JP2023106627A - Peg化薬物リンカー及びその中間体を調製するためのプロセス - Google Patents
Peg化薬物リンカー及びその中間体を調製するためのプロセス Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023106627A JP2023106627A JP2023092604A JP2023092604A JP2023106627A JP 2023106627 A JP2023106627 A JP 2023106627A JP 2023092604 A JP2023092604 A JP 2023092604A JP 2023092604 A JP2023092604 A JP 2023092604A JP 2023106627 A JP2023106627 A JP 2023106627A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- optionally substituted
- alkyl
- drug
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 426
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 425
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 358
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 260
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 8
- 230000010189 intracellular transport Effects 0.000 claims description 2
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 abstract description 98
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 562
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 316
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 288
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 218
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical class [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 211
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical class [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 189
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 185
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 176
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 168
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 153
- -1 p-aminobenzyl-carbamoyl Chemical group 0.000 description 123
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 106
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 105
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 104
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 98
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 96
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 93
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 89
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 89
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 78
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 75
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 67
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 65
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 64
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 61
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 61
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 61
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 60
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 57
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 56
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 description 54
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 54
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 52
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 45
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 40
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 38
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 36
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 34
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 33
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 27
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 25
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 23
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical group Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 21
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 21
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 21
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 21
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 19
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 18
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 16
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 15
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 15
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 15
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 14
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 13
- MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-methoxy-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-3-methoxy-5-methyl-4-[methyl-[(2s)-3-methyl-2-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)butanoyl]amino]butanoyl]amino]heptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-2-methylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N 0.000 description 12
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 12
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 11
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 11
- YHNUDLCUIKMNSN-UHFFFAOYSA-N bis(1,2,4-triazol-1-yl)methanone Chemical compound C1=NC=NN1C(=O)N1C=NC=N1 YHNUDLCUIKMNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000008134 glucuronides Chemical group 0.000 description 11
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 8
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 8
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 8
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 8
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 7
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 7
- GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-morpholin-4-ylmethylidene]-dimethylazanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(=[N+](C)C)N1CCOCC1 GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N 0.000 description 7
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 7
- 241000894007 species Species 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical group CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 6
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 6
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 6
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 6
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical group [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 6
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 5
- IUBUFBCVRWLOCA-UHFFFAOYSA-N 2,3,6,7-tetramethylnaphthalene-1,4-dicarboxamide Chemical compound CC1=C(C)C(C(N)=O)=C2C=C(C)C(C)=CC2=C1C(N)=O IUBUFBCVRWLOCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical group ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007068 beta-elimination reaction Methods 0.000 description 4
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001946 ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 3
- UVRNDTOXBNEQBA-UHFFFAOYSA-N trichloromethyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl.ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UVRNDTOXBNEQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-M 1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate Chemical compound C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGHDLJAZIIFENW-UHFFFAOYSA-N 4-[1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-hydroxy-3-prop-2-enylphenyl)propan-2-yl]-2-prop-2-enylphenol Chemical group C1=C(CC=C)C(O)=CC=C1C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)C1=CC=C(O)C(CC=C)=C1 QGHDLJAZIIFENW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 2
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- PTCGDEVVHUXTMP-UHFFFAOYSA-N flutolanil Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=C1 PTCGDEVVHUXTMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 229940114119 gentisate Drugs 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 2
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N isatoic anhydride Chemical compound NC1=CC=CC=C1CO VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 125000004492 methyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 2
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 2
- 239000012026 peptide coupling reagents Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Chemical group 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- DLKUYSQUHXBYPB-NSSHGSRYSA-N (2s,4r)-4-[[2-[(1r,3r)-1-acetyloxy-4-methyl-3-[3-methylbutanoyloxymethyl-[(2s,3s)-3-methyl-2-[[(2r)-1-methylpiperidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]amino]pentyl]-1,3-thiazole-4-carbonyl]amino]-2-methyl-5-(4-methylphenyl)pentanoic acid Chemical compound N([C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N(COC(=O)CC(C)C)[C@H](C[C@@H](OC(C)=O)C=1SC=C(N=1)C(=O)N[C@H](C[C@H](C)C(O)=O)CC=1C=CC(C)=CC=1)C(C)C)C(=O)[C@H]1CCCCN1C DLKUYSQUHXBYPB-NSSHGSRYSA-N 0.000 description 1
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical class O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001251200 Agelas Species 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003860 C1-C20 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004411 C5-C6 heterocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102100036008 CD48 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 10 Natural products CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)CC)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000716130 Homo sapiens CD48 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 1
- 101000633786 Homo sapiens SLAM family member 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 102000012745 Immunoglobulin Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010079585 Immunoglobulin Subunits Proteins 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910003849 O-Si Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 1
- 229910003872 O—Si Inorganic materials 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 102100029197 SLAM family member 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N dolastatin 10 Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 description 1
- 108010045524 dolastatin 10 Proteins 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ANPYLYUCGAFKNQ-UHFFFAOYSA-N ethoxymethoxymethoxyethane Chemical class CCOCOCOCC ANPYLYUCGAFKNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 231100000755 favorable toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- DWYMPOCYEZONEA-UHFFFAOYSA-L fluoridophosphate Chemical compound [O-]P([O-])(F)=O DWYMPOCYEZONEA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004191 hydrophobic interaction chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N tert-butyldiphenylsilyl Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO[Si](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C(C)(C)C)[C@@H](OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](CC(O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)C1 DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930184737 tubulysin Natural products 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/07—Tetrapeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/68031—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being an auristatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6883—Polymer-drug antibody conjugates, e.g. mitomycin-dextran-Ab; DNA-polylysine-antibody complex or conjugate used for therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Abstract
【課題】PEG化薬物リンカー及びその中間体を調製するためのプロセスを提供すること。【解決手段】本発明は、PEG単位を有するアウリスタチン薬物リンカー及びその中間体を調製するための改善されたプロセスを提供する。【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2016年3月25日に出願された係属中の米国特許出願第62/313,460号の優先権を主張し、参照によってその全体が本明細書に援用される。
本出願は、2016年3月25日に出願された係属中の米国特許出願第62/313,460号の優先権を主張し、参照によってその全体が本明細書に援用される。
連邦政府資金による研究開発の下でなされた発明への権利に関する記載
該当なし
該当なし
コンパクトディスクで提出された「配列表」、表、またはコンピュータプログラム一覧の付属物に対する参照
該当なし
該当なし
発明の背景
細胞毒性物質をがん細胞に標的送達するためのモノクローナル抗体(mAb)の使用に対し、多大な関心が寄せられている。通常はリンカーを介して細胞毒性物質を抗体に結合させることによる、抗体薬物結合体の設計には様々な因子の検討を伴う。このような因子としては、細胞毒性物質を結合するための化学基の個性及び位置、物質放出のメカニズム、(あれば)細胞毒性物質放出をもたらす構造的要素(複数可)、及び(あれば)放出された遊離物質の構造的修飾が挙げられる。加えて、抗体の内部移行後に細胞毒性物質を放出するべきである場合、構造的要素及び物質放出のメカニズムは、当該結合体の細胞内輸送に調和していなければならない。
細胞毒性物質をがん細胞に標的送達するためのモノクローナル抗体(mAb)の使用に対し、多大な関心が寄せられている。通常はリンカーを介して細胞毒性物質を抗体に結合させることによる、抗体薬物結合体の設計には様々な因子の検討を伴う。このような因子としては、細胞毒性物質を結合するための化学基の個性及び位置、物質放出のメカニズム、(あれば)細胞毒性物質放出をもたらす構造的要素(複数可)、及び(あれば)放出された遊離物質の構造的修飾が挙げられる。加えて、抗体の内部移行後に細胞毒性物質を放出するべきである場合、構造的要素及び物質放出のメカニズムは、当該結合体の細胞内輸送に調和していなければならない。
抗体を介した送達について多くの異なる薬物クラスが評価されてきたが、臨床開発を保証する上で、抗体薬物結合体として十分に活性を有し、同時に好適な毒性プロファイルを有することが判明したのは、少数の薬物クラスに過ぎない。このようなクラスの1つがアウリスタチンであり、これは天然物のドラスタチン10に関連する。代表的なアウリスタチンとしては、MMAE(N-メチルバリン-バリン-ドライソロイン-ドラプロイン-ノルエフェドリン)及びMMAF(N-メチルバリン-バリン-ドライソロイン-ドラプロイン-フェニルアラニン)が挙げられる。
MMAEは、遊離薬物として活性を有する細胞毒性物質の例の1つであり、モノクローナル抗体(mAb)に結合すると非常に強力であり、細胞への内部移行後に放出される。MMAEは、マレイミドカプロイルーバリン-シトルリン(mc-vc-)及び自壊的p-アミノベンジル-カルバモイル(PABC)基を含有するカテプシンB切断可能ペプチドベースリンカーを介して、MMAEのN末端側アミノ酸で首尾よくmAbに結合して、以下の構造、mAb-(mc-vc-PABC-MMAE)p(式中、pは、抗体当たりの(mc-vc-PABC-MMAE)単位の数を指す)の抗体薬物結合体を生成した。vcペプチドと自壊的PABC基との間の結合が切断される際に、PABC基は自らをMMAEから放出し、遊離MMAEを解放する。
もう1つのアウリスタチンであるMMAFは、遊離薬物としては(MMAEに比べると)比較的活性が低いが、それでも抗体に結合し細胞に内部移行すると非常に強力である。MMAFは、マレイミドカプロイルーバリン-シトルリン(mc-vc-)及び自壊的p-アミノベンジル-カルバモイル(PABC)基を含有するカテプシンB切断可能ペプチドベースリンカーを介して、MMAFのN末端側アミノ酸で首尾よくモノクローナル抗体(mAb)に結合して、構造mAb-(mc-vc-PABC-MMAF)p(式中、pは、抗体当たりの(mc-vc-PABC-MMAF)単位の数を指す)の抗体薬物結合体を生成した。ペプチドリンカーの切断の際に、自壊的PABC基は自らをMMAFから放出し、遊離MMAFを解放する。
またMMAFは、薬物リンカーのマレイミドカプロイルMMAF(mcMMAF)を含有する切断不可能結合体として活性を有することも見いだされた。このmAb-(mcMMAF)p結合体が細胞に内部移行したときに、放出される活性種は、cys-mcMMAFである。このリンカーは切断不可能であるため、マレイミドカプロイル及び抗体のシステイン残基はMMAFのN末端に結合したままである。またMMAFは、C末端の結合体として活性を有することも報告されており、自らのC末端側アミノ酸であるフェニルアラニンにおいてペプチド-マレイミドカプロイルリンカーに結合する。この(MMAF-ペプチド-mc)p-mAb結合体が細胞に内部移行すると、活性種であるMMAFは、MMAF(フェニルアラニン)-ペプチド結合の切断後に放出される。
WO2015/057699には、PEG単位を有するmDPR-(マレイミド-ジアミノプロパン酸)グルクロニド-MMAE薬物リンカー化合物(この化合物は、例示的なPEG化アウリスタチン薬物リンカー化合物)の調製、ならびにこの化合物から調製されたADCは薬物動態が改善されることについて説明されている。従来の方法でこのような化合物を生成すると、グルクロニド単位の脱保護中に材料の損失が生じる可能性があり、この損失に由来する不純物は、さらなる収率減少を伴わずに除去することが困難であり得る。したがって、純度及び収率が改善されるように、混入不純物の量を低減して当該薬物リンカー化合物を調製するための改善された方法が必要とされている。
WO2015/057699には、PEG単位を有するmDPR-(マレイミド-ジアミノプロパン酸)グルクロニド-MMAE薬物リンカー化合物(この化合物は、例示的なPEG化アウリスタチン薬物リンカー化合物)の調製、ならびにこの化合物から調製されたADCは薬物動態が改善されることについて説明されている。従来の方法でこのような化合物を生成すると、グルクロニド単位の脱保護中に材料の損失が生じる可能性があり、この損失に由来する不純物は、さらなる収率減少を伴わずに除去することが困難であり得る。したがって、純度及び収率が改善されるように、混入不純物の量を低減して当該薬物リンカー化合物を調製するための改善された方法が必要とされている。
本発明はとりわけ、グルクロニド単位を含有するPEG化薬物リンカー化合物及びその中間体を生成するための、改善されたプロセスを提供する。本発明の主要な実施形態には、式IE:
またはその塩の薬物リンカー中間体を調製する方法であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL2の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、R
7は、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基をもたらし、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
当該方法が、以下ステップ:
(c)式ICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムに接触させることであって、式ICの薬物リンカー中間体化合物が、
の構造を有する、接触させることと、
(d)ステップ(c)の生成物を、第1の脱保護剤に接触させることであって、当該第1の脱保護剤の接触が、Z1アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去して式IEの薬物リンカー中間体化合物を提供する、接触させることと、
を含む、方法が含まれる。
またはその塩の薬物リンカー中間体を調製する方法であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL2の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、R
7は、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基をもたらし、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
当該方法が、以下ステップ:
(c)式ICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムに接触させることであって、式ICの薬物リンカー中間体化合物が、
の構造を有する、接触させることと、
(d)ステップ(c)の生成物を、第1の脱保護剤に接触させることであって、当該第1の脱保護剤の接触が、Z1アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去して式IEの薬物リンカー中間体化合物を提供する、接触させることと、
を含む、方法が含まれる。
他の主要な実施形態には、
及び
の構造を有する、式12及び式12Aの抗体薬物結合体(任意選択により医薬的に許容される塩形態である)(式中、Abは抗体であり、Sは抗体からの硫黄原子であり、Ab-S-部分は、カルボン酸官能基に対しαまたはβの炭素原子に結合しており、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1、L2、及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲であり、下付き文字pは約1~約16の範囲である)から構成される、抗体薬物結合体組成物が含まれ、
当該組成物は、10重量%以下または5重量%以下の式12Aの抗体薬物結合体を含有する。
及び
の構造を有する、式12及び式12Aの抗体薬物結合体(任意選択により医薬的に許容される塩形態である)(式中、Abは抗体であり、Sは抗体からの硫黄原子であり、Ab-S-部分は、カルボン酸官能基に対しαまたはβの炭素原子に結合しており、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1、L2、及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲であり、下付き文字pは約1~約16の範囲である)から構成される、抗体薬物結合体組成物が含まれ、
当該組成物は、10重量%以下または5重量%以下の式12Aの抗体薬物結合体を含有する。
発明の説明
概要
概要
本発明は部分的には、ある特定のPEG化アウリスタチン薬物リンカー化合物の合成でグルクロニド単位を脱保護する方法が、所望の生成物の純度及び収率に著明な効果を有し得るという、驚くべき発見に基づいている。具体的には、発明者らは、グルクロニド単位の炭水化物部分におけるアシル保護基を除去するために、LiOHなどの従来から使用されている試薬ではなく、ハロゲン化アルコキシマグネシウムをアルコールを含む溶媒中で使用することで、望ましくないβ脱離不純物が顕著に(約20%から約5%未満に)低減されることを発見した。一部の態様では、ハロゲン化アルコキシマグネシウム試薬は、グリニャール(Gringard)試薬をアルコール含有溶媒に接触させることによって、in situで調製される。このようにして、本発明は、ある特定のPEG化アウリスタチン薬物リンカーを調製するための改善されたプロセスを提供する。
定義
本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、本明細書で使用する用語は、以下に定義の意味を有する。例えば相互排他的な要素またはオプションを含めることによる、別段の反対指示または暗示がない限り、このような定義にお
いて、そして本明細書全体において、「a」及び「an」という用語は1つまたはそれより多くを意味し、「または」という用語は、文脈により可能な場合、及び/またを意味する。それゆえ、本明細書及び付属の請求項で使用する単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈による別段の明確な定めがない限り、複数の指示対象を含む。
いて、そして本明細書全体において、「a」及び「an」という用語は1つまたはそれより多くを意味し、「または」という用語は、文脈により可能な場合、及び/またを意味する。それゆえ、本明細書及び付属の請求項で使用する単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈による別段の明確な定めがない限り、複数の指示対象を含む。
本開示の様々な箇所で、例えば、任意の開示された実施形態または請求項において、1つまたはそれより多くの指定された成分、要素、またはステップを「含む」化合物、組成物、または方法について言及されている。また、発明実施形態は、このような指定された成分、要素、またはステップである、あるいはそれらからなる、あるいは本質的にそれらからなる、化合物、組成物、または方法も含む。「~から構成される(comprised of)」という用語は、「含む(comprising)」という用語と互換的に使用され、これらは等価的用語として記述される。例えば、ある成分またはステップを「含む」開示された組成物、デバイス、製造品、または方法はオープンであり、これらは、当該組成物または方法に追加的な成分(複数可)またはステップ(複数可)が加わったものを含む、またはそのように読み取れる。ただし、これらの用語は、意図した目的に関して、開示された組成物、デバイス、製造品、または方法の機能を破壊すると考えられる非列挙要素を包含しない。同様に、ある成分またはステップ「からなる」開示された組成物、デバイス、製造品、または方法はクローズドであり、これらは、認識可能な量の追加的な成分(複数可)または追加的なステップ(複数可)を有する当該組成物または方法を含まず、そのように読み取られることもない。さらに、「~から本質的になる」という用語は、本明細書でさらに定義する意図した目的に関して、開示された組成物、デバイス、製造品、または方法の機能に重大な影響を及ぼさない非列挙要素を含むことを許可する。本明細書で使用している節の見出しは、編成上の目的にとどまるものであり、記載されている主題を制限するものと解釈すべきではない。別段の指示がない限り、質量分析法、NMR、HPLC、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技法、及び薬理学の従来方法が用いられる。
化合物または組成物の特定の性質を説明するために示される数値または値の範囲と結び付けて使用される場合「約」は、本明細書において使用される場合、当該値または値の範囲が、依然として特定の性質を説明しつつ、当業者に妥当とみなされる程度に逸脱し得ることを示す。妥当な逸脱には、特定の性質を測定する、決定する、または導き出すのに使用する装置(複数可)の正確さまたは精度内にある逸脱が含まれる。具体的には、「約」という用語は、この文脈で使用される場合、数値または値の範囲が、依然として特定の性質を説明しつつ、挙げられた値または値の範囲の10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.9%、0.7%、0.8%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、または0.01%、典型的には10%~0.5%、より典型的には5%~1%変動し得ることを示す。
「本質的に保持する」、「本質的に保持(すること)」などの用語は、本明細書において使用される場合、検出可能な程度に変化していない、あるいは関連する構造の化合物もしくは組成物または部分の同じ活性、特徴、または性質の決定の実験誤差内にある化合物もしくは組成物、またはその部分の性質、特徴、機能、または活性ものを指す。
「実質的に保持する」、「実質的に保持(すること)」などの用語は、本明細書において使用される場合、関連する構造の別の化合物もしくは組成物または部分の同じ物理的性質の決定とは統計的に異なり得るものの、このような差が、当該活性または性質の評価に好適な生物学的試験システムにおいて、生物学的活性または薬理学的性質の統計的に有意な差または意味のある差には至らない(すなわち、生物学的活性または性質が本質的に保持されている)化合物もしくは組成物、またはその部分の物理的性質または特徴の測定値を指す。したがって、「実質的に保持する」という語句は、化合物または組成物の物理的
性質または特徴が、当該物理的性質または特徴に明白に関連する物理化学的もしくは薬理学的性質または生物学的活性に及ぼす影響に関してなされるものである。
性質または特徴が、当該物理的性質または特徴に明白に関連する物理化学的もしくは薬理学的性質または生物学的活性に及ぼす影響に関してなされるものである。
「無視可能な程度に」または「無視可能な」とは、本明細書において使用される場合、HPLC分析による定量レベルを下回る不純物の量のことであり、存在する場合、不純物が混入した組成物の約0.5%~約0.1w/w%に相当する。文脈に応じて、これらの用語は、測定値または結果の間で統計的に有意な差が観察されないことや、こういった値を得るのに使用した器具類の実験誤差内であることを代替的に意味し得る。実験で測定されたパラメーターの値の無視可能な差は、当該パラメーターによって特徴づけられる不純物が無視可能な量で存在することを意味するものではない。
「優勢的に含有する」、「優勢的に有する」および同様の用語は、本明細書において使用される場合、混合物における主要な成分を指す。混合物が2種の成分の混合物である場合、主要な成分は混合物の50重量%超に相当する。3種またはそれより多種の成分の混合物の場合、優勢的な成分は、混合物中で、最も多い量で存在する成分であり、混合物の質量の大部分に相当する場合も相当しない場合もある。
「電子吸引基」は、この用語が本明細書において使用される場合、誘導的に及び/または共鳴を通じて(より支配的なのがどちらであっても(すなわち、官能基または原子は、共鳴を通じて電子供与性であってもよいが、全体としては誘導的に電子求引性であってもよい))結合している原子から離すように電子密度を引き寄せて、アニオンまたは電子豊富な部分を安定化する傾向がある、官能基または電気陰性原子を指す。電子吸引作用は、典型的には、電子吸引基(EWG)によって電子不足になった結合原子に結合している他の原子に対しても、弱まった形態ではあるが誘導的に伝達され、このようにして、さらに離れた反応中心の求電子性にも影響を及ぼす。
電子吸引基(EWG)は、典型的には、-C(=O)、-CN、-NO2、-CX3、-X、-C(=O)OR’、-C(=O)NH2、-C(=O)N(R’)Rop、-C(=O)R’、-C(=O)X、-S(=O)2Rop、-S(=O)2OR’、-SO3H2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2N(R’)Rop、-PO3H2、-P(=O)(OR’)(ORop)2、-NO、-NH2、-N(R’)(Rop)、-N(Rop)3
+、及びその塩からなる群から選択され、式中、Xは-F、-Br、-Cl、または-Iであり、Ropは、各出現において独立して、先に任意選択の置換基について記載された分類から選択され、一部の態様ではC1-C6アルキル及びフェニルからなる群から独立して選択され、R’は水素であり、Ropは、他の箇所で任意選択の置換基について記載されたとおりの分類から選択され、一部の態様ではC1-C12アルキル、C1-C8アルキル、C1-C6アルキル、またはC1-C4アルキルである。また、EWGは、その置換に応じてアリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール、およびある特定の電子不足のヘテロアリール基(例えば、ピリジン)であってもよい。したがって一部の態様では、「電子吸引基」はさらに、電子求引性置換基でさらに置換された電子不足のC5-C24ヘテロアリール及びC6-C24アリールも含む。より典型的には、電子吸引基は、-C(=O)、-CN、-NO2、-CX3、及び-Xからなる群から選択され、式中、Xはハロゲンであり、典型的には-F及び-Clからなる群から独立して選択される。任意選択により置換されたアルキル部分も、その置換基に応じて電子吸引基となることがあり、よって、このような場合には諸態様が電子吸引基を示す用語に含まれることになる。
「電子供与基」は、この用語が本明細書において使用される場合、誘導的に及び/または共鳴を通じて(より支配的なのがどちらであっても(すなわち、官能基または原子は、誘導的に電子吸引性であってもよいが、全体としては共鳴を通じて電子供与性であっても
よい))結合している原子の電子密度を増加させて、カチオンまたは電子欠乏系を安定化する傾向がある、官能基または電気陽性原子を指す。電子供与作用は、典型的には、電子供与基(EDG)によって電子豊富になった結合原子に結合している他の原子に対しても共鳴を通じて伝達され、このようにしてさらに離れた反応中心の求核性にも影響を及ぼす。典型的には、電子供与基は、-OH、-OR’、-NH2、-NHR’、及びN(R’)2からなる群から選択され、式中、各R’は独立して、C1-C12アルキル、典型的にはC1-C6アルキルから選択される。C6-C24アリール、C5-C24ヘテロアリール、または不飽和C1-C12アルキル部分も、その置換基に応じて電子供与基となることがあり、一部の態様では、このような部分は電子吸引基を示す用語に含まれる。
よい))結合している原子の電子密度を増加させて、カチオンまたは電子欠乏系を安定化する傾向がある、官能基または電気陽性原子を指す。電子供与作用は、典型的には、電子供与基(EDG)によって電子豊富になった結合原子に結合している他の原子に対しても共鳴を通じて伝達され、このようにしてさらに離れた反応中心の求核性にも影響を及ぼす。典型的には、電子供与基は、-OH、-OR’、-NH2、-NHR’、及びN(R’)2からなる群から選択され、式中、各R’は独立して、C1-C12アルキル、典型的にはC1-C6アルキルから選択される。C6-C24アリール、C5-C24ヘテロアリール、または不飽和C1-C12アルキル部分も、その置換基に応じて電子供与基となることがあり、一部の態様では、このような部分は電子吸引基を示す用語に含まれる。
「部分」は、本明細書において使用される場合、分子または化合物の特定のセグメント、断片、または官能基を意味する。化学的部分は、分子、化合物、または化学式に埋め込まれたまたは付属した化学的実体(すなわち、置換基または可変基)として示されることがある。
別段の指示がない限り、所与の範囲の炭素原子によって本明細書に記載される任意の置換基または部分に関して、この指定された範囲は、炭素原子の任意の個々の数が記載されていることを意味する。したがって、例えば「任意選択により置換されたC1-C4アルキル」または「任意選択により置換されたC2-C6アルケニル」に対する言及は、それぞれ、本明細書で定義されているとおりの、任意選択により置換された1、2、3、または4個の炭素のアルキル部分が存在すること、あるいは本明細書で定義されているとおりの、任意選択により置換された2、3、4、5、または6個の炭素のアルケニル部分が存在することを特に意味する。全てのこのような数字表示は、個々の炭素原子基の全てを開示することを明確に意図するものであり、したがって、「任意選択により置換されたC1-C4アルキル」には、メチル、エチル、3炭素アルキル、及び4炭素アルキルが含まれ、置換されているか非置換であるかにかかわらず、これらの位置異性体の全てが含まれる。したがって、あるアルキル部分が置換されている場合、数字表示は、非置換のベース部分を指しており、そのベース部分の置換基に存在し得る炭素原子を含むことは意図されていない。所与の範囲の炭素原子により識別される、本明細書で定義されるとおりのエステル、カーボネート、カルバメート、及びウレアについては、表示範囲はそれぞれの官能基のカルボニル炭素を含む。したがって、C1エステルはギ酸エステルを指し、C2エステルは酢酸エステルを指す。
本明細書に記載される有機置換基、有機部分、及び有機基において、また本明細書に記載される他の任意の他の部分について、通常は、不安定な部分は除外されるが、このような不安定な部分が、本明細書に記載される用途の1つまたはそれより多くで、十分な化学的安定性を有する化合物を作製するために使用され得る過渡的な種であるような場合は例外である。本明細書で提供する定義の運用により、結果的に五価の炭素を有する置換基、部分、または基は、特定的に除外される。
「アルキル」は、それだけでまたは別の用語の一部として本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、メチルまたは連続した炭素原子の集合を指し、そのうちの1つは一価であり、炭素原子の1つまたはそれより多くが飽和しており(すなわち、1つまたはそれより多くのsp3炭素から構成されており)、ノルマル、第二級、第三級、または環状の配置で、すなわち直鎖状、分枝状、環状の配置またはその何らかの組合せで一つに共有結合している。連続した飽和炭素原子が環状配置である場合、このようなアルキル部分は、一部の態様では、本明細書で定義されているカルボシクリルと呼ばれる。
アルキル部分またはアルキル基をアルキル置換基と呼ぶ場合、それが関連するマルクー
シュ構造または別の有機部分に対するこのアルキル置換基は、メチルであるか、または、当該アルキル置換基のsp3炭素を介して当該構造もしくは部分に共有結合している連続した炭素原子の鎖である。そのため、本明細書において使用される場合、アルキル置換基は、少なくとも1つの飽和部分を含有し、また1つまたはそれより多くの不飽和部分または不飽和基を含有し得る。したがって、アルキル置換基は、1つ、2つ、3つまたはそれより多くの独立して選択された二重結合及び/または三重結合をさらに含有して不飽和アルキル置換基を定めることもあれば、本明細書に記載のとおりの任意選択の置換基を含む他の部分によって置換されていることもある(すなわち、「任意選択により置換されている」)。飽和の非置換アルキル置換基は、飽和炭素原子(すなわち、sp3炭素)を含有し、かつsp2炭素原子もsp炭素原子も含有しない。不飽和アルキル置換基は、それが関連するマルクーシュ構造または他の有機部分への結合部位に対して一価である少なくとも1個の飽和炭素原子を含有し、また互いに共役している少なくとも2個のsp2またはsp炭素原子を含有する。
シュ構造または別の有機部分に対するこのアルキル置換基は、メチルであるか、または、当該アルキル置換基のsp3炭素を介して当該構造もしくは部分に共有結合している連続した炭素原子の鎖である。そのため、本明細書において使用される場合、アルキル置換基は、少なくとも1つの飽和部分を含有し、また1つまたはそれより多くの不飽和部分または不飽和基を含有し得る。したがって、アルキル置換基は、1つ、2つ、3つまたはそれより多くの独立して選択された二重結合及び/または三重結合をさらに含有して不飽和アルキル置換基を定めることもあれば、本明細書に記載のとおりの任意選択の置換基を含む他の部分によって置換されていることもある(すなわち、「任意選択により置換されている」)。飽和の非置換アルキル置換基は、飽和炭素原子(すなわち、sp3炭素)を含有し、かつsp2炭素原子もsp炭素原子も含有しない。不飽和アルキル置換基は、それが関連するマルクーシュ構造または他の有機部分への結合部位に対して一価である少なくとも1個の飽和炭素原子を含有し、また互いに共役している少なくとも2個のsp2またはsp炭素原子を含有する。
別段の指示または文脈による暗示がない限り、「アルキル」という用語は、飽和の非環式炭化水素ラジカルを指し、当該炭化水素ラジカルはメチルであるか、示された数の、共有結合している飽和炭素原子を有し、例えば、「C1-C6アルキル」または「C1-C6アルキル」は、1個の飽和炭素原子を含有する(すなわち、メチルである)、または2、3、4、5、もしくは6個の連続した非環式の飽和炭素原子を含有する飽和アルキル部分または飽和アルキル基を意味し、「C1-C8アルキル」は、1個の飽和炭素原子を有する、または2、3、4、5、6、7、または8個の連続した飽和の非環式炭素原子を有する飽和アルキル部分または飽和アルキル基を指す。アルキル部分またはアルキル基における飽和炭素原子の数は様々であり得、典型的には1~50個、1~30個、または1~20個、または1~12個、より典型的には1~8個、1~6個、または1~4個である。一部の態様では、アルキルは、飽和C1-C12またはC1-C8アルキル部分を指し、より典型的には飽和C1-C6またはC1-C4アルキル部分であり、後者は低級アルキルと呼ばれることがある。炭素原子の数が示されていない場合、アルキル部分、基、または置換基は、1~8個の飽和炭素原子を有する。一部の態様では、アルキル部分、基、または置換基は非置換である。アルキル置換基が不飽和である場合、典型的にはこのような部分は不飽和C3-C12アルキルまたはC3-C8部分であり、より典型的には不飽和C1-C6アルキル部分である。
一部の態様では、アルキル置換基、部分、または基が指定されている場合、種は、親アルカンからの水素原子除去により誘導されるもの(すなわち、一価である)であり、例示としては、メチル、エチル、1-プロピル(n-プロピル)、2-プロピル(イソ-プロピル、-CH(CH3)2)、1-ブチル(n-ブチル)、2-メチル-1-プロピル(イソ-ブチル、-CH2CH(CH3)2)、2-ブチル(sec-ブチル、-CH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロピル(t-ブチル、-C(CH3)3)、アミル、イソアミル、及びsec-アミルが挙げられ、他の態様では、アルキル置換基、部分、または基は、他の直鎖または分枝状鎖のアルキル部分である、あるいはこれらが追加的な例示として挙げられる。
「アルキレン」は、それだけでまたは別の用語の一部として本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、飽和の、分枝状または直鎖の、置換または非置換の炭化水素ジラジカルを指し、このとき、記載された数の炭素原子のうち1つまたはそれより多くの炭素原子(典型的には1~10個の炭素原子)が飽和しており(すなわち、1つまたはそれより多くのsp3炭素から構成され)、該炭化水素ジラジカルは、親アルカンの同じまたは2つの異なる飽和(すなわち、sp3)炭素原子からの2つの水素原子の除去によって誘導される2つのラジカル中心を有する(すなわち、二価である)。一部の態様におけるアルキレン部分は、ジラジカルを形成するように、本明細書
に記載のとおりのアルキルラジカルの飽和炭素の別の炭素からまたはアルキルラジカルのラジカル炭素から1個の水素原子が除去された、本明細書に記載のとおりのアルキルラジカルである。他の態様では、アルキレン部分は、親アルキル部分の飽和炭素原子からの水素原子除去により誘導される二価部分のことであり、またはこの二価部分にさらに含まれ、例示としては、以下に限定するものではないが、メチレン(-CH2-)、1,2-エチレン(-CH2CH2-)、1,3-プロピレン(-CH2CH2CH2-)、1,4-ブチレン(-CH2CH2CH2CH2-)、及び似たようなジラジカルが挙げられる。典型的には、アルキレンは、sp3炭素のみを含有する(すなわち、ラジカル炭素原子であるにもかかわらず完全に飽和している)分枝状または直鎖の炭化水素であり、一部の態様では非置換である。
に記載のとおりのアルキルラジカルの飽和炭素の別の炭素からまたはアルキルラジカルのラジカル炭素から1個の水素原子が除去された、本明細書に記載のとおりのアルキルラジカルである。他の態様では、アルキレン部分は、親アルキル部分の飽和炭素原子からの水素原子除去により誘導される二価部分のことであり、またはこの二価部分にさらに含まれ、例示としては、以下に限定するものではないが、メチレン(-CH2-)、1,2-エチレン(-CH2CH2-)、1,3-プロピレン(-CH2CH2CH2-)、1,4-ブチレン(-CH2CH2CH2CH2-)、及び似たようなジラジカルが挙げられる。典型的には、アルキレンは、sp3炭素のみを含有する(すなわち、ラジカル炭素原子であるにもかかわらず完全に飽和している)分枝状または直鎖の炭化水素であり、一部の態様では非置換である。
「カルボシクリル」は、それだけでまたは別の用語の一部として本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、単環式、二環式、または三環式の環系のラジカルを指し、環系を形成する原子(すなわち、骨格原子)の各々が炭素原子であり、環式環系の各環においてこれらの炭素原子の1つまたはそれより多くが飽和している(すなわち、1個またはそれより多くのsp3炭素から構成されている)。したがって、カルボシクリルは、飽和炭素を環状に配置したものであるが、不飽和炭素原子(複数可)も含むことができ、そのため、その炭素環式環は飽和であっても部分的に不飽和であってもよく、芳香族環系と縮合していてもよく、このとき、炭素環式及び芳香族環系の縮合点は、これらの環系の各々の隣接炭素に対しての縮合点である。
カルボシクリルがマルクーシュ基(すなわち、置換基)として使用される場合、カルボシクリルは、カルボシクリル部分の炭素環式環系に関与する炭素原子を通じて、それが関連するマルクーシュ式または別の有機部分に結合しているが、ただしこの炭素原子が芳香族でないことを条件とする。カルボシクリル置換基を含むアルケン部分の不飽和炭素が、それが関連するマルクーシュ式に結合している場合、このカルボシクリルはシクロアルケニル置換基と呼ばれることがある。カルボシクリル部分、基、または置換基における炭素原子数は、その炭素環式環系の骨格原子の総数によって定義される。その数は様々であり得、典型的には3~50個、3~30個、3~20個、または3~12個の範囲であり、より典型的には、別段の指定がない限り、3~8個または3~6個の範囲の骨格炭素原子である。例えば、C3-C8カルボシクリルは、3、4、5、6、7、または8個の炭素環式炭素原子を含有するカルボシクリル置換基、部分、または基を意味し、C3-C6カルボシクリルは、3、4、5、または6個の炭素環式炭素原子を含有するカルボシクリル置換基、部分、または基を意味する。一部の態様におけるカルボシクリルは非置換であり、他の態様におけるカルボシクリルは、親シクロアルカンまたは親シクロアルケンの骨格環原子からの水素原子除去によって誘導される。代表的なC3-C8カルボシクリルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、1,3-シクロヘキサジエニル、1,4-シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、1,3-シクロヘプタジエニル、1,3,5-シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、及びシクロオクタジエニルである。
そのため、カルボシクリル置換基、部分、または基は、典型的にはその炭素環式環系内に3、4、5、6、7、8個の炭素原子を有し、そして、環外もしくは環内の二重結合、もしくは環内の三重結合、または両方の組合せを含有してよく、環内の二重もしくは三重結合、または両方の組合せは、4n+2個の電子の環式共役系を形成しない。二環式環系は、1個(すなわち、スピロ環系である)または2個の炭素原子を共有することができ、三環式環系は、合計2、3、または4個の炭素原子(典型的には2個または3個)を共有することができる。したがって、別段の指定がなければ、カルボシクリルは、典型的にはC3-C8カルボシクリルであり、これはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、及びアルキルアリールについて本明細書に記載された部分で置換さ
れていてもよく(すなわち、任意選択により置換されている)、一部の態様では非置換である。他の態様では、C3-C8シクロアルキル部分、基、または置換基は、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択されるか、あるいは、その環系内に8個以下の炭素原子を有する他の環式部分に含まれる、またはさらに含まれる。炭素原子の数が示されていない場合、カルボシクリル部分、基、または置換基は、その炭素環式環系内に3~8個の炭素原子を有する。
れていてもよく(すなわち、任意選択により置換されている)、一部の態様では非置換である。他の態様では、C3-C8シクロアルキル部分、基、または置換基は、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択されるか、あるいは、その環系内に8個以下の炭素原子を有する他の環式部分に含まれる、またはさらに含まれる。炭素原子の数が示されていない場合、カルボシクリル部分、基、または置換基は、その炭素環式環系内に3~8個の炭素原子を有する。
「カルボシクロ」は、それだけでまたは別の用語の一部として、別段の明記または文脈による暗示がない限り、そのシクロアルキル環系のもう1つの水素原子が除去された(すなわち、二価である)、上記で定義されているとおりの任意選択により置換されたカルボシクリルを指し、典型的にはC3-C20またはC3-C12カルボシクロであり、より典型的にはC3-C8またはC3-C6カルボシクロであり、一部の態様では非置換である。炭素原子の数が示されていない場合、カルボシクロ部分、基、または置換基は、その炭素環式環系内に3~8個の炭素原子を有する。
「アルケニル」は、この用語がそれだけでまたは別の用語の一部として本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、1つまたはそれより多くの二重結合官能基(例えば、-CH=CH-部分)、あるいは1、2、3、4、5、もしくは6つ、またはそれより多く、典型的には1、2、または3つのこのような官能基、より典型的には1つのこのような官能基を含む有機部分、置換基、または基を指し、一部の態様では、フェニルなどのアリール部分または基、あるいは結合したノルマル、第二級、第三級、または環式の炭素原子、すなわち直鎖、分枝状、環式、またはその任意の組合せで置換されていてもよい(すなわち、任意選択により置換されている)が、アルケニル置換基、部分、または基がビニル部分(例えば、-CH=CH2部分)である場合を除く。複数の二重結合を有するアルケニル部分、基、または置換基は、連続的に配置された二重結合(すなわち、1,3-ブタジエニル部分)、または1つもしくはそれより多くの介在飽和炭素原子により非連続的に配置された二重結合、あるいはそれらの組合せを有してもよいが、ただし、二重結合の環式の連続的な配置は、4n+2個の電子の環式共役系を形成しない(すなわち、芳香族でない)ことを条件とする。
