KR20150113184A - 주사용 hpph 동결건조된 분말 주사 제제와 그의 제조 방법. - Google Patents

주사용 hpph 동결건조된 분말 주사 제제와 그의 제조 방법. Download PDF

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Abstract

주사용 HPPH 동결 건조된 분말 주사 제제와 그 제조방법이 개시된다. 상기 HPPH 동결 건조된 분말 주사 제제는 HPPH, 보조 용매, 가용화제, 부형제 및 pH 조절제를 포함한다. 상기 HPPH 동결 건조된 분말 주사 제제는 성기고(loose) 높은 용해도(resolubility), 낮은 수분, 높은 안전성을 가진다.

Description

주사용 HPPH 동결건조된 분말 주사 제제와 그의 제조 방법. {HPPH LYOPHILIZED POWDER INJECTION FOR INJECTION AND PREPARATION METHOD THEREOF}
본 발명은 약제 분야, 구체적으로 주사용 HPPH 동결 건조 분말 주사 제제와 그의 제조 방법에 관한 것이다.
항종양성 광증감제 HPPH는 2세대 광증감제에 속하고, 이는 미국의 Roswell Park Tumor Institute의 연구원들에 의해 녹색 식물로부터 추출, 정제 및 반-합성화된 클로린 화합물의 한 종류이다.
구조 화학식은 다음과 같다;
Figure pct00001
HPPH는 상당히 좋은 광역학적 활동, 이상적 반응 스펙트럼 및 좋은 표적을 가질 뿐 아니라 종양 세포에 대한 침투율 역시 높다.
임상에서, HPPH는 폐암, 식도암종, 머리-안면-목 암(head-face-neck cancer), 방광암종, 위암, 및 다양한 종류의 고형 종양 치료에 사용될 수 있다.
제 1세대 광증감제와 비교하여, HPPH의 광독성은 명백히 감소하였으며, 실질적으로 빛(light)으로부터 보호되어야 할 필요성이 없다.
더욱이, 투약량이 적고, 사용하기 편리하므로 HPPH는 매우 큰 시장 잠재력을 가지는 암 치료용 PDT 광증감제이며, 최근 항암제 연구 분야에서 뜨거운 주제가 되었다.
국외에서, 관련된 단계 II 임상 연구가 수행되고 있으나, 중국에서는 PDT 시장이 거의 공백 상태이며, 현재 항종양성 광증감제는 높은 독성을 가지며, 치료 시 고비용이 드는 제 1세대에 속한다.
신세대 광증감제로써, HPPH는 경쟁 제품을 능가하고, 그것의 명백한 우수성과 상대적으로 저렴한 가격으로 인해 유리한 위치를 차지할 것이다.
HPPH는 상당히 훌륭한 항암 효과를 가지고 있으나, 물에서 낮은 용해도를 가지며 불안정하다.
단계 II 임상 연구에서 사용되는 액체 주사 제제에 있어서, HPPH 제조 과정 시, 유효 성분의 용해도 문제로 인해 과잉 공급이 필요하다는 사실이 국외에서 보고되었다.
더욱이, 용액 제조 시, 유효 성분을 용해 시키는 시간은 약 18시간, 수득된 조성물을 위한 저장 조건은 -20℃이며, 유효기간은 1년이다.
따라서, 이러한 액체 주사 제제는 대용량 제조 시에 적합하지 않으며, 그의 응용(application) 또한 매우 제한된다.
더욱이, 그것이 임상 약물의 안전성과 효율성에 부적절한 영향을 초래할 것이다.
본 발명의 목적은 제조 시 낮은 용해도, 정해진 양의 공급 실패, 상대적으로 낮은 제조의 안전성을 포함한 현재 HPPH 액체 주사 제제의 결함을 극복하는 것이다.
본 발명은 주사용 안정적인 HPPH 동결 건조된 분말 주사 제제를 제공한다.
이러한 동결 건조된 분말 주사 제제는 정해진 양이 공급 될 수 있으며, 용액 제조 시간이 짧으며, 제조된 제품은 단순히 냉장실에서, 심지어 실온에서 보관될 수 있으며, 다소 장시간 동안 저장 가능하여, 즉 안정성이 상당히 증가되었다.
