイソスター」または「好適なアイソスター」は、同じクラスの別のアミノ酸であり、アミノ酸は、水のように極性溶媒と接触する側鎖の傾向に基づいて、以下のクラスに属する：疎水性（水と接触する傾向が低い）、極性または荷電性（水とのエネルギー的に良好な接触）。荷電アミノ酸残基の例としては、リジン（＋）、アルギニン（＋）、アスパラギン酸塩（－）、およびグルタミン酸塩（－）が挙げられる。極性アミノ酸の例としては、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、およびチロシンが挙げられる。例示的な疎水性アミノ酸としては、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、システイン、およびメチオニンが挙げられる。アミノ酸グリシンは、側鎖を有さず、上記のクラスのうちの１つに割り当てることが困難である。しかしながら、グリシンは、しばしばタンパク質の表面で、しばしばループ内に見出され、これらの領域に高い可撓性を提供し、アイソスターは同様の特徴を有し得る。プロリンは、反対の効果を有し、ポリペプチド鎖のセグメントに特定のねじれ角を加えることによって、タンパク質構造に剛性を提供する。アイソスターは、アミノ酸の誘導体、例えば、参照アミノ酸と比較して１つ以上の修飾側鎖を有する誘導体であり得る。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのアイソスターを含む。
「患者」は、哺乳動物、例えば、ヒトを指す。
「ＰＥＧ」、「ポリエチレングリコール」、および「ポリ（エチレングリコール）」は、任意の好適な非ペプチド性水溶性ポリ（エチレンオキシド）を指す。ＰＥＧは、ｎが、例えば、１～４，０００の整数である、構造－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－を含むことができる。ＰＥＧはまた、末端酸素が、例えば、合成変換中に変位されたか否かに応じて、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－ＣＨ２ＣＨ２－および／または－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯ－などの部分を含むこともできる。ＰＥＧは、好適な末端基でキャップ形成され得る。ＰＥＧの反復サブユニットの少なくとも５０％は、構造－ＣＨ２ＣＨ２－を有することができる。ＰＥＧは、分枝鎖状、直鎖状、フォーク状、または多官能性などの任意の好適な分子量、構造、および／または幾何学形状を有することができる。
「ペプチド」は、単量体がアミド結合を介してともに継合されたアミノ酸を含む、ポリマーを指す。ペプチドは、例えば、２００個未満のアミノ酸、１００個未満のアミノ酸、５０個未満のアミノ酸、４０個未満のアミノ酸、３０個未満のアミノ酸、または２０個未満のアミノ酸を含むことができる。ペプチドは、天然に存在するアミノ酸、天然に存在しないアミノ酸、またはそれらの組み合わせを含むことができる。
天然に存在するアミノ酸のみからなるペプチドに加えて、ペプチド模倣体またはペプチド類似体も提供される。ペプチド模倣体は、機能的および／または構造的に別のペプチドと類似し得る。治療上有用なペプチドと機能的および／または構造的に類似するペプチド模倣体が、同等または増強された治療または予防効果を生じるために使用され得る。一般に、ペプチド模倣体は、当該技術分野で公知の方法によって、パラダイムペプチド、例えば、天然に存在する受容体結合ペプチドなどの生物学的または薬理学的活性を有するが、－ＣＨ２－ＮＨ－、－ＣＨ２－Ｓ－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－（シスおよびトランス）、－ＣＯＣＨ２－、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２－、および－ＣＨ２ＳＯ－などの結合によって任意選択的に置き換えられる、１つ以上のペプチド結合を有するペプチドと構造的に類似し得る。
Ｌ－リジンの代わりにＤ－リジンなどの同じ種類のＤ－アミノ酸によるコンセンサス配列の１つ以上のアミノ酸の置換は、より安定したペプチドを生成するために使用され得る。加えて、コンセンサス配列または実質的に同一のコンセンサス配列変異を含む拘束ペプチドは、当該技術分野で公知の方法によって、例えば、ペプチドを環化する分子内ジスルフィド架橋を形成することが可能な内部システイン残基を付加することによって、生成され得る。
合成または天然に存在しないアミノ酸とは、インビボでは天然には存在しないが、それでも本開示によって提供されるペプチドリガンドに組み込むことができるアミノ酸を指す。合成アミノ酸の好適な例としては、天然に存在するＬ－α－アミノ酸のＤ－α－アミノ酸、ならびにＲ５が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８ヘテロシクロアルキルである、式Ｈ２ＮＣＨＲ５ＣＯＯＨによって表される天然に存在しないＤ－およびＬ－α－アミノ酸、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アミノ、およびカルボキシルから選択される芳香族核上に１～３個の置換基を任意選択的に有する、６～１０個の炭素原子の芳香族残基、アルキレンが、１～７個の炭素原子のアルキレン基であり、Ｙが、３～７個の炭素原子を有するヒドロキシル、アミノ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルから選択される、アルキレン－Ｙ、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アミノ、およびカルボキシルから選択される芳香族核上の１～３個の置換基などの６～１０個の炭素原子のアリール、３～７個の炭素原子、ならびに酸素、硫黄、および窒素から選択される１～２個のヘテロ原子の複素環、Ｒ２が、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、およびＲ３およびＲ４のそれぞれが、独立して、水素および低級アルキルから選択される、－ＮＲ３Ｒ４から選択される、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ｎが１または２であり、Ｒ６がＣ１－６アルキルであり、但し、Ｒ６が天然に存在するアミノ酸の側鎖を定義しないことを条件とする、－Ｓ（Ｏ）ｎＲ６が挙げられる。
他の合成アミノ酸の例としては、アミノ酸が挙げられ、アミノ基は、β－アラニンおよびγ－アミノ酪酸などの１つを超える炭素原子によってカルボキシル基から分離される。
好適な合成アミノ酸の例としては、天然に存在するＬ－アミノ酸のＤ－アミノ酸、Ｌ－１－ナフチル－アラニン、Ｌ－２－ナフチルアラニン、Ｌ－シクロヘキシルアラニン、Ｌ－２－アミノイソ酪酸、ｎおよびＲ６が上記で定義される通りである、ＨＯＯＣ－（Ｈ２ＮＣＨ）ＣＨ２ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）ｎＲ６などのメチオニンのスルホキシドおよびスルホン誘導体、ならびにＲ６が上記で定義される通りである、ＨＯＯＣ－（Ｈ２ＮＣＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ６などのメチオニンの低級アルコキシ誘導体が挙げられる。
「Ｎ末端」は、カルボキシル酸基を持つカルボキシル末端とは対照的にアミノ基を持つ、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、ＩＬ－７Ｒαリガンド、またはＲγｃリガンドのＮ末端などのペプチドまたはポリペプチドの末端を指す。
「Ｃ末端」は、アミノ基を持つアミノ末端とは対照的にカルボン酸基を持つ、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、ＩＬ－７Ｒαリガンド、またはＲγｃリガンドのＣ末端などのペプチドまたはポリペプチドの末端を指す。ある特定の合成ペプチドでは、Ｎ末端は、アミノ基を持たず、および／またはＣ末端は、カルボキシル基を持たない。このような場合、命名法は、ペプチド骨格の方向を指す。
「薬学的に許容される」とは、動物、より具体的にはヒトにおいて使用するために、連邦または州政府の規制当局によって承認されたか、もしくは承認可能であるもの、または米国薬局方もしくは他の一般に認識されている薬局方に列挙されたものを指す。
「薬学的に許容される塩」は、親化合物の所望の薬理活性を保有する化合物の塩を指す。そのような塩には、無機酸、ならびに親化合物内の一級、二級、または三級アミンなどの１つ以上のプロトン化可能な官能基で形成される酸付加塩が含まれる。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸が挙げられる。塩は、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクト－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、またはムコン酸などの有機酸で形成され得る。塩は、親化合物中に存在する１つ以上の酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオン、またはそれらの組み合わせによって置き換えられるとき、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、もしくはＮ－メチルグルカミンなどの有機塩基と連携するときに、形成され得る。薬学的に許容される塩は、塩酸塩であり得る。薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩であり得る。化合物は、２つ以上のイオン性基を有することができ、薬学的に許容される塩は、二塩（ｂｉ－ｓａｌｔ）、例えば、二塩酸塩などの１つ以上の対イオンを含むことができる。
「薬学的に許容される塩」は、水和物および他の溶媒和物、ならびに結晶または非結晶形態の塩を指す。特定の薬学的に許容される塩が開示される場合、特定の塩（例えば、塩酸塩）は塩の一例であり、当業者に公知である技法を使用して他の塩が形成され得ることを理解されたい。加えて、当該技術分野で一般に公知の技法を使用して、対応する化合物、遊離塩基および／または遊離酸に薬学的に許容される塩がある。また、Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．（Ｅｄｉｔｏｒｓ），Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００８を参照されたい。
「薬学的に許容されるビヒクル」とは、薬学的に許容される希釈剤、薬学的に許容されるアジュバント、薬学的に許容される賦形剤、薬学的に許容される担体、または前述のうちのいずれかの組み合わせを指し、それらとともに、本開示によって提供される化合物が患者に投与され得、これは、その薬理活性を破壊せず、治療的有効量の化合物を提供するために十分な用量で投与されるときに無毒である。
「医薬組成物」は、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドなどの本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその薬学的に許容される塩と、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物またはその薬学的に許容される塩と、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその薬学的に許容される塩とともに患者に投与される少なくとも１つの薬学的に許容されるビヒクルとを含む、組成物を指す。
「生理学的に切断可能な」または「加水分解可能な」もしくは「分解可能な」結合は、生理学的条件下で水と反応する（すなわち、加水分解される）結合である。水中で加水分解する結合の傾向は、２つの中心原子を接続する一般的な種類の結合だけでなく、これらの中心原子に付着した置換基にも依存するであろう。好適な加水分解的に不安定または弱い結合としては、例えば、カルボン酸エステル、リン酸エステル、無水物、アセタール、ケタール、アシルオキシアルキルエーテル、イミン、オルトエステル、ペプチド、およびオリゴヌクレオチドが挙げられる。
「予防すること」または「予防」は、疾患または障害を獲得するリスクの低減（すなわち、疾患の臨床症状のうちの少なくとも１つを、疾患にさらされ得るか、または疾患にかかりやすいが、まだ疾患の症状を経験または表示しない患者において発症させないこと）を指す。いくつかの実施形態では、「予防すること」または「予防」は、化合物を予防的な様式で服用することによって疾患の症状を低減することを指す。
「溶媒和物」は、化学量論または非化学量論量の１つ以上の溶媒分子を有する化合物の分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、患者に無害であることが知られている、医薬品の技術分野で一般に使用されているもの、例えば、水、エタノール、および同等物である。化合物または化合物の部分と溶媒との分子複合体は、例えば、静電力、ファン・デル・ワールス力、または水素結合などの非共有分子内力によって安定化され得る。「水和物」という用語は、１つ以上の溶媒分子が水である溶媒和物を指す。
「治療的有効量」は、疾患、または疾患の臨床症状のうちの少なくとも１つを治療するために対象に投与されるときに、疾患またはその症状を治療するために十分な化合物の量を指す。「治療的有効量」は、例えば、化合物、疾患および／または疾患の症状、疾患および／または疾患もしくは障害の症状の重症度、治療される患者の年齢、体重、および／または健康、ならびに処方医の判断に応じて変化し得る。任意の所与の事例における適切な量は、当業者によって確認され得るか、または日常的な実験によって決定することができる。
「治療的有効用量」は、患者における疾患または障害の有効な治療を提供する用量を指す。治療的有効用量は、化合物間および患者間で変化し得、患者の状態および送達経路などの因子に依存し得る。治療的有効用量は、当業者に公知の日常的な薬理学的手順に従って決定され得る。
疾患の「治療すること」または「治療」は、疾患または疾患もしくは障害の臨床症状のうちの少なくとも１つを停止または緩和すること、疾患もしくは疾患の臨床症状のうちの少なくとも１つを獲得するリスクを低減すること、疾患もしくは疾患の臨床症状のうちの少なくとも１つの発症を低減すること、または疾患もしくは疾患の臨床症状のうちの少なくとも１つを発症するリスクを低減することを指す。「治療すること」または「治療」はまた、疾患を物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、物理的パラメータの安定化）、またはその両方のいずれかで阻害すること、および患者に識別可能であり得るか、またはそうではない場合がある、少なくとも１つの物理的パラメータまたは兆候を阻害することを指す。ある特定の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、その患者がまだ疾患の症状を経験していないか、または示していないにもかかわらず、疾患または障害にさらされ得るか、またはそうなりやすい患者における疾患またはその少なくとも１つ以上の症状の発症を遅らせることを指す。
「Ｔｒｅｇ」または「Ｔｒｅｇ細胞」とは、制御性Ｔ細胞を指す。制御性Ｔ細胞は、他の免疫細胞の活性を抑制するＴ細胞のクラスであり、細胞マーカー表現型ＣＤ４＋／ＣＤ２５＋／ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｌｏ、またはＣＤ４＋／ＣＤ２５＋／ＦＯＸＰ３＋／ＣＤ１２７ｌｏによってフローサイトメトリーを使用して定義される。ＦＯＸＰ３は細胞内タンパク質であり、染色のために細胞固定および透過を必要とするため、細胞表面表現型ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｌｏ－は、生きたＴｒｅｇを定義するために使用されることができる。Ｔｒｅｇには、ｔＴｒｅｇ（胸腺由来）およびｐＴｒｅｇ（末梢由来、末梢におけるナイーブＴ細胞から分化される）などの様々なＴｒｅｇサブクラスも含まれる。Ｔｒｅｇは、腫瘍によって発現されるものを含む、抗原に対する末梢自己耐性の誘導および維持に重要な役割を果たす。
「ＣＤ４＋Ｔ細胞」は、マクロファージ、Ｂリンパ球（Ｂ細胞）、ＣＤ８リンパ球（ＣＤ８細胞）などの他の免疫細胞を刺激することによって免疫応答を調整して感染と戦うように機能する、リンパ球の種類である。ＣＤ４＋Ｔ細胞は、抗原提示細胞上で見出される、ＭＨＣクラスＩＩ分子上で提示されるペプチドを認識する。
ＣＤ４＋Ｔ細胞と同様に、「ＣＤ８＋（細胞傷害性）Ｔ細胞」は、胸腺内で生成され、Ｔ細胞受容体を発現する。細胞傷害性Ｔ細胞は、典型的には、１つのＣＤ８αおよび１つのＣＤ８β鎖を含む、二量体共受容体ＣＤ８を発現する。ＣＤ８＋Ｔ細胞は、ほとんどの核化細胞上に見出されるＭＨＣクラス１分子によって提示されるペプチドを認識する。ＣＤ８ヘテロ二量体は、Ｔ細胞／抗原提示細胞相互作用中にＭＨＣクラス１の保存的部分に結合する。ＣＤ８＋Ｔ細胞（細胞傷害性Ｔリンパ球、またはＣＴＬ）は、ウイルスおよび細菌を含む細胞内病原体に対する免疫防御、ならびに腫瘍監視のために重要である。
「ＮＫ（ナチュラルキラー）細胞」は、先天性免疫系のリンパ球であり、グループＩ先天性リンパ球（ＩＬＣ）として分類される。ＮＫ細胞は、ウイルス感染細胞を死滅させること、ならびにがんの初期兆候を検出および制御することによるものを含み、多様な病理学的課題に応答する。
ＩＬ－７は、リンパ球および他の免疫細胞型における様々な応答を媒介する。そのような応答のためのアッセイとしては、ｐＳＴＡＴ５の刺激、細胞増殖またはＫｉ６７などの増殖マーカー、免疫細胞型比の変化、およびエフェクタータンパク質のレベルの刺激が挙げられる。
「エフェクター細胞」は、ヘルパー（ＣＤ４＋細胞）および細胞傷害（ＣＤ８＋およびＮＫ細胞）効果を媒介するリンパ球の集団を指す。エフェクター細胞としては、ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞、ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞、ＮＫ細胞、リンホカイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞、およびマクロファージ／単球などのエフェクターＴ細胞が挙げられる。
「ナイーブＴ細胞」は、骨髄で分化しており、胸腺内で中枢選択の正および負のプロセスを経たＴ細胞を指す。ナイーブＴ細胞には、ナイーブ形態のヘルパーＴ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞）およびナイーブ細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＤ８＋Ｔ細胞）が含まれる。ナイーブＴ細胞は、Ｌ－セレクチン（ＣＤ６２Ｌ）およびＣ－Ｃケモカイン受容体７型（ＣＣＲ７）の表面発現、ならびにＩＬ－７Ｒ（ＣＤ１２７）の発現、ならびに活性化マーカーＣＤ２５、ＣＤ４４、およびＣＤ６９の不在によって一般的に特徴付けられる。
「メモリーＴ細胞」は、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋の両方を含む、Ｔリンパ球のサブセットである。メモリー細胞の主要な機能は、関連する抗原または病原体を体内に再導入することによる、それらの細胞の再活性化後の急速な増強された免疫応答である。
「抗原結合部分」は、抗原性決定基に特異的に結合するポリペプチド分子を指す。抗原結合部分は、例えば、サイトカインまたは第２の抗原結合部分などの、その抗原結合部分が付着している実体を、標的部位、例えば、抗原決定基を持つ特定の種類の腫瘍細胞または腫瘍間質に誘導することができる。抗原結合部分には、抗体およびその断片が含まれる。抗原結合部分の例としては、抗体重鎖可変領域および抗体軽鎖可変領域を含む、抗体の抗原結合ドメインが挙げられる。抗原結合部分は、抗体定常領域を含むことができる。有用な重鎖定常領域は、α、δ、ε、ｙ、またはμの５つのアイソタイプのうちのいずれかを含むことができる。有用な軽鎖定常領域は、ＫおよびＡの２つのアイソタイプのうちのいずれかを含むことができる。
「ポリペプチド」は、アミド結合（ペプチド結合としても知られている）によって直鎖状に連結された単量体（アミノ酸）から構成される分子を指す。「ポリペプチド」という用語は、２つ以上のアミノ酸の任意の鎖を指し、生成物の特定の長さを指すものではない。したがって、ペプチド、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド、「タンパク質」、「アミノ酸鎖」、または２つ以上のアミノ酸の鎖を指すために使用される任意の他の用語が、「ポリペプチド」の定義内に含まれ、「ポリペプチド」という用語は、これらの用語のうちのいずれかの代わりに、またはそれらと同義的に使用され得る。「ポリペプチド」という用語はまた、例えば、グリコシル化、アセチル化、リン酸化、アミド化、既知の保護／遮断基による誘導体化、タンパク質分解切断、および／または天然に存在しないアミノ酸による修飾を含む、ポリペプチドの発現後修飾の生成物を指すことが意図される。ポリペプチドは、天然の生物学的供給源に由来するか、または組換え技術によって産生され得るが、必ずしも指定された核酸配列から翻訳されるとは限らない。ポリペプチドは、組換え方法または化学合成によることを含む、任意の方法で生成され得る。ポリペプチドは、例えば、１００個超のアミノ酸、２００個超のアミノ酸、５００個超のアミノ酸、１，０００個超のアミノ酸、または２，０００個超のアミノ酸を有し得る。ポリペプチドは、定義された三次元構造を有し得るが、必ずしもそのような構造を有していない。定義された三次元構造を有するポリペプチドは、折り畳みと称され、定義された三次元構造を保有しないが、むしろ多数の異なる立体配座を採用することができるポリペプチドは、非折り畳みと称される。
「ポリヌクレオチド」は、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、ウイルス由来ＲＮＡ、またはプラスミドＤＮＡ（ｐＤＮＡ）などの単離された核酸分子または構築物を指す。ポリヌクレオチドは、ペプチド核酸（ＰＮＡ）に見られるような、従来のホスホジエステル結合またはアミド結合などの非従来的な結合を含んでもよい。
「核酸分子」は、ポリヌクレオチドに存在するＤＮＡまたはＲＮＡ断片などの任意の１つ以上の核酸セグメントを指す。
「ベクター」または「発現ベクター」は、「発現構築物」と同義であり、標的細胞内でそれが作動可能に会合している特定の遺伝子の発現を導入および誘導するために使用されるＤＮＡ分子を指す。ベクターは、自己複製核酸構造、ならびにそれが導入された宿主細胞のゲノムに組み込まれたベクターであり得る。発現ベクターは、発現カセットを含むことができる。発現ベクターは、大量の安定したｍＲＮＡの転写を可能にする。発現ベクターが標的細胞内に入ると、遺伝子によってコードされるリボ核酸分子またはタンパク質が、細胞転写および／または翻訳機構によって産生される。発現ベクターは、本開示によって提供されるＩＬ－７ＲαγｃリガンドまたはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物をコードするポリヌクレオチド配列を含む、発現カセットを含むことができる。
「宿主細胞」、「宿主細胞株」、および「宿主細胞培養」は、そのような細胞の子孫を含む、外因性核酸が導入された細胞を指す。宿主細胞は、例えば、「形質転換体」および「形質転換細胞」を含み、これは、一次形質転換細胞および継代数に関係なく、一次形質転換細胞に由来する子孫を含む。
最も広い意味での「抗体」は、例えば、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二重特異性抗体などの多重特異性抗体、および望ましい抗原結合活性を示す抗体断片を含む、様々な抗体構造を包含する。「抗体」という用語は、Ｆａｂまたは抗ファージＡｂの発現などで「ａｂ」と略すことができる。
「全長抗体」、「インタクトな抗体」、および「全抗体」は、天然抗体構造と実質的に同様の構造を有するか、またはＦａｂおよびＦｃ領域の両方を含有する重鎖を有する抗体を指す。
「抗体断片」は、インタクトな抗体が結合する抗原に結合するインタクトな抗体の一部を含む、インタクトな抗体以外の分子を指す。抗体断片の例には、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ダイアボディ、線形抗体、ｓｃＦｖなどの一本鎖抗体分子、および抗体断片から形成された多重特異性抗体が含まれる。ダイアボディは、二価または二重特異性であり得る、２つの抗原結合部位を有する抗体断片である。抗体断片は、インタクトな抗体のタンパク質分解消化、ならびにＥ．ｃｏｌｉまたはファージなどの組換え宿主細胞による産生を含むが、これらに限定されない、様々な技法によって作製され得る。
「Ｆａｂ」または「Ｆａｂ領域」は、一般に、一方の鎖上のＶＨ－ＣＨｌおよび他方の鎖上のＶＬ－ＣＬなどの２つの異なるポリペプチド鎖上にＶＨ、ＣＨＩ、ＶＬ、およびＣＬ免疫グロブリンドメインを含む、ポリペプチドを指す。Ｆａｂは、単離したこの領域、または二重特異性抗体との関連でのこの領域を指し得る。Ｆａｂの文脈において、Ｆａｂは、ＣＨＩドメインおよびＣＬドメインに加えて、Ｆｖ領域を含む。
「Ｆｖ」または「Ｆｖ断片」または「Ｆｖ領域」は、抗体または「Ｆａｂ」のＶＬおよびＶＨドメインを含むポリペプチドを指す。Ｆｖ領域は、Ｆａｂ（一般に、定常領域も含む２つの異なるポリペプチド）およびｓｃＦｖの両方としてフォーマットすることができ、ｖｉドメインおよびｖｈドメインは、（一般に論じられるようにリンカーと）組み合わせてｓｃＦｖを形成する。
「一本鎖Ｆｖ」または「ｓｃＦｖ」は、一般に本明細書で論じられるようにｓｃＦｖリンカーを使用して、可変軽鎖ドメインと共有結合し、ｓｃＦｖまたはｓｃＦｖドメインを形成する、可変重鎖ドメインを指す。ｓｃＦｖドメインは、ポリペプチドのＮ末端またはＣ末端にあるＶＬドメインといずれかの配向であり、逆にＶＨドメインについてであり得る。
「エフェクター機能」は、抗体Ｆｃ領域とＦｃ受容体またはリガンドとの相互作用から生じる生化学的事象を指す。エフェクター機能としては、例えば、抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）、および補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）が挙げられる。
「Ｆｃ」または「Ｆｃ領域」または「Ｆｃ鎖」は、抗体の定常領域を含むポリペプチドを指し、場合によっては、第１の定常領域免疫グロブリンドメイン（例えば、ＣＨＩ）またはその一部の全部または一部を除外し、場合によっては、ヒンジの全部または一部をさらに除外する。したがって、Ｆｃは、ｌｇＡ、ＩｇＤ、およびＩｇＧの最後の２つの定常領域免疫グロブリンドメイン（例えば、ＣＨ２およびＣＨ３）、ＩｇＥおよびＩｇＭの最後の３つの定常領域免疫グロブリンドメイン、ならびに任意選択的に、これらのドメインに対する可撓性ヒンジＮ末端の全部または一部を指し得る。ＩｇＡおよびＩｇＭについては、Ｆｃは、Ｊ鎖を含み得る。ＩｇＧについては、Ｆｃ鎖は、免疫グロブリンドメインＣＨ２およびＣＨ３（Ｃｙ２およびＣｙ３）、ならびに任意選択的に、ＣＨＩ（Ｃｙｌ）とＣＨ２（Ｃｙ２）との間のヒンジ領域の全部または一部を含む。Ｆｃ領域の境界は変化し得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、通常、そのカルボキシル末端に残基Ｅ２１６、Ｃ２２６、またはＡ２３１を含むものと定義され、番号付けは、Ｋａｂａｔにおけるものと同様のＥＵインデックスに従う。例えば、１つ以上のＦｃｙＲまたはＦｃＲｎへの結合を変化させるために、Ｆｃ領域に対してアミノ酸修飾を行うことができる。ヒトＩｇＧ１のためのＥＵ番号付けでは、ＣＨ２－ＣＨ３ドメインは、アミノ酸２３１～４４７を含み、ヒンジは２１６～２３０である。したがって、Ｆｃ鎖の定義は、アミノ酸２３１～４４７（ＣＨ２－ＣＨ３）もしくは２１６～４４７（ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３）の両方、またはそれらの断片を含む。Ｆｃ断片は、一般的にサイズ（例えば、非変性クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィーなど）に基づいて、標準的な方法を使用して検出され得るような、別のＦｃ鎖またはＦｃ断片を有する二量体を形成する能力を保持する、Ｎ末端およびＣ末端のいずれかまたは両方からのより少ないアミノ酸を含有することができる。ヒトＩｇＧ Ｆｃ鎖は、特に有用であり、ヒトＩｇＧｌ、ＩｇＧ２またはＩｇＧ４由来のＦｃ鎖であり得る。
「重定常領域」は、可変重ドメインを除く、ヒトＩｇＧｌのＥＵ番号付けではアミノ酸１１８～４４７などの抗体またはその断片のＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３部分を指す。「重鎖定常領域断片」は、別の重鎖定常領域と二量体を形成する能力を保持する、Ｎ末端およびＣ末端のいずれかまたは両方からのより少ないアミノ酸を含有する重鎖定常領域を指す。
「免疫グロブリン」は、天然に存在する抗体の構造を有するタンパク質を指す。例えば、ＩｇＧクラスの免疫グロブリンは、約１５０，０００Ｄａのヘテロ四量体糖タンパク質であり、ジスルフィド結合を介してともに結合される２本の軽鎖および２本の重鎖から構成される。Ｎ末端からＣ末端まで、各重鎖は、可変重ドメインまたは重鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＨ）、続いて、重鎖定常領域とも呼ばれる３つの定常ドメイン（ＣＨＩ、ＣＨ２、およびＣＨ３）を有する。同様に、Ｎ末端からＣ末端まで、各軽鎖は、可変軽ドメインまたは軽鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＬ）、続いて、軽鎖定常領域とも呼ばれる定常軽（ＣＬ）ドメインを有する。免疫グロブリンの重鎖は、α（ＩｇＡ）、δ（ＩｇＤ）、ε（ＩｇＥ）、ｙ（ＩｇＧ）、またはμ（ＩｇＭ）と呼ばれる５つのクラスのうちの１つに割り当てられ得、そのうちのいくつかは、γ１（ＩｇＧ１）、γ２（ＩｇＧ２）、γ３（ＩｇＧ３）、γ４（ｇＧ４）、α１（ＩｇＡ１）、およびα２（ＩｇＡ２）などのサブクラスにさらに分けられ得る。免疫グロブリンの軽鎖は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）またはラムダ（λ）の２つのタイプのうちの１つに割り当てられ得る。免疫グロブリンは、本質的に、免疫グロブリンヒンジ領域を介して連結された２つのＦａｂ分子およびＦｃ鎖からなる。
「免疫複合体」は、少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドと、少なくとも１つの抗原結合部分とを含む、ポリペプチド分子を指す。免疫複合体は、少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドと、少なくとも２つの抗原結合部分とを含むことができる。免疫複合体は、少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドと、１つ以上のリンカー配列によって継合された２つの抗原結合部分とを含むことができる。抗原結合部分は、種々の相互作用によって、および種々の構成で、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドに継合されることができる。
「リンカー」は、ある化合物を別の化合物に結合する部分を指す。リンカーとしては、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカー、タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカー、およびＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物リンカーを挙げることができる。リンカーは、合成リンカーであり得る。リンカーは、アミノ酸リンカーであり得る。一般に、本開示によって提供されるリンカーは、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドがＩＬ－７Ｒと相互作用し、高親和性でＩＬ－７Ｒに結合し、および／またはＩＬ－７Ｒを活性化する能力を促進する。リンカーは、ペプチドまたは非ペプチドを含むことができる。非ペプチドリンカーとしては、例えば、アルキンおよびアジド官能基のＣｕ（Ｉ）触媒反応に由来するトリアゾール部分を含有するものが挙げられる。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーは、ＩＬ－７Ｒαリガンドおよび／またはＲγｃリガンドなどの少なくとも１つのＩＬ－７Ｒリガンドを別のＩＬ－７Ｒリガンドに結合する部分を指す。リンカーは、同じＩＬ－７Ｒリガンドまたは異なるＩＬ－７Ｒリガンドであり得る、別のＩＬ－７Ｒリガンドに結合することができる。リンカーはまた、所望の生理学的機能を提供する１つ以上の追加の部分に結合することもできる。リンカーは、二価または多価であり得る。リンカーは、加水分解的に安定であり得るか、または生理学的に加水分解可能もしくは酵素分解可能もしくは切断可能な結合を含んでもよい。リンカーは、ＩＬ－７Ｒリガンドに結合して、二量体、三量体、または高次マルチリガンドペプチド（ヘテロマー）および化合物を形成することができる。
リガンドリンカーは、二価または多価であり得る。リガンドリンカーは、加水分解的に安定であり得るか、または生理学的に加水分解可能もしくは酵素分解可能なリガンド結合を含んでもよい。リガンドリンカーは、ＩＬ－７Ｒαリガンドに結合して、二量体、三量体、または高次マルチリガンドペプチド（ヘテロマー）および化合物を形成することができる。リガンドリンカーは、ペプチジルリガンドリンカーまたは化学リガンドリンカーであり得る。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンドおよび少なくとも１つのＲγｃリガンドを含む部分を指す。
「可撓性リンカー」は、グリシンおよびセリンなどの可撓性アミノ酸を含むペプチジルリンカーを指す。可撓性リンカーは、例えば、例えば、１～５０個、１～４０個、１～３０個、１～２０個、１～１０個、または１～５個のアミノ酸などの１～１００個のアミノ酸を含むことができ、各アミノ酸は、独立して、グリシンおよびセリンから選択される。可撓性リンカーの例としては、ｎが１～２０の整数であり得る、（Ｇ）ｎ（配列番号９３８０）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３８１）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８２）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８３）、もしくは（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８４）、ｎが１～１０の整数であり得る、（Ｇ）ｎ（配列番号９３８５）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３８６）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８７）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８８）、もしくは（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８９）、またはｎが１～５の整数であり得る、（Ｇ）ｎ（配列番号９３９０）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３９１）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９２）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９３）、もしくは（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９４）が挙げられる。（可撓性リンカーは、アミノ酸配列、例えば、（ＧＧＧＧＳ）（配列番号９３９５）、（ＧＧＧＧＳ）２（配列番号９３９６）、（ＧＧＧＧＳ）３（配列番号９３９７）、（ＧＧＧＧＳ）４（配列番号９３９８）、（ＧＧ）（配列番号９３９９）、（ＧＧＧ）（配列番号９４００）、（ＧＧＧＧＧ）（配列番号９４０１）、（ＧＧＳ）（配列番号９４０２）、（ＧＧＧＳ）（配列番号９４０３）、（ＧＧＧＧＳＧＧ）（配列番号９４０４）、（ＧＧＳ）２（配列番号９４０５）、（Ｇ）５（配列番号９４０６）、または（ＧＳ）１０（配列番号９４０７）を有することができる。
「剛性リンカー」は、プロリンが豊富であり、アラニン、リジン、および／またはグルタミン酸などの他のアミノ酸を含み得る、ペプチジルリンカーを指す。剛性リンカーは、例えば、１～５０個、１～４０個、１～３０個、１～２０個、１～１０個、または１～５個のアミノ酸などの１～１００個のアミノ酸を含むことができ、各アミノ酸は、独立して、プロリン、アラニン、リジン、およびグルタミン酸から選択される。剛性リンカーは、例えば、１～５０個、１～４０個、１～３０個、１～２０個、１～１０個、または１～５個のアミノ酸などの１～１００個のアミノ酸を含むことができ、各アミノ酸は、独立して、プロリンおよびアラニンから選択される。剛性リンカーは、ｎが１～２０の整数である、配列（Ｐ）ｎ（配列番号９４２０）または（ＰＡ）ｎ（配列番号９４２１）を有することができる。剛性リンカーは、ｎが１～１０の整数である、配列（Ｐ）ｎ（配列番号９４２２）または（ＰＡ）ｎ（配列番号９４２３）を有することができる。剛性リンカーは、ｎが１～５の整数である、配列（Ｐ）ｎ（配列番号９４２４）または（ＰＡ）ｎ（配列番号９４２５）を有することができる。剛性リンカーは、配列（ＰＡ）５（配列番号９４２６）、（ＰＡ）７（配列番号９４２７）、または（ＰＡ）１０（配列番号９４２８）を有することができる。
「タンパク質」は、タンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチド、およびペプチドを含む、少なくとも２つの共有結合したアミノ酸を指す。加えて、抗体を構成するポリペプチドには、１つ以上の側鎖または末端の合成誘導体化、グリコシル化、ＰＥＧ化、環状順列、環化、他の分子へのリンカー、タンパク質またはタンパク質ドメインへの融合、およびペプチドタグまたは標識の付加が含まれ得る。生物学的に機能的な分子が２つ以上のタンパク質を含む場合、各タンパク質は、「モノマー」または「サブユニット」または「ドメイン」と称され得、生物学的に機能的な分子は、「複合体」と称され得る。
「アミノ酸配列類似性」は、配列の１つ以上のアミノ酸が化学的に類似するアミノ酸と置き換えられている、アミノ酸配列を指す。化学的に類似するアミノ酸の例には、（ａ）アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、またはトレオニン（Ｔ）などの小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸、（ｂ）セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）などのヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸、（ｃ）アスパラギン酸塩（Ｄ）またはグルタミン酸塩（Ｅ）などの酸性側鎖を有するアミノ酸、（ｄ）ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）などの極性中性側鎖を有するアミノ酸、（ｅ）アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）などの塩基性側鎖を有するアミノ酸、（ｆ）イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはトリプトファン（Ｗ）などの大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸、および（ｇ）フェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸が挙げられる。化学的に類似するアミノ酸は、天然に存在するアミノ酸または非天然アミノ酸を含むことができる。
「配列類似性率（％）」は、対象結合化合物および参照結合化合物において同じであるアミノ酸の数を比較することによって決定される。本開示によって提供される結合化合物は、例えば、参照結合化合物との７０％超、８０％超、または９０％超の配列類似性を含むことができる。例えば、配列番号１１３０を有する参照結合化合物に基づいて、配列番号１１３１～１１３６を有する結合化合物は、参照ペプチドのアミノ酸が、アミノ酸であるアラニンと置換されているか、または置き換えられている、１、２、３、４、または５個のいずれかのアミノ酸を有する。配列番号１１３１～１１３６を有する結合化合物は、それぞれ、参照ペプチドのアミノ酸配列との９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、または７０％の配列類似性によって特徴付けられる。
Figure 2023514128000004
本開示によって提供される結合化合物は、参照アミノ酸配列の１～５個のアミノ酸が別のアミノ酸で置換されている、アミノ酸配列を有することができる。
例えば、参照結合化合物に由来する結合化合物は、１～５個のアミノ酸置換、１～４個、１～３個、または１～２個のアミノ酸置換を有することができる。例えば、参照結合化合物に由来する結合化合物は、１個のアミノ酸置換、２個のアミノ酸置換、３個のアミノ酸置換、４個のアミノ酸置換、または５個のアミノ酸置換を有することができる。
アミノ酸置換は、他のアミノ酸置換から独立し得る。
各アミノ酸置換は、独立して、保存的アミノ酸置換または非保存的アミノ酸置換であり得る。
保存的アミノ酸置換とは、以下のアミノ酸置換のうちの１つを指す：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、またはトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸、アスパラギン酸塩（Ｄ）またはグルタミン酸塩（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸、ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸、アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸、イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸、およびフェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸。
例えば、参照結合化合物は、配列番号１１２０のアミノ酸配列を有することができる。
Figure 2023514128000005
配列番号１１２１～１１２５を有する結合化合物は、それぞれ、配列番号１１２０を有する参照結合化合物が、１～５個の保存的アミノ酸置換で置換されている、結合化合物を表す。
本開示によって提供される結合化合物は、切断結合化合物を含むことができる。切断結合化合物は、１～５個のアミノ酸が、独立して、対応する参照結合化合物のＮ末端、Ｃ末端、またはＮ末端およびＣ末端の両方から除去されている、結合化合物を指す。対応する参照結合化合物に由来する切断結合化合物は、独立して、１～４個のアミノ酸、１～３個のアミノ酸、または１～２個のアミノ酸などの１～５個のアミノ酸を、独立して、参照結合化合物のＮ末端、Ｃ末端、またはＮ末端およびＣ末端の両方から除去させることができる。対応する参照結合化合物に由来する切断結合化合物は、独立して、１個のアミノ酸、２個のアミノ酸、３個のアミノ酸、４個のアミノ酸、または５個のアミノ酸を、参照結合化合物のＮ末端、Ｃ末端、またはＮ末端およびＣ末端の両方から除去させることができる。
例えば、参照結合化合物は、配列番号１１００のアミノ酸配列を有することができる。配列番号１１００の参照結合化合物に由来する切断結合化合物の例としては、配列番号１１０１～１１０８のアミノ酸配列の切断結合化合物が挙げられる。
Figure 2023514128000006
配列番号１１０１～１１０３の切断結合化合物は、アミノ酸を参照結合化合物のＮ末端から除去させ、配列番号１１０４～１１０６の切断結合化合物は、アミノ酸を参照結合化合物のＣ末端から除去させ、配列番号１１０７～１１０８の切断結合化合物は、アミノ酸を参照結合化合物のＮ末端およびＣ末端の両方から除去させる。
別の例として、参照結合化合物は、式（Ａ）のアミノ酸配列を含むことができ、
Figure 2023514128000007
式中、各－Ｘ－は、独立して、アミノ酸を表す。式（Ａ１）～（Ａ５）のアミノ酸配列は、式（Ａ）のアミノ酸配列を含む参照結合化合物に由来する切断結合化合物を表す：
Figure 2023514128000008
本開示によって提供される結合化合物は、１～３個のグリシンが、独立して、参照結合化合物のＮ末端、Ｃ末端、またはＮ末端およびＣ末端の両方に結合されている、アミノ酸配列を含むことができる。
例えば、参照結合化合物は、配列番号１１１０を有することができる。配列番号１１１１～１１１３を有する結合化合物は、それぞれ、参照結合化合物のＮ末端に結合された１～３個のグリシンを有し、配列番号１１１４～１１１６を有する結合化合物は、それぞれ、参照結合化合物のＣ末端に結合された１～３個のグリシンを有し、配列番号１１１７～１１１８を有する結合化合物は、独立して、参照結合化合物のＮ末端およびＣ末端の両方に結合された１つまたは２つのグリシンを有する。
Figure 2023514128000009
結合化合物は、１～３個のグリシンが、独立して、参照切断結合化合物のＮ末端、Ｃ末端、またはＮ末端およびＣ末端の両方に結合されている、切断結合化合物を含むことができる。
「ＩＬ－７Ｒα結合化合物」は、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、本開示によって提供されるタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、ならびに本開示によって提供される少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンドおよび少なくとも１つのＲγｃリガンドを含む構築物を指す。
「ＩＬ－７Ｒ」、「ＩＬ－７Ｒαサブユニット」、および「Ｒγｃサブユニット」は、それぞれ、ヒトＩＬ－７Ｒ、ヒトＩＬ－７Ｒαサブユニット、およびＲγｃサブユニットなどの哺乳動物「ＩＬ－７Ｒ」、「ＩＬ－７Ｒαサブユニット」、および「Ｒγｃサブユニット」をそれぞれ指す。
組換え「ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質」は、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの翻訳リーディングフレームが、別のタンパク質のもの、すなわち、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合パートナーに融合され、単一の組換えポリペプチドを産生する、組換えＤＮＡ技術によって作製されたタンパク質を指す。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質は、１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドおよび１つ以上のＲγｃリガンドを含むことができる。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合パートナーは、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドがＦｃ構造の一方または両方のＣ末端に付着している、ＩｇＧ分子のＦｃドメインを含むことができる。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質は、ペプチジルリンカーアミノ酸配列が、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドまたは融合タンパク質パートナーのいずれにも由来しないように、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを融合タンパク質パートナーに結合するアミノ酸配列などのペプチジルリンカーを含むことができる。そのようなリンカーは、構築物リンカーと称される。構築物リンカーは、スペーサーとして融合タンパク質に組み込まれ、構成タンパク質部分の適切なタンパク質折り畳みおよび安定性を促進し、タンパク質発現を改善し、および／または２つの融合パートナーのより良い生物活性を可能にすることができる。構築物リンカーは、例えば、可撓性ペプチドおよび／または剛性ペプチドを含み得る。構築物リンカーは、化学的構築物リンカーであり得る。
「少なくとも１つ」という表現は、「１つ以上」を指す。例えば、「少なくとも」という表現は、１～１０、１～８、１～６、１～５、１～４、１～３、または１～２を指すことができる。例えば、「少なくとも１つ」という表現は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０を指すことができる。
ここで、化合物、組成物、および方法のある特定の実施形態を詳細に参照する。開示される実施形態は、特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。それとは反対に、特許請求の範囲は、全ての代替物、修正、および同等物を包含することを意図している。
本開示は、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、およびＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物を含む、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を対象とする。ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、ＩＬ－７Ｒアゴニスト、部分的アゴニスト、またはアンタゴニストであり得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、ならびにＩＬ－７ＲαおよびＲγｃリガンドを結合するＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーを含む。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ＩＬ－７Ｒアゴニスト、部分的ＩＬ－７Ｒアゴニスト、またはＩＬ－７Ｒアンタゴニストであり得る。
本開示によって提供されるタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、１つ以上のタンデムリンカーによってともに結合された２つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含む。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ構築物は、ポリマー、タンパク質、Ｆｃ断片、免疫グロブリン断片、または抗体などの構築物パートナーと称される別の分子に結合された少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ構築物はまた、少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンドおよび少なくとも１つのＲγｃリガンドも含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、ＩＬ－７Ｒαサブユニットおよび／またはＲγｃサブユニット上の独自の結合部位に結合し、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、または１０ｎＭ未満のＩＣ５０で独自の結合部位に結合することが可能な化合物を含む。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンドを含むことができる。好適なＩＬ－７Ｒαリガンドの例は、参照によりその全体で組み込まれる、ＩＬ－７Ｒ－Ａｌｐｈａ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓと題された、２０２０年２月３日に出願された米国仮出願第６２／９６９，４３２号に開示されている。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、０．１μＭ未満、または０．０１μＭ未満のＩＣ５０でヒトＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合することができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、１ｐＭ～１００μＭ、１０ｐＭ～１０μＭ、１００ｐＭ～１μＭ、０．００１μＭ～１μＭ、または０．０１μＭ～１μＭのＩＣ５０でヒトＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合することができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、０．１μＭ未満、または０．０１μＭ未満のＩＣ５０で哺乳動物ＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合することができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、１ｐＭ～１００μＭ、１０ｐＭ～１０μＭ、１００ｐＭ～１μＭ、０．００１μＭ～１μＭ、または０．０１μＭ～１μＭのＩＣ５０で哺乳動物ＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合することができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、０．１μＭ未満、または０．０１μＭ未満のＩＣ５０でヒトＩＬ－７ＲαサブユニットおよびヒトＲγｃサブユニットに結合することができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、式（１）のアミノ酸配列（配列番号３８９）、式（１ａ）のアミノ酸配列（配列番号３９０）、式（１ｂ）のアミノ酸配列（配列番号３９１）、または式（１ｃ）のアミノ酸配列（配列番号３９２）を含むことができ、
Figure 2023514128000010
式中、
Ｘ２０１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２０２は、小さな疎水性側鎖またはシステインを含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２０３は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２０４は、塩基性側鎖またはシステインを含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２０５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸、または小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２０６は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸、または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２０７は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２０８は、酸性側鎖を含むアミノ酸、または小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２０９は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２１０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸、または小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２１１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２１２は、極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２１３は、システインから選択されることができ、
Ｘ２１４は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸、または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２１５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２１６は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０１は、Ｈ、Ｉ、Ｑ、およびＶから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０１は、Ｉ、Ｑ、およびＶから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０１は、Ｉであり得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０２は、Ｃ、Ｐ、およびＲから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０２は、ＣおよびＰから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０３は、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０３は、Ｗであり得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０４は、ＣおよびＨから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０４は、Ｃであり得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０５は、Ａ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｔ、およびＷから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０５は、ＴおよびＷから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０６は、Ｄ、Ｌ、およびＷから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０６は、ＤおよびＬから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０７は、Ｄ、Ｉ、Ｌ、およびＱから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０７は、ＤおよびＬから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０７は、Ｄであり得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０８は、Ｄ、Ｅ、およびＰから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０８は、ＥおよびＰから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０８は、Ｐであり得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０９は、Ｇ、Ｓ、およびＴから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０９は、ＧおよびＳから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０９は、Ｇであり得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１０は、Ａ、Ｇ、Ｌ、およびＳから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１０は、ＬおよびＳから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１１は、Ｌであり得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１２は、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、およびＳから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１２は、ＱおよびＳから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１２は、Ｑであり得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１３は、Ｃであり得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１４は、Ａ、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１４は、ＡおよびＶから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１５は、Ｆ、Ｒ、Ｗ、およびＹから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１５は、Ｗであり得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１６は、Ｅ、Ｌ、Ｑ、およびＷから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１６は、Ｌであり得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、直前の３５段落で定義されるように、Ｘ２０１－Ｘ２６の任意の組み合わせによって定義されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ２０１は、Ｈ、Ｉ、Ｑ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ２０２は、Ｃ、Ｐ、およびＲから選択されることができ、
Ｘ２０３は、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択されることができ、
Ｘ２０４は、ＣおよびＨから選択されることができ、
Ｘ２０５は、Ａ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｔ、およびＷから選択されることができ、
Ｘ２０６は、Ｄ、Ｌ、およびＷから選択されることができ、
Ｘ２０７は、Ｄ、Ｉ、Ｌ、およびＱから選択されることができ、
Ｘ２０８は、Ｄ、Ｅ、およびＰから選択されることができ、
Ｘ２０９は、Ｇ、Ｓ、およびＴから選択されることができ、
Ｘ２１０は、Ａ、Ｇ、Ｌ、およびＳから選択されることができ、
Ｘ２１１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択されることができ、
Ｘ２１２は、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、およびＳから選択されることができ、
Ｘ２１３は、Ｃであり得、
Ｘ２１４は、Ａ、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ２１５は、Ｆ、Ｒ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ２１６は、Ｅ、Ｌ、Ｑ、およびＷから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ２０１は、Ｉ、Ｑ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ２０２は、ＣおよびＰから選択されることができ、
Ｘ２０３は、Ｗであり得、
Ｘ２０４は、ＣおよびＨから選択されることができ、
Ｘ２０５は、ＴおよびＷから選択されることができ、
Ｘ２０６は、ＤおよびＬから選択されることができ、
Ｘ２０７は、ＤおよびＬから選択されることができ、
Ｘ２０８は、ＥおよびＰから選択されることができ、
Ｘ２０９は、ＧおよびＳから選択されることができ、
Ｘ２１０は、ＬおよびＳから選択されることができ、
Ｘ２１１は、Ｌであり得、
Ｘ２１２は、ＱおよびＳから選択されることができ、
Ｘ２１３は、Ｃであり得、
Ｘ２１４は、ＡおよびＶから選択されることができ、
Ｘ２１５は、Ｗであり得、
Ｘ２１６は、Ｌであり得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ２０１は、Ｉであり得、
Ｘ２０２は、ＣおよびＰから選択されることができ、
Ｘ２０３は、Ｗであり得、
Ｘ２０４は、ＣおよびＨから選択されることができ、
Ｘ２０５は、ＴおよびＷから選択されることができ、
Ｘ２０６は、ＤおよびＬから選択されることができ、
Ｘ２０７は、Ｄであり得、
Ｘ２０８は、Ｐであり得、
Ｘ２０９は、Ｇであり得、
Ｘ２１０は、ＬおよびＳから選択されることができ、
Ｘ２１１は、Ｌであり得、
Ｘ２１２は、Ｑであり得、
Ｘ２１３は、Ｃであり得、
Ｘ２１４は、ＡおよびＶから選択されることができ、
Ｘ２１５は、Ｗであり得、
Ｘ２１６は、Ｌであり得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ２０１は、Ｑであり得、
Ｘ２０２は、Ｃであり得、
Ｘ２０３は、Ｉ、Ｌ、Ｋ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ２０４は、Ｈであり得、
Ｘ２０５は、Ｗであり得、
Ｘ２０６は、Ｄであり得、
Ｘ２０７は、ＩおよびＬから選択されることができ、
Ｘ２０８は、Ｅであり得、
Ｘ２０９は、ＳおよびＴから選択されることができ、
Ｘ２１０は、Ｌであり得、
Ｘ２１１は、Ｌであり得、
Ｘ２１２は、Ｇ、Ｌ、Ｎ、およびＳから選択されることができ、
Ｘ２１３は、Ｃであり得、
Ｘ２１４は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ２１５は、Ｒであり得、
Ｘ２１６は、Ｅであり得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ２０１は、ＩおよびＶから選択されることができ、
Ｘ２０２は、Ｐであり得、
Ｘ２０３は、Ｗであり得、
Ｘ２０４は、Ｃであり得、
Ｘ２０５は、Ｔであり得、
Ｘ２０６は、Ｌであり得、
Ｘ２０７は、Ｄであり得、
Ｘ２０８は、Ｐであり得、
Ｘ２０９は、Ｇであり得、
Ｘ２１０は、ＬおよびＳから選択されることができ、
Ｘ２１１は、Ｌであり得、
Ｘ２１２は、Ｑであり得、
Ｘ２１３は、Ｃであり得、
Ｘ２１４は、Ａであり得、
Ｘ２１５は、Ｗから選択されることができ、
Ｘ２１６は、Ｌであり得る。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号３９３～配列番号４１０のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列または切断アミノ酸配列を含むことができる。
Figure 2023514128000011
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号３８９～４１０のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号３８９～４１０のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号３８９～４１０のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができ、アミノ酸配列は、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方の上に１～５個のグリシン（Ｇ）（配列番号９３９０）を含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号３８９～４１０のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号３８９～４１０のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができ、アミノ酸配列は、１～５個のアミノ酸置換などの１つ以上のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換を含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号３８９～４１０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列または切断アミノ酸配列類似性を含むことができる。
ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定される、１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合された配列番号３８９～４１０のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンド。
本開示によって提供される特定のＩＬ－７Ｒαリガンドは、ＩＬ－７が結合するＩＬ－７Ｒαサブユニット上の結合部位とは異なる、ＩＬ－７Ｒαサブユニット上の独自の結合部位に結合することができる。
配列番号５、４３、１０４、１４６、および３１３を有するＩＬ－７Ｒαリガンドは、ＩＬ－７Ｒαに結合するＩＬ－７と競合的に結合せず、これらの化合物のためのＩＬ－７Ｒαリガンド結合部位がＩＬ－７のものとは明確に異なることを示す。このＩＬ－７Ｒαリガンドの群は、１０μＭ未満のＩＣ５０でＩＬ－７Ｒαサブユニット上の独自の結合部位に結合する。
ＩＬ－７Ｒαサブユニット上の独自の結合部位は、少なくとも以下の特性によって特徴付けられることができる。（１）ＩＬ－７Ｒαリガンドの群は、１０μＭ未満のＩＣ５０でＩＬ－７Ｒαサブユニット上の各独自の結合部位に結合する、（２）群内のＩＬ－７Ｒαリガンドのそれぞれは、群内の他のＩＬ－７Ｒαリガンドのそれぞれと競合的にＩＬ－７Ｒαサブユニット上の独自の結合部位に結合する、（３）配列番号９６５のアミノ酸配列を有するペプチドは、ＩＬ－７Ｒαリガンドの群内のペプチドとＩＬ－７Ｒαサブユニット上の独自の結合部位への結合について競合しない、および（４）配列番号５、４３、１０４、１４６、および３１３を有するＩＬ－７Ｒαリガンドは、ＩＬ－７Ｒαに結合するＩＬ－７と競合的に結合せず、このＩＬ－７Ｒαリガンド結合部位がＩＬ－７のものとは明確に異なることを示す。
ＩＬ－７Ｒαリガンドの群は、配列番号５、４３、１０４、１４６、および３１３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有する、少なくともＩＬ－７Ｒαリガンドを含む。
これらのＩＬ－７ＲαリガンドのためのＩＬ－７Ｒαサブユニットの独自の結合部位は、例えば、実施例１２に記載されるような競合結合アッセイを使用して、特徴付けられることができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号４２０～配列番号４８６のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができる。
Figure 2023514128000012

Figure 2023514128000013

Figure 2023514128000014

Figure 2023514128000015
配列番号４０７および４５４に基づく切断ＩＬ－７Ｒαリガンドの例としては、以下が含まれる。
Figure 2023514128000016
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、式（２）のアミノ酸配列（配列番号５００）、式（２ａ）のアミノ酸配列（配列番号５０１）、式（２ｂ）のアミノ酸配列（配列番号５０２）、式（２ｃ）のアミノ酸配列（配列番号５０３）、式（２ｄ）のアミノ酸配列（配列番号５０４）、式（２ｅ）のアミノ酸配列（配列番号５０５）、式（２ｆ）のアミノ酸配列（配列番号５０６）、または式（２ｇ）のアミノ酸配列（配列番号５０７）を含むことができ、
Figure 2023514128000017
式中、
Ｘ１９８は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され、
Ｘ１９９は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ２００は、Ａ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２１０は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２１７は、Ａ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２１８は、アミノ酸および単結合から選択され、
Ｘ２１９は、アミノ酸および単結合から選択される。
式（２）～（２ｇ）のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドであって、
Ｘ１９８は、ＶおよびＧから選択され、
Ｘ１９９は、ＨおよびＷから選択され、
Ｘ２００は、ＲおよびＧから選択され、
Ｘ２１０は、ＧおよびＳから選択され、
Ｘ２１７は、ＲおよびＧから選択され、
Ｘ２１８は、Ｑ、Ｇ、Ｋおよび単結合から選択され、
Ｘ２１９は、Ｇ、Ｈ、Ｍ、および単結合から選択される。
式（２）～（２ｇ）のいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１９８は、Ｖであり得、Ｘ１９９は、Ｈであり得、Ｘ２００は、Ｒであり得る。
式（２）～（２ｇ）のいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１９８は、Ｇであり得、Ｘ１９９は、Ｗであり得、Ｘ２００は、Ｇであり得る。
式（２）～（２ｇ）のいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１０は、Ｇであり得る。
式（２）～（２ｇ）のいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１０は、Ｓであり得る。
式（２）～（２ｇ）のいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１７は、Ｒであり得る。
式（２）～（２ｇ）のいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１７は、Ｒであり得、Ｘ２１８は、Ｑであり得、Ｘ２１９は、Ｍであり得る。
式（２）～（２ｇ）のいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１７は、Ｇであり得、Ｘ２１８は、Ｋであり得、Ｘ２１９は、Ｈであり得る。
式（２）～（２ｇ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、直前の９段落で定義されるように、変数の任意の組み合わせによって定義されることができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号５０８～５５６のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列または切断アミノ酸配列を含むことができる。
Figure 2023514128000018
Figure 2023514128000019

本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号４２０～５５６のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号４２０～５５６のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号４２０～５５６のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができ、アミノ酸配列は、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方の上に１～４個のグリシン（Ｇ）を含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号４２０～５５６のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号４２０～４８６のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができ、アミノ酸配列は、１～５個のアミノ酸置換などの１つ以上のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換を含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号４２０～５５６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列または切断アミノ酸配列類似性を含むことができる。
ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定される、１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合された配列番号４２０～５５６のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンド。
本開示によって提供される特定のＩＬ－７Ｒαリガンドは、ＩＬ－７が結合するＩＬ－７Ｒαサブユニット上の結合部位とは異なる、ＩＬ－７Ｒαサブユニット上の独自の結合部位に結合することができる。
配列番号５、４３、１０４、１４６、および３１３を有するＩＬ－７Ｒαリガンドは、ＩＬ－７Ｒαに結合するＩＬ－７と競合的に結合せず、これらの化合物のためのＩＬ－７Ｒαリガンド結合部位がＩＬ－７のものとは明確に異なることを示す。このＩＬ－７Ｒαリガンドの群は、１０μＭ未満のＩＣ５０でＩＬ－７Ｒαサブユニット上の独自の結合部位に結合する。
Ｒγｃリガンドは、参照によりその全体で組み込まれる、米国出願公開第２０２０／００４００３６号に開示されているＲγｃリガンドを含むことができる。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、０．１μＭ未満、または０．０１μＭ未満のＩＣ５０でヒトＲγｃサブユニットに結合する。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、１ｐＭ～１００μＭ、１０ｐＭ～１０μＭ、１００ｐＭ～１μＭ、０．００１μＭ～１μＭ、または０．０１μＭ～１μＭのＩＣ５０でヒトＲγｃサブユニットに結合する。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、０．１μＭ未満、または０．０１μＭ未満のＩＣ５０で哺乳動物Ｒγｃサブユニットに結合する。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、１ｐＭ～１００μＭ、１０ｐＭ～１０μＭ、１００ｐＭ～１μＭ、０．００１μＭ～１μＭ、または０．０１μＭ～１μＭのＩＣ５０で哺乳動物Ｒγｃサブユニットに結合する。
Ｒγｃリガンドは、式（３）（配列番号９４４）、式（３ａ）（配列番号９４５）、式（３ｂ）（配列番号９４６）、式（３ｃ）（配列番号９４７）、式（３ｄ）（配列番号９４８）、または式（３ｅ）（配列番号９４９）のアミノ酸配列を含むことができ、
Figure 2023514128000020
式中、Ｘ１７１は、塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、Ｘ１７２は、ヒドロキシル含有側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、Ｘ１７３は、酸性側鎖または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、Ｘ１７４は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、Ｘ１７５は、酸性側鎖または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、Ｘ１７６は、酸性側鎖または極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、Ｘ１７７は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、Ｘ１７８は、大きな疎水性側鎖または芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、Ｘ１７９は、酸性側鎖または極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、Ｘ１８０は、Ｇであり得、Ｘ１８１は、Ｖであり得、Ｘ１８２は、Ｅであり得、Ｘ１８３は、Ｌであり得、Ｘ１８４は、Ｗであり得、Ｘ１８５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、Ｘ１８６は、Ｅであり得、Ｘ１８７は、アミノ酸から選択されることができ、Ｘ１８８は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができる。
式（３）、（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、および／または（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７１は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択されることができ、Ｘ１７２は、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７４は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７５は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７６は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７７は、ＤおよびＥから選択されることができ、Ｘ１７８は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７９は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１８０は、Ｇであり得、Ｘ１８１は、Ｖであり得、Ｘ１８２は、Ｅであり得、Ｘ１８３は、Ｌであり得、Ｘ１８４は、Ｗであり得、Ｘ１８５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択されることができ、Ｘ１８６は、Ｅであり得、Ｘ１８７は、アミノ酸から選択されることができ、Ｘ１８８は、ＤおよびＥから選択されることができる。
式（３）、（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、および／または（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７１は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択されることができ、Ｘ１７２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７３は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７４は、Ａ、Ｉ、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択されることができ、Ｘ１７５は、Ａ、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択されることができ、Ｘ１７６は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｌ、Ｑ、Ｒ、およびＶから選択されることができ、Ｘ１７７は、Ｄ、Ｅ、Ｅ、Ｎ、Ｔ、およびＶから選択されることができ、Ｘ１７８は、Ｆ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択されることがで、Ｘ１７９は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１８０は、Ｇ、およびＲから選択されることができ、Ｘ１８１は、Ｖであり得、Ｘ１８２は、Ｄ、Ｅ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１８３は、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択されることができ、Ｘ１８４は、Ｗであり、Ｘ１８５は、Ｃ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１８６は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択されることができ、Ｘ１８７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１８８は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＶから選択されることができる。
式（３）、（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、および／または（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７１は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択されることができ、Ｘ１７２は、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、およびＶから選択されることができ、Ｘ１７４は、ＩおよびＶから選択されることができ、Ｘ１７５は、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択されることができ、Ｘ１７６は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択されることができ、Ｘ１７７は、ＤおよびＥから選択されることができ、Ｘ１７８は、ＦおよびＷから選択されることができ、Ｘ１７９は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択されることができ、Ｘ１８０は、Ｇであり得、Ｘ１８１は、Ｖであり得、Ｘ１８２は、ＤおよびＥから選択されることができ、Ｘ１８３は、Ｌであり得、Ｘ１８４は、Ｗであり得、Ｘ１８５は、Ｉ、Ｌ、Ｑ、およびＶから選択されることができ、Ｘ１８６は、ＤおよびＥから選択されることができ、Ｘ１８７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１８８は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択されることができる。
式（３）、（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、および／または（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７１は、ＫおよびＲから選択されることができ、Ｘ１７２は、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、およびＶから選択されることができ、Ｘ１７４は、Ｖであり得、Ｘ１７５は、Ｅ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択されることができ、Ｘ１７６は、Ｑであり得、Ｘ１７７は、ＤおよびＥから選択されることができ、Ｘ１７８は、Ｗであり得、Ｘ１７９は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択されることができ、Ｘ１８０は、Ｇであり得、Ｘ１８１は、Ｖであり得、Ｘ１８２は、Ｅであり得、Ｘ１８３は、Ｌであり得、Ｘ１８４は、Ｗであり得、Ｘ１８５は、Ｉ、Ｌ、Ｑ、およびＶから選択されることができ、Ｘ１８６は、ＤおよびＥから選択されることができ、Ｘ１８７はＡ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１８８は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択されることができる。
式（３）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７１は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択されることができる。
式（３）～（３ａ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７２は、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができる。
式（３）～（３ｂ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができる。
式（３）～（３ｂ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７３は、ＤおよびＥから選択されることができる。
式（３）～（３ｂ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７３は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができる。
式（３）～（３ｃ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７４は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができる。
式（３）～（３ｃ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７４は、Ｖであり得る。
式（３）～（３ｄ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７５は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができる。
式（３）～（３ｄ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７５は、ＤおよびＥから選択されることができる。
式（３）～（３ｄ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができる。
式（３）～（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７６は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができる。
式（３）～（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７６は、ＥおよびＱから選択されることができる。
式（３）～（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７７は、ＤおよびＥから選択されることができる。
式（３）～（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７８は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができる。
式（３）～（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７８は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択されることができる。
式（３）～（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７８は、Ｗであり得る。
式（３）～（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７９は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができる。
式（３）～（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７９は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択されることができる。
式（３）～（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１８０は、Ｇであり得る。
式（３）～（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１８１は、Ｖであり得る。
式（３）～（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１８２は、Ｅであり得る。
式（３）～（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１８３は、Ｌであり得る。
式（３）～（３ｄ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１８４は、Ｗであり得る。
式（３）～（３ｃ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１８５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができる。
式（３）～（３ｃ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１８５は、Ｌであり得る。
式（３）～（３ｂ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１８６は、Ｅであり得る。
式（３）～（３ａ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１８７は、アミノ酸から選択されることができる。
式（３）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１８８は、ＤおよびＥから選択されることができる。
式（３）、（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、および／または（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７１は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択されることができ、Ｘ１７２は、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７４は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７５は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７６は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７７は、ＤおよびＥから選択されることができ、Ｘ１７８は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７９は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１８０は、Ｇであり得、Ｘ１８１は、Ｖであり得、Ｘ１８２は、Ｅであり得、Ｘ１８３は、Ｌであり得、Ｘ１８４は、Ｗから選択されることができ、Ｘ１８５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１８６は、Ｅであり得、Ｘ１８７は、アミノ酸から選択されることができ、Ｘ１８８は、ＤおよびＥから選択されることができる。
式（３）、（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、および／または（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７１は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択されることができ、Ｘ１７２は、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７３は、ＤおよびＥから選択されることができ、Ｘ１７４は、Ｖであり得、Ｘ１７５は、ＤおよびＥから選択されることができ、Ｘ１７６は、ＥおよびＱから選択されることができ、Ｘ１７７は、ＤおよびＥから選択されることができ、Ｘ１７８は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７９は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択されることができ、Ｘ１８０は、Ｇであり得、Ｘ１８１は、Ｖであり得、Ｘ１８２は、Ｅであり得、Ｘ１８３は、Ｌであり得、Ｘ１８４は、Ｗであり得、Ｘ１８５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択されることができ、Ｘ１８６は、Ｅであり得、Ｘ１８７は、アミノ酸から選択されることができ、Ｘ１８８は、ＤおよびＥから選択されることができる。
式（３）、（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、および／または（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７１は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択されることができ、Ｘ１７２は、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７３は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７４は、Ｖであり得、Ｘ１７５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７６は、ＥおよびＱから選択されることができ、Ｘ１７７は、ＤおよびＥから選択されることができ、Ｘ１７８は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７９は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択されることができ、Ｘ１８０は、Ｇであり得、Ｘ１８１は、Ｖであり得、Ｘ１８２は、Ｅであり得、Ｘ１８３は、Ｌであり得、Ｘ１８４は、Ｗであり得、Ｘ１８５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択されることができ、Ｘ１８６は、Ｅであり得、Ｘ１８７は、アミノ酸から選択されることができ、Ｘ１８８は、ＤおよびＥから選択されることができる。
式（３）、（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、および／または（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７１は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択されることができ、Ｘ１７２は、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７４は、Ｖであり得、Ｘ１７５は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７６は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７６は、ＥおよびＱから選択されることができ、Ｘ１７７は、ＤおよびＥから選択されることができ、Ｘ１７８は、Ｗであり得、Ｘ１７９は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択されることができ、Ｘ１８０は、Ｇであり得、Ｘ１８１は、Ｖであり得、Ｘ１８２は、Ｅであり得、Ｘ１８３は、Ｌであり得、Ｘ１８４は、Ｗであり得、Ｘ１８５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択されることができ、Ｘ１８６は、Ｅであり得、Ｘ１８７は、アミノ酸から選択されることができ、Ｘ１８８は、ＤおよびＥから選択されることができる。
Ｒγｃリガンドは、配列番号９５０～１０２８のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができる。
Figure 2023514128000021
Figure 2023514128000022

Figure 2023514128000023

本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、配列番号９４４～１０２８のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができる。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、配列番号９４４～１０２８のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号９４４～１０２８のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができ、アミノ酸配列は、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方の上に１～５個のグリシン（Ｇ）（配列番号９３９０）を含むことができる。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、配列番号９４４～１０２８のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号９４４～１０２８のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができ、アミノ酸配列は、１～５個のアミノ酸置換などの１つ以上のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換であり得る。
配列番号９５０～１０２８のうちのいずれか１つのＲγｃリガンドは、１００μＭ未満のＩＣ５０でヒトＲγｃサブユニットに結合する。
Ｒγｃリガンドは、配列番号９４４～１０２８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸類似性を有するアミノ酸配列を含むことができる。
Ｒγｃリガンドは、配列番号９４４～１０２８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含むことができる。
Ｒγｃリガンドは、配列番号９６５および１０２９～１０３１のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができる。
Figure 2023514128000024
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、配列番号９６５および１０２９～１０３１のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができる。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、配列番号９６５および１０２９～１０３１のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号１０２９～１０３１のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができ、アミノ酸配列は、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方の上に１～５個のグリシン（Ｇ）（配列番号９３９０）を含むことができる。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、配列番号９６５および１０２９～１０３１のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号９６５および１０２９～１０３１のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができ、アミノ酸配列は、１～５個のアミノ酸置換などの１つ以上のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換であり得る。
配列番号９６５および１０２９～１０３１のうちのいずれか１つのＲγｃリガンドは、１００μＭ未満のＩＣ５０でヒトＲγｃサブユニットに結合する。
Ｒγｃリガンドは、配列番号９６５および１０２９～１０３１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸類似性を有するアミノ酸配列を含むことができる。
Ｒγｃリガンドは、配列番号９６５および１０２９～１０３１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含むことができる。
本開示によって提供される特定のＲγｃリガンドは、ＩＬ－２またはＩＬ－７が結合するＲγｃサブユニット上のＲγｃ結合部位とは異なる、Ｒγｃサブユニット上の特異的結合部位に結合することができる。
これらのＲγｃリガンドは、ＩＬ－２またはＩＬ－７と特異的Ｒγｃ結合部位への結合について競合せず、ＩＬ－７Ｒαサブユニットへの検出可能な結合を有しておらず、１０μＭ未満のＩＣ５０でＲγｃサブユニットに結合する。
Ｒγｃサブユニット上の特異的結合部位は、少なくとも以下の特性によって特徴付けられることができる。（１）Ｒγｃリガンドの群は、１０μＭ未満のＩＣ５０でＲγｃサブユニット上の特異的結合部位に結合する、（２）群内のＲγｃリガンドは、群内の他のＲγｃリガンドのそれぞれと競合的にＲγｃサブユニット上の特異的結合部位に結合する、および（３）群内のＲγｃリガンドは、配列番号９３０のアミノ酸配列を有するＲγｃリガンドと特異的結合部位への結合について競合しない。
配列番号５８のアミノ酸配列を有するＩＬ－７Ｒαリガンドは、結合部位への結合についてＲγｃリガンドの群と競合しない。
Ｒγｃリガンドの群は、配列番号１９８、２０２、２２４、２３６、２４８、および２６６のアミノ酸配列を有するＲγｃリガンドを含む。
Ｒγｃリガンドの群内のＲγｃリガンドは、１００μＭ未満のＩＣ５０でＲγｃサブユニットに結合することができ、１００μＭ超のＩＣ５０でＲαサブユニットに結合することができる。
これらのＲγｃリガンドのためのＲγｃサブユニットの特異的結合部位は、例えば、実施例１３に記載される競合的結合アッセイを使用して特徴付けられることができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドおよび／またはＲγｃリガンドは、リガンドのＮ末端および／またはＣ末端に結合された１つ以上の隣接アミノ酸を含むことができる。
隣接アミノ酸は、ＩＬ－７Ｒと相互作用するリガンドの部分を、リガンドおよび／またはリガンド構築物の他の部分から分離することができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドおよび／またはＲγｃリガンドは、例えば、ＩＬ－７Ｒαおよび／またはＲγｃリガンドのＮ末端および／またはＣ末端に結合された、例えば、１～２０個のアミノ酸、１～８個のアミノ酸などの１～１０個のアミノ酸、２～６個のアミノ酸、または２～４個のアミノ酸などの隣接アミノ酸を含むことができる。
隣接アミノ酸は、任意の好適な天然に存在する、または天然に存在しないアミノ酸を含むことができる。
例えば、隣接アミノ酸は、セリンおよびセリンなどの可撓性アミノ酸から選択されることができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドおよび／またはＲγｃリガンドは、例えば、個別のリガンドのＮ末端および／またはＣ末端上の末端グリシン基などの隣接アミノ酸を含むことができる。例えば、ＩＬ－７ＲαおよびＲγｃリガンドは、ｎが、１～１０（配列番号９３８５）、１～８、２～６、２～４、または２～３である、（－Ｇ－）ｎグリシン基などの隣接アミノ酸を含むことができる。例えば、ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドのそれぞれは、独立して、１、２、または３つの末端グリシン基などの隣接アミノ酸を含むことができる。例えば、配列番号４００、すなわち、－Ｑ－Ｃ－Ｉ－Ｈ－Ｗ－Ｄ－Ｉ－Ｅ－Ｔ－Ｌ－Ｌ－Ｓ－Ｃ－Ｖ－を有するリガンドは、リガンドが、アミノ酸配列、例えば、それぞれ、－Ｇ－Ｑ－Ｃ－Ｉ－Ｈ－Ｗ－Ｄ－Ｉ－Ｅ－Ｔ－Ｌ－Ｌ－Ｓ－Ｃ－Ｖ－Ｇ－（配列番号４９７）、－Ｇ－Ｇ－Ｑ－Ｃ－Ｉ－Ｈ－Ｗ－Ｄ－Ｉ－Ｅ－Ｔ－Ｌ－Ｌ－Ｓ－Ｃ－Ｖ－Ｇ－Ｇ－（配列番号４９８）、または－Ｇ－Ｇ－Ｇ－Ｑ－Ｃ－Ｉ－Ｈ－Ｗ－Ｄ－Ｉ－Ｅ－Ｔ－Ｌ－Ｌ－Ｓ－Ｃ－Ｖ－Ｇ－（配列番号４９９）を有することができるように、独立して、Ｎ末端およびＣ末端の両方に、－Ｇ－、－Ｇ－Ｇ－（配列番号９３９９）、または－Ｇ－Ｇ－Ｇ－もしくは（配列番号９４００）などの隣接グリシンを含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ＩＬ－７Ｒαリガンド、およびＩＬ－７ＲαリガンドがＲγｃリガンドに直接結合されているＲγｃリガンドを含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ＩＬ－７Ｒαリガンド、およびＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーに結合されたＲγｃリガンドを含むことができる。
２つを超えるシステインを含有するＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、典型的には、例えば、Ｃｙｓ １－２およびＣｙｓ ３－４などの最大の活性を示すＣｙｓ－Ｃｙｓ結合（ジスルフィド架橋）の好ましいパターンを有し、他のジスルフィドパターンは、所望の活性を示し、有用な特性を有し得る。
ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドのそれぞれは、独立して、ＩＬ－７ＲαγｃリンカーのＮ末端を介して、またはＣ末端を介して、ＩＬ－７Ｒαγｃリンカーに共有結合されることができる。例えば、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、Ｎ末端を介してＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーに結合されることができ、Ｒγｃリガンドは、Ｎ末端を介してＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーに結合されることができ、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、Ｎ末端を介してＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーに結合されることができ、Ｒγｃリガンドは、Ｃ末端を介してＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーに結合されることができ、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、Ｃ末端を介してＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーに結合されることができ、Ｒγｃリガンドは、Ｎ末端を介してＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーに結合されることができ、またはＩＬ－７Ｒαリガンドは、Ｃ末端を介してＩＬ－７Ｒαγｃリガンドに結合されることができ、Ｒγｃリガンドは、Ｃ末端を介してＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーに結合されることができる。
ＩＬ－７ＲαおよびＲγｃリガンドの種々の配向を有するＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの例が、図１に示される。図１に示されるように、ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドの種々のＣ／Ｎ配向を有するＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、クリックケミストリーを使用して合成されることができる。トリアゾール結合は、種々の化学部分を含み得、種々の長さおよび特性を有し得る、合成ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーの概略表現である。特定のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーの例が、図１３Ａおよび１３Ｂに示される。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーは、ＩＬ－７ＲαサブユニットおよびＩＬ－７ＲのＲγｃサブユニットへのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの結合を促進するように構成されることができる。例えば、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーは、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドによるＩＬ－７Ｒの活性化を促進するように構成されることができる。例えば、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ＴＦ－１－７α細胞においてＩＬ－７Ｒ媒介性ＳＴＡＴ５リン酸化を誘導するように構成されることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーは、例えば、２Å～１００Å、２Å～８０Å、２Å～６０Å、２Å～４０Å、２Å～２０Å、４Å～１８Å、６Å～１６Å、または８Å～１４Åの長さを有することができる。リガンドリンカーは、例えば、１００Å未満、８０Å未満、６０Å未満、４０Å未満、２０Å未満、１５Å未満、または１０Å未満の長さを有することができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーは、例えば、２～５０個の結合、２～４５個の結合、２～４０個の結合、２～３５個の結合、２～３０個の結合、２～２５個の結合、２～２０個の結合、４～１８個の結合、６～１６個の結合、または８～１４個の結合を有する骨格を含むことができる。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーは、例えば、５０個未満の結合、４０個未満の結合、３０個未満の結合、２０個未満の結合、または１０個未満の結合を有する骨格を含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーは、ペプチジルＩＬ－７Ｒαγｃリガンドまたは合成ＩＬ－７Ｒαγｃリンカーを含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーは、ペプチジルＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーを含むことができる。
ペプチジルリガンドリンカーは、例えば、２～１００個のアミノ酸、２～８０個のアミノ酸、２～６０個のアミノ酸、２～４０個のアミノ酸、２～２０個のアミノ酸、５～１０個のアミノ酸、または２～５個のアミノ酸を含むことができる。ペプチジルリガンドリンカーは、例えば、１００個未満のアミノ酸、８０個未満のアミノ酸、４０個未満のアミノ酸、２０個未満のアミノ酸、１５個未満のアミノ酸、１０個未満のアミノ酸、または５個未満のアミノ酸を含むことができる。ペプチジルＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーを形成するアミノ酸は、天然に存在するアミノ酸および／または天然に存在しないアミノ酸を含むことができる。
ペプチジルＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーは、例えば、グリシンなどの可撓性アミノ酸を含むことができる。可撓性リンカーは、グリシンなどの小さな非極性アミノ酸または極性アミノ酸を含むことができる。これらのアミノ酸の小さなサイズは、可撓性を提供し、接続する機能ドメインの移動性を可能にする。セリンまたはトレオニンの組み込みは、水分子との水素結合を形成することによって、水溶液中のリンカーの安定性を維持することができ、それによって、リンカーとタンパク質部分との間の好ましくない相互作用を低減させる。溶解性を向上させるために、リジンおよびグルタミン酸などのアミノ酸を含むことができる。ペプチジルＩＬ－７Ｒαγｃリンカーの長さは、ＩＬ－７ＲαリガンドとＲγｃリガンドとの間の好適な分離を提供し、アゴニスト活性の増強などのＩＬ－７Ｒとの所望の相互作用を有利にするように選択されることができる。可撓性リンカーの例としては、ｎが、独立して、例えば、１～２０の整数であり得る、（Ｇ）ｎ（配列番号９３８０）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３８１）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８２）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８３）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８４）、および前述のうちのいずれかの組み合わせが挙げられる。
ペプチジルＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーは、剛性リンカーであり得る。剛性リンカーは、プロリンが豊富であり得、アラニン、リジン、および／またはグルタミン酸などの他のアミノ酸を含むことができる。剛性リンカーは、Ｘが、例えば、アラニン、リジン、またはグルタミン酸であり得、ｎが、１～２０の整数であり得る、配列（ＰＸ）ｎ（配列番号９４２９）を有することができる。剛性リンカーの例としては、ｎが、例えば、１～２０の整数であり得る、（ＰＡ）ｎ（配列番号９４２１）が挙げられる。ｎの値は、例えば、５超、１０超、２０超、３０超、４０超、または５０超であり得る。
ペプチジルＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーは、ｎが、独立して、１～２０の整数である、例えば、Ｇ）ｎ（配列番号９３８０）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３８１）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８２）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８３）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８４）、または前述のうちのいずれかの組み合わせを含むことができる。ｎの値は、例えば、５超、１０超、２０超、３０超、４０超、または５０超であり得る。例えば、ペプチジルリガンドリンカーは、－Ｇ－Ｇ－（配列番号９３９９）、－Ｇ－Ｇ－Ｇ－（配列番号９４００）、－Ｇ－Ｇ－Ｓ－（配列番号９４０２）、－Ｇ－Ｇ－Ｇ－Ｓ－（配列番号９４０３）、－Ｇ－Ｇ－Ｇ－Ｇ－Ｓ－Ｇ－Ｇ－（配列番号９４０４）、または－Ｇ－Ｇ－Ｓ－Ｇ－Ｇ－Ｓ－（配列番号９４０５）であり得る。ペプチジルＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーを含むＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、実施例１に記載される固相合成を使用することなどの非組換え方法を使用して合成されることができるか、または組換えＤＮＡ技術を使用して合成されることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーは、合成化学ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーを含むことができる。化学合成ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーは、化学的方法を使用して合成され、アミノ酸を含むことができるか、またはアミノ酸を含まなくてもよいリンカーを指す。合成化学ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーは、トリアゾール部分を含むことができる。
合成化学リガンドリンカーは、例えば、表１に示される式（Ｌ１）～（Ｌ１７）の構造を有することができる。
Figure 2023514128000025
Figure 2023514128000026

ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカー（Ｌ２）、（Ｌ４）～（Ｌ７）、（Ｌ１２）、およびＬ１３）では、ｍおよび／またはｎは、独立して、例えば、１～１０の整数であり得る。
化学合成ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーは、クリックケミストリーを使用して合成され、ＩＬ－７ＲαおよびＲγｃリガンドの種々のＣ／Ｎ配向を有するＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを提供することができる。Ｃ／Ｎ配向は、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーに結合される、ＩＬ－７ＲαおよびＲγｃの末端を指す。例えば、Ｃ／Ｎ配向を有するＩＬ－７Ｒαγｃリガンドについて、ＩＬ－７ＲαリガンドのＣ末端は、ＩＬ－７Ｒαγｃリンカーに結合され、ＲγｃリガンドのＮ末端は、ＩＬ－７Ｒαγｃリンカーに結合される。別の例として、Ｃ／Ｎ配向を有するＩＬ－７Ｒαγｃリガンドについて、ＩＬ－７ＲαリガンドのＮ末端は、ＩＬ－７Ｒαγｃリンカーに結合され、ＲγｃリガンドのＣ末端は、ＩＬ－７Ｒαγｃリンカーに結合される。
合成リガンドリンカーを有するＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを調製するための合成方法の例が、実施例２に記載される。
ＩＬ－７ＲαおよびＲγｃリガンドは、標準的な固相ペプチド合成およびＦｍｏｃ保護アミノ酸を使用して調製されることができる。膨張した樹脂が、Ｆｍｏｃ－プロパルギルグリシンまたは２－（Ｆｍｏｃ－ＮＨ）－アジド－ペンタン酸の活性化溶液のいずれかで処理され、対応するＦｍｏｃ保護樹脂を提供することができる。アルキン含有部分およびアジド含有部分は、例えば、所望の長さ、剛性／可撓性、極性、親油性、および／または立体特性を有するように構成されることができる。保護樹脂は、個別のＩＬ－７ＲαリガンドまたはＲγｃリガンドを合成するために、ＨＡＴＵ活性化およびＦｍｏｃ除去を伴うＦｍｏｃ－アミノ酸カップリングの反復サイクルを受けることができる。ＩＬ－７ＲαまたはＲγｃリガンドの最終アミノ酸からのＦｍｏｃ除去および末端アミン基のアシル化後、リガンドは、樹脂から切断され、精製されることができる。
ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドに結合されたアルキン含有部分およびアジド含有部分は、例えば、ＣｕＳＯ４および金属キレート剤の存在下で反応させられ、合成化学ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーを含むＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを提供することができる。反応したアルキン含有部分およびアジド含有部分は、化学リガンドリンカーを形成する。例えば、表１～３を参照すると、表２の式（ＡＬ）のアルキン含有部分は、表３の式（ＡＺ）のアジド含有部分と反応させられ、表１の式（Ｌ）の合成ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーを提供することができる。
このクリックケミストリー法を使用して、異なるＮ末端およびＣ末端配向、ならびに異なるリガンドリンカー長を有する、ＩＬ－７ＲαおよびＲγｃリガンドを含むＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、合成され得る。
アルキン含有部分の例が、表２に提供され、アジド含有部分の例が、表３に提供される。
Figure 2023514128000027
Figure 2023514128000028



