JP2017537893A5

JP2017537893A5 -

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Publication number: JP2017537893A5
Application number: JP2017523295A
Authority: JP
Filing date: 2015-10-30
Publication date: 2018-07-26

Description

抗CS1抗体エロツズマブは、臨床試験において、レナリドマイドおよびデキサメタゾンなどの、現行の標準治療に対して補助的にまたはそれらと共に付加的に投与した場合に、多発性骨髄腫の処置において著しい見込みを示した。本明細書において提示するデータに基づいて、本明細書に記載の抗CS1ADCは、単剤療法として投与した場合、多発性骨髄腫と診断された対象に治療的恩典を提供することになる。
[本発明1001]
ヒトCS1を発現する細胞の結合について、表3に挙げる抗体から選択される対照抗体と競合する抗体。
[本発明1002]
対照抗体が抗体Hu34C3である、本発明1001の抗体または結合断片。
[本発明1003]
実施例6の競合結合検定において、対照抗体の結合を少なくとも20％減少させる、本発明1002の抗体。
[本発明1004]
（i）3つのCDRを含むV _H 鎖；および（ii）3つのCDRを含むV _L 鎖を含み、
V _H CDR#1は式

を有し、式中：
X ₁ は芳香族残基であり；
V _H CDR#2は式

を有し、式中：
X ₂ は極性残基または酸残基であり、
X ₃ は極性残基、非極性残基または酸性残基であり、
X ₄ は芳香族残基であり、
X ₅ は脂肪族残基であり、
X ₆ は脂肪族残基であり、かつ
X ₇ は小型残基であり；
V _H CDR#3は式

を有し、式中：
X ₈ は芳香族残基であり；
V _L CDR#1は式

を有し、式中：
X ₉ は極性残基または芳香族残基であり、
X ₁₀ は極性残基または塩基性残基であり、かつ
X ₁₁ は極性残基または脂肪族残基であり；
V _L CDR#2は

であり；かつ
V _L CDR#3は式

を有し、式中：
X ₁₂ は芳香族残基である、本発明1001の抗体。
[本発明1005]
V _H CDR#2が式

を有し、式中：
X ₂ はS、DまたはEであり；
X ₃ はS、E、GまたはNであり；
X ₄ はYまたはFであり；
X ₅ はVまたはLであり；
X ₆ はVまたはLであり；かつ
X ₇ はGまたはSであり；
V _H CDR#3が式

を有し、式中：
X ₈ はYまたはFであり；
V _L CDR#1が式

を有し、式中：
X ₉ はSまたはFであり；
X ₁₀ はS、NまたはRであり；かつ
X ₁₁ はNまたはLであり；かつ
V _L CDR#3が式

を有し、式中：
X ₁₂ はFまたはYである、本発明1004の抗体。
[本発明1006]
V _H CDR#1が、

から選択され；
V _H CDR#2が、

から選択され；
V _H CDR#3が、

から選択され；
V _L CDR#1が、

から選択され；
V _L CDR#2が、

から選択され；
V _L CDR#3が、

から選択される、本発明1004の抗体。
[本発明1007]
配列がSEQ ID NO:8に対応するV _H 鎖および配列がSEQ ID NO:10に対応するV _L 鎖を含む、本発明1001の抗体。
[本発明1008]
配列がSEQ ID NO:34に対応する重鎖および配列がSEQ ID NO:35に対応する軽鎖を含む、本発明1001〜1007のいずれかの抗体。
[本発明1009]
IgG ₁ である、本発明1001の抗体。
[本発明1010]
実施例5の競合結合検定において、ヒトCS1を発現する細胞の結合について、PDL241、エロツズマブおよびLuc34.3.8からなる群より選択される対照抗体と競合しない、本発明1001の抗体。
[本発明1011]
遊離スルフヒドリル基をもつ1つまたは複数の還元システイン残基を有する、本発明1001の抗体。
[本発明1012]
リンカーによって本発明1001〜1011のいずれかの抗体に連結された細胞傷害性および/または細胞増殖抑制性作用物質を含む、抗体薬物結合体（「ADC」）。
[本発明1013]
1〜10の範囲の薬物対抗体比平均値を有する、本発明1012のADC。
[本発明1014]
2〜4の範囲の薬物対抗体比平均値を有する、本発明1012のADC。
[本発明1015]
リンカーがリソソーム酵素によって切断可能である、本発明1012のADC。
[本発明1016]
リソソーム酵素がカテプシンBである、本発明1013のADC。
[本発明1017]
リンカーが構造式（IVa）もしくは（IVb）またはその塩のセグメントを含む、本発明1016のADC：

式中：
ペプチドは、リソソーム酵素によって切断可能なペプチド（C→Nで図示され、カルボキシ「末端」およびアミノ「末端」は示していない）を表し；
Tは、1つもしくは複数のエチレングリコール単位または1つのアルキレン鎖、あるいはその組み合わせを含むポリマーを表し；
R ^a は、水素、アルキル、スルホネートおよびメチルスルホネートから選択され；
pは0〜5の範囲の整数であり；
qは0または1であり；
xは0または1であり；
yは0または1であり；

