JP2023512687A - ＩＬ－７Ｒα結合化合物 - Google Patents

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Abstract

ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＩＬ－７Ｒαリガンドを含む化合物が開示される。ＩＬ－７Ｒα結合化合物は、ＩＬ－７Ｒαリガンドを含む融合タンパク質を含み、ＩＬ－７Ｒアゴニストとして作用することができる。【選択図】図１

Description

本出願は、参照によりその全体で組み込まれる、２０２０年２月３日に出願された米国仮特許出願第６２／９６９，４３２号の米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく利益を主張する。
本開示は、ＩＬ－７Ｒαリガンド、およびＩＬ－７Ｒαリガンドを有する化合物に関する。ＩＬ－７Ｒαリガンドを含む合成ヘテロ二量体および組換え融合タンパク質などの化合物は、ＩＬ－７Ｒアゴニストであり得る。
配列表
本出願に関連する配列表は、ＥＦＳ－Ｗｅｂによって電子形式で出願され、参照によりその全体で組み込まれる。
インターロイキン－７（ＩＬ－７）は、細胞の発達および成熟Ｔ細胞恒常性の維持に必要であり、Ｂ細胞レパートリーの確立に重要な役割を果たす。ほとんどのインターロイキンとは異なり、ＩＬ－７は、主に白血球ではなく非造血間質細胞によって産生される。Ｔ細胞、Ｂ細胞、及びＮＫ細胞は、ＩＬ－７を産生しない。正常な条件下では、遊離ＩＬ－７レベルは、限定的であるが、リンパ球減少の間に蓄積し、Ｔ細胞増殖の増加およびＴ細胞集団の補充につながる。ヒト、ヒト以外の霊長類、およびマウスに投与された組換えヒトＩＬ－７は、広範囲にわたるＴ細胞増殖、Ｔ細胞数の増加、末梢Ｔ細胞サブセットの変調、およびＴ細胞受容体レパートリー多様性の増加を生じる。これらの効果は、様々な臨床環境において治療的に有用であり得る。
ＩＬ－７は、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１５、およびＩＬ－２１を含む、サイトカインの共通のγ鎖（γｃ－ＣＤ１３２）ファミリーのメンバーである。ＩＬ－７は、その独自のα受容体であるＩＬ－７Ｒα（ＣＤ１２７）および共通のγｃ受容体（Ｒγｃ）とともに形成される活性複合体を介して、シグナルを伝達する。受容体活性化は、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ、Ｐ１３Ｋ－ＡＫＴ、およびＳｒｃキナーゼを含む、一連の経路を通したシグナル伝達につながる。
ＩＬ－７α受容体サブユニットは、Ｒγｃとともに、ＩＬ－７Ｒシグナル伝達を媒介する全長膜結合型、ならびに細胞外ＩＬ－７レベルの調節およびＩＬ－７Ｒシグナル伝達の変調を提供し得る細胞外ドメインの切断（可溶性）型の２つの状態で存在する。
Ｉｌ－７Ｒαの細胞表面シグナル伝達能力形態は、ほとんどの静止Ｔ細胞上で発現され、Ｔ細胞活性化またはＩＬ－７刺激時に下方調節される。Ｔ細胞は、ナイーブ状態およびメモリー状態の両方でＩＬ－７Ｒを発現し続け、ＩＬ－７Ｒシグナル伝達は、部分的には、アポトーシスを変調することによって、Ｔ細胞集団の長期的な維持のために必要であり、ＣＤ４およびＣＤ８メモリーＴ細胞の両方は、長期的生存のためにＩＬ－７に依存し続ける。
新たな証拠は、ＩＬ－７Ｒアゴニストが免疫腫瘍療法において有用であり得ることを示唆する。例えば、ＩＬ－７は、細胞障害性ＣＤ８＋Ｔリンパ球（ＣＤ８＋Ｔ細胞）の増加に有効であり、長期腫瘍抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞応答は、ＩＬ－７治療によって増強される。
ＩＬ－７は、神経膠腫、黒色腫、リンパ腫、白血病、前立腺がん、および神経膠芽腫などの腫瘍において阻害効果を示し、マウス腫瘍モデルにおけるＩＬ－７の投与は、がん細胞増殖の減少を示している。ＩＬ－７は、ラット神経膠腫腫瘍におけるインターフェロンγ（ＩＦＮγ）の抗腫瘍効果を増強することが示されており、腫瘍増殖を阻害することができる、単球によるＩＬ－１α、ＩＬ－１β、およびＴＮＦ－αの産生を誘導することができる。
ＩＬ－７は、リンパ球減少症、敗血症性ショック、および感染性疾患の治療に可能性を有することが示されている。
ＩＬ－７／ＩＬ－７Ｒシグナル伝達は、自己免疫、慢性炎症性疾患、およびがんにも関係しており、したがって、ＩＬ－７／ＩＬ－７Ｒ経路の治療的標的化は、臨床的利益を有すると予期される。
重要なことに、組換えＩＬ－７の投与は、臨床試験において良好な耐容性であることが見出されている。
本発明によれば、１００μＭ未満のＩＣ５０でヒトＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合する、ＩＬ－７Ｒαリガンドが開示される。
本発明によれば、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、式（１）～（１０ｇ）のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むことができる。
本発明によれば、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号１～４１０および５２０～６５５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むことができる。
本発明によれば、ＩＬ－７Ｒα結合化合物は、本発明によるＩＬ－７Ｒαリガンドを含むことができる。
本発明によれば、医薬組成物は、本発明によるＩＬ－７Ｒαリガンドおよび／または本発明によるＩＬ－７Ｒαリガンド結合化合物を含むことができる。
本発明によれば、患者においてがん、自己免疫疾患、または炎症性疾患を治療する方法は、治療的有効量の本発明によるＩＬ－７Ｒαリガンド、請求項４に記載のＩＬ－７Ｒα結合化合物、または本発明による医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含むことができる。
本発明によれば、核酸は、本発明によるＩＬ－７Ｒαリガンド、または本発明によるＩＬ－７Ｒα結合化合物をコードすることができる。
本発明によれば、ＩＬ－７Ｒαサブユニット上の独自の結合部位が開示され、独自の結合部位は、以下の特性によって特徴付けられる：
（ａ）ＩＬ－７Ｒαリガンドの群が、１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニット上の独自の結合部位に結合し、ＩＬ－７Ｒαリガンドの群が、配列番号５、４３、１０４、１４６、および４５８を有するＩＬ－７Ｒαリガンドを含み、
（ｂ）群内のＩＬ－７Ｒαリガンドのそれぞれが、群内の他のＩＬ－７ＲαリガンドのそれぞれとｈＩＬ－７Ｒαサブユニット上の独自の結合部位に競合的に結合し、
（ｃ）配列番号４２９のアミノ酸配列を有するペプチドが、ＩＬ－７Ｒαリガンドの群内のペプチドと、ｈＩＬ－７Ｒαサブユニット上の独自の結合部位への結合について競合せず、
（ｄ）配列番号５、４３、１０４、１４６、および４５８を有するＩＬ－７Ｒαリガンドが、ＩＬ－７Ｒαに結合するＩＬ－７と競合的に結合しない。
本発明によれば、本発明のＩＬ－７Ｒα結合化合物は、１００μＭ未満のＩＣ５０で独自の結合部位に結合することができる。
本発明によれば、患者における疾患を治療する方法は、１００μＭ未満のＩＣ５０で独自の結合部位に結合することが可能な治療的有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含むことができる。
ここで、特定の化合物および方法を参照する。開示される実施形態は、特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。それとは反対に、特許請求の範囲は、全ての代替物、修正、および同等物を包含することを意図している。
本明細書に記載される図面は、例示のみを目的としている。図面は、本開示の範囲を限定することを意図しない。
ＩＬ－７ＲαおよびＲγｃリガンドの異なるＣ／Ｎ配向を含有する特定のヘテロマーの化学構造を示す。
２つの文字または記号の間にないダッシュ（「－」）は、部分または置換基の付着点を示すために使用される。例えば、－ＣＯＮＨ２は、炭素原子を介して付着され、－Ｘ１－Ｘ２は、単結合を介して共有結合されたアミノ酸Ｘ１およびＸ２を示す。
「結合親和性」は、単一の生体分子と、そのリガンド／結合パートナーとの間の結合相互作用の強度を指す。結合親和性は、ＩＣ５０値として表される。結合親和性は、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイによって決定され得る。
「直接結合」は、ＩＬ－７ＲαリガンドおよびｈＩＬ－７Ｒαサブユニットの相互作用などの、単一の生体分子とその結合パートナーとの間の結合相互作用を指す。直接結合は、ファージＥＬＩＳＡアッセイを使用して決定され得る。
「アゴニスト」は、その相補的な生物学的に活性な受容体もしくは受容体サブユニットに結合し、受容体によって媒介される生物学的応答を引き起こすか、または受容体によって媒介される既存の生物活性を増強するために受容体を活性化する、生物学的に活性な化合物を指す。
「部分的アゴニスト」は、例えば、最大活性化の７５％未満、最大活性化の５０％未満、２５％未満、１０％未満、または１％未満である、活性化のレベルを提供する化合物を指す。例えば、部分的ＩＬ－７Ｒアゴニストは、ＩＬ－７によって提供される活性化のレベル未満である、活性化のレベルを示す。
「アンタゴニスト」は、その相補的受容体または受容体サブユニッに結合し、受容体の生物学的応答を遮断または低減する、生物学的に活性な化合物を指す。ＩＬ－７Ｒアンタゴニストは、１００μＭ未満のＩＣ５０でＩＬ－７Ｒに結合することができ、例えば、実施例に開示される機能アッセイのうちのいずれかを使用して決定される、検出可能な機能的活性を有していない。
アミノ酸残基は、以下のように略される。アラニンは、ＡｌａまたはＡであり、アルギニンは、ＡｒｇはＲであり、アスパラギンは、ＡｓｎまたはＮであり、アスパラギン酸は、ＡｓｐまたはＤであり、システインは、ＣｙｓまたはＣであり、グルタミン酸は、ＧｌｕまたはＥであり、グルタミンは、ＧｌｎまたはＱであり、グリシンは、ＧｌｙまたはＧであり、ヒスチジンは、ＨｉｓまたはＨであり、イソロイシンは、ＩｌｅまたはＩであり、ロイシンは、ＬｅｕまたはＬであり、リジンは、ＬｙｓまたはＫであり、メチオニンは、ＭｅｔまたはＭであり、フェニルアラニンは、ＰｈｅまたはＦであり、プロリンは、ＰｒｏまたはＰであり、セリンは、ＳｅｒまたはＳであり、スレオニンは、ＴｈｒまたはＴであり、トリプトファンは、ＴｒｐまたはＷであり、チロシンは、ＴｙｒまたはＹであり、バリンは、ＶａｌまたはＶである。
「非天然アミノ酸」としては、例えば、β－アミノ酸、ホモ－アミノ酸、プロリンおよびピルビン酸誘導体、イミダゾール環に付着したアルキルまたはヘテロ原子部分を有するヒスチジン誘導体、ピリジン含有側鎖を有するアミノ酸、３置換アラニン誘導体、グリシン誘導体、環置換フェニルアラニンおよびチロシン誘導体、ならびにＮ－メチルアミノ酸が挙げられる。
大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸としては、イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、およびトリプトファン（Ｗ）が挙げられる。
小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸としては、アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、およびトレオニン（Ｔ）が挙げられる。
塩基性側鎖を有するアミノ酸としては、アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、およびヒスチジン（Ｈ）が挙げられる。
酸性側鎖を有するアミノ酸としては、アスパラギン酸塩（Ｄ）およびグルタミン酸塩（Ｅ）が挙げられる。
極性／中性側鎖を有するアミノ酸には、ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、およびチロシン（Ｙ）が挙げられる。
芳香族側鎖を有するアミノ酸としては、フェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、およびチロシン（Ｙ）が挙げられる。
ヒドロキシル側鎖を有するアミノ酸には、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、およびチロシン（Ｙ）が挙げられる。
「保存的アミノ酸置換」とは、以下の基のそれぞれ内のアミノ酸が、基内の別のアミノ酸で置換され得ることを意味する：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、およびトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、およびチロシン（Ｙ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸、アスパラギン酸塩（Ｄ）およびグルタミン酸塩（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸、ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、およびチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を含むアミノ酸、アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、およびヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸、イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）およびトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸、ならびにフェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、およびチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸。
ポリマーの文脈における分子量は、ポリスチレン標準物を使用したゲル透過クロマトグラフィーによって決定される数平均分子量、または既知の分子構造によって決定される分子量を指す。ポリマーは、例えば、１．２未満、１．１５未満、１．１０未満、１．０５未満、または１．０３未満の多分散指標（すなわち、ポリマーの数平均分子量および重量平均分子量が等しくない）を有することができる。
リガンドリンカーは、ＩＬ－７Ｒαリガンドなどの少なくとも１つのＩＬ－７ＲリガンドをＩＬ－７Ｒαリガンドなどの別のＩＬ－７Ｒリガンドおよび／またはＲγｃリガンドに結合する部分を指す。リガンドリンカーは、同じＩＬ－７Ｒαリガンドまたは異なるＩＬ－７Ｒαリガンドであり得る、別のＩＬ－７Ｒリガンドに結合することができる。リガンドリンカーは、二価または多価であり得る。リガンドリンカーは、加水分解的に安定であり得るか、または生理学的に加水分解可能もしくは酵素分解可能なリガンド結合を含むことができる。リガンドリンカーは、ＩＬ－７Ｒαリガンドに結合して、二量体、三量体、または高次マルチリガンドペプチド（ヘテロマー）および化合物を形成することができる。リガンドリンカーは、ペプチジルリガンドリンカーまたは化学リガンドリンカーであり得る。
「生理学的に切断可能な」または「加水分解可能な」もしくは「分解可能な」結合は、生理学的条件下で水と反応する（すなわち、加水分解される）結合である。水中で加水分解する結合の傾向は、２つの中心原子を接続する一般的な種類の結合だけでなく、これらの中心原子に付着した置換基にも依存するであろう。好適な加水分解的に不安定または弱い結合としては、カルボキシレートエステル、リン酸エステル、無水物、アセタール、ケタール、アシルオキシアルキルエーテル、イミン、オルトエステル、ペプチド、およびオリゴヌクレオチドが挙げられるが、これらに限定されない。
「酵素分解性結合」とは、１つ以上の酵素によって分解または切断され得る結合を意味する。
「加水分解的に安定な」結合または結合は、化学結合が生理学的条件下で任意の顕著な程度で長期間にわたって加水分解を受けないように、水中で実質的に安定している共有結合などの化学結合を指す。加水分解的に安定な結合の例には、以下、すなわち、炭素・炭素結合（例えば、脂肪族鎖中）、エーテル、アミド、ウレタン、および同等物が含まれるが、これらに限定されない。一般に、加水分解的に安定な結合は、生理学的条件下で１日当たり約１％～２％未満の加水分解速度を示す結合である。
「ＩＬ－７Ｒαリガンド」は、１００μＭ未満のＩＣ５０でヒトＩＬ－７受容体などの哺乳動物ＩＬ－７受容体のＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合することが可能なペプチドを指す。
「ｈＩＬ－７Ｒαサブユニット」は、ヒト（ホモサピエンス）インターロイキン－７受容体サブユニットα前駆体ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００２１７６．２を指す。
「ＩＬ－７Ｒαリガンド融合タンパク質」は、ＩＬ－７Ｒαリガンドの翻訳リーディングフレームが、別のタンパク質のもの、すなわち、ＩＬ－７Ｒαリガンド融合パートナーに融合され、単一の組換えポリペプチドを産生する、組換えＤＮＡ技術によって作製されたタンパク質を指す。ＩＬ－７Ｒαリガンド融合タンパク質は、１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンド、および任意選択的に１つ以上のＲγｃリガンドを含むことができる。ＩＬ－７Ｒαリガンド融合パートナーは、ＩＬ－７ＲαリガンドがＦｃ構造の一方または両方のＣ末端に付着している、ＩｇＧ分子のＦｃドメインを含むことができる。ＩＬ－７Ｒαリガンド融合タンパク質は、ペプチジルリンカーアミノ酸配列が、ＩＬ－７Ｒαリガンドまたは融合タンパク質パートナーのいずれにも由来しないように、ＩＬ－７Ｒαリガンドを融合タンパク質パートナーに結合するアミノ酸配列などのペプチジルリンカーを含むことができる。そのようなリンカーは、構築物リンカーと称される。構築物リンカーは、スペーサーとして融合タンパク質に組み込まれ、構成タンパク質部分の適切なタンパク質折り畳みおよび安定性を促進し、タンパク質発現を改善し、および／または２つの融合パートナーのより良い生物活性を可能にすることができる。構築物リンカーは、例えば、可撓性ペプチドおよび／または剛性ペプチドを含み得る。構築物リンカーは、化学的構築物リンカーであり得る。
「ＩＬ－７Ｒαリガンド構築物」は、構築物パートナーに結合された１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドを含む、化合物を指す。ＩＬ－７Ｒαリガンド構築物はまた、１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドおよび１つ以上のＲγｃリガンドが構築物パートナーに結合されている、化合物も含む。ＩＬ－７Ｒαリガンドは、構築物リンカーを介して構築物パートナーに結合されることができる。
「ＩＬ－７Ｒα結合化合物」は、例えば、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合する、少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαを含む化合物を指す。ＩＬ－７Ｒα結合化合物は、例えば、ＩＬ－７Ｒαリガンド、ホモマーＩＬ－７Ｒαリガンド、ヘテロマーＩＬ－７Ｒαリガンド、またはＩＬ－７Ｒαリガンド構築物であり得る。ＩＬ－７Ｒα結合化合物は、本開示によって提供される少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンド、ならびにＩＬ－７Ｒと相互作用および／または結合することが可能な少なくとも１つのＲγｃリガンドを含む、化合物を含む。
「Ｒγｃリガンド」は、１００μＭ未満のＩＣ５０でヒトＩＬ－７受容体などの哺乳動物ＩＬ－７受容体のＲγｃサブユニットに結合することが可能なペプチドを指す。
「Ｒγｃサブユニット」は、ヒト（ホモサピエンス）インターロイキン－２受容体サブユニットγ前駆体ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０００１９７．１を指す。
バイオアイソスターは、アイソスターの最も広範な定義に適合する原子または分子である。バイオイソステリズムの概念は、化学的および物理的類似性を有する単一原子、基、部分、または全分子が同様の生物学的効果を生じるという概念に基づく。親化合物のバイオアイソスターは、依然としてその適切な標的によって認識および受容され得るが、その機能は、親分子と比較して改変される。バイオアイソステリック置換によって影響を受けるパラメータには、例えば、サイズ、立体構造、誘導および中量体効果、偏光性、静電相互作用能力、電荷分布、Ｈ結合形成能力、ｐＫａ（酸性）、溶解性、疎水性、親油性、親水性、極性、効力、選択性、反応性、または化学的および代謝的安定性、ＡＤＭＥ（吸収、分布、代謝、および排泄）が含まれる。医薬品において一般的であるが、親分子中のカルボキシル基またはカルボン酸官能基（－ＣＯ２Ｈ）は、１つ以上のカルボキシル基またはカルボン酸官能基（－ＣＯ２Ｈ）を持つ親分子の所望の特質を保持しながら、化学的または生物学的欠点を克服するために好適な代替物または（バイオ）アイソスターと置き換えられ得る。
「アイソスター」または「アイソスター置換」は、特定のアミノ酸と同様の生化学的および／または構造的特性を有する任意のアミノ酸または他の類似部分を指す。アミノ酸の「アイソスター」または「好適なアイソスター」は、同じクラスの別のアミノ酸であり、アミノ酸は、水のように極性溶媒と接触する側鎖の傾向に基づいて、以下のクラスに属する：疎水性（水と接触する傾向が低い）、極性または荷電性（水とのエネルギー的に良好な接触）。荷電アミノ酸残基の例としては、リジン（＋）、アルギニン（＋）、アスパラギン酸塩（－）、およびグルタミン酸塩（－）が挙げられる。極性アミノ酸の例としては、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、およびチロシンが挙げられる。例示的な疎水性アミノ酸としては、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、システイン、およびメチオニンが挙げられる。アミノ酸グリシンは、側鎖を有さず、上記のクラスのうちの１つに割り当てることが困難である。しかしながら、グリシンは、しばしばタンパク質の表面で、しばしばループ内に見出され、これらの領域に高い可撓性を提供し、アイソスターは同様の特徴を有し得る。プロリンは、反対の効果を有し、ポリペプチド鎖のセグメントに特定のねじれ角を加えることによって、タンパク質構造に剛性を提供する。アイソスターは、アミノ酸の誘導体、例えば、参照アミノ酸と比較して１つ以上の修飾側鎖を有する誘導体であり得る。
「環化」とは、ペプチドまたはポリペプチド分子の１つの部分がペプチドまたはポリペプチド分子の別の部分に連結され、例えば、ジスルフィド架橋または他の類似の結合、例えば、ラクタム結合を形成することによって閉鎖環を形成する、構造を指す。ＩＬ－７Ｒαリガンドなどのペプチドは、ジスルフィド結合を介してともに結合され、それによって、環化ＩＬ－７Ｒαリガンドである、システインを含むことができる。
「患者」は、哺乳動物、例えば、ヒトを指す。
「ペプチド」は、単量体がアミド結合を介してともに継合されたアミノ酸を含む、ポリマーを指す。ペプチドは、例えば、２００個未満のアミノ酸、１００個未満のアミノ酸、５０個未満のアミノ酸、４０個未満のアミノ酸、３０個未満のアミノ酸、または２０個未満のアミノ酸を含むことができる。ペプチドは、天然に存在するアミノ酸、天然に存在しないアミノ酸、またはそれらの組み合わせを含むことができる。
天然に存在するアミノ酸のみからなるペプチドに加えて、ペプチド模倣体またはペプチド類似体も提供される。治療上有用なペプチドと構造的に類似するペプチド模倣体が、同等または増強された治療または予防効果を生じるために使用され得る。一般に、ペプチド模倣体は、当該技術分野で公知の方法によって、パラダイムペプチド、例えば、天然に存在する受容体結合ペプチドなどの生物学的または薬理学的活性を有するが、－ＣＨ２－ＮＨ－、－ＣＨ２－Ｓ－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－（シスおよびトランス）、－ＣＯＣＨ２－、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２－、および－ＣＨ２ＳＯ－などの結合によって任意選択的に置き換えられる、１つ以上のペプチド結合を有するペプチドと構造的に類似する。
Ｌ－リジンの代わりにＤ－リジンなどの同じ種類のＤ－アミノ酸によるコンセンサス配列の１つ以上のアミノ酸の置換は、より安定したペプチドを生成するために使用され得る。加えて、コンセンサス配列または実質的に同一のコンセンサス配列変異を含む拘束ペプチドは、当該技術分野で公知の方法によって、例えば、ペプチドを環化する分子内ジスルフィド架橋を形成することが可能な内部システイン残基を付加することによって、生成され得る。
合成または天然に存在しないアミノ酸とは、インビボでは天然には存在しないが、それでも本開示によって提供されるペプチドリガンドに組み込むことができるアミノ酸を指す。合成アミノ酸の好適な例としては、天然に存在するＬ－α－アミノ酸のＤ－α－アミノ酸、ならびにＲ５が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８ヘテロシクロアルキルである、式Ｈ２ＮＣＨＲ５ＣＯＯＨによって表される天然に存在しないＤ－およびＬ－α－アミノ酸、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アミノ、およびカルボキシルから選択される芳香族核上に１～３個の置換基を任意選択的に有する、６～１０個の炭素原子の芳香族残基、アルキレンが、１～７個の炭素原子のアルキレン基であり、Ｙが、３～７個の炭素原子を有するヒドロキシル、アミノ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルから選択される、アルキレン－Ｙ、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アミノ、およびカルボキシルから選択される芳香族核上の１～３個の置換基などの６～１０個の炭素原子のアリール、３～７個の炭素原子、ならびに酸素、硫黄、および窒素から選択される１～２個のヘテロ原子の複素環、Ｒ２が、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、および－ＮＲ３Ｒ４から選択され、Ｒ３およびＲ４のそれぞれが、独立して、水素および低級アルキルから選択される、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ｎが１または２であり、Ｒ６がＣ１－６アルキルであり、但し、Ｒ６が天然に存在するアミノ酸の側鎖を定義しないことを条件とする、－Ｓ（Ｏ）ｎＲ６が挙げられる。
他の合成アミノ酸の例としては、アミノ酸が挙げられ、アミノ基は、β－アラニンおよびγ－アミノ酪酸などの１つを超える炭素原子によってカルボキシル基から分離される。
好適な合成アミノ酸の例としては、天然に存在するＬ－アミノ酸のＤ－アミノ酸、Ｌ－１－ナフチル－アラニン、Ｌ－２－ナフチルアラニン、Ｌ－シクロヘキシルアラニン、Ｌ－２－アミノイソ酪酸、メチオニンのスルホキシドおよびスルホン誘導体、すなわち、ｎおよびＲ６が上記で定義される通りである、ＨＯＯＣ－（Ｈ２ＮＣＨ）ＣＨ２ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、ならびにＲ６が上記で定義される通りである、ＨＯＯＣ－（Ｈ２ＮＣＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ６などのメチオニンの低級アルコキシ誘導体が挙げられる。
「Ｎ末端」は、カルボキシル酸基を持つカルボキシル末端とは対照的にアミノ基を持つ、ＩＬ－７Ｒα結合化合物のＮ末端などのペプチドまたはポリペプチドの末端を指す。
「Ｃ末端」は、アミノ基を持つアミノ末端とは対照的にカルボン酸基を持つ、ＩＬ－７Ｒα結合化合物のＣ末端などのペプチドまたはポリペプチドの末端を指す。
「薬学的に許容される」とは、動物、より具体的にはヒトにおいて使用するために、連邦または州政府の規制当局によって承認されたか、もしくは承認可能であるもの、または米国薬局方もしくは他の一般に認識されている薬局方に列挙されたものを指す。
「薬学的に許容される塩」は、親化合物の所望の薬理活性を保有する化合物の塩を指す。そのような塩には、無機酸、ならびに親化合物内の一級、二級、または三級アミンなどの１つ以上のプロトン化可能な官能基で形成される酸付加塩が含まれる。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸が挙げられる。塩は、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクト－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、またはムコン酸などの有機酸で形成され得る。塩は、親化合物中に存在する１つ以上の酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオン、またはそれらの組み合わせによって置き換えられるとき、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、もしくはＮ－メチルグルカミンなどの有機塩基と連携するときに、形成され得る。薬学的に許容される塩は、塩酸塩であり得る。薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩であり得る。化合物は、２つ以上のイオン性基を有することができ、薬学的に許容される塩は、二塩（ｂｉ－ｓａｌｔ）、例えば、二塩酸塩などの１つ以上の対イオンを含むことができる。
「薬学的に許容される塩」は、水和物および他の溶媒和物、ならびに結晶形態または非結晶形態の塩を含む。特定の薬学的に許容される塩が開示される場合、特定の塩（例えば、塩酸塩）は塩の一例であり、当業者に公知である技法を使用して他の塩が形成され得ることを理解されたい。
「薬学的に許容されるビヒクル」とは、薬学的に許容される希釈剤、薬学的に許容されるアジュバント、薬学的に許容される賦形剤、薬学的に許容される担体、または前述のうちのいずれかの組み合わせを指し、それらとともに、本開示によって提供される治療化合物が患者に投与され得、その薬理活性を維持し、これは、治療的有効量の治療化合物を提供するために十分な用量で投与されるときに無毒である。
「予防すること」または「予防」は、疾患または障害を獲得するリスクの低減（すなわち、疾患の臨床症状のうちの少なくとも１つを、疾患にさらされ得るか、または疾患にかかりやすいが、まだ疾患の症状を経験または表示しない患者において発症させないこと）を指す。いくつかの実施形態では、「予防すること」または「予防」は、化合物を予防的な様式で服用することによって疾患の症状を低減することを指す。
「治療的有効量」は、疾患、または疾患の臨床症状のうちの少なくとも１つを治療するために対象に投与されるときに、疾患またはその症状を治療するために十分な化合物の量を指す。「治療的有効量」は、例えば、化合物、疾患および／または疾患の症状、疾患および／または疾患もしくは障害の症状の重症度、治療される患者の年齢、体重、および／または健康、ならびに処方医の判断に応じて変化し得る。任意の所与の事例における適切な量は、当業者によって確認され得るか、または日常的な実験によって決定することができる。
「治療的有効用量」は、患者における疾患または障害の有効な治療を提供する、ＩＬ－７Ｒα結合化合物などの治療化合物の用量を指す。治療的有効用量は、化合物間および患者間で変化し得、患者の状態および送達経路などの因子に依存し得る。治療的有効用量は、当業者に公知の日常的な薬理学的手順に従って決定され得る。
疾患の「治療すること」または「治療」は、疾患または疾患もしくは障害の臨床症状のうちの少なくとも１つを停止または緩和すること、疾患もしくは疾患の臨床症状のうちの少なくとも１つを獲得するリスクを低減すること、疾患もしくは疾患の臨床症状のうちの少なくとも１つの発症を低減すること、または疾患もしくは疾患の臨床症状のうちの少なくとも１つを発症するリスクを低減することを指す。「治療すること」または「治療」はまた、疾患を物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、物理的パラメータの安定化）、またはその両方のいずれかで阻害すること、および患者に識別可能であり得るか、またはそうではない場合がある、少なくとも１つの物理的パラメータまたは兆候を阻害することを指す。ある特定の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、その患者がまだ疾患の症状を経験していないか、または現していないにもかかわらず、疾患または障害にさらされ得るか、またはそうなりやすい患者における疾患またはその少なくとも１つ以上の症状の発症を遅らせることを指す。
「Ｔｒｅｇ」または「Ｔｒｅｇ細胞」とは、制御性Ｔ細胞を指す。制御性Ｔ細胞は、他の免疫細胞の活性を抑制するＴ細胞のクラスであり、細胞マーカー表現型ＣＤ４＋／ＣＤ２５＋／ＦＯＸＰ３＋、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｌｏ、またはＣＤ４＋／ＣＤ２５＋／ＦＯＸＰ３＋／ＣＤ１２７ｌｏによってフローサイトメトリーを使用して定義される。ＦＯＸＰ３は細胞内タンパク質であり、染色のために細胞固定および透過を必要とするため、細胞表面表現型ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＣＤ１２７ｌｏ－は、生きたＴｒｅｇを定義するために使用されることができる。Ｔｒｅｇには、ｔＴｒｅｇ（胸腺由来）およびｐＴｒｅｇ（末梢由来、末梢におけるナイーブＴ細胞から分化される）などの様々なＴｒｅｇサブクラスも含まれる。
「ＣＤ４＋Ｔ細胞」は、マクロファージ、Ｂリンパ球（Ｂ細胞）、ＣＤ８リンパ球（ＣＤ８細胞）などの他の免疫細胞を刺激することによって免疫応答を調整して感染と戦うように機能する、リンパ球の種類である。ＣＤ４＋Ｔ細胞は、抗原提示細胞上で見出される、ＭＨＣクラスＩＩ分子上で提示されるペプチドを認識する。
「ＣＤ８＋（細胞傷害性）Ｔ細胞」は、胸腺内で生成され、Ｔ細胞受容体を発現する。ＣＤ８＋Ｔ細胞は、典型的には、１つのＣＤ８αおよび１つのＣＤ８β鎖を含む、二量体共受容体ＣＤ８を発現する。ＣＤ８＋Ｔ細胞は、全ての核化細胞上に見出されるＭＨＣクラス１分子によって提示されるペプチドを認識する。ＣＤ８ヘテロ二量体は、Ｔ細胞／抗原提示細胞相互作用中にＭＨＣクラス１の保存的部分に結合する。ＣＤ８＋Ｔ細胞（細胞傷害性Ｔリンパ球、またはＣＴＬ）は、ウイルスおよび細菌を含む細胞内病原体に対する免疫防御、ならびに腫瘍監視のために重要である。
「ＮＫ（ナチュラルキラー）細胞」は、Ｔ細胞およびＢ細胞と同じファミリー内のリンパ球であり、先天性免疫系の細胞として、グループＩ先天性リンパ球（ＩＬＣ）として分類される。ＮＫ細胞は、ウイルス感染細胞を死滅させること、ならびにがんの初期兆候を検出および制御することによるものを含み、多様な病理学的課題に応答する。
「細胞の機能的活性化」は、細胞におけるＩＬ－７Ｒ媒介性応答を指す。細胞の機能的活性化のためのアッセイとしては、ｐＳＴＡＴ５の刺激、細胞増殖または増殖マーカー（Ｋｉ６７など）、免疫細胞型比の変化、およびエフェクタータンパク質のレベルの刺激が挙げられる。
「抗原結合部分」は、抗原性決定基に特異的に結合するポリペプチドまたはポリペプチドの一部を指す。抗原結合部分は、例えば、サイトカインまたは第２の抗原結合部分などの、その抗原結合部分が付着している実体を、標的部位、例えば、抗原決定基を持つ特定の種類の腫瘍細胞または腫瘍間質に誘導することができる。抗原結合部分には、抗体およびその断片が含まれる。抗原結合部分の例としては、抗体重鎖可変領域および抗体軽鎖可変領域を含む、抗体の抗原結合ドメインが挙げられる。抗原結合部分は、抗体定常領域を含むことができる。有用な重鎖定常領域は、ａ、Ｉｉ、Ｅ、ｙ、またはμの５つのアイソタイプのうちのいずれかを含むことができる。有用な軽鎖定常領域は、ＫおよびＡの２つのアイソタイプのうちのいずれかを含むことができる。
「ポリペプチド」は、アミド結合（ペプチド結合としても知られている）によって直鎖状に連結された単量体（アミノ酸）から構成される分子を指す。「ポリペプチド」という用語は、２つ以上のアミノ酸の任意の鎖を指し、生成物の特定の長さを指すものではない。したがって、ペプチド、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド、「タンパク質」、「アミノ酸鎖」、または２つ以上のアミノ酸の鎖を指すために使用される任意の他の用語が、「ポリペプチド」の定義内に含まれ、「ポリペプチド」という用語は、これらの用語のうちのいずれかの代わりに、またはそれらと同義的に使用され得る。「ポリペプチド」という用語はまた、例えば、グリコシル化、アセチル化、リン酸化、アミド化、既知の保護／遮断基による誘導体化、タンパク質分解切断、および／または天然に存在しないアミノ酸による修飾を含む、ポリペプチドの発現後修飾の生成物を指すことが意図される。ポリペプチドは、天然の生物学的供給源に由来するか、または組換え技術によって産生され得るが、必ずしも指定された核酸配列から翻訳されるとは限らない。ポリペプチドは、組換え方法または化学合成によることを含む、任意の方法で生成され得る。ポリペプチドは、例えば、１００個超のアミノ酸、２００個超のアミノ酸、５００個超のアミノ酸、１，０００個超のアミノ酸、または２，０００個超のアミノ酸を有し得る。ポリペプチドは、定義された三次元構造を有し得るが、必ずしもそのような構造を有していない。定義された三次元構造を有するポリペプチドは、折り畳みと称され、定義された三次元構造を保有しないが、むしろ多数の異なる立体配座を採用することができるポリペプチドは、非折り畳みと称される。
「ベクター」または「発現ベクター」は、「発現構築物」と同義であり、標的細胞内でそれが作動可能に会合している特定の遺伝子の発現を導入および誘導するために使用されるＤＮＡ分子を指す。ベクターは、自己複製核酸構造、ならびにそれが導入された宿主細胞のゲノムに組み込まれたベクターであり得る。発現ベクターは、発現カセットを含むことができる。発現ベクターは、大量の安定したｍＲＮＡの転写を可能にする。発現ベクターが標的細胞内に入ると、遺伝子によってコードされるリボ核酸分子またはタンパク質が、細胞転写および／または翻訳機構によって産生される。発現ベクターは、本開示によって提供されるＩＬ－７ＲαリガンドまたはＩＬ－７Ｒαリガンド構築物をコードするポリヌクレオチド配列を含む、発現カセットを含むことができる。
「宿主細胞」、「宿主細胞株」、および「宿主細胞培養」は、そのような細胞の子孫を含む、外因性核酸が導入された細胞を指す。宿主細胞は、例えば、「形質転換体」および「形質転換細胞」を含み、これは、一次形質転換細胞および継代数に関係なく、一次形質転換細胞に由来する子孫を含む。
「抗体」は、例えば、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二重特異性抗体などの多重特異性抗体、および望ましい抗原結合活性を示す抗体断片を含む、様々な抗体構造を包含する。
「全長抗体」、「インタクトな抗体」、および「全抗体」は、天然抗体構造と実質的に同様の構造を有するか、またはＦａｂおよびＦｅ領域の両方を含有する重鎖を有する抗体を指す。
「抗体断片」は、インタクトな抗体が結合する抗原に結合するインタクトな抗体の一部を含む、インタクトな抗体以外の分子を指す。抗体断片の例には、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ダイアボディ、線形抗体、ｓｃＦｖなどの一本鎖抗体分子、および抗体断片から形成された多重特異性抗体が含まれる。ダイアボディは、二価または二重特異性であり得る、２つの抗原結合部位を有する抗体断片である。抗体断片は、インタクトな抗体のタンパク質分解消化、ならびにＥ．ｃｏｌｉまたはファージなどの組換え宿主細胞による産生を含むが、これらに限定されない、様々な技法によって作製され得る。
「Ｆａｂ」または「Ｆａｂ領域」は、一般に、一方の鎖上のＶＨ－ＣＨｌおよび他方の鎖上のＶＬ－ＣＬなどの２つの異なるポリペプチド鎖上にＶＨ、ＣＨＩ、ＶＬ、およびＣＬ免疫グロブリンドメインを含む、ポリペプチドを指す。Ｆａｂは、単離したこの領域、または二重特異性抗体との関連でのこの領域を指し得る。Ｆａｂの文脈において、Ｆａｂは、ＣＨＩドメインおよびＣＬドメインに加えて、Ｆｖ領域を含む。
「Ｆｖ」または「Ｆｖ断片」または「Ｆｖ領域」は、抗体のＶＬおよびＶＨドメインを含むポリペプチドを指す。Ｆｖ領域は、Ｆａｂ（一般に、定常領域も含む２つの異なるポリペプチド）およびｓｃＦｖの両方としてフォーマットすることができ、ｖｉドメインおよびｖｈドメインは、（一般に論じられるようにリンカーと）組み合わせてｓｃＦｖを形成する。
「一本鎖Ｆｖ」または「ｓｃＦｖ」は、一般に本明細書で論じられるようにｓｃＦｖリンカーを使用して、可変軽鎖ドメインと共有結合し、ｓｃＦｖまたはｓｃＦｖドメインを形成する、可変重鎖ドメインを指す。ｓｃＦｖドメインは、Ｎ末端からＣ末端までいずれかの配向であり得る。
「Ｆｃ」または「Ｆｃ領域」または「Ｆｃ鎖」は、抗体の定常領域を含むポリペプチドを指し、場合によっては、第１の定常領域免疫グロブリンドメイン（例えば、ＣＨＩ）またはその一部の全部もしくは一部を除外し、場合によっては、ヒンジの全部または一部をさらに除外する。したがって、Ｆｃは、ｌｇＡ、ＩｇＤ、およびＩｇＧの最後の２つの定常領域免疫グロブリンドメイン（例えば、ＣＨ２およびＣＨ３）、ＩｇＥおよびＩｇＭの最後の３つの定常領域免疫グロブリンドメイン、ならびに任意選択的に、これらのドメインに対する可撓性ヒンジＮ末端の全部または一部を指し得る。ＩｇＡおよびＩｇＭについては、Ｆｃは、Ｊ鎖を含み得る。ＩｇＧについては、Ｆｃ鎖は、免疫グロブリンドメインＣＨ２およびＣＨ３（Ｃｙ２およびＣｙ３）、ならびに任意選択的に、ＣＨＩ（Ｃｙｌ）とＣＨ２（Ｃｙ２）との間のヒンジ領域の全部または一部を含む。Ｆｃ領域の境界は変化し得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、通常、そのカルボキシル末端に残基Ｅ２１６、Ｃ２２６、またはＡ２３１を含むものと定義され、番号付けは、Ｋａｂａｔにおけるものと同様のＥＵインデックスに従う。例えば、１つ以上のＦｃｙＲまたはＦｃＲｎへの結合を変化させるために、Ｆｃ領域に対してアミノ酸修飾を行うことができる。ヒトＩｇＧ１のためのＥＵ番号付けでは、ＣＨ２－ＣＨ３ドメインは、アミノ酸２３１～４４７を含み、ヒンジは、２１６～２３０である。したがって、Ｆｃ鎖の定義は、アミノ酸２３１～４４７（ＣＨ２－ＣＨ３）もしくは２１６～４４７（ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３）の両方、またはそれらの断片を含む。Ｆｃ断片は、一般的にサイズ（例えば、非変性クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィーなど）に基づいて、標準的な方法を使用して検出され得るような、別のＦｃ鎖またはＦｃ断片を有する二量体を形成する能力を保持する、Ｎ末端およびＣ末端のいずれかまたは両方からのより少ないアミノ酸を含有することができる。ヒトＩｇＧ Ｆｃ鎖は、特に有用であり、ヒトＩｇＧｌ、ＩｇＧ２またはＩｇＧ４由来のＦｃ鎖であり得る。
「重定常領域」は、可変重ドメインを除く、ヒトＩｇＧｌのＥＵ番号付けではアミノ酸１１８～４４７などの抗体またはその断片のＣＨ１－ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３部分を指す。「重鎖定常領域断片」は、別の重鎖定常領域と二量体を形成する能力を保持する、Ｎ末端およびＣ末端のいずれかまたは両方からのより少ないアミノ酸を含有する重鎖定常領域を指す。
「免疫グロブリン分子」は、天然に存在する抗体の構造を有するタンパク質を指す。例えば、ＩｇＧクラスの免疫グロブリンは、約１５０，０００Ｄａのヘテロ四量体糖タンパク質であり、ジスルフィド結合を介してともに結合される２本の軽鎖および２本の重鎖から構成される。Ｎ末端からＣ末端まで、各重鎖は、可変重ドメインまたは重鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＨ）、続いて、重鎖定常領域とも呼ばれる３つの定常ドメイン（ＣＨＩ、ＣＨ２、およびＣＨ３）を有する。同様に、Ｎ末端からＣ末端まで、各軽鎖は、可変軽ドメインまたは軽鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域（ＶＬ）、続いて、軽鎖定常領域とも呼ばれる定常軽（ＣＬ）ドメインを有する。免疫グロブリンの重鎖は、α（ＩｇＡ）、Ｉｉ（ＩｇＤ）、Ｅ（ＩｇＥ）、ｙ（ＩｇＧ）、またはμ（ＩｇＭ）と呼ばれる５つのクラスのうちの１つに割り当てられ得、そのうちのいくつかは、サブクラス、例えば、γ１（ＩｇＧ１）、γ２（ＩｇＧ２）、γ３（ＩｇＧ３）、γ４（ｇＧ４）、α１（ＩｇＡ１）、およびα２（ＩｇＡ２）にさらに分けられ得る。免疫グロブリンの軽鎖は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（ｋ）またはラムダ（Ｌ）の２つのタイプのうちの１つに割り当てられ得る。免疫グロブリンは、本質的に、免疫グロブリンヒンジ領域を介して連結された２つのＦａｂ分子およびＦｃ鎖からなる。
「免疫複合体」は、少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンドと、少なくとも１つの抗原結合部分とを含む、ポリペプチド分子を指す。免疫複合体は、少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンドと、少なくとも２つの抗原結合部分とを含むことができる。免疫複合体は、少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンドと、１つ以上のリンカー配列によって継合された２つの抗原結合部分とを含むことができる。抗原結合部分は、種々の相互作用によって、および種々の構成で、ＩＬ－７Ｒαリガンドに継合されることができる。
「リンカー」は、ある化合物を別の化合物に結合する部分を指す。リンカーとしては、ＩＬ－７Ｒαリガンドリンカー、タンデムＩＬ－７Ｒαリガンドリンカー、およびＩＬ－７Ｒαリガンド構築物リンカーを挙げることができる。リンカーは、合成リンカーであり得る。リンカーは、アミノ酸リンカーであり得る。一般に、本開示によって提供されるリンカーは、ＩＬ－７ＲαリガンドがＩＬ－７Ｒと相互作用し、高親和性でＩＬ－７Ｒに結合し、および／またはＩＬ－７Ｒを活性化する能力を促進する。リンカーは、ペプチドまたは非ペプチドを含むことができる。非ペプチドリンカーとしては、例えば、アルキンおよびアジド官能基のＣｕ（Ｉ）触媒反応に由来するトリアゾール部分を含有するものが挙げられる。ＩＬ－７Ｒαリガンドリンカーは、ＩＬ－７Ｒαリガンドおよび／またはＲγｃリガンドなどの少なくとも１つのＩＬ－７Ｒリガンドを別のＩＬ－７Ｒリガンドに結合する部分を指す。リンカーは、同じＩＬ－７Ｒリガンドまたは異なるＩＬ－７Ｒリガンドであり得る、別のＩＬ－７Ｒリガンドに結合することができる。リンカーはまた、所望の生理学的機能を提供する１つ以上の追加の部分に結合することもできる。リンカーは、二価または多価であり得る。リンカーは、加水分解的に安定であり得るか、または生理学的に加水分解可能もしくは酵素分解可能もしくは切断可能な結合を含んでもよい。リンカーは、ＩＬ－７Ｒリガンドに結合して、二量体、三量体、または高次マルチリガンドペプチド（ヘテロマー）および化合物を形成することができる。
リガンドリンカーは、二価または多価であり得る。リガンドリンカーは、加水分解的に安定であり得るか、または生理学的に加水分解可能もしくは酵素分解可能なリガンド結合を含むことができる。リガンドリンカーは、ＩＬ－７Ｒαリガンドに結合して、二量体、三量体、または高次マルチリガンドペプチド（ヘテロマー）および化合物を形成することができる。リガンドリンカーは、ペプチジルリガンドリンカーまたは化学リガンドリンカーであり得る。ＩＬ－７Ｒαγｃリガンドは、少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンドおよび少なくとも１つのＲγｃリガンドを含む部分を指す。
「可撓性リンカー」は、グリシンおよびセリンなどの可撓性アミノ酸を含むペプチジルリンカーを指す。可撓性リンカーは、例えば、例えば、１～５０個、１～４０個、１～３０個、１～２０個、１～１０個、または１～５個のアミノ酸などの１～１００個のアミノ酸を含むことができ、各アミノ酸は、独立して、グリシンおよびセリンから選択される。可撓性リンカーの例としては、ｎが１～２０の整数であり得る、（Ｇ）ｎ（配列番号９３８０）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３８１）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８２）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８３）、もしくは（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８４）、ｎが１～１０の整数であり得る、（Ｇ）ｎ（配列番号９３８５）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３８６）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８７）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８８）、もしくは（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８９）、またはｎが１～５の整数であり得る、（Ｇ）ｎ（配列番号９３９０）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３９１）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９２）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９３）、もしくは（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９４）が挙げられる。（可撓性リンカーは、アミノ酸配列、例えば、（ＧＧＧＧＳ）（配列番号９３９５）、（ＧＧＧＧＳ）２（配列番号９３９６）、（ＧＧＧＧＳ）３（配列番号９３９７）、（ＧＧＧＧＳ）４（配列番号９３９８）、（ＧＧ）（配列番号９３９９）、（ＧＧＧ）（配列番号９４００）、（ＧＧＧＧＧ）（配列番号９４０１）、（ＧＧＳ）（配列番号９４０２）、（ＧＧＧＳ）（配列番号９４０３）、（ＧＧＧＧＳＧＧ）（配列番号９４０４）、（ＧＧＳ）２（配列番号９４０５）、（Ｇ）５（配列番号９４０６）、または（ＧＳ）１０（配列番号９４０７）を有することができる。
「剛性リンカー」は、プロリンが豊富であり、アラニン、リジン、および／またはグルタミン酸などの他のアミノ酸を含み得る、ペプチジルリンカーを指す。剛性リンカーは、例えば、１～５０個、１～４０個、１～３０個、１～２０個、１～１０個、または１～５個のアミノ酸などの１～１００個のアミノ酸を含むことができ、各アミノ酸は、独立して、プロリン、アラニン、リジン、およびグルタミン酸から選択される。剛性リンカーは、例えば、１～５０個、１～４０個、１～３０個、１～２０個、１～１０個、または１～５個のアミノ酸などの１～１００個のアミノ酸を含むことができ、各アミノ酸は、独立して、プロリンおよびアラニンから選択される。剛性リンカーは、ｎが１～２０の整数である、配列（Ｐ）ｎ（配列番号９４２０）または（ＰＡ）ｎ（配列番号９４２１）を有することができる。剛性リンカーは、ｎが１～１０の整数である、配列（Ｐ）ｎ（配列番号９４２２）または（ＰＡ）ｎ（配列番号９４２３）を有することができる。剛性リンカーは、ｎが１～５の整数である、配列（Ｐ）ｎ（配列番号９４２４）または（ＰＡ）ｎ（配列番号９４２５）を有することができる。剛性リンカーは、配列（ＰＡ）５（配列番号９４２６）、（ＰＡ）７（配列番号９４２７）、または（ＰＡ）１０（配列番号９４２８）を有することができる。
「タンパク質」は、タンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチド、およびペプチドを含む、少なくとも２つの共有結合したアミノ酸を指す。加えて、抗体を構成するポリペプチドには、１つ以上の側鎖または末端の合成誘導体化、グリコシル化、ＰＥＧ化、環状順列、環化、他の分子へのリンカー、タンパク質またはタンパク質ドメインへの融合、およびペプチドタグまたは標識の付加が含まれ得る。生物学的に機能的な分子が２つ以上のタンパク質を含む場合、各タンパク質は、「モノマー」または「サブユニット」または「ドメイン」と称され得、生物学的に機能的な分子は、「複合体」と称され得る。
ＩＬ－７ＲαリガンドまたはＩＬ－７Ｒαリガンド構築物などの化合物の「結合親和性」は、例えば、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用することなどの実施例に記載の方法を使用して決定されるＩＣ５０を指す。
「アミノ酸配列類似性」は、アミノの１つ以上のアミノ酸が化学的に類似したアミノ酸に置き換えられたアミノ酸配列を指す。化学的に類似するアミノ酸の例には、（ａ）アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、またはトレオニン（Ｔ）などの小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸、（ｂ）セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）などのヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸、（ｃ）アスパラギン酸塩（Ｄ）またはグルタミン酸塩（Ｅ）などの酸性側鎖を有するアミノ酸、（ｄ）ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）などの極性中性側鎖を有するアミノ酸、（ｅ）アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）などの塩基性側鎖を有するアミノ酸、（ｆ）イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはトリプトファン（Ｗ）などの大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸、および（ｇ）フェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸が挙げられる。化学的に類似するアミノ酸は、天然に存在するアミノ酸または非天然アミノ酸を含むことができる。
「配列類似性率（％）」は、対象結合化合物および参照結合化合物において同じであるアミノ酸の数を比較することによって決定される。本開示によって提供される結合化合物は、例えば、参照結合化合物との７０％超、８０％超、または９０％超の配列類似性を含むことができる。例えば、配列番号１１３０を有する参照結合化合物に基づいて、配列番号１１３１～１１３６を有する結合化合物は、参照ペプチドのアミノ酸が、アミノ酸であるアラニンと置換されているか、または置き換えられている、１、２、３、４、または５個のいずれかのアミノ酸を有する。配列番号１１３１～１１３６を有する結合化合物は、それぞれ、参照ペプチドのアミノ酸配列との９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、または７０％の配列類似性によって特徴付けられる。
Figure 2023512687000002
本開示によって提供される結合化合物は、参照アミノ酸配列の１～５個のアミノ酸が別のアミノ酸で置換されている、アミノ酸配列を有することができる。
例えば、参照結合化合物に由来する結合化合物は、１～５個のアミノ酸置換、１～４個、１～３個、または１～２個のアミノ酸置換を有することができる。例えば、参照結合化合物に由来する結合化合物は、１個のアミノ酸置換、２個のアミノ酸置換、３個のアミノ酸置換、４個のアミノ酸置換、または５個のアミノ酸置換を有することができる。
アミノ酸置換は、他のアミノ酸置換から独立し得る。
各アミノ酸置換は、独立して、保存的アミノ酸置換または非保存的アミノ酸置換であり得る。
保存的アミノ酸置換とは、以下のアミノ酸置換のうちの１つを指す：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、またはトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸、アスパラギン酸塩（Ｄ）またはグルタミン酸塩（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸、ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸、アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸、イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸、およびフェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸。
例えば、参照結合化合物は、配列番号１１２０のアミノ酸配列を有することができる。
Figure 2023512687000003
配列番号１１２１～１１２５を有する結合化合物は、それぞれ、配列番号１１２０を有する参照結合化合物が、１～５個の保存的アミノ酸置換で置換されている、結合化合物を表す。
本開示によって提供される結合化合物は、切断結合化合物を含むことができる。切断結合化合物は、１～５個のアミノ酸が、独立して、対応する参照結合化合物のＮ末端、Ｃ末端、またはＮ末端およびＣ末端の両方から除去されている、結合化合物を指す。対応する参照結合化合物に由来する切断結合化合物は、独立して、１～４個のアミノ酸、１～３個のアミノ酸、または１～２個のアミノ酸などの１～５個のアミノ酸を、独立して、参照結合化合物のＮ末端、Ｃ末端、またはＮ末端およびＣ末端の両方から除去させることができる。対応する参照結合化合物に由来する切断結合化合物は、独立して、１個のアミノ酸、２個のアミノ酸、３個のアミノ酸、４個のアミノ酸、または５個のアミノ酸を、参照結合化合物のＮ末端、Ｃ末端、またはＮ末端およびＣ末端の両方から除去させることができる。
例えば、参照結合化合物は、配列番号１１００のアミノ酸配列を有することができる。配列番号１１００の参照結合化合物に由来する切断結合化合物の例としては、配列番号１１０１～１１０８のアミノ酸配列の切断結合化合物が挙げられる。
Figure 2023512687000004
配列番号１１０１～１１０３の切断結合化合物は、アミノ酸を参照結合化合物のＮ末端から除去させ、配列番号１１０４～１１０６の切断結合化合物は、アミノ酸を参照結合化合物のＣ末端から除去させ、配列番号１１０７～１１０８の切断結合化合物は、アミノ酸を参照結合化合物のＮ末端およびＣ末端の両方から除去させる。
別の例として、参照結合化合物は、式（Ａ）のアミノ酸配列を含むことができ、
Figure 2023512687000005
式中、各－Ｘ－は、独立して、アミノ酸を表す。式（Ａ１）～（Ａ５）のアミノ酸配列は、式（Ａ）のアミノ酸配列を含む参照結合化合物に由来する切断結合化合物を表す：
Figure 2023512687000006
本開示によって提供される結合化合物は、１～３個のグリシンが、独立して、参照結合化合物のＮ末端、Ｃ末端、またはＮ末端およびＣ末端の両方に結合されている、アミノ酸配列を含むことができる。
例えば、参照結合化合物は、配列番号１１１０を有することができる。配列番号１１１１～１１１３を有する結合化合物は、それぞれ、参照結合化合物のＮ末端に結合された１～３個のグリシンを有し、配列番号１１１４～１１１６を有する結合化合物は、それぞれ、参照結合化合物のＣ末端に結合された１～３個のグリシンを有し、配列番号１１１７～１１１８を有する結合化合物は、独立して、参照結合化合物のＮ末端およびＣ末端の両方に結合された１つまたは２つのグリシンを有する。
Figure 2023512687000007
結合化合物は、１～３個のグリシンが、独立して、参照切断結合化合物のＮ末端、Ｃ末端、またはＮ末端およびＣ末端の両方に結合されている、切断結合化合物を含むことができる。
ここで、化合物、組成物、および方法のある特定の実施形態を詳細に参照する。開示される実施形態は、特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。それとは反対に、特許請求の範囲は、全ての代替物、修正、および同等物を包含することを意図している。
本開示は、ＩＬ－７Ｒαリガンド、ＩＬ－７Ｒαホモマー、ＩＬ－７Ｒα含有ヘテロマー、およびＩＬ－７Ｒαリガンド構築物を含む、ＩＬ－７Ｒα結合化合物を対象とする。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物は、ｈＩＬ－７ＲαサブユニットなどのＩＬ－７Ｒαサブユニットと相互作用および／または結合するように設計されることができる。小ペプチジルＩＬ－７Ｒαリガンドは、天然サイトカインであるＩＬ－７のアミノ酸配列と無関係のアミノ酸配列を有する。ＩＬ－７Ｒαリガンドは、小さく、例えば、５～３０個のアミノ酸であり、免疫原性可能性が非常に低いため、小ペプチドＩＬ－７Ｒαリガンドを化合物に組み込んで、治療有効性を増強することができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、ペプチド合成によって最適化された、ファージディスプレイライブラリなどの高度に複雑なペプチド多様性ライブラリから同定されることができ、他のリガンドおよび構築物と組み合わせられ、ＩＬ－７ＲαサブユニットとのＩＬ－７Ｒαリガンドの相互作用および／または結合を促進し、治療効果を提供することができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０でヒトＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合することができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、例えば、１ｐＭ～１００μＭ、１０ｐＭ～１０μＭ、１００ｐＭ～１μＭ、１ｎＭ～１μＭ、または１０ｎＭ～１μＭのヒトＩＬ－７Ｒαサブユニットへの結合親和性（ＩＣ５０）を示すことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０で哺乳動物ＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合することができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、１ｐＭ～１００μＭ、１０ｐＭ～１０μＭ、１００ｐＭ～１μＭ、１ｎＭ～１μＭ、または１０ｎＭ～１μＭのＩＣ５０で哺乳動物ＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合することができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、式（１）～（９Ｃ）のうちのいずれか１つによって包含されるアミノ酸配列を含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号１～４１０および５２０～６５５のうちのいずれかのアミノ酸配列を含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、独立して、以下の保存的置換のうちの１つ以上を有する配列番号１～４１０および５２０～６５５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含み得る：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、またはトレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸、アスパラギン酸塩（Ｄ）またはグルタミン酸塩（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸、ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸、アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸、イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸、およびフェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号１～４１０および５２０～６５５のうちのいずれか１つとの７０％超、８０％超、または９０％超の配列類似性を有することができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、ファミリー１ ＩＬ－７Ｒαリガンドと称される、配列番号１～８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、式（１）のアミノ酸配列（配列番号１）、または式（１ａ）のアミノ酸配列（配列番号２）もしくは式（１ｂ）のアミノ酸配列（配列番号３）などの式（１）の部分的アミノ酸配列を含むことができ、
Figure 2023512687000008
式（１）、式（１ａ）、および式（１ｂ）のアミノ酸配列は、以下の段落で定義される。
式（１）～（１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ１は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２は、極性／中性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ３は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ４は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ５は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ６は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ７は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ８は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ９は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸であり得、
Ｘ１０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸であり得、
Ｘ１１は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１２は、アミノ酸から選択されることができる。
式（１）～（１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１は、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができる。
式（１）～（１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２は、Ｆ、Ｉ、Ｐ、Ｑ、およびＳから選択されることができる。
式（１）～（１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ３は、ＨおよびＶから選択されることができる。
式（１）～（１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ３は、Ｈであり得る。
式（１）～（１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ４は、Ｈ、Ｑ、Ｗ、およびＹから選択されることができる。
式（１）～（１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ４は、Ｗであり得る。
式（１）～（１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ５は、ＤおよびＰから選択されることができる。
式（１）～（１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ５は、Ｄであり得る。
式（１）～（１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ６は、Ｅ、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択されることができる。
式（１）～（１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ６は、Ｌであり得る。
式（１）～（１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ７は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択されることができる。
式（１）～（１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ７は、Ｅであり得る。
式（１）～（１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ８は、Ｄ、Ｇ、Ｓ、およびＴから選択されることができる。
式（１）～（１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ８は、Ｔであり得る。
式（１）～（１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ９は、Ｌであり得る。
式（１）～（１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１０は、Ａ、Ｍ、およびＬから選択されることができる。
式（１）～（１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１０は、Ｌであり得る。
式（１）～（１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１１は、Ａ、ＳおよびＶから選択されることができる。
式（１）～（１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１１は、ＳおよびＶから選択されることができる。
式（１）～（１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１２は、Ａ、Ｉ、Ｒ、Ｔ、およびＶから選択されることができる。
式（１）～（１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、直前の２０段落で定義されるように、変数の任意の組み合わせによって定義されることができる。
式（１）～（１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ１は、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ２は、Ｆ、Ｉ、Ｐ、Ｑ、およびＳから選択されることができ、
Ｘ３は、ＨおよびＶから選択されることができ、
Ｘ４は、Ｈ、Ｑ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ５は、ＤおよびＰから選択されることができ、
Ｘ６は、Ｅ、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ７は、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択されることができ、
Ｘ８は、Ｄ、Ｇ、Ｓ、およびＴから選択されることができ、
Ｘ９は、Ｌであり得、
Ｘ１０は、Ａ、Ｍ、およびＬから選択されることができ、
Ｘ１１は、Ａ、Ｓ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ１２は、Ａ、Ｉ、Ｒ、Ｔ、およびＶから選択されることができる。
式（１）～（１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ１は、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ２は、Ｆ、Ｉ、Ｐ、Ｑ、およびＳから選択されることができ、
Ｘ３は、Ｈであり得、
Ｘ４は、Ｗであり得、
Ｘ５は、Ｄであり得、
Ｘ６は、Ｌであり得、
Ｘ７は、Ｅであり得、
Ｘ８は、Ｔであり得、
Ｘ９は、Ｌであり得、
Ｘ１０は、Ｌであり得、
Ｘ１１は、ＳおよびＶから選択されることができ、
Ｘ１２は、Ａ、Ｉ、Ｒ、Ｔ、およびＶから選択されることができる。
式（１）～（１ｂ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ１は、アミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２は、アミノ酸から選択されることができ、
