BR112020024822A2 - processos para a preparação de sugammadex - Google Patents
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Abstract
A presente invenção fornece processos
para o preparo de sugammadex:
(I).
Em um aspecto, é fornecido um processo para a preparação de sugammadex a
partir de 8-per-desoxi-8-bromo-¿-ciclodextrina e ácido
3-mercaptopropiônico. Em outro aspecto, é fornecido um processo
alternativo para a preparação de sugammadex a partir de
8-per-desoxi-8-bromo-¿-ciclodextrina e 3-mercaptopropionato dissódico.
Em outro aspecto, é fornecido um processo para a preparação de
8-per-desoxi-8-bromo-¿-ciclodextrina, que pode ser usado na produção de
sugammadex. Em um tal aspecto, é fornecido um processo para a preparação
de 8-per-desoxi-8-bromo-¿-ciclodextrina a partir de ¿-ciclodextrina e
um agente de bromação. Em outro tal aspecto, é fornecido um processo
para a preparação de 8-per-desoxi-8-bromo-¿-ciclodextrina compreendendo,
inter alia, reagir ¿-ciclodextrina com um agente de bromação
eletrofílico, um agente desoxigenante e um ácido na presença de um
solvente orgânico.
Description
[001] Essa invenção diz respeito a um novo processo para fazer o produto farmacêutico sugammadex.
[002] O Sugammadex é uma ciclodextrina modificada com a seguinte estrutura: Nao Ç 3 À no É o zação E? on RITA
A O No A ol º es oh Ho o o Os eo RE O 'oNa o To A, mo não O o sugammadex .
[003] O Sugammadex foi aprovado em 2008 pela EMEA e em 2015 pela USFDA para a reversão do bloqueio neuromuscular induzido por brometo de rocurônio e brometo de vecurônio em adultos submetidos à cirurgia. É comercializado na forma de solução estéril para injeção intravenosa com a marca BRIDIONº. O Sugammadex é revelado e reivindicado no WO2001/040316, publicado em 7 de junho de 2001, juntamente com um método para sua síntese. Permanece uma necessidade na técnica de uma síntese aprimorada de sugammadex. A presente invenção aborda essa necessidade.
[004] A invenção fornece um processo para a preparação de sugammadex. Em um aspecto, é fornecido um processo para a preparação de sugammadex:
, não 3 Q dd No ae No o Z/ontora | O o oo no SM xo no A, o º Sh oh mote [E oo A [Ss o 'oNa o TEA nao0 OS nao SS o sugammadex compreendendo: dissolver 8-per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina em um solvente; adicionar ácido 3-mercaptopropiônico para formar uma primeira solução; adicionar uma solução aquosa básica à primeira solução a uma taxa suficiente para manter a temperatura da solução resultante entre cerca de 5ºC e 40ºC; agitar a solução resultante na presença de calor; ajustar o pH da mistura resultante para a partir de 7a 13; e isolar o produto sugammadex.
[005] Em outro aspecto, é fornecido um processo para a preparação de sugammadex o não
QT d No É a Mo > Yo NX Ú DL o NS ot MON SA xo no A, o º Sh oh No q 9 Don Os mote e, onto NR ss o lona o Ter e) 8 nao nao SS o sugammadex compreendendo: dissolver um reagente de solubilidade aprimorada em uma mistura de solvente para formar uma primeira solução; adicionar 3-mercaptopropionato dissódico à primeira solução para formar uma segunda solução; adicionar 8-per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina à segunda solução para formar uma terceira solução; agitar a terceira solução na presença de calor; e isolar o produto sugammadex.
[006] Em outro aspecto, é fornecido um processo para a preparação de 8- per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina de fórmula:
E B o.
FA FTA oH são NO o HO N/Í mn Dy oH o! Non om5 Br Pon oro E ao/E
P SB er 8-per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina compreendendo: formar uma solução compreendendo y-ciclodextrina de fórmula: oH Ho no
GA 7 OH 18º NC o HO IN se) o o o o o & j. Nor Sí on o onjo Ho joH oo” Te et 2 no” ou y-ciclodextrina um solvente orgânico; e um agente de bromação; aquecer a solução resultante; e isolar a 8-per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina. O produto 8-per-desoxi-8- bromo-y-ciclodextrina a partir de y-ciclodextrina pode ser usado como material de partida em qualquer um dos aspectos acima da invenção para a produção de sugammadex. Em uma modalidade preferencial, uma quantidade de água suficiente para suprimir a reação é adicionada à solução resultante antes do isolamento.
[007] Em outro aspecto, é fornecido um processo alternativo para a preparação de 8-per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina de fórmula:
E Br o, 12/RMT S o oToR nor Si o oH o! ron er N on o Br Pon oro º re ot/2 B' e Br . 8-per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina compreendendo: reagir y-ciclodextrina de fórmula:
to & Pg
ETA e ”S FP %S no” Sou oo to no” ou y-ciclodextrina com um agente de bromação eletrofílico, um agente desoxigenante e um ácido na presença de um solvente orgânico; aquecer a mistura resultante; adicionar à mistura uma solução compreendendo água e um ácido e misturar a solução resultante; e isolar a 8-per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina. O produto 8-per-desoxi-8- bromo-y-ciclodextrina de y-ciclodextrina pode ser usado como material de partida em qualquer um dos aspectos acima da invenção na produção de sugammadex.
[008] Os exemplos fornecidos na presente invenção são para fins ilustrativos de modo que a invenção possa ser mais completamente entendida. Estes exemplos não devem ser interpretados como limitando a invenção de qualquer maneira.
[009] Abreviações r.t. (Ou R.T.): Temperatura Ambiente DEF: N, N-Dietilformamida DMF: N N-Dimetilformamida DMA: N N-dimetilacetamida DMI: 1,3-dimetil-2-imidazolidinona
DMPU: 1,3-dimetil-,3,4,5,6-tetraidro-2(1H)-pirimidinona DMSO: dimetilsulfóxido DME: 1,2-dimetoxietano H (ou h): hora(s) HPLC: cromatografia líquida de alta pressão KF: Titulação de Karl Fischer NMP: 1-metil-2-pirrolidinona Py: Piridina TMU: 1,1,3,3-tetrametilureia TEG: trietilenoglicol V: volume(s) é definido como a quantidade de solvente usada com base na quantidade do reagente limitante relevante; ou seja, 1V (ou 1v) = 1 ml de solvente para cada grama do reagente limitante.
[010] Os solventes e reagentes que estão disponíveis comercialmente foram usados como recebidos. Todos os solventes e reagentes indicados como estando comercialmente disponíveis podem ser obtidos a partir de muitos fornecedores comerciais, incluindo, por exemplo, Sigma Aldrich, St. Louis, MO, EUA.
PREPARAÇÃO DE 8-PER-DESOXI-8-BROMO-GAMA-CICLODEXTRINA e ÁCIDO 3-MERCAPTOPROPIÔNICO
[011] Em um aspecto, é fornecido um processo para a preparação de sugammadex:
, não 3 Q dd mA C. Não o
GOES O ho d oo Wa neo A, " Y º Sh oh mote [E oo A RE 2 lona o ETTA nO neo o sugammadex compreendendo: dissolver 8-per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina em um solvente; adicionar ácido 3-mercaptopropiônico para formar uma primeira solução; adicionar uma solução aquosa básica à primeira solução a uma taxa suficiente para manter a temperatura da solução resultante entre cerca de 5ºC e 40ºC; agitar a solução resultante na presença de calor; ajustar o pH da mistura resultante para a partir de 7a 13; e isolar o produto sugammadex.
[012] Convenientemente, a solução aquosa básica e a primeira solução podem ser preparadas em reatores separados (ou outros recipientes ou vasos adequados) antes de serem combinadas. Outros reatores, recipientes ou vasos são bem conhecidos pelos técnicos no assunto.