は、リンカーの細胞傷害性および/または細胞増殖抑制性作用物質への連結点を表し；かつ
^* は、リンカーの残りの部分への連結点を表す。
[本発明1018]
ペプチドが

ならびにこれらの塩からなる群より選択される、本発明1017のADC。
[本発明1019]
リソソーム酵素がβ-グルクロニダーゼである、本発明1015のADC。
[本発明1020]
リンカーが切断不可能でる、本発明1012のADC。
[本発明1021]
リンカーが、1〜6つのエチレングリコール単位を有するポリエチレングリコールセグメントを含む、本発明1012のADC。
[本発明1022]
細胞傷害性および/または細胞増殖抑制性作用物質がカリケアマイシン、メイタンシノイド、オーリスタチンおよびドキソルビシンからなる群より選択される、本発明1012のADC。
[本発明1023]
細胞傷害性および/または細胞増殖抑制性作用物質がMMAEまたはMMAFである、本発明1012のADC。
[本発明1024]
構造式（I）の化合物またはその塩である、本発明1012のADC：
（I） [D-L-XY] _n -Ab
式中：
Dは抗悪性腫瘍薬であり；
Lはリンカーであり；
Abは抗体であり；
XYは、リンカーLを抗体Abに連結する共有結合を表し；かつ
nは2〜8の範囲の整数である。
[本発明1025]
nが2、3または4である、本発明1024のADC。
[本発明1026]
リンカーLがリソソーム酵素によって切断可能である、本発明1024のADC。
[本発明1027]
XYが、抗体Ab上のアミノ基と形成される連結である、本発明1024のADC。
[本発明1028]
XYがアミドまたはチオ尿素である、本発明1026のADC。
[本発明1029]
XYが、抗体Ab上のスルフヒドリル基と形成される連結である、本発明1024のADC。
[本発明1030]
XYがチオエーテルである、本発明1029のADC。
[本発明1031]
XYが、マレイミドとスルフヒドリル基との間で形成される連結である、本発明1029のADC。
[本発明1032]
構造式（I）の化合物が式（IIa）の構造を有する、本発明1024のADC：

式中、Abは抗体Hu34C3である。
[本発明1033]
nが2または4である、本発明1032のADC。
[本発明1034]
Dがオーリスタチンである、本発明1032のADC。
[本発明1035]
以下の構造を有する、本発明1024のADC：

式中、Abは抗体Hu34C3であり、かつnは2または4である。
[本発明1036]
本発明1012〜1035のいずれかのADCならびに担体、賦形剤および/または希釈剤を含む、組成物。
[本発明1037]
ヒトにおける医薬用途のために製剤化される、本発明1036の組成物。
[本発明1038]
単位剤形である、本発明1037の組成物。
[本発明1039]
本発明1001〜1011のいずれかの抗体を、構造式（III）D-L-R ^x のシントンと、シントンが該抗体にシントンを共有結合させる条件下で接触させることによって形成される、ADC：式中、Dは細胞傷害性および/または細胞増殖抑制性作用物質であり、Lはリンカーであり、かつR ^x は、シントンを該抗体に共有結合することが可能な官能基を含む。
[本発明1040]
抗体がHu34C3である、本発明1039のADC。
[本発明1041]
細胞傷害性および/または細胞増殖抑制性作用物質がオーリスタチンである、本発明1039のADC。
[本発明1042]
R ^x がマレイミドを含む、本発明1039のADC。
[本発明1043]
抗体がHu34C3であり、かつ細胞傷害性および/または細胞増殖抑制性作用物質がMMAEである、本発明1039のADC。
[本発明1044]
接触させる段階が、ADCがDAR 2、3または4を有するような条件下で実施される、本発明1039〜1043のいずれかのADC。
[本発明1045]
本発明1039のADCならびに賦形剤、担体および/または希釈剤を含む、組成物。
[本発明1046]
ヒトにおける医薬用途のために製剤化される、本発明1045の組成物。
[本発明1047]
単位剤形である、本発明1046の組成物。
[本発明1048]
本発明1001〜1011のいずれかの抗体を、構造式（III）D-L-R ^x のシントンと、シントンが該抗体にシントンを共有結合させる条件下で接触させる段階を含む、ADCの作製法：式中、Dは細胞傷害性および/または細胞増殖抑制性作用物質であり、Lはリンカーであり、かつR ^x は、シントンを該抗体に共有結合することが可能な官能基を含む。
[本発明1049]
抗体がHu34C3である、本発明1048の方法。
[本発明1050]
細胞傷害性および/または細胞増殖抑制性作用物質がオーリスタチンである、本発明1048の方法。
[本発明1051]
R ^x がマレイミドを含む、本発明1048の方法。
[本発明1052]
抗体がHu34C3であり、かつ細胞傷害性および/または細胞増殖抑制性作用物質がMMAEである、本発明1048の方法。
[本発明1053]
形質細胞腫瘍を患っている対象に、治療的恩典を提供するのに十分な量の本発明1012〜1035のいずれかのADCを投与する段階を含む、形質細胞腫瘍を処置する方法。
[本発明1054]
形質細胞腫瘍が多発性骨髄腫である、本発明1053の方法。
[本発明1055]
ADCを単剤療法として投与する、本発明1053の方法。
[本発明1056]
ADCを、多発性骨髄腫を処置するために一般に用いられる別の薬剤に対して補助的にまたは該薬剤と共に付加的に投与する、本発明1053の方法。
[本発明1057]
他の薬剤がボルテゾミブ、ポマリドマイド、レナリドマイドおよびデキサメタゾンの1つまたは複数である、本発明1053の方法。