アルケニル部分、基、または置換基は、少なくとも1個のsp2炭素原子(この炭素原子は、それが関連する別の有機部分またはマルクーシュ構造に二重結合している(doubly))を含有するか、または互いに共役している少なくとも2個のsp2炭素原子(この2個のsp2炭素原子の一方は、それが関連する別の有機部分またはマルクーシュ構造に単結合している)を含有する。典型的には、アルケニルがマルクーシュ基として使用される(すなわち、置換基である)場合、アルケニルは、そのアルケン官能基の1つの二重結合されている炭素(すなわち、sp2炭素)を通じて、それが関連するマルクーシュ式または別の有機部分に単結合している。一部の態様では、アルケニル部分、基、または置換基が指定されている場合、含まれる種は、任意選択により置換されたアルキルまたはカルボシクリル、1つまたはそれより多くの内部二重結合を有する本明細書に記載の基、部分、または置換基、及び親アルケン化合物のsp2炭素からの水素原子除去により誘導される一価部分のいずれかである。このような一価の部分の例示としては、以下に限定するものではないが、ビニル(-CH=CH2)、アリル、1-メチルビニル、ブテニル、イソ-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ペンテニル、シクロペンテニル、1-メチル-シクロペンテニル、1-ヘキセニル、3-ヘキセニル、及びシクロヘキセニルが挙げられる。一部の態様では、アルケニルという用語は、このような及び/または他の、少なくとも1つの二重結合官能基を含有する直鎖状、環式、及び分枝状の鎖の全ての炭素含有部分を含む。アルケニル置換基における炭素原子数は、それをアルケニル置換基と定めるアルケン官能基のsp2炭素原子数と、これらのsp2炭素の各々に付いている連続した非芳香族炭素原子の総数(これは、アルケニル部分が可変基である他の部分またはマルクー
シュ構造の任意の炭素原子を含まない)によって定義される。二重結合官能基がマルクーシュ構造に二重結合している場合(例えば、=CH2)、この数は1~50個、例えば、典型的には1~30個、1~20個、または1~12個、より典型的には、1~8個、1~6個、または1~4個の炭素原子の範囲で変わる可能性があり、あるいは、二重結合官能基がマルクーシュ構造に単結合している場合(例えば、-CH=CH2)には、2~50個、典型的には2~30個、2~20個、または2~12個、より典型的には、2~8個、2~6個、または2~4個の炭素原子の範囲で変わる可能性がある。例えば、C2-C8アルケニルまたはC2-C8アルケニルは、2、3、4、5、6、7、または8個の炭素原子を含有するアルケニル部分を意味し、ここで、少なくとも2個が互いに共役しているsp2炭素原子であり、これらの炭素原子のうち1個が一価であり、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルケニルは、2、3、4、5、または6個の炭素原子を含有するアルケニル部分を意味し、ここで、少なくとも2個が互いに共役しているsp2炭素原子であり、これらの炭素原子のうち1個が一価である。一部の態様では、アルケニル置換基または基は、互いに共役している2個のsp2炭素(これらの炭素原子の一方が一価である)を有するC2-C6またはC2-C4アルケニル部分であり、他の態様では、当該アルケニル部分は非置換である。炭素原子の数が示されていない場合、アルケニル部分、基、または置換基は、2~8個の炭素原子を有する。
シュ構造の任意の炭素原子を含まない)によって定義される。二重結合官能基がマルクーシュ構造に二重結合している場合(例えば、=CH2)、この数は1~50個、例えば、典型的には1~30個、1~20個、または1~12個、より典型的には、1~8個、1~6個、または1~4個の炭素原子の範囲で変わる可能性があり、あるいは、二重結合官能基がマルクーシュ構造に単結合している場合(例えば、-CH=CH2)には、2~50個、典型的には2~30個、2~20個、または2~12個、より典型的には、2~8個、2~6個、または2~4個の炭素原子の範囲で変わる可能性がある。例えば、C2-C8アルケニルまたはC2-C8アルケニルは、2、3、4、5、6、7、または8個の炭素原子を含有するアルケニル部分を意味し、ここで、少なくとも2個が互いに共役しているsp2炭素原子であり、これらの炭素原子のうち1個が一価であり、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルケニルは、2、3、4、5、または6個の炭素原子を含有するアルケニル部分を意味し、ここで、少なくとも2個が互いに共役しているsp2炭素原子であり、これらの炭素原子のうち1個が一価である。一部の態様では、アルケニル置換基または基は、互いに共役している2個のsp2炭素(これらの炭素原子の一方が一価である)を有するC2-C6またはC2-C4アルケニル部分であり、他の態様では、当該アルケニル部分は非置換である。炭素原子の数が示されていない場合、アルケニル部分、基、または置換基は、2~8個の炭素原子を有する。
「アルケニレン」は、それだけでまたは別の用語の一部として本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、記載された数の炭素原子の、先にアルケニルについて記載したように、1つまたはそれより多くの二重結合部分を含み、親アルケンにおけるアルケン官能基の同じまたは2つの異なるsp2炭素原子からの2個の水素原子除去によって誘導される2つのラジカル中心を有する、有機部分、置換基、または基を指す。一部の態様では、アルケニレン部分は、ジラジカルを提供するように、アルケニルラジカルの二重結合官能基の同じもしくは異なるsp2炭素原子から、または異なる二重結合された部分由来のsp2炭素から水素原子が除去された、本明細書に記載のとおりのアルケニルラジカルのアルケニレン部分である。典型的には、アルケニレン部分は、-C=C-または-C=C-X1-C=C-の構造を含有するジラジカルを含む(式中、X1は、存在しないか、または本明細書で定義されているとおりの任意選択により置換された飽和アルキレンであり、当該飽和アルキレンは典型的にはC1-C6アルキレンであり、より典型的には非置換である)。アルケニレン部分における炭素原子数は、それをアルケニレン部分と定めるそのアルケン官能基(複数可)のsp2炭素原子の数と、そのsp2炭素の各々に付いている連続した非芳香族炭素原子の総数(これは、アルケニル部分が可変基として存在する他の部分またはマルクーシュ構造の任意の炭素原子を含まない)によって定義される。その数は様々であり得るが、別段の指定がない限り、2~50の範囲であり、典型的には2~30、2~20、または2~12、より典型的には2~8、2~6、または2~4の範囲である。例えば、C2-C8アルケニレンまたはC2-C8アルケニレンは、2、3、4、5、6、7、または8個の炭素原子を含有するアルケニレン部分を意味し、ここで、少なくとも2個が互いに共役しているsp2炭素であり、C2-C6アルケニレンまたはC2-C6アルケニレンは、2、3、4、5、または6個の炭素原子を含有するアルケニレン部分を意味し、ここで、少なくとも2個が互いに共役しているsp2炭素である。典型的には、アルケニレン置換基は、互いに共役している2個のsp2炭素を有するC2-C6またはC2-C4アルケニレンであり、それは、一部の態様では非置換である。炭素原子の数が示されていない場合、アルケニレン部分、基、または置換基は、2~8個の炭素原子を有する。
「アルキニル」は、この用語がそれだけでまたは別の用語の一部として本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、1つまたはそれより多くの三重結合官能基(例えば、-C≡C-部分)、あるいはこのような官能基の1、2、3、4、5、もしくは6つ、またはそれより多く、典型的には1、2、または3つを、よ
り典型的には1つのこのような官能基を含む有機部分、置換基、または基を指し、一部の態様では、フェニルなどのアリール部分で、またはアルケニル部分によって、または連結されたノルマル、第二級、第三級、もしくは環式の炭素原子、すなわち直鎖、分枝状、環式、もしくはその任意の組合せによって置換されていてもよい(すなわち、任意選択により置換されている)が、アルキニル置換基、部分、または基が-C≡CHである場合を除く。複数の三重結合を有するアルキニル部分、基、または置換基は、連続的に配置された三重結合、または1個もしくはそれより多くの介在飽和または不飽和炭素原子により非連続的に配置された三重結合、あるいはその組合せを有してもよいが、ただし、三重結合の環式の連続的な配置は、4n+2個の電子の環式共役系を形成しない(すなわち、芳香族でない)ことを条件とする。
り典型的には1つのこのような官能基を含む有機部分、置換基、または基を指し、一部の態様では、フェニルなどのアリール部分で、またはアルケニル部分によって、または連結されたノルマル、第二級、第三級、もしくは環式の炭素原子、すなわち直鎖、分枝状、環式、もしくはその任意の組合せによって置換されていてもよい(すなわち、任意選択により置換されている)が、アルキニル置換基、部分、または基が-C≡CHである場合を除く。複数の三重結合を有するアルキニル部分、基、または置換基は、連続的に配置された三重結合、または1個もしくはそれより多くの介在飽和または不飽和炭素原子により非連続的に配置された三重結合、あるいはその組合せを有してもよいが、ただし、三重結合の環式の連続的な配置は、4n+2個の電子の環式共役系を形成しない(すなわち、芳香族でない)ことを条件とする。
アルキニル部分、基、または置換基は、少なくとも2個のsp炭素原子を含有し、ここで、前記炭素原子は互いに共役しており、前記sp炭素原子の一方は、それが関連する別の有機部分またはマルクーシュ構造に単結合している。アルキニルがマルクーシュ基として使用される(すなわち、置換基である)場合、アルキニルは、そのアルキン官能基の1つの三重結合されている炭素(すなわち、sp炭素)を通じて、それが関連するマルクーシュ式または別の有機部分に単結合している。一部の態様では、アルキニル部分、基、または置換基が指定されている場合、含まれる種は、任意選択により置換されたアルキルまたはカルボシクリル、1つまたはそれより多くの内部三重結合を有する本明細書に記載の基、部分、または置換基、及び親アルキン化合物のsp炭素からの水素原子除去により誘導される一価部分のいずれかである。このような一価部分の例示としては、以下に限定するものではないが、-C≡CH、及び-C≡C-CH3、及び-C≡C-Phが挙げられる。
アルケニル置換基における炭素原子数は、それをアルケニル置換基と定めるアルケン官能基のsp2炭素原子の数と、これらのsp2炭素の各々に付いている連続した非芳香族炭素原子の総数(これは、アルケニル部分が可変基である他の部分またはマルクーシュ構造の任意の炭素原子を含まない)によって定義される。三重結合官能基がマルクーシュ構造に単結合している場合(例えば、-CH≡CH)、この数は、2~50個、典型的には2~30個、2~20個、または2~12個、より典型的には2~8個、2~6個、または2~4個の炭素原子の範囲で変わる可能性がある。例えば、C2-C8アルキニルまたはC2-C8アルキニルは、2、3、4、5、6、7、または8個の炭素原子を含有するアルキニル部分を意味し、ここで、少なくとも2個が互いに共役しているsp炭素原子であり、これらの炭素原子のうち1個が一価であり、C2-C6アルキニルまたはC2-C6アルキニルは、2、3、4、5、または6個の炭素原子を含有するアルキニル部分を意味し、ここで、少なくとも2個が互いに共役しているsp炭素であり、これらの炭素原子のうち1個が一価である。一部の態様では、アルキニル置換基または基は、互いに共役している2個のsp炭素(これらの炭素原子の一方が一価である)を有するC2-C6またはC2-C4アルキニル部分であり、他の態様では、当該アルキニル部分は非置換である。炭素原子の数が示されていない場合、アルキニル部分、基、または置換基は、2~8個の炭素原子を有する。
「アリール」は、この用語がそれだけでまたは別の用語の一部として本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、環ヘテロ原子を含まず、1、2、3、または4~6つの芳香環、典型的には1~3つの芳香環、より典型的には1または2つの芳香環を含む、芳香族環系または縮合芳香族環系を有する有機部分、置換基、または基を指し、ここで、前記環は、4n+2個の電子(ヒュッケル則)、典型的には6、10、または14個の電子の環式共役系に関与する炭素原子のみから構成され、炭素原子の一部はさらにヘテロ原子との環外共役(交差共役、例えばキノン)に関与することがある。アリール置換基、部分、または基は、6、8、10個、またはそれより多く、最
大で、C6-C24アリールを含むように24個の芳香族炭素原子によって、典型的には形成される。アリール置換基、部分、または基は、任意選択により置換され、一部の態様では非置換であるか、または、本明細書で任意選択の置換基について定義されているとおりの1つまたは2つの独立して選択された置換基で置換されている。例示的なアリールは、C6-C10アリール、例えば、フェニル及びナフタレニル及びフェナントリルである。中性のアリール部分における芳香族性には偶数の電子が必要であるため、当該部分に対する所与の範囲は、奇数の芳香族炭素を有する種を含まないことが理解されよう。アリールがマルクーシュ基(すなわち、置換基)として使用される場合、アリールは、アリール基の芳香族炭素を通じて、それが関連するマルクーシュ式または別の有機部分に結合している。
大で、C6-C24アリールを含むように24個の芳香族炭素原子によって、典型的には形成される。アリール置換基、部分、または基は、任意選択により置換され、一部の態様では非置換であるか、または、本明細書で任意選択の置換基について定義されているとおりの1つまたは2つの独立して選択された置換基で置換されている。例示的なアリールは、C6-C10アリール、例えば、フェニル及びナフタレニル及びフェナントリルである。中性のアリール部分における芳香族性には偶数の電子が必要であるため、当該部分に対する所与の範囲は、奇数の芳香族炭素を有する種を含まないことが理解されよう。アリールがマルクーシュ基(すなわち、置換基)として使用される場合、アリールは、アリール基の芳香族炭素を通じて、それが関連するマルクーシュ式または別の有機部分に結合している。
「アリーレン」または「ヘテロアリーレン」は、それだけでまたは別の用語の一部として本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、オルト、メタ、またはパラ配置をとることができる、2つの共有結合(すなわち二価である)を別の部分内で形成する芳香族またはヘテロ芳香族のジラジカル部分である。アリーレン及びヘテロアリーレンは、本明細書で定義されているとおりの親アリールまたはヘテロアリールの部分、基、または置換基からの水素原子除去による二価の種を含む。ヘテロアリーレンはさらに、ヘテロ原子(複数可)が親アリーレンの芳香族炭素原子の全てではないが1つまたはそれより多くと置き換わったものを含む。例示的なアリーレンとしては、限定するものではないが、以下の構造に示すようなフェニル-1,2-エン、フェニル-1,3-エン、及びフェニル-1,4-エンがある。
「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は、この用語がそれだけでまたは別の用語の一部として本明細書において使用される場合、アルキル部分に結合しているアリールまたはヘテロアリール部分、すなわち、(アリール)-アルキル-を指す(ここで、アルキル及びアリール基は上記の通りである)。典型的には、アリールアルキルは、(C6-C24アリール)-C1-C12アルキル部分、基、または置換基であり、ヘテロアリールアルキルは、(C5-C24ヘテロアリール)-C1-C12アルキル部分、基、または置換基である。(ヘテロ)アリールアルキルがマルクーシュ基(すなわち、置換基)として使用される場合、(ヘテロ)アリールアルキルのアルキル部分は、そのアルキル部分のsp3炭素を通じて、それが関連するマルクーシュ式に結合している。一部の態様では、アリールアルキルは(C6-C10アリール)-C1-C12アルキルであり、より典型的には、非限定的な例示としてC6H5-CH2-、C6H5-CH(CH3)CH2-、及びC6H5-CH2-CH(CH2CH2CH3)-が挙げられる(C6-C10アリール)-C1-C6である。
「アルキルアリール」または「アルキルへテロアリール」は、この用語がそれだけでまたは別の用語の一部として本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、アリールまたはヘテロアリール部分に結合しているアルキル部分、すなわち-(ヘテロ)アリール-アルキルであり、ここで、(ヘテロ)アリール及びアルキル基は、上記の通りである。典型的には、アルキルアリールは、(C1-C12アルキル)-C6-C24アリール-部分、基、または置換基であり、アルキルヘテロアリールは、(C1-C12アルキル)-C5-C24ヘテロアリール-部分、基、または置換基である。アルキル(ヘテロ)アリールがマルクーシュ基(すなわち、置換基)として使用される場合、アルキル(ヘテロ)アリールの(ヘテロ)アリール部分は、そのアリール部分
またはヘテロアリール部分の芳香族炭素原子またはヘテロ原子を通じて、それが関連するマルクーシュ式に結合している。一部の態様では、アルキルアリールは、(C1-C12アルキル)-C6-C10アリール-または(C1-C6アルキル)-C6-C10アリール-のことであり、非限定的な例示としては、例えば、-C6H4-CH3または-C6H4-CH2CH(CH3)2が挙げられる。
またはヘテロアリール部分の芳香族炭素原子またはヘテロ原子を通じて、それが関連するマルクーシュ式に結合している。一部の態様では、アルキルアリールは、(C1-C12アルキル)-C6-C10アリール-または(C1-C6アルキル)-C6-C10アリール-のことであり、非限定的な例示としては、例えば、-C6H4-CH3または-C6H4-CH2CH(CH3)2が挙げられる。
「ヘテロシクリル」は、この用語がそれだけでまたは別の用語の一部として本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、骨格炭素原子のうちの全てではないが1個またはそれより多くが、炭素環式環系内のそれらの結合している水素原子と共に、独立して選択されたヘテロ原子(可能な場合には任意選択により置換されている)で置き換えられたカルボシクリルを指し、ヘテロ原子としては、以下に限定するものではないが、N/NH、O、S、Se、B、Si、及びPが挙げられ、ここで、2個またはそれより多くのヘテロ原子は、互いに隣接していても、同じ環系内の1個またはそれより多くの炭素原子、典型的には1~3個の原子によって分離されていてもよい。このようなヘテロ原子は、典型的にはN/NH、O、及びSである。ヘテロシクリルは、典型的にはヘテロ環式環系内に合計1~10個のヘテロ原子を含有し(ただし、ヘテロ環式環系内の任意の一つの環の骨格原子の全てがヘテロ原子であるわけではないことを条件とする)、環(複数可)内の各ヘテロ原子(可能な場合には任意選択により置換されている)は、独立して、N/NH、O、及びSからなる群から選択されるが、ただし、任意の一つの環が、2個の隣接したO原子もS原子も含有しないことを条件とする。例示的なヘテロシクリル及びヘテロアリールは総称的にヘテロ環と呼ばれ、Paquette,Leo
A.;“Principles of Modern Heterocyclic Chemistry”(W.A.Benjamin,New York,1968)(特にChapter 1、3、4、6、7、及び9)、“The Chemistry of
Heterocyclic Compounds,A series of Monographs”(John Wiley & Sons,New York, 1950から現在)(特に、Volume 13、14、16、19、及び28)、及びJ.Am.Chem.Soc.1960,82:5545-5473(特に5566-5573)に示されている。
A.;“Principles of Modern Heterocyclic Chemistry”(W.A.Benjamin,New York,1968)(特にChapter 1、3、4、6、7、及び9)、“The Chemistry of
Heterocyclic Compounds,A series of Monographs”(John Wiley & Sons,New York, 1950から現在)(特に、Volume 13、14、16、19、及び28)、及びJ.Am.Chem.Soc.1960,82:5545-5473(特に5566-5573)に示されている。
ヘテロシクリルがマルクーシュ基(すなわち、置換基)として使用される場合、ヘテロシクリルの飽和または部分的不飽和のヘテロ環式環は、当該ヘテロ環式環の炭素原子またはヘテロ原子を通じて、それが関連するマルクーシュ構造または他の部分に結合しており、ここで、このような結合が、当該炭素またはヘテロ原子の不安定なまたは許容されない形式的な酸化状態をもたらすことはない。この文脈におけるヘテロシクリルは、それをヘテロシクリルと定めるヘテロ環式環系のヘテロ環式環が非芳香族である一価部分であるが、炭素環式、アリール、またはヘテロアリール環と縮合していてもよく、フェニル-(すなわち、ベンゾ)縮合ヘテロ環式部分を含む。
典型的には、ヘテロシクリルは、そのシクロアルキル環系の1、2、または3個の炭素が、それの結合している水素と共に、任意選択により置換されたN/NH、O、及びSからなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられたC3-C20カルボシクリルであり、したがってC3-C20ヘテロシクリルであり、より典型的にはC3-C12ヘテロシクリル、またはC5-C12、C3-C6、もしくはC5-C6ヘテロシクリルである(式中、下付き文字は、ヘテロシクリルのヘテロ環式環系の骨格原子(その炭素原子及びヘテロ原子を含む)の総数を示す)。一部の態様では、ヘテロシクリルは0~2個のN原子、0~2個のO原子、もしくは0~1個のS原子、またはその何らかの組合せを含有し、ただし、前述のヘテロ原子のうち少なくとも1個が環式環系内に存在することを条件とし、当該環式環系は、ピロリジン-2-オンの場合と同様に炭素原子においてオキソ(=O)部分で置換されてもよく、酸化ヘテロ原子(例示として-N(=O)、-S(=O)-
、または-S(=O)2-が挙げられるが、これらに限定されない)を含有するようにヘテロ原子において1つもしくは2つのオキソ部分で置換されてもよい。より典型的には、ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルからなる群から選択される。
、または-S(=O)2-が挙げられるが、これらに限定されない)を含有するようにヘテロ原子において1つもしくは2つのオキソ部分で置換されてもよい。より典型的には、ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルからなる群から選択される。
「ヘテロアリール」は、この用語がそれだけでまたは別の用語の一部として本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、アリールの芳香族環系の芳香族炭素の全てではないが1個またはそれより多くがヘテロ原子で置き換えられた、本明細書で定義されているとおりのアリール部分、基、または置換基を指す。ヘテロアリールは、典型的にはヘテロアリール環系の環(複数可)内に合計1~4個のヘテロ原子を含有し(ただし、ヘテロアリールにおける任意の一つの環系の骨格原子の全てがヘテロ原子(可能な場合には任意選択により置換されている)であるわけではないことを条件とする)、0~3個のN原子、1~3個のN原子、または0~3個のN原子を有し、典型的には0~1個のO原子及び/または0~1個のS原子を有し、ただし、少なくとも1個のヘテロ原子が存在することを条件とする。ヘテロアリールは、単環式、二環式、または多環式であり得る。単環式へテロアリールは、典型的にはC5-C24ヘテロアリール、より典型的にはC5-C12またはC5-C6ヘテロアリールのことであり、式中、下付き文字は、ヘテロアリールの芳香族環系(複数可)の骨格原子(その炭素原子及びヘテロ原子を含む)の総数を示す。一部の態様では、ヘテロアリールは、芳香環(複数可)の炭素原子の一つの1、2、または3個、及び親アリール部分のそれらの結合している水素原子が、N/NH、O、及びSを含めたヘテロ原子(可能な場合には任意選択により置換されている)で置き換えられている(ただし、アリール部分における任意の一つの芳香族環系の骨格原子の全てがヘテロ原子で置き換えられるわけではないことを条件とする)、より典型的には、酸素(-O-)、硫黄(-S-)、窒素(=N-)、または任意選択により窒素ヘテロ原子が置換されるように-NR-(式中、Rは、-H、窒素保護基、または任意選択により置換されたC1-C20アルキルであるか、あるいはビアリールを形成するために、任意選択により置換されたC6-C24アリールまたはC5-C24ヘテロアリールである)で置き換えられている、アリール部分である。他の態様では、芳香環(複数可)の炭素原子の一つの1、2、または3個、及び親アリール部分のそれらの結合している水素原子は、環式共役系を保持する方法で、別の有機部分で置換された窒素によって置き換えられている。諸態様では、窒素、硫黄、または酸素ヘテロ原子は、環系における隣接原子とのパイ結合を通じて、またはヘテロ原子の孤立電子対を通じて、共役系に関与する。さらに他の態様では、ヘテロアリールは、その環系が芳香族化された、本明細書で定義されているとおりのヘテロシクリルの構造を有する。
典型的には、ヘテロアリールは単環式であり、一部の態様では、5員または6員のヘテロ芳香族環系を有する。5員のヘテロアリールは、そのヘテロ芳香族環系内に1~4個の芳香族炭素原子及び必須数の芳香族ヘテロ原子を含有する、単環式のC5ヘテロアリールである。6員のヘテロアリールは、そのヘテロ芳香族環系内に1~5個の芳香族炭素原子及び必須数の芳香族ヘテロ原子を含有する、単環式のC6ヘテロアリールである。5員のヘテロアリールは、4、3、2、または1個の芳香族ヘテロ原子(複数可)を有し、6員のヘテロアリールは、5、4、3、2、または1個の芳香族ヘテロ原子(複数可)を有するヘテロアリールを含む。C5ヘテロアリールは、可能な場合には親芳香族ヘテロ環化合物(これは、一部の態様では、ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、及びテトラゾールからなる群から選択される)から、骨格芳香族炭素からの水素原子除去によりまたは骨格芳香族ヘテロ原子からの電子除去により、誘導される一価部分である。6員のC6ヘテロアリールは、可能な場合には親芳香族ヘテロ環化合物(これは、一部の態様では、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びトリアジンからなる群から選択される)から、芳香族炭素からの水素原子除去によりまたは芳香族ヘテロ原子からの電子除去に
より、誘導される一価部分である。
より、誘導される一価部分である。
「5員の窒素含有へテロアリール」は、この用語がそれだけでまたは別の用語の一部として本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、一価であり、かつ5員のヘテロ芳香族環内に骨格芳香族窒素原子を含有する、任意選択により置換されたヘテロアリールを指し、典型的には単環式のヘテロアリールであるか、またはアリールもしくは別のヘテロアリール環系と縮合して、典型的には6,5-縮合環系を形成し、このとき5員のヘテロ芳香環は、一部の態様では、N/NH、O、及びSからなる群から選択される、1個またはそれより多くの他の独立して選択されたヘテロ原子(これは、可能な場合には任意選択により置換されている)を含有する。5員の窒素含有へテロアリールの非限定的な例示としては、チアゾール、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、及びトリアゾールが挙げられる。
「6員の窒素含有へテロアリール」は、この用語がそれだけでまたは別の用語の一部として本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、一価であり、かつ骨格芳香族窒素原子を含有する、任意選択により置換された6員のヘテロ芳香環を含有するヘテロアリールを指す。一部の態様では、6員の窒素含有へテロアリールは単環式のヘテロアリールであり、他の態様では、アリールまたは別のヘテロアリール環と縮合して、典型的には6,5-または6,6-縮合環系を形成し、このとき6員のヘテロ芳香環は、N/NH、O、及びSからなる群から選択される1個またはそれより多くの他の独立して選択されたヘテロ原子(これは、可能な場合には任意選択により置換されている)を含有してもよい。6員の窒素含有へテロアリールの非限定的な例示としては、ピリジン、ピリミジン、及びピラジンが挙げられる。
「ヘテロシクロ」は、この用語がそれだけでまたは別の用語の一部として本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、上記で定義されているとおりのヘテロシクリル部分、基、または置換基であって、可能な場合には異なる炭素原子からの、水素原子もしくは電子、または、存在するならば窒素環原子からの電子が、除去されて二価の部分をもたらすヘテロシクリル部分、基、または置換基を指す。
「ヘテロアリーレン」は、この用語がそれだけでまたは別の用語の一部として本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、上記で定義されているとおりのヘテロアリール部分、基、または置換基であって、可能な場合には異なる芳香族炭素原子からの、水素原子もしくは電子、または、存在するならば芳香族窒素環原子からの電子が、除去されて二価の部分をもたらすヘテロアリール部分、基、または置換基を指す。「5員の窒素含有へテロアリーレン」は、そのヘテロ芳香族環系内に少なくとも1個の芳香族窒素原子を含有し、二価であり、また上記のとおりの5員の窒素含有へテロアリールに対し、構造において同様の関連を有する。同様に、「6員の窒素含有へテロアリーレン」は二価であり、上記のとおりの6員の窒素へテロアリールに対し、構造において同様の関連を有する。
「ヘテロアルキル」は、それだけでまたは別の用語との組合せで本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、任意選択により置換された直鎖または分枝状鎖の炭化水素を指し、ヘテロアルキルは完全に飽和であるか、または1~3の不飽和度を含有し、1~12個の炭素原子と、O、N、Si、及びSからなる群から選択される1~6個のヘテロ原子、典型的には1~5個のヘテロ原子、より典型的には1個または2個のヘテロ原子(可能な場合には任意選択により置換されている)からなり、また、各々が独立してN-オキシド、スルホキシドまたはスルホンへと任意選択により酸化される窒素及び硫黄原子を含むか、あるいは窒素原子の1つは任意選択により四級化されている。ヘテロ原子(複数可)のO、N、S,及び/またはSiは、ヘテロアルキル基
の任意の内部位置に配置されても、ヘテロアルキルの任意選択により置換されたアルキル基の末端位置に配置されてもよい。一部の態様では、ヘテロアルキルは完全に飽和であるか、または1の不飽和度を含有し、1~6個の炭素原子と1個または2個のヘテロ原子からなり、他の態様では、当該ヘテロアルキルは非置換である。非限定的な例は、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-NH-CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-O-CH3、及び-CH=CH-N(CH3)-CH3である。2個までのヘテロ原子が連続していてもよく、例示としては、-CH2-NH-OCH3及び-CH2-O-Si(CH3)3が挙げられる。典型的にはヘテロアルキルは、別段の指示または文脈による指示がない限り、そのアルキル部分の、その連続したヘテロ原子(複数可)及び非芳香族炭素原子の数によって示される。したがって、-CH2-CH2-O-CH3及び-CH2-CH2-S(O)-CH3はいずれもC4ヘテロアルキルであり、-CH2-CH=N-O-CH3及び-CH=CH-N(CH3)-CH3はいずれもC5ヘテロアルキルである。
の任意の内部位置に配置されても、ヘテロアルキルの任意選択により置換されたアルキル基の末端位置に配置されてもよい。一部の態様では、ヘテロアルキルは完全に飽和であるか、または1の不飽和度を含有し、1~6個の炭素原子と1個または2個のヘテロ原子からなり、他の態様では、当該ヘテロアルキルは非置換である。非限定的な例は、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-NH-CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-O-CH3、及び-CH=CH-N(CH3)-CH3である。2個までのヘテロ原子が連続していてもよく、例示としては、-CH2-NH-OCH3及び-CH2-O-Si(CH3)3が挙げられる。典型的にはヘテロアルキルは、別段の指示または文脈による指示がない限り、そのアルキル部分の、その連続したヘテロ原子(複数可)及び非芳香族炭素原子の数によって示される。したがって、-CH2-CH2-O-CH3及び-CH2-CH2-S(O)-CH3はいずれもC4ヘテロアルキルであり、-CH2-CH=N-O-CH3及び-CH=CH-N(CH3)-CH3はいずれもC5ヘテロアルキルである。
「ヘテロアルキレン」は、それだけでまたは別の用語との組合せで本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、(上記で論じられている)ヘテロアルキルから、以下に限定するものではないが-CH2-CH2-S-CH2-CH2-及び-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-が例示となる二価の部分を提供するように親ヘテロアルキルからの水素原子またはヘテロ原子の電子を除去することにより誘導される二価の基を意味する。ヘテロアルキレンについては、そのヘテロ原子(複数可)は、その任意選択により置換されたアルキレン鎖の内部にあってもよく、一方または両方の末端を占有してもよい。
「アミノアルキル」は、それだけでまたは別の用語との組合せで本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、塩基性窒素がさらに置換されていない第一級アミンを提供するように、または第二級もしくは第三級アミンであって、塩基性アミンがそれぞれ上記のとおりの1つもしくは2つの独立して選択された任意選択の置換C1-C12アルキル部分によってさらに置換されている第二級もしくは第三級アミンを提供するように、上記で定義されているとおりのアルキレン部分の1つのラジカル末端に結合している塩基性窒素を有する部分、基、または置換基を指す。一部の態様では、任意選択により置換されたアルキルはC1-C8アルキルまたはC1-C6アルキルであり、他の態様では、そのアルキルは非置換である。さらに他の態様では、塩基性窒素はその置換基と共に、骨格原子として塩基性窒素を含有するC3-C8ヘテロシクリルを定め、典型的には窒素含有C3-C6またはC5-C6ヘテロシクリルの形態をとる。アミノアルキルがマルクーシュ構造に対する可変基として使用される場合、アミノアルキルのアルキレン部分は、それが関連するマルクーシュ式にアルキレン部分のsp3炭素(これは、一部の態様では前述のアルキレンの他方のラジカル末端である)を通じて結合する。アミノアルキルは、典型的には、そのアルキレン部分の連続した炭素原子の数によって示される。したがって、C1アミノアルキルの例示としては、以下に限定するものではないが、-CH2NH2、-CH2NHCH3、及び-CH2N(CH3)2が挙げられ、C2アミノアルキルの例示としては、以下に限定するものではないが、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHCH3、及び-CH2CH2N(CH3)2が挙げられる。
「任意選択により置換されたアルキル」、「任意選択により置換されたアルケニル」、「任意選択により置換されたアルキニル」、「任意選択により置換されたアルキルアリール」、「任意選択により置換されたアリールアルキル」、「任意選択により置換されたヘテロ環」、「任意選択により置換されたアリール」、「任意選択により置換されたヘテロ
アリール」、「任意選択により置換されたアルキルヘテロアリール」、「任意選択により置換されたヘテロアリールアルキル」および同様の用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキルヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または本明細書で定義または開示されているとおりの他の置換基、部分、もしくは基を指し、ここで、当該置換基、部分、または基の水素原子(複数可)は、任意選択により異なる部分(複数可)または基(複数可)で置き換えられているか、あるいはこのような置換基、部分、または基の1つを含む脂環式炭素鎖は、当該鎖の炭素原子(複数可)を異なる部分(複数可)または基(複数可)で置き換えることによって中断される。一部の態様では、アルケン官能基がアルキル置換基の2つの連続したsp3炭素原子と置き換わり(ただし、アルキル部分のラジカル炭素が置き換えられないことを条件とする)、その結果、この任意選択により置換されたアルキルは不飽和のアルキル置換基となる。
アリール」、「任意選択により置換されたアルキルヘテロアリール」、「任意選択により置換されたヘテロアリールアルキル」および同様の用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキルヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または本明細書で定義または開示されているとおりの他の置換基、部分、もしくは基を指し、ここで、当該置換基、部分、または基の水素原子(複数可)は、任意選択により異なる部分(複数可)または基(複数可)で置き換えられているか、あるいはこのような置換基、部分、または基の1つを含む脂環式炭素鎖は、当該鎖の炭素原子(複数可)を異なる部分(複数可)または基(複数可)で置き換えることによって中断される。一部の態様では、アルケン官能基がアルキル置換基の2つの連続したsp3炭素原子と置き換わり(ただし、アルキル部分のラジカル炭素が置き換えられないことを条件とする)、その結果、この任意選択により置換されたアルキルは不飽和のアルキル置換基となる。
前述の置換基、部分、または基のいずれか1つにおける水素(複数可)と置き換わる任意選択の置換基は独立して、C6-C24アリール、C5-C24ヘテロアリール、ヒドロキシル、C1-C20アルコキシ、C6-C24アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1-C20フルオロアルコキシ、及びアミノ(これは、-NH2、ならびに一置換、二置換、及び三置換されたアミノ基を含む)、ならびにその保護誘導体からなる群から選択され、あるいは-X、-OR’、-SR’、-NH2、-N(R’)(Rop)、-N(Rop)3、=NR’、-CX3、-CN、-NO2、-NR’C(=O)H、-NR’C(=O)Rop、-NR’C(=O)Rop、-C(=O)R’、-C(=O)NH2、-C(=O)N(R’)Rop、-S(=O)2Rop、-S(=O)2NH2、-S(=O)2N(R’)Rop、-S(=O)2NH2、-S(=O)2N(R’)Rop、、-S(=O)2OR’、-S(=O)Rop、-OP(=O)(OR’)(ORop)、-OP(OH)3、-P(=O)(OR’)(ORop)、-PO3H2、-C(=O)R’、-C(=S)Rop、-CO2R’、-C(=S)ORop、-C(=O)SR’、-C(=S)SR’、-C(=S)NH2、-C(=S)N(R’)(Rop)2、-C(=NR’)NH2、-C(=NR’)N(R’)Rop、及びその塩からなる群から選択され、式中、各Xは独立して、ハロゲン:-F、-Cl、-Br、及び-Iからなる群から選択され、各Ropは独立して、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C6-C24アリール、C3-C24ヘテロシクリル、C5-C24ヘテロアリール、保護基、及びプロドラッグ部分からなる群から選択され、あるいはRopの2つは、それらが結合するヘテロ原子と共にC3-C24ヘテロシクリルを定め、R’は水素またはRopであり、式中、Ropは、C1-C20アルキル、C6-C24アリール、C3-C24ヘテロシクリル、C5-C24ヘテロアリール、及び保護基からなる群から選択される。
典型的には、存在する任意選択の置換基は、-X、-OH、-ORop、-SH、-SRop、-NH2、-NH(Rop)、-NR’(Rop)2、-N(Rop)3、=NH、=NRop、-CX3、-CN、-NO2、-NR’C(=O)H、NR’C(=O)Rop、-CO2H、-C(=O)H、-C(=O)Rop、-C(=O)NH2、-C(=O)NR’Rop、-S(=O)2Rop、-S(=O)2NH2、-S(=O)2N(R’)Rop、-S(=O)2NH2、-S(=O)2N(R’)(Rop)、-S(=O)2OR’、-S(=O)Rop、-C(=S)Rop、-C(=S)NH2、-C(=S)N(R’)Rop、-C(=NR’)N(Rop)2及びその塩からなる群から選択され、式中、各Xは独立して、-F及び-Clから選択され、Ropは、典型的には、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、C3-C10ヘテロシクリル、C5-C10ヘテロアリール、及び保護基からなる群から選択され、R’は独立して、典型的には水素、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、C3-C10ヘテロシクリル、C5-C10ヘテロアリール、及び保護基(Ropから独立して選択される)からなる群
から選択される。
から選択される。
より典型的には、存在する任意選択の置換基は、-X、-Rop、-OH、-ORop、-NH2、-NH(Rop)、-N(Rop)2、-N(Rop)3、-CX3、-NO2、-NHC(=O)H、-NHC(=O)Rop、-C(=O)NH2、-C(=O)NHRop、-C(=O)N(Rop)2、-CO2H、-CO2Rop、-C(=O)H、-C(=O)Rop、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(Rop)、-C(=O)N(Rop)2、-C(=NR’)NH2、-C(=NR’)NH(Rop)、-C(=NR’)N(Rop)2、保護基、及びその塩からなる群から選択され、式中、各Xは-Fであり、Ropは独立して、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリール、及び保護基からなる群から選択され、R’は、水素、C1-C6アルキル、及び保護基(Ropから独立して選択される)からなる群から選択される。
一部の態様では、存在する任意選択のアルキル置換基は、-NH2、-NH(Rop)、-N(Rop)2、-N(Rop)3、-C(=NR’)NH2、-C(=NR’)NH(Rop)、及び-C(=NR’)N(Rop)2からなる群から選択され、式中、R’及びRopは、上記R’基またはRop基のいずれか1つについて定義されている通りである。これらの態様の一部では、R’及び/またはRop置換基は、それらが結合している窒素原子と共に、Ropが独立して水素及びC1-C6アルキルからなる群から選択される場合と同様に、塩基性単位(BU)の塩基性官能基を提供する。上記のとおりのアルキレン、カルボシクリル、カルボシクロ、アリール、アリーレン、ヘテロアルキル、ヘテロアルキレン、ヘテロシクリル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、及びヘテロアリーレン基は、同様に置換されているか、または非置換である。
「任意選択により置換されたヘテロ原子」は、本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、官能基または他の有機部分内のヘテロ原子であって、当該ヘテロ原子は、さらに置換されていない、または一価の炭素原子を有する前述の部分(以下に限定するものではないが、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、及び(ヘテロ)アリールアルキル-を含む)のいずれか1つによって置換されている、または1つまたは2つの=O置換基での置換によって酸化されている、ヘテロ原子を指すか、あるいは官能基または他の有機部分内の-NH-部分であって、その水素原子が、一価の炭素原子を有する前述の部分(以下に限定するものではないが、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、及び(ヘテロ)アリールアルキル-を含む)のいずれか1つで任意選択により置き換えられている、または=O部分で置き換えられてN-オキシドを形成する、-NH-部分を指す。
そのため、一部の態様では、存在する窒素原子の任意選択の置換基は、任意選択により置換されたC1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C6-C24アリール、C5-C24ヘテロアリール、(C6-C24アリール)-C1-C20アルキル-、及び(C5-C24ヘテロアリール)-C1-C20アルキル-からなる群から選択され、これらの用語は本明細書で定義されている通りである。他の態様では、存在する窒素原子の任意選択の置換基は、任意選択により置換されたC1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、C6-C24アリール、C5-C24ヘテロアリール、(C6-C24アリール)-C1-C12アルキル-、及び(C5-C24ヘテロアリール)-C1-C12アルキル-からなる群、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリール、(C6-C10アリール)-C1-C8アルキル-、及び(C5-C10ヘテロアリール)-C1-C8アルキルからなる群、またはC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C6-C10アリール、C5-C10
ヘテロアリール、(C6-C10アリール)-C1-C6アルキル-、及び(C5-C10ヘテロアリール)-C1-C6アルキル-からなる群から選択される。
ヘテロアリール、(C6-C10アリール)-C1-C6アルキル-、及び(C5-C10ヘテロアリール)-C1-C6アルキル-からなる群から選択される。
一部の態様では、存在する任意選択の置換基は、アルキルまたはアルキレン部分、基、または置換基の非環式炭素鎖内の炭素原子と置き換わって、C3-C12ヘテロアルキルまたはC3-C12ヘテロアルキレンを提供し、この目的上、当該置換基は、-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2-、-OC(=O)NH-、及び-NHC(=O)Oからなる群から選択され、ここで-NH-は、-NH-任意選択置換基について先に説明した群からの独立して選択された置換基でその水素原子を置き換えることによって、任意選択により置換されたヘテロ原子である。
「O-結合部分」、「O-結合置換基」および同様の用語は、本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、O-結合部分または置換基の酸素原子を直接通じて、それが関連するマルクーシュ構造または他の有機部分に結合している部分、基、または置換基を指す。一価のO-結合部分または置換基は、典型的には-OH、-OC(=O)Rb(アシルオキシ)であり、式中、Rbは、-H、任意選択により置換されたC1-C20アルキル、任意選択により置換されたC3-C20シクロアルキル、任意選択により置換されたC3-C20アルケニル、任意選択により置換されたC2-C20アルキニル、任意選択により置換されたC6-C24アリール、任意選択により置換されたC5-C24ヘテロアリール、または任意選択により置換されたC3-C24ヘテロシクリルであり、あるいは、Rbは、任意選択により置換されたC1-C12アルキル、任意選択により置換されたC3-C12シクロアルキル、任意選択により置換されたC3-C12アルケニル、または任意選択により置換されたC2-C12アルキニルであり、一価のO-結合部分はさらに、C1-C12アルキルオキシ(すなわち、C1-C12脂肪族エーテル)であるエーテル基(任意選択により置換されている)を含み、ここで、アルキル部分は飽和または不飽和である。
他の態様では、一価のO-結合部分、基、または置換基は、任意選択により置換されたフェノキシ、任意選択により置換されたC1-C8アルキルオキシ(すなわち、C1-C8脂肪族エーテル)、及び-OC(=O)Rbからなる群から選択され、式中、Rbは、任意選択により置換されたC1-C8アルキルであり、それは典型的には飽和であるか、または不飽和のC3-C8アルキルである。
他の態様では、O-結合置換基は、-OH、飽和C1-C6アルキルエーテル、不飽和C3-C6アルキルエーテル、フェノキシ、及び-OC(=O)Rb(式中、Rbは、典型的には、任意選択により置換された、C1-C6飽和アルキル、C3-C6不飽和アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、またはフェニルである)からなる群から選択される一価の部分であるか、あるいは、-OHを除き、かつ/または飽和C1-C6アルキルエーテル及びフェノキシが非置換であり、Rbが飽和C1-C6アルキルもしくは不飽和C3-C6アルキルである前記群から選択される。
他の例示的なO-結合置換基は、本明細書で開示されているとおりのカルバメート、エーテル、及びカーボネートについての定義によって提供されており、ここで、カルバメート、エーテル、及びカーボネート官能基の一価の酸素原子は、それが関連するマルクーシュ構造または他の有機部分に結合している。
他の態様では、炭素へのO-結合部分は二価であり、=O及び-X-(CH2)n-Y-を含み、式中、X及びYは独立してS及びOであり、下付き文字nは2または3であり
、X及びYがいずれも結合している炭素と共にスピロ環系を形成する。
、X及びYがいずれも結合している炭素と共にスピロ環系を形成する。
「ハロゲン」は、本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指し、典型的には-Fまたは-Clである。
「保護基」は、本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、それが結合している原子または官能基の能力が望ましくない反応に関与することを防止または実質的に低減する部分を指す。原子または官能基用の典型的な保護基は、Greene(1999),“Protective groups in organic synthesis,3rd ed.”,Wiley Interscienceに示されている。酸素、硫黄、及び窒素などのヘテロ原子用の保護基は、求電子性化合物とのそれらの望ましくない反応を最小化または回避するために使用されることがある。他の場合には、保護基は、保護されていないヘテロ原子の求核性及び/または塩基性を低減または除去するために使用される。保護酸素の非限定的例は-ORPRによって示され、式中、RPRはヒドロキシル用の保護基であり、ヒドロキシルは典型的にはエステル(例えば、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、または安息香酸エステル)として保護される。ヒドロキシル用の他の保護基は、有機金属試薬または他の強塩基性試薬の求核性へのそれの干渉を回避し、その目的上、ヒドロキシルは典型的にはエーテルとして保護され、エーテルとしては、以下に限定するものではないが、アルキルまたはヘテロシクリルエーテル(例えば、メチルまたはテトラヒドロピラニルエーテル)、アルコキシメチルエーテル(例えば、メトキシメチルまたはエトキシメチルエーテル)、任意選択により置換されたアリールエーテル、及びシリルエーテル(例えば、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、tert-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、tert-ブチルジメチルシリル(TBS/TBDMS)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、及び[2-(トリメチルシリル)エトキシ]-メチルシリル(SEM))が挙げられる。窒素保護基としては、-NHRPRまたは-N(RPR)2におけるのと同様に第一級または第二級アミン用のものが挙げられ、式中、RPRの最低限一つが窒素原子保護基であるか、または両方のRPRが共に窒素原子保護基を定める。
保護基が保護に好適であるのは、分子内の他の場所で所望の化学的変換(複数可)をもたらすのに必要とされる反応条件下で、および所望であれば新たに形成された分子を精製する間に、それが、望ましくない副反応及び/または保護基の早期損失を防止または実質的に回避することができる場合、ならびに、この新たに形成された分子の構造または立体化学的完全性に有害な影響を及ぼさない条件下で、それが除去され得る場合である。一部の態様では、好適な保護基は、官能基の保護に関して先に記載した保護基である。他の態様では、好適な保護基は、ペプチドカップリング反応で使用される保護基である。例えば、非環式または環式の塩基性基の塩基性窒素原子に好適な保護基は、t-ブチルオキシカルボニル(BOC)のような、酸不安定性のカルバメート保護基である。
「エステル」は、本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、エステル官能基を定める-C(=O)-O-の構造を有する置換基、部分、または基を指し、当該構造のカルボニル炭素原子は、別のヘテロ原子に対して直接結合していないが、水素、またはそれが関連する有機部分の別の炭素原子に直接結合しており、一価の酸素原子は、同じ有機部分へ、異なる炭素原子において結合してラクトンを提供するか、または何らかの他の有機部分へ結合している。典型的には、エステルは、エステル官能基に加えて、1~50個の炭素原子、典型的には1~20個の炭素原子、またはより典型的には1~8個、1~6個、もしくは1~4個の炭素原子と、独立して選択された0~10個のヘテロ原子(例えば、O、S、N、P、Si、ただし通常はO、S、及びN)、典型的には0~2個のヘテロ原子(この場合、有機部分は-C(=O)-O-構造を通
じて(すなわち、エステル官能基を通じて)結合している)とを含有する有機部分を含む、または該有機部分からなる。
じて(すなわち、エステル官能基を通じて)結合している)とを含有する有機部分を含む、または該有機部分からなる。
エステルが、それが関連するマルクーシュ構造または他の有機部分の置換基または可変基である場合、当該置換基は、それが一価のO-結合置換基(これは、アシルオキシと呼ばれることもある)となるように、エステル官能基の一価の酸素原子を通じて前記構造または他の有機部分に結合している。このような場合、エステル官能基のカルボニル炭素に結合している有機部分は、典型的にはC1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、C6-C24アリール、C5-C24ヘテロアリール、C3-C24ヘテロシクリル、もしくはこれらのいずれか1つの置換された誘導体(例えば、1、2、3、もしくは4つの置換基を有するもの)であり、より典型的にはC1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリール、C3-C10ヘテロシクリル、もしくはこれらのいずれか1つの置換された誘導体(例えば、1、2、もしくは3つの置換基を有するもの)であるか、またはC1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、もしくはフェニル、もしくはこれらのいずれか1つの置換された誘導体(例えば、1つもしくは2つの置換基を有するもの)であり、ここで、独立して選択された置換基の各々は、任意選択のアルキル置換基について本明細書で定義されている通りのものであるか、または非置換のC1-C6アルキルもしくは非置換のC2-C6アルケニルである。
限定としてではなく例としての、例示的なエステルは、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、イソプロピオン酸エステル、イソ酪酸エステル、酪酸エステル、吉草酸エステル、イソ吉草酸エステル、カプロン酸エステル、イソカプロン酸エステル、ヘキサン酸エステル、ヘプタン酸エステル、オクタン酸エステル、フェニル酢酸エステル、及び安息香酸エステルであるか、または-OC(=O)Rbの構造を有する(式中、Rbは、アシルオキシO-結合置換基について定義されている通りのものであり、典型的にはメチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、3-メチル-プロパ-1-イル、3,3-ジメチル-プロパ-1-イル、プロパ-2-エン-1-イル、及びビニルからなる群から選択される)。
「エーテル」は、本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、カルボニル部分(複数可)に結合していない1、2、3、4またはそれより多く(典型的には1つまたは2つ)の-O-(すなわち、オキシ)部分を含む有機部分、基、または置換基を指し、ここで、2つの-O-部分が互いに直接隣接している(すなわち、直接結合している)ことはない。典型的には、エーテルは-O-有機部分の式を含有し、ここで、有機部分は、エステル官能基に結合している有機部分について記載されたものと同様であるか、または任意選択により置換されたアルキル基について本明細書に記載されたものと同様である。エーテルが、それが関連するマルクーシュ構造または他の有機部分の置換基または可変基として挙げられる場合、エーテル官能基の酸素は、それが関連するマルクーシュ式に結合しており、また、例示的なO-結合置換基である「アルコキシ」基と称されることがある。一部の態様では、エーテルO-結合置換基は、任意選択により1、2、3、または4つの置換基、典型的には1、2、3つの置換基で置換されたC1-C20アルコキシまたはC1-C12アルコキシであり、他の態様では、任意選択により1つまたは2つの置換基で置換されたC1-C8アルコキシまたはC1-C6アルコキシであり(ここで、独立して選択された置換基の各々は、任意選択のアルキル置換基について本明細書で定義された通りのものである)、さらに他の態様では、エーテルO-結合置換基は、非置換の、飽和または不飽和のC1-C4アルコキシ(限定としてではなく例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ-プロポキシ、ブトキシ、及びアリルオキシ(すなわち、-OCH2CH=CH2))である。
「アミド」は、本明細書において使用される場合、別段の明記または文脈による暗示がない限り、R-C(=O)N(Rc)-または-C(=O)N(Rc)2の構造を有する任意選択により置換された官能基を有する部分を指し、式中、他のヘテロ原子はカルボニル炭素に直接結合しておらず、各Rcは独立して、水素、保護基、または有機部分であり、Rは水素または有機部分であり、ここで、独立して選択される有機部分は、エステル官能基に結合している有機部分について本明細書に記載されたものと同様であるか、または任意選択により置換されたアルキル基について本明細書に記載されたものと同様である。アミドが、それが関連するマルクーシュ構造または他の有機部分の置換基または可変基として挙げられる場合、アミドの窒素原子、またはアミド官能基のカルボニル炭素原子は、前記構造または他の有機部分に結合している。アミドは、典型的には、酸塩化物などの酸ハロゲン化物を、第一級または第二級アミンを含有する分子と縮合させることによって調製される。代替方法として、ペプチド合成の分野で周知のアミドカップリング反応(カルボン酸含有分子の活性化エステルを通じて進行することが多い)が使用される。ペプチドカップリング法を通じたアミド結合の調製の例は、Benoiton(2006)“Chemistry of peptide synthesis”,CRC Press、Bodansky(1988)“Peptide synthesis:A practical textbook”Springer-Verlag、Frinkin,M.et al.“Peptide Synthesis”Ann.Rev.Biochem.(1974)43:419-443に示されている。活性化カルボン酸の調製で使用される試薬は、Han,et al.“Recent development of peptide coupling agents in organic synthesis”Tet.(2004)60:2447-2476に示されている。
「カーボネート」は、本明細書において使用される場合、カーボネート官能基を定める構造-O-C(=O)-O-を有する官能基を含有する置換基、部分、または基を意味する。典型的には、カーボネート基は、本明細書において使用される場合、-O-C(=O)-O-構造に結合している有機部分から構成され、当該有機部分は、エステル官能基に結合している有機部分について本明細書に記載されたものと同様であり、例えば、有機部分-O-C(=O)-O-である。カーボネートが、それが関連するマルクーシュ構造または他の有機部分の置換基または可変基として挙げられる場合、カーボネート官能基の一価の酸素原子の一方は前記構造または有機部分に結合しており、他方は、エステル官能基に結合している有機部分について先に記載したように、別の有機部分の炭素原子に結合しているか、または任意選択により置換されたアルキル基について本明細書に記載されたものと同様である。このような場合、カーボネートは例示的なO-結合置換基である。
「カルバメート」は、本明細書において使用される場合、-O-C(=O)N(Rc)-、または-O-C(=O)N(Rc)2、または-O-C(=O)NH(任意選択により置換されたアルキル)、または-O-C(=O)N(任意選択により置換されたアルキル)2によって表される、任意選択により置換されたカルバメート官能基構造を含有する置換基、部分、または基を意味し、ここで、任意選択により置換されたアルキル(複数可)は、例示的なカルバメート官能基置換基であり、Rc及び任意選択により置換されたアルキルは独立して選択され、独立して選択されたRcは水素、保護基、または有機部分であり、当該有機部分は、エステル官能基に結合している有機部分について本明細書に記載されたものと同様であるか、または任意選択により置換されたアルキル基について本明細書に記載されたものと同様である。典型的には、カルバメート基は、Rcから独立して選択される有機部分からさらに構成され(ここで、当該有機部分は、エステル官能基に結合している有機部分について本明細書に記載されたものと同様である)、-O-C(=O)-N(Rc)-構造を通じて結合しており、得られた構造は、有機部分-O-C(=O)-N(Rc)-または-O-C(=O)-N(Rc)-有機部分の式を有する。カルバメートが、それが関連するマルクーシュ構造または他の有機部分の置換基または可変基とし
