KR20010019370A - Ｎ-(4-메틸벤젠술포닐)-ｎ'-(3-아자바이시클로[3,3,0]옥탄)우레아의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 N-(4-메틸벤젠술포닐)-N'-(3-아자바이시클로[3,3,0]옥탄)우레아의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 p-톨루엔술포닐이소시아네이트와 N-아미노아자바이시클로[3,3,0]옥탄 염산염을 반응시켜 제조하되, 값비싼 유기염기를 전혀 사용하지 않고 다만 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 톨루엔 등의 소수성 용매 및 pH 1∼5의 조건하에서 반응시키며, 반응이 완료된 후에는 탄산수소나트륨 또는 수산화나트륨을 사용하는 간단한 중화과정을 수행하여 침전법에 의해 목적으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 N-(4-메틸벤젠술포닐)-N'-(3-아자바이시클로[3,3,0]옥탄)우레아를 고순도 및 고수율로 분리 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

Ｎ-(4-메틸벤젠술포닐)-Ｎ'-(3-아자바이시클로[3,3,0]옥탄)우레아의 제조방법 {A process for preparing N-(4-methylbenzenesulfonyl)-N'-(3-azabicyclo[3,3,0]octane)urea}
본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 N-(4-메틸벤젠술포닐)-N'-(3-아자바이시클로[3,3,0]옥탄)우레아의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 다음 화학식 2로 표시되는 p-톨루엔술포닐이소시아네이트와 다음 화학식 3으로 표시되는 N-아미노아자바이시클로[3,3,0]옥탄 염산염을 반응시켜 제조하되, 값비싼 유기염기를 전혀 사용하지 않고 다만 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 톨루엔 등의 소수성 용매 및 pH 1∼5의 조건하에서 반응시키며, 반응이 완료된 후에는 탄산수소나트륨 또는 수산화나트륨을 사용하는 간단한 중화과정을 수행하여 침전법에 의해 목적으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 N-(4-메틸벤젠술포닐)-N'-(3-아자바이시클로[3,3,0]옥탄)우레아를 고순도 및 고수율로 분리 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 1
상기 화학식 1로 표시되는 N-(4-메틸벤젠술포닐)-N'-(3-아자바이시클로[3,3,0]옥탄)우레아는 '글리클라자이드(Gliclazide)'로 알려져 있는 인슐린 비의존형 당뇨병 치료제이며, 또다른 인슐린 비의존형 당뇨병 치료제인 톨라자미드, 클로로프로파미드, 글리피지드 등을 합성하는데에도 이용되고 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 합성방법에 대하여 다양한 연구가 진행되고 있으며, 그 대표적인 공지 제조방법은 다음과 같다.
프랑스특허 제1,510,714호 및 미국특허 제3,501,495호에서는 무수 톨루엔 용액 내에서 다음 화학식 4로 표시되는 4-메틸벤젠술포닐우레탄과 다음 화학식 5로 표시되는 N-아미노아자바이시클로[3,3,0]옥탄을 반응시켜 다음 화학식 1a로 표시되는 N-(4-메틸벤젠술포닐)-N'-(3-아자바이시클로[3,3,0]옥탄)우레아를 제조하는 방법이 기술되어 있다. 상기 종래 제조방법은 58%의 저수율에 따른 경제성이 낮고, 반응 후 미반응의 출발 물질을 제거하는 것이 용이하지 않아 재결정의 방법을 통해야만 고순도의 제품을 얻을 수 있으며, 저수율에 따른 다량의 폐수가 발생하므로 처리비용이 많이 드는 단점이 있다.
상기에서 : R은 Cl, Br, 메틸기, 에틸기를 나타내고, R'는 C1∼ C5의 알킬기를 나타내고, n 은 1 ∼ 3을 나타낸다.
또, 남아프리카 공화국 특허 제74 04,313호와 일본특허공개 소50-062971호에는 벤젠, 아세트산, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 등의 혼합용액에서 다음 화학식 2로 표시되는 p-톨루엔술포닐이소시아네이트와 다음 화학식 5로 표시되는 N-아미노아자바이시클로[3,3,0]옥탄을 반응시켜 다음 화학식 1로 표시되는 N-(4-메틸벤젠술포닐)-N'-(3-아자바이시클로[3,3,0]옥탄)우레아를 제조하는 방법이 기술되어 있다. 상기 공지의 제조방법은 54%의 저수율과 공업적 이용이 어려운 히드라진을 원료로 사용하므로 공업화가 용이하지 않고, 이 반응물에 기인한 부산물이 다량 생성되어 저순도의 목적물이 얻어지게 된다. 또한, 고순도 목적물을 분리하기 위해서는 에탄올에서의 재결정화를 수행하여야만 하므로, 이 방법 역시 결과적으로 수율 저하의 단점이 있다.
