KR20180117681A - 글리코알칼로이드 조합 및 그의 다양한 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 솔라소닌 및 솔라마진와 같은 글리코알칼로이드의, 피부암과 같은 암 치료에서의 용도, 및 상기 치료에서 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 글리코알칼로이드에 대해 이들 활성 분자의 분해를 최소화 또는 감소시키는, 개선되고 실질적으로 안정한 제형을 제공하는 것에 관한 것이다.

Description

글리코알칼로이드 조합 및 그의 다양한 용도
본 발명은 솔라소닌 및 솔라마진과 같은 글리코알칼로이드의, 피부암과 같은 암 치료에서의 용도, 및 상기 치료에서 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 글리코알칼로이드에 대해 이들 활성 분자의 분해를 최소화 또는 감소시키는, 개선되고 실질적으로 안정한 제형을 제공하는 것에 관한 것이다.
세포독성 화학요법은 여전히 암과 싸우기 위한 최고의 치료법 중 하나이다. 그러나, 화학요법의 효능은 모든 종양이 최적으로 반응하지는 않는다는 사실에 의해 제한된다. 따라서, 기존 약물을 이용한 단일-양식 화학요법은 거의 치료 효과가 없다. 게다가, 약물-내성 종양 세포는 단일 제제가 사용될 때 종종 나타난다. 뿐만 아니라, 대부분의 표준의 화학요법은 모든 빠르게 분열하는 정상 세포 및 암성 세포에 작용하며, 무분별한 세포독성으로 알려진 과정에 의해 일반적으로 세포를 살해하기 때문에 본래 확인되었다. 결과적으로, 표준 화학요법은 무분별하며 안정성 프로필이 낮다.
세포사멸은 주변 영역으로 유해 물질을 방출시키지 않고 예정된 일련의 사건으로 세포를 제거하는 세포 죽음의 형태이다. 세포사멸은 오래된 세포, 불필요한 세포, 및 건강하지 않은 세포를 제거한다. 약 500억개의 세포가 매일 인간에서 세포사멸을 겪는다. 모든 정상적인 세포의 경우, 생존하는 시간과 죽을 시간이 있다. 세포사멸이 올바르게 작동하지 않은 경우, 제거되어야 하는 세포가 지속되어 불멸, 예를 들어 암이 될 수 있다. 암은 체내의 어느 장소에서나 시작될 수 있다. 암은 세포가 제어 불가능하게 자라 정상 세포를 밀어날 때 시작된다. 암 세포에서, 세포사멸 과정은 존재하지 않으나 세포 분열은 과다한 양의 암 세포를 초래하며, 체내 다른 부분으로 퍼지기 쉽다 (전이).
세포사멸을 유도하는 표적 치료는 현재 많은 항암제 개발의 중심이다. 다른 표적 치료는 종양증 (oncosis) (허혈성 세포 죽음) 및/또는 세포괴사에 의한 세포 죽음을 유발하는 것을 포함할 수 있다.
따라서, 단독 또는 조합하여 암 세포 내 세포 죽음을 유도할 수 있는 물질이 암 치료를 위해 탐구되고 있다.
글리코알칼로이드는 알칼로이드 모이어티에 결합한 당 모이어티를 가지는 스테로이드 알칼로이드의 컨쥬게이트된 형태이다. 당 모이어티는 단당류, 이당류, 올리고당류 또는 다당류일 수 있다. 식물 유래의 특정 글리코알칼로이드는 독성이 있거나 항암 특성을 가지는 것으로 관찰되어 왔다.
예를 들어, 솔라소딘 [(3β,22α,25R)-스피로솔-5-엔-3-올]은 가지과 (Solanaceae)의 식물에서 존재하는 C27 콜레스탄 골격을 갖는 솔라늄 유형의 스테로이드 알칼로이드 화합물이다. 솔라소딘의 화학 구조식은 하기와 같다.
Figure pct00001
스테로이드 알칼로이드 솔라소딘의 화학 구조
솔라소닌 [(22R, 25R)-스피로-5-엔-3β-일-α-L-람노피라노실-(l->2gal)-O-β-D-글루코피라노실-(l->3gal)-β-D-갈락토피라노오스] 및 솔라마진 [(22R, 25R)-스피로-5-엔-3β-일-α-L-람노피라노실-(l->2glu)-O-α-L-람노피라노실-(l->4glu)-β-D-글루코-피라노오스]는 모두 솔라소딘의 글리코알칼로이드 컨쥬게이트 유도체이며 솔라소딘 람노오스 (SR)로 구성된다.
솔라소닌은 람노오스, 글루코오스 및 갈락토오스 모이어티를 갖는 트리글리코시드 컨쥬게이트이다. 솔라마진 또한 트리글리코시드 컨쥬게이트이나, 2개의 람노오스 모이어티 및 1개의 글루코오스 모이어티를 갖는다.
자연에서, 솔라소딘-유래 글리코알칼로이드의 당 (즉, 글리코시드) 모이어티는 모노-, 디- 및 트리-글리코시드로 이루어질 수 있다. 이러한 자연적으로 생기는 솔라소딘-유래 글리코알칼로이드의 혼합물은 데블스 애플 (Devil's Apple)로도 알려진 가지속의 식물종인 솔라늄 소도매움 L. (Solanum Sodomaeum L.)의 과실에서 발견되어 왔다. 상기 혼합물은 데블스 애플의 과실에서 추출되어 왔으며 BEC라고 불려왔다. 글리코알칼로이드의 상기 혼합물은 33%의 트리글리코시드 솔라소닌, 33%의 트리글리코시드 솔라마진, 및 34%의 이에 대응하는 모노- 및 디-글리코시드, 즉, 솔라소딘의 모노- 및 디-글리코시드로 이루어진다. 다시 말해서, 혼합물 내 모든 글리코시드가 동일한 아글리콘, 솔라소딘을 포함한다. 상기 혼합물로부터의 글리코알칼로이드는 동물에서는 암, 인간에서는 피부 종양에 대해 활성을 갖는 것으로 밝혀져 왔다.
SR 글리코알칼로이드는 다양한 암 세포 상의 특이적 변이 (변형된) 단백질을 표적한다.
BEC® 및 코람신 (CORAMSINE®) (예: Solbec Pharmaceuticals Ltd)은 항암 특성을 갖는 솔라소닌 및 솔라마진의 혼합물이다. 코람신®은 1:1 (w/w) 비율의 2개의 솔라소딘 글리코알칼로이드, 솔라소닌 및 솔라마진으로 구성되며, 즉, BEC® 혼합물에서 발견될 수 있는 솔라소딘의 모노- 및 디-글리코시드가 없다. 상이한 작용기작을 가지는 이용 가능한 다양한 다른 화학요법제가 있다. 이들은 항종양 항생제, 항유사분열제, 호르몬, 항혈관신생제, 사이토카인, 항대사성물질 및 알킬화제를 포함한다.
암 세포의 성장을 저해하거나 바람직하게는 암 세포를 제거하여 (예: 살해함으로써) 효과적으로 암을 치료하는데 사용될 수 있는 신규하고 효과적인 약물 조합에 대한 요구가 있다. 본 발명은 SR 글리코알칼로이드와 상이한 작용기작을 갖는 다른 화학요법제를 이용한 병용치료를 통해, 코람신® 또는 BEC® 단일치료를 이용하여 얻은 효과 및/또는 환자 치료결과를 개선하고자 한다.
암 치료에서의 임의의 항암/항종양제의 효능은 사용되는 항암제의 유형 및/또는 양뿐만 아니라 사용되는 치료용 제제 조성물에 의존한다. 예를 들어, 피부 치료 효능을 얻기 위해 필요한 임의의 글리코알칼로이드 농도는 규모 면에서, 암 세포 배양 연구에서 치료 효능을 얻기 위해 동일한 글리코알칼로이드로 관찰될 수 있는 것보다 더 높을 수 있다. 이에 대한 한가지 이유는, 세포 배양 연구에서 사용되는 배지는 일반적으로 현탁액이고, 환자의 피부암의 경우에는 배지가 보다 반-고형 크림 농도일 수 있기 때문이다.
세포 배양 연구에서, 활성 성분과 암세포의 접촉 (생체 이용률)은 크림 형태 내 활성 성분과 인체 상의 피부암 세포의 접촉보다 훨씬 더 높다는 것이 알려져 있다.
본 발명은 따라서 포유류에서 암과 종양의 효과를 개선시키는데 사용될 수 있으며, 1 이상의 상기 단점을 적어도 부분적으로 극복하거나 공중에게 유용한 대안을 제공할 수 있는, 표적세포과의 상호작용을 위한 글리코알칼로이드 및 그의 제제를 제공하고자 한다.
결정성, 반-결정성 및 분말형의 솔라소딘 람노오스의 보관 조건은 이미 다뤄져 있다 (WO 200061153A1). 그러나, 용액, 겔 및 크림 내 글리코알칼로이드의 안정성은 보고된바 없다.
이전 연구에서, 일반 보관 조건 하, 순수 또는 반-순수 결정 또는 반-결정 형태의 글리코알칼로이드의 일부 분해가 일어날 수 있는 것으로 나타났다. 보관 후에는, 보관된 글리코알칼로이드가 치료용 조성물 제제 내에서 사용될 수 있기 전에 항암 효능의 감소를 방지하기 위하여, 보관 중 형성된 유리 당류가 제거되어야 한다. 솔라소딘 람노오스의 짧은 보관 기간 동안 항종양제의 분해는 적으나, 항종양 효능의 유의한 감소가 관찰되었으며 이는 솔라소딘 람노오스의 분리에 의해 얻어진 유리 당류 때문이었다.
이에 따라, 본 발명은 또한 제제 내에 존재할 때 글리코알칼로이드 컨쥬게이트에 대해 이들 활성 분자의 분해를 감소시키는, 개선되고 실질적으로 안정한 제제를 제공하고자 한다.
본 발명에 이르는 연구에서, 본 출원인은 예를 들어 피부암 및/또는 피부 종양 성장과 같은 피부 질환의 치료를 위한 국소 적용에 적합할 수 있는 글리코알칼로이드 조성물 제제를 확인하고자 하며, 글리코알칼로이드로부터 제제 내로 유리 (컨쥬게이트되지 않은) 당류 (람노오스 당과 같은)의 방출을 초래하는, 제제 내 글리코알칼로이드의 원치 않는 가수분해를 최소화 또는 감소시키고자 한다. 본 출원인은 이러한 개선된 제제가 개선된 치료 효능으로부터 적어도 2가지 이유로 이익을 볼 것이라고 추측하였다. 첫 번째로, 제제 내 글리코알칼로이드의 가수분해의 감소가, 제제의 길어진 보관 기간 이후에도 치료 효과를 얻기에 충분한, 제제 내 활성화된 (비-가수분해된) 글리코알칼로이드의 수준 또는 농도를 유지시킬 수 있다. 그리고 두 번째로, 제제 내 유리 당 모이어티의 형성의 최소화 또는 감소가, 질병에 걸린 세포에 의해 발현될 수 있는 글리코알칼로이드 수용체 결합 단백질에 대한 유리 당류의 경쟁을 감소시킴으로써 그 중에서도 제제 내 존재하는 가수분해되지 않은 글리코알칼로이드의 치료 효능을 향상시키며, 이로 인해 유리 당류가 제제 내 비-가수분해된 글리코알칼로이드의 치료 효능에 미치는 저해 효과를 최소화 또는 감소시킬 수 있다.
뿐만 아니라, 본 발명에 이르는 연구에서, 본 출원인은 본 발명의 글리코알칼로이드와 조합하여 사용될 수 있고, 그 조합(들)이 1 이상의 암(들) 또는 종양성 관련 질환의 치료에서 유리한 시너지 효과를 일으키는 화학요법제를 확인하고자 한다. 예를 들어, 이러한 화학요법제는 본 발명의 치료용 조성물 내 글리코알칼로이드와 조합하여 추가적인 성분으로 사용될 수 있다.
이에 따라, 하나의 폭넓은 양태에서, 본 발명은 글리코알칼로이드 컨쥬게이트에 대해 이들 활성 분자의 분해를 최소화 또는 감소시키는, 개선되고 실질적으로 안정한 국소 제제를 제공한다. 상기 폭넓은 양태에 따른 본 발명의 조성물은 일반적으로 겔 또는 크림으로 환자에 투여하기에 적합하고/하거나 국소 투여를 위해 조정될 것이다.
