CN110935024A

CN110935024A - 长效组合物

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Publication number: CN110935024A
Application number: CN201811113052.4A
Authority: CN
Inventors: 程开生; 孙宏张; 张善春; 彭家仕; 鲁晓蓉
Original assignee: Hefei Co Source Pharmaceuticals Co ltd
Current assignee: Hefei Co Source Pharmaceuticals Co ltd
Priority date: 2018-09-21
Filing date: 2018-09-21
Publication date: 2020-03-31
Anticipated expiration: 2038-09-21
Also published as: CN110935024B

Abstract

本发明提供长效组合物，包括：酰胺类局麻药的难溶性复合物或其溶剂合物和非甾体抗炎药。该长效组合物可延长镇痛时间，还可发挥两者的协同效应。

Description

长效组合物

技术领域

本发明涉及药物组合物领域，具体涉及一种长效组合物，更具体涉及含局麻药与非甾体抗炎药的组合物。

背景技术

盐酸布比卡因是一种局部麻醉药物，全球范围内广泛用于手术局部麻醉和手术后镇痛。其以注射液给药的形式用于局部浸润麻醉、外周神经阻滞和椎管内阻滞。

术后疼痛是手术后即刻发生的急性疼痛(通常持续不超过7天)，其性质为急性伤害性疼痛，也是临床最常见和最需紧急处理的急性疼痛。若在初始状态下未被充分控制，容易演变成为术后慢性痛。临床上常用阿片类药物治疗术后疼痛，但其具有呼吸抑制和成瘾性等不良反应。局麻药也是临床上最重要的镇痛药物，包括普鲁卡因、利多卡因、丁卡因、布比卡因、罗哌卡因，但现有的局麻药物有效作用时间相对较短(通常持续不到7小时)。于是临床上运用切口持续镇痛装置在伤口滴注酰胺类局麻药物，以维持一定的治疗浓度。但是此装置仍然具有一定的缺点，如：贮药袋必须随身携带，这给患者带来了不便；渗透导管置于体内增加了局部刺激性，存在一定并发症；治疗完毕渗透导管取出不易等。因此开发长效局麻药成为如今研究的热点。

为达到延长盐酸布比卡因这类水溶性药物持续作用时间的目的，各国研究者尝试使用了各种技术。J.Pharrn.Pharrnacol.1979,31:622-626报道了布比卡因的3-羟基-2-萘酸盐，研究显示这种难溶盐在生理环境下(37℃，pH7.4,0.5M磷酸缓冲液)的酸根和碱基溶解度具有“分离”现象，溶液中的酸根与碱基比例随时间发生变化。European Journal of Pharmaceutical Sciences 26(2005)280–287报道了一系列布比卡因的羟基芳基羧酸盐。成功的例子是采用多室脂质体作为载体材料开发的布比卡因脂质体注射用悬浮液(商品名

)，其广泛用于各类术后疼痛缓解，单剂注射至手术部位即能产生长达72h的显著止痛作用。然而，Exparel采用了复杂的多室脂质体制剂技术，生产工艺复杂是其显著的缺点。

WO2015164272公开了一种含酰胺型局部麻醉剂，烯醇酸非甾体抗炎药(NSAID)和输送载体的组合物，尤其是含缓释输送载体的组合。其主要依靠可降解高分子材料(如聚原酸酯)缓释输送载体控制局麻药和非甾体抗炎的释放而达到缓释效果。然而载体含有大量高分子材料，对人体有影响的溶剂如二甲基亚砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基乙酰胺(DMAC)。

申请人在先申请尚未公开的PCT/CN2018/080424描述了一种局麻药的难溶性复合物，包括酰胺类局麻药罗哌卡因、布比卡因与二苯甲酰酒石酸、二对甲苯甲酰酒石酸、邻萘酚磷酸酯、樟脑磺酸或帕莫酸形成的复合物(盐或共晶)及其溶剂合物。尤其是布比卡因与帕莫酸的复合物及其溶剂合物。

因此，亟需一种更简单的组合物，发挥长效镇痛作用，不含对人体有影响的溶剂和大量高分子材料。

发明内容

本发明公开了酰胺类局麻药的难溶性复合物或其溶剂合物，本发明还公开了包含这种难溶性复合物或其溶剂合物和非甾体抗炎药(non-steroid anti-inflammatorydrugs,NSAID)的长效组合物。

长效组合物，包括：酰胺类局麻药的难溶性复合物或其溶剂合物和非甾体抗炎药。

常用局麻药即局部麻醉药(Local Anaesthetics)在化学结构上常由三部分组成，即芳香族环、中间链和胺基团，中间链可为酯链或酰胺链。根据中间链的结构，可将常用局麻药分为两类：第一类为酯类，结构中具有－COO－基团，属于这一类的药物有普鲁卡因、丁卡因等；第二类为酰胺类，结构中具有－CONH－基团，属于这一类的药物有利多卡因(lidocaine)，甲哌卡因(mepivacaine)，依替卡因(etidocaine)，丙胺卡因(propitocaine)，地布卡因(dibucaine)，布比卡因(bupivacaine)，左布比卡因(levobupivacaine)，罗哌卡因(ropivacaine)等。

酰胺类局麻药选自布比卡因，罗哌卡因，左布比卡因，地布卡因，甲哌卡因及其组合；最优选布比卡因，罗哌卡因，左布比卡因。

其中布比卡因为手性化合物，其具有左旋比卡因和右布比卡因两种构造。根据本发明的技术方案对布比卡因的具体手性构造没有特别限制，即可以采用布比卡因的消旋体(左旋布比卡因和右旋布比卡因的摩尔比为1:1的混合物)，也可以采用左布比卡因和右布比卡因中的任一种或者多种的任意比例的混合物。

本发明实施例还提供了布比卡因帕莫酸盐(1:1盐)的制备方法以及布比卡因与其他酸形成难溶盐的制备方法，包括与二苯甲酰酒石酸盐、二对甲苯甲酰酒石酸盐、(R)-联萘酚磷酸酯盐、D-樟脑磺酸等成盐。还提供了罗哌卡因与不同酸形成难溶盐的制备方法。这些难溶盐包括碱基:酸根摩尔比例为1:1的盐，也包括2:1的盐。

酰胺类局麻药的难溶性复合物或其溶剂合物为酰胺类局麻药与二苯甲酰酒石酸(DBTA)、二对甲苯甲酰酒石酸(DTTA)、联萘酚磷酸酯、樟脑磺酸或帕莫酸形成的复合物或其溶剂合物。

本发明还提供了酰胺类局麻药的难溶性复合物的溶剂合物，包括但不限于甲醇合物、乙醇合物，丙酮合物或水合物。从注射给药用途来说，优选水合物。

酰胺类局麻药的难溶性复合物或其溶剂合物的难溶性系指以布比卡因计，其在纯水或0.01M pH7.4磷酸缓冲盐溶液(0.01M pH7.4 Phosphate Buffered Saline)中溶解度小于0.01克/毫升。

本发明所述复合物系指通过离子键、氢键、范德华力、π-π堆积作用等非共价键作用下结合而成的固体，可以是盐形式，也可以是共晶形式。其具有与其单一组分或简单混合物在物理、化学、机械方面有明显不同的性质。关于共晶和盐的定义可参考文献Journal ofChina Pharmaceutical University 2012，43(5):475-480。

优选的酰胺类局麻药的难溶性复合物或其溶剂合物选自布比卡因，罗哌卡因或左布比卡因与帕莫酸形成的复合物或其溶剂合物。

优选酰胺类局麻药的难溶性复合物或其溶剂合物为，布比卡因或左布比卡因与帕莫酸按摩尔比2:1形成的复合物或其溶剂合物，简称为双(布比卡因)帕莫酸(PB21)或双(左布比卡因)帕莫酸(LPB21)。