Figure 2023514128000029
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、アミノペプチダーゼおよびカルボキシペプチダーゼによる分解を防止するか、または最小限にするためのＮおよび／またはＣ末端修飾を含むことができる。末端基の例としては、Ｎ末端上のアセチル基およびＣ末端上のカルボキサミド基が挙げられる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、例えば、式（４）の構造を有する部分を含むことができ、
Figure 2023514128000030
式中、ＡＬは、ＩＬ－７Ｒαリガンドを含み、Ｌは、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーを含み、ＧＬは、Ｒγｃリガンドを含む。
式（４）の部分は、小さな化学部分において終端されることができ、例えば、１２，０００Ｄａ未満、１１，０００Ｄａ未満、１０，０００Ｄａ未満、９，０００Ｄａ未満、８，０００Ｄａ未満、７，０００Ｄａ未満、６，０００Ｄａ未満、５，０００Ｄａ未満、４，０００Ｄａ未満、３，０００Ｄａ未満、２，０００Ｄａ未満、または１，０００Ｄａ未満の分子量を有することができる。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、例えば、１，０００Ｄａ～１２，０００Ｄａ、２，０００Ｄａ～１１，０００Ｄａ、３，０００Ｄａ～１０，０００Ｄａ、または４，０００Ｄａ～９，０００Ｄａの分子量を有することができる。
式（４）のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドにおいて、ＡＬは、配列番号３８９～４１０および４２０～５５６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有するか、配列番号３８９～４１０および４２０～５５６のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を有するか、または配列番号３８９～４１０および４２０～５５６のうちのいずれか１つとの６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を有する、ＩＬ－７Ｒαリガンドを含むことができ、ＧＬは、配列番号９４４～１０３１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有するか、または配列番号９４４～１０３１のうちのいずれか１つとの６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を有する、Ｒγｃリガンドを含むことができ、Ｌは、ペプチジルＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーまたは合成化学ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーを含むことができる。好適なペプチジルＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーの例は、図１４Ａ～１４Ｄに開示され、好適な合成化学リガンドリンカーの例は、図１３Ａ～１３Ｂに開示される。
式（４）のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、ＩＬ－７ＲαリガンドのＮ末端またはＣ末端のいずれかは、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーに結合されることができ、ＲγｃリガンドのＮ末端またはＣ末端のいずれかは、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーに結合されることができる。例えば、ＩＬ－７Ｒαリガンド（ＢＬ）のＣ末端は、ＩＬ－７Ｒαγｃリンカー（Ｌ）に結合されることができ、Ｒγｃリガンド（ＧＬ）のＮ末端は、ＩＬ－７Ｒαγｃリンカー（Ｌ）に結合されることができる。
式（４）のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドのそれぞれは、リガンドのＮ末端および／またはＣ末端に結合された１つ以上の隣接アミノ酸を含むことができる。例えば、ＩＬ－７ＲαリガンドのＮ末端およびＣ末端の両方は、－（Ｇ）ｎ－を含むことができ、ＲγｃリガンドのＮ末端およびＣ末端の両方は、－（Ｇ）ｎ－を含むことができ、式中、ｎは、１～８、２～６、または２～４などの１～１０の整数（配列番号９３８５）である。隣接するアミノ酸は、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーに結合されることができる。
式（４）のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、Ｎ末端上のアセチル末端基およびＣ末端上のカルボキサミド基を含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、式（４ａ）の構造を含むことができ、
Figure 2023514128000031
式中、
各ｎは、独立して、０～１０の整数であり得、
ＡＬａは、配列番号３８９～４１０および４２０～５５６のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列もしくは切断アミノ酸配列を含むか、または配列番号３８９～４１０および４２０～５５６のうちのいずれか１つとの６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、もしくは９０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、ＩＬ－７Ｒαリガンドであり得、
ＧＬａは、配列番号９４４～１０３１のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列もしくは切断アミノ酸配列を含むか、または配列番号９４４～１０３１のうちのいずれか１つとの６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、もしくは９０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、Ｒγｃリガンドであり得、
各Ａは、独立して、アミノ酸から選択されることができ、
Ｌａは、１～５０個のアミノ酸を含むペプチジルリガンドリンカーであり得る。
式（４ａ）のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、ＩＬ－７ＲαリガンドのＣ末端は、ペプチジルリガンドリンカーに結合されることができ、ＲγｃリガンドのＮ末端は、ペプチジルリガンドリンカーに結合されることができる。
式（４ａ）のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、各ｎは、独立して、例えば、０～８、０～６、０～４、または０～２の整数から選択されることができる。例えば、ｎは、０、１、２、または３であり得る。
各Ａは、独立して、天然に存在する、または天然に存在しないアミノ酸から選択されることができる。各Ａは、独立して、グリシンおよびセリンなどの可撓性アミノ酸から選択されることができる。各Ａは、グリシンであり得る。
Ｌａは、例えば、１～４０個のアミノ酸、１～３０個のアミノ酸、１～２０個のアミノ酸、１～１０個のアミノ酸、または１～５個のアミノ酸を含むことができる。Ｌａは、ペプチジルリガンドリンカーから選択されることができる。例えば、Ｌａは、ｐが、独立して、１～１０の整数であり得る、（ＰＡ）ｎ（配列番号９３２３）、（Ｇ）ｎ（配列番号９３８５）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３８６）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８７）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８８）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８９）、または前述のうちのいずれかの組み合わせであり得る。
化学的ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーを含むＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの例が、図１３Ａ～１３Ｄに列挙される。
ペプチジルＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーを含むＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの例が、図１４Ａ～１４Ｄに列挙される。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ジスルフィド結合を含むことができる。ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドは、少なくとも２つのシステインを含むことができる。ＩＬ－７Ｒαリガンドの少なくとも２つのシステインは、ジスルフィド結合を介して別のシステインに結合されることができ、Ｒγｃリガンドの少なくとも２つのシステインのそれぞれは、ジスルフィド結合を介してシステインに結合されることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、ＩＬ－７Ｒαリガンドの２つのシステインは、ジスルフィド結合を介してともに結合されることができ、および／またはＲγｃリガンドの２つのシステインは、ジスルフィド結合を介してともに結合されることができる。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、ＩＬ－７Ｒαリガンドのシステインは、ジスルフィド結合を介してＲγｃリガンドのシステインに結合されることができるか、またはＩＬ－７Ｒαリガンドの２つのシステインのそれぞれは、Ｒγｃリガンドのシステインに結合されることができる。例えば、構造（５）を有するＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、
Figure 2023514128000032
式中、－Ｘ－Ｃ１－Ｘ－Ｃ２－Ｘ－は、配列番号３８９～４１０および４２０～５５６のうちのいずれか１つなどの２つのシステインＣ１およびＣ２を有するＩＬ－７Ｒαリガンドのアミノ酸配列を表し、各Ｘは、独立して、１つ以上のアミノ酸であり、－Ｙ－Ｃ３－Ｙ－Ｃ４－Ｙ－は、配列番号９４４～１０３１のうちのいずれか１つなどの２つのシステインＣ３およびＣ４を有するＲγｃリガンドのアミノ酸配列を表し、各Ｙは、独立して、１つ以上のアミノ酸であり、－Ｌ－は、ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドを結合するＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーである。
式（５）のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、ジスルフィド結合を介して、Ｃ１は、Ｃ２に結合されることができ、Ｃ３は、Ｃ４に結合されることができ、ジスルフィド結合を介して、Ｃ１は、Ｃ３に結合されることができ、Ｃ２は、Ｃ４に結合されることができ、またはジスルフィド結合を介して、Ｃ１は、Ｃ４に結合されることができ、Ｃ２は、Ｃ３に結合されることができる。
２つを超えるシステインを含有するＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、例えばＣｙｓ １－２およびＣｙｓ ３－４などの最大の活性を示すＣｙｓ－Ｃｙｓ結合（ジスルフィド架橋）の好ましいパターンを有することができ、他のジスルフィドパターンは、所望の活性を示し、有用な特性を有することができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号４１０もしくは４２０～４６１、配列番号４１０もしくは４２０～４６１の切断アミノ酸配列、または配列番号４１０もしくは４２０～４６１との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を有する、ＩＬ－７Ｒαリガンドと、配列番号９６５もしくは１０２９～１０３１、配列番号９６５もしくは１０２９～１０３１の切断アミノ酸配列、または配列番号９６５もしくは１０２９～１０３１を有するＲγｃリガンド、または配列番号９６５もしくは１０２９～１０３１との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を有する、Ｒγｃリガンドとを含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、ＩＬ－７ＲαリガンドのＣ末端は、ＲγｃリガンドのＮ末端に連結されることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号４１０または４２０～４６１との７０％超、８０％超、または９０％超の配列類似性を有するＩＬ－７Ｒαリガンドと、配列番号９６５または１０２９～１０３１との７０％超、８０％超、または９０％超のアミノ酸配列類似性を有するＲγｃリガンドとを含むことができる。
ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドのそれぞれは、独立して、１つ以上のグリシンなどの１つ以上の隣接アミノ酸を含むことができる。例えば、ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドのＮ末端およびＣ末端のそれぞれは、独立して、グリシンを含むことができる。
ＩＬ－７ＲαリガンドのＮ末端は、例えば、１～５０個のアミノ酸、１～４０個、１～３０個、１～２０個、１～１０個、または１～５個を含む可撓性リンカーを介してＲγｃリガンドのＣ末端に結合されることができる。可撓性リンカーは、例えば、５個超のアミノ酸、１０個超のアミノ酸、２０個超のアミノ酸、３０個超のアミノ酸、４０個超のアミノ酸、または５０個超のアミノ酸を含むことができる。リンカーは、例えば、ｎが、独立して、１～５の整数であり得る、（Ｇ）ｎ（配列番号９３９０）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３９１）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９２）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９３）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９４）、または前述のうちのいずれかの組み合わせであり得る。例えば、リンカーは、ＧＧＧＧＳ（配列番号９３９５）またはＧＧＧＧＳＧＧ（配列番号９４０４）であり得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２０１２のアミノ酸配列（－ＶＨＲＩＰＷＣＴＬＤＰＧＧＬＱＣＡＷＬＲＱＭＧＧＧＧＳＧＧＶＶＣＱＤＷＥＧＶＥＬＣＷＱ－）、または配列番号２０１２との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むことができる
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２０５８のアミノ酸配列（－ＶＨＲＩＰＷＣＴＬＤＰＧＧＬＱＣＡＷＬＲＱＭ－Ｘ３００－ＧＧＶＶＣＱＤＷＥＧＶＥＬＣＷＱ－）、または配列番号２０５８との６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むことができ、Ｘ３００は、１～２０個のアミノ酸を含むことができる。例えば、Ｘ３００は、ｎが、独立して、１～５の整数であり得る、（Ｇ）ｎ（配列番号９３９０）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３９１）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９２）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９３）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９４）、または前述のうちのいずれかの組み合わせから選択されることができる。例えば、Ｘ３００は、ｎが１～２０の整数である、配列（Ｐ）ｎ（配列番号９４２０）または（ＰＡ）ｎ（配列番号９４２１）から選択されることができる。Ｘ３００は、例えば、各Ｘが、独立して、アラニン、リジン、またはグルタミン酸から選択されることができ、ｎが、１～２０の整数であり得る、（ＰＸ）ｎ（配列番号９４２９）を含むことができる。Ｘ３００は、ｎが、例えば、１～１０の整数（配列番号９４２５）であり得る、（ＰＡ）ｎであり得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２０５９のアミノ酸配列（－ＶＨＲＩＰＷＣＴＬＤＰＧＧＬＱＣＡＷＬＲＱＭ－Ｘ３０１－ＶＶＣＱＤＷＥＧＶＥＬＣＷＱ－）、または配列番号２０５９との６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むことができ、Ｘ３０１は、１～２０個のアミノ酸を含む。例えば、Ｘ３０１は、ｎが、独立して、１～５の整数であり得る、（Ｇ）ｎ（配列番号９３９０）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３９１）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９２）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９３）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９４）、または前述のうちのいずれかの組み合わせから選択されることができる。
配列番号２０１２～２０２３および２０５８～２０５９のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、または配列番号２０１２～２０２３および２０５８～２０５９のうちのいずれか１つとの６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列では、ＩＬ－７Ｒαリガンドのシステインは、ジスルフィド結合を介してともに結合されることができ、Ｒγｃリガンドのシステインは、ジスルフィド結合を介してともに結合されることができる。特定のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、ＩＬ－７Ｒαリガンドのシステインは、Ｒγｃリガンドのシステインに結合されることができる。
配列番号４５４およびビオチン化ペプチド：：ＮＡ－ＨＲＰ複合体を有するＩＬ－７Ｒαリガンドに基づく、配列番号４０７、４５４、および４５７を有する切断ＩＬ－７Ｒαリガンドを用いたＥＬＩＳＡ競合アッセイの結果は、Ｃ末端切断については図７に、Ｎ末端切断については図８に示される。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２０６０～２０６９のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができる。
Figure 2023514128000033
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２０７０～２０９４のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができる。
Figure 2023514128000034
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２０９５～２１０９のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができる。
Figure 2023514128000035
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２０６０～２１０９のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２０６０～２１０９のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２０６０～２１０９のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができ、アミノ酸配列は、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方の上に１～４個のグリシン（Ｇ）を含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２０６０～２１０９のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２０６０～２１０９のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができ、アミノ酸配列は、１～５個のアミノ酸置換などの１つ以上のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換であり得る。
配列番号２０６０～２１０９のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、１００μＭ未満のＩＣ５０でヒトＲγｃサブユニットに結合することができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２０６０～２１０９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸類似性を有するアミノ酸配列を含むことができる。
Ｒγｃリガンドは、配列番号２０６０～２１０９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２１１０～２１２４のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができる。
Figure 2023514128000036
配列番号２１１０～２１２４のいずれか１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、Ｘ４００は、ｎが、独立して、１～５の整数であり得る、（Ｇ）ｎ（配列番号９３９０）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３９１）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９２）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９３）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９４）、または前述のうちのいずれかの組み合わせから選択されることができる。
２１１０～２１２４のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、Ｘ４００は、－ＧＧＧＧＳＧＧ－（配列番号９４０４）であり得る。
配列番号２１１０～２１２４のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、リガンドは、一方または両方の末端上の２つの隣接グリシンなどの各末端上の隣接グリシンを含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２１１０～２１２４のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２１１０～２１２４のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２１１０～２１２４のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができ、アミノ酸配列は、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方の上に１～４個のグリシン（Ｇ）を含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２１１０～２１２４のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２１１０～２１２４のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができ、アミノ酸配列は、１～５個のアミノ酸置換などの１つ以上のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換であり得る。
配列番号２１１０～２１２４のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、１００μＭ未満のＩＣ５０でヒトＲγｃサブユニットに結合することができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２１１０～２１２４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸類似性を有するアミノ酸配列を含むことができる。Ｒγｃリガンドは、配列番２１１０～２１２４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、式（６）のアミノ酸配列（配列番号２１２５）、式（６ａ）のアミノ酸配列（配列番号２１２６）、式（６ｂ）のアミノ酸配列（配列番号２１２７）、式（６ｃ）のアミノ酸配列（配列番号２１２８）、式（６ｄ）のアミノ酸配列（配列番号２１２９）、式（６ｅ）のアミノ酸配列（配列番号２１３０）、式（６ｆ）のアミノ酸配列（配列番号２１３１）、式（６ｇ）のアミノ酸配列（配列番号２１３２）、式（６）～（６ｇ）のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列、式（６）～（６ｇ）のいずれか１つの配列との８０％超の類似性を有するアミノ酸配列、または前述のうちのいずれかの組み合わせのアミノ酸配列のうちのいずれか１つのアミノ酸を有する、ペプチドから選択されることができ、
Figure 2023514128000037