이에 따라, 일 실시예에서 본 발명은 적어도 글리코알칼로이드, 적어도 하나의 점도 조절제 및 적어도 하나의 각질 용해제를 포함하는 국소 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물에서 사용되는 글리코알칼로이드는 화학식 I의 임의의 글리코알칼로이드를 포함하는 군에서 선택될 것이다:
Figure pct00002
여기서:
각 점선은 단일 결합 및 이중 결합으로부터 별개로 선택되어, 두 점선은 모두 이중 결합을 나타내거나, 또는 점선 중 하나는 이중 결합을 나타내고 다른 점선은 단일 결합을 나타내거나, 또는 두 점선이 모두 단일 결합을 나타내고;
A는 일반 화학식 (II) 내지 (V)를 갖는 하기의 라디칼로부터 선택되는 라디칼을 나타내며:
Figure pct00003
각 R1은 수소, 아미노, 옥소 및 OR4로 이루어지는 군에서 별개로 선택되는 라디칼이고;
각 R2는 수소, 아미노 및 OR4로 이루어지는 군에서 별개로 선택되는 라디칼이고;
각 R3은 수소, 알킬 및 R4-알킬렌으로 이루어지는 군에서 별개로 선택되는 라디칼이고;
각 R4는 수소, 탄수화물 및 탄수화물 유도체로 이루어지는 군에서 별개로 선택되는 라디칼이고;
“X”는 -CH2-, -O- 및 -NH2-를 포함하는 군에서 선택되는 라디칼이며;
여기서 글리코알칼로이드 화합물은 글리세르 알데히드, 글리세로오스, 에리트로오스, 트레오스, 리보오스, 아라비노오스, 자일로오스, 릭소오스, 알트로오스, 알로오스, 굴로오스, 만노오스, 글루코오스, 이도오스, 갈락토오스, 탈로오스, 람노오스, 디히드록시악톤, 에리트룰로오스, 리불로오스, 자일룰로오스, 프시코오스, 프럭토오스, 소르보오스, 타가토오스, 및 기타 6탄당류, 7탄당류, 8탄당류, 9탄당류, 10탄당류, 분지쇄를 갖는 디옥시당류, (예: 아피오스, 하마멜로오스, 스트렙토오스, 코르디세포오스, 미카로오스 및 클라디노오스), 알데히드, 케톤 또는 히드록시 그룹이 치환된 화합물 (예: N-아세틸, 아세틸, 메틸, CH2OH의 치환), 당알코올류, 당 산류(sugar acids), 벤지이미다졸류, 탄수화물의 에놀염류, 사카린산류, 및 당 인산류(sugar phosphates)로 이루어지는 군에서 선택되는 탄수화물 또는 그의 유도체인 R4 그룹을 적어도 하나 포함한다.
일 실시예에서, 조성물은 화학식 I로부터 선택되는 다수의 상이한 글리코알칼로이드를 포함할 수 있다. 조성물이 오직 단일 글리코알칼로이드를 포함할 때 상기 글리코알칼로이드는 조성물 내에 치료적으로 유효한 양으로 존재할 것이다. 복수의 글리코알칼로이드가 조성물 내에 있을 때, 각 글리코알칼로이드는 치료량 이하로 존재할 것이나, 조합하여 2 이상의 글리코알칼로이드가 치료 효과를 가질 것이다.
나아가 조성물은 핵 작용기전을 갖는 적어도 하나의 화학요법제 형태의 제2 성분을 또한 포함할 수 있다. 바람직하게, 제2 성분은 유사분열 저해제, 알킬화제 또는 항생제이다.
점도 조절제는 구아검, 로커스트콩검, 잔탄검, 젤라틴, 폴록사머, 카보머 및 셀룰로오스 유도체로 이루어지는 군에서 선택되는 임의의 적절한 점도 조절제일 수 있거나, 겔화제 및/또는 점도 조절제일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 적어도 하나의 점도 조절제는 잔탄검이다.
적어도 하나의 각질 용해제는 임의의 적절한 각질 용해제일 수 있다. 일 실시양태에서, 각질 용해제는 글리콜산, 락트산, 말산, 시트르산, 및 타르타르산으로부터 선택되는 알파-히드록시산류; 살리실산, 3-히드록시프로피온산, 베타-히드록시부티르산, 베타-히드록시 베타-메틸부티레이트 및 카르니틴으로부터 선택되는 베타 히드록시산류; 아젤라산, 과산화벤조일, 요소, 트리클로로아세트산 (TCA), 카볼산 (페놀), 크로톤 오일, 아세톤 및 황으로 이루어지는 군에서 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 적어도 하나의 각질 용해제는 락트산, 살리실산 및 요소로 이루어지는 군에서 선택된다.
예를 들어, 용도에서, 조성물은 잔탄검 약 0.2-2% (w/w), 락트산 약 5-10% (w/w), 살리실산 약 5-10% (w/w) 및 요소 약 3-5% (w/w)로 구성될 수 있다. 다른 실시예에서, 조성물은 잔탄검 약 1% (w/w), 락트산 약 10% (w/w), 살리실산 약 10% (w/w) 및 요소 약 5% (w/w)를 포함할 수 있다.
일 실시양태에서, 조성물은 겔 또는 크림이고/이거나 국소 투여를 위한 것이다.
다른 실시예에서, 조성물은 글리코알칼로이드 및 그의 표적 세포 간의 상호작용을 저해할 수 있는 유형의 유리 당류 (free saccharides)가 본질적으로 없다. 예를 들어, 조성물은 본질적으로 유리 람노오스 당류 또는 람노오스 유사 분자가 전혀 없다.
본 명세서에서 사용되는 것과 같이 용어 "유리 당"은 단당, 이당, 삼당, 올리고당 또는 다당, 또는 그의 유도체와 같은, 알칼로이드에 결합되지 않은 임의의 당을 나타내는 것으로 이해될 것이다.
두번째 폭넓은 양태에서, 본 발명은 첫번째 폭넓은 양태에 따라 본 명세서에서 기술된 것과 같은 국소 조성물의 제조 또는 생산 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 글리코알칼로이드 또는 다수의 상이한 글리코알칼로이드 (예를 들어 각 글리코알칼로이드는 본 명세서에서 상기한 화학식 I의 글리코알칼로이드의 군에서 선택된다)를 상당한 양의 적어도 하나의 점도 조절제, 및 상당한 양의 적어도 하나의 각질 용해제와 조합 및/또는 혼합 및/또는 이에 용해하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 방법이 오직 단일 글리코알칼로이드를 조합 및/또는 혼합 및/또는 용해할 때, 글리코알칼로이드는 치료적으로 유효한 양으로 조합 및/또는 혼합 및/또는 용해될 것이다. 또는, 복수의 상이한 글리코알칼로이드가 조성물을 제조하기 위해 조합 및/또는 혼합 및/또는 용해될 때, 각 상이한 유형의 글리코알칼로이드는 치료량 이하로 조합 및/또는 혼합 및/또는 용해될 수 있으나, 조합하여 2 이상의 상이한 글리코알칼로이드가 치료 효과를 가질 것이다.
예를 들어, 상기 양태에 따른 방법은 조성물의 국소 전달에 적합한 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제 내에 글리코알칼로이드를 용해, 조합 및/또는 혼합하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 담체, 희석제 및/또는 부형제는 수성 또는 비-수성일 수 있다. 이러한 일 실시예에서, 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및/또는 희석제는 상기 적어도 하나의 점도 조절제 및 상기 적어도 하나의 각질 용해제 중 임의의 하나 또는 둘 다를 포함한다.
일 실시양태에서, 상기 양태에 따른 국소 조성물의 제조 방법은 핵 작용기전을 갖는 적어도 하나의 화학요법제 형태의 제2 성분을 조합 및/또는 혼합 및/또는 용해하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
다른 실시예에서, 상기 양태에 따른 국소 조성물의 제조 방법은 예를 들어 결과로 도출된 임의의 조합물 또는 혼합물 또는 조성물로부터, 글리코알칼로이드 및 그의 표적 세포 간의 상호작용을 저해할 수 있는 유리 당류를 제거하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 방법은 결과로 도출된 임의의 조합물 또는 혼합물 또는 조성물로부터 유리 람노오스 당류 또는 람노오스 유사 분자를 제거하는 단계를 포함할 수 있다.
세번째 폭넓은 양태에서, 본 발명은 본 명세서에서 상기한 두번째 폭넓은 양태에 따른 방법의 수행에 의해 제조된 때의 국소 조성물을 제공한다.
네번째 폭넓은 양태에서, 본 발명은 본 명세서에서 기술된 치료적으로 유효한 시너지 효과를 보이는 양의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 종양 성장의 치료 방법을 또한 제공한다.
다섯번째 폭넓은 양태에서, 본 발명은 암, 바이러스 감염, 세균 감염, 기생충 감염, 진균 감염, 염증성 질환 및/또는 건선과 연관된 피부 질환을 갖거나 겪는 환자의 치료 방법을 추가로 제공한다. 방법은 본 명세서에서 기술된 본 발명의 임의의 양태에 따른 치료적으로 유효한 양의 국소 조성물을 환자에게 국소 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시양태에서, 투여하는 단계는 치료적으로 유효한 양의 상기 조성물을 환자 내 질병 상태에 도포하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 방법은 환자의 피부에 조성물을 국소 도포하는 단계를 포함한다. 이러한 일 실시예에서, 환자는 피부암 및/또는 피부 종양을 갖거나 겪으며, 상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 조성물을 피부암 및/또는 피부 종양을 포함하는 환자의 피부 영역에 국소 도포하는 단계를 포함한다. 다른 실시예에서, 환자는 바이러스 감염, 세균 감염, 기생충 감염, 진균 감염, 염증성 질환 및/또는 건선과 연관된 피부 질환을 갖거나 겪으며, 상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 조성물을 감염, 염증성 질환 및/또는 건선의 결과로 감염된, 염증이 생긴 및/또는 손상된 피부 세포를 포함하는 환자의 피부 영역에 국소 도포하는 단계를 포함한다. 바람직하게, 환자는 인간이다.
본 명세서에서 기술된 본 발명의 임의의 양태, 실시양태 및/또는 실시예에 따라, 본 명세서에서 사용된 것과 같은 용어 “환자”는 인간 개체를 포함한다는 것이 이해될 것이다.
여섯번째 폭넓은 양태에서, 본 발명은 본 명세서에서 기술된 임의의 양태에 따른 국소 조성물의, 암, 바이러스 감염, 세균 감염, 기생충 감염, 진균 감염, 염증성 질환 및/또는 건선과 연관된 피부 질환의 국소적 치료에서의 용도를 추가로 제공한다.
일곱번째 폭넓은 양태에서, 본 발명은 본 명세서에서 기술된 임의의 양태에 따른 조성물의, 암, 바이러스 감염, 세균 감염, 기생충 감염, 진균 감염, 염증성 질환 및/또는 건선과 연관된 피부 질환의 국소적 치료를 위한 국소적 의약의 제조에서의 용도를 또한 제공한다
여덟번째 폭넓은 양태에서, 본 발명은 적어도 글리코알칼로이드, 적어도 하나의 점도 조절제 및 적어도 하나의 각질 용해제의, 암, 바이러스 감염, 세균 감염, 기생충 감염, 진균 감염, 염증성 질환 및/또는 건선과 연관된 피부 질환의 치료를 위한 국소적 의약의 제조에서의 용도를 추가로 제공한다. 일 실시예에서, 의약은 상기 피부 질환을 갖거나 겪고 있는 인간 환자의 피부에의 국소 투여를 위해 제형화된다. 예를 들어, 의약은 환자에서 피부암 및/또는 피부 종양의 치료를 위한 것이고, 의약은 피부암 및/또는 피부 종양을 포함하는 환자의 피부 영역에의 도포를 위해 제형화된다.
일 실시양태에서 의약에 사용되는 글리코알칼로이드는 화학식 I의 글리코알칼로이드를 포함하는 군에서 선택된다:
Figure pct00004
여기서:
각 점선은 단일 결합 및 이중 결합으로부터 별개로 선택되어, 두 점선은 모두 이중 결합을 나타내거나, 또는 점선 중 하나는 이중 결합을 나타내고 다른 점선은 단일 결합을 나타내거나, 또는 두 점선이 모두 단일 결합을 나타내고;
A는 일반 화학식 (II) 내지 (V)를 갖는 하기의 라디칼로부터 선택되는 라디칼을 나타내며:
Figure pct00005
각 R1은 수소, 아미노, 옥소 및 OR4로 이루어지는 군에서 별개로 선택되는 라디칼이고;
각 R2는 수소, 아미노 및 OR4로 이루어지는 군에서 별개로 선택되는 라디칼이고;
각 R3은 수소, 알킬 및 R4-알킬렌으로 이루어지는 군에서 별개로 선택되는 라디칼이고;
각 R4는 수소, 탄수화물 및 탄수화물 유도체로 이루어지는 군에서 별개로 선택되는 라디칼이고;
“X”는 -CH2-, -O- 및 -NH2-를 포함하는 군에서 선택되는 라디칼이며;
여기서 글리코알칼로이드 화합물은 글리세르 알데히드, 글리세로오스, 에리트로오스, 트레오스, 리보오스, 아라비노오스, 자일로오스, 릭소오스, 알트로오스, 알로오스, 굴로오스, 만노오스, 글루코오스, 이도오스, 갈락토오스, 탈로오스, 람노오스, 디히드록시악톤, 에리트룰로오스, 리불로오스, 자일룰로오스, 프시코오스, 프럭토오스, 소르보오스, 타가토오스, 및 기타 6탄당류, 7탄당류, 8탄당류, 9탄당류, 10탄당류, 분지쇄를 갖는 디옥시당류, (예: 아피오스, 하마멜로오스, 스트렙토오스, 코르디세포오스, 미카로오스 및 클라디노오스), 알데히드, 케톤 또는 히드록시 그룹이 치환된 화합물 (예: N-아세틸, 아세틸, 메틸, CH2OH의 치환), 당알코올류, 당 산류, 벤지이미다졸류, 탄수화물의 에놀염류, 사카린산류, 및 당 인산류로 이루어지는 군에서 선택되는 탄수화물 또는 그의 유도체인 R4 그룹을 적어도 하나 포함한다.