Ｘ３は、Ｈであり得、
Ｘ４は、芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ５は、Ｄであり得、
Ｘ６は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ７は、ＤおよびＥから選択されることができ、
Ｘ８は、アミノ酸から選択されることができ、
Ｘ９は、Ｌであり得、
Ｘ１０は、ＬおよびＭから選択されることができ、
Ｘ１１は、アミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１２は、アミノ酸から選択されることができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号４～８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むことができる。
Figure 2023512687000009
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号１～８のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができ、アミノ酸配列は、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方の上の１つ以上のグリシン（－Ｇ－）などの１つ以上のアミノ酸で終端され得る。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号１～８のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができ、１つ以上のアミノ酸は、独立して、以下の保存的置換：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、またはトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸、アスパラギン酸塩（Ｄ）またはグルタミン酸塩（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸、ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸、アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸、イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸、およびフェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸のうちの１つを有する。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号１～８のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができる。
配列番号４～８のＩＬ－７Ｒαリガンドは、１００μＭ未満のｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに対する親和性を示した。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号１～８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、ファミリー２ ＩＬ－７Ｒαリガンドと称される、配列番号９～２１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、式（２）のアミノ酸配列（配列番号９）、または式（２ａ）のアミノ酸配列（配列番号１０）、式（２ｂ）のアミノ酸配列（配列番号１１）、式（２ｃ）のアミノ酸配列（配列番号１２）、もしくは式（２ｄ）のアミノ酸配列（配列番号１３）などの式（２）の部分的アミノ酸配列を含むことができ、
Figure 2023512687000010
式中、
Ｘ２１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２２は、酸性側鎖を含むアミノ酸、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２３は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２４は、アミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２５は、酸性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２６は、酸性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２７は、Ｐであり得、
Ｘ２８は、Ｇであり得、
Ｘ２９は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ３０は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ３１は、酸性側鎖を含むアミノ酸、極性／中性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ３２は、アミノ酸から選択されることができ、
Ｘ３３は、極性／中性側鎖を含むアミノ酸、および芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ３４は、極性／中性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができる。
式（２）～（２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１は、Ｄ、Ｉ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、およびＹから選択されることができる。
式（２）～（２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１は、ＤおよびＶから選択されることができる。
式（２）～（２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２２は、Ｄ、Ｅ、Ｐ、Ｗ、およびＹから選択されることができる。
式（２）～（２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２２は、Ｐ、Ｗ、およびＹから選択されることができる。
式（２）～（２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２３は、Ａ、Ｅ、Ｌ、Ｓ、およびＷから選択されることができる。
式（２）～（２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２３は、ＬおよびＷから選択されることができる。
式（２）～（２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２４は、Ａ、Ｄ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができる。
式（２）～（２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２４は、Ｄ、Ｒ、およびＴから選択されることができる。
式（２）～（２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２５は、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、およびＴから選択されることができる。
式（２）～（２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２５は、Ｌであり得る。
式（２）～（２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２６は、Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｌ、Ｎ、Ｖ、およびＷから選択されることができる。
式（２）～（２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２６は、Ｄであり得る。
式（２）～（２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２７は、Ｐであり得る。
式（２）～（２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２８は、Ｇであり得る。
式（２）～（２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２９は、Ｄ、Ｇ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択されることができる。
式（２）～（２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２９は、ＧおよびＳから選択されることができる。
式（２）～（２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ３０は、Ａ、Ｄ、Ｆ、Ｌ、Ｐ、Ｔ、およびＶから選択されることができる。
式（２）～（２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ３０は、Ｌであり得る。
式（２）～（２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ３１は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、およびＹから選択されることができる。
式（２）～（２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ３１は、Ｑであり得る。
式（２）～（２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ３２は、Ａ、Ｅ、Ｌ、Ｑ、Ｓ、およびＶから選択されることができる。
式（２）～（２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ３２は、ＡおよびＶから選択されることができる。
式（２）～（２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ３３は、Ｄ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択されることができる。
式（２）～（２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ３３は、Ｗであり得る。
式（２）～（２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ３４は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択されることができる。
式（２）～（２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ３４は、Ｆであり得る。
式（２）～（２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、直前の２６段落で定義されるように、変数の任意の組み合わせによって定義されることができる。
式（２）～（２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ２１は、ＩおよびＶから選択されることができ、
Ｘ２２は、Ｐ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ２３は、ＬおよびＷから選択されることができ、
Ｘ２４は、アミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２５は、ＬおよびＭから選択されることができ、
Ｘ２６は、Ｄであり得、
Ｘ２７は、Ｐであり得、
Ｘ２８は、Ｇであり得、
Ｘ２９は、アミノ酸であり得、
Ｘ３０は、Ｆ、Ｌ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ３１は、アミノ酸であり得、
Ｘ３２は、アミノ酸であり得、
Ｘ３３は、Ｆ、Ｈ、およびＷから選択されることができ、
Ｘ３４は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択されることができる。
式（２）～（２ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ２１は、Ｖであり得、
Ｘ２２は、Ｐであり得、
Ｘ２３は、Ｗであり得、
Ｘ２４は、アミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２５は、Ｌであり得、
Ｘ２６は、Ｄであり得、
Ｘ２７は、Ｐであり得、
Ｘ２８は、Ｇであり得、
Ｘ２９は、アミノ酸であり得、
Ｘ３０は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択されることができ、
Ｘ３１は、アミノ酸であり得、
Ｘ３２は、アミノ酸であり得、
Ｘ３３は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ３４は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択されることができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号１４～２１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むことができる。
Figure 2023512687000011
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号９～２１のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができ、アミノ酸配列は、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方の上の１つ以上のグリシン（－Ｇ－）などの１つ以上のアミノ酸で終端され得る。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号９～２１のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができ、１つ以上のアミノ酸は、独立して、以下の保存的置換：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、またはトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸、アスパラギン酸塩（Ｄ）またはグルタミン酸塩（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸、ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸、アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸、イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸、およびフェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸のうちの１つを有する。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号９～２１のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができる。
配列番号９～２１のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定される、１００μＭ未満のｈＩＬ－７Ｒαサブユニットへの直接結合を示した。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号９～２１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、ファミリー３Ａ ＩＬ－７Ｒαリガンドと称される、配列番号２２～４９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、式（３）のアミノ酸配列（配列番号２２）、または式（３ａ）のアミノ酸配列（配列番号２３）、式（３ｂ）のアミノ酸配列（配列番号２４）、式（３ｃ）のアミノ酸配列（配列番号２５）、もしくは式（３ｄ）のアミノ酸配列（配列番号２６）などの式（３）の部分的アミノ酸配列を含むことができ、
Figure 2023512687000012
式中、
Ｘ４１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ４２は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ４３は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ４４は、酸性側鎖を含むアミノ酸、ヒドロキシル側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ４５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ４６は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸、酸性側鎖を含むアミノ酸、極性／中性側鎖を含むアミノ酸、および塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ４７は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸、または極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ４８は、極性／中性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ４９は、塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ５０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ５１は、塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ５２は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ５３は、極性／中性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができる。
式（３）～（３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ４１は、Ｌであり得る。
式（３）～（３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ４２は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択されることができる。
式（３）～（３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ４３は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｑ、およびＹから選択されることができる。
式（３）～（３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ４３は、Ｆ、Ｑ、およびＹから選択されることができる。
式（３）～（３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ４４は、Ａ、Ｉ、Ｍ、Ｑ、Ｔ、およびＶから選択されることができる。
式（３）～（３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ４５は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択されることができる。
式（３）～（３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ４５は、Ｅ、Ｔ、およびＶから選択されることができる。
式（３）～（３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ４６は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＷから選択されることができる。
式（３）～（３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ４６は、ＦおよびＩから選択されることができる。
式（３）～（３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ４７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｒ、およびＳから選択されることができる。
式（３）～（３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ４７は、Ｇ、Ｈ、およびＰから選択されることができる。
式（３）～（３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ４８は、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択されることができる。
式（３）～（３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ４８は、ＧおよびＮから選択されることができる。
式（３）～（３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ４９は、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｑ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択されることができる。
式（３）～（３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ４９は、Ｇ、Ｑ、およびＹから選択されることができる。
式（３）～（３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ５０は、ＫおよびＲから選択されることができる。
式（３）～（３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ５１は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択されることができる。
式（３）～（３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ５１は、ＬおよびＶから選択されることができる。
式（３）～（３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ５２は、Ｒであり得る。
式（３）～（３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ５３は、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択されることができる。
式（３）～（３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ５３は、Ａ、Ｓ、およびＴから選択されることができる。
式（３）～（３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、直前の２１段落で定義されるように、変数の任意の組み合わせによって定義されることができる。
式（３）～（３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ４１は、Ｌであり得、
Ｘ４２は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ４３は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｑ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ４３は、Ｆ、Ｑ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ４４は、Ａ、Ｉ、Ｍ、Ｑ、Ｔ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ４５は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ４５は、Ｅ、Ｔ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ４６は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＷから選択されることができ、
Ｘ４６は、ＦおよびＩから選択されることができ、
Ｘ４７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｒ、およびＳから選択されることができ、
Ｘ４７は、Ｇ、Ｈ、およびＰから選択されることができ、
Ｘ４８は、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ４８は、ＧおよびＮから選択されることができ、
Ｘ４９は、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｑ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ４９は、Ｇ、Ｑ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ５０は、ＫおよびＲから選択されることができ、
Ｘ５１は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ５１は、ＬおよびＶから選択されることができ、
Ｘ５２は、Ｒであり得、
Ｘ５３は、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択されることができ、
Ｘ５３は、Ａ、Ｓ、およびＴから選択されることができる。
式（３）～（３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ４１は、Ｌであり得、
Ｘ４２は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ４３は、Ｆ、Ｑ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ４４は、Ａ、Ｉ、Ｍ、Ｑ、Ｔ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ４５は、Ｅ、Ｔ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ４６は、ＦおよびＩから選択されることができ、
Ｘ４７は、Ｇ、Ｈ、およびＰから選択されることができ、
Ｘ４８は、ＧおよびＮから選択されることができ、
Ｘ４９は、Ｇ、Ｑ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ５０は、ＫおよびＲから選択されることができ、
Ｘ５１は、ＬおよびＶから選択されることができ、
Ｘ５２は、Ｒであり得、
Ｘ５３は、Ａ、Ｓ、およびＴから選択されることができる。
式（３）～（３ｄ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ４１は、Ｌであり得、
Ｘ４２は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ４３は、Ｙであり得、
Ｘ４４は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ４５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ４６は、Ｆであり得、
Ｘ４７は、Ｈであり得、
Ｘ４８は、Ｇであり得、
Ｘ４９は、Ｙであり得、
Ｘ５０は、Ｋであり得、
Ｘ５１は、Ｖであり得、
Ｘ５２は、Ｒであり得、
Ｘ５３は、Ｓであり得る。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２７～４９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むことができる。
Figure 2023512687000013
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２２～４９のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができ、アミノ酸配列は、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方の上の１つ以上のグリシン（－Ｇ－）などの１つ以上のアミノ酸で終端され得る。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２２～４９のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができ、１つ以上のアミノ酸は、独立して、以下の保存的置換：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、またはトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸、アスパラギン酸塩（Ｄ）またはグルタミン酸塩（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸、ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸、アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸、およびイソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸、ならびにフェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸のうちの１つを有する。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２２～４９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号２２～４９のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができる。
配列番号２７～４９のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定される、１００μＭ未満のｈＩＬ－７Ｒαサブユニットへの直接結合を示した。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、ファミリー３Ｂ ＩＬ－７Ｒαリガンドと称される、配列番号５０～７３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、式（４）のアミノ酸配列（配列番号５０）、または式（４ａ）のアミノ酸配列（配列番号５１）、式（４ｂ）のアミノ酸配列（配列番号５２）、式（４ｃ）のアミノ酸配列（配列番号５３）、式（４ｄ）のアミノ酸配列（配列番号５４）、もしくは式（４ｅ）のアミノ酸配列（配列番号５５）などの式（４）の部分的アミノ酸配列を含むことができ、
Figure 2023512687000014
式中、
Ｘ６１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸であり得、
Ｘ６２は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸、および極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ６３は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸であり得、
Ｘ６４は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸であり得、
Ｘ６５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ６６は、塩基性側鎖を含むアミノ酸、および極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ６７は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ６８は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ６９は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ７０は、アミノ酸から選択されることができ、
Ｘ７１は、塩基性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ７２は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ７３は、塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ７４は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ７５は、極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができる。
式（４）～（４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ６１は、Ｖであり得る。
式（４）～（４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ６２は、Ｇ、Ｈ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＶから選択されることができる。
式（４）～（４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ６２は、Ｐであり得る。
式（４）～（４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ６３は、Ｃ、Ｉ、およびＶから選択されることができる。
式（４）～（４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ６３は、Ｖであり得る。
式（４）～（４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ６４は、Ａ、Ｆ、Ｖ、およびＹから選択されることができる。
式（４）～（４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ６４は、Ｙであり得る。
式（４）～（４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ６５は、Ａ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、およびＶから選択されることができる。
式（４）～（４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ６６は、Ｅ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、およびＴから選択されることができる。
式（４）～（４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ６７は、Ｆ、Ｇ、Ｌ、およびＰから選択されることができる。
式（４）～（４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ６７は、Ｌであり得る。
式（４）～（４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ６８は、ＧおよびＰから選択されることができる。
式（４）～（４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ６８は、Ｐであり得る。
式（４）～（４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ６９は、ＧおよびＩから選択されることができる。
式（４）～（４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ６９は、Ｇであり得る。
式（４）～（４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ７０は、Ｇ、Ｈ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができる。
式（４）～（４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ７１は、Ｋ、Ｒ、Ｖ、およびＹから選択されることができる。
式（４）～（４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ７２は、Ｎ、Ｐ、およびＶから選択されることができる。
式（４）～（４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ７２は、Ｖであり得る。
式（４）～（４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ７３は、Ｒであり得る。
式（４）～（４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ７４は、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｎ、Ｓ、およびＶから選択されることができる。
式（４）～（４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ７４は、Ｓであり得る。
式（４）～（４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ７５は、Ｈ、Ｌ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができる。
式（４）～（４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、直前の２３段落で定義されるように、変数の任意の組み合わせによって定義されることができる。
式（４）～（４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ６１は、Ｖであり得、
Ｘ６２は、Ｇ、Ｈ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ６３は、Ｃ、Ｉ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ６４は、Ａ、Ｆ、Ｖ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ６５は、Ａ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ６６は、Ｅ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、およびＴから選択されることができ、
Ｘ６７は、Ｆ、Ｇ、Ｌ、およびＰから選択されることができ、
Ｘ６８は、ＧおよびＰから選択されることができ、
Ｘ６９は、ＧおよびＩから選択されることができ、
Ｘ７０は、Ｇ、Ｈ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ７１は、Ｋ、Ｒ、Ｖ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ７２は、Ｎ、Ｐ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ７３は、Ｒであり得、
Ｘ７４は、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｎ、Ｓ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ７５は、Ｈ、Ｌ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができる。
式（４）～（４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ６１は、Ｖであり得、
Ｘ６２は、Ｐであり得、
Ｘ６３は、Ｖであり得、
Ｘ６４は、Ｙであり得、
Ｘ６５は、Ａ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ６６は、Ｅ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、およびＴから選択されることができ、
Ｘ６７は、Ｌであり得、
Ｘ６８は、Ｐであり得、
Ｘ６９は、Ｇであり得、
Ｘ７０は、Ｇ、Ｈ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ７１は、Ｋ、Ｒ、Ｖ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ７２は、Ｎ、Ｐ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ７２は、Ｖであり得、
Ｘ７３は、Ｒであり得、
Ｘ７４は、Ｓであり得、
Ｘ７５は、Ｈ、Ｌ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができる。
式（４）～（４ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ６１は、Ｖであり得、
Ｘ６２は、Ｐであり得、
Ｘ６３は、Ｖであり得、
Ｘ６４は、Ｙであり得、
Ｘ６５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ６６は、アミノ酸から選択されることができ、
Ｘ６７は、Ｌであり得、
Ｘ６８は、Ｐであり得、
Ｘ６９は、Ｇであり得、
Ｘ７０は、アミノ酸から選択されることができ、
Ｘ７１は、塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ７２は、Ｖであり得、
Ｘ７３は、Ｒであり得、
Ｘ７４は、Ｓであり得、
Ｘ７５は、ヒドロキシル含有側鎖を含むアミノ酸から選択されることができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号５６～７３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むことができる。
Figure 2023512687000015
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号５０～７３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができ、アミノ酸配列は、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方の上の１つ以上のグリシン（－Ｇ－）などの１つ以上のアミノ酸で終端され得る。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号５０～７３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができ、１つ以上のアミノ酸は、独立して、以下の保存的置換：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、またはトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸、アスパラギン酸塩（Ｄ）またはグルタミン酸塩（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸、ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸、アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸、およびイソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸、ならびにフェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸のうちの１つを有する。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号５０～７３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号５０～７３のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができる。
配列番号５６～７３のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定される、１００μＭ未満のｈＩＬ－７Ｒαサブユニットへの直接結合を示した。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、ファミリー４ ＩＬ－７Ｒαリガンドと称される、配列番号７４～８２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、式（５）のアミノ酸配列（配列番号７４）、または式（５ａ）のアミノ酸配列（配列番号７５）、式（５ｂ）のアミノ酸配列（配列番号７６）、もしくは式（５ｃ）のアミノ酸配列（配列番号７７）などの式（５）の部分的アミノ酸配列を含むことができ、
Figure 2023512687000016
式中、
Ｘ８１は、Ｃ、Ｋ、Ｒ、Ｓ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ８２は、ＣおよびＳから選択されることができ、
Ｘ８３は、Ｋ、Ｌ、Ｒ、およびＳから選択されることができ、
Ｘ８４は、Ｇ、Ｈ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択されることができ、
Ｘ８５は、Ｇ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択されることができ、
Ｘ８６は、Ｄ、Ｆ、Ｐ、およびＲから選択されることができ、
Ｘ８７は、Ｌ、Ｍ、およびＷから選択されることができ、
Ｘ８８は、Ｄ、Ｅ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ８９は、Ｌ、Ｎ、Ｐ、およびＳから選択されることができ、
Ｘ９０は、Ｄ、Ｆ、Ｌ、およびＷから選択されることができ、
Ｘ９１は、Ｌ、Ｎ、およびＷから選択されることができ、
Ｘ９２は、Ｇ、Ｉ、Ｌ、およびＱから選択されることができ、
Ｘ９３は、Ｃ、Ｆ、Ｎ、およびＳから選択されることができ、
Ｘ９４は、Ｃ、ＩおよびＲから選択されることができ、
Ｘ９５は、ＬおよびＮから選択されることができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号７８～８２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むことができる。
Figure 2023512687000017
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号７４～８２のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができ、アミノ酸配列は、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方の上の１つ以上のグリシン（－Ｇ－）などの１つ以上のアミノ酸で終端され得る。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号７４～８２のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができ、１つ以上のアミノ酸は、独立して、以下の保存的置換：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、またはトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸、アスパラギン酸塩（Ｄ）またはグルタミン酸塩（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸、ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸、アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸、およびイソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸、ならびにフェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸のうちの１つを有する。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号７４～８２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号７４～８２のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができる。
配列番号７８～８２のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定される、１００μＭ未満のｈＩＬ－７Ｒαサブユニットへの直接結合を示した。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号８３～１０５のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができる。
Figure 2023512687000018
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号８３～１０５のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができ、アミノ酸配列は、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方の上の１つ以上のグリシン（－Ｇ－）などの１つ以上のアミノ酸で終端され得る。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号８３～１０５のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができ、１つ以上のアミノ酸は、独立して、以下の保存的置換：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、またはトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸、アスパラギン酸塩（Ｄ）またはグルタミン酸塩（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸、ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸、アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸、およびイソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸、ならびにフェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸のうちの１つを有する。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号８３～１０５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号８３～１０５のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができる。
配列番号８３～１０５のうちのいずれか１つのｈＩＬ－７Ｒαリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定される、１００μＭ未満のｈＩＬ－７Ｒαサブユニットへの直接結合を示した。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、ファミリー１ ＩＬ－７Ｒαリガンドに含まれる、配列番号１０６～１８３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、式（６）のアミノ酸配列（配列番号１０６）、または式（６ａ）のアミノ酸配列（配列番号１０７）、式（６ｂ）のアミノ酸配列（配列番号１０８）、式（６ｃ）のアミノ酸配列（配列番号１０９）、式（６ｄ）のアミノ酸配列（配列番号１１０）、式（６ｅ）のアミノ酸配列（配列番号１１１）などの式（６）の部分的アミノ酸配列を含むことができ、
Figure 2023512687000019
式中、
Ｘ１０１は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１０２は、アミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１０３は、極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１０４は、極性中性側鎖を含むアミノ酸、および塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１０５は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１０６は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１０７は、極性／中性疎水性側鎖を含むアミノ酸、および酸性側鎖を含むアミノ酸、ならびに芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１０８は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１０９は、塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１１０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１１１は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１１２は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１１３は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１１４は、ヒドロキシル含有側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１１５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１１６は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１１７は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１１８は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１１９は、酸性側鎖を含むアミノ酸、極性／中性側鎖を含むアミノ酸、および塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１２０は、アミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１２１は、アミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１２２は、アミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１２３は、アミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１２４は、アミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１２５は、アミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１２６は、アミノ酸から選択されることができる。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１０１は、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択されることができる。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１０２は、Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｈ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択されることができる。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１０３は、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、Ｓ、およびＹから選択されることができる。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１０４は、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択されることができる。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１０５は、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＷから選択されることができる。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１０５は、Ｇであり得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１０６は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができる。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１０６は、Ｇであり得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１０７は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、およびＹから選択されることができる。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１０７は、Ｈ、Ｑ、およびＹから選択されることができる。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１０８は、Ａ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択されることができる。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１０９は、Ｇ、Ｈ、Ｋ、およびＳから選択されることができる。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１０９は、Ｈであり得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１１０は、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、およびＷから選択されることができる。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１１０は、Ｗであり得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１１１は、Ｄ、Ｅ、およびＰから選択されることができる。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１１１は、Ｄであり得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１１２は、Ｉ、Ｆ、Ｌ、およびＭから選択されることができる。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１１２は、Ｌであり得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１１３は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｑ、Ｔ、およびＹから選択されることができる。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１１３は、Ｅであり得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１１４は、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択されることができる。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１１４は、Ｓであり得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１１５は、Ｌ、Ｆ、およびＳから選択されることができる。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１１５は、Ｌであり得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１１６は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｖ、およびＷから選択されることができる。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１１６は、Ｌであり得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１１７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択されることができる。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１１７は、ＡおよびＳから選択されることができる。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１１８は、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、およびＶから選択されることができる。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１１８は、Ｖであり得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１１９は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＹから選択されることができる。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１１９は、Ｒであり得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１２０は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができる。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１２１は、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＷから選択されることができる。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１２２は、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択されることができる。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１２３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｒ、Ｗ、およびＹから選択されることができる。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１２４は、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができる。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１２５は、Ｅであり得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１２６は、Ａであり得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、直前の４０段落で定義されるように、変数の任意の組み合わせによって定義されることができる。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ１０１は、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択されることができ、
Ｘ１０２は、Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｈ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択されることができ、
Ｘ１０３は、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、Ｓ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ１０４は、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ１０５は、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＷから選択されることができ、
Ｘ１０６は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ１０７は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ１０８は、Ａ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ１０９は、Ｇ、Ｈ、Ｋ、およびＳから選択されることができ、
Ｘ１１０は、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、およびＷから選択されることができ、
Ｘ１１１は、Ｄ、Ｅ、およびＰから選択されることができ、
Ｘ１１２は、Ｉ、Ｆ、Ｌ、およびＭから選択されることができ、
Ｘ１１３は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｑ、Ｔ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ１１４は、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択されることができ、
Ｘ１１５は、Ｆ、Ｌ、およびＳから選択されることができ、
Ｘ１１６は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｖ、およびＷから選択されることができ、
Ｘ１１７は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ１１８は、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ１１９は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ１２０は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ１２１は、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＷから選択されることができ、
Ｘ１２２は、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択されることができ、
Ｘ１２３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｒ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ１２４は、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ１２５は、Ｅであり得、
Ｘ１２６は、Ａであり得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ１０１は、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択されることができ、
Ｘ１０２は、Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｈ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択されることができ、
Ｘ１０３は、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、Ｓ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ１０４は、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ１０５は、Ｇであり得、
Ｘ１０６は、Ｇであり得、
Ｘ１０７は、Ｈ、ＱおよびＹから選択されることができ、
Ｘ１０８は、Ａ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ１０９は、Ｈであり得、
Ｘ１１０は、Ｗであり得、
Ｘ１１１は、Ｄであり得、
Ｘ１１２は、Ｌであり得、
Ｘ１１３は、Ｅであり得、
Ｘ１１４は、Ｓであり得、
Ｘ１１５は、Ｌであり得、
Ｘ１１６は、Ｌであり得、
Ｘ１１７は、ＡおよびＳから選択されることができ、
Ｘ１１８は、Ｖであり得、
Ｘ１１９は、Ｒであり得、
Ｘ１２０は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ１２１は、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＷから選択されることができ、
Ｘ１２２は、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択されることができ、
Ｘ１２３は、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｒ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ１２４は、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ１２５は、Ｅであり得、
Ｘ１２６は、Ａであり得る。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ１０７は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１０８は、塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１０９は、ＨおよびＫから選択されることができ、
Ｘ１１０は、Ｗであり得、
Ｘ１１１は、Ｄであり得、
Ｘ１１２は、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択されることができ、
Ｘ１１３は、ＤおよびＥから選択されることができ、
Ｘ１１４は、ＳおよびＴから選択されることができ、
Ｘ１１５は、ＦおよびＬから選択されることができ、
Ｘ１１６は、Ｆ、Ｌ、およびＭから選択されることができ、
Ｘ１１７は、ＡおよびＳから選択されることができ、
Ｘ１１８は、ＩおよびＶから選択されることができる。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ１０７は、Ｈ、ＱおよびＹから選択されることができ、
Ｘ１０８は、Ａ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ１０９は、ＨおよびＫから選択されることができ、
Ｘ１１０は、Ｗであり得、
Ｘ１１１は、Ｄであり得、
Ｘ１１２は、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択されることができ、
Ｘ１１３は、ＤおよびＥから選択されることができ、
Ｘ１１４は、ＳおよびＴから選択されることができ、