HPPH, 보조 용매, 가용화제, 부형제 및 pH 조절제를 포함하고, 상기 HPPH, 보조 용매, 가용화제 및 부형제의 중량 비율이 하기와 같은 것을 특징으로 하는, 주사용 HPPH 동결건조된 분말 주사 제제:
HPPH 0.05%~3.50%
보조용매 0.05%~0.50%
가용화제 0.80%~28.00%
부형제 70.00%~99.00%
바람직한 실시예에서, 상기 HPPH, 보조용매, 가용화제 및 부형제의 중량 비율은 다음과 같다;
HPPH 0.08%~2.50%
보조용매 0.08%~0.25%
가용화제 0.95%~25.00%
부형제 70.00%~99.00%
바람직한 실시예에서, 본 발명은 주사용 HPPH 동결 건조된 분말 주사 제제를 개시하며, 각 원료의 비율은 다음과 같다;
HPPH 0.50~7.50 g
용매 30.00~150.00 g
보조 용매 0.50~0.65 g
가용화제 5.00~100.00 g
부형제 300.00~500.00 g
pH 조절제 pH값을 6.0 ~8.0로 조절
주사용 물 총량이 5000 ml가 될때까지 첨가
제조된 총량 1000 병(bottle)
또 다른 바람직한 실시예에서 본 발명은 주사용 HPPH 동결 건조된 분말 주사 제제를 개시하며, 각 원료의 비율은 다음과 같다;
HPPH 4.00~6.00 g
용매 100.00~150.00 g
보조용매 0.51~0.56 g
가용화제 25.00~50.00 g
부형제 350.00~400.00 g
pH 조절제 pH값을 6.5 ~7.5로 조절
주사용 물 총량이 5000 ml가 될때까지 첨가
총 제조된 량 1000 병
여기서, 상기 제조에 있어서 용매은 95%~100% (v/v) 에탄올이다.
여기서, 상기 제조에 있어서 보조 용매는 탄산 나트륨이다.
바람직하게는, 조성물 제조 시, 상기 보조 용매는 주사용 물에서 용해되고 용액의 형태로 사용된다.
여기서, 상기 제조에 있어서 가용화제는 폴리옥시에칠렌캐스터오일 (EL) 이고, 이중 혹은 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트 15이다. 폴리옥시에칠렌캐스터오일 (EL) 또는 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트 15가 바람직하다.
여기서, 상기 제조에의 부형제는 만니톨, 락토스 또는 덱스트란이다. 만니톨이 바람직하다.
여기서, 상기 제조에의 pH조절제는 인산, 염산 혹은 아세트산이다. 인산이 바람직하다. 바람직하게는 제조 시, 상기 pH조절제는 주사용 물에서 용해되고 용액의 형태로 사용된다.
본 발명은 주사용 HPPH 동결 건조된 분말 주사 제제 제조방법을 개시하며, 그 단계는 다음을 포함한다;
a) 적당한 양의 주사용 물로 채워진 조제 탱크(compounding tank)에 규정된 양의 부형제를 전달하고, 용해될 때까지 교반 후, 용액 ①을 수득하는 단계;
b) 칭량하여 규정된 양의 HPPH를 상기 조제 탱크에 위치시키고, 규정된 양의 용매, 보조 용매 용액 및 가용화제를 첨가하며, 용해될 때까지 교반 후 용액 ②을 수득하는 단계; 및
c) 용액 ②을 용액 ①에 첨가 후, 교반하고, 규정된 부피까지 주사용 물을 첨가하며, 상기 pH 조절제를 몇 방울 첨가하여 상기 용액의 pH 값을 6.0 내지 8.0, 바람직하게는 6.5 내지 7.5로 맞추고; 상기 용액을 여과 및 멸균한 후 상기 용액을 상기 액체 보관 탱크에 놓고 서브패키징 (subpackaging )하고, 부분적으로 스토퍼링 동결건조(stoppering lyophilizing), 스토퍼링 및 패키징한다.
여기서, b)에서 용액 ②의 제조에의 공급 시퀀스는 다음과 같다;
정해진 양의 용매, 보조 용매 용액 및 가용화제를 HPPH에 연속적으로 추가한다.
이와 같은 공급시퀀스에 따르면, 용해 효과가 상대적으로 좋다는 사실이 실험을 통해 증명되었다.
c)에서 상기 동결건조 단계는 다음을 포함한다.