또한, 일본특허공개 소50-062971호에서는 기존에 사용되었던 반응물로서 상기 화학식 2로 표시되는 p-톨루엔술포닐이소시아네이트의 공기중 불안정한 문제를 해소하기 위하여, 비교적 안정하고 작업성이 용이한 다음 화학식 6으로 표시되는 p-톨루엔술포닐우레아와 다음 화학식 3으로 표시되는 N-아미노아자바이시클로[3,3,0]옥탄 염산염을 반응물로 사용하여 다음 화학식 1로 표시되는 N-(4-메틸벤젠술포닐)-N'-(3-아자바이시클로[3,3,0]옥탄)우레아를 제조하는 방법을 제시하고 있다. 이 방법은 제조수율이 74%로 비교적 높고 히드라진염의 제거가 용이한 반면에, 반응후 목적물을 분리 회수하는데 많은 어려움이 있는 바 그 이유는 반응물로 사용된 화학식 6으로 표시되는 화합물과 목적물이 우레아기(urea group)를 지님으로써 서로 비슷한 물리적, 화학적 성질을 나타내기 때문이다. 따라서, 이 방법에서도 역시 재결정 등의 복잡한 분리 정제과정을 통해야만 고순도의 목적물을 합성할 수 있는 단점이 있다.
또한, 일본특허공개 평6-041073호에서는 다음 화학식 7로 표시되는 4-메틸벤젠술포닐카바밀클로라이드와 다음 화학식 5로 표시되는 N-아미노아자바이시클로[3,3,0]옥탄을 반응시켜 다음 화학식 1로 표시되는 N-(4-메틸벤젠술포닐)-N'-(3-아자바이시클로[3,3,0]옥탄)우레아를 68%의 수율로 얻는 방법이 기술되어 있다. 이 반응에서는 반응용매로 벤젠, 톨루엔, 헥산, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌클로라이드를 사용하고, 염기로서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 피리딘을 1 ∼ 1.5 당량 사용하고 있다. 이 방법 역시 68%의 낮은 수율과 공업적 이용이 어려운 히드라진을 원료로 사용하므로 공업화가 용이하지 않아 경제성에 문제가 있고, 재결정의 방법을 통해야만 고순도의 제품을 얻을 수 있으며, 저수율에 따른 다량의 폐수가 발생하므로 처리비용이 많이 드는 단점이 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 공지 제조방법에서는 원료로서 상기 화학식 2로 표시되는 p-톨루엔술포닐이소시아네이트를 사용할 경우 또다른 원료로서 상기 화학식 5로 표시되는 N-아미노아자바이시클로[3,3,0]옥탄을 사용하고 있고, 또한 반응용매의 선정에 있어 반응물에 대한 용해도가 높은 반면에 목적물에 대한 용해도가 낮은 방향족 용매를 사용함으로써 목적물을 침전시켜 얻어내므로 공정상 유리한 점이 있다. 하지만, 앞에서 간략히 언급하였듯이 상기 화학식 5로 표시되는 N-아미노아자바이시클로[3,3,0]옥탄은 히드라진 작용기를 포함하고 있어 반응성이 크고 공기중에서 변질의 위험이 높아 취급이 용이하지 않으며 일반적인 제조방법에 의해서는 부반응물 생성 및 저순도의 제품이 얻어지므로 고순도의 제품을 얻기 위해서는 공업적으로 적용하기 어려운 결정법을 통해야만한다. 따라서, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 원료로 사용하는 방법은 경제적으로 불리할 뿐만 아니라, 저수율로 인한 다량의 폐기물로 인한 처리비용이 증가하는 문제가 있다.