式中、
Ｘ１９８は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され、
Ｘ１９９は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ２００は、Ａ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２１０は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２１７は、Ａ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２１８は、アミノ酸および単結合から選択され、
Ｘ２１９は、アミノ酸および単結合から選択され、
Ｘ４００は、ｎが１～５の整数である、（Ｇ）ｎ（配列番号９３９０）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３９１）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９２）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９３）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９４）、または前述のうちのいずれかの組み合わせから選択される。
式（６）～（６ｇ）のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、
Ｘ１９８は、ＶおよびＧから選択され、
Ｘ１９９は、ＨおよびＷから選択され、
Ｘ２００は、ＲおよびＧから選択され、
Ｘ２１０は、ＧおよびＳから選択され、
Ｘ２１７は、ＲおよびＧから選択され、
Ｘ２１８は、Ｑ、Ｇ、Ｋおよび単結合から選択され、
Ｘ２１９は、Ｇ、Ｈ、Ｍ、および単結合から選択される。
式（６）～（４ｇ）のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、Ｘ１９８は、Ｖであり得、Ｘ１９９は、Ｈであり得、Ｘ２００は、Ｒであり得る。
式（６）～（６ｇ）のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、Ｘ１９８は、Ｇであり得、Ｘ１９９は、Ｗであり得、Ｘ２００は、Ｇであり得る。
式（６）～（６ｇ）のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、Ｘ２１０は、Ｇであり得る。
式（６）～（６ｇ）のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、Ｘ２１０は、Ｓであり得る。
式（６）～（６ｇ）のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、Ｘ２１７は、Ｒであり得る。
式（６）～（６ｇ）のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、Ｘ２１７は、Ｒであり得、Ｘ２１８は、Ｑであり得、Ｘ２１９は、Ｍであり得る。
式（６）～（６ｇ）のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、Ｘ２１７は、Ｇであり得、Ｘ２１８は、Ｋであり得、Ｘ２１９は、Ｈであり得る。
式（６）～（６ｇ）のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、直前の９段落で定義されるように、変数の任意の組み合わせによって定義されることができる。
２１２５～２１３９のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、Ｘ４００は、－ＧＧＧＧＳＧＧ－（配列番号９４０４）であり得る。
配列番号２１２５～２１３２のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、リガンドは、各末端上の２つの隣接グリシンなどの各末端上の隣接グリシンを含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２１２５～２１３２のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２１２５～２１３２のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２０７０～２０９０のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができ、アミノ酸配列は、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方の上に１～４個のグリシン（Ｇ）を含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２１２５～２１３２のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２０７０～２０９５のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができ、アミノ酸配列は、１～５個のアミノ酸置換などの１つ以上のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換であり得る。
配列番号２１２５～２１３２のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、１００μＭ未満のＩＣ５０でヒトＲγｃサブユニットに結合することができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２１２５～２１３２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸類似性を有するアミノ酸配列を含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、１ｐＭ～１００μＭ、１０ｐＭ～１０μＭ、１００ｐＭ～１μＭ、０．００１μＭ～１μＭ、または０．０１μＭ～１μＭのＩＣ５０でヒトＩＬ－７ＲなどのＩＬ－７Ｒに結合することができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、１００μＭ未満、１０μｍ未満、１μｍ未満、１００ｐＭ未満、１０ｐＭ未満、または１ｐＭ未満のＩＣ５０でヒトＩＬ－７ＲなどのＩＬ－７Ｒに結合することができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、１ｐＭ～１００μＭ、１０ｐＭ～１０μＭ、１００ｐＭ～１μＭ、０．００１μＭ～１μＭ、または０．０１μＭ～１μＭのＩＣ５０で、ヒトＩＬ－７ＲαサブユニットおよびヒトＲγｃサブユニットのそれぞれなどのＩＬ－７ＲαサブユニットおよびＲγｃサブユニットに結合することができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、１００μｍ未満、１０μｍ未満、１μｍ未満、１００ｐＭ未満、１０ｐＭ未満、または１ｐＭ未満のＩＣ５０で、ヒトＩＬ－７ＲαサブユニットおよびヒトＲγｃサブユニットのそれぞれなどのＩＬ－７ＲαサブユニットおよびＲγｃサブユニットに結合することができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ＴＦ－１－７α細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化について、例えば、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、１００ｐＭ未満、１０ｐＭ未満、または１ｐＭ未満のＥＣ５０を示すことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ＴＦ－１－７α細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化について、例えば、１ｐＭ～１００μＭ、１０ｐＭ～１０μＭ、１００ｐＭ～１μＭ、０．００１μＭ～１μＭ、または０．０１μＭ～１μＭのＥＣ５０を示すことができる。
本開示によって提供されるタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、２つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。２つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ともに結合されて、直鎖または非直鎖構造を形成することができる。例えば、タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、式（７ａ）または式（７ｂ）の構造を有することができ、
Figure 2023514128000038
式中、
各ＡＧＬは、独立して、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドから選択されることができ、
Ｌｔ１は、二価タンデムリンカーであり得、
Ｌｔ２は、ｐ価タンデムリンカーであり得、
ｎ１は、１～６の整数であり得、
ｎ２は、０～６の整数であり得、
ｐは、３～８の整数であり得る。
式（７ａ）および（７ｂ）のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、各ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、同じであり得る。
式（７ａ）および（７ｂ）のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、別のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドとは異なり得る。
式（７ａ）および（７ｂ）のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、各ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、独立して、個別のＩＬ－７ＲαγｃリガンドのＮ末端を介して、またはＣ末端を介して、タンデムリンカーに結合されることができる。
式（７ａ）および（７ｂ）のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのそれぞれは、１つ以上の隣接アミノ酸を含むことができる。
タンデムリンカーＬｔ１およびＬｔ２は、ペプチジルタンデムリンカーであり得、例えば、１～５０個のアミノ酸、２～４０個のアミノ酸、または５～３０個のアミノ酸を有することができる。
タンデムリンカーは、本開示によって提供されるトリアゾール含有リンカーなどの化学的リンカーを含むことができる。
各二価タンデムリンカーＬｔ１は、他の二価タンデムリンカーのそれぞれと同じであり得るか、または二価タンデムリンカーのうちの少なくとも１つは、別のタンデムリンカーとは異なり得る。
式（７ａ）のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、ｎは、例えば、１、２、３、４、５、または６であり得る。
式（７ｂ）のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、各ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６から選択されることができる。
式（７ｂ）のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、ｐは、例えば、３、４、５、６、７、または８であり得る。
ｐ価タンデムリンカーは、任意の好適な多官能性化学部分を含むことができる。例えば、式（７ａ）および（７ｂ）のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、１０，０００Ｄａ未満、６，０００Ｄａ未満、２，０００Ｄａ未満、１，０００Ｄａ未満、または５００Ｄａ未満の分子量を有することができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、天然に存在するタンパク質または合成分子に結合され、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物を提供することができる。好適な構築物パートナーの例には、ポリマー、タンパク質、Ｆｃ断片、免疫グロブリン断片、および抗体が挙げられる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、所望の薬物動態特性を提供し、低減された免疫原性を提供し、特定の細胞集団を標的化し、および／または増強された治療効果を提供するように構成されることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、構築物リンカーを介して構築物パートナーに結合されることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、構築物パートナーに結合された単一のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドまたは構築物パートナーに結合された２つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。
構築物パートナーに結合された２つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのそれぞれは、同じであり得るか、またはＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのうちの少なくとも１つは、構築物パートナーに結合された他のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのうちの少なくとも１つとは異なり得る。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、例えば、ＩＬ－７Ｒαリガンドのアミノ酸配列、Ｒγｃリガンドのアミノ酸配列、ＩＬ－７Ｒαγｃリンカーのアミノ酸配列もしくは化学構造、および／または隣接アミノ酸のアミノ酸配列に関して異なり得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのそれぞれは、独立して、個別の構築物リンカーを介して構築物パートナーに結合されることができる。個別の構築物リンカーのそれぞれは、同じであり得るか、または構築物リンカーのうちの少なくとも１つは、少なくとも１つの他の構築物リンカーとは異なり得る。構築物リンカーは、例えば、長さおよび／または構築物リンカーのアミノ酸配列などの化学組成に関して異なり得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのそれぞれは、独立して、個別のＩＬ－７ＲαγｃリガンドのＮ末端を介して、またはＣ末端を介して、構築物パートナーに結合されることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、構築物パートナーに結合されたタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、構築物リンカーを介して構築物パートナーに結合されることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、構築物パートナーに結合された単一のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、または構築物パートナーに結合された２つ以上のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。
構築物パートナーに結合された２つ以上のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのそれぞれは、同じであり得るか、またはタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのうちの少なくとも１つは、構築物パートナーに結合された他のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのうちの少なくとも１つとは異なり得る。タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、例えば、ＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカー、タンデムリンカー、および／または隣接アミノ酸に関して異なり得る。
タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのそれぞれは、個別の構築物リンカーを介して構築物パートナーに結合されることができる。個別の構築物リンカーのそれぞれは、同じであり得るか、または構築物リンカーのうちの少なくとも１つは、少なくとも１つの他の構築物リンカーとは異なり得る。構築物リンカーは、例えば、長さおよび／または化学組成に関して異なり得る。
タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのそれぞれは、独立して、個別のタンデムＩＬ－７ＲαγｃリガンドのＮ末端またはＣ末端を介して構築物パートナーに結合されることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、構築物パートナーに結合された少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンドおよび少なくとも１つのタンデムＲγｃリガンドを含むことができる。少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンドおよび少なくとも１つのＲγｃリガンドのそれぞれは、独立して、構築物リンカーを介して構築物パートナーに結合されることができる。例えば、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、本開示によって提供される１～１０個のＩＬ－７Ｒαリガンドおよび本開示によって提供される１～１０個のＲγｃリガンドを含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、例えば、少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、少なくとも１つのタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンド、および／または少なくとも１つのＲγｃリガンドを含むことができるが、但し、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物が少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンドおよび少なくとも１つのＲγｃリガンドを含むことを条件とする。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、ポリマーまたはタンパク質を形成するアミノ酸の側鎖などの分子の側鎖に結合された１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、ポリマーまたはポリペプチドの骨格に組み込まれる、１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。したがって、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、ポリペプチドのＮ末端に結合され、ポリペプチドのＣ末端に結合され、ポリペプチドのアミノ酸側鎖に結合され、および／またはポリペプチドのアミノ酸配列に組み込まれる、１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、融合タンパク質を含む。
好適な融合タンパク質パートナーの例としては、Ｆｃ断片、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、およびＩｇＧ４などの免疫グロブリン、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、およびＩｇＧ４断片などの免疫グロブリン断片、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）などの天然に存在するタンパク質、抗体、他のヒトタンパク質および変異体、ならびに／またはそれらのバリアント、タンパク質、およびポリペプチドが挙げられる。融合タンパク質パートナーは、天然に存在するタンパク質、修飾された天然に存在するタンパク質、または合成タンパク質であり得る。
融合パートナーは、望ましい薬物動態プロファイルを提供するために、細胞標的化のために、二重薬理のために、および／または増強された効果のために使用されることができる。
例えば、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの循環半減期を増加させるタンパク質に融合されることができる。ＩｇＧまたはＩｇＧ－Ｆｃ鎖との治療用タンパク質の融合は、タンパク質の流体力学的半径を増加させ、したがって、腎クリアランスを低減させることによって、かつ融合タンパク質の新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）媒介性再循環を介して、これを達成し、したがって、循環半減期を延長することができる。他の融合タンパク質は、薬物動態、生体分布、薬力学、薬理学、細胞傷害性、選択性、および／または標的化などの特性を修飾するように設計されることができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質は、融合タンパク質パートナーに結合された１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのそれぞれは、独立して、個別のＩＬ－７ＲαγｃリガンドのＮ末端を介して、またはＣ末端を介して、融合タンパク質パートナーに結合されることができる。１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのそれぞれは、同じであり得る。１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのうちの少なくとも１つは、少なくとも１つの他のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドとは異なり得る。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドと融合パートナータンパク質との間の接合部におけるアミノ酸配列は、２つのタンパク質配列の直接融合、または介在ペプチジル融合リンカーとの融合のいずれかであり得る。ペプチジルリンカーは、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドと融合パートナーとの間のスペーサーとして含まれ得る。ペプチジルリンカーは、構成タンパク質および１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの適切なタンパク質折り畳みおよび安定性を促進し、タンパク質発現を改善し、および／またはＩＬ－７Ｒαγｃリガンドならびに／もしくは融合パートナーの生物活性を増強することができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質で使用されるペプチジル構築物リンカーは、非構造化可撓性ペプチドであるように設計されることができる。ペプチジルリンカーは、例えば、ｎが、独立して、１～１０の整数である、（Ｇ）ｎ（配列番号９３８５）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３８６）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８７）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８８）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８９）、または前述のうちのいずれかの組み合わせなどの配列の反復などのグリシンおよびセリンが豊富であり得る。完全に伸長したβ鎖立体配座を有する可撓性ペプチジルリンカーは、例えば、残基当たり３．５Åの端から端までの長さを有することができる。したがって、５残基、１０残基、１５残基、または１０残基のペプチジルリンカーは、それぞれ、例えば、１７．５Å、３５Å、５２．５Å、７０Å、１４０Å、または１４０Å超の最大の完全に伸長した長さを有することができる。
ペプチジル構築物リンカーは、プロリン、およびアラニン、リジンまたはグルタミン酸などの他のアミノ酸を含むリンカーなどの剛性リンカーであり得る。例えば、剛性リンカーは、（ＰＡ）１０（配列番号９４２８）などの、ｎが整数１～２０（配列番号９４２１）である、（ＰＡ）ｎであり得る。ペプチジル構築物リンカーは、ＩＬ－７ＲのＩＬ－７Ｒαサブユニットおよび／またはＲγｃサブユニットとのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの係合を促進し、ＩＬ－７ＲへのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの結合を促進し、融合タンパク質の再循環を可能にし、および／またはＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの循環半減期を延長するために、個々の融合タンパク質部分の適切な立体配座および配向を提供することを促進することができる。
１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含み、所望の生物活性および薬学的特徴を有するＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質を得るために選択され得る、融合タンパク質の設計および構築のための複数の選択肢が存在する。設計選択肢としては、例えば、ＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、およびＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーの選択を含む、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、融合パートナータンパク質結合部分、融合タンパク質中の融合パートナー結合部分の構成、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを融合パートナーに結合するペプチジルリンカー、ならびに融合パートナータンパク質が挙げられる。
一般に、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質の調製は、例えば、ポリメラーゼ連鎖増幅反応（ＰＣＲ）、プラスミドＤＮＡの調製、制限酵素によるＤＮＡの切断、オリゴヌクレオチドの調製、ＤＮＡのライゲーション、ｍＲＮＡの単離、好適な細胞へのＤＮＡの導入、宿主の形質転換またはトランスフェクション、および宿主の培養を含む、認識された組換えＤＮＡ技術を使用して調製されることができる。加えて、ＩＬ－７Ｒαγｃ融合タンパク質は、カオトロピー剤を使用して、かつ周知の電気泳動法、遠心分離法、およびクロマトグラフィー法を使用して、単離および精製されることができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質は、１つ以上の小ユビキチン関連修飾因子（ＳＵＭＯ）タンパク質を含むことができる。ユビキチン様修飾因子ＳＵＭＯによる細胞タンパク質の修飾は、核輸送、シグナル伝達、およびタンパク質の安定化などの様々な細胞プロセスを調節することができる。細胞標的に共有結合すると、ＳＵＭＯは、タンパク質／タンパク質およびタンパク質／ＤＮＡ相互作用を調節するとともに、標的タンパク質を局在化および安定化する。
例えば、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ＩｇＧまたはＦｃ断片などの融合パートナーにＳＵＭＯを結合する第２のリンカーにさらに結合される、ＳＵＭＯタンパク質に結合される第１のリンカーに結合されることができる。ＳＵＭＯ融合物は、発現を増強し、溶解性を促進し、かつ／または最適化されたタンパク質折り畳みを促進することができる。融合パートナータンパク質のＮ末端またはＣ末端におけるユビキチンまたはＳＵＭＯのものなどの高度に安定した構造の付着は、安定性を増加させることによって収率を増加させることができる。ユビキチンおよびユビキチン様タンパク質の可溶化効果はまた、別様に不溶性のタンパク質に対して洗剤様効果を発揮する、ユビキチンおよびＳＵＭＯのコア構造の外側親水性および内側疎水性によって部分的に説明され得る。
１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、所望の薬物動態特性を提供する化合物に結合されることができる。例えば、１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、体循環において延長された半減期を示す、合成ポリマーまたは天然に存在するタンパク質などのタンパク質に結合されることができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、そのような半減期延長が患者における副作用または有害事象の可能性または強度を増加させるリスクを増加させることなく、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの血清半減期を延長する分子にコンジュゲートまたは融合されることができる。延長された血清半減期ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの投与は、より低い全身最大曝露（Ｃｍａｘ）での延長された標的カバレッジを可能にすることができる。血清半減期の延長は、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドまたはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物のより少ない投与量および／または頻度の少ない投与レジメンの使用を可能にすることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの血清半減期は、任意の好適な方法によって延長されることができる。そのような方法は、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを新生児Ｆｃ受容体に結合するペプチドに連結すること、またはＩｇＧ、ＩｇＧ Ｆｃ断片などの延長された血清半減期を有するタンパク質に、もしくはヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）にＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを連結することを含む。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド薬物動態構築物の例としては、（ａ）Ｆｃ融合、トランスフェリン融合、またはアルブミン融合などの、１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを天然で半減期の長いタンパク質またはタンパク質ドメインに組換え融合すること、（ｂ）１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを、ＸＴＥＮ（登録商標）、ホモアミノ酸ポリマー（ＨＡＰ、ＨＡＰ化）、プロリン－アラニン－セリンポリマー（ＰＡＳ、ＰＡＳ化）、エラスチン様ペプチド（ＥＬＰ、ＥＬＰ化）、またはゼラチン様タンパク質ＧＬＫポリマーなどの不活性ポリペプチドに組換え融合すること、（ｃ）ＰＥＧ化またはヒアルロン酸などの反復化学部分への１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの化学コンジュゲーションによる流体力学的半径を増加させること、（ｄ）ポリシアル化による、またはカルボキシ末端ペプチド（絨毛性ゴナドトロピン（ＣＧ）β鎖のＣＴＰ）などの負に帯電した高度にシアル化されたペプチドへの融合による、１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの負電荷を増加させること、または（ｅ）ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、トランスフェリンなどの通常は半減期の長いタンパク質のペプチドまたはタンパク質結合ドメインへの１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのコンジュゲーション、ヒト免疫グロブリンＩｇＧの定常Ｆｃ断片への融合、または融合ＸＴＥＮ（登録商標）などの非天然ポリペプチドへの融合を含む。
１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、合成ポリマーに結合されることができる。
例えば、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、（体循環におけるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの半減期を延長するために）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖にコンジュゲートされることができる。ＰＥＧは、例えば、５ｋＤａ～１００ｋＤ、１０ｋＤａ～８０ｋＤａ、または２０ｋＤａ～６０ｋＤａの分子量を有することができる。
ＰＥＧ化は、化学的または酵素的に達成されることができ、コンジュゲートの生物物理的および生化学的特性は、例えば、ＰＥＧ鎖の構造、サイズ、数および位置に依存し得る。ＰＥＧ化は、タンパク質分解性切断部位をマスキングすることによって、および／またはそれらの流体力学的半径を増加させることによって、ＩＬ－７Ｒαリガンドの循環半減期を延長し、それによって、腎クリアランスを低減することができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、直鎖または分岐鎖モノメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）のいずれかにコンジュゲートされ、分子量および流体力学的半径の増加、および腎臓による糸球体濾過の速度の低下をもたらし得る。ＰＥＧは、非常に可撓性で非荷電であり、ほとんどが非免疫原性、親水性、および非生分解性の分子であり、同等のサイズのタンパク質よりも大きな流体力学的半径を生成する。ＰＥＧ化は、薬理学的に活性な化合物の半減期を延長するために使用されている。
ＩｇＧと同様に、血清アルブミンは、非常に長い循環半減期を示す。これらの機能的および構造的に無関係なタンパク質の半減期の延長は、主にＦｃＲｎとの相互作用に由来する。ＨＳＡは、ＩｇＧとは異なる部位でＦｃＲｎに結合するが、両方の相互作用は、ｐＨ依存性であり、細胞異化からのＦｃＲｎ媒介性救出をもたらす。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物としては、例えば、ＨＳＡへの遺伝子融合、ＨＳＡ結合部分へのコンジュゲーション、およびＨＳＡ結合抗体または抗体断片への融合が挙げられる。
１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ＸＴＥＮ（登録商標）ポリペプチド（Ａｍｕｎｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）に結合されることができる。ＸＴＥＮ（登録商標）ポリペプチドは、一般に、２００個以上のアミノ酸の長さであり、ｓｃＦｖの抗原結合領域をマスクし、非構造化され、低い免疫原性を有するように設計されている。ＸＴＥＮ（登録商標）ポリペプチドは、治療剤の循環半減期を増加させることができる。１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ＸＰＡＴ（登録商標）ポリペプチド（Ａｍｕｎｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）に結合されることができる。ＸＰＡＴ（登録商標）ポリペプチドは、プロテアーゼのための基質を含み、１つ以上のプロテアーゼと活性であり、切断速度を選択し、特異性を付与するように設計されることができる。
血清トランスフェリン（Ｔｆ）への１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの遺伝子融合は、増強された薬物動態をもたらし得る。血清トランスフェリンは、体循環から細胞および組織の中への鉄輸送を媒介する８０ｋＤａの糖タンパク質である。鉄イオンに結合されると、トランスフェリンは、ほとんどの細胞型の表面上に提示されるトランスフェリン受容体（ＴｆＲ）に対して高い親和性を提示する。相互作用時に、Ｔｆ／ＴｆＲ複合体は、エンドソームの中への受容体媒介エンドサイトーシスを介して内在化され、ここで、鉄が放出され、Ｔｆ／ＴｆＲが、次いで、細胞表面に再循環される。ＴｆまたはＴｆＲ結合抗体へのタンパク質治療剤の融合は、半減期延長、ＴｆＲを過剰発現する悪性細胞の標的化、および血液脳関門を越えた治療剤の輸送のためのｒａｉ毛細血管内皮の標的化に使用されることができる。
ＩｇＧまたはＦｃへのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの融合は、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのアビディティーの増加をもたらし、タンパク質Ｇ．／Ａ親和性クロマトグラフィーを介して精製を提供し、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの循環半減期を延長することができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド／ＩｇＧ融合タンパク質の半減期の延長は、分子サイズの増加による腎クリアランスの低減およびＦｃＲｎ媒介性再循環の組み合わせに起因する。
１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４を含む、任意の好適なＩｇＧに結合されることができる。１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、軽鎖ＶＬなどのＩｇＧの任意の好適な部分、もしくは重鎖ＶＨに結合されることができ、Ｎ末端、Ｃ末端、アミノ酸側鎖を含むか、またはＩｇＧの軽鎖もしくは重鎖のアミノ酸配列に組み込まれることができる。
１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドは、アルブミンに非共有結合されることができる。アルブミンへのＩＬ－７Ｒαリガンドの非共有結合は、タンパク質分解のためにリガンドを遮蔽し、迅速な腎クリアランスからリガンドを保護することができる。非共有結合の性質は、ＩＬ－７Ｒαリガンドの脱離を可能にし、それによって、ＩＬ－７Ｒと相互作用するリガンドの能力を促進する。ＩＬ－７Ｒαリガンドは、ＩＬ－７Ｒαリガンドに所望の薬物動態特性を付与し得る、１つ以上の異なるアルブミン結合タンパク質ドメインへの非共有結合を促進するように修飾されることができる。代替的に、アルブミンは、ＩＬ－７Ｒαリガンドのための所望の薬物動態プロファイルを提供するように操作されることができる。これらのアルブミン結合ドメインは、ＩＬ－７Ｒαリガンド構築物などのより大きな化合物の薬物動態を改善するために使用されることができる。Ｉｌ－７Ｒαリガンドは、例えば、アルブミンに対する高い親和性を有するアルブミン結合分子を介して、アルブミンに結合されることができる。アルブミン結合分子は、固相合成中に組換え的または化学的のいずれかでＩＬ－７Ｒαリガンドに融合されることができる。そのようなアルブミン結合分子は、２０個未満のアミノ酸を有する小ペプチドまたは非ペプチド小分子のいずれかであり得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド／ＩｇＧ構築物を含むことができる。
ＩｇＧ構築物は、少なくとも１つの重鎖および少なくとも１つの軽鎖を含むことができる。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、重鎖のＮ末端、軽鎖のＮ末端、重鎖のＣ末端、および／または軽鎖のＣ末端に結合されることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、重鎖のＣ末端、例えば、ＣＨ３ドメイン、重鎖のＮ末端、および／または軽鎖のＮ末端に結合されることができる。
ＩｇＧ構築物では、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、一方もしくは両方の重鎖のＮ末端、一方もしくは両方の軽鎖のＮ末端、および／または重鎖の一方もしくは両方のＣ末端に結合されることができる。
ＩｇＧ構築物では、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ＩｇＧのアミノ酸側鎖に結合されることができる。
ＩｇＧ構築物では、ＩｇＧ重鎖および／またはＩｇＧ軽鎖は、ＩｇＧ重鎖および／またはＩｇＧ軽鎖を形成するアミノ酸配列に組み込まれた１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドＩｇＧ構築物の例が、図１４Ａ～１４Ｄに示される。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物の他の例が、図１７Ａ～１７Ｄに示される。図１７Ａ～１７ＤのＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物を構成する融合タンパク質、リンカー、およびリガンドが、表４に示される。
Figure 2023514128000039
配列番号１２７０～１２９０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有するＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物では、ＩＬ－７Ｒαリガンドおよび／またはＲγｃリガンドは、リガンドのカルボキシル末端上および／またはアミノ末端上の２つのグリシン（ＧＧ）（配列番号９３９９）などの、ｎが１～１０（配列番号９３８５）の整数である、（Ｇ）ｎグリシンなどの隣接アミノ酸を有することができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃ構築物では、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドをＩｇＧに結合する各リンカーは、独立して、同じであり得るか、または異なり得る。
例えば、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、一方もしくは両方のＩｇＧ重鎖のＣ末端、一方もしくは両方のＩｇＧ軽鎖のＣ末端、一方もしくは両方のＩｇＧ重鎖のＮ末端、および／または一方もしくは両方のＩｇＧ軽鎖のＮ末端に結合されることができる。ＩＬ－７ＲαγｃリガンドがＩｇＧ重鎖および／または軽鎖に結合されている、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物を示す例が、図１４Ａ～１４Ｄに示される。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのそれぞれは、好適な構築物リンカーを介してＩｇＧに結合されることができる。
１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、単一の軽鎖ＶＬドメイン、単一の重鎖ＶＨドメインなどのＩｇＧ断片、またはＦｃ領域に結合されることができる。断片は、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、またはＩｇＭなどの任意の好適な免疫グロブリンに由来し得る。断片は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４などの任意の好適なＩｇＧに由来し得る。
１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、Ｆｃ断片に結合されることができる。Ｆｃ断片は、単量体であり得るか、二量体であり得るか、または修飾Ｆｃ断片であり得る。二量体Ｆｃ断片は、Ｎ末端上に１つ以上のジスルフィド結合を含むことができる。修飾の例は、免疫グロブリン重鎖の一方のＣＨ３ドメインにおけるノブ修飾および他方の免疫グロブリン重鎖におけるホール修飾を含む、ノブ・イントゥ・ホール（ｋｎｏｂ－ｉｎｔｏ－ｈｏｌｅ）修飾である。
本開示によって提供される構築物は、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド－Ｆｃ融合タンパク質を含む。Ｆｃ鎖は、ホモ二量体Ｆｃ鎖またはヘテロ二量体Ｆｃ鎖のいずれかに自己集合する、２つの異なるポリペプチドを含むことができる。融合タンパク質は、Ｆｃ鎖、１つ以上のＦｃ鎖リンカー、および１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。Ｆｃ鎖リンカーは、本開示によって提供されるＩＬ－７ＲαγｃリガンドをＦｃ鎖に結合する。
Ｆｃ鎖は、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭ免疫グロブリンアイソタイプを含む、任意の好適な免疫グロブリンアイソタイプのＦｃ鎖を含むことができる。Ｆｃ断片は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４を含む、任意の好適なＩｇＧ免疫グロブリンに由来し得る。
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドＦｃ融合タンパク質は、１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのそれぞれは、Ｆｃ鎖に結合された他のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドと同じであり得るか、または異なり得る。
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドＦｃ断片構築物、すなわち、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドＦｃ融合体は、１つのＦｃ鎖のＣ末端またはＦｃ断片の両方のＦｃ鎖のＣ末端に結合されたＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドＦｃ融合体は、例えば、Ｆｃ断片のＮ末端に結合された１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、またはＦｃ断片のＮ末端に結合された２つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドＦｃ融合体は、Ｆｃ断片のＣ末端に結合された１つまたは２つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができ、１つまたは２つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、Ｆｃ断片のＮ末端に結合されることができる。
各ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、Ｆｃリンカーを介してＦｃ断片に共有結合されることができる。ＩＬ－７ＲαγｃリガンドをＦｃ断片に結合する各Ｆｃリンカーは、同じであり得るか、または異なり得る。
各ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、独立して、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドのＮ末端を介して、またはＣ末端を介して、Ｆｃリンカーに結合されることができる。
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドＦｃ断片構築物の例が、図１５Ａ～１５Ｆおよび１６Ａ～１６Ｆに示される。
Ｆｃ融合タンパク質は、例えば、融合ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドおよび任意選択的にＦｃリンカーを含む、Ｆｃ鎖のうちの少なくとも１つを有する２つのＦｃ鎖を含むことができる。二量体Ｆｃ融合タンパク質は、一価のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド－Ｆｃ融合と称され得る、１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを有するように構成されることができ、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、Ｆｃ鎖のうちの１つに共有結合され、他方のＦｃ鎖は、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドに結合されない。二価のＩＬ－７ＲαγｃリガンドＦｃ融合では、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、各Ｆｃ鎖に融合される。
ホモ二量体の二価のＩＬ－７ＲαγｃリガンドＦｃ融合タンパク質に加えて、一価のＩＬ－７ＲαγｃリガンドＦｃ融合タンパク質では、１つのＦｃ鎖は、空であり得、ヘテロ二量体化バリアントは、２つのＦｃ鎖を一緒にするために使用されることができる。これらの実施形態は、自己集合してヘテロ二量体Ｆｃ鎖およびヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を形成することができる、２つの異なるバリアントＦｃ配列の使用に依拠する。ヘテロ二量体を生成するために使用され得る、いくつかの機構が存在する。加えて、これらの機構は、組み合わせられ、ヘテロ二量体化の高効率を確実にすることができる。ヘテロ二量体化バリアントは、ノブおよびホールまたはスキューバリアント、電荷対バリアント、ならびにびｐＨバリアントなどの立体バリアントを含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドが構築物パートナーに結合され、独立して、１つ以上のＲγｃリガンドが構築物パートナーに結合される、構築物を含む。例えば、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、Ｆｃ断片または免疫グロブリンのＣ末端に結合されることができ、Ｒγｃリガンドは、Ｆｃ断片または免疫グロブリンのＮ末端に結合されることができる。別の例として、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、Ｆｃ断片または免疫グロブリンの一方の重鎖のＣ末端に結合されることができ、Ｒγｃリガンドは、Ｆｃ断片または免疫グロブリンの他方の重鎖に結合されることができる。
１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドおよび／または１つ以上のＲγｃリガンドを含む構築物は、構築物パートナーに結合された１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。図１５Ａ～１５Ｆおよび図１６Ａ～１６Ｆは、それぞれ、リガンドが構築物パートナーのＣ末端および／またはＮ末端に結合される、Ｆｃ断片および免疫グロブリンの例を示す。リガンドのそれぞれは、独立して、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、またはＲγｃリガンドから選択されることができる。
タンパク質または合成ポリマーを含む構築物では、１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンド、１つ以上のＲγｃリガンド、および／または１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、構築物パートナーに結合されることができる。例えば、リガンドは、タンパク質のＣ末端およびＮ末端、もしくはポリマーの末端基、ならびに／または官能化側鎖に結合されることができる。
１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドおよび１つ以上のＲγｃリガンドのそれぞれは、独立して、構築物リンカーを介して構築物パートナーに結合されることができる。構築物リンカーは、例えば、本明細書に開示される剛性または可撓性リンカーのうちのいずれかであり得、ＩＬ－７Ｒとの所望の相互作用を促進するように選択されることができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドまたはタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを、例えば、本明細書に開示されるペプチド、ポリマー、Ｆｃ断片、免疫グロブリン断片、および抗体のうちのいずれかを含む、構築物パートナーに共有結合する、構築物リンカーを含むことができる。
構築物リンカーは、ＩＬ－７Ｒ上の結合部位へのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの結合を促進するように構成されることができる。構築物リンカーは、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドによるＩＬ－７Ｒの活性化を促進するように構成されることができる。
構築物リンカーは、ペプチジル構築物リンカーであり得る。ペプチジル構築物リンカーは、例えば、２～３０個のアミノ酸、２～２５個のアミノ酸、２～２０個のアミノ酸、２～１５個のアミノ酸、または２～１０個のアミノ酸を含むことができる。ペプチジル構築物リンカーは、例えば、３０個未満のアミノ酸、２５個未満のアミノ酸、２０個未満のアミノ酸、１５個未満のアミノ酸、１０個未満のアミノ酸、または５個未満のアミノ酸を含むことができる。ペプチジル構築物リンカーは、例えば、２個超のアミノ酸、４個超のアミノ酸、８個超のアミノ酸、１２個超のアミノ酸、または１６個超のアミノ酸を含むことができる。
ペプチジル構築物リンカーは、例えば、１０Å～４００Å、５０Å～３００Å、または１００Å～２００Åなどの５Å～５００Åの長さを有することができる。ペプチジル構築物リンカーは、例えば、５Å超、１０Å超、５０Å超、１００Å超、２００Å超、３００Å超、または４００Å超の長さを有することができる。
構築物リンカーは、化学的構築物リンカーであり得る。化学的構築物リンカーは、例えば、１０Å～４００Å、５Å～３００Å、または１００Å～２００Åなどの５Å～５００Åの長さを有することができる。化学的リンカーは、例えば、５Å超、１０Ａ超、５０Å超、１００Å超、２００Å超、３００Å超、または４００Å超の長さを有することができる。
化学的構築物リンカーは、例えば、３～１００個の結合、５～９０個の結合、１０～８０個の結合、または２０～６０個の結合を含む、骨格を含むことができる。化学的構築物リンカーは、例えば、３個超の結合、５個超の結合、１０個超の結合、２０個超の結合、５０個超の結合、または１００個超の結合を含む、骨格を含むことができる。
好適なペプチジル構築物リンカーの例には、ｎが、２～２５、２～２０、２～１６、３～１２、４～１０、または６～８などの１～２０の整数であり得る、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８４）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８２）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８３）、（ＧＧ）ｎ（配列番号９４０７）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３８１）、および（ＰＡ）ｎ（配列番号９４２１）が含まれる。ペプチジル構築物リンカーは、例えば、（ＧＳ）１０（配列番号９４０７）または（ＰＡ）１０（配列番号９４２８）であり得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドのＮ末端を介して、またはＣ末端を介して、構築物リンカーに結合されることができる。
１つを超えるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを有するＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物では、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのそれぞれは、独立した構築物を介して構築物パートナーに結合されることができる。構築物リンカーのそれぞれは、同じであり得るか、または構築物リンカーのうちの少なくとも１つは、異なり得る。１つを超えるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのそれぞれは、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドのＮ末端を介して、またはＣ末端を介して、個別の構築物パートナーに結合されることができる。
構築物リンカーは、切断可能な構築物リンカーを含むことができる。切断可能な構築物リンカーは、インビボで、例えば、特定のｐＨの存在下で、酵素的に、または紫外線もしくは赤外線照射を含む電磁放射線の印加などによるエネルギーの印加によって、切断されることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、例えば、ペムブロリズマブおよびセミプリマブなどの抗体チェックポイント阻害剤を含む、ＰＤ－１チェックポイント阻害剤などのチェックポイント阻害剤に結合された１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。
チェックポイント阻害剤構築物などのＩＬ－７Ｒαγｃ構築物では、１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２０１２～２０２３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号２０１２～２０２３のうちのいずれか１つとの６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
Figure 2023514128000040
チェックポイント阻害剤抗体構築物などのＩＬ－７Ｒαγｃ構築物では、１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２０１２～２０２３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または一方の重鎖のＣ末端、両方の重鎖のＣ末端、一方の重鎖のＮ末端、両方の重鎖のＮ末端、一方の軽鎖のＮ末端、両方の軽鎖のＮ末端、もしくは前述のうちのいずれかの組み合わせに結合された配列番号２０１２～２０２３のうちのいずれか１つとのアミノ酸配列類似性を有するＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを有することができる。１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのそれぞれは、例えば、１～５０個のアミノ酸を含み得る、構築物リンカーを介してチェックポイント阻害剤抗体に独立して結合されることができる。
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドのＮ末端は、構築物リンカーを介してチェックポイント阻害剤抗体に結合されることができる。
構築物リンカーは、例えば、ｎが、独立して、１～１０の整数である、（Ｇ）ｎ（配列番号９３８５）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３８６）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８７）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８８）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８９）から選択されることができる。構築物リンカーは、例えば、ｎが１～２０の整数である、（Ｐ）ｎ（配列番号９４２０）または（ＰＡ）ｎ（配列番号９４２１）から選択されることができる。構築物リンカーは、例えば、各Ｘが、独立して、アラニン、リジン、またはグルタミン酸から選択されることができ、ｎが、１～２０の整数である、（ＰＸ）ｎ（配列番号９４２９）を含むことができる。構築物リンカーは、例えば、ｎが、例えば、１～１０の整数であり得る、（ＰＡ）ｎ（配列番号９４２３）を含むことができる。各構築物リンカーは、それが結合されるＩＬ－７ＲαγｃリガンドがＩＬ－７Ｒアゴニストであるように、選択されることができる。リンカーは、例えば、ｎが１～５の整数である、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３２４）であり得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、軽鎖が、配列番号１２１８のアミノ酸配列（図１４Ｂ）、または配列番号１２１８との６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列（図１４Ｂ、ＦＰ７）を有し、重鎖が、配列番号１２１９のアミノ酸配列（図１４Ｂ、ＦＰ８））、または配列番号１２１９との６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列（図１４Ｂ、ＦＰ８）を有する、ペムブロリズマブ／ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質であり得る。
ペムブロリズマブ／ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質は、２つのペムブロリズマブ重鎖および２つのペムブロリズマブ軽鎖を含むことができ、配列番号２０１２、２０８４～２０８７、および２０９１～２０９５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号２０１２、２０８４～２０８７、および２０９１～２０９５との６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を有する、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、一方の重鎖のＣ末端、両方の重鎖のＣ末端、一方の重鎖のＮ末端、両方の重鎖のＮ末端、一方の軽鎖のＮ末端、両方の軽鎖のＮ末端、または前述のうちのいずれかの組み合わせに結合される。１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのそれぞれは、例えば、１～５０個のアミノ酸を含み得る、構築物リンカーを介してペムブロリズマブ抗体に独立して結合されることができる。
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドのＮ末端は、構築物リンカーを介してペムブロリズマブに結合されることができる。
構築物リンカーは、例えば、ｎが、独立して、１～１０の整数であり得る、（Ｇ）ｎ（配列番号９３８５）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３８６）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８７）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８８）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８９）、または前述のうちのいずれかの組み合わせから選択されることができる。構築物リンカーは、例えば、ｎが１～２０の整数である、（Ｐ）ｎ（配列番号９４２０）または（ＰＡ）ｎ（配列番号９４２１）から選択されることができる。構築物リンカーは、各Ｘが、独立して、アラニン、リジン、およびグルタミン酸から選択されることができ、ｎが、１～２０の整数であり得る、（ＰＸ）ｎ（配列番号９４２９）を含むことができる。構築物リンカーは、例えば、ｎが、例えば、１～１０の整数であり得る、（ＰＡ）ｎ（配列番号９４２３）を含むことができる。各構築物リンカーは、それが結合されるＩＬ－７ＲαγｃリガンドがＩＬ－７Ｒアゴニストであるように、選択されることができる。リンカーは、例えば、ｎが１～５の整数である、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９４）であり得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、ｈＩｇＧ２／ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質であり得、ｈＩｇＧ２は、配列番号１２１１のアミノ酸配列（図１１）、または配列番号１２１１との６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超のアミノ酸配列類似性のアミノ酸配列を有するアミノ酸配列（図１１）を有し、配列番号２０１２、２０８４～２０８７、および２０９１～２０９５のアミノ酸配列、または配列番号２０１２、２０８４～２０８７、および２０９１～２０９５のアミノ酸配列類似性との６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超のアミノ酸配列類似性のアミノ酸配列を有する、１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ｈＩｇＧ２の一方のＣ末端、ｈＩｇＧ２の両方のＣ末端、ｈＩｇＧ２の一方のＮ末端、ｈＩｇＧ２の両方のＮ末端、または前述のうちのいずれかの組み合わせに結合される。１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのそれぞれは、例えば、１～５０個のアミノ酸を含み得る、構築物リンカーを介してＩｇＧ２に独立して結合されることができる。ＩｇＧ融合パートナーは、ｈＩｇＧ１またはｈＩｇＧ４であり得、１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ｈＩｇＧ２について記載されるように、ｈＩｇＧ１またはｈＩｇＧ４融合パートナーに結合されることができる。
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドのＮ末端は、構築物リンカーを介してｈＩｇＧ２に結合されることができる。
構築物リンカーは、例えば、ｎが、１～６または１～３などの１～１０の整数であり得る、（Ｇ）ｎ（配列番号９３８５）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３８６）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８７）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８８）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８９）、または前述のうちのいずれかの組み合わせから選択されることができる。構築物リンカーは、例えば、ｎが１～２０の整数である、（Ｐ）ｎ（配列番号９４２０）または（ＰＡ）ｎ（配列番号９４２１）から選択されることができる。構築物リンカーは、各Ｘが、独立して、アラニン、リジン、およびグルタミン酸から選択されることができ、ｎが、１～２０の整数であり得る、（ＰＸ）ｎ（配列番号９４２９）を含むことができる。構築物リンカーは、例えば、ｎが、例えば、１～１０の整数であり得る、（ＰＡ）ｎ（配列番号９４２３）を含むことができる。各構築物リンカーは、それが結合されるＩＬ－７ＲαγｃリガンドがＩＬ－７Ｒアゴニストであるように、選択されることができる。リンカーは、例えば、ｎが１～５の整数である、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９４）であり得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド／免疫グロブリン融合タンパク質は、ｈＩｇＧ１、ｈＩｇＧ２、ｈＩｇＧ３、またはｈＩｇＧ４などの免疫グロブリンに結合された１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド／免疫グロブリン構築物の例が、図１５Ａ～１５Ｆおよび１６Ａ～１６Ｆに示され、免疫グロブリンは、重鎖２３１および軽鎖２３２、ならびに重鎖２３１および／または軽鎖２３２のＣ末端および／またはＮ末端のいずれかに結合されたＩＬ－７Ｒαγｃリガンド２３３を含む。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、免疫グロブリンＦｃ断片に結合された１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２０１２、２０８４～２０８７、および２０９１～２０９５のアミノ酸配列、または配列番号２０１２、２０８４～２０８７、および２０９１～２０９５との６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、Ｃ末端および／またはＮ末端、ならびにＦｃ断片のＦｃ鎖の一方もしくは両方に結合されることができる。図１５Ａ～１５Ｆおよび図１６Ａ～１６Ｆに示されるように、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド２２３は、Ｆｃ鎖２２１および２２２の一方または両方に結合されることができる。
Ｆｃ断片は、例えば、ｈＩｇＧ１、ｈＩｇＧ２、ｈＩｇＧ３、またはｈＩｇＧ４などの任意の好適な免疫グロブリンに由来し得る。
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドのＮ末端は、構築物リンカーを介してＦｃ断片に結合されることができる。構築物リンカーは、例えば、ｎが、独立して、１～６または１～３などの１～１０の整数であり得る、（Ｇ）ｎ（配列番号９３８５）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３８６）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８７）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８８）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８９）、または前述のうちのいずれかの組み合わせから選択されることができる。構築物リンカーは、例えば、ｎが１～２０の整数である、（Ｐ）ｎ（配列番号９４２０）または（ＰＡ）ｎ（配列番号９４２１）から選択されることができる。構築物リンカーは、各Ｘが、独立して、アラニン、リジン、およびグルタミン酸から選択されることができ、ｎが、１～２０の整数であり得る、（ＰＸ）ｎ（配列番号９４２９）を含むことができる。構築物リンカーは、例えば、ｎが、例えば、１～１０の整数であり得る、（ＰＡ）ｎ（配列番号９４２２）を含むことができる。各構築物リンカーは、それが結合されるＩＬ－７ＲαγｃリガンドがＩＬ－７Ｒアゴニストであるように、選択されることができる。リンカーは、例えば、ｎが１～５の整数である、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９４）であり得る。
機能的に、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、ＩＬ－７Ｒアゴニスト、ＩＬ－７Ｒアンタゴニスト、診断試薬、撮像試薬、標的化合物、細胞傷害性化合物、および二重薬理を示す化合物であり得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、治療有効性を増強する化合物に特性を付与する１つ以上の部分に付着されることができる。特性の例としては、効力、水溶性、極性、親油性、薬物動態、標的化、バイオアベイラビリティ、ｐＨ依存性結合、バイオ活性、薬力学、細胞活性、代謝、有効性、可逆的不能（ケージング）、選択性、または前述のうちのいずれかの組み合わせが挙げられる。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、インビボで切断可能である１つ以上の部分を含むことができる。部分は、例えば、標的特異的もしくは標的濃縮酵素、またはｐＨなどによって、標的特異的環境で切断可能であり得る。部分は、可視光もしくは赤外線などの電磁エネルギーに曝露されると、および／または熱エネルギーに曝露されることによって、切断可能であり得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、例えば、腫瘍特異的抗体、腫瘍特異的抗体断片、腫瘍特異的タンパク質、腫瘍特異的ペプチド、非ペプチジル腫瘍細胞リガンド、または前述のうちのいずれかの組み合わせなどの腫瘍標的化部分を含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、例えば、免疫細胞特異的抗体、免疫細胞特異的抗体断片、免疫細胞特異的タンパク質、免疫細胞特異的ペプチド、非ペプチジル免疫細胞リガンド、または前述のうちのいずれかの組み合わせなどの免疫細胞標的化部分を含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、ＩＬ－７Ｒアゴニストとして作用する化合物を含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、ＩＬ－７ＲαサブユニットおよびＲγｃサブユニットに結合することができ、ＩＬ－７受容体を活性化することができる。ＩＬ－７Ｒアゴニストは、例えば、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０でＩＬ－７ＲαサブユニットおよびＲγｃサブユニットに独立して結合することができる。ＩＬ－７Ｒアゴニストは、ＩＬ－７と競合的または非競合的のいずれかで、ＩＬ－７Ｒαサブユニットおよび／またはＲγｃに結合することができる。
ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドを含むＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、ＩＬ－７ＲαサブユニットおよびＲγｃサブユニットを発現する細胞をより強力に活性化し、それによって、アゴニストの用量を制御することによって、異なる細胞型の表面上で発現されるＩＬ－７Ｒを差次的に活性化する能力を促進するように構成されることができる。例えば、ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドを含むヘテロマー化合物とインキュベートされると、ＩＬ－７Ｒサブユニットを発現する初代ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）は、シグナル伝達兼転写活性化因子５（ＳＴＡＴ５）をリン酸化する。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、ＩＬ－７受容体を部分的に活性化することができる。部分的活性化とは、例えば、最大活性化の７５％未満、最大活性化の５０％未満、２５％未満、１０％未満、または１％未満である、活性化レベルを指す。最大活性化（Ｅｍａｘ）は、ＩＬ－７の高い濃度などの高アゴニスト濃度で達成可能な細胞シグナル（活性化）の振幅である。部分的ＩＬ－７Ｒアゴニストは、ＩＬ－７Ｒを発現する異なる細胞型間のＩＬ－７ＲαおよびＲγｃサブユニットの活性化に対するＩＬ－７Ｒの応答レベルを変調することに有効であり得る。例えば、異なる細胞型は、ＩＬ－７Ｒサブユニット、すなわち、ＩＬ－７ＲαおよびＲγｃサブユニットのそれぞれの発現レベルにおいて変化し、ＩＬ－７Ｒアゴニストに対する異なる感受性を示すことが知られている。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、ＩＬ－７Ｒαリガンドおよび修飾Ｒγｃリガンドを含むことができる。修飾Ｒγｃリガンドは、ＩＬ－７Ｒに結合して活性化するように選択または設計され得るが、ＩＬ－７Ｒに対する親和性および効力は低いか、または中程度である。そのようなＩＬ－７Ｒアゴニストは、ＩＬ－７Ｒαを高度に発現する細胞と低レベルのＩＬ－７Ｒα発現を有する細胞との間で、ＩＬ－７Ｒ活性化について、より大きな差次的感受性を有することができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドおよび１つ以上のＲγｃリガンドを含むことができる。複数のＩＬ－７Ｒαリガンドおよび複数のＲγｃリガンドの存在は、ＩＬ－７Ｒαおよび／またはＲγｃの低い発現レベルを有する細胞と比較して、ＩＬ－７Ｒαおよび／またはＲγｃを高度に発現する細胞上のＩＬ－７Ｒアゴニストの効力を優先的に増加させることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、ＩＬ－７受容体の活性化によって媒介されるもの以外の追加の薬理活性を有する部分を含むことができる。薬理活性は、ＩＬ－７Ｒアゴニストのものと相乗的である治療有効性を有する活性であり得るか、または薬理活性は、ＩＬ－７Ｒアゴニストと相乗的ではない治療有効性を有する活性であり得る。好適な薬理学的部分の例としては、チェックポイント分子の阻害剤である抗体および抗体断片、アポトーシス促進性分子および抗アポトーシス分子、細胞傷害性分子、ケモカインのアゴニスト、ケモカインのアンタゴニスト、サイトカイン、増殖因子および他の細胞表面受容体、ならびにインテグリンなどの細胞表面接着分子のリガンドおよび阻害剤が挙げられる。
１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを患者の特定の組織または細胞に標的化する能力を付与する標的化部分を含む、分子に結合されることができる。標的化部分は、標的組織または標的細胞の表面上に発現される細胞表面タンパク質または受容体に対する親和性を有することができ、それによって、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを標的組織または細胞に誘導することができる。標的化部分の例としては、細胞表面タンパク質、リガンド、生物学的受容体、および抗原に特異的な抗体およびその断片を含む、抗原結合部分が挙げられる。
抗体は、標的細胞型の表面上で発現される抗原に結合することができる。抗体は、任意の有用または既知の有用な薬理学的機能を有しない場合があるが、標的化抗原を発現しないか、または標的細胞型もしくは組織の発現レベルよりも低い標的化抗原の発現レベルを有する、細胞型または組織と比較して、細胞型または組織を優先的に標的化するようにＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物を誘導する役割を果たす。抗体は、細胞表面抗原に結合されたときに有用な薬理学的機能を有することができる。これらの構築物は、二重薬理ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物と称される。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質は、１つ以上の抗原結合部分を含むことができる。さらに２つの抗原結合部分は、同じ抗原または異なる抗原を対象とし得る。
標的化部分は、抗原結合部分であり得、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質は、免疫複合体であり得る。免疫複合体は、細胞表面上、血清中の病的細胞の表面上のウイルス感染細胞の表面上、および／または細胞外基質内で発現される抗原に結合することが可能な１つ以上の抗原結合部分を含むことができる。
抗原結合部分は、抗体または抗体断片を含むことができる。抗原結合部分は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４アイソタイプを含む、ＩｇＧクラスの免疫グロブリンなどの免疫グロブリン分子であり得る。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ＣＨ３ドメインのＣ末端などの重鎖の一方または両方に結合されることができる。抗原結合部分は、Ｆａｂ分子、ｓｃＦｖ分子、またはペプチドであり得る。
抗原結合部分は、例えば、腫瘍細胞の表面上または腫瘍細胞環境内で発現される抗原、免疫細胞上で発現される抗原、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはＮＫ細胞などのＩＬ－７ＲのＩＬ－７ＲαおよびＲγｃサブユニットを主に発現する細胞の表面上で発現される抗原などの任意の特定の抗原を対象とし得る。
腫瘍細胞上で発現される好適な抗原標的の例としては、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、テネイシン－ＣのＡ１ドメイン（ＴＮＣ Ａ１）、テネイシン－ＣのＡ２ドメイン（ＴＮＣ Ａ２）、フィブロネクチンのエクストラドメインＢ（ＥＤＢ）、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、および黒色腫関連コンドロイチン硫酸プロテオグリカン（ＭＣＳＰ）が挙げられる。
標的化に使用され得る好適な腫瘍抗原の他の例としては、ＭＡＧＥ、ＭＡＲＴ－１／Ｍｅｌａｎ－Ａ、ｇｐｌＯＯ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質（ＡＤＡｂｐ）、シクロフィリンｂ、結腸直腸関連抗原（ＣＲＣ）－００１７－Ａ／ＧＡ７３３、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）ならびにその免疫原性エピトープＣＡＰ－１およびＣＡＰ－２、ｅｔｖ６、ａｍｌｌ、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）ならびにその免疫原性エピトープＰＳＡ－１、ＰＳＡ－２、およびＰＳＡ－３、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、Ｔ細胞受容体／ＣＤ３－ゼータ鎖、腫瘍抗原のＭＡＧＥファミリー（例えば、ＭＡＧＥ－Ａｌ、ＭＡＧＥ－Ａ２、ＭＡＧＥ－Ａ３、ＭＡＧＥ－Ａ４、ＭＡＧＥ－ＡＳ、ＭＡＧＥ－Ａ６、ＭＡＧＥ－Ａ７、ＭＡＧＥ－ＡＳ、ＭＡＧＥ－Ａ９、ＭＡＧＥ－ＡｌＯ、ＭＡＧＥ－Ａｌｌ、ＭＡＧＥ－Ａ１２、ＭＡＧＥ－Ｘｐ２（ＭＡＧＥ－Ｂ２）、ＭＡＧＥ－Ｘｐ３（ＭＡＧＥ－Ｂ３）、ＭＡＧＥ－Ｘｐ４（ＭＡＧＥ－Ｂ４）、ＭＡＧＥ－Ｃｌ、ＭＡＧＥ－Ｃ２、ＭＡＧＥ－Ｃ３、ＭＡＧＥ－Ｃ４、ＭＡＧＥ－ＣＳ）、ＧＡＧＥ－Ｉ、ＧＡＧＥ－２、ＧＡＧＥ－３、ＧＡＧＥ－４、ＧＡＧＥ－５、ＧＡＧＥ－６、ＧＡＧＥ－７、ＧＡＧＥ－８、ＧＡＧＥ－９などの腫瘍抗原のＧＡＧＥファミリー、ＢＡＧＥ、ＲＡＧＥ、ＬＡＧＥ－Ｉ、ＮＡＧ、ＧｎＴ－Ｖ、ＭＵＭ－１、ＣＤＫ４、チロシナーゼ、ｐ５３、ＭＵＣファミリー、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ｐ２１ｒａｓ、ＲＣＡＳ１、ａ－フェトプロテイン、Ｅ－カドヘリン、ａ－カテニン、－カテニンおよびｙ－カテニン、ｐ１２０ｃｔｎ、ｇｐｌＯＯ Ｐｍｅｌ１１７、ＰＲＡＭＥ、ＮＹ－ＥＳ０－１、ｃｄｃ２７、大腸腺腫症タンパク質（ＡＰＣ）、フォドリン、コネクシン３７、Ｉｇ－イディオタイプ、ｐ１５、ｇｐ７５、ＧＭ２およびＧＤ２ガングリオシド、ヒトパピローマウイルスタンパク質などの、ウイルス産物、腫瘍抗原のＳｍａｄファミリー、ｌｍｐ－１、ＰＩＡ、ＥＢＹ－コード核抗原（ＥＢＮＡ）－１、脳グリコーゲンホスホリラーゼ、ＳＳＸ－１、ＳＳＸ－２（ＨＯＭ－ＭＥＬ－４０）、ＳＳＸ－１、ＳＳＸ－４、ＳＳＸ－５、ＳＣＰ－１およびＣＴ－７、ならびにｃｅｒｂＢ－２が挙げられる。
ウイルス抗原の例としては、インフルエンザウイルスヘマグルチニン、エプスタイン・バーウイルスＬＭＰ－１、Ｃ型肝炎ウイルスＥ２糖タンパク質、ＨＩＶ ｇｐ１６０、およびＨＩＶ ｇｐ１２０が挙げられる。
ＥＣＭ抗原の例としては、シンデカン、ヘパラナーゼ、インテグリン、オステオポンチン、リンク、カドヘリン、ラミニン、ラミニンＥＧＦ型、レクチン、フィブロネクチン、ノッチ、テネイシン、およびマトリキシンが挙げられる。
標的化ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質は、例えば、ＦＡＰ、Ｈｅｒ２、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ－ｌＲ、ＣＤ２（Ｔ細胞表面抗原）、ＣＤ３（ＴＣＲに関連するヘテロ多量体）、ＣＤ２２（Ｂ細胞受容体）、ＣＤ２３（低親和性ＩｇＥ受容体）、ＣＤ３０（サイトカイン受容体）、ＣＤ３３（骨髄細胞表面抗原）、ＣＤ４０（腫瘍壊死因子受容体）、ＩＬ－６Ｒ（ＩＬ６受容体）、ＣＤ２０、ＭＣＳＰ、およびＰＤＧＦＲ（血小板由来成長因子受容体）から選択される細胞表面抗原に結合するように構成されることができる。
標的化ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、ＩＬ－７Ｒも発現する細胞によって細胞の表面上に発現される抗原または受容体に結合することが可能な抗原結合部分を含むことができる。ＩＬ－７Ｒを発現する細胞の例としては、例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞などのナイーブＴ細胞、メモリーＴ細胞、および活性化Ｔ細胞が挙げられる。
標的化ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、ＩＬ－７ＲのＩＬ－７ＲαおよびＲγｃサブユニットを発現する細胞によって発現される抗原または受容体に結合することが可能な抗原結合部分を含むことができる。ＩＬ－７ＲのＩＬ－７ＲαおよびＲγｃサブユニットを発現する細胞の例としては、例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞などのナイーブＴ細胞、メモリーＴ細胞、および活性化Ｔ細胞が挙げられる。
ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞の表面上で発現される抗原の例としては、ＣＤ４＋、ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＤ４５ＲＯ－、ＣＣＲ７＋、およびＣＤ２５が挙げられる。
ナイーブＣＤ８＋Ｔ細胞の表面上で発現される抗原の例としては、ＣＤ８＋、ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＤ４５Ｏ＋、ＣＣＲ７＋、およびＣＤ２８＋が挙げられる。
ＣＤ４＋Ｔ細胞の表面上で発現される抗原の例としては、ＣＤ４＋、ＣＸＣＲ３＋、ＣＣＲ５＋、およびＩＬ１２Ｒβ２＋などのＴｈ１細胞マーカー、ＣＤ４＋、ＣＣＲ４＋、およびＩＬ１２Ｒβ２＋などのＴｈ２細胞マーカー、ＣＤ４＋、ＣＣＲ３＋、およびＣＣＲ５＋などのＴｈ９細胞マーカー、ＣＤ４＋、ＣＣＲ６＋、ＣＣＲ４＋、およびＮＫ１．１＋などのＴｈ１７細胞マーカー、ＣＤ４＋、ＣＣＲ１０＋、ＣＣＲ４＋、およびＣＣＲ６＋などのＴｈ２２細胞マーカー、ＣＤ４＋、ＣＤ１２７＋、ＣＤ２４＋、およびＣＴＬＡ－４＋などのＴｒｅｇ細胞マーカー、ならびにＣＤ４＋、ＣＸＣＲ５＋、ＣＤ４０Ｌ＋、およびＩＣＯＳ＋などのＴｆｈ細胞マーカーが挙げられる。
細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞の表面上に発現される抗原の例としては、ＣＤ８＋およびＣＣＲ７－が挙げられる。
メモリーＴ細胞抗原の例としては、ＣＣＲ５、ＣＣＲ７、ＣＤ１１ａ、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ５７、および／ＣＤ６２が挙げられる。
ナイーブＴ細胞抗原の例としては、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＣＲ７、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ１２７、およびＣＤ１３２が挙げられる。
標的化ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、免疫応答を調節する役割を有する細胞の表面上に発現される抗原または受容体に結合することが可能な抗原結合部分を含むことができる。
免疫応答の調節に関連する細胞によって発現される抗原の例としては、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４、ＣＤ２０、およびＣＤ３０が挙げられる。
標的化ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、ＣＤ２５などのＴｒｅｇ細胞の表面上で発現される抗原または受容体に結合することが可能な抗原結合部分を含むことができる。例えば、Ｔｒｅｇ細胞標的化構築物は、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド／ダクリズマブ抗体融合物を含むことができる。
本開示によって提供される二重薬理ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドと、薬理学的部分とを含むことができる。薬理学的部分は、ＩＬ－７Ｒを発現する細胞、またはＩＬ－７Ｒを発現する細胞以外の細胞に治療効果を及ぼすことができる。１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、例えば、抗腫瘍剤、抗微生物剤、ホルモン、免疫調節剤、および抗炎症剤などの治療用化合物を含む生物剤に連結されることができる。
二重薬理ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、例えば、抗体などのタンパク質を含むことができる。抗体は、ＩｇＡアイソタイプ、ＩｇＤアイソタイプ、ＩｇＥアイソタイプ、ＩｇＧアイソタイプ、またはＩｇＭアイソタイプであり得る。二重薬理ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、リンカーを介して薬理学的に活性な抗体に結合されたＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。リンカーは、天然に存在する分子または合成分子であり得る。
二重薬理ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、抗原結合部分と、Ｆｃリンカーを介してＦｃ鎖に結合された１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドとを有する、抗体を含むことができる。
抗体は、細胞特異的抗原を対象とした抗体を含むことができる。細胞特異的抗原を対象とした抗体の例としては、アレムツズマブ（ＣＤ５２抗原）、トラスツズマブ（Ｈｅｒ２タンパク質）、イブリツモマブチウキセタン（ＣＤ２０抗原）、ブレンツキシマブベドチン（ＣＤ３０抗原）、アドトラスツズマブエムタンシン（Ｈｅｒ２タンパク質）、ブリナツモマブ（ＣＤ１９タンパク質およびＣＤ３タンパク質）が挙げられる。
二重薬理ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、がんの治療において有用であることが知られている部分を含むことができる。がんの治療に有用であることが知られているモノクローナル抗体の例としては、アレムツズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ、セミプリマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、デノスマブ、リツキシマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ペムブロリズマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、およびトラスツズマブが挙げられる。
二重薬理学ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１、およびＰＤ－Ｌ２阻害剤などのチェックポイント阻害剤であることが知られている部分を含むことができる。
好適なＰＤ－１阻害剤の例としては、ニボルマブ、セミプリマブ、およびペムブロリズマブが挙げられ、ＣＴＬＡ－４阻害剤の例としては、イピリムマブが挙げられ、ＰＤ－Ｌ１阻害剤の例としては、アテゾリズマブおよびデュルバルマブが挙げられる。
自己免疫疾患および炎症性疾患の治療に有用なモノクローナル抗体の例としては、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレファセプト、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベズロツクスマブ、カナキヌマブ、セルトリズマブ、ダクリズマブ、デノスマブ、エファリズマブ、ゴリムマブ、インフレクトラ、イピリムマブ、イキセキズマブ、ナトリズマブ、ニボルマブ、オララツマブ、アマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ペムブロリズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トラスツズマブ、セクキヌマブ、およびウステキヌマブが挙げられる。
二重薬理ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド抗体構築物は、チェックポイント阻害剤に対する抗体を含むことができる。チェックポイント阻害剤に対する抗体としては、ＣＴＬＡ－４遮断抗体、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、およびスパルタルズマブなどのＰＤ－１阻害剤、アテゾリズマブなどのＰＤ－Ｌ１阻害剤、ならびにＣＩＳＨなどの固有のチェックポイント遮断を標的とする他の抗体が挙げられる。
好適なＦＤＡ承認抗体チェックポイント阻害剤としては、イピリムマブ（ＣＴＬＡ－４）、ニボルマブ（ＰＤ－１）、ペムブロリズマブ（ＰＤ－１）、アテゾリズマブ（ＰＤ－１）、アベルマブ（ＰＤ－１）、デュルバルマブ（ＰＤ－１）、およびセミプリマブ（ＰＤ－１）が挙げられる。
二重薬理ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、サイトカイン融合物を含むことができる。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドサイトカイン構築物は、１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドおよび天然に存在する分子または合成分子に結合された１つ以上のサイトカインを含むことができる。例えば、１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドおよび１つ以上のサイトカインは、ポリペプチドまたはＩｇＧもしくはＦｃ断片などのタンパク質に結合されることができる。サイトカインは、例えば、インターロイキン、ケモカイン、コロニー刺激因子、インターフェロン、形質転換成長因子、および腫瘍壊死因子から選択されることができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、ウイルス学構築物を含むことができる。ウイルス学構築物は、ウイルスの表面上に発現されるタンパク質に対する本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、ウイルスによって標的とされる細胞の表面上に発現される抗原、ウイルスによって標的とされる細胞表面抗原、またはウイルス様粒子、もしくはワクチンを含むことができる。
本開示によって提供される特定のＩＬ－７ＲαγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、組換えＤＮＡ技術を使用して合成されることができる。
本開示によって提供される特定のＩＬ－７ＲαγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、合成有機化学法を使用して合成されることができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７ＲαγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、ＩＬ－７Ｒのアゴニストである。
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、ＩＬ－７ＲのＩＬ－７Ｒαサブユニットおよび／またはＲγｃサブユニットに結合することができ、ＩＬ－７Ｒを活性化することができる。ＩＬ－７ＲαγｃリガンドまたはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、例えば、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０でＩＬ－７Ｒαサブユニットおよび／またはＲγｃサブユニットに独立して結合することができる。
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドまたはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０でＩＬ－７Ｒαサブユニットおよび／またはＲγｃサブユニットに結合することができる。ＩＬ－７ＲαγｃリガンドまたはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、ＩＬ－７と競合的または非競合的のいずれかで、ＩＬ－７Ｒαサブユニットおよび／またはＲγｃサブユニットに結合することができる。
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドまたはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、ＩＬ－７ＲαサブユニットおよびＲγｃサブユニットを発現する細胞をより強力に活性化し、それによって、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドアゴニストまたはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物アゴニストの用量を制御することによって、異なる細胞型の表面上で発現されるＩＬ－７Ｒを差次的に活性化する能力を促進するように構成されることができる。例えば、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドまたはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物とインキュベートされると、ＩＬ－７Ｒαγｃサブユニットを発現する初代ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）は、シグナル伝達兼転写活性化因子５（ＳＴＡＴ５）をリン酸化する。
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドまたはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物によって誘導されるＴＦ－１－７αまたはｈＰＭＢＣにおけるＳＴＡＴ５リン酸化についてのＥＣ５０は、例えば、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、または１ｎＭ未満であり得る。
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドまたはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物によって誘導されるＴＦ－１－７α細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化についてのＥＣ５０は、例えば、１ｐＭ～１００μｍ、１０ｐＭ～１０μｍ、または１００ｐＭ～１μｍの範囲内であり得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７ＲαγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋細胞内のＳＴＡＴ５リン酸化経路、ＡＫＴリン酸化経路、およびＥＲＫ１／２リン酸化経路を活性化することができる。
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドまたはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、ＩＬ－７Ｒを部分的に活性化することができる。部分的活性化とは、例えば、最大活性化の７５％未満、最大活性化の５０％未満、２５％未満、１０％未満、または１％未満である活性化レベルを指す。ＩＬ－７Ｒの最大活性化（Ｅｍａｘ）は、ＩＬ－７の高い濃度などの高アゴニスト濃度で達成可能な細胞シグナル（活性化）の振幅を指す。部分的ＩＬ－７Ｒアゴニストは、ＩＬ－７Ｒを発現する異なる細胞型間のＩＬ－７ＲαおよびＲγｃサブユニットの活性化に対するＩＬ－７Ｒの応答レベルを変調することに有効であり得る。例えば、異なる細胞型は、ＩＬ－７Ｒサブユニットのそれぞれ、ＩＬ－７ＲαおよびＲγｃの発現レベルにおいて変化し、ＩＬ－７Ｒアゴニストに対する異なる感受性を示すことが知られている。
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドまたはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、修飾ＩＬ－７Ｒαリガンドおよび／またはＲγｃリガンドを含むことができる。修飾ＩＬ－７ＲαおよびＲγｃリガンドは、ＩＬ－７Ｒに結合して活性化するように選択または設計され得るが、ＩＬ－７Ｒに対する親和性および効力は低いか、または中程度である。そのようなＩＬ－７ＲαγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、ＩＬ－７Ｒαを高度に発現する細胞と低レベルのＩＬ－７Ｒα発現を有する細胞との間で、ＩＬ－７Ｒ活性化について、より大きな差次的感受性を有することができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７ＲαγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、完全ＩＬ－７Ｒアゴニスト、部分的ＩＬ－７Ｒアゴニスト、バイアスＩＬ－７Ｒアゴニスト、またはＩＬ－７Ｒアンタゴニストとして作用することができる。
実施例に示されるように、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、ＴＦ－１ ＩＬ－７Ｒα（ＴＦ－１－７α）細胞および静止ヒトＰＭＢＣにおけるＳＴＡＴ５リン酸化に関してＩＬ－７に匹敵する完全アゴニストとして作用することができる。
実施例に示されるように、ＴＦ－１ ＩＬ－７Ｒα細胞および静止ヒトＰＭＢＣにおけるＳＴＡＴ５リン酸化に関して、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、１ｎｍ未満（ＥＣ５０）でアゴニスト活性を示すことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７ＲαγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、ＩＬ－７Ｒアンタゴニストとして作用することができる。本開示によって提供されるＩＬ－７ＲαγｃリガンドアンタゴニストおよびＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物アンタゴニストは、例えば、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、０．１μＭ未満、または０．０１μＭ未満のＩＣ５０でＩＬ－７Ｒに結合することができ、例えば、ＳＴＡＴ５リン酸化アッセイなどの実施例に開示される機能的アッセイのうちのいずれかを使用して決定される、検出可能な機能活性を示さない。
本開示によって提供される、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物、すなわち、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、およびＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、皮膚内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、口内、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、または局所を含む、任意の適切な投与経路によって患者に投与される医薬組成物に組み込まれることができる。本開示によって提供される医薬組成物は、注射可能な製剤であり得る。本開示によって提供される医薬組成物は、注射可能な静脈内製剤であり得る。本開示によって提供される医薬組成物は、経口製剤であり得る。経口製剤は、経口剤形であり得る。医薬組成物は、静脈内投与または皮下投与のために製剤化され得る。
本開示によって提供される医薬組成物は、患者への適切な投与のための組成物を提供するために、好適な量の１つ以上の薬学的に許容されるビヒクルとともに、治療的有効量のＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を含み得る。好適な薬学的ビヒクルおよび医薬組成物を調製する方法は、当該技術分野で説明されている。
したがって、療法のためにＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物および／またはその医薬組成物をアッセイおよび使用することは、当業者の能力の範囲内である。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物および／またはその医薬組成物は、一般に、意図された目的を達成するために有効な量で使用されることができる。がん、自己免疫疾患または炎症性疾患などの疾患を治療するための使用について、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物および／またはその医薬組成物は、治療的有効量で投与または適用され得る。
本明細書に開示される特定の障害または状態の治療に有効であろう、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物、および／または前述のうちのいずれかの医薬組成物の量は、障害または状態の性質に部分的に依存し、当該技術分野で公知の標準的な臨床技法によって決定されることができる。加えて、インビトロアッセイまたはインビボアッセイが、最適な用量範囲を識別することに役立つように、任意選択的に採用され得る。投与されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物および／または前述のうちのいずれかの医薬組成物の量は、とりわけ、治療される患者、患者の体重、苦痛の重症度、投与方法、および処方医師の判断に依存するであろう。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、ヒトで使用する前に、所望の治療活性について、インビトロおよびインビボでアッセイされることができる。例えば、インビトロアッセイが、特定の化合物または化合物の組み合わせの投与が好ましいかどうかを決定するために使用され得る。化合物はまた、動物モデル系を使用して有効かつ安全であることが実証され得る。
ある特定の実施形態では、治療的有効量のＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物および／または前述のうちのいずれかの医薬組成物は、実質的な毒性を引き起こすことなく治療的利益を提供するであろう。ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物および／または前述のうちのいずれかの医薬組成物の毒性は、標準的な薬学的手順を使用して決定され得、当業者によって容易に確認され得る。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数である。ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物、および／または前述のうちのいずれかの医薬組成物は、疾患および障害を治療する際に特に高い治療指数を示す。ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物および／または前述のうちのいずれかの医薬組成物の用量は、最小限の毒性を有する有効用量を含む循環濃度の範囲内であろう。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、治療目的のために患者に化合物を投与するために使用され得るキットに含まれ得る。キットは、患者への投与に好適な本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を含む医薬組成物と、医薬組成物を患者に投与するための説明書とを含み得る。キットは、がんを治療するための、自己免疫疾患を治療するための、または炎症性疾患を治療するためのキットであり得る。患者においてがんを治療する際に使用するためのキットは、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物と、化合物を投与するための薬学的に許容されるビヒクルと、患者に化合物を投与するための説明書とを含むことができる。
医薬組成物は、投与のための説明書とともに、容器、パック、またはディスペンサーに含まれ得る。
キットとともに供給される説明書は、例えば、電子可読媒体、ビデオカセット、オーディオテープ、フラッシュメモリデバイスとして印刷および／または供給され得るか、またはインターネットウェブサイト上で公開されるか、もしくは電子通信として患者および／または医療提供者に配布され得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、がん新抗原ワクチンを含む、特定のワクチンと組み合わせられると有用であり得る。腫瘍ＤＮＡの変異は、身体に対して異質である新しいタンパク質配列を産生する。ワクチンは、腫瘍特異的新抗原に関して患者の免疫系を特異的に活性化するように設計されることができる。新抗原ワクチンと組み合わせて投与されると、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、腫瘍微小環境において新抗原特異的Ｔ細胞を拡大および増殖させ、それにより、がんの治療のためのワクチン誘発新抗原特異的Ｔ細胞の最大拡大を駆動することができる。
したがって、本開示によって提供されるＩＬ－７ＲαγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃ構築物は、アジュバントとして使用されることができる。アジュバントは、保護免疫に直接関与することなくワクチンの有効性を増強する化合物を指す。例えば、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、がんワクチンまたはウイルスワクチンと併用して使用されることができる。
最近の研究では、ＩＬ－７が有効なワクチンアジュバントとして役立ち得ることが示唆されている。例えば、ＩＬ－７Ｒαは、静止ナイーブＣＤ８＋Ｔ細胞の大部分上で発現され、ＩＬ－７シグナル伝達は、低親和性抗原に特異的なＴ細胞をリンパ球減少性宿主における増殖性プールの中に動員し、他のＲγｃサイトカインと同様に、ＩＬ－７は、プログラム細胞死を防止する。ＩＬ－７が、エフェクターＴ細胞のメモリーＴ細胞への増殖および発達の間に重要であるため、ＩＬ－７は、ワクチン接種中のエフェクターＴ細胞の発達および増殖を刺激するために使用され得ることは合理的である。
ＩＬ－７の投与は、免疫応答を増強するための治療的可能性が示されており、ワクチン誘導Ｔ細胞応答の有効性を増強することができる。
例えば、ｈＩＬ－７ ＤＮＡの同時送達は、非ヒト霊長類モデルにおいて多重ＨＣＶ ＤＮＡワクチン誘導Ｔ細胞応答を増強した。
細菌感染において、敗血症マウスモデルの状況におけるＩＬ－７の治療可能性は、動員した好中球の数を増加させることによって証明された。
ＩＬ－７の投与を伴う治療は、ウイルス特異的Ｔ細胞応答の増強を示し、慢性リンパ球性脈絡髄膜炎（ＬＣＭＶ）マウス感染モデルにおいてウイルスクリアランスをもたらした。ＤＮＡワクチンに応答して誘発されたＣＤ８＋Ｔ細胞応答の収縮期中の組換えＩＬ－７の投与は、ＬＣＭＶ特異的メモリーＴ細胞の数を増加させた。
インフルエンザＡウイルス（ＩＡＶ）のマウスモデルでは、Ｆｃ融合ＩＬ－７（ＩＬ－７－ｍＦｃ）を用いた単一の鼻腔内前処置は、ＩＬ－７の天然形態ではないが、既存のＩＡＶ特異的免疫なしでも、ＩＡＶ誘発性死からマウスを長期間保護することが実証された。ＩＬ－７－ｍＦｃ処置は、肺内の免疫環境の変化を誘導し、肺保持エフェクター／メモリー表現型Ｔ（ＴＲＭ様）細胞の長期占有を伴い、ウイルス複製および免疫病理を制限することによってＩＡＶからの保護に不可欠な役割を果たす一方で、ＩＡＶ特異的細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）が増殖するのに役立つ。
マウスＩＬ－７を発現する組換えＲＡＢＶ（ｒＲＡＢＶ）をマウスに投与した別の研究では、ＩＬ－７を過剰発現することにより、ＲＡＢＶ感染に対する長期にわたる一次および二次抗体応答の生成が改善されることが見出された。
組換えＩＬ－７タンパク質は、抗原特異的エフェクターＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化によって、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ感染マウスの生存を増強することが報告されている。
さらに、ＩＬ－７発現プラスミドは、ＨＳＶ－２ ｇＤ ＤＮＡワクチンを注射したマウスにおけるワクチン誘導ＣＴＬおよび／またはＴｈ２型免疫反応を増強することができる。
別の研究では、口蹄疫ウイルスのＶＰ１カプシドタンパク質をコードするＤＮＡワクチンを、初期アジュバントとしてＩＬ－６発現プラスミドとともにマウスに同時送達し、二次アジュバントとしてＩＬ－７発現プラスミドで強化した。ｐＶＡＸ－ＩＬ－６で免疫化し、ｐＶＡＸ－ＩＬ－７で強化したマウスは、活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞において、ＣＤ４４高ＣＤ６２低の最も高い発現を生成した。
本開示によって提供されるＩＬ－７ＲαγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、ＩＬ－７Ｒαγｃサブユニットも発現する細胞の膜表面上で発現されるように操作されると、細胞療法に有用であり得る。ＮＫ細胞を使用した、または再標的化されたキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞を使用した養子免疫療法は、現在、腫瘍およびウイルス感染に対する治療として研究されている。これらの細胞療法に関する１つの課題は、注入された細胞の最適以下の持続的生存である。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが細胞の細胞外表面上で発現されるような方法で膜タンパク質に融合されたＩＬ－７ＲαγｃリガンドをコードするＤＮＡは、標準的な技法を使用して構築され得る。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含む融合タンパク質が発現されると、細胞上のＩＬ－７受容体が活性化され、細胞の長期持続性につながる。
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドをコードするＤＮＡは、細胞に組み込まれることができ、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを産生するように構成されることができる。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、細胞から分泌されることができ、分泌細胞（すなわち、自己分泌シグナル伝達）および／または分泌細胞の近傍の細胞（すなわち、パラクリンシグナル伝達）と相互作用することができる。本開示によって提供される分泌型ＩＬ－７ＲαγｃリガンドまたはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、ＩＬ－７Ｒアゴニストであり得、分泌細胞の近くに局在化するように設計されることができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７ＲαγｃリガンドまたはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、患者内または生体試料内のＴ細胞を増殖させるために使用されることができる。Ｔｒｅｇ細胞に対する非調節性Ｔ細胞の比率を増加させる方法は、Ｔ細胞の集団を有効量のＩＬ－７ＲαγｃリガンドまたはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物と接触させることを含むことができる。この比率は、Ｔ細胞の集団内のＣＤ３＋ＦＯＸＰ３＋細胞対ＣＤ３＋ＦＯＸＰ３－細胞の比率を決定することによって測定されることができる。ヒト血液における典型的なＴｒｅｇ頻度は、総ＣＤ４＋ＣＤ３＋Ｔ細胞の５％～１０％であるが、特定の疾患では、この割合は、より低く、またはより高くあり得る。
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドまたはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物が、Ｔ細胞を増殖させるために使用され得る。がん細胞を標的とするように免疫細胞活性を再誘導するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）で修飾されたＴ細胞は、改善された抗腫瘍応答を示すことが実証されている。ＣＡＲは、所望の腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に結合し、細胞内シグナル伝達カスケードを誘起して、標的細胞に対する免疫細胞を活性化する、抗体由来細胞外ドメインを含むことができる。
表面に固定化されるＩＬ－７ＲαγｃリガンドまたはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、インビトロまたはエクスビボでＴ細胞の集団に曝露されて、細胞集団の増殖を誘導することができる。患者に移入する前に、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドまたはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物の固定化形態への曝露によって増殖されることができる。固定化されたＩＬ－７ＲαγｃリガンドまたはＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ＣＡＲ－Ｔ細胞を患者に移入する前に、ＣＡＲ－Ｔ細胞から分離されることができる。
ＣＡＲ Ｔ細胞は、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのテザー形態を共発現するように遺伝子操作されて、未成熟な分化状態のインビボでの持続性および維持を支持し、インビボでの抗腫瘍活性を示すことができる。
治療法に対する単一の患者応答を評価し、患者を最適な治療法のために認定することは、現代の医療の最大の課題の１つであり、パーソナライズされた医療の動向に関連している。ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、例えば、特定のがんおよび免疫細胞に対して標的選択性を有することができる。陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）または単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）のために放射線標識されたＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物が、単一研究のケースバイケースの患者分析に基づいて治療の標的を予測し、したがって、治療から利益を受けることが期待されない患者を除外するために使用されることができ。ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を使用したＰＥＴ／ＳＰＥＣＴスキャンは、濃度と相関すると、三次元分布マップを提供することができ、これは次いで、巨視的用量計算に使用されることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、１つ以上の撮像剤を含むことができる。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、化合物を、ＩＬ－７Ｒを発現する細胞、細胞集団、および組織に誘導し、局在化することができる。撮像化合物は、放射線標識、蛍光標識、酵素標識、またはＰＥＴ撮像剤などの１つ以上の撮像剤を含むことができる。
撮像剤は、ＩＬ－７Ｒを発現する細胞の数、ＩＬ－７Ｒを発現する細胞の発現レベル、または特定のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドおよび／もしくはＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含む化合物に対するＩＬ－７Ｒの結合親和性などのＩＬ－７Ｒの特性を決定するために使用されることができる。撮像剤は、例えば、ＩＬ－７Ｒαサブユニットを発現するがん細胞を評価するために、またはＴｒｅｇおよび／もしくはＴｅｆｆ細胞を評価するために使用されることができる。
標識は、患者における化合物の生体内分布を決定するために、または治療有効性の可能性を評価するために検出されることができる。例えば、高レベルのＩＬ－７Ｒを発現する腫瘍は、本開示によって提供される治療用ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物にとって魅力的な標的であり得る。
撮像剤は、治療前、治療中、および／または治療後にＩＬ－７Ｒを発現する細胞を評価するために使用されることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含む撮像剤は、細胞表面、特に、細胞表面上で発現されたタンパク質に結合することが可能な部分をさらに含むことができる。タンパク質は、特定の細胞型を示すことができ、細胞表面マーカーと称される。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドおよび細胞表面マーカーの両方を含む撮像剤が、ＩＬ－７Ｒおよび細胞表面マーカーの両方を発現する細胞、細胞集団、および／または組織を評価するために使用されることができる。評価は、ＩＬ－７Ｒおよび細胞表面マーカーの両方を発現する細胞の数、ＩＬ－７Ｒおよび細胞表面マーカーの発現レベル、ならびに／またはＩＬ－７Ｒおよび／もしくは細胞表面マーカーに対する撮像剤の結合親和性を決定することを含むことができる。
撮像剤は、治療前、治療中、および／または治療後にＩＬ－７Ｒおよび細胞表面マーカーを発現する細胞を評価するために使用されることができる。
本開示によって提供される化合物は、標識されることができる。標識化合物は、診断に有用であり得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、検出可能なマーカーで標識されることができる。標識は、患者における化合物の生体内分布を決定するために、または治療有効性の可能性を評価するために使用されることができる。例えば、高レベルのＩＬ－７Ｒを発現する腫瘍は、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含む選択的ＩＬ－７Ｒアゴニストおよび化合物にとって魅力的な標的であり得る。
したがって、本開示によって提供される化合物には、標識化合物が含まれる。標識化合物は、検出可能なマーカー、例えば、放射標識アミノ酸、またはポリペプチドへのビオチニル部分の付着であり得、当該付着ビオチニル部分は、マークされたアビジン（例えば、光学法または比色法によって検出され得る蛍光マーカーまたは酵素活性を含有するストレプトアビジン）によって検出されることができる。ポリペプチドおよび糖タンパク質を標識する様々な方法が、当該技術分野で公知であり、使用され得る。ポリペプチドのための標識の例としては、例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ、および１３１Ｉなどの放射性同位体、ＦＩＴＣ、ローダミン、およびランタニドリンなどの蛍光標識、西洋ワサビペルオキシダーゼ、β－ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、およびアルカリホスファターゼなどの酵素標識、ビオチニル基、ロイシンジッパー対配列などの二次レポーターによって認識される所定のポリペプチドエピトープ、二次抗体のための結合部位、金属リガンド、およびエピトープタグが挙げられる。標識は、潜在的な立体障害を低減するために、様々な長さのスペーサアームによって付着されることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、細胞特異的標的化部分または分子を含むことができる。
細胞特異的標的化部分は、受容体、タンパク質、またはエピトープなどの細胞の表面上の成分に対する親和性を有する部分を含むことができる。部分は、例えば、細胞表面成分に対する親和性を有するリガンドまたは抗体を含むことができる。
標的化部分は、標的化部分によって標的化される細胞、細胞集団、または組織においてＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含む化合物を誘導し、濃縮することができる。
標的化部分は、標的化される細胞または細胞集団に対するＩＬ－７ＲアゴニズムまたはＩＬ－７Ｒアンタゴニズムの効力を増強することができる。
標的化部分は、標的化される細胞と標的化部分によって標的化されていない細胞との間で、ＩＬ－７ＲアゴニズムまたはＩＬ－７Ｒアンタゴニズムに対する差次的応答を提供することができる。
標的化部分は、標的化成分の高い発現レベルを有する細胞と標的化成分のより低い発現レベルを有する細胞との間で、ＩＬ－７ＲアゴニズムまたはＩＬ－７Ｒアンタゴニズムに対する差次的応答を提供することができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、生物活性部分または生物活性分子をさらに含むことができる。ＩＬ－７Ｒαリガンドを含む化合物が、生物活性部分または生物活性分子を、ＩＬ－７Ｒαサブユニットを発現する細胞、細胞集団、または組織に送達するために使用されることができる。
生物活性部分または分子は、切断不可能であり、ＩＬ－７Ｒαリガンドを含む化合物に結合されたときに生物活性を発揮することが可能であり得る。
生物活性部分または分子は、切断可能であり得る。部分は、ｐＨ、酵素、熱、および／または電磁機構などの任意の好適な機構によって切断可能であり得る。電磁機構は、例えば、化合物を赤外線、可視光、または紫外線放射線に曝露することを含み、生物活性部分は、放射線によって切断されることが可能な感光性部分を通してＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含む化合物に付着している。
生物活性分子は、切断不可能であるが、そうでなければ、例えば、電磁放射線への曝露によって活性化可能であるなど、活性化可能であり得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃガンドは、特定のｐＨにおいてＩＬ－７Ｒαおよび／またはＲγｃサブユニットへの増強した結合を有するように選択されることができる。例えば、ｐＨ選択的ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、固形腫瘍微小環境のものと同等の低ｐＨにおいてＩＬ－７Ｒαおよび／またはＲγｃサブユニットに対してより高い結合親和性を有することができる。低ｐＨ選択的ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含む化合物が、健常な組織に関連する通常のｐＨ環境における細胞と比較して、ＩＬ－７Ｒαサブユニットを発現する低ｐＨ環境における細胞を優先的に活性化するために使用されることができる。
したがって、ｐＨ選択的ＩＬ－７Ｒαおよび／またはＲγｃリガンドなどの選択的ＩＬ－７Ｒαおよび／またはＲγｃリガンドを含む化合物が、他のｐＨ選択的生物活性部分および分子とともに使用されることができる。
生物活性部分または生物活性分子自体は、特定の細胞集団に対して選択的であり得る。例えば、生物活性部分または生物活性分子は、選択的ＩＬ－７Ｒαリガンドによって標的化される細胞において、より高いもしくはより低い結合親和性、効力、および／または活性を示すことができる。例えば、生物活性部分または分子は、ｐＨ選択的ＩＬ－７Ｒαリガンドによって標的化されると、低ｐＨ腫瘍微小環境においてより高い生物活性を示すことができる。この例では、生物活性部分は、ｐＨ選択的ＩＬ－７ＲαリガンドによってＩＬ－７Ｒαサブユニットを発現する低ｐＨ腫瘍微小環境に位置する細胞を対象とする。したがって、ｐＨ選択的生物活性部分の活性は、低ｐＨ腫瘍微小環境において増強される。
ＩＬ－７Ｒαリガンドを含む化合物は、細胞傷害性部分または細胞傷害性分子をさらに含むことができる。そのような化合物は、Ｔ細胞などのＩＬ－７Ｒαサブユニットを発現する細胞に細胞傷害性部分または化合物を送達するために使用されることができる。細胞傷害性部分もしくは分子は、化合物に結合されたときに細胞傷害性を発揮することができるか、または切断可能であり得、部分もしくは分子は、化合物から放出されたときに細胞傷害性であり得るか、または細胞傷害性部分は、電磁放射線によって活性化されることができる。
細胞傷害性部分または分子は、標的化されるＩＬ－７Ｒαサブユニットを発現する細胞を枯渇させるために使用されることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド含有細胞傷害性化合物は、１つを超えるＩＬ－７Ｒαリガンドを有することができ、それによって、ＩＬ－７Ｒαサブユニットのより低い発現レベルを有する細胞と比較して、ＩＬ－７Ｒαサブユニットを高度に発現する細胞、細胞集団、および組織に対してより高い親和性および／または選択性を示すことができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド含有細胞傷害性化合物は、細胞表面標的化成分をさらに含むことができる。そのような細胞傷害性化合物は、ＩＬ－７Ｒαサブユニットおよび表面標的成分を発現する細胞、細胞集団、および組織に対して増強された有効性を示すことができる。
好適な細胞傷害性分子の例としては、抗微小管剤、アルキル化剤、およびＤＮＡ小溝結合剤が挙げられる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、例えば、ＣＯＶＩＤ－１９などのウイルス疾患を含む、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、免疫不全症、または感染性疾患などの疾患を治療するために使用されることができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物および前述のうちのいずれかの医薬組成物は、臓器移植を治療するために患者に投与され得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物および前述のうちのいずれかの医薬組成物は、対象における炎症性疾患または自己免疫疾患を治療するための別の化合物とともに患者に投与され得る。少なくとも１つの他の治療剤は、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物であり得る。ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物および少なくとも１つの他の治療剤は、相加的または相乗的に作用し得る。少なくとも１つの追加の治療剤は、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を含む同じ医薬組成物もしくはビヒクルに含まれ得るか、または別個の医薬組成物もしくはビヒクルに含まれ得る。したがって、本開示によって提供される方法は、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を投与することに加えて、炎症性疾患もしくは自己免疫疾患、または炎症性疾患もしくは自己免疫疾患とは異なる疾患、障害もしくは状態を治療するために有効な１つ以上の治療剤を投与することをさらに含む。本開示によって提供される方法は、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物および１つ以上の他の治療剤の投与を含むが、但し、併用投与が、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の治療有効性を阻害しない、かつ／または有害な併用効果を生じないことを条件とする。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、がん、炎症性疾患、または自己免疫疾患などの患者における疾患を治療することを含み、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、または１０ｎＭ未満のＩＣ５０でＩＬ－７Ｒαサブユニットおよび／またはＲγｃサブユニットの独自の結合部位に結合することが可能な治療的有効量の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、患者においてがんを治療するために使用され得る。がんは、例えば、固形腫瘍または転移であり得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、ＩＬ－７Ｒの活性化によって治療されることが知られているがんを治療するために投与され得る。本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、ＩＬ－７Ｒαγｃサブユニットの活性化によって治療されることが知られており、ＩＬ－７Ｒαサブユニットの同時活性化が治療有効性を損なう、かつ／または望ましくない副作用を誘導する、がんを治療するために投与され得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、例えば、以下のがんのうちの１つ以上を治療するために使用されることができる：急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型催奇形性／横紋腫瘍、基底細胞がん（非黒色腫）、Ｂ細胞リンパ腫、膀胱がん、骨がん、脳および脊髄腫瘍、脳幹がん、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、頭頸部がん、中枢神経系胚腫瘍、小脳星状細胞腫、脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、子宮頸がん、脊髄腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、腺管がん、染料がん、内分泌膵臓腫瘍（島状細胞腫瘍）、子宮内膜がん、上衣芽細胞腫、食道がん、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイングファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性トロホブラスト腫瘍、神経膠芽腫、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、リンパ系統の造血腫瘍、肝細胞がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、視床下部および視覚経路神経膠腫、ＩＤ関連リンパ腫、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、カポシ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球増加症、喉頭がん、白血病、口唇および口腔がん、男性乳がん、悪性線維性組織球腫、悪性胚細胞腫瘍、悪性中皮腫、髄芽細胞腫、黒色腫、メルケル細胞がん、中皮腫、口腔がん、多発性内分泌新生物症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん、口咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性潜在性腫瘍、膵臓がん、膵臓神経内分泌腫瘍（島細胞腫瘍）、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫およびテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞新生物／多発性骨髄腫、胸膜肺芽細胞腫、妊娠および乳がん、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性肝臓がん、原発性転移性扁平上皮頸部がん（潜在的を含む）、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、腎盂および尿管、呼吸器系がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、小腸がん、軟組織肉腫、扁平上皮細胞がん（非黒色腫）、胃がん、テント上原始神経外胚葉腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺がん、甲状腺がん、移行細胞がん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、視経路および視床下部膠腫、外陰がん、ワルデンストロームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍、ならびに前述のうちのいずれかの全身性および中枢性転移。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、固形腫瘍を治療するために使用されることができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、腫瘍転移を治療するために使用されることができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、循環腫瘍細胞を治療するために使用されることができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、例えば、神経膠芽腫（ＧＢＭ）および星状細胞腫を含む原発性成人および幼児脳ならびにＣＮＳがん、黒色腫を含む皮膚がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、および大細胞肺がんを含む肺がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）を含む乳がん、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む血液がん、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を含む前立腺がん、肝細胞がん（ＨＣＣ）を含む肝臓がん、食道および胃がん、ならびに前述のうちのいずれかの任意の全身性および中枢性転移から選択される、がんを治療するために使用されることができる。
がんの治療に有効であろう本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物の量は、疾患の性質に少なくとも部分的に依存し得、当該技術分野で公知の標準的な臨床技法によって決定され得る。加えて、インビトロアッセイまたはインビボアッセイが、最適な投与範囲を識別することに役立つために採用され得る。投与レジメンおよび投与間隔もまた、当業者に公知の方法によって判定され得る。投与される本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の量は、とりわけ、治療される患者、患者の体重、疾患の重症度、投与経路、および処方医師の判断に依存し得る。
全身投与のために、治療的有効量は、最初にインビトロアッセイから推定され得る。初期用量もまた、当該技術分野で公知である技法を使用して、インビボデータ、例えば、動物モデルから推定され得る。そのような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用され得る。当業者は、動物データに基づいてヒトへの投与を最適化し得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の用量および適切な投与間隔が、患者の血液中の本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の持続的な治療的有効濃度を維持するために、ある特定の実施形態では、最小有害濃度を超えることなく、選択され得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を含む医薬組成物は、例えば、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、または６週間に１回投与され得る。投薬は、単独で、または他の薬物と組み合わせて提供され得、疾患の有効な治療に必要な限り継続し得る。投薬はまた、一定の期間にわたって連続的または半連続的な投与を使用して行われ得る。投薬には、ヒトなどの哺乳動物に、給餌状態または絶食状態で医薬組成物を投与することが含まれる。
医薬組成物は、単一の剤形もしくは複数の剤形で、または一定期間にわたって連続的もしくは累積的な用量として投与され得る。複数の剤形が使用される場合、複数の剤形のそれぞれに含有される、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の量は、同じであるか、または異なり得る。
投与のための好適な１日の投与量範囲は、例えば、１キログラムの体重当たり約２μｇ～約２００ｍｇの本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の範囲であり得る。
投与のための好適な１日の投与量範囲は、例えば、１平方メートル（ｍ２）の体表面当たり約１μｇ～約５０ｍｇの本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の範囲であり得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、例えば、０．００１ｍｇ／日～１００ｍｇ／日の量で、または任意の他の適切な１日用量で、患者のがんを治療するために投与され得る。用量は、例えば、０．０１μｇ／ｋｇ体重／週～１００μｇ／ｋｇ体重／週、または任意の他の好適な用量であり得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を含む医薬組成物は、患者の血液または血漿中に治療的有効濃度の本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を提供するように、患者におけるがんを治療するために投与され得る。患者の血液中の本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の化合物の治療的有効濃度は、例えば、０．０１μｇ／Ｌ～１，０００μｇ／Ｌ、０．１μｇ／Ｌ～５００μｇ／Ｌ、１μｇ／Ｌ～２５０μｇ／Ｌ、または約１０μｇ／Ｌ～１０μｇ／Ｌであり得る。患者の血液中の本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の治療的有効濃度は、例えば、少なくとも０．０１μｇ／Ｌ、少なくとも０．１μｇ／Ｌ、少なくとも１μｇ／Ｌ、少なくとも約１０μｇ／Ｌ、または少なくとも１００μｇ／Ｌであり得る。患者の血液中のＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の治療的有効濃度は、例えば、恒常性への有害効果を含む、許容できない有害効果を引き起こす量未満であり得る。患者の血液中のＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の治療的有効濃度は、患者において恒常性を回復および／または維持するために十分な量であり得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を含む医薬組成物は、例えば、少なくとも１日間、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、または少なくとも６週間などの長期間にわたって、患者の血液中のＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の治療的有効濃度を提供するように、患者における疾患を治療するために投与され得る。
投与されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の量は、治療レジメン中に変化し得る。
本開示によって提供される医薬組成物は、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物に加えて、１つ以上の薬学的に活性な化合物をさらに含み得る。そのような化合物は、例えば、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物で治療されているがんを治療するため、またはＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物で治療されているがん以外の疾患、障害、もしくは状態を治療するため、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を投与することによって引き起こされる副作用を治療するため、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の有効性を増強するため、および／またはＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の活性を変調するために提供され得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、少なくとも１つの他の治療剤と組み合わせて使用され得る。ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、患者におけるがんを治療するための別の化合物とともに患者に投与され得る。少なくとも１つの他の治療剤は、第２の異なるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物であり得る。ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物および少なくとも１つの他の治療剤は、相加的に、またはある特定の実施形態では、別のＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物と相乗的に作用し得る。少なくとも１つの追加の治療剤は、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を含む同じ医薬組成物もしくはビヒクルに含まれ得るか、または別個の医薬組成物もしくはビヒクルに含まれ得る。したがって、本開示によって提供される方法は、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を投与することに加えて、がんまたはがんとは異なる疾患、障害もしくは状態を治療するために有効な１つ以上の治療剤を投与することをさらに含む。本開示によって提供される方法は、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物および１つ以上の他の治療剤の投与を含むが、但し、併用投与が、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の治療有効性を阻害しない、かつ／または有害な併用効果を生じないことを条件とする。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を含む医薬組成物は、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を含む医薬組成物と同じ医薬組成物の一部であるか、またはそれとは異なる医薬組成物であり得る、別の治療剤の投与と同時に投与され得る。ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、別の治療剤の投与の前または後に投与され得る。ある特定の併用療法では、併用療法は、例えば、特定の薬物に関連する有害な薬物効果を最小限に抑えるために、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物と別の治療剤を含む組成物との間で交互に投与することを含み得る。ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物が、例えば、毒性を含む有害な薬物効果を潜在的に生じ得る別の治療剤と同時に投与される場合、他の治療剤は、有害な薬物反応が誘発される閾値を下回る用量で投与され得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を含む医薬組成物は、例えば、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の放出、バイオアベイラビリティ、治療有効性、治療効力、および／または安定性を増強、変調、および／または制御するために、１つ以上の物質とともに投与され得る。例えば、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を含む医薬組成物は、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の治療有効性を増強する薬理学的効果を有する活性剤と同時投与されることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物、またはその医薬組成物は、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物で治療されている同じ疾患などの患者におけるがん、自己免疫疾患、または炎症性疾患などの疾患の治療に有効であることが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、細胞増殖を妨げることが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、細胞代謝を妨げること、代謝拮抗剤であること、ＲＮＡ転写を妨げること、ＲＮＡ翻訳を妨げること、細胞タンパク質合成を妨げること、ＤＮＡ合成および複製のための前駆体の合成を妨げること、プリン合成を妨げること、ヌクレオシド合成を妨げること、ｍＴＯＲと相互作用すること、ｍＴＯＲ阻害剤であること、細胞周期チェックポイントを妨げることが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、イピリムマブなどのＣＴＬＡ－４阻害剤、ペムブロリズマブおよびニボルマブなどのＰＤ－１阻害剤、ならびに／またはアテゾリズマブ、アベルマブ、およびデュルバルマブなどのＰＤ－ＬＩ阻害剤を含むチェックポイント阻害剤と併せて投与され得る。ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、ＣＤ１３７／４－１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＹＲ、および／またはＯＣ４０などの免疫調節物質と併せて投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、細胞傷害性であること、ＤＮＡ損傷を引き起こすこと、細胞周期停止を引き起こすこと、または分裂期細胞死を引き起こすことが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、グルタチオン濃度を調節すること、細胞内のグルタチオン濃度を変調すること、細胞内のグルタチオン濃度を低下させること、細胞内へのグルタチオン取り込みを低減すること、グルタチオン合成を低減すること、または細胞内のグルタチオン合成を低減することが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、新生血管形成を妨げること、新生血管形成を低減すること、または新生血管形成を促進することが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、ホルモン恒常性を妨げること、ホルモン合成を妨げること、ホルモン受容体結合を妨げること、またはホルモンシグナル伝達を妨げることが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、成長因子恒常性を妨げること、成長因子受容体発現を妨げること、成長因子受容体への成長因子結合を妨げること、成長因子受容体シグナル伝達を妨げること、ヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達を妨げること、ヘッジホッグ経路シグナル伝達を阻害すること、ＡＬＫ（未分化リンパ腫キナーゼ）経路シグナル伝達を阻害すること、または非相同末端結合（ＮＨＥＪ）経路を阻害することが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、ＶＥＧＦＲ（血管内皮増殖因子受容体）阻害剤、ＲＴＫ（受容体チロシンキナーゼ）阻害剤、ナトリウムチャネル電流遮断剤、ａＦＡＫ（局所接着キナーゼ）阻害剤、ＧＬＩ（神経膠腫関連がん遺伝子）阻害剤、ＧＬＩ１阻害剤、ＧＬＩ２阻害剤、ＧＬＩ３阻害剤、ＭＡＰＫ（有糸分裂原活性化タンパク質キナーゼ）阻害剤、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路（Ｒａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路としても知られている）阻害剤、ＭＥＫ１阻害剤、ＭＥＫ２阻害剤、ＭＥＫ５阻害剤、ＭＥＫ５／ＥＲＫ５阻害剤、ａＲＴＡ（尿細管性アシドーシス）阻害剤、ＡＬＫ（未分化リンパ腫キナーゼ）阻害剤、Ａａ ＬＫキナーゼ阻害剤、核転座阻害剤、ＰＯＲＣＮ（ポルキュピン）阻害剤、５－ＡＲＩ（５α－還元酵素阻害剤）、トポイソメラーゼ阻害剤、Ｒａｓ（ラット肉腫）阻害剤、Ｋ－ｒａｓ阻害剤、ＣＥＲＫ（セラミドキナーゼ）阻害剤、ＰＫＢ（プロテインキナーゼＢ、別名ＡＫＴ）阻害剤、ＡＫＴ１阻害剤、ＥＺＨ２（ゼストホモログ２のエンハンサー）阻害剤、ＢＥＴ（ブロモドメインおよび末端外ドメインモチーフ）阻害剤、ＳＹＫ（脾臓チロシンキナーゼ）阻害剤、ＪＡＫ（ヤナスキナーゼ）阻害剤、ＳＹＫ／ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＯ（インドールアミン－ピロール２，３－ジオキシゲナーゼ）阻害剤、ＩＤＯ１阻害剤、ＲＸＲ（レチノイン酸Ｘ受容体）活性化剤、選択的ＲＸＲ活性化剤、ｐ－糖タンパク質阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ（ホスファチジルイノシトール－４，５－二リン酸３－キナーゼ）阻害剤、ＢＲＤ（ブロモドメイン含有タンパク質）阻害剤、ＢＲＤ２阻害剤、ＢＲＤ３阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＢＲＤＴ（ブロモドメイン精巣特異的タンパク質）阻害剤、逆転写酵素阻害剤、ＮＲＴ（ヌクレオシド類似体逆転写酵素）阻害剤、ＰＩＭ（モロニーウイルスのプロウイルス組み込み）阻害剤、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）阻害剤、光増感剤、放射線増感剤、ＲＯＳ（がん原遺伝子、受容体チロシンキナーゼ）阻害剤、ＲＯＳ１（がん原遺伝子１）阻害剤、ＣＫ（カゼインキナーゼ）阻害剤、ＣＫ２阻害剤、ダサチニブなどのＢｃｒ－Ａｂｌ（切断点クラスター領域－アベルソンがん原遺伝子）チロシンキナーゼ阻害剤、微小管安定化剤、微小管脱重合／分解阻害剤、ＤＮＡインターカレーター、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、化学保護剤、ＨＤＡＣ（ヒストンデアセチラーゼ）阻害剤、ＤＰＰ（ジペプチジルペプチダーゼ）阻害剤、ＤＰＰ－４阻害剤、ＢＴＫ（ブルトン型チロシンキナーゼ）阻害剤、イマチニブなどのキナーゼ阻害剤、ニロチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、ＡＲＰ（ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ）阻害剤、ＣＤＫ（サイクリン依存性キナーゼ）阻害剤、ＣＤＫ４阻害剤、ＣＤＫ６阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＨＩＦ１α（低酸素誘導因子１－α）阻害剤、ＤＮＡリガーゼ阻害剤、ＤＮＡリガーゼＩＶ阻害剤、ＮＨＥＪ（非相同末端結合）阻害剤）、ＤＮＡリガーゼＩＶ、ＮＨＥＪ阻害剤およびＲＡＦ阻害剤、ＴＫＩおよびＲＡＦ阻害剤、ソラフェニブなどのＴＫＩおよびＲＡＦ阻害剤、ＰＤＴ（光力学療法）増感剤、ＡＴＲ（毛細血管拡張性運動失調症およびＲａｄ３関連プロテインキナーゼ）阻害剤、または前述のうちのいずれかの組み合わせであることが知られているか、または考えられている１つ以上の薬剤と併せて投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、例えば、フルキンチニブ、モテサニブ／ＡＭＧ－７０６、バタラニブなどのＶＥＧＦＲ阻害剤、ポナチニブなどのＲＴＫ阻害剤、ＧＳ９６７などのナトリウムチャネル遮断剤、ＴＡＥ２２６などのＦＡＫ阻害剤、ＧＡＮＴ６１などのＧＬＩ１およびＧＬＩ２阻害剤、ビニメチニブなどのＭＥＫ阻害剤、リニファニブなどのＲＴＡ阻害剤、ブリグスチニブなどのＡＬＫ阻害剤、ブロモピルビン酸、チオテパなどのＤＮＡアルキル化剤、ＪＳＨ－２３などの核転座因子、Ｗｎｔ－Ｃ５９などのＰＯＲＣｎ阻害剤、デュタステリドなどの５α－還元酵素阻害剤、カルビシンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、Ｋｏｂｅ００６５などのＲＡＳ阻害剤、ＮＶＰ－２３１などのＣｅｒＫ阻害剤、アップロセルチブなどのＡＫＴ阻害剤、ＧＳＫ－５０３などのＥＺＨ２阻害剤、ＯＴＸ０１５などのＢＥＴブロモドメイン阻害剤、ＢＩＸ０２１８９などのＭＥＫ５／ＥＲＫ５阻害剤、セルデュラチニブなどのＳｙｌ／ＪＡＫ阻害剤、ＮＬＧ９１９などのＩＤＯ１阻害剤、ベクスロテンなどのレチノイン酸Ｘ受容体活性化剤、アコチアミドまたはアクチアミドＨＣｌなどのＰＧＰ阻害剤、ＳＣＨ７７２９８４などのＥｒｋ阻害剤、ゲダトリシブなどのＰＩ３Ｋ阻害剤、ルキソリチニブなどのＪＡＫ阻害剤、アフレセルチブまたはアフレセルチブＨＣｌなどのＡＫＴ阻害剤、セリチニブなどのＡＬＫ１阻害剤、アベキシノスタットなどのＨＤＡＣ阻害剤、オアマリグリプチンなどのＤＰＰ阻害剤、ゲフィチニブなどのＥＧＦＲ阻害剤、ＧＳＫ１２６などのＥＺＨ２阻害剤、イブルチニブなどのＢＴＫ阻害剤、イマチニンＨＣｌなどのキナーゼ阻害剤、ＩＮＣＢ０２４３６０などのＩＤＯ阻害剤、マイトマイシンＣなどのＤＮＡ架橋剤、ニロチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、オラパリブなどのＰＡＲＰ阻害剤、パクリタキセルなどのチューブリン安定化促進剤、パルボシクリブなどのＣＤＫ４／６阻害剤、スニチニブなどのＲＴＫ阻害剤、ｔｓｌｓｐｏｒｆｉｎなどのＰＤＴ増感剤、タリキダルなどのｐ－糖タンパク質阻害剤、ＶＥ－８２２などのＡＴＲ阻害剤、ＰＣＩ－２４７８１などのＨＤＡＣ阻害剤、オマリグリプチンなどのＤＰＰ阻害剤、ゲフィニブなどのＥＧＦＲ阻害剤、ＧＳＫ１２６などのＥＺＨ２阻害剤、イルブチニブなどのＢＴＫ阻害剤、ＩＮＣＢ０２４３６０などのＩＤＯ阻害剤、または前述のうちのいずれかの組み合わせなどの１つ以上の化学療法剤と併せて投与され得る。
例えば、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、例えば、Ｎ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）、アドリアマイシン、アレムツズマブ、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスコルビン酸、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ボルテゾミブ、ブスルファン、ブチオニンスルホキシム、カーフィルゾミブ、カルムスチン、クロファラビン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、ダサチニブ、ダチノマイシン、デフィブロチド、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、インターフェロンアルファ、イピリムマブ、レナリドマイド、ロイコボリン、メルファラン、ミコフェノール酸モフェチル、パクリタキセル、パリフェルミン、パノビノスタット、ペグフィラスチム、プレドニゾロン、プレドニゾン、レブリミド、リツキシマブ、シロリムス、２－メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム（ＭＥＳＮＡ）、チオ硫酸ナトリウム、タクロリムス、テモゾロミド、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、ベルケイド、または前述のうちのいずれかの組み合わせなどの別の化学療法剤と併用して投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、葉酸類似体などの１つ以上の代謝拮抗剤、フルオロウラシル、フロキサリジン、およびシトシンアラビノシドなどのピリミジン類似体、メルカプトプリン、チオグナイン、およびペントスタチンなどのプリン類似体、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、テルチポシド、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキサルビシン、ブレオマイシン、ミタマイシン、マイトマイシンＣ、Ｌ－アスパラギナーゼ、およびインターフェロンアルファなどの天然産物、シス－プラチナム、およびカルボプラチンなどの白金配位複合体、ミトキサントロン、ヒドロキシ尿素、プロカルバジン、プレドニゾン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール、タモキシフェン、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、フルタミド、およびリュープロリドなどのホルモンおよびアンタゴニスト、アンジオスタチン、レチノイン酸、パクリタキセル、エストラジオール誘導体、およびチアゾロピリミジン誘導体などの抗血管新生剤または阻害剤、アポトーシス防止剤、トリプトリド、コルヒチン、ルリコナゾール、ならびに放射線療法を含む、他の化学療法剤とともに併用療法で使用されることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、例えば、Ｏ６－ベンジルグアニン（Ｏ６－ＢＧ）などのＤＮＡ修復を阻害する化合物と同時投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、例えば、アバレリックス、アビラテロン、酢酸アビラテロン、ｎ－アセチルシステイン、塩酸アクラルビシン、アドリアマイシン、アデニン、アファチニブ、ジマレイン酸アファチニブ、アレムツズマブ、アレンドロン酸ナトリウム、アリトレチノイン、アロプリノールナトリウム、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンギオスタチン、アプレミラスト、アプレピタント、三酸化ヒ素、アスコルビン酸、ｌ－アスパラギナーゼ、アザシチジン、アザチオプリンナトリウム、バゼドキシフェン（血清）、ベリノスタット、ベンダムスチンｈｃｌ、Ｏ６－ベンジルグアニン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビリコダール、硫酸ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリブジン、ブセレリン、ブスルファン、ブチオニンスルホキシム、カバジタキセル、カボザンチニブ、カペシタビン、カルボプラチン、カルボクオン、カルフィルゾミブ、カルモフル、カルムスチン、セリチニブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸二ナトリウム、クロファラビン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デフリブロチド、酢酸デガレリクス、デキサメタゾン、塩酸デクスラゾキサン、ジアジクオン、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキシフルリジン、塩酸ドキソルビシン、ドキソルビシン遊離塩基、プロピオン酸ドロスタノロン、デュタステリド、エルトロンボパグ、エンザルタミド、塩酸エピルビシン、メシル酸エリブリン、塩酸エルロチニブ、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エチニルエストラジオール、リン酸エトポシド、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フェンタニル、フィルグラスチム、フィンゴリモド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、フォルメスタン、ホルミルメルファラン、ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ゲフィチニブ、塩酸ゲムシタビン、ゲムシタビン遊離塩基、グルタチオン、グリシホスホルアミド、グリフォスフィン、酢酸ゴセレリン、塩酸グラニセトロン、ヘプタプラチン、５－アミノレブリン酸ヘキシル、酢酸ヒストレリン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ヒドロキシ尿素、イバンドロン酸ナトリウム、イブルチニブ、イコチニブ、イダルビシンＨＣｌ、イデラリシブ、イドクスウリジン、イホスファミド、インターフェロンアルファ、メシル酸イマチニブ、イミキモド、メブチン酸インゲノール、イピリムマブ、塩酸イリノテカン、イキサベピロン、酢酸ランレオチド、ラパチニブ遊離塩基、ラパチニブジトシレート、ラソフォキシフェン、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、塩酸レバミゾール、レボロイコボリンカルシウム、ヨーベングアン、ロバプラチン、ロムスチン、マロピタント、マソプロコール、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン、塩酸メルファラン、メルカプトプリン、メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチレンブルー、メチルイソインジゴチン、ミファムルチド、ミルテフォシン、ミリプラチン、ミタマイシン、ミトブロニトール、マイトマイシンＣ、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、ミコフェノール酸モフェチル、ナビキシモルス、ナファレリン、ナンドロロン、ネダプラチン、ネララビン、ネツピタント、ニロチニブ、ニルタミド、ニムスチン、ニンテダニブ、ノコダゾール、オクトレオチド、オラパリブ、オマセタキシンメペスクシネート、塩酸オンダンセトロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パルボシクリブ、パリフェルミン、塩酸パロノセトロン、パミドロネート二ナトリウム、パノビノスタット、パシレオチド、塩酸パゾパニブ、ペグフィラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペプロマイシン、ピポブロマン、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プララトレキサート、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、塩酸プロカルバジン、塩酸キナゴリド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラドチニブ、ラニムスチン、レチノイン酸、レブリミド、リツキシナブ、ロミデプシン、ルキソリチニブ、リン酸ルキソリチニブ、セムスチン、シロリムス、チオ硫酸ナトリウム、ソラフェニブ遊離塩基、トシル酸ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スフェンタニル、スニチニブ、タクロリムス、タラポルフィンナトリウム、タミバロテン、クエン酸タモキシフェン、タペンタドール、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テリフルノミド、テルチポシド、テストトラクトン、プロピオン酸テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、チマルファシン、リン酸トセラニブ、塩酸トポテカン、クエン酸トレミフェン、トラベクテジン、トラメチニブ、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロピセトロン、ウラムスチン、バルルビシン、バンデタニブ、ベドチン、ベムラフェニブ、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンクリスチン遊離塩基、ビンデシン、酒石酸ビノレルビン、ボリノスタット、およびゾレドロン酸などの１つ以上の化学療法剤と併せて投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、例えば、アベマシクリブ、酢酸アビラテロン、ＡＢＶＤ、ＡＢＶＥ、ＡＢＶＥ－ＰＣ、ＡＣ、アカラブルチニブ、ＡＣ－Ｔ、ＡＤＥ、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン、マレイン酸アファチニブ、アルデスロイキン、アレクチニブ、アレムツズマブ、アルペリシブ、アミフォスチン、アミノレブリン酸塩酸塩、アナストロゾール、アパルタミド、アプレピタント、三酸化ヒ素、Ｅｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ由来アスパラギナーゼ、アテゾリズマブ、アベルマブ、アキシカブタゲンシロルユーセル、アキシチニブ、アザシチジン、ＢＥＡＣＯＰＰ、ベリノスタット、塩酸ベンダマスチン、ＢＥＰ、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビニメチニブ、硫酸ブレオマイシン、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブリガチニブ、ＢｕＭｅｌ、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ－ｓ－リンゴ酸塩、ＣＡＦ、カラスパルガーゼペゴル－ｍｋｎｌ、カペシタビン、カプラシズマブ－ｙｈｄｐ、ＣＡＰＯＸ、カルボプラチン、カルボプラチン－タキソール、カルフィルゾミブ、カルムスチン、カルムスチンインプラント、ＣＥＭ、セミプリマブ－ｒｗｌｃ、セリチニブ、セツキシマブ、ＣＥＶ、クロラムブシル、クロラムブシル－プレドニゾン、ＣＨＯＰ、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、ＣＭＦ、コビメチニブ、塩酸コパンリシブ、ＣＯＰＤＡＣ、ＣＯＰＰ、ＣＯＰＰ－ＡＢＶ、クリゾチニブ、ＣＶＰ、シクロホスファミド、シタラビン、シタラビンリポソーム、メシル酸ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダコミチニブ、ダクチノマイシン、ダラツムマブ、ダルベポエチンα、ダサチニブ、塩酸ダウノルビシン、塩酸ダウノルビシンおよびシタラビンリポソーム、デシタビン、デフィブロチドナトリウム、デガレリクス、デニロイキンディフティトックス、デノスマブ、デキサメタゾン、塩酸デクスラゾキサン、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、塩酸ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシンリポソーム、デュルバルマブ、デュベリシブ、エロツズマブ、エルトロンボパグオラミン、エマパルマブ－ｌｚｓｇ、メシル酸エナシデニブ、エンコラフェニブ、エンザルタミド、塩酸エピルビシン、ＥＰＯＣＨ、エポエチンアルファ、エルダフィチニブ、メシル酸エリブリン、塩酸エルロチニブ、エトポシド、リン酸エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ｆｅｃ、フィルグラスチム、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル注射、局所用フルオロウラシル、フルタミド、フォルフィリ、フォルフィリ－ベバシズマブ、フォルフィリ－セツキシマブ、フォルフィリノックス、フォルフォックス、ホスタマチニブナトリウム、ＦＵ－ＬＶ、フルベストラント、ゲフィチニブ、塩酸ゲムシタビン、ゲムシタビン－シスプラチン、ゲムシタビン－オキサリプラチン、ゲムツズマブオゾガマイシン、フマル酸ギルテリチニブ、マレイン酸グラスデギブ、グルカルピダーゼ、酢酸ゴセレリン、グラニセトロン、ＨＰＶ二価ワクチン、ＨＰＶ二価ワクチン、組換えＨＰＶ無価ワクチン、ＨＰＶ無価ワクチン組換え、ＨＰＶ四価ワクチン、ＨＰＶ四価ワクチン組換え、ヒドロキシ尿素、ハイパーＣＶＡＤ、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、ＩＣＥ、塩酸イダルビシン、イデラリシブ、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、イミキモド、イノツズマブオゾガマイシン、組換えインターフェロンα－２ｂ、ヨーベングアニンＩ１３１、イピリムマブ、塩酸イリノテカン、塩酸イリノテカンリポソーム、イボシデニブ、イキサベピロン、クエン酸イキサゾミブ、ＪＥＢ、酢酸ランレオチド、ラパチニブジトシレート、硫酸ラロトレクチニブ、レナリドミド、メシル酸レンバチニブ、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、ロムスチン、ロルラチニブ、ルテチウムＬｕ １７７－ドータテート、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、塩酸メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メチルナルトレキソン臭化物、ミドスタウリン、マイトマイシンＣ、塩酸ミトキサントロン、モガムリズマブ－ｋｐｋｃ、モキセツモマブパスドトクス－ｔｄｆｋ、ＭＶＡＣ、ネシツムマブ、ネララビン、マレイン酸ネラチニブ、ネツピタントおよびパロノセトロン塩酸塩、ニロチニブ、ニルタミド、トシル酸ニラパリブ一水和物、ニボルマブ、オビヌツズマブ、ＯＥＰＡ、オファツムマブ、ＯＦＦ、オラパリブ、オララツマブ、オマセタキシンメペスクシナート、塩酸オンダンセトロン、ＯＰＰＡ、メシル酸オシメルチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセル－アルブミン安定化ナノ粒子製剤、ＰＡＤ、パルボシクリブ、パリフェルミン、塩酸パロノセトロン、塩酸パロノセトロンおよびネツピタント、パミドロン酸二ナトリウム、パニツムマブ、パノビノスタット、塩酸パゾパニブ、ＰＣＶ、ＰＥＢ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα－２ｂ、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド二ナトリウム、ペルツズマブ、プレリキサフォル、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ポマリドミド、塩酸ポナチニブ、プララトレキサート、プレドニゾン、塩酸プロカルバジン、塩酸プロプラノロール、ラジウム２２３二塩化物、塩酸ラロキシフェン、ラムシルマブ、ラスブリカーゼ、ラブリズマブ－ｃｗｖｚ、Ｒ－ＣＨＯＰ、Ｒ－ＣＶＰ、組換えＨＰＶ二価ワクチン、組換えＨＰＶ無価ワクチン、組換えＨＰＶ四価ワクチン、組換えインターフェロンα－２ｂ、レゴラフェニブ、Ｒ－ＥＰＯＣＨ、リボシクリブ、Ｒ－ＩＣＥ、リツキシナブ、リツキシナブおよびヒトヒアルロニダーゼ、塩酸ロラピタント、ロミデプシン、ロミプロスチム、カンシル酸ルカパリブ、リン酸ルキソリチニブ、シルツキシマブ、シプリューセル－ｔ、ソニデジブ、トシル酸ソラフェニブ、ＳＴＡＮＦＯＲＤ Ｖ、リンゴ酸スニチニブ、ＴＡＣ、タグラクソフスプ－ｅｒｚｓ、トシル酸タラゾパリブ、タルク、タリモジンラヘルパレプベク、クエン酸タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、チサゲンレクルユーセル、トシリズマブ、塩酸トポテカン、トレミフェン、ＴＰＦ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トラスツズマブおよびヒアルロニダーゼ－ｏｙｓｋ、トリフルリジンおよびチピラシル塩酸塩、ウリジントリアセテート、ＶＡＣ、バルルビシン、ＶＡＭＰ、バンデタニブ、ＶｅＩＰ、ベムラフェニブ、ベネトクラクス、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンクリスチンリポソーム、酒石酸ビノレルビン、ｖｉｐ、ビスモデギブ、ボリノスタット、ＸＥＬＩＲＩ、ＸＥＬＯＸ、Ｚｉｖ－アフリベルセプト、ゾレドロン酸、および前述のうちのいずれかの組み合わせなどの１つ以上の化学療法剤と併せて投与され得る。
がんを治療するためのＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物を投与する有効性は、インビトロおよび動物研究ならびに臨床試験を使用して評価され得る。
がんの治療におけるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物の好適性は、当該技術分野に記載される方法によって決定され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、炎症性疾患の治療に有用であり得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、感染性疾患を治療するために、このような治療を必要とする患者に投与され得る。
炎症性疾患の例としては、アレルギー、アルツハイマー病、貧血、強直性脊椎炎、関節炎、アテローム性動脈硬化症、喘息、自閉症、関節炎、手根管症候群、セリアック病、大腸炎、クローン病、うっ血性心不全、皮膚炎、糖尿病、憩室炎、湿疹、線維筋痛、線維症、胆嚢疾患、胃食道逆流症、橋本甲状腺炎、心臓発作、肝炎、過敏性腸症候群、腎不全、狼瘡、多発性硬化症、腎炎、神経障害、膵炎、パーキンソン病、乾癬、リウマチ性多発性筋痛、リウマチ性関節炎、硬化性皮膚炎、脳卒中、外科合併症、および潰瘍性大腸炎が挙げられる。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、自己免疫疾患の治療に有用であり得る。自己免疫疾患は、免疫系が自身のタンパク質、細胞、および／または組織を攻撃する、ヒト疾患として定義され得る。自己免疫疾患の包括的なリストとレビューは、例えば、Ｔｈｅ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｒｏｓｅ ａｎｄ Ｍａｃｋａｙ，２０１４，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓで見出され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、自己免疫疾患を治療するために、そのような治療を必要とする患者に投与され得る。
自己免疫疾患の例としては、アジソン病、アガマグロブリン血症、脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＮ腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性血管浮腫、自己免疫不全症、自己免疫性脳炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性心筋炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性蕁麻疹、軸索およびニューロン神経障害、バロ病、ベーチェット病、良性粘膜天疱瘡、大疱瘡性天疱瘡、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、慢性炎症性脱髄性多発性骨髄炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素症、先天性心臓ブロック、コックスサッキー心筋炎、クレスト症候群、クローン病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病、円板状ループス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エヴァンス症候群、線維筋痛症、線維化性肺胞炎、巨大細胞動脈炎、巨大細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャーズ症候群、多発性血管炎を伴う肉芽腫症、グレイブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノシュ・ソンレイン紫斑病、妊娠性疱疹または妊娠性類天疱瘡、低ガンマグロブリン血症、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化症、免疫血小板減少性紫斑病、包含性体筋炎、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年性糖尿病、若年性筋炎、川崎病、ランバート・イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質結膜炎、線状ＩｇＡ疾患、狼瘡、慢性ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、混合性結合組織病、ムーレン潰瘍、ムチャ・ハーバーマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎、視神経炎、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、パリンドローム性リウマチ、ＰＡＮＤＡＳ、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間ヘモグロビン尿症、パリーロンバーグ症候群、扁平上皮炎、パーソネージターナー症候群、天疱瘡群、末梢神経障害、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、多発性腺症候群、リウマチ性筋痛、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球癆、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、再発性多発性軟骨炎、レストレスレッグス症候群、腹膜後線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、硬化症、硬化性皮膚炎、シェーグレン症候群、精子および精巣自己免疫、全身硬直症候群、亜急性細菌性心内膜炎、スザック症候群、交感神経性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、血小板減少性紫斑病、トロサハント症候群、横断性脊髄炎、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎、未分化型結合組織疾患、ブドウ膜炎、血管炎、白斑、ならびにウェゲナー肉芽腫症が挙げられる。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、例えば、狼瘡、移植片対宿主病、Ｃ型肝炎誘発性血管炎、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、妊娠の自然喪失、アトピー性疾患、および炎症性腸疾患などの自己免疫障害を治療するために使用されることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、自己免疫疾患を治療するための１つ以上の追加の治療剤とともに投与されることができる。ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、例えば、プレドニゾン、ブデソニド、およびプレドニゾロンなどのコルチコステロイド、トファシチニブなどのヤヌスキナーゼ阻害剤、シクロスポリンおよびタクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤、シロリムスおよびエベロリムスなどのｍＴＯＲ阻害剤、アザチオプリン、レフルノマイド、およびミコフェノール酸塩などのＩＭＤＨ阻害剤、アバタセプトアダリムマブ、アナキンラ、セルトリズマブ、エタンルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、イキセキズマブ、ナタリズマブ、リツキシマブ、セクキヌマブ、トシリズマブ、ウステキヌマブ、およびベドリズマブなどの生物製剤、ならびにバシリキシマブおよびダクリズマブなどのモノクローナル抗体を含む、１つ以上の免疫抑制剤と併せて投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、Ｔ細胞の活性化、増殖、代謝、および／または分化と関連する疾患を治療するために患者に投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、臓器移植を治療するために患者に投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、増殖を妨げる、有糸分裂を妨げる、ＤＮＡ複製を妨げる、またはＤＮＡ修復を妨げることが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、免疫不全疾患を治療するために患者に投与され得る。
原発性免疫不全疾患の例としては、自己免疫リンパ増殖性症候群、自己免疫多腺症候群１型、ＢＥＮＴＡ疾患、カスパーゼ８欠損状態、ＣＡＲＤ９欠損症、慢性肉芽腫性疾患、分類不能型免疫不全症、先天性好中球減少症候群、ＣＴＬＡ４欠損症、ＤＯＣＫ８欠損症、ＧＡＴＡ２欠損症、グリコシル化障害、高免疫グロブリンＥ症候群、高免疫グロブリンＭ症候群、インターフェロンγ、インターロイキン１２およびインターロイキン２３欠損症、白血球接着欠損症、ＬＲＢＡ欠損症、ＰＩ２キナーゼ疾患、ＰＬＣＧ２関連抗体欠損症および免疫調節障害、重症複合免疫不全症、ＳＴＡＴ３ドミナントネガティブ疾患、ＳＴＡＴ３機能獲得疾患、いぼ、低ガンマグロブリン血症、感染症、および骨髄性細胞貯留（ｍｙｅｌｏｋａｔｈｅｘｉｓ）症候群、ウィスコット・アルドリッチ症候群、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症、Ｘ連鎖リンパ増殖症候群、およびＸＭＥＮ疾患が挙げられる。
続発性免疫不全疾患は、免疫系が、感染、化学療法、重度の火傷、または栄養不良などの環境要因に対して易感染性のときに生じる。続発性免疫不全疾患の例としては、未成熟リンパ器官、記憶免疫の欠如、母体ＩｇＧレベルの低下、好中球貯蔵プールの減少、好中球機能の低下、およびナチュラルキラー細胞活性の低下などの新生児免疫不全症、抗原特異的細胞性免疫の低下、Ｔ細胞オリゴクローン性、およびＢ細胞レパートリーの制限などの高齢関連免疫不全症、細胞性免疫応答の低下および週末粘膜障壁などの栄養不良関連免疫不全症、有糸分裂誘発性リンパ増殖の低下、欠陥食作用、および走化性の低下などの糖尿病関連免疫不全症、細胞性免疫応答の低下、記憶抗体応答の生成の低下、および走化性の低下などの慢性尿毒症関連免疫不全症、欠陥食作用、欠陥走化性、および抗原特異的免疫応答の可変欠陥などの遺伝的症候群、ならびにリンパ球減少、細胞免疫応答およびアネルギーの低下、炎症促進性サイトカインの低下、食作用の低下、走化性の低下、好中球減少、および粘膜障壁の脆弱化などの抗炎症性、免疫調節性、および免疫抑制性薬物療法関連免疫不全、リンパ球アポトーシスの増加、寛容原性サイトカインの分泌の増加、血球減少、細胞性免疫およびアネルギーの低下、およびストレス誘発性非特異的免疫活性化などの環境条件、ならびにＴ細胞リンパ球減少、細胞性免疫応答およびアネルギーの低下、および抗原特異的抗体応答の欠損などの感染性疾患が挙げられる。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、免疫不全患者における免疫応答を増加させるために患者に投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、高齢患者における免疫応答を増加させるために患者に投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、感染性疾患を治療するために患者に投与され得る。
感染性疾患の例としては、アシネトバクター感染症、放線菌症、アフリカ睡眠病（アフリカトリパノソーマ症）、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）、アメーバ症、アナプラズマ症、住血線虫症、アニサキス症、炭疽、Ａｒｃａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ感染症、アルゼンチン出血熱、回虫症、アスペルギルス症、アストロウイルス感染症、バベシア症、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ感染症、細菌性髄膜炎、細菌性肺炎、細菌性膣症、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ感染症、バランチジウム症、バルトネラ症、Ｂａｙｌｉｓａｓｃａｒｉｓ感染症、ベジェル、梅毒、ＢＫウイルス感染症、黒色砂毛症（ｂｌａｃｋ ｐｉｅｄｒａ）、ブラストシストシス（ｂｌａｓｔｏｃｙｓｔｏｓｉｓ）、ブラストミセス症、ボリビア出血熱、ボツリヌス中毒（および乳児ボツリヌス中毒）、ブラジル出血熱、ブルセラ症、腺ペスト、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ感染症、ブルーリ潰瘍、カリシウイルス感染症（ノロウイルスおよびサポウイルス）、カンピロバクター症、カンジダ症（モニリア症、鵞口瘡）、毛細虫症、カリオン病、ネコひっかき病、蜂巣炎、シャーガス病（アメリカトリパノソーマ症）、軟性下疳、水痘、チクングニア、クラミジア、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ感染症（台湾急性呼吸器因子またはＴＷＡＲ）、コレラ、黒色分芽菌症、ツボカビ症、肝吸虫症、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ大腸炎、コクシジオイデス症、コロラドダニ熱（ＣＴＦ）、感冒（急性ウイルス性鼻咽喉炎、急性コリーザ、コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、クリミア・コンゴ出血熱（ＣＣＨＦ）、クリプトコッカス症、クリプトスポリジウム症、皮膚幼虫移行症（ＣＬＭ）、シクロスポラ症、嚢虫症、サイトメガロウイルス感染症、デング熱、デスモデスムス感染症、二核アメーバ症、ジフテリア、裂頭条虫症、メジナ虫症、エボラ出血熱、エキノコックス症、エーリキア症、腸蟯虫症（蟯虫感染症）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ感染症、エンテロウイルス感染症、発疹チフス、エプスタイン・バーウイルス感染症単核症（Ｍｏｎｏ）、伝染性紅斑（第五病）、急性発疹症（第六病）、肝蛭症、肥大吸虫症、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、フィラリア症、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓによる食中毒、自由生息アメーバ感染症、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ感染症、ガス壊疽（クロストリジウム性筋壊死）、ゲオトリクム症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、ジアルジア症、鼻疽、顎口虫症、淋病、鼠径肉芽腫（鼠径リンパ肉芽腫症）、Ａ群連鎖球菌感染症、Ｂ群連鎖球菌感染症、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ感染症、手足口病（ＨＦＭＤ）、ハンタウイルス肺症候群（ＨＰＳ）、ハートランドウイルス病、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ感染症、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、腎症候性出血熱（ＨＦＲＳ）、ヘンドラウイルス感染症、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、鉤虫感染症、ヒトボカウイルス感染症、ヒト・エウィンギー・エーリキア症（ｈｕｍａｎ ｅｗｉｎｇｉｉ ｅｈｒｌｉｃｈｉｏｓｉｓ）、ヒト顆粒球性アナプラズマ症（ＨＧＡ）、ヒトメタニューモウイルス感染症、ヒト単球性エーリキア症、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染症、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症、条虫症、インフルエンザ（ｆｌｕ）、イソスポーラ症、川崎病、角膜炎、Ｋｉｎｇｅｌｌａ ｋｉｎｇａｅ感染症、クールー病、ラッサ熱、レジオネラ症（レジオネラ疾患）、リーシュマニア症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病（ライムボレリア症）、リンパ管フィラリア症（象皮症）、リンパ球性脈絡髄膜炎、マラリア、マールブルグ出血熱（ＭＨＦ）、麻疹、類鼻疽（ホイットモア病）、髄膜炎、髄膜炎菌性病、メタゴニムス症、微胞子虫症、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）、伝染性軟属腫（ＭＣ）、サル痘、ムンプス、発疹熱（地方病性チフス（Ｅｎｄｅｍｉｃ ｔｙｐｈｕｓ））、菌腫、ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｇｅｎｉｔａｌｉｕｍ感染症、マイコプラズマ肺炎、ハエ幼虫症、新生児結膜炎（新生児眼炎）、ニパウイルス感染症、ノカルジア症、ノロウイルス（小児および乳児）、オンコセルカ症（河川盲目症）、オピストルキス症、パラコクシジオイデス症（南アメリカブラストミセス症）、肺吸虫症、パスツレラ症、頭部シラミ症（ｐｅｄｉｃｕｌｏｓｉｓ ｃａｐｉｔｉｓ）（アタマジラミ）、体部シラミ症（ｐｅｄｉｃｕｌｏｓｉｓ ｃｏｒｐｏｒｉｓ）（コロモジラミ）、ケジラミ症（陰部のシラミ、ケジラミ）、骨盤内炎症性疾患（ＰＩＤ）、百日咳（ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）（百日咳（ｗｈｏｏｐｉｎｇ ｃｏｕｇｈ））、ペスト、肺炎球菌性感染症、ニューモシスチス肺炎（ＰＣＰ）、肺炎、灰白髄炎、ポンティアック熱、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ感染症、原発性アメーバ性髄膜脳炎（ＰＡＭ）、進行性多巣性白質脳症、オウム病、Ｑ熱、狂犬病、回帰熱、呼吸器多核体ウイルス感染症、リノスポリジウム症、ライノウイルス感染症、リケッチア感染症、リケッチア痘症、リフトバレー熱（ＲＶＦ）、ロッキー山紅斑熱（ＲＭＳＦ）、ロタウイルス感染症、風疹、サルモネラ症、ＳＡＲＳ（重症急性呼吸器症候群）、疥癬、猩紅熱、住血吸虫症、敗血症、赤痢菌感染症（細菌性赤痢）、帯状疱疹（帯状ヘルペス）、天然痘（痘瘡）、スポロトリクム症、ブドウ球菌性食中毒、黄色ブドウ球菌感染症、糞線虫症、亜急性硬化性全脳炎、条虫症、破傷風（開口障害）、白癬性毛瘡（かみそり負け（ｂａｒｂｅｒ’ｓ ｉｔｃｈ））、異型白癬（頭部白癬）、躯幹白癬（体部白癬）、股部白癬（頑癬）、手白癬（手の白癬）、黒癬、足白癬（水虫）、爪白癬（爪真菌症）、癜風（澱風）、トキソカラ症（眼幼虫移行症（ＯＬＭ））、トキソカラ症（内臓幼虫移行症（ＶＬＭ））、トキソプラスマ症、トラコーマ、旋毛虫症、トリコモナス症、鞭虫症（鞭虫感染症）、結核、野兎病、腸チフス熱、発疹チフス、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ感染症、渓谷熱、ベネズエラウマ脳炎、ベネズエラ出血熱、腸炎ビブリオ性腸炎、ｖｉｂｒｉｏ ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ感染症、ウイルス性肺炎、西ナイル熱、白砂毛症（白癬（ｔｉｎｅａ ｂｌａｎｃａ））、黄熱病、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ感染症、エルシニア症、ｚｅａｓｐｏｒａ症、ジカ熱、および接合菌症が挙げられる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、単独または組み合わせのいずれかで、急性骨髄性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、慢性骨髄性白血病、うつ病、歯肉不全、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ感染症、ヒトパピローマウイルス、特発性ＣＤ４リンパ球減少症、臓器移植に続発する免疫不全、リポジストロフィー、カポジ肉腫リンパ腫、リンパ球減少症、マントル細胞リンパ腫、多発性硬化症、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、再発成人びまん性大細胞リンパ腫、再発濾胞性リンパ腫、関節リウマチ、敗血症、および２型糖尿病を含む疾患を治療するために使用されることができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、転移性乳がん、乳がん、結腸がん、膀胱がん、転移性前立腺がん、ＩＶ期前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、神経芽腫、黒色腫、腎臓がん、骨髄増殖性腫瘍、肉腫、および神経皮膚腫瘍などのがんを治療するために使用されることができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、大膠芽腫に対するテモゾロミド、ＭＣＣ、Ｃ５ＣＣ、および黒色腫などの皮膚がんを治療するためのアテゾリズマブ、トリプルネガティブ乳がんを治療するためのペムブロリズマブと組み合わせて、ならびに小児急性リンパ芽球性白血病を治療するためのＣＡＲ－Ｔ療法と組み合わせて使用されることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を含む医薬組成物は、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を含む医薬組成物と同じ医薬組成物の一部であるか、またはそれとは異なる医薬組成物であり得る、別の治療剤の投与と同時に投与され得る。ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、別の治療剤の投与の前または後に投与され得る。併用療法では、併用療法は、例えば、特定の薬物に関連する有害な薬物効果を最小限に抑えるために、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物と別の治療剤を含む組成物との間で交互に投与することを含み得る。ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物が、例えば、毒性を含む有害な薬物効果を潜在的に生じ得る別の治療剤と同時に投与される場合、他の治療剤は、有害な薬物反応が誘発される閾値を下回る用量で投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を含む医薬組成物は、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の化合物の放出、バイオアベイラビリティ、治療有効性、治療効力、安定性、および同等物を増強、変調、および／または制御するために、１つ以上の物質とともに投与され得る。例えば、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物、その代謝産物、または前述のうちのいずれかの医薬組成物の治療有効性を増強するために、胃腸管から全身循環へのＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の吸収もしくは拡散を増加させるか、または対象の血液中のＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の分解を阻害するための１つ以上の活性剤と同時投与され得る。ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を含む医薬組成物は、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の治療有効性を増強する薬理学的効果を有する活性剤と同時投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、患者における炎症性疾患または自己免疫疾患の治療に有効であることが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、増殖を妨げることが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、有糸分裂を妨げることが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、ＤＮＡ複製を妨げることが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物、またはＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を含む医薬組成物は、ＤＮＡ修復を妨げることが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、患者における炎症性疾患または自己免疫疾患を治療するための別の化合物とともに患者に投与され得る。少なくとも１つの他の治療剤は、本開示によって提供される異なるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物であり得る。ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物および少なくとも１つの他の治療剤は、相加的または相乗的に作用し得る。少なくとも１つの追加の治療剤は、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を含む同じ医薬組成物もしくはビヒクルに含まれ得るか、または別個の医薬組成物もしくはビヒクルに含まれ得る。したがって、本開示によって提供される方法は、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を投与することに加えて、炎症性疾患もしくは自己免疫疾患、または炎症性疾患もしくは自己免疫疾患とは異なる疾患、障害もしくは状態を治療するために有効な１つ以上の治療剤を投与することをさらに含む。本開示によって提供される方法は、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物および１つ以上の他の治療剤を投与することを含むが、但し、併用投与が、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の治療有効性を阻害しない、かつ／または有害な併用効果を生じないことを条件とする。
本開示によって提供される化合物は、ＩＬ－７の産生および受容体結合プロセスに影響を及ぼし、影響を受けると考えられる多くの要因の評価を含む、ＩＬ－７の生物学的役割を理解するためのツールとしてインビトロで有用であり得る。本化合物は、ＩＬ－７Ｒに結合し、それを活性化する他の化合物の開発を促進するべき構造と活性と間の関係に関する有用な情報を提供するため、本化合物は、そのような開発においても有用である。
化合物はまた、新しいＩＬ－７受容体アゴニストおよびアンタゴニストをスクリーニングするためのアッセイにおいて競合結合剤としても有用である。そのようなアッセイでは、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、修飾なしで使用され得るか、または例えば、検出可能なシグナルを直接もしくは間接的に提供する部分を共有結合もしくは非共有結合することなどの標識によって、様々な方法で修飾され得る。これらのアッセイのうちのいずれにおいても、それらの材料は、直接的または間接的のいずれかで標識され得る。直接標識の可能性としては、例えば、１２５Ｉなどの放射標識、ペルオキシダーゼおよびアルカリホスファターゼなどの酵素、ならびに蛍光強度、波長シフト、または蛍光偏光の変化を監視することが可能な蛍光標識などの標識基が挙げられる。間接標識の可能性としては、１つの成分のビオチン化、続いて上記の標識基の１つに結合したアビジンへの結合が挙げられる。化合物は、化合物が固体支持体に付着する場合、スペーサーまたはリンカーも含み得る。
ＩＬ－７Ｒに結合するそれらの能力に基づいて、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、ＩＬ－７Ｒを検出するための試薬として、例えば、生体細胞上、固定細胞上、生物学的流体中、組織ホモジネート中、精製された、および天然生物学的材料中で使用されることができる。例えば、そのようなペプチドを標識することにより、ＩＬ－７ＲαおよびＲγｃサブユニットを発現する細胞を同定することができる。加えて、ＩＬ－７Ｒに結合するそれらの能力に基づいて、本開示のＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、例えば、インサイチュ染色、ＦＡＣＳ（蛍光活性化細胞選別）、ウェスタンブロッティング、およびＥＬＩＳＡで使用されることができる。加えて、ＩＬ－７Ｒに結合するそれらの能力に基づいて、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、受容体精製で、または細胞表面上（または透過細胞の内側）でＩＬ－７Ｒを発現する細胞の精製で使用されることができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、様々な医学的研究および診断用途のための市販試薬としても利用されることができる。そのような使用としては、例えば、（１）様々な機能アッセイにおける候補ＩＬ－７アゴニストの活性を定量するための較正標準としての使用、（２）ＩＬ－７依存性細胞株の増殖および成長を維持するための使用、（３）共結晶化を通したＩＬ－７Ｒの構造解析での使用、（４）ＩＬ－７シグナル伝達／受容体活性化の機構を調査するための使用、ならびに（５）ＩＬ－７受容体が関与する他の研究および診断用途が挙げられる。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物には、診断試薬が含まれる。診断剤として、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含む化合物が、ＩＬ－７Ｒサブユニットを発現する細胞を検出および／または測定するために使用されることができる。化合物は、細胞、または細胞集団、もしくは組織のＩＬ－７Ｒ発現のレベルを決定するために使用されることができる。化合物は、細胞または細胞集団におけるＩＬ－７Ｒに対する結合親和性を評価するために使用されることができる。化合物は、例えば、ＩＬ－７Ｒ発現レベルに基づいて、特定の種類の細胞を決定するために使用されることができる。
化合物は、インビトロおよびインビボ診断に有用であり得る。
診断的ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、検出可能なマーカーを含むことができる。検出可能なマーカーは、切断可能または非切断可能であり得る。
検出可能なマーカーは、例えば、放射性標識、蛍光標識、酵素標識を含むことができる。
診断的ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物が、患者の血液試料などの生体試料中のＩＬ－７Ｒαサブユニットを発現する細胞、および／またはＩＬ－７Ｒαサブユニットを発現する細胞の発現レベルを測定するために使用されることができる。測定は、例えば、フローサイトメトリーを使用して行うことができる。ＩＬ－７Ｒαサブユニットを発現する細胞の数、および／またはＩＬ－７Ｒαサブユニットの発現レベルは、患者における疾患または患者における疾患の薬理学的に有意なパラメータと相関するときに、疾患の治療を知らせるために使用されることができる。例えば、ＩＬ－７Ｒαサブユニットの発現レベルが、特定の疾患についての治療的に有意義な閾値を上回るか、または下回る場合、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドを含む化合物が、疾患を治療するために患者に投与されることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、固体支持体に付着することができる。ＩＬ－７Ｒに結合する化合物の能力に基づいて、化合物は、ＩＬ－７Ｒを検出するための試薬として、例えば、生体細胞上、固定細胞上、生物学的流体中、組織ホモジネート中、精製された、および天然生物学的材料中で使用されることができる。加えて、ＩＬ－７Ｒサブユニットに結合するそれらの能力に基づいて、本発明のペプチドは、例えば、インサイチュ染色、ＦＡＣＳ（蛍光活性化細胞選別）、ウェスタンブロッティング、およびＥＬＩＳＡで使用されることができる。加えて、本開示によって提供される化合物は、受容体精製で、または細胞表面上のＩＬ－７Ｒを発現する細胞を精製するために、使用されることができる。
本発明の態様は、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、およびＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物をコードする核酸を含む。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、およびＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物をコードする核酸／単離されたポリヌクレオチドは、ＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、およびＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物を産生するために使用される宿主細胞に部分的に応じて、発現ベクターに組み込まれることができる。一般に、核酸は、例えば、プロモーター、複製起点、選択可能なマーカー、リボソーム結合部位、および／または誘導因子などの任意の数の調節要素に作動可能に連結されることができる。発現ベクターは、染色体外ベクターまたは組み込みベクターであり得る。
核酸および／または発現ベクターは、ＣＨＯ細胞などの哺乳動物細胞を用いて、哺乳動物、細菌、酵母、昆虫、および／または真菌細胞を含む任意の数の異なる種類の宿主細胞に形質転換されることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドをコードする核酸は、ＩＬ－７Ｒαリガンドをコードする第１の核酸配列と、ペプチジルリガンドリンカーをコードする第２の核酸配列と、Ｒγｃリガンドをコードする第３の核酸配列とを含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質をコードする核酸は、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドをコードする第１の核酸配列と、融合パートナーをコードする第２の核酸配列とを含むことができる。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質をコードする核酸は、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドおよび融合パートナーをコードする核酸を含むことができる。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質をコードする核酸は、構築物リンカーをコードする核酸セグメントをさらに含むことができ、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質をコードする核酸は、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、融合パートナー、および構築物リンカーをコードする核酸を含むことができる。
融合パートナーは、例えば、ＨＳＡ、Ｆｃ断片、ＩｇＧ、細胞特異的抗原を対象とした抗体、および細胞特異的受容体を対象とした抗体を含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質をコードする核酸は、ペプチジルリンカーをコードする核酸をさらに含むことができ、ペプチジルリンカーは、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを融合パートナーに結合するように構成される。
本開示によって提供される核酸は、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドと、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドのＣ末端をＨＳＡに結合するリンカーとを含む、融合タンパク質をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４の二量体Ｆｃ断片と、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドと、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドのＮ末端を二量体Ｆｃ断片の１つのＣＨ３ドメインのＣ末端に結合するリンカーとを含む、融合タンパク質をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４の二量体Ｆｃ断片と、２つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドと、２つのＩＬ－７ＲαγｃリガンドのそれぞれのＮ末端を二量体Ｆｃ断片の各ＣＨ３ドメインのＣ末端に結合するリンカーとを含む、融合タンパク質をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４などの免疫グロブリン分子の重鎖と、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドと、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドのＮ末端をＦｃ領域のＣ末端に結合するＦｃリンカーとを含む、融合タンパク質をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物、ならびにＲＮＡおよび／またはＤＮＡワクチンをコードする核酸を含むことができる。
本開示によって提供される核酸は、ＩＬ－７Ｒαγｃワクチン構築物をコードする核酸を含むことができる。ワクチンは、例えば、がんワクチンまたはウイルスワクチンを含むことができる。
本開示によって提供される核酸は、ウイルス表面抗原を含むＩＬ－７Ｒαγｃ構築物をコードする核酸を含むことができる。
本開示によって提供される核酸は、ウイルス様粒子を含むＩＬ－７Ｒαγｃ構築物をコードする核酸を含むことができる。
本開示によって提供される核酸は、配列番号３８９～４１０および４２０～５５６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、配列番号３８９～４１０および４２０～５５６のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列、配列番号３８９～４１０および４２０～５５６のうちのいずれか１つの置換アミノ酸配列を含む、ＩＬ－７Ｒαリガンドをコードすることができるか、または配列番号３８９～４１０および４２０～５５６のうちのいずれか１つとの６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むアミノ酸配列をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、配列番号４０７および４５４～４７４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－７Ｒαリガンドをコードすることができるか、または配列番号４０７および４５４～４７４のうちのいずれか１つとの６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むアミノ酸配列をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、配列番号９４４～１０３１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、配列番号９４４～１０３１のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列、配列番号９４４～１０３１のうちのいずれか１つの置換アミノ酸配列を含む、Ｒγｃリガンドをコードすることができるか、または配列番号９４４～１０３１のうちのいずれか１つとの６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むアミノ酸配列をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、配列番号９６５および１０２９～１０３１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むＲγｃリガンドをコードすることができるか、または配列番号９６５および１０２９～１０３１のうちのいずれか１つとの６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むアミノ酸配列をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、配列番号４０７および４５４～４７４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－７Ｒαリガンドを含む、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドをコードすることができるか、または配列番号４０７および４５４～４７４のうちのいずれか１つとの６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むアミノ酸配列をコードすることができ、ならびに配列番号９６５および１０２９～１０３１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－７Ｒｇｃリガンドをコードすることができるか、または配列番号９６５および１０２９～１０３１のうちのいずれか１つとの６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むアミノ酸配列をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、配列番号２０１２～２０２３および２０５８～２１２０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－７Ｒαγｃリガンドをコードすることができるか、または配列番号２０１２～２０２３および２０５８～２１２０のうちのいずれか１つとの６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むアミノ酸配列をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、配列番号２０１２、２０８４～２０８７、および２０９１～２１２０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－７Ｒαγｃリガンドをコードすることができるか、または配列番号２０１２、２０８４～２０８７、および２０９１～２１２０のうちのいずれか１つとの６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むアミノ酸配列をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、配列番号４０７および４５４～４７４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号４０７および４５４～４７４のうちのいずれか１つとの６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、ならびに配列番号９６５および１０２９～１０３１のアミノ酸配列、または配列番号９６５および１０２９～１０３１のうちのいずれか１つとの６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む、Ｒγｃリガンドをコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、本開示によって提供される２つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドをコードすることができる。
本発明の態様は、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、またはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物をコードする核酸を含む、発現ベクターを含む。
本発明の態様は、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、またはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物をコードする核酸を含む、発現ベクターを含む宿主細胞をさらに含む。
本開示によって提供される方法は、ＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、またはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物が発現される条件下で、宿主細胞が、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、またはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物をコードする核酸を含む発現ベクターを含む、宿主細胞を培養することと、発現されたＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、またはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物を回収することとを含む、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、またはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物を作製する方法を含む。
発明の態様
本発明は、以下の態様によってさらに定義される。
態様１．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドであって、
（ａ）ＩＬ－７Ｒαリガンドであって、ＩＬ－７Ｒαリガンドが、式（１）（配列番号３８９）、式（１ａ）（配列番号３９０）、式（１ｂ）（配列番号３９１）、または式（１ｃ）（配列番号３９２）のアミノ酸配列を含み、
Figure 2023514128000041
式中、
Ｘ２０１が、Ｈ、Ｉ、Ｑ、およびＶから選択され、
Ｘ２０２が、Ｃ、Ｐ、およびＲから選択され、
Ｘ２０３が、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択され、
Ｘ２０４が、ＣおよびＨから選択され、
Ｘ２０５が、Ａ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｔ、およびＷから選択され、
Ｘ２０６が、Ｄ、Ｌ、およびＷから選択され、
Ｘ２０７が、Ｄ、Ｉ、Ｌ、およびＱから選択され、
Ｘ２０８が、Ｄ、Ｅ、およびＰから選択され、
Ｘ２０９が、Ｇ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２１０が、Ａ、Ｇ、Ｌ、およびＳから選択され、
Ｘ２１１が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ２１２が、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、およびＳから選択され、
Ｘ２１３が、Ｃであり、
Ｘ２１４が、Ａ、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され、
Ｘ２１５が、Ｆ、Ｒ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ２１６が、Ｅ、Ｌ、Ｑ、およびＷから選択される、ＩＬ－７Ｒαリガンドと、
（ｂ）Ｒγｃリガンドであって、Ｒγｃリガンドが、式（３）（配列番号９４４）、式（３ａ）（配列番号９４５）、式（３ｂ）（配列番号９４６）、式（３ｃ）（配列番号９４７）、式（３ｄ）（配列番号９４８）、または式（３ｅ）（配列番号９４９）のアミノ酸配列を含み、
Figure 2023514128000042
式中、
Ｘ１７１が、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され、
Ｘ１７２が、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ１７３が、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１７４が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１７５が、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１７６が、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ１７７が、ＤおよびＥから選択され、
Ｘ１７８が、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１７９が、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ１８０が、Ｇであり、
Ｘ１８１が、Ｖであり、
Ｘ１８２が、Ｅであり、
Ｘ１８３が、Ｌであり、
Ｘ１８４が、Ｗから選択され、
Ｘ１８５が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ１８６が、Ｅであり、
Ｘ１８７が、アミノ酸から選択され、
Ｘ１８８が、ＤおよびＥから選択される、Ｒγｃリガンドと、を含む、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２．式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ２０１が、Ｉ、Ｑ、およびＶから選択され、
Ｘ２０２が、ＣおよびＰから選択され、
Ｘ２０３が、Ｗであり、
Ｘ２０４が、ＣおよびＨから選択され、
Ｘ２０５が、ＴおよびＷから選択され、
Ｘ２０６が、ＤおよびＬから選択され、
Ｘ２０７が、ＤおよびＬから選択され、
Ｘ２０８が、ＥおよびＰから選択され、
Ｘ２０９が、ＧおよびＳから選択され、
Ｘ２１０が、ＬおよびＳから選択され、
Ｘ２１１が、Ｌであり、
Ｘ２１２が、ＱおよびＳから選択され、
Ｘ２１３が、Ｃであり、
Ｘ２１４が、ＡおよびＶから選択され、
Ｘ２１５が、Ｗであり、
Ｘ２１６が、Ｌである、態様１に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様３．式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ２０１が、Ｉであり、
Ｘ２０２が、ＣおよびＰから選択され、
Ｘ２０３が、Ｗであり、
Ｘ２０４が、ＣおよびＨから選択され、
Ｘ２０５が、ＴおよびＷから選択され、
Ｘ２０６が、ＤおよびＬから選択され、
Ｘ２０７が、Ｄであり、
Ｘ２０８が、Ｐであり、
Ｘ２０９が、Ｇであり、
Ｘ２１０が、ＬおよびＳから選択され、
Ｘ２１１が、Ｌであり、
Ｘ２１２が、Ｑであり、
Ｘ２１３が、Ｃであり、
Ｘ２１４が、ＡおよびＶから選択され、
Ｘ２１５が、Ｗであり、
Ｘ２１６が、Ｌである、態様１に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様４．式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ２０１が、Ｑであり、
Ｘ２０２が、Ｃであり、
Ｘ２０３が、Ｉ、Ｌ、Ｋ、およびＶから選択され、
Ｘ２０４が、Ｈであり、
Ｘ２０５が、Ｗであり、
Ｘ２０６が、Ｄであり、
Ｘ２０７が、ＩおよびＬから選択され、
Ｘ２０８が、Ｅであり、
Ｘ２０９が、ＳおよびＴから選択され、
Ｘ２１０が、Ｌであり、
Ｘ２１１が、Ｌであり、
Ｘ２１２が、Ｇ、Ｌ、Ｎ、およびＳから選択され、
Ｘ２１３が、Ｃであり、
Ｘ２１４が、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され、
Ｘ２１５が、Ｒであり、
Ｘ２１６が、Ｅである、態様１に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様５．式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ２０１が、ＩおよびＶから選択され、
Ｘ２０２が、Ｐであり、
Ｘ２０３が、Ｗであり、
Ｘ２０４が、Ｃであり、
Ｘ２０５が、Ｔであり、
Ｘ２０６が、Ｌであり、
Ｘ２０７が、Ｄであり、
Ｘ２０８が、Ｐであり、
Ｘ２０９が、Ｇであり、
Ｘ２１０が、ＬおよびＳから選択され、
Ｘ２１１が、Ｌであり、
Ｘ２１２が、Ｑであり、
Ｘ２１３が、Ｃであり、
Ｘ２１４が、Ａであり、
Ｘ２１５が、Ｗから選択され、
Ｘ２１６が、Ｌである、態様１に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様６．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、式（１）、式（１ａ）、式（１ｂ）、または式（１ｃ）の切断アミノ酸配列を含む、態様１に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様７．ＩＬ－７Ｒαリガンドのアミノ酸のうちの１～５個が、独立して、別のアミノ酸で置換される、態様１～８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様８．ＩＬ－７Ｒαリガンドのアミノ酸配列が、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方の上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号２０４５）を含む、態様１～７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様９．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、アミノ酸配列との６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、態様１～８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１０．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号３８９～４１０および４２０～５５６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む、態様１～９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１１．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号３９３３８９～４１０および４２０～５５６のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含む、態様１０に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１２．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号４０７および４５４～４７４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む、態様１０に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１３．ＩＬ－７Ｒαリガンドのアミノ酸のうちの１～５個が、独立して、別のアミノ酸で置換される、態様１０～１２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１４．アミノ酸配列が、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方の上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号２０４５）を含む、態様１０～１３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１５．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号３８９～４１０および４２０～５５６のうちのいずれか１つとの６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、態様１０～１４のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１６．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号４０７および４５４～４７４のアミノ酸配列を含む、態様１に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１７．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号４０７および４５４～４７４の切断アミノ酸配列を含む、態様１６に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１８．ＩＬ－７Ｒαリガンドのアミノ酸のうちの１～５個が、独立して、別のアミノ酸で置換される、態様１６～１７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１９．アミノ酸配列が、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方の上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号２０４５）を含む、態様１６～１８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２０．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号４０７および４５４～４７４との６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、態様１６～１９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２１．式（３）～（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、
Ｘ１７１が、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され、
Ｘ１７２が、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ１７３が、ＤおよびＥから選択され、
Ｘ１７４が、Ｖであり、
Ｘ１７５が、ＤおよびＥから選択され、
Ｘ１７６が、ＥおよびＱから選択され、
Ｘ１７７が、ＤおよびＥから選択され、
Ｘ１７８が、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１７９が、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され、
Ｘ１８０が、Ｇであり、
Ｘ１８１が、Ｖであり、
Ｘ１８２が、Ｅであり、
Ｘ１８３が、Ｌであり、
Ｘ１８４が、Ｗであり、
Ｘ１８５が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ１８６が、Ｅであり、
Ｘ１８７が、アミノ酸から選択され、
Ｘ１８８が、ＤおよびＥから選択される、態様１～２０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２２．式（３）～（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、
Ｘ１７１が、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され、
Ｘ１７２が、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ１７３が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１７４が、Ｖであり、
Ｘ１７５が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１７６が、ＥおよびＱから選択され、
Ｘ１７７が、ＤおよびＥから選択され、
Ｘ１７８が、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１７９が、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され、
Ｘ１８０が、Ｇであり、
Ｘ１８１が、Ｖであり、
Ｘ１８２が、Ｅであり、
Ｘ１８３が、Ｌであり、
Ｘ１８４が、Ｗであり、
Ｘ１８５が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ１８６が、Ｅであり、
Ｘ１８７が、アミノ酸から選択され、
Ｘ１８８が、ＤおよびＥから選択される、態様１～２０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２３．式（３）～（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、
Ｘ１７１が、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され、
Ｘ１７２が、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ１７３が、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１７４が、Ｖであり、
Ｘ１７５が、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１７６が、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ１７６が、ＥおよびＱから選択され、
Ｘ１７７が、ＤおよびＥから選択され、
Ｘ１７８が、Ｗであり、
Ｘ１７９が、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され、
Ｘ１８０が、Ｇであり、
Ｘ１８１が、Ｖであり、
Ｘ１８２が、Ｅであり、
Ｘ１８３が、Ｌであり、
Ｘ１８４が、Ｗであり、
Ｘ１８５が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ１８６が、Ｅであり、
Ｘ１８７が、アミノ酸から選択され、
Ｘ１８８が、ＤおよびＥから選択される、態様１～２０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２４．Ｒγｃリガンドアミノ酸のうちの１～５個が、独立して、別のアミノ酸で置換される、態様１～２３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２５．Ｒγｃリガンドのアミノ酸配列が、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方の上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号２０４５）を含む、態様１～２４のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２６．Ｒγｃリガンドが、アミノ酸配列との６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、態様１～２５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２７．Ｒγｃリガンドが、配列番号９４４～１０３１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む、態様１～２０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２８．Ｒγｃリガンドが、配列番号９４４～１０３１のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含む、態様１～２０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２９．ＩＬ－７Ｒαリガンドのアミノ酸のうちの１～５個が、独立して、別のアミノ酸で置換される、態様２７～２８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様３０．ＩＬ－７Ｒαリガンドのアミノ酸配列が、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方の上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号２０４５）を含む、態様２７～２９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様３１．Ｒγｃリガンドが、配列番号９６５および１０２９～１０３１のうちのいずれか１つとの６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、態様２７～３０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様３２．Ｒγｃリガンドが、配列番号９６５および１０２９～１０３１のアミノ酸配列を含む、態様１～２０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様３３．Ｒγｃリガンドが、配列番号９６５および１０２９～１０３１の置換アミノ酸配列を含む、態様１～２０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様３４．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号９６５および１０２９～１０３１の切断アミノ酸配列を含む、態様１～２０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様３５．ＩＬ－７Ｒαリガンドのアミノ酸のうちの１～５個が、独立して、別のアミノ酸で置換される、態様３２～３４のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様３６．アミノ酸配列が、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方の上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号２０４５）を含む、態様３２～３５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様３７．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号４０７および４５４～４７４との６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、態様３２～３６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様３８．Ｒγｃリガンドが、配列番号９６５または１０２９～１０３１との６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、態様３２～３７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様３９．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号３８９～４１０および４２０～５５６のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、配列番号３８９～４１０および４２０～５５７のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列、または配列番号３８９～４１０および４２０～５５６のうちのいずれか１つとの６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含み、
Ｒγｃリガンドが、配列番号９４４～１０３１のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、配列番号９４４～１０３１のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列、または配列番号９４４～１０３１のうちのいずれか１つとの６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、態様１に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様４０．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号４０７および４５４～４７４のアミノ酸配列、配列番号４０７および４５４～４７４の切断アミノ酸配列、または配列番号４０７および４５４～４７４との６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含み、
Ｒγｃリガンドが、配列番号９６５もしくは１０２９～１０３１のアミノ酸配列、配列番号９６５もしくは１０２９～１０３１の切断アミノ酸配列、または配列番号９６５もしくは１０２９～１０３１との６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、態様１に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様４１．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、ＩＬ－７Ｒαリガンドの２つのシステインのそれぞれの間のジスルフィド結合を含む、態様１～４０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様４２．Ｒγｃリガンドが、Ｒγｃリガンドの２つのシステインの間のジスルフィド結合を含む、態様１～４１のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様４３．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、ＩＬ－７ＲαリガンドのシステインとＲγｃリガンドのシステインとの間のジスルフィド結合を含む、態様１～４０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様４４．ＩＬ－７Ｒαリガンドのシステインのそれぞれが、ジスルフィド結合によってＲγｃリガンドのシステインに結合される、態様１～４０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様４５．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、ＩＬ－７Ｒαサブユニットの特異的結合部位に結合し、
（１）ＩＬ－７Ｒαリガンドの群が、１０μＭ未満のＩＣ５０でＩＬ－７Ｒαサブユニット上の独自の結合部位に結合し、
（２）群内のＩＬ－７Ｒαリガンドのそれぞれが、群内の他のＩＬ－７ＲαリガンドのそれぞれとＩＬ－７Ｒαサブユニット上の特異的結合部位に競合的に結合し、
（３）配列番号９６５のアミノ酸配列を有するペプチドが、ＩＬ－７Ｒαリガンドの群内のペプチドと、ＩＬ－７Ｒαサブユニット上の独自の結合部位への結合について競合せず、
（４）配列番号５、４３、１０４、１４６、および３１３を有するＩＬ－７Ｒαリガンドが、ＩＬ－７Ｒαに結合するＩＬ－７と競合的に結合しない、態様１～４４のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様４６．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、１００μＭ未満のＩＣ５０でＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合し、
ＩＬ－７Ｒαリガンドが、１００μＭ超のＩＣ５０でＲγｃサブユニットに結合する、態様１～４５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様４７．Ｒγｃリガンドが、Ｒγｃサブユニットの特異的結合部位に結合し、
（１）Ｒγｃリガンドの群が、１０μＭ未満のＩＣ５０でＲγｃサブユニット上の特異的結合部位に結合し、
（２）群内のＲγｃリガンドが、群内の他のＲγｃリガンドとＲγｃサブユニット上の特異的結合部位に競合的に結合し、
（３）群内のＲγｃリガンドが、配列番号９３０のアミノ酸配列を有するＲγｃリガンドと特異的結合部位への結合について競合せず、
（４）配列番号５８のアミノ酸配列を有するＲαリガンドが、Ｒγｃリガンドの群と結合部位への結合について競合せず、
Ｒγｃリガンドの群が、配列番号１９８、２０２、２２４、２３６、２４８、および２６６を有する、態様１～４６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様４８．Ｒγｃリガンドが、１００μＭ未満のＩＣ５０でＲγｃサブユニットに結合し、
Ｒγｃリガンドが、１００μＭ超のＩＣ５０でＲαサブユニットに結合する、態様１～４７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様４９．ＩＬ－７ＲαリガンドのＣ末端および／またはＮ末端のそれぞれが、独立して、２～１０個の隣接アミノ酸を含む、態様１～４８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様５０．ＩＬ－７ＲαリガンドのＣ末端および／またはＮ末端のそれぞれが、独立して、－Ｇ－、－ＧＧ－（配列番号９３９９）、－ＧＧＧ－（配列番号９４００）、および－ＧＧＧＧ－（配列番号９４０１）から選択される隣接アミノ酸を含む、態様１～４９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様５１．ＲγｃリガンドのＣ末端および／またはＮ末端のそれぞれが、独立して、２～１０個の隣接アミノ酸を含む、態様１～４８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様５２．ＲγｃリガンドのＣ末端および／またはＮ末端のそれぞれが、独立して、－Ｇ－、－ＧＧ－（配列番号９３９９）、－ＧＧＧ－（配列番号９４００）、および－ＧＧＧＧ－（配列番号９４０１）から選択される隣接アミノ酸を含む、態様１～４８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様５３．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドに結合されたリガンドリンカーをさらに含む、態様１～５２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様５４．ＩＬ－７ＲαリガンドのＣ末端およびＲγｃリガンドのＣ末端が、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーに結合される、態様５３に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様５５．ＩＬ－７ＲαリガンドのＣ末端およびＲγｃリガンドのＮ末端が、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーに結合される、態様５３に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様５６．ＩＬ－７ＲαリガンドのＮ末端およびＲγｃリガンドのＣ末端が、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーに結合される、態様５３に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様５７．ＩＬ－７ＲαリガンドのＮ末端およびＲγｃリガンドのＮ末端が、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーに結合される、態様５３に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様５８．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーが、５Å～２００Åの長さを有する、態様５３～５７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様５９．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーが、ＩＬ－７ＲへのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの結合を促進するように構成される、態様５３～５８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様６０．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーが、ＩＬ－７Ｒを活性化するように構成される、態様５３～５９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様６１．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーが、合成ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーを含む、態様５３～６０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様６２．合成ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーが、トリアゾールを含む、態様６１に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様６３．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーが、ペプチジルＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーを含む、態様５３～６０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様６４．ペプチジルＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーが、２～２０個のアミノ酸を含む、態様６３に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様６５．ペプチジルＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーが、（Ｇ）ｎ（配列番号９３９０）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３９１）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９２）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９３）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９４）、または前述のうちのいずれかの組み合わせから選択され、各ｎが、独立して、１～５の整数である、態様６３～６４のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様６６．ＩＬ－７Ｒαγｃリンカーが、切断可能なＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーを含む、態様５３～６５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様６７．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、
配列番号４０７および４５４～４７４のアミノ酸配列、配列番号４０７および４５４～４７４の切断アミノ酸配列、または配列番号４０７および４５４～４７４との６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、ＩＬ－７Ｒαリガンドと、
配列番号９６５もしくは１０２９～１０３１のアミノ酸配列、配列番号９６５もしくは１０２９～１０３１の切断アミノ酸配列、または配列番号９６５もしくは１０２９～１０３１との６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、Ｒγｃリガンドと、を含む、態様５３～６６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様６８．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーが、（Ｇ）ｎ（配列番号９３９０）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３９１）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９２）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９３）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９４）、または前述のうちのいずれかの組み合わせから選択され、各ｎが、独立して、１～５の整数である、態様５７に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様６９．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーが、－ＧＧＧＧＳＧＧ－（配列番号９４０４）を含む、態様６７に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様７０．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、配列番号２０１２～３０２３および２０５８～２１３２のアミノ酸配列、または配列番号２０１２～３０２３および２０５８～２１３２との６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、態様１に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様７１．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、１つ以上の隣接グリシンを含む、態様７０に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様７２．アミノ酸配列が、１～５個の置換を含む、態様７０～７１のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様７３．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、配列番号２０１２、２０８４～２０８７、および２０９１～２１２０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号２０１２、２０８４～２０８７、および２０９１～２１２０のうちのいずれか１つとの６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、態様１に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様７４．ＩＬ－７Ｒαリガンドのシステインが、ジスルフィド結合によって互いに結合され、
Ｒγｃリガンドのシステインが、ジスルフィド結合によって互いに結合される、態様７３に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様７５．ＩＬ－７Ｒαリガンドのシステインが、Ｒγｃリガンドのシステインに結合される、態様７３～７４のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様７６．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、完全ＩＬ－７Ｒアゴニストである、態様１～７５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様７７．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、部分的ＩＬ－７Ｒアゴニストである、態様１～７５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様７８．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、ＩＬ－７Ｒアンタゴニストである、態様１～７５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様７９．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、ＴＦ－１－７α細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化経路のためのＩＬ－７Ｒアゴニストである、態様１～７５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様８０．タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドであって、タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、態様１～７９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのうちの２つ以上を含む、タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様８１．２つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのそれぞれが、同じである、態様８０に記載のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様８２．２つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのうちの少なくとも１つが、別のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドとは異なる、態様８０～８１のいずれか１つに記載のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様８３．２つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのそれぞれが、タンデムリンカーを介して別のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドに結合される、態様８０～８２のいずれか１つに記載のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様８４．第１のＩＬ－７ＲαγｃリガンドのＣ末端が、タンデムリンカーに結合され、
第２のＩＬ－７ＲαγｃリガンドのＮ末端が、タンデムリンカーに結合される、態様８０～８３のいずれか１つに記載のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様８５．タンデムリンカーが、ペプチジルタンデムリンカーを含む、態様８０～８４のいずれか１つに記載のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様８６．ペプチジルタンデムリンカーが、２～２０個のアミノ酸を含む、態様８５に記載のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様８７．ペプチジルタンデムリンカーが、５Å～２００Åの長さを有する、態様８５～８６のいずれか１つに記載のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様８８．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物であって、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物が、構築物パートナーに結合された態様１～７９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのうちの１つ以上を含む、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様８９．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物が、２つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含み、
２つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのそれぞれが、同じである、態様８８に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様９０．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物が、２つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含み、
２つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのうちの少なくとも１つが、他のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのうちの少なくとも１つとは異なる、態様８８に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様９１．構築物リンカーをさらに含み、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、構築物リンカーを介して構築物パートナーに結合される、態様８８～９０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様９２．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドのＣ末端を介して構築物リンカーに結合される、態様９１に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様９３．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドのＮ末端を介して構築物リンカーに結合される、態様９１に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様９４．構築物リンカーが、ペプチジル構築物リンカーを含む、態様９１に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様９５．ペプチジル構築物リンカーが、２～２００個のアミノ酸を含む、態様９４に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様８６．ペプチジル構築物リンカーが、５Å～２００Åの長さを有する、態様９４～９５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様９７．ペプチジル構築物リンカーが、（Ｇ）ｎ（配列番号９３８０）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３８１）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８２）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８３）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８４）、（ＰＡ）ｎ（配列番号９４２１）、または前述のうちのいずれかの組み合わせから選択され、各ｎが、独立して、１～２０の整数である、態様９４～９６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様９８．構築物リンカーが、切断可能な構築物リンカーを含む、態様８８～９７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様９９．構築物パートナーが、ポリペプチドを含み、
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、ポリペプチドのＣ末端および／またはＮ末端に結合される、態様８８～９８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１００．構築物パートナーが、ポリペプチドを含み、
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、ポリペプチドのアミノ酸側鎖に結合される、態様８８～９９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１０１．構築物パートナーが、ポリペプチドを含み、
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、ポリペプチドに組み込まれる、態様８８～１００のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１０２構築物パートナーが、患者の体循環においてＩＬ－７Ｒαγｃリガンドに所望の薬物動態特性を付与するように構成された化合物を含む、態様８８～１０１のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１０３．構築物パートナーが、患者の体内でＩＬ－７Ｒαγｃリガンドに所望の生体分布特性を付与するように構成された化合物を含む、態様８８～１０２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１０４．構築物パートナーが、ポリマー、ポリペプチド、Ｆｃ断片、免疫グロブリン断片、および抗体から選択される、態様８８～１０３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１０５．構築物パートナーが、ワクチンを含む、態様８８～１０３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１０６．構築物パートナーが、ウイルス表面抗原またはウイルス様粒子を含む、態様８８～１０３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１０７．構築物パートナーが、ヒト血清アルブミン、ポリペプチド、およびポリエチレングリコールから選択される、態様８８～１０３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１０８．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物が、組換え融合タンパク質を含む、態様８８～１０３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１０９．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物が、配列番号２０１２～２０２３および２０５８～２１３２のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２０１２～２０２３および２０５８～２１３２のうちのいずれか１つとの６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、態様８８～１０８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１１０．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、配列番号２０１２～２０２３および２０５８～２１３２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号２０１２～２０２３および２０５８～２１３２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、態様８８～１０８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１１１．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、配列番号２０１２、２０８４～２０８７、および２０９１～２１２０のアミノ酸配列、または配列番号２０１２、２０８４～２０８７、および２０９１～２１２０との６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、態様８８～１０８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１１２．構築物パートナーが、Ｆｃ断片を含む、態様８８～１０３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１１３．Ｆｃ断片が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、もしくはＩｇＧ４、または前述のうちのいずれかの変異体に由来する、態様１１２に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１１４．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、Ｆｃ断片のＣ末端に結合される、態様１１２～１１３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１１５．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、Ｆｃ断片のＮ末端に結合される、態様１１２～１１３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１１６．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、Ｆｃ断片リンカーを介してＦｃ断片に結合される、態様１１５に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１１７．Ｆｃ断片リンカーが、ペプチジルＦｃ断片リンカーを含む、態様１１６に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１１８．ペプチジルＦｃ断片リンカーが、２～２００個のアミノ酸を含む、態様１１５～１１６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１１９．ペプチジルＦｃ断片リンカーが、５Å～２００Åの長さを有する、態様１１５～１２８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１２０．ペプチジルＦｃ断片リンカーが、（Ｇ）ｎ（配列番号９３８０）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３８１）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８２）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８３）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８４）、（ＰＡ）ｎ（配列番号９４２１）、または前述のうちのいずれかの組み合わせから選択され、各ｎが、独立して、１～２０の整数である、態様１１５～１１９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１２１．構築物パートナーが、免疫グロブリン断片である、態様８８～１０３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１２２．免疫グロブリン断片が、ＩｇＧ１断片、ＩｇＧ２断片、およびＩｇＧ４断片から選択される、態様１２１に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１２３．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、免疫グロブリン断片のＣ末端に結合される、態様１２１～１２２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１２４．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、免疫グロブリン断片のＮ末端に結合される、態様１２１～１２３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１２５．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、免疫グロブリンリンカーを介して免疫グロブリン断片に結合される、態様１２１～１２４のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１２６．免疫グロブリンリンカーが、ペプチジル免疫グロブリンリンカーを含む、態様１２１～１２５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１２７．ペプチジル免疫グロブリンリンカーが、２～２００個のアミノ酸を含む、態様１２６に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１２８．ペプチジル免疫グロブリンリンカーが、５Å～２００Åの長さを有する、態様１２１～１２７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１２９．ペプチジル免疫グロブリンリンカーが、（Ｇ）ｎ（配列番号９３８０）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３８１）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８２）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８３）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８４）、（ＰＡ）ｎ（配列番号９４２１）、または前述のうちのいずれかの組み合わせから選択され、各ｎが、独立して、１～２０の整数である、態様１２１～１２８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１３０．少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、免疫グロブリン重鎖に結合される、態様１２１～１２９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１３１．少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、免疫グロブリン軽鎖に結合される、態様１２１～１３０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１３２．構築物パートナーが、抗体を含む、態様８８～１０３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１３３．抗体が、腫瘍抗原を対象とする、態様１３２に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１３４．腫瘍抗原が、ＣＥＡおよびＦＡＰから選択される、態様１３３に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１３５．抗体が、チェックポイント阻害剤を対象とする、態様１３２～１３４のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１３６．チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１である、態様１３５に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１３７．ＰＤ－１抗体が、セミプリマブおよびペムブロリズマブから選択される、態様１３６に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１３８．抗体が、細胞特異的抗原を対象とする、態様１３２～１３７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１３９．細胞特異的抗原が、ＣＤ２５、ＮＫ６２Ｄ、およびＣＤ８から選択される、態様１３８に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１４０．抗体が、サイトカインをさらに含む、態様１３２～１３９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１４１．サイトカインが、インターロイキンを含む、態様１４０に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１４２．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物が、細胞標的化部分を含む、態様８８～１０３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１４３．細胞標的化部分が、腫瘍標的化部分を含む、態様１４２に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１４４．細胞標的化部分が、免疫細胞標的化部分を含む、態様１４２に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１４５．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物が、ユビキチン様修飾因子をさらに含む、態様８８～１０３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１４６．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物が、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドに加えて、治療的有効部分をさらに含む、態様８８～１０３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１４７．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物が、完全ＩＬ－７Ｒアゴニストである、態様８８～１４６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１４８．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物が、部分的ＩＬ－７Ｒアゴニストである、態様８８～１４６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１４９．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物が、ＩＬ－７Ｒアンタゴニストである、態様８８～１４６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１５０．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物であって、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物が、構築物パートナー、構築物パートナーに結合された少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンド、および構築物パートナーに結合された少なくとも１つのＲγｃリガンドを含み、
（ａ）少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンドが、
式（１）、式（１ａ）、式（１ｂ）、もしくは式（１ｃ）のアミノ酸配列、
式（１）、式（１ａ）、式（１ｂ）、もしくは式（１ｃ）の切断アミノ酸配列、または
式（１）（配列番号３８９）、式（１ａ）（配列番号３９０）、式（１ｂ）（配列番号３９１）、もしくは式（１ｃ）（配列番号３９２）のアミノ酸配列との６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含み、
Figure 2023514128000043
式中、
Ｘ２０１が、Ｈ、Ｉ、Ｑ、およびＶから選択され、
Ｘ２０２が、Ｃ、Ｐ、およびＲから選択され、
Ｘ２０３が、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択され、
Ｘ２０４が、ＣおよびＨから選択され、
Ｘ２０５が、Ａ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｔ、およびＷから選択され、
Ｘ２０６が、Ｄ、Ｌ、およびＷから選択され、
Ｘ２０７が、Ｄ、Ｉ、Ｌ、およびＱから選択され、
Ｘ２０８が、Ｄ、Ｅ、およびＰから選択され、
Ｘ２０９が、Ｇ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２１０が、Ａ、Ｇ、Ｌ、およびＳから選択され、
Ｘ２１１が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ２１２が、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、およびＳから選択され、
Ｘ２１３が、Ｃであり、
Ｘ２１４が、Ａ、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され、
Ｘ２１５が、Ｆ、Ｒ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ２１６が、Ｅ、Ｌ、Ｑ、およびＷから選択され、
（ｂ）少なくとも１つのＲγｃリガンドであって、Ｒγｃリガンドが、
式（３）、式（３ａ）、式（３ｂ）、式（３ｃ）、式（３ｄ）、もしくは式（３ｅ）のアミノ酸配列、
式（３）、式（３ａ）、式（３ｂ）、式（３ｃ）、式（３ｄ）、もしくは式（３ｅ）の切断アミノ酸配列、または
式（３）（配列番号９４４）、式（３ａ）（配列番号９４５）、式（３ｂ）（配列番号９４６）、式（３ｃ）（配列番号９４７）、式（３ｄ）（配列番号９４８）、もしくは式（３ｅ）（配列番号９４９）のアミノ酸配列との６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含み、
Figure 2023514128000044
式中、
Ｘ１７１が、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され、
Ｘ１７２が、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ１７３が、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１７４が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１７５が、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１７６が、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ１７７が、ＤおよびＥから選択され、
Ｘ１７８が、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１７９が、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ１８０が、Ｇであり、
Ｘ１８１が、Ｖであり、
Ｘ１８２が、Ｅであり、
Ｘ１８３が、Ｌであり、
Ｘ１８４が、Ｗから選択され、
Ｘ１８５が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ１８６が、Ｅであり、
Ｘ１８７が、アミノ酸から選択され、
Ｘ１８８が、ＤおよびＥから選択される、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１５１．構築物パートナーに結合されたＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含み、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーと、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーに結合されたＲγｃリガンドとを含む、態様１５０に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１５２．
ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号４０７および４５４～４７４のアミノ酸配列、配列番号４０７および４５４～４７４の切断アミノ酸配列、または配列番号４０７および４５４～４７４との６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含み、
Ｒγｃリガンドが、配列番号９６５もしくは１０２９～１０３１のアミノ酸配列、配列番号９６５もしくは１０２９～１０３１の切断アミノ酸配列、または配列番号９６５もしくは１０２９～１０３１との６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、態様１５０～１５１のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１５３．ＩＬ－７Ｒαリガンドのシステインが、ジスルフィド結合によって互いに結合され、
Ｒγｃリガンドのシステインが、ジスルフィド結合によって互いに結合される、態様１５０～１５２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１５４．少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンドのそれぞれおよび少なくとも１つのＲγｃリガンドのそれぞれが、構築物リンカーを介して構築物パートナーに結合される、態様１５０～１５３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１５５．少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンドのそれぞれが、同じであり、
少なくとも１つのＲγｃリガンドのそれぞれが、同じである、態様１５０～１５４のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１５６．ＩＬ－７Ｒαリガンドのうちの少なくとも１つが、他のＩＬ－７Ｒαリガンドのうちの少なくとも１つとは異なり、および／または
Ｒγｃリガンドのうちの少なくとも１つが、他のＲγｃリガンドのうちの少なくとも１つとは異なる、態様１５０～１５４のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１５７．構築物パートナーが、Ｆｃ断片、免疫グロブリン断片、または免疫グロブリンを含む、態様１５０～１５６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１５８．構築物パートナーが、ポリペプチドまたはポリマーを含む、態様１５０～１５６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１５９．少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドをさらに含み、少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、構築物パートナーに結合される、態様１５０～１５８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１６０．患者においてがんを治療する方法であって、治療的有効量の態様１～７９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、態様８０～８７のいずれか１つに記載のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、態様８８～１４９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、態様１５０～１５９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、または前述のうちのいずれかの組み合わせを、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
態様１６１．患者において自己免疫疾患を治療する方法であって、治療的有効量の態様１～７９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、態様８０～８７のいずれか１つに記載のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、態様８８～１４９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、態様１５０～１５９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、または前述のうちのいずれかの組み合わせを、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
態様１６２．患者において炎症性疾患を治療する方法であって、治療的有効量の態様１～７９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、態様８０～８７のいずれか１つに記載のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、態様８８～１４９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、態様１５０～１５９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、または前述のうちのいずれかの組み合わせを、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
態様１６３．免疫細胞を増殖させる方法であって、エクスビボまたはインビボで免疫細胞の集団を、有効量の態様１～７９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、態様８０～８７のいずれか１つに記載のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、態様８８～１４９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、態様１５０～１５９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、または前述のうちのいずれかの組み合わせと接触させることを含む、方法。
態様１６４．免疫細胞を増殖させる方法であって、エクスビボまたはインビボで免疫細胞の集団を、有効量の態様１～７９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、態様８０～８７のいずれか１つに記載のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、態様８８～１４９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、態様１５０～１５９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、または前述のうちのいずれかの組み合わせと接触させることを含む、方法。
態様１６５．ワクチンを強化する方法であって、ワクチンおよび治療的有効量の態様１～７９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、態様８０～８７のいずれか１つに記載のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、態様８８～１４９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、態様１５０～１５９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、または前述のうちのいずれかの組み合わせを患者に投与することを含む、方法。
態様１６６．免疫応答を修飾する方法であって、有効量の態様１～７９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、態様８０～８７のいずれか１つに記載のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、態様８８～１４９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、態様１５０～１５９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、または前述のうちのいずれかの組み合わせを患者に投与することを含む、方法。
態様１６７．態様１～７９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、態様８０～８７のいずれか１つに記載のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、態様８８～１４９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、態様１５０～１５９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、または前述のうちのいずれかの組み合わせを含む、医薬組成物。
態様１６８．化学療法剤、免疫調節剤、チェックポイント阻害剤、ワクチン、または前述のうちのいずれかの組み合わせをさらに含む、態様１６７に記載の医薬組成物。
態様１６９．態様１～７９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、態様８０～８７のいずれか１つに記載のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、態様８８～１４９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、態様１５０～１５９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、または前述のうちのいずれかの組み合わせをコードする、核酸。
態様１７０．ＩＬ－７Ｒαリガンドをコードする核酸であって、ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号３８９～４１０および４２０～５５６のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、配列番号３８９～４１０および４２０～５５６のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列、または配列番号３８９～４１０および４２０～５５６のうちのいずれか１つとの６０％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、核酸。
態様１７１．ＩＬ－７Ｒαリガンドをコードする核酸であって、ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号４０７および４５４～４７４のアミノ酸配列、配列番号４０７および４５４～４７４の切断アミノ酸配列、または配列番号４０７および４５４～４７４のうちのいずれか１つとの６０％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、核酸。
態様１７２．Ｒγｃリガンドをコードする核酸であって、Ｒγｃリガンドが、配列番号９４４～１０３１のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、配列番号９４４～１０３１のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列、または配列番号９４４～１０３１のうちのいずれか１つとの６０％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、核酸。
態様１７３．Ｒγｃリガンドをコードする核酸であって、Ｒγｃリガンドが、配列番号９６５もしくは１０２９～１０３１のアミノ酸配列、配列番号９６５もしくは１０２９～１０３１の切断アミノ酸配列、または配列番号９６５もしくは１０２９～１０３１との６０％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、核酸。
態様１７４．態様１～７９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドをコードする核酸。
態様１７５．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、
配列番号４０７および４５４～４７４のアミノ酸配列、配列番号４０７および４５４～４７４の切断アミノ酸配列、または配列番号４０７および４５４～４７４との６０％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、ＩＬ－７Ｒαリガンドと、
配列番号９６５もしくは１０２９～１０３１のアミノ酸配列、配列番号９６５もしくは１０２９～１０３１の切断アミノ酸配列、または配列番号９６５もしくは１０２９～１０３１との６０％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、Ｒγｃリガンドとを含む、態様１７４に記載の核酸。
態様１７６．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、配列番号２０１２、２０８４～２０８７、および２０９１～２１２０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、配列番号２０１２、２０８４～２０８７、および２０９１～２１２０のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列、または配列番号２０１２、２０８４～２０８７、および２０９１～２１２０のうちのいずれか１つとの６０％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、態様１７４に記載の核酸。
態様１７７．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、配列番号２０１２、２０８４～２０８７、および２０９１～２１２０を含むアミノ酸配列、配列番号２０１２、２０８４～２０８７、および２０９１～２１２０の切断アミノ酸配列、または配列番号２０１２、２０８４～２０８７、および２０９１～２１２０との６０％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、態様１７４に記載の核酸。
態様１７８．態様１７７に記載のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドをコードする核酸であって、
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーのそれぞれが、独立して、ペプチジルＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーを含み、
タンデムリンカーのそれぞれが、独立して、ペプチジルタンデムリンカーを含む、核酸。
態様１７９．構築物リンカーが、ペプチジル構築物リンカーを含む、態様８８～１４９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物をコードする核酸。
態様１８０．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物が、配列番号１２１２～１２１７、１２１９、および１２４～１２５２のうちのいずれか１つとの６０％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、態様１７９に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物をコードする核酸。
態様１８１．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物をコードする核酸であって、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物が、配列番号１２１２～１２１７、１２１９、および１２４～１２５２のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む、核酸。
態様１８２．態様８８～１４９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物をコードする核酸。
態様１８３．ＩＬ－７Ｒαリガンドであって、ＩＬ－７Ｒαリガンドが、式（２）のアミノ酸配列（配列番号５００）、式（２ａ）のアミノ酸配列（配列番号５０１）、式（２ｂ）のアミノ酸配列（配列番号５０２）、式（２ｃ）のアミノ酸配列（配列番号５０３）、式（２ｄ）のアミノ酸配列（配列番号５０４）、式（２ｅ）のアミノ酸配列（配列番号５０５）、式（２ｆ）のアミノ酸配列（配列番号５０６）、または式（２ｇ）のアミノ酸配列（配列番号５０７）を含み、
Figure 2023514128000045
式中、
Ｘ１９８が、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ１９９が、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ２００が、Ａ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２１０が、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２１７が、Ａ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２１８が、アミノ酸および単結合から選択され、
Ｘ２１９が、アミノ酸および単結合から選択される、ＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１８４．
Ｘ１９８が、ＶおよびＧから選択され、
Ｘ１９９が、ＨおよびＷから選択され、
Ｘ２００が、ＲおよびＧから選択され、
Ｘ２１０が、ＧおよびＳから選択され、
Ｘ２１７が、ＲおよびＧから選択され、
Ｘ２１８が、Ｑ、Ｇ、Ｋおよび単結合から選択され、
Ｘ２１９が、Ｇ、Ｈ、Ｍ、および単結合から選択される、態様１８３に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１８５．Ｘ１９８が、Ｖであり、Ｘ１９９が、Ｈであり、Ｘ２００が、Ｒである、態様１８３～１８４のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１８６．Ｘ１９８が、Ｇであり、Ｘ１９９が、Ｗであり、Ｘ２００が、Ｇである、態様１８３～１８４のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１８７．Ｘ２１０が、Ｇである、態様１８３～１８６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１８８．Ｘ２１０が、Ｓである、態様１８３～１８６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１８９．Ｘ２１７が、Ｒである、態様１８３～１８８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１９０．Ｘ２１７が、Ｒであり、Ｘ２１８が、Ｑであり、Ｘ２１９が、Ｍである、態様１８３～１８８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１９１．Ｘ２１７が、Ｇであり、Ｘ２１８が、Ｋであり、Ｘ２１９が、Ｈである、態様１８３～１８８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１９２．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、Ｎ末端および／またはＣ末端上に１～５個の隣接グリシンを含む、態様１８３～１９１のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１９３．リガンドが、配列番号５００～５０７のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列または切断アミノ酸配列を含む、態様１８３～１９１のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１９４．リガンドが、配列番号５００～５０７のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号５００～５０７のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み、アミノ酸配列が、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方の上に１～４個のグリシン（Ｇ）を含む、態様１８３～１９１のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１９５．リガンドが、配列番号５００～５０７のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号５００～５０７のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み、アミノ酸配列が、１～５個のアミノ酸置換などの１つ以上のアミノ酸置換を含む、態様１８３～１９１のいずれか１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１９６．リガンドが、配列番号５００～５０７のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列または切断アミノ酸配列類似性を含む、態様１８３～１９１のいずれか１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１９７．リガンドが、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定される１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合する、態様１８３～１９６のいずれか１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１９８．ＩＬ－７が結合するＩＬ－７Ｒαサブユニット上の結合部位とは異なる、ＩＬ－７Ｒαサブユニット上の独自の結合部位に結合する、態様１８３～１９７のいずれか１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１９９．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドであって、リガンドが、配列番号２１１０～２１２４のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み、
Figure 2023514128000046

