DK170930B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af 1-methylindazol-3-carboxylsyre - Google Patents

Description

DK 170930 B1

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen l-methylindazol-3-carboxylsyre. Forbindelsen er anvendelig som et mellemprodukt til fremstilling af farmaceutiske forbindelser.

5 Forbindelsen l-methylindazol-3-carboxylsyre med formlen (I):

^ COOH

ex?

Me (I) er et nyttigt mellemprodukt ved fremstilling af forbindelser, der er 1-methylindazolylazabicyclo-estere eller -amider, såsom de 1-methylindazolylazabicyclo-estere eller -amider, 10 der er omtalt i EP-A-200444 (Beecham Group p.l.c.), især forbindelsen N-(endo-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-1-methylindazol-3-carboxamid og dens hydrochloridsalt, der betegnes BRL 43694A.

Litteraturhenvisningsmetoden til fremstilling af denne for-15 bindelse, K.V. Auwers og R. Deresser: Chem. Ber. 1919, 52, 1340, indebærer methylering af forbindelsen med formlen (II): I ] Π

H

(II) hvilken methylering giver en blanding af omtrent lige store dele af to produkter, der indeholder methylgruppen i enten 1-20 eller 2-stillingen. Produktblandingen skal derefter separeres ved kromatografiske metoder, hvorefter den ønskede 1-methyl-ester skal hydrolyseres for at give forbindelsen med formlen DK 170930 B1 2 (I). Denne syntesevej er klart uønskelig, da den fører til lave udbytter og indebærer bekostelig og tidskrævende separation af en produktblanding.

En alternativ fremgangsmåde, der indebærer methylering af 5 forbindelsen med formlen (III):

aCN

nr

fi"N

III

er omtalt af V. Rousseau og H.G. Lindwall, JACS 1950, 72, 3047, men denne fremgangsmåde fører også til en blanding af isomerer og et efterfølgende hydrolysetrin.

10 Der er nu blevet fundet en éttrins-fremgangsmåde, der giver højt udbytte, og som eliminerer behovet for adskillelse af en produktblanding.

I overensstemmelse hermed tilvejebringer den foreliggende opfindelse en fremgangsmåde til fremstilling af en forbind-15 else med formlen (I):

_,COOB

y 1 (I)

Me DK 170930 B1 3 hvilken fremgangsmåde består i, at et methyleringsmiddel omsættes med en forbindelsen med formlen (IV):

a COOH

S

H

(IV) i et polært opløsningsmiddel, i hvilket der er opløst et 5 alkalimetalalkoxid.

Hensigtmæssige eksempler på methyleringsmidlet omfatter dimethylsulfat og iodmethan eller en anden forbindelse med formlen CH3X, hvor X er en fraspaltelig enhed såsom mesylat eller tosylat. Sædvanligvis anvendes ca. et mol-ækvivalent.

10 Hensigtsmæssige eksempler på opløsningsmidler omfatter lavere alkanoler såsom ethanol, n- eller iso-propanol, n-, iso-, see- og tert-butanol; eller dimethylformamid eller dimethyl-sulfoxid. OplCsningsmidlet er fortrinsvis iso-propanol (2-propanol).

15 Alkalimetallet kan hensigtsmæssigt være lithium, natrium eller kalitun, fortrinsvis natrium, idet alkoxidet sædvanligvis dannes in si tu ved omsætning af alkalimetallet med et opløsningsmiddel, som er en lavere alkanol. Sædvanligvis anvendes to mol-ækvivalenter alkalimetal.

20 På grund af alkalimetallers reaktivitet i en atmosfære, der indeholder oxygen, udføres reaktionen i en inert atmosfære, sædvanligvis under nitrogen.

Reaktionen udføres normalt under tilbagesvaling.

Reaktionen finder sted ved, at alkalimetallet indledningsvis 25 danner N'og C00' -dianionen af forbindelsen med formlen (IV) .

DK 170930 B1 4

Dernæst omdannes dianionen ved hjælp af methyleringsmidlet til forbindelsen med formlen (I).

Det foretrækkes, at den indledende reaktion med dannelse af dianionen får lov til at forløbe i 1-2 timer, sædvanligvis 5 ca. 1¾ time, når der anvendes natrium, og den efterfølgende tid for reaktion med methyleringsmidlet vil afhænge af dets reaktivitet, omend ca. 3 timer sædvanligvis er tilstrækkelig, når der anvendes dimethylsulfat eller iodmethan.

Den foroven beskrevne fremgangsmåde er egnet til produktion i 10 stor målestok af forbindelsen med formlen (I).

Følgende eksempel illustrerer opfindelsen.

EKSEMPEL

Fremstilling af 1-methylindazol-3-carboxylsyre

COOH COOH

O? —Opr

Me

Natriummetal (0,2 mol) sættes portionsvis til 2-propanol (100 15 ml) med tilbagesvaling under en nitrogenatmosfære. Når al natrium er opløst tilsættes den omrørte opløsning indazol-3-carboxylsyre (0,1 mol), og tilbagesvaling fortsættes i yderligere 1¾ time. Dernæst tilsættes en opløsning af dimethylsulfat eller iodmethan (0,1 mol) i 2-propanol (20 ml) over en 20 periode på 1 time, og tilbagesvalingen fortsættes i yderligere 3 timer. Suspensionen henstilles til afkøling natten over. Derefter tilsættes vand, og 2-propanolen fjernes under reduceret tryk. Den derved opnåede opløsning vaskes med ethyl-acetat. Den vandige opløsning tilsættes diethylether eller 4-25 methyl-2-pentanon, og blandingen omrøres kraftigt, medens der

Claims (6)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af l-methylindazol-3-car boxylsyre med formlen (I): COOH He (I) kendetegnet ved, at et methyleringsmiddel omsættes med en forbindelse med formlen (IV): Cor H 10 (IV) i et polært opløsningsmiddel, i hvilket der er opløst et alkalimetalalkoxid.

2. Fremgangsmåde ifølge krav l, kendetegnet ved, at methyleringsmidlet er dime-15 thylsulfat eller iodmethan.

3. Fremgangsmåde ifølge krav l, kendetegnet ved, at det polære opløsningsmiddel er en lavere alkanol. DK 170930 B1

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at opløsningsmidlet er 2-propanol.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 3 eller 4, 5 kendetegnet ved, at alkalimetalalkoxidet dannes in situ ved omsætning af alkalimetallet med det lavere alkanol-opløsningsmiddel.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at alkalimetallet er natrium.