Ｘ１１５は、ＦおよびＬから選択されることができ、
Ｘ１１６は、Ｆ、Ｌ、およびＭから選択されることができ、
Ｘ１１７は、ＡおよびＳから選択されることができ、
Ｘ１１８は、ＩおよびＶから選択されることができる。
式（６）～（６ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ１０７は、Ｈ、ＱおよびＹから選択されることができ、
Ｘ１０８は、Ａ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ１０９は、Ｈであり得、
Ｘ１１０は、Ｗであり得、
Ｘ１１１は、Ｄであり得、
Ｘ１１２は、Ｌであり得、
Ｘ１１３は、Ｅであり得、
Ｘ１１４は、Ｓであり得、
Ｘ１１５は、Ｌであり得、
Ｘ１１６は、Ｌであり得、
Ｘ１１７は、ＡおよびＳから選択されることができ、
Ｘ１１８は、Ｖであり得る。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号１１２～１８３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができる。
Figure 2023512687000020
Figure 2023512687000021
Figure 2023512687000022
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号１０６～１８３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができ、アミノ酸配列は、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方の上の１つ以上のグリシン（－Ｇ－）などの１つ以上のアミノ酸で終端され得る。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号１０６～１８３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができ、１つ以上のアミノ酸は、独立して、以下の保存的置換：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、またはトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸、アスパラギン酸塩（Ｄ）またはグルタミン酸塩（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸、ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸、アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸、およびイソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸、ならびにフェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸のうちの１つを有する。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号１０６～１８３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号１０６～１８３のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができる。
配列番号１０６～１８３のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定される、１００μＭ未満のｈＩＬ－７Ｒαサブユニットへの直接結合を示した。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、ファミリー３Ａ ＩＬ－７Ｒαリガンドに含まれる、配列番号１８４～３４９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、式（７）のアミノ酸配列（配列番号１８４）、または式（７ａ）のアミノ酸配列（配列番号１８５）、式（７ｂ）のアミノ酸配列（配列番号１８６）、式（７ｃ）のアミノ酸配列（配列番号１８７）、式（７ｄ）のアミノ酸配列（配列番号１８８）、もしくは式（７ｅ）のアミノ酸配列（配列番号１８９）などの式（７）の部分的アミノ酸配列を含むことができ、
Figure 2023512687000023
式中、
Ｘ１３１は、アミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１３２は、アミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１３３は、アミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１３４は、アミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１３５は、アミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１３６は、アミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１３７は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１３８は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１３９は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１４０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸、および小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１４１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１４２は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１４３は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１４４は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１４５は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１４６は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１４７は、極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１４８は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１４９は、芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１５０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１５１は、極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１５２は、極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１５３は、酸性側鎖を含むアミノ酸、および極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１５４は、アミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１５５は、アミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１５６は、アミノ酸から選択されることができる。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１３１は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができる。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１３１は、Ｇであり得る。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１３２は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択されることができる。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１３３は、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＷから選択されることができる。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１３４は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、ＷおよびＹから選択されることができる。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１３４は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＷから選択されることができる。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１３４は、Ｇであり得る。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１３５は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択されることができる。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１３５は、Ｇ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択されることができる。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１３６は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択されることができる。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１３６は、Ｇ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択されることができる。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１３６は、Ｇであり得る。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１３７は、Ｄ、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択されることができる。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１３７は、ＩおよびＶから選択されることができる。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１３８は、Ｄ、Ｆ、Ｎ、Ｐ、およびＲから選択されることができる。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１３８は、Ｐであり得る。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１３９は、Ｇ、Ｓ、およびＷから選択されることができる。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１３９は、Ｗであり得る。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１４０は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択されることができる。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１４０は、Ｌ、Ｍ、Ｓ、およびＴから選択されることができる。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１４０は、Ｔであり得る。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１４１は、Ｄ、Ｌ、およびＷから選択されることができる。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１４１は、Ｌであり得る。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１４２は、Ａ、Ｄ、Ｈ、Ｑ、およびＷから選択されることができる。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１４２は、Ｄであり得る。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１４３は、Ｐであり得る。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１４４は、Ｇであり得る。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１４５は、Ａ、Ｇ、およびＳから選択されることができる。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１４５は、Ｓであり得る。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１４６は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｖ、およびＹから選択されることができる。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１４６は、Ｌであり得る。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１４７は、Ｈ、Ｑ、およびＲから選択されることができる。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１４７は、Ｑであり得る。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１４８は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択されることができる。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１４８は、Ａであり得る。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１４９は、Ｆ、Ｒ、Ｗ、およびＹから選択されることができる。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１４９は、Ｗであり得る。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１５０は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができる。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１５０は、Ｌであり得る。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１５１は、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択されることができる。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１５１は、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択されることができる。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１５２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、およびＹから選択されることができる。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１５２は、Ｇ、Ｋ、Ｎ、Ｒ、およびＳから選択されることができる。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１５３は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、ＷおよびＹから選択されることができる。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１５４は、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができる。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１５４は、Ｅ、Ｇ、およびＫから選択されることができる。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１５５は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択されることができる。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１５５は、Ｅ、Ｋ、およびＳから選択されることができる。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１５６は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択されることができる。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１５６は、Ｇ、Ｋ、およびＲから選択されることができる。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、直前の５０段落で定義されるように、変数の任意の組み合わせによって定義されることができる。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ１３１は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ１３２は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択されることができ、
Ｘ１３３は、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＷから選択されることができ、
Ｘ１３４は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ１３５は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択されることができ、
Ｘ１３６は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ１３７は、Ｄ、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ１３８は、Ｄ、Ｆ、Ｎ、Ｐ、およびＲから選択されることができ、
Ｘ１３９は、Ｇ、Ｓ、およびＷから選択されることができ、
Ｘ１４０は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ１４１は、Ｄ、Ｌ、およびＷから選択されることができ、
Ｘ１４２は、Ａ、Ｄ、Ｈ、Ｑ、およびＷから選択されることができ、
Ｘ１４３は、Ｐであり得、
Ｘ１４４は、Ｇであり得、
Ｘ１４５は、Ａ、Ｇ、およびＳから選択されることができ、
Ｘ１４６は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｖ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ１４７は、Ｈ、Ｑ、およびＲから選択されることができ、
Ｘ１４８は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択されることができ、
Ｘ１４９は、Ｆ、Ｒ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ１５０は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ１５１は、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ１５２は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ１５３は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ１５４は、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ１５５は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択されることができ、
Ｘ１５６は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択されることができる。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ１３１は、Ｇであり得、
Ｘ１３２は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択されることができ、
Ｘ１３３は、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＷから選択されることができ、
Ｘ１３４は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＷから選択されることができ、
Ｘ１３５は、Ｇ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択されることができ、
Ｘ１３６は、Ｇ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ１３７は、ＩおよびＶから選択されることができ、
Ｘ１３８は、Ｐであり得、
Ｘ１３９は、Ｗであり得、
Ｘ１４０は、Ｌ、Ｍ、Ｓ、およびＴから選択されることができ、
Ｘ１４１は、Ｌであり得、
Ｘ１４２は、Ｄであり得、
Ｘ１４３は、Ｐであり得、
Ｘ１４４は、Ｇであり得、
Ｘ１４５は、Ｓであり得、
Ｘ１４６は、Ｌであり得、
Ｘ１４７は、Ｑであり得、
Ｘ１４８は、Ａであり得、
Ｘ１４９は、Ｗであり得、
Ｘ１５０は、Ｌであり得、
Ｘ１５１は、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択されることができ、
Ｘ１５２は、Ｇ、Ｋ、Ｎ、Ｒ、およびＳから選択されることができ、
Ｘ１５３は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ１５４は、Ｅ、Ｇ、およびＫから選択されることができ、
Ｘ１５５は、Ｅ、Ｋ、およびＳから選択されることができ、
Ｘ１５６は、Ｇ、Ｋ、およびＲから選択されることができる。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ１３１は、Ｇであり得、
Ｘ１３２は、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択されることができ、
Ｘ１３３は、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＷから選択されることができ、
Ｘ１３４は、Ｇであり得、
Ｘ１３５は、Ｇ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択されることができ、
Ｘ１３６は、Ｇであり得、
Ｘ１３７は、ＩおよびＶから選択されることができ、
Ｘ１３８は、Ｐであり得、
Ｘ１３９は、Ｗであり得、
Ｘ１４０は、Ｔであり得、
Ｘ１４１は、Ｌであり得、
Ｘ１４２は、Ｄであり得、
Ｘ１４３は、Ｐであり得、
Ｘ１４４は、Ｇであり得、
Ｘ１４５は、Ｓであり得、
Ｘ１４６は、Ｌであり得、
Ｘ１４７は、Ｑであり得、
Ｘ１４８は、Ａであり得、
Ｘ１４９は、Ｗであり得、
Ｘ１５０は、Ｌであり得、
Ｘ１５１は、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択されることができ、
Ｘ１５２は、Ｇ、Ｋ、Ｎ、Ｒ、およびＳから選択されることができ、
Ｘ１５３は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ１５４は、Ｅ、Ｇ、およびＫから選択されることができ、
Ｘ１５５は、Ｅ、Ｋ、およびＳから選択されることができ、
Ｘ１５６は、Ｇ、Ｋ、およびＲから選択されることができる。
式（７）～（７ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ１３７は、ＩおよびＶから選択されることができ、
Ｘ１３８は、Ｐであり得、
Ｘ１３９は、Ｗであり得、
Ｘ１４０は、Ｔであり得、
Ｘ１４１は、Ｌであり得、
Ｘ１４２は、Ｄであり得、
Ｘ１４３は、Ｐであり得、
Ｘ１４４は、Ｇであり得、
Ｘ１４５は、Ｓであり得、
Ｘ１４６は、Ｌであり得、
Ｘ１４７は、Ｑであり得、
Ｘ１４８は、Ａであり得、
Ｘ１４９は、Ｗであり得、
Ｘ１５０は、Ｌであり得る。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号１９０～３４９のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができる。
Figure 2023512687000024
Figure 2023512687000025
Figure 2023512687000026
Figure 2023512687000027
Figure 2023512687000028
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号１８４～３４９のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができ、アミノ酸配列は、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方の上の１つ以上のグリシン（－Ｇ－）などの１つ以上のアミノ酸で終端され得る。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号１８４～３４９のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができ、１つ以上のアミノ酸は、独立して、以下の保存的置換：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、またはトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸、アスパラギン酸塩（Ｄ）またはグルタミン酸塩（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸、ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸、アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸、およびイソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸、ならびにフェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸のうちの１つを有する。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号１８４～３４９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号１８４～３４９のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができる。
配列番号１９０～３４９のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定される、１００μＭ未満のｈＩＬ－７Ｒαサブユニットへの直接結合を示した。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、ファミリー３Ａ ＩＬ－７Ｒαリガンドに含まれる、配列番号３５０～３８８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、式（８）のアミノ酸配列（配列番号３５０）、または式（８ａ）のアミノ酸配列（配列番号３５１）、式（８ｂ）のアミノ酸配列（配列番号３５２）、式（８ｃ）のアミノ酸配列（配列番号３５３）、式（８ｄ）のアミノ酸配列（配列番号３５４）、もしくは式（８ｅ）のアミノ酸配列（配列番号３５５）などの式（８）の部分的アミノ酸配列を含むことができ、
Figure 2023512687000029
式中、
Ｘ１６１は、アミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１６２は、アミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１６３は、アミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１６４は、塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１６５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１６６は、酸性側鎖を含むアミノ酸、または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１６７は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１６８は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１６９は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１７０は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１７１は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１７２は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１７３は、塩基性側鎖を含むアミノ酸、または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１７４は、極性／中性側鎖または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１７５は、塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１７６は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１７７は、塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１７８は、アミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１７９は、アミノ酸から選択されることができ、
Ｘ１８０は、アミノ酸から選択されることができる。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１６１は、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｒ、およびＴから選択されることができる。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１６１は、ＧおよびＲから選択されることができる。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１６１は、Ｇであり得る。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１６２は、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｎ、およびＲから選択されることができる。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１６２は、Ｇ、Ｋ、Ｎ、およびＲから選択されることができる。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１６３は、Ａ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、およびＶから選択されることができる。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１６３は、Ｇであり得る。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１６４は、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、およびＲから選択されることができる。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１６４は、Ｒであり得る。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１６５は、Ｉ、Ｌ、Ｑ、Ｖ、およびＹから選択されることができる。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１６５は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択されることができる。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１６６は、Ｄ、Ｅ、およびＹから選択されることができる。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１６６は、ＥおよびＹから選択されることができる。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１６７は、Ａ、Ｅ、およびＱから選択されることができる。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１６７は、Ａであり得る。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１６８は、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、およびＳから選択されることができる。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１６８は、ＤおよびＥから選択されることができる。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１６９は、ＦおよびＬから選択されることができる。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１６９は、Ｌであり得る。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１７０は、Ｐであり得る。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１７１は、Ｇであり得る。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１７２は、Ｇであり得る。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１７３は、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、およびＲから選択されることができる。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１７３は、Ｆ、Ｌ、およびＲから選択されることができる。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１７４は、Ａ、Ｈ、Ｉ、Ｎ、Ｑ、Ｔ、およびＶから選択されることができる。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１７４は、Ａ、Ｈ、Ｑ、およびＶから選択されることができる。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１７４は、Ｖであり得る。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１７５は、Ｅ、Ｋ、およびＲから選択されることができる。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１７６は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｓ、およびＶから選択されることができる。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１７６は、ＬおよびＳから選択されることができる。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１７６は、Ｌであり得る。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１７７は、Ｇ、Ｈ、Ｒ、およびＷから選択されることができる。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１７７は、Ｒであり得る。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１７８は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択されることができる。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１７８は、ＥおよびＳから選択されることができる。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１７９は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｍ、Ｑ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択されることができる。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１７９は、ＡおよびＳから選択されることができる。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１８０は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、およびＳから選択されることができる。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１８０は、ＤおよびＥから選択されることができる。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、直前の３９段落で定義されるように、変数の任意の組み合わせによって定義されることができる。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ１６１は、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｒ、およびＴから選択されることができ、
Ｘ１６２は、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｎ、およびＲから選択されることができ、
Ｘ１６３は、Ａ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ１６４は、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、およびＲから選択されることができ、
Ｘ１６５は、Ｉ、Ｌ、Ｑ、Ｖ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ１６６は、Ｄ、Ｅ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ１６７は、Ａ、Ｅ、およびＱから選択されることができ、
Ｘ１６８は、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、およびＳから選択されることができ、
Ｘ１６９は、ＦおよびＬから選択されることができ、
Ｘ１７０は、Ｐであり得、
Ｘ１７１は、Ｇであり得、
Ｘ１７２は、Ｇであり得、
Ｘ１７３は、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、およびＲから選択されることができ、
Ｘ１７４は、Ａ、Ｈ、Ｉ、Ｎ、Ｑ、Ｔ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ１７５は、Ｅ、Ｋ、およびＲから選択されることができ、
Ｘ１７６は、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｓ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ１７７は、Ｇ、Ｈ、Ｒ、およびＷから選択されることができ、
Ｘ１７８は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ１７９は、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｍ、Ｑ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択されることができ、
Ｘ１８０は、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、およびＳから選択されることができる。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ１６１は、ＧおよびＲから選択されることができ、
Ｘ１６２は、Ｇ、Ｋ、Ｎ、およびＲから選択されることができ、
Ｘ１６３は、Ｇであり得、
Ｘ１６４は、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、およびＲから選択されることができ、
Ｘ１６５は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ１６６は、ＥおよびＹから選択されることができ、
Ｘ１６７は、Ａであり得、
Ｘ１６８は、ＤおよびＥから選択されることができ、
Ｘ１６９は、Ｌであり得、
Ｘ１７０は、Ｐであり得、
Ｘ１７１は、Ｇであり得、
Ｘ１７２は、Ｇであり得、
Ｘ１７３は、Ｆ、Ｌ、およびＲから選択されることができ、
Ｘ１７４は、Ａ、Ｈ、Ｑ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ１７５は、Ｅ、Ｋ、およびＲから選択されることができ、
Ｘ１７６は、ＬおよびＳから選択されることができ、
Ｘ１７７は、Ｒであり得、
Ｘ１７８は、ＥおよびＳから選択されることができ、
Ｘ１７９は、ＡおよびＳから選択されることができ、
Ｘ１８０は、ＤおよびＥから選択されることができる。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ１６１は、Ｇであり得、
Ｘ１６２は、Ｇ、Ｋ、Ｎ、およびＲから選択されることができ、
Ｘ１６３は、Ｇであり得、
Ｘ１６４は、Ｒであり得、
Ｘ１６５は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ１６６は、ＥおよびＹから選択されることができ、
Ｘ１６７は、Ａであり得、
Ｘ１６８は、ＤおよびＥから選択されることができ、
Ｘ１６９は、Ｌであり得、
Ｘ１７０は、Ｐであり得、
Ｘ１７１は、Ｇであり得、
Ｘ１７２は、Ｇであり得、
Ｘ１７３は、Ｆ、Ｌ、およびＲから選択されることができ、
Ｘ１７４は、Ｖであり得、
Ｘ１７５は、Ｅ、Ｋ、およびＲから選択されることができ、
Ｘ１７６は、Ｌであり得、
Ｘ１７７は、Ｒであり得、
Ｘ１７８は、ＥおよびＳから選択されることができ、
Ｘ１７９は、ＡおよびＳから選択されることができ、
Ｘ１８０は、ＤおよびＥから選択されることができる。
式（８）～（８ｅ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ１６４は、Ｒであり得、
Ｘ１６５は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ１６６は、ＥおよびＹから選択されることができ、
Ｘ１６７は、Ａであり得、
Ｘ１６８は、ＤおよびＥから選択されることができ、
Ｘ１６９は、Ｌであり得、
Ｘ１７０は、Ｐであり得、
Ｘ１７１は、Ｇであり得、
Ｘ１７２は、Ｇであり得、
Ｘ１７３は、Ｆ、Ｌ、およびＲから選択されることができ、
Ｘ１７４は、Ｖであり得、
Ｘ１７５は、Ｅ、Ｋ、およびＲから選択されることができ、
Ｘ１７６は、Ｌであり得、
Ｘ１７７は、Ｒであり得る。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号３５６～３８８のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができる。
Figure 2023512687000030
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号３５０～３８８のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができ、アミノ酸配列は、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方の上の１つ以上のグリシン（－Ｇ－）などの１つ以上のアミノ酸で終端され得る。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号３５０～３８８のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができ、１つ以上のアミノ酸は、独立して、以下の保存的置換：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、またはトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸、アスパラギン酸塩（Ｄ）またはグルタミン酸塩（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸、ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸、アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸、およびイソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸、ならびにフェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸のうちの１つを有する。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号３５０～３８８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号３５０～３８８のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができる。
配列番号３５６～３８８のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドは、１００μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合した。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、式（９）のアミノ酸配列（配列番号３８９）、または式（９ａ）のアミノ酸配列（配列番号３９０）、式（９ｂ）のアミノ酸配列（配列番号３９１）、もしくは式（９ｃ）のアミノ酸配列（配列番号３９２）などの式（９）の部分的アミノ酸配列を含むことができ、
Figure 2023512687000031
式中、
Ｘ２０１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２０２は、小さな疎水性側鎖またはシステインを含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２０３は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２０４は、塩基性側鎖またはシステインを含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２０５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸、または小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２０６は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸、または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２０７は、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２０８は、酸性側鎖を含むアミノ酸、または小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２０９は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２１０は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸、または小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２１１は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２１２は、極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２１３は、システインから選択されることができ、
Ｘ２１４は、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸、または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２１５は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができ、
Ｘ２１６は、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択されることができる。
式（９）～（９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０１は、Ｈ、Ｉ、Ｑ、およびＶから選択されることができる。
式（９）～（９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０１は、Ｉ、Ｑ、およびＶから選択されることができる。
式（９）～（９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０１は、Ｉであり得る。
式（９）～（９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０２は、Ｃ、Ｐ、およびＲから選択されることができる。
式（９）～（９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０２は、ＣおよびＰから選択されることができる。
式（９）～（９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０３は、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択されることができる。
式（９）～（９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０３は、Ｗであり得る。
式（９）～（９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０４は、ＣおよびＨから選択されることができる。
式（９）～（９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０５は、Ａ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｔ、およびＷから選択されることができる。
式（９）～（９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０５は、ＴおよびＷから選択されることができる。
式（９）～（９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０６は、Ｄ、Ｌ、およびＷから選択されることができる。
式（９）～（９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０６は、ＤおよびＬから選択されることができる。
式（９）～（９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０７は、Ｄ、Ｉ、Ｌ、およびＱから選択されることができる。
式（９）～（９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０７は、ＤおよびＬから選択されることができる。
式（９）～（９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０７は、Ｄであり得る。
式（９）～（９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０８は、Ｄ、Ｅ、およびＰから選択されることができる。
式（９）～（９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０８は、ＥおよびＰから選択されることができる。
式（９）～（９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０８は、Ｐであり得る。
式（９）～（９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０９は、Ｇ、Ｓ、およびＴから選択されることができる。
式（９）～（９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０９は、ＧおよびＳから選択されることができる。
式（９）～（９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２０９は、Ｇであり得る。
式（９）～（９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１０は、Ａ、Ｇ、Ｌ、およびＳから選択されることができる。
式（９）～（９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１０は、ＬおよびＳから選択されることができる。
式（９）～（９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択されることができる。
式（９）～（９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１１は、Ｌであり得る。
式（９）～（９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１２は、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、およびＳから選択されることができる。
式（９）～（９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１２は、ＱおよびＳから選択されることができる。
式（９）～（９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１２は、Ｑであり得る。
式（９）～（９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１３は、Ｃであり得る。
式（９）～（９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１４は、Ａ、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択されることができる。
式（９）～（９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１４は、ＡおよびＶから選択されることができる。
式（９）～（９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１５は、Ｆ、Ｒ、Ｗ、およびＹから選択されることができる。
式（９）～（９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１５は、Ｗであり得る。
式（９）～（９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１６は、Ｅ、Ｌ、Ｑ、およびＷから選択されることができる。
式（９）～（９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１６は、Ｌであり得る。
式（９）～（９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、直前の３５段落で定義されるように、変数の任意の組み合わせによって定義されることができる。
式（９）～（９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ２０１は、Ｈ、Ｉ、Ｑ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ２０２は、Ｃ、Ｐ、およびＲから選択されることができ、
Ｘ２０３は、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択されることができ、
Ｘ２０４は、ＣおよびＨから選択されることができ、
Ｘ２０５は、Ａ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｔ、およびＷから選択されることができ、
Ｘ２０６は、Ｄ、Ｌ、およびＷから選択されることができ、
Ｘ２０７は、Ｄ、Ｉ、Ｌ、およびＱから選択されることができ、
Ｘ２０８は、Ｄ、Ｅ、およびＰから選択されることができ、
Ｘ２０９は、Ｇ、Ｓ、およびＴから選択されることができ、
Ｘ２１０は、Ａ、Ｇ、Ｌ、およびＳから選択されることができ、
Ｘ２１１は、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択されることができ、
Ｘ２１２は、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、およびＳから選択されることができ、
Ｘ２１３は、Ｃであり得、
Ｘ２１４は、Ａ、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ２１５は、Ｆ、Ｒ、Ｗ、およびＹから選択されることができ、
Ｘ２１６は、Ｅ、Ｌ、Ｑ、およびＷから選択されることができる。
式（９）～（９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ２０１は、Ｉ、Ｑ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ２０２は、ＣおよびＰから選択されることができ、
Ｘ２０３は、Ｗであり得、
Ｘ２０４は、ＣおよびＨから選択されることができ、
Ｘ２０５は、ＴおよびＷから選択されることができ、
Ｘ２０６は、ＤおよびＬから選択されることができ、
Ｘ２０７は、ＤおよびＬから選択されることができ、
Ｘ２０８は、ＥおよびＰから選択されることができ、
Ｘ２０９は、ＧおよびＳから選択されることができ、
Ｘ２１０は、ＬおよびＳから選択されることができ、
Ｘ２１１は、Ｌであり得、
Ｘ２１２は、ＱおよびＳから選択されることができ、
Ｘ２１３は、Ｃであり得、
Ｘ２１４は、ＡおよびＶから選択されることができ、
Ｘ２１５は、Ｗであり得、
Ｘ２１６は、Ｌであり得る。
式（９）～（９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ２０１は、Ｉであり得、
Ｘ２０２は、ＣおよびＰから選択されることができ、
Ｘ２０３は、Ｗであり得、
Ｘ２０４は、ＣおよびＨから選択されることができ、
Ｘ２０５は、ＴおよびＷから選択されることができ、
Ｘ２０６は、ＤおよびＬから選択されることができ、
Ｘ２０７は、Ｄであり得、
Ｘ２０８は、Ｐであり得、
Ｘ２０９は、Ｇであり得、
Ｘ２１０は、ＬおよびＳから選択されることができ、
Ｘ２１１は、Ｌであり得、
Ｘ２１２は、Ｑであり得、
Ｘ２１３は、Ｃであり得、
Ｘ２１４は、ＡおよびＶから選択されることができ、
Ｘ２１５は、Ｗであり得、
Ｘ２１６は、Ｌであり得る。
式（９）～（９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ２０１は、Ｑであり得、
Ｘ２０２は、Ｃであり得、
Ｘ２０３は、Ｉ、Ｌ、Ｋ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ２０４は、Ｈであり得、
Ｘ２０５は、Ｗであり得、
Ｘ２０６は、Ｄであり得、
Ｘ２０７は、ＩおよびＬから選択されることができ、
Ｘ２０８は、Ｅであり得、
Ｘ２０９は、ＳおよびＴから選択されることができ、
Ｘ２１０は、Ｌであり得、
Ｘ２１１は、Ｌであり得、
Ｘ２１２は、Ｇ、Ｌ、Ｎ、およびＳから選択されることができ、
Ｘ２１３は、Ｃであり得、
Ｘ２１４は、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択されることができ、
Ｘ２１５は、Ｒであり得、
Ｘ２１６は、Ｅであり得る。
式（９）～（９ｃ）のＩＬ－７Ｒαリガンドでは、
Ｘ２０１は、ＩおよびＶから選択されることができ、
Ｘ２０２は、Ｐであり得、
Ｘ２０３は、Ｗであり得、
Ｘ２０４は、Ｃであり得、
Ｘ２０５は、Ｔであり得、
Ｘ２０６は、Ｌであり得、
Ｘ２０７は、Ｄであり得、
Ｘ２０８は、Ｐであり得、
Ｘ２０９は、Ｇであり得、
Ｘ２１０は、ＬおよびＳから選択されることができ、
Ｘ２１１は、Ｌであり得、
Ｘ２１２は、Ｑであり得、
Ｘ２１３は、Ｃであり得、
Ｘ２１４は、Ａであり得、
Ｘ２１５は、Ｗから選択されることができ、
Ｘ２１６は、Ｌであり得る。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号３９３～４１０のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができる。
Figure 2023512687000032
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号３８９～４１０のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができ、アミノ酸配列は、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方の上の１つ以上のグリシン（－Ｇ－）などの１つ以上のアミノ酸で終端され得る。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号３８９～４１０のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができ、１つ以上のアミノ酸は、独立して、以下の保存的置換：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、またはトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸、アスパラギン酸塩（Ｄ）またはグルタミン酸塩（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸、ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸、アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸、およびイソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸、ならびにフェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸のうちの１つを有する。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号３８９～４１０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号３８９～４１０のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができる。
配列番号３９３～４１０のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定される、１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合した。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号５２０～５９６のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むことができる。
Figure 2023512687000033
Figure 2023512687000034
Figure 2023512687000035
Figure 2023512687000036
配列番号４０７および４５４に基づく切断ＩＬ－７Ｒαリガンドの例としては、以下が含まれる。
Figure 2023512687000037
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、式（１０）のアミノ酸配列（配列番号５９７）、式（１０ａ）のアミノ酸配列（配列番号５９８）、式（１０ｂ）のアミノ酸配列（配列番号５９９）、式（１０ｃ）のアミノ酸配列（配列番号６００）、式（１０ｄ）のアミノ酸配列（配列番号６０１）、式（１０ｅ）のアミノ酸配列（配列番号６０２）、式（１０ｆ）のアミノ酸配列（配列番号６０３）、または式（１０ｇ）のアミノ酸配列（配列番号６０４）を含むことができ、
Figure 2023512687000038
式中、
Ｘ１９８は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され、
Ｘ１９９は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ２００は、Ａ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２１０は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２１７は、Ａ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２１８は、アミノ酸および単結合から選択され、
Ｘ２１９は、アミノ酸および単結合から選択される。
式（１０）～（１０ｇ）のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドであって、
Ｘ１９８は、ＶおよびＧから選択され、
Ｘ１９９は、ＨおよびＷから選択され、
Ｘ２００は、ＲおよびＧから選択され、
Ｘ２１０は、ＧおよびＳから選択され、
Ｘ２１７は、ＲおよびＧから選択され、
Ｘ２１８は、Ｑ、Ｇ、Ｋ、および単結合から選択され、
Ｘ２１９は、Ｇ、Ｈ、Ｍ、および単結合から選択される。
式（１０）～（１０ｇ）のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１９８は、Ｖであり得、Ｘ１９９は、Ｈであり得、Ｘ２００は、Ｒであり得る。
式（１０）～（１０ｇ）のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ１９８は、Ｇであり得、Ｘ１９９は、Ｗであり得、Ｘ２００は、Ｇであり得る。
式（１０）～（１０ｇ）のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１０は、Ｇであり得る。
式（１０）～（１０ｇ）のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１０は、Ｓであり得る。
式（１０）～（１０ｇ）のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１７は、Ｒであり得る。
式（１０）～（１０ｇ）のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１７は、Ｒであり得、Ｘ２１８は、Ｑであり得、Ｘ２１９は、Ｍであり得る。
式（１０）～（１０ｇ）のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドでは、Ｘ２１７は、Ｇであり得、Ｘ２１８は、Ｋであり得、Ｘ２１９は、Ｈであり得る。
式（１０）～（１０ｇ）のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドでは、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、直前の９段落で定義されるように、変数の任意の組み合わせによって定義されることができる。
式（１０）～（１０ｇ）のうちのいずれか１つのＩＬ－７ＲαリガンドなどのＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号５３５～５３７および６０５～６５５のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列または切断アミノ酸配列を含むことができる。
Figure 2023512687000039
Figure 2023512687000040
式（１０）～（１０ｇ）のうちのいずれか１つのＩＬ－７ＲαリガンドなどのＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号４０７、５１４、５５４～５５８、および５８９～５９６のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列または切断アミノ酸配列を含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号５２０～６５５のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号５２０～６５５のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号５２０～６５５のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができ、アミノ酸配列は、独立して、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方の上に１～４個のグリシン（Ｇ）を含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号５２０～６５５のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列、または配列番号５２０～６５５のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列を含むことができ、アミノ酸配列は、１～５個のアミノ酸置換などの１つ以上のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換を含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、配列番号５２０～６５５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列または切断アミノ酸配列類似性を含むことができる。
配列番号５２０～６５５のうちのいずれか１つのＩＬ－７Ｒαリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイを使用して決定される、１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合する。
本開示によって提供される特定のＩＬ－７Ｒαリガンドは、ＩＬ－７が結合するＩＬ－７Ｒαサブユニット上の結合部位とは異なる、ＩＬ－７Ｒαサブユニット上の独自の結合部位に結合することができる。