式中、Ｘ４００が、例えば、（Ｇ）ｎ（配列番号９３９０）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３９１）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９２）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９３）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９４）、または前述のうちのいずれかの組み合わせから選択され、ｎが、独立して、１～５の整数である、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２００．Ｘ４００が、－ＧＧＧＧＳＧＧ－（配列番号９４０４）である、態様１９９に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２０１．リガンドが、一方または両方の末端上の２つの隣接グリシンなどの各末端上の隣接グリシンを含む、態様１９９～２００のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２０２．リガンドが、配列番号２１１０～２１２４のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含む、態様１９９～２０２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２０３．リガンドが、配列番号２１１０～２１２４のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２１１０～２１２４のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み、アミノ酸配列が、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方の上に１～４個のグリシン（Ｇ）を含む、態様１９９～２０２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２０４．前記リガンドが、配列番号２１１０～２１２４のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２１１０～２１２４のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み、アミノ酸配列が、１～５個のアミノ酸置換などの１つ以上のアミノ酸置換を含む、態様１９９～２０２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。
態様２０５．リガンドが、１００μＭ未満のＩＣ５０でヒトＲγｃサブユニットに結合する、態様１９９～２０４のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２０６．リガンドが、配列番号２１１０～２１２４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸類似性を有するアミノ酸配列を含む、態様１９９～２０５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２０７．ＩＬ－７が結合するＩＬ－７Ｒαサブユニット上の結合部位とは異なる、ＩＬ－７Ｒαサブユニット上の独自の結合部位に結合する、態様１９９～２０５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２０８．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドであって、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、式（４）のアミノ酸配列（配列番号２１２５）、式（６ａ）のアミノ酸配列（配列番号２１２６）、式（６ｂ）のアミノ酸配列（配列番号２１２７）、式（６ｃ）のアミノ酸配列（配列番号２１２８）、式（６ｄ）のアミノ酸配列（配列番号２１２９）、式（６ｅ）のアミノ酸配列（配列番号２１３０）、式（６ｆ）のアミノ酸配列（配列番号２１３１）、式（６ｇ）のアミノ酸配列（配列番号２１３２）、式（６ｇ）～（６ｇ）のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列、または前述のいずれかの組み合わせのうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有するペプチドから選択され、
Figure 2023514128000047
式中、
Ｘ１９８が、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され、
Ｘ１９９が、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ２００が、Ａ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２１０が、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２１７が、Ａ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２１８が、アミノ酸および単結合から選択され、Ｘ２１９が、アミノ酸および単結合から選択され、
Ｘ４００が、（Ｇ）ｎ（配列番号９３９０）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３９１）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９２）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９３）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９４）、または前述のうちのいずれかの組み合わせから選択され、ｎが、１～５の整数である、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２０９．Ｘ１９８が、ＶおよびＧから選択され、
Ｘ１９９が、ＨおよびＷから選択され、
Ｘ２００が、ＲおよびＧから選択され、
Ｘ２１０が、ＧおよびＳから選択され、
Ｘ２１７が、ＲおよびＧから選択され、
Ｘ２１８が、Ｑ、Ｇ、Ｋおよび単結合から選択され、
Ｘ２１９が、Ｇ、Ｈ、Ｍ、および単結合から選択される、態様２０８に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２１０．Ｘ１９８が、Ｖであり、Ｘ１９９が、Ｈであり、Ｘ２００が、Ｒである、態様２０８～２０９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２１１．Ｘ１９８が、Ｇであり、Ｘ１９９が、Ｗであり、Ｘ２００が、Ｇである、態様２０８～２０９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２１２．Ｘ２１０が、Ｇである、態様２０８～２１１のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２１３．Ｘ２１０が、Ｓである、態様２０８～２１１のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２１４．Ｘ２１７が、Ｒである、態様２０８～２１３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２１５．Ｘ２１７が、Ｒであり、Ｘ２１８が、Ｑであり、Ｘ２１９が、Ｍである、態様２０８～２１３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２１６．Ｘ２１７が、Ｇであり、Ｘ２１８が、Ｋであり、Ｘ２１９が、Ｈである、態様２０８～２１３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２１７．Ｘ４００が、－ＧＧＧＧＳＧＧ－（配列番号９４０４）である、態様２０８～２１６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２１８．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、Ｎ末端および／またはＣ末端上に１～５個の隣接グリシンを含む、態様２０８～２１７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２１９．リガンドが、配列番号２１２５～２１３２のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列または切断アミノ酸配列を含む、態様２０８～２１７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２２０．リガンドが、配列番号２１２５～２１３２のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２１２５～２１３２のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み、アミノ酸配列が、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方の上に１～４個のグリシン（Ｇ）を含む、態様２０８～２１７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２２１．リガンドが、配列番号２１２５～２１３２のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２１２５～２１３２のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み、アミノ酸配列が、１～５個のアミノ酸置換などの１つ以上のアミノ酸置換を含む、態様２０８～２１７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２２２．リガンドが、配列番号２１２５～２１３２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列または切断アミノ酸配列類似性を含む、態様２０８～２１７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２２３．リガンドが、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定される１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合する、態様２０８～２２２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２２４．ＩＬ－７が結合するＩＬ－７Ｒαサブユニット上の結合部位とは異なる、ＩＬ－７Ｒαサブユニット上の独自の結合部位に結合する、態様２０８～２２３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
以下の実施例は、本開示によって提供される、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを合成する方法、ＩＬ－７Ｒαγｃ構築物を合成する方法、ならびにＩＬ－７ＲαγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物の活性を決定する方法、ならびに実験結果を詳細に記載する。以下の実施例はまた、本開示によって提供される、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃ構築物の特性を決定するための方法を詳細に記載する。材料および方法の両方に対する多くの修正が、本発明の範囲から逸脱することなく実践され得ることは、当業者には明白であろう。
実施例では、ＩＬ－７Ｒαサブユニットは、ヒトＩＬ－７Ｒα（ＣＤ１２７タンパク質、Ｆｃタグ）（２１～２３６）、アクセッション番号Ｐ１６８７１－１を指し、ＡＣＲＯｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．から製品番号ＩＬＢ－Ｈ５２５８で入手された。
Ｒγｃサブユニットは、ヒトＲγｃ（ＣＤ１３２タンパク質、Ｆｃタグ）（２３～２５４）、アクセッション番号ＡＡＨ１４９７２を指し、ＡＣＲＯｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．から製品番号ＩＬＧ－Ｈ５２５６で入手された。
実施例１
ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドの化学合成
２－クロロトリチル樹脂（１ｇ、１．５ｍｍｏｌｅ／ｇ、Ａｎａｓｐｅｃ製）をＤＭＦで洗浄し（２回）、次いで、５０ｍＬのＤＭＦ中で１０分間静置させた。膨張した樹脂を、０．５ＭでＤＭＦ中に溶解された５当量のアミノ酸および５当量のＨＡＴＵから調製されたＦｍｏｃ－グリシンの活性化溶液で処理した後、１０当量のＤＩＥＡを添加し、混合物を２５℃で３０分間穏やかに撹拌した。樹脂を洗浄し（ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ、およびＭｅＯＨ）、乾燥させて、Ｆｍｏｃ保護樹脂を得た。次いで、Ｆｍｏｃ基を、ＤＭＦ中の３０％ピペリジンで樹脂を穏やかに２０分間振とうし、続いて洗浄（ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ、およびＭｅＯＨ）し、乾燥させることによって除去した。次いで、樹脂を、ＨＡＴＵ活性化によるＦｍｏｃ－アミノ酸カップリング、およびピペリジンによるＦｍｏｃ除去の反復サイクルに供し、所望のアミノ酸配列を構築した。配列内の４つのシステイン残基を用いた例を除いて、標準的な９５％ＴＦＡ不安定アミノ酸側鎖保護基を使用した。４つのシステインを有する化合物に関して、樹脂の近位にある２つのシステイン残基については、Ｔｒｔ保護を使用し、樹脂の遠位にある２つのシステイン残基については、Ａｃｍ保護を使用した。二量体配列の最終アミノ酸からＦｍｏｃを除去した後、場合によっては、末端アミン基をＤＭＦ中の無水酢酸（１０当量）およびＤＩＥＡ（２０当量）で２０分間アシル化し、続いて上記のように洗浄した。
完成したペプチドを、２５℃で３時間のＴＦＡ（９５体積％）、水（２．５体積％）、およびトリイソプロピルシラン（２．５体積％）の溶液中の懸濁によって、樹脂から切断した。ＴＦＡ溶液を、５℃まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ中に注ぎ、ペプチドを沈殿させた。濾過および減圧下での乾燥により、所望のペプチドを得た。Ｃ１８カラムを用いた分取ＨＰＬＣを介した精製により、還元状態の２つのＣ末端チオール基を有する純粋なペプチドを得た。このペプチドを２０％ＤＭＳＯ／水（１ｍｇ乾燥重量ペプチド／ｍＬ）中に溶解し、２５℃で３６時間静置させ、次いで、逆相ＨＰＬＣにより精製して、ジスルフィド架橋によって連結された２つのＣ末端チオールを有するペプチドを提供した。４つのシステインを含有する化合物では、次いで、２つのＮ末端Ａｃｍ保護システイン残基を、０．１ｍｍｏｌｅのペプチドを５０％酢酸／Ｈ２Ｏおよび２．５ｍＬの１Ｍ ＨＣｌ中に溶解させ、窒素雰囲気下で撹拌しながら、５ｍＬの０．１Ｍヨウ素（氷酢酸中、５当量）を滴加して添加することにより、脱保護した。脱保護／酸化反応を、完全な反応を確実にするために、頻繁にモニタリング（分析ＨＰＬＣ）しながら２５℃で２時間進行させた。反応を、氷冷ジエチルエーテル（９体積当量）を添加することによって停止した。得られた溶液をドライアイス上で冷却し（３分）、エーテル溶液を慎重にデカントし、得られた淡黄色の固体を分取逆相ＨＰＬＣ（９５％）によって精製して、ＩＬ－７ＲαおよびＲγｃリガンドを有する最終的なペプチド二量体を得た。
実施例２
クリックケミストリーを使用したＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの合成
ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドのペプチド配列を、実施例１に記載の標準的な固相合成条件およびＦｍｏｃ保護アミノ酸を使用して別々に合成した。
Ｒｉｎｋアミド－ＭＢＨＡ樹脂（１ｇ、１．５ｍｍｏｌｅ／ｇ、Ａｎａｓｐｅｃ）をＤＭＦで洗浄し（２回）、次いで、５０ｍＬのＤＭＦ中で１０分間静置させた。膨張した樹脂の別々の部分を、ＤＭＦ中に０．５Ｍで溶解された５当量のアミノ酸および５当量のＨＡＴＵから調製されたＦｍｏｃ－プロパルギルグリシン（ＩＬ－７Ｒαリガンド）または２－（Ｆｍｏｃ－ＮＨ）－５－アジド－ペンタン酸（Ｒγｃリガンド）の活性化溶液のいずれかで処理し、続いて１０当量のＤＩＥＡを添加し、混合物を２５℃で３０分間穏やかに撹拌した。樹脂を洗浄し（ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ、およびＭｅＯＨ）、乾燥させて、Ｆｍｏｃ保護樹脂を得た。次いで、Ｆｍｏｃ基を、ＤＭＦ中の３０％ピペリジンで樹脂を穏やかに２０分間振とうし、続いて洗浄（ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ、およびＭｅＯＨ）し、乾燥させることによって除去した。次いで、樹脂を、ＨＡＴＵ活性化によるＦｍｏｃ－アミノ酸カップリング、およびピペリジンによるＦｍｏｃ除去の反復サイクルに供して、所望のＲγｃリガンドアミノ酸配列および所望のＩＬ－７Ｒαリガンドアミノ酸配列を得た。標準的な９５％ＴＦＡ不安定アミノ酸側鎖保護基をすべての残基に使用した。各リガンド配列の最終アミノ酸からＦｍｏｃを除去した後、末端アミン基を、ＤＭＦ中の無水酢酸（１０当量）およびＤＩＥＡ（２０当量）で２０分間アシル化した。
各完成したリガンドを、２５℃で３時間のＴＦＡ（９５％）、水（２．５％）、およびトリイソプロピルシラン（２．５％）の溶液中の懸濁によって、樹脂から切断した。ＴＦＡ溶液を５℃まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ中に注ぎ、ペプチドを沈殿させた。減圧下での濾過および乾燥により、所望のリガンドを得た。Ｃ１８カラムを用いた分取ＨＰＬＣによる精製により、還元状態の２つのチオール基を有する純粋なペプチドを得た。リガンドを２０％ＤＭＳＯ／水（１ｍｇ乾燥重量ペプチド／ｍＬ）中に別々に溶解し、２５℃で３６時間静置させ、次いで、逆相ＨＰＬＣにより精製して、分子内ジスルフィド架橋を介して連結された２つのチオールを有するＩＬ－７ＲαおよびＲγｃリガンドを提供した。
精製アルキン含有ＩＬ－７Ｒαリガンドの２．０ｍＭ溶液の１０分の２（０．２）ｍＬを、１：１のＨ２Ｏ／ｔＢｕＯＨ中にリガンドを溶解することによって調製した。同様に、精製アジド含有リガンドの０．２ｍＬの２．４ｍＭ溶液を、同じ溶媒を使用して調製した。Ｈ２Ｏ中の０．１ｍＬの１００ｍＭ ＣｕＳＯ４、３：１のＤＭＳＯ／ｔＢｕＯＨ中のＤＩＥＰＡ、ピリジン、またはＴＨＰＴＡ（トリス（３－ヒドロキシプロピルトリアゾリルメチル）アミン）などの０．１ｍＬの２５０ｍＭのＣｕ（Ｉ）キレート剤、Ｈ２Ｏ中の０．１ｍＬの０．５Ｍアスコルビン酸、および０．３ｍＬの３：２のｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏとともに、２つのリガンド溶液を組み合わせ、嫌気条件下にて４５℃で反応を進行させた。反応の進行をＬＣ／ＭＳによって頻繁にモニタリングし、追加のアジド含有リガンドおよびＣｕＳＯ４を添加して、反応を完了させた。最大量のアルキンが消費された（約３時間）後、約８ｍＬの１：１のＨ２Ｏ／ＡＣＮの添加によって反応をクエンチし、ペプチド二量体を、分取スケールのＣ１８ ＨＰＬＣカラムを使用して精製した（９５％）。
ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドを含む合成ヘテロ二量体の構造が、図１３Ａおよび１３Ｂに示される。ＩＬ－７ＲαおよびＲγｃリガンドの末端の構造ならびにヘテロ二量体のためのリンカーの構造が、表１～３に示される。リンカー、アルキニル末端基、およびアジド末端基の構造については、表１～３を参照のこと。配列番号は、隣接アミノ酸がないアミノ酸配列を指す。
実施例３
異なるリガンド付着配向を有するＩＬ－７ＲαγｃリガンドによるＴＦ－１－７α細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを、ＴＦ－１－７α細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化の誘導について評価した。ＴＦ－１－７α細胞は、共通のγｃ受容体（Ｒγｃ）を天然に発現するが、ＩＬ－７Ｒαを発現しない、成長因子依存性ヒト赤白血病細胞株ＴＦ－１（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ－２００３）に由来した。細胞を、ヒト全長ＩＬ－７Ｒαによるトランスフェクションによって、ＩＬ－７応答性であるように操作した。より高いレベルのＩＬ－７Ｒαを発現する細胞株を、ＩＬ－７の増殖によって選択し、ＩＬ－７ＲαおよびＲγｃサブユニットの両方の発現レベルを、ｑＰＣＲ解析によって検証した。
ＳＴＡＴ５リン酸化の誘導のための化合物を試験するために、ＴＦ－１－７α細胞を、Ｔ７５フラスコ内の飢餓培地（ＧＭ－ＣＳＦまたはｒｈＩＬ－７補足物を含まない、ＲＰＭＩ １６４０＋２．５ｇ／Ｌのグルコース＋５％ＦＢＳ＋２ｍＭのＬ－グルタミン＋１ｍＭのＮａＰｙｒ＋１０ｍＭのＨＥＰＥＳ）中で５×１０５細胞／ｍＬにおいて一晩飢餓させた。翌日、細胞を、９６ウェルＶ底プレートに２×１０５細胞／ウェルでプレーティングした。飢餓培地中のＩＬ－７Ｒα／ＲγｃリガンドまたはＩＬ－７の３倍連続希釈液を細胞に添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。１０×細胞溶解緩衝液（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＃９８０３）ならびに１×ＨＡＬＴホスファターゼおよびプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ＃７８４４２）の混合物をウェルに直接添加することによって、細胞抽出物を調製した。プレートを２５℃で５分間撹拌して、即時使用のための細胞抽出物を調製したか、または－８０℃で保存した。ｐＳＴＡＴ５の検出を、ＰａｔｈＳｃａｎ（登録商標）Ｐｈｏｓｐｈｏ－Ｓｔａｔ５（Ｔｙｒ６９４）Ｓａｎｄｗｉｃｈ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＃７１１３）を使用して実施した。細胞抽出物を、マウス抗ホスホ－ＳＴＡＴ５抗体でプレコーティングし、４℃で一晩インキュベートしたマイクロウェルに添加した。次いで、ウェルをＰＢＳで洗浄し、結合したホスホ－ＳＴＡＴ５（Ｔｙｒ６９４）を、ウサギ抗ＳＴＡＴ５検出抗体を添加し、３７℃で１時間インキュベートすることによって検出した。ウェルをＰＢＳで洗浄し、抗ウサギＩｇＧ ＨＲＰ連結抗体を各ウェルに添加した。最終洗浄後、ＴＭＢ基質溶液を添加して、各ウェル内のＨＲＰの量を測定した。４５０ｎｍにおける吸光度を、マイクロプレートリーダーで読み取った。生成されたシグナルは、各細胞抽出物中のリン酸化ＳＴＡＴ５の量に比例する。
結果が、図２に提示される。図２で評価されたＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの構造が、図１３Ａ～１３Ｂに提供される。
実施例４
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを組み込む組換え融合タンパク質
哺乳動物発現ベクターを構築して、完全長ヒトＩｇＧ、またはヒトＩｇＧ２の重鎖およびヒンジ領域のＣＨ２およびＣＨ３ドメインからなるＦｃ断片に連結されたＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを発現した。各ベクターは、強力な構成的プロモーター（ＣＭＶまたはｈＥＦ１－ＨＴＬＶ）および融合タンパク質を培養培地中に分泌するためのＩＬ－２シグナルペプチド配列を含んだ。ベクターは、ペプチドリガンドが、免疫グロブリンタンパク質のＮ末端またはＣ末端のいずれかに融合することを可能にし、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドとＩｇＧとの間に様々な長さの構築物リンカーを組み込むように設計された。融合タンパク質を、ポリエチレンイミン試薬ＰＥＩ ＭＡＸ（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ）を使用して細胞内にプラスミドＤＮＡをトランスフェクトすることによって、２９３ヒト胎児腎臓細胞（ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ（登録商標）２９３－Ｆ）において一過性に発現させた。トランスフェクトされた細胞を、１２５ｒｐｍで回転するオービタルシェーカー上の３７℃加湿ＣＯ２インキュベーターにおけるシェーカーフラスコ内のＦｒｅｅＳｔｙｌｅ（登録商標）２９３発現培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）中で増殖させた。培養物を、遠心分離によってトランスフェクションの９６時間後に回収し、分泌された融合タンパク質を、プロテインＡ親和性クロマトグラフィーを使用して上清から精製した。
プロテインＡアガロース樹脂を、培養上清と混合し、室温で数時間インキュベートした。次いで、樹脂をＰＢＳで３回洗浄し、結合したＩｇＧ ＩＬ－７Ｒα／Ｒγｃリガンド融合物を、０．１Ｍのグリシン緩衝液（ｐＨ２．８）で溶出した。溶出物を１Ｍのトリス緩衝液で中和し、ＮａｎｏＤｒｏｐ（登録商標）分光光度計を使用して２８０ｎｍにおける吸光度を測定することによって定量した。タンパク質の一次配列から導出した計算された吸光係数を使用して、タンパク質濃度を決定した。バイオアッセイにおける融合タンパク質の活性を測定する前に、サイズ排除クロマトグラフィーを使用して、高分子量の不純物を除去した。
実験例で使用されたＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質のアミノ酸配列が、図１４Ａ～１４Ｄおよび図１７Ａ～１７Ｄに提供される。ｈＩｇＧ２ Ｆｃ断片は、ＩｇＧ２重鎖のＣＨ２およびＣＨ３ドメインならびにヒンジ領域からなるＦｃ領域を指す。ヒンジ領域の第１および第２のシステインをセリンで置き換えて、有害なジスルフィド架橋を防止した。Ｆｃ領域の最後のアミノ酸（リジン）を、融合安定性のためにアラニンに置き換えた。ＩｇＧ２ Ｆｃ融合構築物のＮ末端は、Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎベクター由来）を含み得る。
実施例５
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドによるＴＦ－１ ７α細胞およびヒト／カニクイザルＰＢＭＣにおけるＳＴＡＴ５リン酸化
合成ペプチドヘテロ二量体およびＦｃ融合タンパク質を含むＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのアゴニスト活性を、ＴＦ－１ ７Ｒα細胞ならびに初代ヒトおよびカニクイザル末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）におけるＳＴＡＴ５リン酸化アッセイで評価した。化合物を細胞とインキュベートし、実施例３に記載の方法を使用して、ＳＴＡＴ５リン酸化を濃度の関数として測定した。ＴＦ－１ ７Ｒα細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化アッセイからの結果が、図３、１８、および２２に提示される。ヒトＰＢＭＣにおけるＳＴＡＴ５リン酸化アッセイの結果が、図４に示され、活性化されたカニクイザルＰＢＭＣについては、図１９に示される。
図３、４、１８、１９、および２２で評価されたＩＬ－７ＲαγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃ融合構築物の構造が、図１３、１４、１７および表４に提供される。
実施例６
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドによるヒトＰＢＭＣからのＣＤ４＋およびＣＤ８＋細胞の増殖
ヒトＰＢＭＣを、密度勾配遠心分離（Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（登録商標）、Ｓｔｅｍｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＃０７８１１）によってバフィーコートから単離し、Ｔ７５フラスコ中で３×１０６細胞／ｍＬにおいてＴ細胞培地（ＣＴＳ ＯｐＴｍｉｚｅｒ（登録商標）、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ＃Ａ１０４８５０１）中で一晩培養した。翌日、細胞を新鮮な培地中に再懸濁し、９６ウェル細胞培養プレートに５×１０５細胞／ウェルでプレーティングした。ＩＬ－７またはＩＬ－７Ｒαリガンドのいずれかの３倍連続希釈液を細胞に添加し、３７℃で４日間インキュベートした。処理後、細胞を、生存性染料（Ｌｉｖｅ／Ｄｅａｄ（登録商標）Ｆｉｘａｂｌｅ Ａｑｕａ Ｃｅｌｌ Ｓｔａｉｎ Ｋｉｔ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ＃Ｌ３４９６５）中で３７℃において３０分間インキュベートし、その後、次いで、表面抗体染色をＰＢＳ＋２％ＦＢＳ中で氷上で３０分間実施した。細胞を固定し、氷上で３０分間、固定／透過性緩衝液（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｆｏｘｐ３／Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｓｔａｉｎｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ Ｓｅｔ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ＃００－５５２３－００）で透過処理した。細胞内（Ｋｉ－６７）染色を、３０分間氷上で、透過性緩衝液中で実施し、処理された細胞を、ＦＡＣＳ分析の前にＰＢＳ＋２％ＦＢＳ中に再懸濁した。ＣＤ４およびＣＤ８ Ｔ細胞集団を、それぞれ、ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ８－およびＣＤ３＋ＣＤ８＋ＣＤ４－として同定した。
細胞表面および細胞内染色に使用された抗体コンジュゲートが、表５に示される。
Figure 2023514128000048
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドＢ（図１３Ａ）および配列番号１２１２を有するｈＩｇＧ２－Ｆｃ ＩＬ－７Ｒα／Ｒγｃリガンド融合タンパク質（図１４Ａ）は、ＣＤ８＋ＣＤ４およびＣＤ４＋ＣＤ８ Ｔ細胞におけるＫｉ－６７増殖アッセイを使用して決定されるＩＬ－７と同等のＥＣ５０を示した。結果が、それぞれ、図５および６に提示される。ＩＬ－７ＲαγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃ融合構築物の構造が、図１３Ａ～１３Ｂおよび１４Ａ～１４Ｄに提供される。
実施例７
ペプチド切断
ＩＬ－７Ｒαサブユニットへの結合に対する配列番号４５４を有するＩＬ－７ＲαリガンドのＣ末端およびＮ末端アミノ酸切断の影響を調査した。
切断ＩＬ－７Ｒαリガンド配列を、実施例１に記載の標準的な固相合成条件およびＦｍｏｃ保護アミノ酸を使用して合成した。一連のペプチドを、配列番号４５４を有するＩＬ－７ＲαリガンドのＣ末端からＧｌｙ－Ｇｌｙ、Ｍｅｔ－Ｇｌｙ、Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ（配列番号２０８７）、またはＡｒｇ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ（配列番号２０８８）を省略して、かつＮ末端からＶａｌ、Ｖａｌ－Ｈｉｓ、Ｖａｌ－Ｈｉｓ－Ａｒｇ、または－Ｖａｌ－Ｈｉｓ－Ａｒｇ－Ｉｌｅ（配列番号２０８９）を省略して合成した。切断ＩＬ－７Ｒαリガンドのアミノ酸配列が、表６に示される。
Figure 2023514128000049
合成ＩＬ－７ＲαペプチドリガンドのＩＬ－７Ｒαへの結合を、競合的結合ＥＬＩＳＡを使用して評価した。マイクロタイタープレートウェルを、１μｇ／ｍＬにおけるＩＬ－７Ｒα－Ｆｃ（ＣＤ１２７タンパク質、Ｆｃタグ、ＥＣＤ ２１－２３６、ＡＣＲＯｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ、カタログ番号ＩＬＡ－Ｈ５２５８）で、ＰＢＳ中でウェル当たり５０μＬで少なくとも１時間コーティングした。プレートを洗浄緩衝液（２００μＬ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）－２０（Ｓｉｇｍａ）を含有するＰＢＳ）で１回洗浄した。ブロッキング緩衝液（１％ＢＳＡ（ＢＳＡ画分Ｖ、ＶＷＲカタログ番号９７０６１－４１６）を含有するＰＢＳ）でウェルを１時間ブロックした。ペプチドの連続希釈液を、最終濃度の２倍において、９６ウェルポリプロピレンプレート中のアッセイ緩衝液（０．５％ＢＳＡおよび０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）－２０を含有するＰＢＳ）中で調製した。配列番号４５４を有する参照ＩＬ－７Ｒαペプチドリガンドの末端ビオチン化形態を使用して、ＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎ－ＨＲＰ（ＮＡ－ＨＲＰ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒカタログ番号３１０３０）とのプレ複合体（ｂｎＰｅｐｔｉｄｅ：：ＮＡ－ＨＲＰと称されるプレ複合体）を作製した。ｂｎＰｅｐｔｉｄｅ：：ＮＡ－ＨＲＰプレ複合体を、１．５μＬの１００μＭビオチン化ペプチド、２μＬのＮＡ－ＨＲＰ、および１１．５ＰＢＳを混合することによって調製し、４℃で少なくとも４５分間インキュベートした。ウェルを遮断した後、プレートをプレート洗浄機で洗浄し、ペプチドの連続希釈液を添加し（５０μＬ／ウェル）、プレートをプレートシェーカー上で４℃において１時間インキュベートした。ｂｎＰｅｐｔｉｄｅ：ＮＡ－ＨＲＰプレ複合体を４０ｎＭに希釈し、洗浄することなく、５０μＬを各アッセイウェルに添加した。プレートを４℃に戻し、４５分間インキュベートした。プレート洗浄機および冷たい洗浄緩衝液を使用してプレートを洗浄した。５０μＬのＴＭＢ Ｏｎｅ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ＨＲＰ Ｍｉｃｒｏｗｅｌｌ基質（ＴＭＢ、Ｓｕｒｍｏｄｉｃｓカタログ番号ＴＭＢＷ－１０００－０１）を、次いで、各ウェルに添加し、ウェルを２５℃で１～１０分間インキュベートした。５０μＬの溶液（Ｓｕｒｍｏｄｉｃｓカタログ番号ＬＳＴＰ－０１００－０）を、次いで添加し、プレートを４５０ｎｍで読み取った。
結果が、図７および図８に示される。
実施例８
アラニンスキャン
一連のペプチドを合成し、２つのシステイン間の各アミノ酸残基をアラニン残基に系統的に置き換えた（Ａｌａ－スキャン）。ペプチド配列を、実施例１に記載の標準的な固相合成条件およびＦｍｏｃ保護アミノ酸を使用して合成した。実施例７に記載の競合的結合アッセイを使用して、ＩＬ－７ＲαとのＡｌａ－スキャンペプチドの相互作用を評価した。
ペプチド配列が、表７に提供され、結果が、表８に提示される。
ペプチド配列（配列番号１０３１～１０３９）が、表７に提供され、結果が、表８に提示される。
Figure 2023514128000050

Figure 2023514128000051

実施例９
異なるＩＬ－７Ｒαリガンドによる結合アッセイ
配列番号４５４を有するＩＬ－７Ｒαリガンドおよび配列番号４０２を有するＩＬ－７ＲαリガンドのＩＬ－７Ｒα結合部位を特徴付けるために、競合的結合アッセイを使用した。競合的結合ＥＬＩＳＡは、実施例７に記載される。この実施例では、配列番号４５４および配列番号４０２を有するＩＬ－７ＲαリガンドのＣ末端ビオチン化形態を使用して、ｂｎＰｅｐｔｉｄｅ：：ＮＡ－ＨＲＰプレ複合体を作製した。
図９（ｂｎＰｅｐｔｉｄｅ：：ＮＡ－ＨＲＰ配列番号４５４）および図１０（ｂｎＰｅｐｔｉｄｅ：：ＮＡ－ＨＲＰ配列番号４０２）に提示される結果は、試験されたＩＬ－７Ｒαリガンドが互いに競合し、したがって、ＩＬ７Ｒα上の同じ機能部位に結合することを示す。
実施例１０
ＣＤ－１マウスにおけるＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物のＰＫ分析
ＣＤ－１オスマウスにおいて、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物の薬物動態研究を実施した。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物（ＦＰ１４）を、各マウス（ｎ＝１０）に１ｍｇ／ｋｇの単回用量で静脈内投与した。血液試料を、０時間（投与前）で、化合物投与の１時間、２時間、６時間、２４時間、４８時間、７２時間、および９６時間後に、血清分離バイアルに収集した。試料を１０，０００×ｇで４℃において５分間遠心分離した後、血清を新しいチューブに移した。試料を凍結し、試験前に－８０℃で保管した。
ＴＦ－１ ７Ｒα ＳＴＡＴ５リン酸化バイオアッセイを使用して、血清試料のそれぞれに存在する（ＦＰ１４）の量を定量した。飢餓培地中の各血清試料または化合物参照標準物質の３倍連続希釈物を細胞に添加し、細胞と３０分間インキュベートした。細胞抽出物を調製し、実施例３に記載されるようにリン酸化ＳＴＡＴ５の量を決定した。各血清試料中の（ＦＰ１４）濃度は、参照標準物質から生成された標準曲線を使用して計算された。
結果が、図１１に提示される。
実施例１１
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドペムブロリズマブ融合タンパク質
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、実施例４に記載されるように、ＰＤ－１（ペムブロリズマブ（ＦＰ８）（配列番号１２１９））を標的とする治療用チェックポイント阻害剤抗体の重鎖のＣ末端に融合された。構築物が、ＨＥＫ－２９３Ｆ細胞において対応する軽鎖構築物（配列番号１２１８）と一過性に共発現され、完全なＩｇＧ ＩＬ－７Ｒα／Ｒγｃリガンド融合タンパク質を産生した。
実施例３に記載の方法を使用して、ＴＦ－１ ７Ｒα細胞を用いたＳＴＡＴ５リン酸化アッセイにおいて、ペムブロリズマブＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質のアゴニスト活性を測定した。結果が、図１２に示される。ペムブロリズマブＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質の構造が、図１４Ｂに提供される。ＩＬ－７Ｒαγｃ融合タンパク質の構造が、図１４Ｂに示される。
実施例１２
独自のＩＬ－７Ｒα結合部位
競合的結合アッセイを実施し、ＩＬ－７Ｒαサブユニット上のＩＬ－７Ｒαリガンドのための結合部位を特徴付けた。
特定のＩＬ－７Ｒαリガンドファミリー由来のペプチドを提示する代表的なファージクローンが、マイクロタイターウェル内に固定化されたＩＬ－７Ｒαサブユニットの細胞外ドメイン（ＥＣＤ）に結合された。ファージ結合は、合成試験ペプチドの存在下および非存在下で行われ、ファージ提示ペプチドおよび試験ペプチドがＩＬ－７Ｒαサブユニット上の同じ部位への結合について競合したかどうかを判定した。合成試験ペプチドが、異なるＩＬ－７ＲαリガンドファミリーからのＩＬ－７Ｒαリガンドを表すように、ならびに陽性および陰性対照ペプチドを提供するように選択された。
評価されたそれらのファミリー内のＩＬ－７Ｒαリガンドファミリーおよび特定のＩＬ－７Ｒαリガンドが、表９に提供される。
Figure 2023514128000052
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、１０μＭ未満のｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに対する結合親和性（ＩＣ５０）および１００μＭ超のＲγｃサブユニットなどの無関係なサイトカイン受容体に対する結合親和性（ＩＣ５０）を有することができる。
固定化ＩＬ－７Ｒα ＥＣＤへのファージ結合を、ファージコートタンパク質に対する抗体（抗ファージ抗体ＨＲＰコンジュゲート）で検出し、続いてＴＭＢ基質溶液を添加し、マイクロタイタープレートリーダーにおいて吸光度を測定することによって定量した。
試験ペプチドの存在下および非存在下における各ファージ結合のＥＬＩＳＡシグナルを比較して、どの合成ペプチドが、ＩＬ－７Ｒαサブユニットへの結合について、どのファージ提示ペプチドと競合したかを判定した。競合的結合（すなわち、交差阻害）を示したペプチド対は、ＩＬ－７受容体上の同じ機能部位で結合すると考えられた。結果が、表１０に提示される。
Figure 2023514128000053
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、ＩＬ－７とＩＬ－７Ｒαサブユニットの結合部位に競合的に結合しなかった。
表１０は、リガンドファミリー１、２、３Ａ、および３Ｂを表すＩＬ－７Ｒαリガンドが、ｈＩＬ－７Ｒαサブユニットへの結合についてそれら自体の間で競合し、したがって、ｈＩＬ－７Ｒαサブユニット上の同じ部位で、またはその付近で結合することを示す。
実施例１３
独自のＲγｃ結合部位
競合的結合アッセイを実施し、Ｒγｃリガンドについて、およびＩＬ－７ＲαγｃリガンドへのＩＬ－２Ｒγｃ結合部位を特徴付けた。
Ｒγｃリガンドについて、ＩＬ－２Ｒγｃリガンドファミリー由来のペプチドを提示する代表的なファージクローンが、マイクロタイターウェル内に固定化されたＲγｃの細胞外ドメイン（ＥＣＤ）に結合された。ファージ結合は、合成試験ペプチドの存在下および非存在下で行われ、ファージペプチドおよび試験ペプチドがＲγｃ上の同じ部位への結合について競合したかどうかを判定した。合成試験ペプチドが、Ｒγｃリガンドファミリー由来のペプチド、ならびに陽性および陰性対照ペプチドを表すように選択された。
結合Ｒγｃリガンドを評価するために、同様の研究を実施した。評価されたＲγｃリガンドファミリー配列および特異的なＲγｃリガンドが、表１１に提供される。
Figure 2023514128000054
Ｒγｃリガンドは、１０μＭ未満のＲγｃサブユニットに対する結合親和性（ＩＣ５０）および１００μＭ超のＩＬ－２Ｒβサブユニットに対する結合親和性（（ＩＣ５０）を有した。
固定化Ｒγｃ ＥＣＤへのファージ結合を、ファージコートタンパク質に対する抗体（抗ファージ抗体ＨＲＰコンジュゲート）で検出し、続いてＴＭＢ基質溶液を添加し、マイクロタイタープレートリーダーにおいて吸光度を測定することによって定量した。
試験ペプチドの存在下および非存在下における各ファージ結合のＥＬＩＳＡシグナルを比較して、どの合成ペプチドが、Ｒγｃサブユニットへの結合について、どのファージペプチドと競合したかを判定した。競合的結合（すなわち、交差阻害）を示したペプチド対は、ＩＬ－７Ｒ上の同じ機能部位で結合すると考えられた。
競合的結合アッセイの結果が、表１２に提示される。
Figure 2023514128000055
実施例１４
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの競合的結合
配列番号４２０～４３４または４５４を含むＩＬ－７Ｒαリガンドおよび配列番号２０１２を有するＩＬ－７ＲαγｃリガンドのＩＬ－７Ｒα結合部位を特徴付けるために、競合的結合アッセイを使用した。配列番号４２０～４３４また４５４を含むＩＬ－７Ｒαリガンドは、カルボキシル末端上に２つのグリシン（－ＧＧ－）を有するアミノ酸配列を有するペプチドを含む。
競合的結合ＥＬＩＳＡは、実施例７に記載される。この実施例では、ＩＬ－７ＲαリガンドのＣ末端ビオチン化形態を使用して、ｂｎ４０７：：ＮＡ－ＨＲＰプレ複合体を作製した。
各リガンドのＩＣ５０（Ｍ）値が、表１３に提示される。
Figure 2023514128000056
実施例１５
ＴＦ－１－７α ｐＳＴＡＴ５リン酸化およびＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの競合的結合
実施例２に記載のクリック化学を使用してＩＬ－７ＲαγｃリガンドＨ－Ｏを合成した。ＩＬ－７ＲαγｃリガンドＨ－Ｏの構造が、図１３Ｂに示される。
配列番号２０６４～２０７３を有するＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを、実施例１および２に記載されるように合成した。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの構造が、表１４に示される。
Figure 2023514128000057
ＳＴＡＴ５リン酸化および競合的結合アッセイを、それぞれ、実施例５および７に記載されるように実施した。結果が、表１５に提示される。
Figure 2023514128000058
実施例１６
受容体サブユニットへのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの競合結合
競合的結合アッセイを実施し、ＩＬ－７ＲαおよびＲγｃサブユニットに対するＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの親和性を測定した。このアッセイでは、ＩＬ－７Ｒαγｃ－Ｆｃ構築物ＦＰ１４およびＦＰ６６－ＦＰ６９、ならびに配列番号２０１２を有するＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを評価した。競合的結合ＥＬＩＳＡは、実施例７に記載される。各合成ペプチドのＣ末端ビオチン化形態を使用して、ｂｎ４０７：：ＮＡ－ＨＲＰプレ複合体（ＩＬ７Ｒαリガンド）またはｂｎ１０４０：：ＮＡ－ＨＲＰ（－ＧＧＶＶＣＱＤＷＥＧＶＥＬＣＷＱＧＧＲ－、配列番号１０４０）プレ複合体（Ｒγｃリガンド）からなる受容体サブユニットリガンドを作製した。競合ＥＬＩＳＡアッセイの結果が、図２０（ＩＬ７Ｒαリガンド）および図２１（Ｒγｃリガンド）に示される。
最後に、本明細書に開示される実施形態を実装する代替の方法が存在することに留意すべきである。したがって、本実施形態は例示的なものであり、限定的なものではなく、特許請求の範囲は、本明細書に与えられる詳細に限定されるものではなく、その範囲および均等物内で修正され得る。
本出願は、それぞれが参照によりその全体で組み込まれる、２０２０年６月１９日に出願された米国仮特許出願第６３／０４１，１５８号、および２０２０年２月３日に出願された米国仮特許出願第６２／９６９，４３２号の米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく利益を主張する。
本開示は、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物に関する。ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、ＩＬ－７Ｒアゴニストまたは部分的ＩＬ－７Ｒアゴニストもしくはアンタゴニストとして機能することができる。
配列表
本出願は、本出願に含まれる配列表を含み、配列表のコピーが、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出され、参照によりその全体で組み込まれる。
インターロイキン－７（ＩＬ－７）は、Ｔ細胞恒常性の発達および維持に必要であり、Ｂ細胞レパートリーの確立に重要な役割を果たす。ほとんどのインターロイキンとは異なり、ＩＬ－７は、主に白血球ではなく非造血間質細胞によって産生される。正常な条件下では、遊離ＩＬ－７レベルは、限定的であるが、リンパ球減少の間に蓄積し、Ｔ細胞増殖の増加およびＴ細胞集団の補充につながる。ある特定の生理学的条件下では、ヒト、ヒト以外の霊長類、およびマウスに投与された組換えヒトＩＬ－７は、広範囲にわたるＴ細胞増殖、Ｔ細胞数の増加、末梢Ｔ細胞サブセットの変調、およびＴ細胞受容体レパートリー多様性の増加を生じる。これらの効果は、様々な臨床環境において治療的に有用であり得る。
ＩＬ－７は、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１５、およびＩＬ－２１を含む、サイトカインの共通のγ鎖（γｃ、ＣＤ１３２）ファミリーのメンバーである。ＩＬ－７は、その独自のα受容体であるＩＬ－７Ｒα（ＣＤ１２７）および共通のγｃ受容体（Ｒγｃ）とともに形成される活性複合体を介して、シグナルを伝達する。受容体活性化は、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ、Ｐ１３Ｋ－ＡＫＴ、およびＳｒｃキナーゼを含む、一連の経路を通したシグナル伝達につながる。
ＩＬ－７Ｒα受容体サブユニットは、Ｒγｃとともに、ＩＬ－７Ｒシグナル伝達を媒介する全長膜結合型、ならびに細胞外ＩＬ－７レベルの調節およびＩＬ－７Ｒシグナル伝達の変調を提供し得る細胞外ドメインの可溶性（選択的スプライシング、分泌、または脱落）型の２つの状態で存在する。
ＩＬ－７Ｒαの細胞表面シグナル伝達能力形態は、ほとんどの静止Ｔ細胞上で発現され、Ｔ細胞活性化時に下方調節されるが、ナイーブメモリーＴ細胞は、ＩＬ－を発現し続け、制御性細胞は、典型的には、非常に低いレベルのＩＬ－７Ｒαを発現する。ＩＬ－７Ｒシグナル伝達は、部分的には、アポトーシスを変調することによって、Ｔ細胞集団の長期的な維持のために必要である。ＣＤ４＋およびＣＤ８＋メモリーＴ細胞の両方は、長期生存のためにＩＬ－７に依存している。
新たな証拠は、ＩＬ－７Ｒアゴニストが免疫腫瘍療法において有用であり得ることを示唆する。例えば、ＩＬ－７は、細胞障害性ＣＤ８＋Ｔリンパ球（ＣＤ８＋Ｔ細胞）の増加に有効であり、長期腫瘍抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞応答は、ＩＬ－７治療によって増強される。
ＩＬ－７は、神経膠腫、黒色腫、リンパ腫、白血病、前立腺がん、および神経膠芽腫などの腫瘍において阻害効果を示し、マウス腫瘍モデルにおけるＩＬ－７の投与は、がん細胞増殖の減少を示している。ＩＬ－７は、ラット神経膠腫腫瘍におけるインターフェロンγ（ＩＦＮγ）の抗腫瘍効果を増強することが示されており、腫瘍増殖を阻害することができる、単球によるＩＬ－１α、ＩＬ－１β、およびＴＮＦ－αの産生を誘導することができる。
ＩＬ－７は、リンパ球減少症、敗血症性ショック、および感染性疾患の治療、ならびに加齢による免疫不全（免疫老化）、およびワクチン接種に対する応答の増強に可能性を有することが示されている。ＩＬ－７は、Ｔ細胞の枯渇を防止または逆転させ、移入されたＣＡＲ－Ｔ細胞の若返りおよび活性の増加を誘導する。ＩＬ－７は、ＣＯＶＩＤ－１９に関連するリンパ球減少を防止または逆転させるために現在研究されている。ＩＬ－７／ＩＬ－７Ｒシグナル伝達はまた、自己免疫、慢性炎症性疾患、およびがんにも関係しており、したがって、ＩＬ－７／ＩＬ－７Ｒ経路の治療的標的化は、臨床的利益を有すると予期される。
重要なことに、組換えＩＬ－７の投与は、臨床試験において良好な耐容性であることが見出されている。
本開示によれば、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃ構築物は、
（ａ）ＩＬ－７Ｒαリガンドであって、ＩＬ－７Ｒαリガンドが、式（１）（配列番号３８９）、式（１ａ）（配列番号３９０）、式（１ｂ）（配列番号３９１）、または式（１ｃ）（配列番号３９２）のアミノ酸配列を含み、