일 실시양태에서, 의약은 화학식 I로부터 선택되는 다수의 글리코알칼로이드를 포함한다.
다른 실시예에서, 의약은 핵 작용기전을 갖는 적어도 하나의 화학요법제 형태의 제2 성분을 포함한다.
상기 양태에 따른 다른 실시예에서, 점도 조절제는 구아검, 로커스트콩검, 잔탄검, 젤라틴, 폴록사머, 카보머 및 셀룰로오스 유도체로 이루어지는 군에서 선택된다. 예를 들어, 점도 조절제는 잔탄검이다.
상기 양태에 따른 다른 실시예에서, 각질 용해제는 글리콜산, 락트산, 말산, 시트르산, 및 타르타르산으로부터 선택되는 알파-히드록시산류; 살리실산, 3-히드록시프로피온산, 베타-히드록시부티르산, 베타-히드록시 베타-메틸부티레이트 및 카르니틴으로부터 선택되는 베타 히드록시산류; 아젤라산, 과산화벤조일, 요소, 트리클로로아세트산 (TCA), 카볼산 (페놀), 크로톤 오일, 아세톤 및 황으로 이루어지는 군에서 선택된다. 예를 들어, 각질 용해제는 락트산, 살리실산 및 요소로 이루어지는 군에서 선택된다.
상기 양태에 따른 다른 실시예에서, 의약은 잔탄검 약 0.2-2% (w/w), 락트산 약 5-10% (w/w), 살리실산 약 5-10% (w/w) 및 요소 약 3-5% (w/w)를 포함한다.
상기 양태에 따른 다른 실시예에서, 의약은 잔탄검 약 1% (w/w), 락트산 약 10% (w/w), 살리실산 약 10% (w/w) 및 요소 약 5% (w/w)를 포함한다.
상기 양태에 따른 또 다른 실시예에서, 의약은 겔 또는 크림이고/이거나 국소 투여를 위한 것이다.
상기 양태에 따른 또 다른 실시예에서, 의약은 글리코알칼로이드 및 그의 표적 세포 간의 상호작용을 저해하는 유형의 유리 당류가 본질적으로 없다. 예를 들어, 의약은 본질적으로 유리 람노오스 당류 또는 람노오스 유사 분자가 전혀 없다.
도 1은 유리 람노오스 (5mM)의 첨가 및 BEC 추출 제제의 증가하는 농도 (0, 5, 10, 15 및 20 μM)가 악성 흑색종 세포의 생존 백분율에 미치는 효과를 보여주는 도표 표시이다. 유리 람노오스는 항암 BEC 화합물의 효능에 대한 보호 효과를 발휘한다.
개괄
당업자는 본 명세서에 기술된 본 발명이 그 사상 및 범위를 벗어나지 않고서 구체적으로 기술된 것 이외의 변형 및 수정이 가능하다는 것을 이해할 것이다. 본 발명은 이러한 모든 변형 및 수정을 포함한다. 본 발명은 또한 개별적으로 또는 전체적으로 명세서에서 언급되거나 지시된 모든 단계들, 특징들, 조성들, 성분들, 양태들, 예시들 및 실시양태들, 그리고 상기 단계들 또는 특징들 중 임의의 모든 조합 또는 임의의 둘 이상을 포함한다.
본 명세서의 본문에서 인용된 각 문헌, 참고 문헌, 특허 출원 또는 특허는, 앞이든 뒤이든 본 명세서에서 참조로 그 전체가 명백히 포함되며, 이는 본문의 일부로서 독자에 의해 읽혀지고 고려되어야 함을 의미한다. 본문에 인용된 문헌, 참고 문헌, 특허 출원 또는 특허가 본문에서 반복되지 않은 것은 단지 간결함의 이유 때문이다.
본 명세서에 언급되거나 본 명세서에 포함된 임의의 문헌 내의 임의의 제품에 대한 임의의 제조사의 지시, 설명, 제품 사양 및 제품 설명서는 본 명세서에서 참고로 포함되며, 본 발명의 실시에 사용될 수 있다.
본 발명은 본 명세서에 기재된 임의의 특정 양태, 실시양태 또는 실시예에 의해 그 범위가 한정되지 않으며, 이는 오직 예시만을 목적으로 하는 것으로 의도된다. 기능적으로 균등한 제품, 물질의 조성, 제제 및 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같이 본 발명의 범위 내에 있음이 명백하다.
본 명세서에서 사용되는 선택된 용어의 정의는 본 발명의 상세한 설명 내에서 확인될 수 있으며 전체적으로 적용될 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 다른 과학적 그리고 기술적인 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서에서 기술된 각각의 예시, 실시양태, 양태는 특별히 다르게 언급되지 않는 한, 각각의 모든 다른 예시, 실시양태, 양태에 준용된다.
정의
상세한 설명 및 청구항 전체에 걸쳐, 그 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 용어 "포함하다" 또는 “포함하는”과 같은 변형은 명시된 단계 또는 요소 또는 정수 또는 단계 그룹 또는 요소 그룹 또는 정수 그룹은 포함하나, 임의의 다른 단계 또는 요소 또는 정수 또는 단계 그룹 또는 요소 그룹 또는 정수 그룹을 제외하는 것은 아님을 시사하는 것으로 이해될 것이다. 본 명세서에서 기재된 것과 같은 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고, 본 명세서에서 기재된 실시양태에 변형과 변화가 이루어질 수 있음이 이해될 것이다.
본 명세서 전체에 걸쳐서, 달리 명시되지 않는 한 또는 맥락이 달리 요구하지 않는 한, 단일 단계, 조성물 또는 물질, 단계의 그룹 또는 물질의 조성물의 그룹에 대한 언급은, 하나 또는 복수 (즉, 1 이상의) 또는 이들 단계, 조성물들 또는 물질, 단계들의 그룹 또는 물질의 조성물들의 그룹을 포괄하는 것으로 받아들여져야 한다. 본 명세서 및 첨부된 청구항들에서 사용되는 것과 같이, 단수형 ("a"), “또는”, 및 정관사 ("the")는 문맥에 달리 명시되어 있지 않는 한, 복수형 언급을 포함함을 주의하여야 한다. 따라서, 예를 들어, “글리코알칼로이드” 또는 “글리코알칼로이드 컨쥬게이트” 또는 "솔라소딘 컨쥬게이트"에 대한 언급은 복수의 이러한 글리코알칼로이드, 글리코알칼로이드 컨쥬게이트 또는 솔라소딘 컨쥬게이트 등등을 포함한다.
본 명세서 전체에 걸쳐서 사용된 것과 같이 용어 “실질적으로 안정한”은 본 발명의 조성물, 제제 및 의약의 안정성과 관련하여, 제제 또는 조성물 또는 의약 내 적어도 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 비율 또는 농도의 기재된 활성 성분(들)이, 적어도 3개월, 더 바람직하게 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18개월 또는 적어도 2년 또는 적어도 3년 또는 적어도 4년 이후 제형화된 경우의 기재된 활성 성분(들)의 비율 또는 농도와 비교할 때, 구조의 온전함을 유지하며 제제 또는 조성물 또는 의약 내에 가수분해되지 않았거나 비-분해되어 남아있음을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 특정 실시양태들에서, 실질적으로 안정한 조성물 또는 제제는, 적어도 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18개월 또는 적어도 2년 또는 적어도 4년 이후 제형화된 경우의 활성 성분의 농도 비율과 비교할 때, 제제 또는 조성물 또는 의약 내 적어도 약 90% 농도 또는 비율의 기술된 활성 성분(들)이 제제 또는 조성물 또는 의약 내에서 가수분해되지 않았거나 비-분해되어 남아있는 것이다.
예를 들어, 가수분해되지 않거나 비-분해되어 제제 또는 조성물 또는 의약 내에 남아있는, 제제 또는 조성물 또는 의약 내 기재된 활성 성분(들)의 농도 또는 비율은, 실온 또는 25℃에서 그리고 선택적으로 60% 상대 습도에서, 제제 또는 조성물 또는 의약의 제조 시점으로부터 적어도 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18개월 또는 적어도 2년 또는 적어도 4년 동안 제제 또는 조성물 또는 의약을 보관한 후에 결정된다.
예를 들어, 본 발명의 “실질적으로 안정한” 조성물, 제제 및 의약은, 적어도 3개월, 더 바람직하게 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18개월 또는 적어도 2년 또는 적어도 3년 또는 적어도 4년 이후에, 그들의 각 솔라소딘 아글리콘 및 유리 당(류) 모이어티로 가수분해되거나 파괴되거나 분해되지 않기 위하여 (즉, 적어도 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 글리코알칼로이드가 파괴되어 유리 람노오스 당류 또는 람노오스 유사 분자와 같은 유리 당류를 방출하지 않음), 제제, 조성물 또는 의약 내에 포함된 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 농도 또는 비율의 글리코알칼로이드가 그들의 컨쥬게이트 형태로 남아있는, 이들 조성물, 제제 및 의약을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 특정 실시예에서, 제제, 조성물 또는 의약 내 포함되는 적어도 약 90%의 농도 또는 비율의 글리코알칼로이드는, 적어도 3개월, 더 바람직하게 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18개월 또는 적어도 2년 또는 적어도 3년 또는 적어도 4년 이후 이들 컨쥬게이트 형태로 남아있다. 예를 들어, 이들 컨쥬게이트 형태로 남아있는 글리코알칼로이드의 비율 또는 농도는 상기 명시된 기간 동안 실온 또는 25℃에서 조성물, 제제 또는 의약이 보관된 후에 확인된다.
대신에, 또는 나아가, 용어 “실질적으로 안정한”은 본 발명의 조성물, 제제 및 의약에 대해 말할 때, 유리 람노오스 당류 또는 람노오스 유사 분자와 같이, 글리코알칼로이드 및 그의 표적 세포 간의 상호작용을 저해하는 유형의 유리 당류가 본질적으로 전혀 없는 이들 조성물, 제제 및 의약을 포괄하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 의약은 유리 람노오스 당류 또는 람노오스 유사 분자가 본질적으로 전혀 없다.
본 명세서에서 사용되는 것과 같이, 본 명세서 전체에 걸쳐서 용어 “유도체” 또는 “-로부터 유래된”은 그 원천으로부터 본질적인 것은 아닐지라도, 특정 원천로부터 명시된 정수를 얻을 수 있음을 나타내는 것으로 받아들여질 것이다.
본 발명의 설명을 간소화하기 위하여, 용어 “글리코알칼로이드”, “솔라소딘 컨쥬게이트” 및 “솔라소딘 람노오스 (SR)”는 상호 교환하여 사용되도록 의도된다. 이들은 본 명세서에서 솔라소딘 분자 및 적어도 하나의 람노오스 잔기를 포함하는 임의의 화합물을 포함하도록 사용된다.
용어 “람노오스”는 일반 화학식 C6H12O5의 당에 기초한 디옥시당을 의미하도록 의도된다. 본 명세서 및 청구항의 목적 상, 명시적으로 달리 언급하지 않는 한, 용어 “람노오스”는 식 C6H12O5의 람노오스뿐만 아니라 그의 기능성 유도체를 포함하는 것을 의미하도록 의도된다.
용어 “치환된 람노오스”는 적어도 하나의 알킬 그룹으로 치환된 적어도 하나의 히드록시 그룹을 가지고 있었던 람노오스 잔기를 의미하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 히드록시 그룹은 메틸 그룹으로 치환될 수 있다. 용어 “치환된 솔라소딘 람노오스”는 적어도 하나의 치환된 람노오스를 포함하는 본 발명의 솔라소딘 컨쥬게이트를 의미하는 것으로 의도된다.
본 발명의 설명을 간소화하기 위하여, 용어 “탄수화물” 및 “당 (saccharide)”은 본 명세서에서 실험식 CnH2nOn (여기서 n은 양의 수이다)을 포함하는 것으로 합리적으로 해석될 수 있는 임의의 화합물을 포함하도록 사용될 것이다. 이들은 설탕, 녹말, 및 셀룰로오스 등과 같은 단당류, 이당류, 올리고당류, 및 다당류를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "점도 조절제"는 (이에 제한되는 것은 아니나) 액체, 크림 또는 젤과 같은 물질의 점도를 조정, 작용 또는 제어할 수 있는 임의의 물질을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 “점도”는 “짙음 (thickness)”의 비공식적인 개념에 대응하는 것으로 의도된다.
본 발명의 상세한 설명 및 청구항에서, 용어 "유리 당"은 알칼로이드에 결합하지 않은, 단당, 이당, 삼당, 올리고당 또는 다당, 또는 그의 유도체와 같은 임의의 당을 나타낸다.