Claims

以下の６つのCDR:
アミノ酸配列DYYMA（SEQ ID NO:100）を有するV _H CDR#1；
アミノ酸配列SINYDGSSTYYVDSVKG（SEQ ID NO:104）を有するV _H CDR#2；
アミノ酸配列DRGYYFDY（SEQ ID NO:111）を有するV _H CDR#3；
アミノ酸配列RSSQSLVHSNGNTYLH（SEQ ID NO:114）を有するV _L CDR#1；
アミノ酸配列KVSNRFS（SEQ ID NO:121）を有するV _L CDR#2；および
アミノ酸配列SQSTHVPPFT（SEQ ID NO:123）を有するV _L CDR#3、
を含む抗CS1抗体。
SEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含むＶ_H鎖およびSEQ ID NO:10のアミノ酸配列を含むＶ_L鎖を含む、請求項１記載の抗体。
SEQ ID NO:34のアミノ酸配列を含む重鎖およびSEQ ID NO:35のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１または２記載の抗体。
IgG₁である、請求項１乃至３のいずれか一項記載の抗体。
リンカーによって請求項1乃至４のいずれか一項記載の抗体に連結された細胞傷害性および/または細胞増殖抑制性作用物質を含む、抗体薬物結合体（ADC）。
1〜10の範囲の薬物対抗体比平均値を有する、請求項５記載のADC。
2〜4の範囲の薬物対抗体比平均値を有する、請求項６記載のADC。
細胞傷害性および/または細胞増殖抑制性作用物質が、カリケアマイシン、メイタンシノイド、オーリスタチンおよびドキソルビシンからなる群より選択される、請求項５乃至７のいずれか一項記載のADC。
細胞傷害性および/または細胞増殖抑制性作用物質が、モノメチルオーリスタチンE（MMAE）およびモノメチルオーリスタチンF（MMAF）から選択されるオーリスタチンである、請求項５乃至８のいずれか一項記載のADC。
以下の構造式（I）で示される化合物またはその塩である、請求項５乃至９のいずれか一項記載のADC：

[D-L-XY]_n-Ab （I)

式中：
Dは、前記細胞傷害性および／または細胞増殖抑制性作用物質であり；
Lは、前記リンカーであり；
Abは、前記抗体であり；
XYは、前記Lを前記Abに連結する共有結合を表し；かつ
nは、2〜8の範囲の整数である。
nが、2、3または4である、請求項１０記載のADC。
以下の構造式（IIa）で示される、請求項１０または１１記載のADC：

式中、Abは、SEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含むＶ _H 鎖およびSEQ ID NO:10のアミノ酸配列を含むＶ _L 鎖を含む抗CS1抗体である。
nが、2または4であり、および／またはDが、オーリスタチンである、請求項12記載のADC。
以下の構造で示される、請求項１２または１３記載のADC：

式中、Abは、SEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含むＶ _H 鎖およびSEQ ID NO:10のアミノ酸配列を含むＶ _L 鎖を含む抗CS1抗体であり、かつnは、2または4である。
請求項１乃至４のいずれか一項記載の抗CS1抗体、または請求項５乃至１４のいずれか一項記載の抗体薬物結合体（ADC）、ならびに担体、賦形剤および/または希釈剤を含む、組成物。
請求項１乃至４のいずれか一項記載の抗CS1抗体、または請求項５乃至１４のいずれか一項記載の抗体薬物結合体（ADC）を含む医薬組成物。
形質細胞腫瘍を治療するための、請求項１６記載の医薬組成物。
形質細胞腫瘍が、多発性骨髄腫である、請求項１７記載の医薬組成物。
多発性骨髄腫を処置するために一般に用いられる別の薬剤に対して補助的に、または該薬剤と共に、対象に対して投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１６乃至１８のいずれか一項記載の医薬組成物。
他の薬剤が、ボルテゾミブ、ポマリドマイド、レナリドマイドおよびデキサメタゾンからなる群から選択されるの1つまたは複数の化合物である、請求項１９記載の医薬組成物。