优选的，酰胺类局麻药的难溶复合物或其溶剂合物，双(布比卡因)帕莫酸水合物。

优选的酰胺类局麻药的难溶复合物或其溶剂合物为中位粒径D₅₀值在0.1～50μm范围内的固体颗粒。优选1～50μm，更优选1～20μm。

本领域技术人员可推知，包含不同晶态、无定形态的结晶性粉末的单一晶型或混合晶型也是本发明公开的内容。

双(布比卡因)帕莫酸盐或其溶剂合物呈结晶性粉末或无定形粉末，其具有不同的X射线粉末衍射特征。根据PCT/CN2018/0804246分别定义为晶型A，晶型B，晶型C或其无定形。

非甾体抗炎药(NSAID)具有解热、镇痛和抗炎作用，主要用于炎症性疾病的对症治疗。由于非甾体类抗炎药种类繁多，因而其分类方法也多种多样，有按药物的半衰期长短进行分类，或依其化学结构分类，最近建议按照它们对COX-1/COX-2抑制的活性来分类。从化学分类来看，大多数非甾体类抗炎药是有机酸，从而使药物在炎症组织中能达到较高的浓度，比如分为羧基酸(如阿司匹林、双氯芬酸等)、烯醇酸(如美洛昔康等)，还有非酸化合物(如萘丁美酮)。根据半衰期长短可分为短半衰期的非甾体类抗炎药(如双氯芬酸、依托度酸、酮洛芬和吲哚美辛等)和长半衰期的非甾体类抗炎药(如塞来昔布、美洛昔康、萘丁美酮等)。根据对COX-2抑制作用的选择性进行的非甾体类抗炎药分类，可分为高度的选择性抑制COX-2的非甾体类抗炎药(如塞来昔布、罗非昔布等)、一定COX-2选择性非甾体类抗炎药(如尼美舒利、双氯芬酸、依托度酸、美洛昔康等)和非选择性的非甾体类抗炎药(吲哚美辛、布洛芬等)。目前NSAID是全球使用最多的药物种类之一。下表对常用NSAID进行综合分类。

表1常用NSAID及其分类

*在某些国家已撤市

本发明的长效组合物，其中非甾体抗炎药选自阿司匹林，二氟尼柳，布洛芬，右旋布洛芬，萘普生，酮洛芬，右旋酮洛芬，洛索洛芬，非诺洛芬，氟比洛芬，氟比洛芬酯，双氯芬酸，吲哚美辛，舒林酸，阿西美辛，依托度酸，萘丁美酮，美洛昔康，吡罗昔康，卓昔康，替诺昔康，氯诺昔康，尼美舒利，塞来昔布，罗非昔布，艾瑞昔布，依托昔布，帕瑞昔布及其盐，及其组合。

NSAID为弱酸，一般难溶于水，与碱或碱性氨基酸成盐后溶解度得到极大提高。如阿司匹林与赖氨酸成赖氨匹林，布洛芬与精氨酸成盐制成布洛芬注射液Caldolor(Cumberland Pharmaceuticals)，如双氯芬酸的钠盐双氯芬酸钠，帕瑞昔布的钠盐帕瑞昔布钠，等等。

本发明的长效组合物，其中非甾体抗炎药选自布洛芬，萘普生，酮洛芬，双氯芬酸，萘丁美酮，吡罗昔康，塞来昔布，帕瑞昔布及其盐，及其组合。

手术切口感染，氢离子指数(pH)偏向碱性(钟风启.影响手术切口愈合的因素及预防[J].中华现代中西医杂志,2004.)，肛瘘术前、术后肛瘘内口分泌物，愈后伤口分泌物以及对照组肛管部位分泌物pH值至分别为7.7±0.6，7.8±0.7，7.8±0.3，6.6±0.4(熊之焰.测定肛瘘手术患者伤口pH值30例及临床观察[J].中医药导报,2003,9(5):36-36.)表明手术并不会使手术部位pH值下降，感染则会使pH值升高。WO2015164272则认为如手术后患者中的组织中pH轻微下降氨基酰胺型麻醉剂在5小时左右之后不能提供有效疼痛缓解的原因。而采用重锤坠落法制备软组织损伤兔模型,击伤点肌肉组织第3,7,13,20天时pH值及对照组分别为6.52，6.87，7.18，7.29，7.31，表明组织伤害后ph值会轻微下降(朱利敏,何忠平,朱欣,等.软组织损伤兔模型的复制[J].实验动物与比较医学,1999(4):222-223.)

非甾体抗炎药的加入减少了手术过程的炎症，减少了痛觉刺激。但是由于手术造成的炎症反应的滞后，溶液型的，低剂量，半衰期短的NSAID，同时与局麻药注射，其抗炎作用短时间内消失，无法发挥良好的抗炎效果。良好的NSAID应在注射部位具有一定驻留效果，或者缓释作用。

所述NSAID可以以上市销售的制剂加入到酰胺类局麻药的难溶复合物或其溶剂合物及其组合物中，也可以与酰胺类局麻药的难溶复合物或其溶剂合物同时制备最终制剂。

因此优选的NSAID应是半衰期较长的，比如半衰期4小时，或者更长。另一种优选的NSAID是溶解度较低的，以微粒状态而非溶液状态注射，在注射部位缓慢溶解释放，减少炎症因子的释放，发挥协同镇痛效应。

本发明的长效组合物可以是固体，也可以是含水的混悬液，也可以是将混悬液经过适当方法干燥后的固体。适当的干燥方法包括冷冻干燥、喷雾干燥或其他的干燥方法。本发明一个实施例中双(布比卡因)帕莫酸单独形成固体组合物，也可以与甘露醇形成固体组合物，用前与专用溶剂分散成混悬液供使用。而与NSAID的混合顺序无特定限制，可以先和固体的双(布比卡因)帕莫酸组合物混合，再与溶剂或专用溶剂混合形成最终的注射用混悬液。

本发明的长效组合物，酰胺类局麻药的难溶复合物或其溶剂合物以酰胺类局麻药计和非甾体抗炎药在所述组合物中的重量比约0.1:1～100:1。某个特定实施例中布比卡因与布洛芬的重量比为1:40，另一个实施例中，布比卡因与塞来昔布的重量比为10:0.4，因此酰胺类局麻药的难溶复合物或其溶剂合物以酰胺类局麻药计和非甾体抗炎药在所述组合物中的重量比约0.25:1～25:1。

本发明的长效组合物，还包含药学上适用的辅料。

所述药学上适用的辅料包含下列各项中的一种或多种：助悬剂、表面活性剂、填充剂、防腐剂、等渗调节剂、pH调节剂、缓冲剂和水。

优选地，所述长效组合物为混悬液，并且在1ml所述混悬液中包含1～300mg、优选1～30mg的酰胺类局麻药的难溶复合物或其溶剂合物。

优选地，所述药物组合物不含水并且包含大于或等于10％重量、优选大于或等于20％重量的所述复合物或其溶剂合物。

所述助悬剂选自羧甲基纤维素或其钠盐、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、透明质酸钠和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；所述表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯85、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、卵磷脂、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇类、聚氧乙烯与聚氧丙烯醚类、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯中的一种或多种；所述填充剂选自甘露醇、蔗糖、麦芽糖、木糖醇、乳糖、葡萄糖、淀粉和山梨醇中的一种或多种；所述防腐剂选自苯甲酸、苯甲醇、丁基化羟基甲苯醚、丁基化羟基甲苯、氯丁醇、没食子酸酯、羟基苯甲酸酯、乙二胺四乙酸及其盐、氯甲酚、间甲酚、氯化苄乙氧铵、氯化肉豆蔻基-γ-甲基吡啶、苯基乙酸汞、硫柳汞中的一种或多种；所述等渗调节剂选自甘露醇、山梨醇、氯化钠、葡萄糖、蔗糖、果糖、乳糖中的一种或多种；并且所述缓冲剂选自磷酸盐、醋酸盐、枸橼酸盐和三羟甲基氨基甲烷缓冲液中的一种或多种。

