FI68402C - REFERENCE TO A FRAMEWORK FOR THERAPEUTIC CONTAINING 9- (2-HYDROXIETOXIMETHYL) GUANIN MONONOPHOSPHATIVES - Google Patents
REFERENCE TO A FRAMEWORK FOR THERAPEUTIC CONTAINING 9- (2-HYDROXIETOXIMETHYL) GUANIN MONONOPHOSPHATIVES Download PDFInfo
- Publication number
- FI68402C FI68402C FI780626A FI780626A FI68402C FI 68402 C FI68402 C FI 68402C FI 780626 A FI780626 A FI 780626A FI 780626 A FI780626 A FI 780626A FI 68402 C FI68402 C FI 68402C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- process according
- group
- converted
- Prior art date
Links
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- -1 9-hydroxy-ethoxymethylguanine monophosphate derivative Chemical class 0.000 claims description 24
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical group ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- AFINAILKDBCXMX-PBHICJAKSA-N (2s,3r)-2-amino-3-hydroxy-n-(4-octylphenyl)butanamide Chemical group CCCCCCCCC1=CC=C(NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C=C1 AFINAILKDBCXMX-PBHICJAKSA-N 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 22
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine Natural products O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- KIDBBTHHMJOMAU-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCO KIDBBTHHMJOMAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- RWCYGLJSLQIGDH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-3h-purin-6-one Chemical compound N1=C(Cl)NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 RWCYGLJSLQIGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 3
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 240000001414 Eucalyptus viminalis Species 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000000903 Herpes simplex encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241001420836 Ophthalmitis Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- ITHZDDVSAWDQPZ-UHFFFAOYSA-L barium acetate Chemical compound [Ba+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O ITHZDDVSAWDQPZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- WAKZZMMCDILMEF-UHFFFAOYSA-H barium(2+);diphosphate Chemical compound [Ba+2].[Ba+2].[Ba+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O WAKZZMMCDILMEF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N methyl dihydrogen phosphate Chemical class COP(O)(O)=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 208000010403 panophthalmitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
... KUULUTUSJULKAISU 68402... ADVERTISEMENT 68402
jWgflA 11 UTLÄGGNINGSSKRIFTjWgflA 11 UTLÄGGNINGSSKRIFT
#2¾¾ C (45) Patentti myönnetty 10 09 1985 J Patent aseddelat ^ , (51) Kv.ik.4/int.a.4 C 07 F 9/65 // C 07 D A73/18 SUOMI — FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 780626 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 2 A 02 78 (Fl) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 2A.02.78 (41) Tullut julkiseksi — Bllvlt often tl ig 2ζ 08 78# 2¾¾ C (45) Patent granted 10 09 1985 J Patent aseddelat ^, (51) Kv.ik.4 / int.a.4 C 07 F 9/65 // C 07 D A73 / 18 FINLAND - FINLAND (21) Patent application - Patentansökning 780626 (22) Filing date - Ansökningsdag 2 A 02 78 (Fl) (23) Starting date - Giltighetsdag 2A.02.78 (41) Published public - Bllvlt often tl ig 2ζ 08 78
Patentti- ja rekisterihallitus ^ Nähtäväkslpanon ja kuul.julkaisun pvm.— . pr orNational Board of Patents and Registration ^ Date of Date of Publication and Publication—. pr or
Patent- och registerstyrelsen ' 1 Ansökan utlagd ooh utl.skriften publicerad -> -vj -vj (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 2 A. 02.7 7 USA(US) 771778 Toteennaytetty-Styrkt 2A.12.77 Englanti-Eng 1and(GB) 53905/77 Toteennäytetty-Styrkt (71) The Wellcome Foundation Limited, 183~193 Euston Road, London NW1 ,Patent- och registerstyrelsen '1 Ansökan utlagd ooh utl.skriften publicerad -> -vj -vj (32) (33) (31) Privilege claimed - Begärd priority 2 A. 02.7 7 USA (US) 771778 Toteennaytetty-Styrkt 2A.12.77 English -Eng 1and (GB) 53905/77 Proven-Styrkt (71) The Wellcome Foundation Limited, 183 ~ 193 Euston Road, London NW1,
Engl ant i-Eng land(GB) (72) Howard John Schaeffer, Raleigh, North Carolina, USA(US) (7A) Oy Kolster Ab (5A) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 3~(2-hydroksietoksimetyyli)-guan i inimonofosfaattijohdannaisen valmistamiseksi - Förfarande för framstäl1 ning av ett terapeutiskt användbart 9~(2~hydroxietoximetyl)-guani nmonofosfatderivatEngl ant i-Eng land (GB) (72) Howard John Schaeffer, Raleigh, North Carolina, USA (US) (7A) Oy Kolster Ab (5A) Method for preparing a therapeutically useful human monophosphate derivative of 3- (2-hydroxyethoxymethyl) guan - For the purposes of this Regulation, a monophosphate derivative of 9- (2-hydroxyethoxymethyl) -guan
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisen 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniinimonofosfaattijohdannaisen valmistamiseksi, jonka kaava on ΓThe invention relates to a process for the preparation of a therapeutically useful 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine monophosphate derivative of the formula
N-yVN-Yv
u y > f1* H2N ou y> f1 * H2N o
IIII
CH_.O.CH„.CH„.O-P-OZ 2 2 2 1CH_.O.CH „.CH„ .O-P-OZ 2 2 2 1
OWOW
jossa W ja Z ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä tai farmaseuttisesti hyväksyttävää kationia.wherein W and Z are the same or different and represent hydrogen or a pharmaceutically acceptable cation.
6840268402
On tunnettua, että puriinien 9-(2-hydroksietoksimetyyli)-johdannaisilla on virustenvastaista aktiivisuutta erilaisia DNA-ja RNA-virusluokkia vastaan sekä in vitro- että in vivo-kokeissa (GB-patenttihakemus 38178/74). Erityisesti nämä yhdisteet ovat virustenvastaisina aineina aktiivisia Vaccinia- ja Herpes-viruksia vastaan, kuten imettäväisten Herpes simplex, zoster ja varicella viruksia vastaan, jotka virukset aiheuttavat kaniineilla Herpessarveiskalvotulehduksen ja hiirillä Herpes-aivotulehduksen .It is known that 9- (2-hydroxyethoxymethyl) derivatives of purines have antiviral activity against various classes of DNA and RNA viruses in both in vitro and in vivo experiments (GB patent application 38178/74). In particular, these compounds are active as antiviral agents against Vaccinia and Herpes viruses, such as mammalian Herpes simplex, zoster, and varicella viruses, which cause herpes zoster in rabbits and herpes encephalitis in mice.
Nyt on havaittu, että 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guanii-nin monofosfaattiesterillä sen lisäksi, että sillä on hyvä viruhsen-vastainen aktiivisuus, on etuna huomattavasti parempi liukoisuus ainakin pH-alueella 1-7,5 kuin vastaavalla fosforyloimat-tomalla yhdisteellä.It has now been found that the monophosphate ester of 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine, in addition to having good antiviral activity, has the advantage of significantly better solubility at least in the pH range of 1-7.5 than the corresponding non-phosphorylated compound.