配列番号５、４３、１０４、１４６、および４５８を有するＩＬ－７Ｒαリガンドは、ＩＬ－７Ｒαに結合するＩＬ－７と競合的に結合せず、これらの化合物のためのＩＬ－７Ｒαリガンド結合部位がＩＬ－７のものとは明確に異なることを示す。このＩＬ－７Ｒαリガンドの群は、１０μＭ未満のＩＣ５０でＩＬ－７Ｒαサブユニット上の独自の結合部位に結合する。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物は、本開示によって提供される１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドを含むことができる。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物は、配列番号１～４１０および５２０～６５５または式（１）～（１０ｇ）のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有するＩＬ－７Ｒαリガンドを含むことができる。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物は、例えば、ＩＬ－７Ｒα、ホモマーＩＬ－７Ｒα結合化合物、ヘテロマーＩＬ－７Ｒα結合化合物、またはＩＬ－７Ｒαリガンド構築物を含むことができる。
ホモマーＩＬ－７Ｒα結合化合物は、本開示によって提供される２つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドを含むことができる。
ヘテロマーＩＬ－７Ｒα結合化合物は、ＩＬ－７Ｒαリガンドと、例えば、Ｒγｃリガンドなどの別のリガンドとを含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα構築物は、ポリマー、タンパク質、Ｆｃ断片、免疫グロブリン断片、または抗体などの構築物パートナーと称される別の分子に結合された少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンドを含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα構築物は、少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンドと、ポリマー、タンパク質、Ｆｃ断片、免疫グロブリン断片、または抗体などの構築物パートナーと称される別の分子に結合された少なくとも１つのＲγｃとを含むことができる。
本開示によって提供される特定のＩＬ－７Ｒαリガンドは、ＩＬ－７が結合するＩＬ－７Ｒαサブユニット上の結合部位とは異なる、ＩＬ－７Ｒαサブユニット上の独自の結合部位に結合することができる。
配列番号５、４３、１０４、１４６、および４５８を有するＩＬ－７Ｒαリガンドは、ＩＬ－７Ｒαに結合するＩＬ－７と競合的に結合せず、ＩＬ－７Ｒαリガンド結合部位がＩＬ－７のものとは明確に異なることを示す。
ＩＬ－７Ｒαリガンドの群は、１０μＭ未満のＩＣ５０でＩＬ－７Ｒαサブユニット上の独自の結合部位に結合する。
ＩＬ－７Ｒαサブユニット上の独自の結合部位は、少なくとも以下の特性によって特徴付けられることができる：（１）ＩＬ－７Ｒαリガンドの群は、１０μＭ未満のＩＣ５０でＩＬ－７Ｒαサブユニット上の独自の結合部位に結合する、（２）群内のＩＬ－７Ｒαリガンドのそれぞれは、群内の他のＩＬ－７Ｒαリガンドのそれぞれと競合的にＩＬ－７Ｒαサブユニット上の独自の結合部位に結合する、および（３）配列番号４２９のアミノ酸配列を有するペプチドは、ＩＬ－７Ｒαリガンドの群内のペプチドとＩＬ－７Ｒαサブユニット上の独自の結合部位への結合について競合しない、ならびに（４）配列番号５、４３、１０４、１４６、および４５８を有するＩＬ－７Ｒαリガンドは、ＩＬ－７Ｒαに結合するＩＬ－７と競合的に結合せず、ＩＬ－７Ｒαリガンド結合部位がＩＬ－７のものとは明確に異なることを示す。
ＩＬ－７Ｒαリガンドの群は、配列番号５、４３、１０４、１４６、および４５８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有する、少なくともＩＬ－７Ｒαリガンドを含む。
これらのＩＬ－７ＲαリガンドのためのＩＬ－７Ｒαサブユニットの独自の結合部位は、例えば、実施例１１に記載されるような競合的結合アッセイを使用して、特徴付けられることができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、ＩＬ－７ＲαリガンドのＮ末端および／またはＣ末端に結合された任意の隣接アミノ酸を含まなくてもよい。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、リガンドのＮ末端および／またはＣ末端に結合された１つ以上の隣接アミノ酸を含むことができる。
隣接アミノ酸は、ＩＬ－７Ｒと相互作用するリガンドの部分を、リガンドおよび／またはリガンド構築物の他の部分から分離することができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、例えば、ＩＬ－７ＲαリガンドのＮ末端および／またはＣ末端に結合された、１～２０個のアミノ酸、１～８個のアミノ酸などの１～１０個のアミノ酸、２～６個のアミノ酸、または２～４個のアミノ酸を含むことができる。
隣接アミノ酸は、任意の好適な天然に存在する、または天然に存在しないアミノ酸を含むことができる。
隣接アミノ酸は、グリシンおよびセリンなどの可撓性アミノ酸から選択され得る。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、例えば、個別のリガンドのＮ末端および／またはＣ末端上の末端グリシン基を含むことができる。例えば、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、ｎが、１～１０（配列番号４３６）、１～８、２～６、２～４、または２～３である、（－Ｇ－）ｎグリシン基を含むことができる。例えば、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、独立して、１、２、または３個の末端グリシン基を含むことができる。例えば、アミノ酸配列－Ｗ－Ｈ－Ｐ－Ｃ－Ｗ－Ｉ－Ａ－Ｑ－Ｌ－Ｇ－Ｅ－Ｌ－Ｃ－Ｄ－Ｌ－Ｅ－（配列番号４３２）を有するリガンドは、リガンドが、それぞれ、アミノ酸配列－Ｇ－Ｗ－Ｈ－Ｐ－Ｃ－Ｗ－Ｉ－Ａ－Ｑ－Ｌ－Ｇ－Ｅ－Ｌ－Ｃ－Ｄ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－（配列番号４３３）、－Ｇ－Ｇ－Ｗ－Ｈ－Ｐ－Ｃ－Ｗ－Ｉ－Ａ－Ｑ－Ｌ－Ｇ－Ｅ－Ｌ－Ｃ－Ｄ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｇ－（配列番号４３４）、または－Ｇ－Ｇ－Ｇ－Ｗ－Ｈ－Ｐ－Ｃ－Ｗ－Ｉ－Ａ－Ｑ－Ｌ－Ｇ－Ｅ－Ｌ－Ｃ－Ｄ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｇ－Ｇ－（配列番号４３５）を有し得るように、独立して、Ｎ末端およびＣ末端の両方の上の－Ｇ－、－Ｇ－Ｇ－、または－Ｇ－Ｇ－Ｇ－などの隣接グリシンを含むことができる。
二量体ＩＬ－７Ｒα結合化合物などのＩＬ－７Ｒα結合化合物は、例えば、リガンドリンカーに結合された第１のＩＬ－７Ｒαリガンドおよび第２のＩＬ－７Ｒαリガンド、またはリガンドリンカーに結合されたＲγｃリガンドを含むことができる。
ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドのそれぞれは、個別のリガンドのＮ末端またはＣ末端を介して、独立して、リガンドリンカーに共有結合されることができる。例えば、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、Ｎ末端を介してリガンドリンカーに結合されることができ、Ｒγｃリガンドは、Ｎ末端を介してリガンドリンカーに結合されることができる、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、Ｎ末端を介してリガンドリンカーに結合されることができ、Ｒγｃリガンドは、Ｃ末端を介してリガンドリンカーに結合されることができる、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、Ｃ末端を介してリガンドリンカーに結合されることができ、Ｒγｃリガンドは、Ｎ末端を介してリガンドリンカーに結合されることができる、またはＩＬ－７Ｒαリガンドは、Ｃ末端を介してリガンドリンカーに結合されることができ、Ｒγｃリガンドは、Ｃ末端を介してリンカーに結合されることができる。
ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドの種々の配向を有するヘテロ二量体ＩＬ－７Ｒαリガンドの例が、図１に示される。図１に示されるように、合成リガンドリンカーに結合され、ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドの種々のＣ／Ｎ配向を有する、ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドは、クリックケミストリーを使用して合成されることができる。トリアゾール結合は、種々の化学部分を含み得、種々の長さおよび特性を有し得る、リガンドリンカーの概略表現である。特定の合成リガンドリンカーの例が、表１に示される。図１に示されるリガンドは、以下のアミノ酸配列を有する：
Figure 2023512687000041
リガンドリンカーは、ＩＬ－７ＲのＩＬ－７ＲαサブユニットへのＩＬ－７Ｒαリガンドの結合を促進するように構成されることができる。例えば、リガンドリンカーは、ＩＬ－７Ｒの活性化を促進するように構成されることができる。例えば、リガンドリンカーは、ＴＦ－１－７ＲαおよびＮＫ－９２細胞においてＩＬ－７Ｒ媒介性ＳＴＡＴ５リン酸化を誘導するように構成されることができる。
リガンドリンカーは、例えば、２Å～１００Å、２Å～８０Å、２Å～６０Å、２Å～４０Å、２Å～２０Å、４Å～１８Å、６Å～１６Å、または８Å～１４Åの長さを有することができる。リガンドリンカーは、例えば、１００Å未満、８０Å未満、６０Å未満、４０Å未満、２０Å未満、１５Å未満、または１０Å未満の長さを有することができる。
リガンドリンカーは、例えば、２～５０個の結合、２～４５個の結合、２～４０個の結合、２～３５個の結合、２～３０個の結合、２～２５個の結合、２～２０個の結合、４～１８個の結合、６～１６個の結合、または８～１４個の結合を有する骨格を含むことができる。リガンドリンカーは、例えば、５０個未満の結合、４０個未満の結合、３０個未満の結合、２０個未満の結合、または１０個未満の結合を有する骨格を含むことができる。
本開示によって提供されるリガンドリンカーは、ペプチジルリガンドリンカーまたは合成リガンドリンカーを含むことができる。
本開示によって提供されるリガンドリンカーは、ペプチジルリガンドリンカーを含むことができる。
ペプチジルリガンドリンカーは、例えば、２～１００個のアミノ酸、２～８０個のアミノ酸、２～６０個のアミノ酸、２～４０個のアミノ酸、２～２０個のアミノ酸、５～１０個のアミノ酸、または２～５個のアミノ酸を含むことができる。ペプチジルリガンドリンカーは、例えば、１００個未満のアミノ酸、８０個未満のアミノ酸、４０個未満のアミノ酸、２０個未満のアミノ酸、１５個未満のアミノ酸、１０個未満のアミノ酸、または５個未満のアミノ酸を含むことができる。ペプチジルリガンドリンカーを形成するアミノ酸は、天然に存在するアミノ酸および／または天然に存在しないアミノ酸を含むことができる。
ペプチジルリガンドリンカーは、例えば、グリシン、セリン、および／またはトレオニンなどの可撓性アミノ酸を含むことができる。可撓性リンカーは、グリシンなどの小さな非極性アミノ酸またはセリンもしくはトレオニンなどの極性アミノ酸を含むことができる。これらのアミノ酸の小さなサイズは、可撓性を提供し、接続する機能ドメインの移動性を可能にする。セリンまたはトレオニンの組み込みは、水分子との水素結合を形成することによって、水溶液中のリンカーの安定性を維持することができ、それによって、リンカーとタンパク質部分との間の好ましくない相互作用を低減させる。溶解性を向上させるために、リジンおよびグルタミン酸などのアミノ酸を含むことができる。ペプチジルリンカーの長さは、２つのＩＬ－７Ｒαリガンドの間、またはＩＬ－７ＲαリガンドとＲγｃリガンドとの間の好適な分離を提供し、アゴニスト活性の増強などのＩＬ－７Ｒとの所望の相互作用を有利にするように選択されることができる。可撓性リンカーの例としては、ｎが、例えば、１～１０の整数であり得る、（Ｇ）ｎ（配列番号９３８５）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３８６）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８７）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８８）、および（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８９）が挙げられる。ペプチジルリガンドリンカーは、例えば、ｎが、１、２、３、４、または５などの１～５の整数である、（Ｇ）ｎ（配列番号９３９０）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３９１）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９２）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９３）、または（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９４）を含むことができる。例えば、ペプチジルリガンドリンカーは、－Ｇ－Ｇ－、－Ｇ－Ｇ－、－Ｇ－Ｇ－Ｇ－Ｇ－Ｓ－（配列番号９３９５）、または－Ｇ－Ｇ－Ｓ－Ｇ－Ｇ－Ｓ－（配列番号９４０５）であり得る。
ペプチジルリガンドリンカーは、剛性リンカーであり得る。剛性リンカーは、プロリンが豊富であり得、アラニン、リジン、および／またはグルタミン酸などの他のアミノ酸を含むことができる。剛性リンカーは、Ｘが、例えば、アラニン、リジン、またはグルタミン酸であり得、ｎが、１～１０の整数であり得る、配列（ＰＸ）ｎ（配列番号９４２９）を有することができる。剛性リンカーの例としては、ｎが、例えば、１～１０の整数であり得る、（ＰＡ）ｎ（配列番号９４２３）が挙げられる。
ペプチジルリガンドリンカーを含むＩＬ－７Ｒα結合化合物は、実施例６に記載される固相合成を使用することなどの非組換え方法を使用して合成され得るか、または組換えＤＮＡ技術を使用して合成され得る。
ＩＬ－７Ｒαリガンドリンカーは、合成化学リガンドリンカーを含むことができる。合成化学リガンドリンカーは、化学的方法を使用して合成され、アミノ酸を含むことができるか、またはアミノ酸を含まなくてもよいリンカーを指す。合成化学リガンドリンカーは、トリアゾール部分を含むことができる。
合成化学リガンドリンカーは、例えば、例えば、表１に示される式（Ｌ２）～（Ｌ１３）の構造を有することができる。
Figure 2023512687000042
Figure 2023512687000043
リガンドリンカー（Ｌ２）、（Ｌ４）～（Ｌ７）、（Ｌ１２）、およびＬ１３）では、ｍおよび／またはｎは、例えば、１～１０の整数であり得る。
合成化学リガンドリンカーは、クリックケミストリーを使用して合成され、種々のＣ／Ｎ配向を有するホモ二量体またはヘテロ二量体ＩＬ－７Ｒα結合化合物を提供することができる。Ｃ／Ｎ配向は、リガンドリンカーに結合されるリガンドの末端を指す。例えば、Ｃ／Ｎ配向を有するホモ二量体ＩＬ－７Ｒαリガンドについて、第１のＩＬ－７ＲαリガンドのＣ末端は、リガンドリンカーに結合され、第２のＩＬ－７ＲαリガンドのＮ末端は、リガンドリンカーに結合される。例えば、Ｎ／Ｃ配向を有するホモ二量体ＩＬ－７Ｒαリガンドについて、第１のＩＬ－７ＲαリガンドのＮ末端は、リガンドリンカーに結合され、第２のＩＬ－７ＲαリガンドのＣ末端は、リガンドリンカーに結合される。別の例として、Ｃ／Ｎ配向を有するヘテロ二量体ＩＬ－７Ｒα／Ｒγｃリガンドについて、ＩＬ－７ＲαリガンドのＣ末端は、リガンドリンカーに結合され、ＲγｃリガンドのＮ末端は、リガンドリンカーに結合される。別の例として、Ｎ／Ｃ配向を有するヘテロ二量体ＩＬ－７Ｒα／Ｒγｃリガンドについて、ＩＬ－７ＲαリガンドのＮ末端は、リガンドリンカーに結合され、ＲγｃリガンドのＣ末端は、リガンドリンカーに結合される。
合成方法の例が、実施例７に記載される。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、標準的な固相ペプチド合成およびＦｍｏｃ保護アミノ酸を使用して調製されることができる。膨張した樹脂が、Ｆｍｏｃ－プロパルギルグリシンまたは２－（Ｆｍｏｃ－ＮＨ）－アジド－ペンタン酸の活性化溶液のいずれかで処理され、対応するＦｍｏｃ保護樹脂を提供することができる。アルキン含有部分およびアジド含有部分は、例えば、所望の長さ、剛性／可撓性、極性、親油性、および／または立体特性を有するように構成されることができる。保護樹脂は、個別のＩＬ－７Ｒαリガンドを合成するために、ＨＡＴＵ活性化およびＦｍｏｃ除去を伴うＦｍｏｃ－アミノ酸カップリングの反復サイクルを受けることができる。ＩＬ－７Ｒαリガンドの最終アミノ酸からのＦｍｏｃ除去および末端アミン基のアシル化後、リガンドは、樹脂から切断され、精製されることができる。
アルキン含有部分およびアジド含有部分は、例えば、ＣｕＳＯ４および金属キレート剤の存在下で反応させられ、合成化学リガンドリンカーを含むＩＬ－７Ｒαリガンドを提供することができる。反応したアルキン含有部分およびアジド含有部分は、化学リガンドリンカーを形成する。例えば、表２および３を参照すると、表２の式（ＡＬ）のアルキン含有部分は、表３の式（ＡＺ）のアジド含有部分と反応させられ、表１の式（Ｌ）の化学的ＩＬ－７Ｒαリガンドリンカーを提供することができる。
このクリックケミストリー法を使用して、異なるＮ末端およびＣ末端配向、ならびに異なるリガンドリンカー長を有するＩＬ－７Ｒαリガンドを含む、二量体ＩＬ－７Ｒα結合化合物が、合成され得る。
アルキン含有部分の例が、表２に提供され、アジド含有部分の例が、表３に提供される。
Figure 2023512687000044
Figure 2023512687000045
Figure 2023512687000046
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、アミノペプチダーゼおよびカルボキシペプチダーゼによる分解を防止するか、または最小限にするためのＮおよび／またはＣ末端修飾を含むことができる。末端基の例としては、Ｎ末端上のアセチル基およびＣ末端上のカルボキサミド基が挙げられる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、ジスルフィド結合を含むことができる。ＩＬ－７Ｒαリガンドは、少なくとも２つのシステインを含むことができる。ＩＬ－７Ｒαリガンドの２つのシステインは、ジスルフィド結合を介してともに結合されることができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、天然に存在するタンパク質または合成分子に結合され、ＩＬ－７Ｒαリガンド構築物を提供することができる。好適な構築物パートナーの例には、ポリマー、タンパク質、Ｆｃ断片、免疫グロブリン断片、および抗体が挙げられる。
ＩＬ－７Ｒαリガンド構築物は、所望の薬物動態特性を提供し、低減された免疫原性を提供し、特定の細胞集団を標的化し、および／または増強された治療効果を提供するように構成されることができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、構築物リンカーを介して構築物パートナーに結合されることができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンド構築物は、構築物パートナーに結合された単一のＩＬ－７Ｒαリガンドまたは構築物パートナーに結合された２つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドを含むことができる。
構築物パートナーに結合された２つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドのそれぞれは、同じであり得るか、またはＩＬ－７Ｒαリガンドのうちの少なくとも１つは、構築物パートナーに結合された他のＩＬ－７Ｒαリガンドのうちの少なくとも１つとは異なり得る。ＩＬ－７Ｒαリガンドは、例えば、ＩＬ－７Ｒαリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンドリンカー、および／または隣接アミノ酸に関して異なり得る。
ＩＬ－７Ｒαリガンドのそれぞれは、独立して、個別の構築物リンカーを介して構築物パートナーに結合されることができる。個別の構築物リンカーのそれぞれは、同じであり得るか、または構築物リンカーのうちの少なくとも１つは、少なくとも１つの他の構築物リンカーとは異なり得る。構築物リンカーは、例えば、長さおよび／または化学組成に関して異なり得る。
ＩＬ－７Ｒαリガンドのそれぞれは、独立して、個別のＩＬ－７ＲαリガンドのＮ末端またはＣ末端を介して構築物パートナーに結合されることができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンド構築物は、構築物パートナーに結合されたホモマーＩＬ－７Ｒαリガンドおよび／またはヘテロマーＩＬ－７Ｒαリガンドを含むことができる。ホモマーＩＬ－７Ｒαリガンドおよび／またはヘテロマーＩＬ－７Ｒαリガンドは、構築物リンカーを介して構築物パートナーに結合されることができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンド構築物は、構築物パートナーに結合された単一のホモマーＩＬ－７Ｒαリガンドおよび／またはヘテロマーＩＬ－７Ｒαリガンド、もしくは構築物パートナーに結合された２つ以上のホモマーＩＬ－７Ｒαリガンドおよび／またはヘテロマーＩＬ－７Ｒαリガンドを含むことができる。
構築物パートナーに結合された２つ以上のホモマーＩＬ－７Ｒαリガンドおよび／またはヘテロマーＩＬ－７Ｒαリガンドのそれぞれは、同じであり得るか、またはホモマーＩＬ－７Ｒαリガンドおよび／またはヘテロマーＩＬ－７Ｒαリガンドのうちの少なくとも１つは、構築物パートナーに結合された他のホモマーＩＬ－７Ｒαリガンドおよび／またはヘテロマーＩＬ－７Ｒαリガンドのうちの少なくとも１つとは異なり得る。ホモマーＩＬ－７Ｒαリガンドは、例えば、ＩＬ－７Ｒαリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンドリンカー、ホモマーＩＬ－７Ｒαリンカー、および／または隣接アミノ酸に関して異なり得る。ヘテロマーＩＬ－７Ｒαリガンドは、例えば、ＩＬ－７Ｒαリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンドリンカー、ヘテロマーＩＬ－７Ｒαリンカー、Ｒγｃリガンドなどのヘテロマーリガンドパートナー、および／または隣接アミノ酸に関して異なり得る。
ホモマーＩＬ－７Ｒαリガンドおよび／またはヘテロマーＩＬ－７Ｒαリガンドのそれぞれは、個別の構築物リンカーを介して構築物パートナーに結合されることができる。個別の構築物リンカーのそれぞれは、同じであり得るか、または構築物リンカーのうちの少なくとも１つは、少なくとも１つの他の構築物リンカーとは異なり得る。構築物リンカーは、例えば、長さおよび／または化学組成に関して異なり得る。
ホモマーＩＬ－７Ｒαリガンドおよび／またはヘテロマーＩＬ－７Ｒαリガンドのそれぞれは、独立して、個別のホモマーＩＬ－７Ｒαリガンドおよび／またはヘテロマーＩＬ－７ＲαリガンドのＮ末端またはＣ末端を介して構築物パートナーに結合されることができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンド構築物は、構築物パートナーに結合された少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンドならびに少なくとも１つのホモマーＩＬ－７Ｒαリガンドおよび／またはヘテロマーＩＬ－７Ｒαリガンドとを含むことができる。少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンドならびに少なくとも１つのホモマーＩＬ－７Ｒαリガンドおよび／またはヘテロマーＩＬ－７Ｒαリガンドのそれぞれは、独立して、構築物リンカーを介して構築物パートナーに結合されることができる。例えば、ＩＬ－７Ｒαリガンド構築物は、本開示によって提供される１～１０個のＩＬ－７Ｒαリガンド含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンド構築物は、ポリマーまたはタンパク質を形成するアミノ酸などの分子の側鎖に結合された１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドを含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンド構築物は、１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドが、ポリマーまたはポリペプチドの骨格に組み込まれる、１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドを含むことができる。したがって、ＩＬ－７Ｒαリガンド構築物は、１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドが、ポリペプチドのＮ末端に結合され、ポリペプチドのＣ末端に結合され、ポリペプチドのアミノ酸側鎖に結合され、および／またはポリペプチドのアミノ酸配列に組み込まれる、１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドを含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンド構築物は、１つ以上のＲγｃリガンドをさらに含むことができる。１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドおよび１つ以上のＲγｃリガンドは、構築物パートナー上の異なる場所において構築物パートナーに結合されることができる。ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドは、リガンドリンカーを介してともに結合され、ＩＬ－７Ｒα／Ｒγｃヘテロマーを形成することができ、１つ以上のＩＬ－７Ｒα／Ｒγｃヘテロマーは、直接、または構築物リンカーを介して構築物に結合されることができる。１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドおよび１つ以上のＲγｃリガンドは、構築物パートナーのポリペプチド側鎖に組み込まれることができる。１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドおよび１つ以上のＲγｃリガンドは、例えば、ＩＬ－７Ｒアゴニスト活性を促進するためなどに、ＩＬ－７Ｒとの相互作用および／または結合を促進するように構成されることができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンド構築物は、融合タンパク質を含む。
好適な融合タンパク質パートナーの例としては、Ｆｃ断片、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、およびＩｇＧ４などの免疫グロブリン、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、およびＩｇＧ４断片などの免疫グロブリン断片、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）などの天然に存在するタンパク質、抗体、他のヒトタンパク質および変異体、ならびに／またはそれらのバリアント、タンパク質、およびポリペプチドが挙げられる。融合タンパク質パートナーは、天然に存在するタンパク質、修飾された天然に存在するタンパク質、または合成タンパク質であり得る。
融合パートナーは、望ましい薬物動態プロファイルを提供するために、細胞標的化のために、二重薬理のために、および／または増強された効果のために使用されることができる。
例えば、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、ＩＬ－７Ｒαリガンドの循環半減期を増加させるタンパク質に融合されることができる。ＩｇＧまたはＩｇＧ－Ｆｃ鎖との治療用タンパク質の融合は、タンパク質の流体力学的半径を増加させ、したがって、腎クリアランスを低減させることによって、かつ融合タンパク質の新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）媒介性再循環を介して、これを達成し、したがって、循環半減期を延長する。他の融合タンパク質は、薬物動態、生体分布、薬力学、薬理学、細胞傷害性、選択性、および／または標的化などの特性を修飾するように設計されることができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンド融合タンパク質は、融合タンパク質パートナーに結合された１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドを含むことができる。１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドのそれぞれは、独立して、個別のＩＬ－７ＲαリガンドのＮ末端を介して、またはＣ末端を介して、融合タンパク質パートナーに結合されることができる。１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドのそれぞれは、同じであり得る。１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドのうちの少なくとも１つは、少なくとも１つの他のＩＬ－７Ｒαリガンドとは異なり得る。ＩＬ－７Ｒαリガンドと融合パートナータンパク質との間の接合部におけるアミノ酸配列は、２つのタンパク質配列の直接融合、または介在ペプチジル融合リンカーとの融合のいずれかであり得る。ペプチジルリンカーは、ＩＬ－７Ｒαリガンドと融合パートナーとの間のスペーサーとして含まれ得る。ペプチジルリンカーは、構成タンパク質および１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドの適切なタンパク質折り畳みおよび安定性を促進し、タンパク質発現を改善し、および／またはＩＬ－７Ｒαリガンドならびに／もしくは融合パートナーの生物活性を増強することができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンド融合タンパク質で使用されるペプチジルリンカーは、非構造化可撓性ペプチドであるように設計されることができる。ペプチジルリンカーは、例えば、ｎが１～１０の整数である、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３８５）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８６）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８７）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８８）、および（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８９）などの配列の反復などのグリシンおよびセリンが豊富なものであり得る。完全に伸長したβ鎖立体配座を有する可撓性ペプチジルリンカーは、例えば、残基当たり３．５Åの端から端までの長さを有することができる。したがって、５残基、１０残基、１５残基、または１０残基のペプチジルリンカーは、それぞれ、１７．５Å、３５Å、５２．５Å、７０Å、１４０Å、または１４０Å超の最大の完全に伸長した長さを有することができる。
ペプチジルリンカーは、プロリン、およびアラニン、リジンまたはグルタミン酸などの他のアミノ酸を含むリンカーなどの剛性リンカーであり得る。例えば、剛性リンカーは、（ＰＡ）１０（配列番号９４２３）などの、ｎが整数１～２０（配列番号９４２１）である、（ＰＡ）ｎであり得る。ペプチジルリンカーは、ＩＬ－７ＲとのＩＬ－７Ｒαリガンドの係合を促進し、ＩＬ－７ＲへのＩＬ－７Ｒαリガンドの結合を促進し、融合タンパク質の再循環を可能にし、および／またはＩＬ－７Ｒαリガンドの循環半減期を延長するために、個々の融合タンパク質部分の適切な立体配座および配向を提供することを促進することができる。
１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドを含み、所望の生物活性および薬学的特徴を有するＩＬ－７Ｒα融合タンパク質を得るために選択され得る、融合タンパク質の設計および構築のための複数の選択肢が存在する。設計選択肢としては、例えば、ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＩＬ－７Ｒαリガンドリンカーの選択を含む、ＩＬ－７Ｒαリガンド、融合パートナータンパク質結合部分、融合タンパク質中の融合パートナー結合部分の構成、ＩＬ－７Ｒαリガンドを融合パートナーに結合するペプチジルリンカー、ならびに融合パートナータンパク質が挙げられる。
一般に、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンド融合タンパク質の調製は、例えば、ポリメラーゼ連鎖増幅反応（ＰＣＲ）、プラスミドＤＮＡの調製、制限酵素によるＤＮＡの切断、オリゴヌクレオチドの調製、ＤＮＡのライゲーション、ｍＲＮＡの単離、好適な細胞へのＤＮＡの導入、宿主の形質転換またはトランスフェクション、および宿主の培養を含む、認識された組換えＤＮＡ技術を使用して調製されることができる。加えて、ＩＬ－７Ｒα融合タンパク質は、カオトロピー剤を使用して、かつ周知の電気泳動法、遠心分離法、およびクロマトグラフィー法を使用して、単離および精製されることができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンド融合タンパク質は、１つ以上の小ユビキチン関連修飾因子（ＳＵＭＯ）タンパク質を含むことができる。ユビキチン様修飾因子ＳＵＭＯによる細胞タンパク質の修飾は、核輸送、シグナル伝達、およびタンパク質の安定化などの様々な細胞プロセスを調節することができる。細胞標的に共有結合すると、ＳＵＭＯは、タンパク質／タンパク質およびタンパク質／ＤＮＡ相互作用を調節するとともに、標的タンパク質を局在化および安定化する。
例えば、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、ＩｇＧまたはＦｃ断片などの融合パートナーにＳＵＭＯを結合する第２のリンカーにさらに結合される、ＳＵＭＯタンパク質に結合される第１のリンカーに結合されることができる。ＳＵＭＯ融合物は、発現を増強し、溶解性を促進し、かつ／または最適化されたタンパク質折り畳みを促進することができる。融合パートナータンパク質のＮ末端またはＣ末端におけるユビキチンまたはＳＵＭＯのような高度に安定した構造の結合は、安定性を増加させることによって収率を増加させることができる。ユビキチンおよびユビキチン様タンパク質の可溶化効果はまた、別様に不溶性のタンパク質に対して洗剤様効果を発揮する、ユビキチンおよびＳＵＭＯのコア構造の外側親水性および内側疎水性によって部分的に説明され得る。
１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドは、所望の薬物動態特性を提供する化合物に結合されることができる。例えば、１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドは、体循環において延長された半減期を示す、合成ポリマーまたは天然に存在するタンパク質などのタンパク質に結合されることができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、そのような半減期延長が患者における副作用または有害事象の可能性または強度を増加させるリスクを増加させることなく、ＩＬ－７Ｒαリガンドの血清半減期を延長する分子にコンジュゲートまたは融合されることができる。延長された血清半減期ＩＬ－７Ｒαリガンドの投与は、より低い全身最大曝露（Ｃｍａｘ）での延長された標的カバレッジを可能にすることができる。血清半減期の延長は、ＩＬ－７Ｒα結合化合物のより少ない投与量および／または頻度の少ない投与レジメンの使用を可能にすることができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドの血清半減期は、任意の好適な方法によって延長されることができる。そのような方法は、ＩＬ－７Ｒαリガンドを新生児Ｆｃ受容体に結合するペプチドに連結すること、またはＩｇＧ、ＩｇＧ Ｆｃ断片などの延長された血清半減期を有するタンパク質に、もしくはヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）にＩＬ－７Ｒαリガンドを連結することを含む。
ＩＬ－７Ｒαリガンド薬物動態構築物の例としては、（ａ）Ｆｃ融合、トランスフェリン融合、またはアルブミン融合などの、１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドを天然で半減期の長いタンパク質またはタンパク質ドメインに組換え融合すること、（ｂ）１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドを、ＸＴＥＮ（登録商標）、ホモアミノ酸ポリマー（ＨＡＰ、ＨＡＰ化）、プロリン－アラニン－セリンポリマー（ＰＡＳ、ＰＡＳ化）、エラスチン様ペプチド（ＥＬＰ、ＥＬＰ化）、またはゼラチン様タンパク質ＧＬＫポリマーなどの不活性ポリペプチドに組換え融合すること、（ｃ）ＰＥＧ化またはヒアルロン酸などの反復化学部分への１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドの化学コンジュゲーションによる流体力学的半径を増加させること、（ｄ）ポリシアル化による、またはカルボキシ末端ペプチド（絨毛性ゴナドトロピン（ＣＧ）β鎖のＣＴＰ）などの負に帯電した高度にシアル化されたペプチドへの融合による、１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドの負電荷を増加させること、または（ｅ）ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、トランスフェリンなどの通常は半減期の長いタンパク質のペプチドまたはタンパク質結合ドメインへの１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドのコンジュゲーション、ヒト免疫グロブリンＩｇＧの定常Ｆｃ断片への融合、または融合ＸＴＥＮ（登録商標）などの非天然ポリペプチドへの融合を含む。
１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドは、合成ポリマーに結合されることができる。
例えば、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、（体循環におけるＩＬ－７Ｒαリガンドの半減期を延長するために）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖にコンジュゲートされることができる。ＰＥＧは、例えば、５ｋＤａ～１００ｋＤ、１０ｋＤａ～８０ｋＤａ、または２０ｋＤａ～６０ｋＤａの分子量を有することができる。
ＰＥＧ化は、化学的または酵素的に達成されることができ、コンジュゲートの生物物理的および生化学的特性は、例えば、ＰＥＧ鎖の構造、サイズ、数および位置に依存し得る。ＰＥＧ化は、タンパク質分解性切断部位をマスキングすることによって、および／またはそれらの流体力学的半径を増加させることによって、ＩＬ－７Ｒαリガンドの循環半減期を延長し、それによって、腎クリアランスを低減することができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、直鎖または分岐鎖モノメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）のいずれかにコンジュゲートされ、分子量および流体力学的半径の増加、および腎臓による糸球体濾過の速度の低下をもたらし得る。ＰＥＧは、非常に可撓性で非荷電であり、ほとんどが非免疫原性、親水性、および非生分解性の分子であり、同等のサイズのタンパク質よりも大きな流体力学的半径を生成する。ＰＥＧ化は、薬理学的に活性な化合物の半減期を延長するために広く使用されている。
ＩｇＧと同様に、血清アルブミンは、非常に長い循環半減期を示す。これらの機能的および構造的に無関係なタンパク質の半減期の延長は、主にＦｃＲｎとの相互作用に由来する。ＨＳＡは、ＩｇＧとは異なる部位でＦｃＲｎに結合するが、両方の相互作用は、ｐＨ依存性であり、細胞異化からのＦｃＲｎ媒介性救出をもたらす。ＩＬ－７Ｒαリガンド構築物としては、例えば、ＨＳＡへの遺伝子融合、ＨＳＡ結合部分へのコンジュゲーション、およびＨＳＡ結合抗体または抗体断片への融合が挙げられる。
１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドは、ＸＴＥＮ（登録商標）ポリペプチド（Ａｍｕｎｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）に結合されることができる。ＸＴＥＮ（登録商標）ポリペプチドは、一般に、２００個以上のアミノ酸の長さであり、ｓｃＦｖの抗原結合領域をマスクし、非構造化され、低い免疫原性を有するように設計されている。ＸＴＥＮ（登録商標）ポリペプチドは、治療剤の循環半減期を増加させることができる。１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドは、ＸＰＡＴ（登録商標）ポリペプチド（Ａｍｕｎｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）に結合されることができる。ＸＰＡＴ（登録商標）ポリペプチドは、プロテアーゼのための基質を含み、１つ以上のプロテアーゼと活性であり、切断速度を選択し、特異性を付与するように設計されることができる。
血清トランスフェリン（Ｔｆ）への１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドの遺伝子融合は、増強された薬物動態をもたらし得る。血清トランスフェリンは、体循環から細胞および組織の中への鉄輸送を媒介する８０ｋＤａの糖タンパク質である。鉄イオンに結合されると、トランスフェリンは、ほとんどの細胞型の表面上に提示されるトランスフェリン受容体（ＴｆＲ）に対して高い親和性を提示する。相互作用時に、Ｔｆ／ＴｆＲ複合体は、エンドソームの中への受容体媒介エンドサイトーシスを介して内在化され、ここで、鉄が放出され、Ｔｆ／ＴｆＲが、次いで、細胞表面に再循環される。ＴｆまたはＴｆＲ結合抗体へのタンパク質治療剤の融合は、半減期延長、ＴｆＲを過剰発現する悪性細胞の標的化、および血液脳関門を越えた治療剤の輸送のためのｒａｉ毛細血管内皮の標的化に使用されることができる。
ＩｇＧまたはＦｃへのＩＬ－７Ｒαリガンドの融合は、ＩＬ－７Ｒαリガンドのアビディティーの増加をもたらし、タンパク質Ｇ．／Ａ親和性クロマトグラフィーを介して精製を提供し、ＩＬ－７Ｒαリガンドの循環半減期を延長することができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンド／ＩｇＧ融合タンパク質の半減期の延長は、分子サイズの増加による腎クリアランスの低減およびＦｃＲｎ媒介性再循環の組み合わせに起因し、Ｆｃは、エンドソーム内で酸性ｐＨにおいてＦｃＲｎに結合し、次いで、生理学的ｐＨにおいて血漿に放出される。
１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドは、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４を含む、任意の好適なＩｇＧに結合されることができる。１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドは、軽鎖ＶＬなどのＩｇＧの任意の好適な部分、もしくは重鎖ＶＨに結合されることができ、Ｎ末端、Ｃ末端、アミノ酸側鎖を含むか、またはＩｇＧの軽鎖もしくは重鎖のアミノ酸配列に組み込まれることができる。
１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドは、アルブミンに非共有結合されることができる。アルブミンへのＩＬ－７Ｒαリガンドの非共有結合は、タンパク質分解のためにリガンドを遮蔽し、迅速な腎クリアランスからリガンドを保護することができる。非共有結合の性質は、ＩＬ－７Ｒαリガンドの脱離を可能にし、それによって、ＩＬ－７Ｒと相互作用するリガンドの能力を促進する。ＩＬ－７Ｒαリガンドは、ＩＬ－７Ｒαリガンドに所望の薬物動態特性を付与し得る、１つ以上の異なるアルブミン結合タンパク質ドメインへの非共有結合を促進するように修飾されることができる。代替的に、アルブミンは、ＩＬ－７Ｒαリガンドのための所望の薬物動態プロファイルを提供するように操作されることができる。これらのアルブミン結合ドメインは、ＩＬ－７Ｒαリガンド構築物などのより大きな化合物の薬物動態を改善するために使用されることができる。Ｉｌ－７Ｒαリガンドは、例えば、アルブミンに対する高い親和性を有するアルブミン結合分子を介して、アルブミンに結合されることができる。アルブミン結合分子は、固相合成中に組換え的または化学的のいずれかでＩＬ－７Ｒαリガンドに融合されることができる。そのようなアルブミン結合分子は、２０個未満のアミノ酸を有する小ペプチドまたは非ペプチド小分子のいずれかであり得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンド構築物は、ＩＬ－７Ｒαリガンド／ＩｇＧ構築物を含むことができる。
ＩｇＧ構築物は、少なくとも１つの重鎖および少なくとも１つの軽鎖を含む。ＩＬ－７Ｒαリガンドは、重鎖のＮ末端、軽鎖のＮ末端、または重鎖のＮ末端、および軽鎖のＮ末端に結合されることができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、重鎖のＣ末端、例えば、ＣＨ３ドメイン、重鎖のＮ末端、および／または軽鎖のＮ末端に結合されることができる。
ＩｇＧ構築物では、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、一方もしくは両方の重鎖のＮ末端、一方もしくは両方の軽鎖のＮ末端、および／または重鎖の一方もしくは両方のＣ末端に結合されることができる。
ＩｇＧ構築物では、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、ＩｇＧのアミノ酸側鎖に結合されることができる。
ＩｇＧ構築物では、ＩｇＧ重鎖および／またはＩｇＧ軽鎖は、ＩｇＧ重鎖および／またはＩｇＧ軽鎖を形成するアミノ酸配列に組み込まれた１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドを含むことができる。
ＩＬ－７ＲαリガンドＩｇＧ構築物の例が、表４に示される。
ＩＬ－７Ｒα構築物では、ＩＬ－７ＲαリガンドをＩｇＧに結合する各リンカーは、独立して、同じであり得るか、または異なり得る。
例えば、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、一方もしくは両方のＩｇＧ重鎖のＣ末端、一方もしくは両方のＩｇＧ軽鎖のＣ末端、一方もしくは両方のＩｇＧ重鎖のＮ末端、および／または一方もしくは両方のＩｇＧ軽鎖のＮ末端に結合されることができる。ＩＬ－７Ｒαリガンドのそれぞれは、好適な構築物リンカーを介してＩｇＧに結合されることができる。
１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドは、単一の軽鎖ＶＬドメイン、単一の重鎖ＶＨドメインなどのＩｇＧ断片、またはＦｃ領域に結合されることができる。断片は、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、またはＩｇＭなどの任意の好適な免疫グロブリンに由来し得る。断片は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４などの任意の好適なＩｇＧに由来し得る。
１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドは、Ｆｃ断片に結合されることができる。Ｆｃ断片は、単量体であり得るか、二量体であり得るか、または修飾Ｆｃ断片であり得る。二量体Ｆｃ断片は、Ｎ末端上に１つ以上のジスルフィド結合を含むことができる。修飾の例は、免疫グロブリン重鎖の一方のＣＨ３ドメインにおけるノブ修飾および他方の免疫グロブリン重鎖におけるホール修飾を含む、ノブ・イントゥ・ホール（ｋｎｏｂ－ｉｎｔｏ－ｈｏｌｅ）修飾である。
本開示によって提供される構築物は、ＩＬ－７Ｒαリガンド－Ｆｃ融合タンパク質を含む。Ｆｃ鎖は、ホモ二量体Ｆｃ鎖またはヘテロ二量体Ｆｃ鎖のいずれかに自己集合する、２つの異なるポリペプチドを含むことができる。融合タンパク質は、Ｆｃ鎖、１つ以上のＦｃ鎖リンカー、および１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドを含むことができる。Ｆｃ鎖リンカーは、本開示によって提供されるＩＬ－７ＲαリガンドをＦｃ鎖に結合する。
Ｆｃ鎖は、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭ免疫グロブリンアイソタイプを含む、任意の好適な免疫グロブリンアイソタイプのＦｃ鎖を含むことができる。Ｆｃ断片は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４を含む、任意の好適なＩｇＧ免疫グロブリンに由来し得る。
ＩＬ－７ＲαリガンドＦｃ融合タンパク質は、１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドを含むことができる。１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドのそれぞれは、Ｆｃ鎖に結合された他のＩＬ－７Ｒαリガンドと同じであり得るか、または異なり得る。
ＩＬ－７ＲαリガンドＦｃ断片構築物、すなわち、ＩＬ－７ＲαリガンドＦｃ融合体は、１つのＦｃ鎖のＣ末端またはＦｃ断片の両方のＦｃ鎖のＣ末端に結合されたＩＬ－７Ｒαリガンドを含むことができる。
ＩＬ－７ＲαリガンドＦｃ融合体は、例えば、Ｆｃ断片のＮ末端に結合された１つのＩＬ－７Ｒαリガンド、またはＦｃ断片のＮ末端に結合された２つのＩＬ－７Ｒαリガンドを含むことができる。
ＩＬ－７ＲαリガンドＦｃ融合体は、Ｆｃ断片のＣ末端に結合された１つまたは２つのＩＬ－７Ｒαリガンドを含むことができ、１つまたは２つのＩＬ－７Ｒαリガンドは、Ｆｃ断片のＮ末端に結合されることができる。
各ＩＬ－７Ｒαリガンドは、Ｆｃリンカーを介してＦｃ断片に共有結合されることができる。ＩＬ－７ＲαリガンドをＦｃ断片に結合する各Ｆｃリンカーは、同じであり得るか、または異なり得る。
各ＩＬ－７Ｒαリガンドは、独立して、ＩＬ－７ＲαリガンドのＮ末端を介して、またはＣ末端を介して、Ｆｃリンカーに結合されることができる。
ＩＬ－７ＲαリガンドＦｃ断片構築物の例が、表４に示される。
Ｆｃ融合タンパク質は、融合ＩＬ－７Ｒαリガンドおよび任意選択的にＦｃリンカーを含む、Ｆｃ鎖のうちの少なくとも１つを有する２つのＦｃ鎖を含むことができる。二量体Ｆｃ融合タンパク質は、一価のＩＬ－７Ｒαリガンド－Ｆｃ融合と称され得る、１つのＩＬ－７Ｒαリガンドを有するように構成されることができ、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、Ｆｃ鎖のうちの１つに共有結合され、他方のＦｃ鎖は、ＩＬ－７Ｒαリガンドに結合されない。二価のＩＬ－７ＲαリガンドＦｃ融合では、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、各Ｆｃ鎖に融合される。
ホモ二量体の二価のＩＬ－７ＲαリガンドＦｃ融合タンパク質に加えて、一価のＩＬ－７ＲαリガンドＦｃ融合タンパク質では、１つのＦｃ鎖は、空であり得、ヘテロ二量体化バリアントは、２つのＦｃ鎖を一緒にするために使用されることができる。これらの実施形態は、自己集合してヘテロ二量体Ｆｃ鎖およびヘテロ二量体Ｆｅ融合タンパク質を形成することができる、２つの異なるバリアントＦｃ配列の使用に依存する。ヘテロ二量体を生成するために使用され得る、いくつかの機構が存在する。加えて、これらの機構は、組み合わせられ、高いヘテロ二量体化を確実にすることができる。ヘテロ二量体化バリアントは、ノブおよびホールまたはスキューバリアント、電荷対バリアント、ならびにびｐＨバリアントなどの立体バリアントを含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンド構築物は、１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドが構築物パートナーに結合され、独立して、１つ以上のＲγｃリガンドが構築物パートナーに結合される、構築物を含む。例えば、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、Ｆｃ断片または免疫グロブリンのＣ末端に結合されることができ、Ｒγｃリガンドは、Ｆｃ断片または免疫グロブリンのＮ末端に結合されることができる。別の例として、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、Ｆｃ断片または免疫グロブリンの一方の重鎖のＣ末端に結合されることができ、Ｒγｃリガンドは、Ｆｃ断片または免疫グロブリンの他方の重鎖に結合されることができる。
１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドおよび／または１つ以上のＲγｃリガンドを含む構築物は、構築物パートナーに結合された１つ以上のヘテロマーＩＬ－７Ｒα／Ｒγｃリガンドを含むことができる。リガンドのそれぞれは、独立して、ヘテロ二量体ＩＬ－７Ｒα／Ｒγｃリガンド、ＩＬ－７Ｒαリガンド、またはＲγｃリガンドから選択されることができる。
タンパク質または合成ポリマーを含む構築物では、１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンド、１つ以上のＲγｃリガンド、および／または１つ以上のヘテロ二量体ＩＬ－７Ｒα／Ｒγｃリガンドは、構築物パートナーに結合されることができる。例えば、リガンドは、タンパク質のＣ末端およびＮ末端、もしくはポリマーの末端基、ならびに／または官能化側鎖に結合されることができる。
１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドおよび１つ以上のＲγｃリガンドのそれぞれは、独立して、構築物リンカーを介して構築物パートナーに結合されることができる。構築物リンカーは、例えば、本明細書に開示される剛性または可撓性リンカーのうちのいずれかであり得、ＩＬ－７Ｒとの所望の相互作用を促進するように選択されることができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンド構築物は、ＩＬ－７Ｒαリガンドを、例えば、本明細書に開示されるペプチド、ポリマー、Ｆｃ断片、免疫グロブリン断片、および抗体のうちのいずれかを含む、構築物パートナーに共有結合する、構築物リンカーを含むことができる。
構築物リンカーは、ＩＬ－７Ｒ上の結合部位へのＩＬ－７Ｒαリガンドの結合を促進するように構成されることができる。構築物リンカーは、ＩＬ－７Ｒα結合化合物およびＲγｃ結合化合物によるＩＬ－７Ｒの活性化を促進するように構成されることができる。
構築物リンカーは、ペプチジル構築物リンカーであり得る。ペプチジル構築物リンカーは、例えば、２～３０個のアミノ酸、２～２５個のアミノ酸、２～２０個のアミノ酸、２～１５個のアミノ酸、または２～１０個のアミノ酸を含むことができる。ペプチジル構築物リンカーは、例えば、３０個未満のアミノ酸、２５個未満のアミノ酸、２０個未満のアミノ酸、１５個未満のアミノ酸、１０個未満のアミノ酸、または５個未満のアミノ酸を含むことができる。ペプチジル構築物リンカーは、例えば、２個超のアミノ酸、４個超のアミノ酸、８個超のアミノ酸、１２個超のアミノ酸、または１６個超のアミノ酸を含むことができる。
ペプチジル構築物リンカーは、例えば、１０Å～４００Å、５０Å～３００Å、または１００Å～２００Åなどの５Å～５００Åの長さを有することができる。ペプチジル構築物リンカーは、例えば、５Å超、１０Å超、５０Å超、１００Å超、２００Å超、３００Å超、または４００Å超の長さを有することができる。
構築物リンカーは、化学的構築物リンカーであり得る。化学的構築物リンカーは、例えば、１０Å～４００Å、５Å～３００Å、または１００Å～２００Åなどの５Å～５００Åの長さを有することができる。化学的リンカーは、例えば、５Å超、１０Ａ超、５０Å超、１００Å超、２００Å超、３００Å超、または４００Å超の長さを有することができる。
化学的構築物リンカーは、例えば、３～１００個の結合、５～９０個の結合、１０～８０個の結合、または２０～６０個の結合を含む、骨格を含むことができる。化学的構築物リンカーは、例えば、３個超の結合、５個超の結合、１０個超の結合、２０個超の結合、５０個超の結合、または１００個超の結合を含む、骨格を含むことができる。
好適なペプチジル構築物リンカーの例には、ｎが、２～２５、２～２０、２～１６、３～１２、４～１０、または６～８などの１～２０の整数であり得る、（Ｇ）ｎ（配列番号９３８０）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３８１）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８２）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８３）、および（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８４）が挙げられる。ペプチジル構築物リンカーは、例えば、（ＧＳ）１０（配列番号９４０７）または（ＰＡ）１０（配列番号９４２８）であり得る。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、ＩＬ－７ＲαリガンドのＮ末端を介して、またはＣ末端を介して、構築物リンカーに結合されることができる。
１つを超えるＩＬ－７Ｒαリガンドを有するＩＬ－７Ｒαリガンド構築物では、ＩＬ－７Ｒαリガンドのそれぞれは、独立した構築物を介して構築物パートナーに結合されることができる。構築物リンカーのそれぞれは、同じであり得るか、または構築物リンカーのうちの少なくとも１つは、異なり得る。１つを超えるＩＬ－７Ｒαリガンドのそれぞれは、ＩＬ－７ＲαリガンドのＮ末端を介して、またはＣ末端を介して、個別の構築物パートナーに結合されることができる。
構築物リンカーは、切断可能な構築物リンカーを含むことができる。切断可能な構築物リンカーは、インビボで、例えば、特定のｐＨの存在下で、酵素的に、または紫外線もしくは赤外線照射を含む電磁放射線の印加などによるエネルギーの印加によって、切断されることができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンド構築物は、免疫グロブリンＦｃ断片に結合された１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドを含むことができる。例えば、１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンド構築物は、配列番号４１１～４１９もしくは５９７～６５５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、または配列番号４１１～４１９もしくは５９７～６５５のうちのいずれか１つとの６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。ＩＬ－７Ｒαリガンドは、Ｃ末端および／またはＮ末端、ならびにＦｃ断片のＦｃ鎖の一方もしくは両方に結合されることができる。
Ｆｃ断片は、例えば、ｈＩｇＧ１、ｈＩｇＧ２、ｈＩｇＧ３、またはｈＩｇＧ４などの任意の好適な免疫グロブリンに由来し得る。
ＩＬ－７ＲαリガンドのＮ末端は、構築物リンカーを介してＦｃ断片に結合されることができる。構築物リンカーは、例えば、ｎが、１～６または１～３などの１～１０の整数である、（Ｇ）ｎ（配列番号９３８５）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３８６）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８７）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８８）、および（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８９）から選択されることができる。構築物リンカーは、例えば、ｎが１～２０の整数である、（Ｐ）ｎ（配列番号９４２０）または（ＰＡ）ｎ（配列番号９４２１）から選択されることができる。構築物リンカーは、各Ｘが、独立して、アラニン、リジン、およびグルタミン酸から選択されることができる、（ＰＸ）ｎを含むことができる。構築物リンカーは、例えば、ｎが、例えば、１～１０の整数であり得る、（ＰＡ）ｎ（配列番号９４２３）を含むことができる。各構築物リンカーは、Ｒγｃと組み合わせて、それが結合されるＩＬ－７ＲαリガンドがＩＬ－７Ｒアゴニストであるように、選択されることができる。リンカーは、例えば、ｎが１～５の整数である、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９４）であり得る。
機能的に、ＩＬ－７Ｒα結合化合物は、ＩＬ－７Ｒアゴニスト、ＩＬ－７Ｒアンタゴニスト、診断試薬、撮像試薬、標的化合物、細胞傷害性化合物、および二重薬理を示す化合物であり得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物は、治療有効性を増強する化合物に特性を付与する１つ以上の部分に付着されることができる。特性の例としては、効力、水溶性、極性、親油性、薬物動態、標的化、バイオアベイラビリティ、ｐＨ依存性結合、バイオ活性、薬力学、細胞活性、代謝、有効性、可逆的不能（ケージング）、選択性、または前述のうちのいずれかの組み合わせが挙げられる。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物は、インビボで切断可能である１つ以上の部分を含むことができる。部分は、例えば、標的特異的もしくは標的濃縮酵素、またはｐＨなどによって、標的特異的環境で切断可能であり得る。部分は、可視光もしくは赤外線などの電磁エネルギーに曝露されると、および／または熱エネルギーに曝露されることによって、切断可能であり得る。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物は、例えば、腫瘍特異的抗体、腫瘍特異的抗体断片、腫瘍特異的タンパク質、腫瘍特異的ペプチド、非ペプチジル腫瘍細胞リガンド、または前述のうちのいずれかの組み合わせなどの腫瘍標的化部分を含むことができる。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物は、例えば、免疫細胞特異的抗体、免疫細胞特異的抗体断片、免疫細胞特異的タンパク質、免疫細胞特異的ペプチド、非ペプチジル免疫細胞リガンド、または前述のうちのいずれかの組み合わせなどの免疫細胞標的化部分を含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物は、ＩＬ－７Ｒアゴニストとして作用する化合物を含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒアゴニストは、ＩＬ－７Ｒαリガンド、およびＩＬ－７Ｒアゴニストの場合にはＲγｃリガンドを含む、一本鎖ペプチドを作成するためにタンデムに連結された合成ペプチドまたは組換えペプチドを含むことができる。リガンドは、任意の順序であり得、アミノ酸リンカーによって分離されることができる。合成ペプチドは、天然アミノ酸または天然アミノ酸を有するペプチド、および非天然アミノ酸を有する好適な置換を含むことができる。本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒアゴニストは、ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドを含む組換え融合タンパク質、ならびにＦｃタンパク質、ＩｇＧタンパク質、ヒト血清アルブミン、または他の天然もしくは設計されたタンパク質、または親水性の生分解性タンパク質ポリマーなどの融合パートナーであり得る。ＩＬ－７Ｒアゴニストは、１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドおよび１つ以上のＲγｃリガンドを含むことができる。ＩＬ－７Ｒアゴニストは、ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドを含むことができ、ＰＥＧまたはアルブミン結合部分などのＩＬ－７Ｒアゴニストの薬物動態を修飾するために選択される１つ以上の部分をさらに含むことができる。
ＩＬ－７Ｒアゴニストは、ＩＬ－７ＲαサブユニットおよびＲγｃサブユニットに結合することができ、ＩＬ－７受容体を活性化することができる。ＩＬ－７Ｒアゴニストは、例えば、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０でＩＬ－７ＲαサブユニットおよびＲγｃサブユニットに結合することができる。ＩＬ－７Ｒアゴニストは、ＩＬ－７と競合的または非競合的のいずれかで、ＩＬ－７Ｒαサブユニットおよび／またはＲγｃに結合することができる。
ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドを含むＩＬ－７Ｒアゴニストは、ＩＬ－７ＲαサブユニットおよびＲγｃサブユニットを発現する細胞をより強力に活性化し、それによって、アゴニストの用量を制御することによって、異なる細胞型の表面上で発現されるＩＬ－７Ｒを差次的に活性化する能力を促進するように構成されることができる。例えば、ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドを含むヘテロマー化合物とインキュベートされると、ＩＬ－７Ｒサブユニットを発現する初代ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）は、シグナル伝達兼転写活性化因子５（ＳＴＡＴ５）をリン酸化する。ヘテロマーは、ＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、およびリンカーを含むことができ、リンカーは、ヘテロマーがＩＬ－７Ｒのアゴニストであるように構成される。リンカーは、ＩＬ－７ＲへのＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドの結合を促進する長さを含むことができる。例えば、リンカーは、１０Å～４００Å、１０Å～３００Å、１０Å～２００Å、２０Å～１００Å、３０Å～８０Å、または４０Å～６０Åの長さを有することができる。リンカーは、個別のＩＬ－７ＲαおよびＲγｃリガンドへのＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドの同時結合を促進する化学構造を含むことができる。例えば、リンカーは、ペプチドまたは炭化水素を含むことができる。
ＩＬ－７Ｒアゴニストは、ＩＬ－７受容体を部分的に活性化することができる。部分的活性化とは、例えば、最大活性化の７５％未満、最大活性化の５０％未満、２５％未満、１０％未満、または１％未満である、活性化レベルを指す。最大活性化（Ｅｍａｘ）は、ＩＬ－７の高い濃度などの高アゴニスト濃度で達成可能な細胞シグナル（活性化）の振幅である。部分的ＩＬ－７Ｒアゴニストは、ＩＬ－７Ｒを発現する異なる細胞型間のＩＬ－７ＲαおよびＲγｃサブユニットの活性化に対するＩＬ－７Ｒの応答レベルを変調することに有効であり得る。例えば、異なる細胞型は、ＩＬ－７Ｒサブユニット、すなわち、ＩＬ－７ＲαおよびＲγｃサブユニットのそれぞれの発現レベルにおいて変化し、ＩＬ－７Ｒアゴニストに対する異なる感受性を示すことが知られている。
ＩＬ－７Ｒアゴニストは、ＩＬ－７Ｒαリガンドおよび修飾Ｒγｃリガンドを含むことができる。修飾Ｒγｃリガンドは、ＩＬ－７Ｒに結合して活性化するように選択または設計され得るが、ＩＬ－７Ｒに対する親和性および効力は低いか、または中程度である。そのようなＩＬ－７Ｒアゴニストは、ＩＬ－７Ｒαを高度に発現する細胞と低レベルのＩＬ－７Ｒα発現を有する細胞との間で、ＩＬ－７Ｒ活性化について、より大きな差次的感受性を有することができる。
ＩＬ－７Ｒアゴニストは、１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドおよび１つ以上のＲγｃリガンドを含むことができる。複数のＩＬ－７Ｒαリガンドおよび複数のＲγｃリガンドの存在は、ＩＬ－７Ｒαおよび／またはＲγｃの低い発現レベルを有する細胞と比較して、ＩＬ－７Ｒαおよび／またはＲγｃを高度に発現する細胞上のＩＬ－７Ｒアゴニストの効力を優先的に増加させることができる。
ＩＬ－７Ｒアゴニストは、ＩＬ－７受容体の活性化によって媒介されるもの以外の追加の薬理活性を有する部分を含むことができる。薬理活性は、ＩＬ－７Ｒアゴニストのものと相乗的である治療有効性を有する活性であり得るか、または薬理活性は、ＩＬ－７Ｒアゴニストと相乗的ではない治療有効性を有する活性であり得る。例えば、有用な薬理活性を有する部分または分子は、チェックポイント阻害剤を含むことができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物は、ＩＬ－７Ｒアンタゴニストを含む。ＩＬ－７Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－７ＲαサブユニットへのＩＬ－７ならびにその変異体および修飾形態の結合を阻害し、および／またはＩＬ－７ＲのＩＬ－７活性化を低下させる、ＩＬ－７Ｒαリガンドを含む化合物である。
ＩＬ－７Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－７またはその変異体および修飾形態による活性化に対するＩＬ－７Ｒαサブユニットを発現する細胞の感受性を減衰させることができる。
ＩＬ－７Ｒアンタゴニストは、１つを超えるＩＬ－７Ｒαリガンドまたは１つを超えるＲγｃリガンドを有する化合物を含むことができ、ＩＬ－７と競合的または非競合的にＩＬ－７Ｒに結合することができる。
ＩＬ－７Ｒアンタゴニストは、１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドおよび１つ以上のＲγｃリガンドと、有用な薬理活性を有する部分とを含むことができる。部分は、ＩＬ－７Ｒ阻害と相乗的であるか、またはＩＬ－７Ｒの阻害と相乗的ではない、薬理活性を示すことができる。
ＩＬ－７Ｒアンタゴニストは、組換え融合タンパク質をさらに含むことができる。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物には、診断試薬が含まれる。診断剤として、ＩＬ－７Ｒαリガンドを含む化合物が、ＩＬ－７Ｒαサブユニットを発現する細胞を検出および／または測定するために使用されることができる。化合物は、細胞、または細胞集団、もしくは組織のＩＬ－７Ｒα発現のレベルを決定するために使用されることができる。化合物は、細胞または細胞集団に対するＩＬ－７Ｒαサブユニットの結合親和性を評価するために使用されることができる。化合物は、例えば、ＩＬ－７Ｒα発現レベルに基づいて、特定の種類の細胞を決定するために使用され得る。
化合物は、インビトロおよびインビボ診断に有用であり得る。
診断的ＩＬ－７Ｒα結合化合物は、検出可能なマーカーを含むことができる。検出可能なマーカーは、切断可能または非切断可能であり得る。
検出可能なマーカーは、例えば、放射性標識、蛍光標識、酵素標識を含むことができる。