本发明的长效组合物组合物用于预防或治疗手术、手术中和手术后疼痛中的应用。典型的手术后疼痛包括但不限于痔疮切除术、结肠切除术、囊肿切除术等外科手术的术后疼痛。

本发明的长效组合物所述的应用，其中将所述药物组合物经皮下、皮内或肌肉注射的方式给药，或者在手术创口内涂布、浸润使用。

本发明的长效组合物还可以与阿片受体激动剂形成组合物使用，以发挥联合镇痛效果。阿片受体激动剂包括可待因，双氢可待因，氢吗啡酮，羟考酮，美沙酮，吗啡，芬太尼，地佐辛，喷他佐辛，和哌替啶(度冷丁)及其盐(如硫酸吗啡、盐酸哌替啶等)。形成的方法可以将可以将阿片受体激动剂的液体与本发明的长效组合物混合；或者以固体形式参与到制备过程。本发明的长效组合物还可与阿片受体激动剂序贯使用，比如先注射阿片受体激动剂，然后再注射本发明的长效组合物。本发明的长效组合物还可与阿片受体激动剂同时在使用，可以在相同部位使用，也可以在不同部位使用，比如手术部位注射本发明长效组合物，静脉滴注阿片受体激动剂。可以根据临床需要自由选择。

本发明的长效组合物还可以与肾上腺素类药物形成组合物使用。

根据本发明的技术方案，该长效组合物可延长镇痛时间。本发明的长效组合物可以发挥局麻药和非甾体抗炎的的协同作用。

具体实施方式

以下将结合具体实施方式对本发明作进一步详细描述。将会懂得，考虑了其他实施方式，且不脱离本发明的范围或精神，可以实施这些其他实施方式。因此，以下的详细描述是非限制性的。

除非另外指明，否则本说明书和权利要求中使用的表示特征尺寸、数量和物化特性的所有数字均应该理解为在所有情况下均是由术语“约”来修饰的。因此，除非有相反的说明，否则上述说明书和所附权利要求书中列出的数值参数均是近似值，本领域的技术人员能够利用本文所公开的教导内容寻求获得的所需特性，适当改变这些近似值。用端点表示的数值范围的使用包括该范围内的所有数字以及该范围内的任何范围，例如，1至5包括1、1.1、1.3、1.5、2、2.75、3、3.80、4和5等等。

本发明提供了难溶盐的模拟体液溶解度测定方法以及悬浮液中酸根和碱基在不同时间的比例数据，用于说明难溶盐的悬浮液的溶解度和稳定性。本发明提供的大部分难溶盐具有较低的溶解度，但大部分均高于同一条件下的布比卡因游离碱或罗哌卡因游离碱的溶解度，而且部分难溶盐存在悬浮液不稳定的现象，酸根和碱基的比例会随着时间发生变化。

布比卡因与帕莫酸复合物简称PB，双(布比卡因)帕莫酸简称PB21或HYR-PB21，布比卡因与帕莫酸复合物(PB)和非甾体抗炎药(NSAID)的组合物简称PBNA。

本领域技术人员可知，越低的溶解度可以获得持续更久的药物溶解时间，达到药物持续释放的目的。其至少持续释放12小时，优选至少持续释放24小时，更优选至少持续释放48小时，最优选至少持续释放72小时。

本发明提供的双(布比卡因)帕莫酸盐具有意想不到的结果，其具有非常低的溶解度(pH7.4 0.01MPBS中饱和溶解度约0.3mM)，而且在模拟体液介质中能够稳定存在，溶液中酸根和碱基的比例保持稳定(比例2:1)，适合做成固体悬浮注射剂使用。

实施例

以下提供的实施例有助于理解本发明内容，但不限定本发明内容。

在本发明中所采用的药物或试剂，如无特别说明，均为常规商购产品。

本发明对与布比卡因相关的高效液相色谱条件，如无特殊说明，均按下法检测。

高效液相色谱条件：

HPLC-a:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，250×4.6mm，5μm，以甲醇为流动相A，0.1％三氟乙酸为流动相B，按下列梯度洗脱，流速为1.0ml/min，柱温为35℃，检测波长为216nm。

时间/min	流动相A(％)	流动相B(％)
			0.01	55	45
10	55	45
			14	90	10
23	90	10
			30	55	45
35	55	45
			36	Stop

HPLC-b:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，250×4.6mm，5μm，以10mmol/L pH2.5磷酸盐缓冲液-乙腈(50：50)为流动相，等度洗脱，流速为1.0ml/min，柱温为40℃，检测波长为216nm。

制备实施例1制备单(布比卡因)二苯甲酰酒石酸盐

称取布比卡因(1g，3.47mmol)，二苯甲酰酒石酸(DBTA，1.3g，3.64mmol，)，加入乙酸乙酯(30ml)，开启搅拌，反应体系加热使逐渐澄清。固体析出后继续加热搅拌2小时，降温，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤2次，于60℃真空干燥约8小时，得白色固体2.2g即为单(布比卡因)二苯甲酰酒石酸盐，收率95％。高效液相色谱(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析确认布比卡因与二苯甲酰酒石酸的摩尔比例为1:1。

吸热峰161.2℃(差热分析，SHIMADZU DTG-60A，升温速率10℃/min)。

¹H-NMR(DMSO-d6,300M,BRUKER AV-300):δ(ppm)9.81(br,1H,NH),7.95(d,4H,PhCO),7.67(m,2H,PhCO),7.53(t,4H,PhCO),7.10(m,3H,MePh),5.73(s,2H,CHOBz),3.60(m,1H),3.35(m,1H),2.6～3.0(m,3H),2.14(s,6H,CH₃),2.05(m,1H),1.3～1.8(m,7H),1.27(m,2H,Et),0.88(t,3H,Et).

制备实施例2制备双(布比卡因)二苯甲酰酒石酸盐

将布比卡因(2g，6.98mmol)和二苯甲酰酒石酸(1g，2.79mmol)溶于20ml丙酮中，加热至澄清，缓慢降至室温后析晶1h，过滤，滤饼于50℃真空干燥得1.1g即为双(布比卡因)二苯甲酰酒石酸盐，收率42％。高效液相色谱(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析确认布比卡因与二苯甲酰酒石酸的摩尔比例为2:1。

吸热峰110.1℃(差热分析，SHIMADZU DTG-60A，升温速率10℃/min)。

¹H-NMR(DMSO-d6,300M,BRUKER AV-300):δ(ppm)7.94(d,4H,PhCO),7.64(m,2H,PhCO),7.53(t,4H,PhCO),7.09(m,6H,MePh),5.68(s,2H,CHOBz),3.25-3.52(m,8H),2.78(m,2H),2.14(s,12H,CH₃),1.8～2.05(m,2H),1.3～1.8(m,14H),1.29(m,4H,Et),0.89(t,6H,Et).

制备实施例3制备单(布比卡因)二对甲苯甲酰酒石酸盐

将布比卡因(1g，3.47mmol)和二对甲苯甲酰酒石酸(DTTA，1.34g，3.47mmol)溶于14ml乙酸乙酯中，加热至回流，体系逐渐变浑浊，缓慢降至室温后析晶1h，过滤，滤饼于50℃真空干燥得1.3g白色固体即为单(布比卡因)二对甲苯甲酰酒石酸盐，收率55.6％。高效液相色谱(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析确认布比卡因与二对甲苯甲酰酒石酸的摩尔比例为1:1。

吸热峰161.1℃(差热分析，SHIMADZU DTG-60A，升温速率10℃/min)。

¹H-NMR(DMSO-d6,300M,BRUKER AV-300):δ(ppm)9.87(br,1H,NH),7.85(d,4H,PhCO),7.34(t,4H,PhCO),7.10(m,3H,MePh),5.69(s,2H,CHOBz),3.66(m,1H),3.37(m,1H),2.6～3.0(m,3H),2.38(s,6H,Tol),2.14(s,6H,CH₃),2.05(m,1H),1.3～1.8(m,7H),1.27(m,2H,Et),0.88(t,3H,Et).