て挙げられる場合、カルバメート官能基の一価の酸素(O-結合)または窒素(N-結合)は、それが関連するマルクーシュ式に結合している。カルバメート置換基の結合は、明示的に記述されている(N-またはO-結合)か、または当該置換基が言及される文脈において暗黙的である。本明細書に記載されているO-結合カルバメートは、例示的な一価のO-結合置換基である。
て挙げられる場合、カルバメート官能基の一価の酸素(O-結合)または窒素(N-結合)は、それが関連するマルクーシュ式に結合している。カルバメート置換基の結合は、明示的に記述されている(N-またはO-結合)か、または当該置換基が言及される文脈において暗黙的である。本明細書に記載されているO-結合カルバメートは、例示的な一価のO-結合置換基である。
「医薬的に許容される塩」は、本明細書において使用される場合、化合物の医薬的に許容される有機塩または無機塩を指す。当該化合物は、典型的には少なくとも1つのアミノ基を含有し、したがって、酸付加塩は、このアミノ基を用いて形成され得る。例示的な塩としては、以下に限定するものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩(すなわち、1,1’-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート))が挙げられる。
医薬的に許容される塩は、別の分子(例えば、酢酸イオン、コハク酸イオン、または他の対イオン)を含むことを伴い得る。対イオンは、親化合物上の電荷を安定化する任意の有機部分または無機部分であってよい。さらに、医薬的に許容される塩は、その構造内に1個超の荷電原子を有し得る。複数の荷電原子が医薬的に許容される塩の一部である場合は、複数の対イオンを有し得る。したがって、医薬的に許容される塩は、1つもしくはそれより多くの荷電原子及び/または1つもしくはそれより多くの対イオンを有し得る。典型的には、四級化ツブリシン薬物単位は医薬的に許容される塩の形態である。
典型的には、医薬的に許容される塩は、P.H.Stahl and C.G.Wermuth編,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,Weinheim/Zuerich:Wiley-VCH/VHCA,2002に記載のものから選択される。塩の選択は、製剤が示さなければならない性質に依存し、この性質には、意図される投与経路(複数可)に応じた様々なpHにおける妥当な水溶性、操作に好適な流動特性及び低吸湿性(すなわち、相対湿度に対する水吸収)を伴う結晶性、ならびに加速条件下(すなわち、40℃かつ75%相対湿度で保管した場合の分解または固体状態の変化を決定するための条件)における化学的及び固体状態の安定性を測定することによる、必要とされる貯蔵寿命が含まれる。
PEG単位は、少なくとも2個のサブユニット、少なくとも3個のサブユニット、少なくとも4個のサブユニット、少なくとも5個のサブユニット、少なくとも6個のサブユニット、少なくとも7個のサブユニット、少なくとも8個のサブユニット、少なくとも9個のサブユニット、少なくとも10個のサブユニット、少なくとも11個のサブユニット、
少なくとも12個のサブユニット、少なくとも13個のサブユニット、少なくとも14個のサブユニット、少なくとも15個のサブユニット、少なくとも16個のサブユニット、少なくとも17個のサブユニット、少なくとも18個のサブユニット、少なくとも19個のサブユニット、少なくとも20個のサブユニット、少なくとも21個のサブユニット、少なくとも22個のサブユニット、少なくとも23個のサブユニット、または少なくとも24個のサブユニットを含み得る。一部のPEG単位は、最大72個のサブユニットを含む。
少なくとも12個のサブユニット、少なくとも13個のサブユニット、少なくとも14個のサブユニット、少なくとも15個のサブユニット、少なくとも16個のサブユニット、少なくとも17個のサブユニット、少なくとも18個のサブユニット、少なくとも19個のサブユニット、少なくとも20個のサブユニット、少なくとも21個のサブユニット、少なくとも22個のサブユニット、少なくとも23個のサブユニット、または少なくとも24個のサブユニットを含み得る。一部のPEG単位は、最大72個のサブユニットを含む。
本明細書において使用される場合、「PEGキャッピング単位」とは、PEG単位の自由で繋がれていない端部を終了させる有機部分または官能基のことであり、PEGキャッピング単位は、水素以外であり、一部の態様では、メトキシ、エトキシ、または他のC1-C6エーテルであり、あるいは-CH2-CO2H、または他の好適な部分である。したがって、エーテル、-CH2-CO2H、-CH2CH2CO2H、または他の好適な有機部分がPEG単位における末端PEGサブユニットのキャップとして作用する。
PEGには、多分散PEG、単分散PEG、及び分離PEGが含まれる。多分散PEGは、種々のサイズ及び分子量による異種混合物であり、一方単分散PEGは典型的には異種混合物から精製されるため、単一の鎖長及び分子量を与える。分離PEGは、重合化プロセスを介さずにステップワイズ方式で合成された化合物である。分離PEGは、定義及び指定された鎖長を有する単一の分子をもたらす。
本明細書において使用される場合、「抗体」は最も幅広い意味で使用され、具体的には、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一特異性抗体、多特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、及び所望の生物学的活性を示す抗体断片(ただし、当該抗体断片が薬物リンカーの結合部位を必須数有することを条件とする)を網羅する。抗体のネイティブな形態は四量体であり、2つの同一な免疫グロブリン鎖の対からなり、各対は1つの軽鎖及び1つの重鎖を有する。各対において、軽鎖及び重鎖の可変領域(VL及びVH)はいずれも、主として抗体への結合を担当する。軽鎖及び重鎖の可変ドメインは、3つの超可変領域によって中断されたフレームワーク領域からなり、これは「相補性決定領域」または「CDR」とも呼ばれる。定常領域は、免疫系に認識され免疫系と相互作用する可能性がある(例えば、Janeway et al.,2001,Immunol.Biology,5th Ed.,Garland Publishing,New
Yorkを参照)。抗体は、任意のタイプ(例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、及びIgA)、クラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、及びIgA2)、またはサブクラスのものであり得る。抗体は、任意の好適な種から誘導され得る。一部の実施形態では、抗体はヒトまたはマウス由来のものである。抗体は、例えば、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体であり得る。抗体またはその抗体断片は、抗体リガンド単位として本発明のLDCに対応する、または組み込まれる例示的な標的化物質である。
Yorkを参照)。抗体は、任意のタイプ(例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、及びIgA)、クラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、及びIgA2)、またはサブクラスのものであり得る。抗体は、任意の好適な種から誘導され得る。一部の実施形態では、抗体はヒトまたはマウス由来のものである。抗体は、例えば、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体であり得る。抗体またはその抗体断片は、抗体リガンド単位として本発明のLDCに対応する、または組み込まれる例示的な標的化物質である。
一部の態様では、抗体は、過剰増殖細胞または過剰刺激哺乳類細胞(すなわち、異常細胞)のエピトープに対し、選択的及び特異的に結合する。当該エピトープは、正常細胞と対比して、異常細胞が優先的に提示するまたはより特徴を有する、あるいは、異常細胞に局在しない正常細胞と対比して、異常細胞付近にある正常細胞が優先的に提示するまたはより特徴を有するものである。このような態様において、哺乳類細胞とは、典型的にはヒト細胞のことである。リガンド単位に組み込まれる抗体の他の態様は、リガンド薬物結合体についての実施形態で説明する。
本明細書において「モノクローナル抗体」とは、実質的に同質の抗体集団(すなわち、集団を構成する個々の抗体が、軽微な量で存在し得る天然存在の変異を除いて同一である
)から得られた抗体を指す。モノクローナル抗体は高度に特異的であり、単一の抗原部位に対するものである。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に同質の抗体集団から得られたというこの抗体の特徴を示し、何らかの特定の方法による抗体生成を要すると解釈すべきものではない。
)から得られた抗体を指す。モノクローナル抗体は高度に特異的であり、単一の抗原部位に対するものである。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に同質の抗体集団から得られたというこの抗体の特徴を示し、何らかの特定の方法による抗体生成を要すると解釈すべきものではない。
「抗原」とは、結合体化していない抗体もしくはその断片に対し、または当該抗体もしくはその断片に対応する、またはそれを組み込む抗体リガンド単位を含むADCに対し、選択的結合が可能な実体のことである。一部の態様では、当該抗原は、正常細胞に比べて異常細胞または他の望ましくない細胞が優先的に提示する、細胞外にアクセス可能な細胞表面タンパク質、糖タンパク質、または炭水化物である。ある場合において、抗原を有する望ましくない細胞とは、哺乳類における過剰増殖細胞のことである。他の場合において、抗原を有する望ましくない細胞とは、哺乳類における過剰活性化免疫細胞のことである。他の態様では、特異的に結合する抗原は、このような異常細胞の不在下で正常細胞が典型的に経験する環境とは異なり、哺乳類における過剰増殖細胞または過剰活性化免疫細胞の特定の環境に存在する。さらに他の態様では、細胞表面抗原は、ADC化合物が選択的に結合すると内部移行可能であり、また、過剰増殖細胞または過剰刺激免疫細胞が見いだされる環境に特有の細胞に、このような異常細胞の不在下で関連する。抗原とは、抗体薬物結合体の例示的な標的部分であり、その標的化抗体リガンド単位は、標的抗原に対する抗体に対応するかまたは標的抗原に対する抗体を取り込んでおり、選択的結合を通じて当該抗原を優先的に認識することができる。
がん細胞に関連し、ADCがアクセス可能な細胞表面である抗原としては、非限定的な例として、CD19、CD70、CD30、CD33、CD48、NTB-A、αvβ6、及びCD123が挙げられる。
本明細書で使用する用語「抗体薬物結合体」または「ADC」とは、介在するリンカー単位を通じて薬物単位と共有結合している、一部の態様では抗体リガンド単位と呼ばれる抗体残基を指す。当該用語はしばしば、同じ抗体リガンド単位、薬物単位、及びリンカー単位を有する結合体化合物の集合(すなわち、集団または複数のもの)を指し、一部の態様では、このような集合は、各抗体に結合しているリンカー薬物部分の搭載及び/または分布が可変である(例えば、複数のADC化合物における任意の2つのADC化合物の薬物単位(D)の数が同じであるが標的化部分への結合部位の位置は異なる場合)。このような場合、ADCは、これらの結合体化合物における平均の薬物搭載によって説明される。ADC組成物における、抗体リガンド単位またはその断片1つ当たりの平均薬物単位数(すなわち、一部の態様では、主として、集団内に存在するADC化合物の各々における抗体リガンド単位上の結合体化薬物単位の数が異なる、及び/またはそれらの位置が異なるADC結合体化合物の集団についての平均数)。この文脈において、pは、約2~約24、または約2~約20の範囲の数字であり、典型的には約2、約4、または約8である。他の文脈において、pは、抗体薬物結合体化合物の集団内におけるACDの単一の抗体リガンド単位に共有結合している薬物単位数を表し、一部の態様では、この集団の化合物は、主として結合体化薬物単位の数及び/または位置が異なる。この文脈において、pはp’と称され、1~24または1~20の範囲の整数であり、典型的には1~12または1~10、より典型的には1~8の範囲の整数である。
結合体化反応からの調製における抗体リガンド単位一つ当たりの平均薬物単位数は、質量分析法、ELISAアッセイ、HIC及び/またはHPLCなどの従来的な方法によって特性決定することができる。p’に関する結合体化合物の定量的分布も決定することができる。ある場合において、p’が、他の薬物搭載を伴うものからのリガンド薬物結合体組成物からのある特定の値の場合における、同質のリガンド薬物結合体化合物の分離、精製、及び特性決定は、逆相HPLCまたは電気泳動などの方法によって達成することがで
きる。
きる。
「治療有効量」という用語は、哺乳類における疾患または障害の処置に有効な、薬物または薬物の抗体結合体の量を指す。がんの場合、治療有効量の薬物は、がん細胞の数を低減する、腫瘍サイズを低減する、がん細胞が周辺臓器に浸潤するのを阻害する(すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させる)、腫瘍転移を阻害する(すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させる)、腫瘍成長をある程度阻害する、及び/または、がんに関連する症状のうちの1つまたはそれより多くをある程度緩和することができる。薬物が成長を阻害し、及び/または既存のがん細胞を殺滅し得る程度において、薬物は細胞増殖抑制性及び/または細胞傷害性であり得る。がん治療については、有効性は、例えば無増悪期間(TTP)の評価及び/または奏効率(RR)の決定によって測定することができる。
「処置する」、「処置」などの用語は、文脈による別段の指示がない限り、治療的処置、及び再発を防止するための予防的手段を指し、ここでは、望ましくない生理学的変化または障害、例えば、がんの発生もしくは拡散、または慢性的炎症からの組織損傷を阻害するもしくは遅らせる(少なくする)ことが目的である。典型的には、このような治療的処置における有益なまたは所望の臨床的結果としては、以下に限定するものではないが、症状の緩和、疾患程度の減弱、疾患状態の安定化(すなわち、悪化していないこと)、疾患進行の遅延または緩速化、疾患状態の改善または軽減、及び寛解(部分的または全体的)が挙げられ、検出可能なものも検出不可能なものも含まれる。また、「処置」は、処置を受けない場合に予想される生存期間またはクオリティーオブライフと比較した、生存期間またはクオリティーオブライフの延長も意味し得る。処置を必要とする者としては、既に状態または障害を有する者、ならびに状態または障害を有する傾向がある者が挙げられる。
がんの文脈において、「処置(すること)」という用語は、腫瘍細胞、がん細胞、もしくは腫瘍の成長の阻害、腫瘍細胞もしくはがん細胞の複製の阻害、腫瘍細胞またはがん細胞の播種の阻害、全体的な腫瘍量の低減もしくはがん細胞数の減少、またはがんに関連する1つもしくはそれより多くの症状の改善、のうちのいずれかまたは全てを含む。
本明細書において「医薬的に許容される塩」とは、ある化合物の医薬的に許容される有機塩または無機塩を指す。当該化合物は、典型的には少なくとも1つのアミノ基を含有するため、酸付加塩は、このアミノ基を用いて形成され得る。例示的な塩としては、以下に限定するものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩(すなわち、1,1’-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート))塩が挙げられる。
医薬的に許容される塩は、他の分子(例えば、酢酸イオン、コハク酸イオン、または他の対イオン)を含むことを伴い得る。対イオンは、親化合物上の電荷を安定化する任意の有機部分または無機部分であることができる。さらに、医薬的に許容される塩は、その構造内に2つ以上の荷電原子を有することがある。複数の荷電原子が医薬的に許容される塩の一部である場合は複数の対イオンを有し得る。したがって、医薬的に許容される塩は、1つもしくはそれより多くの荷電原子及び/または1つもしくはそれより多くの対イオンを有し得る。典型的には、抗体薬物結合体は医薬的に許容される塩の形態をとる。
典型的には、医薬的に許容される塩は、P.H.Stahl and C.G.Wermuth編,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,Weinheim/Zuerich:Wiley-VCH/VHCA, 2002に記載のものから選択される。塩の選択は、製剤が示さなければならない性質に依存し、この性質には、意図される投与経路(複数可)に応じた様々なpHにおける妥当な水溶性、操作に好適な流動特性及び低吸湿性(すなわち、相対湿度に対する水吸収)を伴う結晶性、ならびに加速条件下(すなわち、40℃かつ75%相対湿度で保管した場合の分解または固体状態の変化を決定するための条件)における化学的及び固体状態の安定性を決定することによる、必要とされる貯蔵寿命が含まれる。
実施形態
以下に本発明における複数の実施形態を記載し、その次に、構成要素(例えば、本発明のプロセスに有用な基、試薬、及びステップ)についてのさらに詳細な考察を記載する。当該プロセスの構成要素についての任意の選択された実施形態は、本明細書で説明される本発明の各々の及びあらゆる態様に適用されてもよく、あるいは単一の態様に関連してもよい。選択された実施形態は、薬物リンカー化合物またはその中間体の調製に適した任意の組合せで、一緒に組み合わせることができる。
ある群の実施形態では、式ID:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
Z1は第1の好適なアミン保護基であり、
R7はC1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
L1及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)、
当該方法が、ステップ:
式ICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムに接触させることであって、式ICの薬物リンカー中間体化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、
R6の各々は独立して、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのためR6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、残りの可変基は先に定義の通りである)、
当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、ヒドロキシル保護基を選択的に除去し、それにより式IDの化合物またはその塩が得られる、接触させること
を含む、方法が本明細書で提供される。
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
Z1は第1の好適なアミン保護基であり、
R7はC1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
L1及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)、
当該方法が、ステップ:
式ICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムに接触させることであって、式ICの薬物リンカー中間体化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、
R6の各々は独立して、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのためR6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、残りの可変基は先に定義の通りである)、
当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、ヒドロキシル保護基を選択的に除去し、それにより式IDの化合物またはその塩が得られる、接触させること
を含む、方法が本明細書で提供される。
別の群の実施形態では、式IE:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
L1及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)
当該方法が、ステップ:
(c)式ICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムに接触させることであって、式ICの薬物リンカー中間体化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、
Z1は第1の好適なアミン保護基であり、
R6及びR7の各々は独立して、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、残りの可変基は先に定義の通りである)、
当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、ヒドロキシル保護基を選択的に除去して式ID:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、接触させることと、
(d)式IDの薬物リンカー中間体化合物を、第1の脱保護剤に接触させることであって、
当該第1の脱保護剤の接触が、アミン保護基及びカルボン酸保護基を除去し、それによって式IEの薬物リンカー中間体化合物またはその塩が得られる、接触させることと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
L1及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)
当該方法が、ステップ:
(c)式ICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムに接触させることであって、式ICの薬物リンカー中間体化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、
Z1は第1の好適なアミン保護基であり、
R6及びR7の各々は独立して、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、残りの可変基は先に定義の通りである)、
当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、ヒドロキシル保護基を選択的に除去して式ID:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、接触させることと、
(d)式IDの薬物リンカー中間体化合物を、第1の脱保護剤に接触させることであって、
当該第1の脱保護剤の接触が、アミン保護基及びカルボン酸保護基を除去し、それによって式IEの薬物リンカー中間体化合物またはその塩が得られる、接触させることと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
別の群の実施形態では、式ID:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
Z1は第1の好適なアミン保護基であり、
L1及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロから選択される基であり、
R7は、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)
当該方法が、ステップ:
(a)式IAの薬物リンカー中間体化合物を、第2の脱保護剤に接触させることであって、式IAの化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、
Z2は第2の好適なアミノ保護基であり、
R6の各々は独立して、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供する)、
当該第2の脱保護剤の接触が、Z2アミノ保護基を選択的に除去して、式IB:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、接触させることと、
(b)式IBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式iv
(式中、R8は活性化エステルであり、
下付き文字nは2~24の範囲の整数である)
の化合物に接触させること、
あるいは
(b’)式IBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ivの化合物(式中、R8は-COOHであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に、第1の活性化剤の存在下で接触させること
(ここで、当該ステップ(b)または(b’)の接触は、式IC:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する)、
と、
(c)式ICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、
当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、ヒドロキシル保護基を選択的に除去して、式IDの薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、接触させることと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
Z1は第1の好適なアミン保護基であり、
L1及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロから選択される基であり、
R7は、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)
当該方法が、ステップ:
(a)式IAの薬物リンカー中間体化合物を、第2の脱保護剤に接触させることであって、式IAの化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、
Z2は第2の好適なアミノ保護基であり、
R6の各々は独立して、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供する)、
当該第2の脱保護剤の接触が、Z2アミノ保護基を選択的に除去して、式IB:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、接触させることと、
(b)式IBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式iv
(式中、R8は活性化エステルであり、
下付き文字nは2~24の範囲の整数である)
の化合物に接触させること、
あるいは
(b’)式IBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ivの化合物(式中、R8は-COOHであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に、第1の活性化剤の存在下で接触させること
(ここで、当該ステップ(b)または(b’)の接触は、式IC:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する)、
と、
(c)式ICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、
当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、ヒドロキシル保護基を選択的に除去して、式IDの薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、接触させることと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
別の群の実施形態では、式IE:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
L1及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、
下付き文字はが2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)
当該方法が、ステップ:
(a)式IAの薬物リンカー中間体化合物を、第2の脱保護剤に接触させることであって、式IAの薬物リンカー中間体化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、
R6の各々は独立して、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、
Z1及びZ2の各々は独立して、それぞれ第1及び第2の好適なアミノ保護基であり、残りの可変基は先に定義の通りである)、
当該第2の脱保護剤の接触が、Z2アミノ保護基を選択的に除去して、式IB:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)
を提供する、接触させることと、
(b)式IBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式iv:
の化合物(式中、R8は活性化エステルであり、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に接触させること、
あるいは
(b’)式IBの薬物リンカー中間体化合物を、第1の活性化剤の存在下で、好適な溶媒中で式ivの化合物(式中、R8は-COOHであり、下付き文字nは2~24の範囲の整数である)に接触させること
(ここで、当該ステップ(b)または(b’)の接触は、式IC:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物
(式中、可変基は先に定義の通りである))を提供する、
と、
(c)式ICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、
当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、ヒドロキシル保護基を選択的に除去して式ID:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、接触させることと、
(d)式IDの薬物リンカー中間体化合物を、第1の脱保護剤に接触させることであって、
当該第1の脱保護剤の接触が、Z1アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去し、それによって式IEの薬物リンカー中間体化合物またはその塩が得られる、接触させることと、を含む、方法が本明細書で提供される。
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
L1及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、
下付き文字はが2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)
当該方法が、ステップ:
(a)式IAの薬物リンカー中間体化合物を、第2の脱保護剤に接触させることであって、式IAの薬物リンカー中間体化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、
R6の各々は独立して、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、
Z1及びZ2の各々は独立して、それぞれ第1及び第2の好適なアミノ保護基であり、残りの可変基は先に定義の通りである)、
当該第2の脱保護剤の接触が、Z2アミノ保護基を選択的に除去して、式IB:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)
を提供する、接触させることと、
(b)式IBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式iv:
の化合物(式中、R8は活性化エステルであり、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に接触させること、
あるいは
(b’)式IBの薬物リンカー中間体化合物を、第1の活性化剤の存在下で、好適な溶媒中で式ivの化合物(式中、R8は-COOHであり、下付き文字nは2~24の範囲の整数である)に接触させること
(ここで、当該ステップ(b)または(b’)の接触は、式IC:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物
(式中、可変基は先に定義の通りである))を提供する、
と、
(c)式ICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、
当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、ヒドロキシル保護基を選択的に除去して式ID:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、接触させることと、
(d)式IDの薬物リンカー中間体化合物を、第1の脱保護剤に接触させることであって、
当該第1の脱保護剤の接触が、Z1アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去し、それによって式IEの薬物リンカー中間体化合物またはその塩が得られる、接触させることと、を含む、方法が本明細書で提供される。
別の群の実施形態では、式I:
またはその塩の薬物リンカー中間体もしくは薬物リンカー化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
L1、L2、及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロから選択される基であり、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)
当該方法が、ステップ:
(c)式ICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、式ICの化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、
Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、
残りの可変基は先に定義の通りである)、
当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、ヒドロキシル保護基を選択的に除去して式ID:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物
(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、接触させることと、
(d)式IDの薬物リンカー中間体化合物を、第1の脱保護剤に接触させることであって、
当該脱保護剤の接触が、Z1アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去して、式IE:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物
(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、接触させることと、
(e)式IEの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式v:
またはその塩の化合物(式中、L2は先に定義の通りである)に、第2の活性化剤の存在下で接触させることであって、
当該式vの接触が、式Iの薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物を提供する、接触させることと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
またはその塩の薬物リンカー中間体もしくは薬物リンカー化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
L1、L2、及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロから選択される基であり、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)
当該方法が、ステップ:
(c)式ICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、式ICの化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、
Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、
残りの可変基は先に定義の通りである)、
当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、ヒドロキシル保護基を選択的に除去して式ID:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物
(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、接触させることと、
(d)式IDの薬物リンカー中間体化合物を、第1の脱保護剤に接触させることであって、
当該脱保護剤の接触が、Z1アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去して、式IE:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物
(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、接触させることと、
(e)式IEの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式v:
またはその塩の化合物(式中、L2は先に定義の通りである)に、第2の活性化剤の存在下で接触させることであって、
当該式vの接触が、式Iの薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物を提供する、接触させることと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
別の群の実施形態では、式I:
またはその塩の薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物を調製する方法であって、(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
L1、L2、及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロから選択される基であり、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)
当該方法が、ステップ:
(a)式IAの薬物リンカー中間体化合物を、第2の脱保護剤に接触させることであって、式IAの薬物リンカー中間体化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、
R6及びR7の各々は独立して、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフ
ェニルであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Z1及びZ2の各々は独立して、それぞれ第1及び第2の好適なアミノ保護基であり、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数であり、
残りの可変基は先に定義の通りである)、
当該第2の脱保護剤の接触が、Z2アミノ保護基を選択的に除去して、式IB:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、接触させることと、
(b)式IBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式iv:
の化合物(式中、R8は活性化エステルであり、
下付き文字nが2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)
に接触させること、
あるいは
(b’)式IBの薬物リンカー中間体化合物を、第1の活性化剤の存在下で、式ivの化合物(式中、R8は-COOHであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に接触させること
(ここで、当該ステップ(b)または(b’)の接触は、式IC:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)
を提供する)、
と、
(c)式ICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって
、
当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、ヒドロキシル保護基を選択的に除去して式ID:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、接触させることと、
(d)式IDの薬物リンカー中間体化合物を、第1の脱保護剤に接触させることであって、
当該第1の脱保護剤の接触が、Z1アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去して、式IE:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、接触させることと、
(e)式IEの薬物リンカー中間体化合物を、式v:
またはその塩の化合物(式中、L2が先に定義の通りである)に、第2の活性化剤の存在下で接触させることであって、
当該式vの接触が、式Iの薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物を提供する、接触させることと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
またはその塩の薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物を調製する方法であって、(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
L1、L2、及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロから選択される基であり、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)
当該方法が、ステップ:
(a)式IAの薬物リンカー中間体化合物を、第2の脱保護剤に接触させることであって、式IAの薬物リンカー中間体化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、
R6及びR7の各々は独立して、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフ
ェニルであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Z1及びZ2の各々は独立して、それぞれ第1及び第2の好適なアミノ保護基であり、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数であり、
残りの可変基は先に定義の通りである)、
当該第2の脱保護剤の接触が、Z2アミノ保護基を選択的に除去して、式IB:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、接触させることと、
(b)式IBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式iv:
の化合物(式中、R8は活性化エステルであり、
下付き文字nが2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)
に接触させること、
あるいは
(b’)式IBの薬物リンカー中間体化合物を、第1の活性化剤の存在下で、式ivの化合物(式中、R8は-COOHであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に接触させること
(ここで、当該ステップ(b)または(b’)の接触は、式IC:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)
を提供する)、
と、
(c)式ICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって
、
当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、ヒドロキシル保護基を選択的に除去して式ID:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、接触させることと、
(d)式IDの薬物リンカー中間体化合物を、第1の脱保護剤に接触させることであって、
当該第1の脱保護剤の接触が、Z1アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去して、式IE:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、接触させることと、
(e)式IEの薬物リンカー中間体化合物を、式v:
またはその塩の化合物(式中、L2が先に定義の通りである)に、第2の活性化剤の存在下で接触させることであって、
当該式vの接触が、式Iの薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物を提供する、接触させることと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
別の群の実施形態では、式I:
またはその塩の薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物を調製する方法であって、(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
L1、L2、及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロから選択される基であり、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)
当該方法が、ステップ:
(b)式IBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式iv:
の化合物(式中、R8は活性化エステルであり、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に接触させること、
あるいは
(b’)式IBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ivの化合物(式中、R8は-COOHであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に、第1の活性化剤の存在下で、接触させること
(ここで、式IBの薬物リンカー中間体化合物は、
またはその塩の構造を有し、
(式中、
Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、
R6及びR7の各々は独立して、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数であり、
残りの可変基は先に定義の通りである)
当該ステップ(b)または(b’)の接触は、式IC:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである))を提供する、
と、
(c)式ICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、
当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、ヒドロキシル保護基を選択的に除去して式ID:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、接触させることと、
(d)式IDの薬物リンカー中間体化合物を、第1の脱保護剤に接触させることであって、
当該第2の脱保護剤の接触が、Z1アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去して、式IE:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、接触させることと、
(e)式IEの薬物リンカー中間体化合物を、第2の活性化剤の存在下で、式v:
またはその塩の化合物(式中、L2は先に定義の通りである)に接触させることであって、
当該式vの接触が、式Iの薬物リンカー中間体もしくは薬物リンカー化合物またはその塩を提供する、接触させることと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
またはその塩の薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物を調製する方法であって、(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
L1、L2、及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロから選択される基であり、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)
当該方法が、ステップ:
(b)式IBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式iv:
の化合物(式中、R8は活性化エステルであり、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に接触させること、
あるいは
(b’)式IBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ivの化合物(式中、R8は-COOHであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に、第1の活性化剤の存在下で、接触させること
(ここで、式IBの薬物リンカー中間体化合物は、
またはその塩の構造を有し、
(式中、
Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、
R6及びR7の各々は独立して、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数であり、
残りの可変基は先に定義の通りである)
当該ステップ(b)または(b’)の接触は、式IC:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである))を提供する、
と、
(c)式ICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、
当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、ヒドロキシル保護基を選択的に除去して式ID:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、接触させることと、
(d)式IDの薬物リンカー中間体化合物を、第1の脱保護剤に接触させることであって、
当該第2の脱保護剤の接触が、Z1アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去して、式IE:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、接触させることと、
(e)式IEの薬物リンカー中間体化合物を、第2の活性化剤の存在下で、式v:
またはその塩の化合物(式中、L2は先に定義の通りである)に接触させることであって、
当該式vの接触が、式Iの薬物リンカー中間体もしくは薬物リンカー化合物またはその塩を提供する、接触させることと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
他の実施形態では、式IID:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、
R7は、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)、
当該方法が、ステップ:
(c)式IICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、式IICの薬物リンカー中間体化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、
R6の各々は独立して、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、
残りの可変基は先に定義の通りである)
当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、薬物リンカー中間体である式IICの化合物またはその塩を提供する、接触させること
を含む、方法が本明細書で提供される。
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、
R7は、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)、
当該方法が、ステップ:
(c)式IICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、式IICの薬物リンカー中間体化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、
R6の各々は独立して、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、
残りの可変基は先に定義の通りである)
当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、薬物リンカー中間体である式IICの化合物またはその塩を提供する、接触させること
を含む、方法が本明細書で提供される。
他の実施形態では、式IID:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、
R7は、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、-OR7が好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)、
当該方法が、ステップ:
(a)式IIAの薬物リンカー中間体化合物を、第2の脱保護剤に接触させることであって、式IIAの薬物リンカー中間体化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、
Z2は第2の好適なアミノ保護基であり、
R6の各々は独立して、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供する)、
当該第2の脱保護剤の接触が、Z2アミノ保護基を選択的に除去して、式IIB:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、接触させることと、
(b)式IIBの薬物リンカー中間体を、好適な溶媒中で、式iv:
の化合物(式中、R8は活性化エステルであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に接触させること、
あるいは
(b’)式IBの薬物リンカー中間体化合物を、式ivの化合物(式中、R8は-CO
OHであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に、第1の活性化剤の存在下で接触させること
(ここで、当該ステップ(b)または(b’)の接触は、式IIC:
の薬物リンカー中間体化合物を提供する)と、
(c)式IICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、
当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、式IIDの薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、接触させることと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、
R7は、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、-OR7が好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)、
当該方法が、ステップ:
(a)式IIAの薬物リンカー中間体化合物を、第2の脱保護剤に接触させることであって、式IIAの薬物リンカー中間体化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、
Z2は第2の好適なアミノ保護基であり、
R6の各々は独立して、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供する)、
当該第2の脱保護剤の接触が、Z2アミノ保護基を選択的に除去して、式IIB:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、接触させることと、
(b)式IIBの薬物リンカー中間体を、好適な溶媒中で、式iv:
の化合物(式中、R8は活性化エステルであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に接触させること、
あるいは
(b’)式IBの薬物リンカー中間体化合物を、式ivの化合物(式中、R8は-CO
OHであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に、第1の活性化剤の存在下で接触させること
(ここで、当該ステップ(b)または(b’)の接触は、式IIC:
の薬物リンカー中間体化合物を提供する)と、
(c)式IICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、
当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、式IIDの薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、接触させることと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
他の実施形態では、式IID:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、
R7は、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、-OR7が好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)
当該方法が、ステップ:
(b)式IIBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式iv:
の化合物(式中、R8は活性化エステルであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に接触させること、
あるいは
(b’)式IBの薬物リンカー中間体化合物を、式ivの化合物(式中、R8は-COOHであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に、第1の活性化剤の存在下で接触させること
(ここで、式IIBの薬物リンカー中間体化合物は、
またはその塩の構造を有し、
(式中、
R6の各々は独立して、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのためR6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、残りの可変基は先に定義の通りである)
当該ステップ(b)または(b’)の接触は、式IIC:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する)
と、
(c)式IICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニ
ャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、
当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、式IIDの薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、接触させることと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、
R7は、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、-OR7が好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)
当該方法が、ステップ:
(b)式IIBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式iv:
の化合物(式中、R8は活性化エステルであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に接触させること、
あるいは
(b’)式IBの薬物リンカー中間体化合物を、式ivの化合物(式中、R8は-COOHであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に、第1の活性化剤の存在下で接触させること
(ここで、式IIBの薬物リンカー中間体化合物は、
またはその塩の構造を有し、
(式中、
R6の各々は独立して、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのためR6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、残りの可変基は先に定義の通りである)
当該ステップ(b)または(b’)の接触は、式IIC:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する)
と、