診断的ＩＬ－７Ｒα結合化合物が、患者の血液試料などの生体試料中のＩＬ－７Ｒαサブユニットを発現する細胞、および／またはＩＬ－７Ｒαサブユニットを発現する細胞の発現レベルを測定するために使用されることができる。測定は、例えば、フローサイトメトリーを使用して行うことができる。ＩＬ－７Ｒαサブユニットを発現する細胞の数、および／またはＩＬ－７Ｒαサブユニットの発現レベルは、患者における疾患または患者における疾患の薬理学的に有意なパラメータと相関するときに、疾患の治療を知らせるために使用されることができる。例えば、ＩＬ－７Ｒαサブユニットの発現レベルが、特定の疾患についての治療的に有意義な閾値を上回るか、または下回る場合、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドを含む化合物が、疾患を治療するために患者に投与されることができる。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物は、固体支持体に付着することができる。ＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合する化合物の能力に基づいて、化合物は、ＩＬ－７Ｒαサブユニットを検出するための試薬として、例えば、生体細胞上、固定細胞上、生物学的流体中、組織ホモジネート中、精製された、および天然生物学的材料中で使用されることができる。加えて、ＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合するそれらの能力に基づいて、本発明のペプチドは、例えば、インサイチュ染色、ＦＡＣＳ（蛍光活性化細胞選別）、ウェスタンブロッティング、およびＥＬＩＳＡで使用されることができる。加えて、本開示によって提供される化合物は、受容体精製で、または細胞表面上でＩＬ－７Ｒαサブユニットを発現する細胞を精製するために、使用されることができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物は、様々な医学的研究および診断用途のための試薬として使用されることもできる。そのような使用には、例えば、機能アッセイにおける候補ＩＬ－７ＲアゴニストまたはＩＬ－７Ｒアンタゴニストの活性を定量するための較正標準としての使用、ＩＬ－７依存性細胞株の増殖および成長を維持するための使用、（３）共結晶化によるＩＬ－７受容体の構造解析での使用、ＩＬ－７シグナル伝達／受容体活性化の機構を調査するための使用、ならびにＩＬ－７受容体が関与する他の研究および診断用途が含まれる。
治療法に対する単一の患者応答を評価し、患者を最適な治療法のために認定することは、現代の医療の最大の課題の１つであり、パーソナライズされた医療の動向に関連している。ＩＬ－７Ｒα結合化合物は、疾患の病因と関連する細胞がＩＬ－７Ｒαサブユニットを発現する、疾患に対する標的選択性を有することができる。例えば、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）または単一光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）のために放射標識されたＩＬ－７Ｒαリガンドを含む化合物が、単一研究のケースバイケースの患者分析に基づいて治療の標的を予測し、したがって、ＩＬ－７Ｒαサブユニットの活性に影響を及ぼす治療化合物による治療から利益を受けることが期待されない患者を除外するために使用されることができる。ＩＬ－７Ｒαリガンドを含む放射標識化合物を使用したＰＥＴ／ＳＰＥＣＴスキャンは、ＩＬ－７Ｒαリガンドを含む化合物の濃度と相関すると、三次元分布マップを提供することができ、これは次いで、巨視的用量計算に使用されることができる。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物は、１つ以上の撮像剤を含むことができる。ＩＬ－７Ｒαリガンドは、化合物を、ＩＬ－７Ｒαサブユニットを発現する細胞、細胞集団、および組織に誘導し、局在化することができる。撮像化合物は、放射線標識、蛍光標識、酵素標識、またはＰＥＴ撮像剤などの１つ以上の撮像剤を含むことができる。
撮像剤は、ＩＬ－７Ｒαサブユニットを発現する細胞の数、ＩＬ－７Ｒαサブユニットを発現する細胞の発現レベル、または特定のＩＬ－７Ｒαリガンドおよび／もしくはＩＬ－７Ｒαリガンドを含む化合物に対するＩＬ－７Ｒαサブユニットの結合親和性などのＩＬ－７Ｒαサブユニットの特性を決定するために使用されることができる。撮像剤は、例えば、ＩＬ－７Ｒαサブユニットを発現するがん細胞を評価するために、またはＴｒｅｇおよび／もしくはＴｅｆｆ細胞を評価するために使用されることができる。
標識は、患者における化合物の生体内分布を決定するために、または治療有効性の可能性を評価するために検出されることができる。例えば、高レベルのＩＬ－７Ｒαサブユニットを発現する腫瘍は、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドを含む治療化合物にとって魅力的な標的であり得る。
撮像剤は、治療前、治療中、および／または治療後にＩＬ－７Ｒαサブユニットを発現する細胞を評価するために使用されることができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンドを含む撮像剤は、細胞表面、特に、細胞表面上で発現されたタンパク質に結合することが可能な部分をさらに含むことができる。タンパク質は、特定の細胞型を示すことができ、細胞表面マーカーと称される。ＩＬ－７Ｒαリガンドおよび細胞表面マーカーの両方を含む撮像剤が、ＩＬ－７Ｒαサブユニットおよび細胞表面マーカーの両方を発現する細胞、細胞集団、および／または組織を評価するために使用されることができる。評価は、ＩＬ－７Ｒαサブユニットおよび細胞表面マーカーの両方を発現する細胞の数、ＩＬ－７Ｒαサブユニットおよび細胞表面マーカーの発現レベル、ならびに／またはＩＬ－７Ｒαサブユニットおよび／もしくは細胞表面マーカーに対する撮像剤の親和性を決定することを含むことができる。
撮像剤は、治療前、治療中、および／または治療後にＩＬ－７Ｒαサブユニットおよび細胞表面マーカーを発現する細胞を評価するために使用されることができる。
本開示によって提供される化合物は、標識されることができる。標識化合物は、診断に有用であり得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物は、検出可能なマーカーで標識されることができる。標識を使用して、患者における化合物の生体分布を決定するか、または治療有効性の可能性を評価することができる。例えば、高レベルのＩＬ－７Ｒを発現する腫瘍は、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドを含む選択的ＩＬ－７Ｒアゴニストおよび化合物にとって魅力的な標的であり得る。
したがって、本開示によって提供される化合物には、標識化合物が含まれる。標識化合物は、検出可能なマーカー、例えば、放射標識アミノ酸、またはポリペプチドへのビオチニル部分の付着であり得、当該付着ビオチニル部分は、マークされたアビジン（例えば、光学法または比色法によって検出され得る蛍光マーカーまたは酵素活性を含有するストレプトアビジン）によって検出されることができる。ポリペプチドおよび糖タンパク質を標識する様々な方法が、当該技術分野で公知であり、使用され得る。ポリペプチドのための標識の例としては、例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ、および１３１Ｉなどの放射性同位体、ＦＩＴＣ、ローダミン、およびランタニドリンなどの蛍光標識、西洋ワサビペルオキシダーゼ、β－ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、およびアルカリホスファターゼなどの酵素標識、ビオチニル基、ロイシンジッパー対配列などの二次レポーターによって認識される所定のポリペプチドエピトープ、二次抗体のための結合部位、金属リガンド、およびエピトープタグが挙げられる。標識は、潜在的な立体障害を低減するために、様々な長さのスペーサアームによって付着されることができる。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物は、細胞特異的標的化部分または分子を含むことができる。
細胞特異的標的化部分は、受容体、タンパク質、またはエピトープなどの細胞の表面上の成分に対する親和性を有する部分を含むことができる。部分は、例えば、細胞表面成分に対する親和性を有するリガンドまたは抗体を含むことができる。
標的化部分は、標的化部分によって標的化される細胞、細胞集団、または組織においてＩＬ－７Ｒαリガンドを含む化合物を誘導し、濃縮することができる。
標的化部分は、標的化される細胞または細胞集団に対するＩＬ－７ＲアゴニズムまたはＩＬ－７Ｒアンタゴニズムの効力を増強することができる。
標的化部分は、標的化される細胞と標的化部分によって標的化されていない細胞との間で、ＩＬ－７ＲアゴニズムまたはＩＬ－７Ｒアンタゴニズムに対する差次的応答を提供することができる。
標的化部分は、標的化成分の高い発現レベルを有する細胞と標的化成分のより低い発現レベルを有する細胞との間で、ＩＬ－７ＲアゴニズムまたはＩＬ－７Ｒアンタゴニズムに対する差次的応答を提供することができる。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物は、生物活性部分または生物活性分子をさらに含むことができる。ＩＬ－７Ｒαリガンドを含む化合物が、生物活性部分または生物活性分子を、ＩＬ－７Ｒαサブユニットを発現する細胞、細胞集団、または組織に送達するために使用されることができる。
生物活性部分または分子は、切断不可能であり、ＩＬ－７Ｒαリガンドを含む化合物に結合されたときに生物活性を発揮することが可能であり得る。
生物活性部分または分子は、切断可能であり得る。部分は、ｐＨ、酵素、熱、および／または電磁機構などの任意の好適な機構によって切断可能であり得る。電磁機構は、例えば、化合物を赤外線、可視光、または紫外線放射線に曝露することを含み、生物活性部分は、放射線によって切断されることが可能な感光性部分を通してＩＬ－７Ｒαリガンドを含む化合物に付着している。
生物活性分子は、切断不可能であるが、そうでなければ、例えば、電磁放射線への曝露によって活性化可能であるなど、活性化可能であり得る。
ＩＬ－７Ｒαガンドは、特定のｐＨにおいてＩＬ－７Ｒαサブユニットへの増強した結合を有するように選択されることができる。例えば、ｐＨ選択的ＩＬ－７Ｒαリガンドは、固形腫瘍微小環境のものと同等の低ｐＨにおいて、それぞれ、ＩＬ－７Ｒαサブユニットに対してより高い結合親和性を有することができる。低ｐＨ選択的ＩＬ－７Ｒαリガンドを含む化合物が、健常な組織に関連する通常のｐＨ環境における細胞と比較して、ＩＬ－７Ｒαサブユニットを発現する低ｐＨ環境における細胞を優先的に活性化するために使用されることができる。
したがって、ｐＨ選択的ＩＬ－７Ｒαリガンドなどの選択的ＩＬ－７Ｒαリガンドを含む化合物が、他のｐＨ選択的生物活性部分および分子とともに使用されることができる。
生物活性部分または生物活性分子自体は、特定の細胞集団に対して選択的であり得る。例えば、生物活性部分または生物活性分子は、選択的ＩＬ－７Ｒαリガンドによって標的化される細胞において、より高いもしくはより低い親和性、効力、および／または活性を示すことができる。例えば、生物活性部分または分子は、ｐＨ選択的ＩＬ－７Ｒαリガンドによって標的化されると、低ｐＨ腫瘍微小環境においてより高い生物活性を示すことができる。この例では、生物活性部分は、ｐＨ選択的ＩＬ－７ＲαリガンドによってＩＬ－７Ｒαサブユニットを発現する低ｐＨ腫瘍微小環境に位置する細胞を対象とする。したがって、ｐＨ選択的生物活性部分の活性は、低ｐＨ腫瘍微小環境において増強される。
ＩＬ－７Ｒαリガンドを含む化合物は、細胞傷害性部分または細胞傷害性分子をさらに含むことができる。そのような化合物は、Ｔ細胞などのＩＬ－７Ｒαサブユニットを発現する細胞に細胞傷害性部分または化合物を送達するために使用されることができる。細胞傷害性部分もしくは分子は、化合物に結合されたときに細胞傷害性を発揮することができるか、または切断可能であり得、部分もしくは分子は、化合物から放出されたときに細胞傷害性であり得るか、または細胞傷害性部分は、電磁放射線によって活性化されることができる。
細胞傷害性部分または分子は、標的化されるＩＬ－７Ｒαサブユニットを発現する細胞を枯渇させるために使用されることができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンド含有細胞傷害性化合物は、１つを超えるＩＬ－７Ｒαリガンドを有することができ、それによって、ＩＬ－７Ｒαサブユニットのより低い発現レベルを有する細胞と比較して、ＩＬ－７Ｒαサブユニットを高度に発現する細胞、細胞集団、および組織に対してより高い親和性および／または選択性を示すことができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンド含有細胞傷害性化合物は、細胞表面標的化成分をさらに含むことができる。そのような細胞傷害性化合物は、ＩＬ－７Ｒαサブユニットおよび表面標的成分を発現する細胞、細胞集団、および組織に対して増強された有効性を示すことができる。
好適な細胞傷害性分子の例としては、抗微小管剤、アルキル化剤、およびＤＮＡ小溝結合剤が挙げられる。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物は、ＩＬ－７活性と無関係の有用な薬理活性を有する部分をさらに含むことができる。
薬理学的部分は、ＩＬ－７Ｒアゴニスト活性と相乗的に、もしくはＩＬ－７Ｒアンタゴニスト活性と相乗的に機能することができるか、または薬理学的部分は、ＩＬ－７Ｒαサブユニットの活性との相乗性を示さなくてもよい。
好適な薬理学的部分の例としては、チェックポイント分子の阻害剤である抗体および抗体断片、アポトーシス促進性分子および抗アポトーシス分子、細胞傷害性分子、ケモカインのアゴニスト、ケモカインのアンタゴニスト、サイトカイン、増殖因子および他の細胞表面受容体、ならびにインテグリンなどの細胞表面接着分子のリガンドおよび阻害剤が挙げられる。
本開示によって提供されるペプチドは、例えば、標準的な固相技術を使用することによって、当該技術分野で既知である方法によって合成することができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドを含むペプチドは、例えば、リン酸化によって、および当該技術分野で既知の他の方法によって修飾され得る。したがって、本開示によって提供されるペプチドは、同様の生物学的活性を有するペプチド模倣物を調製するための基礎としても役立つことができる。
対応するペプチドと同じまたは類似の所望の生物活性を有するが、加水分解およびタンパク質分解に対する溶解性、安定性、および感受性に関してペプチドよりも有利な活性を有するペプチド模倣物を構築するための様々な技術が利用可能である。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物は、皮膚内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、口腔、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、または局所を含む任意の適切な投与経路によって患者に投与される医薬組成物に組み込まれることができる。本開示によって提供される医薬組成物は、注射可能な製剤であり得る。本開示によって提供される医薬組成物は、注射可能な静脈内製剤であり得る。本開示によって提供される医薬組成物は、経口製剤であり得る。経口製剤は、経口剤形であり得る。医薬組成物は、静脈内投与または皮下投与のために製剤化され得る。
本開示によって提供される医薬組成物は、患者への適切な投与のための組成物を提供するために、好適な量の１つ以上の薬学的に許容されるビヒクルとともに、治療的有効量のＩＬ－７Ｒα結合化合物を含み得る。好適な薬学的ビヒクルおよび医薬組成物を調製する方法は、当該技術分野で説明されている。
治療法に対する単一の患者応答を評価し、患者を最適な治療法のために認定することは、現代の医療の最大の課題の１つであり、パーソナライズされた医療の動向に関連している。ＩＬ－７Ｒα結合化合物は、例えば、特定のがんおよび免疫細胞に対して標的選択性を有することができる。陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）または単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）のために放射線標識されたＩＬ－７Ｒα結合化合物が、単一研究のケースバイケースの患者分析に基づいて治療の標的を予測し、したがって、治療から利益を受けることが期待されない患者を除外するために使用されることができる。ＩＬ－７Ｒα結合化合物を使用したＰＥＴ／ＳＰＥＣＴスキャンは、濃度と相関すると、三次元分布マップを提供することができ、これは次いで、巨視的用量計算に使用されることができる。
したがって、療法のためにＩＬ－７Ｒα結合化合物および／またはその医薬組成物をアッセイおよび使用することは、当業者の能力の範囲内である。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物および／またはその医薬組成物は、一般に、意図された目的を達成するために有効な量で使用されることができる。がん、自己免疫疾患または炎症性疾患などの疾患を治療するための使用について、ＩＬ－７Ｒα結合化合物および／またはその医薬組成物は、治療的有効量で投与または適用され得る。
本明細書に開示される特定の障害または状態の治療に有効であろう、ＩＬ－７Ｒα結合化合物、および／または前述のうちのいずれかの医薬組成物の量は、障害または状態の性質に部分的に依存し、当該技術分野で公知の標準的な臨床技法によって決定されることができる。加えて、インビトロアッセイまたはインビボアッセイが、最適な用量範囲を識別することに役立つように、任意選択的に採用され得る。投与されるＩＬ－７Ｒα結合化合物および／または前述のうちのいずれかの医薬組成物の量は、とりわけ、治療される患者、患者の体重、苦痛の重症度、投与方法、および処方医師の判断に依存するであろう。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物は、ヒトで使用する前に、所望の治療活性について、インビトロおよびインビボでアッセイされることができる。例えば、インビトロアッセイが、特定の化合物または化合物の組み合わせの投与が好ましいかどうかを決定するために使用され得る。化合物はまた、動物モデル系を使用して有効かつ安全であることが実証され得る。
ある特定の実施形態では、治療的有効量のＩＬ－７Ｒα結合化合物および／または前述のうちのいずれかの医薬組成物は、実質的な毒性を引き起こすことなく治療的利益を提供するであろう。ＩＬ－７Ｒα結合化合物および／または前述のうちのいずれかの医薬組成物の毒性は、標準的な薬学的手順を使用して決定され得、当業者によって容易に確認され得る。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数である。ＩＬ－７Ｒα結合化合物、および／または前述のうちのいずれかの医薬組成物は、疾患および障害を治療する際に特に高い治療指数を示す。ＩＬ－７Ｒα結合化合物および／または前述のうちのいずれかの医薬組成物の用量は、最小限の毒性を有する有効用量を含む循環濃度の範囲内であろう。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物またはその医薬組成物は、治療目的のために患者に化合物を投与するために使用され得るキットに含まれ得る。キットは、患者への投与に好適な本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物を含む医薬組成物と、医薬組成物を患者に投与するための説明書とを含み得る。キットは、がんを治療するための、自己免疫疾患を治療するための、または炎症性疾患を治療するためのキットであり得る。患者においてがんを治療する際に使用するためのキットは、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物と、化合物を投与するための薬学的に許容されるビヒクルと、患者に化合物を投与するための説明書とを含むことができる。
医薬組成物は、投与のための説明書とともに、容器、パック、またはディスペンサーに含まれ得る。
キットとともに供給される説明書は、例えば、電子可読媒体、ビデオカセット、オーディオテープ、フラッシュメモリデバイスとして印刷および／または供給され得るか、またはインターネットウェブサイト上で公開されるか、もしくは電子通信として患者および／または医療提供者に配布され得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物は、がん、炎症性疾患、または自己免疫疾患などの疾患を治療するために使用されることができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物は、患者においてがんを治療するために使用され得る。がんは、例えば、固形腫瘍または転移であり得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物またはその医薬組成物は、ＩＬ－７Ｒの活性化によって治療されることが知られているがんを治療するために投与され得る。本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物またはその医薬組成物は、ＩＬ－７Ｒαの活性化によって治療されることが知られているがんを治療するために投与され得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物またはその医薬組成物は、例えば、以下のがんのうちの１つ以上を治療するために使用されることができる：急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型催奇形性／横紋腫瘍、基底細胞がん（非黒色腫）、Ｂ細胞リンパ腫、膀胱がん、骨がん、脳および脊髄腫瘍、脳幹がん、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、頭頸部がん、中枢神経系胚腫瘍、小脳星状細胞腫、脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、子宮頸がん、脊髄腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、腺管がん、染料がん、内分泌膵臓腫瘍（島細胞腫瘍）、子宮内膜がん、上衣芽細胞腫、食道がん、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイングファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性トロホブラスト腫瘍、神経膠芽腫、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、リンパ系統の造血腫瘍、肝細胞がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、視床下部および視覚経路神経膠腫、ＩＤ関連リンパ腫、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、カポシ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球増加症、喉頭がん、白血病、口唇および口腔がん、男性乳がん、悪性線維性組織球腫、悪性胚細胞腫瘍、悪性中皮腫、髄芽細胞腫、黒色腫、メルケル細胞がん、中皮腫、口腔がん、多発性内分泌新生物症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん、口咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性潜在性腫瘍、膵臓がん、膵臓神経内分泌腫瘍（島細胞腫瘍）、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫およびテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞新生物／多発性骨髄腫、胸膜肺芽細胞腫、妊娠および乳がん、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性肝臓がん、原発性転移性扁平上皮頸部がん（潜在的を含む）、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、腎盂および尿管、呼吸器系がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、小腸がん、軟組織肉腫、扁平上皮細胞がん（非黒色腫）、胃がん、テント上原始神経外胚葉腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺がん、甲状腺がん、移行細胞がん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、視経路および視床下部膠腫、外陰がん、ワルデンストロームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍、ならびに前述のうちのいずれかの全身性および中枢性転移。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物またはその医薬組成物は、固形腫瘍を治療するために使用されることができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物またはその医薬組成物は、腫瘍転移を治療するために使用されることができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物またはその医薬組成物は、循環腫瘍細胞を治療するために使用されることができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物またはその医薬組成物は、例えば、神経膠芽腫（ＧＢＭ）および星状細胞腫を含む原発性成人および幼児脳ならびにＣＮＳがん、黒色腫を含む皮膚がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、および大細胞肺がんを含む肺がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）を含む乳がん、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む血液がん、去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）を含む前立腺がん、肝細胞がん（ＨＣＣ）を含む肝臓がん、食道および胃がん、ならびに前述のうちのいずれかの任意の全身性および中枢性転移から選択される、がんを治療するために使用されることができる。
がんの治療に有効であろう本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物またはその医薬組成物の量は、疾患の性質に少なくとも部分的に依存し得、当該技術分野で公知の標準的な臨床技法によって決定され得る。加えて、インビトロアッセイまたはインビボアッセイが、最適な投与範囲を識別することに役立つために採用され得る。投与レジメンおよび投与間隔もまた、当業者に公知の方法によって判定され得る。投与される本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物の量は、とりわけ、治療される患者、患者の体重、疾患の重症度、投与経路、および処方医師の判断に依存し得る。
全身投与のために、治療的有効量は、最初にインビトロアッセイから推定され得る。初期用量もまた、当該技術分野で公知である技法を使用して、インビボデータ、例えば、動物モデルから推定され得る。そのような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用され得る。当業者は、動物データに基づいてヒトへの投与を最適化し得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物の用量および適切な投与間隔が、患者の血液中の本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物の持続的な治療的有効濃度を維持するために、ある特定の実施形態では、最小有害濃度を超えることなく、選択され得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物を含む医薬組成物は、例えば、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、または６週間に１回投与され得る。投薬は、単独で、または他の薬物と組み合わせて提供され得、疾患の有効な治療に必要な限り継続し得る。投薬はまた、一定の期間にわたって連続的または半連続的な投与を使用して行われ得る。投薬には、ヒトなどの哺乳動物に、給餌状態または絶食状態で医薬組成物を投与することが含まれる。
医薬組成物は、単一の剤形もしくは複数の剤形で、または一定期間にわたって連続的もしくは累積的な用量として投与され得る。複数の剤形が使用される場合、複数の剤形のそれぞれに含有される、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物の量は、同じであるか、または異なり得る。
投与のための好適な１日の投与量範囲は、例えば、１キログラムの体重当たり約２μｇ～約２００ｍｇの本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物の範囲であり得る。
投与のための好適な１日の投与量範囲は、例えば、１平方メートル（ｍ２）の体表面当たり約１μｇ～約５０ｍｇの本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物の範囲であり得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物は、例えば、０．００１ｍｇ／日～１００ｍｇ／日の量で、または任意の他の適切な１日用量で、患者のがんを治療するために投与され得る。用量は、例えば、０．０１μｇ／ｋｇ体重／週～１００μｇ／ｋｇ体重／週、または任意の他の好適な用量であり得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物を含む医薬組成物は、患者の血液または血漿中に治療的有効濃度の本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物を提供するように、患者におけるがんを治療するために投与され得る。患者の血液中の本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物の化合物の治療的有効濃度は、例えば、０．０１μｇ／Ｌ～１，０００μｇ／Ｌ、０．１μｇ／Ｌ～５００μｇ／Ｌ、１μｇ／Ｌ～２５０μｇ／Ｌ、または約１０μｇ／Ｌ～１０μｇ／Ｌであり得る。患者の血液中の本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物の治療的有効濃度は、例えば、少なくとも０．０１μｇ／Ｌ、少なくとも０．１μｇ／Ｌ、少なくとも１μｇ／Ｌ、少なくとも約１０μｇ／Ｌ、または少なくとも１００μｇ／Ｌであり得る。患者の血液中のＩＬ－７Ｒα結合化合物の治療的有効濃度は、例えば、恒常性への有害効果を含む、許容できない有害効果を引き起こす量未満であり得る。患者の血液中のＩＬ－７Ｒα結合化合物の治療的有効濃度は、患者において恒常性を回復および／または維持するために十分な量であり得る。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物を含む医薬組成物は、例えば、少なくとも１日、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、または少なくとも６週間などの長期間にわたって、患者の血液中のＩＬ－７Ｒα結合化合物の治療的有効濃度を提供するように、患者における疾患を治療するために投与され得る。
投与されるＩＬ－７Ｒα結合化合物の量は、治療レジメン中に変化し得る。
本開示によって提供される医薬組成物は、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物に加えて、１つ以上の薬学的に活性な化合物をさらに含み得る。そのような化合物は、例えば、ＩＬ－７Ｒα結合化合物で治療されているがんを治療するため、またはＩＬ－７Ｒα結合化合物で治療されているがん以外の疾患、障害、もしくは状態を治療するため、ＩＬ－７Ｒα結合化合物を投与することによって引き起こされる副作用を治療するため、ＩＬ－７Ｒα結合化合物の有効性を増強するため、および／またはＩＬ－７Ｒα結合化合物の活性を変調するために提供され得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物は、少なくとも１つの他の治療剤と組み合わせて使用され得る。ＩＬ－７Ｒα結合化合物は、患者におけるがんを治療するための別の化合物とともに患者に投与され得る。少なくとも１つの他の治療剤は、第２の異なるＩＬ－７Ｒα結合化合物であり得る。ＩＬ－７Ｒα結合化合物および少なくとも１つの他の治療剤は、相加的に、またはある特定の実施形態では、別のＩＬ－７Ｒα結合化合物と相乗的に作用し得る。少なくとも１つの追加の治療剤は、ＩＬ－７Ｒα結合化合物を含む同じ医薬組成物もしくはビヒクルに含まれ得るか、または別個の医薬組成物もしくはビヒクルに含まれ得る。したがって、本開示によって提供される方法は、ＩＬ－７Ｒα結合化合物を投与することに加えて、がんまたはがんとは異なる疾患、障害もしくは状態を治療するために有効な１つ以上の治療剤を投与することをさらに含む。本開示によって提供される方法は、ＩＬ－７Ｒα結合化合物および１つ以上の他の治療剤の投与を含むが、但し、併用投与が、ＩＬ－７Ｒα結合化合物の治療有効性を阻害しない、かつ／または有害な併用効果を生じないことを条件とする。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物を含む医薬組成物は、ＩＬ－７Ｒα結合化合物を含む医薬組成物と同じ医薬組成物の一部であるか、またはそれとは異なる医薬組成物であり得る、別の治療剤の投与と同時に投与され得る。ＩＬ－７Ｒα結合化合物は、別の治療剤の投与の前または後に投与され得る。ある特定の併用療法では、併用療法は、例えば、特定の薬物に関連する有害な薬物効果を最小限に抑えるために、ＩＬ－７Ｒα結合化合物と別の治療剤を含む組成物との間で交互に投与することを含み得る。ＩＬ－７Ｒα結合化合物が、例えば、毒性を含む有害な薬物効果を潜在的に生じ得る別の治療剤と同時に投与される場合、他の治療剤は、有害な薬物反応が誘発される閾値を下回る用量で投与され得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物を含む医薬組成物は、例えば、ＩＬ－７Ｒα結合化合物の放出、バイオアベイラビリティ、治療有効性、治療効力、および／または安定性を増強、変調、および／または制御するために、１つ以上の物質とともに投与され得る。例えば、ＩＬ－７Ｒα結合化合物を含む医薬組成物は、ＩＬ－７Ｒα結合化合物の治療有効性を増強する薬理学的効果を有する活性剤と同時投与されることができる。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物、またはその医薬組成物は、ＩＬ－７Ｒα結合化合物で治療されている同じ疾患などの患者におけるがん、自己免疫疾患、または炎症性疾患などの疾患の治療に有効であることが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物またはその医薬組成物は、細胞増殖を妨げることが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物またはその医薬組成物は、細胞代謝を妨げること、代謝拮抗剤であること、ＲＮＡ転写を妨げること、ＲＮＡ翻訳を妨げること、細胞タンパク質合成を妨げること、ＤＮＡ合成および複製のための前駆体の合成を妨げること、プリン合成を妨げること、ヌクレオシド合成を妨げること、ｍＴＯＲと相互作用すること、ｍＴＯＲ阻害剤であること、細胞周期チェックポイントを妨げることが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物またはその医薬組成物は、イピリムマブなどのＣＴＬＡ－４阻害剤、ペムブロリズマブおよびニボルマブなどのＰＤ－１阻害剤、ならびに／またはアテゾリズマブ、アベルマブ、およびデュルバルマブなどのＰＤ－ＬＩ阻害剤を含むチェックポイント阻害剤と併せて投与され得る。ＩＬ－７Ｒα結合化合物またはその医薬組成物は、ＣＤ１３７／４－１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＹＲ、および／またはＯＣ４０などの免疫調節物質と併せて投与され得る。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物またはその医薬組成物は、細胞傷害性であること、ＤＮＡ損傷を引き起こすこと、細胞周期停止を引き起こすこと、または分裂期細胞死を引き起こすことが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物またはその医薬組成物は、グルタチオン濃度を調節すること、細胞内のグルタチオン濃度を変調すること、細胞内のグルタチオン濃度を低下させること、細胞内へのグルタチオン取り込みを低減すること、グルタチオン合成を低減すること、または細胞内のグルタチオン合成を低減することが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物またはその医薬組成物は、新生血管形成を妨げること、新生血管形成を低減すること、または新生血管形成を促進することが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物またはその医薬組成物は、ホルモン恒常性を妨げること、ホルモン合成を妨げること、ホルモン受容体結合を妨げること、またはホルモンシグナル伝達を妨げることが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物またはその医薬組成物は、成長因子恒常性を妨げること、成長因子受容体発現を妨げること、成長因子受容体への成長因子結合を妨げること、成長因子受容体シグナル伝達を妨げること、ヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達を妨げること、ヘッジホッグ経路シグナル伝達を阻害すること、ＡＬＫ（未分化リンパ腫キナーゼ）経路シグナル伝達を阻害すること、または非相同末端結合（ＮＨＥＪ）経路を阻害することが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物またはその医薬組成物は、ＶＥＧＦＲ（血管内皮増殖因子受容体）阻害剤、ＲＴＫ（受容体チロシンキナーゼ）阻害剤、ナトリウムチャネル電流遮断剤、ａＦＡＫ（局所接着キナーゼ）阻害剤、ＧＬＩ（神経膠腫関連がん遺伝子）阻害剤、ＧＬＩ１阻害剤、ＧＬＩ２阻害剤、ＧＬＩ３阻害剤、ＭＡＰＫ（有糸分裂原活性化タンパク質キナーゼ）阻害剤、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路（Ｒａｓ－Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫ経路としても知られている）阻害剤、ＭＥＫ１阻害剤、ＭＥＫ２阻害剤、ＭＥＫ５阻害剤、ＭＥＫ５／ＥＲＫ５阻害剤、ａＲＴＡ（尿細管性アシドーシス）阻害剤、ＡＬＫ（未分化リンパ腫キナーゼ）阻害剤、Ａａ ＬＫキナーゼ阻害剤、核転座阻害剤、ＰＯＲＣＮ（ポルキュピン）阻害剤、５－ＡＲＩ（５α－還元酵素阻害剤）、トポイソメラーゼ阻害剤、Ｒａｓ（ラット肉腫）阻害剤、Ｋ－ｒａｓ阻害剤、ＣＥＲＫ（セラミドキナーゼ）阻害剤、ＰＫＢ（プロテインキナーゼＢ、別名ＡＫＴ）阻害剤、ＡＫＴ１阻害剤、ＥＺＨ２（ゼストホモログ２のエンハンサー）阻害剤、ＢＥＴ（ブロモドメインおよび末端外ドメインモチーフ）阻害剤、ＳＹＫ（脾臓チロシンキナーゼ）阻害剤、ＪＡＫ（ヤナスキナーゼ）阻害剤、ＳＹＫ／ＪＡＫ阻害剤、ＩＤＯ（インドールアミン－ピロール２，３－ジオキシゲナーゼ）阻害剤、ＩＤＯ１阻害剤、ＲＸＲ（レチノイン酸Ｘ受容体）活性化剤、選択的ＲＸＲ活性化剤、ｐ－糖タンパク質阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ（ホスファチジルイノシトール－４，５－二リン酸３－キナーゼ）阻害剤、ＢＲＤ（ブロモドメイン含有タンパク質）阻害剤、ＢＲＤ２阻害剤、ＢＲＤ３阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＢＲＤＴ（ブロモドメイン精巣特異的タンパク質）阻害剤、逆転写酵素阻害剤、ＮＲＴ（ヌクレオシド類似体逆転写酵素）阻害剤、ＰＩＭ（モロニーウイルスのプロウイルス組み込み）阻害剤、ＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）阻害剤、光増感剤、放射線増感剤、ＲＯＳ（がん原遺伝子、受容体チロシンキナーゼ）阻害剤、ＲＯＳ１（がん原遺伝子１）阻害剤、ＣＫ（カゼインキナーゼ）阻害剤、ＣＫ２阻害剤、ダサチニブなどのＢｃｒ－Ａｂｌ（切断点クラスター領域－アベルソンがん原遺伝子）チロシンキナーゼ阻害剤、微小管安定化剤、微小管脱重合／分解阻害剤、ＤＮＡインターカレーター、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、化学保護剤、ＨＤＡＣ（ヒストンデアセチラーゼ）阻害剤、ＤＰＰ（ジペプチジルペプチダーゼ）阻害剤、ＤＰＰ－４阻害剤、ＢＴＫ（ブルトン型チロシンキナーゼ）阻害剤、イマチニブなどのキナーゼ阻害剤、ニロチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、ＡＲＰ（ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ）阻害剤、ＣＤＫ（サイクリン依存性キナーゼ）阻害剤、ＣＤＫ４阻害剤、ＣＤＫ６阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＨＩＦ１α（低酸素誘導因子１－α）阻害剤、ＤＮＡリガーゼ阻害剤、ＤＮＡリガーゼＩＶ阻害剤、ＮＨＥＪ（非相同末端結合）阻害剤、ＤＮＡリガーゼＩＶ、ＮＨＥＪ阻害剤およびＲＡＦ阻害剤、ＴＫＩおよびＲＡＦ阻害剤、ソラフェニブなどのＴＫＩおよびＲＡＦ阻害剤、ＰＤＴ（光力学療法）増感剤、ＡＴＲ（毛細血管拡張性運動失調症およびＲａｄ３関連プロテインキナーゼ）阻害剤、または前述のうちのいずれかの組み合わせであることが知られているか、または考えられている１つ以上の薬剤と併せて投与され得る。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物またはその医薬組成物は、例えば、フルキンチニブ、モテサニブ／ＡＭＧ－７０６、バタラニブなどのＶＥＧＦＲ阻害剤、ポナチニブなどのＲＴＫ阻害剤、ＧＳ９６７などのナトリウムチャネル遮断剤、ＴＡＥ２２６などのＦＡＫ阻害剤、ＧＡＮＴ６１などのＧＬＩ１およびＧＬＩ２阻害剤、ビニメチニブなどのＭＥＫ阻害剤、リニファニブなどのＲＴＡ阻害剤、ブリグスチニブなどのＡＬＫ阻害剤、ブロモピルビン酸、チオテパなどのＤＮＡアルキル化剤、ＪＳＨ－２３などの核転座因子、Ｗｎｔ－Ｃ５９などのＰＯＲＣｎ阻害剤、デュタステリドなどの５α－還元酵素阻害剤、カルビシンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、Ｋｏｂｅ００６５などのＲＡＳ阻害剤、ＮＶＰ－２３１などのＣｅｒＫ阻害剤、アップロセルチブなどのＡＫＴ阻害剤、ＧＳＫ－５０３などのＥＺＨ２阻害剤、ＯＴＸ０１５などのＢＥＴブロモドメイン阻害剤、ＢＩＸ０２１８９などのＭＥＫ５／ＥＲＫ５阻害剤、セルデュラチニブなどのＳｙｌ／ＪＡＫ阻害剤、ＮＬＧ９１９などのＩＤＯ１阻害剤、ベクスロテンなどのレチノイン酸Ｘ受容体活性化剤、アコチアミドまたはアクチアミドＨＣｌなどのＰＧＰ阻害剤、ＳＣＨ７７２９８４などのＥｒｋ阻害剤、ゲダトリシブなどのＰＩ３Ｋ阻害剤、ルキソリチニブなどのＪＡＫ阻害剤、アフレセルチブまたはアフレセルチブＨＣｌなどのＡＫＴ阻害剤、セリチニブなどのＡＬＫ１阻害剤、アベキシノスタットなどのＨＤＡＣ阻害剤、オアマリグリプチンなどのＤＰＰ阻害剤、ゲフィチニブなどのＥＧＦＲ阻害剤、ＧＳＫ１２６などのＥＺＨ２阻害剤、イブルチニブなどのＢＴＫ阻害剤、イマチニンＨＣｌなどのキナーゼ阻害剤、ＩＮＣＢ０２４３６０などのＩＤＯ阻害剤、マイトマイシンＣなどのＤＮＡ架橋剤、ニロチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、オラパリブなどのＰＡＲＰ阻害剤、パクリタキセルなどのチューブリン安定化促進剤、パルボシクリブなどのＣＤＫ４／６阻害剤、スニチニブなどのＲＴＫ阻害剤、ｔｓｌｓｐｏｒｆｉｎなどのＰＤＴ増感剤、タリキダルなどのｐ－糖タンパク質阻害剤、ＶＥ－８２２などのＡＴＲ阻害剤、ＰＣＩ－２４７８１などのＨＤＡＣ阻害剤、オマリグリプチンなどのＤＰＰ阻害剤、ゲフィニブなどのＥＧＦＲ阻害剤、ＧＳＫ１２６などのＥＺＨ２阻害剤、イルブチニブなどのＢＴＫ阻害剤、ＩＮＣＢ０２４３６０などのＩＤＯ阻害剤、または前述のうちのいずれかの組み合わせなどの１つ以上の化学療法剤と併せて投与され得る。
例えば、ＩＬ－７Ｒα結合化合物またはその医薬組成物は、例えば、Ｎ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）、アドリアマイシン、アレムツズマブ、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスコルビン酸、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ボルテゾミブ、ブスルファン、ブチオニンスルホキシム、カーフィルゾミブ、カルムスチン、クロファラビン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、ダサチニブ、ダチノマイシン、デフィブロチド、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、インターフェロンアルファ、イピリムマブ、レナリドマイド、ロイコボリン、メルファラン、ミコフェノール酸モフェチル、パクリタキセル、パリフェルミン、パノビノスタット、ペグフィラスチム、プレドニゾロン、プレドニゾン、レブリミド、リツキシマブ、シロリムス、２－メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム（ＭＥＳＮＡ）、チオ硫酸ナトリウム、タクロリムス、テモゾロミド、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、ベルケイド、または前述のうちのいずれかの組み合わせなどの別の化学療法剤と併用して投与され得る。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物またはその医薬組成物は、葉酸類似体などの１つ以上の代謝拮抗剤、フルオロウラシル、フロキサリジン、およびシトシンアラビノシドなどのピリミジン類似体、メルカプトプリン、チオグナイン、およびペントスタチンなどのプリン類似体、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、テルチポシド、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキサルビシン、ブレオマイシン、ミタマイシン、マイトマイシンＣ、Ｌ－アスパラギナーゼ、およびインターフェロンアルファなどの天然産物、シス－プラチナム、およびカルボプラチンなどの白金配位複合体、ミトキサントロン、ヒドロキシ尿素、プロカルバジン、プレドニゾン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール、タモキシフェン、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、フルタミド、およびリュープロリドなどのホルモンおよびアンタゴニスト、アンジオスタチン、レチノイン酸、パクリタキセル、エストラジオール誘導体、およびチアゾロピリミジン誘導体などの抗血管新生剤または阻害剤、アポトーシス防止剤、トリプトリド、コルヒチン、ルリコナゾール、ならびに放射線療法を含む、他の化学療法剤とともに併用療法で使用されることができる。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物またはその医薬組成物は、例えば、Ｏ６－ベンジルグアニン（Ｏ６－ＢＧ）などのＤＮＡ修復を阻害する化合物と同時投与され得る。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物またはその医薬組成物は、例えば、アバレリックス、アビラテロン、酢酸アビラテロン、ｎ－アセチルシステイン、塩酸アクラルビシン、アドリアマイシン、アデニン、アファチニブ、ジマレイン酸アファチニブ、アレムツズマブ、アレンドロン酸ナトリウム、アリトレチノイン、アロプリノールナトリウム、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンギオスタチン、アプレミラスト、アプレピタント、三酸化ヒ素、アスコルビン酸、ｌ－アスパラギナーゼ、アザシチジン、アザチオプリンナトリウム、バゼドキシフェン（血清）、ベリノスタット、ベンダムスチンｈｃｌ、Ｏ６－ベンジルグアニン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビリコダール、硫酸ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリブジン、ブセレリン、ブスルファン、ブチオニンスルホキシム、カバジタキセル、カボザンチニブ、カペシタビン、カルボプラチン、カルボクオン、カルフィルゾミブ、カルモフル、カルムスチン、セリチニブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸二ナトリウム、クロファラビン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デフリブロチド、酢酸デガレリクス、デキサメタゾン、塩酸デクスラゾキサン、ジアジクオン、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキシフルリジン、塩酸ドキソルビシン、ドキソルビシン遊離塩基、プロピオン酸ドロスタノロン、デュタステリド、エルトロンボパグ、エンザルタミド、塩酸エピルビシン、メシル酸エリブリン、塩酸エルロチニブ、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エチニルエストラジオール、リン酸エトポシド、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フェンタニル、フィルグラスチム、フィンゴリモド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、フォルメスタン、ホルミルメルファラン、ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ゲフィチニブ、塩酸ゲムシタビン、ゲムシタビン遊離塩基、グルタチオン、グリシホスホルアミド、グリフォスフィン、酢酸ゴセレリン、塩酸グラニセトロン、ヘプタプラチン、５－アミノレブリン酸ヘキシル、酢酸ヒストレリン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ヒドロキシ尿素、イバンドロン酸ナトリウム、イブルチニブ、イコチニブ、イダルビシンＨＣｌ、イデラリシブ、イドクスウリジン、イホスファミド、インターフェロンアルファ、メシル酸イマチニブ、イミキモド、メブチン酸インゲノール、イピリムマブ、塩酸イリノテカン、イキサベピロン、酢酸ランレオチド、ラパチニブ遊離塩基、ラパチニブジトシレート、ラソフォキシフェン、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、塩酸レバミゾール、レボホリナートカルシウム、ヨーベングアン、ロバプラチン、ロムスチン、マロピタント、マソプロコール、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン、塩酸メルファラン、メルカプトプリン、メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチレンブルー、メチルイソインジゴチン、ミファムルチド、ミルテフォシン、ミリプラチン、ミタマイシン、ミトブロニトール、マイトマイシンＣ、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、ミコフェノール酸モフェチル、ナビキシモルス、ナファレリン、ナンドロロン、ネダプラチン、ネララビン、ネツピタント、ニロチニブ、ニルタミド、ニムスチン、ニンテダニブ、ノコダゾール、オクトレオチド、オラパリブ、オマセタキシンメペスクシネート、塩酸オンダンセトロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パルボシクリブ、パリフェルミン、塩酸パロノセトロン、パミドロネート二ナトリウム、パノビノスタット、パシレオチド、塩酸パゾパニブ、ペグフィラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペプロマイシン、ピポブロマン、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プララトレキサート、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、塩酸プロカルバジン、塩酸キナゴリド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラドチニブ、ラニムスチン、レチノイン酸、レブリミド、リツキシナブ、ロミデプシン、ルキソリチニブ、リン酸ルキソリチニブ、セムスチン、シロリムス、チオ硫酸ナトリウム、ソラフェニブ遊離塩基、トシル酸ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スフェンタニル、スニチニブ、タクロリムス、タラポルフィンナトリウム、タミバロテン、クエン酸タモキシフェン、タペンタドール、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テリフルノミド、テルチポシド、テストトラクトン、プロピオン酸テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、チマルファシン、リン酸トセラニブ、塩酸トポテカン、クエン酸トレミフェン、トラベクテジン、トラメチニブ、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロピセトロン、ウラムスチン、バルルビシン、バンデタニブ、ベドチン、ベムラフェニブ、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンクリスチン遊離塩基、ビンデシン、酒石酸ビノレルビン、ボリノスタット、およびゾレドロン酸などの１つ以上の化学療法剤と併せて投与され得る。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物またはその医薬組成物は、例えば、アベマシクリブ、酢酸アビラテロン、ＡＢＶＤ、ＡＢＶＥ、ＡＢＶＥ－ＰＣ、ＡＣ、アカラブルチニブ、ＡＣ－Ｔ、ＡＤＥ、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン、ジマレイン酸アファチニブ、アルデスロイキン、アレクチニブ、アレムツズマブ、アルペリシブ、アミフォスチン、アミノレブリン酸塩酸塩、アナストロゾール、アパルタミド、アプレピタント、三酸化ヒ素、Ｅｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ由来アスパラギナーゼ、アテゾリズマブ、アベルマブ、アキシカブタゲンシロルユーセル、アキシチニブ、アザシチジン、ＢＥＡＣＯＰＰ、ベリノスタット、塩酸ベンダマスチン、ＢＥＰ、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビニメチニブ、硫酸ブレオマイシン、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブリガチニブ、ＢｕＭｅｌ、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ－ｓ－リンゴ酸塩、ＣＡＦ、カラスパルガーゼペゴル－ｍｋｎｌ、カペシタビン、カプラシズマブ－ｙｈｄｐ、ＣＡＰＯＸ、カルボプラチン、カルボプラチン－タキソール、カルフィルゾミブ、カルムスチン、カルムスチンインプラント、ＣＥＭ、セミプリマブ－ｒｗｌｃ、セリチニブ、セツキシマブ、ＣＥＶ、クロラムブシル、クロラムブシル－プレドニゾン、ＣＨＯＰ、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、ＣＭＦ、コビメチニブ、塩酸コパンリシブ、ＣＯＰＤＡＣ、ＣＯＰＰ、ＣＯＰＰ－ＡＢＶ、クリゾチニブ、ＣＶＰ、シクロホスファミド、シタラビン、シタラビンリポソーム、メシル酸ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダコミチニブ、ダクチノマイシン、ダラツムマブ、ダルベポエチンα、ダサチニブ、塩酸ダウノルビシン、塩酸ダウノルビシンおよびシタラビンリポソーム、デシタビン、デフィブロチドナトリウム、デガレリクス、デニロイキンディフティトックス、デノスマブ、デキサメタゾン、塩酸デクスラゾキサン、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、塩酸ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシンリポソーム、デュルバルマブ、デュベリシブ、エロツズマブ、エルトロンボパグオラミン、エマパルマブ－ｌｚｓｇ、メシル酸エナシデニブ、エンコラフェニブ、エンザルタミド、塩酸エピルビシン、ＥＰＯＣＨ、エポエチンα、エルダフィチニブ、メシル酸エリブリン、塩酸エルロチニブ、エトポシド、リン酸エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ｆｅｃ、フィルグラスチム、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル注射、局所用フルオロウラシル、フルタミド、フォルフィリ、フォルフィリ－ベバシズマブ、フォルフィリ－セツキシマブ、フォルフィリノックス、フォルフォックス、ホスタマチニブ二ナトリウム、ＦＵ－ＬＶ、フルベストラント、ゲフィチニブ、塩酸ゲムシタビン、ゲムシタビン－シスプラチン、ゲムシタビン－オキサリプラチン、ゲムツズマブオゾガマイシン、フマル酸ギルテリチニブ、マレイン酸グラスデギブ、グルカルピダーゼ、酢酸ゴセレリン、グラニセトロン、ＨＰＶ二価ワクチン、組換えＨＰＶ二価ワクチン、ＨＰＶ無価ワクチン、組換えＨＰＶ無価ワクチン、ＨＰＶ四価ワクチン、組換えＨＰＶ四価ワクチン、ヒドロキシ尿素、ハイパーＣＶＡＤ、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、ＩＣＥ、塩酸イダルビシン、イデラリシブ、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、イミキモド、イノツズマブオゾガマイシン、組換えインターフェロンα－２ｂ、ヨーベングアニン１３１Ｉ、イピリムマブ、塩酸イリノテカン、塩酸イリノテカンリポソーム、イボシデニブ、イキサベピロン、クエン酸イキサゾミブ、ＪＥＢ、酢酸ランレオチド、ラパチニブジトシレート、硫酸ラロトレクチニブ、レナリドミド、メシル酸レンバチニブ、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、ロムスチン、ロルラチニブ、ルテチウムＬｕ １７７－ドータテート、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、塩酸メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メチルナルトレキソン臭化物、ミドスタウリン、マイトマイシンＣ、塩酸ミトキサントロン、モガムリズマブ－ｋｐｋｃ、モキセツモマブパスドトクス－ｔｄｆｋ、ＭＶＡＣ、ネシツムマブ、ネララビン、マレイン酸ネラチニブ、ネツピタントおよびパロノセトロン塩酸塩、ニロチニブ、ニルタミド、トシル酸ニラパリブ一水和物、ニボルマブ、オビヌツズマブ、ＯＥＰＡ、オファツムマブ、ＯＦＦ、オラパリブ、オララツマブ、オマセタキシンメペスクシナート、塩酸オンダンセトロン、ＯＰＰＡ、メシル酸オシメルチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセル－アルブミン安定化ナノ粒子製剤、ＰＡＤ、パルボシクリブ、パリフェルミン、塩酸パロノセトロン、塩酸パロノセトロンおよびネツピタント、パミドロン酸二ナトリウム、パニツムマブ、パノビノスタット、塩酸パゾパニブ、ＰＣＶ、ＰＥＢ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα－２ｂ、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド二ナトリウム、ペルツズマブ、プレリキサフォル、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ポマリドミド、塩酸ポナチニブ、プララトレキサート、プレドニゾン、塩酸プロカルバジン、塩酸プロプラノロール、ラジウム２２３二塩化物、塩酸ラロキシフェン、ラムシルマブ、ラスブリカーゼ、ラブリズマブ－ｃｗｖｚ、Ｒ－ＣＨＯＰ、Ｒ－ＣＶＰ、組換えＨＰＶ二価ワクチン、組換えＨＰＶ無価ワクチン、組換えＨＰＶ四価ワクチン、組換えインターフェロンα－２ｂ、レゴラフェニブ、Ｒ－ＥＰＯＣＨ、リボシクリブ、Ｒ－ＩＣＥ、リツキシナブ、リツキシナブおよびヒトヒアルロニダーゼ、塩酸ロラピタント、ロミデプシン、ロミプロスチム、カンシル酸ルカパリブ、リン酸ルキソリチニブ、シルツキシマブ、シプリューセル－ｔ、ソニデジブ、トシル酸ソラフェニブ、ＳＴＡＮＦＯＲＤ Ｖ、リンゴ酸スニチニブ、ＴＡＣ、タグラクソフスプ－ｅｒｚｓ、トシル酸タラゾパリブ、タルク、タリモジンラヘルパレプベク、クエン酸タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、チサゲンレクルユーセル、トシリズマブ、塩酸トポテカン、トレミフェン、ＴＰＦ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トラスツズマブおよびヒアルロニダーゼ－ｏｙｓｋ、トリフルリジンおよびチピラシル塩酸塩、ウリジントリアセテート、ＶＡＣ、バルルビシン、ＶＡＭＰ、バンデタニブ、ＶｅＩＰ、ベムラフェニブ、ベネトクラクス、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンクリスチンリポソーム、酒石酸ビノレルビン、ｖｉｐ、ビスモデギブ、ボリノスタット、ＸＥＬＩＲＩ、ＸＥＬＯＸ、Ｚｉｖ－アフリベルセプト、ゾレドロン酸、および前述のうちのいずれかの組み合わせなどの１つ以上の化学療法剤と併せて投与され得る。
がんを治療するためのＩＬ－７Ｒα結合化合物またはその医薬組成物を投与する有効性は、インビトロおよび動物研究ならびに臨床試験を使用して評価され得る。
がんの治療におけるＩＬ－７Ｒα結合化合物またはその医薬組成物の好適性は、当該技術分野に記載される方法によって決定され得る。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物またはその医薬組成物は、炎症性疾患の治療に有用であり得る。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物またはその医薬組成物は、感染性疾患を治療するために、そのような治療を必要とする患者に投与され得る。
炎症性疾患の例としては、アレルギー、アルツハイマー病、貧血、強直性脊椎炎、関節炎、アテローム性動脈硬化症、喘息、自閉症、関節炎、手根管症候群、セリアック病、大腸炎、クローン病、うっ血性心不全、皮膚炎、糖尿病、憩室炎、湿疹、線維筋痛、線維症、胆嚢疾患、胃食道逆流症、橋本甲状腺炎、心臓発作、肝炎、過敏性腸症候群、腎不全、狼瘡、多発性硬化症、腎炎、神経障害、膵炎、パーキンソン病、乾癬、リウマチ性多発性筋痛、リウマチ性関節炎、硬化性皮膚炎、脳卒中、外科合併症、および潰瘍性大腸炎が挙げられる。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物またはその医薬組成物は、自己免疫疾患の治療に有用であり得る。自己免疫疾患は、免疫系が自身のタンパク質、細胞、および／または組織を攻撃する、ヒト疾患として定義され得る。自己免疫疾患の包括的なリストとレビューは、例えば、Ｔｈｅ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｒｏｓｅ ａｎｄ Ｍａｃｋａｙ，２０１４，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓで見出され得る。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物またはその医薬組成物は、自己免疫疾患を治療するために、そのような治療を必要とする患者に投与され得る。
自己免疫疾患の例としては、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＮ腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性血管浮腫、自己免疫不全症、自己免疫性脳炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性心筋炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性蕁麻疹、軸索およびニューロン神経障害、バロ病、ベーチェット病、良性粘膜類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、慢性再発性多発性骨髄炎、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素症、先天性心臓ブロック、コックスサッキー心筋炎、クレスト症候群、クローン病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病、円板状ループス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エヴァンス症候群、線維筋痛症、線維化性肺胞炎、巨大細胞動脈炎、巨大細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発性血管炎を伴う肉芽腫症、グレイブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノシュ・ソンレイン紫斑病、妊娠性疱疹または妊娠性類天疱瘡、低ガンマグロブリン血症、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化症、免疫血小板減少性紫斑病、封入体筋炎、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年性糖尿病、若年性筋炎、川崎病、ランバート・イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質結膜炎、線状ＩｇＡ疾患、狼瘡、慢性ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、混合性結合組織病、ムーレン潰瘍、ムチャ・ハーバーマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎、視神経炎、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、パリンドローム性リウマチ、ＰＡＮＤＡＳ、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間ヘモグロビン尿症、パリーロンバーグ症候群、扁平上皮炎、パーソネージターナー症候群、天疱瘡、末梢神経障害、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、多発性腺症候群、リウマチ性筋痛、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球癆、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、再発性多発性軟骨炎、レストレスレッグス症候群、後腹膜線維化症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、硬化症、硬化性皮膚炎、シェーグレン症候群、精子および精巣自己免疫、全身硬直症候群、亜急性細菌性心内膜炎、スザック症候群、交感神経性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、血小板減少性紫斑病、トロサハント症候群、横断性脊髄炎、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎、未分化型結合組織疾患、ブドウ膜炎、血管炎、白斑、ならびにウェゲナー肉芽腫症が挙げられる。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物またはその医薬組成物は、例えば、狼瘡、移植片対宿主病、Ｃ型肝炎誘発性血管炎、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、妊娠の自然喪失、アトピー性疾患、および炎症性腸疾患などの自己免疫障害を治療するために使用されることができる。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物は、自己免疫疾患を治療するための１つ以上の追加の治療剤とともに投与されることができる。ＩＬ－７Ｒα結合化合物またはその医薬組成物は、例えば、プレドニゾン、ブデソニド、およびプレドニゾロンなどのコルチコステロイド、トファシチニブなどのヤヌスキナーゼ阻害剤、シクロスポリンおよびタクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤、シロリムスおよびエベロリムスなどのｍＴＯＲ阻害剤、アザチオプリン、レフルノマイド、およびミコフェノール酸塩などのＩＭＤＨ阻害剤、アバタセプトアダリムマブ、アナキンラ、セルトリズマブ、エタンルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、イキセキズマブ、ナタリズマブ、リツキシマブ、セクキヌマブ、トシリズマブ、ウステキヌマブ、およびベドリズマブなどの生物製剤、ならびにバシリキシマブおよびダクリズマブなどのモノクローナル抗体を含む、１つ以上の免疫抑制剤と併せて投与され得る。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物またはその医薬組成物は、Ｔ細胞の活性化、増殖、代謝、および／または分化と関連する疾患を治療するために患者に投与され得る。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物またはその医薬組成物は、臓器移植を治療するために患者に投与され得る。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物またはその医薬組成物は、増殖を妨げる、有糸分裂を妨げる、ＤＮＡ複製を妨げる、またはＤＮＡ修復を妨げることが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、免疫不全疾患を治療するために患者に投与され得る。
原発性免疫不全疾患の例としては、自己免疫リンパ増殖性症候群、自己免疫多腺症候群１型、ＢＥＮＴＡ疾患、カスパーゼ８欠損状態、ＣＡＲＤ９欠損症、慢性肉芽腫性疾患、分類不能型免疫不全症、先天性好中球減少症候群、ＣＴＬＡ４欠損症、ＤＯＣＫ８欠損症、ＧＡＴＡ２欠損症、グリコシル化障害、高免疫グロブリンＥ症候群、高免疫グロブリンＭ症候群、インターフェロンγ、インターロイキン１２およびインターロイキン２３欠損症、白血球接着欠損症、ＬＲＢＡ欠損症、ＰＩ２キナーゼ疾患、ＰＬＣＧ２関連抗体欠損症および免疫調節障害、重症複合免疫不全症、ＳＴＡＴ３ドミナントネガティブ疾患、ＳＴＡＴ３機能獲得疾患、いぼ、低ガンマグロブリン血症、感染症、および骨髄性細胞貯留（ｍｙｅｌｏｋａｔｈｅｘｉｓ）症候群、ウィスコット・アルドリッチ症候群、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症、Ｘ連鎖リンパ増殖症候群、およびＸＭＥＮ疾患が挙げられる。
続発性免疫不全疾患は、免疫系が、感染、化学療法、重度の火傷、または栄養不良などの環境要因に対して易感染性のときに生じる。続発性免疫不全疾患の例としては、未成熟リンパ器官、記憶免疫の欠如、母体ＩｇＧレベルの低下、好中球貯蔵プールの減少、好中球機能の低下、およびナチュラルキラー細胞活性の低下などの新生児免疫不全症、抗原特異的細胞性免疫の低下、Ｔ細胞オリゴクローン性、およびＢ細胞レパートリーの制限などの高齢関連免疫不全症、細胞性免疫応答の低下および週末粘膜障壁などの栄養不良関連免疫不全症、有糸分裂誘発性リンパ増殖の低下、欠陥食作用、および走化性の低下などの糖尿病関連免疫不全症、細胞性免疫応答の低下、記憶抗体応答の生成の低下、および走化性の低下などの慢性尿毒症関連免疫不全症、欠陥食作用、欠陥走化性、および抗原特異的免疫応答の可変欠陥などの遺伝的症候群、ならびにリンパ球減少、細胞免疫応答およびアネルギーの低下、炎症促進性サイトカインの低下、食作用の低下、走化性の低下、好中球減少、および粘膜障壁の脆弱化などの抗炎症性、免疫調節性、および免疫抑制性薬物療法関連免疫不全、リンパ球アポトーシスの増加、寛容原性サイトカインの分泌の増加、血球減少、細胞性免疫およびアネルギーの低下、およびストレス誘発性非特異的免疫活性化などの環境条件、ならびにＴ細胞リンパ球減少、細胞性免疫応答およびアネルギーの低下、および抗原特異的抗体応答の欠損などの感染性疾患が挙げられる。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、免疫不全患者における免疫応答を増加させるために患者に投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、高齢患者における免疫応答を増加させるために患者に投与され得る。
ＩＬ－７Ｒαγｃ結合化合物またはその医薬組成物は、ＣＯＶＩＤ－１９などのウイルス性疾患を含む、感染性疾患を治療するために患者に投与され得る。
