JP5891334B2 - ソリフェナシン又はその塩の製造方法及びここに用いられる新規な中間体 - Google Patents

ソリフェナシン又はその塩の製造方法及びここに用いられる新規な中間体 Download PDF

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Description

本発明は、ソリフェナシン又はその塩の製造方法に係り、さらに詳しくは、本発明は、新規なソリフェナシン中間体を製造し、これを用いてソリフェナシン又はその塩を製造する方法に関する。
下記一般式(I)のソリフェナシンコハク酸塩((1S)−(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル−3,4−ジヒドロ−1−フェニル−2(1H)−イソキノリンカルボキシレートコハク酸塩)は、競争的且つ選択的なMムスカリン受容体拮抗剤であり、主として、切迫性尿失禁(Urge urinary incontinence)、尿意切迫(Urgency)、頻尿(Urinary frequency)などの過活動膀胱症状(Overactive bladder symptoms)の治療剤として用いられる化合物であることが知られている。
ソリフェナシン又はソリフェナシンコハク酸塩を製造する方法に関する従来の技術として、例えば、下記の特許文献1から3に開示されているものが挙げられる。
下記の特許文献1には、ソリフェナシンを製造する2種類の合成経路として、下記反応式1の合成経路Aと合成経路Bが開示されている。
反応式1
前記合成経路Aでは、ラセミ混合物である1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンエチルエステルとキヌクリジノールとのトランスエステル化反応を水素化ナトリウム(NaH)の存在下でトルエン懸濁液中で行い、得られた混合物を還流攪拌した。このときに生成される部分立体異性体混合物は、キラル高性能液体クロマトグラフィ(HPLC)により光学分割された。
前記合成経路Bでは、水素化ナトリウム(NaH)の存在下でキヌクリジニルクロロホルメート一塩酸塩を(1S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンと反応させてソリフェナシンを合成することができる。
しかしながら、前記合成経路A及び合成経路Bの製造方法は、多大なコストを伴い、後続処理により効率が高くなく、しかも、工業的に規模を拡大して生産するのに不向きであるという欠点がある。
のみならず、合成経路Aにおいて用いられたエチルカルボキシレートは、トランスエステル化反応の副産物としてエタノールを生成するが、エタノールは塩基の存在下でソリフェナシンに対して親核性攻撃を開始するため、反応を続けるためには必ず反応系においてトルエンとの共沸混合物(azeotrope)又はこれと同じ方法を採択してエタノールを脱離せねばならないなど工業的に非常に煩雑であるという欠点がある。なお、前記合成経路Aの方法は、ソリフェナシンがラセミ化されて光学純度の高いソリフェナシンを得ることが困難であるという欠点もある。
また、前記合成経路A及び合成経路Bでは、ソリフェナシンの合成工程において反応を促すために混合物を還流加熱し、両経路ともに水素化ナトリウム(NaH)など非常に強い塩基を用いるため反応工程が調節し難く、しかも、工業的な規模に拡大して適用するには難点があるという問題点がある。
さらに、下記の特許文献2は、下記反応式2に示すように、ソリフェナシンとソリフェナシンコハク酸塩を合成する別の合成経路を開示している。
反応式2
しかしながら、前記反応式2の合成経路もまた、上述した特許文献1と同様に、エチルクロロホルメートを用いて塩基の存在下で反応を行い、第2ステップにおいて副産物であるエタノールを生成するために、前記特許文献1と同じ問題点が発生する。
下記の特許文献3は、下記反応式3のソリフェナシン合成経路を開示している。
反応式3
前記反応式3に示すように、(1S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンと1H−イミダゾール−1−イル、2,5−ジオキソピロリジン−1−イルオキシ、3−メチル−1H−イミダゾール−3−ニウム−1−イル又はクロリドなどの離脱基(Lv)と中間体を形成した後、水素化ナトリウム(NaH)の存在下でトルエンとジメチルスルホキシドの混合溶媒又はトルエン単独溶媒中で(R)−キヌクリジノールと還流攪拌による縮合反応を行ってソリフェナシンを製造することができる。
しかしながら、前記合成経路もまた、水素化ナトリウム(NaH)などの強塩基を用いてクロマトグラフィにより精製せねばならず、水分に敏感な離脱基を用いるため反応工程が調節し難いという問題点がある。
したがって、本発明者らは、前記従来の技術における問題点を解消するために、ソリフェナシン又はその塩を、塩基を用いることなく、室温下で行い得る簡単且つ経済的な製造工程により高い歩留まり且つ高純度にて製造し、これを産業的にも適用し得る方法を発明した。