[013] Como observado acima, 8-per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina é dissolvido em um solvente e ácido 3-mercaptopropiônico é adicionado para formar uma primeira solução. Os solventes adequados úteis para formar a primeira solução estão disponíveis comercialmente. Em outra modalidade, o veículo é um solvente orgânico. Em outra modalidade, o solvente é 1-metil-2- pirrolidinona (NMP), N,N-dimetilformamida (DMF); N,N-dietilformamida (DEF);
1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); 1,3-dimetil-,3,4,5,6-tetraidro-2(1H)- pirimidinona (DMPU); piridina (Py); 1,2-dimetoxietano (DME); 1,1,3,3- tetrametilureia (TMU); trietilenoglicol (TEG); dimetilsulfóxido (DMSO); água; carbonato de dietila; metanol; N N-dibutilformamida; N N-dimetilacetamida (DMA); N N-dietilacetamida; 1-etil-2-pirrolidona; 1-octil-2-pirrolidona; ou 1- ciclohexil-2-pirrolidona; ou misturados mesmos. Em uma modalidade preferencial, o solvente é o 1-metil-2-pirrolidinona (NMP).
[014] EM uma modalidade, a temperatura da primeira solução compreendendo 8-per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina, solvente e ácido 3- mercaptopropiônico é controlada durante a adição da solução aquosa básica. Em uma modalidade, a temperatura da primeira solução é mantida (ou ajustada para estar) na faixa de 18ºC a 35ºC. Em outra tal modalidade, a temperatura da primeira solução é mantida na faixa de 25ºC a 32ºC. Em outra tal modalidade, a temperatura da primeira solução é mantida na faixa de 5ºC a 40ºC. Em outra tal modalidade, a temperatura da primeira solução é mantida na faixa de 10ºC a 30ºC. Em outra tal modalidade, a temperatura da primeira solução é mantida na faixa de 15ºC a 25ºC. Em tal outra modalidade, a temperatura da primeira solução é mantida a 20ºC.
[015] Uma solução aquosa básica apropriada para uso na presente invenção pode ser adquirida ou preparada por métodos conhecidos pelos técnicos no assunto. Em uma modalidade não limitante, a solução aquosa básica pode ser preparada ao se misturar uma base adequada e água. As bases adequadas para uso na solução aquosa básica estão disponíveis comercialmente. Em uma modalidade, a base é hidróxido de sódio, carbonato de sódio, fosfato de sódio, bis(trimetilsilil)amida de sódio, terc-butóxido de sódio ou terc-pentóxido de sódio, ou uma mistura dos mesmos. Em uma modalidade preferencial, a base é hidróxido de sódio. Em uma alternativa a cada uma das modalidades anteriores, a concentração de base na água varia de 6% a 24%. Em outra alternativa de cada uma das modalidades anteriores, a concentração de base na água varia de 10% a 15%. Em uma alternativa a cada uma das modalidades anteriores, a concentração de base na água varia de 13% a 14%.
[016] EM uma modalidade, a solução aquosa básica de acordo com qualquer uma das modalidades descritas acima é adicionada lentamente à primeira solução. Em tal modalidade, a solução aquosa básica de acordo com qualquer uma das modalidades descritas acima é adicionada ao longo de pelo menos uma hora ou mais.
[017] Depois que a solução aquosa básica de acordo com qualquer uma das modalidades descritas acima é adicionada à primeira solução ser completada, a solução resultante é agitada na presença de calor. EM uma modalidade, após a adição da solução aquosa básica à primeira solução ser concluída, a solução resultante é aquecida a uma temperatura de pelo menos 20ºC. Em outra modalidade, a solução é aquecida a uma temperatura entre 20ºC e 100ºC. Em outra modalidade, a solução é aquecida a uma temperatura entre 40ºC e 70ºC. Em outra modalidade, a solução é aquecida a uma temperatura entre 40ºC e 60ºC. Em outra modalidade, a solução é aquecida a uma temperatura entre 45ºC e 65ºC Em uma modalidade, a solução é aquecida a uma temperatura de cerca de 50ºC. Em uma modalidade, a solução é agitada por pelo menos 1 hora (em outra modalidade, pelo menos 2 horas) enquanto a temperatura é mantida de acordo com qualquer uma das modalidades descritas no parágrafo acima. Em outra modalidade, a solução é agitada de 1 hora a 30 horas (em outra modalidade, de 2 horas a 30 horas) enquanto a temperatura é mantida de acordo com qualquer uma das modalidades descritas no parágrafo acima. Em outra modalidade, a solução é agitada por cerca de 10 horas a cerca de 50ºC. Em outra modalidade, a solução é agitada por cerca de 4 horas a cerca de 50ºC.
[018] O pH da solução resultante é então ajustado para 6 a 13 por meio da adição de uma quantidade adequada de ácido ou base conforme necessário. Em uma modalidade, o pH da solução resultante é ajustado para 6,7 a 13. Em outra modalidade, o pH da solução resultante é ajustado para 7 a 13. Em outra modalidade, o pH da solução resultante é ajustado para 7 a 9,5. Em outra modalidade, o pH da solução resultante é ajustado para 7 a 10. Em outra modalidade, o pH da solução resultante é ajustado de 7,5 a 8. Em outra modalidade, o pH da solução resultante é ajustado para 8,5 a 9,5. Ácidos e bases adequados estão disponíveis comercialmente e são conhecidos pelos técnicos no assunto. Em uma modalidade, o ácido é selecionado a partir de ácido hidroclorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromídrico, ácido acético, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluoroacético, ácido trifluorometanosulfônico. (todos os ácidos estão disponíveis na Sigma Aldrich) e misturas dos mesmos; a base (se necessário) é hidróxido de sódio, carbonato de sódio, fosfato de sódio, bicarbonato de sódio, hidrogenofosfato de sódio, etóxido de sódio ou metóxido de sódio (todas as bases estão disponíveis na Sigma Aldrich), e misturas dos mesmos. Em uma modalidade, o ácido é ácido clorídrico aquoso e a base (se necessário) é hidróxido de sódio.
[019] O sugammadex assim produzido é opcionalmente isolado. Em uma modalidade, o isolamento é alcançado por meio da adição de um antisolvente à solução para precipitar sugammadex. Antisolventes adequados estão disponíveis comercialmente. Em uma modalidade, o antisolvente é metanol, etanol, isopropanol e tetraidrofurano. Em uma modalidade preferencial, o antisolvente é metanol.
[020] Preferencialmente, o antisolvente é adicionado lentamente. Em uma modalidade, o antisolvente, que pode ser selecionado a partir de qualquer uma das modalidades descritas acima, é adicionado ao longo de pelo menos 20 minutos.
[021] Após a adição do antisolvente ter sido concluída, a solução resultante é opcionalmente agitada para formar uma pasta. Em uma modalidade, a solução é agitada por pelo menos 30 minutos. Em outra modalidade, a solução é agitada de 30 minutos a 24h. Em uma modalidade preferencial, a solução é agitada por 2 horas após a adição do antisolvente.
[022] A pasta formada é filtrada, e o sólido coletado é lavado com solvente ou uma mistura de água e solvente. Solventes adequados estão disponíveis comercialmente e incluem, mas não se limitam a metanol, etanol, isopropanol, NMP e misturas dos mesmos, e misturas de tais solventes e água. O sólido obtido pode ser seco, por exemplo, sob vácuo, para produzir o produto desejado.