FI-patenttijulkaisusta 60709 tunnetaan kaavan I mukaista fosfaattiesterijohdannaista vastaava alkoholi. Nyt kuvatun fos-faattiyhdisteen (ja myös sen mononatriumsuolan) viruksenvastai-nen aktiivisuus on noin 50 % ei-fosforyloidun yhdisteen vastaavasta (0,2 ja 0,1 pM). Fosfaattiyhdisteen arvo on kuitenkin suhteellisen korkea verrattuna ko. emäyhdisteen (acyclovir'in) muihin estereihin, kuten ilmenee seuraavasta taulukosta.An alcohol corresponding to a phosphate ester derivative of the formula I is known from FI patent publication 60709. The antiviral activity of the phosphate compound now described (and also its monosodium salt) is about 50% of that of the non-phosphorylated compound (0.2 and 0.1 pM). However, the value of the phosphate compound is relatively high compared to other esters of the parent compound (acyclovir) as shown in the table below.
OHOH
li >li>
H2N ^ N ^ NXH2N ^ N ^ NX
CH20(CH2)2OCORCH20 (CH2) 2 OCOR
Viruksenvastainen aktiivisuus R ED5Q(pM) a) H 0.03 b) -CH3 0.17 c) -CH2CH3 0.7 d) -(CH2)2CH3 0.37 e) -C(CH3)3 0.8 f) -(CH2)4CH3 0.08 g) 30 3 68402Antiviral activity R ED5Q (pM) a) H 0.03 b) -CH3 0.17 c) -CH2CH3 0.7 d) - (CH2) 2CH3 0.37 e) -C (CH3) 3 0.8 f) - (CH2) 4CH3 0.08 g) 30 3 68402
Viruksenvastainen aktiivisuus on ilmaistu ED^Q-arvona käyttäen jaM-yksiköitä ja se on määritetty Plagne Reduction Assay'llä. Taulukossa esitetyistä tuloksista ilmenee, että erot esteriryhmän koossa ja rakenteessa johtavat viruksenvastaisiin aktiivisuuksiin, jotka huomattavasti eroavat toisistaan, ja tämän vuoksi ei ole ennakoitavissa onko määrätyllä esterillä suuri vai pieni viruksenvastainen aktiivisuus. Tämä oli asianlaita myös nyt kuvattujen fosfaattiesteriyhdisteiden kohdalla, joilla on suhteellisen suuri viruksenvastainen aktiivisuus verrattuna taulukossa esitettyjen estereiden keskimääräiseen aktiivisuuteen. Eräät taulukossa esitetyt esterit ovat aktiivisempia kuin vastaavat fosfaattiyhdisteet, mutta on huomattava, että nyt kuvatuilla yhdistellä hyvän viruksenvastaisen vaikutuksen lisäksi on erinomainen vesiliukoisuus. Kuten taulukosta ilmenee, ase-taattiesterillä (yhdiste b) on jonkin verran parempi viruksenvastainen vaikutus kuin fosfaatilla, mutta se liukenee huonosti veteen.Antiviral activity is expressed as ED ^ Q using ja and units and was determined by the Plagne Reduction Assay. The results shown in the table show that differences in the size and structure of the ester group lead to antiviral activities that differ significantly from each other, and therefore it is not foreseeable whether a particular ester has high or low antiviral activity. This was also the case for the phosphate ester compounds now described, which have a relatively high antiviral activity compared to the average activity of the esters shown in the table. Some of the esters shown in the table are more active than the corresponding phosphate compounds, but it should be noted that the compounds now described have excellent water solubility in addition to good antiviral activity. As can be seen from the table, the acetate ester (compound b) has a somewhat better antiviral activity than phosphate, but it is poorly soluble in water.
Julkaisussa Journal of Medicinal Chemistry 18(1975), n:o 7, p. 721-726 annetaan ymmärtää, että nukleosidianalogien primääristen hydroksiryhmien fosforylointi parantaa ko. yhdisteiden liukoisuutta. Julkaisussa ei kuitenkaan ole esitetty varsinaista kvantitatiivista vertailua nukleosidin ja vastaavan fosfaatin vesiliukoisuuksien välillä. Sivulla 721 on todettu viruksenvastaisen aineen Ara-A olevan suhteellisen liukenematon veteen ja ko. yhdisteen liukoisuusarvoja on ilmoitettu. Fosfaattijohdannaisten suhteen on sivulla 723 todettu yhdisteiden 3 ja 6 olevan "vesiliukoisia". Yhdiste 3 on Ara-A:n metyylifosfaattianalogi ja yhdiste 6 on hypoksantiiniyhdisteen fosfaatti. Näiden yhdisteiden on ilmoitettu olevan "vesiliukoisia". On kuitenkin huomattava, että useimmat yhdisteet ovat ainakin jonkin verran vesiliukoisia. Julkaisusta ei kuitenkaan ilmene, missä määrin vesiliukoisuus on parantunut. Myöskään Ara-A:n monofosfaatista (yhdiste b) ei ole esitetty vesiliukoisuutta kuvaavia arvoja. Näin ollen julkaisussa kuvattuja havaintoja ei voida suoraan soveltaa nyt kuvattuihin asyklisiin johdannaisiin. Ei siis ollut ennakoitavissa, että nyt kuvatut fosfaattiyhdisteet liukenevat paremmin 4 68402 veteen kuin vapaan hydroksiryhmän sisältävä yhdiste, jonka vesiliukoisuus on 0,125 %. Esimerkiksi asetaattianalogin (fosfaat-tiryhmä korvattu asetoksiryhmällä, yhdiste b taulukossa) vesiliukoisuus on 0,62 % huoneen lämpötilassa, kun taas propionyy-lioksiyhdisteen (yhdiste c taulukossa) vesiliukoisuus on vain 0,086 %.Journal of Medicinal Chemistry 18 (1975), No. 7, pp. 721-726 suggests that phosphorylation of the primary hydroxy groups of nucleoside analogs enhances this. solubility of the compounds. However, the publication does not present an actual quantitative comparison between the aqueous solubilities of the nucleoside and the corresponding phosphate. On page 721, it has been found that the antiviral agent Ara-A is relatively insoluble in water and the solubility values of the compound are reported. With respect to phosphate derivatives, compounds 3 and 6 have been found to be "water soluble" on page 723. Compound 3 is a methyl phosphate analog of Ara-A and Compound 6 is a phosphate of a hypoxanthine compound. These compounds have been reported to be "water soluble". It should be noted, however, that most compounds are at least somewhat soluble in water. However, the publication does not indicate the extent to which water solubility has improved. No water solubility values have been reported for Ara-A monophosphate (Compound b) either. Therefore, the findings described in the publication cannot be directly applied to the acyclic derivatives now described. Thus, it was not foreseeable that the phosphate compounds now described would be more soluble in 4 68402 water than a compound containing a free hydroxy group with a water solubility of 0.125%. For example, the acetate analog (phosphate group replaced by acetoxy group, compound b in table) has a water solubility of 0.62% at room temperature, while the propionyloxy compound (compound c in table) has a water solubility of only 0.086%.