感染性疾患の例としては、アシネトバクター感染症、放線菌症、アフリカ睡眠病（アフリカトリパノソーマ症）、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）、アメーバ症、アナプラズマ症、住血線虫症、アニサキス症、炭疽、Ａｒｃａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ感染症、アルゼンチン出血熱、回虫症、アスペルギルス症、アストロウイルス感染症、バベシア症、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ感染症、細菌性髄膜炎、細菌性肺炎、細菌性膣症、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ感染症、バランチジウム症、バルトネラ症、Ｂａｙｌｉｓａｓｃａｒｉｓ感染症、ベジェル、梅毒、イチゴ腫、ＢＫウイルス感染症、黒色砂毛症（ｂｌａｃｋ ｐｉｅｄｒａ）、ブラストシストシス（ｂｌａｓｔｏｃｙｓｔｏｓｉｓ）、ブラストミセス症、ボリビア出血熱、ボツリヌス中毒（および乳児ボツリヌス中毒）、ブラジル出血熱、ブルセラ症、腺ペスト、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ感染症、ブルーリ潰瘍、カリシウイルス感染症（ノロウイルスおよびサポウイルス）、カンピロバクター症、カンジダ症（モニリア症、鵞口瘡）、毛細虫症、カリオン病、ネコひっかき病、蜂巣炎、シャーガス病（アメリカトリパノソーマ症）、軟性下疳、水痘、チクングニア、クラミジア、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ感染症（台湾急性呼吸器因子またはＴＷＡＲ）、コレラ、黒色分芽菌症、ツボカビ症、肝吸虫症、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ大腸炎、コクシジオイデス症、コロラドダニ熱（ＣＴＦ）、感冒（急性ウイルス性鼻咽喉炎、急性コリーザ、コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、クリミア・コンゴ出血熱（ＣＣＨＦ）、クリプトコッカス症、クリプトスポリジウム症、皮膚幼虫移行症（ＣＬＭ）、シクロスポラ症、嚢虫症、サイトメガロウイルス感染症、デング熱、デスモデスムス感染症、二核アメーバ症、ジフテリア、裂頭条虫症、メジナ虫症、エボラ出血熱、エキノコックス症、エーリキア症、腸蟯虫症（蟯虫感染症）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ感染症、エンテロウイルス感染症、発疹チフス、エプスタイン・バーウイルス感染症単核症（Ｍｏｎｏ）、伝染性紅斑（第五病）、急性発疹症（第六病）、肝蛭症、肥大吸虫症、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、フィラリア症、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓによる食中毒、自由生息アメーバ感染症、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ感染症、ガス壊疽（クロストリジウム性筋壊死）、ゲオトリクム症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、ジアルジア症、鼻疽、顎口虫症、淋病、鼠径肉芽腫（鼠径リンパ肉芽腫症）、Ａ群連鎖球菌感染症、Ｂ群連鎖球菌感染症、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ感染症、手足口病（ＨＦＭＤ）、ハンタウイルス肺症候群（ＨＰＳ）、ハートランドウイルス病、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ感染症、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、腎症候性出血熱（ＨＦＲＳ）、ヘンドラウイルス感染症、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、鉤虫感染症、ヒトボカウイルス感染症、ヒト・エウィンギー・エーリキア症（ｈｕｍａｎ ｅｗｉｎｇｉｉ ｅｈｒｌｉｃｈｉｏｓｉｓ）、ヒト顆粒球性アナプラズマ症（ＨＧＡ）、ヒトメタニューモウイルス感染症、ヒト単球性エーリキア症、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染症、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症、条虫症、インフルエンザ（ｆｌｕ）、イソスポーラ症、川崎病、角膜炎、Ｋｉｎｇｅｌｌａ ｋｉｎｇａｅ感染症、クールー病、ラッサ熱、レジオネラ症（レジオネラ疾患）、リーシュマニア症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病（ライムボレリア症）、リンパ管フィラリア症（象皮症）、リンパ球性脈絡髄膜炎、マラリア、マールブルグ出血熱（ＭＨＦ）、麻疹、類鼻疽（ホイットモア病）、髄膜炎、髄膜炎菌性病、メタゴニムス症、微胞子虫症、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）、伝染性軟属腫（ＭＣ）、サル痘、ムンプス、発疹熱（地方病性チフス（Ｅｎｄｅｍｉｃ ｔｙｐｈｕｓ））、菌腫、ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｇｅｎｉｔａｌｉｕｍ感染症、マイコプラズマ肺炎、ハエ幼虫症、新生児結膜炎（新生児眼炎）、ニパウイルス感染症、ノカルジア症、ノロウイルス（小児および乳児）、オンコセルカ症（河川盲目症）、オピストルキス症、パラコクシジオイデス症（南アメリカブラストミセス症）、肺吸虫症、パスツレラ症、頭部シラミ症（ｐｅｄｉｃｕｌｏｓｉｓ ｃａｐｉｔｉｓ）（アタマジラミ）、体部シラミ症（ｐｅｄｉｃｕｌｏｓｉｓ ｃｏｒｐｏｒｉｓ）（コロモジラミ）、ケジラミ症（陰部のシラミ、ケジラミ）、骨盤内炎症性疾患（ＰＩＤ）、百日咳（ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）（百日咳（ｗｈｏｏｐｉｎｇ ｃｏｕｇｈ））、ペスト、肺炎球菌性感染症、ニューモシスチス肺炎（ＰＣＰ）、肺炎、灰白髄炎、ポンティアック熱、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ感染症、原発性アメーバ性髄膜脳炎（ＰＡＭ）、進行性多巣性白質脳症、オウム病、Ｑ熱、狂犬病、回帰熱、呼吸器多核体ウイルス感染症、リノスポリジウム症、ライノウイルス感染症、リケッチア感染症、リケッチア痘症、リフトバレー熱（ＲＶＦ）、ロッキー山紅斑熱（ＲＭＳＦ）、ロタウイルス感染症、風疹、サルモネラ症、ＳＡＲＳ（重症急性呼吸器症候群）、疥癬、猩紅熱、住血吸虫症、敗血症、赤痢菌感染症（細菌性赤痢）、帯状疱疹（帯状ヘルペス）、天然痘（痘瘡）、スポロトリクム症、ブドウ球菌性食中毒、黄色ブドウ球菌感染症、糞線虫症、亜急性硬化性全脳炎、条虫症、破傷風（開口障害）、白癬性毛瘡（かみそり負け（ｂａｒｂｅｒ’ｓ ｉｔｃｈ））、異型白癬（頭部白癬）、躯幹白癬（体部白癬）、股部白癬（頑癬）、手白癬（手の白癬）、黒癬、足白癬（水虫）、爪白癬（爪真菌症）、癜風（澱風）、トキソカラ症（眼幼虫移行症（ＯＬＭ））、トキソカラ症（内臓幼虫移行症（ＶＬＭ））、トキソプラスマ症、トラコーマ、旋毛虫症、トリコモナス症、鞭虫症（鞭虫感染症）、結核、野兎病、腸チフス熱、発疹チフス、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ感染症、渓谷熱、ベネズエラウマ脳炎、ベネズエラ出血熱、腸炎ビブリオ性腸炎、ｖｉｂｒｉｏ ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ感染症、ウイルス性肺炎、西ナイル熱、白砂毛症（白癬（ｔｉｎｅａ ｂｌａｎｃａ））、黄熱病、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ感染症、エルシニア症、ｚｅａｓｐｏｒａ症、ジカ熱、および接合菌症が挙げられる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物は、単独または組み合わせのいずれかで、急性骨髄性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、慢性骨髄性白血病、うつ病、歯肉不全、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ感染症、ヒトパピローマウイルス、特発性ＣＤ４リンパ球減少症、臓器移植に続発する免疫不全、リポジストロフィー、カポジ肉腫リンパ腫、リンパ球減少症、マントル細胞リンパ腫、多発性硬化症、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、再発成人びまん性大細胞リンパ腫、再発濾胞性リンパ腫、関節リウマチ、敗血症、および２型糖尿病を含む疾患を治療するために使用されることができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物は、転移性乳がん、乳がん、結腸がん、膀胱がん、転移性前立腺がん、ＩＶ期前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、神経芽腫、黒色腫、腎臓がん、骨髄増殖性腫瘍、肉腫、および神経皮膚腫瘍などのがんを治療するために使用されることができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物は、大膠芽腫に対するテモゾロミド、ＭＣＣ、Ｃ５ＣＣ、および黒色腫などの皮膚がんを治療するためのアテゾリズマブ、トリプルネガティブ乳がんを治療するためのペムブロリズマブと組み合わせて、ならびに小児急性リンパ芽球性白血病を治療するためのＣＡＲ－Ｔ療法と組み合わせて使用されることができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物は、ワクチンアジュバントとして使用することができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物および前述のいずれかの医薬組成物は、Ｔ細胞の活性化、増殖、代謝、および／または分化に関連する疾患を治療するために、患者に投与され得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物および前述のうちのいずれかの医薬組成物は、臓器移植を治療するために患者に投与され得る。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物および前述のうちのいずれかの医薬組成物は、対象における炎症性疾患または自己免疫疾患を治療するための別の化合物とともに患者に投与され得る。少なくとも１つの他の治療剤は、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物であり得る。ＩＬ－７Ｒα結合化合物および少なくとも１つの他の治療剤は、相加的または相乗的に作用し得る。少なくとも１つの追加の治療剤は、ＩＬ－７Ｒα結合化合物を含む同じ医薬組成物もしくはビヒクルに含まれ得るか、または別個の医薬組成物もしくはビヒクルに含まれ得る。したがって、本開示によって提供される方法は、ＩＬ－７Ｒα結合化合物を投与することに加えて、炎症性疾患もしくは自己免疫疾患、または炎症性疾患もしくは自己免疫疾患とは異なる疾患、障害もしくは状態を治療するために有効な１つ以上の治療剤を投与することをさらに含む。本開示によって提供される方法は、ＩＬ－７Ｒα結合化合物および１つ以上の他の治療剤の投与を含むが、但し、併用投与が、ＩＬ－７Ｒα結合化合物の治療有効性を阻害しない、かつ／または有害な併用効果を生じないことを条件とする。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物を含む医薬組成物は、ＩＬ－７Ｒα結合化合物を含む医薬組成物と同じ医薬組成物の一部であるか、またはそれとは異なる医薬組成物であり得る、別の治療剤の投与と同時に投与され得る。ＩＬ－７Ｒα結合化合物は、別の治療剤の投与の前または後に投与され得る。併用療法では、併用療法は、例えば、特定の薬物に関連する有害な薬物効果を最小限に抑えるために、ＩＬ－７Ｒα結合化合物と別の治療剤を含む組成物との間で交互に投与することを含み得る。ＩＬ－７Ｒα結合化合物が、例えば、毒性を含む有害な薬物効果を潜在的に生じ得る別の治療剤と同時に投与される場合、他の治療剤は、有害な薬物反応が誘発される閾値を下回る用量で投与され得る。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物を含む医薬組成物は、ＩＬ－７Ｒα結合化合物の化合物の放出、バイオアベイラビリティ、治療有効性、治療効力、安定性、および同等物を増強、変調、および／または制御するために、１つ以上の物質とともに投与され得る。例えば、ＩＬ－７Ｒα結合化合物、その代謝産物、または前述のうちのいずれかの医薬組成物の治療有効性を増強するために、胃腸管から全身循環へのＩＬ－７Ｒα結合化合物の吸収もしくは拡散を増加させるか、または対象の血液中のＩＬ－７Ｒα結合化合物の分解を阻害するための１つ以上の活性剤と同時投与され得る。ＩＬ－７Ｒα結合化合物を含む医薬組成物は、ＩＬ－７Ｒα結合化合物の治療有効性を増強する薬理学的効果を有する活性剤と同時投与され得る。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、患者における炎症性疾患または自己免疫疾患の治療に有効であることが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、増殖を妨げることが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。ＩＬ－７Ｒα結合化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、有糸分裂を妨げることが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。ＩＬ－７Ｒα結合化合物、または前述のうちのいずれかを含む医薬組成物は、ＤＮＡ複製を妨げることが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。ＩＬ－７Ｒα結合化合物、またはＩＬ－７Ｒα結合化合物を含む医薬組成物は、ＤＮＡ修復を妨げることが知られているか、または考えられている薬剤と併せて投与され得る。
本開示によって提供される化合物は、ＩＬ－７の産生および受容体結合プロセスに影響を及ぼし、影響を受けると考えられる多くの要因の評価を含む、ＩＬ－７の生物学的役割を理解するためのツールとしてインビトロで有用であり得る。本化合物は、ＩＬ－７Ｒに結合し、それを活性化する他の化合物の開発を促進するべき構造と活性と間の関係に関する有用な情報を提供するため、本化合物は、そのような開発においても有用である。
化合物はまた、新しいＩＬ－７受容体アンタゴニストをスクリーニングするためのアッセイにおいて競合結合剤としても有用である。そのようなアッセイ実施形態では、本発明の化合物は、修飾なしで使用され得るか、または様々な方法で修飾され得る。例えば、検出可能なシグナルを直接または間接的に提供する部分を共有結合または非共有結合するなどの標識によって行うことができる。これらのアッセイのうちのいずれにおいても、それらの材料は、直接的または間接的のいずれかで標識され得る。直接標識の可能性としては、例えば、１２５Ｉなどの放射標識、ペルオキシダーゼおよびアルカリホスファターゼなどの酵素、ならびに蛍光強度、波長シフト、または蛍光偏光の変化を監視することが可能な蛍光標識などの標識基が挙げられる。間接標識の可能性としては、１つの成分のビオチン化、続いて上記の標識基の１つに結合したアビジンへの結合が挙げられる。化合物は、化合物が固体支持体に付着する場合、スペーサーまたはリンカーも含み得る。
ＩＬ－７受容体に結合するそれらの能力に基づいて、本開示によって提供されるペプチドは、ＩＬ－７受容体を検出するための試薬として、例えば、生体細胞、固定細胞、生物学的流体中、組織ホモジネート中、精製された、および天然生物学的材料中で使用されることができる。例えば、そのようなペプチドを標識することによって、それらの表面上にＩＬ－７受容体を有する細胞を同定することができる。加えて、ＩＬ－７受容体に結合するそれらの能力に基づいて、本発明のペプチドは、例えば、インサイチュ染色、ＦＡＣＳ（蛍光活性化細胞選別）、ウェスタンブロッティング、およびＥＬＩＳＡで使用されることができる。加えて、ＩＬ－７受容体に結合するそれらの能力に基づいて、本開示によって提供されるペプチドは、受容体精製で、または細胞表面上（または透過細胞の内側）でＩＬ－７受容体を発現する細胞の精製で使用されることができる。
本開示によって提供される化合物は、様々な医学的研究および診断用途のための市販試薬としても利用することができる。そのような使用としては、例えば、（１）様々な機能アッセイにおける候補ＩＬ－７アゴニストの活性を定量するための較正標準としての使用、（２）ＩＬ－７依存性細胞株の増殖および成長を維持するための使用、（３）共結晶化によるＩＬ－７受容体の構造解析での使用、（４）ＩＬ－７シグナル伝達／受容体活性化の機構を調査するための使用、ならびに（５）ＩＬ－７受容体が好ましくは活性化されるか、またはそのような活性化が既知量のＩＬ－７Ｒアゴニストに対して都合よく較正される他の研究および診断用途が挙げられる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物は、がん新抗原ワクチンを含む、特定のワクチンと組み合わせられると有用であり得る。腫瘍ＤＮＡの変異は、身体に対して異質である新しいタンパク質配列を産生する。ワクチンは、腫瘍特異的新抗原に関して患者の免疫系を特異的に活性化するように設計されることができる。新抗原ワクチンと組み合わせて投与されると、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物は、腫瘍微小環境において新抗原特異的Ｔ細胞を拡大および増殖させ、それにより、がんの治療のためのワクチン誘発新抗原特異的Ｔ細胞の最大拡大を駆動することができる。
したがって、本開示によって提供されるＩＬ－７ＲαリガンドおよびＩＬ－７Ｒα構築物は、アジュバントとして使用されることができる。アジュバントは、保護免疫に直接関与することなくワクチンの有効性を増強する化合物を指す。例えば、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物は、がんワクチンと併用して使用されることができる。
最近の研究では、ＩＬ－７が有効なワクチンアジュバントとして役立ち得ることが示唆されている。例えば、ＩＬ－７Ｒαは、静止ナイーブＣＤ８＋Ｔ細胞の大部分上で発現され、ＩＬ－７シグナル伝達は、低親和性抗原に特異的なＴ細胞をリンパ球減少性宿主における増殖性プールの中に動員し、他のＲγｃサイトカインと同様に、ＩＬ－７は、プログラム細胞死を防止する。ＩＬ－７が、エフェクターＴ細胞のメモリーＴ細胞への増殖および発達の間に重要であるため、ＩＬ－７は、ワクチン接種中のエフェクターＴ細胞の発達および増殖を刺激するために使用され得ることは合理的である。
ＩＬ－７の投与は、免疫応答を増強するための治療的可能性が示されており、ワクチン誘導Ｔ細胞応答の有効性を増強することができる。
例えば、ｈＩＬ－７ ＤＮＡの同時送達は、非ヒト霊長類モデルにおいて多重ＨＣＶ ＤＮＡワクチン誘導Ｔ細胞応答を増強した。
細菌感染において、敗血症マウスモデルの状況におけるＩＬ－７の治療可能性は、動員した好中球の数を増加させることによって証明された。
ＩＬ－７の投与を伴う治療は、ウイルス特異的Ｔ細胞応答の増強を示し、慢性リンパ球性脈絡髄膜炎（ＬＣＭＶ）マウス感染モデルにおいてウイルスクリアランスをもたらした。ＤＮＡワクチンに応答して誘発されたＣＤ８＋Ｔ細胞応答の収縮期中の組換えＩＬ－７の投与は、ＬＣＭＶ特異的メモリーＴ細胞の数を増加させた。
インフルエンザＡウイルス（ＩＡＶ）のマウスモデルでは、Ｆｃ融合ＩＬ－７（ＩＬ－７－ｍＦｃ）を用いた単一の鼻腔内前処置は、ＩＬ－７の天然形態ではないが、既存のＩＡＶ特異的免疫なしでも、ＩＡＶ誘発性死からマウスを長期間保護することが実証された。ＩＬ－７－ｍＦｃ処置は、肺内の免疫環境の変化を誘導し、肺保持エフェクター／メモリー表現型Ｔ（ＴＲＭ様）細胞の長期占有を伴い、ウイルス複製および免疫病理を制限することによってＩＡＶからの保護に不可欠な役割を果たす一方で、ＩＡＶ特異的細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）が増殖するのに役立つ。
マウスＩＬ－７を発現する組換えＲＡＢＶ（ｒＲＡＢＶ）をマウスに投与した別の研究では、ＩＬ－７を過剰発現することにより、ＲＡＢＶ感染に対する長期にわたる一次および二次抗体応答の生成が改善されることが見出された。
組換えＩＬ－７タンパク質は、抗原特異的エフェクターＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化によって、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ感染マウスの生存を増強することが報告されている。
さらに、ＩＬ－７発現プラスミドは、ＨＳＶ－２ ｇＤ ＤＮＡワクチンを注射したマウスにおけるワクチン誘導ＣＴＬおよび／またはＴｈ２型免疫反応を増強することができる。
別の研究では、口蹄疫ウイルスのＶＰ１カプシドタンパク質をコードするＤＮＡワクチンを、初期アジュバントとしてＩＬ－６発現プラスミドとともにマウスに同時送達し、二次アジュバントとしてＩＬ－７発現プラスミドで強化した。ｐＶＡＸ－ＩＬ－６で免疫化し、ｐＶＡＸ－ＩＬ－７で強化したマウスは、活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞において、ＣＤ４４高ＣＤ６２低の最も高い発現を生成した。
本開示によって提供されるＩＬ－７ＲαリガンドおよびＩＬ－７Ｒαリガンド構築物は、ＩＬ－７Ｒαサブユニットも発現する細胞の膜表面上で発現されるように操作されると、細胞療法に有用であり得る。ＮＫ細胞を使用した、または再標的化されたキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞を使用した養子免疫療法は、現在、腫瘍およびウイルス感染に対する治療として研究されている。これらの細胞療法に関する１つの課題は、注入された細胞の最適以下の持続的生存である。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物が細胞の細胞外表面上で発現されるような方法で膜タンパク質に融合されたＩＬ－７Ｒα結合化合物をコードするＤＮＡは、標準的な技法を使用して構築され得る。ＩＬ－７Ｒα結合化合物を含む融合タンパク質が発現されると、細胞上のＩＬ－７受容体が活性化され、細胞の長期持続性につながり得る。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物をコードするＤＮＡは、細胞に組み込まれることができ、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物を産生するように構成されることができる。ＩＬ－７Ｒα結合化合物は、細胞から分泌されることができ、分泌細胞（すなわち、自己分泌シグナル伝達）および／または分泌細胞の近傍の細胞（すなわち、パラクリンシグナル伝達）と相互作用することができる。本開示によって提供される分泌型ＩＬ－７Ｒα結合化合物は、ＩＬ－７Ｒアゴニストであり得、分泌細胞の近くに局在するように設計されることができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物は、患者内または生体試料内の非調節性Ｔ細胞を増殖させるために使用されることができる。Ｔｒｅｇ細胞に対する非調節性Ｔ細胞の比率を増加させる方法は、Ｔ細胞の集団を有効量のＩＬ－７Ｒα結合化合物と接触させることを含むことができる。この比率は、Ｔ細胞の集団内のＣＤ３＋ＦＯＸＰ３＋細胞対ＣＤ３＋ＦＯＸＰ３－細胞の比率を決定することによって測定されることができる。ヒト血液における典型的なＴｒｅｇ頻度は、総ＣＤ４＋ＣＤ３＋Ｔ細胞の５％～１０％であるが、特定の疾患では、この割合は、より低く、またはより高くあり得る。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物が、ＮＫ細胞を増殖させるために使用されることができる。がん細胞を標的とする免疫細胞活性をリダイレクトする、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）で修飾されたＮＫ細胞は、改善された抗腫瘍応答を示すことが実証されている。ＣＡＲは、所望の腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に結合し、細胞内シグナル伝達カスケードを誘起して、標的細胞に対する免疫細胞を活性化する、抗体由来細胞外ドメインを含むことができる。
ＮＫ細胞は、膜結合型ＩＬ－７Ｒα結合化合物を有するＮＫＧ２Ｄなどの１つ以上の腫瘍標的化受容体の発現の増強のために遺伝子操作されることができ、これにより、ＮＫ細胞の持続性および効力を延長することができる。
ＣＡＲ Ｔ細胞は、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物のテザー形態を共発現するように遺伝子操作されて、未成熟な分化状態のインビボでの持続性および維持を支持し、インビボでの抗腫瘍活性を示すことができる。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物またはその医薬組成物は、患者における炎症性疾患または自己免疫疾患を治療するための別の化合物とともに患者に投与され得る。少なくとも１つの他の治療剤は、本開示によって提供される異なるＩＬ－７Ｒα結合化合物であり得る。ＩＬ－７Ｒα結合化合物および少なくとも１つの他の治療剤は、相加的または相乗的に作用し得る。少なくとも１つの追加の治療剤は、ＩＬ－７Ｒα結合化合物を含む同じ医薬組成物もしくはビヒクルに含まれ得るか、または別個の医薬組成物もしくはビヒクルに含まれ得る。したがって、本開示によって提供される方法は、ＩＬ－７Ｒα結合化合物を投与することに加えて、炎症性疾患もしくは自己免疫疾患、または炎症性疾患もしくは自己免疫疾患とは異なる疾患、障害もしくは状態を治療するために有効な１つ以上の治療剤を投与することをさらに含む。本開示によって提供される方法は、ＩＬ－７Ｒα結合化合物および１つ以上の他の治療剤を投与することを含むが、但し、併用投与が、ＩＬ－７Ｒα結合化合物の治療有効性を阻害しない、かつ／または有害な併用効果を生じないことを条件とする。
本開示によって提供される化合物は、ＩＬ－７の産生および受容体結合プロセスに影響を及ぼし、影響を受けると考えられる多くの要因の評価を含む、ＩＬ－７の生物学的役割を理解するためのツールとしてインビトロで有用であり得る。本化合物は、ＩＬ－７Ｒに結合し、それを活性化する他の化合物の開発を促進するべき構造と活性と間の関係に関する有用な情報を提供するため、本化合物は、そのような開発においても有用である。
化合物はまた、新しいＩＬ－７受容体アゴニストおよびアンタゴニストをスクリーニングするためのアッセイにおいて競合結合剤としても有用である。そのようなアッセイでは、ＩＬ－７Ｒα結合化合物は、修飾なしで使用され得るか、または例えば、検出可能なシグナルを直接もしくは間接的に提供する部分を共有結合もしくは非共有結合することなどの標識によって、様々な方法で修飾され得る。これらのアッセイのうちのいずれにおいても、それらの材料は、直接的または間接的のいずれかで標識され得る。直接標識の可能性としては、例えば、１２５Ｉなどの放射標識、ペルオキシダーゼおよびアルカリホスファターゼなどの酵素、ならびに蛍光強度、波長シフト、または蛍光偏光の変化を監視することが可能な蛍光標識などの標識基が挙げられる。間接標識の可能性としては、１つの成分のビオチン化、続いて上記の標識基の１つに結合したアビジンへの結合が挙げられる。化合物は、化合物が固体支持体に付着する場合、スペーサーまたはリンカーも含み得る。
ＩＬ－７Ｒに結合するそれらの能力に基づいて、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物は、ＩＬ－７Ｒを検出するための試薬として、例えば、生体細胞上、固定細胞上、生物学的流体中、組織ホモジネート中、精製された、および天然生物学的材料中で使用されることができる。例えば、そのようなペプチドを標識することにより、ＩＬ－７Ｒαサブユニットを発現する細胞を同定することができる。加えて、ＩＬ－７Ｒに結合するそれらの能力に基づいて、本開示のＩＬ－７Ｒα結合化合物は、例えば、インサイチュ染色、ＦＡＣＳ（蛍光活性化細胞選別）、ウェスタンブロッティング、およびＥＬＩＳＡで使用されることができる。加えて、ＩＬ－７Ｒに結合するそれらの能力に基づいて、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物は、受容体精製で、または細胞表面上（または透過細胞の内側）でＩＬ－７Ｒを発現する細胞の精製で使用されることができる。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物は、様々な医学的研究および診断用途のための市販試薬としても利用されることができる。そのような使用としては、例えば、（１）様々な機能アッセイにおける候補ＩＬ－７Ｒアゴニストの活性を定量するための較正標準としての使用、（２）ＩＬ－７依存性細胞株の増殖および成長を維持するための使用、（３）共結晶化によるＩＬ－７Ｒの構造解析での使用、（４）ＩＬ－７Ｒシグナル伝達／受容体活性化の機構を調査するための使用、ならびに（５）ＩＬ－７Ｒが活性化されるか、またはそのような活性化が既知量のＩＬ－７Ｒアゴニストに対して都合よく較正される他の研究および診断用途が挙げられる。
本開示によって提供される態様は、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、または１０ｎＭ未満のＩＣ５０でＩＬ－７Ｒαサブユニットの独自の結合部位に結合することが可能な化合物を含む。
本発明によって提供される態様は、がん、炎症性疾患、または自己免疫疾患などの患者における疾患を治療することを含み、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、または１０ｎＭ未満のＩＣ５０でＩＬ－７Ｒαサブユニットの独自の結合部位に結合することが可能な治療的有効量の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
本発明の態様は、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒα結合化合物をコードする核酸を含む。
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαをコードする核酸または単離されたポリヌクレオチドは、ＩＬ－７Ｒα結合化合物を産生するために使用される宿主細胞に部分的に応じて、発現ベクターに組み込まれることができる。一般に、核酸は、例えば、プロモーター、複製起点、選択可能なマーカー、リボソーム結合部位、および／または誘導因子などの任意の数の調節要素に作動可能に連結されることができる。発現ベクターは、染色体外ベクターまたは組み込みベクターであり得る。
核酸および／または発現は、ＣＨＯ細胞などの哺乳動物細胞を用いて、哺乳動物、細菌、酵母、昆虫、および／または真菌細胞を含む任意の数の異なる種類の宿主細胞に形質転換することができる。
ＩＬ－７Ｒα結合化合物をコードする核酸は、ＩＬ－７Ｒα結合化合物をコードする第１の核酸配列と、ペプチジルリガンドリンカーをコードする第２の核酸配列と、ＩＬ－７Ｒαリガンド、Ｒγｃリガンド、および／または構築物パートナーをコードする第３の核酸配列とを含むことができる。
ＩＬ－７Ｒαリガンド融合タンパク質をコードする核酸は、本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドをコードする第１の核酸配列と、融合パートナーをコードする第２の核酸配列とを含むことができる。ＩＬ－７Ｒαリガンド融合タンパク質をコードする核酸は、ＩＬ－７Ｒαリガンドおよび融合パートナーをコードする核酸を含むことができる。ＩＬ－７Ｒαリガンド融合タンパク質をコードする核酸は、構築物リンカーをコードする核酸セグメントをさらに含むことができ、ＩＬ－７Ｒαリガンド融合タンパク質をコードする核酸は、ＩＬ－７Ｒαリガンド、融合パートナー、および構築物リンカーをコードする核酸を含むことができる。
融合パートナーは、例えば、ＨＳＡ、Ｆｃ断片、ＩｇＧ、細胞特異的抗原を対象とした抗体、および細胞特異的受容体を対象とした抗体を含むことができる。
ＩＬ－７Ｒα融合タンパク質をコードする核酸は、ペプチジルリンカーをコードする核酸をさらに含むことができ、ペプチジルリンカーは、ＩＬ－７Ｒαリガンドを融合パートナーに結合するように構成される。
本開示によって提供される核酸は、ＩＬ－７Ｒαリガンドと、ＩＬ－７ＲαリガンドのＣ末端をＨＳＡに結合するリンカーとを含む、融合タンパク質をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４の二量体Ｆｃ断片と、ＩＬ－７Ｒαリガンドと、ＩＬ－７ＲαリガンドのＮ末端を二量体Ｆｃ断片の１つのＣＨ３ドメインのＣ末端に結合するリンカーとを含む、融合タンパク質をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４の二量体Ｆｃ断片と、２つのＩＬ－７Ｒαリガンドと、２つのＩＬ－７ＲαリガンドのそれぞれのＮ末端を二量体Ｆｃ断片の各ＣＨ３ドメインのＣ末端に結合するリンカーとを含む、融合タンパク質をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４などの免疫グロブリン分子の重鎖と、ＩＬ－７Ｒαリガンドと、ＩＬ－７ＲαリガンドのＮ末端をＦｃ領域のＣ末端に結合するＦｃリンカーとを含む、融合タンパク質をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、配列番号１～４１０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－７Ｒαリガンドをコードすることができるか、または配列番号１～４１０のうちのいずれか１つとの６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含むアミノ酸配列をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、配列番号５２０～６５５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－７Ｒαリガンド結合化合物をコードすることができるか、または配列番号５２０～６５５のうちのいずれか１つとの６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、配列番号４１１～４２８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－７Ｒαリガンド結合化合物をコードすることができるか、または配列番号４１１～４２８のうちのいずれか１つとの６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、配列番号５９７～６５５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－７Ｒαリガンド結合化合物をコードすることができるか、または配列番号５９７～６５５のうちのいずれか１つとの６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、もしくは９５％超の配列類似性を有するアミノ酸配列をコードすることができる。
本開示によって提供される核酸は、本開示によって提供される２つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドを含むホモマーＩＬ－７Ｒαリガンドをコードすることができる。
本発明の態様は、本開示によって提供されるＩＬ－７ＲαリガンドまたはＩＬ－７Ｒα結合化合物をコードする核酸を含む、発現ベクターを含む宿主細胞をさらに含む。
本開示によって提供される方法は、ＩＬ－７ＲαリガンドまたはＩＬ－７Ｒα結合化合物が発現される条件下で、宿主細胞が、本開示によって提供されるＩＬ－７ＲαリガンドまたはＩＬ－７Ｒα結合化合物をコードする核酸を含む発現ベクターを含む、宿主細胞を培養することと、発現されたＩＬ－７ＲαリガンドまたはＩＬ－７Ｒα結合化合物を回収することとを含む、本開示によって提供されるＩＬ－７ＲαリガンドまたはＩＬ－７Ｒα結合化合物を作製する方法を含む。
以下の実施例は、本開示によって提供される、ＩＬ－７Ｒαリガンドを合成する方法、ＩＬ－７Ｒα結合化合物を合成する方法、ならびにＩＬ－７ＲαリガンドおよびＩＬ－７Ｒα結合化合物の活性を決定する方法、ならびに実験結果を詳細に記載する。以下の実施例はまた、本開示によって提供される、ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＩＬ－７Ｒα結合化合物の特性を決定するための方法を詳細に記載する。材料および方法の両方に対する多くの修正が、本発明の範囲から逸脱することなく実践され得ることは、当業者には明白であろう。
実施例では、ＩＬ－７Ｒαサブユニットは、ヒトＩＬ－７Ｒα（ＣＤ１２７タンパク質、Ｆｃタグ）（２１～２３６）、アクセッション番号Ｐ１６８７１－１を指し、ＡＣＲＯｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．から製品番号ＩＬＢ－Ｈ５２５８で入手された。
実施例１
磁気ビーズ（酸溶出）上のＦｃ融合に対するファージディスプレイｐＩＩＩライブラリパンニングのライブラリパンニング手順
各ライブラリ試料について、５０μＬのＰｒｏｔｅｉｎ Ｇ Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用した。ストックボトルを再懸濁した後、所望の体積のビーズを滅菌微量遠心チューブに移し、磁石に適用した。
ビーズが磁石上にある状態で、上清を除去し、ビーズを１ｍＬのＰＴ緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）で洗浄した。
上清を除去し、１ｍＬのＰＢＳ＋１％ＢＳＡ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０を添加し、２５℃で少なくとも１時間混合して、ビーズをブロックした。
マグネットにチューブを適用し、ブロッキング溶液を除去した。試験される各ライブラリについて、各ラウンドについて５μｇの目的のＦｃ融合受容体を各ライブラリ試料に添加して、総体積を少なくとも４００μＬにした。試料を２５℃で少なくとも１時間混合した。試料を磁石に適用し、上清を除去した。
各５０μＬのビーズについて、２００μＬのＰＴ緩衝液を添加した。試料を完全に混合し、２００μＬのアリコートを、スクリーニングされる各ライブラリについて事前に標識されたチューブに移した。さらに５００μＬのＰＴ緩衝液を各チューブに添加し、試料を混合し、次いで、磁石に適用した。合計７００μＬ／チューブを洗浄に使用した。
洗浄液を除去し、ＰＢＴ（ＰＢＳ＋０．５％ＢＳＡ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）中で希釈された５００μＬの２５０ｎＭ Ｆｃブロッキングペプチドを各試料に添加した。ストック濃度は、２５μＭ（１００×）であった。試料を回転させながら４℃で少なくとも３０分間インキュベートした。インキュベーションに続いて、試料を磁石に適用し、ライブラリに添加する前にブロッキングペプチド溶液を除去した。ライブラリの１ｍＬアリコートを－２０℃の冷凍庫から除去した。１００（１００μＬの１０×ＢＴ緩衝液（５％ＢＳＡ、１×ＰＢＳ中の０．５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）を各チューブに添加し、ボルテックスした。１１μＬのＦｃブロッキングペプチドを各ライブラリ試料に添加し、ボルテックスした。ライブラリ試料を、ビーズを含有する事前に標識されたチューブに移した。次いで、試料を回転子上で４℃において少なくとも２時間インキュベートした。スクリーニングの追加ラウンドについて、各ライブラリからの前のラウンドからの増幅の０．５ｍＬのアリコートを使用した。次いで、ステップ６に示される濃度（１０μＬのブロッキングペプチド）でＦｃブロッキングペプチドを添加した。
ビーズを磁石で回収し、ファージ溶液を除去した。ビーズを１ｍＬのＰＴ緩衝液で２回洗浄した。５００μＬのＰＴ緩衝液を添加し、懸濁液を清潔なチューブに移した。ビーズを磁石上で回収し、最終洗浄液を除去した。
４７５μＬのファージ溶出緩衝液を各ウェル（０．２Ｍグリシン－ＨＣＬ、ｐＨ２．２、１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ）に添加した。試料を回転子上で２５℃において１０分間インキュベートした。ビーズを磁石上で回収し、溶出したファージを清潔なチューブに移した。
２５μＬの中和緩衝液（２Ｍトリス塩基）を４７５μＬの溶出物に添加した。ＴＧ１細胞の増幅の準備ができるまで、中和した試料を４℃で維持した。試料を、スクリーニング後に－２０℃で保管した。５０μＬ（全体積の約１０％）を１．５ｍＬの微量遠心チューブに移し、ディープシークエンシングに使用するために－２０℃で保管した。
実施例２
ＴＧ１培養およびライブラリ増幅
ライブラリをビーズに添加した後、新鮮なＴＧ１（またはＯｍｎｉＭａｘ）培養物を約１～１．５時間増殖させた。２Ｘ－ＹＴ培地（１０ｍＬ）を５０ｍＬのＦａｌｃｏｎ（登録商標）チューブに入れた。２００μＬのＴＧ１をｆａｌｃｏｎチューブに一晩添加した。２Ｘ－ＹＴ培地（６００μＬ）をＯＤ６００ブランク用キュベットに入れた。培養物を２５０ｒｐｍおよび３７℃で増殖させ、６０分後に最初のＯＤ測定を行った。ＴＧ１細胞は、使用時にＯＤ６００が０．５～０．７の対数期でなければならない。
溶出ファージ（４００μＬ～４５０μＬ）を、５０ｍＬのＦａｌｃｏｎ（登録商標）チューブ中の０．５～０．７のＯＤ６００で１ｍＬのＴＧ１細胞に添加した。ファージおよびＴＧ１細胞を振盪せずに３７℃で３０分間インキュベートした。滴定および特徴付けのために約５０～１００μＬを留置した。
２ＹＴ培地（１０．５ｍＬ）を１２μＬのカルベニシリン（ｃａｒｂ）（１００ｍｇ／ｍＬを作製するために１００μｇ／ｍＬ）および（０．１％ブドウ糖を作製するための）２４μＬの５０％ブドウ糖に添加し、混濁するまで３７℃において２５０ｒｐｍで振盪しながら細胞をインキュベートした。
次いで、Ｍ１３Ｋ０７ヘルパーファージ（５×１０１０ｐｆｕ）を添加し、旋回して混合した。ファージおよび細胞を振盪せずに３７℃で３０分間インキュベートした。
２ＹＴ培地／カルベニシリン－１００／０．１％グルコース中で、カナマイシンを３ｍｇ／ｍＬに希釈し、アラビノースを２．４％に希釈し、１００μＬを各増幅に添加した。混合物を３７℃および２５０ｒｐｍで一晩インキュベートした。
培養物を５０ｍＬの高速ＶＷＲ遠心チューブに移し、ＪＳＰ－Ｆ５０Ｃ遠心分離器中で８，０００ｇで４℃において１５分間遠心分離して細胞をペレット化した。
上清を５０ｍＬの高速ＶＷＲ遠心チューブに移し、０．２体積のＰＥＧ／ＮａＣｌを添加し、混合し、氷上で３０分間インキュベートした。
次いで、ＪＳＰ－Ｆ５０Ｃ遠心分離器を使用して、細胞を１０，５００ｇで４℃において１５分間遠心分離した。上清を除去し、ファージペレットをピペッティングによって合計１ｍＬのＰＢＴ（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、０．５％ＢＳＡ）中で再懸濁した。
試料をエッペンドルフ管に移し、ボルテックスし、１２，０００ｒｐｍで３０秒間遠心分離した。上清を清潔なエッペンドルフ管に移し、４℃で保管した。この増幅ファージ試料（２５０～５００μＬ）を、次のラウンドのスクリーニングに使用した。
実施例３
個々のコロニーからの培養物の調製
ディープウェルプレートの９６個のウェルを、１ｍＬの２ＹＴブロス／アンピシリン－１００／０．１％グルコースで充填した。９６個のコロニーを、Ｐ２０チップを使用してウェルに入れた。位置をマークするために、チップをウェルに残した。プレート全体が完了した後、マルチチャネルピペットを使用してチップを除去した。プレートを通気性フィルムで覆った。
接種したプレートを、培養物が混濁するまで、典型的には２５０ｒｐｍで４時間以内に、３７℃においてシェーカー内でインキュベートした。
プレートをインキュベーターから取り出し、各ウェルからの５０μＬの培養物を、１ｍＬの２ＹＴブロス／アンピシリン－１００／０．１％グルコースを含有する「アーカイブブロック」として指定された別のディープウェルブロックに取り出した。プレートを通気性フィルムで覆い、３７℃および２５０ｒｐｍで一晩インキュベートした。
アーカイブプレートのための細胞を除去した後、Ｍ１３Ｋ０７ヘルパーファージを、２ＹＴブロス／アンピシリン－１９９／０．１％グルコース中の２×１０１０ｐｆｕ／ｍＬに添加した（ブロック当たり６．０ｍＬを作製する）。５０μＬの希釈したＭ１３Ｋ０７をディープウェルブロック内の各培養ウェルに添加した。ディープウェルブロックを通気性フィルムで覆い、３７℃および２５０ｒｐｍで３０分間インキュベートした。
２ＹＴブロス／アンピシリン－５０／０．１％グルコース中で、カナマイシンを０．５ｍｇ／ｍＬに希釈し、アラビノースを０．４％に希釈し（ブロック当たり６．０ｍＬを作製する）、５０μＬを各ウェルに添加した。プレートを通気性フィルムで覆い、３７℃および２５０ｒｐｍで一晩インキュベートした。
「アーカイブブロック」培養物をインキュベーターから取り出し、５０μＬを５０μＬの５０％グリセロールを含有する９６ウェルプレートに移した。プレートをホイルで密封し、－８０℃で保管した。ブロック内の残りの培養物をホイルシールで覆い、４℃で保管した。
ブロックを４０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。細菌ペレットを避けながら、８５０μＬのファージ上清を、新鮮なディープウェルプレートに移し、ホイルシートで覆い、４℃で保管した。
実施例４
ファージＥＬＩＳＡプロトコル
アッセイされる各ブロックについて、１×９６ウェルＥＬＩＳＡプレートを５０μＬ／ウェルにおいてＦｃ融合受容体標的（ＰＢＳ中１μｇ／ｍＬ）でコーティングした。ウェルを２５℃で少なくとも１時間インキュベートした。
Ｆｃ融合受容体標的を各ウェルから除去した。３００μＬのブロッキング緩衝液（１×ＰＢＳ、１％ＢＳＡ）を受容体コーティングプレートの各ウェルに添加した。また、３００μＬのブロッキング緩衝液を別個の非コーティング９６ウェルＥＬＩＳＡプレートに添加して、陰性対照として使用した。両方のプレートをフィルムで覆い、３７℃で１時間、または４℃で一晩放置した。
プレートをＰＴ（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）緩衝液で４回洗浄した。
５０μＬのＰＢＴを各ウェルに添加した。ブロックからの５０μＬのファージ上清を各ウェルに添加し、４℃で１時間インキュベートした。
プレートを冷たいＰＴ緩衝液で４回洗浄した。
各ウェルに、冷たいＰＢＴ中で１：５０００に希釈された５０μＬの抗Ｍ１３－ＨＲＰ抗体を添加した。ウェルを４℃で１時間インキュベートした。
次いで、プレートを冷たいＰＴで４回洗浄した。
次いで、５０μＬのＴＭＢを各ウェルに添加し、ウェルを２５℃で１～１０分間インキュベートした。５０μＬの「停止」溶液を添加し、プレートを４５０ｎｍで読み取った。
実施例５
同定されたペプチド
およそ１０Ｅ１０の独立した組換えを含有し、各クローンが独自のペプチド配列を潜在的に示す、２０個の確率的ライブラリが、ヒトＩＬ－７Ｒαサブユニット細胞外ドメイン（ＥＣＤ）への結合についてスクリーニングされた。ＩＬ－７Ｒα ＥＣＤに対するこれらの一次ライブラリのそれぞれをスクリーニングする際に、７８個の独自のペプチドを有するファージクローンが同定され、ＩＬ－７Ｒαのリガンドであることが確認された。これらのＩＬ－７Ｒαリガンドを、少なくとも４つの配列ファミリー、すなわち、明確に異なるコンセンサス配列群を示す、ファミリー１、２、および３、および４にグループ化した。これらのペプチドファミリーのうちのいずれも、ヒトＩＬ－７との配列類似性を有していない。
配列番号４～８、１４～２１、２７～４９、５６～７３、７８～１０５、１１２～１８３、１９０～３４９、３５６～３８８、３９３～４１０を有するＩＬ－７Ｒαリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイによって決定される１００μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットへの直接結合を示した。
配列番号３９３～４１０を有するＩＬ－７Ｒαリガンドは、ファージＥＬＩＳＡ競合アッセイによって決定される１０μＭ未満のＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合する。
実施例６
ＩＬ－７Ｒαリガンドの化学合成
２－クロロトリチル樹脂（１ｇ、１．５ｍｍｏｌｅ／ｇ、Ａｎａｓｐｅｃ製）をＤＭＦで洗浄し（２回）、次いで、５０ｍＬのＤＭＦ中で１０分間静置させた。膨張した樹脂を、０．５ＭでＤＭＦ中に溶解された５当量のアミノ酸および５当量のＨＡＴＵから調製されたＦｍｏｃ－グリシンの活性化溶液で処理した後、１０当量のＤＩＥＡを添加し、混合物を２５℃で３０分間穏やかに撹拌した。樹脂を洗浄し（ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ、およびＭｅＯＨ）、乾燥させて、Ｆｍｏｃ保護樹脂を得た。次いで、Ｆｍｏｃ基を、ＤＭＦ中の３０％ピペリジンで樹脂を穏やかに２０分間振とうし、続いて洗浄（ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ、およびＭｅＯＨ）し、乾燥させることによって除去した。次いで、樹脂を、ＨＡＴＵ活性化によるＦｍｏｃ－アミノ酸カップリング、およびピペリジンによるＦｍｏｃ除去の反復サイクルに供し、所望のアミノ酸配列を構築した。配列内の４つのシステイン残基を用いた例を除いて、標準的な９５％ＴＦＡ不安定アミノ酸側鎖保護基を使用した。４つのシステインを有する化合物に関して、樹脂の近位にある２つのシステイン残基については、Ｔｒｔ保護を使用し、樹脂の遠位にある２つのシステイン残基については、Ａｃｍ保護を使用した。二量体配列の最終アミノ酸からＦｍｏｃを除去した後、場合によっては、末端アミン基をＤＭＦ中の無水酢酸（１０当量）およびＤＩＥＡ（２０当量）で２０分間アシル化し、続いて上記のように洗浄した。
完成したペプチドを、２５℃で３時間のＴＦＡ（９５体積％）、水（２．５体積％）、およびトリイソプロピルシラン（２．５体積％）の溶液中の懸濁によって、樹脂から切断した。ＴＦＡ溶液を、５℃まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ中に注ぎ、ペプチドを沈殿させた。濾過および減圧下での乾燥により、所望のペプチドを得た。Ｃ１８カラムを用いた分取ＨＰＬＣを介した精製により、還元状態の２つのＣ末端チオール基を有する純粋なペプチドを得た。このペプチドを２０％ＤＭＳＯ／水（１ｍｇ乾燥重量ペプチド／ｍＬ）中に溶解し、２５℃で３６時間静置させ、次いで、逆相ＨＰＬＣにより精製して、ジスルフィド架橋によって連結された２つのＣ末端チオールを有するペプチドを提供した。４つのシステインを含有する化合物では、次いで、０．１ｍｍｏｌｅのペプチドを２５ｍＬの５０％酢酸／Ｈ２Ｏおよび２．５ｍＬの１Ｍ ＨＣｌ中に溶解させ、窒素雰囲気下で撹拌しながら、５ｍＬの０．１Ｍヨウ素（氷酢酸中、５当量）を滴加して添加することにより、２つのＮ末端Ａｃｍ保護システイン残基を脱保護した。脱保護／酸化反応を、完全な反応を確実にするために、頻繁にモニタリング（分析ＨＰＬＣ）しながら２５℃で２時間進行させた。反応を、氷冷ジエチルエーテル（９体積当量）を添加することによって停止した。得られた溶液をドライアイス上で冷却し（３分）、エーテル溶液を慎重にデカントし、得られた淡黄色の固体を分取逆相ＨＰＬＣ（９５％）によって精製して、ＩＬ－７ＲαおよびＲγｃリガンドを有する最終的なペプチド二量体を得た。
実施例７
クリックケミストリーを使用したＩＬ－７Ｒα／Ｒγｃヘテロ二量体の合成
ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドのペプチド配列を、実施例６に記載の標準的な固相合成条件およびＦｍｏｃ保護アミノ酸を使用して別々に合成した。
Ｒｉｎｋアミド－ＭＢＨＡ樹脂（１ｇ、１．５ｍｍｏｌｅ／ｇ、Ａｎａｓｐｅｃ）をＤＭＦで洗浄し（２回）、次いで、５０ｍＬのＤＭＦ中で１０分間静置させた。膨張した樹脂の別々の部分を、ＤＭＦ中に０．５Ｍで溶解された５当量のアミノ酸および５当量のＨＡＴＵから調製されたＦｍｏｃ－プロパルギルグリシン（ＩＬ－７Ｒαリガンド）または２－（Ｆｍｏｃ－ＮＨ）－５－アジド－ペンタン酸（Ｒγｃリガンド）の活性化溶液のいずれかで処理し、続いて１０当量のＤＩＥＡを添加し、混合物を２５℃で３０分間穏やかに撹拌した。樹脂を洗浄し（ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ、およびＭｅＯＨ）、乾燥させて、Ｆｍｏｃ保護樹脂を得た。次いで、Ｆｍｏｃ基を、ＤＭＦ中の３０％ピペリジンで樹脂を穏やかに２０分間振とうし、続いて洗浄（ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ、およびＭｅＯＨ）し、乾燥させることによって除去した。次いで、樹脂を、ＨＡＴＵ活性化によるＦｍｏｃ－アミノ酸カップリング、およびピペリジンによるＦｍｏｃ除去の反復サイクルに供して、所望のＲγｃリガンドアミノ酸配列および所望のＩＬ－７Ｒαリガンドアミノ酸配列を得た。標準的な９５％ＴＦＡ不安定アミノ酸側鎖保護基をすべての残基に使用した。各リガンド配列の最終アミノ酸からＦｍｏｃを除去した後、末端アミン基を、ＤＭＦ中の無水酢酸（１０当量）およびＤＩＥＡ（２０当量）で２０分間アシル化した。
各完成したリガンドを、２５℃で３時間のＴＦＡ（９５％）、水（２．５％）、およびトリイソプロピルシラン（２．５％）の溶液中の懸濁によって、樹脂から切断した。ＴＦＡ溶液を５℃まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ中に注ぎ、ペプチドを沈殿させた。減圧下での濾過および乾燥により、所望のリガンドを得た。Ｃ１８カラムを用いた分取ＨＰＬＣによる精製により、還元状態の２つのチオール基を有する純粋なペプチドを得た。リガンドを２０％ＤＭＳＯ／水（１ｍｇ乾燥重量ペプチド／ｍＬ）中に別々に溶解し、２５℃で３６時間静置させ、次いで、逆相ＨＰＬＣにより精製して、分子内ジスルフィド架橋を介して連結された２つのチオールを有するＩＬ－７ＲαおよびＲγｃリガンドを提供した。
精製アルキン含有ＩＬ－７Ｒαリガンドの２．０ｍＭ溶液の１０分の２（０．２）ｍＬを、１：１のＨ２Ｏ／ｔＢｕＯＨ中にリガンドを溶解することによって調製した。同様に、精製アジド含有リガンドの０．２ｍＬの２．４ｍＭ溶液を、同じ溶媒を使用して調製した。Ｈ２Ｏ中の０．１ｍＬの１００ｍＭ ＣｕＳＯ４、３：１のＤＭＳＯ／ｔＢｕＯＨ中のＤＩＥＰＡ、ピリジン、またはＴＨＰＴＡ（トリス（３－ヒドロキシプロピルトリアゾリルメチル）アミン）などの０．１ｍＬの２５０ｍＭのＣｕ（Ｉ）キレート剤、Ｈ２Ｏ中の０．１ｍＬの０．５Ｍアスコルビン酸、および０．３ｍＬの３：２のｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏとともに、２つのリガンド溶液を組み合わせ、嫌気条件下にて４５℃で反応を進行させた。反応の進行をＬＣ／ＭＳによって頻繁にモニタリングし、追加のアジド含有リガンドおよびＣｕＳＯ４を添加して、反応を完了させた。最大量のアルキンが消費された（約３時間）後、約８ｍＬの１：１のＨ２Ｏ／ＡＣＮの添加によって反応をクエンチし、ペプチド二量体を、分取スケールのＣ１８ ＨＰＬＣカラムを使用して精製した（９５％）。
ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドを含むヘテロ二量体の構造が、図１に示される。ＩＬ－７ＲαおよびＲγｃリガンドの末端の構造ならびにヘテロ二量体のためのリンカーの構造が、表１～３に示される。
実施例８
組換えｈＩｇＧ－Ｆｃ ＩＬ－７Ｒα／Ｒγｃ融合タンパク質
免疫グロブリンＦｃ融合物：哺乳動物発現ベクターが、ヒトＩｇＧ２の重鎖およびヒンジ領域のＣＨ２およびＣＨ３ドメインからなるＦｃ断片に連結されたＩＬ－７Ｒαリガンドを発現するように構築された。各ベクターは、強力な構成的プロモーター（ＣＭＶまたはｈＥＦ１－ＨＴＬＶ）および融合タンパク質を培養培地中に分泌するためのＩＬ－７シグナルペプチド配列を含有した。ベクターは、ペプチドリガンドが、免疫グロブリンタンパク質のＣ末端に融合することを可能にし、ＩＬ－７ＲαリガンドとＩｇＧとの間に様々な長さの構築物リンカーを組み込むように設計された。
融合タンパク質を、ポリエチレンイミン試薬ＰＥＩ ＭＡＸ（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ）を使用して細胞内にプラスミドＤＮＡをトランスフェクトすることによって、２９３ヒト胎児腎臓細胞（ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ（登録商標）２９３－Ｆ）において一過性に発現させた。トランスフェクトされた細胞を、１２５ｒｐｍで回転するオービタルシェーカー上の３７℃加湿ＣＯ２インキュベーターにおけるシェーカーフラスコ内のＦｒｅｅＳｔｙｌｅ（登録商標）２９３発現培地（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）中で増殖させた。培養物を、遠心分離によってトランスフェクションの９６時間後に回収し、分泌された融合タンパク質を、プロテインＡ親和性クロマトグラフィーを使用して上清から精製した。
プロテインＡアガロース樹脂を、培養上清と混合し、２５℃で数時間インキュベートした。次いで、樹脂をＰＢＳで３回洗浄し、結合したＩｇＧ ＩＬ－７Ｒαガンド融合物を、０．１Ｍのグリシン緩衝液（ｐＨ２．８）で溶出した。溶出物を１Ｍのトリス緩衝液で中和し、ＮａｎｏＤｒｏｐ（登録商標）分光光度計を使用して２８０ｎｍにおける吸光度を測定することによって定量した。タンパク質の一次配列から導出した計算された吸光係数を使用して、タンパク質濃度を決定した。
組換えｈＩｇＧ－Ｆｃ ＩＬ－７Ｒα／Ｒγｃ融合タンパク質の完全アミノ酸配列が、表４に示される。
Figure 2023512687000047
Figure 2023512687000048
配列番号４１２および４１４～４１９を有する融合タンパク質は、実施例９に記載のＴＦ１－７Ｒα ｐＳＴＡＴ５アッセイにおいて１０μＭ未満のＥＣ５０を示した。
ＩＬ－７Ｒα／Ｒγｃヘテロマーのアミノ酸配列が、表５に示される。
Figure 2023512687000049
表５のＩＬ－７Ｒα／ＲγｃヘテロマーのＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドのアミノ酸配列が、表６に示される。ＩＬ－７ＲαリガンドおよびＲγｃリガンドは、－ＧＧＧＧＳＧＧ－（配列番号９４０４）リガンドリンカーでともに結合された。
Figure 2023512687000050
実施例９
ＩＬ－７Ｒアゴニスト活性についてのＩＬ－７Ｒαリガンド構築物の評価
細胞ベースのアッセイにおいてＩＬ－７Ｒアゴニスト活性を評価するために、化合物を、ＩＬ－７応答性ＴＦ－１細胞株においてＳＴＡＴ５をリン酸化する能力について試験した。ＩＬ－７Ｒアゴニスト活性を示した化合物を、ＩＬ－７Ｒアゴニズムについての初代ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）においても試験した。
候補構築物を、ＴＦ－１細胞株におけるＳＴＡＴ５リン酸化の誘導について試験し、ＩＬ－７Ｒα陰性親ＴＦ－１株においてｈＩＬ－７Ｒαを発現するように操作した。ヒト赤白血病に由来するＴＦ－１細胞は、ＩＬ－２Ｒγｃを自然に発現するが、ＩＬ－７Ｒαを発現しない。ＴＦ－１細胞は、ＩＬ－７ＲαのトランスフェクションによってＩＬ－７応答性であるように操作され、ＴＦ－１－７Ｒαと称される株を生成する。両方の細胞株におけるＩＬ－７Ｒα発現レベルをＱＰＣＲおよびＦＡＣＳ分析によって検証した。
化合物を両方のＴＦ－１細胞株において試験した。用量応答アッセイを行い、試験化合物のＥＣ５０を決定し、試験化合物への応答をｈＩＬ－７の反応と比較した。
操作されたＴＦ－１－７Ｒα細胞株にＩＬ－７Ｒαアゴニスト活性を示す化合物を、個々のドナーから収集された（Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｂｌｏｏｄ Ｂａｎｋから入手された）ヒト一次免疫細胞、すなわち、ｈＰＢＭＣ上で試験した。正常なドナーからのＰＢＭＣの実質的な部分は、ＩＬ－７に応答する。試験化合物のＩＬ－７アゴニスト活性を評価するために、細胞を化合物またはｈＩＬ－７に曝露し、ＥＬＩＳＡによってＳＴＡＴ５リン酸化についてスコア化した。陽性化合物がＩＬ－７Ｒの直接刺激を通して作用していることを確認するための対照として、中和抗ｈｕＩＬ－７抗体で処理された細胞でもアッセイを行った。
図１に列挙されたヘテロ二量体は、ＴＦ１－７Ｒα ｐＳＴＡＴ５アッセイを使用して決定された１０μＭ未満のＥＣ５０を示した。ｈＩＬ－７は、ＴＦ１－７Ｒα ｐＳＴＡＴ５アッセイにおいて約０．２ｎＭのＥＣ５０を示した。
ＩＬ－７Ｒα／ＲγｃリガンドＡは、静止ＰＢＭＣにおいてｐＳＴＡＴ５アッセイを使用して決定された１０μＭ未満のＥＣ５０を示した。ｈＩＬ－７は、静止ＰＢＭＣにおいてｐＳＴＡＴ５アッセイで約７ｐＭのＥＣ５０を示した。
実施例１０
ヒトＰＢＭＣ由来のＣＤ４およびＣＤ８細胞における増殖
ヒトＰＢＭＣを、密度勾配遠心分離（Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（登録商標）、Ｓｔｅｍｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ＃０７８１１）によってバフィーコートから単離し、Ｔ７５フラスコ中で３×１０6細胞／ｍＬにおいてＴ細胞培地（ＣＴＳ ＯｐＴｍｉｚｅｒ（登録商標）、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ＃Ａ１０４８５０１）中で一晩培養した。翌日、細胞を新鮮な培地中に再懸濁し、９６ウェル細胞培養プレートに５×１０5細胞／ウェルでプレーティングした。ＩＬ－７またはＩＬ－７Ｒαリガンド（ＢＧＬ２１）のいずれかの３倍連続希釈液を細胞に添加し、３７℃で３日間インキュベートした。処理後、細胞を、生存性染料（Ｌｉｖｅ／Ｄｅａｄ（登録商標）Ｆｉｘａｂｌｅ Ａｑｕａ Ｃｅｌｌ Ｓｔａｉｎ Ｋｉｔ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ＃Ｌ３４９６５）中で３７℃において３０分間インキュベートし、その後、次いで、表面抗体染色をＰＢＳ＋２％ＦＢＳ中で氷上で３０分間実施した。細胞を固定し、氷上で３０分間、固定／透過性緩衝液（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｆｏｘｐ３／Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｓｔａｉｎｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ Ｓｅｔ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ＃００－５５２３－００）で透過処理した。細胞内（Ｋｉ－６７）染色を、３０分間氷上で、透過性緩衝液中で実施し、処理された細胞を、ＦＡＣＳ分析の前にＰＢＳ＋２％ＦＢＳ中に再懸濁した。ＮＫ細胞を、ＣＤ３－およびＣＤ２０－（非Ｔ、非Ｂ細胞）集団由来のＣＤ５６＋および／またはＣＤ１５９ａ＋細胞として同定した。細胞表面および細胞内染色に使用された抗体コンジュゲートが、表７に示される。
Figure 2023512687000051
ＩＬ－７Ｒα／ＲγｃリガンドＡおよび配列番号４２７を有するｈＩｇＧ２－Ｆｃ構築物は、ＣＤ４およびＣＤ８ Ｔ細胞におけるＫｉ－６７増殖アッセイを使用して決定された１０μＭ未満のＥＣ５０を示した。ｈＩＬ－７は、ＣＤ４およびＣＤ８ Ｔ細胞におけるＫｉ－６７増殖アッセイを使用して決定して決定された約１ｎＭのＥＣ５０を示した。
実施例１１
独自のＩＬ－７Ｒα結合部位
競合的結合アッセイを実施し、ＩＬ－７Ｒαサブユニット上のＩＬ－７Ｒαリガンドのための結合部位を特徴付けた。
特定のＩＬ－７Ｒαリガンドファミリー由来のペプチドを提示する代表的なファージクローンが、マイクロタイターウェル内に固定化されたＩＬ－７Ｒαサブユニットの細胞外ドメイン（ＥＣＤ）に結合された。ファージ結合は、合成試験ペプチドの存在下および非存在下で行われ、ファージペプチドおよび試験ペプチドがＩＬ－７Ｒαサブユニット上の同じ部位への結合について競合したかどうかを判定した。合成試験ペプチドが、異なるＩＬ－７ＲαリガンドファミリーからのＩＬ－７Ｒαリガンドを表すように、ならびに陽性および陰性対照ペプチドを提供するように選択された。
評価されたそれらのファミリー内のＩＬ－７Ｒαリガンドファミリーおよび特定のＩＬ－７Ｒαリガンドが、表８に提供される。
Figure 2023512687000052
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、１０μＭ未満のＩＣ５０および１００μＭ超のＲγｃサブユニットなどの無関係なサイトカイン受容体に対するＩＣ５０でｈＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合することができる。
固定化ＩＬ－７Ｒα ＥＣＤに対するファージ結合を、ファージコートタンパク質に対する抗体（抗ファージＡｂ）で染色し、抗ファージＡｂに対する標識二次抗体で染色することによって検出し、マイクロタイタープレート光学リーダー中のＯＤを読み取ることによってスコア化した。
試験ペプチドの存在下および非存在下における各ファージ結合のＥＬＩＳＡシグナルを比較して、どの合成ペプチドが、ＩＬ－７Ｒαサブユニットへの結合について、どのファージペプチドと競合したかを判定した。競合的結合（すなわち、交差阻害）を示したペプチド対は、ＩＬ－７受容体上の同じ機能部位で結合すると考えられた。結果が、表９に提示される。
Figure 2023512687000053
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、ＩＬ－７とＩＬ－７Ｒαサブユニットの結合部位に競合的に結合しなかった。
表９は、リガンドファミリー１、２、３Ａ、および３Ｂを表すＩＬ－７Ｒαリガンドが、ｈＩＬ－７Ｒαサブユニットへの結合についてそれら自体の間で競合し、したがって、ｈＩＬ－７Ｒαサブユニット上の同じ部位で、またはその付近で結合することを示す。
実施例１２
ＩＬ－７Ｒαリガンドの競合的結合
配列番号５２０～５３４または５５４を含むＩＬ－７ＲαリガンドのＩＬ－７Ｒα結合部位を特徴付けるために、競合的結合アッセイを使用した。ＩＬ－７Ｒαリガンドは、カルボキシル末端上に２つのグリシン（－ＧＧ－）を伴うアミノ酸配列を有するペプチドを含む配列番号５２０～５３４または配列番号５５４を含む。
競合的結合ＥＬＩＳＡは、実施例７に記載される。この実施例では、ＩＬ－７ＲαリガンドのＣ末端ビオチン化形態を使用して、ｂｎ４０７：：ＮＡ－ＨＲＰプレ複合体を作製した。
リガンドのＩＣ５０（Ｍ）が、表１０に提示される。
Figure 2023512687000054
発明の態様
本発明は、以下の態様によってさらに定義される。
態様１．ＩＬ－７Ｒαリガンドであって、ＩＬ－７Ｒαリガンドが、１００μＭ未満のＩＣ５０でヒトＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合する、ＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、１ｐＭ～１００μＭのＩＣ５０でヒトＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合する、態様１に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様３．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、式（１）のアミノ酸配列（配列番号１）、または式（１ａ）のアミノ酸配列（配列番号２）もしくは式（１ｂ）のアミノ酸配列（配列番号３）などの式（１）の部分的アミノ酸配列を含み、
Figure 2023512687000055
式中、
Ｘ１が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ２が、極性／中性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ３が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ４が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ５が、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ６が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ７が、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ８が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ９が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸であり、
Ｘ１０が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１１が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１２が、アミノ酸から選択される、態様１～２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様４．Ｘ１が、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択される、態様３に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様５．Ｘ２が、Ｆ、Ｉ、Ｐ、Ｑ、およびＳから選択される、態様３～４のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様６．Ｘ３が、ＨおよびＶから選択される、態様３～５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様７．Ｘ３が、Ｈである、態様３～５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様８．Ｘ４が、Ｈ、Ｑ、Ｗ、およびＹから選択される、態様３～７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様９．Ｘ４が、Ｗである、態様３～７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１０．Ｘ５が、ＤおよびＰから選択される、態様３～９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１１．Ｘ５が、Ｄである、態様３～９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１２．Ｘ６が、Ｅ、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択される、態様３～１０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１３．Ｘ６が、Ｌである、態様３～１０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１４．Ｘ７が、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択される、態様３～１３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１５．Ｘ７が、Ｅである、態様３～１３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１６．Ｘ８が、Ｄ、Ｇ、Ｓ、およびＴから選択される、態様３～１５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１７．Ｘ８が、Ｔである、態様３～１５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１８．Ｘ９が、Ｌである、態様３～１７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１９．Ｘ１０が、Ａ、Ｍ、およびＬから選択される、態様３～１８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２０．Ｘ１０が、Ｌである、態様３～１８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２１．Ｘ１１が、Ａ、Ｓ、およびＶから選択される、態様３～２０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２２．Ｘ１１が、ＳおよびＶから選択される、態様３～２０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２３．Ｘ１２が、Ａ、Ｉ、Ｒ、Ｔ、およびＶから選択される、態様３～２１のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２４．