Exemplo 1: Preparação de sugammadex a partir de 8-per-desoxi-8-bromo- y-ciclodextrina e ácido 3-mercaptopropiônico o “ o ne AU tao or FOX IES Es os Br SH o. Ss o! Ho. jo! Pai o —ES > L oH o! X So Solvente, calor e e on Br O Don s DE JE Lu, Sê e o e Nao No '& per-desoxi-B-bromo-gama-ciclodextrina º sugammadex
[023] Em um reator de 10L, 8-per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina (400,0 g, 196,64 mmol, 88,5% em peso) foi dissolvido em NMP (2000 mL) e ácido 3- mercaptopropiônico (273,6 mL, 3144 mmol) foi adicionado. A solução foi arrefecida a 20ºC. A solução de hidróxido de sódio-água (1600 mL, 6080 mmol, 13,4% em peso) foi adicionada à solução no reator de 10L ao longo de 1,5 h enquanto a temperatura foi mantida entre 20 a 23ºC. Após concluir a adição, a reação foi aquecida a 50ºC e agitada por 3h. O produto desejado foi isolado. O isolamento foi alcançado ajustando o pH para 7 a 8 usando HCl aquoso a 6 N (231,2 mL, 1141,4 mmol). Metanol (2800 mL) foi então adicionado a 18ºC a 20ºC ao longo de 2 h e a mistura foi agitada por 2 h a 18ºC a 20ºC. A pasta foi filtrada, e o sólido foi lavado com metanol:água (v/v) a 8:1 (2000 mL). O sólido obtido foi seco sob vácuo para produzir o produto sugammadex desejado em 449,2 g (87,74% em peso, rendimento isolado de 92%). Os dados analíticos que caracterizam o sugammadex obtido estão de acordo com as caracterizações do mesmo fornecidas na literatura. Adam, J. M., etal. |. Med. Chem. 2002, 45, 1806-
1816. Exemplo 1A: Preparação de sugammadex a partir de 8-per-desoxi-8-bromo- y-ciclodextrina e ácido 3-mercaptopropiônico o ”. o . Fa / ES Ç or Br SH o, $ fo), HO. o! on o me VT” ou X. is Solvente, calor e Ee Br o Ss o No EU. Br ie o e nao no S-per-desoxi-S&-bromo-gama-cidodextrina o sugammedex
[024] Em um reator de 30L, 8-per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina (1000,0 8, 493,8 mmol, 88,9% em peso) foi dissolvido em NMP (5L) e ácido 3- mercaptopropiônico (721 mL, 8292 mmol) foi adicionado. A solução foi arrefecida a 20ºC. Uma solução de hidróxido de sódio-água (41, 16.06 mol, 13,8% em peso) foi adicionada à solução no reator de 30L ao longo de 4 h enquanto a temperatura foi mantida entre 18ºC a 23ºC. Após concluir a adição, a mistura de reação foi aquecida a 50ºC e agitada por 3h. O produto desejado foi isolado. O isolamento foi alcançado ajustando o pH para 8,5 a 9,5 usando HCl aquoso a 6 N (597 mL, 3,581 mol). Metanol (6L) foi então adicionado a 18ºC a 20ºC ao longo de 4hea mistura foi agitada por 2 h a 18ºC a 20ºC. A pasta foi filtrada, e o sólido foi lavado com metanol:água (v/v) a 8:1 (5L). O sólido obtido foi seco sob vácuo para produzir o produto sugammadex desejado em 1,041 kg (93,76% em peso, rendimento isolado de 91,4%). PREPARAÇÃO DE SUGAMMADEX A PARTIR DE 8-PER-DESOXI-8-BROMO- GAMA-CICLODEXTRINA E 3-MERCAPTOPROPIONATO DISSÓDICO
[025] Em outro aspecto, é fornecido um processo para a preparação de sugammadex nao s D não e. na No o
FT ". o A ot no NE mo, Y o e ok
H 9 Don 5 mo at 2” HH. ge IRA nao OS nao o sugammadex compreendendo: dissolver um reagente de solubilidade aprimorada em uma mistura de solvente para formar uma primeira solução; adicionar 3-mercaptopropionato dissódico à primeira solução para formar uma segunda solução; adicionar 8-per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina à segunda solução para formar uma terceira solução; agitar a terceira solução na presença de calor; e isolar o produto sugammadex.
[026] Os reagentes de solubilidade aprimorada adequados para uso no processo estão disponíveis comercialmente. Em uma modalidade, o reagente de solubilidade aprimorada é selecionado a partir de 4-tosilato de sódio, 3-tosilato de sódio, 2-tosilato de sódio, 2,4-dimetilbenzeno sulfonato de sódio, 4- isopropilbenzeno sulfonato de sódio, 4-etilbenzeno sulfonato de sódio, 3- etilbenzeno sulfonato de sódio, 2-etilbenzeno sulfonato de sódio, 4- bromobenzeno sulfonato de sódio, 3-bromobenzeno sulfonato de sódio, 2- bromobenzeno sulfonato de sódio, 4-clorobenzeno sulfonato de sódio, 3- clorobenzeno sulfonato de sódio, 2-clorobenzeno sulfonato de sódio, 4- fluorobenzeno sulfonato de sódio, 3-fluorobenzeno sulfonato de sódio, 2- fluorobenzeno sulfonato de sódio, 4-metioxibenzeno sulfonato de sódio, 3- metioxibenzeno sulfonato de sódio, 2-metioxibenzeno sulfonato de sódio, 1- hexanossulfonato de sódio , 1-heptano sulfonato de sódio, N-lauroil sarcosina, dodecil sulfato de sódio, taurocolato de sódio, benzoato de sódio, 3,5- dimetilbenzeno sulfonato de sódio, 4-isopropilbenzenosulfonato e benzoato de sódio. Em uma modalidade preferencial, o reagente de solubilidade aprimorada é 4-tosilato de sódio.
[027] Os solventes adequados úteis para formar a primeira solução estão disponíveis comercialmente. Em uma modalidade, o solvente é uma mistura de água e um solvente orgânico. Em outra modalidade, o solvente é um solvente orgânico. Em uma modalidade, o solvente orgânico é selecionado a partir de tetraidrofurano (THF), 2-metiltetraidrofurano (MeTHF), 1,2-dimetoxietano (DME), diclorometano (DCM), éter dietílico (Et2O), anisol, éter ciclopentilmetílico (CPME), álcool t-amílico, éter dietílico de etilenoglicol, éter dimetílico de etilenoglicol, ou uma mistura de dois ou mais dentre os anteriores, opcionalmente em admistura adicional com água. Em uma modalidade preferencial, o solvente é uma mistura de água e tetraidrofurano (THF).
[028] Conforme observado acima, a terceira solução é agitada na presença de calor. Em uma modalidade, a solução é aquecida a uma temperatura entre 20ºC e 100ºC. Em outra modalidade, a solução é aquecida a uma temperatura entre 40ºC e 60ºC. Em uma modalidade, a solução é aquecida a uma temperatura de cerca de 50ºC. Em uma modalidade, a solução é agitada por pelo menos 2 horas enquanto a temperatura é mantida de no acordo com qualquer uma das temperaturas anteriores. Em outra modalidade, a solução é agitada de 2 a 30 horas enquanto a temperatura é mantida no acordo com qualquer uma das temperaturas anteriores. Em outra modalidade, a solução é agitada por cerca de horas a cerca de 50ºC.
[029] O sugammadex é isolado por precipitação com um antisolvente. Os antisolventes adequados estão disponíveis comercialmente. Em uma modalidade, o antisolvente é selecionado a partir de metanol, etanol, isopropanol e tetraidrofurano. Em uma modalidade preferencial, o antisolvente é metanol. Preferencialmente, o antisolvente é adicionado lentamente. Em uma modalidade, o antisolvente é adicionado ao longo de pelo menos 20 minutos. Em outra modalidade, o antisolvente é adicionado ao longo de um período de minutos a 20 horas. Em outra modalidade, o antisolvente é adicionado ao longo de cerca de 50 minutos.
[030] Após o antisolvente de acordo com qualquer uma das modalidades descritas acima ter sido adicionado, a solução resultante é opcionalmente agitada para formar uma pasta. Em uma modalidade, a solução é agitada por pelo menos 30 minutos. Em outra modalidade, a solução é agitada de 30 minutos a 24 horas. Em uma modalidade preferencial, a solução é agitada por cerca de 16 horas após a adição de antisolvente.