米国登録特許第6,017,927号 国際公開特許WO第2005075474号 国際公開特許WO第2005105795号
本発明の目的は、高純度のソリフェナシン又はその塩を高い歩留まりにて製造する方法を提供することである。
本発明の他の目的は、簡単な工程により量産し易いソリフェナシン又はその塩を製造する方法を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、ソリフェナシン又はその塩の製造方法に用いられる新規な中間体及びその製造方法を提供することである。
上記の目的を達成するために、本発明の一態様は、(a)下記一般式(VI)の(R)−キヌクリジノールを有機溶媒中で一般式(VII)のビス(ペンタフルオロフェニル)カーボネートと反応させて下記一般式(IV)の(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを製造するステップと、(b)下記一般式(IV)の(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを有機溶媒中で一般式(V)の(1S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンと反応させて下記一般式(II)のソリフェナシンを製造するステップと、を含むソリフェナシン又はその塩の製造方法を提供する。
上記の目的を達成するために、本発明の他の一態様は、ソリフェナシンの製造に中間体として用いられる下記一般式(IV)の化合物を提供する。
上記の目的を達成するために、本発明のさらに他の一態様は、下記一般式(VI)の(R)−キヌクリジノールを有機溶媒中で下記一般式(VII)のビス(ペンタフルオロフェニル)カーボネートと反応させる下記一般式(IV)の化合物を製造する方法を提供する。
本発明は、高純度のソリフェナシン又はその塩を高い歩留まりにて製造する方法を提供することができる。
また、本発明は、簡単な工程により量産し易いソリフェナシン又はその塩を製造する方法を提供することができる。
さらに、本発明は、ソリフェナシン又はその塩の製造方法に用いられる新規な中間体及びその製造方法を提供することができる。
ソリフェナシン又はその塩の製造方法
本発明は、ソリフェナシン又はその塩を製造する下記反応式4の新規な合成経路を提供する。
反応式4
前記反応式4に示すように、本発明のソリフェナシン又はその塩の製造方法は、(a)ソリフェナシン中間体を製造するステップと、(b)前記中間体を用いてソリフェナシンを製造するステップと、(c)ソリフェナシンをソリフェナシン塩に転換するステップと、を含んでいてもよい。
以下、各ステップについて詳細に説明する。
ステップ(a):ソリフェナシン中間体の製造ステップ
本発明は、ソリフェナシン又はその塩の製造に中間体として用いられる下記一般式(IV)の(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを製造する方法を提供する。
前記ソリフェナシン中間体は、下記反応式5に示すように、一般式(VI)の(R)−キヌクリジノールを有機溶媒中で一般式(VII)のビス(ペンタフルオロフェニル)カーボネートと反応させることにより製造することができる。
反応式5
前記一般式(VII)のビス(ペンタフルオロフェニル)カーボネートは、一般式(VI)の(R)−キヌクリジノール1モル当量に対して、1〜3モル当量、好ましくは、1〜1.5モル当量の割合で用いてもよい。
前記有機溶媒は、トルエン、エチルアセテート、ジクロロメタン、アセトン、イソプロパノール又はこれらの任意の混合物よりなる群から選択して用いてもよく、一般式(VI)の(R)−キヌクリジノール1g重量に対して2〜20ml、好ましくは、5〜15mlの割合で用いてもよい。
前記反応式5の反応は、−40〜100℃で行ってもよく、好ましくは、10〜30℃で行ってもよい。特に、前記反応式5の反応は、室温で行ってもよく、これにより、加熱又は冷却などの別途の工程を経ることなく穏やかな条件下で行うことができる。
前記反応式5の反応は、前記温度範囲で2〜12時間行うことが好ましい。
また、前記反応式5の反応は、上記の穏やかな条件下でいかなる塩基又は触媒を用いることなく行ってもよい。
さらに、前記反応式5の反応により穏やかな反応条件下で一般式(IV)のソリフェナシン中間体を87%以上の高い歩留まりにて得ることができる。
ステップ(b):ソリフェナシンの製造ステップ
本発明は、下記反応式6の経路のように、前記ステップ(a)において製造された一般式(IV)のソリフェナシン中間体を有機溶媒中で下記一般式(V)の(1S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンと反応させてソリフェナシンを製造する方法を提供する。
反応式6