1) 예비동결건조: 상기 제품을 -40 내지 -50℃에서 2 내지 4시간 동안 예비동결 건조하여, 상기 제품이 동결 및 압축 되는 단계;
2) 1차 건조: 상기 제품을 예비동결건조 시킨 후, 상기 진공펌프를 작동시켜 진공이 20 내지 30 Pa에 도달할 때까지 비우고, 제품의 온도가 -5℃에 도달할 때까지 증온 시키고, 27 내지 31시간 동안 유지시키는 단계; 및
3) 탈착 건조: 점진적으로 상기 제품을 20℃까지 예열하고 이를 3 내지 5시간 동안 유지하는 단계;
본 발명에 의해 수득된 주사용 HPPH 동결 건조된 분말 주사 제제는 합리적으로 제조되었으며 상기 용액의 제조 시간도 상대적으로 짧다. 더욱이 수득된 상기 조성물은 성기고(loose) 높은 용해도(resolubility), 낮은 수분, 높은 안전성 및 낮은 암흑-독성(dark-toxicity) 이외에 높은 감광성을 가진다.
실시예
본 발명은 다음의 실시예에 의해 추가적으로 설명된다. 다음의 실시예는 본 발명의 범위를 제한하려고 하는 것이 아니라 본 발명을 오로지 설명하기 위해 의도되었음을 인지하여야 한다.
실시예 1
HPPH 5.0 g
무수 알콜 150.0 g
탄산나트륨 0.56 g
폴리옥시에칠렌캐스터오일(EL) 50.0 g
만니톨 300.0 g
인산 pH값을 7.0로 조절
주사용 물 총량이 5000 ml가 될때까지 첨가
총 제조된 량 1000 병
a) 규정된 양의 만니톨을 주사용 물 2000 ml로 채워진 조제 탱크에 이동시키고 용해될 때까지 교반 후, 용액 ①을 수득하는 단계;
b) 칭량하여 규정된 양의 HPPH를 상기 조제 탱크에 위치시키고, 규정된 양의 무수 알콜을 첨가하며, 교반, 규정된 양의 탄산 나트륨 용액 및 폴리옥시에칠렌캐스터오일을 첨가 후 용해 될때까지 더 교반 후, 용액 ②을 수득하는 단계; 및
c) 용액 ②을 용액 ①에 첨가, 교반, 주사용 물을 첨가하여 5000 ml에 도달하면, 상기 인산 수용액을 몇 방울 첨가하여 상기 용액의 pH값을 7.0으로 조절하고; 상기 용액을 여과 및 멸균한 후 상기 액체 보관 탱크에 놓고 서브패키징, 부분 스토퍼링, 동결 건조, 스토퍼링 및 패키징 하는 단계. 상기 동결 건조 단계는 다음과 같다;
1) 예비동결건조: 상기 제품을 -40 내지 -50℃에서 3 시간 동안 예비동결 건조하여, 상기 제품이 동결 및 압축 되는 단계;
2) 1차 건조: 상기 제품을 예비동결 건조한 이후, 상기 진공 펌프를 가동시켜 상기 진공이 20~30 Pa 정도에 도달할 때까지 비우고, 제품의 온도를 -5℃로 올리고 28시간 동안 유지하는 단계; 및
3) 탈착 건조: 상기 제품을 예열시켜 온도가 20℃에 이르고 이를 5시간 동안 하는 단계.
실시예 2
HPPH 1.0 g
96% 알콜 30 g
탄산나트륨 0.50 g
트윈팔십(Tween 80) 5.00 g
덱스트란(Dextran) 500 g
인산 pH값을 6.5로 조절
주사용 물 총량이 5000 ml가 될때까지 첨가
총 제조된 량 1000 병
a) 규정된 양의 덱스트란을 주사용 물 2500 ml로 채워진 조제 탱크에 이동시키고, 용해될때까지 교반 후, 용액 ①을 수득하는 단계;
b) 칭량하여 규정된 양의 HPPH를 상기 조제 탱크에 위치시키고, 규정된 양의 96% 알콜을 첨가하여 교반, 규정된 양의 탄산 나트륨 및 폴 트윈 (80)을 첨가, 용해될 때까지 더 교반 후 용액 ②을 수득하는 단계; 및
c) 용액 ②을 용액 ①에 첨가, 교반, 주사용 물을 첨가하여 5000 ml에 도달한 후 상기 인산 수용액을 몇 방울 첨가하여 상기 용액의 pH값을 6.5로 조절하고; 상기 용액을 여과 및 멸균한 후 상기 액체 보관 탱크에 놓고 서브패키징, 부분 스토퍼링, 동결 건조, 스토퍼링 및 패키징 하는 단계; 상기 동결 건조 단계는 다음과 같다;
1) 예비동결건조: 상기 제품을 -40 내지 -50℃에서 3.5 시간 동안 예비동결 건조하여, 상기 제품이 동결 및 압축 되는 단계;
2) 1차 건조: 상기 제품을 예비동결 건조한 후, 상기 진공 펌프를 가동시켜 상기 진공이 20~30 Pa 정도에 도달할 때까지 비우고, 제품의 온도를 -5℃로 올리고 29시간 동안 유지하는 단계; 및
3) 탈착 건조: 상기 제품을 예열시켜 온도가 20℃에 이르고 이를 4시간 동안 유지하는 단계.