Kaavan I mukaisella vapaalla fosfaattiyhdisteellä (Z=W=H) on yllättävä kyky muodostaa erittäin vesiliukoisia emässuoloja. Vapaan fosfaattiyhdisteen vesiliukoisuus on 0,196 %, kun taas mo-nonatriumsuolan (Z=Na, W=H) vesiliukoisuus on 23,1 %, ts. vesiliukoisuus on kasvanut 100-kertaiseksi. Vertailun vuoksi voidaan todeta, että vastaavan hemisukkinaattiyhdisteen (fosfaattiryhmä korvattu ryhmällä -OCO(CI^)vesiliukoisuus on 0,19 %. Korostettakoon, että hemisukkinaattiesteri ja fosfaattiesteri ovat samankaltaisia siinä suhteessa, että molemmat sisältävät ionisen esteriryhmän, joka pystyy muodostamaan emässuoloja. Molemmat yhdisteet liukenevat myös suunnilleen yhtä hyvin veteen. Hemisukkinaattiyhdisteen mononatriumsuolan vesiliukoisuus on kuitenkin vain 2,7 %, joka vastaa noin 10-kertaista kasvua vapaaseen esteriin nähden, kun taas fosfaattiyhdisteillä kasvu on vähintään 100-kertainen. Fosfaattiryhmän kykyä muodostaa erittäin vesiliukoisia suoloja on pidettävä yllättävänä ottaen huomioon vastaavan, kemiallisesti samankaltaisen hemisukkinaattianalogin vesi-liukoisuusarvot. Tämä erittäin hyvä liukoisuus veteen on myös yllättävä kun otetaan huomioon, että edellä esitetyssä taulukossa mainitut esterit liukenevat huonosti veteen.The free phosphate compound of formula I (Z = W = H) has the surprising ability to form highly water-soluble base salts. The water solubility of the free phosphate compound is 0.196%, while the water solubility of the monosodium salt (Z = Na, W = H) is 23.1%, i.e., the water solubility is increased 100-fold. By comparison, the corresponding hemisuccinate compound (the phosphate group replaced by -OCO (Cl 2)) has a water solubility of 0.19%. It should be emphasized that the hemisuccinate ester and the phosphate ester are similar in that they both contain an ionic ester group capable of forming base salts. However, the water solubility of the monosodium salt of the hemisuccinate compound is only 2.7%, which corresponds to an increase of about 10-fold compared to the free ester, while the phosphate compounds have an increase of at least 100-fold. The ability of the phosphate group to form highly water-soluble salts should be considered surprising. , water-solubility values of a chemically similar hemisuccinate analogue This very good solubility in water is also surprising given that the esters mentioned in the table above are poorly soluble in water.
Kaavan I mukainen vapaa fosfaattiyhdiste (Z=W=H) ei liukene yhtä hyvin veteen kuin esimerkiksi mononatriumsuola, mutta koska se pystyy muodostamaan erittäin vesiliukoisia suoloja sopivissa väliaineissa, esim. sopivien emästen liuoksissa, on se katsottava erittäin käyttökelpoiseksi.The free phosphate compound of formula I (Z = W = H) is not as soluble in water as, for example, the monosodium salt, but since it is capable of forming highly water-soluble salts in suitable media, e.g. solutions of suitable bases, it must be considered very useful.
Kaavan I mukaista 9-hydroksietoksimetyyliguanidiinimono-fosfaattia voidaan valmistaa siten, että (a) yhdiste, jonka kaava on 5 qh 684 0 2 rVv H2N^^N (II) CH2.O.CH2.CH2.oh saatetaan reagoimaan fosforylointiaineen kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa W ja Z tarkoittavat vetyä, tai (b) yhdiste, jonka kaava onThe 9-hydroxyethoxymethylguanidine monophosphate of formula I can be prepared by reacting (a) a compound of formula 5 qh 684 0 2 rVv H2N2 ^ N (II) CH2O.CH2.CH2OH with a phosphorylating agent to give a compound of formula I wherein W and Z are hydrogen, or (b) a compound of formula
MM
IX>IX>
G OG O
I 11I 11
CH .O.CH .CH .O-P-OH 2 2 2 OHCH .O.CH .CH .O-P-OH 2 2 2 OH
jossa joko M on 6-hydroksiryhmä ja G on atomi tai ryhmä, joka voidaan korvata aminoryhmällä tai muuttaa aminoryhmäksi selektiivisellä ammonolyysillä, tai G on 2-aminoryhmä, ja M on atomi tai ryhmä, joka voidaan korvata hydroksiryhmällä tai muuttaa hydroksi-ryhmäksi selektiivisellä hydrolyysillä, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi; ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste, jossa W ja Z tarkoittavat vetyä, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa W ja/tai Z on farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi, reaktiossa emäksen ja tai suolan kanssa, joka sisältää halutun kationin.wherein either M is a 6-hydroxy group and G is an atom or group that can be replaced by an amino group or converted to an amino group by selective ammonolysis, or G is a 2-amino group, and M is an atom or a group that can be replaced by a hydroxy group or converted to a hydroxy group by selective hydrolysis, converted to a compound of formula I; and, if desired, a compound of formula I wherein W and Z are hydrogen is converted to a compound of formula I wherein W and / or Z is a pharmaceutically acceptable cation by reaction with a base and / or a salt containing the desired cation.
Farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi voi olla jokin seu-raavista: natrium, kalium, litium, kalsium/2, magnesium/2, alumi-nium/3 tai ammonium. Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa Z on natrium, kalium tai ammonium, ja W on vety ja erityisen edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Z on natrium tai ammonium, ja W on vety.The pharmaceutically acceptable cation may be one of the following: sodium, potassium, lithium, calcium / 2, magnesium / 2, aluminum / 3 or ammonium. Preferred compounds of formula I are those in which Z is sodium, potassium or ammonium and W is hydrogen and particularly preferred are compounds of formula I in which Z is sodium or ammonium and W is hydrogen.
Edellä olevassa W:n ja Z:n määritelmässä monivalenssista kationeista käytettiin ilmaisuja kalsium/2, magnesium/2 ja alu-minium/3, joilla tarkoitetaan, että kationi on jaettu valenssil-laan, so. Ca++/2, Mg++/2 ja Al+++/3. Tällä halutaan osoittaa, että kalsium- tai magnesium-kationit ovat ionimuodossa liittyneet kahteen fosfaattihappeen tai aluminium kolmeen fosfaattihappeen.In the above definition of W and Z, the terms calcium / 2, magnesium / 2 and aluminum / 3 were used for the multivalent cations, meaning that the cation is partitioned into valence, i.e. Ca ++ / 2, Mg ++ / 2 and Al +++ / 3. This is to show that calcium or magnesium cations are ionically associated with two phosphate acids or Aluminum with three phosphate acids.