[031] A pasta formada é então filtrada e lavada com o antisolvente ou uma mistura de água e antisolvente. O sólido assim obtido pode ser seco, por exemplo, sob vácuo, para produzir o produto sugammadex desejado. Em uma modalidade, 1 volume de antisolvente de acordo com qualquer uma das modalidades acima é usado para lavar o sólido. Em uma modalidade preferencial, 3 volumes de uma mistura de antisolvente/água de acordo com qualquer uma das modalidades acima são usados para lavar o sólido de sugammadex. Exemplo 2: Preparação de sugammadex a partir de 8-per-desoxi-8-bromo- y-ciclodextrina e 3-mercaptopropionato dissódico o . não s s "auge - ng " to Cs to SE é ? o NãO. , s o S die É 3 Cas Br o Tou Os o Teor > o o or E N "e .” são 8-per-desoxi-B-bromo-gama-ciclodextrina º sugammadex
[032] 4-tosilato de sódio (1,53 g, 7,50 mmol, 95% em peso) foi dissolvido em uma mistura de THF (42,5 mL) e água (10 mL) para formar uma primeira solução. 3-mercaptopropionato dissódico (9,04 g, 37,5 mmol, 62% em peso) foi carregado na primeira solução em duas porções para formar uma segunda solução. 8-per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina (5,00 g, 2,50 mmol, 85% em peso) foi carregado na segunda solução em cinco porções para formar uma terceira solução. A mistura resultante foi aquecida a 50ºC e mantida por 10h com agitação. O produto desejado foi isolado. O isolamento foi alcançado por meio do ajuste de pH foi ajustado para 7 a 14 usando HCl aquoso a 18% ou solução aquosa de NaOH a 19%. Água (5 mL) foi adicionada após o ajuste de pH e formou- se uma camada aquosa e uma camada orgânica. A camada aquosa foi coletada.
O metanol (18 mL) foi então adicionado à camada coletada a 23ºC, formando um precipitado. A pasta foi agitada durante 1 h a 23ºC, então o metanol (11 mL) foi carregado lentamente na pasta ao longo de 45 minutos. A pasta foi filtrada, e o sólido foi lavado com uma mistura de metanol e água (15 mL, 8:1). O sólido obtido foi seco sob vácuo para produzir o produto sugammadex desejado. Os dados analíticos que caracterizam o sugammadex obtido estão de acordo com as caracterizações do mesmo fornecidas na literatura. Adam, |. M., etal. ]. Med. Chem. 2002, 45, 1806-1816.
PREPARAÇÃO DE 8-PER-DESOXI-8-BROMO-GAMA-CICLODEXTRINA a partir de GAMA-CICLODEXTRINA
[033] Em outro aspecto, é fornecido um processo para a preparação de 8- per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina de fórmula:
EA ETR a
SN bo" % H o! Caen /2 e SB 8-per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina a partir de y-ciclodextrina compreendendo: formar uma solução compreendendo vy-ciclodextrina de fórmula:
no & > — x
ETA e ”S oH ol é à Ho” PE A o Tor, À no” ou y-ciclodextrina um solvente orgânico; e um agente de bromação; aquecer a solução resultante; e isolar a 8-per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina. Em uma modalidade preferencial, uma quantidade de água suficiente para suprimir a reação é adicionada à solução resultante antes do isolamento.
[034] A y-ciclodextrina adequada está disponível comercialmente. A y- ciclodextrina normalmente disponível comercialmente compreende cerca de 10% de água em peso. Preferencialmente, a y-ciclodextrina é anidra, compreendendo menos de 10.000 ppm de água em peso. Mais preferencialmente, a y-ciclodextrina compreende menos que 1000 ppm de água em peso. Adequadamente, a y-ciclodextrina pode ser obtida a partir de fontes comerciais e seca até o grau desejado por métodos conhecidos pelos técnicos no assunto. Tais métodos incluem, mas não se limitam a, destilação azeotrópica com um solvente orgânico adequado (como DMF), ou por secagem com P2Os a temperaturas elevadas (por exemplo, 100ºC) sob vácuo. Em uma modalidade, a y-ciclodextrina foi seca através de destilação azeotrópica com DMF até o valor KF (titulação de Karl Fischer) ser menor que 0,1%.
[035] Os solventes orgânicos adequados estão disponíveis comercialmente. Em uma modalidade, o solvente orgânico é N, N-dimetilformamida (DMF), N,N-
dietilformamida (DEF), N,N-dibutilformamida, N,N-dimetilacetamida (DMA), 1- metil-2-pirrolidinona (NMP), 1-etil-2-pirrolidona , 1-octil-2-pirrolidona, ou 1- ciclohexil-2-pirrolidona, ou misturas dos mesmos. Em uma modalidade preferencial, o solvente orgânico é N,N-dimetilformamida (DMF). Em outra modalidade preferencial, a y-ciclodextrina é anidra e o solvente orgânico é N,N- dimetilformamida (DMF). Como será apreciado por um técnico no assunto, o volume de y-ciclodextrina e a solução de solvente podem variar amplamente em função da quantidade necessária. Normalmente, e em uma modalidade, o volume variará entre 5 a 20V. Em outra modalidade, o volume é 12V.
[036] Os agentes de bromação adequados incluem, mas não se limitam a, brometos de N-(bromometileno)-N-alquilmetanamínio, que estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados a partir de métodos bem conhecidos pelos técnicos no assunto. Vide, por exemplo, Giles, P. R. e Marson, C. M. (2001). Dimethylbromomethyleneammonium Bromide. In: Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, (Ed.). doi:10.1002/047084289X.rd317m. Brometos de N- (bromometileno)-N-alquilmetanamínio exemplares incluem aqueles de fórmula estrutural: Rº Na Br em que cada Rº é independentemente (C1-Cs) alquila. Em uma modalidade, cada R' é independentemente metila (comercial), etila, n-propila ou n-butila. Em uma modalidade, cada Rº é independentemente metila, etila ou n-butila. Os agentes de bromação adequados também incluem, mas não se limitam a, brometo de bromometilenemorfolínio (referido alternativamente como brometo de N-(bromometileno)-N-morfolínio) com a estrutura:
o
E Br . Vide, por exemplo, Chmurski, K.; Defaye, J.; Tetrahedron Letters 1997, 38, 7365-7368.
[037] Assim, em uma modalidade, o agente de bromação é selecionado a partir de brometo de N-(bromometileno)-N-alquilmetanamínio de fórmula: Rº so Br , em que cada Rº é, independentemente, metila, etila ou n-butila, e brometo de bromometilenemorfolínio (referido alternativamente como brometo de N-(bromometileno)-N-morfolínio) de fórmula: o
O Br .
[038] Em uma modalidade preferencial, o agente de bromação é brometo de N-(bromometileno)-N-alquilmetanamínio de fórmula: Rº Ri Br BO Tv , em que cada Rº é metil. Em tais modalidades, o brometo de N- (bromometileno)-N-alquilmetanamínio é referido na presente invenção como brometo de N-(bromometileno)-N-metilmetanamínio.
[039] Como será apreciado por um técnico no assunto, a quantidade de agente de bromação usada variará em proporção à quantidade de y- ciclodextrina a ser bromada. Por exemplo, a quantidade de brometo de N- (bromometileno)-N-alquilmetanamínio variará tipicamente de 12 a 24 equivalentes em relação à quantidade de y-ciclodextrina. Em uma modalidade preferencial, a quantidade de brometo de N-(bromometileno)-N- alquilmetanamínio é de 20 equivalentes em relação à quantidade de y-
ciclodextrina.
[040] A solução compreendendo a y-ciclodextrina, solvente orgânico e um brometo de N-(bromometileno)-N-alquilmetanamínio pode ser formada por qualquer ordem de adição. Assim, em uma modalidade, a y-ciclodextrina é adicionada ao solvente orgânico antes da adição do brometo de N- (bromometileno)-N-alquilmetanamínio. Em outra modalidade, o brometo de N- (bromometileno)-N-alquilmetanamínio é adicionado ao solvente orgânico antes da adição de y-ciclodextrina. Em uma modalidade preferencial, y-ciclodextrina anidra é adicionada ao solvente orgânico e brometo de N-(bromometileno)-N- alquilmetanamínio sólido é adicionado em porções à solução.