(c)式IICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニ
ャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、
当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、式IIDの薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、接触させることと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
他の実施形態では、式IIE:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)
当該方法が、ステップ:
(c)式IICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることと、
(d)ステップ(c)の生成物を脱保護剤に接触させることであって、当該脱保護剤が好適な塩基の水含有溶液である、接触させることと、
を含み、
式IICの薬物リンカー中間体化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、
Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、
R6及びR7の各々は独立して、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
残りの可変基は先に定義の通りである)
当該ステップ(c)及び(d)の接触が式IIEの薬物リンカー中間体化合物を提供する、
方法が本明細書で提供される。
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)
当該方法が、ステップ:
(c)式IICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることと、
(d)ステップ(c)の生成物を脱保護剤に接触させることであって、当該脱保護剤が好適な塩基の水含有溶液である、接触させることと、
を含み、
式IICの薬物リンカー中間体化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、
Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、
R6及びR7の各々は独立して、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
残りの可変基は先に定義の通りである)
当該ステップ(c)及び(d)の接触が式IIEの薬物リンカー中間体化合物を提供する、
方法が本明細書で提供される。
他の実施形態では、式IIE:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)
当該方法が、ステップ:
(b)式IIBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式iv:
の化合物(式中、R8は活性化エステルであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に接触させること、
あるいは
(b’)式IBの薬物リンカー中間体化合物を、式ivの化合物(式中、R8は-COOHであり、nは2~24の範囲の整数である)に、第1の活性化剤の存在下で接触させること
(ここで、式IIBの薬物リンカー中間体化合物は、
の構造を有し、
当該ステップ(b)または(b’)の接触は、式IC:
の薬物リンカー中間体化合物を提供する)と、
(c)式IICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることと、
(d)ステップ(c)の生成物を第2の脱保護剤に接触させることであって、第2の脱保護剤が好適な塩基の水含有溶液である、接触させることと、
を含み、
当該ステップ(c)及び(d)の接触が式IIEの薬物リンカー中間体化合物を提供する、
方法が本明細書で提供される。
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)
当該方法が、ステップ:
(b)式IIBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式iv:
の化合物(式中、R8は活性化エステルであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に接触させること、
あるいは
(b’)式IBの薬物リンカー中間体化合物を、式ivの化合物(式中、R8は-COOHであり、nは2~24の範囲の整数である)に、第1の活性化剤の存在下で接触させること
(ここで、式IIBの薬物リンカー中間体化合物は、
当該ステップ(b)または(b’)の接触は、式IC:
の薬物リンカー中間体化合物を提供する)と、
(c)式IICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることと、
(d)ステップ(c)の生成物を第2の脱保護剤に接触させることであって、第2の脱保護剤が好適な塩基の水含有溶液である、接触させることと、
を含み、
当該ステップ(c)及び(d)の接触が式IIEの薬物リンカー中間体化合物を提供する、
方法が本明細書で提供される。
他の実施形態では、式IIE:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)
当該方法が、ステップ:
(a)式IIAの薬物リンカー中間体化合物を、第2の脱保護剤に接触させることであって、式IIAの薬物リンカー中間体化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、
Z1及びZ2の各々は独立して、それぞれ第1及び第2の好適なアミノ保護基であり、
R6及びR7の各々は独立して、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供する)当該第2の脱保護剤の接触が、Z2アミノ保護基を選択的に除去して、式IIB:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、接触させることと、
(b)式IIBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式iv:
の化合物(式中、R8は活性化エステルであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に接触させること、
あるいは
(b’)式IBの薬物リンカー中間体化合物を、式ivの化合物(式中、R8は-COOHであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に、第1の活性化剤の存在下で接触させること
(ここで、当該ステップ(b)または(b’)の接触は、式IIC:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する)
と、
(c)式IICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムに接触させることと、
(d)ステップ(c)の生成物を第1の脱保護剤に接触させることであって、第1の脱保護剤が好適な塩基の水含有溶液である、接触させることと、
を含み、
当該ステップ(c)及び(d)の接触が式IIEの薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、
方法が本明細書で提供される。
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)
当該方法が、ステップ:
(a)式IIAの薬物リンカー中間体化合物を、第2の脱保護剤に接触させることであって、式IIAの薬物リンカー中間体化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、
Z1及びZ2の各々は独立して、それぞれ第1及び第2の好適なアミノ保護基であり、
R6及びR7の各々は独立して、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供する)当該第2の脱保護剤の接触が、Z2アミノ保護基を選択的に除去して、式IIB:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、接触させることと、
(b)式IIBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式iv:
の化合物(式中、R8は活性化エステルであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に接触させること、
あるいは
(b’)式IBの薬物リンカー中間体化合物を、式ivの化合物(式中、R8は-COOHであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に、第1の活性化剤の存在下で接触させること
(ここで、当該ステップ(b)または(b’)の接触は、式IIC:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する)
と、
(c)式IICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムに接触させることと、
(d)ステップ(c)の生成物を第1の脱保護剤に接触させることであって、第1の脱保護剤が好適な塩基の水含有溶液である、接触させることと、
を含み、
当該ステップ(c)及び(d)の接触が式IIEの薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、
方法が本明細書で提供される。
他の実施形態では、式IIF:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
Z3は、酸不安定性の第3の好適なアミノ保護基であり、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)
当該方法が、ステップ:
(c)式IICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることと、
(d)ステップ(c)の生成物を、好適な塩基の水含有溶液である第1の脱保護剤に接
触させること
(ここで、式IICの薬物リンカー中間体化合物は、
またはその塩の構造を有し、
(式中、
Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、
R6及びR7の各々は独立して、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
残りの可変基は先に定義の通りである)
当該ステップ(c)または(d)の接触は、式IIEの薬物リンカー中間体化合物を提供し、
式IIEの薬物リンカー中間体化合物は、
またはその塩の構造(式中、可変基は先に定義の通りである)を有する)
と、
式IIEの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式v:
またはその塩の化合物に、第1の活性化剤の存在下で接触させることであって、当該式vの接触が、式IIFの薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、接触させることと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
Z3は、酸不安定性の第3の好適なアミノ保護基であり、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)
当該方法が、ステップ:
(c)式IICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることと、
(d)ステップ(c)の生成物を、好適な塩基の水含有溶液である第1の脱保護剤に接
触させること
(ここで、式IICの薬物リンカー中間体化合物は、
またはその塩の構造を有し、
(式中、
Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、
R6及びR7の各々は独立して、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
残りの可変基は先に定義の通りである)
当該ステップ(c)または(d)の接触は、式IIEの薬物リンカー中間体化合物を提供し、
式IIEの薬物リンカー中間体化合物は、
またはその塩の構造(式中、可変基は先に定義の通りである)を有する)
と、
式IIEの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式v:
またはその塩の化合物に、第1の活性化剤の存在下で接触させることであって、当該式vの接触が、式IIFの薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、接触させることと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
他の実施形態では、式IIF:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
Z3は、酸不安定性の第3の好適なアミノ保護基であり、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)
当該方法が、ステップ:
(b)式IIBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式iv:
の化合物(式中、R8は活性化エステルであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に接触させること、
あるいは
(b’)式IBの薬物リンカー中間体化合物を、式ivの化合物(式中、R8は-COOHであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に、第1の活性化剤の存在下で接触させること
(ここで、式IIBの薬物リンカー中間体化合物は、
の構造を有し、
(式中、Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、
R6及びR7の各々は独立して、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
残りの可変基は先に定義の通りである)
当該ステップ(b)または(b’)の接触は、式IIC:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する)
と、
(c)式IICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムに接触させることと、
(d)ステップ(c)の生成物を第1の脱保護剤に接触させることであって、第1の脱保護剤が好適な塩基の水含有溶液である、接触させること
(ここで、当該ステップ(c)または(d)の接触は、式IIEの薬物リンカー中間体化合物を提供し、
式IIEの薬物リンカー中間体化合物は、
またはその塩の構造(式中、可変基は先に定義の通りである)を有する)
と、
(e)式IIEの薬物リンカー中間体化合物を、第2の活性化剤の存在下で、式v:
またはその塩の化合物に接触させることであって、
当該式vの接触が、式IIFの薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、接触させることと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
Z3は、酸不安定性の第3の好適なアミノ保護基であり、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)
当該方法が、ステップ:
(b)式IIBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式iv:
の化合物(式中、R8は活性化エステルであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に接触させること、
あるいは
(b’)式IBの薬物リンカー中間体化合物を、式ivの化合物(式中、R8は-COOHであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に、第1の活性化剤の存在下で接触させること
(ここで、式IIBの薬物リンカー中間体化合物は、
の構造を有し、
(式中、Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、
R6及びR7の各々は独立して、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
残りの可変基は先に定義の通りである)
当該ステップ(b)または(b’)の接触は、式IIC:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する)
と、
(c)式IICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムに接触させることと、
(d)ステップ(c)の生成物を第1の脱保護剤に接触させることであって、第1の脱保護剤が好適な塩基の水含有溶液である、接触させること
(ここで、当該ステップ(c)または(d)の接触は、式IIEの薬物リンカー中間体化合物を提供し、
式IIEの薬物リンカー中間体化合物は、
またはその塩の構造(式中、可変基は先に定義の通りである)を有する)
と、
(e)式IIEの薬物リンカー中間体化合物を、第2の活性化剤の存在下で、式v:
またはその塩の化合物に接触させることであって、
当該式vの接触が、式IIFの薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、接触させることと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
他の実施形態では、式IIF:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物部分であり、
Z3は、酸不安定性の第3の好適なアミノ保護基であり、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)
当該方法が、ステップ:
(a)式IIAの薬物リンカー中間体化合物を、第2の脱保護剤に接触させることであって、式IIAの薬物リンカー中間体化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、
Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、
Z2は第2の好適なアミノ保護基であり、
R6及びR7の各々は独立して、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供する)当該第2の脱保護剤の接触が、Z2アミノ保護基を選択的に除去して、式IIB:
またはその塩の化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、接触させることと、
(b)式IIBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式iv:
の化合物(式中、R8は活性化エステルであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に接触させること、
あるいは
(b’)式IIBの薬物リンカー中間体化合物を、式ivの化合物(式中、R8は-C
OOHであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に、第1の活性化剤の存在下で接触させること
(ここで、当該ステップ(b)または(b’)の接触は、式IIC:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する)
と、
(c)式IICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムに接触させることと、
(d)ステップ(c)の生成物を、好適な塩基の水含有溶液である第1の脱保護剤に接触させること
(ここで、当該ステップ(c)及び(d)の接触は、式IIE:
の薬物リンカー化合物を提供する)と、
(e)式IIEの薬物リンカー中間体を、第2の活性化剤の存在下で、式v:
の化合物(式中、Z3は先に定義の通りである)に接触させて、式IIFの薬物リンカー中間体化合物またはその塩を形成することと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物部分であり、
Z3は、酸不安定性の第3の好適なアミノ保護基であり、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)
当該方法が、ステップ:
(a)式IIAの薬物リンカー中間体化合物を、第2の脱保護剤に接触させることであって、式IIAの薬物リンカー中間体化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、
Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、
Z2は第2の好適なアミノ保護基であり、
R6及びR7の各々は独立して、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供する)当該第2の脱保護剤の接触が、Z2アミノ保護基を選択的に除去して、式IIB:
またはその塩の化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、接触させることと、
(b)式IIBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式iv:
の化合物(式中、R8は活性化エステルであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に接触させること、
あるいは
(b’)式IIBの薬物リンカー中間体化合物を、式ivの化合物(式中、R8は-C
OOHであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に、第1の活性化剤の存在下で接触させること
(ここで、当該ステップ(b)または(b’)の接触は、式IIC:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する)
と、
(c)式IICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムに接触させることと、
(d)ステップ(c)の生成物を、好適な塩基の水含有溶液である第1の脱保護剤に接触させること
(ここで、当該ステップ(c)及び(d)の接触は、式IIE:
の薬物リンカー化合物を提供する)と、
(e)式IIEの薬物リンカー中間体を、第2の活性化剤の存在下で、式v:
の化合物(式中、Z3は先に定義の通りである)に接触させて、式IIFの薬物リンカー中間体化合物またはその塩を形成することと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
他の実施形態では、式II:
またはその塩の薬物リンカー化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物部分であり、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)
当該方法が、ステップ:
式IIFの薬物リンカー中間体化合物を、酸性の水含有溶媒である第3の脱保護剤に接触させることであって、式IIFの化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、Z3は、酸不安定性の第3のアミノ保護基であり、残りの可変基は先に定義の通りである)
式IIFの薬物リンカー中間体化合物が、当該化合物を提供する前述の方法のいずれか1つに従って調製される、接触させること
を含む、方法が本明細書で提供される。
またはその塩の薬物リンカー化合物を調製する方法であって、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物部分であり、
下付き文字nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)
当該方法が、ステップ:
式IIFの薬物リンカー中間体化合物を、酸性の水含有溶媒である第3の脱保護剤に接触させることであって、式IIFの化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、Z3は、酸不安定性の第3のアミノ保護基であり、残りの可変基は先に定義の通りである)
式IIFの薬物リンカー中間体化合物が、当該化合物を提供する前述の方法のいずれか1つに従って調製される、接触させること
を含む、方法が本明細書で提供される。
前述の方法のいずれか1つの選択された実施形態では、式I、式IA、式IB、式IC、式ID、式IE、式II、式IIA、式IIB、式IIC、式IID、式IIE、及び/または式IIFの化合物におけるアウリスタチン薬物単位(D)は、
の構造を有する
(式中、波線は、Dと薬物リンカー化合物構造における薬物リンカー中間体の残部との共有結合を示し、
R11は、H及びC1-C8アルキルからなる群から選択され、
R12は、H、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、アリール、C1-C8アルキル-アリール、C1-C8アルキル-(C3-C8炭素環)、C3-C8ヘテロ環、及びC1-C8アルキル-(C3-C8ヘテロ環)からなる群から選択され、
R13は、H、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、アリール、C1-C8アルキル-アリール、C1-C8アルキル-(C3-C8炭素環)、C3-C8ヘテロ環、及びC1-C8アルキル-(C3-C8ヘテロ環)からなる群から選択され、
R14は、H及びメチルからなる群から選択され、
あるいは、R13及びR14は、一緒になって炭素環式環を形成し、式-(CRaRb)n-(式中、Ra及びRbは独立して、H、C1-C8アルキル、及びC3-C8炭素環からなる群から選択され、nは、2、3、4、5、及び6からなる群から選択される)を有し、
R15は、H及びC1-C8アルキルからなる群から選択され、
R16は、H、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、アリール、C1-C8アルキル-アリール、C1-C8アルキル-(C3-C8炭素環)、C3-C8ヘテロ環、及びC1-C8アルキル-(C3-C8ヘテロ環)からなる群から選択され、
各R17は独立して、H、OH、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、及びO-(C1-C8アルキル)からなる群から選択され、
R18は、H及びC1-C8アルキルからなる群から選択され、
R19は、-C(R17)2-C(R17)2-アリール、-C(R17)2-C(R17)2-(C3-C8ヘテロ環)、-C(R17)2-C(O)-ZR20、及び-C(R17)2-C(R17)2-(C3-C8炭素環)からなる群から選択され、
Zは-O-または-NH-であり、
R20は、H、C1-C8アルキル、アリール、及びC3-C8ヘテロシクリルからなる群から選択される)。
の構造を有する
(式中、波線は、Dと薬物リンカー化合物構造における薬物リンカー中間体の残部との共有結合を示し、
R11は、H及びC1-C8アルキルからなる群から選択され、
R12は、H、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、アリール、C1-C8アルキル-アリール、C1-C8アルキル-(C3-C8炭素環)、C3-C8ヘテロ環、及びC1-C8アルキル-(C3-C8ヘテロ環)からなる群から選択され、
R13は、H、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、アリール、C1-C8アルキル-アリール、C1-C8アルキル-(C3-C8炭素環)、C3-C8ヘテロ環、及びC1-C8アルキル-(C3-C8ヘテロ環)からなる群から選択され、
R14は、H及びメチルからなる群から選択され、
あるいは、R13及びR14は、一緒になって炭素環式環を形成し、式-(CRaRb)n-(式中、Ra及びRbは独立して、H、C1-C8アルキル、及びC3-C8炭素環からなる群から選択され、nは、2、3、4、5、及び6からなる群から選択される)を有し、
R15は、H及びC1-C8アルキルからなる群から選択され、
R16は、H、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、アリール、C1-C8アルキル-アリール、C1-C8アルキル-(C3-C8炭素環)、C3-C8ヘテロ環、及びC1-C8アルキル-(C3-C8ヘテロ環)からなる群から選択され、
各R17は独立して、H、OH、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、及びO-(C1-C8アルキル)からなる群から選択され、
R18は、H及びC1-C8アルキルからなる群から選択され、
R19は、-C(R17)2-C(R17)2-アリール、-C(R17)2-C(R17)2-(C3-C8ヘテロ環)、-C(R17)2-C(O)-ZR20、及び-C(R17)2-C(R17)2-(C3-C8炭素環)からなる群から選択され、
Zは-O-または-NH-であり、
R20は、H、C1-C8アルキル、アリール、及びC3-C8ヘテロシクリルからなる群から選択される)。
これらの実施形態の一部では、アウリスタチン薬物単位は、式DE-1、DE-2、またはDF-1:
の構造によって表される
(式中、Arは、任意選択により置換されたフェニルまたはC3-C8ヘテロシクリルである)。
の構造によって表される
(式中、Arは、任意選択により置換されたフェニルまたはC3-C8ヘテロシクリルである)。
一部の実施形態では、前述の方法のいずれか1つにおける式I、式IA、式IB、式IC、式ID、式IE、式II、式IIA、式IIB、式IIC、式IID、式IIE、及び/または式IIFの化合物のアウリスタチン薬物単位は、式DE-1、DE-2、またはDF-1のものであり、式中、R11は好ましくはメチルである。
他の実施形態では、前述の方法のいずれか1つにおける式I、式IA、式IB、式IC、式ID、式IE、式II、式IIA、式IIB、式IIC、式IID、式IIE、及び/または式IIFの化合物のアウリスタチン薬物単位は、式DE-1またはDE-2の構造を有し、式中、Arは好ましくは、任意選択により置換されたフェニルまたは任意選択により置換された2-ピリジルである。
他の実施形態では、前述の方法のいずれか1つにおける式I、式IA、式IB、式IC、式ID、式IE、式II、式IIA、式IIB、式IIC、式IID、式IIE、及び/または式IIFの化合物のアウリスタチン薬物単位は、式DF-1によって表され、好ましくは-Z-は-O-であり、R20は低級アルキルである。代替的に、好ましくは、Zは-NH-であり、R20は、任意選択により置換されたフェニルまたは任意選択により置換されたヘテロアリールである。
より好ましい実施形態では、前述の方法のいずれか1つにおける式I、式IA、式IB、式IC、式ID、式IE、式II、式IIA、式IIB、式IIC、式IID、式IIE、及び/または式IIFの化合物のアウリスタチン薬物単位は、DF/E-3:
の構造を有する
(式中、R13はイソプロピルまたは-CH2-CH(CH3)2であり、R19Bは、-CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-チアゾール、-CH(CH2Ph)-2-ピリジル、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(=O)NH-3-キノリル、または-CH(CH2Ph)C(=O)NH-p-Cl-Phであり、波線は、当該化合物構造の残部に対する結合部位を示す)。
の構造を有する
(式中、R13はイソプロピルまたは-CH2-CH(CH3)2であり、R19Bは、-CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-チアゾール、-CH(CH2Ph)-2-ピリジル、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(=O)NH-3-キノリル、または-CH(CH2Ph)C(=O)NH-p-Cl-Phであり、波線は、当該化合物構造の残部に対する結合部位を示す)。
特に好ましい実施形態では、前述の方法のいずれか1つにおける式I、式IA、式IB、式IC、式ID、式IE、式II、式IIA、式IIB、式IIC、式IID、式IIE、及び/または式IIFの化合物のアウリスタチン薬物単位は、
の構造を有する
(式中、波線は、当該化合物構造の残部に対する結合部位を示す)。
の構造を有する
(式中、波線は、当該化合物構造の残部に対する結合部位を示す)。
別の群の実施形態では、式10:
またはその塩の薬物リンカー化合物を調製する方法であって、
(式中、
nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数であり、
R1は、HまたはC1-C4アルキルであり、
R2は、H、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、
R3は、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリール、またはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5または-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)
当該方法が、ステップ:
(a)式4:
の薬物リンカー中間体化合物
(式中、
R6及びR7の各々は独立して、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるアシル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Z1及びZ2の各々は独立して、それぞれ第1及び第2の好適なアミン保護基である)
を、第2の脱保護剤と接触させることであって、当該第2の脱保護剤の接触が、Z2アミノ保護基を選択的に除去して、式5:
の薬物リンカー化合物を提供する、接触させることと、
(b)式5の薬物リンカー中間体を、好適な溶媒中で、式iv:
の化合物(式中、R8は活性化エステルであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に接触させること、
あるいは
(b’)式5の薬物リンカー中間体化合物を、式ivの化合物(式中、R8は-COOHであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に、第1の活性化剤の存在下で接触させること
(ここで、当該ステップ(b)または(b’)の接触は、式6:
の薬物リンカー中間体化合物を提供する)と、
(c)式6の薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、ヒドロキシル保護基を選択的に除去して、式7:
の薬物リンカー中間体化合物を提供する、接触させることと、
(d)式7の化合物を、好適な塩基の水性溶液に接触させることであって、当該接触が
Z1アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去して、式8:
の薬物リンカー中間体化合物を提供する、接触させることと、
(e)式8の薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、第2の活性化剤(second
activating)の存在下で、式v:
の化合物(式中、Z3は第3の好適なアミノ保護基である)に接触させることであって、当該式vの接触が、式9:
の薬物リンカー中間体化合物を提供する、接触させることと、
(f)式9の薬物リンカー中間体化合物を、第3の脱保護剤に接触させることであって、当該接触がZ3アミノ保護基を除去して、式10の薬物リンカー化合物を提供する、接触させることと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
またはその塩の薬物リンカー化合物を調製する方法であって、
(式中、
nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数であり、
R1は、HまたはC1-C4アルキルであり、
R2は、H、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、
R3は、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリール、またはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5または-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)
当該方法が、ステップ:
(a)式4:
の薬物リンカー中間体化合物
(式中、
R6及びR7の各々は独立して、C1-C8アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるアシル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Z1及びZ2の各々は独立して、それぞれ第1及び第2の好適なアミン保護基である)
を、第2の脱保護剤と接触させることであって、当該第2の脱保護剤の接触が、Z2アミノ保護基を選択的に除去して、式5:
の薬物リンカー化合物を提供する、接触させることと、
(b)式5の薬物リンカー中間体を、好適な溶媒中で、式iv:
の化合物(式中、R8は活性化エステルであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に接触させること、
あるいは
(b’)式5の薬物リンカー中間体化合物を、式ivの化合物(式中、R8は-COOHであり、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数である)に、第1の活性化剤の存在下で接触させること
(ここで、当該ステップ(b)または(b’)の接触は、式6:
の薬物リンカー中間体化合物を提供する)と、
(c)式6の薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、ヒドロキシル保護基を選択的に除去して、式7:
の薬物リンカー中間体化合物を提供する、接触させることと、
(d)式7の化合物を、好適な塩基の水性溶液に接触させることであって、当該接触が
Z1アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去して、式8:
の薬物リンカー中間体化合物を提供する、接触させることと、
(e)式8の薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、第2の活性化剤(second
activating)の存在下で、式v:
の化合物(式中、Z3は第3の好適なアミノ保護基である)に接触させることであって、当該式vの接触が、式9:
の薬物リンカー中間体化合物を提供する、接触させることと、
(f)式9の薬物リンカー中間体化合物を、第3の脱保護剤に接触させることであって、当該接触がZ3アミノ保護基を除去して、式10の薬物リンカー化合物を提供する、接触させることと、
を含む、方法が本明細書で提供される。
一部の好ましい実施形態では、式10の薬物リンカー化合物の可変基は、以下の通り:R1は水素またはメチルであり、R2は水素であり、Tは-CH(OR4)-R5(式中、R4は水素またはメチルであり、R5はC6-C10アリール、例えば、任意選択により置換されたフェニルである)である。より好ましくは、R1はメチルであり、R2は水素であり、TはCH(OH)Phである。
式10の薬物リンカー化合物を調製する方法における一部の実施形態では、式vの化合物は、以下の化学構造:
を有し、
式9の薬物リンカー中間体化合物は、以下の化学構造:
を有する
(式中、残りの可変基は先に定義の通りである)。
を有し、
式9の薬物リンカー中間体化合物は、以下の化学構造:
を有する
(式中、残りの可変基は先に定義の通りである)。
式10の薬物リンカー化合物を調製する方法における一部の実施形態では、式vの化合物は、以下の化学構造:
を有し、
式9の薬物リンカー中間体は、以下の化学構造:
を有する
(式中、残りの可変基は先に定義の通りである)。
を有し、
式9の薬物リンカー中間体は、以下の化学構造:
を有する
(式中、残りの可変基は先に定義の通りである)。
前述の方法のいずれか1つにおけるある特定の実施形態では、式IA、式IB、式IC
、式IIA、式IIB、式IIC、式4、式5、及び/または式6の薬物リンカー中間体化合物における各R6は、C1-C4アルキルである。より好ましくは、各R6はメチルである。
、式IIA、式IIB、式IIC、式4、式5、及び/または式6の薬物リンカー中間体化合物における各R6は、C1-C4アルキルである。より好ましくは、各R6はメチルである。
前述の方法のいずれか1つにおけるある特定の実施形態では、式IA、式IB、式IC、式ID、式IIA、式IIB、式IIC、式IID、式4、式5、式6、及び/または式7の薬物リンカー中間体化合物におけるR7は、C1-C4アルキルである。より好ましくは、R7はメチルである。
特に好ましい実施形態では、式IA、式IB、式IC、式IIA、式IIB、式IIC、式4、式5、及び/または式6の薬物リンカー中間体化合物におけるR6及びR7の各々は、C1-C4アルキルである。このような実施形態では、R6及びR7の各々がメチルであることがとりわけ好ましい。
本発明の方法における選択された実施形態では、式IA、式IB、式IC、式ID、式IE、及び/または式Iの化合物のL1は、任意選択により置換されたC1-C6アルキレンまたは任意選択により置換されたC4-C10ヘテロアルキレンであり、好ましくは、L1はC1-C6アルキレンであり、より好ましくは、L1は非置換のC2アルキレンである。
本発明の方法における他の選択された実施形態では、式I及び/または式vの化合物のL2は、任意選択により置換されたC1-C6アルキレンまたは任意選択により置換されたC4-C10ヘテロアルキレンである。好ましくは、L2は置換されたC1-C6アルキレンであり、より好ましくは、L2は-CH2NH2またはCH2NHZ3(式中、Z3はアミノ保護基である)で置換されたメチレンである。一部の好ましい実施形態では、L2は-CH(CH2NHBoc)-である。
本発明の方法におけるある特定の実施形態では、式IA、式IB、式IC、式ID、式IE、及び/または式Iの化合物におけるL3は、任意選択により置換されたC1-C6アルキレンまたは任意選択により置換されたC4-C10ヘテロアルキレンである。好ましくは、L3はC1-C6アルキレンであり、より好ましくは、L3は非置換のC4アルキレンであり、さらにより好ましくは、L3はn-ブチレンである。
本発明の方法における一部の実施形態では、式IA、式IB、式IC、式ID、式IIA、式IIB、式IIC、式IID、式4、式6、及び/または式7の薬物リンカー中間体化合物における第1のアミノ保護基Z1は、当該化合物を塩基に接触させることによって選択的に除去され得るアミノ保護基である。一部の好ましい実施形態では、Z1はFMOCである。様々な塩基をZ1の除去に使用することができる。好ましい塩基としては、NaOH、KOH、NaHCO3、及びLiOHが挙げられる。最も好ましくは、塩基はLiOHである。
本発明の方法における選択された実施形態では、式IIA及び式4の化合物における第2のアミノ保護基Z2は、酸不安定性のアミン保護基である。このような方法におけるある特定の好ましい実施形態では、Z2は式:
を有する
(式中、YはHまたは-OMeであり、波線は、当該化合物構造の残部に対する結合部位を示す)。最も好ましくは、Z2はMMTr(Y=-OMe)である。
を有する
(式中、YはHまたは-OMeであり、波線は、当該化合物構造の残部に対する結合部位を示す)。最も好ましくは、Z2はMMTr(Y=-OMe)である。
保護基Z2の除去は、任意の好適な方法で行われ得る。本願で特許請求する方法における一部の実施形態では、Z2の除去は酸との接触によって達成される。任意の好適な酸、好ましくは約0から約3の間のpKaを有する酸を使用することができる。より好ましくは、酸はトリクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸である。
本発明の方法における選択された実施形態では、式ivの化合物におけるR8は、活性化エステル基である。
本明細書において使用される場合、活性化エステル基とは、自発的にアミノ基と反応してアミドを形成し得るエステル基である。一部の実施形態では、活性化エステル基は、p-ニトロフェニル、ペンタフルオロフェニル、テトラフルオロフェニル、及びスクシンイミドから選択される。より好ましい実施形態では、式ivの化合物は、構造:
を有する
(式中、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数であり、好ましくは8~16の範囲の整数である)。最も好ましくは、nは12である。
を有する
(式中、nは2~24の範囲である、または2~24の範囲の整数であり、好ましくは8~16の範囲の整数である)。最も好ましくは、nは12である。
本願で特許請求する方法における一部の実施形態では、式ivの化合物におけるR8が-COOHである場合、当該式ivの、式IBまたは式IIBの薬物リンカー中間体化合物との接触は、好適な第1の活性化剤の存在下で行われる。好ましくは、当該第1の活性化剤は、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)、2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン(EEDQ)、(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩(COMU)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩/N-ヒドロキシスクシンイミド、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)、ジフェニルホスホリルアジド
(DPPA)、クロロ-N,N,N’,N’-ビス(テトラメチレン)ホルムアミジニウムテトラフルオロホウ酸塩、フルオロ-N,N,N’,N’-ビス(テトラメチレン)ホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸塩、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩、1,1’-カルボニルジイミダゾール、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロホウ酸塩、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージド、またはプロピルホスホン酸無水物の溶液から選択される。
(DPPA)、クロロ-N,N,N’,N’-ビス(テトラメチレン)ホルムアミジニウムテトラフルオロホウ酸塩、フルオロ-N,N,N’,N’-ビス(テトラメチレン)ホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸塩、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩、1,1’-カルボニルジイミダゾール、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロホウ酸塩、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージド、またはプロピルホスホン酸無水物の溶液から選択される。
任意の好適な溶媒または溶媒の混合液を、式ivの化合物の、式IBまたは式IIBの薬物リンカー中間体化合物との接触に使用することができる。一部の実施形態では、溶媒は非プロトン性溶媒であり、これには、アセトニトリル、THF、2-メチル-THF、ジクロロメタン、ジオキサン、DMF、NMP、及びその混合液からなる群から選択される溶媒が含まれる。好ましくは、溶媒はジクロロメタンを含む。
前述の方法のいずれかにおける選択された実施形態では、グリニャール試薬は式RgMgXを有し、式中、RgはC1-C5アルキルまたはフェニルであり、XはI、Br、またはClである。好ましい実施形態では、グリニャール試薬はMeMgIである。
前述の方法のいずれかにおけるある特定の実施形態では、ハロゲン化アルコキシマグネシウムは式RgOMgXを有し、式中、RgはC1-C5アルキルまたはフェニルであり、XはI、Br、またはClである。好ましい実施形態では、ハロゲン化アルコキシマグネシウムはMeOMgClである。
前述の方法におけるある特定の実施形態では、当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの、式IC、式IIC、または式6の薬物リンカー中間体化合物との接触は、好適なアルコール含有溶媒中で行われる。好ましくは、アルコール含有溶媒は、C1-C4アルコール、より好ましくはメタノールまたはエタノール、最も好ましくはメタノールから構成される。一部の実施形態では、好適なアルコール含有溶媒は、C1-C4アルコールと、アルコール以外の1種またはそれより多くの他の溶媒との混合液である。好ましくは、この他の溶媒はTHFまたは2-メチル-THFである。
一部の実施形態では、当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの、式IC、式IIC、または式6の薬物リンカー中間体化合物との接触は、メタノール及び2-メチル-THFの1:1(V/V)混合液中で行われる。一部の実施形態では、式IC、式IIC、または式6の薬物リンカー中間体化合物を、メタノール及び2-メチル-THFの1:1(v/v)混合液、またはメタノール及びTHFの1:1(v/v)混合液に溶解し、式IC、式IIC、または式6の薬物リンカー中間体化合物の溶液を、グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムに接触させる。好ましい実施形態では、アルコール含有ハロゲン化アルコキシマグネシウム溶液は、アルコール含有溶媒中でグリニャール試薬に接触させることによってin situで形成され、これを式IC、式IIC、または式6の薬物リンカー中間体化合物溶液に接触させる。
ステップ(c)を挙げている方法実施形態において、式IC、式IIC、または式6の薬物リンカー中間体化合物を、グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのアルコール含有溶液に接触させることは、HPLCによる決定で、約10%未満、約7重量%未満、約6重量%未満、約5重量%未満、約4重量%未満、または約3重量%未満の不純物を含有する、式ID、式IID、または式7の脱保護された薬物リンカー中間体生成物を提供し、この生成物においては、R6C(=O)-ヒドロキシル保護基がエス
テル交換によって除去され、不純物は、
の構造を有するベータ脱離グルクロン酸部分を含み、
式中、波線は、式ID、式IID、または式7の薬物リンカー中間体化合物のPAB(p-アミノベンジル)自壊的スペーサー単位のフェニル部分との結合部位を示す。前述の方法におけるある特定の実施形態では、式IC、式IIC、または式6の薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させたことによる生成物は、HPLCによる決定で、約90%より高い純度、約93%より高い純度、約94%より高い純度、約95%より高い純度、約96%より高い純度、または約97%より高い純度である。
テル交換によって除去され、不純物は、
の構造を有するベータ脱離グルクロン酸部分を含み、
式中、波線は、式ID、式IID、または式7の薬物リンカー中間体化合物のPAB(p-アミノベンジル)自壊的スペーサー単位のフェニル部分との結合部位を示す。前述の方法におけるある特定の実施形態では、式IC、式IIC、または式6の薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させたことによる生成物は、HPLCによる決定で、約90%より高い純度、約93%より高い純度、約94%より高い純度、約95%より高い純度、約96%より高い純度、または約97%より高い純度である。
前述の方法における一部の実施形態では、式IC、式IIC、または式6の薬物リンカー中間体化合物を、アルコール含有グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウム溶液に接触させたことによる生成物は、Z1アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去する第2の脱保護剤(Z1及びR7は先に定義の通りである)に接触させて、式IE、式IIE、または式8の薬物リンカー中間体化合物を提供する。好ましくは、当該第2の脱保護剤の接触は、当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムを接触させたことによる式ID、式IID、または式7の薬物リンカー中間体生成物を単離することなく行われる。一部の好ましい実施形態では、当該グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触、及び当該第2の脱保護剤の接触は、ワンポットで順次行われる。一部の好ましい実施形態では、第2の脱保護剤は、塩基の水含有溶液である。好ましくは、塩基はLiOHである。
前述の方法における選択された実施形態では、当該式vを、式IE、式IIE、及び/または式8の薬物リンカー中間体化合物に接触させて式IIFもしくは式9の薬物リンカー中間体化合物または式IIの薬物リンカー化合物を提供することは、第2の活性化剤の存在下で行われる。好ましくは、第2の活性化剤は、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)、2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン(EEDQ)、(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩(COMU)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩/N-ヒドロキシスクシンイミド、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、クロロ-N,N,N’,N’-ビス(テトラメチレン)ホルムアミジニウムテトラフルオロホウ酸塩、フルオロ-N,N,N’,N’-ビス(テトラメチレン)ホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸塩、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩、1,1’-カルボニルジイミダゾール、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロホウ酸塩、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージド、またはプロピルホス
ホン酸無水物の溶液である。好ましくは、第2の活性化剤は、EDC・HCl、EEDQ、及びCOMUの溶液から選択される。最も好ましくは、活性化剤はCOMUの溶液である。
ホン酸無水物の溶液である。好ましくは、第2の活性化剤は、EDC・HCl、EEDQ、及びCOMUの溶液から選択される。最も好ましくは、活性化剤はCOMUの溶液である。
前述の方法における一部の実施形態では、式IE、式IIE、または式8の化合物を式vの化合物に接触させることは、塩基の存在下でも行われる。任意の好適な塩基がこのステップの実行に使用され得る。好ましくは、塩基は式(CH3)2C5H3Nのものであり、より好ましくは、塩基は2,6-ルチジンである。
前述の方法におけるある特定の実施形態では、式4の化合物は、式3:
(式中、全ての可変基は先に定義の通りである)を、好適な溶媒中で、式iii:
の化合物(式中、式iiiの化合物の全ての可変基は、この式を挙げている実施形態のいずれか1つによって先に定義されている通りである)と共に、カルバメートカップリング剤に接触させることを含むプロセスによって調製され、当該接触は式4の薬物リンカー中間体化合物を生成する。
(式中、全ての可変基は先に定義の通りである)を、好適な溶媒中で、式iii:
の化合物(式中、式iiiの化合物の全ての可変基は、この式を挙げている実施形態のいずれか1つによって先に定義されている通りである)と共に、カルバメートカップリング剤に接触させることを含むプロセスによって調製され、当該接触は式4の薬物リンカー中間体化合物を生成する。
ある特定の実施形態では、カルバメートカップリング剤は、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル(ジホスゲン)、炭酸ビス(トリクロロメチル)(トリホスゲン)、1,1’-カルボニルジイミダゾール(CDI)、または1,1’-カルボニル-ジ-(1,2,4-トリアゾール)(CDT)の各溶液である。好ましくは、カルバメートカップリング剤は、1,1’-カルボニル-ジ-(1,2,4-トリアゾール)(CDT)溶液である。
前述の方法におけるある特定の実施形態では、式3の薬物リンカー中間体化合物は、式1:
の化合物
(式中、式1の化合物における全ての可変基は、この化合物を挙げている実施形態のいずれか1つによって先に定義されている通りである)を、式2
の化合物(式中、式2における全ての可変基は、この式を挙げている実施形態のいずれか1つによって先に定義されている通りである)と共に、第3の活性化剤に接触させることを含むプロセスによって調製され、当該第3の活性化剤の接触は式3の薬物リンカー中間体化合物を提供する。好ましくは、第3の活性化剤は、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)、2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン(EEDQ)、(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩(COMU)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩/N-ヒドロキシスクシンイミド、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、クロロ-N,N,N’,N’-ビス(テトラメチレン)ホルムアミジニウムテトラフルオロホウ酸塩、フルオロ-N,N,N’,N’-ビス(テトラメチレン)ホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸塩、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩、1,1’-カルボニルジイミダゾール、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロホウ酸塩、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージド、またはプロピルホスホン酸無水物の溶液である。より好ましくは、活性化剤はEDC・HCl、EEDQ、またはCOMUの各溶液であり、最も好ましくは、活性化剤はCOMUの溶液である。
の化合物
(式中、式1の化合物における全ての可変基は、この化合物を挙げている実施形態のいずれか1つによって先に定義されている通りである)を、式2
の化合物(式中、式2における全ての可変基は、この式を挙げている実施形態のいずれか1つによって先に定義されている通りである)と共に、第3の活性化剤に接触させることを含むプロセスによって調製され、当該第3の活性化剤の接触は式3の薬物リンカー中間体化合物を提供する。好ましくは、第3の活性化剤は、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)、2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン(EEDQ)、(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩(COMU)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩/N-ヒドロキシスクシンイミド、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、クロロ-N,N,N’,N’-ビス(テトラメチレン)ホルムアミジニウムテトラフルオロホウ酸塩、フルオロ-N,N,N’,N’-ビス(テトラメチレン)ホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸塩、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩、1,1’-カルボニルジイミダゾール、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロホウ酸塩、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージド、またはプロピルホスホン酸無水物の溶液である。より好ましくは、活性化剤はEDC・HCl、EEDQ、またはCOMUの各溶液であり、最も好ましくは、活性化剤はCOMUの溶液である。
本発明におけるこれらの態様及びその他の態様は、以下の非限定的な番号付き実施形態を参照することによって、さらに十分に理解することができる。特定の使用材料、プロトコル、及び条件は、本発明のさらなる例示を意図しており、本発明の妥当な範囲を限定するように解釈すべきものではない。
番号付き実施形態
以下の番号付き実施形態は、本発明の様々な態様を例示するものであり、いかなる形においても本発明を限定することは意図されていない。
1.式ID:
またはその塩の薬物リンカー中間体を調製する方法であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL2の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、R7は、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
前記方法が、ステップ:
(c)式ICの化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、前記式ICの化合物が、
の構造を有する、前記接触させることを含み、