前記反応式6の反応は、ステップ(a)において得られた前記一般式(IV)の(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを単離することなく、前記一般式(V)の(1S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを滴加して混合した後、インサイチュ(in-situ)にて行ってもよい。
前記一般式(V)の(1S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンは、一般式(IV)の(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルペンタフルオロフェニルカーボネート1モル当量に対して1〜3モル当量、好ましくは、1〜1.5モル当量の割合で用いてもよい。
前記有機溶媒は、ステップ(a)と同様に、トルエン、エチルアセテート、ジクロロメタン、アセトン、イソプロパノール又はこれらの任意の混合物よりなる群から選択して用いてもよく、ステップ(a)において用いられた有機溶媒と同じものを用いてもよい。
前記反応式6の反応は、−40〜100℃で行ってもよく、好ましくは、10〜30℃で行ってもよい。特に、前記反応式6の反応は、室温で行ってもよく、これにより、加熱又は冷却などの別途の工程を経ることなく穏やかな条件下で行うことができる。
前記反応式6の反応は、前記温度範囲で2〜12時間行うことが好ましい。
また、前記反応式6の反応は、上記の穏やかな条件下でいかなる塩基又は触媒を用いることなく行ってもよい。
前記反応式6の反応が終わると、下記の簡単な精製過程により前記一般式(II)のソリフェナシンを得ることができる。具体的に、前記反応式6の反応が終わった溶液に水を加え、塩酸などの強酸を滴加してpHを1〜2に調節した後に有機層を分離して反応中に生成されたペンタフルオロフェノールを除去し、さらにアンモニア水などの塩基によりpHを9〜10に調節してトルエンで抽出した後に濃縮すれば、オイル相のソリフェナシンを得ることができる。
また、前記反応式6の反応により穏やかな反応条件下で一般式(II)のソリフェナシンを87%以上の高い歩留まりにて得ることができる。
ステップ(c):ソリフェナシンの塩の製造ステップ
本発明は、前記ステップ(b)において製造された一般式(II)のソリフェナシンをソリフェナシンの塩に転換する方法を提供する。
前記ソリフェナシンの塩は、前記ステップ(b)において製造された一般式(II)のソリフェナシンを有機溶媒中で無機酸又は有機酸と反応させて製造される酸付加塩であってもよい。
前記無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられ、前記有機酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸などが挙げられ、好ましくは、コハク酸であってもよい。
前記ソリフェナシン酸付加塩のうち、一般式(I)のソリフェナシンコハク酸塩の製造経路は、下記反応式7の通りである。
反応式7
前記反応式7において使用可能な有機溶媒としては、エタノール、1−ブタノール、イソプロパノールなどの脂肪族アルコール類と、アセトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類と、エチルアセテート、n−ブチルアセテート、エチルプロピオネートなどのエステル類と、トルエンなどの芳香族炭化水素と、n−ヘキサン、ヘプタンなどの極性脂肪族炭化水素が挙げられる。中でも、好ましくは、アセトンとトルエン又はこれらの混合物が挙げられる。
前記反応式7の反応は、50〜65℃で20分〜1時間攪拌し、10〜15℃で1〜3時間攪拌して行ってもよい。
前記反応が終わると、生成されたソリフェナシンをろ過して洗浄した後、乾燥することによりソリフェナシンコハク酸塩を得ることができる。
上記の工程を経て得られたソリフェナシンコハク酸塩は、結晶型であってもよく、前記ソリフェナシンコハク酸塩の結晶型は、146〜148℃の融点を示す。
また、前記反応式7の反応により一般式(I)のソリフェナシンコハク酸塩を78%以上の高い歩留まりにて得ることができる。
新規なソリフェナシン中間体及びこの製造方法
本発明は、ソリフェナシン又はその塩の製造に用いられる下記一般式(IV)の新規な中間体及びこの製造方法を提供する。
前記ソリフェナシン中間体を製造する方法は、ソリフェナシン又はその塩の製造方法のうちステップ(a)と同様である。
前記ソリフェナシン中間体は、ステップ(a)により室温で塩基なしに簡単且つ経済的に製造可能な物質である。また、前記ソリフェナシン中間体は、ステップ(b)において反応物質として用いられ、室温で塩基なしにソリフェナシンを簡単に製造可能にする。
前記ソリフェナシン中間体を経たソリフェナシン又はその塩の製造方法は、簡単な工程にも拘わらず、高純度且つ高い歩留まりにてソリフェナシン又はその塩を製造することができるというメリットがある。
したがって、前記一般式(IV)のソリフェナシン中間体は、ソリフェナシン又はその塩を量産するのに使用可能である。
以下、本発明の好適な方法を実施例を挙げて具体的に説明する。これらの実施例は本発明を説明するための一つの例示に過ぎず、本発明の権利範囲がこれらの実施例に制限されることはない。