Ｘ１が、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ２が、Ｆ、Ｉ、Ｐ、Ｑ、およびＳから選択され、
Ｘ３が、ＨおよびＶから選択され、
Ｘ４が、Ｈ、Ｑ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ５が、ＤおよびＰから選択され、
Ｘ６が、Ｅ、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され、
Ｘ７が、Ｄ、Ｅ、およびＱから選択され、
Ｘ８が、Ｄ、Ｇ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ９が、Ｌであり、
Ｘ１０が、Ａ、Ｍ、およびＬから選択され、
Ｘ１１が、Ａ、Ｓ、およびＶから選択され、
Ｘ１２が、Ａ、Ｉ、Ｒ、Ｔ、およびＶから選択される、態様３に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２５．Ｘ１が、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ２が、Ｆ、Ｉ、Ｐ、Ｑ、およびＳから選択され、
Ｘ３が、Ｈであり、
Ｘ４が、Ｗであり、
Ｘ５が、Ｄであり、
Ｘ６が、Ｌであり、
Ｘ７が、Ｅであり、
Ｘ８が、Ｔであり、
Ｘ９が、Ｌであり、
Ｘ１０が、Ｌであり、
Ｘ１１が、ＳおよびＶから選択され、
Ｘ１２が、Ａ、Ｉ、Ｒ、Ｔ、およびＶから選択される、態様３に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２６．Ｘ１が、アミノ酸から選択され、
Ｘ２が、アミノ酸から選択され、
Ｘ３が、Ｈであり、
Ｘ４が、芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ５が、Ｄであり、
Ｘ６が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ７が、ＤおよびＥから選択され、
Ｘ８が、アミノ酸から選択され、
Ｘ９が、Ｌであり、
Ｘ１０が、ＬおよびＭから選択され、
Ｘ１１が、アミノ酸から選択され、
Ｘ１２が、アミノ酸から選択される、態様３に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２７．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号４～８のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む、態様３に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２８．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号４～８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を含む、態様２７に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２９．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、式（２）のアミノ酸配列（配列番号９）、または式（２ａ）のアミノ酸配列（配列番号１０）、式（２ｂ）のアミノ酸配列（配列番号１１）、式（２ｃ）のアミノ酸配列（配列番号１２）、もしくは式（２ｄ）のアミノ酸配列（配列番号１３）などの式（２）の部分的アミノ酸配列を含み、
Figure 2023512687000056
式中、
Ｘ２１が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ２２が、酸性側鎖を含むアミノ酸、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ２３が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ２４が、アミノ酸から選択され、
Ｘ２５が、酸性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ２６が、酸性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ２７が、Ｐであり、
Ｘ２８が、Ｇであり、
Ｘ２９が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ３０が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ３１が、酸性側鎖を含むアミノ酸、極性／中性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ３２が、アミノ酸から選択され、
Ｘ３３が、極性／中性側鎖を含むアミノ酸、および芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ３４が、極性／中性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択される、態様２～３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様３０．Ｘ２１が、Ｄ、Ｉ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、およびＹから選択される、態様２９に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様３１．Ｘ２１が、ＤおよびＶから選択される、態様２９～３０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様３２．Ｘ２２が、Ｄ、Ｅ、Ｐ、Ｗ、およびＹから選択される、態様２９～３１のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様３３．Ｘ２２が、Ｐ、Ｗ、およびＹから選択される、態様２９～３１のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様３４．Ｘ２３が、Ａ、Ｅ、Ｌ、Ｓ、およびＷから選択される、態様２９～３３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様３５．Ｘ２３が、ＬおよびＷから選択される、態様２９～３３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様３６．Ｘ２４が、Ａ、Ｄ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択される、態様２９～３５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様３７．Ｘ２４が、Ｄ、Ｒ、およびＴから選択される、態様２９～３５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様３８．Ｘ２５が、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、およびＴから選択される、態様２９～３７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様３９．Ｘ２５が、Ｌである、態様２９～３７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様４０．Ｘ２６が、Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｌ、Ｎ、Ｖ、およびＷから選択される、態様２９～３９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様４１．Ｘ２６が、Ｄである、態様２９～３９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様４２．Ｘ２７が、Ｐである、態様２９～４１のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様４３．Ｘ２８が、Ｇである、態様２９～４２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様４４．Ｘ２９が、Ｄ、Ｇ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択される、態様２９～４３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様４５．Ｘ２９が、ＧおよびＳから選択される、態様２９～４３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様４６．Ｘ３０が、Ａ、Ｄ、Ｆ、Ｌ、Ｐ、Ｔ、およびＶから選択される、態様２９～４５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様４７．Ｘ３０が、Ｌである、態様２９～４５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様４８．Ｘ３１が、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、およびＹから選択される、態様２９～４７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様４９．Ｘ３１が、Ｑである、態様２９～４７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様５０．Ｘ３２が、Ａ、Ｅ、Ｌ、Ｑ、Ｓ、およびＶから選択される、態様２９～４９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様５１．Ｘ３２が、ＡおよびＶから選択される、態様２９～４９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様５２．Ｘ３３が、Ｄ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択される、態様２９～５１のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様５３．Ｘ３３が、Ｗである、態様２９～５１のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様５４．Ｘ３４が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択される、態様２９～５３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様５５．Ｘ３４が、Ｆである、態様２９～５３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様５６．Ｘ２１が、ＩおよびＶから選択され、
Ｘ２２が、Ｐ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ２３が、ＬおよびＷから選択され、
Ｘ２４が、アミノ酸から選択され、
Ｘ２５が、ＬおよびＭから選択され、
Ｘ２６が、Ｄであり、
Ｘ２７が、Ｐであり、
Ｘ２８が、Ｇであり、
Ｘ２９が、アミノ酸であり、
Ｘ３０が、Ｆ、Ｌ、およびＶから選択され、
Ｘ３１が、アミノ酸であり、
Ｘ３２が、アミノ酸であり、
Ｘ３３が、Ｆ、Ｈ、およびＷから選択され、
Ｘ３４が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択される、態様２９に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様５７．Ｘ２１が、Ｖであり、
Ｘ２２が、Ｐであり、
Ｘ２３が、Ｗであり、
Ｘ２４が、アミノ酸から選択され、
Ｘ２５が、Ｌであり、
Ｘ２６が、Ｄであり、
Ｘ２７が、Ｐであり、
Ｘ２８が、Ｇであり、
Ｘ２９が、アミノ酸であり、
Ｘ３０が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択され、
Ｘ３１が、アミノ酸であり、
Ｘ３２が、アミノ酸であり、
Ｘ３３が、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ３４が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｙ、およびＷから選択される、態様２９に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様５８．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号１４～２１のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む、態様２９に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様５９．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号１４～２１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を含む、態様２９に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様６０．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、式（３）のアミノ酸配列（配列番号２２）、または式（３ａ）のアミノ酸配列（配列番号２３）、式（３ｂ）のアミノ酸配列（配列番号２４）、式（３ｃ）のアミノ酸配列（配列番号２５）、もしくは式（３ｄ）のアミノ酸配列（配列番号２６）などの式（３）の部分的アミノ酸配列を含み、
Figure 2023512687000057
式中、
Ｘ４１が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ４２が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ４３が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ４４が、酸性側鎖を含むアミノ酸、ヒドロキシル側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ４５が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ４６が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸、酸性側鎖を含むアミノ酸、極性／中性側鎖を含むアミノ酸、および塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ４７が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸、または極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ４８が、極性／中性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ４９が、塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ５０が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ５１が、塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ５２が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ５３が、極性／中性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択される、態様１～２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様６１．Ｘ４１が、Ｌである、態様６１に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様６２．Ｘ４２が、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択される、態様６０～６１のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様６３．Ｘ４３が、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｑ、およびＹから選択される、態様６０～６２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様６４．Ｘ４３が、Ｆ、Ｑ、およびＹから選択される、態様６０～６２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様６５．Ｘ４４が、Ａ、Ｉ、Ｍ、Ｑ、Ｔ、およびＶから選択される、態様６０～６４のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様６６．Ｘ４５が、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択される、態様６０～６４のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様６７．Ｘ４５が、Ｅ、Ｔ、およびＶから選択される、態様６０～６４のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様６８．Ｘ４６が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＷから選択される、態様６０～６７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様６９．Ｘ４６が、ＦおよびＩから選択される、態様６０～６７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様７０．Ｘ４７が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｒ、およびＳから選択される、態様６０～６９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様７１．Ｘ４７が、Ｇ、Ｈ、およびＰから選択される、態様６０～６９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様７２．Ｘ４８が、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択される、態様６０～７１のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様７３．Ｘ４８が、ＧおよびＮから選択される、態様６０～７１のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様７４．Ｘ４９が、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｑ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択される、態様６０～７３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様７５．Ｘ４９が、Ｇ、Ｑ、およびＹから選択される、態様６０～７３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様７６．Ｘ５０が、ＫおよびＲから選択される、態様６０～７５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様７７．Ｘ５１が、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択される、態様６０～７６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様７８．Ｘ５１が、ＬおよびＶから選択される、態様６０～７６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様７９．Ｘ５２が、Ｒである、態様６０～７８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様８０．Ｘ５３が、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択される、態様６０～７９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様８１．Ｘ５３が、Ａ、Ｓ、およびＴから選択される、態様６０～７９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様８２．Ｘ４１が、Ｌであり、
Ｘ４２が、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され、
Ｘ４３が、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｑ、およびＹから選択され、
Ｘ４３が、Ｆ、Ｑ、およびＹから選択され、
Ｘ４４が、Ａ、Ｉ、Ｍ、Ｑ、Ｔ、およびＶから選択され、
Ｘ４５が、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択され、
Ｘ４５が、Ｅ、Ｔ、およびＶから選択され、
Ｘ４６が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＷから選択され、
Ｘ４６が、ＦおよびＩから選択され、
Ｘ４７が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｒ、およびＳから選択され、
Ｘ４７が、Ｇ、Ｈ、およびＰから選択され、
Ｘ４８が、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され、
Ｘ４８が、ＧおよびＮから選択され、
Ｘ４９が、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｑ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択され、
Ｘ４９が、Ｇ、Ｑ、およびＹから選択され、
Ｘ５０が、ＫおよびＲから選択され、
Ｘ５１が、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され、
Ｘ５１が、ＬおよびＶから選択され、
Ｘ５２が、Ｒであり、
Ｘ５３が、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ５３が、Ａ、Ｓ、およびＴから選択される、態様６０に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様８３．Ｘ４１が、Ｌであり、
Ｘ４２が、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され、
Ｘ４３が、Ｆ、Ｑ、およびＹから選択され、
Ｘ４４が、Ａ、Ｉ、Ｍ、Ｑ、Ｔ、およびＶから選択され、
Ｘ４５が、Ｅ、Ｔ、およびＶから選択され、
Ｘ４６が、ＦおよびＩから選択され、
Ｘ４７が、Ｇ、Ｈ、およびＰから選択され、
Ｘ４８が、ＧおよびＮから選択され、
Ｘ４９が、Ｇ、Ｑ、およびＹから選択され、
Ｘ５０が、ＫおよびＲから選択され、
Ｘ５１が、ＬおよびＶから選択され、
Ｘ５２が、Ｒであり、
Ｘ５３が、Ａ、Ｓ、およびＴから選択される、態様６０に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様８４．Ｘ４１が、Ｌであり、
Ｘ４２が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ４３が、Ｙであり、
Ｘ４４が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ４５が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ４６が、Ｆであり、
Ｘ４７が、Ｈであり、
Ｘ４８が、Ｇであり、
Ｘ４９が、Ｙであり、
Ｘ５０が、Ｋであり、
Ｘ５１が、Ｖであり、
Ｘ５２が、Ｒであり、
Ｘ５３が、Ｓである、態様６０に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様８５．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号２７～４９のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む、態様６０に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様８６．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号２７～４９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を含む、態様６０に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様８７．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、式（４）のアミノ酸配列（配列番号５０）、または式（４ａ）のアミノ酸配列（配列番号５１）、式（４ｂ）のアミノ酸配列（配列番号５２）、式（４ｃ）のアミノ酸配列（配列番号５３）、式（４ｄ）のアミノ酸配列（配列番号５４）、もしくは式（４ｅ）のアミノ酸配列（配列番号５５）などの式（４）の部分的アミノ酸配列を含み、
Figure 2023512687000058
式中、
Ｘ６１が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸であり、
Ｘ６２が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸、および極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ６３が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸であり、
Ｘ６４が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸であり、
Ｘ６５が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ６６が、塩基性側鎖を含むアミノ酸、および極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ６７が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ６８が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ６９が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ７０が、アミノ酸から選択され、
Ｘ７１が、塩基性側鎖を含むアミノ酸、および大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ７２が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ７３が、塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ７４が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ７５が、極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択される、態様１および２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様８８．Ｘ６１が、Ｖである、態様８７に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様８９．Ｘ６２が、Ｇ、Ｈ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＶから選択される、態様８７～８８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様９０．Ｘ６２が、Ｐである、態様８７～８９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様９１．Ｘ６３が、Ｃ、Ｉ、およびＶから選択される、態様８７～９０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様９２．Ｘ６３が、Ｖである、態様８７～９０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様９３．Ｘ６４が、Ａ、Ｆ、Ｖ、およびＹから選択される、態様８７～９２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様９４．Ｘ６４が、Ｙである、態様８７～９２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様９５．Ｘ６５が、Ａ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、およびＶから選択される、態様８７～９４のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様９６．Ｘ６６が、Ｅ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、およびＴから選択される、態様８７～９５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様９７．Ｘ６７が、Ｆ、Ｇ、Ｌ、およびＰから選択される、態様８７～９６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様９８．Ｘ６７が、Ｌである、態様８７～９６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様９９．Ｘ６８が、ＧおよびＰから選択される、態様８７～９８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１００．Ｘ６８が、Ｐである、態様８７～９８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１０１．Ｘ６９が、ＧおよびＩから選択される、態様８７～１００のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１０２．Ｘ６９が、Ｇである、態様８７～１００のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１０３．Ｘ７０が、Ｇ、Ｈ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択される、態様８７～１０２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１０４．Ｘ７１が、Ｋ、Ｒ、Ｖ、およびＹから選択される、態様８７～１０３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１０５．Ｘ７２が、Ｎ、Ｐ、およびＶから選択される、態様８７～１０４のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１０６．Ｘ７２が、Ｖである、態様８７～１０４のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１０７．Ｘ７３が、Ｒである、態様８７～１０６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１０８．Ｘ７４が、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｎ、Ｓ、およびＶから選択される、態様８７～１０７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１０９．Ｘ７４が、Ｓである、態様８７～１０７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１１０．Ｘ７５が、Ｈ、Ｌ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択される、態様８７～１０９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１１１．Ｘ６１が、Ｖであり、
Ｘ６２が、Ｇ、Ｈ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＶから選択され、
Ｘ６３が、Ｃ、Ｉ、およびＶから選択され、
Ｘ６４が、Ａ、Ｆ、Ｖ、およびＹから選択され、
Ｘ６５が、Ａ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、およびＶから選択され、
Ｘ６６が、Ｅ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、およびＴから選択され、
Ｘ６７が、Ｆ、Ｇ、Ｌ、およびＰから選択され、
Ｘ６８が、ＧおよびＰから選択され、
Ｘ６９が、ＧおよびＩから選択され、
Ｘ７０が、Ｇ、Ｈ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ７１が、Ｋ、Ｒ、Ｖ、およびＹから選択され、
Ｘ７２が、Ｎ、Ｐ、およびＶから選択され、
Ｘ７３が、Ｒであり、
Ｘ７４が、Ａ、Ｇ、Ｌ、Ｎ、Ｓ、およびＶから選択され、
Ｘ７５が、Ｈ、Ｌ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択される、態様８７に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１１２．Ｘ６１が、Ｖであり、
Ｘ６２が、Ｐであり、
Ｘ６３が、Ｖであり、
Ｘ６４が、Ｙであり、
Ｘ６５が、Ａ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、およびＶから選択され、
Ｘ６６が、Ｅ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、およびＴから選択され、
Ｘ６７が、Ｌであり、
Ｘ６８が、Ｐであり、
Ｘ６９が、Ｇであり、
Ｘ７０が、Ｇ、Ｈ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ７１が、Ｋ、Ｒ、Ｖ、およびＹから選択され、
Ｘ７２が、Ｎ、Ｐ、およびＶから選択され、
Ｘ７２が、Ｖであり、
Ｘ７３が、Ｒであり、
Ｘ７４が、Ｓであり、
Ｘ７５が、Ｈ、Ｌ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択される、態様８７に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１１３．Ｘ６１が、Ｖであり、
Ｘ６２が、Ｐであり、
Ｘ６３が、Ｖであり、
Ｘ６４が、Ｙであり、
Ｘ６５が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ６６が、アミノ酸から選択され、
Ｘ６７が、Ｌであり、
Ｘ６８が、Ｐであり、
Ｘ６９が、Ｇであり、
Ｘ７０が、アミノ酸から選択され、
Ｘ７１が、塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ７２が、Ｖであり、
Ｘ７３が、Ｒであり、
Ｘ７４が、Ｓであり、
Ｘ７５が、ヒドロキシ含有側鎖を含むアミノ酸から選択される、態様８７に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１１４．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号５６～７３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む、態様８７に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１１５．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号５６～７３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を含む、態様８７に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１１６．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、式（５）のアミノ酸配列（配列番号７４）、または式（５ａ）のアミノ酸配列（配列番号７５）、式（５ｂ）のアミノ酸配列（配列番号７６）、もしくは式（５ｃ）のアミノ酸配列（配列番号７７）などの式（５）の部分的アミノ酸配列を含み、
Figure 2023512687000059
式中、
Ｘ８１が、Ｃ、Ｋ、Ｒ、Ｓ、およびＶから選択され、
Ｘ８２が、ＣおよびＳから選択され、
Ｘ８３が、Ｋ、Ｌ、Ｒ、およびＳから選択され、
Ｘ８４が、Ｇ、Ｈ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ８５が、Ｇ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され、
Ｘ８６が、Ｄ、Ｆ、Ｐ、およびＲから選択され、
Ｘ８７が、Ｌ、Ｍ、およびＷから選択され、
Ｘ８８が、Ｄ、Ｅ、およびＶから選択され、
Ｘ８９が、Ｌ、Ｎ、Ｐ、およびＳから選択され、
Ｘ９０が、Ｄ、Ｆ、Ｌ、およびＷから選択され、
Ｘ９１が、Ｌ、Ｎ、およびＷから選択され、
Ｘ９２が、Ｇ、Ｉ、Ｌ、およびＱから選択され、
Ｘ９３が、Ｃ、Ｆ、Ｎ、およびＳから選択され、
Ｘ９４が、Ｃ、Ｉ、およびＲから選択され、
Ｘ９４が、ＬおよびＮから選択される、態様１および２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１１７．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号７８～８２のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む、態様１１６に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１１８．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号７８～８２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を含む、態様１１６に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１１９．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号８３～１０５のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む、態様１および２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１２０．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号８３～１０５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を含む、態様１１９に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１２１．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、式（６）のアミノ酸配列（配列番号１０６）、または式（６ａ）のアミノ酸配列（配列番号１０７）、式（６ｂ）のアミノ酸配列（配列番号１０８）、式（６ｃ）のアミノ酸配列（配列番号１０９）、式（６ｄ）のアミノ酸配列（配列番号１１０）、式（６ｅ）のアミノ酸配列（配列番号１１１）などの式（６）の部分的アミノ酸配列を含み、
Figure 2023512687000060
式中、
Ｘ１０１が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１０２が、アミノ酸から選択され、
Ｘ１０３が、極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１０４が、極性中性側鎖を含むアミノ酸、および塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１０５が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１０６が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１０７が、極性／中性疎水性側鎖を含むアミノ酸、および酸性側鎖を含むアミノ酸、ならびに芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１０８が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１０９が、塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１１０が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１１１が、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１１２が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１１３が、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１１４が、ヒドロキシ含有側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１１５が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１１６が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１１７が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１１８が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１１９が、酸性側鎖を含むアミノ酸、極性／中性側鎖を含むアミノ酸、および塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１２０が、アミノ酸から選択され、
Ｘ１２１が、アミノ酸から選択され、
Ｘ１２２が、アミノ酸から選択され、
Ｘ１２３が、アミノ酸から選択され、
Ｘ１２４が、アミノ酸から選択され、
Ｘ１２５が、アミノ酸から選択され、
Ｘ１２６が、アミノ酸から選択される、態様１および２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１２２．Ｘ１０１が、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択される、態様１２１に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１２３．Ｘ１０２が、Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｈ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択される、態様１２１～１２２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１２４．Ｘ１０３が、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、Ｓ、およびＹから選択される、態様１２１～１２３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１２５．Ｘ１０４が、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択される、態様１２１～１２４のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１２６．Ｘ１０５が、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＷから選択される、態様１２１～１２５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１２７．Ｘ１０５が、Ｇである、態様１２１～１２５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１２８．Ｘ１０６が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択される、態様１２１～１２７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１２９．Ｘ１０６が、Ｇである、態様１２１～１２７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１３０．Ｘ１０７が、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、およびＹから選択される、態様１２１～１２９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１３１．Ｘ１０７が、Ｈ、Ｑ、およびＹから選択される、態様１２１～１２９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１３２．Ｘ１０８が、Ａ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択される、態様１２１～１３１のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１３３．Ｘ１０９が、Ｇ、Ｈ、Ｋ、およびＳから選択される、態様１２１～１３２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１３４．Ｘ１０９が、Ｈである、態様１２１～１３２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１３５．Ｘ１１０が、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、およびＷから選択される、態様１２１～１３４のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１３６．Ｘ１１０が、Ｗである、態様１２１～１３４のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１３７．Ｘ１１１が、Ｄ、Ｅ、およびＰから選択される、態様１２１～１３６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１３８．Ｘ１１１が、Ｄである、態様１２１～１３６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１３９．Ｘ１１２が、Ｉ、Ｆ、Ｌ、およびＭから選択される、態様１２１～１３８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１４０．Ｘ１１２が、Ｌである、態様１２１～１３８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１４１．Ｘ１１３が、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｑ、Ｔ、およびＹから選択される、態様１２１～１４０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１４２．Ｘ１１３が、Ｅである、態様１２１～１４０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１４３．Ｘ１１４が、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択される、態様１２１～１４２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１４４．Ｘ１１４が、Ｓである、態様１２１～１４２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１４５．Ｘ１１５が、Ｌ、Ｆ、およびＳから選択される、態様１２１～１４４のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１４６．Ｘ１１５が、Ｌである、態様１２１～１４４のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１４７．Ｘ１１６が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｖ、およびＷから選択される、態様１２１～１４６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１４８．Ｘ１１６が、Ｌである、態様１２１～１４６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１４９．Ｘ１１７が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択される、態様１２１～１４８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１５０．Ｘ１１７が、ＡおよびＳから選択される、態様１２１～１４８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１５１．Ｘ１１８が、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、およびＶから選択される、態様１２１～１５０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１５２．Ｘ１１８が、Ｖである、態様１２１～１５０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１５３．Ｘ１１９が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＹから選択される、態様１２１～１５２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１５４．Ｘ１１９が、Ｒである、態様１２１～１５２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１５５．Ｘ１２０が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択される、態様１２１～１５４のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１５６．Ｘ１２１が、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＷから選択される、態様１２１～１５５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１５７．Ｘ１２２が、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択される、態様１２１～１５６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１５８．Ｘ１２３が、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｒ、Ｗ、およびＹから選択される、態様１２１～１５７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１５９．Ｘ１２４が、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択される、態様１２１～１５８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１６０．Ｘ１２５が、Ｅである、態様１２１～１５９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１６１．Ｘ１２６が、Ａである、態様１２１～１６０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１６２．Ｘ１０１が、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ１０２が、Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｈ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択され、
Ｘ１０３が、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、Ｓ、およびＹから選択され、
Ｘ１０４が、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され、
Ｘ１０５が、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＷから選択され、
Ｘ１０６が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ１０７が、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、およびＹから選択され、
Ｘ１０８が、Ａ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択され、
Ｘ１０９が、Ｇ、Ｈ、Ｋ、およびＳから選択され、
Ｘ１１０が、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、およびＷから選択され、
Ｘ１１１が、Ｄ、Ｅ、およびＰから選択され、
Ｘ１１２が、Ｉ、Ｆ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ１１３が、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｑ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ１１４が、Ｑ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ１１５が、Ｆ、Ｌ、およびＳから選択され、
Ｘ１１６が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｖ、およびＷから選択され、
Ｘ１１７が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１１８が、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、およびＶから選択され、
Ｘ１１９が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＹから選択され、
Ｘ１２０が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ１２１が、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＷから選択され、
Ｘ１２２が、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ１２３が、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｒ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１２４が、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ１２５が、Ｅであり、
Ｘ１２６が、Ａである、態様１２１に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１６３．Ｘ１０１が、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ１０２が、Ａ、Ｄ、Ｇ、Ｈ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択され、
Ｘ１０３が、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、Ｓ、およびＹから選択され、
Ｘ１０４が、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され、
Ｘ１０５が、Ｇであり、
Ｘ１０６が、Ｇであり、
Ｘ１０７が、Ｈ、Ｑ、およびＹから選択され、
Ｘ１０８が、Ａ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択され、
Ｘ１０９が、Ｈであり、
Ｘ１１０が、Ｗであり、
Ｘ１１１が、Ｄであり、
Ｘ１１２が、Ｌであり、
Ｘ１１３が、Ｅであり、
Ｘ１１４が、Ｓであり
Ｘ１１５が、Ｌであり、
Ｘ１１６が、Ｌであり、
Ｘ１１７が、ＡおよびＳから選択され、
Ｘ１１８が、Ｖであり、
Ｘ１１９が、Ｒであり、
Ｘ１２０が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ１２１が、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＷから選択され、
Ｘ１２２が、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ１２３が、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｒ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１２４が、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ１２５が、Ｅであり、
Ｘ１２６が、Ａである、態様１２１に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１６４．Ｘ１０７が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１０８が、塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１０９が、ＨおよびＫから選択され、
Ｘ１１０が、Ｗであり、
Ｘ１１１が、Ｄであり、
Ｘ１１２が、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ１１３が、ＤおよびＥから選択され、
Ｘ１１４が、ＳおよびＴから選択され、
Ｘ１１５が、ＦおよびＬから選択され、
Ｘ１１６が、Ｆ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ１１７が、ＡおよびＳから選択され、
Ｘ１１８が、ＩおよびＶから選択される、態様１２１に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１６５．Ｘ１０７が、Ｈ、Ｑ、およびＹから選択され、
Ｘ１０８が、Ａ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択され、
Ｘ１０９が、ＨおよびＫから選択され、
Ｘ１１０が、Ｗであり、
Ｘ１１１が、Ｄであり、
Ｘ１１２が、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ１１３が、ＤおよびＥから選択され、
Ｘ１１４が、ＳおよびＴから選択され、
Ｘ１１５が、ＦおよびＬから選択され、
Ｘ１１６が、Ｆ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ１１７が、ＡおよびＳから選択され、
Ｘ１１８が、ＩおよびＶから選択される、態様１２１に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１６６．Ｘ１０７が、Ｈ、Ｑ、およびＹから選択され、
Ｘ１０８が、Ａ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択され、
Ｘ１０９が、Ｈであり、
Ｘ１１０が、Ｗであり、
Ｘ１１１が、Ｄであり、
Ｘ１１２が、Ｌであり、
Ｘ１１３が、Ｅであり、
Ｘ１１４が、Ｓであり、
Ｘ１１５が、Ｌであり、
Ｘ１１６が、Ｌであり、
Ｘ１１７が、ＡおよびＳから選択され、
Ｘ１１８が、Ｖである、態様１２１に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１６７．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号１１２～１８３のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む、態様１２１に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１６８．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号１１２～１８３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を含む、態様１２１に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１６９．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、式（７）のアミノ酸配列（配列番号１８４）、または式（７ａ）のアミノ酸配列（配列番号１８５）、式（７ｂ）のアミノ酸配列（配列番号１８６）、式（７ｃ）のアミノ酸配列（配列番号１８７）、式（７ｄ）のアミノ酸配列（配列番号１８８）、もしくは式（７ｅ）のアミノ酸配列（配列番号１８９）などの式（７）の部分的アミノ酸配列を含み、
Figure 2023512687000061
式中、
Ｘ１３１が、アミノ酸から選択され、
Ｘ１３２が、アミノ酸から選択され、
Ｘ１３３が、アミノ酸から選択され、
Ｘ１３４が、アミノ酸から選択され、
Ｘ１３５が、アミノ酸から選択され、
Ｘ１３６が、アミノ酸から選択され、
Ｘ１３７が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１３８が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１３９が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１４０が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸、および小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１４１が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１４２が、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１４３が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１４４が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１４５が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１４６が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１４７が、極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１４８が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１４９が、芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１５０が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１５１が、極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１５２が、極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１５３が、酸性側鎖を含むアミノ酸、および極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１５４が、アミノ酸から選択され、
Ｘ１５５が、アミノ酸から選択され、
Ｘ１５６が、アミノ酸から選択される、態様１および２のうちのいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１７０．Ｘ１３１が、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択される、態様１６９に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１７１．Ｘ１３１が、Ｇである、態様１６９～１７０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１７２．Ｘ１３２が、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択される、態様１６９～１７１のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１７３．Ｘ１３３が、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＷから選択される、態様１６９～１７２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１７４．Ｘ１３４が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択される、態様１６９～１７３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１７５．Ｘ１３４が、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＷから選択される、態様１６９～１７３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１７６．Ｘ１３４が、Ｇである、態様１６９～１７３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１７７．Ｘ１３５が、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択される、態様１６９～１７６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１７８．Ｘ１３５が、Ｇ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択される、態様１６９～１７６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１７９．Ｘ１３６が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択される、態様１６９～１７８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１８０．Ｘ１３６が、Ｇ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択される、態様１６９～１７８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１８１．Ｘ１３６が、Ｇである、態様１６９～１７８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１８２．Ｘ１３７が、Ｄ、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択される、態様１６９～１８１のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１８３．Ｘ１３７が、ＩおよびＶから選択される、態様１６９～１８１のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１８４．Ｘ１３８が、Ｄ、Ｆ、Ｎ、Ｐ、およびＲから選択される、態様１６９～１８３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１８５．Ｘ１３８が、Ｐである、態様１６９～１８３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１８６．Ｘ１３９が、Ｇ、Ｓ、およびＷから選択される、態様１６９～１８５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１８７．Ｘ１３９が、Ｗである、態様１６９～１８５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１８８．Ｘ１４０が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択される、態様１６９～１８７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１８９．Ｘ１４０が、Ｌ、Ｍ、Ｓ、およびＴから選択される、態様１６９～１８７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１９０．Ｘ１４０が、Ｔである、態様１６９～１８７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１９１．Ｘ１４１が、Ｄ、Ｌ、およびＷから選択される、態様１６９～１９０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１９２．Ｘ１４１が、Ｌである、態様１６９～１９０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１９３．Ｘ１４２が、Ａ、Ｄ、Ｈ、Ｑ、およびＷから選択される、態様１６９～１９２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１９４．Ｘ１４２が、Ｄである、態様１６９～１９２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１９５．Ｘ１４３が、Ｐである、態様１６９～１９４のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１９６．Ｘ１４４が、Ａ、Ｇ、およびＳから選択される、態様１６９～１９５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１９７．Ｘ１４５が、Ｓである、態様１６９～１９６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１９８．Ｘ１４６が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｖ、およびＹから選択される、態様１６９～１９７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１９９．Ｘ１４６が、Ｌである、態様１６９～１９７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２００．Ｘ１４７が、Ｈ、Ｑ、およびＲから選択される、態様１６９～１９９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２０１．Ｘ１４７が、Ｑである、態様１６９～１９９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２０２．Ｘ１４８が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択される、態様１６９～２０１のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２０３．Ｘ１４８が、Ａである、態様１６９～２０１のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２０４．Ｘ１４９が、Ｆ、Ｒ、Ｗ、およびＹから選択される、態様１６９～２０３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２０５．Ｘ１４９が、Ｗである、態様１６９～２０３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２０６．Ｘ１５０が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択される、態様１６９～２０５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２０７．Ｘ１５０が、Ｌである、態様１６９～２０５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２０８．Ｘ１５１が、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択される、態様１６９～２０７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２０９．Ｘ１５１が、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択される、態様１６９～２０７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２１０．Ｘ１５２が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、およびＹから選択される、態様１６９～２０９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２１１．Ｘ１５２が、Ｇ、Ｋ、Ｎ、Ｒ、およびＳから選択される、態様１６９～２０９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２１２．Ｘ１５３が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択される、態様１６９～２１１のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２１３．Ｘ１５４が、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択される、態様１６９～２１２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２１４．Ｘ１５４が、Ｅ、Ｇ、およびＫから選択される、態様１６９～２１２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２１５．Ｘ１５５が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択される、態様１６９～２１４のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２１６．Ｘ１５５が、Ｅ、Ｋ、およびＳから選択される、態様１６９～２１４のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２１７．Ｘ１５６が、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択される、態様１６９～２１６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２１８．Ｘ１５６が、Ｇ、Ｋ、およびＲから選択される、態様１６９～２１６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２１９．Ｘ１３１が、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１３２が、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され、