6 684026 68402
Menetelmävaihtoehdossa (a) käytetään fosforylointiin edullisesti fosforihappojohdannaisia, joissa 1-3 hydroksiryhmis-tä on korvattu halogeeniatomeilla, esim. kloorilla, kuten fos-forioksikloridia. 1-2 hydroksiryhmistä voi myös muodostaa alkok-siryhmiä, jotka voivat lisäksi olla substituoituja ja muodostaa esimerkiksi bentsyylioksiryhmiä. Tällaisia fosfohalogeenijohdan-naisia tai fosfaatteja käytetään tavallisissa neutraaleissa tai aikalisissä olosuhteissa ja viimeksi mainituissa käytetään aktivoimiseen edullisesti esimerkiksi karbodi-imidiä, kuten disyklo-heksyylikarbodi-imidiä, paitsi milloin ne ovat anhydrideinä.Process variant (a) preferably uses phosphoric acid derivatives for phosphorylation in which 1 to 3 hydroxy groups have been replaced by halogen atoms, e.g. chlorine, such as phosphorus oxychloride. 1-2 of the hydroxy groups may also form alkoxy groups which may be further substituted and form, for example, benzyloxy groups. Such phosphohalogen derivatives or phosphates are used under ordinary neutral or temporal conditions, and the latter preferably use, for example, a carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide for activation, except when they are anhydrides.
Jos vähintään kaksi fosforihappojohdannaisen hydroksiryhmistä on korvattu halogeenilla, niin reaktion jälkeen kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa on välttämätöntä poistaa vapaat halogeenit suhteellisen lievällä vesihydrolyysillä käyttäen esimerkiksi yhtä mooliekvivalenttia vettä veden kanssa sekoittuvassa liuottimessa, kuten alkoholissa. Seuraavassa vaiheessa voidaan fosfaatin kanssa liitetyt substituoidut tai substituoimattomat alkoksiryhmät hydrolysoida sopivassa vesipitoisessa väliaineessa emäksen läsnäollessa. Aromaattisilla ryhmillä substituoiduil-le alkoksiryhmille, kuten bentsyylioksiryhmälle, voidaan myös suorittaa hydrogenolyysi, edullisesti katalysaattoria käyttäen tavallisella tavalla, jolloin lohkeaminen tapahtuu pelkistyksen kautta.If at least two of the hydroxy groups of the phosphoric acid derivative have been replaced by halogen, then after reaction with a compound of formula II it is necessary to remove free halogens by relatively mild aqueous hydrolysis using, for example, one molar equivalent of water in a water-miscible solvent such as alcohol. In the next step, the substituted or unsubstituted alkoxy groups attached to the phosphate can be hydrolyzed in a suitable aqueous medium in the presence of a base. Alkoxy groups substituted with aromatic groups, such as a benzyloxy group, can also be subjected to hydrogenolysis, preferably using a catalyst in the usual manner, whereby the cleavage takes place via reduction.
Edullisessa suoritusmuodossa kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan fosforioksikloridin kanssa trialkyylifos-faatin läsnäollessa, edullisesti korkeintaan 0°C:n lämpötilassa.In a preferred embodiment, the compound of formula II is reacted with phosphorus oxychloride in the presence of a trialkyl phosphate, preferably at a temperature of at most 0 ° C.
Toisessa sopivassa suoritusmuodossa saatetaan kaavan II mukainen yhdiste reagoimaan fosforioksikloridin kanssa kuivassa pyridiinissä.In another suitable embodiment, the compound of formula II is reacted with phosphorus oxychloride in dry pyridine.
Kaava II mukaista yhdistettä voidaan valmistaa menetelmin, joita on kuvattu GB-patenttihakemuksessa 38278/74.The compound of formula II can be prepared by the methods described in GB patent application 38278/74.
Menetelmävaihtoehdossa (b) kaavan III mukaisen yhdisteen reaktio voidaan suorittaa useilla eri tavoilla, esimerkiksi kun G on halogeeni, merkapto- tai alkyylitioryhmä, kuten metyylitio, se voidaan muuttaa ammonolyysillä amiiniryhmäksi. Tämä menetelmä, kuten monet muut alalla tunnetut, on esitetty teoksessa "Heterocyclic compounds Fused Pyrimidines Part II Purines, toimittanut D.J. Brown (1971), kustantaja: Wiley - Interscience".In process variant (b), the reaction of the compound of formula III can be carried out in several different ways, for example, when G is a halogen, mercapto or alkylthio group, such as methylthio, it can be converted into an amine group by ammonolysis. This method, like many others known in the art, is described in "Heterocyclic compounds Fused Pyrimidines Part II Purines, edited by D.J. Brown (1971), published by Wiley - Interscience".
7 68402 M voi olla halogeeniatomi, merkapto- tai alkyylitiöryhmä, joka voidaan muuttaa edellä mainitussa kirjassa kuvatuilla hyd-rolyysimenetelmillä hydroksiryhmäksi.7 68402 M may be a halogen atom, a mercapto or alkylthio group which can be converted into a hydroxy group by the hydrolysis methods described in the above-mentioned book.
Kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa menetelmän (a) kanssa analogisin menetelmin, joita on kuvattu GB-patenttihakemuksessa 38278/74.Compounds of formula III may be prepared by methods analogous to method (a) described in GB Patent Application 38278/74.
9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniinimonofosfaatin farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa neutraloimalla happomuodossa oleva monofosfaatti ekvivalenttisella määrällä emästä, kuten hydroksidia, bikarbonaattia, karbonaattia, joka sisältää halutun kationin, nimittäin natriumin, kaliumin, ammoniumin, kalsiumin, litiumin, magnesiumin tai aluminium. Toisena mahdollisuutena on valmistaa ne vaihtoreaktioilla, jolloin monofosfaatin yhtä suolaa käsitellään halutun kationin sisältävän suolan liuoksella, edullisesti vesiliuoksella. Esimerkiksi 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniinimonofosfaatin niukkaliukoista bariumsuolaa käsitellään vesisuspensiona natriumsulfaatilla bariumin poistamiseksi sangen liukenemattomana bariumsulfaattina, jolloin liuokseen jää natrium-9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniinimono-fosfaatti.Pharmaceutically acceptable salts of 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine monophosphate can be prepared by neutralizing the acid monophosphate with an equivalent amount of a base such as hydroxide, bicarbonate, carbonate containing the desired cation, namely sodium, potassium, magnesium, ammonium, ammonium. Alternatively, they can be prepared by exchange reactions in which one salt of the monophosphate is treated with a solution of a salt containing the desired cation, preferably an aqueous solution. For example, the sparingly soluble barium salt of 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine monophosphate is treated as an aqueous suspension with sodium sulfate to remove barium as highly insoluble barium sulfate, leaving sodium 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine monophosphate in solution.
Kaavan I mukaista yhdistettä voidaan käyttää farmaseuttisissa koostumuksissa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa.The compound of formula I may be used in pharmaceutical compositions in association with a pharmaceutically acceptable carrier.
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantajia ovat aineet, jotka sopivat lääkekoostumuksiin niiden annostamistarkoituksissa. Ne voivat olla kiinteitä, nestemäisiä tai kaasumaisia aineita, jotka ovat muuten inerttejä ja lääketieteellisesti hyväksyttäviä ja sopivat yhteen aktiivisen aineosan kanssa. Näitä farmaseuttisia koostumuksia voidaan antaa suun kautta, parenteraalisti, suppo-sitoreina tai pessaareina tai käyttää paikallisesti salvoina, voiteina, aerosoleina tai jauheina, silmä- tai nenätippoina riippuen aina siitä hoidetaanko sisäistä vai ulkoista virusinfektiota.Pharmaceutically acceptable carriers are substances that are suitable for pharmaceutical compositions for their dosing purposes. They may be solid, liquid or gaseous substances which are otherwise inert and medically acceptable and compatible with the active ingredient. These pharmaceutical compositions may be administered orally, parenterally, as suppositories or pessaries, or applied topically as ointments, creams, aerosols or powders, eye or nasal drops, depending on whether the internal or external viral infection is being treated.
