DK170930B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af 1-methylindazol-3-carboxylsyre - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af 1-methylindazol-3-carboxylsyre Download PDFInfo
- Publication number
- DK170930B1 DK170930B1 DK709188A DK709188A DK170930B1 DK 170930 B1 DK170930 B1 DK 170930B1 DK 709188 A DK709188 A DK 709188A DK 709188 A DK709188 A DK 709188A DK 170930 B1 DK170930 B1 DK 170930B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- formula
- preparation
- alkali metal
- methylindazole
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Description
DK 170930 B1
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen l-methylindazol-3-carboxylsyre. Forbindelsen er anvendelig som et mellemprodukt til fremstilling af farmaceutiske forbindelser.
5 Forbindelsen l-methylindazol-3-carboxylsyre med formlen (I):
^ COOH
ex?
Me (I) er et nyttigt mellemprodukt ved fremstilling af forbindelser, der er 1-methylindazolylazabicyclo-estere eller -amider, såsom de 1-methylindazolylazabicyclo-estere eller -amider, 10 der er omtalt i EP-A-200444 (Beecham Group p.l.c.), især forbindelsen N-(endo-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-1-methylindazol-3-carboxamid og dens hydrochloridsalt, der betegnes BRL 43694A.
Litteraturhenvisningsmetoden til fremstilling af denne for-15 bindelse, K.V. Auwers og R. Deresser: Chem. Ber. 1919, 52, 1340, indebærer methylering af forbindelsen med formlen (II): I ] Π
H
(II) hvilken methylering giver en blanding af omtrent lige store dele af to produkter, der indeholder methylgruppen i enten 1-20 eller 2-stillingen. Produktblandingen skal derefter separeres ved kromatografiske metoder, hvorefter den ønskede 1-methyl-ester skal hydrolyseres for at give forbindelsen med formlen DK 170930 B1 2 (I). Denne syntesevej er klart uønskelig, da den fører til lave udbytter og indebærer bekostelig og tidskrævende separation af en produktblanding.
En alternativ fremgangsmåde, der indebærer methylering af 5 forbindelsen med formlen (III):
aCN
nr
fi"N
III
er omtalt af V. Rousseau og H.G. Lindwall, JACS 1950, 72, 3047, men denne fremgangsmåde fører også til en blanding af isomerer og et efterfølgende hydrolysetrin.
10 Der er nu blevet fundet en éttrins-fremgangsmåde, der giver højt udbytte, og som eliminerer behovet for adskillelse af en produktblanding.
I overensstemmelse hermed tilvejebringer den foreliggende opfindelse en fremgangsmåde til fremstilling af en forbind-15 else med formlen (I):
_,COOB
y 1 (I)
Me DK 170930 B1 3 hvilken fremgangsmåde består i, at et methyleringsmiddel omsættes med en forbindelsen med formlen (IV):
a COOH
S
H
(IV) i et polært opløsningsmiddel, i hvilket der er opløst et 5 alkalimetalalkoxid.
Hensigtmæssige eksempler på methyleringsmidlet omfatter dimethylsulfat og iodmethan eller en anden forbindelse med formlen CH3X, hvor X er en fraspaltelig enhed såsom mesylat eller tosylat. Sædvanligvis anvendes ca. et mol-ækvivalent.
10 Hensigtsmæssige eksempler på opløsningsmidler omfatter lavere alkanoler såsom ethanol, n- eller iso-propanol, n-, iso-, see- og tert-butanol; eller dimethylformamid eller dimethyl-sulfoxid. OplCsningsmidlet er fortrinsvis iso-propanol (2-propanol).
15 Alkalimetallet kan hensigtsmæssigt være lithium, natrium eller kalitun, fortrinsvis natrium, idet alkoxidet sædvanligvis dannes in si tu ved omsætning af alkalimetallet med et opløsningsmiddel, som er en lavere alkanol. Sædvanligvis anvendes to mol-ækvivalenter alkalimetal.
20 På grund af alkalimetallers reaktivitet i en atmosfære, der indeholder oxygen, udføres reaktionen i en inert atmosfære, sædvanligvis under nitrogen.
Reaktionen udføres normalt under tilbagesvaling.
Reaktionen finder sted ved, at alkalimetallet indledningsvis 25 danner N'og C00' -dianionen af forbindelsen med formlen (IV) .
DK 170930 B1 4
Dernæst omdannes dianionen ved hjælp af methyleringsmidlet til forbindelsen med formlen (I).
Det foretrækkes, at den indledende reaktion med dannelse af dianionen får lov til at forløbe i 1-2 timer, sædvanligvis 5 ca. 1¾ time, når der anvendes natrium, og den efterfølgende tid for reaktion med methyleringsmidlet vil afhænge af dets reaktivitet, omend ca. 3 timer sædvanligvis er tilstrækkelig, når der anvendes dimethylsulfat eller iodmethan.