본 발명자들은 상기한 남아프리카 공화국 특허 제74 04,313호와 일본특허공개 소50-062971호에서 제시한 제조방법상의 문제를 해결하고 공업적으로 유리한 상기 화학식 1로 표시되는 N-(4-메틸벤젠술포닐)-N'-(3-아자바이시클로[3,3,0]옥탄)우레아의 제조방법을 개발하고자 노력하였다. 그 결과, 유기용매 용해성이 우수한 N-아미노아자바이시클로[3,3,0]옥탄에 비하여 비교적 불용성인 상기 화학식 3으로 표시되는 N-아미노아자바이시클로[3,3,0]옥탄 염산염을 원료로 사용하게 되면 취급이 간편해지고 저수율 및 저순도의 문제를 한꺼번에 해결할 수 있음을 알게됨으로써 본 발명을 완성하였다. 이로써, 본 발명에 따른 제조방법에서는 기존의 방법에서 고순도의 제품을 얻기 위해 불가피하게 도입되었던 재결정 과정을 생략함으로써 공업적으로 유리하면서도 재결정에 따른 수율 저하의 문제를 해결할 수 있다.
따라서, 본 발명은 취급이 용이한 원료를 사용하고, 간단한 분리공정을 수행하여 상기 화학식 1로 표시되는 N-(4-메틸벤젠술포닐)-N'-(3-아자바이시클로[3,3,0]옥탄)우레아를 고수율 및 고순도로 제조하는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은
소수성 용매 및 pH 1∼5 분위기에서, 다음 화학식 2로 표시되는 p-톨루엔술포닐이소시아네이트와 다음 화학식 3으로 표시되는 N-아미노아자바이시클로[3,3,0]옥탄 염산염을 반응시키고,
상기 반응이 완료되면 반응용액에 탄산수소나트륨 또는 수산화나트륨을 첨가하여 용액의 pH를 5∼7로 조절하여 층분리한 후에 침전법에 의해 분리 회수해내는 다음 화학식 1로 표시되는 N-(4-메틸벤젠술포닐)-N'-(3-아자바이시클로[3,3,0]옥탄)우레아의 제조방법을 그 특징으로 한다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 반응물질로서 비교적 취급이 용이한 상기 화학식 2로 표시되는 p-톨루엔술포닐이소시아네이트와 다음 화학식 3으로 표시되는 N-아미노아자바이시클로[3,3,0]옥탄 염산염을 사용하고 있으며, 일반적인 제조방법이 값비싼 유기염기 존재하에서 반응을 수행하고 있지만 본 발명에서는 소수성 용매 및 pH 1∼5의 산성 조건하에서 반응을 수행한다. 그리고, 반응이 완료된 후에는 중화제로서 탄산수소나트륨 또는 수산화나트륨을 반응물에 투입하여 목적물과 불순물을 층분리한 후에 간단한 침전법에 의해 목적물을 수득하고 있으므로 상기 화학식 1로 표시되는 N-(4-메틸벤젠술포닐)-N'-(3-아자바이시클로[3,3,0]옥탄)우레아의 공업적 생산에 매우 유리하다.
일반적으로 상기 화학식 3으로 표시되는 N-아미노아자바이시클로[3,3,0]옥탄 염산염의 경우 중화한 후에 반응에 사용하고 있다. 그러나, 본 발명에서는 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 중화하지 않고 그대로 사용하게 되므로 부산물로서 염화수소(HCl)가 발생하게 되어 반응용액의 액성이 산성(pH 1∼5)을 유지하게 되며, 이로써 반응에 의해 생성된 목적물이 산성조건하에서 염의 형태로 불순물과 함께 용매속에 녹아 있게 된다. 그리고, 반응이 완결된 후에는 반응액에 값싼 무기염기 수용액을 적절히 조절(용액의 pH 5∼7)하여 첨가하게 되면 염의 형태로 불순물과 함께 용매속에 녹아 있던 목적물이 유기층으로 이동하게 되고, 불순물만이 수용액층에 존재하게 된다.
따라서, 본 발명에 따른 제조방법에서는 종래 제조방법이 고순도 제품을 수득하기 위해 불가피하게 수행하였던 재결정을 수행하지 않고 침전법에 의해 간단히 분리가 가능하므로 공정상의 편리를 도모하고 저순도 및 저수율의 문제를 한꺼번에 해결하는 효과를 가진다.
본 발명에 따른 제조방법을 보다 자세히 설명하면 다음과 같다.