実施例1:ソリフェナシン中間体の製造
トルエン1270mLに(R)−キヌクリジノール127.2g(1.0mol)を加えて10〜15℃で20分間攪拌した。反応液にビス(ペンタフルオロフェニル)カーボネート472.9g(1.2mol)を加え、懸濁液を10〜15℃で7〜8時間攪拌した。TLCで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。水1270mLを加え、濃塩酸を滴加してpHを1〜2に調節した。トルエン1270mLで洗浄して反応中に生成された副産物であるペンタフルオロフェノールを除去した。ジクロロメタン1270mLで水層を抽出した後、水1270mLを加え、アンモニア水でpHを9〜10に調節した。有機層を分離して水1270mLで洗浄した後、MgSO乾燥後に減圧濃縮して304.9g(90.4%)の(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを得た。
H NMR (MeOD400MHz) : 1.79−1.89(m, 2H, −CH−C ), 1.97−2.12(m, 2H, −CH−C ), 2.30−2.40(m, 1H, −O−CH−C), 3.18−3.30(m, 6H, N−C −CH2,N−C −CH2,N−C −CH), 3.59−3.75(m, 1H, −O−C−CH
1412NOに関する元素分析
理論値:C:49.8、H:3.6、N:4.1
実験値:C:49.1、H:4.4、N:3.8
実施例2:ソリフェナシン中間体の製造
ジクロロメタン1270mLに(R)−キヌクリジノール127.2g(1.0mol)を加えて25〜30℃で20分間攪拌した。反応液にビス(ペンタフルオロフェニル)カーボネート472.9g(1.2mol)を加え、懸濁液を25〜30℃で3〜4時間攪拌した。TLCで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。水1270mLを加え、濃塩酸を滴加してpHを1〜2に調節した。トルエン1270mLで洗浄して反応中に生成された副産物であるペンタフルオロフェノールを除去した。ジクロロメタン1270mLで水層を抽出した後、水1270mLを加え、アンモニア水でpHを9〜10に調節した。有機層を分離して水1270mLで洗浄した後、MgSO乾燥後に減圧濃縮して300.8g(89.2%)の(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを得た。
ここで、元素分析及びスペクトルデータは実施例1と同様である。
実施例3:ソリフェナシン中間体の製造
エチルアセテート1270mLに(R)−キヌクリジノール127.2g(1.0mol)を加えて25〜30℃で20分間攪拌した。反応液にビス(ペンタフルオロフェニル)カーボネート472.9g(1.2mol)を加え、懸濁液を25〜30℃で3〜4時間攪拌した。TLCで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。水1270mLを加え、濃塩酸を滴加してpHを1〜2に調節した。トルエン1270mLで洗浄して反応中に生成された副産物であるペンタフルオロフェノールを除去した。ジクロロメタン1270mLで水層を抽出した後、水1270mLを加え、アンモニア水でpHを9〜10に調節した。有機層を分離して水1270mLで洗浄した後、MgSO乾燥後に減圧濃縮して298.1g(88.4%)の(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを得た。
ここで、元素分析及びスペクトルデータは実施例1と同様である。
実施例4:ソリフェナシン中間体の製造
イソプロパノール1270mLに(R)−キヌクリジノール127.2g(1.0mol)を加えて10〜15℃で20分間攪拌した。反応液にビス(ペンタフルオロフェニル)カーボネート472.9g(1.2mol)を加え、懸濁液を10〜15℃で10〜12時間攪拌した。TLCで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。水1270mLを加え、濃塩酸を滴加してpHを1〜2に調節した。トルエン1270mLで洗浄して反応中に生成された副産物であるペンタフルオロフェノールを除去した。ジクロロメタン1270mLで水層を抽出した後、水1270mLを加え、アンモニア水でpHを9〜10に調節した。有機層を分離して水1270mLで洗浄した後、MgSO乾燥後に減圧濃縮して295.4g(87.6%)の(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを得た。
ここで、元素分析及びスペクトルデータは実施例1と同様である。
実施例5:ソリフェナシンの製造