制备实施例4制备双(布比卡因)二对甲苯甲酰酒石酸盐

将布比卡因(2.5g，8.67mmol)和二对甲苯甲酰酒石酸(1.34g，3.47mmol)溶于20ml乙酸乙酯中，加热至回流，体系逐渐变浑浊，继续加热回流20min，有大量固体析出，缓慢降至室温，过滤，滤饼于50℃真空干燥得2.2g白色固体即为双(布比卡因)二对甲苯甲酰酒石酸盐，收率65.8％。高效液相色谱(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析确认布比卡因与二对甲苯甲酰酒石酸的摩尔比例为2:1。

吸热峰160.9℃(差热分析，SHIMADZU DTG-60A，升温速率10℃/min)。

¹H-NMR(DMSO-d6,300M,BRUKER AV-300):δ(ppm)9.83(br,2H,NH),7.86(d,4H,PhCO),7.35(t,4H,PhCO),7.08(m,6H,MePh),5.69(s,2H,CHOBz),3.64(m,2H),3.39(m,2H),2.65～2.95(m,6H),2.37(s,6H,Tol),2.14(s,12H,CH₃),1.95～2.05(m,2H),1.3～1.8(m,14H),1.28(m,4H,Et),0.86(t,6H,Et).

制备实施例5制备单(罗哌卡因)二对甲苯甲酰酒石酸盐

将罗哌卡因(823mg，3mmol)和二对甲苯甲酰酒石酸(1.22g，3mmol)溶于20ml丙酮中，加热至回流，体系逐渐变浑浊，缓慢降至室温后冰水浴析晶1h，过滤，滤饼于50℃真空干燥得1.7g白色固体即为单(罗哌卡因)二对甲苯甲酰酒石酸盐，收率83.3％。高效液相色谱(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析确认罗哌卡因与二对甲苯甲酰酒石酸的摩尔比例为1:1。

吸热峰174.7℃(同时分解，差热分析，SHIMADZU DTG-60A，升温速率10℃/min)。

¹H-NMR(DMSO-d6,300M,BRUKER AV-300):δ(ppm)9.88(br,1H,NH),7.85(d,4H,PhCO),7.33(t,4H,PhCO),7.10(m,3H,MePh),5.69(s,2H,CHOBz),3.67(m,1H),3.36(m,1H),2.6～2.9(m,3H),2.37(s,6H,Tol),2.13(s,6H,CH₃),2.08(m,1H),1.4～1.9(m,7H),0.88(t,3H,Et).

制备实施例6制备双(罗哌卡因)二对甲苯甲酰酒石酸盐

将罗哌卡因(1.375g，5mmol)和二对甲苯甲酰酒石酸(773mg，2mmol)溶于10ml丙酮中，加热溶清，缓慢降至室温后搅拌过夜，过滤，滤饼于50℃真空干燥得500mg白色固体即为双(罗哌卡因)二对甲苯甲酰酒石酸盐，收率26.7％。高效液相色谱(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析确认罗哌卡因与二对甲苯甲酰酒石酸的摩尔比例为2:1。

吸热峰147.4℃、162.1℃(同时分解，差热分析，SHIMADZU DTG-60A，升温速率10℃/min)。

¹H-NMR(DMSO-d6,300M,BRUKER AV-300):δ(ppm)9.78(br,2H,NH),，7.85(d,4H,PhCO),7.32(t,4H,PhCO),7.07(m,6H,MePh),5.66(s,2H,CHOBz),3.51(m,2H),3.30(m,2H),2.60～2.79(m,6H),2.37(s,6H,Tol),2.12(s,12H,CH₃),1.95～2.05(m,2H),1.3～1.8(m,14H),0.83(t,6H,Et).

制备实施例7制备布比卡因联萘酚磷酸酯盐

将布比卡因(290mg，1mmol)和联萘酚磷酸酯(350mg，1mmol)溶于15ml甲醇中，加热溶清，缓慢降至室温后冰水浴析晶1h，过滤，滤饼于50℃真空干燥得320mg固体即为布比卡因联萘酚磷酸酯盐，收率50％。高效液相色谱(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析确认布比卡因和联萘酚磷酸酯的摩尔比例为1:1。

吸热峰280.0℃(同时分解，差热分析，SHIMADZU DTG-60A，升温速率10℃/min)。

¹H-NMR(DMSO-d6,300M,BRUKER AV-300):δ(ppm)10.42(s,1H),9.70(br,1H,NH),8.04(m,4H),7.41(m,4H),7.31(m,2H),7.20(m,2H),7.13(m,3H,MePh),4.05(m,1H),3.38(m,1H),2.9～3.1(m,3H),2.20(m,1H),2.14(s,6H,CH₃),1.3～1.8(m,7H),1.28(m,2H,Et),0.86(t,3H,Et).

制备实施例8制备布比卡因樟脑磺酸盐

将布比卡因(1g，3.46mmol)和D-樟脑磺酸(850mg，3.66mmol)溶于30ml丙酮中，加热溶清，缓慢降至室温后冰水浴析晶1h，过滤，滤饼于60℃真空干燥得760mg固体即为布比卡因樟脑磺酸盐，收率41％。核磁共振(NMR)分析确认布比卡因和樟脑磺酸的摩尔比例为1:1。

吸热峰224.8℃(差热分析，SHIMADZU DTG-60A，升温速率10℃/min)。

¹H-NMR(DMSO-d6,300M,BRUKER AV-300):δ(ppm)10.2(s,1H),9.70(s,1H),7.14(m,3H,MePh),4.16(m,1H,),3.55(m,1H),2.9-3.25(m,3H),2.9(d,1H),2.68(m,1H),2.40(d,1H),2.20～2.30(m,2H),2.16(s,3H),1.5～2.0(m,8H),1.1～1.4(m,4H),1.04(s,3H),0.88(t,3H),0.74(s,3H).

制备实施例9制备单(罗哌卡因)帕莫酸盐

将罗哌卡因(3.02g，11mmol)和帕莫酸(1.94g，5mmol)加入到30ml甲醇和6ml丙酮的混合溶剂中，加热至澄清后常压蒸馏并逐渐补加100ml乙酸乙酯，剩余约50ml溶剂且有大量固体析出。过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，于50℃真空干燥得2.7g固体即为单(罗哌卡因)帕莫酸盐，收率40.9％。高效液相色谱(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析确认罗哌卡因和帕莫酸的摩尔比例为1:1。

吸热峰247.7℃(同时分解，差热分析，SHIMADZU DTG-60A，升温速率10℃/min)。

¹H-NMR(DMSO-d6,300M,BRUKER AV-300):δ(ppm)10.23(s,1H,NH),8.34(s,2H),8.17(d,2H),7.78(d,2H),7.26(m,2H),7.12(m,5H),4.75(s,2H),4.10(m,1H),3.53(m,1H),2.9～3.1(m,3H),2.26(m,1H),2.17(s,6H,Me),1.4～1.9(m,7H),0.91(t,3H,Et).