구체 사항
WO 2000061153A1에서 논의된 본 발명자의 이전 연구에서, 추출된 반 결정성 BEC 글리코알칼로이드 제제 내 유리 당류 (글리코알칼로이드에 컨쥬게이트되지 않은 당류)는 항암 효과의 제제 내로 포함되기 전에 그 제제로부터 제거되어야 한다는 것이 보고되었다. 이는 그 중에서도 필수적이었는데, 반 결정성 BEC 제제의 보관 중에 유리 람노오스 모이어티의 방출을 초래하는 글리코알칼로이드의 일부 가수분해가 발생했기 때문이다. 이는 (i) 활성 글리코알칼로이드 화합물 (즉, 활성 글리코알칼로이드 분자가 이용 가능함), 및 (ii) 유리 람노오스가 잔존하는 비-가수분해된 글리코알칼로이드의 항암 효능을 방해함을 의미하였다.
유리 당류를 포함하지 않는 세척된 BEC 반 결정성 제제가 항암 및/또는 다른 치료적 용도를 위해 예를 들어 크림 또는 겔과 같은 국소 투여를 위한 제제와 같은 제제에 포함될 때 어떻게 행동하는지는 알려져 있지 않다.
하기의 작동 실시예에서 제시된 본 출원인의 데이터는, 국소 투여를 위해 제형화된 조성물 (예: 크림)과 같은 글리코알칼로이드의 치료용 조성물 내에서, 글리코알칼로이드의 가수분해와 상기 제제 내 유리 당류 (예를 들어 람노오스)의 방출을 방지하는 것이 가장 바람직함을 보여준다.
이에 따라, 본 명세서에 제시된 본 출원인의 연구에 기초하여, 본 출원인은 예를 들어, 피부암 및/또는 피부 종양의 치료에서 국소 제제 (예: 크림 또는 젤)의 용도에 대해 언급할 때, 스스로 국소 제제 내 글리코알칼로이드의 항암 효능을 개선할 뿐만 아니라 분해를 방지하고 글리코알칼로이드의 항암 활성을 안정화하는 특정 성분은, 예를 들어 임상적으로 시기 적절한 때에 피부암 및/또는 피부 종양의 개선되고 효과적인 치료를 이뤄내기 위하여 상기 제제 내 포함되는 것이 가장 유익할 것이라고 판단하였다.
이에 따라, 본 명세서에 나타난 연구에 기초하여, 본 출원인은 글리코알칼로이드의 국소 제제 (예: 크림)와 같은 치료적으로 유효한 제제를 얻기 위하여 2가지 필요 요건이 있다고 판단하였다. 먼저, 제제는 제제 내 적절한 치료적으로 유효한 (예: 항암) 양 또는 농도에서 활성화된 글리코알칼로이드를 유지하기 위하여, 제제 내 치료적으로 활성화된 글리코알칼로이드의 가수분해를 감소시키거나 최소화시킬 필요가 있다. 두번째로, 람노오스와 같은 유리 당류는 비-가수분해된 글리코알칼로이드와 질병에 걸린 세포 (예: 암 또는 종양 세포) 상의 수용체에 대해 경쟁하여 제제가 환자에 투여될 때 또는 제제가 질병에 걸린 세포 (예: 암 또는 종양 세포)와 접촉 상태가 될 때 글리코알칼로이드의 치료 효능을 저해하기 때문에, 제제는 유리 람노오스와 같은 유리 당류의 방출 (즉, 글리코알칼로이드의 가수분해에 의하여)을 감소시키거나 최소화하거나 이를 없앨 필요가 있다.
하기의 작동 실시예에 제시된 결과는, 내인성 식작용 렉틴 (EEL)으로 초기에 기술되었던 람노오스 결합 단백질 (RBP)에 글리코알칼로이드가 결합하는 것을 유리 람노오스 당 모이어티 (예: 글리코알칼로이드의 항암 제제 내 존재할 수 있는)가 방해함을 보여준다. RBP는 특정 암 세포의 표면에 존재하는 것으로 이전에 나타난, 변이 단백질이다. 정상적인, 비-암 세포는 RBP가 결핍되거나 암 세포 상에 존재하는 것보다 RBP를 덜 포함할 수 있다. 임의의 이론 또는 특정한 작용기작에 얽매이지 않고, 본 출원인은 본 발명의 솔라소딘 람노오스 (SR) 글리코알칼로이드가 특이적으로 암 세포 상의 RBP에 결합하며, 이는 암 세포 내로의 SR 글리코알칼로이드의 내면화를 야기한다고 생각하였다. 암 세포 내로 내면화되면, SR의 솔라소딘 모이어티는 이후 예를 들어, 세포사멸, 허혈성 세포 죽음 (종양증 (oncosis)으로도 알려져 있음) 또는 세포괴사 매개 경로에 의해 암 세포의 사멸을 개시하는 항신생물성 활성을 발현한다. 이에 따라, 본 출원인은 RBP 수용체를 표적하는 항암 약물 개발이 암 치료를 유도할 수 있다고 생각하였다.
이에 따라, 본 발명에 이르른 연구에서, 본 출원인은 본 발명의 SR 글리코알칼로이드가 예를 들어 RBP 수용체를 갖는 암 및/또는 종양 세포에 대한 표적화된 항암 및/또는 항종양 치료제로서 이용될 수 있다고 추측하였다. 본 발명에 이르른 연구에서, 본 출원인은 나아가 본 발명의 SR 글리코알칼로이드가 항종양 항생제, 항유사분열제, 호르몬, 항혈관신생제, 사이토카인, 항대사성물질 및 알킬화제와 같은 현재 사용되는 화학요법제와 상이한 항암 작용기작을 가진다고 추측하였다. 이와 같이, 본 출원인은 본 발명의 SR 글리코알칼로이드가 그 중에서도 암에 대한 단일 치료제로 또는 상기 항종양제와 조합하여 사용될 수 있다고 추측하였다.
이에 따라, 일 실시예에서, 본 발명은 적어도 글리코알칼로이드, 적어도 하나의 점도 조절제 및 적어도 하나의 각질 용해제를 포함하는 국소 조성물에 있다. 보다 구체적으로, 본 발명은 예를 들어 글리코알칼로이드 컨쥬게이트에 대하여 이들 글리코알칼로이드 활성 분자의 분해를 최소화 또는 감소시키는, 개선되고 실질적으로 안정한 국소 제제를 제공한다. 본 발명의 조성물은 환자에 겔 또는 크림으로 투여하기에 일반적으로 적절하거나 국소 투여를 위해 조정된다.
본 발명의 조성물에서 사용되는 글리코알칼로이드는 화학식 I의 임의의 글리코알칼로이드를 포함하는 군에서 선택될 것이다:
Figure pct00006
여기서:
각 점선은 별개로 단일 결합 또는 이중 결합이고, 두 점선은 모두 이중 결합을 나타내거나, 또는 점선 중 하나는 이중 결합을 나타내고 다른 점선은 단일 결합을 나타내거나, 또는 두 점선이 모두 단일 결합을 나타내고;
A는 일반 화학식 (II) 내지 (V)를 갖는 하기의 라디칼로부터 선택되는 라디칼을 나타내며:
Figure pct00007
각 R1은 수소, 아미노, 옥소 및 OR4로 이루어지는 군에서 별개로 선택되는 라디칼이고;
각 R2는 수소, 아미노 및 OR4로 이루어지는 군에서 별개로 선택되는 라디칼이고;
각 R3은 수소, 알킬 및 R4-알킬렌으로 이루어지는 군에서 별개로 선택되는 라디칼이고;
각 R4는 수소, 탄수화물 및 탄수화물 유도체로 이루어지는 군에서 별개로 선택되는 라디칼이고;
“X”는 -CH2-, -O- 및 -NH2-를 포함하는 군에서 선택되는 라디칼이며;
여기서 글리코알칼로이드 화합물은 글리세르 알데히드, 글리세로오스, 에리트로오스, 트레오스, 리보오스, 아라비노오스, 자일로오스, 릭소오스, 알트로오스, 알로오스, 굴로오스, 만노오스, 글루코오스, 이도오스, 갈락토오스, 탈로오스, 람노오스, 디히드록시악톤, 에리트룰로오스, 리불로오스, 자일룰로오스, 프시코오스, 프럭토오스, 소르보오스, 타가토오스, 및 기타 6탄당류, 7탄당류, 8탄당류, 9탄당류, 10탄당류, 분지쇄를 갖는 디옥시당류, (예: 아피오스, 하마멜로오스, 스트렙토오스, 코르디세포오스, 미카로오스 및 클라디노오스), 알데히드, 케톤 또는 히드록시 그룹이 치환된 화합물 (예: N-아세틸, 아세틸, 메틸, CH2OH의 치환), 당알코올류, 당 산류, 벤지이미다졸류, 탄수화물의 에놀염류, 사카린산류, 및 당 인산류로 이루어지는 군에서 선택되는 탄수화물 또는 그의 유도체인 R4 그룹을 적어도 하나 포함한다.
본 실시예에 따라, 조성물은 화학식 I로부터 선택되는 다수의 상이한 글리코알칼로이드를 포함할 수 있다. 조성물이 오직 단일 글리코알칼로이드를 포함할 때 상기 글리코알칼로이드는 조성물 내에 치료적으로 유효한 양으로 존재할 것이다. 복수의 글리코알칼로이드가 조성물 내에 있을 때, 각 글리코알칼로이드는 치료량 이하로 존재할 것이나, 조합하여 2 이상의 글리코알칼로이드가 치료 효과를 가질 것이다.
조성물에서 사용되는 글리코알칼로이드는 다양할 수 있다. 바람직하게, 글리코알칼로이드는 트리글리코시드 글리코알칼로이드, 솔라소딘 글리코시드이거나 솔라마진, 솔라소닌, 솔라닌, 토마틴, 솔라노캡신 및 26-아미노푸로스탄으로 이루어지는 글리코알칼로이드의 군으로부터 선택된다.
글리코알칼로이드는 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체를 포함하는 키랄, 입체 이성질체, 및 그의 혼합물일 수 있다. 뿐만 아니라, 글리코알칼로이드는 천연 기원으로부터 수득하거나, 합성되거나 다른 글리코알칼로이드의 화학적 변형을 통해 생산될 수 있다.
사용되는 글리코알칼로이드의 수는 조성물 내 상대적 비율과 같이 달라질 수 있다. 그러나, 조성물이 2개의 글리코알칼로이드를 포함하는 경우, 이들은 대략: 1:6 - 1:0.5; 1:5; 1:4; 1:3; 1:2, 1:1.5 및 1:1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 비율로 존재할 수 있다.
바람직하게, 글리코알칼로이드는 약 1:6 내지 6:1의 비율, 또는 더 바람직하게는 약 1:4 내지 4:1, 1:3 내지 3:1 또는 1:2 내지 2:1의 비율의 솔라마진 및 솔라소닌이다.
글리코알칼로이드가 솔라마진 및 솔라소닌이고 이들이 1:1의 비율로 존재하는 경우, 글리코알칼로이드는 분리되는 것이 바람직하다. 또는, 글리코알칼로이드가 솔라소닌 및 솔라마진인 경우, 이들은 조성물 내에서 66%의 글리코시드를 구성하지 않는 것이 바람직하다. 본 실시예에 따른 일 실시양태에서, 글리코알칼로이드 조성물은 33%의 솔라소닌, 33%의 솔라마진, 및 아글리콘이 솔라소딘인 34%의 대응되는 모노- 및 디-글리코시드를 포함한다. 상기 예시에 따른 일 실시양태에서, 글리코알칼로이드 조성물은 BEC™ 또는 코람신® (예: Solbec Pharmaceuticals Ltd)이다.
본 발명의 바람직한 형태에서, 글리코알칼로이드 조성물은 늦게-용출되는 분해물이 본질적으로 없다.
바람직하게, 글리코알칼로이드는 조성물 내 70%-90% 이상의 글리코시드를, 더 바람직하게는 91-95% 그리고 더욱 더 바람직하게는 96-100%의 글리코시드를 구성한다.
본 발명의 조성물 내 글리코알칼로이드의 양은 의도된 최종 용도에 따라 달라질 수 있다. 바람직하게, 조성물은 약 0.001% - 5% 또는 10% 글리코알칼로이드, 더 바람직하게 0.01% - 5% 또는 10% 그리고 더욱 더 바람직하게 0.1%- 5% 또는 10% 글리코알칼로이드를 포함한다.
글리코알칼로이드의 실제 농도는 달라질 수 있으며, 이는 적어도 치료할 질환의 특성과 치료될 개체의 상태에 의존할 수 있다. 숙련된 전문가는 그의 통상의 기술을 이용하고 이러한 상황에 적용하는 다양한 파라미터를 고려하여 가장 적합한 용량을 결정할 수 있다. 예를 들어, 질환이 종양 성장인 경우 특정 환자에서 암 부하가 클수록, 투여될 수 있고 환자에게 내성이 좋은 글리코알칼로이드의 용량은 더 커진다. 바람직하게, 병용 치료의 일부로서 투여되는 글리코알칼로이드의 농도는 단일 치료로서 투여되었던 비슷한 상황에서의 농도보다 작다. 최종 조성물 내 글리코알칼로이드의 양 또는 농도 (w/w)는 약 0.1mg/kg - 100mg/kg, 1mg/kg-80mg/kg, 5mg/kg-60mg/kg 또는 10mg/kg-40mg/kg 또는 0.5-5mg/kg 또는 0.75-4mg/kg 또는 1-3mg/kg일 수 있다. 바람직하게 최종 조성물 내 글리코알칼로이드의 양 또는 농도 (w/w)는 약 0.5-5mg/kg, 0.75-4mg/kg 또는 1-3mg/kg이다. 일 실시예에서, 조성물은 0.005% (w/w) 글리코알칼로이드를 포함하는 크림 제제이다.