Den foroven beskrevne fremgangsmåde er egnet til produktion i 10 stor målestok af forbindelsen med formlen (I).
Følgende eksempel illustrerer opfindelsen.
EKSEMPEL
Fremstilling af 1-methylindazol-3-carboxylsyre
COOH COOH
O? —Opr
Me
Natriummetal (0,2 mol) sættes portionsvis til 2-propanol (100 15 ml) med tilbagesvaling under en nitrogenatmosfære. Når al natrium er opløst tilsættes den omrørte opløsning indazol-3-carboxylsyre (0,1 mol), og tilbagesvaling fortsættes i yderligere 1¾ time. Dernæst tilsættes en opløsning af dimethylsulfat eller iodmethan (0,1 mol) i 2-propanol (20 ml) over en 20 periode på 1 time, og tilbagesvalingen fortsættes i yderligere 3 timer. Suspensionen henstilles til afkøling natten over. Derefter tilsættes vand, og 2-propanolen fjernes under reduceret tryk. Den derved opnåede opløsning vaskes med ethyl-acetat. Den vandige opløsning tilsættes diethylether eller 4-25 methyl-2-pentanon, og blandingen omrøres kraftigt, medens der
Claims (6)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af l-methylindazol-3-car boxylsyre med formlen (I): COOH He (I) kendetegnet ved, at et methyleringsmiddel omsættes med en forbindelse med formlen (IV): Cor H 10 (IV) i et polært opløsningsmiddel, i hvilket der er opløst et alkalimetalalkoxid.
2. Fremgangsmåde ifølge krav l, kendetegnet ved, at methyleringsmidlet er dime-15 thylsulfat eller iodmethan.
3. Fremgangsmåde ifølge krav l, kendetegnet ved, at det polære opløsningsmiddel er en lavere alkanol. DK 170930 B1
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at opløsningsmidlet er 2-propanol.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 3 eller 4, 5 kendetegnet ved, at alkalimetalalkoxidet dannes in situ ved omsætning af alkalimetallet med det lavere alkanol-opløsningsmiddel.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at alkalimetallet er natrium.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8729801 | 1987-12-22 | ||
GB878729801A GB8729801D0 (en) | 1987-12-22 | 1987-12-22 | Novel process |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK709188D0 DK709188D0 (da) | 1988-12-20 |
DK709188A DK709188A (da) | 1989-06-23 |
DK170930B1 true DK170930B1 (da) | 1996-03-18 |
Family
ID=10628827
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK709188A DK170930B1 (da) | 1987-12-22 | 1988-12-20 | Fremgangsmåde til fremstilling af 1-methylindazol-3-carboxylsyre |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4946966A (da) |
EP (1) | EP0323105B1 (da) |
JP (1) | JP2668570B2 (da) |
KR (1) | KR970002873B1 (da) |
AT (1) | ATE185802T1 (da) |
AU (1) | AU614566B2 (da) |
CA (1) | CA1336713C (da) |
DE (1) | DE3856371T2 (da) |
DK (1) | DK170930B1 (da) |
ES (1) | ES2137151T3 (da) |
GB (1) | GB8729801D0 (da) |
GR (1) | GR3031922T3 (da) |
HK (1) | HK1012385A1 (da) |
NZ (1) | NZ227403A (da) |
PT (1) | PT89261B (da) |
ZA (1) | ZA889475B (da) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5171862A (en) * | 1989-05-11 | 1992-12-15 | Pfizer Inc. | Process and indazole intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof |
GB9502583D0 (en) * | 1995-02-10 | 1995-03-29 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
KR100424341B1 (ko) * | 2001-10-23 | 2004-03-24 | 하나제약 주식회사 | 1-메틸인다졸-3-카르복실산의 제조방법 |
US7060841B2 (en) | 2003-06-03 | 2006-06-13 | Chemagis Ltd. | Process for preparing 1-methylindazole-3-carboxylic acid |
CN101774971B (zh) * | 2010-02-10 | 2011-07-27 | 山东众诚药业股份有限公司 | 高纯度1-甲基吲唑-3-羧酸的生产方法 |
CN103319396A (zh) * | 2012-03-21 | 2013-09-25 | 黑龙江福和华星制药集团股份有限公司 | 一种1-甲基吲哚-3-羧酸的制备方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1948793A1 (de) * | 1969-09-26 | 1971-04-01 | Rhein Chemie Rheinau Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 4,5,6,7-Tetrahydroindazolen |
JPS512466B2 (da) * | 1972-02-07 | 1976-01-26 |
-
1987
- 1987-12-22 GB GB878729801A patent/GB8729801D0/en active Pending
-
1988