Ｘ１３３が、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＷから選択され、
Ｘ１３４が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１３５が、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され、
Ｘ１３６が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＹから選択され、
Ｘ１３７が、Ｄ、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され、
Ｘ１３８が、Ｄ、Ｆ、Ｎ、Ｐ、およびＲから選択され、
Ｘ１３９が、Ｇ、Ｓ、およびＷから選択され、
Ｘ１４０が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され、
Ｘ１４１が、Ｄ、Ｌ、およびＷから選択され、
Ｘ１４２が、Ａ、Ｄ、Ｈ、Ｑ、およびＷから選択され、
Ｘ１４３が、Ｐであり、
Ｘ１４４が、Ｇであり、
Ｘ１４５が、Ａ、Ｇ、およびＳから選択され、
Ｘ１４６が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｖ、およびＹから選択され、
Ｘ１４７が、Ｈ、Ｑ、およびＲから選択され、
Ｘ１４８が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され、
Ｘ１４９が、Ｆ、Ｒ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１５０が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１５１が、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され、
Ｘ１５２が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、およびＹから選択され、
Ｘ１５３が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１５４が、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１５５が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され、
Ｘ１５６が、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択される、態様１６９に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２２０．Ｘ１３１が、Ｇであり、
Ｘ１３２が、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され、
Ｘ１３３が、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＷから選択され、
Ｘ１３４が、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＷから選択され、
Ｘ１３５が、Ｇ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ１３６が、Ｇ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され、
Ｘ１３７が、ＩおよびＶから選択され、
Ｘ１３８が、Ｐであり、
Ｘ１３９が、Ｗであり、
Ｘ１４０が、Ｌ、Ｍ、ＳおよびＴから選択され、
Ｘ１４１が、Ｌであり、
Ｘ１４２が、Ｄであり、
Ｘ１４３が、Ｐであり、
Ｘ１４４が、Ｇであり、
Ｘ１４５が、Ｓであり、
Ｘ１４６が、Ｌであり、
Ｘ１４７が、Ｑであり、
Ｘ１４８が、Ａであり、
Ｘ１４９が、Ｗであり、
Ｘ１５０が、Ｌであり、
Ｘ１５１が、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ１５２が、Ｇ、Ｋ、Ｎ、Ｒ、およびＳから選択され、
Ｘ１５３が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１５４が、Ｅ、Ｇ、およびＫから選択され、
Ｘ１５５が、Ｅ、Ｋ、およびＳから選択され、
Ｘ１５６が、Ｇ、Ｋ、およびＲから選択される、態様１６９に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２２１．Ｘ１３１が、Ｇであり、
Ｘ１３２が、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され、
Ｘ１３３が、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、およびＷから選択され、
Ｘ１３４が、Ｇであり、
Ｘ１３５が、Ｇ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ１３６が、Ｇであり、
Ｘ１３７が、ＩおよびＶから選択され、
Ｘ１３８が、Ｐであり、
Ｘ１３９が、Ｗであり、
Ｘ１４０が、Ｔであり、
Ｘ１４１が、Ｌであり、
Ｘ１４２が、Ｄであり、
Ｘ１４３が、Ｐであり、
Ｘ１４４が、Ｇであり、
Ｘ１４５が、Ｓであり、
Ｘ１４６が、Ｌであり、
Ｘ１４７が、Ｑであり、
Ｘ１４８が、Ａであり、
Ｘ１４９が、Ｗであり、
Ｘ１５０が、Ｌであり、
Ｘ１５１が、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ１５２が、Ｇ、Ｋ、Ｎ、Ｒ、およびＳから選択され、
Ｘ１５３が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ１５４が、Ｅ、Ｇ、およびＫから選択され、
Ｘ１５５が、Ｅ、Ｋ、およびＳから選択され、
Ｘ１５６が、Ｇ、Ｋ、およびＲから選択される、態様１６９に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２２２．Ｘ１３７が、ＩおよびＶから選択され、
Ｘ１３８が、Ｐであり、
Ｘ１３９が、Ｗであり、
Ｘ１４０が、Ｔであり、
Ｘ１４１が、Ｌであり、
Ｘ１４２が、Ｄであり、
Ｘ１４３が、Ｐであり、
Ｘ１４４が、Ｇであり、
Ｘ１４５が、Ｓであり、
Ｘ１４６が、Ｌであり、
Ｘ１４７が、Ｑであり、
Ｘ１４８が、Ａであり、
Ｘ１４９が、Ｗであり、
Ｘ１５０が、Ｌである、態様１６９に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２２３．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号１９０～３４９のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む、態様１６９に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２２４．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号１９０～３４９のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を含む、態様１６９に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２２５．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、式（８）のアミノ酸配列（配列番号３５０）、または式（８ａ）のアミノ酸配列（配列番号３５１）、式（８ｂ）のアミノ酸配列（配列番号３５２）、式（８ｃ）のアミノ酸配列（配列番号３５３）、式（８ｄ）のアミノ酸配列（配列番号３５４）、もしくは式（８ｅ）のアミノ酸配列（配列番号３５５）などの式（８）の部分的アミノ酸配列を含み、
Figure 2023512687000062
式中、
Ｘ１６１が、アミノ酸から選択され、
Ｘ１６２が、アミノ酸から選択され、
Ｘ１６３が、アミノ酸から選択され、
Ｘ１６４が、塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１６５が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１６６が、酸性側鎖を含むアミノ酸、または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１６７が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１６８が、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１６９が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１７０が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１７１が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１７２が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１７３が、塩基性側鎖を含むアミノ酸、または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１７４が、極性／中性側鎖または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１７５が、塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１７６が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１７７が、塩基性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１７８が、アミノ酸から選択され、
Ｘ１７９が、アミノ酸から選択され、
Ｘ１８０が、アミノ酸から選択される、態様１および２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２２６．Ｘ１６１が、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｒ、およびＴから選択される、態様２２５に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２２７．Ｘ１６１が、ＧおよびＲから選択される、態様２２５～２２６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２２８．Ｘ１６１が、Ｇである、態様２２５～２２６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２２９．Ｘ１６２が、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｎ、およびＲから選択される、態様２２５～２２７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２３０．Ｘ１６２が、Ｇ、Ｋ、Ｎ、およびＲから選択される、態様２２５～２２７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２３１．Ｘ１６３が、Ａ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、およびＶから選択される、態様２２５～２３０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２３２．Ｘ１６３が、Ｇである、態様２２５～２３０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２３３．Ｘ１６４が、Ｒである、態様２２５～２３２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２３４．Ｘ１６５が、Ｉ、Ｌ、Ｑ、Ｖ、およびＹから選択される、態様２２５～２３３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２３５．Ｘ１６５が、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択される、態様２２５～２３３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２３６．Ｘ１６６が、Ｄ、Ｅ、およびＹから選択される、態様２２５～２３５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２３７．Ｘ１６６が、ＥおよびＹから選択される、態様２２５～２３５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２３８．Ｘ１６７が、Ａ、Ｅ、およびＱから選択される、態様２２５～２３７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２３９．Ｘ１６７が、Ａである、態様２２５～２３７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２４０．Ｘ１６８が、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、およびＳから選択される、態様２２５～２３９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２４１．Ｘ１６８が、ＤおよびＥから選択される、態様２２５～２３９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２４２．Ｘ１６９が、ＦおよびＬから選択される、態様２２５～２４１のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２４３．Ｘ１６９が、Ｌである、態様２２５～２４１のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２４４．Ｘ１７０が、Ｐである、態様２２５～２４３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２４５．Ｘ１７１が、Ｇである、態様２２５～２４４のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２４６．Ｘ１７２が、Ｇである、態様２２５～２４５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２４７．Ｘ１７３が、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、およびＲから選択される、態様２２５～２４６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２４８．Ｘ１７３が、Ｆ、Ｌ、およびＲから選択される、態様２２５～２４６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２４９．Ｘ１７４が、Ａ、Ｈ、Ｉ、Ｎ、Ｑ、Ｔ、およびＶから選択される、態様２２５～２４８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２５０．Ｘ１７４が、Ａ、Ｈ、Ｑ、およびＶから選択される、態様２２５～２４８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２５１．Ｘ１７４が、Ｖである、態様２２５～２４８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２５２．Ｘ１７５が、Ｅ、Ｋ、およびＲから選択される、態様２２５～２５１のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２５３．Ｘ１７６が、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｓ、およびＶから選択される、態様２２５～２５２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２５４．Ｘ１７６が、ＬおよびＳから選択される、態様２２５～２５２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２５５．Ｘ１７６が、Ｌである、態様２２５～２５４のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２５６．Ｘ１７７が、Ｇ、Ｈ、Ｒ、およびＷから選択される、態様２２５～２５５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２５７．Ｘ１７７が、Ｒである、態様２２５～２５５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２５８．Ｘ１７８が、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択される、態様２２５～２５７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２５９．Ｘ１７８が、ＥおよびＳから選択される、態様２２５～２５７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２６０．Ｘ１７９が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｍ、Ｑ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択される、態様２２５～２５９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２６１．Ｘ１７９が、ＡおよびＳから選択される、態様２２５～２５９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２６２．Ｘ１８０が、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、およびＳから選択される、態様２２５～２６１のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２６３．Ｘ１８０が、ＤおよびＥから選択される、態様２２５～２６１のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２６４．Ｘ１６１が、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｒ、およびＴから選択され、
Ｘ１６２が、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｎ、およびＲから選択され、
Ｘ１６３が、Ａ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、およびＶから選択され、
Ｘ１６４が、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、およびＲから選択され、
Ｘ１６５が、Ｉ、Ｌ、Ｑ、Ｖ、およびＹから選択され、
Ｘ１６６が、Ｄ、Ｅ、およびＹから選択され、
Ｘ１６７が、Ａ、Ｅ、およびＱから選択され、
Ｘ１６８が、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、およびＳから選択され、
Ｘ１６９が、ＦおよびＬから選択され、
Ｘ１７０が、Ｐであり、
Ｘ１７１が、Ｇであり、
Ｘ１７２が、Ｇであり、
Ｘ１７３が、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、およびＲから選択され、
Ｘ１７４が、Ａ、Ｈ、Ｉ、Ｎ、Ｑ、Ｔ、およびＶから選択され、
Ｘ１７５が、Ｅ、Ｋ、およびＲから選択され、
Ｘ１７６が、Ａ、Ｃ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｓ、およびＶから選択され、
Ｘ１７７が、Ｇ、Ｈ、Ｒ、およびＷから選択され、
Ｘ１７８が、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され、
Ｘ１７９が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｍ、Ｑ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択され、
Ｘ１８０が、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、およびＳから選択される、態様２２５に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２６５．Ｘ１６１が、ＧおよびＲから選択され、
Ｘ１６２が、Ｇ、Ｋ、Ｎ、およびＲから選択され、
Ｘ１６３が、Ｇであり、
Ｘ１６４が、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｐ、Ｑ、およびＲから選択され、
Ｘ１６５が、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され、
Ｘ１６６が、ＥおよびＹから選択され、
Ｘ１６７が、Ａであり、
Ｘ１６８が、ＤおよびＥから選択され、
Ｘ１６９が、Ｌであり、
Ｘ１７０が、Ｐであり、
Ｘ１７１が、Ｇであり、
Ｘ１７２が、Ｇであり、
Ｘ１７３が、Ｆ、Ｌ、およびＲから選択され、
Ｘ１７４が、Ａ、Ｈ、Ｑ、およびＶから選択され、
Ｘ１７５が、Ｅ、Ｋ、およびＲから選択され、
Ｘ１７６が、ＬおよびＳから選択され、
Ｘ１７７が、Ｒであり、
Ｘ１７８が、ＥおよびＳから選択され、
Ｘ１７９が、ＡおよびＳから選択され、
Ｘ１８０が、ＤおよびＥから選択される、態様２２５に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２６６．Ｘ１６１が、Ｇであり、
Ｘ１６２が、Ｇ、Ｋ、Ｎ、およびＲから選択され、
Ｘ１６３が、Ｇであり、
Ｘ１６４が、Ｒであり、
Ｘ１６５が、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され、
Ｘ１６６が、ＥおよびＹから選択され、
Ｘ１６７が、Ａであり、
Ｘ１６８が、ＤおよびＥから選択され、
Ｘ１６９が、Ｌであり、
Ｘ１７０が、Ｐであり、
Ｘ１７１が、Ｇであり、
Ｘ１７２が、Ｇであり、
Ｘ１７３が、Ｆ、Ｌ、およびＲから選択され、
Ｘ１７４が、Ｖであり、
Ｘ１７５が、Ｅ、Ｋ、およびＲから選択され、
Ｘ１７６が、Ｌであり、
Ｘ１７７が、Ｒであり、
Ｘ１７８が、ＥおよびＳから選択され、
Ｘ１７９が、ＡおよびＳから選択され、
Ｘ１８０が、ＤおよびＥから選択される、態様２２５に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２６７．Ｘ１６４が、Ｒであり、
Ｘ１６５が、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され、
Ｘ１６６が、ＥおよびＹから選択され、
Ｘ１６７が、Ａであり、
Ｘ１６８が、ＤおよびＥから選択され、
Ｘ１６９が、Ｌであり、
Ｘ１７０が、Ｐであり、
Ｘ１７１が、Ｇであり、
Ｘ１７２が、Ｇであり、
Ｘ１７３が、Ｆ、Ｌ、およびＲから選択され、
Ｘ１７４が、Ｖであり、
Ｘ１７５が、Ｅ、Ｋ、およびＲから選択され、
Ｘ１７６が、Ｌであり、
Ｘ１７７が、Ｒである、態様２２５に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２６８．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号３５６～３８８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む、態様２２５に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２６９．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号３５６～３８８のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸配列類似性を含む、態様２２５に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２７０．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、式（９）のアミノ酸配列（配列番号３８９）、または式（９ａ）のアミノ酸配列（配列番号３９０）、式（９ｂ）のアミノ酸配列（配列番号３９１）、もしくは式（９ｃ）のアミノ酸配列（配列番号３９２）などの式（９）の部分的アミノ酸配列を含み、
Figure 2023512687000063
式中、
Ｘ２０１が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ２０２が、小さな疎水性側鎖またはシステインを含むアミノ酸から選択され、
Ｘ２０３が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ２０４が、塩基性側鎖またはシステインを含むアミノ酸から選択され、
Ｘ２０５が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸、または小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ２０６が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸、または酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ２０７が、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ２０８が、酸性側鎖を含むアミノ酸、または小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ２０９が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ２１０が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸、または小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ２１１が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ２１２が、極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ２１３が、システインから選択され、
Ｘ２１４が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸、または大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ２１５が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ２１６が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択される、態様１～２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２７１．Ｘ２０１が、Ｈ、Ｉ、Ｑ、およびＶから選択される、態様２７０に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２７２．Ｘ２０１が、Ｉ、Ｑ、およびＶから選択される、態様２７０～２７１のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２７３．Ｘ２０１が、Ｉである、態様２７０～２７１のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２７４．Ｘ２０２が、Ｃ、Ｐ、およびＲから選択される、態様２７０～２７３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２７５．Ｘ２０２が、ＣおよびＰから選択される、態様２７０～２７３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２７６．Ｘ２０３が、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択される、態様２７０～２７５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２７７．Ｘ２０３が、Ｗである、態様２７０～２７５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２７８．Ｘ２０４が、ＣおよびＨから選択される、態様２７０～２７７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２７９．Ｘ２０５が、Ａ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｔ、およびＷから選択される、態様２７０～２７８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２８０．Ｘ２０５が、ＴおよびＷから選択される、態様２７０～２７８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２８１．Ｘ２０６が、Ｄ、Ｌ、およびＷから選択される、態様２７０～２８０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２８２．Ｘ２０６が、ＤおよびＬから選択される、態様２７０～２８０のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２８３．Ｘ２０７が、Ｄ、Ｉ、Ｌ、およびＱから選択される、態様２７０～２８２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２８４．Ｘ２０７が、ＤおよびＬから選択される、態様２７０～２８２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２８５．Ｘ２０７が、Ｄである、態様２７０～２８２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２８６．Ｘ２０８が、Ｄ、Ｅ、およびＰから選択される、態様２７０～２８５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２８７．Ｘ２０８が、ＥおよびＰから選択される、態様２７０～２８５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２８８．Ｘ２０８が、Ｐである、態様２７０～２８５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２８９．Ｘ２０９が、Ｇ、Ｓ、およびＴから選択される、態様２７０～２８８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２９０．Ｘ２０９が、ＧおよびＳから選択される、態様２７０～２８８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２９１．Ｘ２０９が、Ｇである、態様２７０～２８８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２９２．Ｘ２１０が、Ａ、Ｇ、Ｌ、およびＳから選択される、態様２７０～２９１のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２９３．Ｘ２１０が、ＬおよびＳから選択される、態様２７０～２９１のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２９４．Ｘ２１１が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択される、態様２７０～２９３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２９５．Ｘ２１１が、Ｌである、態様２７０～２９３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２９６．Ｘ２１２が、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、およびＳから選択される、態様２７０～２９５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２９７．Ｘ２１２が、ＱおよびＳから選択される、態様２７０～２９５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２９８．Ｘ２１２が、Ｑである、態様２７０～２９５のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様２９９．Ｘ２１３が、Ｃである、態様２７０～２９８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様３００．Ｘ２１４が、Ａ、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択される、態様２７０～２９９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様３０１．Ｘ２１４が、ＡおよびＶから選択される、態様２７０～２９９のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様３０２．Ｘ２１５が、Ｆ、Ｒ、Ｗ、およびＹから選択される、態様２７０～３０１のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様３０３．Ｘ２１５が、Ｗである、態様２７０～３０１のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様３０４．Ｘ２１６が、Ｅ、Ｌ、Ｑ、およびＷから選択される、態様２７０～３０３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様３０５．Ｘ２１６が、Ｌである、態様２７０～３０３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様３０６．Ｘ２０１が、Ｈ、Ｉ、Ｑ、およびＶから選択され、
Ｘ２０２が、Ｃ、Ｐ、およびＲから選択され、
Ｘ２０３が、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、Ｖ、およびＷから選択され、
Ｘ２０４が、ＣおよびＨから選択され、
Ｘ２０５が、Ａ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｔ、およびＷから選択され、
Ｘ２０６が、Ｄ、Ｌ、およびＷから選択され、
Ｘ２０７が、Ｄ、Ｉ、Ｌ、およびＱから選択され、
Ｘ２０８が、Ｄ、Ｅ、およびＰから選択され、
Ｘ２０９が、Ｇ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２１０が、Ａ、Ｇ、Ｌ、およびＳから選択され、
Ｘ２１１が、Ｆ、Ｉ、Ｌ、およびＭから選択され、
Ｘ２１２が、Ｇ、Ｈ、Ｌ、Ｎ、Ｑ、およびＳから選択され、
Ｘ２１３が、Ｃであり、
Ｘ２１４が、Ａ、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され、
Ｘ２１５が、Ｆ、Ｒ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ２１６が、Ｅ、Ｌ、Ｑ、およびＷから選択される、態様２７０に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様３０７．Ｘ２０１が、Ｉ、Ｑ、およびＶから選択され、
Ｘ２０２が、ＣおよびＰから選択され、
Ｘ２０３が、Ｗであり、
Ｘ２０４が、ＣおよびＨから選択され、
Ｘ２０５が、ＴおよびＷから選択され、
Ｘ２０６が、ＤおよびＬから選択され、
Ｘ２０７が、ＤおよびＬから選択され、
Ｘ２０８が、ＥおよびＰから選択され、
Ｘ２０９が、ＧおよびＳから選択され、
Ｘ２１０が、ＬおよびＳから選択され、
Ｘ２１１が、Ｌであり、
Ｘ２１２が、ＱおよびＳから選択され、
Ｘ２１３が、Ｃであり、
Ｘ２１４が、ＡおよびＶから選択され、
Ｘ２１５が、Ｗであり、
Ｘ２１６が、Ｌである、態様２７０に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様３０８．Ｘ２０１が、Ｉであり、
Ｘ２０２が、ＣおよびＰから選択され、
Ｘ２０３が、Ｗであり、
Ｘ２０４が、ＣおよびＨから選択され、
Ｘ２０５が、ＴおよびＷから選択され、
Ｘ２０６が、ＤおよびＬから選択され、
Ｘ２０７が、Ｄであり、
Ｘ２０８が、Ｐであり、
Ｘ２０９が、Ｇであり、
Ｘ２１０が、ＬおよびＳから選択され、
Ｘ２１１が、Ｌであり、
Ｘ２１２が、Ｑであり、
Ｘ２１３が、Ｃであり、
Ｘ２１４が、ＡおよびＶから選択され、
Ｘ２１５が、Ｗであり、
Ｘ２１６が、Ｌである、態様２７０に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様３０９．Ｘ２０１が、Ｑであり、
Ｘ２０２が、Ｃであり、
Ｘ２０３が、Ｉ、Ｌ、Ｋ、およびＶから選択され、
Ｘ２０４が、Ｈであり、
Ｘ２０５が、Ｗであり、
Ｘ２０６が、Ｄであり、
Ｘ２０７が、ＩおよびＬから選択され、
Ｘ２０８が、Ｅであり、
Ｘ２０９が、ＳおよびＴから選択され、
Ｘ２１０が、Ｌであり、
Ｘ２１１が、Ｌであり、
Ｘ２１２が、Ｇ、Ｌ、Ｎ、およびＳから選択され、
Ｘ２１３が、Ｃであり、
Ｘ２１４が、Ｉ、Ｌ、およびＶから選択され、
Ｘ２１５が、Ｒであり、
Ｘ２１６が、Ｅである、態様２７０に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様３１０．Ｘ２０１が、ＩおよびＶから選択され、
Ｘ２０２が、Ｐであり、
Ｘ２０３が、Ｗであり、
Ｘ２０４が、Ｃであり、
Ｘ２０５が、Ｔであり、
Ｘ２０６が、Ｌであり、
Ｘ２０７が、Ｄであり、
Ｘ２０８が、Ｐであり、
Ｘ２０９が、Ｇであり、
Ｘ２１０が、ＬおよびＳから選択され、
Ｘ２１１が、Ｌであり、
Ｘ２１２が、Ｑであり、
Ｘ２１３が、Ｃであり、
Ｘ２１４が、Ａであり、
Ｘ２１５が、Ｗから選択され、
Ｘ２１６が、Ｌである、態様２７０に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様３１１．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号３９３～４１０および５２０～６５５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む、態様２７０に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様３１２．リガンドが、配列番号３８９～４１０および５２０～６５５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、または９５％超のアミノ酸類似性を有するアミノ酸配列を含む、態様２７０に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様３１３．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方の上に１つ以上のグリシン（－Ｇ－）をさらに含む、態様１～３１２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様３１４．１つ以上のアミノ酸が、以下の保存的置換：アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、セリン（Ｓ）、またはトレオニン（Ｔ）を含む小さな疎水性側鎖を有するアミノ酸、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含むヒドロキシル含有側鎖を有するアミノ酸、アスパラギン酸塩（Ｄ）またはグルタミン酸塩（Ｅ）を含む酸性側鎖を有するアミノ酸、ヒスチジン（Ｈ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、またはチロシン（Ｙ）を含む極性中性側鎖を有するアミノ酸、アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）を含む塩基性側鎖を有するアミノ酸、およびイソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、またはトリプトファン（Ｗ）を含む大きな疎水性側鎖を有するアミノ酸、およびフェニルアラニン（Ｆ）、ヒスチジン（Ｈ）、トリプトファン（Ｗ）、またはチロシン（Ｙ）を含む芳香族側鎖を有するアミノ酸のうちの１つを有する、態様１～３１３のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様３１５．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、２つのシステインのそれぞれの間のジスルフィド結合を含む、態様１～３１４および３３６～３４８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様３１６．態様１～３１４および３３６～３４８のいずれか１つに記載の１つ以上のＩＬ－７Ｒαリガンドを含む、ＩＬ－７Ｒα結合化合物。
態様３１７．ＩＬ－７Ｒα結合化合物が、ＩＬ－７Ｒαホモマー、ＩＬ－７Ｒα含有ヘテロマー、またはＩＬ－７Ｒαリガンド構築物を含む、態様３１６に記載のＩＬ－７Ｒα結合化合物。
態様３１８．ＩＬ－７Ｒα結合化合物が、Ｒγｃリガンドを含む、態様３１６～３１７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒα結合化合物。
態様３１９．ＩＬ－７Ｒα結合化合物が、配列番号４２０～４２８のうちのいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒα／Ｒγｃヘテロマーを含む、態様３１６に記載のＩＬ－７Ｒα結合化合物。
態様３２０．ＩＬ－７Ｒα結合化合物が、配列番号４１１～４１９のうちのいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒα／Ｒγｃ融合タンパク質を含む、態様３１６に記載のＩＬ－７Ｒα結合化合物。
態様３２１．構築物が、Ｆｃ断片、免疫グロブリン断片、または免疫グロブリンを含む、態様３１６に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド結合化合物。
態様３２２．構築物が、ポリペプチドまたはポリマーを含む、態様３１６に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド結合化合物。
態様３２３．患者においてがんを治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療的有効量の態様１～３１４および３３６～３４８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド、態様３１６～３２２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒα結合化合物、または前述のうちのいずれかの組み合わせを投与することを含む、方法。
態様３２４．患者において自己免疫疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療的有効量の態様１～３１４および３３６～３４８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド、態様３１６～３２２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒα結合化合物、または前述のうちのいずれかの組み合わせを投与することを含む、方法。
態様３２５．患者において炎症性疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療的有効量の態様１～３１４および３３６～３４８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド、態様３１６～３２２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒα結合化合物、または前述のうちのいずれかの組み合わせを投与することを含む、方法。
態様３２６．免疫細胞を増殖させる方法であって、エクスビボまたはインビボで免疫細胞の集団を、有効量の態様１～３１４および３３６～３４８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド、態様３１６～３２２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒα結合化合物、または前述のうちのいずれかの組み合わせと接触させることを含む、方法。
態様３２７．免疫細胞を増殖させる方法であって、エクスビボまたはインビボで免疫細胞の集団を、有効量の態様１～３１４および３３６～３４８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド、態様３１６～３２２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒα結合化合物、または前述のうちのいずれかの組み合わせと接触させることを含む、方法。
態様３２８．ワクチンを強化する方法であって、ワクチンならびに治療的有効量の態様１～３１４および３３６～３４８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド、態様３１６～３２２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒα結合化合物、または前述のうちのいずれかの組み合わせを患者に投与することを含む、方法。
態様３２９．免疫応答を修飾する方法であって、有効量の態様１～３１４および３３６～３４８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド、態様３１６～３２２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒα結合化合物、または前述のうちのいずれかの組み合わせを患者に投与することを含む、方法。
態様３３０．態様１～３１４および３３６～３４８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド、態様３１６～３２２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒα結合化合物、または前述のうちのいずれかの組み合わせを含む、医薬組成物。
態様３３１．化学療法剤、免疫調節剤、チェックポイント阻害剤、ワクチン、または前述のうちのいずれかの組み合わせをさらに含む、態様３３０に記載の医薬組成物。
態様３３２．態様１～３１４および３３６～３４８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド、または態様３１６～３２２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒα結合化合物をコードする核酸。
態様３３３．ＩＬ－７Ｒαサブユニット上の独自の結合部位であって、独自の結合部位は、以下の特性によって特徴付けられ、
（ａ）ＩＬ－７Ｒαリガンドの群が、１０μＭ未満のＩＣ５０でＩＬ－７Ｒαサブユニット上の独自の結合部位に結合し、ＩＬ－７Ｒαリガンドの群が、配列番号５、４３、１０４、１４６、および４５８を有するＩＬ－７Ｒαリガンドを含み、
（ｂ）群内のＩＬ－７Ｒαリガンドのそれぞれが、群内の他のＩＬ－７ＲαリガンドのそれぞれとＩＬ－７Ｒαサブユニット上の独自の結合部位に競合的に結合し、
（ｃ）配列番号４２９のアミノ酸配列を有するペプチドが、ＩＬ－７Ｒαリガンドの群内のペプチドとＩＬ－７Ｒαサブユニット上の独自の結合部位への結合について競合せず、
（ｄ）配列番号５、４３、１０４、１４６、および４５８を有するＩＬ－７Ｒαリガンドが、ＩＬ－７Ｒαに結合するＩＬ－７と競合的に結合しない、独自の結合部位。
態様３３４．化合物であって、化合物が、１００μＭ未満のＩＣ５０で態様３３３に記載の独自の結合部位に結合する、化合物。
態様３３５．患者においてがん、自己免疫疾患、または炎症性疾患などの疾患を治療する方法であって、治療的有効量の態様３３４に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
態様３３６．ＩＬ－７Ｒαリガンドであって、ＩＬ－７Ｒαリガンドが、式（１０）のアミノ酸配列（配列番号５９７）、式（１０ａ）のアミノ酸配列（配列番号５９８）、式（１０ｂ）のアミノ酸配列（配列番号５９９）、式（１０ｃ）のアミノ酸配列（配列番号６００）、式（１０ｄ）のアミノ酸配列（配列番号６０１）、式（１０ｅ）のアミノ酸配列（配列番号６０２）、式（１０ｆ）のアミノ酸配列（配列番号６０３）、または式（１０ｇ）のアミノ酸配列（配列番号６０４）、式（１０）～（１０ｇ）のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列、または式（１０）～（１０ｇ）のうちのいずれか１つとの６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含み、
Figure 2023512687000064
式中、
Ｘ１９８が、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され、
Ｘ１９９が、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ２００が、Ａ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２１０が、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２１７が、Ａ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２１８が、アミノ酸および単結合から選択され、
Ｘ２１９が、アミノ酸および単結合から選択される、ＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様３３７．Ｘ１９８が、ＶおよびＧから選択され、
Ｘ１９９が、ＨおよびＷから選択され、
Ｘ２００が、ＲおよびＧから選択され、
Ｘ２１０が、ＧおよびＳから選択され、
Ｘ２１７が、ＲおよびＧから選択され、
Ｘ２１８が、Ｑ、Ｇ、Ｋ、および単結合から選択され、
Ｘ２１９が、Ｇ、Ｈ、Ｍ、および単結合から選択される、態様３３６に記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様３３８．Ｘ１９８が、Ｖであり得、Ｘ１９９が、Ｈであり得、Ｘ２００が、Ｒであり得る、態様３３６～３３７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様３３９．Ｘ１９８が、Ｇであり得、Ｘ１９９が、Ｗであり得、Ｘ２００が、Ｇであり得る、態様３３６～３３７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様３４０．Ｘ２１０が、Ｇであり得る、態様３３６～３３７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様３４１．Ｘ２１０が、Ｓであり得る、態様３３６～３３７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様３４２．Ｘ２１７が、Ｒであり得る、態様３３６～３３７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様３４３．Ｘ２１７が、Ｒであり得、Ｘ２１８が、Ｑであり得、Ｘ２１９が、Ｍであり得る、態様３３６～３３７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様３４４．Ｘ２１７が、Ｇであり得、Ｘ２１８が、Ｋであり得、Ｘ２１９が、Ｈであり得る、態様３３６～３３７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様３４５．配列番号５３５～５３７および６０５～６５５のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列または切断アミノ酸配列を含む、ＩＬ－７Ｒαリガンド。
Figure 2023512687000065
Figure 2023512687000066
態様３４６．配列番号４０７、５１４、５５４～５５８、および５８９～５９６のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列または切断アミノ酸配列を含む、式（１０）～（１０ｇ）のうちのいずれか１つのＩＬ－７ＲαリガンドなどのＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様３４７．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、切断アミノ酸配列を含む、態様３３６～３４６のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様３４８．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、Ｎ末端上、Ｃ末端上、またはＮ末端およびＣ末端の両方の上に１～４個のグリシン（Ｇ）を含む、態様３３６～３４７のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様３４７．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、１～５個のアミノ酸置換などの１つ以上のアミノ酸置換を含む、態様３３６～３４８のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様３４９．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、切断ＩＬ－７Ｒαリガンドを含む、態様１～３１４のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
最後に、本明細書に開示される実施形態を実装する代替の方法が存在することに留意すべきである。したがって、本実施形態は例示的なものであり、限定的なものではなく、特許請求の範囲は、本明細書に与えられる詳細に限定されるものではなく、その範囲および均等物内で修正され得る。
配列番号４０７および５５４に基づく切断ＩＬ－７Ｒαリガンドの例としては、以下が含まれる。
Figure 2023512687000069
本開示によって提供されるＩＬ－７Ｒαリガンドは、式（１０）のアミノ酸配列（配列番号５９７）、式（１０ａ）のアミノ酸配列（配列番号５９８）、式（１０ｂ）のアミノ酸配列（配列番号５９９）、式（１０ｃ）のアミノ酸配列（配列番号６００）、式（１０ｄ）のアミノ酸配列（配列番号６０１）、式（１０ｅ）のアミノ酸配列（配列番号６０２）、式（１０ｆ）のアミノ酸配列（配列番号６０３）、または式（１０ｇ）のアミノ酸配列（配列番号６０４）を含むことができ、
Figure 2023512687000070
式中、
Ｘ１９８は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され、
Ｘ１９９は、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ２００は、Ａ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２１０は、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２１７は、Ａ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２１８は、アミノ酸および単結合から選択され、
Ｘ２１９は、アミノ酸および単結合から選択される。
ＩＬ－７Ｒαリガンドは、例えば、個別のリガンドのＮ末端および／またはＣ末端上の末端グリシン基を含むことができる。例えば、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、ｎが、１～１０（配列番号４３６）、１～８、２～６、２～４、または２～３である、（－Ｇ－）ｎグリシン基を含むことができる。例えば、ＩＬ－７Ｒαリガンドは、独立して、１、２、または３個の末端グリシン基を含むことができる。例えば、アミノ酸配列－Ｗ－Ｈ－Ｐ－Ｃ－Ｗ－Ｉ－Ａ－Ｑ－Ｌ－Ｇ－Ｅ－Ｌ－Ｃ－Ｄ－Ｌ－Ｅ－（配列番号４３２）を有するリガンドは、リガンドが、それぞれ、アミノ酸配列－Ｇ－Ｗ－Ｈ－Ｐ－Ｃ－Ｗ－Ｉ－Ａ－Ｑ－Ｌ－Ｇ－Ｅ－Ｌ－Ｃ－Ｄ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－（配列番号４３３）、－Ｇ－Ｇ－Ｗ－Ｈ－Ｐ－Ｃ－Ｗ－Ｉ－Ａ－Ｑ－Ｌ－Ｇ－Ｅ－Ｌ－Ｃ－Ｄ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｇ－（配列番号４３４）、または－Ｇ－Ｇ－Ｇ－Ｗ－Ｈ－Ｐ－Ｃ－Ｗ－Ｉ－Ａ－Ｑ－Ｌ－Ｇ－Ｅ－Ｌ－Ｃ－Ｄ－Ｌ－Ｅ－Ｇ－Ｇ－Ｇ－（配列番号４３５）を有し得るように、独立して、Ｎ末端およびＣ末端の両方の上の－Ｇ－、－Ｇ－Ｇ－（配列番号９３９９）、または－Ｇ－Ｇ－Ｇ－（配列番号９４００）などの隣接グリシンを含むことができる。
ペプチジルリガンドリンカーは、例えば、グリシン、セリン、および／またはトレオニンなどの可撓性アミノ酸を含むことができる。可撓性リンカーは、グリシンなどの小さな非極性アミノ酸またはセリンもしくはトレオニンなどの極性アミノ酸を含むことができる。これらのアミノ酸の小さなサイズは、可撓性を提供し、接続する機能ドメインの移動性を可能にする。セリンまたはトレオニンの組み込みは、水分子との水素結合を形成することによって、水溶液中のリンカーの安定性を維持することができ、それによって、リンカーとタンパク質部分との間の好ましくない相互作用を低減させる。溶解性を向上させるために、リジンおよびグルタミン酸などのアミノ酸を含むことができる。ペプチジルリンカーの長さは、２つのＩＬ－７Ｒαリガンドの間、またはＩＬ－７ＲαリガンドとＲγｃリガンドとの間の好適な分離を提供し、アゴニスト活性の増強などのＩＬ－７Ｒとの所望の相互作用を有利にするように選択されることができる。可撓性リンカーの例としては、ｎが、例えば、１～１０の整数であり得る、（Ｇ）ｎ（配列番号９３８５）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３８６）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８７）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８８）、および（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８９）が挙げられる。ペプチジルリガンドリンカーは、例えば、ｎが、１、２、３、４、または５などの１～５の整数である、（Ｇ）ｎ（配列番号９３９０）、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３９１）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９２）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９３）、または（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３９４）を含むことができる。例えば、ペプチジルリガンドリンカーは、－Ｇ－Ｇ－（配列番号９３９９）、－Ｇ－Ｇ－（配列番号９３９９）、-Ｇ-Ｇ-Ｓ-（配列番号９４０２）、－Ｇ－Ｇ－Ｇ－Ｇ－Ｓ－（配列番号９３９５）、または－Ｇ－Ｇ－Ｓ－Ｇ－Ｇ－Ｓ－（配列番号９４０５）であり得る。
ＩＬ－７Ｒαリガンド融合タンパク質で使用されるペプチジルリンカーは、非構造化可撓性ペプチドであるように設計されることができる。ペプチジルリンカーは、例えば、ｎが１～１０の整数である、（ＧＳ）ｎ（配列番号９３８６）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８７）、（ＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８７）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８８）、および（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９３８９）などの配列の反復などのグリシンおよびセリンが豊富なものであり得る。完全に伸長したβ鎖立体配座を有する可撓性ペプチジルリンカーは、例えば、残基当たり３．５Åの端から端までの長さを有することができる。したがって、５残基、１０残基、１５残基、または１０残基のペプチジルリンカーは、それぞれ、１７．５Å、３５Å、５２．５Å、７０Å、１４０Å、または１４０Å超の最大の完全に伸長した長さを有することができる。
ペプチジルリンカーは、プロリン、およびアラニン、リジンまたはグルタミン酸などの他のアミノ酸を含むリンカーなどの剛性リンカーであり得る。例えば、剛性リンカーは、（ＰＡ）１０（配列番号９４２８）などの、ｎが整数１～２０（配列番号９４２１）である、（ＰＡ）ｎであり得る。ペプチジルリンカーは、ＩＬ－７ＲとのＩＬ－７Ｒαリガンドの係合を促進し、ＩＬ－７ＲへのＩＬ－７Ｒαリガンドの結合を促進し、融合タンパク質の再循環を可能にし、および／またはＩＬ－７Ｒαリガンドの循環半減期を延長するために、個々の融合タンパク質部分の適切な立体配座および配向を提供することを促進することができる。
態様１１６．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、式（５）のアミノ酸配列（配列番号７４）、または式（５ａ）のアミノ酸配列（配列番号７５）、式（５ｂ）のアミノ酸配列（配列番号７６）、もしくは式（５ｃ）のアミノ酸配列（配列番号７７）などの式（５）の部分的アミノ酸配列を含み、
Figure 2023512687000071
式中、
Ｘ８１が、Ｃ、Ｋ、Ｒ、Ｓ、およびＶから選択され、
Ｘ８２が、ＣおよびＳから選択され、
Ｘ８３が、Ｋ、Ｌ、Ｒ、およびＳから選択され、
Ｘ８４が、Ｇ、Ｈ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ８５が、Ｇ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、およびＷから選択され、
Ｘ８６が、Ｄ、Ｆ、Ｐ、およびＲから選択され、
Ｘ８７が、Ｌ、Ｍ、およびＷから選択され、
Ｘ８８が、Ｄ、Ｅ、およびＶから選択され、
Ｘ８９が、Ｌ、Ｎ、Ｐ、およびＳから選択され、
Ｘ９０が、Ｄ、Ｆ、Ｌ、およびＷから選択され、
Ｘ９１が、Ｌ、Ｎ、およびＷから選択され、
Ｘ９２が、Ｇ、Ｉ、Ｌ、およびＱから選択され、
Ｘ９３が、Ｃ、Ｆ、Ｎ、およびＳから選択され、
Ｘ９４が、Ｃ、Ｉ、およびＲから選択され、
Ｘ９５ が、ＬおよびＮから選択される、態様１および２のいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様１６９．ＩＬ－７Ｒαリガンドが、式（７）のアミノ酸配列（配列番号１８４）、または式（７ａ）のアミノ酸配列（配列番号１８５）、式（７ｂ）のアミノ酸配列（配列番号１８６）、式（７ｃ）のアミノ酸配列（配列番号１８７）、式（７ｄ）のアミノ酸配列（配列番号１８８）、もしくは式（７ｅ）のアミノ酸配列（配列番号１８９）などの式（７）の部分的アミノ酸配列を含み、
Figure 2023512687000072
式中、
Ｘ１３１が、アミノ酸から選択され、
Ｘ１３２が、アミノ酸から選択され、
Ｘ１３３が、アミノ酸から選択され、
Ｘ１３４が、アミノ酸から選択され、
Ｘ１３５が、アミノ酸から選択され、
Ｘ１３６が、アミノ酸から選択され、
Ｘ１３７が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１３８が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１３９が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１４０が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸、および小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１４１が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１４２が、酸性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１４３が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１４４が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１４５が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１４６が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１４７が、極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１４８が、小さな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１４９が、芳香族側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１５０が、大きな疎水性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１５１が、極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１５２が、極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１５３が、酸性側鎖を含むアミノ酸、および極性／中性側鎖を含むアミノ酸から選択され、
Ｘ１５４が、アミノ酸から選択され、
Ｘ１５５が、アミノ酸から選択され、
Ｘ１５６が、アミノ酸から選択される、態様１および２のうちのいずれか１つに記載のＩＬ－７Ｒαリガンド。
態様３３６．ＩＬ－７Ｒαリガンドであって、ＩＬ－７Ｒαリガンドが、式（１０）のアミノ酸配列（配列番号５９７）、式（１０ａ）のアミノ酸配列（配列番号５９８）、式（１０ｂ）のアミノ酸配列（配列番号５９９）、式（１０ｃ）のアミノ酸配列（配列番号６００）、式（１０ｄ）のアミノ酸配列（配列番号６０１）、式（１０ｅ）のアミノ酸配列（配列番号６０２）、式（１０ｆ）のアミノ酸配列（配列番号６０３）、または式（１０ｇ）のアミノ酸配列（配列番号６０４）、式（１０）～（１０ｇ）のうちのいずれか１つの切断アミノ酸配列、または式（１０）～（１０ｇ）のうちのいずれか１つとの６０％超の配列類似性を有するアミノ酸配列を含み、
Figure 2023512687000073
式中、
Ｘ１９８が、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、およびＶから選択され、
Ｘ１９９が、Ｆ、Ｈ、Ｗ、およびＹから選択され、
Ｘ２００が、Ａ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２１０が、Ａ、Ｇ、Ｐ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２１７が、Ａ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択され、
Ｘ２１８が、アミノ酸および単結合から選択され、
Ｘ２１９が、アミノ酸および単結合から選択される、ＩＬ－７Ｒαリガンド。

Claims (15)

  1. ＩＬ－７Ｒαリガンドであって、
    前記ＩＬ－７Ｒαリガンドが、１００μＭ未満のＩＣ５０でヒトＩＬ－７Ｒαサブユニットに結合し、
    前記ＩＬ－７Ｒαリガンドが、配列番号７、１５、４０、６０、８２、８７、１０３、１１５、１２１、１７７、１９３、２１０、３３５、３８１、３８４、４０２、４０７、５８２、および６５５のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む、ＩＬ－７Ｒαリガンド。
    Figure 2023512687000067
  2. 請求項１に記載の少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンドを含む、化合物。
  3. 前記化合物が、ペプチド、コンジュゲート、または融合タンパク質を含む、請求項２に記載の化合物。
  4. 請求項１に記載のＩＬ－７Ｒαリガンドを含む、医薬組成物。
  5. 請求項３および４のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
  6. 請求項１に記載のＩＬ－７Ｒαリガンドをコードする核酸。
  7. 請求項３および４のいずれか一項に記載の化合物をコードする核酸。
  8. 式（１）～（１０ｇ）のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む、ＩＬ－７Ｒαリガンド。
  9. 配列番号１～４１０および５２０～６５５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含む、ＩＬ－７Ｒαリガンド。
  10. 請求項８および９のいずれか一項に記載の少なくとも１つのＩＬ－７Ｒαリガンドを含む、化合物。
  11. 前記化合物が、ペプチド、コンジュゲート、または融合タンパク質を含む、請求項１０に記載の化合物。
  12. 請求項８および９のいずれか一項に記載のＩＬ－７Ｒαリガンドを含む、医薬組成物。
  13. 請求項１０および１１のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
  14. 請求項８および９のいずれか一項に記載のＩＬ－７Ｒαリガンドをコードする核酸。
  15. 請求項１０および１１のいずれか一項に記載の化合物をコードする核酸。
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