실시예 3
HPPH 7.5 g
95% 알콜 100 g
탄산나트륨 0.63 g
폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트15 100 g
만니톨 500 g
인산 pH값을 7.8로 조절
주사용 물 총량이 5000 ml가 될때까지 첨가
총 제조된 량 1000 병
a) 규정된 양의 만니톨을 주사용물 3000 ml로 채워진 조제 탱크에 이동시키고 용해될 때까지 교반 후, 용액 ①을 수득하는 단계;
b) 칭량하여 규정된 양의 HPPH를 상기 조제 탱크에 위치시키고, 규정된 양의 95% 알콜을 첨가하여 교반, 규정된 양의 탄산 나트륨 용액 및 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트 15 를 첨가 후 용해될 때까지 더 교반 후 용액 ②을 수득하는 단계; 및
c) 용액 ②을 용액 ①에 첨가, 교반, 주사용 물을 첨가하여 5000 ml에 도달한 후 상기 인산 수용액을 몇 방울 첨가하여 상기 용액의 pH값을 7.8로 조절하고; 상기 용액을 여과 및 멸균한 후 상기 액체 보관 탱크에 놓고 서브패키징, 부분 스토퍼링, 동결 건조, 스토퍼링 및 패키징 하는 단계; 상기 동결 건조 단계는 다음과 같다;
1) 예비동결건조: 상기 제품을 -40 내지 -50℃에서 4 시간 동안 예비동결 건조하여, 상기 제품이 동결 및 압축 되는 단계;
2) 1차 건조: 상기 제품을 예비동결 건조한 후, 상기 진공 펌프를 가동시켜 상기 진공이 20~30 Pa 정도에 도달할 때까지 비우고, 제품의 온도를 -5℃로 올리고 31시간 동안 유지하는 단계; 및
3) 탈착 건조: 상기 제품을 예열시켜 온도가 20℃에 이르고 이를 3시간 동안 유지하는 단계.
실시예 4
HPPH 5.0 g
96% 알콜 80.0 g
탄산나트륨 0.55 g
폴리옥시에칠렌캐스터오일(EL) 30.0 g
만니톨 400.0 g
인산
주사용 물 총량이 5000ml가 될때까지 첨가
총 제조된 량 1000 병
a) 규정된 양의 만니톨을 주사용 물 4000 ml로 채워진 조제 탱크에 이동시키고 용해될 때까지 교반 후, 용액 ①을 수득하는 단계;
b) 칭량하여 규정된 양의 HPPH를 상기 조제 탱크에 위치시키고, 규정된 양의 96% 알콜을 첨가하며 교반, 규정된 양의 탄산 나트륨 용액 및 폴리옥시에칠렌캐스터오일을 첨가 후 용해 될 때까지 더 교반 후 용액 ②을 수득하는 단계; 및
c) 용액 ②을 용액 ①에 첨가, 교반, 주사용 물을 첨가하여 5000 ml에 도달한 후 상기 인산 수용액을 몇 방울 첨가하여 상기 용액의 pH값을 7.3로 조절하고; 상기 용액을 여과 및 멸균한 후 상기 액체 보관 탱크에 놓고 서브패키징, 부분 스토퍼링, 동결 건조, 스토퍼링 및 패키징 하는 단계; 상기 동결 건조 단계는 다음과 같다;
1) 예비동결건조: 상기 제품을 -40 내지 -45℃에서 2.5 시간 동안 예비동결 건조하여, 상기 제품이 동결 및 압축 되는 단계;
2) 1차 건조: 상기 제품을 예비동결 건조한 후, 상기 진공 펌프를 가동시켜 상기 진공이 20~30 Pa 정도에 도달할 때까지 비우고, 제품의 온도를 -5℃로 올리고 29시간 동안 유지하는 단계; 및
3) 탈착 건조: 상기 제품을 예열시켜 온도가 20℃에 이르고 이를 4시간 동안 유지하는 단계.