조성물은 암, 바이러스 감염, 세균 감염, 기생충 감염, 진균 감염, 염증성 질환, 및/또는 건선 치료에 적합한 적어도 하나의 치료용 제제 형태의 제2 성분을 또한 포함할 수 있다.
조성물이 종양성 질환에 사용되는 범위 내에서, 조성물은 핵 작용기전을 갖는 적어도 하나의 화학요법제 형태의 제2 성분을 또한 포함할 수 있다. 본 발명의 목적상, “핵 작용기전”은 화학요법제가 암 세포의 핵 내 또는 핵 근처에서 작용함을 의미한다. 예를 들어, 제제는 튜불린, 미세소관, 중심소체 또는 방추체와 같이 유사분열에 관여하는 1 이상의 단백질 또는 구조의 형성을 저해하거나 그에 결합하거나 그렇지 않으면 그의 기능을 방해함으로써 유사분열을 방해할 수 있다. 그 대신에, 또는 나아가, 제제는 핵산을 손상, 파괴, 이에 가교결합 또는 결합함으로써, 또는 그렇지 않으면 DNA 또는 RNA의 기능을 방해, 예를 들어 전사 및/또는 번역을 저해하거나 그렇지 않으면 간섭함으로써 핵 내 핵산에 또는 핵산 근처에서 작용할 수 있다. 그 대신에, 또는 나아가, 제제는 DNA 구조에 관여하는 1 이상의 효소 또는 보조인자에 대해 작용할 수 있으며, 예를 들어 제제는 국소이성화효소에 작용하여 DNA가 적절한 코일 구조를 채택하지 않도록 할 수 있다.
조성물은 핵 작용기전을 갖는 적어도 하나의 화학요법제 형태의 제2 성분을 또한 포함할 수 있다. 바람직하게, 제2 성분은 유사분열 저해제, 알킬화제 또는 항생제이다.
제2 성분이 유사분열 저해제인 경우, 이는 빈카 알칼로이드, 탁산 (taxane), 포도필로톡신 및 캄토테칸 유사체로 이루어지는 군에서 선택되는 알칼로이드와 같은 식물 알칼로이드일 수 있다. 본 발명의 하나의 특정 형태에서, 제2 성분은 비노렐빈 (vinorelbine), 비노렐빈 타르타르산염 또는 파클리탁셀 (paclitaxel) 또는 그의 기능적 등가물이다.
제2 성분이 알킬화제인 경우, 이는 금속염, 니트로소요소, 머스터드 가스 유도체, 에틸렌이민, 알킬술폰산염, 히드라진 및 트리아진으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다. 본 발명의 하나의 특정 형태에서, 제2 성분은 메클로르에타민 또는 다카바진 또는 그의 기능적 등가물이다.
제2 성분이 항생제인 경우, 이는 안트라사이클린 및 크로모마이신으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다. 본 발명의 하나의 특정 형태에서, 제2 성분은 독소루비신 (doxorubicin) 또는 그의 기능적 등가물이다.
하나의 바람직한 실시예에서, 제2 성분은 하기 군으로부터 선택되는 핵 작용기전을 갖는 적어도 하나의 화학요법제를 포함한다: 독소루비신, 질소 머스터드, 토포테칸 (topotecan) 및 젬시타빈 (gemcitabine), 5-플루오로우라실, CAMP, 옥살리플라틴 (oxaliplatin), 미토마이신 (mitomycin) C, 탁솔 (taxol), 트리메트렉세이트 (trimetrexate), 토포테칸 (topotecan), 옥살리플라틴과 조합된 5-플루오로우라실, 및 CAMP와 조합된 5-플루오로우라실, 시스플라틴 (cisplatin), 젬시타빈, 이레사 (iressa), 나벨빈 (navalbine), 탁솔, 트리메트렉세이트, 및 토포테칸, 카르무스틴 (carmustine), 시스플라틴, 다카바진, 나벨빈, 질소 머스터드, 탁솔, 및 테모졸로마이드 (temozolomide).
본 발명의 목적상, “기능적 등가물”은 본 명세서에서 기술된 글리코알칼로이드 화합물과 조합되어 사용되는 경우 지정된 화합물과 유사한 유리한 효과를 가질 것으로 기대되는, 구조적으로 및/또는 기능적으로 관련된 화합물이다.
점도 조절제
용어 "점도 조절제"는 액체, 크림 또는 젤과 같은 (그러나 이에 제한되지 않는) 물질의 점도를 조정, 작용 또는 제어할 수 있는 임의의 제제를 의미하는 것으로 의도된다. 용어 “점도”는 “짙음 (thickness)”이라는 비공식적 개념에 대응하는 것으로 의도된다.
점도 조절제는 임의의 적절한 점도 조절제일 수 있거나, 구아검, 로커스트콩검, 잔탄검, 젤라틴, 폴록사머, 카보머 및 셀룰로오스 유도체로 이루어지는 군에서 선택되는 겔화제 및/또는 점도 조절제일 수 있다.
일 실시양태에서, 겔화제 또는 점도 조절제는 잔탄검이다.
잔탄검은 세균 발효에 의해 또는 합성으로 생산되며, 겔화제 및 농축제로서 식품에서 사용되는 물질이다. 이는 글루코오스, 만노오스, 및 글루쿠론산으로 구성된 다당류이다.
각질 용해제
각질 용해제는 많은 크림 제제에서 중요한 역할을 한다. 이들은 피부 외층을 느슨하게 하여 탈피하도록 함으로써 피부를 박리하는데 사용된다.
적어도 하나의 각질 용해제는 임의의 적절한 각질 용해제일 수 있다. 일 실시양태에서, 각질 용해제는 하기로 이루어지는 군에서 선택된다: 글리콜산, 락트산, 말산, 시트르산, 및 타르타르산으로부터 선택되는 알파-히드록시산류; 살리실산, 3-히드록시프로피온산, 베타-히드록시부티르산, 베타-히드록시 베타-메틸부티레이트 및 카르니틴으로부터 선택되는 베타 히드록시산류; 아젤라산, 과산화벤조일, 요소, 트리클로로아세트산 (TCA), 카볼산 (페놀), 크로톤 오일, 아세톤 및 황.
바람직한 실시양태에서, 적어도 하나의 각질 용해제는 락트산, 살리실산 및 요소로 이루어지는 군에서 선택된다.
일 실시양태에서, 각질 용해제는 베타-히드록시산, 살리실산이다. 살리실산은 피부의 수분량을 증가시키고 피부를 함께 달라 붙도록 하는 물질 (카테린)을 용해함으로써 피부에 작용한다. 이는 피부 세포를 벗겨 세포 현탁을 모방하기 쉽도록 한다.
일 실시양태에서, 각질 용해제는 요소이다. 요소는 피부 세포의 맨위층을 함께 지지하는 각질 (케라틴)을 연화/용해시켜 피부 내 수분을 증가시킨다. 이러한 효과는 글리코알칼로이드에 의해 유발되는 죽은 암 세포를 포함하여 죽은 피부 세포가 떨어지도록 하며, 피부가 수분을 보유하도록 한다.
동물, 그리고 특히 인간에서 사용하기에 적합한 본 발명의 의약은, 제조 및 보관 조건 하에서 일반적으로 대체로 안정해야 한다. 솔라소딘 람노오스를 포함하는 본 발명의 의약은 고체, 용액, 마이크로에멀젼, 리포솜, 또는 고농도의 약물에 적합한 다른 잘 조직된 구조로 제형화될 수 있다.
본 발명의 의약 내 솔라소딘 람노오스의 실제 복용량 수준은 생물학적으로 활성인 물질의 특성과, 솔라소딘 람노오스를 제공 및 투여하는 이점 (예: 증가된 용해도) 때문에 효능을 증가시킬 가능성에 따라 달라질 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 것과 같이, “치료적으로 유효한 양”은 글리코알칼로이드의 양 또는 인간 또는 동물 개체에서 치료 반응을 일으키는데 필요한 글리코알칼로이드를 포함하는 본 발명의 치료용 조성물, 제제 또는 의약의 양을 나타낸다. 이러한 용도를 위한 효과적인 양은 하기에 의존한다: 원하는 치료 효과; 투여 경로; 솔라소딘 람노오스의 효능; 원하는 치료 기간; 치료될 질환의 단계 및 중증도; 환자의 체중 및 일반적인 건강 상태; 및 처방 의사의 판단.
일 실시양태에서, 솔라소딘 람노오스는 생물학적으로 활성인 물질과 함께 약제로 조합될 수 있다.
예를 들어, 사용 시, 조성물은 잔탄검 0.2-2% (w/w), 락트산 5-10% (w/w), 살리실산 5-10% (w/w) 및 요소 3-5% (w/w)로 구성될 수 있다. 다른 실시예에서, 조성물은 잔탄검 1% (w/w), 락트산 10% (w/w), 살리실산 10% (w/w) 및 요소 5% (w/w)를 포함할 수 있다.
일 실시양태에서, 조성물은 겔 또는 크림이고/이거나 국소 투여를 위한 것이다.
일 실시예에서, 조성물은 예를 들어 크림 기제 (base)로 1 이상의 유화 왁스, 백색 연질 파라핀, 유동 파라핀, 프로필렌글리콜 및 물을 포함하는 크림이다. 선택적으로, 크림 조성물은 클로로크레졸을 추가로 포함할 수 있다.
제2 실시양태에서, 조성물은 글리코알칼로이드 및 그의 표적 세포 간의 상호작용을 저해할 수 있는 유형의 유리 당류가 본질적으로 없다.
본 발명의 바람직한 형태로, 조성물은 당류가 본질적으로 없다. 특히, 용어 "유리 당"은 단당, 이당, 삼당, 올리고당 또는 다당, 또는 그의 유도체와 같은, 알칼로이드에 결합되지 않은 임의의 당을 나타낸다. 본 발명의 매우 바람직한 형태로, 조성물은 람노오스 또는 람노오스 유사 분자가 필수적으로 없다.
임의의 특정 이론 또는 특정 작용기작에 구애되지 않고, 본 발명자는 피부암 또는 종양을 치료하기 위해 사용될 때 본 발명의 국소 조성물의 경우, 적어도 하나의 각질 용해제 (예를 들어 살리실산, 락트산 및 요소처럼 작용할 수 있는)가 피부 표면 상에서 아직 밀려나지 않아 예를 들어 상기 피부암 또는 피부 종양에 쌓일 수 있는 예를 들어 케라틴 층의 세포를 포함하는 피부 상의 죽은 세포 덩어리를 제거하도록 작용할 수 있는, 각질 제거제(들)로 기능할 수 있다고 추측하였다. 이러한 작용은 본 발명의 조성물 내 글리코알칼로이드가 정상적인 비감염 또는 비-암성 세포를 살해하지 않고 피부 상의 암 또는 종양 세포에 접근하고, 이와 상호작용하고 이를 살해할 수 있도록 한다.
제조 방법
본 발명의 약학 조성물 및 의약은 예를 들어 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및/또는 희석제로서 적어도 하나의 점도 조절제 및 적어도 하나의 각질 용해제와 함께 본 발명의 글리코알칼로이드(들)을 포함할 수 있다. 선택적으로 본 발명의 약학 조성물 또는 의약은 1 이상의 추가적인 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제, 및 약학적으로 허용가능한 조성물 제제에서 일반적으로 사용되는 기타 물질을 추가로 포함할 수 있다.
1 이상의 활성 성분을 포함하는 본 발명의 약학 조성물 또는 의약의 제조 방법은 당업계에 일반적으로 알려져 있다. 이러한 조성물은 사용되는 전달 방식에 따라 일반적으로 제형화되며 1 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및/또는 희석제를 흔히 포함할 것이다.
일 실시예에서, 본 발명의 약학 조성물 또는 의약의 제조 방법은 본 발명에 따른 화학식 I 의 1 이상의 글리코알칼로이드를 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제와 조합 및/또는 혼합 및/또는 이에 용해하는 단계를 포함한다.
다른 실시예에서, 방법은 복수의 상이한 글리코알칼로이드를 포함하는 조성물 또는 의약을 제조하는 단계를 포함하며, 이에 따라 상기 방법은 각 상이한 글리코알칼로이드의 분리된 투여를 위한 별도의 투약 단위를 생성하기 위하여, 각각의 상이한 글리코알칼로이드를 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제와 조합 및/또는 혼합 및/또는 이에 용해하는 단계를 별도로 포함한다.