[041] A mistura resultante é então aquecida a uma temperatura e por um tempo suficiente para substituir cada um dos grupos hidroxila primários da y- ciclodextrina por bromo. O tempo e as temperaturas mínimos e ideais para a bromação podem ser avaliados por métodos conhecidos pelos técnicos no assunto, como ao medir (por exemplo, por HPLC) a quantidade de 8-por-desoxi- 8-bromo-y-ciclodextrina produzida pelo processo descrito nos pontos de tempo selecionados em cada uma dentre uma faixa de temperaturas, então selecionando a combinação de tempo e temperatura de reação que resulta em uma quantidade aceitável (ou desejada) e taxa de conversão. A quantidade de tempo necessária é geralmente inversamente proporcional à temperatura. Em uma modalidade, a mistura é aquecida a uma temperatura entre 40ºC e 80ºC. Em outra modalidade, a mistura é aquecida a uma temperatura de 70ºC. Em uma modalidade, o tempo de reação é 4 horas a 48 horas e a temperatura de reação é mantida de 40ºC a 80ºC. Em outra modalidade, o tempo de reação é de 6 horas e a temperatura é de 70ºC.
[042] Após a mistura aquecida ser deixada reagir a uma temperatura e tempo adequados de acordo com qualquer uma das modalidades descritas acima, a reação é suprimida ao misturar a mistura resultante com água antes do isolamento do 8-per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina. As quantidades de água variam normalmente de 10 a 500 equivalentes (em algumas modalidades, de 10 a 300 equivalentes) em relação à quantidade de y-ciclodextrina. Em uma modalidade, a água é adicionada enquanto a temperatura é mantida entre 25ºC a 70ºC. Em outra modalidade, a temperatura é mantida a 50ºC. Após a adição da solução de água, a mistura é então agitada de 1 a 24 horas (em outra modalidade, de 2 a 24 horas) na temperatura selecionada. Em uma modalidade não limitante, a solução é agitada por cerca de 2 horas a cerca de 50ºC. A mistura é então opcionalmente deixada arrefecer até à temperatura ambiente antes do isolamento.
[043] A 8-per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina assim produzida é então isolada. O isolamento é alcançado por precipitação da 8-per-desoxi-8-bromo-y- ciclodextrina a partir da solução por meio da adição de um antisolvente, seguido opcionalmente por filtração e secagem.
[044] Os antisolventes adequados incluem água, misturas de água e metanol, água e etanol e água e éteres. Exemplos não limitantes de éteres incluem éteres dialquílicos, tais como éter dietílico, 2-metoxi-2-metilpropan-1- ol, éteres cíclicos, tais como tetraidrofurano, 2-metil-tetraidrofurano e 1,4- dioxano, éteres derivados de etilenoglicol, tais como dimetiloxietano, éter metílico de dietilenoglicol, éter dietílico de dietilenoglicol e proglima. A razão de água:metanol, água:etanol e águaiéter pode, respectivamente, variar independentemente de 1:99 a 99:1. Quantidades adequadas não limitantes de antisolvente podem variar de 3 volumes a 20 volumes com base na quantidade de 8-por-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina. Em uma modalidade, a solução é agitada à medida que o antisolvente é adicionado. Em uma modalidade preferencial, o antisolvente é água.
[045] Em uma modalidade, a temperatura da solução compreendendo a 8- per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina é mantida em (ou arrefecida a) uma primeira faixa de temperatura, opcionalmente com a adição de antisolvente, para efetuar alguma quantidade de precipitação, então opcionalmente ainda mais arrefecida a uma segunda faixa de temperatura, opcionalmente à medida que o antisolvente adicional é adicionado, para efetuar a precipitação adicional da 8-per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina. Em outra modalidade, o antisolvente é adicionado ao longo de um período de tempo de pelo menos 30 minutos antes de arrefecer até a segunda faixa de temperatura. Em uma modalidade, a primeira temperatura é de 20ºC a 70ºC. Em outra modalidade, a primeira temperatura é de 30ºC a 70ºC. Em outra modalidade, a primeira temperatura é de 40ºC. Em uma modalidade, a segunda faixa de temperatura é de 0ºC a 40ºC. Em outra modalidade, a segunda temperatura é temperatura ambiente. Em outra modalidade, o antisolvente adicional de acordo com qualquer outra das modalidades descritas acima é adicionado à medida que a temperatura é arrefecida para a segunda faixa de temperatura. Em uma modalidade, a solução é deixada envelhecer antes da filtração e secagem. Se arrefecimento adicional for usado até a segunda temperatura, a solução é opcionalmente deixada envelhecer antes de arrefecimento adicional. Em cada caso, cada um compreendendo modalidades adicionais, a solução é deixada envelhecer por pelo menos uma hora. Em outra modalidade, a solução é deixada envelhecer de uma hora a 24 horas antes. Em uma modalidade preferencial, a água é adicionada à 40ºC, depois arrefecida à temperatura ambiente e envelhecida por pelo menos 1 hora.
[046] A 8-per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina precipitada é opcionalmente filtrada e lavada, opcionalmente, uma, duas ou mais vezes, com antisolvente. Como acima, os antisolventes adequados incluem água, misturas de água e metanol, água e etanol e água e éteres. Exemplos não limitantes de éteres incluem éteres dialquílicos, tais como éter dietílico, 2-metoxi-2-metilpropan-1- ol, éteres cíclicos, tais como tetraidrofurano, 2-metil-tetraidrofurano e 1,4- dioxano, éteres derivados de etilenoglicol, tais como dimetiloxietano, éter metílico de dietilenoglicol, éter dietílico de dietilenoglicol e proglima. A razão de água:metanol, água:etanol e água:éter pode, respectivamente, variar independentemente de 1:99 a 99:1. Em uma modalidade preferencial, o precipitado é lavado com água. O precipitado filtrado é então opcionalmente seco sob vácuo antes de ser usado novamente. Como será apreciado por um técnico no assunto, o período de tempo necessário para secagem será inversamente proporcional à temperatura. Exemplos não limitantes de temperaturas de secagem variam de 20ºC a 60ºC (ou de 25ºC a 50ºC), e exemplos não limitantes de tempo de secagem podem variar de cerca de uma hora a até dias ou mais. O produto 8-per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina a partir de y- ciclodextrina pode ser usado como material de partida em qualquer um dos aspectos acima da invenção para a produção de sugammadex.
Exemplo 3: Preparação de 8-per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina a partir de y-ciclodextrina
[047] O brometo de N-(bromometileno)-N-metilmetanamínio sólido (35,2 8, 154 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de y-ciclodextrina anidra (10 g, 7,71 mmol) e DMF (120 mL) a 10ºC. Após concluir a adição, a solução foi aquecida a 70º C por 6 horas. A solução foi então arrefecida a 50ºC e água (12,5 mL, 694 mmol) foi adicionada e a solução foi agitada a 50ºC por 2 h. A solução foi deixada arrefecer a 40ºC e o produto foi precipitado pela adição lenta de água (80 mL). A pasta resultante foi então arrefecida à temperatura ambiente e envelhecida por pelo menos uma hora, permitindo a precipitação de 8-per- desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina. O precipitado foi filtrado e lavado 2 vezes com água (60 mL). A 8-per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina a partir de y-ciclodextrina assim obtida foi seca sob vácuo a 50ºC para obter o produto desejado (13,85 g). Os dados analíticos caracterizando o produto de 8-per-desoxi-8-bromo-y- ciclodextrina obtido estão de acordo com as caracterizações do mesmo fornecidas na literatura. Gorin, B. |.; Riopelle, R. J.; Thatcher, G. R. J. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4647-4650.
Exemplo 3A: Preparação de 8-per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina a partir de y-ciclodextrina
[048] O brometo de N-(bromometileno)-N-metilmetanamínio sólido (3,18kg, 14,65 mol) foi adicionado em porções a uma solução de y-ciclodextrina anidra (1kg, 0,77 mol) e DMF (16 L) a 0ºC. Após concluir a adição, a solução foi aquecida a 70ºC por 6 horas. A solução foi então arrefecida a 40ºC e água (1,4 L, 77 mmol) foi adicionada e a solução foi agitada a 40ºC por 4h. O produto foi precipitado pela adição lenta de água (12L). A pasta resultante foi então arrefecida à temperatura ambiente e envelhecida por pelo menos uma hora, permitindo a precipitação de 8-per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina. O precipitado foi filtrado e lavado 2 vezes com água (41). A 8-per-desoxi-8-bromo- y-ciclodextrina sólida a partir de y-ciclodextrina assim obtida foi seca sob vácuo a temperatura ambiente para obter o produto desejado (1,44kg). Os dados analíticos caracterizando o produto de 8-per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina obtido estão de acordo com as caracterizações do mesmo fornecidas na literatura. Gorin, B. |.; Riopelle, R. J.; Thatcher, G. R. J. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4647-4650.