실시예 5 안전성 연구
실시예 1 내지 4로부터 수득된 상기 동결 건조된 분말 주사와 동결 건조 되기 전의 벌크 용액 각각을 40℃ 및 5℃의 조건에 둔다.
안전성 연구를 수행하고 안전성에 대해 측정된 데이터는 다음과 같다;
샘플 온도 총 불순률 %
0 일 1 주 2 주 4 주 6 주
동결건조된 분말 주사 제제의 실시예 1 40°C 0.33 0.46 0.61 0.74 1.18
5°C 0.33 0.35 0.44 0.48 0.51
동결건조 되지 않은 벌크 용액의 실시예 1 40°C 0.33 1.43 2.17 2.21 2.20
5°C 0.33 0.59 0.75 0.92 1.68
동결건조된 분말 주사 제제의 실시예 2 40°C 0.31 0.43 0.78 0.85 1.42
5°C 0.31 0.35 0.41 0.52 0.62
동결건조 되지 않은 벌크 용액의 실시예 2 40°C 0.38 2.30 2.75 3.14 4.01
5°C 0.38 0.77 0.85 1.19 1.82
동결건조된 분말 주사 제제의 실시예 3 40°C 0.32 0.41 0.68 1.01 1.22
5°C 0.32 0.34 0.35 0.47 0.55
동결건조 되지 않은 벌크 용액의 실시예 3 40°C 0.31 1.34 1.95 2.64 2.57
5°C 0.31 0.45 0.90 1.28 1.75
동결건조된 분말 주사 제제의 실시예 4 40°C 0.35 0.66 0.72 0.96 1.11
5°C 0.35 0.35 0.45 0.48 0.50
동결건조 되지 않은 벌크 용액의 실시예 4 40°C 0.37 1.92 2.02 2.03 2.22
5°C 0.37 0.48 0.73 1.29 1.66
상기 데이터로부터 동결 건조된 분말 주사 제제의 불순물 증가 범위 및 증가율이 동결 건조되기 전의 벌크 용액의 그것보다 훨씬 낮음을 확인 할 수 있다.
따라서, 동결 건조된 분말 주사 제제의 안전성은 동결 건조 되기 이전의 벌크 용액의 안전성보다 명백하게 높다.
조성물의 안전성과 효과에 대한 포괄적인 이해를 바탕으로, 상기 동결 건조된 분말의 주사 제제는 바람직한 조성물로 선택된다.
실시예 6 안전성 연구
실시예 2 및 4에서의 비율과 제조 기술에 따라, 주사용 동결 건조된 분말 3 배치(batch)를 준비한다.
모든 배치를 5℃에 두고 안전성 연구를 실시한다. 안전성에 대해 측정된 데이터는 다음과 같다;
샘플 배치 총 불순물%
0일 3 달 6 달 12 달 18 달 24 달
동결건조된 분말 주사 제제의 실시예 2 배치 1 0.25 0.26 0.30 0.34 0.35 0.39
배치 2 0.30 0.32 0.35 0.38 0.40 0.45
배치 3 0.31 0.33 0.37 0.40 0.41 0.43
동결건조된 분말 주사 제제의 실시예 4 배치 1 0.24 0.26 0.29 0.30 0.31 0.35
배치 2 0.29 0.30 0.33 0.35 0.39 0.39
배치 3 0.20 0.22 0.28 0.31 0.31 0.34
상기 데이터로부터, 모든 주사용 동결 건조된 분말 배치가 일정한 품질을 가지며 배치들 간의 반복도가 좋다는 사실을 확인할 수 있다. 5℃이하의 조건에서는, 24시간내의 불순물 증가율이 다소 느린 편이고, 따라서 제품의 안전성이 높다.