예를 들어, 본 발명의 약학 조성물 또는 의약의 제조 방법은 글리코알칼로이드(들)을 조성물의 국소 전달에 적합한 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제에 용해, 조합 및/또는 혼합하는 단계를 포함할 수 있다. 이러한 일 실시예에서, 담체, 희석제 및/또는 부형제는 수성 또는 비-수성일 수 있다. 다른 실시예에서, 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및/또는 희석제는 본 발명의 상기 적어도 하나의 점도 조절제 및 상기 적어도 하나의 각질 용해제 중 임의의 하나 또는 모두를 포함한다. 선택적으로, 방법은 글리코알칼로이드 및/또는 적어도 하나의 점도 조절제 및/또는 적어도 하나의 각질 용해제를 1 이상의 추가적인 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제, 및 약학적으로 허용가능한 조성물의 제조에 흔히 사용되는 기타 물질에 용해 및/또는 조합 및/또는 혼합하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 담체" 또는 “약학적으로 허용가능한 부형제” 또는 “약학적으로 허용가능한 희석제”는 생물학적으로 또는 다른 식으로 바람직하지 않은 물질로, 즉, 물질은 수용할 수 없는 생물학적 효과를 유발하지 않으면서, 또는 포함되어 있는 조성물의 임의의 다른 성분과 함께 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 활성 물질과 함께 개체에 적용될 수 있다.
일 실시예에서, 본 발명의 조성물 및 의약은 담체, 부형제 및/또는 희석제로서, 본 명세서에서 상기한 본 발명의 1 이상의 점도 조절제 및 1 이상의 각질 용해제를 포함한다.
대신에, 또는 나아가, 본 발명의 조성물 또는 의약은 약학적으로 허용가능하며 활성 성분과 양립가능한 적합한 담체, 부형제 및 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 일부 예로는, 이에 제한되지 않으나 물, 염분, 에탄올, 디메틸설폭시드 (DMSO), 덱스트로오스, 히드록시 프로필 베타-시클로덱스트린과 같은 시클로덱스트린, 글리세롤, 테릭 및 에코테릭 지방산 에톡실레이트, 락토오스, 수크로오스 솔비톨, 만니톨, 녹말, 검 아카시아, 인산칼슘, 알지네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물 시럽, 메틸 셀룰로오스, 메틸 및 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 스테아린산마그네슘 및 미네랄 오일 또는 그의 조합이 포함된다.
본 발명의 조성물 및 의약은 윤활제, pH 완충제, 습윤제, 유화 및 현탁제 또는 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 적합한 추가적인 물질은 하기를 포함한다:
a) 이에 제한되는 것은 아니나, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리비닐알코올, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아크릴레이트 공중합체, 셀룰로오스 유도체, 히드록실프로필메틸 셀룰로오스, 히드록실프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸에틸 셀룰로오스, 히드록실프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트, 요소, 당, 폴리올, 및 그의 중합체, 유화제, 고무당 (sugar gum), 녹말, 유기산 및 그의 염, 비닐 피롤리돈 및 비닐 아세테이트를 포함하는, 표면활성제 및 중합체; 및/또는
b) 다양한 셀룰로오스 및 가교 폴리비닐피롤리돈, 미정질 셀룰로오스와 같은, 결합제; 및/또는
c) 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 스테아르산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 실리카겔을 포함하여 압축될 분말의 유동성에 작용하는 물질과 같은, 윤활제; 및/또는
d) 소르빈산칼륨, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산 및 그의 염, 부틸파라벤과 같은 파라히드록실벤조산의 기타 에스테르, 에틸 또는 벤질 알코올과 같은 알코올, 페놀과 같은 페놀성 화합물, 또는 염화벤잘코늄과 같은 4차 화합물과 같은, 보존제; 및/또는
e) 완충제; 및/또는
f) 미정질 셀룰로오스, 락토오스, 이염기성 인산칼슘, 당, 및/또는 전술한 임의의 것들의 혼합물과 같은, 약학적으로 허용가능한 불활성 충진제와 같은, 희석제; 및/또는
g) 옥수수 전분, 감자 전분, 메이즈 전분, 및 변형된 전분, 크로스카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 전분글리콘산나트륨, 및 그의 혼합물과 같은, 습윤제; 및/또는
h) 구아검, 로커스트콩검, 잔탄검, 젤라틴, 및 셀룰로오스 유도체 (히드록실에틸셀룰로오스와 같은)와 같은 겔화제 (에멀젼-안정화제).
본 명세서에서 기술된 조성물 또는 의약에 포함될 수 있는 특정 구성 성분의 선택은 일반적으로 치료될 활성 물질 및 질환에 좌우된다.
본 발명의 조성물 및 의약은 국소 전달을 위해 조정된다. 임의의 국소 전달 시스템은 바람직한 치료 요법에 따라 본 발명의 조성물을 투여하기에 적절할 수 있다.
상술한 것과 같은 국소 제제는 수성 또는 비-수성 담체 내의 활성 물질의 용해 또는 조합 또는 혼합에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 임의의 액체, 크림, 또는 겔, 또는 활성 물질과 또는 조성물 내로 도입될 수 있고 자극적이지 않는 임의의 다른 성분과 눈에 띄게 반응하지 않는 유사 물질이 적합하다. 국소 도포와 맞는 담체를 포함하며 바람직하게는 물보다 큰 동적 점도를 가지는, 적절한 비-분무가능한 점성의, 반-고체의 또는 고체 형태가 또한 이용될 수 있다.
적절한 제제는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 이에 제한되는 것은 아니나, 원하는 경우 멸균되거나 또는 예를 들어 보존제, 안정제, 유화제, 습윤제, 향료, 착색제, 냄새 조절제, 천연검과 같은 농축제 등의 보제와 혼합되는, 용액, 현탁액, 에멀젼, 크림, 젤, 연고, 분말, 찰제, 살브, 에어로졸, 경피 패치 등을 포함한다. 특히 바람직한 국소 제제는 연고, 크림 또는 젤을 포함한다.
연고는 일반적으로 (1) 유지성 기제, 즉, 화이트 석유 (white petroleum) 또는 미네랄 오일과 같이, 고정된 오일 또는 탄화수소로 이루어진 것, 또는 (2) 흡수성 기제, 즉, 무수 물질 또는 예를 들어 탈수 라놀린과 같이 물을 흡수할 수 있는 물질로 이루어진 것을 이용하여 제조된다. 통례로, 유지성 또는 흡수성인지 관계없이 기제의 형성 이후, 활성 물질은 원하는 농도를 제공하는 양으로 첨가된다.
크림은 오일/물 에멀젼이다. 이들은 일반적으로 고정된 오일, 탄화수소 등, 왁스, 석유, 미네랄 오일 등을 포함하는 오일상 (내부상), 및 물 및 첨가된 염과 같은 임의의 수용성 물질을 포함하는 수상 (연속상)으로 이루어진다. 이들 두 상은 유화제, 예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트와 같은 계면활성제; 아카시아 콜로이드성 점토, 비검 (veegum) 등과 같은 친수성 콜로이드의 사용에 의해 안정화된다. 에멀젼의 형성 시, 원하는 농도를 얻기 위한 양으로 활성 물질이 관례적으로 첨가된다. 일 실시예에서, 본 발명에 따른 안정한 크림 제제는, 크림 제제 제조 후 적어도 3개월 또는 적어도 6개월 또는 적어도 12개월 또는 적어도 24개월 또는 적어도 36개월 또는 적어도 48개월 후에 실온 또는 25℃에서 제제를 보관한 후에도 크림의 오일상 및 수상이 실질적으로 거의 또는 전혀 분리되지 않는, 글리코알칼로이드(들)을 포함하는 크림 제제를 포함한다.
겔은 유지성 기제, 물, 또는 에멀젼-현탁 기제로부터 선택되는 기제를 포함한다. 점도를 높이는, 기제 내 매트릭스를 형성하는 겔화제가 기제에 첨가된다. 겔화제의 예로는 히드록시프로필 셀룰로오스, 카보머, 아크릴산 폴리머 등이 있다. 관례적으로, 겔화제의 첨가 전의 시점에 원하는 농도에서 활성 물질이 제제에 첨가된다.
손상된 조직에 도포될 국소 제제의 통례적인 양은 손상된 조직의 크기 및 제제 내 활성 물질의 농도에 따라 달라진다.
방출 조절 국소 제제가 바람직할 수 있다. 조성물은 확산 또는 침출 매커니즘, 즉 검에 의해 방출하도록 하는 비활성 매트릭스 내로 포함될 수 있다. 느리게 변성된 매트릭스는 또한 약학적 조성물 내에 포함될 수 있다. 방출 조절의 다른 형태는 오로스 (Oros) 치료 시스템 (Alza Corp.)에 기반한 방법에 의한 것으로, 즉, 조성물은 삼투압 효과에 의해 물은 들어가고 조성물은 하나의 작은 구멍을 통해 밀어내도록 하는 반투막에 의해 둘러싸인다. 일부 장용성 코팅 또한 지연 방출 효과를 가진다.
최적의 필름 코팅을 제공하기 위하여 매트릭스의 혼합이 사용될 수 있다. 필름 코팅은 팬 코터 (pan coater)에서 또는 유동층에서 또는 압축 코팅에 의해 수행될 수 있다.
활성 물질은 고운 다입자체로서 조성물 내에 입자 크기 약 1mm의 과립 또는 펠렛의 형태로 포함될 수 있다. 캡슐 투여를 위한 제제는 또한 분말, 가볍게 압축된 플러그 (plug) 또는 심지어 정제일 수 있다. 활성 물질은 또한 흡입기에 적용되기 위해 제형화된 고정된-복용량 흡입 분말 캡슐, 예를 들어 ULTIBRO® BREEZHALER®에 의해 이용되는 분말 캡슐과 유사한 것으로서 조성물 내에 포함될 수 있다. 활성 물질(들)은 압축에 의해 제조될 수 있다. 미립자는 당업계에 알려진 다양한 방법, 예를 들어, 용매 증발법, 탈용매법, 복합 코아세르베이션, 중합체/중합체 비상용성, 계면 중합법 등에 의해 제조될 수 있다.
미립자를 형성하는 친수성 중합체는, 표적 분자 (예: 특성 마커)를 가지는 선택된 표적 세포 또는 조직에 미립자가 특이적으로 결합할 수 있도록 작용하는 표적 단백질에 결합할 수 있다. 예를 들어, 친수성 중합체는 항체의 Fab' 단편에 컨쥬게이트될 수 있다. 초가변 영역으로부터의, 또는 특정 세포 표면 리간드와 상호작용하는 다른 펩티드로부터의 작은 펩티드가 또한 복합체에 컨쥬게이트될 수 있다. 항체 또는 항체 단편이 암성 조직 또는 세포와 관련된 표적 분자에 대해 대항하는 것이 가장 바람직하다.
치료 용도
본 발명의 조성물 및 의약의 치료 용도는 치료, 예를 들어 암, 바이러스 감염, 세균 감염, 기생충 감염, 진균 감염, 염증성 질환 및/또는 건선의 치료에서와 같은 다양한 질환의 국소 치료를 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명의 조성물 및 의약은 치료, 예를 들어 피부암 및/또는 피부 종양의 국소 치료를 위한 것이다.
치료 방법
본 발명의 조성물 및 의약은 암, 바이러스 감염, 세균 감염, 기생충 감염, 진균 감염, 염증성 질환 및/또는 건선의 치료에서와 같은 다양한 질환 치료를 위해 임상적으로 적용될 수 있다. 따라서 본 발명의 조성물 및 의약은 다양한 질환의 신규 치료법의 개발을 유도할 수 있다.
이에 따라, 본 발명은 또한 암, 바이러스 감염, 세균 감염, 기생충 감염, 진균 감염 염증성 질환 및/또는 건선과 연관된 피부 질환을 갖거나 겪는 환자의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 질병 상태에 본 명세서에서 기술된 것과 같이 치료적으로 유효한 양의 조성물을 도포하는 단계를 포함한다.
바람직한 형태에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 시너지 효과를 보이는 양의 본 명세서에서 기술된 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 종양 성장의 치료 방법을 또한 제공한다. 다른 바람직한 형태에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양의 본 명세서에서 기술된 조성물을 상기 피부암 및/또는 피부 종양 성장을 포함하는 피부 영역에 국소 도포하는 단계를 포함하는 피부암 및/또는 피부 종양 성장의 치료 방법을 또한 제공한다.
임의의 이론 및 제안된 작용기전에 구속되지는 않고, 본 출원인은 본 명세서에 기술된 조성물이 글리코알칼로이드 활성 물질의 분해를 감소하거나 최소화하며 실질적으로 안정한 제제를 전달하기 때문에 유리하다고 여겼다. 이와 관련하여, 글리코알칼로이드 조성물이 감염되거나 표적 질병에 걸린 세포 (예: 암 세포와 같은 피부 질병 상태의 세포, 암을 성장시키는 세포, 세균, 바이러스, 기생충 또는 진균 감염된 세포, 건선 및/또는 피부 염증 반응과 연관된 피부 세포)를 예를 들어 막, 특히 핵막 투과성의 증가에 의해 조성물에 보다 잘 접근할 수 있도록 한다고 가정하였다.
본 발명의 특히 바람직한 형태에서, 조성물은 종양성 질병을 치료하는데 사용된다. 이 경우, 조성물은 핵 작용기전을 갖는 적어도 하나의 화학요법제 형태의 제2 성분을 또한 포함할 수 있다.