Sisäisissä infektioissa kaavan I mukaisia yhdisteitä annetaan annoksina 0,1-250 mg/kg laskettuna vapaana fosfaattina edullisesti 1,0-50 mg/kg (imettäväisen kehon paino). Yksikköannos ihmisellä annettuna yhden tai useamman kerran vuorokaudessa on 1-800 mg, edullisesti 1-250 mg, ja edullisimmin 10-200 mg.In internal infections, the compounds of the formula I are administered in doses of 0.1 to 250 mg / kg, calculated as free phosphate, preferably 1.0 to 50 mg / kg (mammalian body weight). The unit dose administered to a human one or more times a day is 1 to 800 mg, preferably 1 to 250 mg, and most preferably 10 to 200 mg.
8 684028 68402
Parenteraalissa lääkeannossa tai lääkettä annettaessa paikallisesti tippoina, esim. silmätulehduksissa, kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla vesiliukoisina, joiden pitoisuus on noin 1,0-10 paino/tilav.-%, edullisesti 0,1-7 % ja edullisimmin 0,2-5 %.For parenteral or topical administration in the form of drops, e.g. ophthalmitis, the compounds of formula I may be water soluble at a concentration of about 1.0-10% w / v, preferably 0.1-7% and most preferably 0.2-5 %.
Silmän tai muiden ulkoisten kudosten, esim. suun ja ihon infektioita voidaan hoitaa edullisesti paikalliseen käyttöön sopivilla liuoksilla, voiteilla tai Savoilla. Niiden pitoisuudet ovat noin 1,0-10 %, edullisesti 0,3-6 % ja edullisimmin 3 %.Infections of the eye or other external tissues, e.g. the mouth and skin, can preferably be treated with solutions, creams or Savings suitable for topical use. Their concentrations are about 1.0-10%, preferably 0.3-6% and most preferably 3%.
Vielä eräänä keksinnön aspektina esitetään menetelmä imettäväisten virusinfektioiden käsittelemiseksi antamalla antiviraali-sesti vaikuttava, myrkytön määrä edellä määriteltyä kaavan I mukaista yhdistettä. Tässä käytettynä ilmaisulla "antiviraalisesti vaikuttava myrkytön määrä" tarkoitetaan etukäteen määritettyä antiviraa-lista määrää, joka in vivo on tehokas viruksia vastaan.In another aspect, the invention provides a method of treating viral infections in a mammal by administering an antivirally effective, non-toxic amount of a compound of formula I as defined above. As used herein, the term "antivirally effective non-toxic amount" means a predetermined antiviral amount that is effective against viruses in vivo.
Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä.The invention is illustrated by the following examples.
Esimerkki 1 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniinimonofosfaatti 2-kloori-9-(2-hydroksietoksiraetyyli)hypoksantiinin (20 mg) sekoitettuun suspensioon trietyylifosfaatissa (0,3 ml) lisättiin -8°C:ssa yhtenä annoksena fosforioksikloridia (0,03 ml). Lämpötila sai kohota 30 minuutissa 0°C:seen. Sitten seosta sekoitettiin 0°C:ssa 40 minuuttia ja +5°C:ssa 50 minuuttia. Seos kaadettiin sitten jäille, pH säädettiin 2-n kaliumhydroksidilla 7:ään. Saatu liuos uutettiin kaksi kertaa kloroformilla (2x2 ml). Vesifaasin pH säädettiin 2-n kaliumhydroksidilla arvoon 8-8,5, ja sitten lisättiin bariumasetaat-tai (105 mg). Saatu bariumfosfaattisakka suodatettiin. Suodosta käsiteltiin suurella ylimäärällä etanolia, jolloin saostui raakatuot-teena barium-2-kloori-9-(2-hydroksietoksimetyyli)hypoksantiinimono-fosfaattia. Sakka koottiin suodattamalla ja suspendoitiin etanoliin. Etanolisuspensiota kuumennettiin sitten höyryhauteella useiden minuuttien ajan, se jäähdytettiin ja suodatettiin. Saatu sakka pestiin vedettömällä eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin barium-2-kloori-9-(2-hydroksietoksimeyyli)hypoksantiinimonofosfaattia (26 mg).Example 1 9- (2-Hydroxyethoxymethyl) guanine monophosphate To a stirred suspension of 2-chloro-9- (2-hydroxyethoxyacetyl) hypoxanthine (20 mg) in triethyl phosphate (0.3 ml) at -8 ° C was added phosphorus oxychloride (0.03 ml) in one portion. ). The temperature was allowed to rise to 0 ° C in 30 minutes. The mixture was then stirred at 0 ° C for 40 minutes and at + 5 ° C for 50 minutes. The mixture was then poured onto ice, the pH was adjusted to 7 with 2N potassium hydroxide. The resulting solution was extracted twice with chloroform (2 x 2 mL). The pH of the aqueous phase was adjusted to 8-8.5 with 2N potassium hydroxide, and then barium acetate or (105 mg) was added. The resulting barium phosphate precipitate was filtered. The filtrate was treated with a large excess of ethanol to precipitate crude barium 2-chloro-9- (2-hydroxyethoxymethyl) hypoxanthine monophosphate. The precipitate was collected by filtration and suspended in ethanol. The ethanol suspension was then heated on a steam bath for several minutes, cooled and filtered. The resulting precipitate was washed with anhydrous ether and dried to give barium 2-chloro-9- (2-hydroxyethoxymethyl) hypoxanthine monophosphate (26 mg).
Barium-2-kloori-9-(2-hydroksietoksimetyyli)hypoksantiinimono-fosfaatin (7 mg) suspensioon vedessä (0,5 ml) lisättiin sekoittaen ammoniumsulfaattia (3,96 mg). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia, sitten se jäähdytettiin jäähauteessa. Saostunut 9 68402 bariumsulfaatti suodatettiin, pestiin vedellä (1 ml) ja etanolilla (10 ml). Suodos ja pesunesteet haihdutettiin alennetussa paineessa saatu jäännös liuotettiin metanoliin (3 ml). Metanoliuos siirret- tiin Teflon0^ vuorattuun ruostumattomasta teräksestä valmistettuun paineastiaan, johon lisättiin myös jäähaudelämpötilassa ammoniak- kikaasulla kyllästettyä metanolia (8 ml). Suljettua paineastiaa kuumennettiin 122°C:ssa 4 tuntia, se jäähdytettiin ja avattiin.To a stirred suspension of barium-2-chloro-9- (2-hydroxyethoxymethyl) hypoxanthine monophosphate (7 mg) in water (0.5 ml) was added ammonium sulfate (3.96 mg). The mixture was stirred at room temperature for 15 minutes, then cooled in an ice bath. The precipitated 9 68402 barium sulfate was filtered, washed with water (1 mL) and ethanol (10 mL). The filtrate and washings were evaporated under reduced pressure, and the residue was dissolved in methanol (3 ml). The methanol solution was transferred to a Teflon-lined stainless steel pressure vessel, to which methanol (8 mL) saturated with ammonia gas was also added at ice bath temperature. The sealed pressure vessel was heated at 122 ° C for 4 hours, cooled and opened.