먼저, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 디클로로벤젠, 메틸렌클로라이드, 클로로포름과 같은 소수성 용매에 상기 화학식 3으로 표시되는 N-아미노아자바이시클로[3,3,0]옥탄 염산염을 분산시키고, 여기에 상기 화학식 2로 표시되는 p-톨루엔술포닐이소시아네이트를 서서히 적가한다. 그리고, 반응용액의 pH를 1 ∼ 5로 유지하면서 교반하게 되면 상기 화학식 1로 표시되는 N-(4-메틸벤젠술포닐)-N'-(3-아자바이시클로[3,3,0]옥탄)우레아가 합성된다. 이때, 반응물질로 사용되는 상기 화학식 2와 3으로 표시되는 화합물의 당량을 1 : 1.05로 맞추어 반응시키는 것이 좋으며, 반응 온도는 0 ∼ 50℃ 바람직하기로는 20 ∼ 50℃가 적당하고, 반응시간은 약 2시간 정도면 충분하다.
상기 반응이 완료되면, 반응용액에 탄산수소나트륨 또는 수산화나트륨의 포화수용액을 적당량 투입하여 용액의 pH를 5∼7 범위로 중화하여 목적물을 유기층으로, 불순물은 물층으로 분리시킨다. 상기 중화과정에서의 용액의 pH가 5 미만으로 유지되면 불순물이 유기층에 많이 존재하게되어 수세의 효과가 감소하게 되고, pH가 7을 초과하면 목적물이 수용액층에 녹기 시작하므로, pH를 5 ∼ 7 범위로 맞추는 것이 중요하다. 불순물이 포함되어 있는 물층은 버리고 목적물이 포함되어 있는 유기층은 용매를 감압 증발시키고 생성된 고체를 지방족알콜 용매에 분산시켜 세척한 후 침전물이 생성되면 이를 여과 및 건조한다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명의 제조방법은 그 공정이 매우 간단하여 공업적 응용이 매우 용이하며, 특히 90% 이상의 높은 제조수율로 99% 이상의 고순도의 상기 화학식 1로 표시되는 목적화합물을 얻게 된다.
이와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
다음 표 1의 소수성 용매 100 ㎖에 N-아미노아자바이시클로[3,3,0]옥탄 염산염(16.5 g, 0.1 mol)을 넣고 25℃에서 교반하면서 p-톨루엔술포닐이소시아네이트(20.7 g, 0.105 mol)를 약 10분에 걸쳐서 적가하였다. pH 1로 유지하면서 약 한시간 정도 더 교반한 후 포화 탄산수소나트륨(NaHCO3) 용액을 투입하여 pH가 6이 되도록 하였다. 층분리하여 물층을 제거하고, 유기층을 감압하에서 용매를 제거하였다. 침전이 생기면 침전 화합물을 다음 표 1의 지방족알콜 용매 약 80 ㎖를 투입하여 분산시킨 후 물을 약 80 ㎖ 첨가하였다. 이를 여과한 후 물로 세척하였다. 이 여과된 화합물을 100℃에서 건조시켜 N-(4-메틸벤젠술포닐)-N'-(3-아자바이시클로[3,3,0]옥탄)우레아를 얻었다.
IR(cm-1) : 3274, 2935, 1711, 1595, 1435
실시예 2
벤젠 100 ㎖에 N-아미노아자바이시클로[3,3,0]옥탄 염산염(16.5 g, 0.1 mol)을 넣고 상온에서 교반하면서 p-톨루엔술포닐이소시아네이트(20.7 g, 0.105 mol)를 약 10분에 걸쳐서 적가하였다. 약 한시간 정도 더 교반한 후 다음 표 2의 pH 조절제를 투입한 후, 층분리하여 물층을 제거하고, 유기층을 감압하에서 용매를 제거하였다. 침전이 생기면 침전 화합물을 지방족알콜 용매인 메탄올 약 80 ㎖를 투입하여 분산시킨 후 물을 약 80 ㎖ 첨가하였다. 이를 여과한 후 물로 세척하였다. 이 여과된 화합물을 100℃에서 건조시켜 N-(4-메틸벤젠술포닐)-N'-(3-아자바이시클로[3,3,0]옥탄)우레아를 얻었다.