본 명세서에서 기술된 글리코알칼로이드 및 화학요법제의 조합은 암성 세포에 생체외 (ex vivo) 접촉하는 경우 흥미로운 특성을 보인다. 환자에 투여되는 경우, 조성물은 각각의 단일요법에 비해 그리고 각 단일요법의 부가 효과에 비해 더 나은 환자 치료결과를 제공한다. 이와 관련하여, 저용량은 단일요법에 사용되는 허용된 복용량으로 투여되는 경우, 화학요법제와 관련된 1 이상의 부작용을 피하거나 개선시킬 수 있다.
종양 성장은 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 암을 포함하는 다양한 암과 관련될 수 있다: 리그닌 흑색종을 포함하는 흑색종 및 비-흑색종 피부, 일광성 각화증 (solar keratosis), 각질가시세포종 (keratoacanthoma), 기저 세포암종 (basal cell carcinoma), 편평 세포암종 (squamous cell carcinoma) (예: 표재성 피부 편평 세포암종) 및 광선각화증 (actinic keratosis).
본 발명의 방법에서 사용되는 조성물은 또한 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다.
조성물이 확인된 글리코알칼로이드 외의 화합물을 포함하는 경우, 이런 다른 화합물은 별개의 복용 형태로 투여될 수 있다. 별개로 투여되는 경우, 조성물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 목적 상, “동시에”는 조성물이 함께 또는 각각 1시간 내에 투여되는 것을 의미한다. 조성물이 1시간 넘게 떨어져 투여되는 경우, 이들은 순차적으로 투여되는 것으로 간주된다.
본 발명의 조성물은 치료적으로 유효한 투약 단위 형태로 투여되어야 한다. 본 명세서에서 사용되는 투약 단위 형태는 치료될 개체에 대한 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 별개의 단위를 나타내며, 각 단위는 필요한 약학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 양의 활성 물질을 포함한다. 본 발명의 투약 단위 형태에 대한 사양은 적어도 (a) 활성 물질의 고유한 특성 및 달성될 특정 치료 효과 및 (b) 시도되는 치료를 위한 활성 물질과 같은 조제 기술 분야에서의 내재된 한계에 의해 좌우되며 이에 직접적으로 의존한다. 따라서, 투여될 활성 화합물의 양은 화합물의 독성 및 특이적 활성, 치료될 개체 및 요구되는 치료 정도에 매우 의존한다. 투여될 화합물의 정확한 양은 실무자의 판단에 따라 달라질 수 있으며 각 개체에 특유한 것일 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 병용 치료에 따라 투여되는 활성 물질의 용량은 단일치료에서 사용될 때의 동일한 활성 물질의 종래의 용량에 비해 작다.
본 발명의 조성물 및 의약은 매일의 또는 주기적인 투여, 예를 들어 국소 투여를 위해 제형화될 수 있다. 예를 들어, 조성물 및 의약은 적어도 약 3일 또는 적어도 4일 또는 적어도 5일 또는 적어도 6일, 또는 적어도 1주 또는 적어도 약 2주 또는 적어도 약 3주 또는 적어도 약 4주 또는 적어도 약 5주 또는 적어도 약 6주 또는 적어도 약 7주 또는 적어도 약 8주 또는 적어도 약 9주 또는 적어도 약 10주 또는 적어도 약 11주 또는 적어도 약 12주 또는 적어도 약 13주 또는 적어도 약 14주 또는 적어도 약 15주 또는 적어도 약 16주 또는 적어도 약 17주 또는 적어도 약 18주 또는 적어도 약 19주 또는 적어도 약 20주 또는 적어도 약 21주 또는 적어도 약 22주 또는 적어도 약 23주 또는 적어도 약 24주 또는 적어도 약 25주 또는 적어도 약 6개월 또는 적어도 약 1년 또는 1년 이상의 기간 동안 매일 투여될 수 있다. 하나의 바람직한 실시예에서, 조성물은 적어도 3일의 기간 동안 투여된다. 다른 바람직한 실시예에서, 조성물은 적어도 약 13주 또는 적어도 약 3개월 동안 투여된다.
다른 실시예에서, 조성물은 1일 2회 또는 1일 3회 또는 1일 3회 이상, 또는 2일마다 또는 3일마다 또는 4일마다 또는 5일마다 또는 6일마다 또는 2주마다와 같이 주기적으로, 적어도 약 2주 또는 적어도 약 3주 또는 적어도 약 4주 또는 적어도 약 5주 또는 적어도 약 6주 또는 적어도 약 7주 또는 적어도 약 8주 또는 적어도 약 9주 또는 적어도 약 10주 또는 적어도 약 11주 또는 적어도 약 12주 또는 적어도 약 13주 또는 적어도 약 14주 또는 적어도 약 15주 또는 적어도 약 16주 또는 적어도 약 17주 또는 적어도 약 18주 또는 적어도 약 19주 또는 적어도 약 20주 또는 적어도 약 21주 또는 적어도 약 22주 또는 적어도 약 23주 또는 적어도 약 24주 또는 적어도 약 25주 또는 적어도 약 6개월 또는 적어도 약 1년 또는 1년 이상의 기간 동안 투여될 수 있다.
하나의 바람직한 실시예에서, 조성물은 적어도 연속된 3일 동안 적어도 하루에 2회 또는 적어도 12시간 마다 투여된다. 대안적인 실시예에서, 치료 효과를 보다 신속하게 달성하기 위하여 (예: 암 또는 종양성 피부 병변을 제거하기 위하여) 조성물은 매일 적어도 0.5시간 동안 최대 10회까지 투여될 수 있다.
다른 실시예에서, 조성물은 적어도 약 1주 또는 적어도 약 2주 또는 적어도 약 3주 또는 적어도 약 4주 또는 적어도 약 5주 또는 적어도 약 6주 또는 적어도 약 7주 또는 적어도 약 8주 또는 적어도 약 9주 또는 적어도 약 10주 또는 적어도 약 11주 또는 적어도 약 12주 또는 적어도 약 13주 또는 적어도 약 14주 또는 적어도 약 15주 또는 적어도 약 16주 또는 적어도 약 17주 또는 적어도 약 18주 또는 적어도 약 19주 또는 적어도 약 20주 또는 적어도 약 21주 또는 적어도 약 22주 또는 적어도 약 23주 또는 적어도 약 24주 또는 적어도 약 25주 또는 적어도 약 6개월 또는 적어도 약 1년 또는 1년 이상의 투여 기간 동안 투여될 수 있고, 중지 기간 이후, 적어도 약 1주 또는 적어도 약 2주 또는 적어도 약 3주 또는 적어도 약 4주 또는 적어도 약 5주 또는 적어도 약 6주 또는 적어도 약 7주 또는 적어도 약 8주 또는 적어도 약 9주 또는 적어도 약 10주 또는 적어도 약 11주 또는 적어도 약 12주 또는 적어도 약 13주 또는 적어도 약 14주 또는 적어도 약 15주 또는 적어도 약 16주 또는 적어도 약 17주 또는 적어도 약 18주 또는 적어도 약 19주 또는 적어도 약 20주 또는 적어도 약 21주 또는 적어도 약 22주 또는 적어도 약 23주 또는 적어도 약 24주 또는 적어도 약 25주 또는 적어도 약 6개월 또는 적어도 약 1년 또는 1년 이상의 투여 기간 동안 투여될 수 있다.
일 실시예에서, 본 발명의 조성물 또는 의약은 약 0.005% (w/w)의 글리코알칼로이드를 포함한다. 다른 실시예에서, 본 발명의 조성물 또는 의약은 피부의 손상된 영역에 적어도 3일 연속으로 적어도 1일 2회, 예를 들어 3일 연속으로 1일 2회 또는 12시간마다 밀봉 드레싱과 함께 국소 도포될 수 있다. 보다 빈번한 도포, 예를 들어 최대 10일 연속으로 0.5시간마다의 도포가 또한 가능할 수 있다.
바람직하게, (예: 조성물 또는 의약이 크림 또는 겔 제제인 경우) 조성물 또는 의약은, 피부에 도포될 때 의약 또는 조성물이 마르는 것을 방지하기 위하여 병변 또는 피부 질병 상태가 밀봉 드레싱으로 커버되도록 피부 치료 영역 상에 얇고 균일하게 도포된다. 바람직하게, 의약 또는 조성물은 피부의 병변 또는 손상된 영역의 가장자리를 둘러싸는 외관상 정상 피부 상에 조성물 또는 의약이 0.5cm 넘게 도포가 확장되도록 다량으로 도포되지 않는다.
일 실시예에서, 본 발명의 조성물 또는 의약은 암/종양 병변이 없어지고/없어지거나 세균, 바이러스, 진균 감염 및/또는 염증 및/또는 건선이 없어질 때까지, 그리고 바람직하게는 피부 병변/피부 상의 질병 조건이 정상의 건강한 피부로 대체될 때까지 (예: 육안상 확인되는 것과 같이) 도포된다.
실시예
실시예 1: 당이 없는 솔라소딘 글리코시드 제제
본 실시예는 글리코알칼로이드 및 그의 표적 세포 간의 상호작용을 저해하는 유형을 포함하는 유리 당류가 본질적으로 전혀 없는 (즉, 없는) 글리코알칼로이드 제제의 제조 방법을 보여준다.
당이 없는 솔라소딘 글리코시드 제제를 하기에 따라 제조하였다: 50kg 솔라늄 소도매움 (Solanum Sodomaeum) 베리를 체 크기 3mm의 상업용 육세절기 (meat mincer) (l.HP 전기 모터 1425 rpm에 맞는)에 넣었다.
그 슬러리를 3% 아세트산 (pH 2.5) (식품 등급)으로 200L의 부피까지 희석하였다. 이 반-고형 용액을 Silverson 균질기로 15분 동안 처리하였다. 다시 4시간 동안 암 믹서 (arms mixer)를 가지는 SS 막대를 이용하여 실온에서 30 rpm으로 혼합을 계속하였다 (Flamingo CMG 0.75kw 다양한 속도 조절 미터).
상기 용액을 혼합하지 않고 밤새 보관하였다. 이어 상기 용액을 무슬린 천으로 여과하였다. 여과물을 이후 1455 rpm으로 관류 원심분리기 (flow through centrifuge) (3.5HP)에 가하였다. 투명한 여과물을 스테인리스 스틸 이중 피복된 용기에서 50℃까지 가열하였다. 농축 암모니아 (L R 등급)을 대략 pH 10이 될 때까지 가하였다. 침전물이 관찰되었다. 그 침전물을 그대로 두고 식혔다 (약 24시간). 그 상등액을 조심히 옮겼다. 그 침전물을 25L의 3% 수용성 아세트산에 용해시켰다. 그 용액을 상기와 같은 관류 원심분리기로 원심분리하였다. 상등액을 SS 이중 피복된 용기에 회수하여 계속 교반하며 (30 rpm, 30분) 50℃까지 가열하였다.
대략 pH 10이 될 때까지 농축 암모니아 용액을 가하여 글리코알칼로이드를 재-침전시켰다. 상기 용액을 식히고 침전물을 그대로 두었다 (약 24시간). 상등액을 조심히 옮기고 침전물을 50L 물로 세척한 후 전과 마찬가지로 24시간 동안 그대로 두었다. 상등액을 옮겼다. 상기 과정을 4회 반복하였다.
침전물을 최종적으로 10L의 알코올에 75℃에서 용해시키고, 여과지 (Whatman No. 1 filter paper)를 통해 뜨거울 때 여과하였다. 상등액을 50℃에서 건조시켰다. 이로부터 미세한, 반결정성 분말을 얻었다. 수율은 1.01%인 505g이었다.
클로로포름 내 추출물을 세척하여 임의의 아글리콘 솔라소딘을 제거하였다. 솔라소딘은 클로로포름 상에 용해될 수 있었고 당류는 수상에 용해될 수 있었다. 글리코알칼로이드는 상기 모든 조건 하에서 불용성으로 남아있었다.
실시예 2: 솔라소딘 글리코시드의 안정성 분석
본 실시예는 적어도 하나의 각질 용해제를 포함하며 점도 조절제 (예: 부형제 및/또는 담체로서)가 포함되거나 포함되지 않는 글리코알칼로이드의 상이한 국소 크림 제제의 제조를 보여주며, 글리코알칼로이드의 안정성을 평가하고, 상기 제제 내 글리코알칼로이드 활성 물질의 안정성을 평가한다. 제공된 결과는 치료에 사용하기 위한, 긴 저장 수명을 갖는, 적어도 글리코알칼로이드, 적어도 하나의 점도 조절제 및 적어도 하나의 각질 용해제를 포함하는 신규하고, 대체로 안정하며 효과적인 국소 조성물의 제조를 또한 보여준다.
이전의 인간 피부암 연구의 경우, 글리코알칼로이드를 포함하는 크림 제제를 크림 제조 후 5개월 내에 시험하였다. 그 결과는 놀라웠다. 이러한 연구에서는 활성 글리코알칼로이드의 존재만이 나타났다. 그러나, 이들의 농도는 나타나지 않았다. 예를 들어 WO 2000061153A1를 참조한다.