Figure 2023514128000105

式中、
Ｘ２０１が、Ｈ、Ｉ、Ｑ、およびＶから選択され、
Ｘ２０２が、Ｃ、Ｐ、およびＲから選択され、
Ｘ２０３が、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択され、
Ｘ２０４が、ＣおよびＨから選択され、
Ｘ２０５が、Ａ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｔ、およびＷから選択され、
Ｘ２０６が、Ｄ、Ｌ、およびＷから選択され、
Ｘ２０７が、Ｄ、Ｉ、Ｌ、およびＱから選択され、
Ｘ２０８が、Ｄ、Ｅ、およびＰから選択され、
Ｘ２０９が、Ｇ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２１０が、Ａ、Ｇ、Ｌ、およびＳから選択され、
Ｘ２１１が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ２１２が、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、およびＳから選択され、
Ｘ２１３が、Ｃであり、
Ｘ２１４が、Ａ、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され、
Ｘ２１５が、Ｆ、Ｒ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ２１６が、Ｅ、Ｌ、Ｑ、およびＷから選択される、ＩＬ－７Ｒαリガンドと、
（ｂ）Ｒγｃリガンドであって、Ｒγｃリガンドが、式（３）（配列番号９４４）、式（３ａ）（配列番号９４５）、式（３ｂ）（配列番号９４６）、式（３ｃ）（配列番号９４７）、式（３ｄ）（配列番号９４８）、または式（３ｅ）（配列番号９４９）のアミノ酸配列を含み、
Figure 2023514128000106
式中、
Ｘ１７１が、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され、
Ｘ１７２が、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ１７３が、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１７４が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１７５が、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１７６が、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ１７７が、ＤおよびＥから選択され、
Ｘ１７８が、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１７９が、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ１８０が、Ｇであり、
Ｘ１８１が、Ｖであり、
Ｘ１８２が、Ｅであり、
Ｘ１８３が、Ｌであり、
Ｘ１８４が、Ｗから選択され、
Ｘ１８５が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ１８６が、Ｅであり、
Ｘ１８７が、アミノ酸から選択され、
Ｘ１８８が、ＤおよびＥから選択される、Ｒγｃリガンドと、を含む。
本発明によれば、タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、本開示によって提供される２つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含む。
本発明によれば、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのうちの１つ以上を含む。
本発明によれば、患者におけるがん、炎症性疾患、および自己免疫疾患、または免疫不全疾患を治療する方法は、そのような治療を必要とする患者に、治療的有効量の本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を投与することを含む。
本発明によれば、免疫細胞を増殖させる方法は、エクスビボまたはインビボで免疫細胞の集団を、有効量の本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物と接触させることを含む。
本発明によれば、ワクチンを増強する方法は、ワクチンおよび治療的有効量の本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を患者に投与することを含む。
本発明によれば、免疫応答を修飾する方法は、有効量の本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を患者に投与することを含む。
本発明によれば、医薬組成物は、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を含む。
本発明によれば、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物をコードする核酸が提供される。
本明細書に記載される図面は、例示のみを目的としている。図面は、本開示の範囲を限定することを意図しない。
個々のＩＬ－７ＲαおよびＲγｃリガンドが、４つの可能な配向：Ｃ－Ｎ、Ｃ－Ｃ、Ｎ－Ｃ、またはＮ－Ｎにおいてそれらの個別のＮ末端およびＣ末端を介して付着している、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの例を示す。 個別のＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドの種々の付着配向を有するｒｈＩＬ－７またはＩＬ－７Ｒαγｃリガンドに曝露されたＴＦ－１－７α細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化を示す。 ｒｈＩＬ－７およびＦｃ－ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合構築物に曝露されたＴＦ－１－７α細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化を示す。 ｒｈＩＬ－７、合成ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、またはＦｃ－ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合構築物に曝露された静止ヒトＰＢＭＣ細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化を示す。 Ｋｉ－６７の蛍光強度中央値によって測定された、ｒｈＩＬ－７、合成ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、またはＦｃ－ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合構築物への曝露後のヒトＣＤ－８＋Ｔ細胞の増殖を示す。 Ｋｉ－６７の蛍光強度中央値によって測定された、ｒｈＩＬ－７、合成ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、またはＦｃ－ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合構築物への曝露後のヒトＣＤ－４＋Ｔ細胞の増殖を示す。 ＩＬ－７Ｒαサブユニットへの配列番号４０７に基づく種々のＣ末端切断およびビオチン化ＩＬ－７ＲαリガンドのＮＡ－ＨＲＰ複合体の競合的結合についての正規化ＥＬＩＳＡシグナルを示す。 ＩＬ－７Ｒαサブユニットへの配列番号４０７に基づく種々のＮ末端切断およびビオチン化ＩＬ－７ＲαリガンドのＮＡ－ＨＲＰ複合体の競合的結合についての正規化ＥＬＩＳＡシグナルを示す。 対応するビオチン化／ＮＡ－ＨＲＰ複合体との配列番号４０２または配列番号４０７を有するＩＬ－７Ｒαに基づくＦｃ－ＩＬ－７Ｒαリガンド融合構築物の競合的結合についての正規化ＥＬＩＳＡシグナルを示す。 配列番号４０２に対応するＩＬ－７Ｒαサブユニットへの配列番号４０２または配列番号４５４を有する種々の－ＩＬ－７Ｒαリガンドの競合的結合についての正規化ＥＬＩＳＡシグナルを示す。 マウスへの投与後のＦｃ－ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合構築物（ＦＰ１４、配列番号１２２５）のＰＫプロファイルを示す。 Ｆｃ－ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質（図１４Ｂ、配列番号１２２５）、またはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド－抗ＰＤ－１抗体融合物（図１４Ｂ、配列番号１２１９）に曝露されたＴＦ－１－７α細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化を示す。 本開示によって提供される特定のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドについてのアミノ酸配列およびリンカー構造を示す。 本開示によって提供される特定のタンパク質およびＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合構築物についてのアミノ酸配列を示す。図１４はまた、配列番号９４０７として「（ＧＳ）１０」、配列番号９４２８として「（ＰＡ）１０」、配列番号９３９５として「（ＧＧＧＧＳ）」、配列番号９３９７として「（ＧＧＧＧＳ）３」、配列番号９３９８として「（ＧＧＧＧＳ）４」、配列番号９４０６として「（Ｇ）５」、配列番号９４２６として「（ＰＡ）５」、および配列番号９４２７として「（ＰＡ）７」を開示する。 本開示によって提供されるＩＬ－７ＲαγｃリガンドＦｃ断片融合タンパク質の様々な構成の例を示す。 本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンド免疫グロブリン融合タンパク質の様々な構成の例を示す。 本開示によって提供される特定のタンパク質およびＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合構築物についてのアミノ酸配列を示す。 ｒｈＩＬ－７および種々のＦｃ－ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合構築物についてのＴＦ－１－７α細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化を示す。 種々のＦｃ－ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合構築物についての活性化Ｃｙｎｏ ＰＢＭＣにおけるＳＴＡＴ５リン酸化を示す。 対応するビオチン化／ＮＡ－ＨＲＰ複合体との配列番号４０２ １２７１を有するＩＬ－７Ｒαに基づくＦｃ－ｈＩＬ－７Ｒαリガンド融合構築物の競合的結合についての正規化ＥＬＩＳＡシグナルを示す。 対応するビオチン化／ＮＡ－ＨＲＰ複合体との配列番号４０２ １０９９を有するＲγｃに基づくＦｃ－ｈＩＬ－７Ｒαリガンド融合構築物の競合的結合についての正規化ＥＬＩＳＡシグナルを示す。 ｒｈＩＬ－７、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、および種々のＦｃ－ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合構築物についてのＴＦ－１－７α細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化を示す。
２つの文字または記号の間にないダッシュ（「－」）は、部分または置換基の付着点を示すために使用される。例えば、－ＣＯＮＨ２は、炭素原子を介して化合物に付着され、－Ｘ１－Ｘ２は、単結合を介して共有結合されたアミノ酸Ｘ１およびＸ２を示す。
「アルキル」は、親アルカン、アルケン、またはアルキンの単一炭素原子から１つの水素原子を除去することによって導出される、飽和、分枝鎖状、または直鎖状一価炭化水素ラジカルを指す。アルキル基は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－５アルキル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－３アルキルであり、ある特定の実施形態では、エチルまたはメチルである。
「シクロアルキル」は、飽和または部分的不飽和環状アルキルラジカルを指す。シクロアルキルは、例えば、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－５シクロアルキル、Ｃ５－６シクロアルキル、シクロプロピル、シクロペンチルであり、ある特定の実施形態では、シクロヘキシルであり得る。シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選択され得る。
「環化」とは、ペプチドまたはポリペプチド分子の１つの部分がペプチドまたはポリペプチド分子の別の部分に連結され、ジスルフィド架橋またはラクタム結合などの他の類似結合を形成することなどによって閉鎖環を形成する、反応を指す。ペプチド単量体化合物またはペプチド二量体化合物の単量体サブユニットは、ペプチド単量体または単量体サブユニットに存在する２つのアミノ酸残基間の分子内結合を介して環化され得る。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドなどのペプチドは、ジスルフィド結合を介してともに結合され、それによって、環化ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドである、システインを含むことができる。
「ヘテロシクロアルキル」自体または別の置換基の一部としては、１つ以上の炭素原子（および特定の会合した水素原子）が独立して同じもしくは異なるヘテロ原子で置き換えられる、飽和環状アルキルラジカルを指すか、または１つ以上の炭素原子（および特定の会合した水素原子）が独立して同じもしくは異なるヘテロ原子で置き換えられるため、その環系がハッケル規則に違反する、親芳香族環系を指す。炭素原子を置き換えるためのヘテロ原子の例としては、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、およびＳｉが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の例は、エポキシド、アジリン、チイラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン、および同等物に由来する基を含む。ヘテロシクロアルキルは、Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり得、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ドキソラニル、およびジチオラニルから選択される。ヘテロシクロアルキルは、Ｃ６ヘテロシクロアルキルであり得、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、オキサジニル、ジチアニル、およびジオキサニルから選択される。ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ３－６ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－５ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－６ヘテロシクロアルキルであり、ある特定の実施形態では、Ｃ５ヘテロシクロアルキルまたはＣ６ヘテロシクロアルキルであり得る。ヘテロ原子基は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｎ（－ＣＨ３）－、－ＳＯ－、および－ＳＯ２－から選択され得、ある特定の実施形態では、ヘテロ原子基は、－Ｏ－および－ＮＨ－から選択され、ある特定の実施形態では、ヘテロ原子基は、－Ｏ－または－ＮＨ－である。
「結合親和性」は、単一の生体分子と、そのリガンド／結合パートナーとの間の結合相互作用の強度を指す。結合親和性は、ＩＣ５０として表される。例えば、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドまたはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物などの化合物の結合親和性は、例えば、実施例に記載の方法を使用して決定されるＩＣ５０を指す。
「直接結合」は、ＩＬ－７ＲαリガンドおよびｈＩＬ－７Ｒαサブユニットの相互作用などの、単一の生体分子とその結合パートナーとの間の結合相互作用を指す。直接結合は、ファージＥＬＩＳＡアッセイを使用して決定され得る。
「アゴニスト」は、その相補的な生物学的に活性な受容体もしくはサブユニットに結合し、受容体によって媒介される生物学的応答を引き起こすか、または受容体によって媒介される既存の生物活性を増強するために受容体を活性化する、生物学的に活性なリガンドを指す。
「部分的アゴニスト」は、例えば、最大活性化の７５％未満、最大活性化の５０％未満、２５％未満、１０％未満、または１％未満である、活性化のレベルを提供する化合物を指す。部分的ＩＬ－７Ｒアゴニストは、ＩＬ－７によって提供される活性化のレベル未満である、活性化のレベルを示す。
「アンタゴニスト」は、その相補的受容体またはサブユニッに結合し、受容体の生物学的応答を遮断または低減する、生物学的に活性なリガンドまたは化合物を指す。ＩＬ－７Ｒアンタゴニストは、１００μＭ未満のＩＣ５０でＩＬ－７Ｒに結合し、例えば、実施例に開示される機能アッセイのうちのいずれかを使用して決定される、ＩＬ－７の機能的活性を阻害する。
アミノ酸残基は、以下のように略される。アラニンは、ＡｌａまたはＡであり、アルギニンは、ＡｒｇはＲであり、アスパラギンは、ＡｓｎまたはＮであり、アスパラギン酸は、ＡｓｐまたはＤであり、システインは、ＣｙｓまたはＣであり、グルタミン酸は、ＧｌｕまたはＥであり、グルタミンは、ＧｌｎまたはＱであり、グリシンは、ＧｌｙまたはＧであり、ヒスチジンは、ＨｉｓまたはＨであり、イソロイシンはＩｌｅまたはＩであり、ロイシンはＬｅｕまたはＬであり、リジンは、ＬｙｓまたはＫであり、メチオニンは、ＭｅｔまたはＭであり、フェニルアラニンは、ＰｈｅまたはＦであり、プロリンは、ＰｒｏまたはＰであり、セリンは、ＳｅｒまたはＳであり、スレオニンは、ＴｈｒまたはＴであり、トリプトファンは、ＴｒｐまたはＷであり、チロシンは、ＴｙｒまたはＹであり、バリンは、ＶａｌまたはＶである。
「非天然アミノ酸」としては、例えば、β－アミノ酸、ホモ－アミノ酸、プロリンおよびピルビン酸誘導体、イミダゾール環に付着したアルキルまたはヘテロ原子部分を有するヒスチジン誘導体、ピリジン含有側鎖を有するアミノ酸、３置換アラニン誘導体、グリシン誘導体、環置換フェニルアラニンおよびチロシン誘導体、ならびにＮ－メチルアミノ酸が挙げられる。
大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸としては、イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、およびトリプトファン（Ｗ）が挙げられる。
小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸としては、アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、およびトレオニン（Ｔ）が挙げられる。
塩基性側鎖を有するアミノ酸としては、アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、およびヒスチジン（Ｈ）が挙げられる。
酸性側鎖を有するアミノ酸としては、アスパラギン酸塩（Ｄ）およびグルタミン酸塩（Ｅ）が挙げられる。
極性／中性側鎖を有するアミノ酸には、ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、およびチロシン（Ｙ）が挙げられる。
芳香族側鎖を有するアミノ酸としては、フェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、およびチロシン（Ｙ）が挙げられる。
ヒドロキシル側鎖を有するアミノ酸には、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、およびチロシン（Ｙ）が挙げられる。
「保存的アミノ酸置換」とは、以下の基のそれぞれ内のアミノ酸が、基内の別のアミノ酸で置換され得ることを意味する：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、およびトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、およびチロシン（Ｙ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸、アスパラギン酸塩（Ｄ）およびグルタミン酸塩（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸、ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、およびチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を含むアミノ酸、アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、およびヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸、イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）およびトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸、ならびにフェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、およびチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸。
「酵素分解性結合」は、１つ以上の酵素によって分解または切断され得る化学結合を指す。
「加水分解的に安定な」結合または結合は、化学結合が生理学的条件下で任意の顕著な程度で長期間にわたって加水分解を受けないように、水中で実質的に安定している共有結合などの化学結合を指す。加水分解的に安定な結合の例には、以下、すなわち、炭素・炭素結合（例えば、脂肪族鎖中）、エーテル、アミド、ウレタン、および同等物が含まれるが、これらに限定されない。一般に、加水分解的に安定な結合は、生理学的条件下で１日当たり約１％～２％未満の加水分解速度を示す結合である。
「ＩＬ－７Ｒαリガンド」は、１００μＭ未満のＩＣ５０でヒトＩＬ－７受容体などの哺乳動物ＩＬ－７受容体のＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合することが可能なペプチドを指す。
「Ｒγｃリガンド」は、１００μＭ未満の（ＩＣ５０でヒトＩＬ－７受容体などの哺乳動物ＩＬ－７受容体のＲγｃサブユニットに結合することが可能なペプチドを指す。
「ｈＩＬ－７Ｒαサブユニット」は、ヒト（ホモサピエンス）インターロイキン－７受容体サブユニットα前駆体ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００２１７６．２を指す。
「Ｒγｃサブユニット」は、ヒト（ホモサピエンス）インターロイキン－７受容体サブユニットγｃ前駆体ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０００１９７．１を指す。
「ＩＬ－７Ｒリガンド融合タンパク質」は、哺乳動物ＩＬ－７受容体のリガンドの翻訳リーディングフレームが、別のタンパク質、すなわち、ＩＬ－７Ｒリガンド融合パートナーのものにフレーム内で融合されて、単一の組換えポリペプチドを産生する、組換えＤＮＡ技術によって作製されたタンパク質を指す。ＩＬ－７Ｒリガンド融合タンパク質は、ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、および／またはタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。ＩＬ－７Ｒ－融合パートナーは、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドがＦｃ構造の２つのＣ末端に結合されている、ＩｇＧ分子のＦｃドメインであり得る。ＩＬ－７Ｒリガンド融合タンパク質は、ＩＬ－７Ｒリガンドと融合タンパク質を含む融合タンパク質パートナーとの間に位置するアミノ酸配列などのペプチジルリンカーを含むことができるため、ペプチジルリンカーアミノ酸配列は、ＩＬ－７Ｒリガンドまたは融合タンパク質パートナーのいずれにも由来しない。ペプチジルリンカーは、スペーサーとして融合タンパク質に組み込まれ、構成タンパク質部分の適切なタンパク質折り畳みおよび安定性を促進し、タンパク質発現を改善し、および／または２つの融合パートナーのより良い生物活性を可能にすることができる。ペプチジルリンカーは、例えば、可撓性ペプチドまたは剛性ペプチドを含み得る。
「ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド」は、１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドおよび１つ以上のＲγｃリガンドからなるか、またはそれらを含む化合物を指す。１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドおよび１つ以上のＲγｃリガンドは、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーに結合され得る。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、２つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができるか、またはＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ＩＬ－７ＲαサブユニットおよびＲγｃサブユニットの両方に同時に結合する単一のリガンドを含むことができる。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、１００μＭ未満のＩＣ５０でＩＬ－７ＲαサブユニットおよびＩＬ－７ＲのＲγｃサブユニットに結合することが可能である。
「ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物」は、構築物パートナーに結合された１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含む、化合物を指す。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物はまた、１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドおよび１つ以上のＲγｃリガンドが構築物パートナーに結合されている、化合物も含む。
「ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物」は、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、ならびに少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンドおよび少なくとも１つのＲγｃリガンドを含む構築物を指す。
バイオアイソスターは、アイソスターの最も広範な定義に適合する原子または分子である。バイオイソステリズムの概念は、化学的および物理的類似性を有する単一原子、基、部分、または全分子が同様の生物学的効果を生じるという概念に基づく。親化合物のバイオアイソスターは、依然としてその適切な標的によって認識および受容され得るが、その機能は、親分子と比較して改変される。バイオアイソステリック置換によって影響を受けるパラメータには、例えば、サイズ、立体配座、誘導および中量体効果、偏光性、静電相互作用能力、電荷分布、Ｈ結合形成能力、ｐＫａ（酸性）、溶解性、疎水性、親油性、親水性、極性、効力、選択性、反応性、または化学的および代謝的安定性、ＡＤＭＥ（吸収、分布、代謝、および排泄）が含まれる。医薬品において一般的であるが、親分子中のカルボキシル基またはカルボン酸官能基（－ＣＯ２Ｈ）は、１つ以上のカルボキシル基またはカルボン酸官能基（－ＣＯ２Ｈ）を持つ親分子の所望の特質を保持しながら、化学的または生物学的欠点を克服するために好適な代替物または（バイオ）アイソスターと置き換えられ得る。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのバイオアイソスターを含む。
「アイソスター」または「アイソスター置換」は、特定のアミノ酸と同様の生化学的および／または構造的特性を有する任意のアミノ酸または他の類似部分を指す。アミノ酸の「アイソスター」または「好適なアイソスター」は、同じクラスの別のアミノ酸であり、アミノ酸は、水のように極性溶媒と接触する側鎖の傾向に基づいて、以下のクラスに属する：疎水性（水と接触する傾向が低い）、極性または荷電性（水とのエネルギー的に良好な接触）。荷電アミノ酸残基の例としては、リジン（＋）、アルギニン（＋）、アスパラギン酸塩（－）、およびグルタミン酸塩（－）が挙げられる。極性アミノ酸の例としては、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、およびチロシンが挙げられる。例示的な疎水性アミノ酸としては、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、システイン、およびメチオニンが挙げられる。アミノ酸グリシンは、側鎖を有さず、上記のクラスのうちの１つに割り当てることが困難である。しかしながら、グリシンは、しばしばタンパク質の表面で、しばしばループ内に見出され、これらの領域に高い可撓性を提供し、アイソスターは同様の特徴を有し得る。プロリンは、反対の効果を有し、ポリペプチド鎖のセグメントに特定のねじれ角を加えることによって、タンパク質構造に剛性を提供する。アイソスターは、アミノ酸の誘導体、例えば、参照アミノ酸と比較して１つ以上の修飾側鎖を有する誘導体であり得る。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのアイソスターを含む。
「患者」は、哺乳動物、例えば、ヒトを指す。
「ＰＥＧ」、「ポリエチレングリコール」、および「ポリ（エチレングリコール）」は、任意の好適な非ペプチド性水溶性ポリ（エチレンオキシド）を指す。ＰＥＧは、ｎが、例えば、１～４，０００の整数である、構造－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－を含むことができる。ＰＥＧはまた、末端酸素が、例えば、合成変換中に変位されたか否かに応じて、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－ＣＨ２ＣＨ２－および／または－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯ－などの部分を含むこともできる。ＰＥＧは、好適な末端基でキャップ形成され得る。ＰＥＧの反復サブユニットの少なくとも５０％は、構造－ＣＨ２ＣＨ２－を有することができる。ＰＥＧは、分枝鎖状、直鎖状、フォーク状、または多官能性などの任意の好適な分子量、構造、および／または幾何学形状を有することができる。
「ペプチド」は、単量体がアミド結合を介してともに継合されたアミノ酸を含む、ポリマーを指す。ペプチドは、例えば、２００個未満のアミノ酸、１００個未満のアミノ酸、５０個未満のアミノ酸、４０個未満のアミノ酸、３０個未満のアミノ酸、または２０個未満のアミノ酸を含むことができる。ペプチドは、天然に存在するアミノ酸、天然に存在しないアミノ酸、またはそれらの組み合わせを含むことができる。
天然に存在するアミノ酸のみからなるペプチドに加えて、ペプチド模倣体またはペプチド類似体も提供される。ペプチド模倣体は、機能的および／または構造的に別のペプチドと類似し得る。治療上有用なペプチドと機能的および／または構造的に類似するペプチド模倣体が、同等または増強された治療または予防効果を生じるために使用され得る。一般に、ペプチド模倣体は、当該技術分野で公知の方法によって、パラダイムペプチド、例えば、天然に存在する受容体結合ペプチドなどの生物学的または薬理学的活性を有するが、－ＣＨ２－ＮＨ－、－ＣＨ２－Ｓ－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－（シスおよびトランス）、－ＣＯＣＨ２－、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２－、および－ＣＨ２ＳＯ－などの結合によって任意選択的に置き換えられる、１つ以上のペプチド結合を有するペプチドと構造的に類似し得る。
Ｌ－リジンの代わりにＤ－リジンなどの同じ種類のＤ－アミノ酸によるコンセンサス配列の１つ以上のアミノ酸の置換は、より安定したペプチドを生成するために使用され得る。加えて、コンセンサス配列または実質的に同一のコンセンサス配列変異を含む拘束ペプチドは、当該技術分野で公知の方法によって、例えば、ペプチドを環化する分子内ジスルフィド架橋を形成することが可能な内部システイン残基を付加することによって、生成され得る。
合成または天然に存在しないアミノ酸とは、インビボでは天然には存在しないが、それでも本開示によって提供されるペプチドリガンドに組み込むことができるアミノ酸を指す。合成アミノ酸の好適な例としては、天然に存在するＬ－α－アミノ酸のＤ－α－アミノ酸、ならびにＲ５が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８ヘテロシクロアルキルである、式Ｈ２ＮＣＨＲ５ＣＯＯＨによって表される天然に存在しないＤ－およびＬ－α－アミノ酸、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アミノ、およびカルボキシルから選択される芳香族核上に１～３個の置換基を任意選択的に有する、６～１０個の炭素原子の芳香族残基、アルキレンが、１～７個の炭素原子のアルキレン基であり、Ｙが、３～７個の炭素原子を有するヒドロキシル、アミノ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルから選択される、アルキレン－Ｙ、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アミノ、およびカルボキシルから選択される芳香族核上の１～３個の置換基などの６～１０個の炭素原子のアリール、３～７個の炭素原子、ならびに酸素、硫黄、および窒素から選択される１～２個のヘテロ原子の複素環、Ｒ２が、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、およびＲ３およびＲ４のそれぞれが、独立して、水素および低級アルキルから選択される、－ＮＲ３Ｒ４から選択される、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ｎが１または２であり、Ｒ６がＣ１－６アルキルであり、但し、Ｒ６が天然に存在するアミノ酸の側鎖を定義しないことを条件とする、－Ｓ（Ｏ）ｎＲ６が挙げられる。
他の合成アミノ酸の例としては、アミノ酸が挙げられ、アミノ基は、β－アラニンおよびγ－アミノ酪酸などの１つを超える炭素原子によってカルボキシル基から分離される。
好適な合成アミノ酸の例としては、天然に存在するＬ－アミノ酸のＤ－アミノ酸、Ｌ－１－ナフチル－アラニン、Ｌ－２－ナフチルアラニン、Ｌ－シクロヘキシルアラニン、Ｌ－２－アミノイソ酪酸、ｎおよびＲ６が上記で定義される通りである、ＨＯＯＣ－（Ｈ２ＮＣＨ）ＣＨ２ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）ｎＲ６などのメチオニンのスルホキシドおよびスルホン誘導体、ならびにＲ６が上記で定義される通りである、ＨＯＯＣ－（Ｈ２ＮＣＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ６などのメチオニンの低級アルコキシ誘導体が挙げられる。
「Ｎ末端」は、カルボキシル酸基を持つカルボキシル末端とは対照的にアミノ基を持つ、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、ＩＬ－７Ｒαリガンド、またはＲγｃリガンドのＮ末端などのペプチドまたはポリペプチドの末端を指す。
「Ｃ末端」は、アミノ基を持つアミノ末端とは対照的にカルボン酸基を持つ、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、ＩＬ－７Ｒαリガンド、またはＲγｃリガンドのＣ末端などのペプチドまたはポリペプチドの末端を指す。ある特定の合成ペプチドでは、Ｎ末端は、アミノ基を持たず、および／またはＣ末端は、カルボキシル基を持たない。このような場合、命名法は、ペプチド骨格の方向を指す。
「薬学的に許容される」とは、動物、より具体的にはヒトにおいて使用するために、連邦または州政府の規制当局によって承認されたか、もしくは承認可能であるもの、または米国薬局方もしくは他の一般に認識されている薬局方に列挙されたものを指す。
「薬学的に許容される塩」は、親化合物の所望の薬理活性を保有する化合物の塩を指す。そのような塩には、無機酸、ならびに親化合物内の一級、二級、または三級アミンなどの１つ以上のプロトン化可能な官能基で形成される酸付加塩が含まれる。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸が挙げられる。塩は、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクト－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、またはムコン酸などの有機酸で形成され得る。塩は、親化合物中に存在する１つ以上の酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオン、またはそれらの組み合わせによって置き換えられるとき、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、もしくはＮ－メチルグルカミンなどの有機塩基と連携するときに、形成され得る。薬学的に許容される塩は、塩酸塩であり得る。薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩であり得る。化合物は、２つ以上のイオン性基を有することができ、薬学的に許容される塩は、二塩（ｂｉ－ｓａｌｔ）、例えば、二塩酸塩などの１つ以上の対イオンを含むことができる。
「薬学的に許容される塩」は、水和物および他の溶媒和物、ならびに結晶または非結晶形態の塩を指す。特定の薬学的に許容される塩が開示される場合、特定の塩（例えば、塩酸塩）は塩の一例であり、当業者に公知である技法を使用して他の塩が形成され得ることを理解されたい。加えて、当該技術分野で一般に公知の技法を使用して、対応する化合物、遊離塩基および／または遊離酸に薬学的に許容される塩がある。また、Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．（Ｅｄｉｔｏｒｓ），Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００８を参照されたい。
「薬学的に許容されるビヒクル」とは、薬学的に許容される希釈剤、薬学的に許容されるアジュバント、薬学的に許容される賦形剤、薬学的に許容される担体、または前述のうちのいずれかの組み合わせを指し、それらとともに、本開示によって提供される化合物が患者に投与され得、これは、その薬理活性を破壊せず、治療的有効量の化合物を提供するために十分な用量で投与されるときに無毒である。
「医薬組成物」は、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドなどの本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその薬学的に許容される塩と、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物またはその薬学的に許容される塩と、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその薬学的に許容される塩とともに患者に投与される少なくとも１つの薬学的に許容されるビヒクルとを含む、組成物を指す。
「生理学的に切断可能な」または「加水分解可能な」もしくは「分解可能な」結合は、生理学的条件下で水と反応する（すなわち、加水分解される）結合である。水中で加水分解する結合の傾向は、２つの中心原子を接続する一般的な種類の結合だけでなく、これらの中心原子に付着した置換基にも依存するであろう。好適な加水分解的に不安定または弱い結合としては、例えば、カルボン酸エステル、リン酸エステル、無水物、アセタール、ケタール、アシルオキシアルキルエーテル、イミン、オルトエステル、ペプチド、およびオリゴヌクレオチドが挙げられる。
「予防すること」または「予防」は、疾患または障害を獲得するリスクの低減（すなわち、疾患の臨床症状のうちの少なくとも１つを、疾患にさらされ得るか、または疾患にかかりやすいが、まだ疾患の症状を経験または表示しない患者において発症させないこと）を指す。いくつかの実施形態では、「予防すること」または「予防」は、化合物を予防的な様式で服用することによって疾患の症状を低減することを指す。
「溶媒和物」は、化学量論または非化学量論量の１つ以上の溶媒分子を有する化合物の分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、患者に無害であることが知られている、医薬品の技術分野で一般に使用されているもの、例えば、水、エタノール、および同等物である。化合物または化合物の部分と溶媒との分子複合体は、例えば、静電力、ファン・デル・ワールス力、または水素結合などの非共有分子内力によって安定化され得る。「水和物」という用語は、１つ以上の溶媒分子が水である溶媒和物を指す。
「治療的有効量」は、疾患、または疾患の臨床症状のうちの少なくとも１つを治療するために対象に投与されるときに、疾患またはその症状を治療するために十分な化合物の量を指す。「治療的有効量」は、例えば、化合物、疾患および／または疾患の症状、疾患および／または疾患もしくは障害の症状の重症度、治療される患者の年齢、体重、および／または健康、ならびに処方医の判断に応じて変化し得る。任意の所与の事例における適切な量は、当業者によって確認され得るか、または日常的な実験によって決定することができる。
「治療的有効用量」は、患者における疾患または障害の有効な治療を提供する用量を指す。治療的有効用量は、化合物間および患者間で変化し得、患者の状態および送達経路などの因子に依存し得る。治療的有効用量は、当業者に公知の日常的な薬理学的手順に従って決定され得る。
疾患の「治療すること」または「治療」は、疾患または疾患もしくは障害の臨床症状のうちの少なくとも１つを停止または緩和すること、疾患もしくは疾患の臨床症状のうちの少なくとも１つを獲得するリスクを低減すること、疾患もしくは疾患の臨床症状のうちの少なくとも１つの発症を低減すること、または疾患もしくは疾患の臨床症状のうちの少なくとも１つを発症するリスクを低減することを指す。「治療すること」または「治療」はまた、疾患を物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、物理的パラメータの安定化）、またはその両方のいずれかで阻害すること、および患者に識別可能であり得るか、またはそうではない場合がある、少なくとも１つの物理的パラメータまたは兆候を阻害することを指す。ある特定の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、その患者がまだ疾患の症状を経験していないか、または示していないにもかかわらず、疾患または障害にさらされ得るか、またはそうなりやすい患者における疾患またはその少なくとも１つ以上の症状の発症を遅らせることを指す。
「Ｔｒｅｇ」または「Ｔｒｅｇ細胞」とは、制御性Ｔ細胞を指す。制御性Ｔ細胞は、他の免疫細胞の活性を抑制するＴ細胞のクラスであり、細胞マーカー表現型ＣＤ４＋／ＣＤ２５＋／ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｌｏ、またはＣＤ４＋／ＣＤ２５＋／ＦＯＸＰ３＋／ＣＤ１２７ｌｏによってフローサイトメトリーを使用して定義される。ＦＯＸＰ３は細胞内タンパク質であり、染色のために細胞固定および透過を必要とするため、細胞表面表現型ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｌｏ－は、生きたＴｒｅｇを定義するために使用されることができる。Ｔｒｅｇには、ｔＴｒｅｇ（胸腺由来）およびｐＴｒｅｇ（末梢由来、末梢におけるナイーブＴ細胞から分化される）などの様々なＴｒｅｇサブクラスも含まれる。Ｔｒｅｇは、腫瘍によって発現されるものを含む、抗原に対する末梢自己耐性の誘導および維持に重要な役割を果たす。
「ＣＤ４＋Ｔ細胞」は、マクロファージ、Ｂリンパ球（Ｂ細胞）、ＣＤ８リンパ球（ＣＤ８細胞）などの他の免疫細胞を刺激することによって免疫応答を調整して感染と戦うように機能する、リンパ球の種類である。ＣＤ４＋Ｔ細胞は、抗原提示細胞上で見出される、ＭＨＣクラスＩＩ分子上で提示されるペプチドを認識する。
ＣＤ４＋Ｔ細胞と同様に、「ＣＤ８＋（細胞傷害性）Ｔ細胞」は、胸腺内で生成され、Ｔ細胞受容体を発現する。細胞傷害性Ｔ細胞は、典型的には、１つのＣＤ８αおよび１つのＣＤ８β鎖を含む、二量体共受容体ＣＤ８を発現する。ＣＤ８＋Ｔ細胞は、ほとんどの核化細胞上に見出されるＭＨＣクラス１分子によって提示されるペプチドを認識する。ＣＤ８ヘテロ二量体は、Ｔ細胞／抗原提示細胞相互作用中にＭＨＣクラス１の保存的部分に結合する。ＣＤ８＋Ｔ細胞（細胞傷害性Ｔリンパ球、またはＣＴＬ）は、ウイルスおよび細菌を含む細胞内病原体に対する免疫防御、ならびに腫瘍監視のために重要である。
「ＮＫ（ナチュラルキラー）細胞」は、先天性免疫系のリンパ球であり、グループＩ先天性リンパ球（ＩＬＣ）として分類される。ＮＫ細胞は、ウイルス感染細胞を死滅させること、ならびにがんの初期兆候を検出および制御することによるものを含み、多様な病理学的課題に応答する。
ＩＬ－７は、リンパ球および他の免疫細胞型における様々な応答を媒介する。そのような応答のためのアッセイとしては、ｐＳＴＡＴ５の刺激、細胞増殖またはＫｉ６７などの増殖マーカー、免疫細胞型比の変化、およびエフェクタータンパク質のレベルの刺激が挙げられる。
「エフェクター細胞」は、ヘルパー（ＣＤ４＋細胞）および細胞傷害（ＣＤ８＋およびＮＫ細胞）効果を媒介するリンパ球の集団を指す。エフェクター細胞としては、ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞、ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞、ＮＫ細胞、リンホカイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞、およびマクロファージ／単球などのエフェクターＴ細胞が挙げられる。
「ナイーブＴ細胞」は、骨髄で分化しており、胸腺内で中枢選択の正および負のプロセスを経たＴ細胞を指す。ナイーブＴ細胞には、ナイーブ形態のヘルパーＴ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞）およびナイーブ細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＤ８＋Ｔ細胞）が含まれる。ナイーブＴ細胞は、Ｌ－セレクチン（ＣＤ６２Ｌ）およびＣ－Ｃケモカイン受容体７型（ＣＣＲ７）の表面発現、ならびにＩＬ－７Ｒ（ＣＤ１２７）の発現、ならびに活性化マーカーＣＤ２５、ＣＤ４４、およびＣＤ６９の不在によって一般的に特徴付けられる。
「メモリーＴ細胞」は、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋の両方を含む、Ｔリンパ球のサブセットである。メモリー細胞の主要な機能は、関連する抗原または病原体を体内に再導入することによる、それらの細胞の再活性化後の急速な増強された免疫応答である。
「抗原結合部分」は、抗原性決定基に特異的に結合するポリペプチド分子を指す。抗原結合部分は、例えば、サイトカインまたは第２の抗原結合部分などの、その抗原結合部分が付着している実体を、標的部位、例えば、抗原決定基を持つ特定の種類の腫瘍細胞または腫瘍間質に誘導することができる。抗原結合部分には、抗体およびその断片が含まれる。抗原結合部分の例としては、抗体重鎖可変領域および抗体軽鎖可変領域を含む、抗体の抗原結合ドメインが挙げられる。抗原結合部分は、抗体定常領域を含むことができる。有用な重鎖定常領域は、α、δ、ε、ｙ、またはμの５つのアイソタイプのうちのいずれかを含むことができる。有用な軽鎖定常領域は、ＫおよびＡの２つのアイソタイプのうちのいずれかを含むことができる。
「ポリペプチド」は、アミド結合（ペプチド結合としても知られている）によって直鎖状に連結された単量体（アミノ酸）から構成される分子を指す。「ポリペプチド」という用語は、２つ以上のアミノ酸の任意の鎖を指し、生成物の特定の長さを指すものではない。したがって、ペプチド、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド、「タンパク質」、「アミノ酸鎖」、または２つ以上のアミノ酸の鎖を指すために使用される任意の他の用語が、「ポリペプチド」の定義内に含まれ、「ポリペプチド」という用語は、これらの用語のうちのいずれかの代わりに、またはそれらと同義的に使用され得る。「ポリペプチド」という用語はまた、例えば、グリコシル化、アセチル化、リン酸化、アミド化、既知の保護／遮断基による誘導体化、タンパク質分解切断、および／または天然に存在しないアミノ酸による修飾を含む、ポリペプチドの発現後修飾の生成物を指すことが意図される。ポリペプチドは、天然の生物学的供給源に由来するか、または組換え技術によって産生され得るが、必ずしも指定された核酸配列から翻訳されるとは限らない。ポリペプチドは、組換え方法または化学合成によることを含む、任意の方法で生成され得る。ポリペプチドは、例えば、１００個超のアミノ酸、２００個超のアミノ酸、５００個超のアミノ酸、１，０００個超のアミノ酸、または２，０００個超のアミノ酸を有し得る。ポリペプチドは、定義された三次元構造を有し得るが、必ずしもそのような構造を有していない。定義された三次元構造を有するポリペプチドは、折り畳みと称され、定義された三次元構造を保有しないが、むしろ多数の異なる立体配座を採用することができるポリペプチドは、非折り畳みと称される。
「ポリヌクレオチド」は、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、ウイルス由来ＲＮＡ、またはプラスミドＤＮＡ（ｐＤＮＡ）などの単離された核酸分子または構築物を指す。ポリヌクレオチドは、ペプチド核酸（ＰＮＡ）に見られるような、従来のホスホジエステル結合またはアミド結合などの非従来的な結合を含んでもよい。
「核酸分子」は、ポリヌクレオチドに存在するＤＮＡまたはＲＮＡ断片などの任意の１つ以上の核酸セグメントを指す。
「ベクター」または「発現ベクター」は、「発現構築物」と同義であり、標的細胞内でそれが作動可能に会合している特定の遺伝子の発現を導入および誘導するために使用されるＤＮＡ分子を指す。ベクターは、自己複製核酸構造、ならびにそれが導入された宿主細胞のゲノムに組み込まれたベクターであり得る。発現ベクターは、発現カセットを含むことができる。発現ベクターは、大量の安定したｍＲＮＡの転写を可能にする。発現ベクターが標的細胞内に入ると、遺伝子によってコードされるリボ核酸分子またはタンパク質が、細胞転写および／または翻訳機構によって産生される。発現ベクターは、本開示によって提供されるＩＬ－７ＲαγｃリガンドまたはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物をコードするポリヌクレオチド配列を含む、発現カセットを含むことができる。
「宿主細胞」、「宿主細胞株」、および「宿主細胞培養」は、そのような細胞の子孫を含む、外因性核酸が導入された細胞を指す。宿主細胞は、例えば、「形質転換体」および「形質転換細胞」を含み、これは、一次形質転換細胞および継代数に関係なく、一次形質転換細胞に由来する子孫を含む。
最も広い意味での「抗体」は、例えば、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二重特異性抗体などの多重特異性抗体、および望ましい抗原結合活性を示す抗体断片を含む、様々な抗体構造を包含する。「抗体」という用語は、Ｆａｂまたは抗ファージＡｂの発現などで「ａｂ」と略すことができる。
「全長抗体」、「インタクトな抗体」、および「全抗体」は、天然抗体構造と実質的に同様の構造を有するか、またはＦａｂおよびＦｃ領域の両方を含有する重鎖を有する抗体を指す。
「抗体断片」は、インタクトな抗体が結合する抗原に結合するインタクトな抗体の一部を含む、インタクトな抗体以外の分子を指す。抗体断片の例には、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ダイアボディ、線形抗体、ｓｃＦｖなどの一本鎖抗体分子、および抗体断片から形成された多重特異性抗体が含まれる。ダイアボディは、二価または二重特異性であり得る、２つの抗原結合部位を有する抗体断片である。抗体断片は、インタクトな抗体のタンパク質分解消化、ならびにＥ．ｃｏｌｉまたはファージなどの組換え宿主細胞による産生を含むが、これらに限定されない、様々な技法によって作製され得る。
「Ｆａｂ」または「Ｆａｂ領域」は、一般に、一方の鎖上のＶＨ－ＣＨｌおよび他方の鎖上のＶＬ－ＣＬなどの２つの異なるポリペプチド鎖上にＶＨ、ＣＨＩ、ＶＬ、およびＣＬ免疫グロブリンドメインを含む、ポリペプチドを指す。Ｆａｂは、単離したこの領域、または二重特異性抗体との関連でのこの領域を指し得る。Ｆａｂの文脈において、Ｆａｂは、ＣＨＩドメインおよびＣＬドメインに加えて、Ｆｖ領域を含む。
「Ｆｖ」または「Ｆｖ断片」または「Ｆｖ領域」は、抗体または「Ｆａｂ」のＶＬおよびＶＨドメインを含むポリペプチドを指す。Ｆｖ領域は、Ｆａｂ（一般に、定常領域も含む２つの異なるポリペプチド）およびｓｃＦｖの両方としてフォーマットすることができ、ｖｉドメインおよびｖｈドメインは、（一般に論じられるようにリンカーと）組み合わせてｓｃＦｖを形成する。
「一本鎖Ｆｖ」または「ｓｃＦｖ」は、一般に本明細書で論じられるようにｓｃＦｖリンカーを使用して、可変軽鎖ドメインと共有結合し、ｓｃＦｖまたはｓｃＦｖドメインを形成する、可変重鎖ドメインを指す。ｓｃＦｖドメインは、ポリペプチドのＮ末端またはＣ末端にあるＶＬドメインといずれかの配向であり、逆にＶＨドメインについてであり得る。
「エフェクター機能」は、抗体Ｆｃ領域とＦｃ受容体またはリガンドとの相互作用から生じる生化学的事象を指す。エフェクター機能としては、例えば、抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）、および補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）が挙げられる。
「Ｆｃ」または「Ｆｃ領域」または「Ｆｃ鎖」は、抗体の定常領域を含むポリペプチドを指し、場合によっては、第１の定常領域免疫グロブリンドメイン（例えば、ＣＨＩ）またはその一部の全部または一部を除外し、場合によっては、ヒンジの全部または一部をさらに除外する。したがって、Ｆｃは、ｌｇＡ、ＩｇＤ、およびＩｇＧの最後の２つの定常領域免疫グロブリンドメイン（例えば、ＣＨ２およびＣＨ３）、ＩｇＥおよびＩｇＭの最後の３つの定常領域免疫グロブリンドメイン、ならびに任意選択的に、これらのドメインに対する可撓性ヒンジＮ末端の全部または一部を指し得る。ＩｇＡおよびＩｇＭについては、Ｆｃは、Ｊ鎖を含み得る。ＩｇＧについては、Ｆｃ鎖は、免疫グロブリンドメインＣＨ２およびＣＨ３（Ｃｙ２およびＣｙ３）、ならびに任意選択的に、ＣＨＩ（Ｃｙｌ）とＣＨ２（Ｃｙ２）との間のヒンジ領域の全部または一部を含む。Ｆｃ領域の境界は変化し得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、通常、そのカルボキシル末端に残基Ｅ２１６、Ｃ２２６、またはＡ２３１を含むものと定義され、番号付けは、Ｋａｂａｔにおけるものと同様のＥＵインデックスに従う。例えば、１つ以上のＦｃｙＲまたはＦｃＲｎへの結合を変化させるために、Ｆｃ領域に対してアミノ酸修飾を行うことができる。ヒトＩｇＧ１のためのＥＵ番号付けでは、ＣＨ２－ＣＨ３ドメインは、アミノ酸２３１～４４７を含み、ヒンジは２１６～２３０である。したがって、Ｆｃ鎖の定義は、アミノ酸２３１～４４７（ＣＨ２－ＣＨ３）もしくは２１６～４４７（ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３）の両方、またはそれらの断片を含む。Ｆｃ断片は、一般的にサイズ（例えば、非変性クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィーなど）に基づいて、標準的な方法を使用して検出され得るような、別のＦｃ鎖またはＦｃ断片を有する二量体を形成する能力を保持する、Ｎ末端およびＣ末端のいずれかまたは両方からのより少ないアミノ酸を含有することができる。ヒトＩｇＧ Ｆｃ鎖は、特に有用であり、ヒトＩｇＧｌ、ＩｇＧ２またはＩｇＧ４由来のＦｃ鎖であり得る。
「重定常領域」は、可変重ドメインを除く、ヒトＩｇＧｌのＥＵ番号付けではアミノ酸１１８～４４７などの抗体またはその断片のＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３部分を指す。「重鎖定常領域断片」は、別の重鎖定常領域と二量体を形成する能力を保持する、Ｎ末端およびＣ末端のいずれかまたは両方からのより少ないアミノ酸を含有する重鎖定常領域を指す。
「免疫グロブリン」は、天然に存在する抗体の構造を有するタンパク質を指す。例えば、ＩｇＧクラスの免疫グロブリンは、約１５０，０００Ｄａのヘテロ四量体糖タンパク質であり、ジスルフィド結合を介してともに結合される２本の軽鎖および２本の重鎖から構成される。Ｎ末端からＣ末端まで、各重鎖は、可変重ドメインまたは重鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＨ）、続いて、重鎖定常領域とも呼ばれる３つの定常ドメイン（ＣＨＩ、ＣＨ２、およびＣＨ３）を有する。同様に、Ｎ末端からＣ末端まで、各軽鎖は、可変軽ドメインまたは軽鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＬ）、続いて、軽鎖定常領域とも呼ばれる定常軽（ＣＬ）ドメインを有する。免疫グロブリンの重鎖は、α（ＩｇＡ）、δ（ＩｇＤ）、ε（ＩｇＥ）、ｙ（ＩｇＧ）、またはμ（ＩｇＭ）と呼ばれる５つのクラスのうちの１つに割り当てられ得、そのうちのいくつかは、γ１（ＩｇＧ１）、γ２（ＩｇＧ２）、γ３（ＩｇＧ３）、γ４（ｇＧ４）、α１（ＩｇＡ１）、およびα２（ＩｇＡ２）などのサブクラスにさらに分けられ得る。免疫グロブリンの軽鎖は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）またはラムダ（λ）の２つのタイプのうちの１つに割り当てられ得る。免疫グロブリンは、本質的に、免疫グロブリンヒンジ領域を介して連結された２つのＦａｂ分子およびＦｃ鎖からなる。
「免疫複合体」は、少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドと、少なくとも１つの抗原結合部分とを含む、ポリペプチド分子を指す。免疫複合体は、少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドと、少なくとも２つの抗原結合部分とを含むことができる。免疫複合体は、少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドと、１つ以上のリンカー配列によって継合された２つの抗原結合部分とを含むことができる。抗原結合部分は、種々の相互作用によって、および種々の構成で、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドに継合されることができる。
「リンカー」は、ある化合物を別の化合物に結合する部分を指す。リンカーとしては、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカー、タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカー、およびＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物リンカーを挙げることができる。リンカーは、合成リンカーであり得る。リンカーは、アミノ酸リンカーであり得る。一般に、本開示によって提供されるリンカーは、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドがＩＬ－７Ｒと相互作用し、高親和性でＩＬ－７Ｒに結合し、および／またはＩＬ－７Ｒを活性化する能力を促進する。リンカーは、ペプチドまたは非ペプチドを含むことができる。非ペプチドリンカーとしては、例えば、アルキンおよびアジド官能基のＣｕ（Ｉ）触媒反応に由来するトリアゾール部分を含有するものが挙げられる。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーは、ＩＬ－７Ｒαリガンドおよび／またはＲγｃリガンドなどの少なくとも１つのＩＬ－７Ｒリガンドを別のＩＬ－７Ｒリガンドに結合する部分を指す。リンカーは、同じＩＬ－７Ｒリガンドまたは異なるＩＬ－７Ｒリガンドであり得る、別のＩＬ－７Ｒリガンドに結合することができる。リンカーはまた、所望の生理学的機能を提供する１つ以上の追加の部分に結合することもできる。リンカーは、二価または多価であり得る。リンカーは、加水分解的に安定であり得るか、または生理学的に加水分解可能もしくは酵素分解可能もしくは切断可能な結合を含んでもよい。リンカーは、ＩＬ－７Ｒリガンドに結合して、二量体、三量体、または高次マルチリガンドペプチド（ヘテロマー）および化合物を形成することができる。
リガンドリンカーは、二価または多価であり得る。リガンドリンカーは、加水分解的に安定であり得るか、または生理学的に加水分解可能もしくは酵素分解可能なリガンド結合を含んでもよい。リガンドリンカーは、ＩＬ－７Ｒαリガンドに結合して、二量体、三量体、または高次マルチリガンドペプチド（ヘテロマー）および化合物を形成することができる。リガンドリンカーは、ペプチジルリガンドリンカーまたは化学リガンドリンカーであり得る。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンドおよび少なくとも１つのＲγｃリガンドを含む部分を指す。
「可撓性リンカー」は、グリシンおよびセリンなどの可撓性アミノ酸を含むペプチジルリンカーを指す。可撓性リンカーは、例えば、例えば、１～５０個、１～４０個、１～３０個、１～２０個、１～１０個、または１～５個のアミノ酸などの１～１００個のアミノ酸を含むことができ、各アミノ酸は、独立して、グリシンおよびセリンから選択される。可撓性リンカーの例としては、ｎが１～２０の整数であり得る、（Ｇ）ｎ（配列番号９３８０）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３８１）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８２）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８３）、もしくは（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８４）、ｎが１～１０の整数であり得る、（Ｇ）ｎ（配列番号９３８５）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３８６）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８７）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８８）、もしくは（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８９）、またはｎが１～５の整数であり得る、（Ｇ）ｎ（配列番号９３９０）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３９１）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９２）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９３）、もしくは（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９４）が挙げられる。（可撓性リンカーは、アミノ酸配列、例えば、（ＧＧＧＧＳ）（配列番号９３９５）、（ＧＧＧＧＳ）２（配列番号９３９６）、（ＧＧＧＧＳ）３（配列番号９３９７）、（ＧＧＧＧＳ）４（配列番号９３９８）、（ＧＧ）（配列番号９３９９）、（ＧＧＧ）（配列番号９４００）、（ＧＧＧＧＧ）（配列番号９４０１）、（ＧＧＳ）（配列番号９４０２）、（ＧＧＧＳ）（配列番号９４０３）、（ＧＧＧＧＳＧＧ）（配列番号９４０４）、（ＧＧＳ）２（配列番号９４０５）、（Ｇ）５（配列番号９４０６）、または（ＧＳ）１０（配列番号９４０７）を有することができる。
「剛性リンカー」は、プロリンが豊富であり、アラニン、リジン、および／またはグルタミン酸などの他のアミノ酸を含み得る、ペプチジルリンカーを指す。剛性リンカーは、例えば、１～５０個、１～４０個、１～３０個、１～２０個、１～１０個、または１～５個のアミノ酸などの１～１００個のアミノ酸を含むことができ、各アミノ酸は、独立して、プロリン、アラニン、リジン、およびグルタミン酸から選択される。剛性リンカーは、例えば、１～５０個、１～４０個、１～３０個、１～２０個、１～１０個、または１～５個のアミノ酸などの１～１００個のアミノ酸を含むことができ、各アミノ酸は、独立して、プロリンおよびアラニンから選択される。剛性リンカーは、ｎが１～２０の整数である、配列（Ｐ）ｎ（配列番号９４２０）または（ＰＡ）ｎ（配列番号９４２１）を有することができる。剛性リンカーは、ｎが１～１０の整数である、配列（Ｐ）ｎ（配列番号９４２２）または（ＰＡ）ｎ（配列番号９４２３）を有することができる。剛性リンカーは、ｎが１～５の整数である、配列（Ｐ）ｎ（配列番号９４２４）または（ＰＡ）ｎ（配列番号９４２５）を有することができる。剛性リンカーは、配列（ＰＡ）５（配列番号９４２６）、（ＰＡ）７（配列番号９４２７）、または（ＰＡ）１０（配列番号９４２８）を有することができる。
「タンパク質」は、タンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチド、およびペプチドを含む、少なくとも２つの共有結合したアミノ酸を指す。加えて、抗体を構成するポリペプチドには、１つ以上の側鎖または末端の合成誘導体化、グリコシル化、ＰＥＧ化、環状順列、環化、他の分子へのリンカー、タンパク質またはタンパク質ドメインへの融合、およびペプチドタグまたは標識の付加が含まれ得る。生物学的に機能的な分子が２つ以上のタンパク質を含む場合、各タンパク質は、「モノマー」または「サブユニット」または「ドメイン」と称され得、生物学的に機能的な分子は、「複合体」と称され得る。
「アミノ酸配列類似性」は、配列の１つ以上のアミノ酸が化学的に類似するアミノ酸と置き換えられている、アミノ酸配列を指す。化学的に類似するアミノ酸の例には、（ａ）アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、またはトレオニン（Ｔ）などの小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸、（ｂ）セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）などのヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸、（ｃ）アスパラギン酸塩（Ｄ）またはグルタミン酸塩（Ｅ）などの酸性側鎖を有するアミノ酸、（ｄ）ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）などの極性中性側鎖を有するアミノ酸、（ｅ）アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）などの塩基性側鎖を有するアミノ酸、（ｆ）イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはトリプトファン（Ｗ）などの大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸、および（ｇ）フェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸が挙げられる。化学的に類似するアミノ酸は、天然に存在するアミノ酸または非天然アミノ酸を含むことができる。
「配列類似性率（％）」は、対象結合化合物および参照結合化合物において同じであるアミノ酸の数を比較することによって決定される。本開示によって提供される結合化合物は、例えば、参照結合化合物との７０％超、８０％超、または９０％超の配列類似性を含むことができる。例えば、配列番号１１３０を有する参照結合化合物に基づいて、配列番号１１３１～１１３６を有する結合化合物は、参照ペプチドのアミノ酸が、アミノ酸であるアラニンと置換されているか、または置き換えられている、１、２、３、４、または５個のいずれかのアミノ酸を有する。配列番号１１３１～１１３６を有する結合化合物は、それぞれ、参照ペプチドのアミノ酸配列との９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、または７０％の配列類似性によって特徴付けられる。
Figure 2023514128000107
本開示によって提供される結合化合物は、参照アミノ酸配列の１～５個のアミノ酸が別のアミノ酸で置換されている、アミノ酸配列を有することができる。
例えば、参照結合化合物に由来する結合化合物は、１～５個のアミノ酸置換、１～４個、１～３個、または１～２個のアミノ酸置換を有することができる。例えば、参照結合化合物に由来する結合化合物は、１個のアミノ酸置換、２個のアミノ酸置換、３個のアミノ酸置換、４個のアミノ酸置換、または５個のアミノ酸置換を有することができる。
アミノ酸置換は、他のアミノ酸置換から独立し得る。
各アミノ酸置換は、独立して、保存的アミノ酸置換または非保存的アミノ酸置換であり得る。
保存的アミノ酸置換とは、以下のアミノ酸置換のうちの１つを指す：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、またはトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸、アスパラギン酸塩（Ｄ）またはグルタミン酸塩（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸、ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸、アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸、イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸、およびフェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸。
例えば、参照結合化合物は、配列番号１１２０のアミノ酸配列を有することができる。
Figure 2023514128000108
配列番号１１２１～１１２５を有する結合化合物は、それぞれ、配列番号１１２０を有する参照結合化合物が、１～５個の保存的アミノ酸置換で置換されている、結合化合物を表す。
本開示によって提供される結合化合物は、切断結合化合物を含むことができる。切断結合化合物は、１～５個のアミノ酸が、独立して、対応する参照結合化合物のＮ末端、Ｃ末端、またはＮ末端およびＣ末端の両方から除去されている、結合化合物を指す。対応する参照結合化合物に由来する切断結合化合物は、独立して、１～４個のアミノ酸、１～３個のアミノ酸、または１～２個のアミノ酸などの１～５個のアミノ酸を、独立して、参照結合化合物のＮ末端、Ｃ末端、またはＮ末端およびＣ末端の両方から除去させることができる。対応する参照結合化合物に由来する切断結合化合物は、独立して、１個のアミノ酸、２個のアミノ酸、３個のアミノ酸、４個のアミノ酸、または５個のアミノ酸を、参照結合化合物のＮ末端、Ｃ末端、またはＮ末端およびＣ末端の両方から除去させることができる。
例えば、参照結合化合物は、配列番号１１００のアミノ酸配列を有することができる。配列番号１１００の参照結合化合物に由来する切断結合化合物の例としては、配列番号１１０１～１１０８のアミノ酸配列の切断結合化合物が挙げられる。
Figure 2023514128000109
配列番号１１０１～１１０３の切断結合化合物は、アミノ酸を参照結合化合物のＮ末端から除去させ、配列番号１１０４～１１０６の切断結合化合物は、アミノ酸を参照結合化合物のＣ末端から除去させ、配列番号１１０７～１１０８の切断結合化合物は、アミノ酸を参照結合化合物のＮ末端およびＣ末端の両方から除去させる。
別の例として、参照結合化合物は、式（Ａ）のアミノ酸配列を含むことができ、
Figure 2023514128000110
式中、各－Ｘ－は、独立して、アミノ酸を表す。式（Ａ１）～（Ａ５）のアミノ酸配列は、式（Ａ）のアミノ酸配列を含む参照結合化合物に由来する切断結合化合物を表す：
Figure 2023514128000111
本開示によって提供される結合化合物は、１～３個のグリシンが、独立して、参照結合化合物のＮ末端、Ｃ末端、またはＮ末端およびＣ末端の両方に結合されている、アミノ酸配列を含むことができる。
例えば、参照結合化合物は、配列番号１１１０を有することができる。配列番号１１１１～１１１３を有する結合化合物は、それぞれ、参照結合化合物のＮ末端に結合された１～３個のグリシンを有し、配列番号１１１４～１１１６を有する結合化合物は、それぞれ、参照結合化合物のＣ末端に結合された１～３個のグリシンを有し、配列番号１１１７～１１１８を有する結合化合物は、独立して、参照結合化合物のＮ末端およびＣ末端の両方に結合された１つまたは２つのグリシン(配列番号９３９９)を有する。
Figure 2023514128000112
結合化合物は、１～３個のグリシンが、独立して、参照切断結合化合物のＮ末端、Ｃ末端、またはＮ末端およびＣ末端の両方に結合されている、切断結合化合物を含むことができる。
「ＩＬ－７Ｒα結合化合物」は、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、本開示によって提供されるタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、ならびに本開示によって提供される少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンドおよび少なくとも１つのＲγｃリガンドを含む構築物を指す。
「ＩＬ－７Ｒ」、「ＩＬ－７Ｒαサブユニット」、および「Ｒγｃサブユニット」は、それぞれ、ヒトＩＬ－７Ｒ、ヒトＩＬ－７Ｒαサブユニット、およびＲγｃサブユニットなどの哺乳動物「ＩＬ－７Ｒ」、「ＩＬ－７Ｒαサブユニット」、および「Ｒγｃサブユニット」をそれぞれ指す。
組換え「ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質」は、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの翻訳リーディングフレームが、別のタンパク質のもの、すなわち、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合パートナーに融合され、単一の組換えポリペプチドを産生する、組換えＤＮＡ技術によって作製されたタンパク質を指す。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質は、１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドおよび１つ以上のＲγｃリガンドを含むことができる。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合パートナーは、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドがＦｃ構造の一方または両方のＣ末端に付着している、ＩｇＧ分子のＦｃドメインを含むことができる。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質は、ペプチジルリンカーアミノ酸配列が、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドまたは融合タンパク質パートナーのいずれにも由来しないように、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを融合タンパク質パートナーに結合するアミノ酸配列などのペプチジルリンカーを含むことができる。そのようなリンカーは、構築物リンカーと称される。構築物リンカーは、スペーサーとして融合タンパク質に組み込まれ、構成タンパク質部分の適切なタンパク質折り畳みおよび安定性を促進し、タンパク質発現を改善し、および／または２つの融合パートナーのより良い生物活性を可能にすることができる。構築物リンカーは、例えば、可撓性ペプチドおよび／または剛性ペプチドを含み得る。構築物リンカーは、化学的構築物リンカーであり得る。
「少なくとも１つ」という表現は、「１つ以上」を指す。例えば、「少なくとも」という表現は、１～１０、１～８、１～６、１～５、１～４、１～３、または１～２を指すことができる。例えば、「少なくとも１つ」という表現は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０を指すことができる。
ここで、化合物、組成物、および方法のある特定の実施形態を詳細に参照する。開示される実施形態は、特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。それとは反対に、特許請求の範囲は、全ての代替物、修正、および同等物を包含することを意図している。
本開示は、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、およびＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物を含む、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を対象とする。ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、ＩＬ－７Ｒアゴニスト、部分的アゴニスト、またはアンタゴニストであり得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、ならびにＩＬ－７ＲαおよびＲγｃリガンドを結合するＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーを含む。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ＩＬ－７Ｒアゴニスト、部分的ＩＬ－７Ｒアゴニスト、またはＩＬ－７Ｒアンタゴニストであり得る。
本開示によって提供されるタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、１つ以上のタンデムリンカーによってともに結合された２つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含む。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ構築物は、ポリマー、タンパク質、Ｆｃ断片、免疫グロブリン断片、または抗体などの構築物パートナーと称される別の分子に結合された少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ構築物はまた、少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンドおよび少なくとも１つのＲγｃリガンドも含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、ＩＬ－７Ｒαサブユニットおよび／またはＲγｃサブユニット上の独自の結合部位に結合し、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、または１０ｎＭ未満のＩＣ５０で独自の結合部位に結合することが可能な化合物を含む。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンドを含むことができる。好適なＩＬ－７Ｒαリガンドの例は、参照によりその全体で組み込まれる、ＩＬ－７Ｒ－Ａｌｐｈａ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓと題された、２０２０年２月３日に出願された米国仮出願第６２／９６９，４３２号に開示されている。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、０．１μＭ未満、または０．０１μＭ未満のＩＣ５０でヒトＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合することができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、１ｐＭ～１００μＭ、１０ｐＭ～１０μＭ、１００ｐＭ～１μＭ、０．００１μＭ～１μＭ、または０．０１μＭ～１μＭのＩＣ５０でヒトＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合することができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、０．１μＭ未満、または０．０１μＭ未満のＩＣ５０で哺乳動物ＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合することができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、１ｐＭ～１００μＭ、１０ｐＭ～１０μＭ、１００ｐＭ～１μＭ、０．００１μＭ～１μＭ、または０．０１μＭ～１μＭのＩＣ５０で哺乳動物ＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合することができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、０．１μＭ未満、または０．０１μＭ未満のＩＣ５０でヒトＩＬ－７ＲαサブユニットおよびヒトＲγｃサブユニットに結合することができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、式（１）のアミノ酸配列（配列番号９４３４）、式（１ａ）のアミノ酸配列（配列番号９４３５）、式（１ｂ）のアミノ酸配列（配列番号９４３６）、または式（１ｃ）のアミノ酸配列（配列番号９４３７）を含むことができ、
Figure 2023514128000113
式中、
Ｘ２０１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２０２は、小さな疎水性側鎖またはシステインを含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２０３は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２０４は、塩基性側鎖またはシステインを含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２０５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸、または小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２０６は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸、または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２０７は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２０８は、酸性側鎖を含むアミノ酸、または小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２０９は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２１０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸、または小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２１１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２１２は、極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２１３は、システインから選択されることができ、
Ｘ２１４は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸、または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２１５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２１６は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０１は、Ｈ、Ｉ、Ｑ、およびＶから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０１は、Ｉ、Ｑ、およびＶから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０１は、Ｉであり得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０２は、Ｃ、Ｐ、およびＲから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０２は、ＣおよびＰから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０３は、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０３は、Ｗであり得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０４は、ＣおよびＨから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０４は、Ｃであり得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０５は、Ａ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｔ、およびＷから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０５は、ＴおよびＷから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０６は、Ｄ、Ｌ、およびＷから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０６は、ＤおよびＬから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０７は、Ｄ、Ｉ、Ｌ、およびＱから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０７は、ＤおよびＬから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０７は、Ｄであり得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０８は、Ｄ、Ｅ、およびＰから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０８は、ＥおよびＰから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０８は、Ｐであり得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０９は、Ｇ、Ｓ、およびＴから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０９は、ＧおよびＳから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０９は、Ｇであり得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１０は、Ａ、Ｇ、Ｌ、およびＳから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１０は、ＬおよびＳから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１１は、Ｌであり得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１２は、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、およびＳから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１２は、ＱおよびＳから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１２は、Ｑであり得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１３は、Ｃであり得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１４は、Ａ、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１４は、ＡおよびＶから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１５は、Ｆ、Ｒ、Ｗ、およびＹから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１５は、Ｗであり得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１６は、Ｅ、Ｌ、Ｑ、およびＷから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１６は、Ｌであり得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、直前の３５段落で定義されるように、Ｘ２０１－Ｘ２６の任意の組み合わせによって定義されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ２０１は、Ｈ、Ｉ、Ｑ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ２０２は、Ｃ、Ｐ、およびＲから選択されることができ、
Ｘ２０３は、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択されることができ、
Ｘ２０４は、ＣおよびＨから選択されることができ、
Ｘ２０５は、Ａ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｔ、およびＷから選択されることができ、
Ｘ２０６は、Ｄ、Ｌ、およびＷから選択されることができ、
Ｘ２０７は、Ｄ、Ｉ、Ｌ、およびＱから選択されることができ、
Ｘ２０８は、Ｄ、Ｅ、およびＰから選択されることができ、
Ｘ２０９は、Ｇ、Ｓ、およびＴから選択されることができ、
Ｘ２１０は、Ａ、Ｇ、Ｌ、およびＳから選択されることができ、
Ｘ２１１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択されることができ、
Ｘ２１２は、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、およびＳから選択されることができ、
Ｘ２１３は、Ｃであり得、
Ｘ２１４は、Ａ、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ２１５は、Ｆ、Ｒ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ２１６は、Ｅ、Ｌ、Ｑ、およびＷから選択されることができる。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ２０１は、Ｉ、Ｑ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ２０２は、ＣおよびＰから選択されることができ、
Ｘ２０３は、Ｗであり得、
Ｘ２０４は、ＣおよびＨから選択されることができ、
Ｘ２０５は、ＴおよびＷから選択されることができ、
Ｘ２０６は、ＤおよびＬから選択されることができ、
Ｘ２０７は、ＤおよびＬから選択されることができ、
Ｘ２０８は、ＥおよびＰから選択されることができ、
Ｘ２０９は、ＧおよびＳから選択されることができ、
Ｘ２１０は、ＬおよびＳから選択されることができ、
Ｘ２１１は、Ｌであり得、
Ｘ２１２は、ＱおよびＳから選択されることができ、
Ｘ２１３は、Ｃであり得、
Ｘ２１４は、ＡおよびＶから選択されることができ、
Ｘ２１５は、Ｗであり得、
Ｘ２１６は、Ｌであり得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ２０１は、Ｉであり得、
Ｘ２０２は、ＣおよびＰから選択されることができ、
Ｘ２０３は、Ｗであり得、
Ｘ２０４は、ＣおよびＨから選択されることができ、
Ｘ２０５は、ＴおよびＷから選択されることができ、
Ｘ２０６は、ＤおよびＬから選択されることができ、
Ｘ２０７は、Ｄであり得、
Ｘ２０８は、Ｐであり得、
Ｘ２０９は、Ｇであり得、
Ｘ２１０は、ＬおよびＳから選択されることができ、
Ｘ２１１は、Ｌであり得、
Ｘ２１２は、Ｑであり得、
Ｘ２１３は、Ｃであり得、
Ｘ２１４は、ＡおよびＶから選択されることができ、
Ｘ２１５は、Ｗであり得、
Ｘ２１６は、Ｌであり得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ２０１は、Ｑであり得、
Ｘ２０２は、Ｃであり得、
Ｘ２０３は、Ｉ、Ｌ、Ｋ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ２０４は、Ｈであり得、
Ｘ２０５は、Ｗであり得、
Ｘ２０６は、Ｄであり得、
Ｘ２０７は、ＩおよびＬから選択されることができ、
Ｘ２０８は、Ｅであり得、
Ｘ２０９は、ＳおよびＴから選択されることができ、
Ｘ２１０は、Ｌであり得、
Ｘ２１１は、Ｌであり得、
Ｘ２１２は、Ｇ、Ｌ、Ｎ、およびＳから選択されることができ、
Ｘ２１３は、Ｃであり得、
Ｘ２１４は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ２１５は、Ｒであり得、
Ｘ２１６は、Ｅであり得る。
式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ２０１は、ＩおよびＶから選択されることができ、
Ｘ２０２は、Ｐであり得、
Ｘ２０３は、Ｗであり得、
Ｘ２０４は、Ｃであり得、
Ｘ２０５は、Ｔであり得、
Ｘ２０６は、Ｌであり得、
Ｘ２０７は、Ｄであり得、
Ｘ２０８は、Ｐであり得、
Ｘ２０９は、Ｇであり得、
Ｘ２１０は、ＬおよびＳから選択されることができ、
Ｘ２１１は、Ｌであり得、
Ｘ２１２は、Ｑであり得、
Ｘ２１３は、Ｃであり得、
Ｘ２１４は、Ａであり得、
Ｘ２１５は、Ｗから選択されることができ、
Ｘ２１６は、Ｌであり得る。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号３９３～配列番号４１０のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列または切断アミノ酸配列を含むことができる。
Figure 2023514128000114
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号３８９～４１０および９４３４～９４３７のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号３８９～４１０および９４３４～９４３７のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号３８９～４１０および９４３４～９４３７のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができ、アミノ酸配列は、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方の上に１～５個のグリシン（Ｇ）（配列番号９３９０）を含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号３８９～４１０および９４３４～９４３７のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号３８９～４１０および９４３４～９４３７のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができ、アミノ酸配列は、１～５個のアミノ酸置換などの１つ以上のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換を含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号３８９～４１０および９４３４～９４３７のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列または切断アミノ酸配列類似性を含むことができる。
ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定される、１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合された配列番号３８９～４１０のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンド。
本開示によって提供される特定のＩＬ－７Ｒαリガンドは、ＩＬ－７が結合するＩＬ－７Ｒαサブユニット上の結合部位とは異なる、ＩＬ－７Ｒαサブユニット上の独自の結合部位に結合することができる。
配列番号５、４３、１０４、１４６、および３１３を有するＩＬ－７Ｒαリガンドは、ＩＬ－７Ｒαに結合するＩＬ－７と競合的に結合せず、これらの化合物のためのＩＬ－７Ｒαリガンド結合部位がＩＬ－７のものとは明確に異なることを示す。このＩＬ－７Ｒαリガンドの群は、１０μＭ未満のＩＣ５０でＩＬ－７Ｒαサブユニット上の独自の結合部位に結合する。
ＩＬ－７Ｒαサブユニット上の独自の結合部位は、少なくとも以下の特性によって特徴付けられることができる。（１）ＩＬ－７Ｒαリガンドの群は、１０μＭ未満のＩＣ５０でＩＬ－７Ｒαサブユニット上の各独自の結合部位に結合する、（２）群内のＩＬ－７Ｒαリガンドのそれぞれは、群内の他のＩＬ－７Ｒαリガンドのそれぞれと競合的にＩＬ－７Ｒαサブユニット上の独自の結合部位に結合する、（３）配列番号９６５のアミノ酸配列を有するペプチドは、ＩＬ－７Ｒαリガンドの群内のペプチドとＩＬ－７Ｒαサブユニット上の独自の結合部位への結合について競合しない、および（４）配列番号５、４３、１０４、１４６、および３１３を有するＩＬ－７Ｒαリガンドは、ＩＬ－７Ｒαに結合するＩＬ－７と競合的に結合せず、このＩＬ－７Ｒαリガンド結合部位がＩＬ－７のものとは明確に異なることを示す。
ＩＬ－７Ｒαリガンドの群は、配列番号５、４３、１０４、１４６、および３１３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有する、少なくともＩＬ－７Ｒαリガンドを含む。
これらのＩＬ－７ＲαリガンドのためのＩＬ－７Ｒαサブユニットの独自の結合部位は、例えば、実施例１２に記載されるような競合結合アッセイを使用して、特徴付けられることができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号４２０～配列番号４８６のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができる。
Figure 2023514128000115

Figure 2023514128000116

Figure 2023514128000117

Figure 2023514128000118
配列番号４０７および４５４に基づく切断ＩＬ－７Ｒαリガンドの例としては、以下が含まれる。
Figure 2023514128000119
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、式（２）のアミノ酸配列（配列番号５００）、式（２ａ）のアミノ酸配列（配列番号５０１）、式（２ｂ）のアミノ酸配列（配列番号５０２）、式（２ｃ）のアミノ酸配列（配列番号５０３）、式（２ｄ）のアミノ酸配列（配列番号５０４）、式（２ｅ）のアミノ酸配列（配列番号５０５）、式（２ｆ）のアミノ酸配列（配列番号５０６）、または式（２ｇ）のアミノ酸配列（配列番号５０７）を含むことができ、
Figure 2023514128000120
式中、
Ｘ１９８は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され、
Ｘ１９９は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ２００は、Ａ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２１０は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２１７は、Ａ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２１８は、アミノ酸および単結合から選択され、
Ｘ２１９は、アミノ酸および単結合から選択される。
式（２）～（２ｇ）のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドであって、
Ｘ１９８は、ＶおよびＧから選択され、
Ｘ１９９は、ＨおよびＷから選択され、
Ｘ２００は、ＲおよびＧから選択され、
Ｘ２１０は、ＧおよびＳから選択され、
Ｘ２１７は、ＲおよびＧから選択され、
Ｘ２１８は、Ｑ、Ｇ、Ｋおよび単結合から選択され、
Ｘ２１９は、Ｇ、Ｈ、Ｍ、および単結合から選択される。
式（２）～（２ｇ）のいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１９８は、Ｖであり得、Ｘ１９９は、Ｈであり得、Ｘ２００は、Ｒであり得る。
式（２）～（２ｇ）のいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１９８は、Ｇであり得、Ｘ１９９は、Ｗであり得、Ｘ２００は、Ｇであり得る。
式（２）～（２ｇ）のいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１０は、Ｇであり得る。
式（２）～（２ｇ）のいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１０は、Ｓであり得る。
式（２）～（２ｇ）のいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１７は、Ｒであり得る。
式（２）～（２ｇ）のいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１７は、Ｒであり得、Ｘ２１８は、Ｑであり得、Ｘ２１９は、Ｍであり得る。
式（２）～（２ｇ）のいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１７は、Ｇであり得、Ｘ２１８は、Ｋであり得、Ｘ２１９は、Ｈであり得る。
式（２）～（２ｇ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、直前の９段落で定義されるように、変数の任意の組み合わせによって定義されることができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号５０８～５５６のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列または切断アミノ酸配列を含むことができる。
Figure 2023514128000121
Figure 2023514128000122

本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号４２０～５５６のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号４２０～５５６のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号４２０～５５６のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができ、アミノ酸配列は、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方の上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号２０４５）を含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号４２０～５５６のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号４２０～４８６のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができ、アミノ酸配列は、１～５個のアミノ酸置換などの１つ以上のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換を含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号４２０～５５６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列または切断アミノ酸配列類似性を含むことができる。
ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定される、１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合された配列番号４２０～５５６のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンド。
本開示によって提供される特定のＩＬ－７Ｒαリガンドは、ＩＬ－７が結合するＩＬ－７Ｒαサブユニット上の結合部位とは異なる、ＩＬ－７Ｒαサブユニット上の独自の結合部位に結合することができる。
配列番号５、４３、１０４、１４６、および３１３を有するＩＬ－７Ｒαリガンドは、ＩＬ－７Ｒαに結合するＩＬ－７と競合的に結合せず、これらの化合物のためのＩＬ－７Ｒαリガンド結合部位がＩＬ－７のものとは明確に異なることを示す。このＩＬ－７Ｒαリガンドの群は、１０μＭ未満のＩＣ５０でＩＬ－７Ｒαサブユニット上の独自の結合部位に結合する。
Ｒγｃリガンドは、参照によりその全体で組み込まれる、米国出願公開第２０２０／００４００３６号に開示されているＲγｃリガンドを含むことができる。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、０．１μＭ未満、または０．０１μＭ未満のＩＣ５０でヒトＲγｃサブユニットに結合する。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、１ｐＭ～１００μＭ、１０ｐＭ～１０μＭ、１００ｐＭ～１μＭ、０．００１μＭ～１μＭ、または０．０１μＭ～１μＭのＩＣ５０でヒトＲγｃサブユニットに結合する。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、０．１μＭ未満、または０．０１μＭ未満のＩＣ５０で哺乳動物Ｒγｃサブユニットに結合する。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、１ｐＭ～１００μＭ、１０ｐＭ～１０μＭ、１００ｐＭ～１μＭ、０．００１μＭ～１μＭ、または０．０１μＭ～１μＭのＩＣ５０で哺乳動物Ｒγｃサブユニットに結合する。
Ｒγｃリガンドは、式（３）（配列番号９４３８）、式（３ａ）（配列番号９４３９）、式（３ｂ）（配列番号９４４０）、式（３ｃ）（配列番号９４４１）、式（３ｄ）（配列番号９４４２）、または式（３ｅ）（配列番号９４４３）のアミノ酸配列を含むことができ、
Figure 2023514128000123
式中、Ｘ１７１は、塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、Ｘ１７２は、ヒドロキシル含有側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、Ｘ１７３は、酸性側鎖または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、Ｘ１７４は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、Ｘ１７５は、酸性側鎖または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、Ｘ１７６は、酸性側鎖または極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、Ｘ１７７は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、Ｘ１７８は、大きな疎水性側鎖または芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、Ｘ１７９は、酸性側鎖または極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、Ｘ１８０は、Ｇであり得、Ｘ１８１は、Ｖであり得、Ｘ１８２は、Ｅであり得、Ｘ１８３は、Ｌであり得、Ｘ１８４は、Ｗであり得、Ｘ１８５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、Ｘ１８６は、Ｅであり得、Ｘ１８７は、アミノ酸から選択されることができ、Ｘ１８８は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができる。
式（３）、（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、および／または（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７１は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択されることができ、Ｘ１７２は、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７４は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７５は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７６は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７７は、ＤおよびＥから選択されることができ、Ｘ１７８は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７９は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１８０は、Ｇであり得、Ｘ１８１は、Ｖであり得、Ｘ１８２は、Ｅであり得、Ｘ１８３は、Ｌであり得、Ｘ１８４は、Ｗであり得、Ｘ１８５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択されることができ、Ｘ１８６は、Ｅであり得、Ｘ１８７は、アミノ酸から選択されることができ、Ｘ１８８は、ＤおよびＥから選択されることができる。
式（３）、（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、および／または（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７１は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択されることができ、Ｘ１７２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７３は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７４は、Ａ、Ｉ、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択されることができ、Ｘ１７５は、Ａ、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択されることができ、Ｘ１７６は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｌ、Ｑ、Ｒ、およびＶから選択されることができ、Ｘ１７７は、Ｄ、Ｅ、Ｅ、Ｎ、Ｔ、およびＶから選択されることができ、Ｘ１７８は、Ｆ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択されることがで、Ｘ１７９は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１８０は、Ｇ、およびＲから選択されることができ、Ｘ１８１は、Ｖであり得、Ｘ１８２は、Ｄ、Ｅ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１８３は、Ｆ、Ｉ、およびＬから選択されることができ、Ｘ１８４は、Ｗであり、Ｘ１８５は、Ｃ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１８６は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択されることができ、Ｘ１８７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１８８は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＶから選択されることができる。
式（３）、（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、および／または（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７１は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択されることができ、Ｘ１７２は、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、およびＶから選択されることができ、Ｘ１７４は、ＩおよびＶから選択されることができ、Ｘ１７５は、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択されることができ、Ｘ１７６は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択されることができ、Ｘ１７７は、ＤおよびＥから選択されることができ、Ｘ１７８は、ＦおよびＷから選択されることができ、Ｘ１７９は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択されることができ、Ｘ１８０は、Ｇであり得、Ｘ１８１は、Ｖであり得、Ｘ１８２は、ＤおよびＥから選択されることができ、Ｘ１８３は、Ｌであり得、Ｘ１８４は、Ｗであり得、Ｘ１８５は、Ｉ、Ｌ、Ｑ、およびＶから選択されることができ、Ｘ１８６は、ＤおよびＥから選択されることができ、Ｘ１８７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１８８は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択されることができる。
式（３）、（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、および／または（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７１は、ＫおよびＲから選択されることができ、Ｘ１７２は、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、およびＶから選択されることができ、Ｘ１７４は、Ｖであり得、Ｘ１７５は、Ｅ、Ｌ、Ｍ、およびＶから選択されることができ、Ｘ１７６は、Ｑであり得、Ｘ１７７は、ＤおよびＥから選択されることができ、Ｘ１７８は、Ｗであり得、Ｘ１７９は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択されることができ、Ｘ１８０は、Ｇであり得、Ｘ１８１は、Ｖであり得、Ｘ１８２は、Ｅであり得、Ｘ１８３は、Ｌであり得、Ｘ１８４は、Ｗであり得、Ｘ１８５は、Ｉ、Ｌ、Ｑ、およびＶから選択されることができ、Ｘ１８６は、ＤおよびＥから選択されることができ、Ｘ１８７はＡ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１８８は、Ｄ、Ｅ、Ｎ、およびＱから選択されることができる。
式（３）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７１は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択されることができる。
式（３）～（３ａ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７２は、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができる。
式（３）～（３ｂ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができる。
式（３）～（３ｂ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７３は、ＤおよびＥから選択されることができる。
式（３）～（３ｂ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７３は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができる。
式（３）～（３ｃ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７４は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができる。
式（３）～（３ｃ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７４は、Ｖであり得る。
式（３）～（３ｄ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７５は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができる。
式（３）～（３ｄ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７５は、ＤおよびＥから選択されることができる。
式（３）～（３ｄ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができる。
式（３）～（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７６は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができる。
式（３）～（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７６は、ＥおよびＱから選択されることができる。
式（３）～（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７７は、ＤおよびＥから選択されることができる。
式（３）～（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７８は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができる。
式（３）～（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７８は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択されることができる。
式（３）～（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７８は、Ｗであり得る。
式（３）～（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７９は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができる。
式（３）～（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７９は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択されることができる。
式（３）～（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１８０は、Ｇであり得る。
式（３）～（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１８１は、Ｖであり得る。
式（３）～（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１８２は、Ｅであり得る。
式（３）～（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１８３は、Ｌであり得る。
式（３）～（３ｄ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１８４は、Ｗであり得る。
式（３）～（３ｃ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１８５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができる。
式（３）～（３ｃ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１８５は、Ｌであり得る。
式（３）～（３ｂ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１８６は、Ｅであり得る。
式（３）～（３ａ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１８７は、アミノ酸から選択されることができる。
式（３）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１８８は、ＤおよびＥから選択されることができる。
式（３）、（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、および／または（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７１は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択されることができ、Ｘ１７２は、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７４は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７５は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７６は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７７は、ＤおよびＥから選択されることができ、Ｘ１７８は、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７９は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１８０は、Ｇであり得、Ｘ１８１は、Ｖであり得、Ｘ１８２は、Ｅであり得、Ｘ１８３は、Ｌであり得、Ｘ１８４は、Ｗから選択されることができ、Ｘ１８５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１８６は、Ｅであり得、Ｘ１８７は、アミノ酸から選択されることができ、Ｘ１８８は、ＤおよびＥから選択されることができる。
式（３）、（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、および／または（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７１は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択されることができ、Ｘ１７２は、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７３は、ＤおよびＥから選択されることができ、Ｘ１７４は、Ｖであり得、Ｘ１７５は、ＤおよびＥから選択されることができ、Ｘ１７６は、ＥおよびＱから選択されることができ、Ｘ１７７は、ＤおよびＥから選択されることができ、Ｘ１７８は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７９は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択されることができ、Ｘ１８０は、Ｇであり得、Ｘ１８１は、Ｖであり得、Ｘ１８２は、Ｅであり得、Ｘ１８３は、Ｌであり得、Ｘ１８４は、Ｗであり得、Ｘ１８５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択されることができ、Ｘ１８６は、Ｅであり得、Ｘ１８７は、アミノ酸から選択されることができ、Ｘ１８８は、ＤおよびＥから選択されることができる。
式（３）、（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、および／または（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７１は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択されることができ、Ｘ１７２は、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７３は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７４は、Ｖであり得、Ｘ１７５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７６は、ＥおよびＱから選択されることができ、Ｘ１７７は、ＤおよびＥから選択されることができ、Ｘ１７８は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７９は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択されることができ、Ｘ１８０は、Ｇであり得、Ｘ１８１は、Ｖであり得、Ｘ１８２は、Ｅであり得、Ｘ１８３は、Ｌであり得、Ｘ１８４は、Ｗであり得、Ｘ１８５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択されることができ、Ｘ１８６は、Ｅであり得、Ｘ１８７は、アミノ酸から選択されることができ、Ｘ１８８は、ＤおよびＥから選択されることができる。
式（３）、（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、および／または（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、Ｘ１７１は、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択されることができ、Ｘ１７２は、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７４は、Ｖであり得、Ｘ１７５は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７６は、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができ、Ｘ１７６は、ＥおよびＱから選択されることができ、Ｘ１７７は、ＤおよびＥから選択されることができ、Ｘ１７８は、Ｗであり得、Ｘ１７９は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択されることができ、Ｘ１８０は、Ｇであり得、Ｘ１８１は、Ｖであり得、Ｘ１８２は、Ｅであり得、Ｘ１８３は、Ｌであり得、Ｘ１８４は、Ｗであり得、Ｘ１８５は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択されることができ、Ｘ１８６は、Ｅであり得、Ｘ１８７は、アミノ酸から選択されることができ、Ｘ１８８は、ＤおよびＥから選択されることができる。
Ｒγｃリガンドは、配列番号９５０～１０２８のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができる。
Figure 2023514128000124
Figure 2023514128000125

Figure 2023514128000126

本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、配列番号９４４～１０２８および９４３８～９４４３のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができる。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、配列番号９４４～１０２８および９４３８～９４４３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号９４４～１０２８および９４３８～９４４３のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができ、アミノ酸配列は、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方の上に１～５個のグリシン（Ｇ）（配列番号９３９０）を含むことができる。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、配列番号９４４～１０２８および９４３８～９４４３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号９４４～１０２８および９４３８～９４４３のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができ、アミノ酸配列は、１～５個のアミノ酸置換などの１つ以上のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換であり得る。
配列番号９５０～１０２８および９４３８～９４４３のうちのいずれか１つのＲγｃリガンドは、１００μＭ未満のＩＣ５０でヒトＲγｃサブユニットに結合する。
Ｒγｃリガンドは、配列番号９４４～１０２８および９４３８～９４４３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸類似性を有するアミノ酸配列を含むことができる。
Ｒγｃリガンドは、配列番号９４４～１０２８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含むことができる。
Ｒγｃリガンドは、配列番号９６５および１０２９～１０３１のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができる。
Figure 2023514128000127
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、配列番号９６５および１０２９～１０３１のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができる。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、配列番号９６５および１０２９～１０３１のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号１０２９～１０３１のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができ、アミノ酸配列は、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方の上に１～５個のグリシン（Ｇ）（配列番号９３９０）を含むことができる。
本開示によって提供されるＲγｃリガンドは、配列番号９６５および１０２９～１０３１のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号９６５および１０２９～１０３１のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができ、アミノ酸配列は、１～５個のアミノ酸置換などの１つ以上のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換であり得る。
配列番号９６５および１０２９～１０３１のうちのいずれか１つのＲγｃリガンドは、１００μＭ未満のＩＣ５０でヒトＲγｃサブユニットに結合する。
Ｒγｃリガンドは、配列番号９６５および１０２９～１０３１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸類似性を有するアミノ酸配列を含むことができる。
Ｒγｃリガンドは、配列番号９６５および１０２９～１０３１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含むことができる。
本開示によって提供される特定のＲγｃリガンドは、ＩＬ－２またはＩＬ－７が結合するＲγｃサブユニット上のＲγｃ結合部位とは異なる、Ｒγｃサブユニット上の特異的結合部位に結合することができる。
これらのＲγｃリガンドは、ＩＬ－２またはＩＬ－７と特異的Ｒγｃ結合部位への結合について競合せず、ＩＬ－７Ｒαサブユニットへの検出可能な結合を有しておらず、１０μＭ未満のＩＣ５０でＲγｃサブユニットに結合する。
Ｒγｃサブユニット上の特異的結合部位は、少なくとも以下の特性によって特徴付けられることができる。（１）Ｒγｃリガンドの群は、１０μＭ未満のＩＣ５０でＲγｃサブユニット上の特異的結合部位に結合する、（２）群内のＲγｃリガンドは、群内の他のＲγｃリガンドのそれぞれと競合的にＲγｃサブユニット上の特異的結合部位に結合する、および（３）群内のＲγｃリガンドは、配列番号９３０のアミノ酸配列を有するＲγｃリガンドと特異的結合部位への結合について競合しない。
配列番号５８のアミノ酸配列を有するＩＬ－７Ｒαリガンドは、結合部位への結合についてＲγｃリガンドの群と競合しない。
Ｒγｃリガンドの群は、配列番号１９８、２０２、２２４、２３６、２４８、および２６６のアミノ酸配列を有するＲγｃリガンドを含む。
Ｒγｃリガンドの群内のＲγｃリガンドは、１００μＭ未満のＩＣ５０でＲγｃサブユニットに結合することができ、１００μＭ超のＩＣ５０でＲαサブユニットに結合することができる。
これらのＲγｃリガンドのためのＲγｃサブユニットの特異的結合部位は、例えば、実施例１３に記載される競合的結合アッセイを使用して特徴付けられることができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドおよび／またはＲγｃリガンドは、リガンドのＮ末端および／またはＣ末端に結合された１つ以上の隣接アミノ酸を含むことができる。
隣接アミノ酸は、ＩＬ－７Ｒと相互作用するリガンドの部分を、リガンドおよび／またはリガンド構築物の他の部分から分離することができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドおよび／またはＲγｃリガンドは、例えば、ＩＬ－７Ｒαおよび／またはＲγｃリガンドのＮ末端および／またはＣ末端に結合された、例えば、１～２０個のアミノ酸、１～８個のアミノ酸などの１～１０個のアミノ酸、２～６個のアミノ酸、または２～４個のアミノ酸などの隣接アミノ酸を含むことができる。
隣接アミノ酸は、任意の好適な天然に存在する、または天然に存在しないアミノ酸を含むことができる。
例えば、隣接アミノ酸は、セリンおよびセリンなどの可撓性アミノ酸から選択されることができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドおよび／またはＲγｃリガンドは、例えば、個別のリガンドのＮ末端および／またはＣ末端上の末端グリシン基などの隣接アミノ酸を含むことができる。例えば、ＩＬ－７ＲαおよびＲγｃリガンドは、ｎが、１～１０（配列番号９３８５）、１～８、２～６、２～４、または２～３である、（－Ｇ－）ｎグリシン基などの隣接アミノ酸を含むことができる。例えば、ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドのそれぞれは、独立して、１、２、または３つの末端グリシン基などの隣接アミノ酸を含むことができる。例えば、配列番号４００、すなわち、－Ｑ－Ｃ－Ｉ－Ｈ－Ｗ－Ｄ－Ｉ－Ｅ－Ｔ－Ｌ－Ｌ－Ｓ－Ｃ－Ｖ－を有するリガンドは、リガンドが、アミノ酸配列、例えば、それぞれ、－Ｇ－Ｑ－Ｃ－Ｉ－Ｈ－Ｗ－Ｄ－Ｉ－Ｅ－Ｔ－Ｌ－Ｌ－Ｓ－Ｃ－Ｖ－Ｇ－（配列番号４９７）、－Ｇ－Ｇ－Ｑ－Ｃ－Ｉ－Ｈ－Ｗ－Ｄ－Ｉ－Ｅ－Ｔ－Ｌ－Ｌ－Ｓ－Ｃ－Ｖ－Ｇ－Ｇ－（配列番号４９８）、または－Ｇ－Ｇ－Ｇ－Ｑ－Ｃ－Ｉ－Ｈ－Ｗ－Ｄ－Ｉ－Ｅ－Ｔ－Ｌ－Ｌ－Ｓ－Ｃ－Ｖ－Ｇ－（配列番号４９９）を有することができるように、独立して、Ｎ末端およびＣ末端の両方に、－Ｇ－、－Ｇ－Ｇ－（配列番号９３９９）、または－Ｇ－Ｇ－Ｇ－もしくは（配列番号９４００）などの隣接グリシンを含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ＩＬ－７Ｒαリガンド、およびＩＬ－７ＲαリガンドがＲγｃリガンドに直接結合されているＲγｃリガンドを含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ＩＬ－７Ｒαリガンド、およびＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーに結合されたＲγｃリガンドを含むことができる。
２つを超えるシステインを含有するＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、典型的には、例えば、Ｃｙｓ １－２およびＣｙｓ ３－４などの最大の活性を示すＣｙｓ－Ｃｙｓ結合（ジスルフィド架橋）の好ましいパターンを有し、他のジスルフィドパターンは、所望の活性を示し、有用な特性を有し得る。
ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドのそれぞれは、独立して、ＩＬ－７ＲαγｃリンカーのＮ末端を介して、またはＣ末端を介して、ＩＬ－７Ｒαγｃリンカーに共有結合されることができる。例えば、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、Ｎ末端を介してＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーに結合されることができ、Ｒγｃリガンドは、Ｎ末端を介してＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーに結合されることができ、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、Ｎ末端を介してＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーに結合されることができ、Ｒγｃリガンドは、Ｃ末端を介してＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーに結合されることができ、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、Ｃ末端を介してＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーに結合されることができ、Ｒγｃリガンドは、Ｎ末端を介してＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーに結合されることができ、またはＩＬ－７Ｒαリガンドは、Ｃ末端を介してＩＬ－７Ｒαγｃリガンドに結合されることができ、Ｒγｃリガンドは、Ｃ末端を介してＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーに結合されることができる。
ＩＬ－７ＲαおよびＲγｃリガンドの種々の配向を有するＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの例が、図１に示される。図１に示されるように、ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドの種々のＣ／Ｎ配向を有するＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、クリックケミストリーを使用して合成されることができる。トリアゾール結合は、種々の化学部分を含み得、種々の長さおよび特性を有し得る、合成ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーの概略表現である。特定のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーの例が、図１３Ａおよび１３Ｂに示される。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーは、ＩＬ－７ＲαサブユニットおよびＩＬ－７ＲのＲγｃサブユニットへのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの結合を促進するように構成されることができる。例えば、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーは、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドによるＩＬ－７Ｒの活性化を促進するように構成されることができる。例えば、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ＴＦ－１－７α細胞においてＩＬ－７Ｒ媒介性ＳＴＡＴ５リン酸化を誘導するように構成されることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーは、例えば、２Å～１００Å、２Å～８０Å、２Å～６０Å、２Å～４０Å、２Å～２０Å、４Å～１８Å、６Å～１６Å、または８Å～１４Åの長さを有することができる。リガンドリンカーは、例えば、１００Å未満、８０Å未満、６０Å未満、４０Å未満、２０Å未満、１５Å未満、または１０Å未満の長さを有することができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーは、例えば、２～５０個の結合、２～４５個の結合、２～４０個の結合、２～３５個の結合、２～３０個の結合、２～２５個の結合、２～２０個の結合、４～１８個の結合、６～１６個の結合、または８～１４個の結合を有する骨格を含むことができる。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーは、例えば、５０個未満の結合、４０個未満の結合、３０個未満の結合、２０個未満の結合、または１０個未満の結合を有する骨格を含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーは、ペプチジルＩＬ－７Ｒαγｃリガンドまたは合成ＩＬ－７Ｒαγｃリンカーを含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーは、ペプチジルＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーを含むことができる。
ペプチジルリガンドリンカーは、例えば、２～１００個のアミノ酸、２～８０個のアミノ酸、２～６０個のアミノ酸、２～４０個のアミノ酸、２～２０個のアミノ酸、５～１０個のアミノ酸、または２～５個のアミノ酸を含むことができる。ペプチジルリガンドリンカーは、例えば、１００個未満のアミノ酸、８０個未満のアミノ酸、４０個未満のアミノ酸、２０個未満のアミノ酸、１５個未満のアミノ酸、１０個未満のアミノ酸、または５個未満のアミノ酸を含むことができる。ペプチジルＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーを形成するアミノ酸は、天然に存在するアミノ酸および／または天然に存在しないアミノ酸を含むことができる。
ペプチジルＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーは、例えば、グリシンなどの可撓性アミノ酸を含むことができる。可撓性リンカーは、グリシンなどの小さな非極性アミノ酸または極性アミノ酸を含むことができる。これらのアミノ酸の小さなサイズは、可撓性を提供し、接続する機能ドメインの移動性を可能にする。セリンまたはトレオニンの組み込みは、水分子との水素結合を形成することによって、水溶液中のリンカーの安定性を維持することができ、それによって、リンカーとタンパク質部分との間の好ましくない相互作用を低減させる。溶解性を向上させるために、リジンおよびグルタミン酸などのアミノ酸を含むことができる。ペプチジルＩＬ－７Ｒαγｃリンカーの長さは、ＩＬ－７ＲαリガンドとＲγｃリガンドとの間の好適な分離を提供し、アゴニスト活性の増強などのＩＬ－７Ｒとの所望の相互作用を有利にするように選択されることができる。可撓性リンカーの例としては、ｎが、独立して、例えば、１～２０の整数であり得る、（Ｇ）ｎ（配列番号９３８０）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３８１）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８２）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８３）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８４）、および前述のうちのいずれかの組み合わせが挙げられる。
ペプチジルＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーは、剛性リンカーであり得る。剛性リンカーは、プロリンが豊富であり得、アラニン、リジン、および／またはグルタミン酸などの他のアミノ酸を含むことができる。剛性リンカーは、Ｘが、例えば、アラニン、リジン、またはグルタミン酸であり得、ｎが、１～２０の整数であり得る、配列（ＰＸ）ｎ（配列番号９４２９）を有することができる。剛性リンカーの例としては、ｎが、例えば、１～２０の整数であり得る、（ＰＡ）ｎ（配列番号９４２１）が挙げられる。ｎの値は、例えば、５超、１０超、２０超、３０超、４０超、または５０超であり得る。
ペプチジルＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーは、ｎが、独立して、１～２０の整数である、例えば、Ｇ）ｎ（配列番号９３８０）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３８１）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８２）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８３）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８４）、または前述のうちのいずれかの組み合わせを含むことができる。ｎの値は、例えば、５超、１０超、２０超、３０超、４０超、または５０超であり得る。例えば、ペプチジルリガンドリンカーは、－Ｇ－Ｇ－（配列番号９３９９）、－Ｇ－Ｇ－Ｇ－（配列番号９４００）、－Ｇ－Ｇ－Ｓ－（配列番号９４０２）、－Ｇ－Ｇ－Ｇ－Ｓ－（配列番号９４０３）、－Ｇ－Ｇ－Ｇ－Ｇ－Ｓ－Ｇ－Ｇ－（配列番号９４０４）、または－Ｇ－Ｇ－Ｓ－Ｇ－Ｇ－Ｓ－（配列番号９４０５）であり得る。ペプチジルＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーを含むＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、実施例１に記載される固相合成を使用することなどの非組換え方法を使用して合成されることができるか、または組換えＤＮＡ技術を使用して合成されることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーは、合成化学ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーを含むことができる。化学合成ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーは、化学的方法を使用して合成され、アミノ酸を含むことができるか、またはアミノ酸を含まなくてもよいリンカーを指す。合成化学ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーは、トリアゾール部分を含むことができる。
合成化学リガンドリンカーは、例えば、表１に示される式（Ｌ１）～（Ｌ１７）の構造を有することができる。
Figure 2023514128000128
Figure 2023514128000129

ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカー（Ｌ２）、（Ｌ４）～（Ｌ７）、（Ｌ１２）、およびＬ１３）では、ｍおよび／またはｎは、独立して、例えば、１～１０の整数であり得る。
化学合成ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーは、クリックケミストリーを使用して合成され、ＩＬ－７ＲαおよびＲγｃリガンドの種々のＣ／Ｎ配向を有するＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを提供することができる。Ｃ／Ｎ配向は、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーに結合される、ＩＬ－７ＲαおよびＲγｃの末端を指す。例えば、Ｃ／Ｎ配向を有するＩＬ－７Ｒαγｃリガンドについて、ＩＬ－７ＲαリガンドのＣ末端は、ＩＬ－７Ｒαγｃリンカーに結合され、ＲγｃリガンドのＮ末端は、ＩＬ－７Ｒαγｃリンカーに結合される。別の例として、Ｃ／Ｎ配向を有するＩＬ－７Ｒαγｃリガンドについて、ＩＬ－７ＲαリガンドのＮ末端は、ＩＬ－７Ｒαγｃリンカーに結合され、ＲγｃリガンドのＣ末端は、ＩＬ－７Ｒαγｃリンカーに結合される。
合成リガンドリンカーを有するＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを調製するための合成方法の例が、実施例２に記載される。
ＩＬ－７ＲαおよびＲγｃリガンドは、標準的な固相ペプチド合成およびＦｍｏｃ保護アミノ酸を使用して調製されることができる。膨張した樹脂が、Ｆｍｏｃ－プロパルギルグリシンまたは２－（Ｆｍｏｃ－ＮＨ）－アジド－ペンタン酸の活性化溶液のいずれかで処理され、対応するＦｍｏｃ保護樹脂を提供することができる。アルキン含有部分およびアジド含有部分は、例えば、所望の長さ、剛性／可撓性、極性、親油性、および／または立体特性を有するように構成されることができる。保護樹脂は、個別のＩＬ－７ＲαリガンドまたはＲγｃリガンドを合成するために、ＨＡＴＵ活性化およびＦｍｏｃ除去を伴うＦｍｏｃ－アミノ酸カップリングの反復サイクルを受けることができる。ＩＬ－７ＲαまたはＲγｃリガンドの最終アミノ酸からのＦｍｏｃ除去および末端アミン基のアシル化後、リガンドは、樹脂から切断され、精製されることができる。
ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドに結合されたアルキン含有部分およびアジド含有部分は、例えば、ＣｕＳＯ４および金属キレート剤の存在下で反応させられ、合成化学ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーを含むＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを提供することができる。反応したアルキン含有部分およびアジド含有部分は、化学リガンドリンカーを形成する。例えば、表１～３を参照すると、表２の式（ＡＬ）のアルキン含有部分は、表３の式（ＡＺ）のアジド含有部分と反応させられ、表１の式（Ｌ）の合成ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーを提供することができる。
このクリックケミストリー法を使用して、異なるＮ末端およびＣ末端配向、ならびに異なるリガンドリンカー長を有する、ＩＬ－７ＲαおよびＲγｃリガンドを含むＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、合成され得る。
アルキン含有部分の例が、表２に提供され、アジド含有部分の例が、表３に提供される。
Figure 2023514128000130
Figure 2023514128000131