Liuotin haihdutettiin mahdollisimman vähiin. Jäännöksenä saatu reaktioseos täplitettiin selluloosa-ohutkerroslevyille (Eastman (S)The solvent was evaporated to a minimum. The residual reaction mixture was spotted onto cellulose thin layer plates (Eastman (S)
Chromatogram45), jotka kehitettiin n-propanolivesiseoksessa (70:30 v/v). Nauhat kohdissa Rf 0,16 ja 0,34 suspendoitiin tris-puskuriin (0,6 ml) pH 8:ssa, ja selluloosa poistettiin suodattamalla.Chromatogram45) developed in n-propanol-water (70:30 v / v). The strips at Rf 0.16 and 0.34 were suspended in Tris buffer (0.6 ml) at pH 8, and the cellulose was removed by filtration.
Näiden nauhojen osoitettiin entsymaattisella defosfory-loinnilla alkalisella fosfataasilla sisältävän 9-(2-hydroksietok-simetyyli)guaniinimonofosfaattia ja 2-kloori-9-(2-hydroksietoksi-metyyli)hypoksantiinimonofosfaattia, jotka fosfataasin vaikutuksesta muuttuivat vastaavasti 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniiniksi ja 2-kloori-9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniiniksi. Suodokseen lisättiin E.colista saatua alkalista fosfataasia (2 μΐ), ja seosta kuumennettiin 2 tuntia 32°C:ssa. Sitten se tutkittiin kromatogra-fisesti selluloosalevyillä (Eastman Chromatograni^) kolmella liuo-tinsysteemillä: (a) n-propanoli-vesi (70:30 v/v) (b) vesi (c) n-propanoli-väkevä NH^OH-vesi (60:30:10 v/v).These bands were shown by enzymatic dephosphorylation with alkaline phosphatase to contain 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine monophosphate and 2-chloro-9- (2-hydroxyethoxymethyl) hypoxanthine monophosphate, which were converted to phosphatase by hydroxy- 2-chloro-9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine. Alkaline phosphatase (2 μol) from E. coli was added to the filtrate, and the mixture was heated at 32 ° C for 2 hours. It was then chromatographed on cellulose plates (Eastman Chromatogran®) with three solvent systems: (a) n-propanol-water (70:30 v / v) (b) water (c) n-propanol-concentrated NH 4 OH-water (60:30:10 v / v).
Kussakin systeemissä saatiin kaksi täplää, jotka vastasivat 9-(2-hydroksietoksimetyyli)hypoksantiinia (B).Two spots corresponding to 9- (2-hydroxyethoxymethyl) hypoxanthine (B) were obtained in each system.
Liuotin systeemi Rf (A) Rf (B)_Reaktiotuotteen Rf (a) 0,51 0,64 0,51 ja 0,65 (b) 0,68 0,97 0,67 ja 0,97 (c) 0,51 0,71 0,51 ja 0,71Solvent system Rf (A) Rf (B) - Reaction product Rf (a) 0.51 0.64 0.51 and 0.65 (b) 0.68 0.97 0.67 and 0.97 (c) 0.51 0.71 0.51 and 0.71
Esimerkki 2 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniinimonofosfaatti 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniinin (0,225 g) ja trietyy-lifosfaatin (5 ml) jäähdytettyyn (-10°C) seokseen lisättiin sekoittaen fosforioksikloridia (0,76 ml). Reaktio seoksen lämpötila 68402 10 sai nousta 30 minuutista 0°C:seen ja se pidettiin siinä 2 tuntia. Sitten reaktioseos kaadettiin jään ja veden seokseen ja pH säädettiin 2-n kalumhydroksidilla 7:ään. Saatu liuos uutettiin 2 kertaa kloroformilla ja kerran eetterillä. Vesifaasin pH säädettiin 2-n kaliumhydroksidilla 7,l:ksi ja se lyofilisoitiin. Saatu valkea kiinteä aine liuotettiin veteen (7 ml), ja liuokseen lisättiin metanolia (7 ml) epäorgaanisten suolojen saostamiseksi, jotka sitten suodatettiin. Suodokseen lisättiin asetonia (70 ml), jolloin saostui valkea kumi. Tämä liuotettiin veteen (7 ml), lisättiin etanolia (7 ml) ja seos suodatettiin. Lisättiin suuri ylimäärä asetonia (70 ml) jolloin kumi jälleen saostui. Kumi liuotettiin etanoliin (noin 20 ml) ja liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin valkeata jauhetta (2,6 g), joka oli halutun fosfaatin epäorgaanisten suolojen seosta. Se liuotettiin veteen (10 ml), liuos vietiin Bio-Gel P-2 pylvääseen (200-400 mesh, 2,7 x 90 cm) ja eluoitiin vedellä. Pääosa eloitui monofosfaatista 50 ml:aan eluaattia. Kun 166 ml eluaattia oli koottu, mikä voitiin osoittaa ohutkerroskromatografisesti selluloosakerroksella (Eastman Chro-matogranr-^) n-propanoli-vesi-systeemillä (70:30 v/v) ; 9-(2-hydroksi-etoksimetyyli)guaniinifosfaatin Rf = 0,26 ja kalium-9-(2-hydroksi-etoksimetyyli)guaniinitosaatin Rf = 0,11. Eluaatti lyofilisoitiin, jolloin saatiin 0,28 g kiinteätä ainetta, jonka UV-spektroskoop-pisesti osoitettiin sisältävän 0,2 g monofosfaattia.Example 2 9- (2-Hydroxyethoxymethyl) guanine monophosphate To a cooled (-10 ° C) mixture of 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine (0.225 g) and triethyl phosphate (5 ml) was added phosphorus oxychloride (0.76 ml) with stirring. The temperature of the reaction mixture 68402 10 was allowed to rise from 30 minutes to 0 ° C and maintained there for 2 hours. The reaction mixture was then poured into a mixture of ice and water and the pH was adjusted to 7 with 2N potassium hydroxide. The resulting solution was extracted twice with chloroform and once with ether. The pH of the aqueous phase was adjusted to 7.1 with 2N potassium hydroxide and lyophilized. The obtained white solid was dissolved in water (7 ml), and methanol (7 ml) was added to the solution to precipitate inorganic salts, which were then filtered. Acetone (70 ml) was added to the filtrate, whereupon a white gum precipitated. This was dissolved in water (7 ml), ethanol (7 ml) was added and the mixture was filtered. A large excess of acetone (70 ml) was added and the gum precipitated again. The gum was dissolved in ethanol (ca. 20 ml) and the solvent removed by evaporation to give a white powder (2.6 g) which was a mixture of inorganic salts of the desired phosphate. It was dissolved in water (10 ml), the solution was applied to a Bio-Gel P-2 column (200-400 mesh, 2.7 x 90 cm) and eluted with water. Most of the monophosphate eluted in 50 ml of eluate. After collecting 166 ml of eluate, which could be detected by thin layer chromatography on a cellulose layer (Eastman Chromatography) with an n-propanol-water system (70:30 v / v); Rf = 9.26 for 9- (2-hydroxy-ethoxymethyl) guanine phosphate and Rf = 0.11 for potassium 9- (2-hydroxy-ethoxymethyl) guanine phosphate. The eluate was lyophilized to give 0.28 g of a solid which was shown by UV spectroscopy to contain 0.2 g of monophosphate.