PREPARAÇÃO DE 8-PER-DESOXI-B-BROMO-GAMA-CICLODEXTRINA A PARTIR DE GAMA-CICLODEXTRINA
[049] Em outro aspecto, é fornecido um processo alternativo para a preparação de 8-per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina de fórmula:
Br * o a gl TEA oH qo O o HO N/Í “A Y oH o o o Ê& À
II OB e on ovo SS pao/ ? SB
E 8-per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina compreendendo: reagir y-ciclodextrina de fórmula: ou At S on CO Hon se) x oH ot o o & j. o ou Nor ss HO” Com oo” Braço
ANA no” ou y-ciclodextrina com um agente de bromação eletrofílico, um agente desoxigenante e um ácido na presença de um solvente orgânico; aquecer a mistura resultante; adicionar à mistura uma solução compreendendo água e um ácido e misturar a solução resultante; e isolar a 8-per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina.
[050] Em uma modalidade preferencial, o agente de bromação eletrofílico é combinado com o solvente orgânico, e a solução resultante é adicionada lentamente a uma solução compreendendo a vy-ciclodextrina, o agente desoxigenante, ácido e o solvente orgânico. A solução resultante é então aquecida a uma temperatura de pelo menos 30ºC por um tempo suficiente para bromar completamente os grupos hidroxila primários da y-ciclodextrina com bromo.
[051] A y-ciclodextrina adequada está disponível comercialmente. A y- ciclodextrina normalmente disponível comercialmente compreende cerca de 10% de água em peso. Preferencialmente, a y-ciclodextrina usada no processo é anidra, compreendendo menos que 10.000 ppm de água em peso. Mais preferencialmente, a y-ciclodextrina compreende menos que 1000 ppm de água em peso.
[052] Agentes de bromação eletrofílicos adequados estão disponíveis comercialmente. Em uma modalidade, o agente de bromação eletrofílico é 1,3- dibromo-5,5-dimetil-hidantoína, N-bromoacetamida, N-bromossuccinimida, N- bromoftalimida, N-bromossacarina, ácido dibromoisocianúrico, bromoisocianurato monossódico hidratado, brometo de bromodimetilsulfônio, ácido 5,5-dibromo de Meldrum, 2,4,4,6-tetrabromo-2,5-ciclohexadienona, hexafluorofosfato de bis(2,4,6-trimetilpiridina)-bromônio. Em uma modalidade preferencial, o agente de bromação eletrofílico é 1,3-dibromo-5,5-dimetil- hidantoína.
[053] A quantidade de agente de bromação eletrofílio, agente desoxigenante, ácido e solvente usado variará em proporção à quantidade de y- ciclodextrina a ser bromada. A quantidade de agente de bromação eletrofílico, que pode ser selecionado a partir de qualquer um dentre aqueles citados acima, normalmente varia de 6 a 16 equivalentes de y-ciclodextrina. Em uma modalidade, a quantidade de agente de bromação eletrofílio é de 10 equivalentes. Em outra modalidade, o agente de bromação eletrofílico é 1,3- dibromo-5,5-dimetil-hidantoína e a quantidade é de 6 a 16 equivalentes. Em outra modalidade, o agente de bromação eletrofílico é 10,5 equivalentes de 1,3-
dibromo-5,5-dimetil-hidantoína.
[054] Os agentes desoxigenantes adequados estão disponíveis comercialmente. Em uma modalidade, o agente desoxigenante é um composto monofenil, difenil e trifenil opcionalmente substituído selecionado a partir de: Rº R? AO Rº R? Rº CÕ AO O, Rep Rº , Rº , Rº e Rº ,emquecadadeR|,R%,e R? é selecionado independentemente a partir de H, F, Cl, CH3, OCH3, e CF3; Rº é selecionado a partir de metila, etila e benzila; cada Rº é selecionado independentemente a partir de metila e etila; e cada R$ é selecionado independentemente a partir de metila, etila, n-butila, e O-fenila. EM uma modalidade, o agente desoxigenante é metildifenilfosfina.
[055] A quantidade de agente desoxigenante usado, que pode ser selecionado a partir de qualquer um dentre aqueles citados acima, normalmente varia de 12 a 32 equivalentes (de y-ciclodextrina). EM uma modalidade, a quantidade de agente desoxigenante é de 20 equivalentes. Em outra modalidade, o agente desoxigenante é metildifenilfosfina em uma quantidade variando de 12 a 32 equivalentes. Em outra modalidade, o agente desoxigenante é 20 equivalentes de metildifenilfosfina.
[056] Os solventes orgânicos adequados estão disponíveis comercialmente. Em uma modalidade, o solvente orgânico é N,N-dimetilformamida (DMF), N,N- dietilformamida (DEF), N,N-dibutilformamida, N N-dimetilacetamida (DMA), N,N-dietilacetamida, 1-metil-2-pirrolidinona (NMP), 1-etil-2-pirrolidona, 1-butil- 2-pirrolidona, 1-octil-2-pirrolidona, 1-ciclohexil-2-pirrolidona, 1,3-dimetil-2- imidazolidinona (DMI), ou 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU), ou uma mistura de qualquer um dos anteriores. EM uma modalidade preferencial, o solvente orgânico é N N-dimetilformamida (DMF).
[057] Após o agente de bromação eletrofílico, o agente desoxigenante, o ácido e o solvente orgânico serem combinados conforme descrito acima, a mistura é deixada reagir por um tempo suficiente para bromar cada um dos grupos OH primários da y-ciclodextrina. O tempo e as temperaturas mínimos e ideais para a bromação podem ser avaliados por métodos conhecidos pelos técnicos no assunto, como ao medir (por exemplo, por HPLC) a quantidade de 8- por-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina produzida pelo processo descrito nos pontos de tempo selecionados em cada de uma faixa de temperaturas, então selecionando a combinação de tempo e temperatura de reação que resulta em quantidade aceitável (ou desejada) e taxa de conversão. A quantidade de tempo necessária é geralmente inversamente proporcional à temperatura. Minimamente, a mistura é aquecida a pelo menos cerca de 30ºC. Em uma modalidade, a mistura é aquecida a uma temperatura entre 30 e 80ºC. Em outra modalidade, a mistura é aquecida a uma temperatura entre 50 e 70ºC. Em uma modalidade, o tempo de reação é 4 a 48 horas e a temperatura de reação é mantida desde a 30ºC até 80ºC. Em outra modalidade, o tempo de reação é de 4 a 12 horas e a temperatura é de 50 a 70ºC.
[058] Em algumas modalidades, nas quais são usadas certas combinações de reagente de bromação eletrofílico, agente desoxigenante e solvente, pode ser vantajoso usar um ácido. Em tais modalidades, os ácidos adequados incluem ácidos orgânicos e inorgânicos. Exemplos não limitantes de tais ácidos estão disponíveis comercialmente e incluem, por exemplo: ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluoroacético, ácido trifluorometanossulfônico, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácido bromídrico. Em uma modalidade preferencial, o ácido é ácido metanossulfônico. A quantidade de tal ácido usado, que pode ser selecionado a partir de qualquer um de aqueles citados acima, normalmente varia de 0,1% em mol (0,001 equivalentes) a 10 equivalentes de y-ciclodextrina. Em uma modalidade, o ácido é selecionado a partir de qualquer um dentre aqueles citados acima e a quantidade de ácido usada é de 2% em mol (0,02 equivalentes). Em uma modalidade, o ácido é ácido metanossulfônico e a quantidade usada é de 2% em mol.