実施例1において製造した337.2g(1.0mol)の(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを337mlのトルエンに溶解した。(1S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン209.3g(1.0mol)を加え、10〜15℃で9〜10時間攪拌した。HPLCで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。水1400mLを加え、濃塩酸を滴加してpHを1〜2に調節した。トルエン1400mLで洗浄して反応中に生成された副産物であるペンタフルオロフェノールを除去した。ジクロロメタン1400mLで水層を抽出した後、減圧濃縮した。水1270mLを加え、アンモニア水でpHを9〜10に調節した後、トルエン1270mLで水層を抽出した。有機層を分離して水1400mLで洗浄した後、MgSO乾燥後に減圧濃縮して329.8g(91.0%)のソリフェナシンを得た。
H NMR (MeOD400MHz) : 1.89−2.21(m, 4H, −CH−C ,−CH−C ), 2.34(m, 1H, −CH−C−CH), 2.75−3.10(m, 3H, −N−CH−C −CH, −N−CH−C −CH), 3.17−3.40(m, 5H, −N−CH−C −CH, −N−C −CH2, −N−C −CH), 3.60−3.63(m, 2H, −N−C −CH−CH), 3.93(m, 1H, −N−C −CH−CH), 5.03(m, 1H, −O−C−CH), 6.22−6.35(m, 1H, −N−C−CH), 7.08−7.28(m, 9H, aromatic H)
実施例6:ソリフェナシンの製造
実施例2において製造した337.2g(1.0mol)の(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを337mlのトルエンに溶解した。(1S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン209.3g(1.0mol)を加え、25〜30℃で4〜5時間攪拌する。HPLCで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。水1400mLを加え、濃塩酸を滴加してpHを1〜2に調節した。トルエン1400mLで洗浄して反応中に生成された副産物であるペンタフルオロフェノールを除去した。ジクロロメタン1400mLで水層を抽出した後、減圧濃縮した。水1270mLを加え、アンモニア水でpHを9〜10に調節した後、トルエン1270mLで水層を抽出した。有機層を分離して水1400mLで洗浄した後、MgSO乾燥後に減圧濃縮して320.4g(88.4%)のソリフェナシンを得た。
ここで、スペクトルデータは実施例5と同様である。
実施例7:ソリフェナシンの製造
実施例1において製造した337.2g(1.0mol)の(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを337mlのジクロロメタンに溶解した。(1S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン209.3g(1.0mol)を加え、25〜30℃で4〜5時間攪拌する。HPLCで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。水1400mLを加え、濃塩酸を滴加してpHを1〜2に調節した。トルエン1400mLで洗浄して反応中に生成された副産物であるペンタフルオロフェノールを除去した。ジクロロメタン1400mLで水層を抽出した後、減圧濃縮した。水1270mLを加え、アンモニア水でpHを9〜10に調節した後、トルエン1270mLで水層を抽出した。有機層を分離して水1400mLで洗浄した後、MgSO乾燥後に減圧濃縮して318.2g(87.8%)のソリフェナシンを得た。
ここで、スペクトルデータは実施例5と同様である。
実施例8:ソリフェナシンの製造
実施例1において製造した337.2g(1.0mol)の(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを337mlのアセトンに溶解した。(1S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン209.3g(1.0mol)を加え、25〜30℃で4〜5時間攪拌した。HPLCで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。水1400mLを加え、濃塩酸を滴加してpHを1〜2に調節した。トルエン1400mLで洗浄して反応中に生成された副産物であるペンタフルオロフェノールを除去した。ジクロロメタン1400mLで水層を抽出した後、減圧濃縮した。水1270mLを加え、アンモニア水でpHを9〜10に調節した後、トルエン1270mLで水層を抽出した。有機層を分離して水1400mLで洗浄した後、MgSO乾燥後に減圧濃縮して320.4g(88.4%)のソリフェナシンを得た。
ここで、スペクトルデータは実施例5と同様である。
実施例9:ソリフェナシンの製造
実施例1において製造した337.2g(1.0mol)の(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを337mlのイソプロパノールに溶解した。(1S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン209.3g(1.0mol)を加え、10〜15℃で9〜11時間攪拌した。HPLCで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。水1400mLを加え、濃塩酸を滴加してpHを1〜2に調節した。トルエン1400mLで洗浄して反応中に生成された副産物であるペンタフルオロフェノールを除去した。ジクロロメタン1400mLで水層を抽出した後、減圧濃縮した。水1270mLを加え、アンモニア水でpHを9〜10に調節した後、トルエン1270mLで水層を抽出した。有機層を分離して水1400mLで洗浄した後、MgSO乾燥後に減圧濃縮して326.9g(90.2%)のソリフェナシンを得た。
ここで、スペクトルデータは実施例5と同様である。
実施例10:ソリフェナシンの製造
実施例1において製造した337.2g(1.0mol)の(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを337mlのエチルアセテートに溶解した。(1S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン209.3g(1.0mol)を加え、25〜30℃で4〜5時間攪拌した。HPLCで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。水1400mLを加え、濃塩酸を滴加してpHを1〜2に調節した。トルエン1400mLで洗浄して反応中に生成された副産物であるペンタフルオロフェノールを除去した。ジクロロメタン1400mLで水層を抽出した後、減圧濃縮した。水1270mLを加え、アンモニア水でpHを9〜10に調節した後、トルエン1270mLで水層を抽出した。有機層を分離して水1400mLで洗浄した後、MgSO乾燥後に減圧濃縮して220.4g(88.4%)のソリフェナシンを得た。
ここで、スペクトルデータは実施例5と同様である。
実施例11:ソリフェナシンコハク酸塩の製造
トルエン1270mLに(R)−キヌクリジノール127.2g(1.0mol)を加えて25〜30℃で20分間攪拌した。反応液にビス(ペンタフルオロフェニル)カーボネート472.9g(1.2mol)を加え、懸濁液を25〜30℃で3〜4時間攪拌した。TLCで反応完結を確認した後、(1S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン209.3g(1.0mol)を加え、25〜30℃で4〜5時間攪拌した。HPLCで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。水1270mLを加え、濃塩酸を滴加してpHを1〜2に調節した。トルエン1270mLで洗浄して反応中に生成された副産物であるペンタフルオロフェノールを除去した。ジクロロメタン1270mLで水層を抽出した後、減圧濃縮した。水1270mLを加え、アンモニア水でpHを9〜10に調節した後、トルエン1270mLで水層を抽出した。抽出したトルエンにアセトン1270mL及びコハク酸118.1g(1.0mol)を加え、55〜60℃で30分間攪拌し、10〜15℃で2時間攪拌した後にろ過した。生成物をトルエン640mLとアセトン640mLで洗浄した後に40℃で真空乾燥して390.2g(81.2%)のソリフェナシンコハク酸塩を得た。
HPLCの含量:99.9%、光学純度:99.95%
融点:146〜148℃
H NMR (MeOD400MHz) : 1.89−2.21(m, 4H, −CH−C ,−CH−C ), 2.34(m, 1H, −CH−C−CH), 2.49(s, 4H, −O−CO−C −C −), 2.75−3.10(m, 3H, −N−CH−C −CH, −N−CH−C −CH), 3.17−3.40(m, 5H, −N−CH−C −CH, −N−C −CH2, −N−C −CH), 3.60−3.63(m, 2H, −N−C −CH−CH), 3.93(m, 1H, −N−C −CH−CH), 5.03(m, 1H, −O−C−CH), 6.22−6.35(m, 1H, −N−C−CH), 7.08−7.28(m, 9H, aromatic H)
2732に関する元素分析
理論値:C:67.4、H:6.7、N:5.8
実験値:C:66.7、H:6.7、N:5.8
実施例12:ソリフェナシンコハク酸塩の製造
ジクロロメタン1270mLに(R)−キヌクリジノール127.2g(1.0mol)を加えて25〜30℃で20分間攪拌した。反応液にビス(ペンタフルオロフェニル)カーボネート472.9g(1.2mol)を加え、懸濁液を25〜30℃で3〜4時間攪拌した。TLCで反応完結を確認した後、(1S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン209.3g(1.0mol)を加え、25〜30℃で4〜5時間攪拌した。HPLCで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。水1270mLを加え、濃塩酸を滴加してpHを1〜2に調節した。トルエン1270mLで洗浄して反応中に生成された副産物であるペンタフルオロフェノールを除去した。ジクロロメタン1270mLで水層を抽出した後、減圧濃縮した。水1270mLを加え、アンモニア水でpHを9〜10に調節した後、トルエン1270mLで水層を抽出した。抽出したトルエンにアセトン1270mL及びコハク酸118.1g(1.0mol)を加え、55〜60℃で30分間攪拌し、10〜15℃で2時間攪拌した後にろ過した。生成物をトルエン640mLとアセトン640mLで洗浄した後に40℃で真空乾燥して381.5g(79.4%)のソリフェナシンコハク酸塩を得た。
HPLCの含量:99.9%、
光学純度:99.95%
ここで、融点、元素分析及びスペクトルデータは実施例11と同様である。
実施例13:ソリフェナシンコハク酸塩の製造
ジクロロメタン1270mLに(R)−キヌクリジノール127.2g(1.0mol)を加えて25〜30℃で20分間攪拌した。反応液にビス(ペンタフルオロフェニル)カーボネート472.9g(1.2mol)を加え、懸濁液を25〜30℃で3〜4時間攪拌した。TLCで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。アセトン1270mLを加えて得られたオイル相を溶解した後、(1S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン209.3g(1.0mol)を加え、25〜30℃で4〜5時間攪拌した。HPLCで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。水1270mLを加え、濃塩酸を滴加してpHを1〜2に調節した。トルエン1270mLで洗浄して反応中に生成された副産物であるペンタフルオロフェノールを除去した。ジクロロメタン1270mLで水層を抽出した後、減圧濃縮した。水1270mLを加え、アンモニア水でpHを9〜10に調節した後、トルエン1270mLで水層を抽出した。抽出したトルエンにアセトン1270mL及びコハク酸118.1g(1.0mol)を加え、55〜60℃で30分間攪拌し、10〜15℃で2時間攪拌した後にろ過した。生成物をトルエン640mLとアセトン640mLで洗浄した後に40℃で真空乾燥して377.2g(78.5%)のソリフェナシンコハク酸塩を得た。
HPLCの含量:99.9%、
光学純度:99.95%
ここで、融点、元素分析及びスペクトルデータは実施例11と同様である。
実施例14:ソリフェナシンコハク酸塩の製造
ジクロロメタン1270mLに(R)−キヌクリジノール127.2g(1.0mol)を加えて25〜30℃で20分間攪拌した。反応液にビス(ペンタフルオロフェニル)カーボネート472.9g(1.2mol)を加え、懸濁液を25〜30℃で3〜4時間攪拌した。TLCで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。イソプロパノール1270mLを加えて得られたオイル相を溶解した後、(1S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン209.3g(1.0mol)を加え、25〜30℃で4〜5時間攪拌した。HPLCで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。水1270mLを加え、濃塩酸を滴加してpHを1〜2に調節した。トルエン1270mLで洗浄して反応中に生成された副産物であるペンタフルオロフェノールを除去した。ジクロロメタン1270mLで水層を抽出した後、減圧濃縮した。水1270mLを加え、アンモニア水でpHを9〜10に調節した後、トルエン1270mLで水層を抽出した。抽出したトルエンにアセトン1270mL及びコハク酸118.1g(1.0mol)を加え、55〜60℃で30分間攪拌し、10〜15℃で2時間攪拌した後にろ過した。生成物をトルエン640mLとアセトン640mLで洗浄した後に40℃で真空乾燥して386.4g(80.4%)のソリフェナシンコハク酸塩を得た。
HPLCの含量:99.9%、
光学純度:99.95%
ここで、融点、元素分析及びスペクトルデータは実施例11と同様である。
実施例15:ソリフェナシンコハク酸塩の製造