Esimerkki 3 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniinifosfaatti 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniinifosfaattia (0,28 g) liuotettiin veteen (30 ml) ja liuoksen pH säädettiin 6:ksi 6-n kloorivetyhapolla. Tuote adsorboitiin 14 ml:lie hiiltä (Fischer 5-690B; 50-200 mesh, happopesty ja deaktivoitu tolueenilla). Hiili pestiin hyvin vedellä ja eluoitiin 70 ml:11a 50-%:ista etanolin vesiliuosta, joka sisälsi 2 % väkevää ammoniumhydroksidia. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin am-monium-9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniinimonofosfaattia (0,048 g); Rf = 0,30 Eastman-selluloosalla, n-propanoli-vesi (70:30 v/v).Example 3 9- (2-Hydroxyethoxymethyl) guanine phosphate 9- (2-Hydroxyethoxymethyl) guanine phosphate (0.28 g) was dissolved in water (30 ml) and the pH of the solution was adjusted to 6 with 6N hydrochloric acid. The product was adsorbed onto 14 ml of carbon (Fischer 5-690B; 50-200 mesh, acid washed and deactivated with toluene). The carbon was washed well with water and eluted with 70 ml of 50% aqueous ethanol containing 2% concentrated ammonium hydroxide. The solvent was evaporated under reduced pressure to give ammonium 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine monophosphate (0.048 g); Rf = 0.30 on Eastman cellulose, n-propanol-water (70:30 v / v).
11 6840211 68402
Esimerkki 4Example 4
Dinatrium-9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniinifosfaatti 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniinin (25 g) ja trietyyli-fosfaatin (250 ml) jäähdytettyyn (-30° - -20°C) seokseen lisättiin 3 tunnin kuluessa sekoittaen fosforioksikloridia (54 ml). Reaktioseoksen lämpötila sai sitten 45 minuutin kuluessa kohota 0°C:seen ja se pidettiin siinä vielä 45 minuuttia. Sitten seos kaadettiin jään ja veden seokseen ja pH säädettiin 2-n natrium-hydroksidilla noin 7:ksi. Saatu liuos uutettiin kerran kloroformilla ja kerran eetterillä. Vesifaasin pH säädettiin 2-n natrium-hydroksidilla 6,8:ksi ja sitten 10-n natriumhydroksidilla 7,3:ksi, jolloin saatiin lopulliseksi tilavuudeksi 2,5 1.Disodium 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine phosphate To a cooled (-30 ° to -20 ° C) mixture of 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine (25 g) and triethyl phosphate (250 ml) was added phosphorus oxychloride (54 mL). The temperature of the reaction mixture was then allowed to rise to 0 ° C over 45 minutes and held for a further 45 minutes. The mixture was then poured into a mixture of ice and water and the pH was adjusted to about 7 with 2N sodium hydroxide. The resulting solution was extracted once with chloroform and once with ether. The pH of the aqueous phase was adjusted to 6.8 with 2N sodium hydroxide and then to 7.3 with 10N sodium hydroxide to give a final volume of 2.5 L.
Neutraloitu liuos vietiin pylvääseen, joka sisälsi 2000 g Dowex 1x8, joka oli tasapainotettu 50 mmoolilla KHCO^a. Eluoi-tiin 30 litralla 50-500 mmolaarista KHCO^rn lineaarista gradient-tia, sitten pestiin 500 mmoolilla KHCO^:a. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja suurin osa KHCO^:sta poistettiin lisäämällä Dowex 50-Hf^-hartsia ja poistamalla CO^ tyhjössä. Liuos haihdutettiin tyhjössä 2 litraksi ja tuote saostettiin 4°C:ssa lisäämällä 10 1 asetonia. Kuivattu sakka (55 g) vietiin 10 x 100 cm:n Bio-Gel P-2 pylvääseen ja eluoitiin vedellä. Saatiin 22 g kiinteätä ainetta. Se kiteytettiin vetysuolana 4°C:ssa pH 3:ssa vedestä, ja lisää ainetta saatiin emäliuoksesta kiteyttämällä 20-%:isesta etanolista pH 3:ssa. Vetysuola liuotettiin mahdollisimman pieneen tilavuuteen vettä, pH säädettiin NaOH:lla 8,5:ksi ja tuote saostettiin 4°C:ssa 2 tilavuudella etanolia. Tämä sakka liuotettiin 100 ml:aan vettä ja saostettiin 4°C:ssa 9 tilavuudella etanolia, jolloin saatiin 15,1 g 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniidinatrium-suolaa dihydraattina.The neutralized solution was applied to a column containing 2000 g of Dowex 1x8 equilibrated with 50 mmol KHCO3. Eluted with 30 liters of a linear gradient of 50-500 mmol KHCO 3, then washed with 500 mmol KHCO 3. The product-containing fractions were combined and most of the KHCO 3 was removed by adding Dowex 50-H 2 O resin and removing CO 2 in vacuo. The solution was evaporated in vacuo to 2 liters and the product was precipitated at 4 ° C by the addition of 10 l of acetone. The dried precipitate (55 g) was applied to a 10 x 100 cm Bio-Gel P-2 column and eluted with water. 22 g of solid were obtained. It was crystallized as a hydrogen salt at 4 ° C at pH 3 from water, and more material was obtained from the mother liquor by crystallization from 20% ethanol at pH 3. The hydrogen salt was dissolved in the smallest possible volume of water, the pH was adjusted to 8.5 with NaOH and the product was precipitated at 4 ° C with 2 volumes of ethanol. This precipitate was dissolved in 100 ml of water and precipitated at 4 ° C with 9 volumes of ethanol to give 15.1 g of 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanidine sodium salt as the dihydrate.
Suolan puhtaus todettiin alkuaineanalyysillä, korkeapai-nenestekromatografiällä ja UV-spektreillä.The purity of the salt was determined by elemental analysis, high performance liquid chromatography and UV spectra.
Bruttokaava: C0H.. _NeO,.P 2Na 2H„0 o Iz Db zGross formula: C0H .. _NeO, .P 2Na 2H „0 o Iz Db z
Laskettu: C 24,94 %, H 3,66 %, N 18,19 %, P 8,04 %Calculated: C 24.94%, H 3.66%, N 18.19%, P 8.04%
Saatu: C 25,20 %, H 3,63 %, N 18,10 %, P 7,89 % UV-spektrit: Liuotin Λ max t. A min sh 0,1-m HC1 254 12970 225 272 pH 7 299 14060 219 266 0,1-m NaOH 255-264 11760 228Found: C 25.20%, H 3.63%, N 18.10%, P 7.89% UV spectra: Solvent Λ max t. A min sh 0.1-m HCl 254 12970 225 272 pH 7 299 14060 219 266 0.1-m NaOH 255-264 11760 228
Korkeapainenestekromatografisesti puhtaus = 99 %, emäs/fosfaatti-suhde = 1,00/1,01.HPLC purity = 99%, base / phosphate ratio = 1.00 / 1.01.