X粉末衍射特征峰(波长＝1.5406埃，Cu/κα1)：

2θ(°)	d(埃)	2θ(°)	d(埃)
				7.08	12.475	16.20	5.467
8.22	10.747	16.92	5.236
				10.24	8.632	19.36	4.581
10.76	8.215	20.66	4.296
				12.42	7.1200	21.56	4.118
13.20	6.702	23.58	3.770
				14.42	6.137	24.66	3.607
15.14	5.847	26.52	3.358
				15.66	5.654

制备实施例10制备单(布比卡因)帕莫酸盐

将布比卡因(262g，0.91mol)和帕莫酸(160g，0.41mol)加入到2L甲醇和2L丙酮的混合溶剂中，加热至澄清，回流2h后常压蒸馏并逐渐补加4L乙酸乙酯，剩余约2L溶剂且有大量固体析出。过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，60℃真空干燥得250g淡黄色固体即为单(布比卡因)帕莫酸盐，收率90％。高效液相色谱(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析确认布比卡因和帕莫酸的摩尔比例为1:1。

吸热峰256.7℃(同时分解，差热分析，SHIMADZU DTG-60A，升温速率10℃/min)。

¹H-NMR(DMSO-d6,300M,BRUKER AV-300):δ(ppm)10.42(s,1H,NH),8.37(s,2H),8.19(d,2H),7.79(d,2H),7.27(m,2H),7.13(m,5H),4.77(s,2H),4.21(m,1H),3.51(m,1H),3.07(m,3H),2.30(m,1H),2.17(s,6H,Me),1.4～1.9(m,7H),1.29(m,2H,Et),0.91(t,3H,Et).

X粉末衍射特征峰(波长＝1.5406埃，Cu/κα1)：

2θ(°)	d(埃)	2θ(°)	d(埃)
				7.04	12.549	16.00	5.535
8.14	10.854	16.40	5.401
				10.22	8.649	20.60	4.308
10.68	8.277	21.44	4.141
				14.18	6.241	23.68	3.754
15.08	5.871	24.40	3.645
				15.38	5.757

制备实施例11制备双(布比卡因)帕莫酸盐

将布比卡因(7.21g，0.025mol)和帕莫酸(3.88g，0.01mol)加入到50ml甲醇和50ml丙酮的混合溶剂中，加热至澄清得澄清溶液(约100ml，少量用于单晶培养)，取其中约98ml缓慢降温静置2天析晶，过滤，滤饼用少量甲醇/丙酮(1:1，V/V)的混合溶剂淋洗，过滤后于60℃真空干燥得淡黄色结晶固体3.82g即为双(布比卡因)帕莫酸盐，收率39.6％。高效液相色谱(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析确认布比卡因和帕莫酸的摩尔比例为2:1。

吸热峰：117.2℃,145.4℃(差热分析，SHIMADZU DTG-60A，升温速率10℃/min)。

¹H-NMR(DMSO-d6,300M,BRUKER AV-300):δ(ppm)10.36(s,2H,NH),8.22(m,4H),7.68(d,2H),7.15(m,8H),7.06(m,2H),4.71(s,2H),4.11(m,2H),3.50(m,2H),3.01(m,6H),2.25(m,2H),2.18(s,12H,Me),1.4～1.9(m,14H),1.30(m,4H,Et),0.89(t,6H,Et).

上述加热所得澄清溶液(约2ml)用丙酮/甲醇(1:1，V/V)稀释两倍后于室温静置析晶约10天，得到双(布比卡因)帕莫酸盐单晶。经单晶X射线衍射测定(Bruker Kappa ApexDuo)，单晶测试数据见下表，。结果表明为双(布比卡因)帕莫酸甲醇溶剂合物。

制备实施例12制备双(布比卡因)帕莫酸盐，晶型B

将布比卡因(216g，0.75mol)和帕莫酸(116g，0.3mol)加入1000ml甲醇和1000ml丙酮的混合溶剂中，加热至澄清，趁热过滤后逐渐降温至常温，搅拌析晶4h，过滤，滤饼用500ml甲醇/丙酮(1:1，V/V)的混合溶剂打浆洗涤，过滤后于60℃真空干燥得淡黄色固体231g即为双(布比卡因)帕莫酸盐，收率79.9％。高效液相色谱(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析确认布比卡因和帕莫酸的摩尔比例为2:1，含有甲醇残留。气相色谱法(GC)分析甲醇为含量5.26％。

吸热峰：119.0℃，138.5℃(差热分析，SHIMADZU DTG-60A，升温速率10℃/min)。

X粉末衍射图显示为晶型B。

制备实施例15制备双(布比卡因)帕莫酸盐，晶型A

将布比卡因7.21g(25mmol)溶于200ml无水乙醇中，加热至回流，缓慢滴加帕莫酸二甲基亚砜溶液(3.88g(10mmol)溶于10ml二甲基亚砜)，滴加完毕，维持回流2h，然后缓慢降温至30℃，过滤，少量乙醇洗涤，于50℃真空干燥得7.1g黄色固体即为双(布比卡因)帕莫酸盐，收率74％。高效液相色谱(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析确认布比卡因和帕莫酸的摩尔比例为2:1。GC分析乙醇含量8.85％。

吸热峰：149.3℃(差热分析，SHIMADZU DTG-60A，升温速率10℃/min)；

熔融失重(105至188℃)：7.712％(热重分析，SHIMADZU DTG-60A，升温速率10℃/min)。结果综合表明为双(布比卡因)帕莫酸乙醇合物。

X粉末衍射图显示为晶型A。

制备实施例16制备双(布比卡因)帕莫酸盐，晶型A

将布比卡因50.5g(175mmol)溶于1400ml无水乙醇中，加热至回流，缓慢滴加帕莫酸二甲基亚砜溶液(27.2g(70mmol)溶于76ml二甲基亚砜)，滴加完毕，维持回流2h，然后缓慢降温至30℃，过滤，少量乙醇洗涤，于50℃真空干燥得51.3g黄色固体即为双(布比卡因)帕莫酸盐，收率75.9％。高效液相色谱(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析确认布比卡因和帕莫酸的摩尔比例为2:1。GC分析乙醇含量7.48％。

吸热峰：149.7℃(差热分析，SHIMADZU DTG-60A，升温速率10℃/min)。

熔融失重(105至180℃)：7.137％(热重分析，SHIMADZU DTG-60A，升温速率10℃/min)；

X粉末衍射图显示为晶型A。

制备实施例29制备双(布比卡因)帕莫酸盐，晶型C

将布比卡因7.73kg(26.8mol)溶于160kg无水乙醇中，加热至回流溶清，缓慢滴加帕莫酸二甲基亚砜溶液(4.16kg(10.7mol)溶于22.9kg二甲基亚砜)，滴加完毕，维持回流0.5h，然后缓慢降温至室温搅拌过夜，过滤，乙醇淋洗后再用注射用水淋洗滤饼，滤饼湿品再转移至反应釜中，加入220kg注射用水，室温搅拌过夜，过滤，注射用水淋洗，抽干，湿品于60℃鼓风干燥至干燥失重小于5％即可。得9.3kg淡黄色固体即为双(布比卡因)帕莫酸盐水合物，收率86.6％。高效液相色谱(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析确认布比卡因和帕莫酸的摩尔比例为2:1。GC分析乙醇含量<0.1％。TG/DSC分析结合X粉末衍射图显示为晶型C。

制备实施例30制备双(布比卡因)帕莫酸盐无溶剂合物

将制备实施例29所得晶型C固体5g置150℃烘箱1h，固体融化，冷却至室温，研细。

X粉末衍射图显示为无定形物，无明显衍射峰。

TG/DSC分析显示，熔点约112℃；熔融吸热峰123℃；25～105℃，105-180℃两个温度段无明显重量减失(<1％)，表明为无溶剂化物。

所得细粉加水磁力搅拌24小时，滤过，烘干，TG/DSC分析结合X粉末衍射图显示为晶型C。

上述结果表明晶型与无定形可相互转化。

制备实施例33布比卡因帕莫酸的共晶

将布比卡因和帕莫酸分别按照摩尔比1:1、2:1、4:1混合均匀，各取一部分作为物理混合物，其余置于烘箱中，加热(150℃)融化，降温固化后研碎得到淡黄色固体；另对布比卡因和帕莫酸单组份也同法热处理。分别测试其X粉末衍射、TG/DSC，结果如下表。