[059] Após a mistura aquecida ser deixada reagir a uma temperatura e tempo adequados de acordo com qualquer uma das modalidades descritas acima, a reação é suprimida ao misturar a mistura resultante com a mistura resultante com uma solução compreendendo água e um ácido. Opcionalmente, água adicional é adicionada após a adição da solução compreendendo água e o ácido. Ácidos adequados estão disponíveis comercialmente. Exemplos não limitantes de tais ácidos incluem ácido bromídrico, ácido trifluoroacético e ácido trifluorometanossulfônico. Em uma modalidade, o ácido é ácido bromídrico aquoso (por exemplo, ácido bromídrico aquoso a 48%). As quantidades de tal solução ácida aquosa variam normalmente de 6 a 20 equivalentes, preferencialmente 10 equivalentes em relação à quantidade de y-ciclodextrina. Em uma modalidade, a solução ácida aquosa é adicionada enquanto a temperatura é mantida de 25ºC a 70ºC. Em outra modalidade, a temperatura é aumentada para 60ºC. Após a adição da ácida solução ácida aquosa, a mistura é então agitada de 2 a 24 horas na temperatura selecionada. Em uma modalidade não limitante, a solução é agitada por cerca de 6 horas a cerca de 60ºC. A mistura é então opcionalmente deixada arrefecer até à temperatura ambiente antes do isolamento.
[060] O isolamento da 8-per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina pode ser alcançado por precipitação. A precipitação pode ser alcançada pela adição lenta de antisolvente. Como acima, os antisolventes adequados incluem água,
misturas de água e metanol, água e etanol e água e éteres. Exemplos não limitantes de éteres incluem éteres dialquílicos, tais como éter dietílico, 2- metoxi-2-metilpropan-1-ol, éteres cíclicos, tais como tetraidrofurano, 2-metil tetraidrofurano e 1,4-dioxano, éteres derivados de etilenoglicol, tais como dimetiloxietano, éter metílico de dietilenoglicol, éter dietílico de dietilenoglico! e proglima. A razão de água:metanol, água:etanol e águai:éter pode, respectivamente, variar independentemente de 1:99 a 99:1. Em uma modalidade, o antisolvente é uma mistura de metanol:água 1:9 (v/v). A pasta resultante é opcionalmente envelhecida por pelo menos 1 hora, até 24 horas. À 8-per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina assim precipitada é opcionalmente lavada uma ou duas vezes com antisolvente. Em uma modalidade, o antisolvente compreende uma solução de água e metanol.
[061] A 8-per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina precipitada é opcionalmente filtrada e lavada, opcionalmente uma, duas ou mais vezes com um antisolvente. Como acima, os antisolventes adequados incluem água, misturas de água e metanol, água e etanol e água e éteres. Exemplos não limitantes de éteres incluem éteres dialquílicos, tais como éter dietílico, 2-metoxi-2-metilpropan-1- ol, éteres cíclicos, tais como tetraidrofurano, 2-metil tetraidrofurano e 1,4- dioxano, éteres derivados de etilenoglicol, tais como dimetiloxietano, éter metílico de dietilenoglicol, éter dietílico de dietilenoglicol e proglima. A razão de água:metanol, água:etanol e águaiéter pode, respectivamente, variar independentemente de 1:99 a 99:1. Em uma modalidade preferencial, o precipitado é lavado com metanol:água e então metanol. O precipitado filtrado é então opcionalmente seco sob vácuo antes de ser usado novamente. Como será apreciado por um técnico no assunto, o período de tempo necessário para secagem será inversamente proporcional à temperatura. Exemplos não limitantes de temperaturas de secagem variam de 20ºC a 60ºC (ou de 25ºC a
50ºC), e exemplos não limitantes de tempo de secagem podem variar de cerca de uma hora a até 5 dias ou mais. O produto 8-per-desoxi-8-bromo-y- ciclodextrina a partir de y-ciclodextrina pode ser usado como material de partida em qualquer um dos aspectos acima da invenção para a produção de sugammadex.
Exemplo 4: Preparação de 8-per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina a partir de y-ciclodextrina E s á Paga NA RN, to ARO to Ae Pr INN se tencno aglt .S on of AD ou o DE Deo o
A SEA eldodanins 8-per-desoxi-S-bromo-gama-ciclodextrina
[062] Uma solução de 1,3-dibromo-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (24,0 g, 84,0 mmol) em DMF (23,4 mL) foi adicionada lentamente a uma solução de y-ciclodextrina anidra (10,4 g, 8,0 mmol), metildifenilfosfina (29,8 mL, 160 mmol) em DMF (105 mL) a 0ºC. Após concluir a adição, a mistura foi aquecida a 55ºC por 9h.
[063] A mistura foi então aquecida a 60ºC. Ácido bromídrico a 48% em água (9 mL, 80 mmol) e água (15 mL, 1,5 volumes) foram adicionados sequencialmente. A mistura resultante foi então agitada a 60ºC por 6h, então arrefecida à temperatura ambiente. O produto foi precipitado por meio da adição lenta de uma mistura de metanol/água (228 mL a 1/9 (v/v). A pasta foi envelhecida por pelo menos 1 h; o precipitado foi filtrado e depois lavado duas vezes com água:metanol a 1/1(v/v) (40 mL) e duas vezes com metanol (30 mL). O sólido foi então seco sob vácuo a 50ºC para produzir o produto de desejado
(14,8 g). Os dados analíticos caracterizando o produto de 8-per-desoxi-8-bromo- y-ciclodextrina obtido estão de acordo com as caracterizações do mesmo fornecidas na literatura.
Gorin, B. |.; Riopelle, R.
J.; Thatcher, G.
Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4647-4650.
Claims (46)
1. Processo para a preparação de um sugammadex: o Nao o mó, o Ss o NãO, o GO rç oH o o. SS “NX S. o Nao L dh o o o o o o. oH Ss, Nao NS du eo MH, ja o to o Ls 8 Nao Nao o sugammadex caracterizado pelo fato de que compreende: dissolver 8-per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina em um solvente; adicionar ácido 3-mercaptopropiônico para formar uma primeira solução; adicionar uma solução aquosa básica à primeira solução a uma taxa suficiente para manter a temperatura da solução resultante entre cerca de 5ºC e 40ºC; agitar a solução resultante na presença de calor; ajustar o pH da mistura resultante para a partirde 7a 13; e isolar o produto sugammadex.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente utilizado para formar a primeira solução é 1-metil-2-pirrolidinona, N,N-dimetilformamida; N,N-dietilformamida; 1,3-dimetil-2-imidazolidinona; 1,3-dimetil-,3,4,5,6-tetraidro-2(1H)-pirimidinona; piridina; 1,2-dimetoxietano; 1,1,3,3-tetrametilureia; trietilenoglicol; dimetilsulfóxido; água; carbonato de dietila; “metanol; N .N-dibutilformamida; N N-dimetilacetamida; NN-
dietilacetamida; 1-etil-2-pirrolidona; 1-octil-2-pirrolidona; ou 1-ciclohexil-2- pirrolidona; ou mistura dos mesmos.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o solvente é 1-metil-2-pirrolidinona.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a base na solução aquosa básica é hidróxido de sódio, carbonato de sódio, fosfato de sódio, bis(trimetilsilil)amida de sódio, terc-butóxido de sódio ou terc- pentóxido de sódio, ou uma mistura dos mesmos.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a concentração de base na solução aquosa básica varia de 6% a 24%.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a concentração de base na solução aquosa básica varia de 13% a 14%.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a solução aquosa básica é adicionada à primeira solução por pelo menos 1 hora.
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a solução resultante é aquecida a uma temperatura entre 20ºC e 100ºC e, em seguida, agitada por 1h a 30 horas.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o sugammadex é isolado por meio da adição de antisolvente ou uma mistura de antisolvente e água.
10. Processo para a preparação de sugammadex:
o nao 9 N nao 5 SS ando Mo =) HA Po “o Ad o Tot HONL neo SA o Vou o o o o & É ot, Os A NE onto (| ? Nao "so ou oHo” A o on om o FT a de s nao TS nao $ sugammadex caracterizado pelo fato de que compreende: dissolver um reagente para aprimorar solubilidade em uma mistura de solvente para formar uma primeira solução; adicionar 3-mercaptopropionato dissódico à primeira solução para formar uma segunda solução; adicionar 8-per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina à segunda solução para formar uma terceira solução; agitar a terceira solução na presença de calor; e isolar o produto sugammadex.