비교예 1
벤젠 100 ㎖에 N-아미노아자바이시클로[3,3,0]옥탄 염산염(16.5 g, 0.1 mol)과 트리에틸아민을 넣고 상온에서 교반하여 중화하였다. 이때, 용액의 pH는 7이었다. 상기 용액에 p-톨루엔술포닐이소시아네이트(20.7 g, 0.105 mol)를 약 10분에 걸쳐서 적가하고, 약 한시간 정도 더 교반하였다. 한시간 교반후 생성된 침전은 여과하여 목적물을 얻었다. 이를 다시 에탄올 약 80 ㎖에서 재결정을 하여 N-(4-메틸벤젠술포닐)-N'-(3-아자바이시클로[3,3,0]옥탄)우레아(수율 58%, 순도 95%)를 얻었다.
비교예 2
벤젠 100 ㎖에 N-아미노아자바이시클로[3,3,0]옥탄 염산염(16.5 g, 0.1 mol)과 수산화나트륨(NaOH)을 넣고 상온에서 교반하여 중화하였다. 이때, 용액의 pH는 7이었다. 상기 용액에 p-톨루엔술포닐이소시아네이트(20.7 g, 0.105 mol)를 약 10분에 걸쳐서 적가하고, 약 한시간 정도 더 교반하였다. 한시간 교반후 생성된 침전은 여과하여 목적물을 얻었다. 이를 다시 에탄올 약 80 ㎖에서 재결정을 하여 N-(4-메틸벤젠술포닐)-N'-(3-아자바이시클로[3,3,0]옥탄)우레아(수율 55%, 순도 95%)를 얻었다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 종래의 제조방법이 90% 이상의 고순도 목적물을 얻기 위해 제조수율이 60%에도 못 미치는 제조공정을 수행하고 있어 재결정의 정제 과정을 거쳐야만 고순도의 제품을 얻을 수 있었다. 또한, 저조한 수율 개선을 시도하기 위해 주로 값비싼 유기염기를 사용하고 있으나 유기염기를 사용함으로써 발생되는 폐수를 처리하기 위한 별도의 비용이 소요되었다.
이에 반하여 본 발명에서는 불안정한 물질인 N-아미노아자바이시클로[3,3,0]옥탄을 출발물질로 사용하는 대신에 상기 화학식 3으로 표시되는 안정한 N-아미노아자바이시클로[3,3,0]옥탄 염산염을 사용함으로써 취급을 용이하게 하였고, 또한 이 반응물이 미반응하여 잔여할 경우 수세가 가능토록 염의 형태로 반응시킴으로써 쉽게 제거가 가능토록하여 순도를 향상시켰다. 또한, 재결정에 따른 수율 저하를 방지하기 위하여 반응은 목적물을 잘 용해시키는 소수성 용매하에서 진행시킨 후 이 용매를 목적물이 잘 용해되지 않는 친수성의 지방족알콜 용매에 분산시켜 침전물로서 목적물을 고수율로 얻고 있다.
따라서, 본 발명에서는 부반응을 최소화함으로써 고순도 및 고수율의 N-(4-메틸벤젠술포닐)-N'-(3-아자바이시클로[3,3,0]옥탄)우레아 수득이 가능하게 하여 종래의 방법보다 공정 면이나, 경제적인 면, 환경 친화적인 면에서 유리한 이점이 있다.

Claims (5)

  1. p-톨루엔술포닐이소시아네이트로부터 N-(4-메틸벤젠술포닐)-N'-(3-아자바이시클로[3,3,0]옥탄)우레아를 제조하는 방법에 있어서,
    소수성 용매 및 pH 1∼5 분위기에서, 다음 화학식 2로 표시되는 p-톨루엔술포닐이소시아네이트와 다음 화학식 3으로 표시되는 N-아미노아자바이시클로[3,3,0]옥탄 염산염을 반응시키고,
    상기 반응이 완료되면 반응용액에 탄산수소나트륨 또는 수산화나트륨을 첨가하여 용액의 pH를 5∼7로 중화한 후에 침전법에 의해 분리 회수해내는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 N-(4-메틸벤젠술포닐)-N'-(3-아자바이시클로[3,3,0]옥탄)우레아의 제조방법.
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 1
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 반응은 0 ∼ 50℃ 온도범위에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 소수성 용매로는 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 디클로로벤젠, 메틸렌클로라이드 및 클로로포름 중에서 선택하여 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 침전법은 중화용액의 유기층을 감압증류하여 얻은 고체를 지방족알콜 용매에 분산시키고, 여기에 물을 첨가하여 생성된 침전물을 여과하여 회수해내는 과정으로 구성되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 지방족알콜 용매로는 메탄올, 에탄올 및 프로판올, 이소프로판올 중에서 선택하여 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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