可见熔融共晶与单一物质或者其物理混合物有多重区别，物理混合X粉末衍射图即为两者简单加和，TG/DSC图中布比卡因有吸热峰，帕莫酸峰提前，可能与测试时随着温度升高，布比卡因已经熔融，到帕莫酸融化前，对帕莫酸产生一定的共融作用，影响了帕莫酸的熔融峰；而熔融共晶X粉末衍射图几乎无明显衍射峰(1:1共晶尚存部分帕莫酸特征峰)，TG/DSC图中布比卡因吸热峰基本消失。

制备实施例34制备双(左布比卡因)帕莫酸盐

71.5g盐酸左布比卡因(0.22mol)溶于1450ml水中，并加热至60℃。将45g帕莫酸二钠一水合物(0.1mol)溶于450ml水中，并在搅拌下滴加到盐酸左布比卡因水溶液中，滴加完毕，继续保持60℃搅拌0.5h，趁热过滤，250ml×2次淋洗滤饼，滤饼再用1000ml水打浆搅拌，过滤，抽干，滤饼于60℃鼓风干燥过夜，得固体粉末90g，收率93.3％。高效液相色谱(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析确认左布比卡因和帕莫酸的摩尔比例为2:1。

制剂实施例1

取制备实施例10化合物10g和甘露醇20g，加10mmol/L磷酸钠缓冲液(pH7.4)适量搅拌混悬，用Panda Plus 2000均质机均质，考察均质压力和循环次数对原料粒度的影响，并定容至100ml，所得产物为第一混悬液。粒径采用激光粒度分析仪(BT9300，辽宁丹东百特仪器有限公司)测定粒径，结果如下：

压力和循环次数	D10(μm)	D50(μm)	D90(μm)
				未处理	11.870	34.800	78.610
800Bar循环6次	0.892	4.244	8.767
				1200Bar循环2次	0.932	3.028	6.922
1200Bar循环4次	0.776	2.770	6.108
				1200Bar循环6次	0.610	1.343	6.579

另根据下表制备长效混悬液注射液：

	1a	1b
			第一混悬液(1200bar，循环6次均质)	100ml	100ml
羧甲基纤维素钠(CMC 7L2P)	1.5g	2g
			吐温-80	0.5g	1g
甘露醇	15g	20g
			10mmol/L磷酸钠缓冲液(pH7.4)	至200ml	至200ml

制剂实施例2

取制备实施例12化合物10g和甘露醇20g，加10mmol/L磷酸钠缓冲液(pH7.4)适量搅拌混悬，用Panda Plus 2000均质机均质，考察均质压力和循环次数对原料粒度的影响，并定容至100ml，所得产物为第一混悬液。粒径采用激光粒度分析仪(BT9300，辽宁丹东百特仪器有限公司)测定粒径，结果如下：

粒径	D10	D50	D90
				未处理	3.767	18.767	42.287
400bar循环2次	1.990	8.306	17.280
				400bar循环4次	1.586	7.107	14.890
400bar循环6次	1.524	4.885	11.199
				800bar循环2次	1.374	4.221	8.196
800bar循环4次	1.218	4.088	8.107
				800bar循环6次	1.268	3.502	6.994
1200bar循环2次	1.418	4.450	9.324
				1200bar循环4次	1.338	4.238	8.798
1200bar循环6次	1.245	3.807	8.744

另根据下表制备长效混悬液注射液：

	2a	2b
			第一混悬液(循环6次均质)	(1200bar)，100ml	(800bar)100ml
羧甲基纤维素钠(CMC 7M31F PH)	4g	0.5g
			吐温-80	1g	0.5g
甘露醇	20g	15g
			10mmol/L磷酸钠缓冲液(pH7.4)	至200ml	至200ml

制剂实施例3

取制备实施例12化合物10g，吐温-80 0.1g，加10mmol/L磷酸钠缓冲液(pH7.4)至100ml，搅拌混悬，用Panda Plus 2000均质机均质，配制成第一混悬液；均质后化合物粒径为：D10介于1.18μm，D50介于4.06μm，D90介于15.29μm。

另根据下表制备，混悬液。将混悬液分装至西林瓶，10ml/瓶，冷冻干燥(LGJ-18S冷冻干燥机)。使用前加注射用水9ml复溶，混悬。

第一混悬液(1200bar，循环6次均质)	100ml
		羧甲基纤维素钠(CMC 7M31F PH)	1g
吐温-80	0.4g
		甘露醇	35g
10mmol/L磷酸钠缓冲液(pH7.4)	至200ml

制剂实施例4

取制备实施例12化合物10g，吐温-80 0.5g，加10mmol/L磷酸钠缓冲液(pH7.4)至100ml，搅拌混悬，用T18digital匀浆机匀浆，配制成第一混悬液；均质后化合物粒径(测量三次)为：D10介于3.70至4.08μm，D50介于13.28至16.80μm，D90介于28.44至49.01μm。

另根据下表制备，制成长效混悬液注射液。将混悬液分装至西林瓶，10ml/瓶，通过采用LGJ-18S冷冻干燥机通过如下表示出的冷冻干燥升温程序进行冷冻干燥。使用前加注射用水9ml复溶，混悬。

第一混悬液	100ml
		羧甲基纤维素钠(CMC 7M31F PH)	1g
吐温-80	0.5g
		甘露醇	35g
10mmol/L磷酸钠缓冲液(pH7.4)	至200ml

冷冻干燥升温程序：

	温度	维持时间
			预冻	-40℃	2h
一次干燥	-20℃	2h
				-13℃	15h
二次干燥	-5℃	2h
				5℃	2h
	30℃	15h

制剂实施例5～7

取制备实施例29化合物双(布比卡因)帕莫酸(PB21)10g，用气流粉碎机(J-20型气流粉碎机，意大利马西姆粉碎技术有限公司)粉碎；

取吐温-80 0.1g，羧甲基纤维素钠0.6g，甘露醇5.0g，二水合磷酸二氢钠0.28g，置90ml水中搅拌溶解得基质溶液；

取粉碎后或未粉碎化合物(制备实施例29)4.82g，加基质90ml，搅拌使混悬均匀，1mol/L氢氧化钠调pH至6.5～7.5，再加水使总体积至100ml，搅拌混悬，制成长效混悬液注射液。

制剂实施例8～10

取制备实施例29化合物双(布比卡因)帕莫酸(PB21)，称取量见下表，分别制备第一混悬液和第二溶液，第一混悬液用Panda Plus 2000均质机均质，加入第二混悬液混悬分散，搅拌均匀，得混悬液，1mol/L氢氧化钠调pH至6.5～7.5，加水适量至1000ml混悬均匀；空白辅料采取第二混悬液方式一次配制。取混悬液或空白辅料溶液灌装于西林瓶，10ml/支，依实施例4冷冻干燥程序，冻干即得。对冻干进行相关测试，结果如下。

制剂实施例11

取制备实施例16化合物10g，加水30ml搅拌混悬，用Panda Plus 2000均质机均质(1000bar，循环3次)，粒径采用激光粒度分析仪(BT9300，辽宁丹东百特仪器有限公司)测定粒径，D10、D50、D90分别为0.923、3.887、8.025μm，所得产物为第一混悬液。另根据下表制备长效混悬液注射液：

第一混悬液(1000bar，循环3次均质)	制得全部l
		羧甲基纤维素钠(CMC 7M31F PH)	1.2g
吐温-80	0.2g
		甘露醇	9g
NaH<sub>2</sub>PO4.2H<sub>2</sub>O	0.312g
		10mmol/L磷酸钠缓冲液(pH7.4)	至200ml