11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o reagente para aprimorar solubilidade é selecionado a partir de 4-tosilato de sódio, 3-tosilato de sódio, 2-tosilato de sódio, 2,4-dimetilbenzeno sulfonato de sódio, 3,5-dimetilbenzeno sulfonato de sódio, 4-isopropilbenzeno sulfonato de sódio, 4-etilbenzeno sulfonato de sódio, 3-etilbenzeno sulfonato de sódio, 2- etilbenzeno sulfonato de sódio, 4-bromobenzeno sulfonato de sódio, 3- bromobenzeno sulfonato de sódio, 2-bromobenzeno sulfonato de sódio, 4- clorobenzeno sulfonato de sódio, 3-clorobenzeno sulfonato de sódio, 2- clorobenzeno sulfonato de sódio, 4-fluorobenzeno sulfonato de sódio, 3- fluorobenzeno sulfonato de sódio, 2-fluorobenzeno sulfonato de sódio, 4-
metioxibenzeno sulfonato de sódio, 3-metioxibenzeno sulfonato de sódio, 2- metioxibenzeno sulfonato de sódio, benzeno sulfonato de sódio, 1- hexanossulfonato de sódio, 1-heptano sulfonato de sódio, N-lauroil sarcosina, dodecil sulfato de sódio, taurocolato de sódio e benzoato de sódio.
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o reagente para aprimorar solubilidade é 4-tosilato de sódio.
13. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o solvente da primeira solução é selecionado a partir de tetraidrofurano, 2- metiltetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, diclorometano, éter dietílico, anisol, éter ciclopentilmetílico, álcool t-amílico, éter dietílico de etilenoglicol, éter dimetílico de etilenoglicol, ou uma mistura de dois ou mais dentre os anteriores, opcionalmente em admistura adicional com água.
14. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a terceira solução é aquecida a uma temperatura entre 20 e 100ºC.
15. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a terceira solução é agitada por pelo menos 2 horas.
16. Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o sugammadex é isolado por precipitação com um antisolvente ou com uma mistura de antisolvente e água.
17. Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o antisolvente é selecionado a partir de metanol, etanol, isopropanol e tetraidrofurano.
18. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que a 8-per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina de fórmula:
E 8 o fon FT
S NS TS nono oH ow OT (Br Nor onto Br Pr oHo' CS poson/ ? SB Br 8-per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina é preparada por um processo compreendendo: formar uma solução compreendendo y-ciclodextrina de fórmula: ou A o. = o KH, 0168 HON e) ss oH ot o 8
H e is. no” ou eo E pooa/
DIO no” E) y-ciclodextrina um solvente orgânico; e um agente de bromação; aquecer a solução resultante; adicionar uma quantidade de água suficiente para suprimir a reação; e isolar a 8-per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina.
19. Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a y-ciclodextrina foi seca através de destilação azeotrópica com DMF até o valor de titulação de Karl Fischer ser menor que 0,1%.
20. Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é N,N-dimetilformamida, N N-dietilformamida, N,N-
dibutilformamida, N,N-dimetilacetamida, — 1-metil-2-pirrolidinona, —1-etil-2- pirrolidona, 1-octil-2-pirrolidona, ou 1-ciclohexil-2-pirrolidona, ou misturas dos mesmos.
21. Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o agente de bromação é um brometo de N-(bromometileno)-N- alquilmetanamínio ou um brometo de bromometilenomorfolínio.
22. Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o agente de bromação é um brometo de N-(bromometileno)-N- alquilmetanamínio que tem a fórmula estrutural: Rº Rbs E Br H em que cada R' é independentemente (C1-Cs) alquila.
23. Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o agente de bromação é um brometo de bromometilenomorfolínio tendo a estrutura: e xa Br .
24. Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a mistura é aquecida a uma temperatura entre 40 e 80ºC.
25. Processo de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a mistura é a mistura é deixada reagir por 4 horas a 48 horas e enquanto a temperatura de reação é mantida de 40 a 80ºC.
26. Processo de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a reação é suprimida com água.
27. Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a água é adicionada enquanto a temperatura é mantida entre 25ºC a 70ºC.
28. Processo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a mistura é agitada por 1 hora a 24 horas.
29. Processo de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a 8-per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina é isolada por precipitação com um antisolvente.
30. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que a 8-per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina de fórmula:
E 8 o 2 2/0 7 o TOR nom oH or o o & ú XX on a no BO Pon oHo Eos E Br Br 8-per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina é preparada por um processo compreendendo: reagir y-ciclodextrina de fórmula: & Ho o, = Era ”. %%% oToh Hon"
E oH ot o o See do o oro Ho Pe oHo' Epa /Z no” ou y-ciclodextrina com um agente de bromação eletrofílico, um agente desoxigenante e um ácido na presença de um solvente orgânico;
aquecer a mistura resultante; adicionar à mistura uma solução compreendendo água e um ácido e misturar a solução resultante; e isolar a 8-per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina.
31. Processo de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a y-ciclodextrina foi seca através de destilação azeotrópica com DMF até o valor de titulação de Karl Fischer ser menor que 0,1%.
32. Processo de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o agente de bromação eletrofílico é combinado com o solvente orgânico, e a solução resultante é adicionada lentamente a uma solução compreendendo a y-ciclodextrina, o agente desoxigenante, ácido e o solvente orgânico.
33. Processo de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o agente de bromação eletrofílico é 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoína, N- bromoacetamida, N-bromossuccinimida, N-bromoftalimida, N-bromossacarina, ácido — dibromoisocianúrico, bromoisocianurato —monossódico hidratado, bromodimetilsulfônio, brometo, ácido 5,5-dibromo de Meldrum, 2,4,4,6- tetrabromo-2,5-ciclohexadienona, ou hexafluorofosfato de bis(2,4,6- trimetilpiridina)-bromônio.
34. Processo de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que o agente de bromação eletrofílico é 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoína.
35. Processo de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o agente desoxigenante é um composto monofenil, difenil e trifenil Rº R?
AO P Rn opcionalmente substituído selecionado a partir de: Õ ,
Rº R? R AT Tr ee Rº , Rº .e Rº ,emquecadadeR!,R?,eR? é selecionado independentemente a partir de H, F, CI, CH3, OCH3, e CF3; Rº é selecionado a partir de metila, etila e benzila; cada Rº é selecionado independentemente a partir de metila e etila; e cada R$ é selecionado independentemente a partir de metila, etila, n-butila, e O-fenila.
36. Processo de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o agente desoxigenante é metildifenilfosfina.
37. Processo de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o ácido é selecionado a partir de ácido metanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido trifluoroacético, ácido trifluorometanossulfônico, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácido bromídrico.
38. Processo de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dietilformamida (DEF), N,N-dibutilformamida, N,N-dimetilacetamida (DMA), N,N- dietilacetamida, 1-metil-2-pirrolidinona (NMP), 1-etil-2-pirrolidona, 1-butil-2- pirrolidona, —1-octil-2-pirrolidona, —1-ciclohexil-2-pirrolidona, — 1,3-dimetil-2- imidazolidinona (DMI), ou 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU), ou uma mistura dos mesmos.
39. Processo de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a mistura é aquecida a pelo menos cerca de 30ºC.
40. Processo de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que a mistura aquecida é deixada reagir de 4 a 48 horas.
41. Processo de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que a reação é suprimida pela adição de água e um ácido.
42. Processo de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que a mistura é agitada por 2 a 24 horas após a adição de água e um ácido.
43. Processo de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que a mistura é agitada enquanto a temperatura é mantida de 25ºC a 70ºC.
44. Processo de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a 8-per-desoxi-8-bromo-y-ciclodextrina é isolada por precipitação com um antisolvente.
45. Processo de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que a mistura é deixada arrefecer a temperatura ambiente antes do isolamento.
46. Invenção de produto, processo, sistema, kit ou uso, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais elementos descritos no presente pedido de patente.
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