(式中、R6の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選
択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのためR6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、残りの可変基は先に記載の通りである)
前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、前記ヒドロキシル保護基を選択的に除去して前記式ICの化合物を提供する、
前記方法。
またはその塩の薬物リンカー中間体を調製する方法であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL2の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、R7は、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
前記方法が、ステップ:
(c)式ICの化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、前記式ICの化合物が、
の構造を有する、前記接触させることを含み、
(式中、R6の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選
択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのためR6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、残りの可変基は先に記載の通りである)
前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、前記ヒドロキシル保護基を選択的に除去して前記式ICの化合物を提供する、
前記方法。
2.式IE:
またはその塩の薬物リンカー中間体を調製する方法であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL2の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、R7は、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
前記方法が、ステップ:
(c)式ICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、前記式ICの薬物リンカー中間体化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、残りの可変基は先に定義の通りである)、前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、前記ヒドロキシル保護基を選択的に除去する、前記接触させることと、
(d)ステップ(c)の生成物を、第1の脱保護剤に接触させることであって、前記第1の脱保護剤の接触が、前記Z1アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去して前記式IEの薬物リンカー中間体化合物を提供する、前記接触させることと、を含む、
前記方法。
またはその塩の薬物リンカー中間体を調製する方法であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL2の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、R7は、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
前記方法が、ステップ:
(c)式ICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、前記式ICの薬物リンカー中間体化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、残りの可変基は先に定義の通りである)、前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、前記ヒドロキシル保護基を選択的に除去する、前記接触させることと、
(d)ステップ(c)の生成物を、第1の脱保護剤に接触させることであって、前記第1の脱保護剤の接触が、前記Z1アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去して前記式IEの薬物リンカー中間体化合物を提供する、前記接触させることと、を含む、
前記方法。
3.L1及びL3の各々が独立してC1-C4アルキレンである、実施形態1または2に記載の方法。
6.式I:
またはその塩の薬物リンカー化合物を調製する方法であって、(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1、L2、及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
前記方法が、ステップ:
(a)式IAの薬物リンカー中間体を、第2の脱保護剤に接触させることであって、前記式IAの薬物リンカー中間体化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1及びZ2の各々は独立して、それぞれ第1及び第2の好適なアミノ保護基であり、残りの可変基は先に定義の通りである)
前記第2の脱保護剤の接触が、前記Z2アミノ保護基を選択的に除去して、式IB
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)
を提供する、前記接触させることと、
(b)前記式IBの化合物を、好適な溶媒中で、式iv:
の化合物(式中、R8は活性化エステル基であり、残りの可変基は先に定義の通りである)
に接触させること、
あるいは
(b’)前記式IBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ivの化合物(式中、R8は-COOHであり、残りの可変基は先に定義の通りである)に、第1の活性化剤の存在下で接触させること
(ここで、前記接触ステップ(b)または(b’)は、式IC:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する)
と、
(c)前記式ICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであ
って、前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、ヒドロキシル保護基を選択的に除去して、式ID:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、前記接触させることと、
(d)前記式IDの薬物リンカー中間体化合物を、第1の脱保護剤に接触させることであって、前記第1の脱保護剤の接触が前記Z1アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去して、式IE:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、前記接触させることと、
(e)前記式IEの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、第2の活性化剤の存在下で、式v:
の化合物またはその塩(式中、L2は先に定義の通りである)に接触させることであって、
前記式vの接触が、前記式Iの薬物リンカー化合物またはその塩を提供する、前記接触させることと、
を含む、前記方法。
またはその塩の薬物リンカー化合物を調製する方法であって、(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1、L2、及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
前記方法が、ステップ:
(a)式IAの薬物リンカー中間体を、第2の脱保護剤に接触させることであって、前記式IAの薬物リンカー中間体化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1及びZ2の各々は独立して、それぞれ第1及び第2の好適なアミノ保護基であり、残りの可変基は先に定義の通りである)
前記第2の脱保護剤の接触が、前記Z2アミノ保護基を選択的に除去して、式IB
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)
を提供する、前記接触させることと、
(b)前記式IBの化合物を、好適な溶媒中で、式iv:
の化合物(式中、R8は活性化エステル基であり、残りの可変基は先に定義の通りである)
に接触させること、
あるいは
(b’)前記式IBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ivの化合物(式中、R8は-COOHであり、残りの可変基は先に定義の通りである)に、第1の活性化剤の存在下で接触させること
(ここで、前記接触ステップ(b)または(b’)は、式IC:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する)
と、
(c)前記式ICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであ
って、前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、ヒドロキシル保護基を選択的に除去して、式ID:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、前記接触させることと、
(d)前記式IDの薬物リンカー中間体化合物を、第1の脱保護剤に接触させることであって、前記第1の脱保護剤の接触が前記Z1アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去して、式IE:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、前記接触させることと、
(e)前記式IEの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、第2の活性化剤の存在下で、式v:
の化合物またはその塩(式中、L2は先に定義の通りである)に接触させることであって、
前記式vの接触が、前記式Iの薬物リンカー化合物またはその塩を提供する、前記接触させることと、
を含む、前記方法。
7.L1及びL3の各々が独立して、C1-C4アルキレンであり、L2が独立して、任意選択により置換されたC1-C4アルキレンである、実施形態6に記載の方法。
8.式II:
またはその塩の薬物リンカー化合物(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)を調製する方法であって、
前記方法が、ステップ:
(a)式IIAの薬物リンカー中間体化合物を、第2の脱保護剤に接触させることであって、前記式IIAの薬物リンカー中間体化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1及びZ2の各々は独立して、それぞれ第1及び第2の好適なアミノ保護基である)
前記第1の脱保護剤の接触が、式IIB:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、前記接触させることと、
(b)前記式IIBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ivの化合物に接触させること、
(式中、R8は活性化エステルであり、下付き文字nは先に定義の通りである)
あるいは
(b’)前記式IIBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ivの化合物(式中、R8は-COOHであり、下付き文字nは先に定義の通りである)に、第1の活性化剤の存在下で接触させること
(ここで、前記ステップ(b)または(b’)の接触は、式IIC:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する)
と、
(c)前記式IICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、前記ヒドロキシル保護基を選択的に除去して、式IID:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、前記接触させることと、
(d)前記式IIDの薬物リンカー中間体化合物を、第2の脱保護剤に接触させることであって、前記第2の脱保護剤の接触が前記アミン保護基及びカルボン酸保護基を除去して、式IIE:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、前記接触させることと、
(e)前記式IIEの薬物リンカー中間体化合物を、第2の活性化剤の存在下で、式v:
の化合物(式中、Z3は第3の好適なアミノ保護基である)に接触させて、
式IIF:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を形成することと、
(d)前記式IIFの薬物リンカー中間体化合物を、第3の脱保護剤に接触させることであって、前記第3の脱保護試薬の接触が前記Z3アミノ保護基を除去し、それによって前記式IIの薬物リンカー化合物またはその塩が提供される、接触させることと、
を含む、前記方法。
またはその塩の薬物リンカー化合物(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)を調製する方法であって、
前記方法が、ステップ:
(a)式IIAの薬物リンカー中間体化合物を、第2の脱保護剤に接触させることであって、前記式IIAの薬物リンカー中間体化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1及びZ2の各々は独立して、それぞれ第1及び第2の好適なアミノ保護基である)
前記第1の脱保護剤の接触が、式IIB:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、前記接触させることと、
(b)前記式IIBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ivの化合物に接触させること、
(式中、R8は活性化エステルであり、下付き文字nは先に定義の通りである)
あるいは
(b’)前記式IIBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ivの化合物(式中、R8は-COOHであり、下付き文字nは先に定義の通りである)に、第1の活性化剤の存在下で接触させること
(ここで、前記ステップ(b)または(b’)の接触は、式IIC:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する)
と、
(c)前記式IICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、前記ヒドロキシル保護基を選択的に除去して、式IID:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、前記接触させることと、
(d)前記式IIDの薬物リンカー中間体化合物を、第2の脱保護剤に接触させることであって、前記第2の脱保護剤の接触が前記アミン保護基及びカルボン酸保護基を除去して、式IIE:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、前記接触させることと、
(e)前記式IIEの薬物リンカー中間体化合物を、第2の活性化剤の存在下で、式v:
の化合物(式中、Z3は第3の好適なアミノ保護基である)に接触させて、
式IIF:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を形成することと、
(d)前記式IIFの薬物リンカー中間体化合物を、第3の脱保護剤に接触させることであって、前記第3の脱保護試薬の接触が前記Z3アミノ保護基を除去し、それによって前記式IIの薬物リンカー化合物またはその塩が提供される、接触させることと、
を含む、前記方法。
9.Z3が、酸不安定性の第3のアミノ保護基、特に-C(=O)O-t-Buである、実施形態8に記載の方法。
10.前記アウリスタチン薬物単位(D)が、
の構造を有する、実施形態1~9のいずれか1つに記載の方法
(式中、波線は、Dと前記式IIの薬物リンカー化合物の残部との共有結合を示し、R11は、H及びC1-C8アルキルからなる群から選択され、R12は、H、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、アリール、C1-C8アルキル-アリール、C1-C8アルキル-(C3-C8炭素環)、C3-C8ヘテロ環、及びC1-C8アルキル-(C3-C8ヘテロ環)からなる群から選択され、R13は、H、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、アリール、C1-C8アルキル-アリール、C1-C8アルキル-(C3-C8炭素環)、C3-C8ヘテロ環、及びC1-C8アルキル-(C3-C8ヘテロ環)からなる群から選択され、R14は、H及びメチルからなる群から選択され、あるいはR13及びR14は一緒になって炭素環式環を形成し、式-(CRaRb)n-(式中、Ra及びRbは独立して、H、C1-C8アルキル、及びC3-C8炭素環からなる群から選択される)を有し、nは、2、3、4、5、及び6からなる群から選択され、R15は、H及びC1-C8アルキルからなる群から選択され、R16は、H、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、アリール、C1-C8アルキル-アリール、C1-C8アルキル-(C3-C8炭素環)、C3-C8ヘテロ環、及びC1-C8アルキル-(C3-C8
ヘテロ環)からなる群から選択され、各R17は、H、OH、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、及びO-(C1-C8アルキル)からなる群から独立して選択され、R18が、H及びC1-C8アルキルからなる群から選択され、R19は、-C(R17)2-C(R17)2-アリール、-C(R17)2-C(R17)2-(C3-C8ヘテロ環)、-C(R17)2-C(O)-ZR20、及び-C(R17)2-C(R17)2-(C3-C8炭素環)からなる群から選択され、Zは-O-または-NH-であり、R20は、H、C1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリール、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリール、及びC3-C8ヘテロシクリルからなる群から選択される)。
の構造を有する、実施形態1~9のいずれか1つに記載の方法
(式中、波線は、Dと前記式IIの薬物リンカー化合物の残部との共有結合を示し、R11は、H及びC1-C8アルキルからなる群から選択され、R12は、H、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、アリール、C1-C8アルキル-アリール、C1-C8アルキル-(C3-C8炭素環)、C3-C8ヘテロ環、及びC1-C8アルキル-(C3-C8ヘテロ環)からなる群から選択され、R13は、H、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、アリール、C1-C8アルキル-アリール、C1-C8アルキル-(C3-C8炭素環)、C3-C8ヘテロ環、及びC1-C8アルキル-(C3-C8ヘテロ環)からなる群から選択され、R14は、H及びメチルからなる群から選択され、あるいはR13及びR14は一緒になって炭素環式環を形成し、式-(CRaRb)n-(式中、Ra及びRbは独立して、H、C1-C8アルキル、及びC3-C8炭素環からなる群から選択される)を有し、nは、2、3、4、5、及び6からなる群から選択され、R15は、H及びC1-C8アルキルからなる群から選択され、R16は、H、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、アリール、C1-C8アルキル-アリール、C1-C8アルキル-(C3-C8炭素環)、C3-C8ヘテロ環、及びC1-C8アルキル-(C3-C8
ヘテロ環)からなる群から選択され、各R17は、H、OH、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、及びO-(C1-C8アルキル)からなる群から独立して選択され、R18が、H及びC1-C8アルキルからなる群から選択され、R19は、-C(R17)2-C(R17)2-アリール、-C(R17)2-C(R17)2-(C3-C8ヘテロ環)、-C(R17)2-C(O)-ZR20、及び-C(R17)2-C(R17)2-(C3-C8炭素環)からなる群から選択され、Zは-O-または-NH-であり、R20は、H、C1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリール、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリール、及びC3-C8ヘテロシクリルからなる群から選択される)。
11.前記アウリスタチン薬物単位(D)が、式DE-1、DE-2、またはDF-1:
の構造(式中、Arは、任意選択により置換されたC6-C10アリールまたは任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクリルである)
を有する、実施形態10に記載の方法。
の構造(式中、Arは、任意選択により置換されたC6-C10アリールまたは任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクリルである)
を有する、実施形態10に記載の方法。
12.Dが式DE-1の構造を有する、実施形態11に記載の方法。
13.Dが式DE-2の構造を有する、実施形態11に記載の方法。
14.Dが式DF-1の構造を有する、実施形態11に記載の方法。
15.Arが、任意選択により置換されたフェニルまたは任意選択により置換された2-ピリジルである、実施形態12または13に記載の方法。
16.-Z-が-O-であり、R20がC1-C4アルキルである、実施形態14に記載の方法。
17.Zが-NH-であり、R20が、任意選択により置換されたフェニルまたは任意選択により置換されたC5-C6ヘテロアリールである、実施形態14に記載の方法。
18.R11がメチルである、実施形態10~17のいずれか1つに記載の方法。
19.Dが式DF/E-3:
の構造(式中、R13はイソプロピルまたは-CH2-CH(CH3)2であり、R19Bは、-CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-チアゾール、-CH(CH2Ph)-2-ピリジル、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(=O)NH-3-キノリル、または-CH(CH2Ph)C(=O)NH-p-Cl-Phである)
を有する、実施形態10に記載の方法。
の構造(式中、R13はイソプロピルまたは-CH2-CH(CH3)2であり、R19Bは、-CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-チアゾール、-CH(CH2Ph)-2-ピリジル、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(=O)NH-3-キノリル、または-CH(CH2Ph)C(=O)NH-p-Cl-Phである)
を有する、実施形態10に記載の方法。
21.
またはその塩の構造を有する式8の薬物リンカー中間体を調製する方法であって、
(式中、下付き文字nは2~24の範囲であり、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10
アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はHまたはC1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)
前記方法が、ステップ:
(c)式6の薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、前記式6の薬物リンカー中間体化合物が、
の構造(式中、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、残りの可変基は先に定義の通りである)を有する、前記接触させることと、
(d)ステップ(c)の生成物を、第1の脱保護剤に接触させることであって、前記第1の脱保護剤が塩基の水性溶液である、前記接触させることと、
を含み、(c)及び(d)のステップが、前記式8の薬物リンカー中間体化合物を提供する、
前記方法。
またはその塩の構造を有する式8の薬物リンカー中間体を調製する方法であって、
(式中、下付き文字nは2~24の範囲であり、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10
アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はHまたはC1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)
前記方法が、ステップ:
(c)式6の薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、前記式6の薬物リンカー中間体化合物が、
の構造(式中、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、残りの可変基は先に定義の通りである)を有する、前記接触させることと、
(d)ステップ(c)の生成物を、第1の脱保護剤に接触させることであって、前記第1の脱保護剤が塩基の水性溶液である、前記接触させることと、
を含み、(c)及び(d)のステップが、前記式8の薬物リンカー中間体化合物を提供する、
前記方法。
22.
またはその塩の構造を有する式10の薬物リンカー化合物を調製する方法であって、
(式中、下付き文字nは2~24の範囲であり、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はHまたはC1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)
前記方法が、ステップ:
(a)式4の薬物リンカー中間体化合物を、第2の脱保護剤に接触させることであって、前記式4の薬物リンカー中間体化合物が、
またはその塩の構造
(式中、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1及びZ2の各々は独立して、それぞれ第1及び第2の好適なアミノ保護基であり、残りの可変基は先に定義の通りである)を有し、
前記第2の脱保護剤の接触が、前記Z2アミノ保護基を選択的に除去して、式5:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、前記接触させることと、
(b)前記式5の薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式iv:
の化合物(式中、R8は活性化エステルであり、下付き文字nは先に定義の通りである)に接触させること、
あるいは
(b’)式IBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ivの化合物(式中、R8は-COOHであり、下付き文字nは先に定義の通りである)に、第1の活性化剤の存在下で接触させること
(ここで、前記ステップ(b)または(b’)の接触は、式6:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する)
と、
(c)前記式6の薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることと、
(d)ステップ(c)の生成物を、第1の脱保護剤に接触させることであって、前記第1の脱保護剤が塩基の水性溶液である、前記接触させること
(ここで、ステップ(b)及び(c)は、式8の薬物リンカー中間体化合物を提供し、前記式8の薬物リンカー中間体化合物は、
またはその塩の構造(式中、可変基は先に定義の通りである)を有する)
と、
(e)前記式8の薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式v:
またはその塩の化合物(式中、Z3は第3の好適なアミノ保護基である)に、
第2の活性化剤の存在下で接触させることであって、前記式vの接触が、式9:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供することと、
(f)前記式9の薬物リンカー中間体化合物を、第3の脱保護剤に接触させることであって、前記第3の脱保護剤の接触が前記Z3アミノ保護基を除去し、それによって前記式10の薬物リンカー化合物またはその塩が提供される、接触させることと、
を含む、前記方法。
またはその塩の構造を有する式10の薬物リンカー化合物を調製する方法であって、
(式中、下付き文字nは2~24の範囲であり、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はHまたはC1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)
前記方法が、ステップ:
(a)式4の薬物リンカー中間体化合物を、第2の脱保護剤に接触させることであって、前記式4の薬物リンカー中間体化合物が、
またはその塩の構造
(式中、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1及びZ2の各々は独立して、それぞれ第1及び第2の好適なアミノ保護基であり、残りの可変基は先に定義の通りである)を有し、
前記第2の脱保護剤の接触が、前記Z2アミノ保護基を選択的に除去して、式5:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、前記接触させることと、
(b)前記式5の薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式iv:
の化合物(式中、R8は活性化エステルであり、下付き文字nは先に定義の通りである)に接触させること、
あるいは
(b’)式IBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ivの化合物(式中、R8は-COOHであり、下付き文字nは先に定義の通りである)に、第1の活性化剤の存在下で接触させること
(ここで、前記ステップ(b)または(b’)の接触は、式6:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する)
と、
(c)前記式6の薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることと、
(d)ステップ(c)の生成物を、第1の脱保護剤に接触させることであって、前記第1の脱保護剤が塩基の水性溶液である、前記接触させること
(ここで、ステップ(b)及び(c)は、式8の薬物リンカー中間体化合物を提供し、前記式8の薬物リンカー中間体化合物は、
またはその塩の構造(式中、可変基は先に定義の通りである)を有する)
と、
(e)前記式8の薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式v:
またはその塩の化合物(式中、Z3は第3の好適なアミノ保護基である)に、
第2の活性化剤の存在下で接触させることであって、前記式vの接触が、式9:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供することと、
(f)前記式9の薬物リンカー中間体化合物を、第3の脱保護剤に接触させることであって、前記第3の脱保護剤の接触が前記Z3アミノ保護基を除去し、それによって前記式10の薬物リンカー化合物またはその塩が提供される、接触させることと、
を含む、前記方法。
23.R1がHまたはメチルであり、R2がHであり、Tが-CH(OR4)-R5(式中、R4はHまたはメチルであり、R5はC6-C10アリールである)である、実施形態21または22に記載の方法。
24.R1がメチルであり、R2がHであり、Tが-CH(OH)Phである、実施形態21または22に記載の方法。
27.Yが-OMeである、実施形態26に記載の方法。
28.前記式vの化合物が、
またはその塩の構造を有し、前記式9の薬物リンカー中間体が、
またはその塩の構造を有し、前記式10の薬物リンカー化合物が、
またはその塩の構造を有する、実施形態22に記載の方法。
またはその塩の構造を有し、前記式9の薬物リンカー中間体が、
またはその塩の構造を有し、前記式10の薬物リンカー化合物が、
またはその塩の構造を有する、実施形態22に記載の方法。
29.前記式vの化合物が、
またはその塩の構造を有し、前記式9の薬物リンカー中間体化合物が、
の構造を有し、
前記式10の薬物リンカー化合物が、
またはその塩の構造を有する、実施形態22に記載の方法。
またはその塩の構造を有し、前記式9の薬物リンカー中間体化合物が、
の構造を有し、
前記式10の薬物リンカー化合物が、
またはその塩の構造を有する、実施形態22に記載の方法。
30.Z3が-C(=O)O-t-Buである、実施形態22~29のいずれか1つに記載の方法。
31.R6及びR7の各々が独立してC1-C4アルキルである、実施形態1~30のいずれか1つに記載の方法。
32.R6及びR7の各々がメチルまたはエチル、特に両方がメチルである、実施形態31に記載の方法。
34.下付き文字nが8~16の範囲である、実施形態1~33のいずれか1つに記載の方法。
35.下付き文字nが12である、実施形態34に記載の方法。
38.前記式vの化合物におけるZ3がBOC(-C(=O)-O-t-Bu)である、実施形態6~35のいずれか1つに記載の方法。
39.Z2またはZ3を除去するための前記第2または第3の脱保護剤が、0~3の範囲のpKaを有する水含有酸溶液である、実施形態6~38のいずれか1つに記載の方法。
40.前記水含有酸溶液の酸が、トリフルオロ酢酸またはトリクロロ酢酸である、実施形態39に記載の方法。
41.前記グリニャール試薬が式RgMgXを有し、前記ハロゲン化アルコキシマグネシウムが式RgOMgXを有し、式中、RgがC1-C5アルキルまたはフェニルであり、XがI、Br、またはClである、実施形態1~40のいずれか1つに記載の方法。
42.前記グリニャール試薬がMeMgIまたはMeMgClである、実施形態41に記載の方法。
43.前記ハロゲン化アルコキシマグネシウムがMeOMgIまたはMeOMgClである、実施形態41に記載の方法。
44.前記アルコール含有溶媒がC1-C4アルコールを含む、実施形態1~43のいずれか1つに記載の方法。
45.前記アルコール含有溶媒がTHFをさらに含む、実施形態44に記載の方法。
46.前記溶媒が、メタノール及びTHFの1:1(v/v)混合液である、実施形態45に記載の方法。
47.Z1を除去するための前記第1の脱保護剤が、LiOHの水含有溶液である、実施形態1~39のいずれか1つに記載の方法。
48.Z1を除去するための、前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触及び前記第1の脱保護剤の接触が、ワンポットで行われる、実施形態6~47のいずれか1つに記載の方法。
49.前記式ivの接触のための前記活性化剤が、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)、2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン(EEDQ)、(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩(COMU)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩/N-ヒドロキシスクシンイミド、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、クロロ-N,N,N’,N’-ビス(テトラメチレン)ホルムアミジニウムテトラフルオロホウ酸塩、フルオロ-N,N,N’,N’-ビス(テトラメチレン)ホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸塩、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩、1,1’-カルボニルジイミダゾール、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロホウ酸塩、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージド、またはプロピルホスホ
ン酸無水物の溶液である、実施形態6~44のいずれか1つに記載の方法。
ン酸無水物の溶液である、実施形態6~44のいずれか1つに記載の方法。
50.前記式ivの接触のための前記活性化剤が、EDC・HCl、EEDQ、またはCOMUの溶液である、実施形態49に記載の方法。
51.前記式ivの接触のための前記活性化剤が、COMUの溶液である、実施形態50に記載の方法。
52.前記式4またはその塩の薬物リンカー中間体化合物が、ステップ:
またはその塩の構造を有する式3の化合物を、好適な溶媒中で、
の構造を有する式iiiのアウリスタチン化合物に、カルバメートカップリング剤の存在下で接触させること
を含む方法によって調製され、前記式3の接触が、前記式4の薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、実施形態22に記載の方法。
またはその塩の構造を有する式3の化合物を、好適な溶媒中で、
の構造を有する式iiiのアウリスタチン化合物に、カルバメートカップリング剤の存在下で接触させること
を含む方法によって調製され、前記式3の接触が、前記式4の薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、実施形態22に記載の方法。
54.前記カルバメートカップリング剤が、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル(ジホスゲン)及び炭酸ビス(トリクロロメチル)(トリホスゲン)、1,1’-カルボニルジイミダゾール(CDI)、または1,1’-カルボニル-ジ-(1,2,4-トリアゾール)(CDT)の溶液である、実施形態53に記載の方法。
55.前記カルバメートカップリング剤が、1,1’-カルボニル-ジ-(1,2,4-トリアゾール)(CDT)の溶液である、実施形態54に記載の方法。
56.前記式3の化合物が、ステップ:
式1またはその塩のパラレルコネクター単位前駆体(LP’)と、式2の化合物とを、好適な溶媒中で、第3のカップリング試薬の存在下で接触させること、
を含む方法によって調製され、前記式1のLP’化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、Z1及びZ2の各々は独立して、それぞれ第1及び第2の好適なアミノ保護基である)
前記式2の化合物が、
の構造を有し、
前記接触が、前記式3の化合物またはその塩を提供する、実施形態52~55のいずれか1つに記載の方法。
式1またはその塩のパラレルコネクター単位前駆体(LP’)と、式2の化合物とを、好適な溶媒中で、第3のカップリング試薬の存在下で接触させること、
を含む方法によって調製され、前記式1のLP’化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、Z1及びZ2の各々は独立して、それぞれ第1及び第2の好適なアミノ保護基である)
前記式2の化合物が、
の構造を有し、
前記接触が、前記式3の化合物またはその塩を提供する、実施形態52~55のいずれか1つに記載の方法。
57.前記ペプチドカップリング剤が、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)、2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン(EEDQ)、(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩(COMU)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩/N-ヒドロキシスクシンイミド、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、クロロ-N,N,N’,N’-ビス(テトラメチレン)ホルムアミジニウムテトラフルオロホウ酸塩、フルオロ-N,N,N’,N’-ビス(テトラメチレン)ホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸塩、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩、1,1’-カルボニルジイミダゾール、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロホウ酸塩、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージド、またはプロピルホスホン酸無水物の溶液である、実施形態51に記載の方法。
58.前記ペプチドカップリング試薬が、EDC・HCl、EEDQ、またはCOMUの溶液である、実施形態56に記載の方法。
59.前記ペプチドカップリング試薬がCOMUの溶液である、実施形態58に記載の方法。
60.
またはその塩の構造を有する式3の化合物
(式中、L1及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのためR6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1及びZ2の各々は独立して、それぞれ第1及び第2の好適なアミノ保護基である)。
またはその塩の構造を有する式3の化合物
(式中、L1及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのためR6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1及びZ2の各々は独立して、それぞれ第1及び第2の好適なアミノ保護基である)。
61.L1及びL3が独立してC1-C4アルキレンである、実施形態60に記載の化合物。
62.各R6が、C1-C4アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルである、実施形態60または61に記載の化合物。
63.R7がメチルまたはエチルである、実施形態60、61、または62に記載の化合物。
65.R6及びR7の各々がメチルである、実施形態60~64のいずれか1つに記載の化合物。
69.式4:
またはその塩の構造を有する薬物リンカー中間体化合物(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのためR6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1及びZ2の各々は独立して、それぞれ第1及び第2の好適なアミノ保護基である)。
またはその塩の構造を有する薬物リンカー中間体化合物(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのためR6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1及びZ2の各々は独立して、それぞれ第1及び第2の好適なアミノ保護基である)。
72.薬物リンカー中間体化合物であって、式5
またはその塩の構造を有する前記薬物リンカー中間体化合物(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換された
C3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのためR6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1は第1の好適なアミノ保護基である)。
またはその塩の構造を有する前記薬物リンカー中間体化合物(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換された
C3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのためR6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1は第1の好適なアミノ保護基である)。
74.薬物リンカー中間体化合物であって、式6
またはその塩の構造を有する前記薬物リンカー中間体化合物(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのためR6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは1~24の範囲である)。
またはその塩の構造を有する前記薬物リンカー中間体化合物(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのためR6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは1~24の範囲である)。
76.下付き文字nが8または12である、実施形態74または75に記載の化合物。
77.前記アウリスタチン薬物単位(D)が、式DE-1、DE-2、またはDF-1:
の構造(式中、Arは、任意選択により置換されたC6-C10アリールまたは任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクリルである)
を有する、実施形態69~76のいずれか1つに記載の化合物。
の構造(式中、Arは、任意選択により置換されたC6-C10アリールまたは任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクリルである)
を有する、実施形態69~76のいずれか1つに記載の化合物。
78.Dが式DE-1の構造を有する、実施形態77に記載の化合物。
79.Dが式DE-2の構造を有する、実施形態77に記載の化合物。
80.Dが式DF-1の構造を有する、実施形態77に記載の化合物。
81.Arが、任意選択により置換されたフェニルまたは任意選択により置換された2-ピリジルである、実施形態78または79に記載の化合物。
82.-Z-が-O-であり、R20がC1-C4アルキルである、実施形態80に記載の化合物。
83.Zが-NH-であり、R20が、任意選択により置換されたフェニルまたは任意選択により置換されたC5-C6ヘテロアリールである、実施形態80に記載の化合物。
84.R11がメチルである、実施形態77~83のいずれか1つに記載の化合物。
85.Dが式DF/E-3:
の構造(式中、R13はイソプロピルまたは-CH2-CH(CH3)2であり、R19Bは、-CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-チアゾール、-CH(CH2Ph)-2-ピリジル、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(=O)NH-3-キノリル、または-CH(CH2Ph)C(=O)NH-p-Cl-Phである)
を有する、実施形態69~77のいずれか1つに記載の化合物。
の構造(式中、R13はイソプロピルまたは-CH2-CH(CH3)2であり、R19Bは、-CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-チアゾール、-CH(CH2Ph)-2-ピリジル、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(=O)NH-3-キノリル、または-CH(CH2Ph)C(=O)NH-p-Cl-Phである)
を有する、実施形態69~77のいずれか1つに記載の化合物。
87.前記式4の薬物リンカー中間体化合物が
またはその塩の構造
(式中、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)
を有する、実施形態69に記載の化合物。
またはその塩の構造
(式中、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)
を有する、実施形態69に記載の化合物。
89.前記式5の化合物が
またはその塩の構造(式中、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)を有する、実施形態72に記載の薬物リンカー中間体化合物。
またはその塩の構造(式中、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)を有する、実施形態72に記載の薬物リンカー中間体化合物。
90.前記式6の化合物が
またはその塩の構造(式中、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)を有する、実施形態74に記載の薬物リンカー中間体化合物。
またはその塩の構造(式中、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)を有する、実施形態74に記載の薬物リンカー中間体化合物。
91.R6及びR7の各々が独立してC1-C4アルキルである、実施形態69~90のいずれか1つに記載の薬物リンカー中間体化合物。
92.R6及びR7の各々がメチルである、またはR6及びR7の各々がエチルである、実施形態91に記載の薬物リンカー中間体化合物。
93.R1が水素またはメチルであり、R2が水素であり、Tが-CH(OR4)-R5(式中、R4は水素またはメチルであり、R5はC6-C10アリールである)である、実施形態89~92のいずれか1つに記載の薬物リンカー中間体化合物。
94.R1がメチルであり、R2がHであり、Tが-CH(OH)-Phである、実施形態93に記載の薬物リンカー中間体化合物。
99.
またはその塩の構造を有する式7の薬物リンカー中間体を含む組成物であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、R7は、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1は好適なアミノ保護基であり、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
前記組成物が、約10重量%以下、特に約5重量%以下の、
またはその塩の構造(式中、可変基は先に定義の通りである)を有する式7Aの化合物をさらに含む、前記組成物。
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、R7は、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1は好適なアミノ保護基であり、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
前記組成物が、約10重量%以下、特に約5重量%以下の、
またはその塩の構造(式中、可変基は先に定義の通りである)を有する式7Aの化合物をさらに含む、前記組成物。
102.R7がメチルである、実施形態99、100、または101に記載の組成物。
103.
またはその塩の構造を有する式8の薬物リンカー中間体を含む組成物であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、RCはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
前記組成物が、約10重量%以下、特に約5重量%以下の、
またはその塩の構造(式中、可変基は先に定義の通りである)を有する式8Aの化合物をさらに含む、前記組成物。
またはその塩の構造を有する式8の薬物リンカー中間体を含む組成物であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、RCはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
前記組成物が、約10重量%以下、特に約5重量%以下の、
105.
またはその塩の構造を有する式9の薬物リンカー中間体を含む組成物であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1、L2、及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
前記組成物が、約10重量%以下、特に5重量%以下の、
またはその塩の構造(式中、可変基は先に定義の通りである)を有する式9Aの化合物をさらに含む、前記組成物。
またはその塩の構造を有する式9の薬物リンカー中間体を含む組成物であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1、L2、及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
前記組成物が、約10重量%以下、特に5重量%以下の、
またはその塩の構造(式中、可変基は先に定義の通りである)を有する式9Aの化合物をさらに含む、前記組成物。
106.前記式9及び式9Aの化合物が、
またはその塩の構造(式中、Z3は、酸不安定性の第3の好適なアミノ保護基、特に式-C(=O)O-R8(式中、R8は、C1-C4アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルである)のカルバメートである)を有する、実施形態105に記載の組成物。
またはその塩の構造(式中、Z3は、酸不安定性の第3の好適なアミノ保護基、特に式-C(=O)O-R8(式中、R8は、C1-C4アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルである)のカルバメートである)を有する、実施形態105に記載の組成物。
107.
またはその塩の構造を有する式10の薬物リンカー化合物を含む組成物であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
前記組成物が、約10重量%以下、特に約5重量%以下の、
またはその塩の構造(式中、可変基は先に定義の通りである)を有する式10Aの化合物をさらに含む、前記組成物。
またはその塩の構造を有する式10の薬物リンカー化合物を含む組成物であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
前記組成物が、約10重量%以下、特に約5重量%以下の、
またはその塩の構造(式中、可変基は先に定義の通りである)を有する式10Aの化合物をさらに含む、前記組成物。
108.前記アウリスタチン薬物単位(D)が、式DE-1、DE-2、またはDF-1:
の構造(式中、Arは、任意選択により置換されたC6-C10アリールまたは任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクリルであり、波線は、前記化合物構造の残部に対する結合部位を示す)
を有する、実施形態99~107のいずれか1つに記載の組成物。
の構造(式中、Arは、任意選択により置換されたC6-C10アリールまたは任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクリルであり、波線は、前記化合物構造の残部に対する結合部位を示す)
を有する、実施形態99~107のいずれか1つに記載の組成物。
110.Dが式DE-1の構造を有する、実施形態109に記載の組成物。
111.Dが式DE-2の構造を有する、実施形態109に記載の組成物。
112.Dが式DF-1の構造を有する、実施形態109に記載の組成物。
113.Arが、任意選択により置換されたフェニルまたは任意選択により置換された2-ピリジルである、実施形態110または111に記載の組成物。
114.-Z-が-O-であり、R20がC1-C4アルキルである、実施形態112に記載の組成物。
115.Zが-NH-であり、R20が、任意選択により置換されたフェニルまたは任意選択により置換されたC5-C6ヘテロアリールである、実施形態112に記載の組成物。
116.R11がメチルである、実施形態108~116のいずれか1つに記載の組成物。
117.Dが式DF/E-3:
の構造(式中、R13はイソプロピルまたは-CH2-CH(CH3)2であり、R19Bは、-CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-チアゾール、-CH(CH2Ph)-2-ピリジル、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(=O)NH-3-キノリル、または-CH(CH2Ph)C(=O)NH-p-Cl-Phであり、波線は、前記化合物構造の残部に対する結合部位を示す)を有する、実施形態99~107のいずれか1つに記載の組成物。
の構造(式中、R13はイソプロピルまたは-CH2-CH(CH3)2であり、R19Bは、-CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-チアゾール、-CH(CH2Ph)-2-ピリジル、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(=O)NH-3-キノリル、または-CH(CH2Ph)C(=O)NH-p-Cl-Phであり、波線は、前記化合物構造の残部に対する結合部位を示す)を有する、実施形態99~107のいずれか1つに記載の組成物。
119.前記式7及び式7Aの化合物が、
またはその塩の構造(式中、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択され、Z1は、
の構造を有し、
式中、波線は、前記化合物構造の残部に対する結合部位を示す)を有する、実施形態99に記載の組成物。
またはその塩の構造(式中、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択され、Z1は、
の構造を有し、
式中、波線は、前記化合物構造の残部に対する結合部位を示す)を有する、実施形態99に記載の組成物。
120.前記式8及び式8Aの化合物が、
またはその塩の構造(式中、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)を有する、実施形態103に記載の組成物。
またはその塩の構造(式中、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)を有する、実施形態103に記載の組成物。
121.前記式9及び式9Aの化合物が、
またはその塩の構造(式中、Z3は-C(=O)O-t-Buであり、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)を有する、実施形態105に記載の組成物。
またはその塩の構造(式中、Z3は-C(=O)O-t-Buであり、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)を有する、実施形態105に記載の組成物。
122.前記式10及び式10Aの化合物が、
またはその塩の構造を有する、実施形態107に記載の組成物
(式中、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)。
またはその塩の構造を有する、実施形態107に記載の組成物
(式中、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)。
123.R1が水素またはメチルであり、R2が水素であり、Tが-CH(OR4)-R5(式中、R4は水素またはメチルであり、R5はC6-C10アリールである)である、実施形態120、121、または122に記載の組成物。
124.R1がメチルであり、R2がHであり、Tが-CH(OH)-Phである、実施形態123に記載の組成物。
125.下付き文字nが8または12である、実施形態99~124のいずれか1つに記載の組成物。
128.前記組成物が、約5重量%以下の前記式8Aの化合物から構成される、実施形態119に記載の組成物。
129.前記組成物が、約3重量%から約4重量%の間の前記式8Aの化合物から構成さ
れる、実施形態119に記載の組成物。
れる、実施形態119に記載の組成物。
132.化合物であって、
またはその塩の構造
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1、L2、及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、
Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、R7は、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、RCはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
を有する、前記化合物。
またはその塩の構造
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1、L2、及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、
Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、R7は、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、RCはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
を有する、前記化合物。
133.L1及びL3が独立して、C1-C4アルキルであり、L2が独立して、任意選択により置換されたC1-C4アルキルである、実施形態132に記載の化合物。
134.前記化合物が、
及びその塩からなる群から選択される構造
(式中、Z3は、酸不安定性の第3の好適なアミノ保護基、特に-C(=O)O-R8(式中、R8は、C1-C4アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルである)の構造を有するカルバメートであり、R7はC1-C4アルキル、特にメチルまたはエチルである)を有する、実施例133に記載の化合物。
及びその塩からなる群から選択される構造
(式中、Z3は、酸不安定性の第3の好適なアミノ保護基、特に-C(=O)O-R8(式中、R8は、C1-C4アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルである)の構造を有するカルバメートであり、R7はC1-C4アルキル、特にメチルまたはエチルである)を有する、実施例133に記載の化合物。
135.