对上述混悬液依实施例4冷冻干燥程序冻干即得。测定本品与制剂实施例11(辅料)粉末衍射，与辅料样品、晶型A、C比对发现，晶型A的特征峰4.9°/9.8°基本消失，晶型C的特征峰(10.8°/12.6°)明显，表明晶型A在混悬液制备和冻干过程中转化为晶型C。

制剂实施例12

取制备实施例30化合物2.17g、吐温-80 0.045g、甘露醇2.25g加水15ml混合均匀，加入氧化锆小球，用球磨机(puiverisette 7球磨机，PRITSCH)球磨，球磨参数：转速：1200rpm，时间：3min，间歇时间：15min，次数：10次，得第一混悬液，球磨后化合物粒径为：D10介于2.050μm，D50介于6.795 9μm，D90介于12.480μm；

取羧甲基纤维素钠(CMC 7MF PH)1.0g和磷酸二氢钠0.128g加入27ml水中搅拌水溶解，加入球磨后第一混悬液，搅拌使混悬均匀，1mol/L氢氧化钠调pH至6.5～7.5，再加水使总体积至45ml，搅拌混悬，制成长效混悬注射液。

制剂实施例13

取制备实施例29化合物100g，用气流粉碎机(J-20型气流粉碎机，意大利马西姆粉碎技术有限公司)粉碎，粉碎参数：进料气压：4kg，粉碎气压：4kg，进料器电机转速：500rpm，粉碎后化合物粒径为：D10＝1.125μm，D50＝3.017μm，D90＝6.224μm；

取吐温-80 0.1g，羧甲基纤维素钠(7L2P))1.0g，甘露醇2.5g，聚乙二醇400 2.0g，二水合磷酸二氢钠0.28g，置100ml水中搅拌溶解，1mol/L氢氧化钠调pH至6.5～7.5，得专用溶剂；

分别取粉碎后或未粉碎化合物0.174g与专用溶剂10ml，分别灌装，临用现配，制成长效混悬液注射液。

制剂实施例14

取丙二醇0.1g，羧甲基纤维素钠(7L2P))1.0g，，聚乙二醇400 2.0g，二水合磷酸二氢钠0.16g，置100ml水中搅拌溶解，1mol/L氢氧化钠调pH至6.5～7.5，得专用溶剂；

取粉碎后或未粉碎化合物1.74g与甘露醇2.5g混合均匀，得固体粉末，分别取混合后固体粉末0.314g与专用溶剂10ml，分别灌装，临用现配，制成长效混悬液注射液。

或者取粉碎化合物0.174g灌装于西林瓶作为A瓶，取专用溶剂10ml灌装于西林瓶作为B瓶，形成A、B组合药剂；临用前将B瓶内专用溶剂加入A瓶，振摇分散成混悬液，然后注射使用。

制剂实施例15双(布比卡因)帕莫酸和非甾体抗炎药的长效组合物

双(布比卡因)帕莫酸(PB21)和非甾体抗炎药(NSAID)的长效组合物简称PBNA

按下表取制剂实施例8冻干粉一支，10ml(相当于布比卡因100mg)，分别加入NSAID注射液(帕瑞昔布钠需先加入适量注射用水复溶)，后加适量注射用水至约10ml，制成PBNA制剂F15-1～F15-5。

制剂实施例16

取制备实施例29化合物(PB21)，称取量见下表，分别制备第一混悬液和第二溶液，第一混悬液用Panda Plus 2000均质机均质(800bar，循环3次)，加入NSAID粉末，搅拌分散后继续用Panda Plus 2000均质机均质(200bar，循环3次)解决NSAID粉末粒径和分散均匀性问题。然后加入第二混悬液混悬分散，搅拌均匀，得混悬液，加水适量至1000ml混悬均匀即得。

将上述混悬液灌装于西林瓶，10ml/支。

取部分分装后的溶液依实施例4冷冻干燥程序，冻干即得。为固体长效组合物。

制剂实施例17

取制备实施例29化合物PB21，加入含吐温-80和甘露醇的水溶液200ml中搅拌，用Panda Plus 2000均质机均质(800bar，循环3次)，继续加入塞来昔布粉末，搅拌分散后继续用Panda Plus 2000均质机均质(200bar，循环3次)，最后加水定容至500ml。

将上述混悬液灌装于西林瓶，2ml/支。

取部分分装后的溶液依实施例4冷冻干燥程序，冻干即得。为固体长效组合物

制剂实施例18

取制备实施例29化合物PB21 87g和塞来昔布5g，用气流粉碎机(J-20型气流粉碎机，意大利马西姆粉碎技术有限公司)粉碎，粉碎参数：进料气压：4kg，粉碎气压：4kg，进料器电机转速：500rpm。

取吐温-80 0.1g，羧甲基纤维素钠(7L2P))1.0g，甘露醇2.5g，聚乙二醇400 2.0g，二水合磷酸二氢钠0.28g，置100ml水中搅拌溶解，1mol/L氢氧化钠调pH至6.5～7.5，得专用溶剂。

或者取粉碎化合物0.184g(分别含PB21以布比卡因计100mg和塞来昔布10mg)灌装于西林瓶作为A瓶，取专用溶剂10ml灌装于西林瓶作为B瓶，形成A、B组合药剂；临用前将B瓶内专用溶剂加入A瓶，振摇分散成混悬液，然后注射使用。

或者取粉碎化合物18.4g(分别含PB21以布比卡因计10g和塞来昔布1mg)，加入专用溶剂1000ml，搅拌均匀，灌装于西林瓶中作为组合物制剂；也可以进一步冻干储存，临用前加入适量注射用水复溶分散后使用。

化合物性能测试

在本申请中，对根据本发明的由式(I)表示的难溶性复合物或其溶剂合物及其制剂在体外溶解度、溶出度以及动物体内系统药物代谢动力学等方面进行了测试。

测试实施例1

模拟体液溶解度试验

取实施例固体粉末约200毫克，悬浮于50毫升pH7.4磷酸缓冲液(0.01M PBS，含Na₂HPO4 8mM，KH₂PO₄ 2mM，NaCl 136mM，KCl 2.6mM)中，于37℃搅拌24小时，分别于5min，15min，30min，1h，2h，6h，24h取适量悬浊液，快速过滤并用甲醇稀释一倍，HPLC-a法测定溶于PBS缓冲液中的药物浓度。制备实施例化合物结果见下表(表1)。

其中布比卡因游离碱饱和溶解度1.45mM，罗哌卡因游离碱饱和溶解度1.36mM。

表1实施例化合物在模拟体液中的溶解度数据

结论：

从结果可看出，不同的难溶盐具有不同的溶解度，大部分盐的溶解度比游离碱大，因此按照常规技术推理无法确定制备难溶性盐，而且部分难溶盐在模拟体液介质中存在悬浮液的酸根碱基比例不稳定，更无任何技术原理依据可以揭示预测。比较而言，制备实施例7化合物(邻萘酚磷酸酯盐，约0.3mM)、制备实施例9化合物(罗哌卡因帕莫酸盐，约2.0mM)和实施例12、15、29、30化合物(双布比卡因帕莫酸盐，约0.3mM)具有很低的溶解度且悬浮液稳定。

测试实施例9

PBNA组合物皮内注射对豚鼠注射部位的局部麻醉镇痛作用研究

通过Hartley系豚鼠皮内注射布比卡因帕莫酸盐与非甾体抗炎药组合物，研究布比卡因帕莫酸盐与非甾体抗炎药对注射部位的局部麻醉镇痛作用及强度，并与已上市的盐酸布比卡因注射液作对比，验证布比卡因帕莫酸盐与非甾体抗炎药的长效局部麻醉镇痛作用。

在实施例中，筛选14只健康豚鼠(南京市江宁区青龙山繁殖场)，分为7组，每组2只，分别为布比卡因帕莫酸盐与非甾体抗炎药组合物(制剂实施例15处方F15-1～F15-4)的4组，以及布洛芬单方组、F15-3单方组和上市盐酸布比卡因注射液对照组(盐酸布比卡因注射液对照，上海朝晖药业有限公司)。详细给药方案见下表：