Claims (11)
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US77177877A | 1977-02-24 | 1977-02-24 | |
US77177877 | 1977-02-24 | ||
GB5390577 | 1977-12-24 | ||
GB5390577 | 1977-12-24 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI780626A FI780626A (en) | 1978-08-25 |
FI68402B FI68402B (en) | 1985-05-31 |
FI68402C true FI68402C (en) | 1985-09-10 |
Family
ID=26267373
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI780626A FI68402C (en) | 1977-02-24 | 1978-02-24 | REFERENCE TO A FRAMEWORK FOR THERAPEUTIC CONTAINING 9- (2-HYDROXIETOXIMETHYL) GUANIN MONONOPHOSPHATIVES |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS53108999A (en) |
AR (2) | AR219735A1 (en) |
AT (1) | AT353286B (en) |
AU (1) | AU521577B2 (en) |
CA (1) | CA1094062A (en) |
CH (1) | CH643858A5 (en) |
DD (1) | DD134098A5 (en) |
DE (1) | DE2808096A1 (en) |
DK (1) | DK147198C (en) |
ES (2) | ES467300A1 (en) |
FI (1) | FI68402C (en) |
FR (1) | FR2381781A1 (en) |
GR (1) | GR64404B (en) |
HU (1) | HU178808B (en) |
IE (1) | IE46210B1 (en) |
IL (1) | IL54130A0 (en) |
IN (1) | IN149483B (en) |
IT (1) | IT1105259B (en) |
LU (1) | LU79126A1 (en) |
MC (1) | MC1182A1 (en) |
NL (1) | NL7802111A (en) |
NO (1) | NO153260C (en) |
NZ (1) | NZ186555A (en) |
PH (1) | PH13996A (en) |
PL (1) | PL114474B1 (en) |
PT (1) | PT67706B (en) |
SE (1) | SE430507B (en) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0015584A3 (en) * | 1979-03-12 | 1980-12-10 | Kailash Kumar Dr. Prof. Gauri | Nucleotides, methods for their preparation and medicaments |
EP0145739B1 (en) * | 1983-05-24 | 1989-02-08 | Sri International | Novel antiviral agents |
US5047533A (en) * | 1983-05-24 | 1991-09-10 | Sri International | Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs |
US4579849A (en) * | 1984-04-06 | 1986-04-01 | Merck & Co., Inc. | N-alkylguanine acyclonucleosides as antiviral agents |
CS264222B1 (en) * | 1986-07-18 | 1989-06-13 | Holy Antonin | N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them |
AU5511196A (en) * | 1995-04-21 | 1996-11-07 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Acyclovir derivatives as antiviral agents |
FR2733234B1 (en) * | 1995-04-21 | 1997-07-04 | Centre Nat Rech Scient | DERIVATIVES OF ACYCLOVIR AS ANTIVIRAL AGENTS |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1523865A (en) * | 1974-09-02 | 1978-09-06 | Wellcome Found | Purine compunds and salts thereof |
-
1978
- 1978-02-23 AU AU33560/78A patent/AU521577B2/en not_active Expired
- 1978-02-24 DK DK85178A patent/DK147198C/en active
- 1978-02-24 IE IE397/78A patent/IE46210B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 IL IL54130A patent/IL54130A0/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 AR AR271214A patent/AR219735A1/en active
- 1978-02-24 JP JP2077878A patent/JPS53108999A/en active Pending
- 1978-02-24 DE DE19782808096 patent/DE2808096A1/en active Granted
- 1978-02-24 MC MC781287A patent/MC1182A1/en unknown
- 1978-02-24 PH PH20817A patent/PH13996A/en unknown
- 1978-02-24 FR FR7805305A patent/FR2381781A1/en active Granted
- 1978-02-24 LU LU79126A patent/LU79126A1/en unknown
- 1978-02-24 IT IT48192/78A patent/IT1105259B/en active
- 1978-02-24 PT PT67706A patent/PT67706B/en unknown
- 1978-02-24 PL PL1978204885A patent/PL114474B1/en unknown
- 1978-02-24 DD DD78203838A patent/DD134098A5/en unknown
- 1978-02-24 ES ES467300A patent/ES467300A1/en not_active Expired
- 1978-02-24 CA CA297,833A patent/CA1094062A/en not_active Expired
- 1978-02-24 CH CH204078A patent/CH643858A5/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 SE SE7802140A patent/SE430507B/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 NO NO780644A patent/NO153260C/en unknown
- 1978-02-24 HU HU78WE571A patent/HU178808B/en unknown
- 1978-02-24 IN IN205/CAL/78A patent/IN149483B/en unknown
- 1978-02-24 FI FI780626A patent/FI68402C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 NZ NZ186555A patent/NZ186555A/en unknown
- 1978-02-24 GR GR55543A patent/GR64404B/en unknown
- 1978-02-24 AT AT134678A patent/AT353286B/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 NL NL7802111A patent/NL7802111A/en not_active Application Discontinuation
- 1978-05-31 ES ES470383A patent/ES470383A1/en not_active Expired
-
1979
- 1979-04-27 AR AR276336A patent/AR218718A1/en active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4579849A (en) | N-alkylguanine acyclonucleosides as antiviral agents | |
US4287188A (en) | Purine derivatives | |
US4670424A (en) | Cyclic pyrophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides | |
US6767900B2 (en) | Phosphonate nucleotide compound | |
CA2195262C (en) | Phosphonate nucleotide compounds | |
US4608368A (en) | 1-hydroxy-1,1-diphosphonic acids and cytostatic use thereof | |
FI68402C (en) | REFERENCE TO A FRAMEWORK FOR THERAPEUTIC CONTAINING 9- (2-HYDROXIETOXIMETHYL) GUANIN MONONOPHOSPHATIVES | |
US4590269A (en) | Process for preparing the cyclic phosphate ester of substituted 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)purines | |
KR19990022752A (en) | Phosphonate nucleotide derivatives | |
GB2122198A (en) | Antiviral guanine derivatives | |
US4060616A (en) | Purine derivatives with repeating unit | |
GB1590500A (en) | Phosphorus containing guanine derivatives having antiviral activity | |
CA2037687C (en) | 7-(diphenylmethyl)oxy-9a-methoxymitosane and making and use thereof | |
CA2181474C (en) | Process for the production of asymmetrical phosphoric acid diesters | |
IE51332B1 (en) | Novel adenine nucleoside derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
Kazimierczuk et al. | http://rcin. org. pl | |
US3868361A (en) | s-Triazolo{8 2,3-A{9 {0 pryimidine nucleosides | |
CS248005B2 (en) | Production method of 9-hydroxyrthoxymethylguanine derivatives | |
US5733890A (en) | Adenylate analogs as potent anti-herpes virus agents | |
JP3148139B2 (en) | Phosphonate nucleotide compounds | |
CS248003B2 (en) | Production method of 9-hydroxyethoxymethylguanine derivatives | |
US4966895A (en) | Cyclic monophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides as anti-retroviral agents | |
KR840002464B1 (en) | Process for the preparation of aliphatic phosphono formic acid mong esters | |
HU190787B (en) | Process for producing new guanine derivatives | |
EP0381533A2 (en) | Cyclic monophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED |