JP5891334B2 - ソリフェナシン又はその塩の製造方法及びここに用いられる新規な中間体 - Google Patents
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Description
本発明は、ソリフェナシン又はその塩を製造する下記反応式4の新規な合成経路を提供する。
本発明は、ソリフェナシン又はその塩の製造に中間体として用いられる下記一般式(IV)の(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを製造する方法を提供する。
本発明は、下記反応式6の経路のように、前記ステップ(a)において製造された一般式(IV)のソリフェナシン中間体を有機溶媒中で下記一般式(V)の(1S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンと反応させてソリフェナシンを製造する方法を提供する。
本発明は、前記ステップ(b)において製造された一般式(II)のソリフェナシンをソリフェナシンの塩に転換する方法を提供する。
本発明は、ソリフェナシン又はその塩の製造に用いられる下記一般式(IV)の新規な中間体及びこの製造方法を提供する。
トルエン1270mLに(R)−キヌクリジノール127.2g(1.0mol)を加えて10〜15℃で20分間攪拌した。反応液にビス(ペンタフルオロフェニル)カーボネート472.9g(1.2mol)を加え、懸濁液を10〜15℃で7〜8時間攪拌した。TLCで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。水1270mLを加え、濃塩酸を滴加してpHを1〜2に調節した。トルエン1270mLで洗浄して反応中に生成された副産物であるペンタフルオロフェノールを除去した。ジクロロメタン1270mLで水層を抽出した後、水1270mLを加え、アンモニア水でpHを9〜10に調節した。有機層を分離して水1270mLで洗浄した後、MgSO4乾燥後に減圧濃縮して304.9g(90.4%)の(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを得た。
理論値:C:49.8、H:3.6、N:4.1
実験値:C:49.1、H:4.4、N:3.8
ジクロロメタン1270mLに(R)−キヌクリジノール127.2g(1.0mol)を加えて25〜30℃で20分間攪拌した。反応液にビス(ペンタフルオロフェニル)カーボネート472.9g(1.2mol)を加え、懸濁液を25〜30℃で3〜4時間攪拌した。TLCで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。水1270mLを加え、濃塩酸を滴加してpHを1〜2に調節した。トルエン1270mLで洗浄して反応中に生成された副産物であるペンタフルオロフェノールを除去した。ジクロロメタン1270mLで水層を抽出した後、水1270mLを加え、アンモニア水でpHを9〜10に調節した。有機層を分離して水1270mLで洗浄した後、MgSO4乾燥後に減圧濃縮して300.8g(89.2%)の(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを得た。
エチルアセテート1270mLに(R)−キヌクリジノール127.2g(1.0mol)を加えて25〜30℃で20分間攪拌した。反応液にビス(ペンタフルオロフェニル)カーボネート472.9g(1.2mol)を加え、懸濁液を25〜30℃で3〜4時間攪拌した。TLCで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。水1270mLを加え、濃塩酸を滴加してpHを1〜2に調節した。トルエン1270mLで洗浄して反応中に生成された副産物であるペンタフルオロフェノールを除去した。ジクロロメタン1270mLで水層を抽出した後、水1270mLを加え、アンモニア水でpHを9〜10に調節した。有機層を分離して水1270mLで洗浄した後、MgSO4乾燥後に減圧濃縮して298.1g(88.4%)の(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを得た。
イソプロパノール1270mLに(R)−キヌクリジノール127.2g(1.0mol)を加えて10〜15℃で20分間攪拌した。反応液にビス(ペンタフルオロフェニル)カーボネート472.9g(1.2mol)を加え、懸濁液を10〜15℃で10〜12時間攪拌した。TLCで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。水1270mLを加え、濃塩酸を滴加してpHを1〜2に調節した。トルエン1270mLで洗浄して反応中に生成された副産物であるペンタフルオロフェノールを除去した。ジクロロメタン1270mLで水層を抽出した後、水1270mLを加え、アンモニア水でpHを9〜10に調節した。有機層を分離して水1270mLで洗浄した後、MgSO4乾燥後に減圧濃縮して295.4g(87.6%)の(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを得た。
実施例1において製造した337.2g(1.0mol)の(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを337mlのトルエンに溶解した。(1S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン209.3g(1.0mol)を加え、10〜15℃で9〜10時間攪拌した。HPLCで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。水1400mLを加え、濃塩酸を滴加してpHを1〜2に調節した。トルエン1400mLで洗浄して反応中に生成された副産物であるペンタフルオロフェノールを除去した。ジクロロメタン1400mLで水層を抽出した後、減圧濃縮した。水1270mLを加え、アンモニア水でpHを9〜10に調節した後、トルエン1270mLで水層を抽出した。有機層を分離して水1400mLで洗浄した後、MgSO4乾燥後に減圧濃縮して329.8g(91.0%)のソリフェナシンを得た。
実施例2において製造した337.2g(1.0mol)の(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを337mlのトルエンに溶解した。(1S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン209.3g(1.0mol)を加え、25〜30℃で4〜5時間攪拌する。HPLCで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。水1400mLを加え、濃塩酸を滴加してpHを1〜2に調節した。トルエン1400mLで洗浄して反応中に生成された副産物であるペンタフルオロフェノールを除去した。ジクロロメタン1400mLで水層を抽出した後、減圧濃縮した。水1270mLを加え、アンモニア水でpHを9〜10に調節した後、トルエン1270mLで水層を抽出した。有機層を分離して水1400mLで洗浄した後、MgSO4乾燥後に減圧濃縮して320.4g(88.4%)のソリフェナシンを得た。
実施例1において製造した337.2g(1.0mol)の(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを337mlのジクロロメタンに溶解した。(1S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン209.3g(1.0mol)を加え、25〜30℃で4〜5時間攪拌する。HPLCで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。水1400mLを加え、濃塩酸を滴加してpHを1〜2に調節した。トルエン1400mLで洗浄して反応中に生成された副産物であるペンタフルオロフェノールを除去した。ジクロロメタン1400mLで水層を抽出した後、減圧濃縮した。水1270mLを加え、アンモニア水でpHを9〜10に調節した後、トルエン1270mLで水層を抽出した。有機層を分離して水1400mLで洗浄した後、MgSO4乾燥後に減圧濃縮して318.2g(87.8%)のソリフェナシンを得た。
実施例1において製造した337.2g(1.0mol)の(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを337mlのアセトンに溶解した。(1S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン209.3g(1.0mol)を加え、25〜30℃で4〜5時間攪拌した。HPLCで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。水1400mLを加え、濃塩酸を滴加してpHを1〜2に調節した。トルエン1400mLで洗浄して反応中に生成された副産物であるペンタフルオロフェノールを除去した。ジクロロメタン1400mLで水層を抽出した後、減圧濃縮した。水1270mLを加え、アンモニア水でpHを9〜10に調節した後、トルエン1270mLで水層を抽出した。有機層を分離して水1400mLで洗浄した後、MgSO4乾燥後に減圧濃縮して320.4g(88.4%)のソリフェナシンを得た。
実施例1において製造した337.2g(1.0mol)の(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを337mlのイソプロパノールに溶解した。(1S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン209.3g(1.0mol)を加え、10〜15℃で9〜11時間攪拌した。HPLCで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。水1400mLを加え、濃塩酸を滴加してpHを1〜2に調節した。トルエン1400mLで洗浄して反応中に生成された副産物であるペンタフルオロフェノールを除去した。ジクロロメタン1400mLで水層を抽出した後、減圧濃縮した。水1270mLを加え、アンモニア水でpHを9〜10に調節した後、トルエン1270mLで水層を抽出した。有機層を分離して水1400mLで洗浄した後、MgSO4乾燥後に減圧濃縮して326.9g(90.2%)のソリフェナシンを得た。
実施例1において製造した337.2g(1.0mol)の(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを337mlのエチルアセテートに溶解した。(1S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン209.3g(1.0mol)を加え、25〜30℃で4〜5時間攪拌した。HPLCで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。水1400mLを加え、濃塩酸を滴加してpHを1〜2に調節した。トルエン1400mLで洗浄して反応中に生成された副産物であるペンタフルオロフェノールを除去した。ジクロロメタン1400mLで水層を抽出した後、減圧濃縮した。水1270mLを加え、アンモニア水でpHを9〜10に調節した後、トルエン1270mLで水層を抽出した。有機層を分離して水1400mLで洗浄した後、MgSO4乾燥後に減圧濃縮して220.4g(88.4%)のソリフェナシンを得た。
トルエン1270mLに(R)−キヌクリジノール127.2g(1.0mol)を加えて25〜30℃で20分間攪拌した。反応液にビス(ペンタフルオロフェニル)カーボネート472.9g(1.2mol)を加え、懸濁液を25〜30℃で3〜4時間攪拌した。TLCで反応完結を確認した後、(1S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン209.3g(1.0mol)を加え、25〜30℃で4〜5時間攪拌した。HPLCで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。水1270mLを加え、濃塩酸を滴加してpHを1〜2に調節した。トルエン1270mLで洗浄して反応中に生成された副産物であるペンタフルオロフェノールを除去した。ジクロロメタン1270mLで水層を抽出した後、減圧濃縮した。水1270mLを加え、アンモニア水でpHを9〜10に調節した後、トルエン1270mLで水層を抽出した。抽出したトルエンにアセトン1270mL及びコハク酸118.1g(1.0mol)を加え、55〜60℃で30分間攪拌し、10〜15℃で2時間攪拌した後にろ過した。生成物をトルエン640mLとアセトン640mLで洗浄した後に40℃で真空乾燥して390.2g(81.2%)のソリフェナシンコハク酸塩を得た。
理論値:C:67.4、H:6.7、N:5.8
実験値:C:66.7、H:6.7、N:5.8
ジクロロメタン1270mLに(R)−キヌクリジノール127.2g(1.0mol)を加えて25〜30℃で20分間攪拌した。反応液にビス(ペンタフルオロフェニル)カーボネート472.9g(1.2mol)を加え、懸濁液を25〜30℃で3〜4時間攪拌した。TLCで反応完結を確認した後、(1S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン209.3g(1.0mol)を加え、25〜30℃で4〜5時間攪拌した。HPLCで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。水1270mLを加え、濃塩酸を滴加してpHを1〜2に調節した。トルエン1270mLで洗浄して反応中に生成された副産物であるペンタフルオロフェノールを除去した。ジクロロメタン1270mLで水層を抽出した後、減圧濃縮した。水1270mLを加え、アンモニア水でpHを9〜10に調節した後、トルエン1270mLで水層を抽出した。抽出したトルエンにアセトン1270mL及びコハク酸118.1g(1.0mol)を加え、55〜60℃で30分間攪拌し、10〜15℃で2時間攪拌した後にろ過した。生成物をトルエン640mLとアセトン640mLで洗浄した後に40℃で真空乾燥して381.5g(79.4%)のソリフェナシンコハク酸塩を得た。
光学純度:99.95%
ジクロロメタン1270mLに(R)−キヌクリジノール127.2g(1.0mol)を加えて25〜30℃で20分間攪拌した。反応液にビス(ペンタフルオロフェニル)カーボネート472.9g(1.2mol)を加え、懸濁液を25〜30℃で3〜4時間攪拌した。TLCで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。アセトン1270mLを加えて得られたオイル相を溶解した後、(1S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン209.3g(1.0mol)を加え、25〜30℃で4〜5時間攪拌した。HPLCで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。水1270mLを加え、濃塩酸を滴加してpHを1〜2に調節した。トルエン1270mLで洗浄して反応中に生成された副産物であるペンタフルオロフェノールを除去した。ジクロロメタン1270mLで水層を抽出した後、減圧濃縮した。水1270mLを加え、アンモニア水でpHを9〜10に調節した後、トルエン1270mLで水層を抽出した。抽出したトルエンにアセトン1270mL及びコハク酸118.1g(1.0mol)を加え、55〜60℃で30分間攪拌し、10〜15℃で2時間攪拌した後にろ過した。生成物をトルエン640mLとアセトン640mLで洗浄した後に40℃で真空乾燥して377.2g(78.5%)のソリフェナシンコハク酸塩を得た。
ジクロロメタン1270mLに(R)−キヌクリジノール127.2g(1.0mol)を加えて25〜30℃で20分間攪拌した。反応液にビス(ペンタフルオロフェニル)カーボネート472.9g(1.2mol)を加え、懸濁液を25〜30℃で3〜4時間攪拌した。TLCで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。イソプロパノール1270mLを加えて得られたオイル相を溶解した後、(1S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン209.3g(1.0mol)を加え、25〜30℃で4〜5時間攪拌した。HPLCで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。水1270mLを加え、濃塩酸を滴加してpHを1〜2に調節した。トルエン1270mLで洗浄して反応中に生成された副産物であるペンタフルオロフェノールを除去した。ジクロロメタン1270mLで水層を抽出した後、減圧濃縮した。水1270mLを加え、アンモニア水でpHを9〜10に調節した後、トルエン1270mLで水層を抽出した。抽出したトルエンにアセトン1270mL及びコハク酸118.1g(1.0mol)を加え、55〜60℃で30分間攪拌し、10〜15℃で2時間攪拌した後にろ過した。生成物をトルエン640mLとアセトン640mLで洗浄した後に40℃で真空乾燥して386.4g(80.4%)のソリフェナシンコハク酸塩を得た。
ジクロロメタン1270mLに(R)−キヌクリジノール127.2g(1.0mol)を加えて25〜30℃で20分間攪拌した。反応液にビス(ペンタフルオロフェニル)カーボネート472.9g(1.2mol)を加え、懸濁液を25〜30℃で3〜4時間攪拌した。TLCで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。エチルアセテート1270mLを加えて得られたオイル相を溶解した後、(1S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン209.3g(1.0mol)を加え、25〜30℃で4〜5時間攪拌した。HPLCで反応完結を確認した後、反応液を減圧濃縮した。水1270mLを加え、濃塩酸を滴加してpHを1〜2に調節した。トルエン1270mLで洗浄して反応中に生成された副産物であるペンタフルオロフェノールを除去した。ジクロロメタン1270mLで水層を抽出した後、減圧濃縮した。水1270mLを加え、アンモニア水でpHを9〜10に調節した後、トルエン1270mLで水層を抽出した。抽出したトルエンにアセトン1270mL及びコハク酸118.1g(1.0mol)を加え、55〜60℃で30分間攪拌し、10〜15℃で2時間攪拌した後にろ過した。生成物をトルエン640mLとアセトン640mLで洗浄した後に40℃で真空乾燥して384.9g(80.1%)のソリフェナシンコハク酸塩を得た。
Claims (12)
- (a)下記一般式(VI)の(R)−キヌクリジノールを有機溶媒中で一般式(VII)のビス(ペンタフルオロフェニル)カーボネートと反応させて下記一般式(IV)の(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを製造するステップと、
(b)下記一般式(IV)の(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを有機溶媒中で一般式(V)の(1S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンと反応させて下記一般式(II)のソリフェナシンを製造するステップと、
を含むソリフェナシン又はその塩の製造方法。
- (c)下記一般式(II)のソリフェナシンを下記一般式(I)のソリフェナシンコハク酸塩に転換するステップ
をさらに含む請求項1に記載のソリフェナシン又はその塩の製造方法。
- 前記ステップ(a)において、一般式(VI)の(R)−キヌクリジノールと一般式(VII)のビス(ペンタフルオロフェニル)カーボネートとの当量比は、1:1〜1:3である請求項1に記載のソリフェナシン又はその塩の製造方法。
- 前記ステップ(a)又はステップ(b)における反応は、10℃〜30℃の温度範囲で行われる請求項1に記載のソリフェナシン又はその塩の製造方法。
- 前記ステップ(a)又はステップ(b)は、それぞれ2〜12時間行われる請求項4に記載のソリフェナシン又はその塩の製造方法。
- 前記ステップ(a)又はステップ(b)は、塩基なしに行われる請求項1に記載のソリフェナシン又はその塩の製造方法。
- 前記ステップ(a)又はステップ(b)の前記有機溶媒は、トルエン、エチルアセテート、ジクロロメタン、アセトン、イソプロパノール又はこれらの混合物よりなる群から選ばれたものである請求項1に記載のソリフェナシン又はその塩の製造方法。
- 前記ステップ(b)は、前記ステップ(a)において製造された前記一般式(IV)の(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルペンタフルオロフェニルカーボネートを単離することなく、前記一般式(V)の(1S)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを滴加するインサイチュ(in-situ)反応により行われる請求項1に記載のソリフェナシン又はその塩の製造方法。
- 前記ステップ(c)は、脂肪族アルコール、ケトン、エステル、芳香族炭化水素、極性脂肪族炭化水素又はこれらの混合物よりなる群から選ばれた有機溶媒中で行われる請求項2に記載のソリフェナシン又はその塩の製造方法。
- 前記ステップ(c)の有機溶媒は、トルエン、アセトン又はこれらの混合物である請求項9に記載のソリフェナシン又はその塩の製造方法。
- ソリフェナシンの製造に中間体として用いられる下記一般式(IV)の化合物。
- 下記一般式(VI)の(R)−キヌクリジノールを有機溶媒中で下記一般式(VII)のビス(ペンタフルオロフェニル)カーボネートと反応させる下記一般式(IV)の化合物を製造する方法。
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