表1各组剂量信息与动物分组信息

给药前，动物脊柱左侧背部中1/3段区域皮肤脱毛，选用5号针头在脱毛区域(不同部位尽量选择相近注射部位)皮内注射相应药物，尽量使注射后丘疹呈圆形。给药后0.5、3、6、12、24、48h，用3号针头针刺豚鼠给药丘疹区域的划定部位，每次针刺9个点，以豚鼠皮肤收缩或嘶叫记为疼痛反应，反之记为无痛反应，记录无痛反应的总次数以计算无痛反应的发生率指标，以无痛反应发生的频率反应麻醉镇痛的程度。

表2PBNA组合物给药后的无痛反应率(％)

以上研究结果表明，布比卡因帕莫酸盐与非甾体抗炎药组合物具有良好的长效局部麻醉镇痛作用，能够维持局部麻醉镇痛效果达24～48小时，而盐酸布比卡因注射液仅能维持约30分钟。布洛芬单独给药也仅能发挥短时间镇痛，但其镇痛强度和持续时间明显弱于布比卡因帕莫酸盐单方和二者的组合物，布比卡因帕莫酸盐单方的镇痛作用持续时间也明显短于组合物，表明组合物有很好的协同作用。

测试实施例10

PBNA组合物皮内注射对豚鼠注射部位的局部麻醉镇痛作用研究

通过Hartley系豚鼠皮内注射布比卡因帕莫酸盐与非甾体抗炎药组合物，研究布比卡因帕莫酸盐与非甾体抗炎药对注射部位的局部麻醉镇痛作用及强度，并与已上市的盐酸布比卡因注射液作对比，验证布比卡因帕莫酸盐与非甾体抗炎药组合物的长效局部麻醉镇痛作用。

在实施例中，筛选12只健康豚鼠(南京市江宁区青龙山繁殖场)，分为6组，每组2只，分别为布比卡因帕莫酸盐与非甾体抗炎药组合物(制剂实施例16处方F16-1～F16-5)的5组和上市盐酸布比卡因注射液对照组(盐酸布比卡因注射液，上海朝晖药业有限公司)。详细给药方案见下表：

表1各组剂量信息与动物分组信息

给药前，动物脊柱左侧背部中1/3段区域皮肤脱毛，选用5号针头在脱毛区域(不同部位尽量选择相近注射部位)皮内注射相应药物，尽量使注射后丘疹呈圆形。给药后0.5、3、6、12、24、48h，用3号针头针刺豚鼠给药丘疹区域的划定部位，每次针刺9个点，以豚鼠皮肤收缩或嘶叫记为疼痛反应，反之记为无痛反应，记录无痛反应的总次数以计算无痛反应的发生率指标，用于后续的镇痛作用比较。

表2PBNA组合物给药后的无痛反应率(％)

以上研究结果表明，布比卡因帕莫酸盐与非甾体抗炎药组合物具有良好的长效局部麻醉镇痛作用，能够维持局部麻醉镇痛效果达48小时，甚至72小时，而盐酸布比卡因注射液仅能维持约30分钟。另外对比F15-3VS F16-3，F15-4VS F16-4可见，以微粒状态存在的非甾体抗炎药帕瑞昔布、布洛芬比溶液状态维持镇痛时间更久。

测试实施例11

PBNA组合物皮内注射对豚鼠注射部位的局部麻醉镇痛作用研究

通过Hartley系豚鼠皮内注射布比卡因帕莫酸盐与塞来昔布组合物(制剂实施例17)，研究塞来昔布的剂量效应，并与已上市的盐酸布比卡因注射液作对比。

在实施例中，筛选12只健康豚鼠(南京市江宁区青龙山繁殖场)，分为6组，每组2只，分别为布比卡因帕莫酸盐与塞来昔布组合物(制剂实施例17处方F17-1～F17-5)的5组和6组组和上市盐酸布比卡因注射液对照组(盐酸布比卡因注射液，上海朝晖药业有限公司)。详细给药方案见下表：

表1各组剂量信息与动物分组信息

表2PBNA组合物给药后的无痛反应率(％)

以上研究结果表明，布比卡因帕莫酸盐与塞来昔布组合物具有良好的协同长效镇痛作用，塞来昔布剂量在0.16～2mg范围内均有良好协同作用。

以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，组合，这些均属于本发明的保护范围。

Claims

1.长效组合物，包括：酰胺类局麻药的难溶性复合物或其溶剂合物和非甾体抗炎药。

2.如权利要求1的组合物，其中酰胺类局麻药选自布比卡因，罗哌卡因，左布比卡因，地布卡因，甲哌卡因及其组合；酰胺类局麻药的难溶性复合物选自酰胺类局麻药与二苯甲酰酒石酸、二对甲苯甲酰酒石酸、邻萘酚磷酸酯、樟脑磺酸或帕莫酸形成的复合物；酰胺类局麻药的难溶性复合物的溶剂合物选自甲醇合物、乙醇合物、丙酮合物或水合物。

3.如权利要求2的组合物，酰胺类局麻药的难溶性复合物或其溶剂合物选自布比卡因，罗哌卡因或左布比卡因与帕莫酸形成的复合物或其溶剂合物。

4.如权利要求3的组合物，酰胺类局麻药的难溶复合物或其溶剂合物，双(布比卡因)帕莫酸水合物。

5.如权利要求1的组合物，酰胺类局麻药的难溶复合物或其溶剂合物为中位粒径D₅₀值在0.1~50 μm范围内的固体颗粒。

6.如权利要求1的组合物，其中非甾体抗炎药选自阿司匹林，二氟尼柳，布洛芬，右旋布洛芬，萘普生，酮洛芬，右旋酮洛芬，洛索洛芬，非诺洛芬，氟比洛芬，氟比洛芬酯，双氯芬酸，吲哚美辛，舒林酸，阿西美辛，依托度酸，萘丁美酮，美洛昔康，吡罗昔康，卓昔康，替诺昔康，氯诺昔康，尼美舒利，塞来昔布，罗非昔布，艾瑞昔布，依托昔布，帕瑞昔布及其盐，及其组合。

7.如权利要求1的组合物，酰胺类局麻药的难溶复合物或其溶剂合物以酰胺类局麻药计和非甾体抗炎药在所述组合物中的重量比约0.1:1~100:1。

8.如权利要求1的组合物，还包括下列各项中的一种或多种药学上适用的辅料：助悬剂、表面活性剂、填充剂、防腐剂、等渗调节剂、pH调节剂、缓冲剂和水。

9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述助悬剂选自羧甲基纤维素或其钠盐、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、透明质酸钠和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；所述表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯85、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、卵磷脂、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇类、聚氧乙烯与聚氧丙烯醚类、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯中的一种或多种；所述填充剂选自甘露醇、蔗糖、麦芽糖、木糖醇、乳糖、葡萄糖、淀粉和山梨醇中的一种或多种；所述防腐剂选自苯甲酸、苯甲醇、丁基化羟基甲苯醚、丁基化羟基甲苯、氯丁醇、没食子酸酯、羟基苯甲酸酯、乙二胺四乙酸及其盐、氯甲酚、间甲酚、氯化苄乙氧铵、氯化肉豆蔻基-γ-甲基吡啶、苯基乙酸汞、硫柳汞中的一种或多种；所述等渗调节剂选自甘露醇、山梨醇、氯化钠、葡萄糖、蔗糖、果糖、乳糖中的一种或多种；并且所述缓冲剂选自磷酸盐、醋酸盐、枸橼酸盐和三羟甲基氨基甲烷缓冲液中的一种或多种。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物在预防或治疗手术、手术中和手术后疼痛中的应用。