- 1988-12-19 AT AT88312039T patent/ATE185802T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-19 ES ES88312039T patent/ES2137151T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-19 DE DE3856371T patent/DE3856371T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-19 EP EP88312039A patent/EP0323105B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-20 AU AU27072/88A patent/AU614566B2/en not_active Ceased
- 1988-12-20 US US07/287,109 patent/US4946966A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-20 CA CA000586405A patent/CA1336713C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-20 NZ NZ227403A patent/NZ227403A/xx unknown
- 1988-12-20 DK DK709188A patent/DK170930B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-12-20 PT PT89261A patent/PT89261B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-20 ZA ZA889475A patent/ZA889475B/xx unknown
- 1988-12-21 JP JP63320810A patent/JP2668570B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-21 KR KR1019880017126A patent/KR970002873B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-16 HK HK98113610A patent/HK1012385A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-11-23 GR GR990403013T patent/GR3031922T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA1336713C (en) | 1995-08-15 |
ZA889475B (en) | 1989-11-29 |
GB8729801D0 (en) | 1988-02-03 |
DE3856371T2 (de) | 2000-04-06 |
PT89261B (pt) | 1993-07-30 |
PT89261A (pt) | 1989-12-29 |
AU2707288A (en) | 1989-06-22 |
DK709188A (da) | 1989-06-23 |
KR970002873B1 (ko) | 1997-03-12 |
JP2668570B2 (ja) | 1997-10-27 |
ES2137151T3 (es) | 1999-12-16 |
US4946966A (en) | 1990-08-07 |
AU614566B2 (en) | 1991-09-05 |
DK709188D0 (da) | 1988-12-20 |
EP0323105A1 (en) | 1989-07-05 |
DE3856371D1 (de) | 1999-11-25 |
GR3031922T3 (en) | 2000-03-31 |
HK1012385A1 (en) | 1999-07-30 |
KR890009884A (ko) | 1989-08-04 |
EP0323105B1 (en) | 1999-10-20 |
NZ227403A (en) | 1991-09-25 |
ATE185802T1 (de) | 1999-11-15 |
JPH01221365A (ja) | 1989-09-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5958955A (en) | Method for the synthesis of a benzimidazole compound | |
NO330013B1 (no) | Fremgangsmater for fremstillingen av 4-[[4-[[4-(2-cyanoetenyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril | |
EP0200638B1 (fr) | Procédé de préparation du chlorhydrate de phényl-1 diéthyl amino carbonyl-1 aminométhyl-2 cyclopropane (Z) | |
MXPA06014201A (es) | Proceso para preparar derivados de 2-oxo-1-pirrolidina. | |
DK170930B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 1-methylindazol-3-carboxylsyre | |
JP3764386B2 (ja) | アムロジピンベンゼンスルホン酸塩の製造方法 | |
HU189641B (en) | Process for preparing l-ascorbic acid | |
UA56269C2 (uk) | Спосіб одержання похідних тіазолідиндіону | |
US5616799A (en) | Process for the preparation of glycoloylanilides | |
US6803467B2 (en) | Intermediates for the production of quinolone carboxylic acid derivatives | |
CA2581195A1 (en) | Process for the preparation of citalopram and escitalopram | |
JPH0570437A (ja) | 1−カルバモイルピラゾールの製造方法 | |
JP3378745B2 (ja) | 4−アシルアミノ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジンの製造方法 | |
KR100303593B1 (ko) | 피리딜 메틸 아미노트리아지논의 제조방법 | |
EP0481118B1 (en) | A method for producing butyl 3'-(1H-tetrazol-5-yl) oxanilate | |
JPH07278156A (ja) | ジメチルアミン−ボランの製造方法 | |
US5959118A (en) | Process for the preparation of 5-hydroxymethylthiazoles | |
JP7573115B2 (ja) | ピロロピリジン誘導体の製造方法 | |
CN110494417B (zh) | N-取代的芳族羟胺的生产 | |
US4777255A (en) | Process for preparing a purine derivative | |
JP2713380B2 (ja) | ジクロロこはく酸ジアルキルの改良製造方法 | |
JPS60158182A (ja) | 置換されたキナゾリン‐2,4(1h,3h)‐ジオン類の製造方法 | |
WO1990006914A1 (en) | N-alkylation of n-alpha-boc-protected amino acids | |
US6433170B1 (en) | Method for producing 4-[2',5'-diamino-6'-halopyrimidine-4'-yl)amino]- cyclopent-2-enylmethanols | |
SK5692001A3 (en) | Method for producing 4-[(2',5'-diamino-6'-halopyrimidine-4'- yl)amino]-cyclopent-2-enylmethanols |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B1 | Patent granted (law 1993) | ||
PUP | Patent expired |