Figure 2023514128000132
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、アミノペプチダーゼおよびカルボキシペプチダーゼによる分解を防止するか、または最小限にするためのＮおよび／またはＣ末端修飾を含むことができる。末端基の例としては、Ｎ末端上のアセチル基およびＣ末端上のカルボキサミド基が挙げられる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、例えば、式（４）の構造を有する部分を含むことができ、
Figure 2023514128000133
式中、ＡＬは、ＩＬ－７Ｒαリガンドを含み、Ｌは、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーを含み、ＧＬは、Ｒγｃリガンドを含む。
式（４）の部分は、小さな化学部分において終端されることができ、例えば、１２，０００Ｄａ未満、１１，０００Ｄａ未満、１０，０００Ｄａ未満、９，０００Ｄａ未満、８，０００Ｄａ未満、７，０００Ｄａ未満、６，０００Ｄａ未満、５，０００Ｄａ未満、４，０００Ｄａ未満、３，０００Ｄａ未満、２，０００Ｄａ未満、または１，０００Ｄａ未満の分子量を有することができる。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、例えば、１，０００Ｄａ～１２，０００Ｄａ、２，０００Ｄａ～１１，０００Ｄａ、３，０００Ｄａ～１０，０００Ｄａ、または４，０００Ｄａ～９，０００Ｄａの分子量を有することができる。
式（４）のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドにおいて、ＡＬは、配列番号３８９～４１０、４２０～５５６および９４３４～９４３７のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有するか、配列番号３８９～４１０、４２０～５５６および９４３４～９４３７のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を有するか、または配列番号３８９～４１０、４２０～５５６および９４３４～９４３７のうちのいずれか１つとの６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を有する、ＩＬ－７Ｒαリガンドを含むことができ、ＧＬは、配列番号９４４～１０３１および９４３８～９４４３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有するか、または配列番号９４４～１０３１および９４３８～９４４３のうちのいずれか１つとの６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を有する、Ｒγｃリガンドを含むことができ、Ｌは、ペプチジルＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーまたは合成化学ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーを含むことができる。好適なペプチジルＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーの例は、図１４Ａ～１４Ｄに開示され、好適な合成化学リガンドリンカーの例は、図１３Ａ～１３Ｂに開示される。
式（４）のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、ＩＬ－７ＲαリガンドのＮ末端またはＣ末端のいずれかは、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーに結合されることができ、ＲγｃリガンドのＮ末端またはＣ末端のいずれかは、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーに結合されることができる。例えば、ＩＬ－７Ｒαリガンド（ＢＬ）のＣ末端は、ＩＬ－７Ｒαγｃリンカー（Ｌ）に結合されることができ、Ｒγｃリガンド（ＧＬ）のＮ末端は、ＩＬ－７Ｒαγｃリンカー（Ｌ）に結合されることができる。
式（４）のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドのそれぞれは、リガンドのＮ末端および／またはＣ末端に結合された１つ以上の隣接アミノ酸を含むことができる。例えば、ＩＬ－７ＲαリガンドのＮ末端およびＣ末端の両方は、－（Ｇ）ｎ－を含むことができ、ＲγｃリガンドのＮ末端およびＣ末端の両方は、－（Ｇ）ｎ－を含むことができ、式中、ｎは、１～８、２～６、または２～４などの１～１０の整数（配列番号９３８５）である。隣接するアミノ酸は、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーに結合されることができる。
式（４）のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、Ｎ末端上のアセチル末端基およびＣ末端上のカルボキサミド基を含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、式（４ａ）の構造を含むことができ、
Figure 2023514128000134
式中、
各ｎは、独立して、０～１０の整数であり得、
ＡＬａは、配列番号３８９～４１０、４２０～５５６および９４３４～９４３７のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列もしくは切断アミノ酸配列を含むか、または配列番号３８９～４１０、４２０～５５６および９４３４～９４３７のうちのいずれか１つとの６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、もしくは９０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、ＩＬ－７Ｒαリガンドであり得、
ＧＬａは、配列番号９４４～１０３１および９４３８～９４４３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列もしくは切断アミノ酸配列を含むか、または配列番号９４４～１０３１および９４３８～９４４３のうちのいずれか１つとの６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、もしくは９０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、Ｒγｃリガンドであり得、
各Ａは、独立して、アミノ酸から選択されることができ、
Ｌａは、１～５０個のアミノ酸を含むペプチジルリガンドリンカーであり得る。
式（４ａ）のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、ＩＬ－７ＲαリガンドのＣ末端は、ペプチジルリガンドリンカーに結合されることができ、ＲγｃリガンドのＮ末端は、ペプチジルリガンドリンカーに結合されることができる。
式（４ａ）のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、各ｎは、独立して、例えば、０～８、０～６、０～４、または０～２の整数から選択されることができる。例えば、ｎは、０、１、２、または３であり得る。
各Ａは、独立して、天然に存在する、または天然に存在しないアミノ酸から選択されることができる。各Ａは、独立して、グリシンおよびセリンなどの可撓性アミノ酸から選択されることができる。各Ａは、グリシンであり得る。
Ｌａは、例えば、１～４０個のアミノ酸、１～３０個のアミノ酸、１～２０個のアミノ酸、１～１０個のアミノ酸、または１～５個のアミノ酸を含むことができる。Ｌａは、ペプチジルリガンドリンカーから選択されることができる。例えば、Ｌａは、ｐが、独立して、１～１０の整数であり得る、（ＰＡ）ｎ（配列番号９３２３）、（Ｇ）ｎ（配列番号９３８５）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３８６）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８７）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８８）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８９）、または前述のうちのいずれかの組み合わせであり得る。
化学的ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーを含むＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの例が、図１３Ａ～１３Ｄに列挙される。
ペプチジルＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーを含むＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの例が、図１４Ａ～１４Ｄに列挙される。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ジスルフィド結合を含むことができる。ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドは、少なくとも２つのシステインを含むことができる。ＩＬ－７Ｒαリガンドの少なくとも２つのシステインは、ジスルフィド結合を介して別のシステインに結合されることができ、Ｒγｃリガンドの少なくとも２つのシステインのそれぞれは、ジスルフィド結合を介してシステインに結合されることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、ＩＬ－７Ｒαリガンドの２つのシステインは、ジスルフィド結合を介してともに結合されることができ、および／またはＲγｃリガンドの２つのシステインは、ジスルフィド結合を介してともに結合されることができる。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、ＩＬ－７Ｒαリガンドのシステインは、ジスルフィド結合を介してＲγｃリガンドのシステインに結合されることができるか、またはＩＬ－７Ｒαリガンドの２つのシステインのそれぞれは、Ｒγｃリガンドのシステインに結合されることができる。例えば、構造（５）を有するＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、
Figure 2023514128000135
式中、－Ｘ－Ｃ１－Ｘ－Ｃ２－Ｘ－は、配列番号３８９～４１０、４２０～５５６および９４３４～９４３７のうちのいずれか１つなどの２つのシステインＣ１およびＣ２を有するＩＬ－７Ｒαリガンドのアミノ酸配列を表し、各Ｘは、独立して、１つ以上のアミノ酸であり、－Ｙ－Ｃ３－Ｙ－Ｃ４－Ｙ－は、配列番号９４４～１０３１および９４３８～９４４３のうちのいずれか１つなどの２つのシステインＣ３およびＣ４を有するＲγｃリガンドのアミノ酸配列を表し、各Ｙは、独立して、１つ以上のアミノ酸であり、－Ｌ－は、ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドを結合するＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーである。
式（５）のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、ジスルフィド結合を介して、Ｃ１は、Ｃ２に結合されることができ、Ｃ３は、Ｃ４に結合されることができ、ジスルフィド結合を介して、Ｃ１は、Ｃ３に結合されることができ、Ｃ２は、Ｃ４に結合されることができ、またはジスルフィド結合を介して、Ｃ１は、Ｃ４に結合されることができ、Ｃ２は、Ｃ３に結合されることができる。
２つを超えるシステインを含有するＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、例えばＣｙｓ １－２およびＣｙｓ ３－４などの最大の活性を示すＣｙｓ－Ｃｙｓ結合（ジスルフィド架橋）の好ましいパターンを有することができ、他のジスルフィドパターンは、所望の活性を示し、有用な特性を有することができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号４１０もしくは４２０～４６１、配列番号４１０もしくは４２０～４６１の切断アミノ酸配列、または配列番号４１０もしくは４２０～４６１との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を有する、ＩＬ－７Ｒαリガンドと、配列番号９６５もしくは１０２９～１０３１、配列番号９６５もしくは１０２９～１０３１の切断アミノ酸配列、または配列番号９６５もしくは１０２９～１０３１を有するＲγｃリガンド、または配列番号９６５もしくは１０２９～１０３１との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を有する、Ｒγｃリガンドとを含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、ＩＬ－７ＲαリガンドのＣ末端は、ＲγｃリガンドのＮ末端に連結されることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号４１０または４２０～４６１との７０％超、８０％超、または９０％超の配列類似性を有するＩＬ－７Ｒαリガンドと、配列番号９６５または１０２９～１０３１との７０％超、８０％超、または９０％超のアミノ酸配列類似性を有するＲγｃリガンドとを含むことができる。
ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドのそれぞれは、独立して、１つ以上のグリシンなどの１つ以上の隣接アミノ酸を含むことができる。例えば、ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドのＮ末端およびＣ末端のそれぞれは、独立して、グリシンを含むことができる。
ＩＬ－７ＲαリガンドのＮ末端は、例えば、１～５０個のアミノ酸、１～４０個、１～３０個、１～２０個、１～１０個、または１～５個を含む可撓性リンカーを介してＲγｃリガンドのＣ末端に結合されることができる。可撓性リンカーは、例えば、５個超のアミノ酸、１０個超のアミノ酸、２０個超のアミノ酸、３０個超のアミノ酸、４０個超のアミノ酸、または５０個超のアミノ酸を含むことができる。リンカーは、例えば、ｎが、独立して、１～５の整数であり得る、（Ｇ）ｎ（配列番号９３９０）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３９１）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９２）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９３）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９４）、または前述のうちのいずれかの組み合わせであり得る。例えば、リンカーは、ＧＧＧＧＳ（配列番号９３９５）またはＧＧＧＧＳＧＧ（配列番号９４０４）であり得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２０１２のアミノ酸配列（－ＶＨＲＩＰＷＣＴＬＤＰＧＧＬＱＣＡＷＬＲＱＭＧＧＧＧＳＧＧＶＶＣＱＤＷＥＧＶＥＬＣＷＱ－）、または配列番号２０１２との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むことができる
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２０５８のアミノ酸配列（－ＶＨＲＩＰＷＣＴＬＤＰＧＧＬＱＣＡＷＬＲＱＭ－Ｘ３００－ＧＧＶＶＣＱＤＷＥＧＶＥＬＣＷＱ－）、または配列番号２０５８との６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むことができ、Ｘ３００は、１～２０個のアミノ酸を含むことができる。例えば、Ｘ３００は、ｎが、独立して、１～５の整数であり得る、（Ｇ）ｎ（配列番号９３９０）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３９１）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９２）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９３）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９４）、または前述のうちのいずれかの組み合わせから選択されることができる。例えば、Ｘ３００は、ｎが１～２０の整数である、配列（Ｐ）ｎ（配列番号９４２０）または（ＰＡ）ｎ（配列番号９４２１）から選択されることができる。Ｘ３００は、例えば、各Ｘが、独立して、アラニン、リジン、またはグルタミン酸から選択されることができ、ｎが、１～２０の整数であり得る、（ＰＸ）ｎ（配列番号９４２９）を含むことができる。Ｘ３００は、ｎが、例えば、１～１０の整数（配列番号９４２３）であり得る、（ＰＡ）ｎであり得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２０５９のアミノ酸配列（－ＶＨＲＩＰＷＣＴＬＤＰＧＧＬＱＣＡＷＬＲＱＭ－Ｘ３０１－ＶＶＣＱＤＷＥＧＶＥＬＣＷＱ－）、または配列番号２０５９との６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むことができ、Ｘ３０１は、１～２０個のアミノ酸を含む。例えば、Ｘ３０１は、ｎが、独立して、１～５の整数であり得る、（Ｇ）ｎ（配列番号９３９０）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３９１）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９２）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９３）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９４）、または前述のうちのいずれかの組み合わせから選択されることができる。
配列番号２０１２～２０２３および２０５８～２０５９のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、または配列番号２０１２～２０２３および２０５８～２０５９のうちのいずれか１つとの６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列では、ＩＬ－７Ｒαリガンドのシステインは、ジスルフィド結合を介してともに結合されることができ、Ｒγｃリガンドのシステインは、ジスルフィド結合を介してともに結合されることができる。特定のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、ＩＬ－７Ｒαリガンドのシステインは、Ｒγｃリガンドのシステインに結合されることができる。
配列番号４５４およびビオチン化ペプチド：：ＮＡ－ＨＲＰ複合体を有するＩＬ－７Ｒαリガンドに基づく、配列番号４０７、４５４、および４５７を有する切断ＩＬ－７Ｒαリガンドを用いたＥＬＩＳＡ競合アッセイの結果は、Ｃ末端切断については図７に、Ｎ末端切断については図８に示される。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２０６４～２０７３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができる。
Figure 2023514128000136
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２０６０～２０６３および２０７４～２０９４のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができる。
Figure 2023514128000137
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２０９５～２１０９のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができる。
Figure 2023514128000138
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２０６０～２１０９のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２０６０～２１０９のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２０６０～２１０９のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができ、アミノ酸配列は、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方の上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号２０４５）を含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２０６０～２１０９のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２０６０～２１０９のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができ、アミノ酸配列は、１～５個のアミノ酸置換などの１つ以上のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換であり得る。
配列番号２０６０～２１０９のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、１００μＭ未満のＩＣ５０でヒトＲγｃサブユニットに結合することができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２０６０～２１０９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸類似性を有するアミノ酸配列を含むことができる。
Ｒγｃリガンドは、配列番号２０６０～２１０９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２１１０～２１２４のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができる。
Figure 2023514128000139
配列番号２１１０～２１２４のいずれか１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、Ｘ４００は、ｎが、独立して、１～５の整数であり得る、（Ｇ）ｎ（配列番号９３９０）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３９１）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９２）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９３）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９４）、または前述のうちのいずれかの組み合わせから選択されることができる。
２１１０～２１２４のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、Ｘ４００は、－ＧＧＧＧＳＧＧ－（配列番号９４０４）であり得る。
配列番号２１１０～２１２４のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、リガンドは、一方または両方の末端上の２つの隣接グリシンなどの各末端上の隣接グリシンを含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２１１０～２１２４のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２１１０～２１２４のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２１１０～２１２４のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができ、アミノ酸配列は、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方の上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号２０４５）を含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２１１０～２１２４のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２１１０～２１２４のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができ、アミノ酸配列は、１～５個のアミノ酸置換などの１つ以上のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換であり得る。
配列番号２１１０～２１２４のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、１００μＭ未満のＩＣ５０でヒトＲγｃサブユニットに結合することができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２１１０～２１２４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸類似性を有するアミノ酸配列を含むことができる。Ｒγｃリガンドは、配列番２１１０～２１２４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、式（６）のアミノ酸配列（配列番号２１２５）、式（６ａ）のアミノ酸配列（配列番号２１２６）、式（６ｂ）のアミノ酸配列（配列番号２１２７）、式（６ｃ）のアミノ酸配列（配列番号２１２８）、式（６ｄ）のアミノ酸配列（配列番号２１２９）、式（６ｅ）のアミノ酸配列（配列番号２１３０）、式（６ｆ）のアミノ酸配列（配列番号２１３１）、式（６ｇ）のアミノ酸配列（配列番号２１３２）、式（６）～（６ｇ）のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列、式（６）～（６ｇ）のいずれか１つの配列との８０％超の類似性を有するアミノ酸配列、または前述のうちのいずれかの組み合わせのアミノ酸配列のうちのいずれか１つのアミノ酸を有する、ペプチドから選択されることができ、
Figure 2023514128000140
式中、
Ｘ１９８は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され、
Ｘ１９９は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ２００は、Ａ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２１０は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２１７は、Ａ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２１８は、アミノ酸および単結合から選択され、
Ｘ２１９は、アミノ酸および単結合から選択され、
Ｘ４００は、ｎが１～５の整数である、（Ｇ）ｎ（配列番号９３９０）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３９１）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９２）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９３）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９４）、または前述のうちのいずれかの組み合わせから選択される。
式（６）～（６ｇ）のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、
Ｘ１９８は、ＶおよびＧから選択され、
Ｘ１９９は、ＨおよびＷから選択され、
Ｘ２００は、ＲおよびＧから選択され、
Ｘ２１０は、ＧおよびＳから選択され、
Ｘ２１７は、ＲおよびＧから選択され、
Ｘ２１８は、Ｑ、Ｇ、Ｋおよび単結合から選択され、
Ｘ２１９は、Ｇ、Ｈ、Ｍ、および単結合から選択される。
式（６）～（４ｇ）のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、Ｘ１９８は、Ｖであり得、Ｘ１９９は、Ｈであり得、Ｘ２００は、Ｒであり得る。
式（６）～（６ｇ）のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、Ｘ１９８は、Ｇであり得、Ｘ１９９は、Ｗであり得、Ｘ２００は、Ｇであり得る。
式（６）～（６ｇ）のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、Ｘ２１０は、Ｇであり得る。
式（６）～（６ｇ）のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、Ｘ２１０は、Ｓであり得る。
式（６）～（６ｇ）のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、Ｘ２１７は、Ｒであり得る。
式（６）～（６ｇ）のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、Ｘ２１７は、Ｒであり得、Ｘ２１８は、Ｑであり得、Ｘ２１９は、Ｍであり得る。
式（６）～（６ｇ）のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、Ｘ２１７は、Ｇであり得、Ｘ２１８は、Ｋであり得、Ｘ２１９は、Ｈであり得る。
式（６）～（６ｇ）のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、直前の９段落で定義されるように、変数の任意の組み合わせによって定義されることができる。
２１２５～２１３９のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、Ｘ４００は、－ＧＧＧＧＳＧＧ－（配列番号９４０４）であり得る。
配列番号２１２５～２１３２のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、リガンドは、各末端上の２つの隣接グリシンなどの各末端上の隣接グリシンを含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２１２５～２１３２のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２１２５～２１３２のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２０７０～２０９０のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができ、アミノ酸配列は、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方の上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号２０４５）を含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２１２５～２１３２のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２０７０～２０９５のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができ、アミノ酸配列は、１～５個のアミノ酸置換などの１つ以上のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換であり得る。
配列番号２１２５～２１３２のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、１００μＭ未満のＩＣ５０でヒトＲγｃサブユニットに結合することができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２１２５～２１３２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸類似性を有するアミノ酸配列を含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、１ｐＭ～１００μＭ、１０ｐＭ～１０μＭ、１００ｐＭ～１μＭ、０．００１μＭ～１μＭ、または０．０１μＭ～１μＭのＩＣ５０でヒトＩＬ－７ＲなどのＩＬ－７Ｒに結合することができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、１００μＭ未満、１０μｍ未満、１μｍ未満、１００ｐＭ未満、１０ｐＭ未満、または１ｐＭ未満のＩＣ５０でヒトＩＬ－７ＲなどのＩＬ－７Ｒに結合することができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、１ｐＭ～１００μＭ、１０ｐＭ～１０μＭ、１００ｐＭ～１μＭ、０．００１μＭ～１μＭ、または０．０１μＭ～１μＭのＩＣ５０で、ヒトＩＬ－７ＲαサブユニットおよびヒトＲγｃサブユニットのそれぞれなどのＩＬ－７ＲαサブユニットおよびＲγｃサブユニットに結合することができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、１００μｍ未満、１０μｍ未満、１μｍ未満、１００ｐＭ未満、１０ｐＭ未満、または１ｐＭ未満のＩＣ５０で、ヒトＩＬ－７ＲαサブユニットおよびヒトＲγｃサブユニットのそれぞれなどのＩＬ－７ＲαサブユニットおよびＲγｃサブユニットに結合することができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ＴＦ－１－７α細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化について、例えば、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、１００ｐＭ未満、１０ｐＭ未満、または１ｐＭ未満のＥＣ５０を示すことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ＴＦ－１－７α細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化について、例えば、１ｐＭ～１００μＭ、１０ｐＭ～１０μＭ、１００ｐＭ～１μＭ、０．００１μＭ～１μＭ、または０．０１μＭ～１μＭのＥＣ５０を示すことができる。
本開示によって提供されるタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、２つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。２つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ともに結合されて、直鎖または非直鎖構造を形成することができる。例えば、タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、式（７ａ）または式（７ｂ）の構造を有することができ、
Figure 2023514128000141
式中、
各ＡＧＬは、独立して、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドから選択されることができ、
Ｌｔ１は、二価タンデムリンカーであり得、
Ｌｔ２は、ｐ価タンデムリンカーであり得、
ｎ１は、１～６の整数であり得、
ｎ２は、０～６の整数であり得、
ｐは、３～８の整数であり得る。
式（７ａ）および（７ｂ）のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、各ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、同じであり得る。
式（７ａ）および（７ｂ）のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、別のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドとは異なり得る。
式（７ａ）および（７ｂ）のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、各ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、独立して、個別のＩＬ－７ＲαγｃリガンドのＮ末端を介して、またはＣ末端を介して、タンデムリンカーに結合されることができる。
式（７ａ）および（７ｂ）のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのそれぞれは、１つ以上の隣接アミノ酸を含むことができる。
タンデムリンカーＬｔ１およびＬｔ２は、ペプチジルタンデムリンカーであり得、例えば、１～５０個のアミノ酸、２～４０個のアミノ酸、または５～３０個のアミノ酸を有することができる。
タンデムリンカーは、本開示によって提供されるトリアゾール含有リンカーなどの化学的リンカーを含むことができる。
各二価タンデムリンカーＬｔ１は、他の二価タンデムリンカーのそれぞれと同じであり得るか、または二価タンデムリンカーのうちの少なくとも１つは、別のタンデムリンカーとは異なり得る。
式（７ａ）のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、ｎは、例えば、１、２、３、４、５、または６であり得る。
式（７ｂ）のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、各ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、または６から選択されることができる。
式（７ｂ）のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドでは、ｐは、例えば、３、４、５、６、７、または８であり得る。
ｐ価タンデムリンカーは、任意の好適な多官能性化学部分を含むことができる。例えば、式（７ａ）および（７ｂ）のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、１０，０００Ｄａ未満、６，０００Ｄａ未満、２，０００Ｄａ未満、１，０００Ｄａ未満、または５００Ｄａ未満の分子量を有することができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、天然に存在するタンパク質または合成分子に結合され、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物を提供することができる。好適な構築物パートナーの例には、ポリマー、タンパク質、Ｆｃ断片、免疫グロブリン断片、および抗体が挙げられる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、所望の薬物動態特性を提供し、低減された免疫原性を提供し、特定の細胞集団を標的化し、および／または増強された治療効果を提供するように構成されることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、構築物リンカーを介して構築物パートナーに結合されることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、構築物パートナーに結合された単一のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドまたは構築物パートナーに結合された２つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。
構築物パートナーに結合された２つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのそれぞれは、同じであり得るか、またはＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのうちの少なくとも１つは、構築物パートナーに結合された他のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのうちの少なくとも１つとは異なり得る。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、例えば、ＩＬ－７Ｒαリガンドのアミノ酸配列、Ｒγｃリガンドのアミノ酸配列、ＩＬ－７Ｒαγｃリンカーのアミノ酸配列もしくは化学構造、および／または隣接アミノ酸のアミノ酸配列に関して異なり得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのそれぞれは、独立して、個別の構築物リンカーを介して構築物パートナーに結合されることができる。個別の構築物リンカーのそれぞれは、同じであり得るか、または構築物リンカーのうちの少なくとも１つは、少なくとも１つの他の構築物リンカーとは異なり得る。構築物リンカーは、例えば、長さおよび／または構築物リンカーのアミノ酸配列などの化学組成に関して異なり得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのそれぞれは、独立して、個別のＩＬ－７ＲαγｃリガンドのＮ末端を介して、またはＣ末端を介して、構築物パートナーに結合されることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、構築物パートナーに結合されたタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、構築物リンカーを介して構築物パートナーに結合されることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、構築物パートナーに結合された単一のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、または構築物パートナーに結合された２つ以上のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。
構築物パートナーに結合された２つ以上のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのそれぞれは、同じであり得るか、またはタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのうちの少なくとも１つは、構築物パートナーに結合された他のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのうちの少なくとも１つとは異なり得る。タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、例えば、ＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカー、タンデムリンカー、および／または隣接アミノ酸に関して異なり得る。
タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのそれぞれは、個別の構築物リンカーを介して構築物パートナーに結合されることができる。個別の構築物リンカーのそれぞれは、同じであり得るか、または構築物リンカーのうちの少なくとも１つは、少なくとも１つの他の構築物リンカーとは異なり得る。構築物リンカーは、例えば、長さおよび／または化学組成に関して異なり得る。
タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのそれぞれは、独立して、個別のタンデムＩＬ－７ＲαγｃリガンドのＮ末端またはＣ末端を介して構築物パートナーに結合されることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、構築物パートナーに結合された少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンドおよび少なくとも１つのタンデムＲγｃリガンドを含むことができる。少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンドおよび少なくとも１つのＲγｃリガンドのそれぞれは、独立して、構築物リンカーを介して構築物パートナーに結合されることができる。例えば、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、本開示によって提供される１～１０個のＩＬ－７Ｒαリガンドおよび本開示によって提供される１～１０個のＲγｃリガンドを含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、例えば、少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、少なくとも１つのタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンド、および／または少なくとも１つのＲγｃリガンドを含むことができるが、但し、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物が少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンドおよび少なくとも１つのＲγｃリガンドを含むことを条件とする。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、ポリマーまたはタンパク質を形成するアミノ酸の側鎖などの分子の側鎖に結合された１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、ポリマーまたはポリペプチドの骨格に組み込まれる、１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。したがって、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、ポリペプチドのＮ末端に結合され、ポリペプチドのＣ末端に結合され、ポリペプチドのアミノ酸側鎖に結合され、および／またはポリペプチドのアミノ酸配列に組み込まれる、１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、融合タンパク質を含む。
好適な融合タンパク質パートナーの例としては、Ｆｃ断片、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、およびＩｇＧ４などの免疫グロブリン、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、およびＩｇＧ４断片などの免疫グロブリン断片、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）などの天然に存在するタンパク質、抗体、他のヒトタンパク質および変異体、ならびに／またはそれらのバリアント、タンパク質、およびポリペプチドが挙げられる。融合タンパク質パートナーは、天然に存在するタンパク質、修飾された天然に存在するタンパク質、または合成タンパク質であり得る。
融合パートナーは、望ましい薬物動態プロファイルを提供するために、細胞標的化のために、二重薬理のために、および／または増強された効果のために使用されることができる。
例えば、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの循環半減期を増加させるタンパク質に融合されることができる。ＩｇＧまたはＩｇＧ－Ｆｃ鎖との治療用タンパク質の融合は、タンパク質の流体力学的半径を増加させ、したがって、腎クリアランスを低減させることによって、かつ融合タンパク質の新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）媒介性再循環を介して、これを達成し、したがって、循環半減期を延長することができる。他の融合タンパク質は、薬物動態、生体分布、薬力学、薬理学、細胞傷害性、選択性、および／または標的化などの特性を修飾するように設計されることができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質は、融合タンパク質パートナーに結合された１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのそれぞれは、独立して、個別のＩＬ－７ＲαγｃリガンドのＮ末端を介して、またはＣ末端を介して、融合タンパク質パートナーに結合されることができる。１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのそれぞれは、同じであり得る。１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのうちの少なくとも１つは、少なくとも１つの他のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドとは異なり得る。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドと融合パートナータンパク質との間の接合部におけるアミノ酸配列は、２つのタンパク質配列の直接融合、または介在ペプチジル融合リンカーとの融合のいずれかであり得る。ペプチジルリンカーは、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドと融合パートナーとの間のスペーサーとして含まれ得る。ペプチジルリンカーは、構成タンパク質および１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの適切なタンパク質折り畳みおよび安定性を促進し、タンパク質発現を改善し、および／またはＩＬ－７Ｒαγｃリガンドならびに／もしくは融合パートナーの生物活性を増強することができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質で使用されるペプチジル構築物リンカーは、非構造化可撓性ペプチドであるように設計されることができる。ペプチジルリンカーは、例えば、ｎが、独立して、１～１０の整数である、（Ｇ）ｎ（配列番号９３８５）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３８６）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８７）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８８）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８９）、または前述のうちのいずれかの組み合わせなどの配列の反復などのグリシンおよびセリンが豊富であり得る。完全に伸長したβ鎖立体配座を有する可撓性ペプチジルリンカーは、例えば、残基当たり３．５Åの端から端までの長さを有することができる。したがって、５残基、１０残基、１５残基、または１０残基のペプチジルリンカーは、それぞれ、例えば、１７．５Å、３５Å、５２．５Å、７０Å、１４０Å、または１４０Å超の最大の完全に伸長した長さを有することができる。
ペプチジル構築物リンカーは、プロリン、およびアラニン、リジンまたはグルタミン酸などの他のアミノ酸を含むリンカーなどの剛性リンカーであり得る。例えば、剛性リンカーは、（ＰＡ）１０（配列番号９４２８）などの、ｎが整数１～２０（配列番号９４２１）である、（ＰＡ）ｎであり得る。ペプチジル構築物リンカーは、ＩＬ－７ＲのＩＬ－７Ｒαサブユニットおよび／またはＲγｃサブユニットとのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの係合を促進し、ＩＬ－７ＲへのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの結合を促進し、融合タンパク質の再循環を可能にし、および／またはＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの循環半減期を延長するために、個々の融合タンパク質部分の適切な立体配座および配向を提供することを促進することができる。
１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含み、所望の生物活性および薬学的特徴を有するＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質を得るために選択され得る、融合タンパク質の設計および構築のための複数の選択肢が存在する。設計選択肢としては、例えば、ＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、およびＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーの選択を含む、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、融合パートナータンパク質結合部分、融合タンパク質中の融合パートナー結合部分の構成、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを融合パートナーに結合するペプチジルリンカー、ならびに融合パートナータンパク質が挙げられる。
一般に、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質の調製は、例えば、ポリメラーゼ連鎖増幅反応（ＰＣＲ）、プラスミドＤＮＡの調製、制限酵素によるＤＮＡの切断、オリゴヌクレオチドの調製、ＤＮＡのライゲーション、ｍＲＮＡの単離、好適な細胞へのＤＮＡの導入、宿主の形質転換またはトランスフェクション、および宿主の培養を含む、認識された組換えＤＮＡ技術を使用して調製されることができる。加えて、ＩＬ－７Ｒαγｃ融合タンパク質は、カオトロピー剤を使用して、かつ周知の電気泳動法、遠心分離法、およびクロマトグラフィー法を使用して、単離および精製されることができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質は、１つ以上の小ユビキチン関連修飾因子（ＳＵＭＯ）タンパク質を含むことができる。ユビキチン様修飾因子ＳＵＭＯによる細胞タンパク質の修飾は、核輸送、シグナル伝達、およびタンパク質の安定化などの様々な細胞プロセスを調節することができる。細胞標的に共有結合すると、ＳＵＭＯは、タンパク質／タンパク質およびタンパク質／ＤＮＡ相互作用を調節するとともに、標的タンパク質を局在化および安定化する。
例えば、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ＩｇＧまたはＦｃ断片などの融合パートナーにＳＵＭＯを結合する第２のリンカーにさらに結合される、ＳＵＭＯタンパク質に結合される第１のリンカーに結合されることができる。ＳＵＭＯ融合物は、発現を増強し、溶解性を促進し、かつ／または最適化されたタンパク質折り畳みを促進することができる。融合パートナータンパク質のＮ末端またはＣ末端におけるユビキチンまたはＳＵＭＯのものなどの高度に安定した構造の付着は、安定性を増加させることによって収率を増加させることができる。ユビキチンおよびユビキチン様タンパク質の可溶化効果はまた、別様に不溶性のタンパク質に対して洗剤様効果を発揮する、ユビキチンおよびＳＵＭＯのコア構造の外側親水性および内側疎水性によって部分的に説明され得る。
１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、所望の薬物動態特性を提供する化合物に結合されることができる。例えば、１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、体循環において延長された半減期を示す、合成ポリマーまたは天然に存在するタンパク質などのタンパク質に結合されることができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、そのような半減期延長が患者における副作用または有害事象の可能性または強度を増加させるリスクを増加させることなく、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの血清半減期を延長する分子にコンジュゲートまたは融合されることができる。延長された血清半減期ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの投与は、より低い全身最大曝露（Ｃｍａｘ）での延長された標的カバレッジを可能にすることができる。血清半減期の延長は、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドまたはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物のより少ない投与量および／または頻度の少ない投与レジメンの使用を可能にすることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの血清半減期は、任意の好適な方法によって延長されることができる。そのような方法は、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを新生児Ｆｃ受容体に結合するペプチドに連結すること、またはＩｇＧ、ＩｇＧ Ｆｃ断片などの延長された血清半減期を有するタンパク質に、もしくはヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）にＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを連結することを含む。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド薬物動態構築物の例としては、（ａ）Ｆｃ融合、トランスフェリン融合、またはアルブミン融合などの、１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを天然で半減期の長いタンパク質またはタンパク質ドメインに組換え融合すること、（ｂ）１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを、ＸＴＥＮ（登録商標）、ホモアミノ酸ポリマー（ＨＡＰ、ＨＡＰ化）、プロリン－アラニン－セリンポリマー（ＰＡＳ、ＰＡＳ化）、エラスチン様ペプチド（ＥＬＰ、ＥＬＰ化）、またはゼラチン様タンパク質ＧＬＫポリマーなどの不活性ポリペプチドに組換え融合すること、（ｃ）ＰＥＧ化またはヒアルロン酸などの反復化学部分への１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの化学コンジュゲーションによる流体力学的半径を増加させること、（ｄ）ポリシアル化による、またはカルボキシ末端ペプチド（絨毛性ゴナドトロピン（ＣＧ）β鎖のＣＴＰ）などの負に帯電した高度にシアル化されたペプチドへの融合による、１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの負電荷を増加させること、または（ｅ）ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、トランスフェリンなどの通常は半減期の長いタンパク質のペプチドまたはタンパク質結合ドメインへの１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのコンジュゲーション、ヒト免疫グロブリンＩｇＧの定常Ｆｃ断片への融合、または融合ＸＴＥＮ（登録商標）などの非天然ポリペプチドへの融合を含む。
１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、合成ポリマーに結合されることができる。
例えば、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、（体循環におけるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの半減期を延長するために）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖にコンジュゲートされることができる。ＰＥＧは、例えば、５ｋＤａ～１００ｋＤ、１０ｋＤａ～８０ｋＤａ、または２０ｋＤａ～６０ｋＤａの分子量を有することができる。
ＰＥＧ化は、化学的または酵素的に達成されることができ、コンジュゲートの生物物理的および生化学的特性は、例えば、ＰＥＧ鎖の構造、サイズ、数および位置に依存し得る。ＰＥＧ化は、タンパク質分解性切断部位をマスキングすることによって、および／またはそれらの流体力学的半径を増加させることによって、ＩＬ－７Ｒαリガンドの循環半減期を延長し、それによって、腎クリアランスを低減することができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、直鎖または分岐鎖モノメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）のいずれかにコンジュゲートされ、分子量および流体力学的半径の増加、および腎臓による糸球体濾過の速度の低下をもたらし得る。ＰＥＧは、非常に可撓性で非荷電であり、ほとんどが非免疫原性、親水性、および非生分解性の分子であり、同等のサイズのタンパク質よりも大きな流体力学的半径を生成する。ＰＥＧ化は、薬理学的に活性な化合物の半減期を延長するために使用されている。
ＩｇＧと同様に、血清アルブミンは、非常に長い循環半減期を示す。これらの機能的および構造的に無関係なタンパク質の半減期の延長は、主にＦｃＲｎとの相互作用に由来する。ＨＳＡは、ＩｇＧとは異なる部位でＦｃＲｎに結合するが、両方の相互作用は、ｐＨ依存性であり、細胞異化からのＦｃＲｎ媒介性救出をもたらす。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物としては、例えば、ＨＳＡへの遺伝子融合、ＨＳＡ結合部分へのコンジュゲーション、およびＨＳＡ結合抗体または抗体断片への融合が挙げられる。
１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ＸＴＥＮ（登録商標）ポリペプチド（Ａｍｕｎｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）に結合されることができる。ＸＴＥＮ（登録商標）ポリペプチドは、一般に、２００個以上のアミノ酸の長さであり、ｓｃＦｖの抗原結合領域をマスクし、非構造化され、低い免疫原性を有するように設計されている。ＸＴＥＮ（登録商標）ポリペプチドは、治療剤の循環半減期を増加させることができる。１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ＸＰＡＴ（登録商標）ポリペプチド（Ａｍｕｎｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）に結合されることができる。ＸＰＡＴ（登録商標）ポリペプチドは、プロテアーゼのための基質を含み、１つ以上のプロテアーゼと活性であり、切断速度を選択し、特異性を付与するように設計されることができる。
血清トランスフェリン（Ｔｆ）への１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの遺伝子融合は、増強された薬物動態をもたらし得る。血清トランスフェリンは、体循環から細胞および組織の中への鉄輸送を媒介する８０ｋＤａの糖タンパク質である。鉄イオンに結合されると、トランスフェリンは、ほとんどの細胞型の表面上に提示されるトランスフェリン受容体（ＴｆＲ）に対して高い親和性を提示する。相互作用時に、Ｔｆ／ＴｆＲ複合体は、エンドソームの中への受容体媒介エンドサイトーシスを介して内在化され、ここで、鉄が放出され、Ｔｆ／ＴｆＲが、次いで、細胞表面に再循環される。ＴｆまたはＴｆＲ結合抗体へのタンパク質治療剤の融合は、半減期延長、ＴｆＲを過剰発現する悪性細胞の標的化、および血液脳関門を越えた治療剤の輸送のためのｒａｉ毛細血管内皮の標的化に使用されることができる。
ＩｇＧまたはＦｃへのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの融合は、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのアビディティーの増加をもたらし、タンパク質Ｇ．／Ａ親和性クロマトグラフィーを介して精製を提供し、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの循環半減期を延長することができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド／ＩｇＧ融合タンパク質の半減期の延長は、分子サイズの増加による腎クリアランスの低減およびＦｃＲｎ媒介性再循環の組み合わせに起因する。
１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４を含む、任意の好適なＩｇＧに結合されることができる。１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、軽鎖ＶＬなどのＩｇＧの任意の好適な部分、もしくは重鎖ＶＨに結合されることができ、Ｎ末端、Ｃ末端、アミノ酸側鎖を含むか、またはＩｇＧの軽鎖もしくは重鎖のアミノ酸配列に組み込まれることができる。
１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドは、アルブミンに非共有結合されることができる。アルブミンへのＩＬ－７Ｒαリガンドの非共有結合は、タンパク質分解のためにリガンドを遮蔽し、迅速な腎クリアランスからリガンドを保護することができる。非共有結合の性質は、ＩＬ－７Ｒαリガンドの脱離を可能にし、それによって、ＩＬ－７Ｒと相互作用するリガンドの能力を促進する。ＩＬ－７Ｒαリガンドは、ＩＬ－７Ｒαリガンドに所望の薬物動態特性を付与し得る、１つ以上の異なるアルブミン結合タンパク質ドメインへの非共有結合を促進するように修飾されることができる。代替的に、アルブミンは、ＩＬ－７Ｒαリガンドのための所望の薬物動態プロファイルを提供するように操作されることができる。これらのアルブミン結合ドメインは、ＩＬ－７Ｒαリガンド構築物などのより大きな化合物の薬物動態を改善するために使用されることができる。Ｉｌ－７Ｒαリガンドは、例えば、アルブミンに対する高い親和性を有するアルブミン結合分子を介して、アルブミンに結合されることができる。アルブミン結合分子は、固相合成中に組換え的または化学的のいずれかでＩＬ－７Ｒαリガンドに融合されることができる。そのようなアルブミン結合分子は、２０個未満のアミノ酸を有する小ペプチドまたは非ペプチド小分子のいずれかであり得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド／ＩｇＧ構築物を含むことができる。
ＩｇＧ構築物は、少なくとも１つの重鎖および少なくとも１つの軽鎖を含むことができる。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、重鎖のＮ末端、軽鎖のＮ末端、重鎖のＣ末端、および／または軽鎖のＣ末端に結合されることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、重鎖のＣ末端、例えば、ＣＨ３ドメイン、重鎖のＮ末端、および／または軽鎖のＮ末端に結合されることができる。
ＩｇＧ構築物では、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、一方もしくは両方の重鎖のＮ末端、一方もしくは両方の軽鎖のＮ末端、および／または重鎖の一方もしくは両方のＣ末端に結合されることができる。
ＩｇＧ構築物では、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ＩｇＧのアミノ酸側鎖に結合されることができる。
ＩｇＧ構築物では、ＩｇＧ重鎖および／またはＩｇＧ軽鎖は、ＩｇＧ重鎖および／またはＩｇＧ軽鎖を形成するアミノ酸配列に組み込まれた１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドＩｇＧ構築物の例が、図１４Ａ～１４Ｄに示される。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物の他の例が、図１７Ａ～１７Ｄに示される。図１７Ａ～１７ＤのＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物を構成する融合タンパク質、リンカー、およびリガンドが、表４に示される。
Figure 2023514128000142
配列番号１２７０～１２９０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有するＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物では、ＩＬ－７Ｒαリガンドおよび／またはＲγｃリガンドは、リガンドのカルボキシル末端上および／またはアミノ末端上の２つのグリシン（ＧＧ）（配列番号９３９９）などの、ｎが１～１０（配列番号９３８５）の整数である、（Ｇ）ｎグリシンなどの隣接アミノ酸を有することができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃ構築物では、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドをＩｇＧに結合する各リンカーは、独立して、同じであり得るか、または異なり得る。
例えば、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、一方もしくは両方のＩｇＧ重鎖のＣ末端、一方もしくは両方のＩｇＧ軽鎖のＣ末端、一方もしくは両方のＩｇＧ重鎖のＮ末端、および／または一方もしくは両方のＩｇＧ軽鎖のＮ末端に結合されることができる。ＩＬ－７ＲαγｃリガンドがＩｇＧ重鎖および／または軽鎖に結合されている、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物を示す例が、図１４Ａ～１４Ｄに示される。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのそれぞれは、好適な構築物リンカーを介してＩｇＧに結合されることができる。
１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、単一の軽鎖ＶＬドメイン、単一の重鎖ＶＨドメインなどのＩｇＧ断片、またはＦｃ領域に結合されることができる。断片は、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、またはＩｇＭなどの任意の好適な免疫グロブリンに由来し得る。断片は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４などの任意の好適なＩｇＧに由来し得る。
１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、Ｆｃ断片に結合されることができる。Ｆｃ断片は、単量体であり得るか、二量体であり得るか、または修飾Ｆｃ断片であり得る。二量体Ｆｃ断片は、Ｎ末端上に１つ以上のジスルフィド結合を含むことができる。修飾の例は、免疫グロブリン重鎖の一方のＣＨ３ドメインにおけるノブ修飾および他方の免疫グロブリン重鎖におけるホール修飾を含む、ノブ・イントゥ・ホール（ｋｎｏｂ－ｉｎｔｏ－ｈｏｌｅ）修飾である。
本開示によって提供される構築物は、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド－Ｆｃ融合タンパク質を含む。Ｆｃ鎖は、ホモ二量体Ｆｃ鎖またはヘテロ二量体Ｆｃ鎖のいずれかに自己集合する、２つの異なるポリペプチドを含むことができる。融合タンパク質は、Ｆｃ鎖、１つ以上のＦｃ鎖リンカー、および１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。Ｆｃ鎖リンカーは、本開示によって提供されるＩＬ－７ＲαγｃリガンドをＦｃ鎖に結合する。
Ｆｃ鎖は、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭ免疫グロブリンアイソタイプを含む、任意の好適な免疫グロブリンアイソタイプのＦｃ鎖を含むことができる。Ｆｃ断片は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４を含む、任意の好適なＩｇＧ免疫グロブリンに由来し得る。
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドＦｃ融合タンパク質は、１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのそれぞれは、Ｆｃ鎖に結合された他のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドと同じであり得るか、または異なり得る。
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドＦｃ断片構築物、すなわち、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドＦｃ融合体は、１つのＦｃ鎖のＣ末端またはＦｃ断片の両方のＦｃ鎖のＣ末端に結合されたＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドＦｃ融合体は、例えば、Ｆｃ断片のＮ末端に結合された１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、またはＦｃ断片のＮ末端に結合された２つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドＦｃ融合体は、Ｆｃ断片のＣ末端に結合された１つまたは２つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができ、１つまたは２つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、Ｆｃ断片のＮ末端に結合されることができる。
各ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、Ｆｃリンカーを介してＦｃ断片に共有結合されることができる。ＩＬ－７ＲαγｃリガンドをＦｃ断片に結合する各Ｆｃリンカーは、同じであり得るか、または異なり得る。
各ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、独立して、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドのＮ末端を介して、またはＣ末端を介して、Ｆｃリンカーに結合されることができる。
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドＦｃ断片構築物の例が、図１５Ａ～１５Ｆおよび１６Ａ～１６Ｆに示される。
Ｆｃ融合タンパク質は、例えば、融合ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドおよび任意選択的にＦｃリンカーを含む、Ｆｃ鎖のうちの少なくとも１つを有する２つのＦｃ鎖を含むことができる。二量体Ｆｃ融合タンパク質は、一価のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド－Ｆｃ融合と称され得る、１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを有するように構成されることができ、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、Ｆｃ鎖のうちの１つに共有結合され、他方のＦｃ鎖は、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドに結合されない。二価のＩＬ－７ＲαγｃリガンドＦｃ融合では、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、各Ｆｃ鎖に融合される。
ホモ二量体の二価のＩＬ－７ＲαγｃリガンドＦｃ融合タンパク質に加えて、一価のＩＬ－７ＲαγｃリガンドＦｃ融合タンパク質では、１つのＦｃ鎖は、空であり得、ヘテロ二量体化バリアントは、２つのＦｃ鎖を一緒にするために使用されることができる。これらの実施形態は、自己集合してヘテロ二量体Ｆｃ鎖およびヘテロ二量体Ｆｃ融合タンパク質を形成することができる、２つの異なるバリアントＦｃ配列の使用に依拠する。ヘテロ二量体を生成するために使用され得る、いくつかの機構が存在する。加えて、これらの機構は、組み合わせられ、ヘテロ二量体化の高効率を確実にすることができる。ヘテロ二量体化バリアントは、ノブおよびホールまたはスキューバリアント、電荷対バリアント、ならびにびｐＨバリアントなどの立体バリアントを含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドが構築物パートナーに結合され、独立して、１つ以上のＲγｃリガンドが構築物パートナーに結合される、構築物を含む。例えば、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、Ｆｃ断片または免疫グロブリンのＣ末端に結合されることができ、Ｒγｃリガンドは、Ｆｃ断片または免疫グロブリンのＮ末端に結合されることができる。別の例として、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、Ｆｃ断片または免疫グロブリンの一方の重鎖のＣ末端に結合されることができ、Ｒγｃリガンドは、Ｆｃ断片または免疫グロブリンの他方の重鎖に結合されることができる。
１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドおよび／または１つ以上のＲγｃリガンドを含む構築物は、構築物パートナーに結合された１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。図１５Ａ～１５Ｆおよび図１６Ａ～１６Ｆは、それぞれ、リガンドが構築物パートナーのＣ末端および／またはＮ末端に結合される、Ｆｃ断片および免疫グロブリンの例を示す。リガンドのそれぞれは、独立して、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、またはＲγｃリガンドから選択されることができる。
タンパク質または合成ポリマーを含む構築物では、１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンド、１つ以上のＲγｃリガンド、および／または１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、構築物パートナーに結合されることができる。例えば、リガンドは、タンパク質のＣ末端およびＮ末端、もしくはポリマーの末端基、ならびに／または官能化側鎖に結合されることができる。
１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドおよび１つ以上のＲγｃリガンドのそれぞれは、独立して、構築物リンカーを介して構築物パートナーに結合されることができる。構築物リンカーは、例えば、本明細書に開示される剛性または可撓性リンカーのうちのいずれかであり得、ＩＬ－７Ｒとの所望の相互作用を促進するように選択されることができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドまたはタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを、例えば、本明細書に開示されるペプチド、ポリマー、Ｆｃ断片、免疫グロブリン断片、および抗体のうちのいずれかを含む、構築物パートナーに共有結合する、構築物リンカーを含むことができる。
構築物リンカーは、ＩＬ－７Ｒ上の結合部位へのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの結合を促進するように構成されることができる。構築物リンカーは、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドによるＩＬ－７Ｒの活性化を促進するように構成されることができる。
構築物リンカーは、ペプチジル構築物リンカーであり得る。ペプチジル構築物リンカーは、例えば、２～３０個のアミノ酸、２～２５個のアミノ酸、２～２０個のアミノ酸、２～１５個のアミノ酸、または２～１０個のアミノ酸を含むことができる。ペプチジル構築物リンカーは、例えば、３０個未満のアミノ酸、２５個未満のアミノ酸、２０個未満のアミノ酸、１５個未満のアミノ酸、１０個未満のアミノ酸、または５個未満のアミノ酸を含むことができる。ペプチジル構築物リンカーは、例えば、２個超のアミノ酸、４個超のアミノ酸、８個超のアミノ酸、１２個超のアミノ酸、または１６個超のアミノ酸を含むことができる。
ペプチジル構築物リンカーは、例えば、１０Å～４００Å、５０Å～３００Å、または１００Å～２００Åなどの５Å～５００Åの長さを有することができる。ペプチジル構築物リンカーは、例えば、５Å超、１０Å超、５０Å超、１００Å超、２００Å超、３００Å超、または４００Å超の長さを有することができる。
構築物リンカーは、化学的構築物リンカーであり得る。化学的構築物リンカーは、例えば、１０Å～４００Å、５Å～３００Å、または１００Å～２００Åなどの５Å～５００Åの長さを有することができる。化学的リンカーは、例えば、５Å超、１０Ａ超、５０Å超、１００Å超、２００Å超、３００Å超、または４００Å超の長さを有することができる。
化学的構築物リンカーは、例えば、３～１００個の結合、５～９０個の結合、１０～８０個の結合、または２０～６０個の結合を含む、骨格を含むことができる。化学的構築物リンカーは、例えば、３個超の結合、５個超の結合、１０個超の結合、２０個超の結合、５０個超の結合、または１００個超の結合を含む、骨格を含むことができる。
好適なペプチジル構築物リンカーの例には、ｎが、２～２５、２～２０、２～１６、３～１２、４～１０、または６～８などの１～２０の整数であり得る、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８４）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８２）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８３）、（ＧＧ）ｎ（配列番号９３７９）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３８１）、および（ＰＡ）ｎ（配列番号９４２１）が含まれる。ペプチジル構築物リンカーは、例えば、（ＧＳ）１０（配列番号９４０７）または（ＰＡ）１０（配列番号９４２８）であり得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドのＮ末端を介して、またはＣ末端を介して、構築物リンカーに結合されることができる。
１つを超えるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを有するＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物では、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのそれぞれは、独立した構築物を介して構築物パートナーに結合されることができる。構築物リンカーのそれぞれは、同じであり得るか、または構築物リンカーのうちの少なくとも１つは、異なり得る。１つを超えるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのそれぞれは、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドのＮ末端を介して、またはＣ末端を介して、個別の構築物パートナーに結合されることができる。
構築物リンカーは、切断可能な構築物リンカーを含むことができる。切断可能な構築物リンカーは、インビボで、例えば、特定のｐＨの存在下で、酵素的に、または紫外線もしくは赤外線照射を含む電磁放射線の印加などによるエネルギーの印加によって、切断されることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、例えば、ペムブロリズマブおよびセミプリマブなどの抗体チェックポイント阻害剤を含む、ＰＤ－１チェックポイント阻害剤などのチェックポイント阻害剤に結合された１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。
チェックポイント阻害剤構築物などのＩＬ－７Ｒαγｃ構築物では、１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２０１２～２０２３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号２０１２～２０２３のうちのいずれか１つとの６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
Figure 2023514128000143
チェックポイント阻害剤抗体構築物などのＩＬ－７Ｒαγｃ構築物では、１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２０１２～２０２３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または一方の重鎖のＣ末端、両方の重鎖のＣ末端、一方の重鎖のＮ末端、両方の重鎖のＮ末端、一方の軽鎖のＮ末端、両方の軽鎖のＮ末端、もしくは前述のうちのいずれかの組み合わせに結合された配列番号２０１２～２０２３のうちのいずれか１つとのアミノ酸配列類似性を有するＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを有することができる。１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのそれぞれは、例えば、１～５０個のアミノ酸を含み得る、構築物リンカーを介してチェックポイント阻害剤抗体に独立して結合されることができる。
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドのＮ末端は、構築物リンカーを介してチェックポイント阻害剤抗体に結合されることができる。
構築物リンカーは、例えば、ｎが、独立して、１～１０の整数である、（Ｇ）ｎ（配列番号９３８５）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３８６）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８７）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８８）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８９）から選択されることができる。構築物リンカーは、例えば、ｎが１～２０の整数である、（Ｐ）ｎ（配列番号９４２０）または（ＰＡ）ｎ（配列番号９４２１）から選択されることができる。構築物リンカーは、例えば、各Ｘが、独立して、アラニン、リジン、またはグルタミン酸から選択されることができ、ｎが、１～２０の整数である、（ＰＸ）ｎ（配列番号９４２９）を含むことができる。構築物リンカーは、例えば、ｎが、例えば、１～１０の整数であり得る、（ＰＡ）ｎ（配列番号９４２３）を含むことができる。各構築物リンカーは、それが結合されるＩＬ－７ＲαγｃリガンドがＩＬ－７Ｒアゴニストであるように、選択されることができる。リンカーは、例えば、ｎが１～５の整数である、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３２４）であり得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、軽鎖が、配列番号１２１８のアミノ酸配列（図１４Ｂ）、または配列番号１２１８との６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列（図１４Ｂ、ＦＰ７）を有し、重鎖が、配列番号１２１９のアミノ酸配列（図１４Ｂ、ＦＰ８））、または配列番号１２１９との６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列（図１４Ｂ、ＦＰ８）を有する、ペムブロリズマブ／ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質であり得る。
ペムブロリズマブ／ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質は、２つのペムブロリズマブ重鎖および２つのペムブロリズマブ軽鎖を含むことができ、配列番号２０１２、２０８４～２０８７、および２０９１～２０９５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号２０１２、２０８４～２０８７、および２０９１～２０９５との６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を有する、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、一方の重鎖のＣ末端、両方の重鎖のＣ末端、一方の重鎖のＮ末端、両方の重鎖のＮ末端、一方の軽鎖のＮ末端、両方の軽鎖のＮ末端、または前述のうちのいずれかの組み合わせに結合される。１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのそれぞれは、例えば、１～５０個のアミノ酸を含み得る、構築物リンカーを介してペムブロリズマブ抗体に独立して結合されることができる。
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドのＮ末端は、構築物リンカーを介してペムブロリズマブに結合されることができる。
構築物リンカーは、例えば、ｎが、独立して、１～１０の整数であり得る、（Ｇ）ｎ（配列番号９３８５）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３８６）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８７）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８８）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８９）、または前述のうちのいずれかの組み合わせから選択されることができる。構築物リンカーは、例えば、ｎが１～２０の整数である、（Ｐ）ｎ（配列番号９４２０）または（ＰＡ）ｎ（配列番号９４２１）から選択されることができる。構築物リンカーは、各Ｘが、独立して、アラニン、リジン、およびグルタミン酸から選択されることができ、ｎが、１～２０の整数であり得る、（ＰＸ）ｎ（配列番号９４２９）を含むことができる。構築物リンカーは、例えば、ｎが、例えば、１～１０の整数であり得る、（ＰＡ）ｎ（配列番号９４２３）を含むことができる。各構築物リンカーは、それが結合されるＩＬ－７ＲαγｃリガンドがＩＬ－７Ｒアゴニストであるように、選択されることができる。リンカーは、例えば、ｎが１～５の整数である、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９４）であり得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、ｈＩｇＧ２／ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質であり得、ｈＩｇＧ２は、配列番号１２１１のアミノ酸配列（図１１）、または配列番号１２１１との６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超のアミノ酸配列類似性のアミノ酸配列を有するアミノ酸配列（図１１）を有し、配列番号２０１２、２０８４～２０８７、および２０９１～２０９５のアミノ酸配列、または配列番号２０１２、２０８４～２０８７、および２０９１～２０９５のアミノ酸配列類似性との６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超のアミノ酸配列類似性のアミノ酸配列を有する、１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ｈＩｇＧ２の一方のＣ末端、ｈＩｇＧ２の両方のＣ末端、ｈＩｇＧ２の一方のＮ末端、ｈＩｇＧ２の両方のＮ末端、または前述のうちのいずれかの組み合わせに結合される。１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのそれぞれは、例えば、１～５０個のアミノ酸を含み得る、構築物リンカーを介してＩｇＧ２に独立して結合されることができる。ＩｇＧ融合パートナーは、ｈＩｇＧ１またはｈＩｇＧ４であり得、１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ｈＩｇＧ２について記載されるように、ｈＩｇＧ１またはｈＩｇＧ４融合パートナーに結合されることができる。
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドのＮ末端は、構築物リンカーを介してｈＩｇＧ２に結合されることができる。
構築物リンカーは、例えば、ｎが、１～６または１～３などの１～１０の整数であり得る、（Ｇ）ｎ（配列番号９３８５）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３８６）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８７）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８８）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８９）、または前述のうちのいずれかの組み合わせから選択されることができる。構築物リンカーは、例えば、ｎが１～２０の整数である、（Ｐ）ｎ（配列番号９４２０）または（ＰＡ）ｎ（配列番号９４２１）から選択されることができる。構築物リンカーは、各Ｘが、独立して、アラニン、リジン、およびグルタミン酸から選択されることができ、ｎが、１～２０の整数であり得る、（ＰＸ）ｎ（配列番号９４２９）を含むことができる。構築物リンカーは、例えば、ｎが、例えば、１～１０の整数であり得る、（ＰＡ）ｎ（配列番号９４２３）を含むことができる。各構築物リンカーは、それが結合されるＩＬ－７ＲαγｃリガンドがＩＬ－７Ｒアゴニストであるように、選択されることができる。リンカーは、例えば、ｎが１～５の整数である、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９４）であり得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド／免疫グロブリン融合タンパク質は、ｈＩｇＧ１、ｈＩｇＧ２、ｈＩｇＧ３、またはｈＩｇＧ４などの免疫グロブリンに結合された１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド／免疫グロブリン構築物の例が、図１５Ａ～１５Ｆおよび１６Ａ～１６Ｆに示され、免疫グロブリンは、重鎖２３１および軽鎖２３２、ならびに重鎖２３１および／または軽鎖２３２のＣ末端および／またはＮ末端のいずれかに結合されたＩＬ－７Ｒαγｃリガンド２３３を含む。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、免疫グロブリンＦｃ断片に結合された１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、配列番号２０１２、２０８４～２０８７、および２０９１～２０９５のアミノ酸配列、または配列番号２０１２、２０８４～２０８７、および２０９１～２０９５との６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、Ｃ末端および／またはＮ末端、ならびにＦｃ断片のＦｃ鎖の一方もしくは両方に結合されることができる。図１５Ａ～１５Ｆおよび図１６Ａ～１６Ｆに示されるように、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド２２３は、Ｆｃ鎖２２１および２２２の一方または両方に結合されることができる。
Ｆｃ断片は、例えば、ｈＩｇＧ１、ｈＩｇＧ２、ｈＩｇＧ３、またはｈＩｇＧ４などの任意の好適な免疫グロブリンに由来し得る。
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドのＮ末端は、構築物リンカーを介してＦｃ断片に結合されることができる。構築物リンカーは、例えば、ｎが、独立して、１～６または１～３などの１～１０の整数であり得る、（Ｇ）ｎ（配列番号９３８５）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３８６）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８７）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８８）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８９）、または前述のうちのいずれかの組み合わせから選択されることができる。構築物リンカーは、例えば、ｎが１～２０の整数である、（Ｐ）ｎ（配列番号９４２０）または（ＰＡ）ｎ（配列番号９４２１）から選択されることができる。構築物リンカーは、各Ｘが、独立して、アラニン、リジン、およびグルタミン酸から選択されることができ、ｎが、１～２０の整数であり得る、（ＰＸ）ｎ（配列番号９４２９）を含むことができる。構築物リンカーは、例えば、ｎが、例えば、１～１０の整数であり得る、（ＰＡ）ｎ（配列番号９４２３）を含むことができる。各構築物リンカーは、それが結合されるＩＬ－７ＲαγｃリガンドがＩＬ－７Ｒアゴニストであるように、選択されることができる。リンカーは、例えば、ｎが１～５の整数である、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９４）であり得る。
機能的に、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、ＩＬ－７Ｒアゴニスト、ＩＬ－７Ｒアンタゴニスト、診断試薬、撮像試薬、標的化合物、細胞傷害性化合物、および二重薬理を示す化合物であり得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、治療有効性を増強する化合物に特性を付与する１つ以上の部分に付着されることができる。特性の例としては、効力、水溶性、極性、親油性、薬物動態、標的化、バイオアベイラビリティ、ｐＨ依存性結合、バイオ活性、薬力学、細胞活性、代謝、有効性、可逆的不能（ケージング）、選択性、または前述のうちのいずれかの組み合わせが挙げられる。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、インビボで切断可能である１つ以上の部分を含むことができる。部分は、例えば、標的特異的もしくは標的濃縮酵素、またはｐＨなどによって、標的特異的環境で切断可能であり得る。部分は、可視光もしくは赤外線などの電磁エネルギーに曝露されると、および／または熱エネルギーに曝露されることによって、切断可能であり得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、例えば、腫瘍特異的抗体、腫瘍特異的抗体断片、腫瘍特異的タンパク質、腫瘍特異的ペプチド、非ペプチジル腫瘍細胞リガンド、または前述のうちのいずれかの組み合わせなどの腫瘍標的化部分を含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、例えば、免疫細胞特異的抗体、免疫細胞特異的抗体断片、免疫細胞特異的タンパク質、免疫細胞特異的ペプチド、非ペプチジル免疫細胞リガンド、または前述のうちのいずれかの組み合わせなどの免疫細胞標的化部分を含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、ＩＬ－７Ｒアゴニストとして作用する化合物を含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、ＩＬ－７ＲαサブユニットおよびＲγｃサブユニットに結合することができ、ＩＬ－７受容体を活性化することができる。ＩＬ－７Ｒアゴニストは、例えば、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０でＩＬ－７ＲαサブユニットおよびＲγｃサブユニットに独立して結合することができる。ＩＬ－７Ｒアゴニストは、ＩＬ－７と競合的または非競合的のいずれかで、ＩＬ－７Ｒαサブユニットおよび／またはＲγｃに結合することができる。
ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドを含むＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、ＩＬ－７ＲαサブユニットおよびＲγｃサブユニットを発現する細胞をより強力に活性化し、それによって、アゴニストの用量を制御することによって、異なる細胞型の表面上で発現されるＩＬ－７Ｒを差次的に活性化する能力を促進するように構成されることができる。例えば、ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドを含むヘテロマー化合物とインキュベートされると、ＩＬ－７Ｒサブユニットを発現する初代ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）は、シグナル伝達兼転写活性化因子５（ＳＴＡＴ５）をリン酸化する。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、ＩＬ－７受容体を部分的に活性化することができる。部分的活性化とは、例えば、最大活性化の７５％未満、最大活性化の５０％未満、２５％未満、１０％未満、または１％未満である、活性化レベルを指す。最大活性化（Ｅｍａｘ）は、ＩＬ－７の高い濃度などの高アゴニスト濃度で達成可能な細胞シグナル（活性化）の振幅である。部分的ＩＬ－７Ｒアゴニストは、ＩＬ－７Ｒを発現する異なる細胞型間のＩＬ－７ＲαおよびＲγｃサブユニットの活性化に対するＩＬ－７Ｒの応答レベルを変調することに有効であり得る。例えば、異なる細胞型は、ＩＬ－７Ｒサブユニット、すなわち、ＩＬ－７ＲαおよびＲγｃサブユニットのそれぞれの発現レベルにおいて変化し、ＩＬ－７Ｒアゴニストに対する異なる感受性を示すことが知られている。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、ＩＬ－７Ｒαリガンドおよび修飾Ｒγｃリガンドを含むことができる。修飾Ｒγｃリガンドは、ＩＬ－７Ｒに結合して活性化するように選択または設計され得るが、ＩＬ－７Ｒに対する親和性および効力は低いか、または中程度である。そのようなＩＬ－７Ｒアゴニストは、ＩＬ－７Ｒαを高度に発現する細胞と低レベルのＩＬ－７Ｒα発現を有する細胞との間で、ＩＬ－７Ｒ活性化について、より大きな差次的感受性を有することができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドおよび１つ以上のＲγｃリガンドを含むことができる。複数のＩＬ－７Ｒαリガンドおよび複数のＲγｃリガンドの存在は、ＩＬ－７Ｒαおよび／またはＲγｃの低い発現レベルを有する細胞と比較して、ＩＬ－７Ｒαおよび／またはＲγｃを高度に発現する細胞上のＩＬ－７Ｒアゴニストの効力を優先的に増加させることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、ＩＬ－７受容体の活性化によって媒介されるもの以外の追加の薬理活性を有する部分を含むことができる。薬理活性は、ＩＬ－７Ｒアゴニストのものと相乗的である治療有効性を有する活性であり得るか、または薬理活性は、ＩＬ－７Ｒアゴニストと相乗的ではない治療有効性を有する活性であり得る。好適な薬理学的部分の例としては、チェックポイント分子の阻害剤である抗体および抗体断片、アポトーシス促進性分子および抗アポトーシス分子、細胞傷害性分子、ケモカインのアゴニスト、ケモカインのアンタゴニスト、サイトカイン、増殖因子および他の細胞表面受容体、ならびにインテグリンなどの細胞表面接着分子のリガンドおよび阻害剤が挙げられる。
１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを患者の特定の組織または細胞に標的化する能力を付与する標的化部分を含む、分子に結合されることができる。標的化部分は、標的組織または標的細胞の表面上に発現される細胞表面タンパク質または受容体に対する親和性を有することができ、それによって、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを標的組織または細胞に誘導することができる。標的化部分の例としては、細胞表面タンパク質、リガンド、生物学的受容体、および抗原に特異的な抗体およびその断片を含む、抗原結合部分が挙げられる。
抗体は、標的細胞型の表面上で発現される抗原に結合することができる。抗体は、任意の有用または既知の有用な薬理学的機能を有しない場合があるが、標的化抗原を発現しないか、または標的細胞型もしくは組織の発現レベルよりも低い標的化抗原の発現レベルを有する、細胞型または組織と比較して、細胞型または組織を優先的に標的化するようにＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物を誘導する役割を果たす。抗体は、細胞表面抗原に結合されたときに有用な薬理学的機能を有することができる。これらの構築物は、二重薬理ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物と称される。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質は、１つ以上の抗原結合部分を含むことができる。さらに２つの抗原結合部分は、同じ抗原または異なる抗原を対象とし得る。
標的化部分は、抗原結合部分であり得、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質は、免疫複合体であり得る。免疫複合体は、細胞表面上、血清中の病的細胞の表面上のウイルス感染細胞の表面上、および／または細胞外基質内で発現される抗原に結合することが可能な１つ以上の抗原結合部分を含むことができる。
抗原結合部分は、抗体または抗体断片を含むことができる。抗原結合部分は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４アイソタイプを含む、ＩｇＧクラスの免疫グロブリンなどの免疫グロブリン分子であり得る。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ＣＨ３ドメインのＣ末端などの重鎖の一方または両方に結合されることができる。抗原結合部分は、Ｆａｂ分子、ｓｃＦｖ分子、またはペプチドであり得る。
抗原結合部分は、例えば、腫瘍細胞の表面上または腫瘍細胞環境内で発現される抗原、免疫細胞上で発現される抗原、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはＮＫ細胞などのＩＬ－７ＲのＩＬ－７ＲαおよびＲγｃサブユニットを主に発現する細胞の表面上で発現される抗原などの任意の特定の抗原を対象とし得る。
腫瘍細胞上で発現される好適な抗原標的の例としては、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、テネイシン－ＣのＡ１ドメイン（ＴＮＣ Ａ１）、テネイシン－ＣのＡ２ドメイン（ＴＮＣ Ａ２）、フィブロネクチンのエクストラドメインＢ（ＥＤＢ）、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、および黒色腫関連コンドロイチン硫酸プロテオグリカン（ＭＣＳＰ）が挙げられる。
標的化に使用され得る好適な腫瘍抗原の他の例としては、ＭＡＧＥ、ＭＡＲＴ－１／Ｍｅｌａｎ－Ａ、ｇｐｌＯＯ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質（ＡＤＡｂｐ）、シクロフィリンｂ、結腸直腸関連抗原（ＣＲＣ）－００１７－Ａ／ＧＡ７３３、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）ならびにその免疫原性エピトープＣＡＰ－１およびＣＡＰ－２、ｅｔｖ６、ａｍｌｌ、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）ならびにその免疫原性エピトープＰＳＡ－１、ＰＳＡ－２、およびＰＳＡ－３、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、Ｔ細胞受容体／ＣＤ３－ゼータ鎖、腫瘍抗原のＭＡＧＥファミリー（例えば、ＭＡＧＥ－Ａｌ、ＭＡＧＥ－Ａ２、ＭＡＧＥ－Ａ３、ＭＡＧＥ－Ａ４、ＭＡＧＥ－ＡＳ、ＭＡＧＥ－Ａ６、ＭＡＧＥ－Ａ７、ＭＡＧＥ－ＡＳ、ＭＡＧＥ－Ａ９、ＭＡＧＥ－ＡｌＯ、ＭＡＧＥ－Ａｌｌ、ＭＡＧＥ－Ａ１２、ＭＡＧＥ－Ｘｐ２（ＭＡＧＥ－Ｂ２）、ＭＡＧＥ－Ｘｐ３（ＭＡＧＥ－Ｂ３）、ＭＡＧＥ－Ｘｐ４（ＭＡＧＥ－Ｂ４）、ＭＡＧＥ－Ｃｌ、ＭＡＧＥ－Ｃ２、ＭＡＧＥ－Ｃ３、ＭＡＧＥ－Ｃ４、ＭＡＧＥ－ＣＳ）、ＧＡＧＥ－Ｉ、ＧＡＧＥ－２、ＧＡＧＥ－３、ＧＡＧＥ－４、ＧＡＧＥ－５、ＧＡＧＥ－６、ＧＡＧＥ－７、ＧＡＧＥ－８、ＧＡＧＥ－９などの腫瘍抗原のＧＡＧＥファミリー、ＢＡＧＥ、ＲＡＧＥ、ＬＡＧＥ－Ｉ、ＮＡＧ、ＧｎＴ－Ｖ、ＭＵＭ－１、ＣＤＫ４、チロシナーゼ、ｐ５３、ＭＵＣファミリー、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ｐ２１ｒａｓ、ＲＣＡＳ１、ａ－フェトプロテイン、Ｅ－カドヘリン、ａ－カテニン、－カテニンおよびｙ－カテニン、ｐ１２０ｃｔｎ、ｇｐｌＯＯ Ｐｍｅｌ１１７、ＰＲＡＭＥ、ＮＹ－ＥＳ０－１、ｃｄｃ２７、大腸腺腫症タンパク質（ＡＰＣ）、フォドリン、コネクシン３７、Ｉｇ－イディオタイプ、ｐ１５、ｇｐ７５、ＧＭ２およびＧＤ２ガングリオシド、ヒトパピローマウイルスタンパク質などの、ウイルス産物、腫瘍抗原のＳｍａｄファミリー、ｌｍｐ－１、ＰＩＡ、ＥＢＹ－コード核抗原（ＥＢＮＡ）－１、脳グリコーゲンホスホリラーゼ、ＳＳＸ－１、ＳＳＸ－２（ＨＯＭ－ＭＥＬ－４０）、ＳＳＸ－１、ＳＳＸ－４、ＳＳＸ－５、ＳＣＰ－１およびＣＴ－７、ならびにｃｅｒｂＢ－２が挙げられる。
ウイルス抗原の例としては、インフルエンザウイルスヘマグルチニン、エプスタイン・バーウイルスＬＭＰ－１、Ｃ型肝炎ウイルスＥ２糖タンパク質、ＨＩＶ ｇｐ１６０、およびＨＩＶ ｇｐ１２０が挙げられる。
ＥＣＭ抗原の例としては、シンデカン、ヘパラナーゼ、インテグリン、オステオポンチン、リンク、カドヘリン、ラミニン、ラミニンＥＧＦ型、レクチン、フィブロネクチン、ノッチ、テネイシン、およびマトリキシンが挙げられる。
標的化ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質は、例えば、ＦＡＰ、Ｈｅｒ２、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ－ｌＲ、ＣＤ２（Ｔ細胞表面抗原）、ＣＤ３（ＴＣＲに関連するヘテロ多量体）、ＣＤ２２（Ｂ細胞受容体）、ＣＤ２３（低親和性ＩｇＥ受容体）、ＣＤ３０（サイトカイン受容体）、ＣＤ３３（骨髄細胞表面抗原）、ＣＤ４０（腫瘍壊死因子受容体）、ＩＬ－６Ｒ（ＩＬ６受容体）、ＣＤ２０、ＭＣＳＰ、およびＰＤＧＦＲ（血小板由来成長因子受容体）から選択される細胞表面抗原に結合するように構成されることができる。
標的化ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、ＩＬ－７Ｒも発現する細胞によって細胞の表面上に発現される抗原または受容体に結合することが可能な抗原結合部分を含むことができる。ＩＬ－７Ｒを発現する細胞の例としては、例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞などのナイーブＴ細胞、メモリーＴ細胞、および活性化Ｔ細胞が挙げられる。
標的化ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、ＩＬ－７ＲのＩＬ－７ＲαおよびＲγｃサブユニットを発現する細胞によって発現される抗原または受容体に結合することが可能な抗原結合部分を含むことができる。ＩＬ－７ＲのＩＬ－７ＲαおよびＲγｃサブユニットを発現する細胞の例としては、例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞などのナイーブＴ細胞、メモリーＴ細胞、および活性化Ｔ細胞が挙げられる。
ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞の表面上で発現される抗原の例としては、ＣＤ４＋、ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＤ４５ＲＯ－、ＣＣＲ７＋、およびＣＤ２５が挙げられる。
ナイーブＣＤ８＋Ｔ細胞の表面上で発現される抗原の例としては、ＣＤ８＋、ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＤ４５Ｏ＋、ＣＣＲ７＋、およびＣＤ２８＋が挙げられる。
ＣＤ４＋Ｔ細胞の表面上で発現される抗原の例としては、ＣＤ４＋、ＣＸＣＲ３＋、ＣＣＲ５＋、およびＩＬ１２Ｒβ２＋などのＴｈ１細胞マーカー、ＣＤ４＋、ＣＣＲ４＋、およびＩＬ１２Ｒβ２＋などのＴｈ２細胞マーカー、ＣＤ４＋、ＣＣＲ３＋、およびＣＣＲ５＋などのＴｈ９細胞マーカー、ＣＤ４＋、ＣＣＲ６＋、ＣＣＲ４＋、およびＮＫ１．１＋などのＴｈ１７細胞マーカー、ＣＤ４＋、ＣＣＲ１０＋、ＣＣＲ４＋、およびＣＣＲ６＋などのＴｈ２２細胞マーカー、ＣＤ４＋、ＣＤ１２７＋、ＣＤ２４＋、およびＣＴＬＡ－４＋などのＴｒｅｇ細胞マーカー、ならびにＣＤ４＋、ＣＸＣＲ５＋、ＣＤ４０Ｌ＋、およびＩＣＯＳ＋などのＴｆｈ細胞マーカーが挙げられる。
細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞の表面上に発現される抗原の例としては、ＣＤ８＋およびＣＣＲ７－が挙げられる。
メモリーＴ細胞抗原の例としては、ＣＣＲ５、ＣＣＲ７、ＣＤ１１ａ、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ５７、および／ＣＤ６２が挙げられる。
ナイーブＴ細胞抗原の例としては、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＣＲ７、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ１２７、およびＣＤ１３２が挙げられる。
標的化ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、免疫応答を調節する役割を有する細胞の表面上に発現される抗原または受容体に結合することが可能な抗原結合部分を含むことができる。
免疫応答の調節に関連する細胞によって発現される抗原の例としては、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４、ＣＤ２０、およびＣＤ３０が挙げられる。
標的化ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、ＣＤ２５などのＴｒｅｇ細胞の表面上で発現される抗原または受容体に結合することが可能な抗原結合部分を含むことができる。例えば、Ｔｒｅｇ細胞標的化構築物は、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド／ダクリズマブ抗体融合物を含むことができる。
本開示によって提供される二重薬理ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドと、薬理学的部分とを含むことができる。薬理学的部分は、ＩＬ－７Ｒを発現する細胞、またはＩＬ－７Ｒを発現する細胞以外の細胞に治療効果を及ぼすことができる。１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、例えば、抗腫瘍剤、抗微生物剤、ホルモン、免疫調節剤、および抗炎症剤などの治療用化合物を含む生物剤に連結されることができる。
二重薬理ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、例えば、抗体などのタンパク質を含むことができる。抗体は、ＩｇＡアイソタイプ、ＩｇＤアイソタイプ、ＩｇＥアイソタイプ、ＩｇＧアイソタイプ、またはＩｇＭアイソタイプであり得る。二重薬理ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、リンカーを介して薬理学的に活性な抗体に結合されたＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むことができる。リンカーは、天然に存在する分子または合成分子であり得る。
二重薬理ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、抗原結合部分と、Ｆｃリンカーを介してＦｃ鎖に結合された１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドとを有する、抗体を含むことができる。
抗体は、細胞特異的抗原を対象とした抗体を含むことができる。細胞特異的抗原を対象とした抗体の例としては、アレムツズマブ（ＣＤ５２抗原）、トラスツズマブ（Ｈｅｒ２タンパク質）、イブリツモマブチウキセタン（ＣＤ２０抗原）、ブレンツキシマブベドチン（ＣＤ３０抗原）、アドトラスツズマブエムタンシン（Ｈｅｒ２タンパク質）、ブリナツモマブ（ＣＤ１９タンパク質およびＣＤ３タンパク質）が挙げられる。
二重薬理ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、がんの治療において有用であることが知られている部分を含むことができる。がんの治療に有用であることが知られているモノクローナル抗体の例としては、アレムツズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ、セミプリマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、デノスマブ、リツキシマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ペムブロリズマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、およびトラスツズマブが挙げられる。
二重薬理学ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１、およびＰＤ－Ｌ２阻害剤などのチェックポイント阻害剤であることが知られている部分を含むことができる。
好適なＰＤ－１阻害剤の例としては、ニボルマブ、セミプリマブ、およびペムブロリズマブが挙げられ、ＣＴＬＡ－４阻害剤の例としては、イピリムマブが挙げられ、ＰＤ－Ｌ１阻害剤の例としては、アテゾリズマブおよびデュルバルマブが挙げられる。
自己免疫疾患および炎症性疾患の治療に有用なモノクローナル抗体の例としては、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレファセプト、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベズロツクスマブ、カナキヌマブ、セルトリズマブ、ダクリズマブ、デノスマブ、エファリズマブ、ゴリムマブ、インフレクトラ、イピリムマブ、イキセキズマブ、ナトリズマブ、ニボルマブ、オララツマブ、アマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ペムブロリズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トラスツズマブ、セクキヌマブ、およびウステキヌマブが挙げられる。
二重薬理ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド抗体構築物は、チェックポイント阻害剤に対する抗体を含むことができる。チェックポイント阻害剤に対する抗体としては、ＣＴＬＡ－４遮断抗体、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、およびスパルタルズマブなどのＰＤ－１阻害剤、アテゾリズマブなどのＰＤ－Ｌ１阻害剤、ならびにＣＩＳＨなどの固有のチェックポイント遮断を標的とする他の抗体が挙げられる。
好適なＦＤＡ承認抗体チェックポイント阻害剤としては、イピリムマブ（ＣＴＬＡ－４）、ニボルマブ（ＰＤ－１）、ペムブロリズマブ（ＰＤ－１）、アテゾリズマブ（ＰＤ－１）、アベルマブ（ＰＤ－１）、デュルバルマブ（ＰＤ－１）、およびセミプリマブ（ＰＤ－１）が挙げられる。
二重薬理ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、サイトカイン融合物を含むことができる。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドサイトカイン構築物は、１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドおよび天然に存在する分子または合成分子に結合された１つ以上のサイトカインを含むことができる。例えば、１つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドおよび１つ以上のサイトカインは、ポリペプチドまたはＩｇＧもしくはＦｃ断片などのタンパク質に結合されることができる。サイトカインは、例えば、インターロイキン、ケモカイン、コロニー刺激因子、インターフェロン、形質転換成長因子、および腫瘍壊死因子から選択されることができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、ウイルス学構築物を含むことができる。ウイルス学構築物は、ウイルスの表面上に発現されるタンパク質に対する本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、ウイルスによって標的とされる細胞の表面上に発現される抗原、ウイルスによって標的とされる細胞表面抗原、またはウイルス様粒子、もしくはワクチンを含むことができる。
本開示によって提供される特定のＩＬ－７ＲαγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、組換えＤＮＡ技術を使用して合成されることができる。
本開示によって提供される特定のＩＬ－７ＲαγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、合成有機化学法を使用して合成されることができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７ＲαγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、ＩＬ－７Ｒのアゴニストである。
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、ＩＬ－７ＲのＩＬ－７Ｒαサブユニットおよび／またはＲγｃサブユニットに結合することができ、ＩＬ－７Ｒを活性化することができる。ＩＬ－７ＲαγｃリガンドまたはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、例えば、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０でＩＬ－７Ｒαサブユニットおよび／またはＲγｃサブユニットに独立して結合することができる。
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドまたはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０でＩＬ－７Ｒαサブユニットおよび／またはＲγｃサブユニットに結合することができる。ＩＬ－７ＲαγｃリガンドまたはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、ＩＬ－７と競合的または非競合的のいずれかで、ＩＬ－７Ｒαサブユニットおよび／またはＲγｃサブユニットに結合することができる。
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドまたはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、ＩＬ－７ＲαサブユニットおよびＲγｃサブユニットを発現する細胞をより強力に活性化し、それによって、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドアゴニストまたはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物アゴニストの用量を制御することによって、異なる細胞型の表面上で発現されるＩＬ－７Ｒを差次的に活性化する能力を促進するように構成されることができる。例えば、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドまたはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物とインキュベートされると、ＩＬ－７Ｒαγｃサブユニットを発現する初代ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）は、シグナル伝達兼転写活性化因子５（ＳＴＡＴ５）をリン酸化する。
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドまたはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物によって誘導されるＴＦ－１－７αまたはｈＰＭＢＣにおけるＳＴＡＴ５リン酸化についてのＥＣ５０は、例えば、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、または１ｎＭ未満であり得る。
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドまたはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物によって誘導されるＴＦ－１－７α細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化についてのＥＣ５０は、例えば、１ｐＭ～１００μｍ、１０ｐＭ～１０μｍ、または１００ｐＭ～１μｍの範囲内であり得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７ＲαγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋細胞内のＳＴＡＴ５リン酸化経路、ＡＫＴリン酸化経路、およびＥＲＫ１／２リン酸化経路を活性化することができる。
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドまたはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、ＩＬ－７Ｒを部分的に活性化することができる。部分的活性化とは、例えば、最大活性化の７５％未満、最大活性化の５０％未満、２５％未満、１０％未満、または１％未満である活性化レベルを指す。ＩＬ－７Ｒの最大活性化（Ｅｍａｘ）は、ＩＬ－７の高い濃度などの高アゴニスト濃度で達成可能な細胞シグナル（活性化）の振幅を指す。部分的ＩＬ－７Ｒアゴニストは、ＩＬ－７Ｒを発現する異なる細胞型間のＩＬ－７ＲαおよびＲγｃサブユニットの活性化に対するＩＬ－７Ｒの応答レベルを変調することに有効であり得る。例えば、異なる細胞型は、ＩＬ－７Ｒサブユニットのそれぞれ、ＩＬ－７ＲαおよびＲγｃの発現レベルにおいて変化し、ＩＬ－７Ｒアゴニストに対する異なる感受性を示すことが知られている。
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドまたはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、修飾ＩＬ－７Ｒαリガンドおよび／またはＲγｃリガンドを含むことができる。修飾ＩＬ－７ＲαおよびＲγｃリガンドは、ＩＬ－７Ｒに結合して活性化するように選択または設計され得るが、ＩＬ－７Ｒに対する親和性および効力は低いか、または中程度である。そのようなＩＬ－７ＲαγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、ＩＬ－７Ｒαを高度に発現する細胞と低レベルのＩＬ－７Ｒα発現を有する細胞との間で、ＩＬ－７Ｒ活性化について、より大きな差次的感受性を有することができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７ＲαγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、完全ＩＬ－７Ｒアゴニスト、部分的ＩＬ－７Ｒアゴニスト、バイアスＩＬ－７Ｒアゴニスト、またはＩＬ－７Ｒアンタゴニストとして作用することができる。
実施例に示されるように、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、ＴＦ－１ ＩＬ－７Ｒα（ＴＦ－１－７α）細胞および静止ヒトＰＭＢＣにおけるＳＴＡＴ５リン酸化に関してＩＬ－７に匹敵する完全アゴニストとして作用することができる。
実施例に示されるように、ＴＦ－１ ＩＬ－７Ｒα細胞および静止ヒトＰＭＢＣにおけるＳＴＡＴ５リン酸化に関して、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、１ｎｍ未満（ＥＣ５０）でアゴニスト活性を示すことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７ＲαγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、ＩＬ－７Ｒアンタゴニストとして作用することができる。本開示によって提供されるＩＬ－７ＲαγｃリガンドアンタゴニストおよびＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物アンタゴニストは、例えば、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、０．１μＭ未満、または０．０１μＭ未満のＩＣ５０でＩＬ－７Ｒに結合することができ、例えば、ＳＴＡＴ５リン酸化アッセイなどの実施例に開示される機能的アッセイのうちのいずれかを使用して決定される、検出可能な機能活性を示さない。
本開示によって提供される、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物、すなわち、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、およびＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、皮膚内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、口内、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、または局所を含む、任意の適切な投与経路によって患者に投与される医薬組成物に組み込まれることができる。本開示によって提供される医薬組成物は、注射可能な製剤であり得る。本開示によって提供される医薬組成物は、注射可能な静脈内製剤であり得る。本開示によって提供される医薬組成物は、経口製剤であり得る。経口製剤は、経口剤形であり得る。医薬組成物は、静脈内投与または皮下投与のために製剤化され得る。
本開示によって提供される医薬組成物は、患者への適切な投与のための組成物を提供するために、好適な量の１つ以上の薬学的に許容されるビヒクルとともに、治療的有効量のＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を含み得る。好適な薬学的ビヒクルおよび医薬組成物を調製する方法は、当該技術分野で説明されている。
したがって、療法のためにＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物および／またはその医薬組成物をアッセイおよび使用することは、当業者の能力の範囲内である。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物および／またはその医薬組成物は、一般に、意図された目的を達成するために有効な量で使用されることができる。がん、自己免疫疾患または炎症性疾患などの疾患を治療するための使用について、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物および／またはその医薬組成物は、治療的有効量で投与または適用され得る。
本明細書に開示される特定の障害または状態の治療に有効であろう、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物、および／または前述のうちのいずれかの医薬組成物の量は、障害または状態の性質に部分的に依存し、当該技術分野で公知の標準的な臨床技法によって決定されることができる。加えて、インビトロアッセイまたはインビボアッセイが、最適な用量範囲を識別することに役立つように、任意選択的に採用され得る。投与されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物および／または前述のうちのいずれかの医薬組成物の量は、とりわけ、治療される患者、患者の体重、苦痛の重症度、投与方法、および処方医師の判断に依存するであろう。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、ヒトで使用する前に、所望の治療活性について、インビトロおよびインビボでアッセイされることができる。例えば、インビトロアッセイが、特定の化合物または化合物の組み合わせの投与が好ましいかどうかを決定するために使用され得る。化合物はまた、動物モデル系を使用して有効かつ安全であることが実証され得る。
ある特定の実施形態では、治療的有効量のＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物および／または前述のうちのいずれかの医薬組成物は、実質的な毒性を引き起こすことなく治療的利益を提供するであろう。ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物および／または前述のうちのいずれかの医薬組成物の毒性は、標準的な薬学的手順を使用して決定され得、当業者によって容易に確認され得る。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数である。ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物、および／または前述のうちのいずれかの医薬組成物は、疾患および障害を治療する際に特に高い治療指数を示す。ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物および／または前述のうちのいずれかの医薬組成物の用量は、最小限の毒性を有する有効用量を含む循環濃度の範囲内であろう。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、治療目的のために患者に化合物を投与するために使用され得るキットに含まれ得る。キットは、患者への投与に好適な本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を含む医薬組成物と、医薬組成物を患者に投与するための説明書とを含み得る。キットは、がんを治療するための、自己免疫疾患を治療するための、または炎症性疾患を治療するためのキットであり得る。患者においてがんを治療する際に使用するためのキットは、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物と、化合物を投与するための薬学的に許容されるビヒクルと、患者に化合物を投与するための説明書とを含むことができる。
医薬組成物は、投与のための説明書とともに、容器、パック、またはディスペンサーに含まれ得る。
キットとともに供給される説明書は、例えば、電子可読媒体、ビデオカセット、オーディオテープ、フラッシュメモリデバイスとして印刷および／または供給され得るか、またはインターネットウェブサイト上で公開されるか、もしくは電子通信として患者および／または医療提供者に配布され得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、がん新抗原ワクチンを含む、特定のワクチンと組み合わせられると有用であり得る。腫瘍ＤＮＡの変異は、身体に対して異質である新しいタンパク質配列を産生する。ワクチンは、腫瘍特異的新抗原に関して患者の免疫系を特異的に活性化するように設計されることができる。新抗原ワクチンと組み合わせて投与されると、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、腫瘍微小環境において新抗原特異的Ｔ細胞を拡大および増殖させ、それにより、がんの治療のためのワクチン誘発新抗原特異的Ｔ細胞の最大拡大を駆動することができる。
したがって、本開示によって提供されるＩＬ－７ＲαγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃ構築物は、アジュバントとして使用されることができる。アジュバントは、保護免疫に直接関与することなくワクチンの有効性を増強する化合物を指す。例えば、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、がんワクチンまたはウイルスワクチンと併用して使用されることができる。
最近の研究では、ＩＬ－７が有効なワクチンアジュバントとして役立ち得ることが示唆されている。例えば、ＩＬ－７Ｒαは、静止ナイーブＣＤ８＋Ｔ細胞の大部分上で発現され、ＩＬ－７シグナル伝達は、低親和性抗原に特異的なＴ細胞をリンパ球減少性宿主における増殖性プールの中に動員し、他のＲγｃサイトカインと同様に、ＩＬ－７は、プログラム細胞死を防止する。ＩＬ－７が、エフェクターＴ細胞のメモリーＴ細胞への増殖および発達の間に重要であるため、ＩＬ－７は、ワクチン接種中のエフェクターＴ細胞の発達および増殖を刺激するために使用され得ることは合理的である。
ＩＬ－７の投与は、免疫応答を増強するための治療的可能性が示されており、ワクチン誘導Ｔ細胞応答の有効性を増強することができる。
例えば、ｈＩＬ－７ ＤＮＡの同時送達は、非ヒト霊長類モデルにおいて多重ＨＣＶ ＤＮＡワクチン誘導Ｔ細胞応答を増強した。
細菌感染において、敗血症マウスモデルの状況におけるＩＬ－７の治療可能性は、動員した好中球の数を増加させることによって証明された。
ＩＬ－７の投与を伴う治療は、ウイルス特異的Ｔ細胞応答の増強を示し、慢性リンパ球性脈絡髄膜炎（ＬＣＭＶ）マウス感染モデルにおいてウイルスクリアランスをもたらした。ＤＮＡワクチンに応答して誘発されたＣＤ８＋Ｔ細胞応答の収縮期中の組換えＩＬ－７の投与は、ＬＣＭＶ特異的メモリーＴ細胞の数を増加させた。
インフルエンザＡウイルス（ＩＡＶ）のマウスモデルでは、Ｆｃ融合ＩＬ－７（ＩＬ－７－ｍＦｃ）を用いた単一の鼻腔内前処置は、ＩＬ－７の天然形態ではないが、既存のＩＡＶ特異的免疫なしでも、ＩＡＶ誘発性死からマウスを長期間保護することが実証された。ＩＬ－７－ｍＦｃ処置は、肺内の免疫環境の変化を誘導し、肺保持エフェクター／メモリー表現型Ｔ（ＴＲＭ様）細胞の長期占有を伴い、ウイルス複製および免疫病理を制限することによってＩＡＶからの保護に不可欠な役割を果たす一方で、ＩＡＶ特異的細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）が増殖するのに役立つ。
マウスＩＬ－７を発現する組換えＲＡＢＶ（ｒＲＡＢＶ）をマウスに投与した別の研究では、ＩＬ－７を過剰発現することにより、ＲＡＢＶ感染に対する長期にわたる一次および二次抗体応答の生成が改善されることが見出された。
組換えＩＬ－７タンパク質は、抗原特異的エフェクターＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化によって、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ感染マウスの生存を増強することが報告されている。
さらに、ＩＬ－７発現プラスミドは、ＨＳＶ－２ ｇＤ ＤＮＡワクチンを注射したマウスにおけるワクチン誘導ＣＴＬおよび／またはＴｈ２型免疫反応を増強することができる。
別の研究では、口蹄疫ウイルスのＶＰ１カプシドタンパク質をコードするＤＮＡワクチンを、初期アジュバントとしてＩＬ－６発現プラスミドとともにマウスに同時送達し、二次アジュバントとしてＩＬ－７発現プラスミドで強化した。ｐＶＡＸ－ＩＬ－６で免疫化し、ｐＶＡＸ－ＩＬ－７で強化したマウスは、活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞において、ＣＤ４４高ＣＤ６２低の最も高い発現を生成した。
本開示によって提供されるＩＬ－７ＲαγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、ＩＬ－７Ｒαγｃサブユニットも発現する細胞の膜表面上で発現されるように操作されると、細胞療法に有用であり得る。ＮＫ細胞を使用した、または再標的化されたキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞を使用した養子免疫療法は、現在、腫瘍およびウイルス感染に対する治療として研究されている。これらの細胞療法に関する１つの課題は、注入された細胞の最適以下の持続的生存である。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが細胞の細胞外表面上で発現されるような方法で膜タンパク質に融合されたＩＬ－７ＲαγｃリガンドをコードするＤＮＡは、標準的な技法を使用して構築され得る。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含む融合タンパク質が発現されると、細胞上のＩＬ－７受容体が活性化され、細胞の長期持続性につながる。
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドをコードするＤＮＡは、細胞に組み込まれることができ、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを産生するように構成されることができる。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、細胞から分泌されることができ、分泌細胞（すなわち、自己分泌シグナル伝達）および／または分泌細胞の近傍の細胞（すなわち、パラクリンシグナル伝達）と相互作用することができる。本開示によって提供される分泌型ＩＬ－７ＲαγｃリガンドまたはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、ＩＬ－７Ｒアゴニストであり得、分泌細胞の近くに局在化するように設計されることができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７ＲαγｃリガンドまたはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、患者内または生体試料内のＴ細胞を増殖させるために使用されることができる。Ｔｒｅｇ細胞に対する非調節性Ｔ細胞の比率を増加させる方法は、Ｔ細胞の集団を有効量のＩＬ－７ＲαγｃリガンドまたはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物と接触させることを含むことができる。この比率は、Ｔ細胞の集団内のＣＤ３＋ＦＯＸＰ３＋細胞対ＣＤ３＋ＦＯＸＰ３－細胞の比率を決定することによって測定されることができる。ヒト血液における典型的なＴｒｅｇ頻度は、総ＣＤ４＋ＣＤ３＋Ｔ細胞の５％～１０％であるが、特定の疾患では、この割合は、より低く、またはより高くあり得る。
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドまたはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物が、Ｔ細胞を増殖させるために使用され得る。がん細胞を標的とするように免疫細胞活性を再誘導するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）で修飾されたＴ細胞は、改善された抗腫瘍応答を示すことが実証されている。ＣＡＲは、所望の腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に結合し、細胞内シグナル伝達カスケードを誘起して、標的細胞に対する免疫細胞を活性化する、抗体由来細胞外ドメインを含むことができる。
表面に固定化されるＩＬ－７ＲαγｃリガンドまたはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物は、インビトロまたはエクスビボでＴ細胞の集団に曝露されて、細胞集団の増殖を誘導することができる。患者に移入する前に、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドまたはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物の固定化形態への曝露によって増殖されることができる。固定化されたＩＬ－７ＲαγｃリガンドまたはＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、ＣＡＲ－Ｔ細胞を患者に移入する前に、ＣＡＲ－Ｔ細胞から分離されることができる。
ＣＡＲ Ｔ細胞は、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのテザー形態を共発現するように遺伝子操作されて、未成熟な分化状態のインビボでの持続性および維持を支持し、インビボでの抗腫瘍活性を示すことができる。
治療法に対する単一の患者応答を評価し、患者を最適な治療法のために認定することは、現代の医療の最大の課題の１つであり、パーソナライズされた医療の動向に関連している。ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、例えば、特定のがんおよび免疫細胞に対して標的選択性を有することができる。陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）または単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）のために放射線標識されたＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物が、単一研究のケースバイケースの患者分析に基づいて治療の標的を予測し、したがって、治療から利益を受けることが期待されない患者を除外するために使用されることができ。ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を使用したＰＥＴ／ＳＰＥＣＴスキャンは、濃度と相関すると、三次元分布マップを提供することができ、これは次いで、巨視的用量計算に使用されることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、１つ以上の撮像剤を含むことができる。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、化合物を、ＩＬ－７Ｒを発現する細胞、細胞集団、および組織に誘導し、局在化することができる。撮像化合物は、放射線標識、蛍光標識、酵素標識、またはＰＥＴ撮像剤などの１つ以上の撮像剤を含むことができる。
撮像剤は、ＩＬ－７Ｒを発現する細胞の数、ＩＬ－７Ｒを発現する細胞の発現レベル、または特定のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドおよび／もしくはＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含む化合物に対するＩＬ－７Ｒの結合親和性などのＩＬ－７Ｒの特性を決定するために使用されることができる。撮像剤は、例えば、ＩＬ－７Ｒαサブユニットを発現するがん細胞を評価するために、またはＴｒｅｇおよび／もしくはＴｅｆｆ細胞を評価するために使用されることができる。
標識は、患者における化合物の生体内分布を決定するために、または治療有効性の可能性を評価するために検出されることができる。例えば、高レベルのＩＬ－７Ｒを発現する腫瘍は、本開示によって提供される治療用ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物にとって魅力的な標的であり得る。
撮像剤は、治療前、治療中、および／または治療後にＩＬ－７Ｒを発現する細胞を評価するために使用されることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含む撮像剤は、細胞表面、特に、細胞表面上で発現されたタンパク質に結合することが可能な部分をさらに含むことができる。タンパク質は、特定の細胞型を示すことができ、細胞表面マーカーと称される。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドおよび細胞表面マーカーの両方を含む撮像剤が、ＩＬ－７Ｒおよび細胞表面マーカーの両方を発現する細胞、細胞集団、および／または組織を評価するために使用されることができる。評価は、ＩＬ－７Ｒおよび細胞表面マーカーの両方を発現する細胞の数、ＩＬ－７Ｒおよび細胞表面マーカーの発現レベル、ならびに／またはＩＬ－７Ｒおよび／もしくは細胞表面マーカーに対する撮像剤の結合親和性を決定することを含むことができる。
撮像剤は、治療前、治療中、および／または治療後にＩＬ－７Ｒおよび細胞表面マーカーを発現する細胞を評価するために使用されることができる。
本開示によって提供される化合物は、標識されることができる。標識化合物は、診断に有用であり得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、検出可能なマーカーで標識されることができる。標識は、患者における化合物の生体内分布を決定するために、または治療有効性の可能性を評価するために使用されることができる。例えば、高レベルのＩＬ－７Ｒを発現する腫瘍は、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含む選択的ＩＬ－７Ｒアゴニストおよび化合物にとって魅力的な標的であり得る。
したがって、本開示によって提供される化合物には、標識化合物が含まれる。標識化合物は、検出可能なマーカー、例えば、放射標識アミノ酸、またはポリペプチドへのビオチニル部分の付着であり得、当該付着ビオチニル部分は、マークされたアビジン（例えば、光学法または比色法によって検出され得る蛍光マーカーまたは酵素活性を含有するストレプトアビジン）によって検出されることができる。ポリペプチドおよび糖タンパク質を標識する様々な方法が、当該技術分野で公知であり、使用され得る。ポリペプチドのための標識の例としては、例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ、および１３１Ｉなどの放射性同位体、ＦＩＴＣ、ローダミン、およびランタニドリンなどの蛍光標識、西洋ワサビペルオキシダーゼ、β－ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、およびアルカリホスファターゼなどの酵素標識、ビオチニル基、ロイシンジッパー対配列などの二次レポーターによって認識される所定のポリペプチドエピトープ、二次抗体のための結合部位、金属リガンド、およびエピトープタグが挙げられる。標識は、潜在的な立体障害を低減するために、様々な長さのスペーサアームによって付着されることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、細胞特異的標的化部分または分子を含むことができる。
細胞特異的標的化部分は、受容体、タンパク質、またはエピトープなどの細胞の表面上の成分に対する親和性を有する部分を含むことができる。部分は、例えば、細胞表面成分に対する親和性を有するリガンドまたは抗体を含むことができる。
標的化部分は、標的化部分によって標的化される細胞、細胞集団、または組織においてＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含む化合物を誘導し、濃縮することができる。
標的化部分は、標的化される細胞または細胞集団に対するＩＬ－７ＲアゴニズムまたはＩＬ－７Ｒアンタゴニズムの効力を増強することができる。
標的化部分は、標的化される細胞と標的化部分によって標的化されていない細胞との間で、ＩＬ－７ＲアゴニズムまたはＩＬ－７Ｒアンタゴニズムに対する差次的応答を提供することができる。
標的化部分は、標的化成分の高い発現レベルを有する細胞と標的化成分のより低い発現レベルを有する細胞との間で、ＩＬ－７ＲアゴニズムまたはＩＬ－７Ｒアンタゴニズムに対する差次的応答を提供することができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、生物活性部分または生物活性分子をさらに含むことができる。ＩＬ－７Ｒαリガンドを含む化合物が、生物活性部分または生物活性分子を、ＩＬ－７Ｒαサブユニットを発現する細胞、細胞集団、または組織に送達するために使用されることができる。
生物活性部分または分子は、切断不可能であり、ＩＬ－７Ｒαリガンドを含む化合物に結合されたときに生物活性を発揮することが可能であり得る。
生物活性部分または分子は、切断可能であり得る。部分は、ｐＨ、酵素、熱、および／または電磁機構などの任意の好適な機構によって切断可能であり得る。電磁機構は、例えば、化合物を赤外線、可視光、または紫外線放射線に曝露することを含み、生物活性部分は、放射線によって切断されることが可能な感光性部分を通してＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含む化合物に付着している。
生物活性分子は、切断不可能であるが、そうでなければ、例えば、電磁放射線への曝露によって活性化可能であるなど、活性化可能であり得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃガンドは、特定のｐＨにおいてＩＬ－７Ｒαおよび／またはＲγｃサブユニットへの増強した結合を有するように選択されることができる。例えば、ｐＨ選択的ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、固形腫瘍微小環境のものと同等の低ｐＨにおいてＩＬ－７Ｒαおよび／またはＲγｃサブユニットに対してより高い結合親和性を有することができる。低ｐＨ選択的ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含む化合物が、健常な組織に関連する通常のｐＨ環境における細胞と比較して、ＩＬ－７Ｒαサブユニットを発現する低ｐＨ環境における細胞を優先的に活性化するために使用されることができる。
したがって、ｐＨ選択的ＩＬ－７Ｒαおよび／またはＲγｃリガンドなどの選択的ＩＬ－７Ｒαおよび／またはＲγｃリガンドを含む化合物が、他のｐＨ選択的生物活性部分および分子とともに使用されることができる。
生物活性部分または生物活性分子自体は、特定の細胞集団に対して選択的であり得る。例えば、生物活性部分または生物活性分子は、選択的ＩＬ－７Ｒαリガンドによって標的化される細胞において、より高いもしくはより低い結合親和性、効力、および／または活性を示すことができる。例えば、生物活性部分または分子は、ｐＨ選択的ＩＬ－７Ｒαリガンドによって標的化されると、低ｐＨ腫瘍微小環境においてより高い生物活性を示すことができる。この例では、生物活性部分は、ｐＨ選択的ＩＬ－７ＲαリガンドによってＩＬ－７Ｒαサブユニットを発現する低ｐＨ腫瘍微小環境に位置する細胞を対象とする。したがって、ｐＨ選択的生物活性部分の活性は、低ｐＨ腫瘍微小環境において増強される。
ＩＬ－７Ｒαリガンドを含む化合物は、細胞傷害性部分または細胞傷害性分子をさらに含むことができる。そのような化合物は、Ｔ細胞などのＩＬ－７Ｒαサブユニットを発現する細胞に細胞傷害性部分または化合物を送達するために使用されることができる。細胞傷害性部分もしくは分子は、化合物に結合されたときに細胞傷害性を発揮することができるか、または切断可能であり得、部分もしくは分子は、化合物から放出されたときに細胞傷害性であり得るか、または細胞傷害性部分は、電磁放射線によって活性化されることができる。
細胞傷害性部分または分子は、標的化されるＩＬ－７Ｒαサブユニットを発現する細胞を枯渇させるために使用されることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド含有細胞傷害性化合物は、１つを超えるＩＬ－７Ｒαリガンドを有することができ、それによって、ＩＬ－７Ｒαサブユニットのより低い発現レベルを有する細胞と比較して、ＩＬ－７Ｒαサブユニットを高度に発現する細胞、細胞集団、および組織に対してより高い親和性および／または選択性を示すことができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド含有細胞傷害性化合物は、細胞表面標的化成分をさらに含むことができる。そのような細胞傷害性化合物は、ＩＬ－７Ｒαサブユニットおよび表面標的成分を発現する細胞、細胞集団、および組織に対して増強された有効性を示すことができる。
好適な細胞傷害性分子の例としては、抗微小管剤、アルキル化剤、およびＤＮＡ小溝結合剤が挙げられる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、例えば、ＣＯＶＩＤ－１９などのウイルス疾患を含む、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、免疫不全症、または感染性疾患などの疾患を治療するために使用されることができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物および前述のうちのいずれかの医薬組成物は、臓器移植を治療するために患者に投与され得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物および前述のうちのいずれかの医薬組成物は、対象における炎症性疾患または自己免疫疾患を治療するための別の化合物とともに患者に投与され得る。少なくとも１つの他の治療剤は、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物であり得る。ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物および少なくとも１つの他の治療剤は、相加的または相乗的に作用し得る。少なくとも１つの追加の治療剤は、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を含む同じ医薬組成物もしくはビヒクルに含まれ得るか、または別個の医薬組成物もしくはビヒクルに含まれ得る。したがって、本開示によって提供される方法は、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を投与することに加えて、炎症性疾患もしくは自己免疫疾患、または炎症性疾患もしくは自己免疫疾患とは異なる疾患、障害もしくは状態を治療するために有効な１つ以上の治療剤を投与することをさらに含む。本開示によって提供される方法は、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物および１つ以上の他の治療剤の投与を含むが、但し、併用投与が、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の治療有効性を阻害しない、かつ／または有害な併用効果を生じないことを条件とする。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、がん、炎症性疾患、または自己免疫疾患などの患者における疾患を治療することを含み、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、または１０ｎＭ未満のＩＣ５０でＩＬ－７Ｒαサブユニットおよび／またはＲγｃサブユニットの独自の結合部位に結合することが可能な治療的有効量の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、患者においてがんを治療するために使用され得る。がんは、例えば、固形腫瘍または転移であり得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、ＩＬ－７Ｒの活性化によって治療されることが知られているがんを治療するために投与され得る。本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、ＩＬ－７Ｒαγｃサブユニットの活性化によって治療されることが知られており、ＩＬ－７Ｒαサブユニットの同時活性化が治療有効性を損なう、かつ／または望ましくない副作用を誘導する、がんを治療するために投与され得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、例えば、以下のがんのうちの１つ以上を治療するために使用されることができる：急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型催奇形性／横紋腫瘍、基底細胞がん（非黒色腫）、Ｂ細胞リンパ腫、膀胱がん、骨がん、脳および脊髄腫瘍、脳幹がん、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、頭頸部がん、中枢神経系胚腫瘍、小脳星状細胞腫、脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、子宮頸がん、脊髄腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、腺管がん、染料がん、内分泌膵臓腫瘍（島状細胞腫瘍）、子宮内膜がん、上衣芽細胞腫、食道がん、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイングファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性トロホブラスト腫瘍、神経膠芽腫、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、リンパ系統の造血腫瘍、肝細胞がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、視床下部および視覚経路神経膠腫、ＩＤ関連リンパ腫、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、カポシ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球増加症、喉頭がん、白血病、口唇および口腔がん、男性乳がん、悪性線維性組織球腫、悪性胚細胞腫瘍、悪性中皮腫、髄芽細胞腫、黒色腫、メルケル細胞がん、中皮腫、口腔がん、多発性内分泌新生物症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん、口咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性潜在性腫瘍、膵臓がん、膵臓神経内分泌腫瘍（島細胞腫瘍）、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫およびテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞新生物／多発性骨髄腫、胸膜肺芽細胞腫、妊娠および乳がん、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性肝臓がん、原発性転移性扁平上皮頸部がん（潜在的を含む）、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、腎盂および尿管、呼吸器系がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、小腸がん、軟組織肉腫、扁平上皮細胞がん（非黒色腫）、胃がん、テント上原始神経外胚葉腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺がん、甲状腺がん、移行細胞がん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、視経路および視床下部膠腫、外陰がん、ワルデンストロームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍、ならびに前述のうちのいずれかの全身性および中枢性転移。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、固形腫瘍を治療するために使用されることができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、腫瘍転移を治療するために使用されることができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、循環腫瘍細胞を治療するために使用されることができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、例えば、神経膠芽腫（ＧＢＭ）および星状細胞腫を含む原発性成人および幼児脳ならびにＣＮＳがん、黒色腫を含む皮膚がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、および大細胞肺がんを含む肺がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）を含む乳がん、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む血液がん、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を含む前立腺がん、肝細胞がん（ＨＣＣ）を含む肝臓がん、食道および胃がん、ならびに前述のうちのいずれかの任意の全身性および中枢性転移から選択される、がんを治療するために使用されることができる。
がんの治療に有効であろう本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物の量は、疾患の性質に少なくとも部分的に依存し得、当該技術分野で公知の標準的な臨床技法によって決定され得る。加えて、インビトロアッセイまたはインビボアッセイが、最適な投与範囲を識別することに役立つために採用され得る。投与レジメンおよび投与間隔もまた、当業者に公知の方法によって判定され得る。投与される本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の量は、とりわけ、治療される患者、患者の体重、疾患の重症度、投与経路、および処方医師の判断に依存し得る。
全身投与のために、治療的有効量は、最初にインビトロアッセイから推定され得る。初期用量もまた、当該技術分野で公知である技法を使用して、インビボデータ、例えば、動物モデルから推定され得る。そのような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用され得る。当業者は、動物データに基づいてヒトへの投与を最適化し得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の用量および適切な投与間隔が、患者の血液中の本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の持続的な治療的有効濃度を維持するために、ある特定の実施形態では、最小有害濃度を超えることなく、選択され得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を含む医薬組成物は、例えば、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、または６週間に１回投与され得る。投薬は、単独で、または他の薬物と組み合わせて提供され得、疾患の有効な治療に必要な限り継続し得る。投薬はまた、一定の期間にわたって連続的または半連続的な投与を使用して行われ得る。投薬には、ヒトなどの哺乳動物に、給餌状態または絶食状態で医薬組成物を投与することが含まれる。
医薬組成物は、単一の剤形もしくは複数の剤形で、または一定期間にわたって連続的もしくは累積的な用量として投与され得る。複数の剤形が使用される場合、複数の剤形のそれぞれに含有される、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の量は、同じであるか、または異なり得る。
投与のための好適な１日の投与量範囲は、例えば、１キログラムの体重当たり約２μｇ～約２００ｍｇの本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の範囲であり得る。
投与のための好適な１日の投与量範囲は、例えば、１平方メートル（ｍ２）の体表面当たり約１μｇ～約５０ｍｇの本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の範囲であり得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、例えば、０．００１ｍｇ／日～１００ｍｇ／日の量で、または任意の他の適切な１日用量で、患者のがんを治療するために投与され得る。用量は、例えば、０．０１μｇ／ｋｇ体重／週～１００μｇ／ｋｇ体重／週、または任意の他の好適な用量であり得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を含む医薬組成物は、患者の血液または血漿中に治療的有効濃度の本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を提供するように、患者におけるがんを治療するために投与され得る。患者の血液中の本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の化合物の治療的有効濃度は、例えば、０．０１μｇ／Ｌ～１，０００μｇ／Ｌ、０．１μｇ／Ｌ～５００μｇ／Ｌ、１μｇ／Ｌ～２５０μｇ／Ｌ、または約１０μｇ／Ｌ～１０μｇ／Ｌであり得る。患者の血液中の本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の治療的有効濃度は、例えば、少なくとも０．０１μｇ／Ｌ、少なくとも０．１μｇ／Ｌ、少なくとも１μｇ／Ｌ、少なくとも約１０μｇ／Ｌ、または少なくとも１００μｇ／Ｌであり得る。患者の血液中のＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の治療的有効濃度は、例えば、恒常性への有害効果を含む、許容できない有害効果を引き起こす量未満であり得る。患者の血液中のＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の治療的有効濃度は、患者において恒常性を回復および／または維持するために十分な量であり得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を含む医薬組成物は、例えば、少なくとも１日間、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、または少なくとも６週間などの長期間にわたって、患者の血液中のＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の治療的有効濃度を提供するように、患者における疾患を治療するために投与され得る。
投与されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の量は、治療レジメン中に変化し得る。
本開示によって提供される医薬組成物は、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物に加えて、１つ以上の薬学的に活性な化合物をさらに含み得る。そのような化合物は、例えば、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物で治療されているがんを治療するため、またはＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物で治療されているがん以外の疾患、障害、もしくは状態を治療するため、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を投与することによって引き起こされる副作用を治療するため、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の有効性を増強するため、および／またはＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の活性を変調するために提供され得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、少なくとも１つの他の治療剤と組み合わせて使用され得る。ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、患者におけるがんを治療するための別の化合物とともに患者に投与され得る。少なくとも１つの他の治療剤は、第２の異なるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物であり得る。ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物および少なくとも１つの他の治療剤は、相加的に、またはある特定の実施形態では、別のＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物と相乗的に作用し得る。少なくとも１つの追加の治療剤は、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を含む同じ医薬組成物もしくはビヒクルに含まれ得るか、または別個の医薬組成物もしくはビヒクルに含まれ得る。したがって、本開示によって提供される方法は、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を投与することに加えて、がんまたはがんとは異なる疾患、障害もしくは状態を治療するために有効な１つ以上の治療剤を投与することをさらに含む。本開示によって提供される方法は、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物および１つ以上の他の治療剤の投与を含むが、但し、併用投与が、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の治療有効性を阻害しない、かつ／または有害な併用効果を生じないことを条件とする。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を含む医薬組成物は、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を含む医薬組成物と同じ医薬組成物の一部であるか、またはそれとは異なる医薬組成物であり得る、別の治療剤の投与と同時に投与され得る。ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、別の治療剤の投与の前または後に投与され得る。ある特定の併用療法では、併用療法は、例えば、特定の薬物に関連する有害な薬物効果を最小限に抑えるために、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物と別の治療剤を含む組成物との間で交互に投与することを含み得る。ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物が、例えば、毒性を含む有害な薬物効果を潜在的に生じ得る別の治療剤と同時に投与される場合、他の治療剤は、有害な薬物反応が誘発される閾値を下回る用量で投与され得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を含む医薬組成物は、例えば、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の放出、バイオアベイラビリティ、治療有効性、治療効力、および／または安定性を増強、変調、および／または制御するために、１つ以上の物質とともに投与され得る。例えば、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を含む医薬組成物は、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の治療有効性を増強する薬理学的効果を有する活性剤と同時投与されることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物、またはその医薬組成物は、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物で治療されている同じ疾患などの患者におけるがん、自己免疫疾患、または炎症性疾患などの疾患の治療に有効であることが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、細胞増殖を妨げることが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、細胞代謝を妨げること、代謝拮抗剤であること、ＲＮＡ転写を妨げること、ＲＮＡ翻訳を妨げること、細胞タンパク質合成を妨げること、ＤＮＡ合成および複製のための前駆体の合成を妨げること、プリン合成を妨げること、ヌクレオシド合成を妨げること、ｍＴＯＲと相互作用すること、ｍＴＯＲ阻害剤であること、細胞周期チェックポイントを妨げることが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、イピリムマブなどのＣＴＬＡ－４阻害剤、ペムブロリズマブおよびニボルマブなどのＰＤ－１阻害剤、ならびに／またはアテゾリズマブ、アベルマブ、およびデュルバルマブなどのＰＤ－ＬＩ阻害剤を含むチェックポイント阻害剤と併せて投与され得る。ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、ＣＤ１３７／４－１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＹＲ、および／またはＯＣ４０などの免疫調節物質と併せて投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、細胞傷害性であること、ＤＮＡ損傷を引き起こすこと、細胞周期停止を引き起こすこと、または分裂期細胞死を引き起こすことが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、グルタチオン濃度を調節すること、細胞内のグルタチオン濃度を変調すること、細胞内のグルタチオン濃度を低下させること、細胞内へのグルタチオン取り込みを低減すること、グルタチオン合成を低減すること、または細胞内のグルタチオン合成を低減することが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、新生血管形成を妨げること、新生血管形成を低減すること、または新生血管形成を促進することが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、ホルモン恒常性を妨げること、ホルモン合成を妨げること、ホルモン受容体結合を妨げること、またはホルモンシグナル伝達を妨げることが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、成長因子恒常性を妨げること、成長因子受容体発現を妨げること、成長因子受容体への成長因子結合を妨げること、成長因子受容体シグナル伝達を妨げること、ヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達を妨げること、ヘッジホッグ経路シグナル伝達を阻害すること、ＡＬＫ（未分化リンパ腫キナーゼ）経路シグナル伝達を阻害すること、または非相同末端結合（ＮＨＥＪ）経路を阻害することが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、ＶＥＧＦＲ（血管内皮増殖因子受容体）阻害剤、ＲＴＫ（受容体チロシンキナーゼ）阻害剤、ナトリウムチャネル電流遮断剤、ａＦＡＫ（局所接着キナーゼ）阻害剤、ＧＬＩ（神経膠腫関連がん遺伝子）阻害剤、ＧＬＩ１阻害剤、ＧＬＩ２阻害剤、ＧＬＩ３阻害剤、ＭＡＰＫ（有糸分裂原活性化タンパク質キナーゼ）阻害剤、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路（Ｒａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路としても知られている）阻害剤、ＭＥＫ１阻害剤、ＭＥＫ２阻害剤、ＭＥＫ５阻害剤、ＭＥＫ５／ＥＲＫ５阻害剤、ａＲＴＡ（尿細管性アシドーシス）阻害剤、ＡＬＫ（未分化リンパ腫キナーゼ）阻害剤、Ａａ ＬＫキナーゼ阻害剤、核転座阻害剤、ＰＯＲＣＮ（ポルキュピン）阻害剤、５－ＡＲＩ（５α－還元酵素阻害剤）、トポイソメラーゼ阻害剤、Ｒａｓ（ラット肉腫）阻害剤、Ｋ－ｒａｓ阻害剤、ＣＥＲＫ（セラミドキナーゼ）阻害剤、ＰＫＢ（プロテインキナーゼＢ、別名ＡＫＴ）阻害剤、ＡＫＴ１阻害剤、ＥＺＨ２（ゼストホモログ２のエンハンサー）阻害剤、ＢＥＴ（ブロモドメインおよび末端外ドメインモチーフ）阻害剤、ＳＹＫ（脾臓チロシンキナーゼ）阻害剤、ＪＡＫ（ヤナスキナーゼ）阻害剤、ＳＹＫ／ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＯ（インドールアミン－ピロール２，３－ジオキシゲナーゼ）阻害剤、ＩＤＯ１阻害剤、ＲＸＲ（レチノイン酸Ｘ受容体）活性化剤、選択的ＲＸＲ活性化剤、ｐ－糖タンパク質阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ（ホスファチジルイノシトール－４，５－二リン酸３－キナーゼ）阻害剤、ＢＲＤ（ブロモドメイン含有タンパク質）阻害剤、ＢＲＤ２阻害剤、ＢＲＤ３阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＢＲＤＴ（ブロモドメイン精巣特異的タンパク質）阻害剤、逆転写酵素阻害剤、ＮＲＴ（ヌクレオシド類似体逆転写酵素）阻害剤、ＰＩＭ（モロニーウイルスのプロウイルス組み込み）阻害剤、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）阻害剤、光増感剤、放射線増感剤、ＲＯＳ（がん原遺伝子、受容体チロシンキナーゼ）阻害剤、ＲＯＳ１（がん原遺伝子１）阻害剤、ＣＫ（カゼインキナーゼ）阻害剤、ＣＫ２阻害剤、ダサチニブなどのＢｃｒ－Ａｂｌ（切断点クラスター領域－アベルソンがん原遺伝子）チロシンキナーゼ阻害剤、微小管安定化剤、微小管脱重合／分解阻害剤、ＤＮＡインターカレーター、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、化学保護剤、ＨＤＡＣ（ヒストンデアセチラーゼ）阻害剤、ＤＰＰ（ジペプチジルペプチダーゼ）阻害剤、ＤＰＰ－４阻害剤、ＢＴＫ（ブルトン型チロシンキナーゼ）阻害剤、イマチニブなどのキナーゼ阻害剤、ニロチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、ＡＲＰ（ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ）阻害剤、ＣＤＫ（サイクリン依存性キナーゼ）阻害剤、ＣＤＫ４阻害剤、ＣＤＫ６阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＨＩＦ１α（低酸素誘導因子１－α）阻害剤、ＤＮＡリガーゼ阻害剤、ＤＮＡリガーゼＩＶ阻害剤、ＮＨＥＪ（非相同末端結合）阻害剤）、ＤＮＡリガーゼＩＶ、ＮＨＥＪ阻害剤およびＲＡＦ阻害剤、ＴＫＩおよびＲＡＦ阻害剤、ソラフェニブなどのＴＫＩおよびＲＡＦ阻害剤、ＰＤＴ（光力学療法）増感剤、ＡＴＲ（毛細血管拡張性運動失調症およびＲａｄ３関連プロテインキナーゼ）阻害剤、または前述のうちのいずれかの組み合わせであることが知られているか、または考えられている１つ以上の薬剤と併せて投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、例えば、フルキンチニブ、モテサニブ／ＡＭＧ－７０６、バタラニブなどのＶＥＧＦＲ阻害剤、ポナチニブなどのＲＴＫ阻害剤、ＧＳ９６７などのナトリウムチャネル遮断剤、ＴＡＥ２２６などのＦＡＫ阻害剤、ＧＡＮＴ６１などのＧＬＩ１およびＧＬＩ２阻害剤、ビニメチニブなどのＭＥＫ阻害剤、リニファニブなどのＲＴＡ阻害剤、ブリグスチニブなどのＡＬＫ阻害剤、ブロモピルビン酸、チオテパなどのＤＮＡアルキル化剤、ＪＳＨ－２３などの核転座因子、Ｗｎｔ－Ｃ５９などのＰＯＲＣｎ阻害剤、デュタステリドなどの５α－還元酵素阻害剤、カルビシンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、Ｋｏｂｅ００６５などのＲＡＳ阻害剤、ＮＶＰ－２３１などのＣｅｒＫ阻害剤、アップロセルチブなどのＡＫＴ阻害剤、ＧＳＫ－５０３などのＥＺＨ２阻害剤、ＯＴＸ０１５などのＢＥＴブロモドメイン阻害剤、ＢＩＸ０２１８９などのＭＥＫ５／ＥＲＫ５阻害剤、セルデュラチニブなどのＳｙｌ／ＪＡＫ阻害剤、ＮＬＧ９１９などのＩＤＯ１阻害剤、ベクスロテンなどのレチノイン酸Ｘ受容体活性化剤、アコチアミドまたはアクチアミドＨＣｌなどのＰＧＰ阻害剤、ＳＣＨ７７２９８４などのＥｒｋ阻害剤、ゲダトリシブなどのＰＩ３Ｋ阻害剤、ルキソリチニブなどのＪＡＫ阻害剤、アフレセルチブまたはアフレセルチブＨＣｌなどのＡＫＴ阻害剤、セリチニブなどのＡＬＫ１阻害剤、アベキシノスタットなどのＨＤＡＣ阻害剤、オアマリグリプチンなどのＤＰＰ阻害剤、ゲフィチニブなどのＥＧＦＲ阻害剤、ＧＳＫ１２６などのＥＺＨ２阻害剤、イブルチニブなどのＢＴＫ阻害剤、イマチニンＨＣｌなどのキナーゼ阻害剤、ＩＮＣＢ０２４３６０などのＩＤＯ阻害剤、マイトマイシンＣなどのＤＮＡ架橋剤、ニロチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、オラパリブなどのＰＡＲＰ阻害剤、パクリタキセルなどのチューブリン安定化促進剤、パルボシクリブなどのＣＤＫ４／６阻害剤、スニチニブなどのＲＴＫ阻害剤、ｔｓｌｓｐｏｒｆｉｎなどのＰＤＴ増感剤、タリキダルなどのｐ－糖タンパク質阻害剤、ＶＥ－８２２などのＡＴＲ阻害剤、ＰＣＩ－２４７８１などのＨＤＡＣ阻害剤、オマリグリプチンなどのＤＰＰ阻害剤、ゲフィニブなどのＥＧＦＲ阻害剤、ＧＳＫ１２６などのＥＺＨ２阻害剤、イルブチニブなどのＢＴＫ阻害剤、ＩＮＣＢ０２４３６０などのＩＤＯ阻害剤、または前述のうちのいずれかの組み合わせなどの１つ以上の化学療法剤と併せて投与され得る。
例えば、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、例えば、Ｎ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）、アドリアマイシン、アレムツズマブ、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスコルビン酸、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ボルテゾミブ、ブスルファン、ブチオニンスルホキシム、カーフィルゾミブ、カルムスチン、クロファラビン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、ダサチニブ、ダチノマイシン、デフィブロチド、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、インターフェロンアルファ、イピリムマブ、レナリドマイド、ロイコボリン、メルファラン、ミコフェノール酸モフェチル、パクリタキセル、パリフェルミン、パノビノスタット、ペグフィラスチム、プレドニゾロン、プレドニゾン、レブリミド、リツキシマブ、シロリムス、２－メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム（ＭＥＳＮＡ）、チオ硫酸ナトリウム、タクロリムス、テモゾロミド、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、ベルケイド、または前述のうちのいずれかの組み合わせなどの別の化学療法剤と併用して投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、葉酸類似体などの１つ以上の代謝拮抗剤、フルオロウラシル、フロキサリジン、およびシトシンアラビノシドなどのピリミジン類似体、メルカプトプリン、チオグナイン、およびペントスタチンなどのプリン類似体、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、テルチポシド、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキサルビシン、ブレオマイシン、ミタマイシン、マイトマイシンＣ、Ｌ－アスパラギナーゼ、およびインターフェロンアルファなどの天然産物、シス－プラチナム、およびカルボプラチンなどの白金配位複合体、ミトキサントロン、ヒドロキシ尿素、プロカルバジン、プレドニゾン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール、タモキシフェン、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、フルタミド、およびリュープロリドなどのホルモンおよびアンタゴニスト、アンジオスタチン、レチノイン酸、パクリタキセル、エストラジオール誘導体、およびチアゾロピリミジン誘導体などの抗血管新生剤または阻害剤、アポトーシス防止剤、トリプトリド、コルヒチン、ルリコナゾール、ならびに放射線療法を含む、他の化学療法剤とともに併用療法で使用されることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、例えば、Ｏ６－ベンジルグアニン（Ｏ６－ＢＧ）などのＤＮＡ修復を阻害する化合物と同時投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、例えば、アバレリックス、アビラテロン、酢酸アビラテロン、ｎ－アセチルシステイン、塩酸アクラルビシン、アドリアマイシン、アデニン、アファチニブ、ジマレイン酸アファチニブ、アレムツズマブ、アレンドロン酸ナトリウム、アリトレチノイン、アロプリノールナトリウム、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンギオスタチン、アプレミラスト、アプレピタント、三酸化ヒ素、アスコルビン酸、ｌ－アスパラギナーゼ、アザシチジン、アザチオプリンナトリウム、バゼドキシフェン（血清）、ベリノスタット、ベンダムスチンｈｃｌ、Ｏ６－ベンジルグアニン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビリコダール、硫酸ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリブジン、ブセレリン、ブスルファン、ブチオニンスルホキシム、カバジタキセル、カボザンチニブ、カペシタビン、カルボプラチン、カルボクオン、カルフィルゾミブ、カルモフル、カルムスチン、セリチニブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸二ナトリウム、クロファラビン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デフリブロチド、酢酸デガレリクス、デキサメタゾン、塩酸デクスラゾキサン、ジアジクオン、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキシフルリジン、塩酸ドキソルビシン、ドキソルビシン遊離塩基、プロピオン酸ドロスタノロン、デュタステリド、エルトロンボパグ、エンザルタミド、塩酸エピルビシン、メシル酸エリブリン、塩酸エルロチニブ、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エチニルエストラジオール、リン酸エトポシド、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フェンタニル、フィルグラスチム、フィンゴリモド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、フォルメスタン、ホルミルメルファラン、ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ゲフィチニブ、塩酸ゲムシタビン、ゲムシタビン遊離塩基、グルタチオン、グリシホスホルアミド、グリフォスフィン、酢酸ゴセレリン、塩酸グラニセトロン、ヘプタプラチン、５－アミノレブリン酸ヘキシル、酢酸ヒストレリン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ヒドロキシ尿素、イバンドロン酸ナトリウム、イブルチニブ、イコチニブ、イダルビシンＨＣｌ、イデラリシブ、イドクスウリジン、イホスファミド、インターフェロンアルファ、メシル酸イマチニブ、イミキモド、メブチン酸インゲノール、イピリムマブ、塩酸イリノテカン、イキサベピロン、酢酸ランレオチド、ラパチニブ遊離塩基、ラパチニブジトシレート、ラソフォキシフェン、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、塩酸レバミゾール、レボロイコボリンカルシウム、ヨーベングアン、ロバプラチン、ロムスチン、マロピタント、マソプロコール、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン、塩酸メルファラン、メルカプトプリン、メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチレンブルー、メチルイソインジゴチン、ミファムルチド、ミルテフォシン、ミリプラチン、ミタマイシン、ミトブロニトール、マイトマイシンＣ、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、ミコフェノール酸モフェチル、ナビキシモルス、ナファレリン、ナンドロロン、ネダプラチン、ネララビン、ネツピタント、ニロチニブ、ニルタミド、ニムスチン、ニンテダニブ、ノコダゾール、オクトレオチド、オラパリブ、オマセタキシンメペスクシネート、塩酸オンダンセトロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パルボシクリブ、パリフェルミン、塩酸パロノセトロン、パミドロネート二ナトリウム、パノビノスタット、パシレオチド、塩酸パゾパニブ、ペグフィラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペプロマイシン、ピポブロマン、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プララトレキサート、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、塩酸プロカルバジン、塩酸キナゴリド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラドチニブ、ラニムスチン、レチノイン酸、レブリミド、リツキシナブ、ロミデプシン、ルキソリチニブ、リン酸ルキソリチニブ、セムスチン、シロリムス、チオ硫酸ナトリウム、ソラフェニブ遊離塩基、トシル酸ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スフェンタニル、スニチニブ、タクロリムス、タラポルフィンナトリウム、タミバロテン、クエン酸タモキシフェン、タペンタドール、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テリフルノミド、テルチポシド、テストトラクトン、プロピオン酸テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、チマルファシン、リン酸トセラニブ、塩酸トポテカン、クエン酸トレミフェン、トラベクテジン、トラメチニブ、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロピセトロン、ウラムスチン、バルルビシン、バンデタニブ、ベドチン、ベムラフェニブ、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンクリスチン遊離塩基、ビンデシン、酒石酸ビノレルビン、ボリノスタット、およびゾレドロン酸などの１つ以上の化学療法剤と併せて投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、例えば、アベマシクリブ、酢酸アビラテロン、ＡＢＶＤ、ＡＢＶＥ、ＡＢＶＥ－ＰＣ、ＡＣ、アカラブルチニブ、ＡＣ－Ｔ、ＡＤＥ、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン、マレイン酸アファチニブ、アルデスロイキン、アレクチニブ、アレムツズマブ、アルペリシブ、アミフォスチン、アミノレブリン酸塩酸塩、アナストロゾール、アパルタミド、アプレピタント、三酸化ヒ素、Ｅｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ由来アスパラギナーゼ、アテゾリズマブ、アベルマブ、アキシカブタゲンシロルユーセル、アキシチニブ、アザシチジン、ＢＥＡＣＯＰＰ、ベリノスタット、塩酸ベンダマスチン、ＢＥＰ、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビニメチニブ、硫酸ブレオマイシン、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブリガチニブ、ＢｕＭｅｌ、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ－ｓ－リンゴ酸塩、ＣＡＦ、カラスパルガーゼペゴル－ｍｋｎｌ、カペシタビン、カプラシズマブ－ｙｈｄｐ、ＣＡＰＯＸ、カルボプラチン、カルボプラチン－タキソール、カルフィルゾミブ、カルムスチン、カルムスチンインプラント、ＣＥＭ、セミプリマブ－ｒｗｌｃ、セリチニブ、セツキシマブ、ＣＥＶ、クロラムブシル、クロラムブシル－プレドニゾン、ＣＨＯＰ、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、ＣＭＦ、コビメチニブ、塩酸コパンリシブ、ＣＯＰＤＡＣ、ＣＯＰＰ、ＣＯＰＰ－ＡＢＶ、クリゾチニブ、ＣＶＰ、シクロホスファミド、シタラビン、シタラビンリポソーム、メシル酸ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダコミチニブ、ダクチノマイシン、ダラツムマブ、ダルベポエチンα、ダサチニブ、塩酸ダウノルビシン、塩酸ダウノルビシンおよびシタラビンリポソーム、デシタビン、デフィブロチドナトリウム、デガレリクス、デニロイキンディフティトックス、デノスマブ、デキサメタゾン、塩酸デクスラゾキサン、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、塩酸ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシンリポソーム、デュルバルマブ、デュベリシブ、エロツズマブ、エルトロンボパグオラミン、エマパルマブ－ｌｚｓｇ、メシル酸エナシデニブ、エンコラフェニブ、エンザルタミド、塩酸エピルビシン、ＥＰＯＣＨ、エポエチンアルファ、エルダフィチニブ、メシル酸エリブリン、塩酸エルロチニブ、エトポシド、リン酸エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ｆｅｃ、フィルグラスチム、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル注射、局所用フルオロウラシル、フルタミド、フォルフィリ、フォルフィリ－ベバシズマブ、フォルフィリ－セツキシマブ、フォルフィリノックス、フォルフォックス、ホスタマチニブナトリウム、ＦＵ－ＬＶ、フルベストラント、ゲフィチニブ、塩酸ゲムシタビン、ゲムシタビン－シスプラチン、ゲムシタビン－オキサリプラチン、ゲムツズマブオゾガマイシン、フマル酸ギルテリチニブ、マレイン酸グラスデギブ、グルカルピダーゼ、酢酸ゴセレリン、グラニセトロン、ＨＰＶ二価ワクチン、ＨＰＶ二価ワクチン、組換えＨＰＶ無価ワクチン、ＨＰＶ無価ワクチン組換え、ＨＰＶ四価ワクチン、ＨＰＶ四価ワクチン組換え、ヒドロキシ尿素、ハイパーＣＶＡＤ、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、ＩＣＥ、塩酸イダルビシン、イデラリシブ、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、イミキモド、イノツズマブオゾガマイシン、組換えインターフェロンα－２ｂ、ヨーベングアニンＩ１３１、イピリムマブ、塩酸イリノテカン、塩酸イリノテカンリポソーム、イボシデニブ、イキサベピロン、クエン酸イキサゾミブ、ＪＥＢ、酢酸ランレオチド、ラパチニブジトシレート、硫酸ラロトレクチニブ、レナリドミド、メシル酸レンバチニブ、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、ロムスチン、ロルラチニブ、ルテチウムＬｕ １７７－ドータテート、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、塩酸メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メチルナルトレキソン臭化物、ミドスタウリン、マイトマイシンＣ、塩酸ミトキサントロン、モガムリズマブ－ｋｐｋｃ、モキセツモマブパスドトクス－ｔｄｆｋ、ＭＶＡＣ、ネシツムマブ、ネララビン、マレイン酸ネラチニブ、ネツピタントおよびパロノセトロン塩酸塩、ニロチニブ、ニルタミド、トシル酸ニラパリブ一水和物、ニボルマブ、オビヌツズマブ、ＯＥＰＡ、オファツムマブ、ＯＦＦ、オラパリブ、オララツマブ、オマセタキシンメペスクシナート、塩酸オンダンセトロン、ＯＰＰＡ、メシル酸オシメルチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセル－アルブミン安定化ナノ粒子製剤、ＰＡＤ、パルボシクリブ、パリフェルミン、塩酸パロノセトロン、塩酸パロノセトロンおよびネツピタント、パミドロン酸二ナトリウム、パニツムマブ、パノビノスタット、塩酸パゾパニブ、ＰＣＶ、ＰＥＢ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα－２ｂ、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド二ナトリウム、ペルツズマブ、プレリキサフォル、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ポマリドミド、塩酸ポナチニブ、プララトレキサート、プレドニゾン、塩酸プロカルバジン、塩酸プロプラノロール、ラジウム２２３二塩化物、塩酸ラロキシフェン、ラムシルマブ、ラスブリカーゼ、ラブリズマブ－ｃｗｖｚ、Ｒ－ＣＨＯＰ、Ｒ－ＣＶＰ、組換えＨＰＶ二価ワクチン、組換えＨＰＶ無価ワクチン、組換えＨＰＶ四価ワクチン、組換えインターフェロンα－２ｂ、レゴラフェニブ、Ｒ－ＥＰＯＣＨ、リボシクリブ、Ｒ－ＩＣＥ、リツキシナブ、リツキシナブおよびヒトヒアルロニダーゼ、塩酸ロラピタント、ロミデプシン、ロミプロスチム、カンシル酸ルカパリブ、リン酸ルキソリチニブ、シルツキシマブ、シプリューセル－ｔ、ソニデジブ、トシル酸ソラフェニブ、ＳＴＡＮＦＯＲＤ Ｖ、リンゴ酸スニチニブ、ＴＡＣ、タグラクソフスプ－ｅｒｚｓ、トシル酸タラゾパリブ、タルク、タリモジンラヘルパレプベク、クエン酸タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、チサゲンレクルユーセル、トシリズマブ、塩酸トポテカン、トレミフェン、ＴＰＦ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トラスツズマブおよびヒアルロニダーゼ－ｏｙｓｋ、トリフルリジンおよびチピラシル塩酸塩、ウリジントリアセテート、ＶＡＣ、バルルビシン、ＶＡＭＰ、バンデタニブ、ＶｅＩＰ、ベムラフェニブ、ベネトクラクス、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンクリスチンリポソーム、酒石酸ビノレルビン、ｖｉｐ、ビスモデギブ、ボリノスタット、ＸＥＬＩＲＩ、ＸＥＬＯＸ、Ｚｉｖ－アフリベルセプト、ゾレドロン酸、および前述のうちのいずれかの組み合わせなどの１つ以上の化学療法剤と併せて投与され得る。
がんを治療するためのＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物を投与する有効性は、インビトロおよび動物研究ならびに臨床試験を使用して評価され得る。
がんの治療におけるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物の好適性は、当該技術分野に記載される方法によって決定され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、炎症性疾患の治療に有用であり得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、感染性疾患を治療するために、このような治療を必要とする患者に投与され得る。
炎症性疾患の例としては、アレルギー、アルツハイマー病、貧血、強直性脊椎炎、関節炎、アテローム性動脈硬化症、喘息、自閉症、関節炎、手根管症候群、セリアック病、大腸炎、クローン病、うっ血性心不全、皮膚炎、糖尿病、憩室炎、湿疹、線維筋痛、線維症、胆嚢疾患、胃食道逆流症、橋本甲状腺炎、心臓発作、肝炎、過敏性腸症候群、腎不全、狼瘡、多発性硬化症、腎炎、神経障害、膵炎、パーキンソン病、乾癬、リウマチ性多発性筋痛、リウマチ性関節炎、硬化性皮膚炎、脳卒中、外科合併症、および潰瘍性大腸炎が挙げられる。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、自己免疫疾患の治療に有用であり得る。自己免疫疾患は、免疫系が自身のタンパク質、細胞、および／または組織を攻撃する、ヒト疾患として定義され得る。自己免疫疾患の包括的なリストとレビューは、例えば、Ｔｈｅ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｒｏｓｅ ａｎｄ Ｍａｃｋａｙ，２０１４，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓで見出され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、自己免疫疾患を治療するために、そのような治療を必要とする患者に投与され得る。
自己免疫疾患の例としては、アジソン病、アガマグロブリン血症、脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＮ腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性血管浮腫、自己免疫不全症、自己免疫性脳炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性心筋炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性蕁麻疹、軸索およびニューロン神経障害、バロ病、ベーチェット病、良性粘膜天疱瘡、大疱瘡性天疱瘡、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、慢性炎症性脱髄性多発性骨髄炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素症、先天性心臓ブロック、コックスサッキー心筋炎、クレスト症候群、クローン病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病、円板状ループス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エヴァンス症候群、線維筋痛症、線維化性肺胞炎、巨大細胞動脈炎、巨大細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャーズ症候群、多発性血管炎を伴う肉芽腫症、グレイブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノシュ・ソンレイン紫斑病、妊娠性疱疹または妊娠性類天疱瘡、低ガンマグロブリン血症、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化症、免疫血小板減少性紫斑病、包含性体筋炎、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年性糖尿病、若年性筋炎、川崎病、ランバート・イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質結膜炎、線状ＩｇＡ疾患、狼瘡、慢性ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、混合性結合組織病、ムーレン潰瘍、ムチャ・ハーバーマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎、視神経炎、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、パリンドローム性リウマチ、ＰＡＮＤＡＳ、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間ヘモグロビン尿症、パリーロンバーグ症候群、扁平上皮炎、パーソネージターナー症候群、天疱瘡群、末梢神経障害、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、多発性腺症候群、リウマチ性筋痛、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球癆、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、再発性多発性軟骨炎、レストレスレッグス症候群、腹膜後線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、硬化症、硬化性皮膚炎、シェーグレン症候群、精子および精巣自己免疫、全身硬直症候群、亜急性細菌性心内膜炎、スザック症候群、交感神経性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、血小板減少性紫斑病、トロサハント症候群、横断性脊髄炎、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎、未分化型結合組織疾患、ブドウ膜炎、血管炎、白斑、ならびにウェゲナー肉芽腫症が挙げられる。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、例えば、狼瘡、移植片対宿主病、Ｃ型肝炎誘発性血管炎、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、妊娠の自然喪失、アトピー性疾患、および炎症性腸疾患などの自己免疫障害を治療するために使用されることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、自己免疫疾患を治療するための１つ以上の追加の治療剤とともに投与されることができる。ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、例えば、プレドニゾン、ブデソニド、およびプレドニゾロンなどのコルチコステロイド、トファシチニブなどのヤヌスキナーゼ阻害剤、シクロスポリンおよびタクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤、シロリムスおよびエベロリムスなどのｍＴＯＲ阻害剤、アザチオプリン、レフルノマイド、およびミコフェノール酸塩などのＩＭＤＨ阻害剤、アバタセプトアダリムマブ、アナキンラ、セルトリズマブ、エタンルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、イキセキズマブ、ナタリズマブ、リツキシマブ、セクキヌマブ、トシリズマブ、ウステキヌマブ、およびベドリズマブなどの生物製剤、ならびにバシリキシマブおよびダクリズマブなどのモノクローナル抗体を含む、１つ以上の免疫抑制剤と併せて投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、Ｔ細胞の活性化、増殖、代謝、および／または分化と関連する疾患を治療するために患者に投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、臓器移植を治療するために患者に投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、増殖を妨げる、有糸分裂を妨げる、ＤＮＡ複製を妨げる、またはＤＮＡ修復を妨げることが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、免疫不全疾患を治療するために患者に投与され得る。
原発性免疫不全疾患の例としては、自己免疫リンパ増殖性症候群、自己免疫多腺症候群１型、ＢＥＮＴＡ疾患、カスパーゼ８欠損状態、ＣＡＲＤ９欠損症、慢性肉芽腫性疾患、分類不能型免疫不全症、先天性好中球減少症候群、ＣＴＬＡ４欠損症、ＤＯＣＫ８欠損症、ＧＡＴＡ２欠損症、グリコシル化障害、高免疫グロブリンＥ症候群、高免疫グロブリンＭ症候群、インターフェロンγ、インターロイキン１２およびインターロイキン２３欠損症、白血球接着欠損症、ＬＲＢＡ欠損症、ＰＩ２キナーゼ疾患、ＰＬＣＧ２関連抗体欠損症および免疫調節障害、重症複合免疫不全症、ＳＴＡＴ３ドミナントネガティブ疾患、ＳＴＡＴ３機能獲得疾患、いぼ、低ガンマグロブリン血症、感染症、および骨髄性細胞貯留（ｍｙｅｌｏｋａｔｈｅｘｉｓ）症候群、ウィスコット・アルドリッチ症候群、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症、Ｘ連鎖リンパ増殖症候群、およびＸＭＥＮ疾患が挙げられる。
続発性免疫不全疾患は、免疫系が、感染、化学療法、重度の火傷、または栄養不良などの環境要因に対して易感染性のときに生じる。続発性免疫不全疾患の例としては、未成熟リンパ器官、記憶免疫の欠如、母体ＩｇＧレベルの低下、好中球貯蔵プールの減少、好中球機能の低下、およびナチュラルキラー細胞活性の低下などの新生児免疫不全症、抗原特異的細胞性免疫の低下、Ｔ細胞オリゴクローン性、およびＢ細胞レパートリーの制限などの高齢関連免疫不全症、細胞性免疫応答の低下および週末粘膜障壁などの栄養不良関連免疫不全症、有糸分裂誘発性リンパ増殖の低下、欠陥食作用、および走化性の低下などの糖尿病関連免疫不全症、細胞性免疫応答の低下、記憶抗体応答の生成の低下、および走化性の低下などの慢性尿毒症関連免疫不全症、欠陥食作用、欠陥走化性、および抗原特異的免疫応答の可変欠陥などの遺伝的症候群、ならびにリンパ球減少、細胞免疫応答およびアネルギーの低下、炎症促進性サイトカインの低下、食作用の低下、走化性の低下、好中球減少、および粘膜障壁の脆弱化などの抗炎症性、免疫調節性、および免疫抑制性薬物療法関連免疫不全、リンパ球アポトーシスの増加、寛容原性サイトカインの分泌の増加、血球減少、細胞性免疫およびアネルギーの低下、およびストレス誘発性非特異的免疫活性化などの環境条件、ならびにＴ細胞リンパ球減少、細胞性免疫応答およびアネルギーの低下、および抗原特異的抗体応答の欠損などの感染性疾患が挙げられる。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、免疫不全患者における免疫応答を増加させるために患者に投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、高齢患者における免疫応答を増加させるために患者に投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、感染性疾患を治療するために患者に投与され得る。
感染性疾患の例としては、アシネトバクター感染症、放線菌症、アフリカ睡眠病（アフリカトリパノソーマ症）、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）、アメーバ症、アナプラズマ症、住血線虫症、アニサキス症、炭疽、Ａｒｃａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ感染症、アルゼンチン出血熱、回虫症、アスペルギルス症、アストロウイルス感染症、バベシア症、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ感染症、細菌性髄膜炎、細菌性肺炎、細菌性膣症、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ感染症、バランチジウム症、バルトネラ症、Ｂａｙｌｉｓａｓｃａｒｉｓ感染症、ベジェル、梅毒、ＢＫウイルス感染症、黒色砂毛症（ｂｌａｃｋ ｐｉｅｄｒａ）、ブラストシストシス（ｂｌａｓｔｏｃｙｓｔｏｓｉｓ）、ブラストミセス症、ボリビア出血熱、ボツリヌス中毒（および乳児ボツリヌス中毒）、ブラジル出血熱、ブルセラ症、腺ペスト、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ感染症、ブルーリ潰瘍、カリシウイルス感染症（ノロウイルスおよびサポウイルス）、カンピロバクター症、カンジダ症（モニリア症、鵞口瘡）、毛細虫症、カリオン病、ネコひっかき病、蜂巣炎、シャーガス病（アメリカトリパノソーマ症）、軟性下疳、水痘、チクングニア、クラミジア、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ感染症（台湾急性呼吸器因子またはＴＷＡＲ）、コレラ、黒色分芽菌症、ツボカビ症、肝吸虫症、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ大腸炎、コクシジオイデス症、コロラドダニ熱（ＣＴＦ）、感冒（急性ウイルス性鼻咽喉炎、急性コリーザ、コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、クリミア・コンゴ出血熱（ＣＣＨＦ）、クリプトコッカス症、クリプトスポリジウム症、皮膚幼虫移行症（ＣＬＭ）、シクロスポラ症、嚢虫症、サイトメガロウイルス感染症、デング熱、デスモデスムス感染症、二核アメーバ症、ジフテリア、裂頭条虫症、メジナ虫症、エボラ出血熱、エキノコックス症、エーリキア症、腸蟯虫症（蟯虫感染症）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ感染症、エンテロウイルス感染症、発疹チフス、エプスタイン・バーウイルス感染症単核症（Ｍｏｎｏ）、伝染性紅斑（第五病）、急性発疹症（第六病）、肝蛭症、肥大吸虫症、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、フィラリア症、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓによる食中毒、自由生息アメーバ感染症、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ感染症、ガス壊疽（クロストリジウム性筋壊死）、ゲオトリクム症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、ジアルジア症、鼻疽、顎口虫症、淋病、鼠径肉芽腫（鼠径リンパ肉芽腫症）、Ａ群連鎖球菌感染症、Ｂ群連鎖球菌感染症、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ感染症、手足口病（ＨＦＭＤ）、ハンタウイルス肺症候群（ＨＰＳ）、ハートランドウイルス病、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ感染症、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、腎症候性出血熱（ＨＦＲＳ）、ヘンドラウイルス感染症、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、鉤虫感染症、ヒトボカウイルス感染症、ヒト・エウィンギー・エーリキア症（ｈｕｍａｎ ｅｗｉｎｇｉｉ ｅｈｒｌｉｃｈｉｏｓｉｓ）、ヒト顆粒球性アナプラズマ症（ＨＧＡ）、ヒトメタニューモウイルス感染症、ヒト単球性エーリキア症、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染症、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症、条虫症、インフルエンザ（ｆｌｕ）、イソスポーラ症、川崎病、角膜炎、Ｋｉｎｇｅｌｌａ ｋｉｎｇａｅ感染症、クールー病、ラッサ熱、レジオネラ症（レジオネラ疾患）、リーシュマニア症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病（ライムボレリア症）、リンパ管フィラリア症（象皮症）、リンパ球性脈絡髄膜炎、マラリア、マールブルグ出血熱（ＭＨＦ）、麻疹、類鼻疽（ホイットモア病）、髄膜炎、髄膜炎菌性病、メタゴニムス症、微胞子虫症、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）、伝染性軟属腫（ＭＣ）、サル痘、ムンプス、発疹熱（地方病性チフス（Ｅｎｄｅｍｉｃ ｔｙｐｈｕｓ））、菌腫、ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｇｅｎｉｔａｌｉｕｍ感染症、マイコプラズマ肺炎、ハエ幼虫症、新生児結膜炎（新生児眼炎）、ニパウイルス感染症、ノカルジア症、ノロウイルス（小児および乳児）、オンコセルカ症（河川盲目症）、オピストルキス症、パラコクシジオイデス症（南アメリカブラストミセス症）、肺吸虫症、パスツレラ症、頭部シラミ症（ｐｅｄｉｃｕｌｏｓｉｓ ｃａｐｉｔｉｓ）（アタマジラミ）、体部シラミ症（ｐｅｄｉｃｕｌｏｓｉｓ ｃｏｒｐｏｒｉｓ）（コロモジラミ）、ケジラミ症（陰部のシラミ、ケジラミ）、骨盤内炎症性疾患（ＰＩＤ）、百日咳（ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）（百日咳（ｗｈｏｏｐｉｎｇ ｃｏｕｇｈ））、ペスト、肺炎球菌性感染症、ニューモシスチス肺炎（ＰＣＰ）、肺炎、灰白髄炎、ポンティアック熱、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ感染症、原発性アメーバ性髄膜脳炎（ＰＡＭ）、進行性多巣性白質脳症、オウム病、Ｑ熱、狂犬病、回帰熱、呼吸器多核体ウイルス感染症、リノスポリジウム症、ライノウイルス感染症、リケッチア感染症、リケッチア痘症、リフトバレー熱（ＲＶＦ）、ロッキー山紅斑熱（ＲＭＳＦ）、ロタウイルス感染症、風疹、サルモネラ症、ＳＡＲＳ（重症急性呼吸器症候群）、疥癬、猩紅熱、住血吸虫症、敗血症、赤痢菌感染症（細菌性赤痢）、帯状疱疹（帯状ヘルペス）、天然痘（痘瘡）、スポロトリクム症、ブドウ球菌性食中毒、黄色ブドウ球菌感染症、糞線虫症、亜急性硬化性全脳炎、条虫症、破傷風（開口障害）、白癬性毛瘡（かみそり負け（ｂａｒｂｅｒ’ｓ ｉｔｃｈ））、異型白癬（頭部白癬）、躯幹白癬（体部白癬）、股部白癬（頑癬）、手白癬（手の白癬）、黒癬、足白癬（水虫）、爪白癬（爪真菌症）、癜風（澱風）、トキソカラ症（眼幼虫移行症（ＯＬＭ））、トキソカラ症（内臓幼虫移行症（ＶＬＭ））、トキソプラスマ症、トラコーマ、旋毛虫症、トリコモナス症、鞭虫症（鞭虫感染症）、結核、野兎病、腸チフス熱、発疹チフス、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ感染症、渓谷熱、ベネズエラウマ脳炎、ベネズエラ出血熱、腸炎ビブリオ性腸炎、ｖｉｂｒｉｏ ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ感染症、ウイルス性肺炎、西ナイル熱、白砂毛症（白癬（ｔｉｎｅａ ｂｌａｎｃａ））、黄熱病、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ感染症、エルシニア症、ｚｅａｓｐｏｒａ症、ジカ熱、および接合菌症が挙げられる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、単独または組み合わせのいずれかで、急性骨髄性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、慢性骨髄性白血病、うつ病、歯肉不全、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ感染症、ヒトパピローマウイルス、特発性ＣＤ４リンパ球減少症、臓器移植に続発する免疫不全、リポジストロフィー、カポジ肉腫リンパ腫、リンパ球減少症、マントル細胞リンパ腫、多発性硬化症、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、再発成人びまん性大細胞リンパ腫、再発濾胞性リンパ腫、関節リウマチ、敗血症、および２型糖尿病を含む疾患を治療するために使用されることができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、転移性乳がん、乳がん、結腸がん、膀胱がん、転移性前立腺がん、ＩＶ期前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、神経芽腫、黒色腫、腎臓がん、骨髄増殖性腫瘍、肉腫、および神経皮膚腫瘍などのがんを治療するために使用されることができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、大膠芽腫に対するテモゾロミド、ＭＣＣ、Ｃ５ＣＣ、および黒色腫などの皮膚がんを治療するためのアテゾリズマブ、トリプルネガティブ乳がんを治療するためのペムブロリズマブと組み合わせて、ならびに小児急性リンパ芽球性白血病を治療するためのＣＡＲ－Ｔ療法と組み合わせて使用されることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を含む医薬組成物は、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を含む医薬組成物と同じ医薬組成物の一部であるか、またはそれとは異なる医薬組成物であり得る、別の治療剤の投与と同時に投与され得る。ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、別の治療剤の投与の前または後に投与され得る。併用療法では、併用療法は、例えば、特定の薬物に関連する有害な薬物効果を最小限に抑えるために、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物と別の治療剤を含む組成物との間で交互に投与することを含み得る。ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物が、例えば、毒性を含む有害な薬物効果を潜在的に生じ得る別の治療剤と同時に投与される場合、他の治療剤は、有害な薬物反応が誘発される閾値を下回る用量で投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を含む医薬組成物は、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の化合物の放出、バイオアベイラビリティ、治療有効性、治療効力、安定性、および同等物を増強、変調、および／または制御するために、１つ以上の物質とともに投与され得る。例えば、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物、その代謝産物、または前述のうちのいずれかの医薬組成物の治療有効性を増強するために、胃腸管から全身循環へのＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の吸収もしくは拡散を増加させるか、または対象の血液中のＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の分解を阻害するための１つ以上の活性剤と同時投与され得る。ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を含む医薬組成物は、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の治療有効性を増強する薬理学的効果を有する活性剤と同時投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、患者における炎症性疾患または自己免疫疾患の治療に有効であることが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、増殖を妨げることが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、有糸分裂を妨げることが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、ＤＮＡ複製を妨げることが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物、またはＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を含む医薬組成物は、ＤＮＡ修復を妨げることが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、患者における炎症性疾患または自己免疫疾患を治療するための別の化合物とともに患者に投与され得る。少なくとも１つの他の治療剤は、本開示によって提供される異なるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物であり得る。ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物および少なくとも１つの他の治療剤は、相加的または相乗的に作用し得る。少なくとも１つの追加の治療剤は、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を含む同じ医薬組成物もしくはビヒクルに含まれ得るか、または別個の医薬組成物もしくはビヒクルに含まれ得る。したがって、本開示によって提供される方法は、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物を投与することに加えて、炎症性疾患もしくは自己免疫疾患、または炎症性疾患もしくは自己免疫疾患とは異なる疾患、障害もしくは状態を治療するために有効な１つ以上の治療剤を投与することをさらに含む。本開示によって提供される方法は、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物および１つ以上の他の治療剤を投与することを含むが、但し、併用投与が、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物の治療有効性を阻害しない、かつ／または有害な併用効果を生じないことを条件とする。
本開示によって提供される化合物は、ＩＬ－７の産生および受容体結合プロセスに影響を及ぼし、影響を受けると考えられる多くの要因の評価を含む、ＩＬ－７の生物学的役割を理解するためのツールとしてインビトロで有用であり得る。本化合物は、ＩＬ－７Ｒに結合し、それを活性化する他の化合物の開発を促進するべき構造と活性と間の関係に関する有用な情報を提供するため、本化合物は、そのような開発においても有用である。
化合物はまた、新しいＩＬ－７受容体アゴニストおよびアンタゴニストをスクリーニングするためのアッセイにおいて競合結合剤としても有用である。そのようなアッセイでは、ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、修飾なしで使用され得るか、または例えば、検出可能なシグナルを直接もしくは間接的に提供する部分を共有結合もしくは非共有結合することなどの標識によって、様々な方法で修飾され得る。これらのアッセイのうちのいずれにおいても、それらの材料は、直接的または間接的のいずれかで標識され得る。直接標識の可能性としては、例えば、１２５Ｉなどの放射標識、ペルオキシダーゼおよびアルカリホスファターゼなどの酵素、ならびに蛍光強度、波長シフト、または蛍光偏光の変化を監視することが可能な蛍光標識などの標識基が挙げられる。間接標識の可能性としては、１つの成分のビオチン化、続いて上記の標識基の１つに結合したアビジンへの結合が挙げられる。化合物は、化合物が固体支持体に付着する場合、スペーサーまたはリンカーも含み得る。
ＩＬ－７Ｒに結合するそれらの能力に基づいて、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、ＩＬ－７Ｒを検出するための試薬として、例えば、生体細胞上、固定細胞上、生物学的流体中、組織ホモジネート中、精製された、および天然生物学的材料中で使用されることができる。例えば、そのようなペプチドを標識することにより、ＩＬ－７ＲαおよびＲγｃサブユニットを発現する細胞を同定することができる。加えて、ＩＬ－７Ｒに結合するそれらの能力に基づいて、本開示のＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、例えば、インサイチュ染色、ＦＡＣＳ（蛍光活性化細胞選別）、ウェスタンブロッティング、およびＥＬＩＳＡで使用されることができる。加えて、ＩＬ－７Ｒに結合するそれらの能力に基づいて、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、受容体精製で、または細胞表面上（または透過細胞の内側）でＩＬ－７Ｒを発現する細胞の精製で使用されることができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、様々な医学的研究および診断用途のための市販試薬としても利用されることができる。そのような使用としては、例えば、（１）様々な機能アッセイにおける候補ＩＬ－７アゴニストの活性を定量するための較正標準としての使用、（２）ＩＬ－７依存性細胞株の増殖および成長を維持するための使用、（３）共結晶化を通したＩＬ－７Ｒの構造解析での使用、（４）ＩＬ－７シグナル伝達／受容体活性化の機構を調査するための使用、ならびに（５）ＩＬ－７受容体が関与する他の研究および診断用途が挙げられる。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物には、診断試薬が含まれる。診断剤として、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含む化合物が、ＩＬ－７Ｒサブユニットを発現する細胞を検出および／または測定するために使用されることができる。化合物は、細胞、または細胞集団、もしくは組織のＩＬ－７Ｒ発現のレベルを決定するために使用されることができる。化合物は、細胞または細胞集団におけるＩＬ－７Ｒに対する結合親和性を評価するために使用されることができる。化合物は、例えば、ＩＬ－７Ｒ発現レベルに基づいて、特定の種類の細胞を決定するために使用されることができる。
化合物は、インビトロおよびインビボ診断に有用であり得る。
診断的ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、検出可能なマーカーを含むことができる。検出可能なマーカーは、切断可能または非切断可能であり得る。
検出可能なマーカーは、例えば、放射性標識、蛍光標識、酵素標識を含むことができる。
診断的ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物が、患者の血液試料などの生体試料中のＩＬ－７Ｒαサブユニットを発現する細胞、および／またはＩＬ－７Ｒαサブユニットを発現する細胞の発現レベルを測定するために使用されることができる。測定は、例えば、フローサイトメトリーを使用して行うことができる。ＩＬ－７Ｒαサブユニットを発現する細胞の数、および／またはＩＬ－７Ｒαサブユニットの発現レベルは、患者における疾患または患者における疾患の薬理学的に有意なパラメータと相関するときに、疾患の治療を知らせるために使用されることができる。例えば、ＩＬ－７Ｒαサブユニットの発現レベルが、特定の疾患についての治療的に有意義な閾値を上回るか、または下回る場合、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドを含む化合物が、疾患を治療するために患者に投与されることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物は、固体支持体に付着することができる。ＩＬ－７Ｒに結合する化合物の能力に基づいて、化合物は、ＩＬ－７Ｒを検出するための試薬として、例えば、生体細胞上、固定細胞上、生物学的流体中、組織ホモジネート中、精製された、および天然生物学的材料中で使用されることができる。加えて、ＩＬ－７Ｒサブユニットに結合するそれらの能力に基づいて、本発明のペプチドは、例えば、インサイチュ染色、ＦＡＣＳ（蛍光活性化細胞選別）、ウェスタンブロッティング、およびＥＬＩＳＡで使用されることができる。加えて、本開示によって提供される化合物は、受容体精製で、または細胞表面上のＩＬ－７Ｒを発現する細胞を精製するために、使用されることができる。
本発明の態様は、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、およびＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物をコードする核酸を含む。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、およびＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物をコードする核酸／単離されたポリヌクレオチドは、ＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、およびＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物を産生するために使用される宿主細胞に部分的に応じて、発現ベクターに組み込まれることができる。一般に、核酸は、例えば、プロモーター、複製起点、選択可能なマーカー、リボソーム結合部位、および／または誘導因子などの任意の数の調節要素に作動可能に連結されることができる。発現ベクターは、染色体外ベクターまたは組み込みベクターであり得る。
核酸および／または発現ベクターは、ＣＨＯ細胞などの哺乳動物細胞を用いて、哺乳動物、細菌、酵母、昆虫、および／または真菌細胞を含む任意の数の異なる種類の宿主細胞に形質転換されることができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドをコードする核酸は、ＩＬ－７Ｒαリガンドをコードする第１の核酸配列と、ペプチジルリガンドリンカーをコードする第２の核酸配列と、Ｒγｃリガンドをコードする第３の核酸配列とを含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質をコードする核酸は、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃリガンドをコードする第１の核酸配列と、融合パートナーをコードする第２の核酸配列とを含むことができる。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質をコードする核酸は、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドおよび融合パートナーをコードする核酸を含むことができる。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質をコードする核酸は、構築物リンカーをコードする核酸セグメントをさらに含むことができ、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質をコードする核酸は、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、融合パートナー、および構築物リンカーをコードする核酸を含むことができる。
融合パートナーは、例えば、ＨＳＡ、Ｆｃ断片、ＩｇＧ、細胞特異的抗原を対象とした抗体、および細胞特異的受容体を対象とした抗体を含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質をコードする核酸は、ペプチジルリンカーをコードする核酸をさらに含むことができ、ペプチジルリンカーは、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを融合パートナーに結合するように構成される。
本開示によって提供される核酸は、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドと、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドのＣ末端をＨＳＡに結合するリンカーとを含む、融合タンパク質をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４の二量体Ｆｃ断片と、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドと、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドのＮ末端を二量体Ｆｃ断片の１つのＣＨ３ドメインのＣ末端に結合するリンカーとを含む、融合タンパク質をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４の二量体Ｆｃ断片と、２つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドと、２つのＩＬ－７ＲαγｃリガンドのそれぞれのＮ末端を二量体Ｆｃ断片の各ＣＨ３ドメインのＣ末端に結合するリンカーとを含む、融合タンパク質をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４などの免疫グロブリン分子の重鎖と、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドと、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドのＮ末端をＦｃ領域のＣ末端に結合するＦｃリンカーとを含む、融合タンパク質をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物、ならびにＲＮＡおよび／またはＤＮＡワクチンをコードする核酸を含むことができる。
本開示によって提供される核酸は、ＩＬ－７Ｒαγｃワクチン構築物をコードする核酸を含むことができる。ワクチンは、例えば、がんワクチンまたはウイルスワクチンを含むことができる。
本開示によって提供される核酸は、ウイルス表面抗原を含むＩＬ－７Ｒαγｃ構築物をコードする核酸を含むことができる。
本開示によって提供される核酸は、ウイルス様粒子を含むＩＬ－７Ｒαγｃ構築物をコードする核酸を含むことができる。
本開示によって提供される核酸は、配列番号３８９～４１０、４２０～５５６および９４３４～９４３７のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、配列番号３８９～４１０、４２０～５５６および９４３４～９４３７のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列、配列番号３８９～４１０、４２０～５５６および９４３４～９４３７のうちのいずれか１つの置換アミノ酸配列を含む、ＩＬ－７Ｒαリガンドをコードすることができるか、または配列番号３８９～４１０、４２０～５５６および９４３４～９４３７のうちのいずれか１つとの６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むアミノ酸配列をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、配列番号４０７および４５４～４７４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－７Ｒαリガンドをコードすることができるか、または配列番号４０７および４５４～４７４のうちのいずれか１つとの６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むアミノ酸配列をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、配列番号９４４～１０３１および９４３８～９４４３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、配列番号９４４～１０３１および９４３８～９４４３のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列、配列番号９４４～１０３１および９４３８～９４４３のうちのいずれか１つの置換アミノ酸配列を含む、Ｒγｃリガンドをコードすることができるか、または配列番号９４４～１０３１および９４３８～９４４３のうちのいずれか１つとの６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むアミノ酸配列をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、配列番号９６５および１０２９～１０３１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むＲγｃリガンドをコードすることができるか、または配列番号９６５および１０２９～１０３１のうちのいずれか１つとの６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むアミノ酸配列をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、配列番号４０７および４５４～４７４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－７Ｒαリガンドを含む、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドをコードすることができるか、または配列番号４０７および４５４～４７４のうちのいずれか１つとの６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むアミノ酸配列をコードすることができ、ならびに配列番号９６５および１０２９～１０３１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－７Ｒｇｃリガンドをコードすることができるか、または配列番号９６５および１０２９～１０３１のうちのいずれか１つとの６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むアミノ酸配列をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、配列番号２０１２～２０２３および２０５８～２１２０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－７Ｒαγｃリガンドをコードすることができるか、または配列番号２０１２～２０２３および２０５８～２１２０のうちのいずれか１つとの６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むアミノ酸配列をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、配列番号２０１２、２０８４～２０８７、および２０９１～２１２０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－７Ｒαγｃリガンドをコードすることができるか、または配列番号２０１２、２０８４～２０８７、および２０９１～２１２０のうちのいずれか１つとの６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むアミノ酸配列をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、配列番号４０７および４５４～４７４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号４０７および４５４～４７４のうちのいずれか１つとの６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、ならびに配列番号９６５および１０２９～１０３１のアミノ酸配列、または配列番号９６５および１０２９～１０３１のうちのいずれか１つとの６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む、Ｒγｃリガンドをコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、本開示によって提供される２つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含むタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドをコードすることができる。
本発明の態様は、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、またはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物をコードする核酸を含む、発現ベクターを含む。
本発明の態様は、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、またはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物をコードする核酸を含む、発現ベクターを含む宿主細胞をさらに含む。
本開示によって提供される方法は、ＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、またはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物が発現される条件下で、宿主細胞が、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、またはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物をコードする核酸を含む発現ベクターを含む、宿主細胞を培養することと、発現されたＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、またはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物を回収することとを含む、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、またはＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物を作製する方法を含む。
発明の態様
本発明は、以下の態様によってさらに定義される。
態様１．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドであって、
（ａ）ＩＬ－７Ｒαリガンドであって、ＩＬ－７Ｒαリガンドが、式（１）（配列番号３８９）、式（１ａ）（配列番号３９０）、式（１ｂ）（配列番号３９１）、または式（１ｃ）（配列番号３９２）のアミノ酸配列を含み、
Figure 2023514128000144
式中、
Ｘ２０１が、Ｈ、Ｉ、Ｑ、およびＶから選択され、
Ｘ２０２が、Ｃ、Ｐ、およびＲから選択され、
Ｘ２０３が、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択され、
Ｘ２０４が、ＣおよびＨから選択され、
Ｘ２０５が、Ａ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｔ、およびＷから選択され、
Ｘ２０６が、Ｄ、Ｌ、およびＷから選択され、
Ｘ２０７が、Ｄ、Ｉ、Ｌ、およびＱから選択され、
Ｘ２０８が、Ｄ、Ｅ、およびＰから選択され、
Ｘ２０９が、Ｇ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２１０が、Ａ、Ｇ、Ｌ、およびＳから選択され、
Ｘ２１１が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ２１２が、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、およびＳから選択され、
Ｘ２１３が、Ｃであり、
Ｘ２１４が、Ａ、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され、
Ｘ２１５が、Ｆ、Ｒ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ２１６が、Ｅ、Ｌ、Ｑ、およびＷから選択される、ＩＬ－７Ｒαリガンドと、
（ｂ）Ｒγｃリガンドであって、Ｒγｃリガンドが、式（３）（配列番号９４４）、式（３ａ）（配列番号９４５）、式（３ｂ）（配列番号９４６）、式（３ｃ）（配列番号９４７）、式（３ｄ）（配列番号９４８）、または式（３ｅ）（配列番号９４９）のアミノ酸配列を含み、
Figure 2023514128000145
式中、
Ｘ１７１が、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され、
Ｘ１７２が、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ１７３が、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１７４が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１７５が、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１７６が、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ１７７が、ＤおよびＥから選択され、
Ｘ１７８が、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１７９が、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ１８０が、Ｇであり、
Ｘ１８１が、Ｖであり、
Ｘ１８２が、Ｅであり、
Ｘ１８３が、Ｌであり、
Ｘ１８４が、Ｗから選択され、
Ｘ１８５が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ１８６が、Ｅであり、
Ｘ１８７が、アミノ酸から選択され、
Ｘ１８８が、ＤおよびＥから選択される、Ｒγｃリガンドと、を含む、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２．式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ２０１が、Ｉ、Ｑ、およびＶから選択され、
Ｘ２０２が、ＣおよびＰから選択され、
Ｘ２０３が、Ｗであり、
Ｘ２０４が、ＣおよびＨから選択され、
Ｘ２０５が、ＴおよびＷから選択され、
Ｘ２０６が、ＤおよびＬから選択され、
Ｘ２０７が、ＤおよびＬから選択され、
Ｘ２０８が、ＥおよびＰから選択され、
Ｘ２０９が、ＧおよびＳから選択され、
Ｘ２１０が、ＬおよびＳから選択され、
Ｘ２１１が、Ｌであり、
Ｘ２１２が、ＱおよびＳから選択され、
Ｘ２１３が、Ｃであり、
Ｘ２１４が、ＡおよびＶから選択され、
Ｘ２１５が、Ｗであり、
Ｘ２１６が、Ｌである、態様１に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様３．式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ２０１が、Ｉであり、
Ｘ２０２が、ＣおよびＰから選択され、
Ｘ２０３が、Ｗであり、
Ｘ２０４が、ＣおよびＨから選択され、
Ｘ２０５が、ＴおよびＷから選択され、
Ｘ２０６が、ＤおよびＬから選択され、
Ｘ２０７が、Ｄであり、
Ｘ２０８が、Ｐであり、
Ｘ２０９が、Ｇであり、
Ｘ２１０が、ＬおよびＳから選択され、
Ｘ２１１が、Ｌであり、
Ｘ２１２が、Ｑであり、
Ｘ２１３が、Ｃであり、
Ｘ２１４が、ＡおよびＶから選択され、
Ｘ２１５が、Ｗであり、
Ｘ２１６が、Ｌである、態様１に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様４．式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ２０１が、Ｑであり、
Ｘ２０２が、Ｃであり、
Ｘ２０３が、Ｉ、Ｌ、Ｋ、およびＶから選択され、
Ｘ２０４が、Ｈであり、
Ｘ２０５が、Ｗであり、
Ｘ２０６が、Ｄであり、
Ｘ２０７が、ＩおよびＬから選択され、
Ｘ２０８が、Ｅであり、
Ｘ２０９が、ＳおよびＴから選択され、
Ｘ２１０が、Ｌであり、
Ｘ２１１が、Ｌであり、
Ｘ２１２が、Ｇ、Ｌ、Ｎ、およびＳから選択され、
Ｘ２１３が、Ｃであり、
Ｘ２１４が、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され、
Ｘ２１５が、Ｒであり、
Ｘ２１６が、Ｅである、態様１に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様５．式（１）～（１ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ２０１が、ＩおよびＶから選択され、
Ｘ２０２が、Ｐであり、
Ｘ２０３が、Ｗであり、
Ｘ２０４が、Ｃであり、
Ｘ２０５が、Ｔであり、
Ｘ２０６が、Ｌであり、
Ｘ２０７が、Ｄであり、
Ｘ２０８が、Ｐであり、
Ｘ２０９が、Ｇであり、
Ｘ２１０が、ＬおよびＳから選択され、
Ｘ２１１が、Ｌであり、
Ｘ２１２が、Ｑであり、
Ｘ２１３が、Ｃであり、
Ｘ２１４が、Ａであり、
Ｘ２１５が、Ｗから選択され、
Ｘ２１６が、Ｌである、態様１に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様６．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、式（１）、式（１ａ）、式（１ｂ）、または式（１ｃ）の切断アミノ酸配列を含む、態様１に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様７．ＩＬ－７Ｒαリガンドのアミノ酸のうちの１～５個が、独立して、別のアミノ酸で置換される、態様１～８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様８．ＩＬ－７Ｒαリガンドのアミノ酸配列が、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方の上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号２０４５）を含む、態様１～７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様９．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、アミノ酸配列との６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、態様１～８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１０．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号３８９～４１０、４２０～５５６および９４３４～９４３７のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む、態様１～９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１１．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号３８９～４１０、４２０～５５６および９４３４～９４３７のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含む、態様１０に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１２．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号４０７および４５４～４７４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む、態様１０に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１３．ＩＬ－７Ｒαリガンドのアミノ酸のうちの１～５個が、独立して、別のアミノ酸で置換される、態様１０～１２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１４．アミノ酸配列が、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方の上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号２０４５）を含む、態様１０～１３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１５．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号３８９～４１０、４２０～５５６および９４３４～９４３７のうちのいずれか１つとの６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、態様１０～１４のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１６．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号４０７および４５４～４７４のアミノ酸配列を含む、態様１に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１７．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号４０７および４５４～４７４の切断アミノ酸配列を含む、態様１６に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１８．ＩＬ－７Ｒαリガンドのアミノ酸のうちの１～５個が、独立して、別のアミノ酸で置換される、態様１６～１７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１９．アミノ酸配列が、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方の上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号２０４５）を含む、態様１６～１８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２０．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号４０７および４５４～４７４との６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、態様１６～１９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２１．式（３）～（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、
Ｘ１７１が、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され、
Ｘ１７２が、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ１７３が、ＤおよびＥから選択され、
Ｘ１７４が、Ｖであり、
Ｘ１７５が、ＤおよびＥから選択され、
Ｘ１７６が、ＥおよびＱから選択され、
Ｘ１７７が、ＤおよびＥから選択され、
Ｘ１７８が、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１７９が、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され、
Ｘ１８０が、Ｇであり、
Ｘ１８１が、Ｖであり、
Ｘ１８２が、Ｅであり、
Ｘ１８３が、Ｌであり、
Ｘ１８４が、Ｗであり、
Ｘ１８５が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ１８６が、Ｅであり、
Ｘ１８７が、アミノ酸から選択され、
Ｘ１８８が、ＤおよびＥから選択される、態様１～２０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２２．式（３）～（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、
Ｘ１７１が、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され、
Ｘ１７２が、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ１７３が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１７４が、Ｖであり、
Ｘ１７５が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１７６が、ＥおよびＱから選択され、
Ｘ１７７が、ＤおよびＥから選択され、
Ｘ１７８が、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１７９が、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され、
Ｘ１８０が、Ｇであり、
Ｘ１８１が、Ｖであり、
Ｘ１８２が、Ｅであり、
Ｘ１８３が、Ｌであり、
Ｘ１８４が、Ｗであり、
Ｘ１８５が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ１８６が、Ｅであり、
Ｘ１８７が、アミノ酸から選択され、
Ｘ１８８が、ＤおよびＥから選択される、態様１～２０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２３．式（３）～（３ｅ）のＲγｃリガンドでは、
Ｘ１７１が、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され、
Ｘ１７２が、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ１７３が、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１７４が、Ｖであり、
Ｘ１７５が、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１７６が、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ１７６が、ＥおよびＱから選択され、
Ｘ１７７が、ＤおよびＥから選択され、
Ｘ１７８が、Ｗであり、
Ｘ１７９が、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され、
Ｘ１８０が、Ｇであり、
Ｘ１８１が、Ｖであり、
Ｘ１８２が、Ｅであり、
Ｘ１８３が、Ｌであり、
Ｘ１８４が、Ｗであり、
Ｘ１８５が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ１８６が、Ｅであり、
Ｘ１８７が、アミノ酸から選択され、
Ｘ１８８が、ＤおよびＥから選択される、態様１～２０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２４．Ｒγｃリガンドアミノ酸のうちの１～５個が、独立して、別のアミノ酸で置換される、態様１～２３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２５．Ｒγｃリガンドのアミノ酸配列が、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方の上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号２０４５）を含む、態様１～２４のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２６．Ｒγｃリガンドが、アミノ酸配列との６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、態様１～２５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２７．Ｒγｃリガンドが、配列番号９４４～１０３１および９４３８～９４４３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む、態様１～２０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２８．Ｒγｃリガンドが、配列番号９４４～１０３１および９４３８～９４４３のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含む、態様１～２０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２９．ＩＬ－７Ｒαリガンドのアミノ酸のうちの１～５個が、独立して、別のアミノ酸で置換される、態様２７～２８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様３０．ＩＬ－７Ｒαリガンドのアミノ酸配列が、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方の上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号２０４５）を含む、態様２７～２９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様３１．Ｒγｃリガンドが、配列番号９６５および１０２９～１０３１のうちのいずれか１つとの６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、態様２７～３０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様３２．Ｒγｃリガンドが、配列番号９６５および１０２９～１０３１のアミノ酸配列を含む、態様１～２０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様３３．Ｒγｃリガンドが、配列番号９６５および１０２９～１０３１の置換アミノ酸配列を含む、態様１～２０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様３４．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号９６５および１０２９～１０３１の切断アミノ酸配列を含む、態様１～２０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様３５．ＩＬ－７Ｒαリガンドのアミノ酸のうちの１～５個が、独立して、別のアミノ酸で置換される、態様３２～３４のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様３６．アミノ酸配列が、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方の上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号２０４５）を含む、態様３２～３５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様３７．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号４０７および４５４～４７４との６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、態様３２～３６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様３８．Ｒγｃリガンドが、配列番号９６５または１０２９～１０３１との６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、態様３２～３７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様３９．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号３８９～４１０、４２０～５５６および９４３４～９４３７のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、配列番号３８９～４１０、４２０～５５７および９４３４～９４３７のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列、または配列番号３８９～４１０、４２０～５５６および９４３４～９４３７のうちのいずれか１つとの６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含み、
Ｒγｃリガンドが、配列番号９４４～１０３１および９４３８～９４４３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、配列番号９４４～１０３１および９４３８～９４４３のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列、または配列番号９４４～１０３１および９４３８～９４４３のうちのいずれか１つとの６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、態様１に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様４０．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号４０７および４５４～４７４のアミノ酸配列、配列番号４０７および４５４～４７４の切断アミノ酸配列、または配列番号４０７および４５４～４７４との６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含み、
Ｒγｃリガンドが、配列番号９６５もしくは１０２９～１０３１のアミノ酸配列、配列番号９６５もしくは１０２９～１０３１の切断アミノ酸配列、または配列番号９６５もしくは１０２９～１０３１との６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、態様１に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様４１．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、ＩＬ－７Ｒαリガンドの２つのシステインのそれぞれの間のジスルフィド結合を含む、態様１～４０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様４２．Ｒγｃリガンドが、Ｒγｃリガンドの２つのシステインの間のジスルフィド結合を含む、態様１～４１のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様４３．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、ＩＬ－７ＲαリガンドのシステインとＲγｃリガンドのシステインとの間のジスルフィド結合を含む、態様１～４０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様４４．ＩＬ－７Ｒαリガンドのシステインのそれぞれが、ジスルフィド結合によってＲγｃリガンドのシステインに結合される、態様１～４０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様４５．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、ＩＬ－７Ｒαサブユニットの特異的結合部位に結合し、
（１）ＩＬ－７Ｒαリガンドの群が、１０μＭ未満のＩＣ５０でＩＬ－７Ｒαサブユニット上の独自の結合部位に結合し、
（２）群内のＩＬ－７Ｒαリガンドのそれぞれが、群内の他のＩＬ－７ＲαリガンドのそれぞれとＩＬ－７Ｒαサブユニット上の特異的結合部位に競合的に結合し、
（３）配列番号９６５のアミノ酸配列を有するペプチドが、ＩＬ－７Ｒαリガンドの群内のペプチドと、ＩＬ－７Ｒαサブユニット上の独自の結合部位への結合について競合せず、
（４）配列番号５、４３、１０４、１４６、および３１３を有するＩＬ－７Ｒαリガンドが、ＩＬ－７Ｒαに結合するＩＬ－７と競合的に結合しない、態様１～４４のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様４６．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、１００μＭ未満のＩＣ５０でＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合し、
ＩＬ－７Ｒαリガンドが、１００μＭ超のＩＣ５０でＲγｃサブユニットに結合する、態様１～４５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様４７．Ｒγｃリガンドが、Ｒγｃサブユニットの特異的結合部位に結合し、
（１）Ｒγｃリガンドの群が、１０μＭ未満のＩＣ５０でＲγｃサブユニット上の特異的結合部位に結合し、
（２）群内のＲγｃリガンドが、群内の他のＲγｃリガンドとＲγｃサブユニット上の特異的結合部位に競合的に結合し、
（３）群内のＲγｃリガンドが、配列番号９３０のアミノ酸配列を有するＲγｃリガンドと特異的結合部位への結合について競合せず、
（４）配列番号５８のアミノ酸配列を有するＲαリガンドが、Ｒγｃリガンドの群と結合部位への結合について競合せず、
Ｒγｃリガンドの群が、配列番号１９８、２０２、２２４、２３６、２４８、および２６６を有する、態様１～４６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様４８．Ｒγｃリガンドが、１００μＭ未満のＩＣ５０でＲγｃサブユニットに結合し、
Ｒγｃリガンドが、１００μＭ超のＩＣ５０でＲαサブユニットに結合する、態様１～４７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様４９．ＩＬ－７ＲαリガンドのＣ末端および／またはＮ末端のそれぞれが、独立して、２～１０個の隣接アミノ酸を含む、態様１～４８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様５０．ＩＬ－７ＲαリガンドのＣ末端および／またはＮ末端のそれぞれが、独立して、－Ｇ－、－ＧＧ－（配列番号９３９９）、－ＧＧＧ－（配列番号９４００）、および－ＧＧＧＧ－（配列番号９４０１）から選択される隣接アミノ酸を含む、態様１～４９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様５１．ＲγｃリガンドのＣ末端および／またはＮ末端のそれぞれが、独立して、２～１０個の隣接アミノ酸を含む、態様１～４８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様５２．ＲγｃリガンドのＣ末端および／またはＮ末端のそれぞれが、独立して、－Ｇ－、－ＧＧ－（配列番号９３９９）、－ＧＧＧ－（配列番号９４００）、および－ＧＧＧＧ－（配列番号９４０１）から選択される隣接アミノ酸を含む、態様１～４８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様５３．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドに結合されたリガンドリンカーをさらに含む、態様１～５２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様５４．ＩＬ－７ＲαリガンドのＣ末端およびＲγｃリガンドのＣ末端が、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーに結合される、態様５３に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様５５．ＩＬ－７ＲαリガンドのＣ末端およびＲγｃリガンドのＮ末端が、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーに結合される、態様５３に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様５６．ＩＬ－７ＲαリガンドのＮ末端およびＲγｃリガンドのＣ末端が、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーに結合される、態様５３に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様５７．ＩＬ－７ＲαリガンドのＮ末端およびＲγｃリガンドのＮ末端が、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーに結合される、態様５３に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様５８．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーが、５Å～２００Åの長さを有する、態様５３～５７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様５９．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーが、ＩＬ－７ＲへのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの結合を促進するように構成される、態様５３～５８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様６０．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーが、ＩＬ－７Ｒを活性化するように構成される、態様５３～５９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様６１．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーが、合成ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーを含む、態様５３～６０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様６２．合成ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーが、トリアゾールを含む、態様６１に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様６３．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーが、ペプチジルＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーを含む、態様５３～６０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様６４．ペプチジルＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーが、２～２０個のアミノ酸を含む、態様６３に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様６５．ペプチジルＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーが、（Ｇ）ｎ（配列番号９３９０）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３９１）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９２）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９３）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９４）、または前述のうちのいずれかの組み合わせから選択され、各ｎが、独立して、１～５の整数である、態様６３～６４のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様６６．ＩＬ－７Ｒαγｃリンカーが、切断可能なＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーを含む、態様５３～６５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様６７．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、
配列番号４０７および４５４～４７４のアミノ酸配列、配列番号４０７および４５４～４７４の切断アミノ酸配列、または配列番号４０７および４５４～４７４との６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、ＩＬ－７Ｒαリガンドと、
配列番号９６５もしくは１０２９～１０３１のアミノ酸配列、配列番号９６５もしくは１０２９～１０３１の切断アミノ酸配列、または配列番号９６５もしくは１０２９～１０３１との６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、Ｒγｃリガンドと、を含む、態様５３～６６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様６８．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーが、（Ｇ）ｎ（配列番号９３９０）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３９１）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９２）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９３）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９４）、または前述のうちのいずれかの組み合わせから選択され、各ｎが、独立して、１～５の整数である、態様５７に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様６９．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーが、－ＧＧＧＧＳＧＧ－（配列番号９４０４）を含む、態様６７に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様７０．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、配列番号２０１２～３０２３および２０５８～２１３２のアミノ酸配列、または配列番号２０１２～３０２３および２０５８～２１３２との６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、態様１に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様７１．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、１つ以上の隣接グリシンを含む、態様７０に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様７２．アミノ酸配列が、１～５個の置換を含む、態様７０～７１のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様７３．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、配列番号２０１２、２０８４～２０８７、および２０９１～２１２０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号２０１２、２０８４～２０８７、および２０９１～２１２０のうちのいずれか１つとの６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、態様１に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様７４．ＩＬ－７Ｒαリガンドのシステインが、ジスルフィド結合によって互いに結合され、
Ｒγｃリガンドのシステインが、ジスルフィド結合によって互いに結合される、態様７３に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様７５．ＩＬ－７Ｒαリガンドのシステインが、Ｒγｃリガンドのシステインに結合される、態様７３～７４のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様７６．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、完全ＩＬ－７Ｒアゴニストである、態様１～７５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様７７．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、部分的ＩＬ－７Ｒアゴニストである、態様１～７５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様７８．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、ＩＬ－７Ｒアンタゴニストである、態様１～７５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様７９．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、ＴＦ－１－７α細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化経路のためのＩＬ－７Ｒアゴニストである、態様１～７５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様８０．タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドであって、タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、態様１～７９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのうちの２つ以上を含む、タンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様８１．２つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのそれぞれが、同じである、態様８０に記載のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様８２．２つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのうちの少なくとも１つが、別のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドとは異なる、態様８０～８１のいずれか１つに記載のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様８３．２つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのそれぞれが、タンデムリンカーを介して別のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドに結合される、態様８０～８２のいずれか１つに記載のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様８４．第１のＩＬ－７ＲαγｃリガンドのＣ末端が、タンデムリンカーに結合され、
第２のＩＬ－７ＲαγｃリガンドのＮ末端が、タンデムリンカーに結合される、態様８０～８３のいずれか１つに記載のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様８５．タンデムリンカーが、ペプチジルタンデムリンカーを含む、態様８０～８４のいずれか１つに記載のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様８６．ペプチジルタンデムリンカーが、２～２０個のアミノ酸を含む、態様８５に記載のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様８７．ペプチジルタンデムリンカーが、５Å～２００Åの長さを有する、態様８５～８６のいずれか１つに記載のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様８８．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物であって、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物が、構築物パートナーに結合された態様１～７９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのうちの１つ以上を含む、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様８９．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物が、２つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含み、
２つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのそれぞれが、同じである、態様８８に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様９０．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物が、２つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含み、
２つ以上のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのうちの少なくとも１つが、他のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのうちの少なくとも１つとは異なる、態様８８に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様９１．構築物リンカーをさらに含み、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、構築物リンカーを介して構築物パートナーに結合される、態様８８～９０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様９２．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドのＣ末端を介して構築物リンカーに結合される、態様９１に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様９３．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドのＮ末端を介して構築物リンカーに結合される、態様９１に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様９４．構築物リンカーが、ペプチジル構築物リンカーを含む、態様９１に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様９５．ペプチジル構築物リンカーが、２～２００個のアミノ酸を含む、態様９４に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様８６．ペプチジル構築物リンカーが、５Å～２００Åの長さを有する、態様９４～９５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様９７．ペプチジル構築物リンカーが、（Ｇ）ｎ（配列番号９３８０）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３８１）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８２）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８３）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８４）、（ＰＡ）ｎ（配列番号９４２１）、または前述のうちのいずれかの組み合わせから選択され、各ｎが、独立して、１～２０の整数である、態様９４～９６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様９８．構築物リンカーが、切断可能な構築物リンカーを含む、態様８８～９７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様９９．構築物パートナーが、ポリペプチドを含み、
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、ポリペプチドのＣ末端および／またはＮ末端に結合される、態様８８～９８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１００．構築物パートナーが、ポリペプチドを含み、
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、ポリペプチドのアミノ酸側鎖に結合される、態様８８～９９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１０１．構築物パートナーが、ポリペプチドを含み、
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、ポリペプチドに組み込まれる、態様８８～１００のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１０２構築物パートナーが、患者の体循環においてＩＬ－７Ｒαγｃリガンドに所望の薬物動態特性を付与するように構成された化合物を含む、態様８８～１０１のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１０３．構築物パートナーが、患者の体内でＩＬ－７Ｒαγｃリガンドに所望の生体分布特性を付与するように構成された化合物を含む、態様８８～１０２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１０４．構築物パートナーが、ポリマー、ポリペプチド、Ｆｃ断片、免疫グロブリン断片、および抗体から選択される、態様８８～１０３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１０５．構築物パートナーが、ワクチンを含む、態様８８～１０３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１０６．構築物パートナーが、ウイルス表面抗原またはウイルス様粒子を含む、態様８８～１０３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１０７．構築物パートナーが、ヒト血清アルブミン、ポリペプチド、およびポリエチレングリコールから選択される、態様８８～１０３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１０８．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物が、組換え融合タンパク質を含む、態様８８～１０３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１０９．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物が、配列番号２０１２～２０２３および２０５８～２１３２のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２０１２～２０２３および２０５８～２１３２のうちのいずれか１つとの６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、態様８８～１０８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１１０．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、配列番号２０１２～２０２３および２０５８～２１３２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号２０１２～２０２３および２０５８～２１３２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、態様８８～１０８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１１１．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、配列番号２０１２、２０８４～２０８７、および２０９１～２１２０のアミノ酸配列、または配列番号２０１２、２０８４～２０８７、および２０９１～２１２０との６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、態様８８～１０８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１１２．構築物パートナーが、Ｆｃ断片を含む、態様８８～１０３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１１３．Ｆｃ断片が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、もしくはＩｇＧ４、または前述のうちのいずれかの変異体に由来する、態様１１２に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１１４．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、Ｆｃ断片のＣ末端に結合される、態様１１２～１１３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１１５．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、Ｆｃ断片のＮ末端に結合される、態様１１２～１１３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１１６．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、Ｆｃ断片リンカーを介してＦｃ断片に結合される、態様１１５に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１１７．Ｆｃ断片リンカーが、ペプチジルＦｃ断片リンカーを含む、態様１１６に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１１８．ペプチジルＦｃ断片リンカーが、２～２００個のアミノ酸を含む、態様１１５～１１６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１１９．ペプチジルＦｃ断片リンカーが、５Å～２００Åの長さを有する、態様１１５～１２８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１２０．ペプチジルＦｃ断片リンカーが、（Ｇ）ｎ（配列番号９３８０）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３８１）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８２）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８３）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８４）、（ＰＡ）ｎ（配列番号９４２１）、または前述のうちのいずれかの組み合わせから選択され、各ｎが、独立して、１～２０の整数である、態様１１５～１１９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１２１．構築物パートナーが、免疫グロブリン断片である、態様８８～１０３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１２２．免疫グロブリン断片が、ＩｇＧ１断片、ＩｇＧ２断片、およびＩｇＧ４断片から選択される、態様１２１に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１２３．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、免疫グロブリン断片のＣ末端に結合される、態様１２１～１２２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１２４．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、免疫グロブリン断片のＮ末端に結合される、態様１２１～１２３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１２５．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、免疫グロブリンリンカーを介して免疫グロブリン断片に結合される、態様１２１～１２４のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１２６．免疫グロブリンリンカーが、ペプチジル免疫グロブリンリンカーを含む、態様１２１～１２５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１２７．ペプチジル免疫グロブリンリンカーが、２～２００個のアミノ酸を含む、態様１２６に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１２８．ペプチジル免疫グロブリンリンカーが、５Å～２００Åの長さを有する、態様１２１～１２７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１２９．ペプチジル免疫グロブリンリンカーが、（Ｇ）ｎ（配列番号９３８０）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３８１）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８２）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８３）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８４）、（ＰＡ）ｎ（配列番号９４２１）、または前述のうちのいずれかの組み合わせから選択され、各ｎが、独立して、１～２０の整数である、態様１２１～１２８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１３０．少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、免疫グロブリン重鎖に結合される、態様１２１～１２９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１３１．少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、免疫グロブリン軽鎖に結合される、態様１２１～１３０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１３２．構築物パートナーが、抗体を含む、態様８８～１０３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１３３．抗体が、腫瘍抗原を対象とする、態様１３２に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１３４．腫瘍抗原が、ＣＥＡおよびＦＡＰから選択される、態様１３３に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１３５．抗体が、チェックポイント阻害剤を対象とする、態様１３２～１３４のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１３６．チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１である、態様１３５に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１３７．ＰＤ－１抗体が、セミプリマブおよびペムブロリズマブから選択される、態様１３６に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１３８．抗体が、細胞特異的抗原を対象とする、態様１３２～１３７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１３９．細胞特異的抗原が、ＣＤ２５、ＮＫ６２Ｄ、およびＣＤ８から選択される、態様１３８に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１４０．抗体が、サイトカインをさらに含む、態様１３２～１３９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１４１．サイトカインが、インターロイキンを含む、態様１４０に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１４２．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物が、細胞標的化部分を含む、態様８８～１０３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１４３．細胞標的化部分が、腫瘍標的化部分を含む、態様１４２に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１４４．細胞標的化部分が、免疫細胞標的化部分を含む、態様１４２に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１４５．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物が、ユビキチン様修飾因子をさらに含む、態様８８～１０３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１４６．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物が、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドに加えて、治療的有効部分をさらに含む、態様８８～１０３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１４７．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物が、完全ＩＬ－７Ｒアゴニストである、態様８８～１４６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１４８．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物が、部分的ＩＬ－７Ｒアゴニストである、態様８８～１４６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１４９．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物が、ＩＬ－７Ｒアンタゴニストである、態様８８～１４６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１５０．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物であって、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物が、構築物パートナー、構築物パートナーに結合された少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンド、および構築物パートナーに結合された少なくとも１つのＲγｃリガンドを含み、
（ａ）少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンドが、
式（１）、式（１ａ）、式（１ｂ）、もしくは式（１ｃ）のアミノ酸配列、
式（１）、式（１ａ）、式（１ｂ）、もしくは式（１ｃ）の切断アミノ酸配列、または
式（１）（配列番号３８９）、式（１ａ）（配列番号３９０）、式（１ｂ）（配列番号３９１）、もしくは式（１ｃ）（配列番号３９２）のアミノ酸配列との６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含み、
Figure 2023514128000146
式中、
Ｘ２０１が、Ｈ、Ｉ、Ｑ、およびＶから選択され、
Ｘ２０２が、Ｃ、Ｐ、およびＲから選択され、
Ｘ２０３が、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択され、
Ｘ２０４が、ＣおよびＨから選択され、
Ｘ２０５が、Ａ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｔ、およびＷから選択され、
Ｘ２０６が、Ｄ、Ｌ、およびＷから選択され、
Ｘ２０７が、Ｄ、Ｉ、Ｌ、およびＱから選択され、
Ｘ２０８が、Ｄ、Ｅ、およびＰから選択され、
Ｘ２０９が、Ｇ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２１０が、Ａ、Ｇ、Ｌ、およびＳから選択され、
Ｘ２１１が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ２１２が、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、およびＳから選択され、
Ｘ２１３が、Ｃであり、
Ｘ２１４が、Ａ、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され、
Ｘ２１５が、Ｆ、Ｒ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ２１６が、Ｅ、Ｌ、Ｑ、およびＷから選択され、
（ｂ）少なくとも１つのＲγｃリガンドであって、Ｒγｃリガンドが、
式（３）、式（３ａ）、式（３ｂ）、式（３ｃ）、式（３ｄ）、もしくは式（３ｅ）のアミノ酸配列、
式（３）、式（３ａ）、式（３ｂ）、式（３ｃ）、式（３ｄ）、もしくは式（３ｅ）の切断アミノ酸配列、または
式（３）（配列番号９４４）、式（３ａ）（配列番号９４５）、式（３ｂ）（配列番号９４６）、式（３ｃ）（配列番号９４７）、式（３ｄ）（配列番号９４８）、もしくは式（３ｅ）（配列番号９４９）のアミノ酸配列との６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含み、
Figure 2023514128000147
式中、
Ｘ１７１が、Ｈ、Ｋ、およびＲから選択され、
Ｘ１７２が、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ１７３が、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１７４が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１７５が、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１７６が、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ１７７が、ＤおよびＥから選択され、
Ｘ１７８が、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１７９が、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ１８０が、Ｇであり、
Ｘ１８１が、Ｖであり、
Ｘ１８２が、Ｅであり、
Ｘ１８３が、Ｌであり、
Ｘ１８４が、Ｗから選択され、
Ｘ１８５が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｈ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ１８６が、Ｅであり、
Ｘ１８７が、アミノ酸から選択され、
Ｘ１８８が、ＤおよびＥから選択される、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１５１．構築物パートナーに結合されたＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含み、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーと、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーに結合されたＲγｃリガンドとを含む、態様１５０に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１５２．
ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号４０７および４５４～４７４のアミノ酸配列、配列番号４０７および４５４～４７４の切断アミノ酸配列、または配列番号４０７および４５４～４７４との６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含み、
Ｒγｃリガンドが、配列番号９６５もしくは１０２９～１０３１のアミノ酸配列、配列番号９６５もしくは１０２９～１０３１の切断アミノ酸配列、または配列番号９６５もしくは１０２９～１０３１との６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、態様１５０～１５１のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１５３．ＩＬ－７Ｒαリガンドのシステインが、ジスルフィド結合によって互いに結合され、
Ｒγｃリガンドのシステインが、ジスルフィド結合によって互いに結合される、態様１５０～１５２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１５４．少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンドのそれぞれおよび少なくとも１つのＲγｃリガンドのそれぞれが、構築物リンカーを介して構築物パートナーに結合される、態様１５０～１５３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１５５．少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンドのそれぞれが、同じであり、
少なくとも１つのＲγｃリガンドのそれぞれが、同じである、態様１５０～１５４のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１５６．ＩＬ－７Ｒαリガンドのうちの少なくとも１つが、他のＩＬ－７Ｒαリガンドのうちの少なくとも１つとは異なり、および／または
Ｒγｃリガンドのうちの少なくとも１つが、他のＲγｃリガンドのうちの少なくとも１つとは異なる、態様１５０～１５４のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１５７．構築物パートナーが、Ｆｃ断片、免疫グロブリン断片、または免疫グロブリンを含む、態様１５０～１５６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１５８．構築物パートナーが、ポリペプチドまたはポリマーを含む、態様１５０～１５６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１５９．少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドをさらに含み、少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、構築物パートナーに結合される、態様１５０～１５８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物。
態様１６０．患者においてがんを治療する方法であって、治療的有効量の態様１～７９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、態様８０～８７のいずれか１つに記載のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、態様８８～１４９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、態様１５０～１５９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、または前述のうちのいずれかの組み合わせを、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
態様１６１．患者において自己免疫疾患を治療する方法であって、治療的有効量の態様１～７９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、態様８０～８７のいずれか１つに記載のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、態様８８～１４９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、態様１５０～１５９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、または前述のうちのいずれかの組み合わせを、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
態様１６２．患者において炎症性疾患を治療する方法であって、治療的有効量の態様１～７９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、態様８０～８７のいずれか１つに記載のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、態様８８～１４９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、態様１５０～１５９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、または前述のうちのいずれかの組み合わせを、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
態様１６３．免疫細胞を増殖させる方法であって、エクスビボまたはインビボで免疫細胞の集団を、有効量の態様１～７９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、態様８０～８７のいずれか１つに記載のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、態様８８～１４９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、態様１５０～１５９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、または前述のうちのいずれかの組み合わせと接触させることを含む、方法。
態様１６４．免疫細胞を増殖させる方法であって、エクスビボまたはインビボで免疫細胞の集団を、有効量の態様１～７９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、態様８０～８７のいずれか１つに記載のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、態様８８～１４９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、態様１５０～１５９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、または前述のうちのいずれかの組み合わせと接触させることを含む、方法。
態様１６５．ワクチンを強化する方法であって、ワクチンおよび治療的有効量の態様１～７９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、態様８０～８７のいずれか１つに記載のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、態様８８～１４９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、態様１５０～１５９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、または前述のうちのいずれかの組み合わせを患者に投与することを含む、方法。
態様１６６．免疫応答を修飾する方法であって、有効量の態様１～７９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、態様８０～８７のいずれか１つに記載のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、態様８８～１４９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、態様１５０～１５９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、または前述のうちのいずれかの組み合わせを患者に投与することを含む、方法。
態様１６７．態様１～７９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、態様８０～８７のいずれか１つに記載のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、態様８８～１４９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、態様１５０～１５９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、または前述のうちのいずれかの組み合わせを含む、医薬組成物。
態様１６８．化学療法剤、免疫調節剤、チェックポイント阻害剤、ワクチン、または前述のうちのいずれかの組み合わせをさらに含む、態様１６７に記載の医薬組成物。
態様１６９．態様１～７９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、態様８０～８７のいずれか１つに記載のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンド、態様８８～１４９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、態様１５０～１５９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物、または前述のうちのいずれかの組み合わせをコードする、核酸。
態様１７０．ＩＬ－７Ｒαリガンドをコードする核酸であって、ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号３８９～４１０、４２０～５５６および９４３４～９４３７のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、配列番号３８９～４１０、４２０～５５６および９４３４～９４３７のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列、または配列番号３８９～４１０、４２０～５５６および９４３４～９４３７のうちのいずれか１つとの６０％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、核酸。
態様１７１．ＩＬ－７Ｒαリガンドをコードする核酸であって、ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号４０７および４５４～４７４のアミノ酸配列、配列番号４０７および４５４～４７４の切断アミノ酸配列、または配列番号４０７および４５４～４７４のうちのいずれか１つとの６０％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、核酸。
態様１７２．Ｒγｃリガンドをコードする核酸であって、Ｒγｃリガンドが、配列番号９４４～１０３１および９４３８～９４４３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、配列番号９４４～１０３１および９４３８～９４４３のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列、または配列番号９４４～１０３１および９４３８～９４４３のうちのいずれか１つとの６０％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、核酸。
態様１７３．Ｒγｃリガンドをコードする核酸であって、Ｒγｃリガンドが、配列番号９６５もしくは１０２９～１０３１のアミノ酸配列、配列番号９６５もしくは１０２９～１０３１の切断アミノ酸配列、または配列番号９６５もしくは１０２９～１０３１との６０％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、核酸。
態様１７４．態様１～７９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドをコードする核酸。
態様１７５．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、
配列番号４０７および４５４～４７４のアミノ酸配列、配列番号４０７および４５４～４７４の切断アミノ酸配列、または配列番号４０７および４５４～４７４との６０％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、ＩＬ－７Ｒαリガンドと、
配列番号９６５もしくは１０２９～１０３１のアミノ酸配列、配列番号９６５もしくは１０２９～１０３１の切断アミノ酸配列、または配列番号９６５もしくは１０２９～１０３１との６０％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、Ｒγｃリガンドとを含む、態様１７４に記載の核酸。
態様１７６．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、配列番号２０１２、２０８４～２０８７、および２０９１～２１２０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、配列番号２０１２、２０８４～２０８７、および２０９１～２１２０のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列、または配列番号２０１２、２０８４～２０８７、および２０９１～２１２０のうちのいずれか１つとの６０％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、態様１７４に記載の核酸。
態様１７７．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、配列番号２０１２、２０８４～２０８７、および２０９１～２１２０を含むアミノ酸配列、配列番号２０１２、２０８４～２０８７、および２０９１～２１２０の切断アミノ酸配列、または配列番号２０１２、２０８４～２０８７、および２０９１～２１２０との６０％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、態様１７４に記載の核酸。
態様１７８．態様１７７に記載のタンデムＩＬ－７Ｒαγｃリガンドをコードする核酸であって、
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーのそれぞれが、独立して、ペプチジルＩＬ－７Ｒαγｃリガンドリンカーを含み、
タンデムリンカーのそれぞれが、独立して、ペプチジルタンデムリンカーを含む、核酸。
態様１７９．構築物リンカーが、ペプチジル構築物リンカーを含む、態様８８～１４９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物をコードする核酸。
態様１８０．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物が、配列番号１２１２～１２１７、１２１９、および１２４～１２５２のうちのいずれか１つとの６０％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、態様１７９に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物をコードする核酸。
態様１８１．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物をコードする核酸であって、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物が、配列番号１２１２～１２１７、１２１９、および１２４～１２５２のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む、核酸。
態様１８２．態様８８～１４９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物をコードする核酸。
態様１８３．ＩＬ－７Ｒαリガンドであって、ＩＬ－７Ｒαリガンドが、式（２）のアミノ酸配列（配列番号５００）、式（２ａ）のアミノ酸配列（配列番号５０１）、式（２ｂ）のアミノ酸配列（配列番号５０２）、式（２ｃ）のアミノ酸配列（配列番号５０３）、式（２ｄ）のアミノ酸配列（配列番号５０４）、式（２ｅ）のアミノ酸配列（配列番号５０５）、式（２ｆ）のアミノ酸配列（配列番号５０６）、または式（２ｇ）のアミノ酸配列（配列番号５０７）を含み、
Figure 2023514128000148
式中、
Ｘ１９８が、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され、
Ｘ１９９が、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ２００が、Ａ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２１０が、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２１７が、Ａ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２１８が、アミノ酸および単結合から選択され、
Ｘ２１９が、アミノ酸および単結合から選択される、ＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１８４．
Ｘ１９８が、ＶおよびＧから選択され、
Ｘ１９９が、ＨおよびＷから選択され、
Ｘ２００が、ＲおよびＧから選択され、
Ｘ２１０が、ＧおよびＳから選択され、
Ｘ２１７が、ＲおよびＧから選択され、
Ｘ２１８が、Ｑ、Ｇ、Ｋおよび単結合から選択され、
Ｘ２１９が、Ｇ、Ｈ、Ｍ、および単結合から選択される、態様１８３に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１８５．Ｘ１９８が、Ｖであり、Ｘ１９９が、Ｈであり、Ｘ２００が、Ｒである、態様１８３～１８４のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１８６．Ｘ１９８が、Ｇであり、Ｘ１９９が、Ｗであり、Ｘ２００が、Ｇである、態様１８３～１８４のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１８７．Ｘ２１０が、Ｇである、態様１８３～１８６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１８８．Ｘ２１０が、Ｓである、態様１８３～１８６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１８９．Ｘ２１７が、Ｒである、態様１８３～１８８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１９０．Ｘ２１７が、Ｒであり、Ｘ２１８が、Ｑであり、Ｘ２１９が、Ｍである、態様１８３～１８８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１９１．Ｘ２１７が、Ｇであり、Ｘ２１８が、Ｋであり、Ｘ２１９が、Ｈである、態様１８３～１８８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１９２．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、Ｎ末端および／またはＣ末端上に１～５個の隣接グリシンを含む、態様１８３～１９１のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１９３．リガンドが、配列番号５００～５０７のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列または切断アミノ酸配列を含む、態様１８３～１９１のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１９４．リガンドが、配列番号５００～５０７のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号５００～５０７のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み、アミノ酸配列が、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方の上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号２０４５）を含む、態様１８３～１９１のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１９５．リガンドが、配列番号５００～５０７のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号５００～５０７のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み、アミノ酸配列が、１～５個のアミノ酸置換などの１つ以上のアミノ酸置換を含む、態様１８３～１９１のいずれか１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１９６．リガンドが、配列番号５００～５０７のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列または切断アミノ酸配列類似性を含む、態様１８３～１９１のいずれか１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１９７．リガンドが、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定される１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合する、態様１８３～１９６のいずれか１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１９８．ＩＬ－７が結合するＩＬ－７Ｒαサブユニット上の結合部位とは異なる、ＩＬ－７Ｒαサブユニット上の独自の結合部位に結合する、態様１８３～１９７のいずれか１つのＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様１９９．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドであって、リガンドが、配列番号２１１０～２１２４のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含み、
Figure 2023514128000149