Claims (12)

  1. HPPH, 보조 용매, 가용화제, 부형제 및 pH 조절제를 포함하고, 상기 HPPH, 보조 용매, 가용화제 및 부형제의 중량 비율이 하기와 같은 것을 특징으로 하는, 주사용 HPPH 동결건조된 분말 주사 제제:
    HPPH 0.05%~3.50%
    보조용매 0.05%~0.50%
    가용화제 0.80%~28.00%
    부형제 70.00%~99.00%
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 HPPH, 보조 용매, 가용화제 및 부형제의 중량 비율이 하기와 같은 것을 특징으로 하는, 주사용 HPPH 동결건조된 분말 주사 제제:
    HPPH 0.08%~2.50%
    보조 용매 0.08%~0.25%
    가용화제 0.95%~25.00%
    부형제 70.00%~99.00%
  3. 각 원료의 비율이 다음과 같은 것을 특징으로 하는, 주사용 HPPH 동결건조된 분말 주사 제제:
    HPPH 0.50~7.50 g
    용매 30.00~150.00 g
    보조 용매 0.50~0.65 g
    가용화제 5.00~100.00 g
    부형제 300.00~500.00 g
    pH 조절제 pH 값을 6.0~8.0로 조절
    주사용 물 총량이 5000 ml될 때까지 첨가
    총 제조된 량 1000 병
  4. 제 3항에 있어서,
    각 원료의 비율이 다음과 같은 것을 특징으로 하는, 주사용 HPPH 동결건조된 분말 주사 제제:
    HPPH 4.00~6.00 g
    용매 100.00~150.00 g
    보조 용매 0.51~0.56 g
    가용화제 25.00~50.00 g
    부형제 350.00~400.00 g
    pH 조절제 pH 값을 6.5~7.5로 조절
    주사용 물 총 5000 ml될 때까지 첨가
    총 제조된 량 1000 병
  5. 제 3항 또는 4항에 있어서,
    상기 용매가 95%~100% (v/v) 에탄올인 것을 특징으로 하는, 주사용 HPPH 동결건조된 분말 주사 제제.
  6. 제 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 보조 용매는 탄산나트륨인 것을 특징으로 하는, 주사용 HPPH 동결건조된 분말 주사 제제.
  7. 제 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 가용화제는 폴리에틸렌 캐스터 오일, 이중 또는 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트 15이고; 바람직하게는 폴리옥시에칠렌캐스터오일 또는 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트 15인 것을 특징으로 하는, 주사용 HPPH 동결건조된 분말 주사 제제.
  8. 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 부형제는 만니톨, 락토스 또는 덱스트란; 바람직하게는 만니톨인 것을 특징으로 하는, 주사용 HPPH 동결건조된 분말 주사 제제.
  9. 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 pH조절제는 인산, 염산 또는 아세트산; 바람직하게는 인산인 것을 특징으로 하는, 주사용 HPPH 동결건조된 분말 주사 제제.
  10. 제 1항 내지 9항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 정해진 양의 부형제를 적당량의 주사용 물이 채워진 조제 탱크에 이동시키고, 용해될 때까지 교반 후, 용액 ①을 수득하는 단계;
    b) 칭량하여 규정된 양의 HPPH를 상기 조제 탱크에 위치시키고, 규정된 양의 용매, 보조 용매 수용액, 및 가용화제를 첨가 후 용해 될 때까지 교반 후 용액 ②을 수득하는 단계; 및
    c) 용액 ②을 용액 ①에 첨가, 교반, 정해진 양 까지 주사용 물을 첨가, 상기 pH조절제를 몇 방울 첨가하여 상기 용액의 pH값을 6.0 내지 8.0, 바람직하게는 6.5 내지 8.5로 조절하고; 상기 용액을 여과 및 멸균한 후 상기 액체 보관 탱크에 놓고 서브패키징, 부분 스토퍼링, 동결 건조, 스토퍼링 및 패키징하는 단계;
    를 포함하는, 주사용 HPPH 동결건조된 분말 주사 제제의 제조 방법.
  11. 제 10항에 있어서,
    b)단계에서 용액 제조의 공급 시퀀스는 정해진 양의 용매, 보조 용매 수용액, 및 가용화제를 HPPH에 연속적으로 첨가하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  12. 제 10항에 있어서, 상기 C)동결 건조하는 단계는;
    1) 예비동결건조: 상기 제품을 -40 내지 -50℃에서 2 내지 4 시간 동안 예비동결 건조하여, 상기 제품이 동결 및 압축 되는 단계;
    2) 1차 건조: 상기 제품을 예비동결 건조시킨 후, 진공 펌프를 작동시켜 진공이 20 내지 30Pa에 도달할 때까지 비우고, 제품의 온도가 5℃에 도달할 때까지 증온 시키고, 27 내지 31시간 동안 유지시키는 단계; 및
    3) 탈착 건조: 점진적으로 상기 제품을 20℃까지 예열하고 이를 3 내지 5시간 동안 유지시키는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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