または医薬的に許容されるその塩の構造を有する式11及び式11Aによって表される抗体薬物結合体を含む組成物であって、
(式中、Abは抗体であり、Sは前記抗体からの硫黄原子であり、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1、L2、及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲であり、下付き文字pは約1~約16の範囲である)
前記組成物が10重量%以下、特に5重量%以下の式11Aの抗体薬物結合体を含有する、前記組成物。
または医薬的に許容されるその塩の構造を有する式11及び式11Aによって表される抗体薬物結合体を含む組成物であって、
(式中、Abは抗体であり、Sは前記抗体からの硫黄原子であり、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1、L2、及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲であり、下付き文字pは約1~約16の範囲である)
前記組成物が10重量%以下、特に5重量%以下の式11Aの抗体薬物結合体を含有する、前記組成物。
136.
または医薬的に許容されるその塩の構造を有する式12及び式12Aによって表される抗体薬物結合体を含む組成物であって、
(式中、Abは抗体であり、Sは前記抗体からの硫黄原子であり、Ab-S-部分は、カルボン酸官能基に対しαまたはβの炭素原子に結合しており、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1、L2、及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲であり、下付き文字pは約1~約16の範囲である)
前記組成物が10重量%以下の式12Aの抗体薬物結合体を含有する、前記組成物。
または医薬的に許容されるその塩の構造を有する式12及び式12Aによって表される抗体薬物結合体を含む組成物であって、
(式中、Abは抗体であり、Sは前記抗体からの硫黄原子であり、Ab-S-部分は、カルボン酸官能基に対しαまたはβの炭素原子に結合しており、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1、L2、及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲であり、下付き文字pは約1~約16の範囲である)
前記組成物が10重量%以下の式12Aの抗体薬物結合体を含有する、前記組成物。
138.前記アウリスタチン薬物単位が、式DE-1、DE-2、またはDF-1:
の構造(式中、Arは、任意選択により置換されたC6-C10アリールまたは任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクリルであり、波線は、結合体構造の残部に対する結合部位を示し、波線は、前記結合体構造の残部に対する結合部位を示す)
を有する、実施形態132~137のいずれか1つに記載の組成物または化合物。
の構造(式中、Arは、任意選択により置換されたC6-C10アリールまたは任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクリルであり、波線は、結合体構造の残部に対する結合部位を示し、波線は、前記結合体構造の残部に対する結合部位を示す)
を有する、実施形態132~137のいずれか1つに記載の組成物または化合物。
139.Dが式DE-1の構造を有する、実施形態138に記載の組成物または化合物。
140.Dが式DE-2の構造を有する、実施形態138に記載の組成物または化合物。
141.Dが式DF-1の構造を有する、実施形態138に記載の組成物または化合物。
142.Arが、任意選択により置換されたフェニルまたは任意選択により置換された2-ピリジルである、実施形態139または140に記載の組成物または化合物。
143.-Z-が-O-であり、R20がC1-C4アルキルである、実施形態141に記載の組成物または化合物。
144.Zが-NH-であり、R20が、任意選択により置換されたフェニルまたは任意選択により置換されたC5-C6ヘテロアリールである、実施形態141に記載の組成物または化合物。
145.R11がメチルである、実施形態138~144のいずれか1つに記載の組成物または化合物。
146.Dが式DF/E-3:
の構造(式中、R13はイソプロピルまたは-CH2-CH(CH3)2であり、R19Bは、-CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-チアゾール、-CH(CH2Ph)-2-ピリジル、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(=O)NH-3-キノリル、また
は-CH(CH2Ph)C(=O)NH-p-Cl-Phであり、波線は、前記結合体構造の残部に対する結合部位を示す)
を有する、実施形態132~137のいずれか1つに記載の組成物または化合物。
の構造(式中、R13はイソプロピルまたは-CH2-CH(CH3)2であり、R19Bは、-CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-チアゾール、-CH(CH2Ph)-2-ピリジル、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(=O)NH-3-キノリル、また
は-CH(CH2Ph)C(=O)NH-p-Cl-Phであり、波線は、前記結合体構造の残部に対する結合部位を示す)
を有する、実施形態132~137のいずれか1つに記載の組成物または化合物。
149.前記化合物が、
、及びその塩からなる群から選択される構造
(式中、R7はメチルであり、Z1は、
の構造を有し、
波線は、前記化合物構造の残部に対する結合部位を示し、Z3は-C(=O)O-t-Buであり、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)を有する、実施形態132に記載の化合物。
、及びその塩からなる群から選択される構造
(式中、R7はメチルであり、Z1は、
の構造を有し、
波線は、前記化合物構造の残部に対する結合部位を示し、Z3は-C(=O)O-t-Buであり、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)を有する、実施形態132に記載の化合物。
150.R1が水素またはメチルであり、R2が水素であり、Tが-CH(OR4)-R5(式中、R4は水素またはメチルであり、R5はC6-C10アリールである)である、実施形態148または149に記載の化合物または組成物。
151.R1がメチルであり、R2がHであり、Tが-CH(OH)-Phである、実施形態150に記載の化合物または組成物。
152.下付き文字nが8または12である、実施形態132~151のいずれか1つに記載の化合物または組成物。
155.示された炭素原子(*)が優先的にS配置にある、実施形態154に記載の組成物。
156.前記抗体が、腫瘍関連抗原に対し選択的に結合可能である、実施形態135~148及び150~155のいずれか1つに記載の組成物。
157.前記腫瘍関連抗原が、前記抗体が結合可能な細胞表面タンパク質または糖タンパク質の細胞外ドメインから構成されている、実施形態156に記載の組成物。
158.前記細胞表面タンパク質または糖タンパク質が異常細胞のものである、実施形態157に記載の組成物。
159.前記異常細胞の前記細胞表面タンパク質または糖タンパク質が、前記組成物の抗体薬物結合体化合物が結合すると内部移行可能である、実施形態158に記載の組成物。
160.下付き文字pが約8である、実施形態135~148及び150~159のいずれか1つに記載の組成物。
161.がんを処置する、またはがん細胞を接触させる方法であって、実施形態135~148及び154~160のいずれか1つに記載の抗体薬物結合体組成物を、前記がんを有する対象に投与する、または前記がん細胞に接触させるステップを含む、前記方法。
162.対象におけるがんを処置するための組成物であって、実施形態135~148及び154~160のいずれか1つに記載のものである、前記組成物。
163.対象におけるがん処置のための薬剤を調製するための組成物の使用であって、前記組成物が、実施形態135~148及び154~160のいずれか1つに記載のものである、前記使用。
164.前記対象が哺乳類である、実施形態161、162、または163に記載の方法、組成物、または使用。
165.前記哺乳類がヒトまたは非ヒト霊長類である、実施形態164に記載の方法、組成物、または使用。
166.前記がんまたはそのがん細胞が白血病またはリンパ腫のものである、実施形態161~165のいずれか1つに記載の方法、組成物、または使用。
167.前記がんまたはそのがん細胞がB細胞悪性腫瘍である、実施形態161~165の実施形態に記載の方法、組成物、または使用。
1A.式ID:
、またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL2の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、R7は、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
前記方法が、以下のステップ:
(c)式ICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、前記式ICの薬物リンカー中間体化合物が、
の構造を有する、前記接触させることを含み、
(式中、R6の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのためR6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、残りの可変基は先に記載の通りである)
前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、前記ヒドロキシル保護基を選択的に除去して式ICの化合物を提供する、
前記方法。
、またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL2の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、R7は、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
前記方法が、以下のステップ:
(c)式ICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させることであって、前記式ICの薬物リンカー中間体化合物が、
の構造を有する、前記接触させることを含み、
(式中、R6の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのためR6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、残りの可変基は先に記載の通りである)
前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、前記ヒドロキシル保護基を選択的に除去して式ICの化合物を提供する、
前記方法。
2A.式IE:
またはその塩の薬物リンカー中間体を調製する方法であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL2の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、R7は、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
前記方法が、請求項1に記載のステップ(c)を含み、次に以下ステップ:
(d)ステップ(c)の生成物を、第1の脱保護剤に接触させることであって、前記第
1の脱保護剤の接触が、前記Z1アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去して前記式IEの薬物リンカー中間体化合物を提供する、前記接触させること、
をさらに含む、前記方法。
またはその塩の薬物リンカー中間体を調製する方法であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL2の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、R7は、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
前記方法が、請求項1に記載のステップ(c)を含み、次に以下ステップ:
(d)ステップ(c)の生成物を、第1の脱保護剤に接触させることであって、前記第
1の脱保護剤の接触が、前記Z1アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去して前記式IEの薬物リンカー中間体化合物を提供する、前記接触させること、
をさらに含む、前記方法。
5A.式IE:
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)前記方法が、請求項2に記載のステップを含み、ステップ(c)及び(d)の前にステップ:
(a)式IAの薬物リンカー中間体を、第2の脱保護剤に接触させることであって、前記式IAの薬物リンカー中間体化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1及びZ2の各々は独立して、それぞれ第1及び第2の好適なアミノ保護基であり、残りの可変基は先に定義の通りである)
前記第2の脱保護剤の接触が、Z2アミノ保護基を選択的に除去して、式IB
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、前記接触させることと、
(b)前記式IBの化合物を、好適な溶媒中で、式iv:
の化合物(式中、R8は活性化エステル基であり、残りの可変基は先に定義の通りである)に接触させること、
あるいは
(b’)前記式IBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ivの化合物(式中、R8は-COOHであり、残りの可変基は先に定義の通りである)に、第1の活性化剤の存在下で接触させることと、をさらに含み、
前記接触ステップ(b)または(b’)が、
またはその塩の式ICの薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、前記方法。
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)前記方法が、請求項2に記載のステップを含み、ステップ(c)及び(d)の前にステップ:
(a)式IAの薬物リンカー中間体を、第2の脱保護剤に接触させることであって、前記式IAの薬物リンカー中間体化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1及びZ2の各々は独立して、それぞれ第1及び第2の好適なアミノ保護基であり、残りの可変基は先に定義の通りである)
前記第2の脱保護剤の接触が、Z2アミノ保護基を選択的に除去して、式IB
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、前記接触させることと、
(b)前記式IBの化合物を、好適な溶媒中で、式iv:
の化合物(式中、R8は活性化エステル基であり、残りの可変基は先に定義の通りである)に接触させること、
あるいは
(b’)前記式IBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ivの化合物(式中、R8は-COOHであり、残りの可変基は先に定義の通りである)に、第1の活性化剤の存在下で接触させることと、をさらに含み、
前記接触ステップ(b)または(b’)が、
またはその塩の式ICの薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)を提供する、前記方法。
6A.式I:
またはその塩の薬物リンカー化合物またはその中間体を調製する方法であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1、L2、及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、RCはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
前記方法が、請求項6に記載のステップ(a)~(d)を含み、その次にステップ:
(e)式IEの薬物リンカー中間体化合物を、第2の活性化剤の存在下で、好適な溶媒中で、式v:
またはその塩の化合物に接触させることであって、(式中、L2は先に定義の通りである)
前記式vの接触が、前記式Iの薬物リンカーもしくは薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、前記接触させること、
を含む、前記方法。
またはその塩の薬物リンカー化合物またはその中間体を調製する方法であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1、L2、及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、RCはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
前記方法が、請求項6に記載のステップ(a)~(d)を含み、その次にステップ:
(e)式IEの薬物リンカー中間体化合物を、第2の活性化剤の存在下で、好適な溶媒中で、式v:
またはその塩の化合物に接触させることであって、(式中、L2は先に定義の通りである)
前記式vの接触が、前記式Iの薬物リンカーもしくは薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、前記接触させること、
を含む、前記方法。
7A.L1及びL3の各々が独立してC1-C4アルキレンであり、L2が独立して任意選択により置換されたC1-C4アルキレンである、実施形態1A~7Aのいずれか1つに記載の方法。
8A.式II:
またはその塩の薬物リンカー化合物を調製する方法であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
前記方法が、請求項7に記載のステップ(a)~(e)を含み、前記式vの化合物が、
の構造を有し、
前記式IA、式IB、式IC、式ID、及び式IEの薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)が、式IIA、式IIB、式IIC、式IID、式IIE、式IIF:
の構造を有し、
(式中、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1、Z2、及びZ3の各々は独立して、それぞれ第1、第2、及び第3の好適なアミノ保護基であり、特に、Z3は酸不安定性のアミノ保護基であり、さらに特定すると、-C(=O)O-t-Buである)
前記方法が、ステップ:
(f)前記式IFの薬物リンカー中間体化合物を、第3の脱保護剤に接触させること、をさらに含み、
前記第3の脱保護試薬の接触が前記Z3アミノ保護基を除去し、それによって前記式IIの薬物リンカー化合物またはその塩が提供される、
前記方法。
またはその塩の薬物リンカー化合物を調製する方法であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
前記方法が、請求項7に記載のステップ(a)~(e)を含み、前記式vの化合物が、
の構造を有し、
前記式IA、式IB、式IC、式ID、及び式IEの薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)が、式IIA、式IIB、式IIC、式IID、式IIE、式IIF:
の構造を有し、
(式中、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1、Z2、及びZ3の各々は独立して、それぞれ第1、第2、及び第3の好適なアミノ保護基であり、特に、Z3は酸不安定性のアミノ保護基であり、さらに特定すると、-C(=O)O-t-Buである)
前記方法が、ステップ:
(f)前記式IFの薬物リンカー中間体化合物を、第3の脱保護剤に接触させること、をさらに含み、
前記第3の脱保護試薬の接触が前記Z3アミノ保護基を除去し、それによって前記式IIの薬物リンカー化合物またはその塩が提供される、
前記方法。
9A.前記アウリスタチン薬物単位(D)が、
の構造(式中、波線は、Dと前記薬物リンカーまたは薬物リンカー中間体化合物の残部との共有結合を示し、R11は、H及びC1-C8アルキル、特にメチルからなる群から選択され、R12は、H、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、アリール、C1-C8
アルキル-アリール、C1-C8アルキル-(C3-C8炭素環)、C3-C8ヘテロ環、及びC1-C8アルキル-(C3-C8ヘテロ環)からなる群から選択され、R13は、H、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、アリール、C1-C8アルキル-アリール、C1-C8アルキル-(C3-C8炭素環)、C3-C8ヘテロ環、及びC1-C8アルキル-(C3-C8ヘテロ環)からなる群から選択され、R14は、H及びメチルからなる群から選択され、あるいは、R13及びR14は、共に炭素環式環を形成し、式-(CRaRb)n-(式中、Ra及びRbは独立して、H、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環からなる群から選択され、nは、2、3、4、5、及び6からなる群から選択される)を有し、R15は、H及びC1-C8アルキルからなる群から選択され、R16は、H、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、アリール、C1-C8アルキル-アリール、C1-C8アルキル-(C3-C8炭素環)、C3-C8ヘテロ環、及びC1-C8アルキル-(C3-C8ヘテロ環)からなる群から選択され、各R17は独立して、H、OH、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、及びO-(C1-C8アルキル)からなる群から選択され、R18は、H及びC1-C8アルキルからなる群から選択され、R19は、-C(R17)2-C(R17)2-アリール、-C(R17)2-C(R17)2-(C3-C8ヘテロ環)、-C(R17)2-C(O)-ZR20、及び-C(R17)2-C(R17)2-(C3-C8炭素環)からなる群から選択され、R20は、H、C1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリール、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリール及びC3-C8ヘテロシクリルからなる群から選択され、Zは-O-または-NH-である、あるいはZ-は-O-でありR20はC1-C4アルキルである、あるいはZは-NH-でありR20は任意選択により置換されたフェニルまたは任意選択により置換されたC5-C6ヘテロアリールである)
を有し、
特に、前記アウリスタチン薬物単位(D)が、式DE-1、DE-2、DF-1またはDF/E-3
の構造(式中、R13はイソプロピルまたは-CH2-CH(CH3)2であり、R19Bは、-CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-チアゾール、-CH(CH2Ph)-2-ピリジル、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(=O)NH-3-キノリル、または-CH(CH2Ph)C(=O)NH-p-Cl-Phであり、Arは、任意選択により置換されたC6-C10アリールまたは任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクリル、特に、任意選択により置換されたフェニルまたは任意選択により置換された2-ピリジルである)を有し、
さらに特定すると、Dが、
の構造を有する、実施形態1~8のいずれか1つに記載の方法。
の構造(式中、波線は、Dと前記薬物リンカーまたは薬物リンカー中間体化合物の残部との共有結合を示し、R11は、H及びC1-C8アルキル、特にメチルからなる群から選択され、R12は、H、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、アリール、C1-C8
アルキル-アリール、C1-C8アルキル-(C3-C8炭素環)、C3-C8ヘテロ環、及びC1-C8アルキル-(C3-C8ヘテロ環)からなる群から選択され、R13は、H、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、アリール、C1-C8アルキル-アリール、C1-C8アルキル-(C3-C8炭素環)、C3-C8ヘテロ環、及びC1-C8アルキル-(C3-C8ヘテロ環)からなる群から選択され、R14は、H及びメチルからなる群から選択され、あるいは、R13及びR14は、共に炭素環式環を形成し、式-(CRaRb)n-(式中、Ra及びRbは独立して、H、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環からなる群から選択され、nは、2、3、4、5、及び6からなる群から選択される)を有し、R15は、H及びC1-C8アルキルからなる群から選択され、R16は、H、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、アリール、C1-C8アルキル-アリール、C1-C8アルキル-(C3-C8炭素環)、C3-C8ヘテロ環、及びC1-C8アルキル-(C3-C8ヘテロ環)からなる群から選択され、各R17は独立して、H、OH、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、及びO-(C1-C8アルキル)からなる群から選択され、R18は、H及びC1-C8アルキルからなる群から選択され、R19は、-C(R17)2-C(R17)2-アリール、-C(R17)2-C(R17)2-(C3-C8ヘテロ環)、-C(R17)2-C(O)-ZR20、及び-C(R17)2-C(R17)2-(C3-C8炭素環)からなる群から選択され、R20は、H、C1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリール、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリール及びC3-C8ヘテロシクリルからなる群から選択され、Zは-O-または-NH-である、あるいはZ-は-O-でありR20はC1-C4アルキルである、あるいはZは-NH-でありR20は任意選択により置換されたフェニルまたは任意選択により置換されたC5-C6ヘテロアリールである)
を有し、
特に、前記アウリスタチン薬物単位(D)が、式DE-1、DE-2、DF-1またはDF/E-3
の構造(式中、R13はイソプロピルまたは-CH2-CH(CH3)2であり、R19Bは、-CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-チアゾール、-CH(CH2Ph)-2-ピリジル、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(=O)NH-3-キノリル、または-CH(CH2Ph)C(=O)NH-p-Cl-Phであり、Arは、任意選択により置換されたC6-C10アリールまたは任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクリル、特に、任意選択により置換されたフェニルまたは任意選択により置換された2-ピリジルである)を有し、
さらに特定すると、Dが、
の構造を有する、実施形態1~8のいずれか1つに記載の方法。
10A.前記式IEの薬物リンカー中間体が、式8:
またはその塩の構造を有し、
(式中、下付き文字nは2~24の範囲であり、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はHまたはC1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)
前記式IC及び式IDの薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)が、式6及び式7:
の構造(式中、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、残りの可変基は先に定義の通りであり、特に、R1はHまたはメチルであり、R2はHであり、Tは-CH(OR4)-R5(式中、R4はHまたはメチルであり、R5はC6-C10アリールである)であり、さらに特定すると、R1はメチルであり、R2はHであり、Tは-CH(OH)Phである)
を有する、実施形態5Aに記載の方法。
またはその塩の構造を有し、
(式中、下付き文字nは2~24の範囲であり、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はHまたはC1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)
前記式IC及び式IDの薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)が、式6及び式7:
の構造(式中、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、残りの可変基は先に定義の通りであり、特に、R1はHまたはメチルであり、R2はHであり、Tは-CH(OR4)-R5(式中、R4はHまたはメチルであり、R5はC6-C10アリールである)であり、さらに特定すると、R1はメチルであり、R2はHであり、Tは-CH(OH)Phである)
を有する、実施形態5Aに記載の方法。
11A.前記式IIの薬物リンカー化合物が、式10:
またはその塩の構造を有し、
(式中、下付き文字nは2~24の範囲であり、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はHまたはC1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)
式IA、式IB、式IC、式ID、式IE、及び式IFの前記薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)が、それぞれ式4、式5、式6、式7、式8、及び式9:
の構造を有し、前記式vの化合物が、
またはその塩の構造を有する
(式中、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1、Z2、及びZ3は独立して、それぞれ第1、第2、及び第3の好適なアミノ保護基であり、特に、R1はHまたはメチルであり、R2はHであり、Tは-CH(OR4)-R5(式中、R4はHまたはメチルであり、R5はC6-C10アリールである)であり、さらに特定すると、R1はメチルであり、R2はHであり、Tは-CH(OH)Phである)、実施形態8Aに記載の方法。
またはその塩の構造を有し、
(式中、下付き文字nは2~24の範囲であり、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はHまたはC1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)
式IA、式IB、式IC、式ID、式IE、及び式IFの前記薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)が、それぞれ式4、式5、式6、式7、式8、及び式9:
の構造を有し、前記式vの化合物が、
またはその塩の構造を有する
(式中、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1、Z2、及びZ3は独立して、それぞれ第1、第2、及び第3の好適なアミノ保護基であり、特に、R1はHまたはメチルであり、R2はHであり、Tは-CH(OR4)-R5(式中、R4はHまたはメチルであり、R5はC6-C10アリールである)であり、さらに特定すると、R1はメチルであり、R2はHであり、Tは-CH(OH)Phである)、実施形態8Aに記載の方法。
12A.Z1がFMOCである、実施形態1A~11Aのいずれか1つに記載の方法、あるいは、Z1がFMOCであり、及び/またはZ2が任意選択により置換されたトリチル、特に4-メトキシ-トリチル(MMT)である、実施形態6A~11Aのいずれか1つに記載の方法。
13A.前記式10の薬物リンカー化合物が、
の構造を有し、
前記式9の薬物リンカー中間体及び式vの化合物、またはその塩が、
の構造を有し、
あるいは、前記式9の薬物リンカー中間体及び式vの化合物(任意選択により塩形態である)が、
の構造を有し、
前記式10の薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)が、
の構造を有し、
式4、式5、式6、式7、及び式8の他の薬物リンカー中間体化合物が、請求項22に記載のものであり、
特に、前記式9の薬物リンカー中間体化合物が、
の構造を有し、
前記式10の薬物リンカー化合物が、
の構造を有する、実施形態11Aに記載の方法。
の構造を有し、
前記式9の薬物リンカー中間体及び式vの化合物、またはその塩が、
の構造を有し、
あるいは、前記式9の薬物リンカー中間体及び式vの化合物(任意選択により塩形態である)が、
の構造を有し、
前記式10の薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)が、
の構造を有し、
式4、式5、式6、式7、及び式8の他の薬物リンカー中間体化合物が、請求項22に記載のものであり、
特に、前記式9の薬物リンカー中間体化合物が、
の構造を有し、
前記式10の薬物リンカー化合物が、
の構造を有する、実施形態11Aに記載の方法。
14A.Z3が-C(=O)O-t-Buであり、及び/またはR6及びR7の各々が独立してC1-C4アルキルであり、特に、R6及びR7がメチルまたはエチル、さらに特定すると、いずれもメチルである、実施形態13Aに記載の方法。
16A.下付き文字nが8~16の範囲である、特に下付き文字nが12である、実施形態1A~14Aのいずれか1つに記載の方法。
17A.Z2またはZ3を除去するための前記第2または第3の脱保護剤が、0~3の範囲のpKaを有する水含有酸溶液であり、特に、前記水含有酸溶液がトリフルオロ酢酸またはトリクロロ酢酸のものである、実施形態6A~16Aのいずれか1つに記載の方法。
18A.好適なアルコール含有溶媒中の前記グリニャール試薬が式RgMgXを有し、好適なアルコール含有溶媒中の前記ハロゲン化アルコキシマグネシウムが式RgOMgXを有する
(式中、RgはC1-C4アルキルまたはフェニルであり、XはI、Br、またはClであり、特に、前記グリニャール試薬はMeMgIまたはMeMgClであり、前記ハロゲン化アルコキシマグネシウムはMeOMgIまたはMeOMgClであり、前記アルコール含有溶媒はC1-C4アルコールを含み、さらに特定すると、前記アルコール含有溶媒はメタノール及びTHFの1:1(v/v)混合液である)、実施形態1A~17Aのいずれか1つに記載の方法。
(式中、RgはC1-C4アルキルまたはフェニルであり、XはI、Br、またはClであり、特に、前記グリニャール試薬はMeMgIまたはMeMgClであり、前記ハロゲン化アルコキシマグネシウムはMeOMgIまたはMeOMgClであり、前記アルコール含有溶媒はC1-C4アルコールを含み、さらに特定すると、前記アルコール含有溶媒はメタノール及びTHFの1:1(v/v)混合液である)、実施形態1A~17Aのいずれか1つに記載の方法。
19A.Z1を除去するための前記第1の脱保護剤が、LiOHの水含有溶液である、実施形態1A~18Aのいずれか1つに記載の方法。
20A.前記式ivの接触のための前記第1の活性化剤が、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)、2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン(EEDQ)、(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩(COMU)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩/N-ヒドロキシスクシンイミド、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、クロロ-N,N,N’,N’-ビス(テトラメチレン)ホルムアミジニウムテトラフルオロホウ酸塩、フルオロ-N,N,N’,N’-ビス(テトラメチレン)ホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸塩、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩、1,1’-カルボニルジイミダゾール、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロホウ酸塩、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージド、またはプロピルホスホン酸無水物、の溶液、特に、EDC・HCl、EEDQ、またはCOMUの溶液、さらに特定すると、COMUの溶液である、実施形態6A~19Aのいずれか1つに記載の方法。
21A.前記式4の薬物リンカー中間体化合物またはその塩が、ステップ:
またはその塩の構造を有する式3の化合物を、好適な溶媒中で、
の構造を有する式iiiのアウリスタチン化合物に、カルバメートカップリング剤の存在下で接触させること
を含む方法によって調製され、
特に、前記カルバメートカップリング剤が、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル(ジホスゲン)及び炭酸ビス(トリクロロメチル)(トリホスゲン)、1,1’-カルボニルジイミダゾール(CDI)、または1,1’-カルボニル-ジ-(1,2,4-トリアゾール)(CDT)の溶液、さらに特定すると、1,1’-カルボニル-ジ-(1,2,4-トリアゾール)(CDT)の溶液であり、
前記式3の接触が、前記式4の薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、実施形態11Aに記載の方法。
またはその塩の構造を有する式3の化合物を、好適な溶媒中で、
の構造を有する式iiiのアウリスタチン化合物に、カルバメートカップリング剤の存在下で接触させること
を含む方法によって調製され、
特に、前記カルバメートカップリング剤が、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル(ジホスゲン)及び炭酸ビス(トリクロロメチル)(トリホスゲン)、1,1’-カルボニルジイミダゾール(CDI)、または1,1’-カルボニル-ジ-(1,2,4-トリアゾール)(CDT)の溶液、さらに特定すると、1,1’-カルボニル-ジ-(1,2,4-トリアゾール)(CDT)の溶液であり、
前記式3の接触が、前記式4の薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、実施形態11Aに記載の方法。
22A.前記式3の化合物が、ステップ:
式1のパラレルコネクター単位前駆体(LP’)またはその塩と、式2の化合物とを、好適な溶媒中で、請求項32の活性化剤の存在下で接触させること、
を含む方法によって調製され、前記式1のLP’化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、Z1及びZ2の各々は独立して、それぞれ第1及び第2の好適なアミノ保護基である)
前記式2の化合物が、
の構造を有し、
前記接触が、前記式3の化合物またはその塩を提供する、請求項21に記載の方法。
式1のパラレルコネクター単位前駆体(LP’)またはその塩と、式2の化合物とを、好適な溶媒中で、請求項32の活性化剤の存在下で接触させること、
を含む方法によって調製され、前記式1のLP’化合物が、
またはその塩の構造を有し、
(式中、Z1及びZ2の各々は独立して、それぞれ第1及び第2の好適なアミノ保護基である)
前記式2の化合物が、
の構造を有し、
前記接触が、前記式3の化合物またはその塩を提供する、請求項21に記載の方法。
23A.
またはその塩の構造を有する式3の化合物(式中、L1及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、特に、L1及びL3は独立して、C1-C4アルキレンであり、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのためR6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
特に、各R6は、C1-C4アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、及び/またはR7はメチルまたはエチル、さらに特定すると、R6及びR7はそれぞれメチルであり、あるいは式3は、
の構造を有し、
式中、Z1及びZ2は独立して、それぞれ第1及び第2の好適なアミノ保護基であり、特に、Z1及び/またはZ2は、フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC)及び/または4-メトキシトリチル(MMTr)であり、さらに特定すると、前記式3の化合物は、
の構造を有する)。
またはその塩の構造を有する式3の化合物(式中、L1及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、特に、L1及びL3は独立して、C1-C4アルキレンであり、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのためR6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
特に、各R6は、C1-C4アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、及び/またはR7はメチルまたはエチル、さらに特定すると、R6及びR7はそれぞれメチルであり、あるいは式3は、
の構造を有し、
式中、Z1及びZ2は独立して、それぞれ第1及び第2の好適なアミノ保護基であり、特に、Z1及び/またはZ2は、フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC)及び/または4-メトキシトリチル(MMTr)であり、さらに特定すると、前記式3の化合物は、
の構造を有する)。
24A.
またはその塩の式4の構造を有する薬物リンカー中間体化合物(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのためR6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1及びZ2は独立して、それぞれ第1及び第2の好適なアミノ保護基であり、
特に、Z2はMMTrであり、及び/または、前記式4の化合物またはその塩は、
の構造を有し、
さらに特定すると、前記式4の薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)は、
の構造を有し、
式中、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)。
またはその塩の式4の構造を有する薬物リンカー中間体化合物(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのためR6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1及びZ2は独立して、それぞれ第1及び第2の好適なアミノ保護基であり、
特に、Z2はMMTrであり、及び/または、前記式4の化合物またはその塩は、
の構造を有し、
さらに特定すると、前記式4の薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)は、
の構造を有し、
式中、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)。
25A.薬物リンカー中間体化合物であって、
またはその塩の式5の構造を有する前記薬物リンカー中間体化合物(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのためR6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、
特に、前記式5の薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)は、
の構造を有し、
さらに特定すると、前記式5の薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)は、
の構造を有し、
式中、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)。
特に、前記式5の薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)は、
の構造を有し、
さらに特定すると、前記式5の薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)は、
の構造を有し、
式中、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)。
26.薬物リンカー中間体化合物であって、
またはその塩の式6の構造を有する前記薬物リンカー中間体化合物(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのためR6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、RCはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは1~24の範囲であり、
特に、下付き文字nは8または12であり、及び/または、前記式6の薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)は、
の構造を有し、
さらに特定すると、前記式6の薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)は、
の構造を有し、
式中、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)。
またはその塩の式6の構造を有する前記薬物リンカー中間体化合物(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのためR6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、RCはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは1~24の範囲であり、
特に、下付き文字nは8または12であり、及び/または、前記式6の薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)は、
の構造を有し、
さらに特定すると、前記式6の薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)は、
の構造を有し、
式中、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)。
27A.前記アウリスタチン薬物単位(D)が、請求項9に記載の構造のいずれか1つ、特に、式DF/E-3:
の構造
(式中、R13はイソプロピルまたは-CH2-CH(CH3)2であり、R19Bは、-CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-チアゾール、-CH(CH2Ph)-2-ピリジル、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(=O)NH-3-キノリル、または-CH(CH2Ph)C(=O)NH-p-Cl-Phである)
さらに特定すると、
を有する、実施形態23A~26Aのいずれか1つに記載の化合物。
の構造
(式中、R13はイソプロピルまたは-CH2-CH(CH3)2であり、R19Bは、-CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-チアゾール、-CH(CH2Ph)-2-ピリジル、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(=O)NH-3-キノリル、または-CH(CH2Ph)C(=O)NH-p-Cl-Phである)
さらに特定すると、
を有する、実施形態23A~26Aのいずれか1つに記載の化合物。
28A.R6及びR7の各々が独立してC1-C4アルキルであり、特に、R6及びR7の各々がメチルである、またはR6及びR7の各々がエチルである、実施形態24A~27Aのいずれか1項に記載の薬物リンカー中間体化合物。
29A.R1が水素またはメチルであり、R2が水素であり、Tが-CH(OR4)-R5(式中、R4は水素またはメチルであり、R5はC6-C10アリールである)であり、特に、R1がメチルであり、R2がHであり、Tが-CH(OH)-Phであり、及び/またはZ1がFMOCである、
実施形態24A、25A、または26Aに記載の薬物リンカー中間体化合物。
実施形態24A、25A、または26Aに記載の薬物リンカー中間体化合物。
33A.
の構造を有する式7の薬物リンカー中間体(任意選択により塩形態である)を含む組成物であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、R7は、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、特にR7はメチルであり、Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
前記組成物が、約10重量%以下、特に約5重量%以下の、
またはその塩の構造を有する式7Aの薬物リンカー中間体化合物をさらに含み、
(式中、可変基は先に定義の通りであり、特に、Z1はFMOCである)及び/または、前記式7及び式7Aの薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)が、
の構造を有する、前記組成物。
の構造を有する式7の薬物リンカー中間体(任意選択により塩形態である)を含む組成物であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、R7は、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、特にR7はメチルであり、Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
前記組成物が、約10重量%以下、特に約5重量%以下の、
またはその塩の構造を有する式7Aの薬物リンカー中間体化合物をさらに含み、
(式中、可変基は先に定義の通りであり、特に、Z1はFMOCである)及び/または、前記式7及び式7Aの薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)が、
の構造を有する、前記組成物。
34A.
またはその塩の構造を有する式8の薬物リンカー中間体を含む組成物であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテ
ロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)前記組成物が、約10重量%以下、特に約5重量%以下、さらに特定すると約3重量%から4重量%の間以下の、
またはその塩の構造を有する式8Aの薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)をさらに含み、
特に、前記式8及び式8Aの薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)が、
の構造を有する、前記組成物。
またはその塩の構造を有する式8の薬物リンカー中間体を含む組成物であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテ
ロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)前記組成物が、約10重量%以下、特に約5重量%以下、さらに特定すると約3重量%から4重量%の間以下の、
またはその塩の構造を有する式8Aの薬物リンカー中間体化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)をさらに含み、
特に、前記式8及び式8Aの薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)が、
の構造を有する、前記組成物。
35A.
またはその塩の構造を有する式9の薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物を含む組成物であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1、L2、及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、RCは、水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
前記組成物が、約10重量%以下、特に5重量%以下の、
またはその塩の構造を有する式9Aの薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)
をさらに含み、特に、前記式9及び式9Aの薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物(任意選択により塩形態である)が、
の構造を有する
(式中、Z3は、酸不安定性の第3の好適なアミノ保護基、特に式-C(=O)O-R8(式中、R8は、C1-C4アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルである)のカルバメートである)、前記組成物。
またはその塩の構造を有する式9の薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物を含む組成物であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1、L2、及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、RCは、水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
前記組成物が、約10重量%以下、特に5重量%以下の、
またはその塩の構造を有する式9Aの薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)
をさらに含み、特に、前記式9及び式9Aの薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物(任意選択により塩形態である)が、
の構造を有する
(式中、Z3は、酸不安定性の第3の好適なアミノ保護基、特に式-C(=O)O-R8(式中、R8は、C1-C4アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルである)のカルバメートである)、前記組成物。
36A.
またはその塩の構造を有する式10の薬物リンカー化合物を含む組成物であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)、前記組成物が、約10重量%以下、特に約5重量%以下の、
またはその塩の構造を有する式10Aの薬物リンカー化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)をさらに含み、
特に、前記式10及び式10Aの薬物リンカー化合物(任意選択により塩形態である)が、
の構造を有する、前記組成物。
またはその塩の構造を有する式10の薬物リンカー化合物を含む組成物であって、
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)、前記組成物が、約10重量%以下、特に約5重量%以下の、
またはその塩の構造を有する式10Aの薬物リンカー化合物(式中、可変基は先に定義の通りである)をさらに含み、
特に、前記式10及び式10Aの薬物リンカー化合物(任意選択により塩形態である)が、
の構造を有する、前記組成物。
37A.前記アウリスタチン薬物単位(D)が、請求項9に記載の構造のいずれか1つ、特に、式DF/E-3:
の構造(式中、R13はイソプロピルまたは-CH2-CH(CH3)2であり、R19Bは、-CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-チアゾール、-CH(CH2Ph)-2-ピリジル、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(=O)NH-3-キノリル、また
は-CH(CH2Ph)C(=O)NH-p-Cl-Phである)、
さらに特定すると、
を有する、実施形態33A~36Aのいずれか1つに記載の組成物。
の構造(式中、R13はイソプロピルまたは-CH2-CH(CH3)2であり、R19Bは、-CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-チアゾール、-CH(CH2Ph)-2-ピリジル、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(=O)NH-3-キノリル、また
は-CH(CH2Ph)C(=O)NH-p-Cl-Phである)、
さらに特定すると、
を有する、実施形態33A~36Aのいずれか1つに記載の組成物。
38A.前記式7及び式7Aの薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)が、
の構造を有し、
(式中、Z1はFMOCであり、R1は、HまたはC1-C4アルキルであり、R2は、H、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3は、C6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択され、特に、R2は水素であり、Tは-CH(OR4)-R5(式中、R4は水素またはメチルであり、R5はC6-C10アリールである)であり、さらに特定すると、R2はHであり、Tは-CH(OH)-Phであり、及び/または下付き文字nは8または12である)
さらに特定すると、前記式7及び式7Aの薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)が、
の構造を有する、実施形態33Aに記載の組成物。
の構造を有し、
(式中、Z1はFMOCであり、R1は、HまたはC1-C4アルキルであり、R2は、H、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3は、C6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択され、特に、R2は水素であり、Tは-CH(OR4)-R5(式中、R4は水素またはメチルであり、R5はC6-C10アリールである)であり、さらに特定すると、R2はHであり、Tは-CH(OH)-Phであり、及び/または下付き文字nは8または12である)
さらに特定すると、前記式7及び式7Aの薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)が、
の構造を有する、実施形態33Aに記載の組成物。
39A.前記式8及び式8Aの薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)が、
の構造を有し、
(式中、R1は、HまたはC1-C4アルキルであり、R2は、H、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3は、C6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択され、特に、R2は水素であり、Tは-CH(OR4)-R5(式中、R4は水素またはメチルであり、R5はC6-C10アリールである)であり、さらに特定すると、R2はHであり、Tは-CH(OH)-Phであり、及び/または下付き文字nは8または12である)
さらに特定すると、前記式8及び式8Aの薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)が、
の構造を有する、実施形態34Aに記載の組成物。
の構造を有し、
(式中、R1は、HまたはC1-C4アルキルであり、R2は、H、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3は、C6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択され、特に、R2は水素であり、Tは-CH(OR4)-R5(式中、R4は水素またはメチルであり、R5はC6-C10アリールである)であり、さらに特定すると、R2はHであり、Tは-CH(OH)-Phであり、及び/または下付き文字nは8または12である)
さらに特定すると、前記式8及び式8Aの薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)が、
の構造を有する、実施形態34Aに記載の組成物。
40A.前記式9及び式9Aの薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物(任意選択により塩形態である)が、
の構造を有し、
(式中、Z3は-C(=O)O-t-Buであり、R1は、HまたはC1-C4アルキルであり、R2は、H、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3は、C6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択され、特に、R2は水素であり、Tは-CH(OR4)-R5(式中、R4は水素またはメチルであり、R5はC6-C10アリールである)であり、さらに特定すると、R2はHであり、Tは-CH(OH)-Phであり、及び/または下付き文字nは8または12である)さらに特定すると、前記式9及び式9Aの薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物(任意選択により塩形態である)が、
の構造を有する、実施形態35Aに記載の組成物。
の構造を有し、
(式中、Z3は-C(=O)O-t-Buであり、R1は、HまたはC1-C4アルキルであり、R2は、H、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3は、C6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択され、特に、R2は水素であり、Tは-CH(OR4)-R5(式中、R4は水素またはメチルであり、R5はC6-C10アリールである)であり、さらに特定すると、R2はHであり、Tは-CH(OH)-Phであり、及び/または下付き文字nは8または12である)さらに特定すると、前記式9及び式9Aの薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物(任意選択により塩形態である)が、
の構造を有する、実施形態35Aに記載の組成物。
41A.前記式10及び式10Aの薬物リンカー化合物(任意選択により塩形態である)が、
の構造を有し、
(式中、R1は、HまたはC1-C4アルキルであり、R2は、H、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3は、C6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択され、特に、R2は水素であり、Tは-CH(OR
4)-R5(式中、R4は水素またはメチルであり、R5はC6-C10アリールである)であり、さらに特定すると、R2はHであり、Tは-CH(OH)-Phであり、及び/または下付き文字nは8または12である)
さらに特定すると、前記式10及び式10Aの薬物リンカー化合物(任意選択により塩形態である)が、
の構造を有する、実施形態36Aに記載の組成物。
の構造を有し、
(式中、R1は、HまたはC1-C4アルキルであり、R2は、H、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3は、C6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択され、特に、R2は水素であり、Tは-CH(OR
4)-R5(式中、R4は水素またはメチルであり、R5はC6-C10アリールである)であり、さらに特定すると、R2はHであり、Tは-CH(OH)-Phであり、及び/または下付き文字nは8または12である)
さらに特定すると、前記式10及び式10Aの薬物リンカー化合物(任意選択により塩形態である)が、
の構造を有する、実施形態36Aに記載の組成物。
42A.薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物(任意選択により塩形態である)であって、
の構造を有する、前記薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1、L2、及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、特に、L1、L2、及びL3は独立してC1-C4アルキルであり、L2は独立して、任意選択により置換されたC1-C4アルキルであり、Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、R7は、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、RCは、水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲であり、特に、下付き文字nは8または12であり、及び/または、前記薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物は、
及びその塩からなる群から選択される構造を有し、式中、
Z3は、酸不安定性pの第3の好適なアミノ保護基、特に-C(=O)O-R8(式中、R8は、C1-C4アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルである)の構造を有するカルバメートであり、R7はC1-C4アルキル、特にメチルまたはエチルである)。
の構造を有する、前記薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1、L2、及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、特に、L1、L2、及びL3は独立してC1-C4アルキルであり、L2は独立して、任意選択により置換されたC1-C4アルキルであり、Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、R7は、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、RCは、水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲であり、特に、下付き文字nは8または12であり、及び/または、前記薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物は、
及びその塩からなる群から選択される構造を有し、式中、
Z3は、酸不安定性pの第3の好適なアミノ保護基、特に-C(=O)O-R8(式中、R8は、C1-C4アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルである)の構造を有するカルバメートであり、R7はC1-C4アルキル、特にメチルまたはエチルである)。
43A.前記化合物が、
及びその塩からなる群から選択される構造を有し
(式中、R7はメチルであり、Z1はFMOCであり、Z3は-C(=O)O-t-Bu
であり、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択され、特に、下付き文字nは8または12であり、及び/または、R1はメチルであり、R2はHであり、Tは-CH(OH)-Phである)、
さらに特定すると、前記薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物(任意選択により塩形態である)は、
からなる群から選択される構造を有する、実施形態42Aに記載の化合物。
及びその塩からなる群から選択される構造を有し
(式中、R7はメチルであり、Z1はFMOCであり、Z3は-C(=O)O-t-Bu
であり、R1はHまたはC1-C4アルキルであり、R2はH、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、R3はC6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択され、特に、下付き文字nは8または12であり、及び/または、R1はメチルであり、R2はHであり、Tは-CH(OH)-Phである)、
さらに特定すると、前記薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物(任意選択により塩形態である)は、
からなる群から選択される構造を有する、実施形態42Aに記載の化合物。
44A.
またはその医薬的に許容される塩の構造を有する式11及び式11Aによって表される抗体薬物結合体を含む組成物であって、
(式中、Abは抗体であり、Sは前記抗体からの硫黄原子であり、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1、L2、及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲であり、下付き文字pは約1~約16の範囲である)
前記組成物が10重量%以下、特に5重量%以下の式11Aの抗体薬物結合体を含有する、前記組成物。
またはその医薬的に許容される塩の構造を有する式11及び式11Aによって表される抗体薬物結合体を含む組成物であって、
(式中、Abは抗体であり、Sは前記抗体からの硫黄原子であり、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1、L2、及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲であり、下付き文字pは約1~約16の範囲である)
前記組成物が10重量%以下、特に5重量%以下の式11Aの抗体薬物結合体を含有する、前記組成物。
45A.
の構造を有する、式12及び式12Aによって表される抗体薬物結合体(任意選択により医薬的に許容される塩形態である)を含む組成物であって、
(式中、Abは抗体であり、Sは前記抗体からの硫黄原子であり、Ab-S-部分は、カルボン酸官能基に対しαまたはβの炭素原子に結合しており、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1、L2、及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲であり、下付き文字pは約1~約16の範囲である)
前記組成物が、10重量%以下の式12Aの抗体薬物結合体を含有し、
特に、前記式12及び式12Aの抗体薬物結合体(任意選択により医薬的に許容される塩形態である)が、
の構造を有する、前記組成物。
の構造を有する、式12及び式12Aによって表される抗体薬物結合体(任意選択により医薬的に許容される塩形態である)を含む組成物であって、
(式中、Abは抗体であり、Sは前記抗体からの硫黄原子であり、Ab-S-部分は、カルボン酸官能基に対しαまたはβの炭素原子に結合しており、Dはアウリスタチン薬物単位であり、L1、L2、及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、RCは水素またはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲であり、下付き文字pは約1~約16の範囲である)
前記組成物が、10重量%以下の式12Aの抗体薬物結合体を含有し、
特に、前記式12及び式12Aの抗体薬物結合体(任意選択により医薬的に許容される塩形態である)が、
の構造を有する、前記組成物。
46A.前記アウリスタチン薬物単位が、請求項9に記載の構造のいずれか1つを有し、特に、Dが式DF/E-3:
の構造を有し、
(式中、R13はイソプロピルまたは-CH2-CH(CH3)2であり、R19Bは、
-CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-チアゾール、-CH(CH2Ph)-2-ピリジル、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(=O)NH-3-キノリル、または-CH(CH2Ph)C(=O)NH-p-Cl-Phである)
さらに特定すると、Dが、
の構造を有する、
実施形態44Aまたは45Aに記載の組成物または化合物。
の構造を有し、
(式中、R13はイソプロピルまたは-CH2-CH(CH3)2であり、R19Bは、
-CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-チアゾール、-CH(CH2Ph)-2-ピリジル、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(=O)NH-3-キノリル、または-CH(CH2Ph)C(=O)NH-p-Cl-Phである)
さらに特定すると、Dが、
の構造を有する、
実施形態44Aまたは45Aに記載の組成物または化合物。
47A.式12及び式12Aの抗体薬物結合体(任意選択により医薬的に許容される塩形態である)が、
の構造を有し、
特に、前記式12及び式12Aの抗体薬物結合体(任意選択により医薬的に許容される塩形態である)が、
の構造を有し、
さらに特定すると、指示された炭素原子(*)を有することが優勢的にS配置にあり、及び または下付き文字pが約8である、実施形態45Aに記載の組成物。
の構造を有し、
特に、前記式12及び式12Aの抗体薬物結合体(任意選択により医薬的に許容される塩形態である)が、
の構造を有し、
さらに特定すると、指示された炭素原子(*)を有することが優勢的にS配置にあり、及び または下付き文字pが約8である、実施形態45Aに記載の組成物。
48A.前記抗体が、腫瘍関連抗原に対し選択的に結合可能である、実施形態44A~47Aのいずれか1つに記載の組成物。
49A.前記腫瘍関連抗原が、前記抗体が結合可能な細胞表面タンパク質または糖タンパク質の細胞外ドメインから構成され、特に、前記細胞表面タンパク質または糖タンパク質が、異常細胞のもの、さらに特定すると、前記組成物の抗体薬物結合体化合物が結合すると内部移行可能なものである、実施形態48Aに記載の組成物。
50A.血液悪性腫瘍、特に白血病またはリンパ腫、さらに特定するとB細胞悪性腫瘍を有する対象を処置する方法であって、有効量の、実施形態44A~49Aのいずれか1つに記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
全般的情報。全ての市販の無水溶媒は、さらなる精製なしで使用した。分析用薄層クロマトグラフィーは、シリカゲルMF254(Agela Technologies)で実施した。カラムクロマトグラフィーは、Biotage SNAP(商標)ultra
340g HP(球状25μm)で実施した。分析用HPLCは、Varian ProStar 330(商標)PDA検出器で設定されたVarian ProStar 210(商標)溶媒送達システムで実施した。試料をC12 Phenomenex Synergi(商標)2.0×150mm、4μm、80Å逆相カラムを介して溶離させた。酸性移動相はアセトニトリル及び水からなり、いずれも0.05%のトリフルオロ酢酸または0.1%のギ酸(各化合物について示される)のいずれかを含有した。化合物の溶離は、酸性アセトニトリルの線形勾配で、注入後1分時の5%から11分時の95%まで、次に無勾配の95%のアセトニトリルで15分まで行った(流量=1.0mL/分)
。LC-MSを2つの異なるシステムで実施した。LC-MSシステム1は、HP Agilent 1100(商標)HPLC装置(C12 Phenomenex Synergi 2.0×150mm、4μm、80Å逆相カラムを装備)にインターフェイス接続したZMD Micromass(商標)質量分析計からなるものであった。酸性溶離剤は、10分にわたる5%から95%へのアセトニトリルの線形勾配(0.1%の水性ギ酸を含む)、次に5分間の無勾配の95%のアセトニトリル(流量=0.4mL/分)からなるものであった。LC-MSシステム2は、Waters 2996 Photodiode Array Detector(商標)を有するWaters 2695 Separations Module(商標)にインターフェイス接続したWaters
Xevo G2(商標)Tof質量分析計からなり、カラム、移動相、勾配、及び流量はLC-MSシステム1と同じであった。UPLC-MSは、Waters Acquity H-Class Ultra Performance LC(商標)(Acquity UPLC BEH(商標)C18 2.1×50mm、1.7μm逆相カラム(Milford,MA)を装備)にインターフェイス接続したWaters Xevo G2 ToF質量分析計によって実施した。酸性移動相(0.1%ギ酸)は、3%のアセトニトリル/97%の水から100%のアセトニトリルへの勾配(流量=0.7mL/分)からなるものであった。分取HPLCは、Waters 2998 Photodiode Array Detectorを有するWaters 2545 Binary Gradient Moduleで行った。生成物の精製は、C12 Phenomenex Synergi 250×10.0mm、4μm、80Å逆相カラム(カラム1)またはC12 Phenomenex Synergi 250×50mm、10μm、80Å逆相カラム(カラム2)で行い、水中0.1%のトリフルオロ酢酸(溶媒A)及びアセトニトリル中0.1%のトリフルオロ酢酸(溶媒B)を用いて溶離した。概して、精製方法は、溶媒Aから溶媒Bへの線形勾配からなり、90%の水性溶媒Aから10%の溶媒Aに傾斜をつけた。流量は、254nmにおけるモニタリングで4.6mL/分であった。
340g HP(球状25μm)で実施した。分析用HPLCは、Varian ProStar 330(商標)PDA検出器で設定されたVarian ProStar 210(商標)溶媒送達システムで実施した。試料をC12 Phenomenex Synergi(商標)2.0×150mm、4μm、80Å逆相カラムを介して溶離させた。酸性移動相はアセトニトリル及び水からなり、いずれも0.05%のトリフルオロ酢酸または0.1%のギ酸(各化合物について示される)のいずれかを含有した。化合物の溶離は、酸性アセトニトリルの線形勾配で、注入後1分時の5%から11分時の95%まで、次に無勾配の95%のアセトニトリルで15分まで行った(流量=1.0mL/分)
。LC-MSを2つの異なるシステムで実施した。LC-MSシステム1は、HP Agilent 1100(商標)HPLC装置(C12 Phenomenex Synergi 2.0×150mm、4μm、80Å逆相カラムを装備)にインターフェイス接続したZMD Micromass(商標)質量分析計からなるものであった。酸性溶離剤は、10分にわたる5%から95%へのアセトニトリルの線形勾配(0.1%の水性ギ酸を含む)、次に5分間の無勾配の95%のアセトニトリル(流量=0.4mL/分)からなるものであった。LC-MSシステム2は、Waters 2996 Photodiode Array Detector(商標)を有するWaters 2695 Separations Module(商標)にインターフェイス接続したWaters
Xevo G2(商標)Tof質量分析計からなり、カラム、移動相、勾配、及び流量はLC-MSシステム1と同じであった。UPLC-MSは、Waters Acquity H-Class Ultra Performance LC(商標)(Acquity UPLC BEH(商標)C18 2.1×50mm、1.7μm逆相カラム(Milford,MA)を装備)にインターフェイス接続したWaters Xevo G2 ToF質量分析計によって実施した。酸性移動相(0.1%ギ酸)は、3%のアセトニトリル/97%の水から100%のアセトニトリルへの勾配(流量=0.7mL/分)からなるものであった。分取HPLCは、Waters 2998 Photodiode Array Detectorを有するWaters 2545 Binary Gradient Moduleで行った。生成物の精製は、C12 Phenomenex Synergi 250×10.0mm、4μm、80Å逆相カラム(カラム1)またはC12 Phenomenex Synergi 250×50mm、10μm、80Å逆相カラム(カラム2)で行い、水中0.1%のトリフルオロ酢酸(溶媒A)及びアセトニトリル中0.1%のトリフルオロ酢酸(溶媒B)を用いて溶離した。概して、精製方法は、溶媒Aから溶媒Bへの線形勾配からなり、90%の水性溶媒Aから10%の溶媒Aに傾斜をつけた。流量は、254nmにおけるモニタリングで4.6mL/分であった。
方法1:PEG化アウリスタチン薬物リンカー化合物の調製:グルクロニド単位の全体的脱保護によるMDPr-PEG12-GlucC-MMAEの非収束的合成
グルクロニド単位内のβ脱離からの15~20重量%またはそれより多くの不純物を有する、PEG化グルクロニド-アウリスタチン薬物リンカー化合物、及びその中間体の合成の例示として、以下の反応スキームを示す。当該合成は、モデルアウリスタチン薬物単位としてMMAEを有する。
方法2:PEG化アウリスタチン薬物リンカー化合物の調製:グルクロニド単位の2ステップ脱保護によるMDPr-PEG12-GlucC-MMAEの収束的合成。
β脱離不純物を大幅に低減するPEG化グルクロニド-アウリスタチン薬物リンカー化合物、及びその中間体の合成における本発明に従った例示として、以下の反応スキームを示す。当該合成は、モデルアウリスタチン薬物単位(式10、式I、及び/または式IIFの代表的化合物である化合物10A)としてMMAEを有する。
実施例1:化合物1Aの調製(スキーム1)
フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC)及びモノメトキシトリチル(MMTr)保護L-リジン(15g)、N-ヒドロキシスクシンイミド(3.23g、1.2当量)(Sigma-Aldrich、カタログ番号130672)、及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)(約0.19g、0.05当量)(Sigma-Aldrich、カタログ番号711489)を、室温(rt)でDCM(75mL)に添加した。次に、反応混合物を氷浴中で約5℃に冷却し、次にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(0.30mL、0.075当量)(Sigma-Aldrich、カタログ番号387649)及びN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(5.83g、1.3当量)(Sigma-Aldrich、カタログ番号03450)を添加し、次に得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。次に反応混合物を水で洗浄し(45mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。次に、ジオキサン(45mL)、β-アラニン(2.29g、1.1当量)(Sigma-Aldrich、カタログ番号146064)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(4.5mL、1.1当量)(Sigma-Aldrich、カタログ番号387649)、及び脱イオン水(22.5mL)を、得られた残渣に添加した。室温で一晩攪拌した後、DCM(225mL)を添加し、次にHCl/水(0.4%、225mL)で洗浄し、次に水(225mL)で洗浄した。この有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、粗製の化合物1Aを得た。分析用LC-MS:tR = 1.93分, m/z(ES+) 実測値712.5.
実施例2:化合物3Aの調製(スキーム2)
化合物2Aの合成を含めたグルクロニドベースプロドラッグの合成は、例えば、Anticancer Drug Design(1998),13(8),955-68に開
示されており、この合成方法は、参照によって特定的に本明細書に組み込まれる。
示されており、この合成方法は、参照によって特定的に本明細書に組み込まれる。
粗製の化合物1A(1.05当量)をDCM(75mL)に溶解し、次にこれに対し2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン(EEDQ)(Sigma-Aldrich、カタログ番号149837)(2.84g、1.30当量)を室温で添加した。10分攪拌した後、化合物2A(10.15g、1.0当量)を反応混合物に添加し、これを室温で一晩攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過用漏斗内の150gのシリカゲル上に充填した。EtOAc/ヘプタン=1/1を極性の低い不純物の溶離に使用し、純粋なEtOAcを所望生成物の収集に使用した。濃縮し、溶媒をヘプタンに交換した後、白色の固体を得た。固体を真空濾過によって収集し、真空中で1日の間室温で乾燥して、21.68gの化合物3Aを得た(リジンからの全収率84.6%)。分析用LC-MS:tR = 1.95分, m/z(ES+) 実測値1149.3.
実施例3:化合物4Aの調製(スキーム3)
2-MeTHF(194mL)中の化合物3A(4.86g)に、1,1’-カルボニル-ジ-(1,2,4-トリアゾール)(CDT)(Sigma-Aldrich、カタログ番号21861)2.084g(3当量)を添加した。反応混合物を室温で5時間攪拌し、LC-MSが反応の完了を示した。次に反応混合物を水で洗浄し(49mL×3)(少量のNaClが相分離に必要となる)(注:この湿潤な溶液は一晩安定している)、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の蒸発によって、固体(5.833g)を得た。この固体及びMMAE 3.646g(1.3当量)を2-MeTHF(29mL)に溶解した。4mLの2-MeTHF中の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)(0.15g、0.2当量)(Sigma-Aldrich、カタログ番号711489)を蒸発させて、体積を約1/2に減少させた。次に、濃縮したHOBt溶液を反応混合物に添加し、これを55℃で60時間攪拌した。反応物を水で洗浄して(29mL×4)、過剰なMMAE及びHOBtを除去した。MMAEは、2-MeTHF溶液中で、室温で一晩、ポリマー結合イサト酸無水物(Aldrich製品番号514373)でスラリー化することにより除去することもできる。MMAEがポリマー結合イサト酸無水物と反応したら、この反応物を濾去する。
反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をEtOAcと交換し、得られた溶液をBiotageカラムに充填した。EtOAc中5%のMeOHを使用して生成物を溶離し、4.914g(収率62%)の化合物4Aを得た。分析用LC-MS:tr = 2.22分, m/z(ES+) 実測値1894.1.
実施例4:化合物5Aの調製(スキーム4)
Boc保護マレイミド(上記)を、PCT公開第WO2015057699号に記載のようにして調製した。当該方法は、参照によって特定的に本明細書に組み込まれる。
化合物4A(4.40g)を44mLのDCMに溶解し、トリクロロ酢酸(TCA)(8.8g)(Sigma-Aldrich、カタログ番号T6399)を440mLのDCMに溶解した。TCA溶液を氷浴中で約5℃に冷却し、次に化合物4A溶液を5分で添加した。添加の際、反応混合物が直ちにオレンジ色に変化した。氷浴を外し、温度はゆっくりと15℃に上昇した。反応は1時間で完了した。次に再び氷浴中で約10℃に冷却し、そこで100mLの水中6.0gのKHCO3を5分で添加して反応混合物をクエンチし、その結果色が消失した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ヘプタンを添加して溶媒を蒸発させて、白色の固体を形成した。白色の固体を真空濾過によって収集して、粗製の化合物5Aを得た。分析用LC-MS:tR = 1.94分, m/z(ES+) 実測値1621.0.
実施例5:化合物6Aの調製(スキーム4)
次に、粗製の化合物5AをDCM(17.6mL)に溶解し、それからPEG12-OSu(1.756g、1.1当量)(Quanta BioDesign、カタログ番号10262)を溶解し、次にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(0.24mL、0.60当量)(Sigma-Aldrich、カタログ番号387649)を添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌し、次にシリカゲル(88g)上に充填し、1)5%のMeOH/EtOAcで溶離して過剰量のPEG-OSu、MMTr関連副生成物、及びN-ヒドロキシスクシンイミドを除去し、次に、2)5%のMeOH/DCMで溶離して化合物6A(3.335g、収率66%)を得た。分析用UPLC-MS:tR = 1.53分, m/z(ES+) 実測値2191.3.
実施例6:化合物8Aの調製(スキーム4)
化合物6A(2.73g)を丸底フラスコに添加し、次に9mLのTHF及び9mLのMeOHを添加した。固体を溶解して得られた溶液を、氷浴中で冷却した。メチルマグネシウムヨージド溶液(Et2O中3M)(2.08mL、5当量)(Sigma-Aldrich、カタログ番号254363)を、内部温度を5℃未満に制御して滴下添加した。その後に、反応混合物を室温で一晩攪拌して、in situで形成された(MeO)MgIによるアセテート保護基の選択的除去のためにエステル交換反応を生じさせ、その結果得られた中間体化合物7Aに対し、次に以下のようにして、精製を必要とすることなく、LiOH(水性)を用いたさらなる脱保護を行う。
反応混合物を再び氷浴中で冷却し、水(9mL)中の水酸化リチウム(358mg、12当量)(Sigma-Aldrich、カタログ番号545856)をゆっくりと添加した。温度が徐々に室温まで上昇した。3時間後、FMOC保護基の除去が完了した。次に、反応混合物をセライトで濾過して、FMOC関連副生成物を除去した。所望生成物を含有する濾液のpHを、酢酸によって7に調整した。濾液の逆相クロマトグラフィーにより、精製された化合物8A(約1.8g、収率78%)(分析用HPLCの評価による)を得た。分析用LC-MS:tR = 1.53分, m/z(ES+) 実測値1828.8.
実施例7:化合物9Aの調製(スキーム4)
4mLのバイアルに、Boc保護マレイミド(46.6mg、0.16mmol)、COMU(46.8mg、0.11mmol)(Sigma-Aldrich、カタログ番号712191)、及びDMF(0.5mL)を満たした。混合物を0℃に冷却し、2,6-ルチジン(38.2μL、0.33mmol)(Sigma-Aldrich、カタ
ログ番号336106)をゆっくりと添加し、反応物を30分間攪拌した。別のバイアルに、化合物7A(100.0mg、0.06mmol)をDMF(1.0mL)に溶解し、0℃に冷却した。Boc保護マレイミドの溶液を化合物7Aの溶液に添加し、30分間攪拌した。
ログ番号336106)をゆっくりと添加し、反応物を30分間攪拌した。別のバイアルに、化合物7A(100.0mg、0.06mmol)をDMF(1.0mL)に溶解し、0℃に冷却した。Boc保護マレイミドの溶液を化合物7Aの溶液に添加し、30分間攪拌した。
反応物にDMSO(0.5mL)を添加し、次に、温度を0℃に保ちながら、水中0.1%TFA(2.0mL)を反応物にゆっくりと添加した。分取HPLCによって粗製材料を精製し、画分を凍結乾燥して、化合物8A(28.0mg、収率24%)を得た。分析用UPLC-MS:tR = 1.32分, m/z(ES+) 実測値2096.44.
実施例8:化合物10Aの調製(スキーム4)
4mLのバイアルに、化合物9A(28mg、0.013mmol)及び20%のトリフルオロ酢酸(TFA)(Sigma-Aldrich、カタログ番号T6508)のDCM(1.5mL)中溶液を満たした。反応物で30分間攪拌し、次に溶媒を真空中で除去した。粗生成物をDMSO(1.0mL)及び水中0.1%TFA(3mL)に取り込ませた。材料を3時間静置し、次に生成物をHPLCによって精製した。生成物の画分を収集し凍結乾燥して、化合物9A(24mg、収率90%)を得た。分析用UPLC-MS:tR = 1.17分, m/z(ES+) 実測値1996.42.
実施例9:化合物6Aの脱保護についての様々な条件の比較
表1に示すように、アウリスタチン薬物リンカー中間体の全体的脱保護のために、水性塩基を用いて、アセテート保護グルクロニド単位におけるように、炭水化物部分からアシル保護基を除去するという従来の方法(方法1)からは、デヒドロ-7Aの構造(下記のスキーム5参照)に例示される15~20重量%またはそれより多くの不純物を含有する脱保護生成物がもたらされた。
不純物デヒドロ-7Aはグルクロニド単位内の競合的β脱離プロセスの結果として生じるものであり、このことによって、所望生成物の化合物7Aの収率は著しく減少する。当該問題は、化合物7Aの前駆体である化合物6Aを、メタノール及びTHFの1:1(v/v)混合液中で、MeMgIの溶液に接触させることにより、予想外に解決した(方法2)。in situで形成された試薬MeOMgIは、エステル交換により、他方の塩基感受性を有する保護基FMOCを妨害することなく、驚くべきことにアセテート保護基を除去する。メチルエステル保護基も、メタノール溶媒による任意のエステル交換がこのエステル基を再生成するため、変化しない。方法1と同様に、方法2のFMOC及びメチルエステル基は水性LiOHで除去する。この2ステッププロセス(これはシングルポットで好都合に行うことができる)からの不純物デヒドロ-7Aの量は、約4%未満に著しく減少した。
(項目1)
式ID:
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、
L1及びL2の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択によ
り置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、
R7は、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、
RCはPEGキャッピング単位であり、
下付き文字nは2~24の範囲である)
前記方法が、以下のステップ:
(c)式ICの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させること、を含み、
前記式ICの薬物リンカー中間体化合物が、
(式中、R6の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのためR6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、残りの可変基は先に記載の通りである)
前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、前記ヒドロキシル保護基を選択的に除去して式ICの化合物を提供する、前記方法。
(項目2)
式IE:
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、
L1及びL2の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、
R7は、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
RCはPEGキャッピング単位であり、
下付き文字nは2~24の範囲である)
前記方法は、項目1に記載のステップ(c)を含み、後続のステップ:
(d)ステップ(c)の生成物を、第1の脱保護剤に接触させること、をさらに含み、前記第1の脱保護剤の接触が、前記Z1アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去して前記式IEの薬物リンカー中間体化合物を提供する、前記方法。
(項目3)
前記式IC及び式IDの薬物リンカー中間体化合物が、式IIC及び式IID:
(項目4)
前記式IC及び式IEの薬物リンカー中間体化合物、またはその塩が、式IIC及び式IIE:
(項目5)
式IE:
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、
L1及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、
RCはPEGキャッピング単位であり、
下付き文字nは2~24の範囲である)
前記方法は、項目2に記載のステップを含み、ステップ(c)及びステップ(d)の前に以下のステップ:
(a)式IAの薬物リンカー中間体を、第2の脱保護剤に接触させることであって、前記式IAの薬物リンカー中間体化合物が、
(式中、
R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Z1及びZ2の各々は独立して、それぞれ第1及び第2の好適なアミノ保護基であり、残りの可変基は先に定義の通りである)
前記第2の脱保護剤の接触が、前記Z2アミノ保護基を選択的に除去して、式IB
(b)前記式IBの化合物を、好適な溶媒中で、式iv
(b’)前記式IBの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ivの化合物(式中、R8は-COOHであり、残りの可変基は先に定義の通りである)に、第1の活
性化剤の存在下で接触させることと、
をさらに含み、前記接触ステップ(b)または(b’)が、
(項目6)
式I:
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、
L1、L2、及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、
RCはPEGキャッピング単位であり、
下付き文字nは2~24の範囲である)
前記方法は、項目6に記載のステップ(a)~(d)を含み、その次に以下のステップ:
(e)前記式IEの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式v
前記式vの接触が、前記式Iの薬物リンカーもしくは薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、前記方法。
(項目7)
L1及びL3の各々が独立してC1-C4アルキレンであり、L2が独立して任意選択により置換されたC1-C4アルキレンである、項目1~7のいずれか1項に記載の方法。
(項目8)
式II:
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、
下付き文字nは2~24の範囲である)
前記方法が、項目7に記載のステップ(a)~(e)を含み、
前記式vの化合物が、
(式中、
R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Z1、Z2、及びZ3の各々は独立して、それぞれ第1、第2、及び第3の好適なアミノ保護基であり、
特に、Z3は酸不安定性のアミノ保護基であり、さらに特定すると-C(=O)O-t-Buである)
前記方法が、以下のステップ:
(f)前記式IFの薬物リンカー中間体化合物を、第3の脱保護剤に接触させること、
をさらに含み、
前記第3の脱保護試薬の接触が前記Z3アミノ保護基を除去し、それによって前記式IIの薬物リンカー化合物またはその塩が提供される、
前記方法。
(項目9)
前記アウリスタチン薬物単位(D)が、
(式中、波線は、Dと前記薬物リンカーまたは薬物リンカー中間体化合物の残部との共有結合を示し、
R11は、H及びC1-C8アルキル、特にメチル、からなる群から選択され、
R12は、H、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、アリール、C1-C8アルキル-アリール、C1-C8アルキル-(C3-C8炭素環)、C3-C8ヘテロ環、及びC1-C8アルキル-(C3-C8ヘテロ環)からなる群から選択され、
R13は、H、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、アリール、C1-C8アルキル-アリール、C1-C8アルキル-(C3-C8炭素環)、C3-C8ヘテロ環、及びC1-C8アルキル-(C3-C8ヘテロ環)からなる群から選択され、
R14は、H及びメチルからなる群から選択され、
あるいは、R13及びR14は、共に炭素環式環を形成し、式-(CRaRb)n-(式中、Ra及びRbは独立して、H、C1-C8アルキル、及びC3-C8炭素環からなる群から選択され、nは、2、3、4、5、及び6からなる群から選択され、
R15は、H及びC1-C8アルキルからなる群から選択され、
R16は、H、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、アリール、C1-C8アルキル-アリール、C1-C8アルキル-(C3-C8炭素環)、C3-C8ヘテロ環、及びC1-C8アルキル-(C3-C8ヘテロ環)からなる群から選択され、
各R17は独立して、H、OH、C1-C8アルキル、C3-C8炭素環、及びO-(C1-C8アルキル)からなる群から選択され、
R18は、H及びC1-C8アルキルからなる群から選択され、
R19は、-C(R17)2-C(R17)2-アリール、-C(R17)2-C(R17)2-(C3-C8ヘテロ環)、-C(R17)2-C(O)-ZR20、及び-C(R17)2-C(R17)2-(C3-C8炭素環)からなる群から選択され、
R20は、H、C1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリール、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリール及びC3-C8ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Zは-O-もしくは-NH-である、またはZ-は-O-であり、R20はC1-C4アルキルである、または、Zは-NH-であり、R20は、任意選択により置換されたフェニルもしくは任意選択により置換されたC5-C6ヘテロアリールである)
特に、前記アウリスタチン薬物単位(D)が、式DE-1、DE-2、DF-1またはDF/E-3:
(式中、R13は、イソプロピルまたは-CH2-CH(CH3)2であり、R19Bは、-CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-チアゾール、-CH(CH2Ph)-2-ピリジル、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(=O)NH-3-キノリル、または-CH(CH2Ph)C(=O)NH-p-Cl-Phであり、Arは、任意選択により置換されたC6-C10アリールまたは任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクリル、特に、任意選択により置換されたフェニルまたは任意選択により置換された2-ピリジルである)さらに特定すると、Dが、
(項目10)
前記式IEの薬物リンカー中間体が、式8:
(式中、
下付き文字nは2~24の範囲であり、
R1は、HまたはC1-C4アルキルであり、
R2は、H、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、
R3は、C6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、
Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、
R4はHまたはC1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)
前記式IC及び式IDの薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)が、式6及び式7:
(式中、
R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選
択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、残りの可変基は先に定義の通りであり、
特に、R1はHまたはメチルであり、R2はHであり、Tは-CH(OR4)-R5(式中、R4はHまたはメチルであり、R5はC6-C10アリールである)であり、さらに特定すると、R1はメチルであり、R2はHであり、Tは-CH(OH)Phである)、項目5に記載の方法。
(項目11)
前記式IIの薬物リンカー化合物が、式10、:
(式中、
下付き文字nは2~24の範囲であり、
R1は、HまたはC1-C4アルキルであり、
R2は、H、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、
R3は、C6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、
Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はHまたはC1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)
前記式IA、式IB、式IC、式ID、式IE、及び式IFの薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)が、それぞれ式4、式5、式6、式7、式8、及び式9:
(式中、
R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Z1、Z2、及びZ3の各々は独立して、好適なアミノ保護基であり、
特に、R1はHまたはメチルであり、R2はHであり、Tは-CH(OR4)-R5(式中、R4はHまたはメチルであり、R5はC6-C10アリールである)であり、さらに特定すると、R1はメチルであり、R2はHであり、Tは-CH(OH)Phである)、項目8に記載の方法。
(項目12)
Z1がFMOCである、項目1~11のいずれか1項に記載の方法、あるいは、Z1がFMOCであり、及び/またはZ2が任意選択により置換されたトリチル、特に4-メトキシ-トリチル(MMT)である、項目6~11のいずれか1項に記載の方法。
(項目13)
前記式10の薬物リンカー化合物が、
前記式10の薬物リンカー化合物が、
前記式9の薬物リンカー中間体及び式vの化合物(任意選択により塩形態である)が、
式4、式5、式6、式7、及び式8の他の薬物リンカー中間体化合物が、項目22に記載のものであり、
特に、前記式10の薬物リンカー化合物が、
(項目14)
Z3が-C(=O)O-t-Buであり、及び/またはR6及びR7の各々が独立してC1-C4アルキルであり、特に、R6及びR7がメチルまたはエチル、さらに特定する
といずれもメチルである、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記式ivの化合物が、
(項目16)
下付き文字nが8~16の範囲であり、特に、下付き文字nが12である、項目1~14のいずれか1項に記載の方法。
(項目17)
Z2またはZ3を除去するための前記第2または第3の脱保護剤が、0~3の範囲のpKaを有する水含有酸溶液であり、 特に、前記水含有酸溶液がトリフルオロ酢酸またはトリクロロ酢酸のものである、項目6~16のいずれか1項に記載の方法。
(項目18)
好適なアルコール含有溶媒中の前記グリニャール試薬が式RgMgXを有し、好適なアルコール含有中の前記ハロゲン化アルコキシマグネシウムが式RgOMgXを有する(式中、RgはC1-C4アルキルまたはフェニルであり、XはI、Br、またはClであり、 特に、前記グリニャール試薬はMeMgIまたはMeMgClであり、前記ハロゲン化アルコキシマグネシウムはMeOMgIまたはMeOMgClであり、前記アルコール含有溶媒はC1-C4アルコールを含み、さらに特定すると、前記アルコール含有溶媒はメタノール及びTHFの1:1(v/v)混合液である)、項目1~17のいずれか1項に記載の方法。
(項目19)
Z1を除去するための前記第1の脱保護剤が、LiOHの水含有溶液である、項目1~18のいずれか1項に記載の方法。
(項目20)
前記式ivの接触のための前記第1の活性化剤が、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)、2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン(EEDQ)、(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩(COMU)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩/N-ヒドロキシスクシンイミド、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、クロロ-N,N,N’,N’-ビス(テトラメチレン)ホルムアミジニウムテトラフルオロホウ酸塩、フルオロ-N,N,N’,N’-ビス(テトラメチレン)ホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸塩、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩、1,1’-カルボニルジイミダゾール、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロホウ酸塩、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージド、またはプロピルホスホン酸無水物の溶液、
特に、EDC・HCl、EEDQ、またはCOMUの溶液、さらに特定すると、COMUの溶液である、項目6~19のいずれか1項に記載の方法。
(項目21)
前記式4の薬物リンカー中間体化合物またはその塩が、以下のステップ:
好適な溶媒中で、
を含む方法によって調製され、
特に、前記カルバメートカップリング剤が、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル(ジホスゲン)及び炭酸ビス(トリクロロメチル)(トリホスゲン)、1,1’-カルボニルジイミダゾール(CDI)、または1,1’-カルボニル-ジ-(1,2,4-トリアゾール)(CDT)の溶液、さらに特定すると、1,1’-カルボニル-ジ-(1,2,4-トリアゾール)(CDT)の溶液であり、
前記式3の接触が、前記式4の薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、項目11に記載の方法。
(項目22)
前記式3の化合物が、以下のステップ:
式1のパラレルコネクター単位前駆体(LP’)またはその塩、及び式2の化合物を、好適な溶媒中で、項目32に記載の活性化剤の存在下で接触させること
を含む方法によって調製され、
式中、前記式1のLP’化合物が、
(式中、Z1及びZ2の各々は独立して、好適なアミノ保護基である)
前記式2の化合物が、
前記接触が、前記式3の化合物またはその塩を提供する、項目21に記載の方法。
(項目23)
(式中、
L1及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、特に、L1及びL3は独立してC1-C4アルキレンであり、
R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
特に、各R6は、C1-C4アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、及び/またはR7はメチルまたはエチル、さらに特定すると、R6及びR7はそれぞれメチルであり、あるいは
式3は、
式中、Z1及びZ2は独立して、第1及び第2の好適なアミノ保護基であり、
特に、Z1及び/またはZ2は、フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC)及び/または4-メトキシトリチル(MMTr)であり、さらに特定すると、前記式3の化合物は、
(項目24)
式4:
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
L1及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、
R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Z1及びZ2は独立して、第1及び第2の好適なアミノ保護基であり、
特に、Z2はMMTrであり、及び/または、前記式4の化合物またはその塩は、
さらに特定すると、前記式4の薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)は、
R1は、HまたはC1-C4アルキルであり、
R2は、H、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、
R3は、C6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、
Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)。
(項目25)
薬物リンカー中間体化合物であって、前記薬物リンカー中間体化合物は、式5
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
L1及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、
R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、
特に、前記式5の薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)は、
さらに特定すると、前記式5の薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)は、
R1は、HまたはC1-C4アルキルであり、
R2は、H、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、
R3は、C6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、
Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)。
(項目26)
薬物リンカー中間体化合物であって、前記薬物リンカー中間体化合物は、式6:
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
L1及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、
R6及びR7の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため、R6C(=O)-は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、-OR7は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、
RCはPEGキャッピング単位であり、
下付き文字nは1~24の範囲であり、
特に、下付き文字nは8または12であり、
及び/または、前記式6の薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)は、
さらに特定すると、前記式6の薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)は、
R1は、HまたはC1-C4アルキルであり、
R2は、H、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、
R3は、C6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、
Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択される)。
(項目27)
前記アウリスタチン薬物単位(D)が、項目9に記載の構造のいずれか1つ、特に、式DF/E-3:
R13は、イソプロピルまたは-CH2-CH(CH3)2であり、R19Bは、-CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-チアゾール、-CH(CH2Ph)-2-ピリジル、-CH(CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(=O)NH-3-キノリル、または-CH(CH2Ph)C(=O)NH-p-Cl-Phである)を有し、
さらに特定すると、
(項目28)
R6及びR7の各々が独立してC1-C4アルキルであり、特定すると、R6及びR7の各々がメチルである、またはR6及びR7の各々がエチルである、項目24~27のいずれか1項に記載の薬物リンカー中間体化合物。
(項目29)
R1が水素またはメチルであり、R2が水素であり、Tが-CH(OR4)-R5(式中、R4は水素またはメチルであり、R5はC6-C10アリールである)であり、特に、R1がメチルであり、R2がHであり、Tが-CH(OH)-Phであり、及び/またはZ1がFMOCである、
項目24、25、または26に記載の薬物リンカー中間体化合物。
(項目30)
前記式4の薬物リンカー中間体化合物が、
(項目31)
前記式5の薬物リンカー中間体化合物が、
(項目32)
前記式6の化合物が、
(項目33)
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、
L1及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3
-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、
R7は、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、そのため-OR7が好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、特にR7はメチルであり、
Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、
RCはPEGキャッピング単位であり、
下付き文字nは2~24の範囲である)
前記組成物が、約10重量%以下、特に約5重量%以下の、
(式中、可変基は先に定義の通りであり、
特に、Z1はFMOCである)
及び/または、前記式7及び式7Aの薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)が、
(項目34)
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、
L1及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、
RCはPEGキャッピング単位であり、
下付き文字nは2~24の範囲である)
前記組成物が、約10重量%以下、特に約5重量%以下、さらに特定すると約3重量%から4重量%の間以下の、
(式中、可変基は先に定義の通りである)
特に、前記式8及び式8Aの薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)が、
(項目35)
(式中、Dはアウリスタチン薬物単位であり、
L1、L2、及びL3の各々は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、RCはPEGキャッピング単位であり、下付き文字nは2~24の範囲である)
前記組成物が、約10重量%以下、特に5重量%以下の、
(式中、可変基は先に定義の通りである)
特に、前記式9及び式9Aの薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物(任意選択により塩形態である)が、
(式中、
Z3は、酸不安定性の第3のアミノ保護基、特に式-C(=O)O-R8(式中、R8は、C1-C4アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルである)のカルバメートである)、前記組成物。
(項目36)
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
下付き文字nは2~24の範囲である)
前記組成物が、約10重量%以下、特に約5重量%以下の、
(式中、
可変基は先に定義の通りである)
特に、前記式10及び式10Aの薬物リンカー化合物が(任意選択により塩形態である)が、
(項目37)
前記アウリスタチン薬物単位(D)が、項目9に記載の構造のいずれか1つ、特に、式DF/E-3:
さらに特定すると、
(項目38)
前記式7及び式7Aの薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)が、
(式中、
Z1はFMOCであり、
R1は、HまたはC1-C4アルキルであり、
R2は、H、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、
R3は、C6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、
Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択され、
特に、R2は水素であり、Tは-CH(OR4)-R5(式中、R4は水素またはメチルであり、R5はC6-C10アリールである)であり、さらに特定すると、R2はHであり、Tは-CH(OH)-Phであり、及び/または下付き文字nは8または12である)、
さらに特定すると、前記式7及び式7Aの薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)が、
(項目39)
前記式8及び式8Aの薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)が、
(式中、
R1は、HまたはC1-C4アルキルであり、
R2は、H、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、
R3は、C6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、
Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択され、
特に、R2は水素であり、Tは-CH(OR4)-R5(式中、R4は水素またはメチルであり、R5はC6-C10アリールである)であり、さらに特定すると、R2はHであり、Tは-CH(OH)-Phであり、及び/または下付き文字nは8または12である)
さらに特定すると、前記式8及び式8Aの薬物リンカー中間体化合物(任意選択により塩形態である)が、
(項目40)
前記式9及び式9Aの薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物(任意選択により塩形態である)が、
(式中、
Z3は-C(=O)O-t-Buであり、
R1は、HまたはC1-C4アルキルであり、
R2は、H、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、
R3は、C6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、
Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択され、
特に、R2は水素であり、Tは-CH(OR4)-R5(式中、R4は水素またはメチルであり、R5はC6-C10アリールである)であり、さらに特定すると、R2はHであり、Tは-CH(OH)-Phであり、及び/または下付き文字nは8または12である)、
さらに特定すると、前記式9及び式9Aの薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物(任意選択により塩形態である)が、
(項目41)
前記式10及び式10Aの薬物リンカー化合物(任意選択により塩形態である)が、
(式中、
R1は、HまたはC1-C4アルキルであり、
R2は、H、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、
R3は、C6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、
Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択され、
特に、R2は水素であり、Tは-CH(OR4)-R5(式中、R4は水素またはメチルであり、R5はC6-C10アリールである)であり、さらに特定すると、R2はHであ
り、Tは-CH(OH)-Phであり、及び/または下付き文字nは8または12である)、
さらに特定すると、前記式10及び式10Aの薬物リンカー化合物(任意選択により塩形態である)が、
(項目42)
薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物であって、前記薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物(任意選択により塩形態である)は、
(式中、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
L1、L2、及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、特に、L1、L2、及びL3は独立してC1-C4アルキルであり、L2は独立して、任意選択により置換されたC1-C4アルキルであり、
Z1は第1の好適なアミノ保護基であり、
R7は、任意選択により置換されたC1-C8アルキル、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、または任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレンであり、
RCはPEGキャッピング単位であり、
下付き文字nは2~24の範囲であり、
特に、下付き文字nは8または12であり、
及び/または、前記薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物は、
式中、
Z3は、酸不安定性のアミノ保護基、特に-C(=O)O-R8(式中、R8は、C1-C4アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルである)の構造を有するカルバメートであり、
R7は、C1-C4アルキル、特にメチルまたはエチルである)。
(項目43)
前記化合物が、
(式中、
R7はメチルであり、
Z1はFMOCであり、
Z3は-C(=O)O-t-Buであり、
R1は、HまたはC1-C4アルキルであり、
R2は、H、C1-C4アルキル、または-CH2-R3であり、
R3は、C6-C10アリールまたはC3-C8ヘテロシクリルであり、
Tは、-CH(OR4)-R5及び-C(=O)-OR4(式中、R4はH、C1-C4アルキルであり、R5はC6-C10アリールまたはC3-C6ヘテロアリールである)からなる群から選択され、
特に、下付き文字nは8または12であり、及び/またはR1がメチルであり、R2がHであり、Tが-CH(OH)-Phである)
さらに特定すると、前記薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物が、
(項目44)
(式中、
Abは抗体であり、
Sは前記抗体からの硫黄原子であり、
Dはアウリスタチン薬物単位であり、
L1、L2、及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、
RCはPEGキャッピング単位であり、
下付き文字nは2~24の範囲であり、
下付き文字pは約1~約16の範囲である)
前記組成物が、10重量%以下、特に5重量%以下の式11Aの抗体薬物結合体を含有する、前記組成物。
(項目45)
(式中、
Abは抗体であり、
Sは前記抗体からの硫黄原子であり、
Ab-S-部分は、カルボン酸官能基に対しαまたはβの炭素原子に結合しており、Dはアウリスタチン薬物単位であり、
L1、L2、及びL3は独立して、任意選択により置換されたC1-C20アルキレン、任意選択により置換されたC4-C20ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたC3-C8カルボシクロ、任意選択により置換されたC6-C10アリーレン、任意選択により置換されたC5-C10ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたC3-C8ヘテロシクロからなる群から選択され、
RCはPEGキャッピング単位であり、
下付き文字nは2~24の範囲であり、下付き文字pは約1~約16の範囲である)
前記組成物が、10重量%以下の式12Aの抗体薬物結合体を含有し、
特に、前記式12及び式12Aの抗体薬物結合体(任意選択により医薬的に許容される塩形態である)が、
(項目46)
前記アウリスタチン薬物単位が、項目9に記載の構造のいずれか1つを有し、
特に、Dが式DF/E-3の構造:
R13は、イソプロピルまたは-CH2-CH(CH3)2であり、
R19Bは、-CH(CH3)-CH(OH)Ph、-CH(CO2H)CH2Ph、-CH(CH2Ph)-2-チアゾール、-CH(CH2Ph)-2-ピリジル、-CH(
CH2-p-Cl-Ph)、-CH(CO2Me)-CH2Ph、-CH(CO2Me)-CH2CH2SCH3、CH(CH2CH2SCH3)C(=O)NH-3-キノリル、または-CH(CH2Ph)C(=O)NH-p-Cl-Phである)
を有し、
さらに特定すると、Dが、
(項目47)
式12及び式12Aの抗体薬物結合体(任意選択により医薬的に許容される塩形態である)、が、
特に、前記式12及び式12Aの抗体薬物結合体(任意選択により医薬的に許容される塩
形態である)が、
さらに特定すると、示された炭素原子(*)を有することが優勢的にS配置にあり、及び
または下付き文字pが約8である、項目45に記載の組成物。
(項目48)
前記抗体が、腫瘍関連抗原に対し選択的に結合可能である、項目44~47のいずれか1項に記載の組成物。
(項目49)
前記腫瘍関連抗原が、前記抗体が結合可能な細胞表面タンパク質または糖タンパク質の細胞外ドメインから構成され、特に、前記細胞表面タンパク質または糖タンパク質が、異常細胞のもの、さらに特定すると、前記組成物の抗体薬物結合体化合物が結合すると内部移行可能なものである、項目48に記載の組成物。
(項目50)
血液悪性腫瘍、特に白血病またはリンパ腫、さらに特定するとB細胞悪性腫瘍を有する対象を処置する方法であって、有効量の、項目44~49のいずれか1項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
Claims (1)
- 細胞内輸送。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662313460P | 2016-03-25 | 2016-03-25 | |
US62/313,460 | 2016-03-25 | ||
JP2022064462A JP2022082777A (ja) | 2016-03-25 | 2022-04-08 | Peg化薬物リンカー及びその中間体を調製するためのプロセス |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022064462A Division JP2022082777A (ja) | 2016-03-25 | 2022-04-08 | Peg化薬物リンカー及びその中間体を調製するためのプロセス |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023106627A true JP2023106627A (ja) | 2023-08-01 |
Family
ID=59900804
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018548056A Active JP7073266B2 (ja) | 2016-03-25 | 2017-03-24 | Peg化薬物リンカー及びその中間体を調製するためのプロセス |
JP2020053136A Pending JP2020100669A (ja) | 2016-03-25 | 2020-03-24 | Peg化薬物リンカー及びその中間体を調製するためのプロセス |
JP2022064462A Pending JP2022082777A (ja) | 2016-03-25 | 2022-04-08 | Peg化薬物リンカー及びその中間体を調製するためのプロセス |
JP2023092604A Pending JP2023106627A (ja) | 2016-03-25 | 2023-06-05 | Peg化薬物リンカー及びその中間体を調製するためのプロセス |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018548056A Active JP7073266B2 (ja) | 2016-03-25 | 2017-03-24 | Peg化薬物リンカー及びその中間体を調製するためのプロセス |
JP2020053136A Pending JP2020100669A (ja) | 2016-03-25 | 2020-03-24 | Peg化薬物リンカー及びその中間体を調製するためのプロセス |
JP2022064462A Pending JP2022082777A (ja) | 2016-03-25 | 2022-04-08 | Peg化薬物リンカー及びその中間体を調製するためのプロセス |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11844839B2 (ja) |
EP (1) | EP3433278A4 (ja) |
JP (4) | JP7073266B2 (ja) |
KR (2) | KR102626498B1 (ja) |
CN (1) | CN109843919A (ja) |
AU (1) | AU2017237186A1 (ja) |
BR (1) | BR112018069273A2 (ja) |
CA (1) | CA3017527A1 (ja) |
EA (1) | EA201892040A1 (ja) |
IL (2) | IL261759B (ja) |
MA (1) | MA43835A (ja) |
SG (1) | SG11201807827VA (ja) |
TW (1) | TWI790996B (ja) |
UA (1) | UA125510C2 (ja) |
WO (1) | WO2017165851A1 (ja) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018075692A2 (en) | 2016-10-19 | 2018-04-26 | Invenra Inc. | Antibody constructs |
BR112019009019A2 (pt) | 2016-11-08 | 2019-07-09 | Regeneron Pharma | esteroides e conjugados de proteínas dos mesmos |
AU2017383142A1 (en) | 2016-12-22 | 2019-07-04 | Università Degli Studi Magna Graecia Catanzaro | A monoclonal antibody targeting a unique sialoglycosilated cancer-associated epitope of CD43 |
JP2020512312A (ja) * | 2017-03-24 | 2020-04-23 | シアトル ジェネティックス, インコーポレイテッド | グルクロニド薬物−リンカーの調製のためのプロセスおよびその中間体 |
JP7364471B2 (ja) | 2017-05-18 | 2023-10-18 | レゲネロン ファーマシューティカルス,インコーポレーテッド | シクロデキストリンタンパク質薬物コンジュゲート |
KR20210008008A (ko) | 2018-05-09 | 2021-01-20 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 항-msr1 항체 및 이의 사용 방법 |
EA202091135A1 (ru) * | 2018-05-09 | 2020-10-14 | Регенерон Фармасьютикалз, Инк. | Гидрофильные линкеры для конъюгатов антитело-лекарственное средство |
AU2019283314A1 (en) | 2018-06-05 | 2021-01-07 | GammaDelta Therapeutics Limited | BTNL3/8 targeting constructs for delivery of payloads to the gastrointestinal system |
TW202015740A (zh) | 2018-06-07 | 2020-05-01 | 美商西雅圖遺傳學公司 | 喜樹鹼結合物 |
US11806405B1 (en) | 2021-07-19 | 2023-11-07 | Zeno Management, Inc. | Immunoconjugates and methods |
WO2023033129A1 (ja) | 2021-09-03 | 2023-03-09 | 東レ株式会社 | 癌の治療及び/又は予防用医薬組成物 |
Family Cites Families (189)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1213229A (en) | 1982-04-12 | 1986-10-28 | Gary S. David | Antibodies having dual specificities, their preparation and uses therefor |
US4486414A (en) | 1983-03-21 | 1984-12-04 | Arizona Board Of Reagents | Dolastatins A and B cell growth inhibitory substances |
GB8308235D0 (en) | 1983-03-25 | 1983-05-05 | Celltech Ltd | Polypeptides |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
JPS6147500A (ja) | 1984-08-15 | 1986-03-07 | Res Dev Corp Of Japan | キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法 |
EP0173494A3 (en) | 1984-08-27 | 1987-11-25 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Chimeric receptors by dna splicing and expression |
GB8422238D0 (en) | 1984-09-03 | 1984-10-10 | Neuberger M S | Chimeric proteins |
JPS61134325A (ja) | 1984-12-04 | 1986-06-21 | Teijin Ltd | ハイブリツド抗体遺伝子の発現方法 |
JPS63501765A (ja) | 1985-11-01 | 1988-07-21 | インタ−ナショナル、ジェネティック、エンジニアリング インコ−ポレ−テッド | 抗体遺伝子のモジュ−ル組立体、それにより産生された抗体及び用途 |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US4880935A (en) | 1986-07-11 | 1989-11-14 | Icrf (Patents) Limited | Heterobifunctional linking agents derived from N-succinimido-dithio-alpha methyl-methylene-benzoates |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US4816444A (en) | 1987-07-10 | 1989-03-28 | Arizona Board Of Regents, Arizona State University | Cell growth inhibitory substance |
IL106992A (en) | 1988-02-11 | 1994-06-24 | Bristol Myers Squibb Co | Noble hydrazonic history of anthracycline and methods for their preparation |
US5851527A (en) | 1988-04-18 | 1998-12-22 | Immunomedics, Inc. | Method for antibody targeting of therapeutic agents |
US5076973A (en) | 1988-10-24 | 1991-12-31 | Arizona Board Of Regents | Synthesis of dolastatin 3 |
US5047335A (en) | 1988-12-21 | 1991-09-10 | The Regents Of The University Of Calif. | Process for controlling intracellular glycosylation of proteins |
EP0401384B1 (en) | 1988-12-22 | 1996-03-13 | Kirin-Amgen, Inc. | Chemically modified granulocyte colony stimulating factor |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US4978744A (en) | 1989-01-27 | 1990-12-18 | Arizona Board Of Regents | Synthesis of dolastatin 10 |
US5166322A (en) | 1989-04-21 | 1992-11-24 | Genetics Institute | Cysteine added variants of interleukin-3 and chemical modifications thereof |
US4879278A (en) | 1989-05-16 | 1989-11-07 | Arizona Board Of Regents | Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear depsipeptide dolastatin 15 |
US4986988A (en) | 1989-05-18 | 1991-01-22 | Arizona Board Of Regents | Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear depsipeptides dolastatin 13 and dehydrodolastatin 13 |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
US5138036A (en) | 1989-11-13 | 1992-08-11 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Isolation and structural elucidation of the cytostatic cyclodepsipeptide dolastatin 14 |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
ES2108048T3 (es) | 1990-08-29 | 1997-12-16 | Genpharm Int | Produccion y utilizacion de animales inferiores transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos. |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5278299A (en) | 1991-03-18 | 1994-01-11 | Scripps Clinic And Research Foundation | Method and composition for synthesizing sialylated glycosyl compounds |
FR2676058B1 (fr) | 1991-04-30 | 1994-02-25 | Hoechst Lab | Prodrogues glycosylees, leur procede de preparation et leur utilisation dans le traitement des cancers. |
WO1993008829A1 (en) | 1991-11-04 | 1993-05-13 | The Regents Of The University Of California | Compositions that mediate killing of hiv-infected cells |
WO1993010260A1 (en) | 1991-11-21 | 1993-05-27 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Controlling degradation of glycoprotein oligosaccharides by extracellular glycosisases |
EP0617706B1 (en) | 1991-11-25 | 2001-10-17 | Enzon, Inc. | Multivalent antigen-binding proteins |
US5622929A (en) | 1992-01-23 | 1997-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Thioether conjugates |
EP0656064B1 (en) | 1992-08-17 | 1997-03-05 | Genentech, Inc. | Bispecific immunoadhesins |
US6034065A (en) | 1992-12-03 | 2000-03-07 | Arizona Board Of Regents | Elucidation and synthesis of antineoplastic tetrapeptide phenethylamides of dolastatin 10 |
US6569834B1 (en) | 1992-12-03 | 2003-05-27 | George R. Pettit | Elucidation and synthesis of antineoplastic tetrapeptide w-aminoalkyl-amides |
US5635483A (en) | 1992-12-03 | 1997-06-03 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides |
US5410024A (en) | 1993-01-21 | 1995-04-25 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide amides |
US5780588A (en) | 1993-01-26 | 1998-07-14 | Arizona Board Of Regents | Elucidation and synthesis of selected pentapeptides |
US6214345B1 (en) | 1993-05-14 | 2001-04-10 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates |
DE69434136T2 (de) | 1993-10-01 | 2005-12-01 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Dolastatin-derivate |
US5605976A (en) | 1995-05-15 | 1997-02-25 | Enzon, Inc. | Method of preparing polyalkylene oxide carboxylic acids |
US5919455A (en) | 1993-10-27 | 1999-07-06 | Enzon, Inc. | Non-antigenic branched polymer conjugates |
US5521284A (en) | 1994-08-01 | 1996-05-28 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide amides and esters |
US5530097A (en) | 1994-08-01 | 1996-06-25 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory peptide amides |
US5504191A (en) | 1994-08-01 | 1996-04-02 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide methyl esters |
US5554725A (en) | 1994-09-14 | 1996-09-10 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Synthesis of dolastatin 15 |
US5599902A (en) | 1994-11-10 | 1997-02-04 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Cancer inhibitory peptides |
US5663149A (en) | 1994-12-13 | 1997-09-02 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide heterocyclic and halophenyl amides |
US5739277A (en) | 1995-04-14 | 1998-04-14 | Genentech Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
JP2763020B2 (ja) | 1995-04-27 | 1998-06-11 | 日本電気株式会社 | 半導体パッケージ及び半導体装置 |
DE19516717A1 (de) | 1995-05-06 | 1996-11-07 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Diarylethanen |
US5756593A (en) | 1995-05-15 | 1998-05-26 | Enzon, Inc. | Method of preparing polyalkyene oxide carboxylic acids |
US5672662A (en) | 1995-07-07 | 1997-09-30 | Shearwater Polymers, Inc. | Poly(ethylene glycol) and related polymers monosubstituted with propionic or butanoic acids and functional derivatives thereof for biotechnical applications |
PT871490E (pt) | 1995-12-22 | 2003-07-31 | Bristol Myers Squibb Co | Ligantes de hidrazona ramificada |
EP0904107B1 (en) | 1996-03-18 | 2004-10-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobin-like domains with increased half lives |
US7011812B1 (en) | 1996-05-03 | 2006-03-14 | Immunomedics, Inc. | Targeted combination immunotherapy of cancer and infectious diseases |
CA2253904A1 (en) | 1996-05-03 | 1997-11-13 | Immunomedics, Inc. | Targeted combination immunotherapy of cancer |
DE69736780T2 (de) | 1996-08-02 | 2007-09-06 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Polypeptide mit einzelnem kovalent gebundenen n-terminalen wasserlöslichen polymer |
US6130237A (en) | 1996-09-12 | 2000-10-10 | Cancer Research Campaign Technology Limited | Condensed N-aclyindoles as antitumor agents |
US6331289B1 (en) | 1996-10-28 | 2001-12-18 | Nycomed Imaging As | Targeted diagnostic/therapeutic agents having more than one different vectors |
US6261537B1 (en) | 1996-10-28 | 2001-07-17 | Nycomed Imaging As | Diagnostic/therapeutic agents having microbubbles coupled to one or more vectors |
US6239104B1 (en) | 1997-02-25 | 2001-05-29 | Arizona Board Of Regents | Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear and cyclo-depsipeptides dolastatin 16, dolastatin 17, and dolastatin 18 |
US20040009166A1 (en) | 1997-04-30 | 2004-01-15 | Filpula David R. | Single chain antigen-binding polypeptides for polymer conjugation |
WO1998049198A1 (en) | 1997-04-30 | 1998-11-05 | Enzon, Inc. | Single-chain antigen-binding proteins capable of glycosylation, production and uses thereof |
EP1036164B1 (en) | 1997-11-21 | 2010-06-30 | Human Genome Sciences, Inc. | Chemokine alpha-5 |
GB2381622B (en) | 1997-12-17 | 2003-06-25 | Fujitsu Ltd | Synchronous dynamic random access memory apparatus |
US5965119A (en) | 1997-12-30 | 1999-10-12 | Enzon, Inc. | Trialkyl-lock-facilitated polymeric prodrugs of amino-containing bioactive agents |
US6624142B2 (en) | 1997-12-30 | 2003-09-23 | Enzon, Inc. | Trimethyl lock based tetrapartate prodrugs |
US7060479B2 (en) | 1999-12-08 | 2006-06-13 | Serono Genetics Institute, S.A. | Full-length human cDNAs encoding potentially secreted proteins |
US6153655A (en) | 1998-04-17 | 2000-11-28 | Enzon, Inc. | Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same |
US6214330B1 (en) | 1998-07-13 | 2001-04-10 | Enzon, Inc. | Coumarin and related aromatic-based polymeric prodrugs |
US6361774B1 (en) | 1999-09-17 | 2002-03-26 | Immunomedics, Inc. | Methods and compositions for increasing the target-specific toxicity of a chemotherapy drug |
US6323135B1 (en) | 1998-12-09 | 2001-11-27 | Advanced Micro Devices, Inc. | Method of forming reliable capped copper interconnects/with high etch selectivity to capping layer |
JP2000230000A (ja) | 1999-02-08 | 2000-08-22 | Hokkaido Univ | 一酸化窒素代謝物−ポリオキシアルキレン−ヘモグロビン結合体 |
AU2001238595A1 (en) | 2000-02-22 | 2001-09-03 | Shearwater Corporation | N-maleimidyl polymer derivatives |
US6777387B2 (en) | 2000-03-31 | 2004-08-17 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Terminally-branched polymeric linkers containing extension moieties and polymeric conjugates containing the same |
US7063845B2 (en) | 2000-04-28 | 2006-06-20 | Gemini Science, Inc. | Human anti-CD40 antibodies |
ATE368477T1 (de) | 2000-06-20 | 2007-08-15 | Immunomedics Inc | Zielgerichtete kombinationsimmuntherapie für krebs und infektionskrankheiten |
US7090843B1 (en) | 2000-11-28 | 2006-08-15 | Seattle Genetics, Inc. | Recombinant anti-CD30 antibodies and uses thereof |
CN100406065C (zh) | 2000-12-01 | 2008-07-30 | 细胞工厂治疗公司 | 糖基化/半乳糖基化肽、双官能接头和核苷酸单体/多聚体的缀合物以及相关的组合物和使用方法 |
US20030083263A1 (en) | 2001-04-30 | 2003-05-01 | Svetlana Doronina | Pentapeptide compounds and uses related thereto |
US6884869B2 (en) | 2001-04-30 | 2005-04-26 | Seattle Genetics, Inc. | Pentapeptide compounds and uses related thereto |
JP4179771B2 (ja) | 2001-06-25 | 2008-11-12 | 株式会社デンソー | 自動車の乗員保護装置 |
US7091186B2 (en) | 2001-09-24 | 2006-08-15 | Seattle Genetics, Inc. | p-Amidobenzylethers in drug delivery agents |
WO2003026577A2 (en) | 2001-09-24 | 2003-04-03 | Seattle Genetics, Inc. | P-amidobenzylethers in drug delivery agents |
KR100948532B1 (ko) | 2001-11-07 | 2010-03-23 | 넥타르 테라퓨틱스 | 분지형 중합체 및 그의 공액체 |
AR039067A1 (es) | 2001-11-09 | 2005-02-09 | Pfizer Prod Inc | Anticuerpos para cd40 |
CA2471702C (en) | 2002-01-09 | 2013-03-19 | Medarex, Inc. | Human monoclonal antibodies against cd30 |
AU2003219796A1 (en) | 2002-02-20 | 2003-09-09 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Conjugates comprising a biodegradable polymer and uses therefor |
US7591994B2 (en) | 2002-12-13 | 2009-09-22 | Immunomedics, Inc. | Camptothecin-binding moiety conjugates |
GB0218518D0 (en) | 2002-03-22 | 2002-09-18 | Aventis Pharma Inc | Human deubiquitinating protease gene on chromosome 7 and its murine ortholog |
WO2003086312A2 (en) | 2002-04-12 | 2003-10-23 | A & D Bioscience, Inc. | Conjugates comprising cancer cell specific ligands, a sugar and cancer chemotherapeutic agents/boron neutron capture therapy agents, and uses thereof |
US20090068178A1 (en) | 2002-05-08 | 2009-03-12 | Genentech, Inc. | Compositions and Methods for the Treatment of Tumor of Hematopoietic Origin |
HUE027549T2 (hu) | 2002-07-31 | 2016-10-28 | Seattle Genetics Inc | Hatóanyagot tartalmazó konjugátumok és alkalmazásuk rák, autoimmun betegség vagy fertõzéses betegség kezelésére |
US7413738B2 (en) | 2002-08-13 | 2008-08-19 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Releasable polymeric conjugates based on biodegradable linkers |
WO2004044222A2 (en) | 2002-11-12 | 2004-05-27 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Polymeric prodrugs of vancomycin |
US7462687B2 (en) | 2002-11-12 | 2008-12-09 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of vancomycin with hydrolysis resistant polymer linkages |
DE10254439A1 (de) | 2002-11-21 | 2004-06-03 | GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) | Tubulysine, Herstellungsverfahren und Tubulysin-Mittel |
US7888536B2 (en) | 2004-02-13 | 2011-02-15 | Quanta Biodesign, Ltd. | Selective and specific preparation of discrete PEG compounds |
US7332164B2 (en) | 2003-03-21 | 2008-02-19 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Heterobifunctional polymeric bioconjugates |
CA2520550A1 (en) | 2003-04-13 | 2004-10-28 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Polymeric oligonucleotide prodrugs |
US8088387B2 (en) | 2003-10-10 | 2012-01-03 | Immunogen Inc. | Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates |
WO2004110498A2 (en) | 2003-05-14 | 2004-12-23 | Immunogen, Inc. | Drug conjugate composition |
KR101192496B1 (ko) * | 2003-11-06 | 2012-10-18 | 시애틀 지네틱스, 인크. | 리간드에 접합될 수 있는 모노메틸발린 화합물 |
US20060003412A1 (en) | 2003-12-08 | 2006-01-05 | Xencor, Inc. | Protein engineering with analogous contact environments |
JP5064037B2 (ja) | 2004-02-23 | 2012-10-31 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 複素環式自壊的リンカーおよび結合体 |
CA2786794C (en) | 2004-03-23 | 2017-09-12 | Complex Biosystems Gmbh | Aromatic polymeric cascade prodrug linker reagent |
BRPI0510909A2 (pt) | 2004-05-19 | 2008-12-16 | Medarex Inc | composto de ligaÇço fÁrmaco-ligante citotàxico, formulaÇço farmacÊutica, mÉtodo para matar uma cÉlula e mÉtodo para retardar ou interromper o crescimento de tumor |
CA2586909A1 (en) | 2004-11-12 | 2006-12-14 | Seattle Genetics, Inc. | Auristatins having an aminobenzoic acid unit at the n terminus |
US20070134243A1 (en) | 2004-12-01 | 2007-06-14 | Gazzard Lewis J | Antibody drug conjugates and methods |
US7947839B2 (en) | 2004-12-01 | 2011-05-24 | Genentech, Inc. | Heterocyclic-substituted bis-1,8 naphthalimide compounds, antibody drug conjugates, and methods of use |
WO2006083936A2 (en) | 2005-01-31 | 2006-08-10 | Genentech, Inc. | Anti-ephb2 antibodies and methods using same |
WO2006088248A1 (ja) | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Nof Corporation | ポリオキシアルキレン誘導体 |
CN101203241B (zh) | 2005-04-19 | 2012-02-22 | 西雅图基因公司 | 人源化抗-cd70结合物和其应用 |
US8132476B2 (en) | 2005-06-20 | 2012-03-13 | Hy-Energy, Llc | Method and apparatus for handling small quantities of fluids |
WO2007008848A2 (en) | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Seattle Genetics, Inc. | Monomethylvaline compounds having phenylalanine carboxy modifications at the c-terminus |
HUE035853T2 (en) | 2005-07-18 | 2018-05-28 | Seattle Genetics Inc | Beta-glucuronide-linker-drug conjugates |
US20110014151A1 (en) | 2006-01-11 | 2011-01-20 | Biotech Igg Ab | Macromolecule conjugate |
PT1813614E (pt) | 2006-01-25 | 2012-01-09 | Sanofi Sa | Agentes citotóxicos compreendendo novos derivados de tomaimicina |
US7750116B1 (en) | 2006-02-18 | 2010-07-06 | Seattle Genetics, Inc. | Antibody drug conjugate metabolites |
WO2007103288A2 (en) | 2006-03-02 | 2007-09-13 | Seattle Genetics, Inc. | Engineered antibody drug conjugates |
US8257706B2 (en) | 2006-08-25 | 2012-09-04 | Seattle Genetics, Inc. | CD30 binding agents and uses thereof |
KR20090057235A (ko) | 2006-09-15 | 2009-06-04 | 엔존 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 | 리신계 폴리머 링커 |
AU2007296055A1 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Polymeric conjugates containing positively-charged moieties |
US8367065B2 (en) | 2006-09-15 | 2013-02-05 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Targeted polymeric prodrugs containing multifunctional linkers |
AU2007296056B2 (en) | 2006-09-15 | 2012-09-13 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Targeted polymeric prodrugs containing multifunctional linkers |
MY146985A (en) | 2006-11-10 | 2012-10-15 | Covx Technologies Ireland Ltd | Anti-angiogenic compounds |
DK2099823T4 (da) | 2006-12-01 | 2022-05-09 | Seagen Inc | Målbindingsmiddelvarianter og anvendelser deraf |
US7884869B2 (en) | 2007-04-30 | 2011-02-08 | Motorola Mobility, Inc. | Assignment of pixel element exposure times in digital camera modules and mobile communication devices |
US9138484B2 (en) | 2007-06-25 | 2015-09-22 | Endocyte, Inc. | Conjugates containing hydrophilic spacer linkers |
CA2693645A1 (en) | 2007-07-11 | 2009-01-15 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Polymeric drug delivery systems containing an aromatic allylic acid |
JP2010533202A (ja) | 2007-07-11 | 2010-10-21 | エンゾン ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | 多置換芳香族部分を含むポリマー性薬剤送達システム |
WO2009012958A2 (en) | 2007-07-20 | 2009-01-29 | Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH | Tubulysin d analogues |
JP2010536986A (ja) | 2007-08-20 | 2010-12-02 | エンゾン ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | ピリジルジスルフィド部分を含有するポリマーリンカー |
RU2476441C2 (ru) | 2007-10-19 | 2013-02-27 | Сиэтл Дженетикс, Инк. | Cd19-связывающие средства и их применение |
ES2647927T3 (es) | 2008-03-18 | 2017-12-27 | Seattle Genetics, Inc. | Conjugados enlazadores del fármaco auriestatina |
EP2174947A1 (en) | 2008-09-25 | 2010-04-14 | Universität des Saarlandes | Bioactive pre-tubulysins and use thereof |
BRPI0919842A8 (pt) | 2008-10-21 | 2015-09-22 | Enzon Pharmaceuticals Inc | tratamento de neuroblastioma com conjugados poliméricos de múltiplos braços de 7-etil-10-hidroxicamptotecina |
JP5823874B2 (ja) | 2009-01-09 | 2015-11-25 | シアトル ジェネティクス,インコーポレーテッド | 抗CD30vc−PAB−MMAE抗体−薬物コンジュゲートのウィークリー投与計画 |
US8802833B2 (en) | 2009-01-12 | 2014-08-12 | University Of Washington | Method for 2-sulfation of glycosides |
CA3014224C (en) | 2009-02-05 | 2022-05-24 | Immunogen, Inc. | Condensed benzodiazepine-indoline derivatives and processes to prepare said derivatives |
FR2949469A1 (fr) | 2009-08-25 | 2011-03-04 | Sanofi Aventis | Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique |
JP2013505944A (ja) | 2009-09-24 | 2013-02-21 | シアトル ジェネティックス, インコーポレイテッド | Dr5リガンド薬物結合体 |
JP2013506709A (ja) | 2009-10-06 | 2013-02-28 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 有効なコンジュゲートおよび親水性リンカー |
EP2322537A1 (en) | 2009-11-12 | 2011-05-18 | R & D Biopharmaceuticals Gmbh | Tubulin inhibitors |
EP2499152B1 (en) | 2009-11-12 | 2016-06-29 | TUBE Pharmaceuticals GmbH | Tubulin inhibitors |
US8785371B2 (en) | 2009-12-10 | 2014-07-22 | Cedars-Sinai Medical Center | Drug delivery of temozolomide for systemic based treatment of cancer |
CN102844045A (zh) | 2010-02-08 | 2012-12-26 | 艾更斯司股份有限公司 | 结合于161p2f10b蛋白的抗体药物偶联物(adc) |
US9725500B2 (en) | 2010-03-02 | 2017-08-08 | Seattle Genetics, Inc. | Methods for screening antibodies |
EP2553019A1 (en) | 2010-03-26 | 2013-02-06 | Mersana Therapeutics, Inc. | Modified polymers for delivery of polynucleotides, method of manufacture, and methods of use thereof |
PE20130342A1 (es) | 2010-04-15 | 2013-04-20 | Spirogen Sarl | Pirrolobenzodiacepinas y conjugados de las mismas |
MX2012011900A (es) | 2010-04-15 | 2013-03-21 | Seattle Genetics Inc | Conjugados de pirrolobenzodiazepina diana. |
JP5875083B2 (ja) | 2010-04-15 | 2016-03-02 | メディミューン リミテッド | 増殖性疾患治療用ピロロベンゾジアゼピン |
CN102869254A (zh) | 2010-04-16 | 2013-01-09 | 安龙制药公司 | 腺嘌呤核苷酸类似物聚合共轭物 |
EP2409983A1 (en) | 2010-07-19 | 2012-01-25 | Leibniz-Institut für Pflanzenbiochemie (IPB) | Tubulysin analogues |
ES2842895T3 (es) | 2010-12-06 | 2021-07-15 | Seagen Inc | Anticuerpos humanizados contra LIV-1 y uso de los mismos para tratar el cáncer |
KR20190089048A (ko) | 2011-02-15 | 2019-07-29 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 컨쥬게이트의 제조방법 |
US10294270B2 (en) | 2011-02-25 | 2019-05-21 | Lonza Ltd | Branched linker for protein drug conjugates |
JP6581774B2 (ja) | 2011-05-27 | 2019-09-25 | アンブルックス, インコーポレイテッドAmbrx, Inc. | 非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体を含有する化合物またはその化合物の溶媒和物、およびドラスタチンアナログを誘導体化するための方法 |
WO2013033476A1 (en) | 2011-08-30 | 2013-03-07 | Quanta Biodesign, Ltd. | Branched discrette peg constructs |
MX341524B (es) | 2011-09-20 | 2016-08-24 | Medimmune Ltd | Pirrolobenzodiazepinas como compuestos pbd dimericos asimetricos para inclusion en conjugados dirigidos. |
BR112014008888A2 (pt) | 2011-10-14 | 2017-04-18 | Seattle Genetics Inc | pirrolobenzodiazepinas |
ES2687246T3 (es) | 2011-10-14 | 2018-10-24 | Seattle Genetics, Inc. | Pirrolobenzodiazepinas y conjugados dirigidos |
EP3309162A1 (en) | 2011-10-14 | 2018-04-18 | Seattle Genetics, Inc. | Targeted conjugates of pyrrolobenzodiazepines |
KR102084806B1 (ko) | 2012-02-17 | 2020-03-04 | 시애틀 지네틱스, 인크. | 인테그린 αvβ6에 대한 항체 및 암을 치료하기 위한 그의 용도 |
US20130225789A1 (en) | 2012-02-29 | 2013-08-29 | Yi Sun | Polyethylene Glycol Having Hetero Multiple Functional Groups |
JP6290187B2 (ja) | 2012-05-11 | 2018-03-07 | クランツ,アレクサンダー | 癌の処置のためのタンパク質の部位特異的標識及び標的送達 |
US9504756B2 (en) | 2012-05-15 | 2016-11-29 | Seattle Genetics, Inc. | Self-stabilizing linker conjugates |
EA037203B1 (ru) | 2012-05-15 | 2021-02-18 | Сиэтл Джинетикс, Инк. | Конъюгаты антитело-лекарственное средство с самостабилизирующимися линкерами |
CN107982545B (zh) | 2012-05-15 | 2021-04-09 | 联宁(苏州)生物制药有限公司 | 药物偶联物,偶联方法,及其用途 |
US20130309223A1 (en) | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Seattle Genetics, Inc. | CD33 Antibodies And Use Of Same To Treat Cancer |
US9650331B2 (en) | 2012-06-18 | 2017-05-16 | Polytherics Limited | Conjugation reagents |
US9872924B2 (en) | 2012-10-19 | 2018-01-23 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Antibody-drug conjugate produced by binding through linker having hydrophilic structure |
EP2911700B1 (en) | 2012-10-24 | 2017-02-08 | Polytherics Limited | Drug-protein conjugates |
JP6340019B2 (ja) | 2013-03-13 | 2018-06-06 | メドイミューン・リミテッドMedImmune Limited | ピロロベンゾジアゼピン及びそのコンジュゲート |
MX366978B (es) * | 2013-03-15 | 2019-08-01 | Novartis Ag | Conjugados de anticuerpo - farmaco. |
US9430462B2 (en) | 2013-07-30 | 2016-08-30 | Edanz Group Ltd. | Guided article authorship |
JP6747971B2 (ja) | 2013-10-15 | 2020-08-26 | シアトル ジェネティックス, インコーポレイテッド | 改善されたリガンド−薬物コンジュゲート薬物動態のためのpeg化薬物−リンカー |
SG11201610465PA (en) | 2013-12-19 | 2017-01-27 | Seattle Genetics Inc | Methylene carbamate linkers for use with targeted-drug conjugates |
SG11201701311YA (en) | 2014-09-11 | 2017-03-30 | Seattle Genetics Inc | Targeted delivery of tertiary amine-containing drug substances |
GB201416960D0 (en) | 2014-09-25 | 2014-11-12 | Antikor Biopharma Ltd | Biological materials and uses thereof |
EA035374B1 (ru) | 2015-03-18 | 2020-06-03 | Сиэтл Дженетикс, Инк. | Антитела против cd48 и их конъюгаты |
TW201808343A (zh) | 2016-08-09 | 2018-03-16 | 美商西雅圖遺傳學公司 | 具有改善之生理化學性質之具自我穩定連接子之藥物結合物 |
JP2020512312A (ja) | 2017-03-24 | 2020-04-23 | シアトル ジェネティックス, インコーポレイテッド | グルクロニド薬物−リンカーの調製のためのプロセスおよびその中間体 |
-
2017
- 2017-03-24 EA EA201892040A patent/EA201892040A1/ru unknown
- 2017-03-24 KR KR1020237031301A patent/KR102626498B1/ko active IP Right Grant
- 2017-03-24 US US16/088,235 patent/US11844839B2/en active Active
- 2017-03-24 MA MA043835A patent/MA43835A/fr unknown
- 2017-03-24 JP JP2018548056A patent/JP7073266B2/ja active Active
- 2017-03-24 UA UAA201810087A patent/UA125510C2/uk unknown
- 2017-03-24 SG SG11201807827VA patent/SG11201807827VA/en unknown
- 2017-03-24 CN CN201780026818.2A patent/CN109843919A/zh active Pending
- 2017-03-24 KR KR1020187030463A patent/KR20180134351A/ko not_active IP Right Cessation
- 2017-03-24 AU AU2017237186A patent/AU2017237186A1/en active Pending
- 2017-03-24 BR BR112018069273A patent/BR112018069273A2/pt unknown
- 2017-03-24 WO PCT/US2017/024148 patent/WO2017165851A1/en active Application Filing
- 2017-03-24 EP EP17771293.2A patent/EP3433278A4/en active Pending
- 2017-03-24 CA CA3017527A patent/CA3017527A1/en active Pending
- 2017-03-27 TW TW106110181A patent/TWI790996B/zh active
-
2018
- 2018-09-13 IL IL261759A patent/IL261759B/en unknown
-
2020
- 2020-03-24 JP JP2020053136A patent/JP2020100669A/ja active Pending
-
2021
- 2021-10-10 IL IL287140A patent/IL287140A/en unknown
-
2022
- 2022-04-08 JP JP2022064462A patent/JP2022082777A/ja active Pending
-
2023
- 2023-06-05 JP JP2023092604A patent/JP2023106627A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR112018069273A2 (pt) | 2019-01-22 |
TW202325718A (zh) | 2023-07-01 |
KR20180134351A (ko) | 2018-12-18 |
AU2017237186A1 (en) | 2018-11-01 |
US11844839B2 (en) | 2023-12-19 |
JP2019512492A (ja) | 2019-05-16 |
JP2020100669A (ja) | 2020-07-02 |
IL287140A (en) | 2021-12-01 |
MA43835A (fr) | 2018-11-28 |
EA201892040A1 (ru) | 2019-04-30 |
TWI790996B (zh) | 2023-02-01 |
US20190388546A1 (en) | 2019-12-26 |
TW201735919A (zh) | 2017-10-16 |
WO2017165851A1 (en) | 2017-09-28 |
KR102626498B1 (ko) | 2024-01-19 |
JP2022082777A (ja) | 2022-06-02 |
EP3433278A4 (en) | 2019-11-06 |
JP7073266B2 (ja) | 2022-05-23 |
CN109843919A (zh) | 2019-06-04 |
IL261759B (en) | 2021-10-31 |
KR20230135169A (ko) | 2023-09-22 |
SG11201807827VA (en) | 2018-10-30 |
CA3017527A1 (en) | 2017-09-28 |
IL261759A (en) | 2018-10-31 |
EP3433278A1 (en) | 2019-01-30 |
UA125510C2 (uk) | 2022-04-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2023106627A (ja) | Peg化薬物リンカー及びその中間体を調製するためのプロセス | |
ES2852052T3 (es) | Péptidos citotóxicos y conjugados de fármaco anticuerpo de los mismos | |
US11730822B2 (en) | Process for the preparation of glucuronide drug-linkers and intermediates thereof | |
JP2021513844A (ja) | グリピカン3抗体およびそのコンジュゲート | |
JP2022518743A (ja) | 抗体-薬物コンジュゲート用のグリコシド含有ペプチドリンカー | |
JP7078405B2 (ja) | カリケアマイシン誘導体およびその抗体薬物コンジュゲート | |
JP2023053386A (ja) | チューブリシンおよびそれらの中間体の調製のためのプロセス | |
TWI839055B (zh) | 聚乙二醇化的藥物-連接劑及其中間體 | |
TWI825169B (zh) | 妥布賴森(tubulysins)及其中間體之製備之替代方法 | |
AU2022228004A1 (en) | Anti-her2 antibody-drug conjugates and uses thereof | |
TW202320857A (zh) | 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法 | |
GB2574913A (en) | Small molecule modulators of human STING, conjugates and therapeutic applications |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230605 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240412 |