ジクロロメタン1270mLに(R)−キヌクリジノール127.2g(1.0mol)を加えて25〜30℃で20分間攪拌した。反応液にビス(ペンタフルオロフェニル)カーボネート472.9g(1.2mol)を加え、懸濁液を25〜30℃で3〜4時間攪拌した。TLCで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。エチルアセテート1270mLを加えて得られたオイル相を溶解した後、(1S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン209.3g(1.0mol)を加え、25〜30℃で4〜5時間攪拌した。HPLCで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。水1270mLを加え、濃塩酸を滴加してpHを1〜2に調節した。トルエン1270mLで洗浄して反応中に生成された副産物であるペンタフルオロフェノールを除去した。ジクロロメタン1270mLで水層を抽出した後、減圧濃縮した。水1270mLを加え、アンモニア水でpHを9〜10に調節した後、トルエン1270mLで水層を抽出した。抽出したトルエンにアセトン1270mL及びコハク酸118.1g(1.0mol)を加え、55〜60℃で30分間攪拌し、10〜15℃で2時間攪拌した後にろ過した。生成物をトルエン640mLとアセトン640mLで洗浄した後に40℃で真空乾燥して384.9g(80.1%)のソリフェナシンコハク酸塩を得た。
HPLCの含量:99.9%
光学純度:99.95%
ここで、融点、元素分析及びスペクトルデータは実施例11と同様である。
以上、本発明の好適な態様を例示の目的で開示したが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲に開示されている発明の範囲及び思想を逸脱することなく種々の修正、付加及び置換が可能であるということが理解できる筈である。

Claims (12)

  1. (a)下記一般式(VI)の(R)−キヌクリジノールを有機溶媒中で一般式(VII)のビス(ペンタフルオロフェニル)カーボネートと反応させて下記一般式(IV)の(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを製造するステップと、
    (b)下記一般式(IV)の(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを有機溶媒中で一般式(V)の(1S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンと反応させて下記一般式(II)のソリフェナシンを製造するステップと、
    を含むソリフェナシン又はその塩の製造方法。
  2. (c)下記一般式(II)のソリフェナシンを下記一般式(I)のソリフェナシンコハク酸塩に転換するステップ
    をさらに含む請求項1に記載のソリフェナシン又はその塩の製造方法。
  3. 前記ステップ(a)において、一般式(VI)の(R)−キヌクリジノールと一般式(VII)のビス(ペンタフルオロフェニル)カーボネートとの当量比は、1:1〜1:3である請求項1に記載のソリフェナシン又はその塩の製造方法。
  4. 前記ステップ(a)又はステップ(b)における反応は、10℃〜30℃の温度範囲で行われる請求項1に記載のソリフェナシン又はその塩の製造方法。
  5. 前記ステップ(a)又はステップ(b)は、それぞれ2〜12時間行われる請求項4に記載のソリフェナシン又はその塩の製造方法。
  6. 前記ステップ(a)又はステップ(b)は、塩基なしに行われる請求項1に記載のソリフェナシン又はその塩の製造方法。
  7. 前記ステップ(a)又はステップ(b)の前記有機溶媒は、トルエン、エチルアセテート、ジクロロメタン、アセトン、イソプロパノール又はこれらの混合物よりなる群から選ばれたものである請求項1に記載のソリフェナシン又はその塩の製造方法。
  8. 前記ステップ(b)は、前記ステップ(a)において製造された前記一般式(IV)の(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを単離することなく、前記一般式(V)の(1S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを滴加するインサイチュ(in-situ)反応により行われる請求項1に記載のソリフェナシン又はその塩の製造方法。
  9. 前記ステップ(c)は、脂肪族アルコール、ケトン、エステル、芳香族炭化水素、極性脂肪族炭化水素又はこれらの混合物よりなる群から選ばれた有機溶媒中で行われる請求項2に記載のソリフェナシン又はその塩の製造方法。
  10. 前記ステップ(c)の有機溶媒は、トルエン、アセトン又はこれらの混合物である請求項9に記載のソリフェナシン又はその塩の製造方法。
  11. ソリフェナシンの製造に中間体として用いられる下記一般式(IV)の化合物。
  12. 下記一般式(VI)の(R)−キヌクリジノールを有機溶媒中で下記一般式(VII)のビス(ペンタフルオロフェニル)カーボネートと反応させる下記一般式(IV)の化合物を製造する方法。



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