式中、Ｘ４００が、例えば、（Ｇ）ｎ（配列番号９３９０）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３９１）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９２）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９３）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９４）、または前述のうちのいずれかの組み合わせから選択され、ｎが、独立して、１～５の整数である、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２００．Ｘ４００が、－ＧＧＧＧＳＧＧ－（配列番号９４０４）である、態様１９９に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２０１．リガンドが、一方または両方の末端上の２つの隣接グリシンなどの各末端上の隣接グリシンを含む、態様１９９～２００のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２０２．リガンドが、配列番号２１１０～２１２４のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含む、態様１９９～２０２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２０３．リガンドが、配列番号２１１０～２１２４のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２１１０～２１２４のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み、アミノ酸配列が、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方の上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号２０４５）を含む、態様１９９～２０２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２０４．前記リガンドが、配列番号２１１０～２１２４のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２１１０～２１２４のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み、アミノ酸配列が、１～５個のアミノ酸置換などの１つ以上のアミノ酸置換を含む、態様１９９～２０２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。
態様２０５．リガンドが、１００μＭ未満のＩＣ５０でヒトＲγｃサブユニットに結合する、態様１９９～２０４のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２０６．リガンドが、配列番号２１１０～２１２４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸類似性を有するアミノ酸配列を含む、態様１９９～２０５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２０７．ＩＬ－７が結合するＩＬ－７Ｒαサブユニット上の結合部位とは異なる、ＩＬ－７Ｒαサブユニット上の独自の結合部位に結合する、態様１９９～２０５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２０８．ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドであって、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、式（６）のアミノ酸配列（配列番号２１２５）、式（６ａ）のアミノ酸配列（配列番号２１２６）、式（６ｂ）のアミノ酸配列（配列番号２１２７）、式（６ｃ）のアミノ酸配列（配列番号２１２８）、式（６ｄ）のアミノ酸配列（配列番号２１２９）、式（６ｅ）のアミノ酸配列（配列番号２１３０）、式（６ｆ）のアミノ酸配列（配列番号２１３１）、式（６ｇ）のアミノ酸配列（配列番号２１３２）、式（６ｇ）～（６ｇ）のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列、または前述のいずれかの組み合わせのうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有するペプチドから選択され、
Figure 2023514128000150
式中、
Ｘ１９８が、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され、
Ｘ１９９が、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ２００が、Ａ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２１０が、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２１７が、Ａ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２１８が、アミノ酸および単結合から選択され、Ｘ２１９が、アミノ酸および単結合から選択され、
Ｘ４００が、（Ｇ）ｎ（配列番号９３９０）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３９１）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９２）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９３）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９４）、または前述のうちのいずれかの組み合わせから選択され、ｎが、１～５の整数である、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２０９．Ｘ１９８が、ＶおよびＧから選択され、
Ｘ１９９が、ＨおよびＷから選択され、
Ｘ２００が、ＲおよびＧから選択され、
Ｘ２１０が、ＧおよびＳから選択され、
Ｘ２１７が、ＲおよびＧから選択され、
Ｘ２１８が、Ｑ、Ｇ、Ｋおよび単結合から選択され、
Ｘ２１９が、Ｇ、Ｈ、Ｍ、および単結合から選択される、態様２０８に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２１０．Ｘ１９８が、Ｖであり、Ｘ１９９が、Ｈであり、Ｘ２００が、Ｒである、態様２０８～２０９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２１１．Ｘ１９８が、Ｇであり、Ｘ１９９が、Ｗであり、Ｘ２００が、Ｇである、態様２０８～２０９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２１２．Ｘ２１０が、Ｇである、態様２０８～２１１のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２１３．Ｘ２１０が、Ｓである、態様２０８～２１１のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２１４．Ｘ２１７が、Ｒである、態様２０８～２１３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２１５．Ｘ２１７が、Ｒであり、Ｘ２１８が、Ｑであり、Ｘ２１９が、Ｍである、態様２０８～２１３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２１６．Ｘ２１７が、Ｇであり、Ｘ２１８が、Ｋであり、Ｘ２１９が、Ｈである、態様２０８～２１３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２１７．Ｘ４００が、－ＧＧＧＧＳＧＧ－（配列番号９４０４）である、態様２０８～２１６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２１８．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、Ｎ末端および／またはＣ末端上に１～５個の隣接グリシンを含む、態様２０８～２１７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２１９．リガンドが、配列番号２１２５～２１３２のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列または切断アミノ酸配列を含む、態様２０８～２１７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２２０．リガンドが、配列番号２１２５～２１３２のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２１２５～２１３２のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み、アミノ酸配列が、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方の上に１～４個のグリシン（Ｇ）（配列番号２０４５）を含む、態様２０８～２１７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２２１．リガンドが、配列番号２１２５～２１３２のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号２１２５～２１３２のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含み、アミノ酸配列が、１～５個のアミノ酸置換などの１つ以上のアミノ酸置換を含む、態様２０８～２１７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２２２．リガンドが、配列番号２１２５～２１３２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列または切断アミノ酸配列類似性を含む、態様２０８～２１７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２２３．リガンドが、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定される１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合する、態様２０８～２２２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
態様２２４．ＩＬ－７が結合するＩＬ－７Ｒαサブユニット上の結合部位とは異なる、ＩＬ－７Ｒαサブユニット上の独自の結合部位に結合する、態様２０８～２２３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
以下の実施例は、本開示によって提供される、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを合成する方法、ＩＬ－７Ｒαγｃ構築物を合成する方法、ならびにＩＬ－７ＲαγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物の活性を決定する方法、ならびに実験結果を詳細に記載する。以下の実施例はまた、本開示によって提供される、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃ構築物の特性を決定するための方法を詳細に記載する。材料および方法の両方に対する多くの修正が、本発明の範囲から逸脱することなく実践され得ることは、当業者には明白であろう。
実施例では、ＩＬ－７Ｒαサブユニットは、ヒトＩＬ－７Ｒα（ＣＤ１２７タンパク質、Ｆｃタグ）（２１～２３６）、アクセッション番号Ｐ１６８７１－１を指し、ＡＣＲＯｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．から製品番号ＩＬＢ－Ｈ５２５８で入手された。
Ｒγｃサブユニットは、ヒトＲγｃ（ＣＤ１３２タンパク質、Ｆｃタグ）（２３～２５４）、アクセッション番号ＡＡＨ１４９７２を指し、ＡＣＲＯｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．から製品番号ＩＬＧ－Ｈ５２５６で入手された。
実施例１
ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドの化学合成
２－クロロトリチル樹脂（１ｇ、１．５ｍｍｏｌｅ／ｇ、Ａｎａｓｐｅｃ製）をＤＭＦで洗浄し（２回）、次いで、５０ｍＬのＤＭＦ中で１０分間静置させた。膨張した樹脂を、０．５ＭでＤＭＦ中に溶解された５当量のアミノ酸および５当量のＨＡＴＵから調製されたＦｍｏｃ－グリシンの活性化溶液で処理した後、１０当量のＤＩＥＡを添加し、混合物を２５℃で３０分間穏やかに撹拌した。樹脂を洗浄し（ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ、およびＭｅＯＨ）、乾燥させて、Ｆｍｏｃ保護樹脂を得た。次いで、Ｆｍｏｃ基を、ＤＭＦ中の３０％ピペリジンで樹脂を穏やかに２０分間振とうし、続いて洗浄（ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ、およびＭｅＯＨ）し、乾燥させることによって除去した。次いで、樹脂を、ＨＡＴＵ活性化によるＦｍｏｃ－アミノ酸カップリング、およびピペリジンによるＦｍｏｃ除去の反復サイクルに供し、所望のアミノ酸配列を構築した。配列内の４つのシステイン残基を用いた例を除いて、標準的な９５％ＴＦＡ不安定アミノ酸側鎖保護基を使用した。４つのシステインを有する化合物に関して、樹脂の近位にある２つのシステイン残基については、Ｔｒｔ保護を使用し、樹脂の遠位にある２つのシステイン残基については、Ａｃｍ保護を使用した。二量体配列の最終アミノ酸からＦｍｏｃを除去した後、場合によっては、末端アミン基をＤＭＦ中の無水酢酸（１０当量）およびＤＩＥＡ（２０当量）で２０分間アシル化し、続いて上記のように洗浄した。
完成したペプチドを、２５℃で３時間のＴＦＡ（９５体積％）、水（２．５体積％）、およびトリイソプロピルシラン（２．５体積％）の溶液中の懸濁によって、樹脂から切断した。ＴＦＡ溶液を、５℃まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ中に注ぎ、ペプチドを沈殿させた。濾過および減圧下での乾燥により、所望のペプチドを得た。Ｃ１８カラムを用いた分取ＨＰＬＣを介した精製により、還元状態の２つのＣ末端チオール基を有する純粋なペプチドを得た。このペプチドを２０％ＤＭＳＯ／水（１ｍｇ乾燥重量ペプチド／ｍＬ）中に溶解し、２５℃で３６時間静置させ、次いで、逆相ＨＰＬＣにより精製して、ジスルフィド架橋によって連結された２つのＣ末端チオールを有するペプチドを提供した。４つのシステインを含有する化合物では、次いで、２つのＮ末端Ａｃｍ保護システイン残基を、０．１ｍｍｏｌｅのペプチドを５０％酢酸／Ｈ２Ｏおよび２．５ｍＬの１Ｍ ＨＣｌ中に溶解させ、窒素雰囲気下で撹拌しながら、５ｍＬの０．１Ｍヨウ素（氷酢酸中、５当量）を滴加して添加することにより、脱保護した。脱保護／酸化反応を、完全な反応を確実にするために、頻繁にモニタリング（分析ＨＰＬＣ）しながら２５℃で２時間進行させた。反応を、氷冷ジエチルエーテル（９体積当量）を添加することによって停止した。得られた溶液をドライアイス上で冷却し（３分）、エーテル溶液を慎重にデカントし、得られた淡黄色の固体を分取逆相ＨＰＬＣ（９５％）によって精製して、ＩＬ－７ＲαおよびＲγｃリガンドを有する最終的なペプチド二量体を得た。
実施例２
クリックケミストリーを使用したＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの合成
ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドのペプチド配列を、実施例１に記載の標準的な固相合成条件およびＦｍｏｃ保護アミノ酸を使用して別々に合成した。
Ｒｉｎｋアミド－ＭＢＨＡ樹脂（１ｇ、１．５ｍｍｏｌｅ／ｇ、Ａｎａｓｐｅｃ）をＤＭＦで洗浄し（２回）、次いで、５０ｍＬのＤＭＦ中で１０分間静置させた。膨張した樹脂の別々の部分を、ＤＭＦ中に０．５Ｍで溶解された５当量のアミノ酸および５当量のＨＡＴＵから調製されたＦｍｏｃ－プロパルギルグリシン（ＩＬ－７Ｒαリガンド）または２－（Ｆｍｏｃ－ＮＨ）－５－アジド－ペンタン酸（Ｒγｃリガンド）の活性化溶液のいずれかで処理し、続いて１０当量のＤＩＥＡを添加し、混合物を２５℃で３０分間穏やかに撹拌した。樹脂を洗浄し（ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ、およびＭｅＯＨ）、乾燥させて、Ｆｍｏｃ保護樹脂を得た。次いで、Ｆｍｏｃ基を、ＤＭＦ中の３０％ピペリジンで樹脂を穏やかに２０分間振とうし、続いて洗浄（ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ、およびＭｅＯＨ）し、乾燥させることによって除去した。次いで、樹脂を、ＨＡＴＵ活性化によるＦｍｏｃ－アミノ酸カップリング、およびピペリジンによるＦｍｏｃ除去の反復サイクルに供して、所望のＲγｃリガンドアミノ酸配列および所望のＩＬ－７Ｒαリガンドアミノ酸配列を得た。標準的な９５％ＴＦＡ不安定アミノ酸側鎖保護基をすべての残基に使用した。各リガンド配列の最終アミノ酸からＦｍｏｃを除去した後、末端アミン基を、ＤＭＦ中の無水酢酸（１０当量）およびＤＩＥＡ（２０当量）で２０分間アシル化した。
各完成したリガンドを、２５℃で３時間のＴＦＡ（９５％）、水（２．５％）、およびトリイソプロピルシラン（２．５％）の溶液中の懸濁によって、樹脂から切断した。ＴＦＡ溶液を５℃まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ中に注ぎ、ペプチドを沈殿させた。減圧下での濾過および乾燥により、所望のリガンドを得た。Ｃ１８カラムを用いた分取ＨＰＬＣによる精製により、還元状態の２つのチオール基を有する純粋なペプチドを得た。リガンドを２０％ＤＭＳＯ／水（１ｍｇ乾燥重量ペプチド／ｍＬ）中に別々に溶解し、２５℃で３６時間静置させ、次いで、逆相ＨＰＬＣにより精製して、分子内ジスルフィド架橋を介して連結された２つのチオールを有するＩＬ－７ＲαおよびＲγｃリガンドを提供した。
精製アルキン含有ＩＬ－７Ｒαリガンドの２．０ｍＭ溶液の１０分の２（０．２）ｍＬを、１：１のＨ２Ｏ／ｔＢｕＯＨ中にリガンドを溶解することによって調製した。同様に、精製アジド含有リガンドの０．２ｍＬの２．４ｍＭ溶液を、同じ溶媒を使用して調製した。Ｈ２Ｏ中の０．１ｍＬの１００ｍＭ ＣｕＳＯ４、３：１のＤＭＳＯ／ｔＢｕＯＨ中のＤＩＥＰＡ、ピリジン、またはＴＨＰＴＡ（トリス（３－ヒドロキシプロピルトリアゾリルメチル）アミン）などの０．１ｍＬの２５０ｍＭのＣｕ（Ｉ）キレート剤、Ｈ２Ｏ中の０．１ｍＬの０．５Ｍアスコルビン酸、および０．３ｍＬの３：２のｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏとともに、２つのリガンド溶液を組み合わせ、嫌気条件下にて４５℃で反応を進行させた。反応の進行をＬＣ／ＭＳによって頻繁にモニタリングし、追加のアジド含有リガンドおよびＣｕＳＯ４を添加して、反応を完了させた。最大量のアルキンが消費された（約３時間）後、約８ｍＬの１：１のＨ２Ｏ／ＡＣＮの添加によって反応をクエンチし、ペプチド二量体を、分取スケールのＣ１８ ＨＰＬＣカラムを使用して精製した（９５％）。
ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドを含む合成ヘテロ二量体の構造が、図１３Ａおよび１３Ｂに示される。ＩＬ－７ＲαおよびＲγｃリガンドの末端の構造ならびにヘテロ二量体のためのリンカーの構造が、表１～３に示される。リンカー、アルキニル末端基、およびアジド末端基の構造については、表１～３を参照のこと。配列番号は、隣接アミノ酸がないアミノ酸配列を指す。
実施例３
異なるリガンド付着配向を有するＩＬ－７ＲαγｃリガンドによるＴＦ－１－７α細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを、ＴＦ－１－７α細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化の誘導について評価した。ＴＦ－１－７α細胞は、共通のγｃ受容体（Ｒγｃ）を天然に発現するが、ＩＬ－７Ｒαを発現しない、成長因子依存性ヒト赤白血病細胞株ＴＦ－１（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ－２００３）に由来した。細胞を、ヒト全長ＩＬ－７Ｒαによるトランスフェクションによって、ＩＬ－７応答性であるように操作した。より高いレベルのＩＬ－７Ｒαを発現する細胞株を、ＩＬ－７の増殖によって選択し、ＩＬ－７ＲαおよびＲγｃサブユニットの両方の発現レベルを、ｑＰＣＲ解析によって検証した。
ＳＴＡＴ５リン酸化の誘導のための化合物を試験するために、ＴＦ－１－７α細胞を、Ｔ７５フラスコ内の飢餓培地（ＧＭ－ＣＳＦまたはｒｈＩＬ－７補足物を含まない、ＲＰＭＩ １６４０＋２．５ｇ／Ｌのグルコース＋５％ＦＢＳ＋２ｍＭのＬ－グルタミン＋１ｍＭのＮａＰｙｒ＋１０ｍＭのＨＥＰＥＳ）中で５×１０５細胞／ｍＬにおいて一晩飢餓させた。翌日、細胞を、９６ウェルＶ底プレートに２×１０５細胞／ウェルでプレーティングした。飢餓培地中のＩＬ－７Ｒα／ＲγｃリガンドまたはＩＬ－７の３倍連続希釈液を細胞に添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。１０×細胞溶解緩衝液（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＃９８０３）ならびに１×ＨＡＬＴホスファターゼおよびプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ＃７８４４２）の混合物をウェルに直接添加することによって、細胞抽出物を調製した。プレートを２５℃で５分間撹拌して、即時使用のための細胞抽出物を調製したか、または－８０℃で保存した。ｐＳＴＡＴ５の検出を、ＰａｔｈＳｃａｎ（登録商標）Ｐｈｏｓｐｈｏ－Ｓｔａｔ５（Ｔｙｒ６９４）Ｓａｎｄｗｉｃｈ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＃７１１３）を使用して実施した。細胞抽出物を、マウス抗ホスホ－ＳＴＡＴ５抗体でプレコーティングし、４℃で一晩インキュベートしたマイクロウェルに添加した。次いで、ウェルをＰＢＳで洗浄し、結合したホスホ－ＳＴＡＴ５（Ｔｙｒ６９４）を、ウサギ抗ＳＴＡＴ５検出抗体を添加し、３７℃で１時間インキュベートすることによって検出した。ウェルをＰＢＳで洗浄し、抗ウサギＩｇＧ ＨＲＰ連結抗体を各ウェルに添加した。最終洗浄後、ＴＭＢ基質溶液を添加して、各ウェル内のＨＲＰの量を測定した。４５０ｎｍにおける吸光度を、マイクロプレートリーダーで読み取った。生成されたシグナルは、各細胞抽出物中のリン酸化ＳＴＡＴ５の量に比例する。
結果が、図２に提示される。図２で評価されたＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの構造が、図１３Ａ～１３Ｂに提供される。
実施例４
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを組み込む組換え融合タンパク質
哺乳動物発現ベクターを構築して、完全長ヒトＩｇＧ、またはヒトＩｇＧ２の重鎖およびヒンジ領域のＣＨ２およびＣＨ３ドメインからなるＦｃ断片に連結されたＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを発現した。各ベクターは、強力な構成的プロモーター（ＣＭＶまたはｈＥＦ１－ＨＴＬＶ）および融合タンパク質を培養培地中に分泌するためのＩＬ－２シグナルペプチド配列を含んだ。ベクターは、ペプチドリガンドが、免疫グロブリンタンパク質のＮ末端またはＣ末端のいずれかに融合することを可能にし、ＩＬ－７ＲαγｃリガンドとＩｇＧとの間に様々な長さの構築物リンカーを組み込むように設計された。融合タンパク質を、ポリエチレンイミン試薬ＰＥＩ ＭＡＸ（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ）を使用して細胞内にプラスミドＤＮＡをトランスフェクトすることによって、２９３ヒト胎児腎臓細胞（ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ（登録商標）２９３－Ｆ）において一過性に発現させた。トランスフェクトされた細胞を、１２５ｒｐｍで回転するオービタルシェーカー上の３７℃加湿ＣＯ２インキュベーターにおけるシェーカーフラスコ内のＦｒｅｅＳｔｙｌｅ（登録商標）２９３発現培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）中で増殖させた。培養物を、遠心分離によってトランスフェクションの９６時間後に回収し、分泌された融合タンパク質を、プロテインＡ親和性クロマトグラフィーを使用して上清から精製した。
プロテインＡアガロース樹脂を、培養上清と混合し、室温で数時間インキュベートした。次いで、樹脂をＰＢＳで３回洗浄し、結合したＩｇＧ ＩＬ－７Ｒα／Ｒγｃリガンド融合物を、０．１Ｍのグリシン緩衝液（ｐＨ２．８）で溶出した。溶出物を１Ｍのトリス緩衝液で中和し、ＮａｎｏＤｒｏｐ（登録商標）分光光度計を使用して２８０ｎｍにおける吸光度を測定することによって定量した。タンパク質の一次配列から導出した計算された吸光係数を使用して、タンパク質濃度を決定した。バイオアッセイにおける融合タンパク質の活性を測定する前に、サイズ排除クロマトグラフィーを使用して、高分子量の不純物を除去した。
実験例で使用されたＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質のアミノ酸配列が、図１４Ａ～１４Ｄおよび図１７Ａ～１７Ｄに提供される。ｈＩｇＧ２ Ｆｃ断片は、ＩｇＧ２重鎖のＣＨ２およびＣＨ３ドメインならびにヒンジ領域からなるＦｃ領域を指す。ヒンジ領域の第１および第２のシステインをセリンで置き換えて、有害なジスルフィド架橋を防止した。Ｆｃ領域の最後のアミノ酸（リジン）を、融合安定性のためにアラニンに置き換えた。ＩｇＧ２ Ｆｃ融合構築物のＮ末端は、Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎベクター由来）を含み得る。
実施例５
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドによるＴＦ－１ ７α細胞およびヒト／カニクイザルＰＢＭＣにおけるＳＴＡＴ５リン酸化
合成ペプチドヘテロ二量体およびＦｃ融合タンパク質を含むＩＬ－７Ｒαγｃリガンドのアゴニスト活性を、ＴＦ－１ ７Ｒα細胞ならびに初代ヒトおよびカニクイザル末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）におけるＳＴＡＴ５リン酸化アッセイで評価した。化合物を細胞とインキュベートし、実施例３に記載の方法を使用して、ＳＴＡＴ５リン酸化を濃度の関数として測定した。ＴＦ－１ ７Ｒα細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化アッセイからの結果が、図３、１８、および２２に提示される。ヒトＰＢＭＣにおけるＳＴＡＴ５リン酸化アッセイの結果が、図４に示され、活性化されたカニクイザルＰＢＭＣについては、図１９に示される。
図３、４、１８、１９、および２２で評価されたＩＬ－７ＲαγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃ融合構築物の構造が、図１３、１４、１７および表４に提供される。
実施例６
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドによるヒトＰＢＭＣからのＣＤ４＋およびＣＤ８＋細胞の増殖
ヒトＰＢＭＣを、密度勾配遠心分離（Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（登録商標）、Ｓｔｅｍｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＃０７８１１）によってバフィーコートから単離し、Ｔ７５フラスコ中で３×１０６細胞／ｍＬにおいてＴ細胞培地（ＣＴＳ ＯｐＴｍｉｚｅｒ（登録商標）、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ＃Ａ１０４８５０１）中で一晩培養した。翌日、細胞を新鮮な培地中に再懸濁し、９６ウェル細胞培養プレートに５×１０５細胞／ウェルでプレーティングした。ＩＬ－７またはＩＬ－７Ｒαリガンドのいずれかの３倍連続希釈液を細胞に添加し、３７℃で４日間インキュベートした。処理後、細胞を、生存性染料（Ｌｉｖｅ／Ｄｅａｄ（登録商標）Ｆｉｘａｂｌｅ Ａｑｕａ Ｃｅｌｌ Ｓｔａｉｎ Ｋｉｔ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ＃Ｌ３４９６５）中で３７℃において３０分間インキュベートし、その後、次いで、表面抗体染色をＰＢＳ＋２％ＦＢＳ中で氷上で３０分間実施した。細胞を固定し、氷上で３０分間、固定／透過性緩衝液（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｆｏｘｐ３／Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｓｔａｉｎｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ Ｓｅｔ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ＃００－５５２３－００）で透過処理した。細胞内（Ｋｉ－６７）染色を、３０分間氷上で、透過性緩衝液中で実施し、処理された細胞を、ＦＡＣＳ分析の前にＰＢＳ＋２％ＦＢＳ中に再懸濁した。ＣＤ４およびＣＤ８ Ｔ細胞集団を、それぞれ、ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ８－およびＣＤ３＋ＣＤ８＋ＣＤ４－として同定した。
細胞表面および細胞内染色に使用された抗体コンジュゲートが、表５に示される。
Figure 2023514128000151
ＩＬ－７ＲαγｃリガンドＢ（図１３Ａ）および配列番号１２１２を有するｈＩｇＧ２－Ｆｃ ＩＬ－７Ｒα／Ｒγｃリガンド融合タンパク質（図１４Ａ）は、ＣＤ８＋ＣＤ４およびＣＤ４＋ＣＤ８ Ｔ細胞におけるＫｉ－６７増殖アッセイを使用して決定されるＩＬ－７と同等のＥＣ５０を示した。結果が、それぞれ、図５および６に提示される。ＩＬ－７ＲαγｃリガンドおよびＩＬ－７Ｒαγｃ融合構築物の構造が、図１３Ａ～１３Ｂおよび１４Ａ～１４Ｄに提供される。
実施例７
ペプチド切断
ＩＬ－７Ｒαサブユニットへの結合に対する配列番号４５４を有するＩＬ－７ＲαリガンドのＣ末端およびＮ末端アミノ酸切断の影響を調査した。
切断ＩＬ－７Ｒαリガンド配列を、実施例１に記載の標準的な固相合成条件およびＦｍｏｃ保護アミノ酸を使用して合成した。一連のペプチドを、配列番号４５４を有するＩＬ－７ＲαリガンドのＣ末端からＧｌｙ－Ｇｌｙ（配列番号９３９９）、Ｍｅｔ－Ｇｌｙ、Ｇｌｎ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ（配列番号９４３１）、またはＡｒｇ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ（配列番号９４３２）を省略して、かつＮ末端からＶａｌ、Ｖａｌ－Ｈｉｓ、Ｖａｌ－Ｈｉｓ－Ａｒｇ、または－Ｖａｌ－Ｈｉｓ－Ａｒｇ－Ｉｌｅ（配列番号２０８９）を省略して合成した。切断ＩＬ－７Ｒαリガンドのアミノ酸配列が、表６に示される。
Figure 2023514128000152
合成ＩＬ－７ＲαペプチドリガンドのＩＬ－７Ｒαへの結合を、競合的結合ＥＬＩＳＡを使用して評価した。マイクロタイタープレートウェルを、１μｇ／ｍＬにおけるＩＬ－７Ｒα－Ｆｃ（ＣＤ１２７タンパク質、Ｆｃタグ、ＥＣＤ ２１－２３６、ＡＣＲＯｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ、カタログ番号ＩＬＡ－Ｈ５２５８）で、ＰＢＳ中でウェル当たり５０μＬで少なくとも１時間コーティングした。プレートを洗浄緩衝液（２００μＬ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）－２０（Ｓｉｇｍａ）を含有するＰＢＳ）で１回洗浄した。ブロッキング緩衝液（１％ＢＳＡ（ＢＳＡ画分Ｖ、ＶＷＲカタログ番号９７０６１－４１６）を含有するＰＢＳ）でウェルを１時間ブロックした。ペプチドの連続希釈液を、最終濃度の２倍において、９６ウェルポリプロピレンプレート中のアッセイ緩衝液（０．５％ＢＳＡおよび０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）－２０を含有するＰＢＳ）中で調製した。配列番号４５４を有する参照ＩＬ－７Ｒαペプチドリガンドの末端ビオチン化形態を使用して、ＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎ－ＨＲＰ（ＮＡ－ＨＲＰ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒカタログ番号３１０３０）とのプレ複合体（ｂｎＰｅｐｔｉｄｅ：：ＮＡ－ＨＲＰと称されるプレ複合体）を作製した。ｂｎＰｅｐｔｉｄｅ：：ＮＡ－ＨＲＰプレ複合体を、１．５μＬの１００μＭビオチン化ペプチド、２μＬのＮＡ－ＨＲＰ、および１１．５ＰＢＳを混合することによって調製し、４℃で少なくとも４５分間インキュベートした。ウェルを遮断した後、プレートをプレート洗浄機で洗浄し、ペプチドの連続希釈液を添加し（５０μＬ／ウェル）、プレートをプレートシェーカー上で４℃において１時間インキュベートした。ｂｎＰｅｐｔｉｄｅ：ＮＡ－ＨＲＰプレ複合体を４０ｎＭに希釈し、洗浄することなく、５０μＬを各アッセイウェルに添加した。プレートを４℃に戻し、４５分間インキュベートした。プレート洗浄機および冷たい洗浄緩衝液を使用してプレートを洗浄した。５０μＬのＴＭＢ Ｏｎｅ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ＨＲＰ Ｍｉｃｒｏｗｅｌｌ基質（ＴＭＢ、Ｓｕｒｍｏｄｉｃｓカタログ番号ＴＭＢＷ－１０００－０１）を、次いで、各ウェルに添加し、ウェルを２５℃で１～１０分間インキュベートした。５０μＬの溶液（Ｓｕｒｍｏｄｉｃｓカタログ番号ＬＳＴＰ－０１００－０）を、次いで添加し、プレートを４５０ｎｍで読み取った。
結果が、図７および図８に示される。
実施例８
アラニンスキャン
一連のペプチドを合成し、２つのシステイン間の各アミノ酸残基をアラニン残基に系統的に置き換えた（Ａｌａ－スキャン）。ペプチド配列を、実施例１に記載の標準的な固相合成条件およびＦｍｏｃ保護アミノ酸を使用して合成した。実施例７に記載の競合的結合アッセイを使用して、ＩＬ－７ＲαとのＡｌａ－スキャンペプチドの相互作用を評価した。
ペプチド配列が、表７に提供され、結果が、表８に提示される。
ペプチド配列（配列番号１０３１～１０３９）が、表７に提供され、結果が、表８に提示される。
Figure 2023514128000153

Figure 2023514128000154

実施例９
異なるＩＬ－７Ｒαリガンドによる結合アッセイ
配列番号４５４を有するＩＬ－７Ｒαリガンドおよび配列番号４０２を有するＩＬ－７ＲαリガンドのＩＬ－７Ｒα結合部位を特徴付けるために、競合的結合アッセイを使用した。競合的結合ＥＬＩＳＡは、実施例７に記載される。この実施例では、配列番号４５４および配列番号４０２を有するＩＬ－７ＲαリガンドのＣ末端ビオチン化形態を使用して、ｂｎＰｅｐｔｉｄｅ：：ＮＡ－ＨＲＰプレ複合体を作製した。
図９（ｂｎＰｅｐｔｉｄｅ：：ＮＡ－ＨＲＰ配列番号４５４）および図１０（ｂｎＰｅｐｔｉｄｅ：：ＮＡ－ＨＲＰ配列番号４０２）に提示される結果は、試験されたＩＬ－７Ｒαリガンドが互いに競合し、したがって、ＩＬ７Ｒα上の同じ機能部位に結合することを示す。
実施例１０
ＣＤ－１マウスにおけるＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物のＰＫ分析
ＣＤ－１オスマウスにおいて、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物の薬物動態研究を実施した。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド構築物（ＦＰ１４）を、各マウス（ｎ＝１０）に１ｍｇ／ｋｇの単回用量で静脈内投与した。血液試料を、０時間（投与前）で、化合物投与の１時間、２時間、６時間、２４時間、４８時間、７２時間、および９６時間後に、血清分離バイアルに収集した。試料を１０，０００×ｇで４℃において５分間遠心分離した後、血清を新しいチューブに移した。試料を凍結し、試験前に－８０℃で保管した。
ＴＦ－１ ７Ｒα ＳＴＡＴ５リン酸化バイオアッセイを使用して、血清試料のそれぞれに存在する（ＦＰ１４）の量を定量した。飢餓培地中の各血清試料または化合物参照標準物質の３倍連続希釈物を細胞に添加し、細胞と３０分間インキュベートした。細胞抽出物を調製し、実施例３に記載されるようにリン酸化ＳＴＡＴ５の量を決定した。各血清試料中の（ＦＰ１４）濃度は、参照標準物質から生成された標準曲線を使用して計算された。
結果が、図１１に提示される。
実施例１１
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドペムブロリズマブ融合タンパク質
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、実施例４に記載されるように、ＰＤ－１（ペムブロリズマブ（ＦＰ８）（配列番号１２１９））を標的とする治療用チェックポイント阻害剤抗体の重鎖のＣ末端に融合された。構築物が、ＨＥＫ－２９３Ｆ細胞において対応する軽鎖構築物（配列番号１２１８）と一過性に共発現され、完全なＩｇＧ ＩＬ－７Ｒα／Ｒγｃリガンド融合タンパク質を産生した。
実施例３に記載の方法を使用して、ＴＦ－１ ７Ｒα細胞を用いたＳＴＡＴ５リン酸化アッセイにおいて、ペムブロリズマブＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質のアゴニスト活性を測定した。結果が、図１２に示される。ペムブロリズマブＩＬ－７Ｒαγｃリガンド融合タンパク質の構造が、図１４Ｂに提供される。ＩＬ－７Ｒαγｃ融合タンパク質の構造が、図１４Ｂに示される。
実施例１２
独自のＩＬ－７Ｒα結合部位
競合的結合アッセイを実施し、ＩＬ－７Ｒαサブユニット上のＩＬ－７Ｒαリガンドのための結合部位を特徴付けた。
特定のＩＬ－７Ｒαリガンドファミリー由来のペプチドを提示する代表的なファージクローンが、マイクロタイターウェル内に固定化されたＩＬ－７Ｒαサブユニットの細胞外ドメイン（ＥＣＤ）に結合された。ファージ結合は、合成試験ペプチドの存在下および非存在下で行われ、ファージ提示ペプチドおよび試験ペプチドがＩＬ－７Ｒαサブユニット上の同じ部位への結合について競合したかどうかを判定した。合成試験ペプチドが、異なるＩＬ－７ＲαリガンドファミリーからのＩＬ－７Ｒαリガンドを表すように、ならびに陽性および陰性対照ペプチドを提供するように選択された。
評価されたそれらのファミリー内のＩＬ－７Ｒαリガンドファミリーおよび特定のＩＬ－７Ｒαリガンドが、表９に提供される。
Figure 2023514128000155
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、１０μＭ未満のｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに対する結合親和性（ＩＣ５０）および１００μＭ超のＲγｃサブユニットなどの無関係なサイトカイン受容体に対する結合親和性（ＩＣ５０）を有することができる。
固定化ＩＬ－７Ｒα ＥＣＤへのファージ結合を、ファージコートタンパク質に対する抗体（抗ファージ抗体ＨＲＰコンジュゲート）で検出し、続いてＴＭＢ基質溶液を添加し、マイクロタイタープレートリーダーにおいて吸光度を測定することによって定量した。
試験ペプチドの存在下および非存在下における各ファージ結合のＥＬＩＳＡシグナルを比較して、どの合成ペプチドが、ＩＬ－７Ｒαサブユニットへの結合について、どのファージ提示ペプチドと競合したかを判定した。競合的結合（すなわち、交差阻害）を示したペプチド対は、ＩＬ－７受容体上の同じ機能部位で結合すると考えられた。結果が、表１０に提示される。
Figure 2023514128000156
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、ＩＬ－７とＩＬ－７Ｒαサブユニットの結合部位に競合的に結合しなかった。
表１０は、リガンドファミリー１、２、３Ａ、および３Ｂを表すＩＬ－７Ｒαリガンドが、ｈＩＬ－７Ｒαサブユニットへの結合についてそれら自体の間で競合し、したがって、ｈＩＬ－７Ｒαサブユニット上の同じ部位で、またはその付近で結合することを示す。
実施例１３
独自のＲγｃ結合部位
競合的結合アッセイを実施し、Ｒγｃリガンドについて、およびＩＬ－７ＲαγｃリガンドへのＩＬ－２Ｒγｃ結合部位を特徴付けた。
Ｒγｃリガンドについて、ＩＬ－２Ｒγｃリガンドファミリー由来のペプチドを提示する代表的なファージクローンが、マイクロタイターウェル内に固定化されたＲγｃの細胞外ドメイン（ＥＣＤ）に結合された。ファージ結合は、合成試験ペプチドの存在下および非存在下で行われ、ファージペプチドおよび試験ペプチドがＲγｃ上の同じ部位への結合について競合したかどうかを判定した。合成試験ペプチドが、Ｒγｃリガンドファミリー由来のペプチド、ならびに陽性および陰性対照ペプチドを表すように選択された。
結合Ｒγｃリガンドを評価するために、同様の研究を実施した。評価されたＲγｃリガンドファミリー配列および特異的なＲγｃリガンドが、表１１に提供される。
Figure 2023514128000157
Ｒγｃリガンドは、１０μＭ未満のＲγｃサブユニットに対する結合親和性（ＩＣ５０）および１００μＭ超のＩＬ－２Ｒβサブユニットに対する結合親和性（（ＩＣ５０）を有した。
固定化Ｒγｃ ＥＣＤへのファージ結合を、ファージコートタンパク質に対する抗体（抗ファージ抗体ＨＲＰコンジュゲート）で検出し、続いてＴＭＢ基質溶液を添加し、マイクロタイタープレートリーダーにおいて吸光度を測定することによって定量した。
試験ペプチドの存在下および非存在下における各ファージ結合のＥＬＩＳＡシグナルを比較して、どの合成ペプチドが、Ｒγｃサブユニットへの結合について、どのファージペプチドと競合したかを判定した。競合的結合（すなわち、交差阻害）を示したペプチド対は、ＩＬ－７Ｒ上の同じ機能部位で結合すると考えられた。
競合的結合アッセイの結果が、表１２に提示される。
Figure 2023514128000158
実施例１４
ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの競合的結合
配列番号４２０～４３４または４５４を含むＩＬ－７Ｒαリガンドおよび配列番号２０１２を有するＩＬ－７ＲαγｃリガンドのＩＬ－７Ｒα結合部位を特徴付けるために、競合的結合アッセイを使用した。配列番号４２０～４３４また４５４を含むＩＬ－７Ｒαリガンドは、カルボキシル末端上に２つのグリシン（－ＧＧ－）（配列番号９３９９）を有するアミノ酸配列を有するペプチドを含む。
競合的結合ＥＬＩＳＡは、実施例７に記載される。この実施例では、ＩＬ－７ＲαリガンドのＣ末端ビオチン化形態を使用して、ｂｎ４０７：：ＮＡ－ＨＲＰプレ複合体を作製した。
各リガンドのＩＣ５０（Ｍ）値が、表１３に提示される。
Figure 2023514128000159
実施例１５
ＴＦ－１－７α ｐＳＴＡＴ５リン酸化およびＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの競合的結合
実施例２に記載のクリック化学を使用してＩＬ－７ＲαγｃリガンドＨ－Ｏを合成した。ＩＬ－７ＲαγｃリガンドＨ－Ｏの構造が、図１３Ｂに示される。
配列番号２０６４～２０７３を有するＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを、実施例１および２に記載されるように合成した。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの構造が、表１４に示される。
Figure 2023514128000160
ＳＴＡＴ５リン酸化および競合的結合アッセイを、それぞれ、実施例５および７に記載されるように実施した。結果が、表１５に提示される。
Figure 2023514128000161
実施例１６
受容体サブユニットへのＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの競合結合
競合的結合アッセイを実施し、ＩＬ－７ＲαおよびＲγｃサブユニットに対するＩＬ－７Ｒαγｃリガンドの親和性を測定した。このアッセイでは、ＩＬ－７Ｒαγｃ－Ｆｃ構築物ＦＰ１４およびＦＰ６６－ＦＰ６９、ならびに配列番号２０１２を有するＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを評価した。競合的結合ＥＬＩＳＡは、実施例７に記載される。各合成ペプチドのＣ末端ビオチン化形態を使用して、ｂｎ４０７：：ＮＡ－ＨＲＰプレ複合体（ＩＬ７Ｒαリガンド）またはｂｎ１０４０：：ＮＡ－ＨＲＰ（－ＧＧＶＶＣＱＤＷＥＧＶＥＬＣＷＱＧＧＲ－、配列番号１０４０）プレ複合体（Ｒγｃリガンド）からなる受容体サブユニットリガンドを作製した。競合ＥＬＩＳＡアッセイの結果が、図２０（ＩＬ７Ｒαリガンド）および図２１（Ｒγｃリガンド）に示される。
最後に、本明細書に開示される実施形態を実装する代替の方法が存在することに留意すべきである。したがって、本実施形態は例示的なものであり、限定的なものではなく、特許請求の範囲は、本明細書に与えられる詳細に限定されるものではなく、その範囲および均等物内で修正され得る。

Claims (16)

  1. ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドであって、
    （ａ）ＩＬ－７Ｒαリガンドであって、
    前記ＩＬ－７Ｒαリガンドが、１００μＭ未満のＩＣ５０でヒトＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合し、
    前記ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号７、１５、４０、６０、８２、８７、１０３、１１５、１２１、１７７、１９３、２１０、３３５、３８１、３８４、４０２、４０７、５８２、および６５５のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む、ＩＬ－７Ｒαリガンドと、
    Figure 2023514128000059

    （ｂ）Ｒγｃリガンドであって、
    前記Ｒγｃリガンドが、１００μＭ未満のＩＣ５０でヒトＲγｃサブユニットに結合し、
    前記Ｒγｃリガンドが、配列番号９５０～１０２８のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む、Ｒγｃリガンドと、
    Figure 2023514128000060
    Figure 2023514128000061


    （ｃ）前記ＩＬ－７Ｒαリガンドを前記Ｒγｃリガンドに結合するリンカーと、を含む、ＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
  2. 前記リンカーが、ペプチドリンカーを含む、請求項１に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
  3. 前記ペプチドリンカーが、（Ｇ）ｎ（配列番号９３９０）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３９１）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９２）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９３）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９４）、または前述のうちのいずれかの組み合わせから選択され、ｎが、１～５の整数である、請求項２に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
  4. 前記ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドが、１００μＭ未満のＩＣ５０で前記ヒトＩＬ－７Ｒαサブユニットに、および１００μＭ未満のＩＣ５０で前記Ｒγｃサブユニットに結合する、請求項１に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
  5. 前記ＩＬ－７Ｒγｃリガンドが、ＴＦ－１－７α細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化について１Ｅ１０－７Ｍ未満のＥＣ５０を示す、請求項１に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンド。
  6. 請求項１に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含む、化合物。
  7. 前記化合物が、構築物リンカーを介して構築物パートナーに結合された前記ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含む、請求項６に記載の化合物。
  8. 前記構築物リンカーが、（（Ｇ）ｎ（配列番号９３８０）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３８１）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８２）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８３）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８４）、または前述のうちのいずれかの組み合わせから選択され、ｎが、１～２０の整数である、請求項７に記載の化合物。
  9. 前記構築物パートナーが、タンパク質を含む、請求項６に記載の化合物。
  10. 前記構築物パートナーが、Ｆｃ断片を含む、請求項７に記載の化合物。
  11. 請求項１に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを含む、医薬組成物。
  12. 請求項６に記載の化合物を含む、医薬組成物。
  13. 患者における疾患を治療する方法であって、治療的有効量の請求項１に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドを、そのような治療を必要とする患者に投与することを含み、前記疾患が、がん、自己免疫疾患、炎症性疾患、感染性疾患、およびウイルス性疾患から選択される、方法。
  14. 患者において疾患を治療する方法であって、治療的有効量の請求項６に記載の化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含み、前記疾患が、がん、自己免疫疾患、炎症性疾患、感染性疾患、およびウイルス性疾患から選択される、方法。
  15. 請求項１に記載のＩＬ－７Ｒαγｃリガンドをコードする核酸。
  16. 請求項６に記載の化合物をコードする核酸。
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