본 연구에서, 크림 제제를 예를 들어 실시예 1의 방법에 따라 제조된, 당이 없는 솔라소딘 글리코시드 반 결정성 제제로부터 제조하였다. 실제 크림 제제는 WO 2000061153 A1 (이는 본 명세서에서 전체로서 참조로 포함된다)에서 상세하게 제조되었다. 크림 기제를 제공하기 위해 유화 왁스, 백색 연질 파라핀 (10% w/w), 액상 파라핀 (10% w/w), 프로필렌글리콜 (5%) 및 물을 사용하였고, 클로로크레졸 (1%)을 보존제로서 포함하였다.
5% 요소 및 10% 살리실산을 포함하며 락트산과 에멀젼-안정화제는 포함하지 않는 크림 제제 내 솔라소딘 글리코시드의 안정성을 제제의 제조 시점부터 48개월의 기간 동안 시험하였고, 그 결과는 표 1에 나타냈다. 보이는 외관은 표준 상업적으로 입수가능한 솔라마진 크림 조성물에 대한 비교에 의해 수행하였다. 실질적으로 WO 2000061153 A1에 기재된 것과 같이, 크림 내 솔라마진의 양을 결정하기 위한 고-성능 액체 크로마토그래피 (HPLC).
여기서 우리는, 조성물 내 솔라소딘 람노오스의 포함 전에 반결정성 솔라소딘 람노오스의 세척 (실시예 1에 간추려 설명된 것과 같이)에 의한 유리 (컨쥬게이트되지 않은) 당류의 제거 후에도, 그리고 피부암 치료를 위하여 크림 제제 내 조성물을 이용한 후에도, 솔라소딘 람노오스의 불안정성은 유지됨을 보고하였다.
5% 요소 및 10% 살리실산을 포함하며 락트산과 에멀젼-안정화제는 없는 크림 제제 내 솔라소딘의 안정성 데이터.
보관 온도 25℃, 60% 상대 습도 - 개월수
시험 0 3 6 9 12 18 24 36 42 48
식별
외관
C
C
F
F
F
F
F
F
F
F
HPLC 어세이
솔라마진
μg/g 크림
18.3
19
21.1
9.2
7.3
6.8
5.1
5.3
5.1
5.2
C=합격
F=불합격
뿐만 아니라, 상기 크림 제제가 장기간에 걸쳐 임상에서 사용되는 경우, 크림 제제가 숙성되면서, 크림 제제의 효능이 시간에 따라 감소하는 것으로 나타났다.
동시에, 크림의 안정성이 온도에 매우 의존적이며, 이는 실온에서 오일상 및 수상의 분리를 초래하는 것으로 나타났다.
추가 연구는 하기 2가지 결점이 크림 제제에서 확인됨을 밝혔다:
· 심지어 실온에서의 크림 제제의 열 불안정성; 및
· 크림 제제 내 글리코알칼로이드의 분해.
이들 2가지 결점이 극복될 수 있는지 여부를 확인하기 위하여 추가로 조사되었다.
솔라소딘 람노오스의 분해를 저해하기 위하여, 1 내지 10%의 다양한 농도의 락트산을 크림 제제에 첨가하였다. 하나의 즉각적인 문제가 발생하였다. 크림의 에멀젼은 4% 이상의 락트산의 농도에서 불안정해졌다.
상기한 크림 제제의 안정성 부족 문제를 극복하기 위하여, 원래 제형화된 크림이 수정되어야 했다.
다양한 에멀젼-안정화제를 조사하였다. 결국 잔탄검을 에멀젼 안정화의 목적을 위하여 선택하였다. BEC 크림 제제를 다양한 양의 잔탄검 (Xg)을 이용하여 연구하였다. 제제 내 0.2%의 Xg는 약한 농축을 초래하였다. 크림 내 최적의 농도는 1.0%의 Xg였다. 걸쭉하고 열에 안정한 에멀젼을 얻었다. 보다 큰 Xg는 바람직하지 않은 끈적한 크림의 질감을 유발하였다.
이러한 성과에 기초하여, 이후 크림 제제 내 락트산 및/또는 다른 성분의 증가된 농도를 연구하고, 이들 농도가 안정성과 크림 내 솔라소딘 람노오스의 가수분해에 의한 분해의 방지와 어떻게 관계되는지 알아내는 것이 가능하였다.
크림 제제 내 4% 이상의 농도의 락트산이 크림의 안정성에 최적임을 확인하였다.
이는 놀라웠는데, 10% 살리실산 (각질 용해제로서 크림 내 존재하는) 뿐만 아니라 이들 농도에서의 락트산은 높은 산성의 매우 낮은 pH를 초래하며 따라서 BEC 글리코알칼로이드의 가수분해를 유도할 것으로 예측되었기 때문이다. 이는 그러한 경우가 아닌 것으로 나타났다.
낮은 농도 (1% 미만)의 HCI은 글리코알칼로이드를 가수분해하는 것으로 알려져 있다. HCI은 강산으로 -2 미만의 pKa 값을 가진다. 락트산은 약산으로 3.86의 pKa 값을 가진다. 약산은 물에서 약 -2 내지 12의 범위의 pKa 값을 가진다. 강산은 -2 미만의 pKa 값을 가진다. 물에 매우 잘 용해되지는 않음에도 불구하고 살리실산은 크림 에멀젼에 용해될 수 있으며 2.97의 pKa 값을 가진다. 따라서 락트산과 살리실산을 비교할 때 HCI의 산성도 차이는 5자릿수 전후였다. 이는 10%만큼의 락트산 및 10%만큼의 살리실산 농도의 약산의 존재 하에서도 BEC 글리코알칼로이드가 크림 내에서 실질적으로 안정한 이유를 설명할 수 있다.
세포 현탁 배지의 특성을 모방하기 위하여, 매우 낮은 농도의 이들 글리코알칼로이드가 효과적인 항암 특성을 가질 때, 특정 부형제를 표 2에 나타난 것과 같은 글리코알칼로이드-포함 크림 제제에 첨가하여, 새롭고, 원래 제조된 것 또는 상기한 것보다 안정적인 새로운 제제를 생성하였다.
실질적으로 안정한 제제
부형제 범위 바람직한 양
잔탄검 0.2-2% 1%
락트산 4-10% 10%
살리실산 5-10% 10%
요소 3-5% 5%
특히, 살리실산, 요소 및 잔탄검의 첨가가 상기 도출된 제제의 안정성에 미치는 영향을 표 3에 나타낸 것과 같이 조사하였다.
5% 요소, 10% 살리실산, 10% 락트산, 및 1% 잔탄검을 포함하는 크림 제제 내 솔라마진의 안정성 데이터.
보관 온도 25℃, 60% 상대 습도 - 개월수
시험 0 3 6 9 12 18 24 36 42 48
식별
외관
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
HPLC 어세이
솔라마진
μg/g 크림
20.6
23.1
19.8
21.2
23.1
20.4
22.1
19.8
19.6
21.2
C=합격
F=불합격
확실히, 국소 크림 제제 내 살리실산 (10%), 요소 (5%) 및 잔탄검 (1%)의 존재는, 암 세포 배양 연구에서 매우 효과적으로 나타났던 BEC 수준에 가까운, 매우 낮은 농도의 BEC를 이용하여 뛰어난 피부암 치료 결과를 얻는데 유리하였다.
상술한 것과 같이, 5% 요소, 10% 살리실산을 포함하고 락트산과 에멀젼-안정화제를 포함하지 않는 피부암 치료를 위한 원래의 글리코알칼로이드 에멀젼 크림 제제의 안정성 및 완전한 효능은 치료 용도를 제한하는 한계가 많았다.
잔탄검 및 락트산을 이용한 연구에 기초하여, 원래의 에멀젼 불안정성 및 크림 제제 내 BEC 글리코알칼로이드 불안정성이라는 결점을 극복하기 위하여, 특정 부형제를 포함하도록 표 2에 나타난 특정한 이상적인 제제를 고안하였다
적절한 부형제를 가지는 이러한 신규한 국소 크림 제제는 임상적으로 사용될 때 4년이 넘는 저장 수명을 갖는 실질적으로 안정하고, 효과적인 신규한 국소 크림 제제가 되었다.
실시예 3: 글리코알칼로이드의 치료 활성에 대한 유리 (컨쥬게이트되지 않은) 당류의 영향
본 실시예는 유리 람노오스와 같은 유리 (컨쥬게이트되지 않은) 당 모이어티가 본 발명의 SR 글리코알칼로이드의 치료적 항암/항종양 효능을 감소시킴을 나타낸다.
본 발명의 SR 글리코알칼로이드의 항암 활성에 대한 유리 당 모이어티의 영향을 알아보기 위하여, 증가된 농도의 BEC 글리코알칼로이드 추출물의 항암 활성을 유리 람노오스가 없는 세포 배양 조건에서, 그리고 별개로 5mM 람노오스의 존재 하 세포 배양 조건에서 확인하였다. 이러한 취지로, 흑색종 암 세포를 증가하는 농도 (0-20 μg /mL)의 BEC 추출물 (솔라마진, 솔라소닌 및 솔라소딘의 디- 및 모노-글리코시드의 일정한 혼합물로 이루어지는)과 함께 유리 람노오스의 존재/부재 하에서 배양하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타난 것과 같이, 12 μg/mL의 BEC에서 LD50, 약 20 μg/mL의 BEC에서 LD100이 나타나, 증가하는 농도의 BEC가 흑색종 세포 생존율의 감소를 초래하였다. 5 mM의 유리 람노오스가 BEC와 함께 흑색종 암 세포에 처리되었을 때, 거의 모든 흑색종 세포가 생존하였다.
이에 따라, 본 실시예는 람노오스와 같은 유리 당류가 본 발명의 글리코알칼로이드 화합물의 항암 및/또는 항종양 치료 효능에 대한 보효 효과를 발휘함을 나타내었다.
이들 데이터는 W2000061153A1에 기술된 180마리의 육종 쥐를 이용한 생체내 (in vivo) 연구를 보완한다.
실시예 4: 다양한 약물 조합이 종양 세포에 미치는 생체외 영향
본 실시예는 다른 화학요법제, 예를 들어 암 또는 종양 세포의 세포 죽음 (세포사멸에 의한)을 측정하는 생체외 (ex- vivo) 어세이에 의해 확인된 핵 작용기전을 갖는 물질과 조합하여 시험될 때, 본 발명의 글리코알칼로이드를 포함하는 조성물에 의한 항암 효과의 시너지 작용을 보여준다.
데이터는 EVA (생체외 분석)로부터의 실험실 결과가 임상 관찰결과와 매우 관련 있다는 명제를 뒷받침한다. 상기 접근법은 표 4에 요약된 발표된 650개 이상의 임상 상관관계 (예를 들어, 문헌 [Principles and Practice of Oncology Updates: Vol. 7, No. 12, 1993]를 참고한다)를 포함하는 여러 상호 검토된 논문에 의해 뒷받침되어왔다. 표 4에 나타난 것과 같이, 발표된 이들 임상 상관관계는 EVA가 96.1%의 민감도와 87.1%의 특이성을 가짐을 나타낸다 (표 4). 나아가, EVA 약제-민감도 어세이는 반응, 진행 시간 및 생존 기간과 상관 관계가 있는 것으로 나타났다. 종양 특이적 양성 및 음성 예측 정확도는 하기 표 4에서 보다 상세히 제공된다:
선택된 고형 종양 유형에서의 세포 죽음 어세이의 예측 정확도.
유형 수* 예측 양성 정확도
예측 음성 정확도		 허위 양성 허위 음성
유방 194 82.9% 88.9% 6.4% 0.0%
대장 54 80% 97.7% 3.7% 1.9%
비소세포폐암 47 66.7% 93.1% 12.8% 4.3%
부인과 (GYN) 345 77% 87.9% 14.2% 4.6%
비소세포폐암 19 50% 84.6% 15.8% 10.5%
총 659 78.4% 90.1% 12.9% 3.9%
민감도 96.1%
특이성 87.1%
예측 양성 정확도: 어세이가 민감도를 예측하고, 반응이 있을 때
예측 음성 정확도: 어세이가 저항성을 예측하고, 반응이 없을 때.
* 발표된 임상 상관관계의 수
한때 암 세포가 정상적인 건강한 세포보다 더 커진다고 생각되었다. 지금은 암 세포가 실제로는 정상 세포보다 더 오래 산다고 알려졌는데, 너무 많이 자라는 것이 아니라 사실은 너무 오래 산다는 것이다. 생체외 분석은 이를 고려하여, 세포 증식/성장 보다 세포 죽음의 과정을 측정한다. 주요한 생체외 어세이 기술은 생체 내 화학요법의 효과를 보다 반영하는 세포사멸 종료점을 측정한다. 생체외 어세이는 추가적인 세포 죽음 종료점으로서 ATP 함량 (발광), MTT (미토콘드리아 활성) 및 세포막독성 (membrane integrity) 방법론을 포함하는 비-세포사멸 종료점을 또한 측정할 수 있다. 코람신®이 이전에 비-세포사멸 작용기전을 보였기 때문에, 비-세포사멸 종료점을 이용하여 코람신® 을 시험하는 생체외 연구를 수행하였다.
인간 종양의 신선한 샘플을 기계적으로 그리고 효소적으로 분해하고 스페로이드를 Nagourney R.A. et al (2003)에 기록된 방법에 따라 일반적으로 변형된 RPMA 1640에 재현탁하였다.
재현탁된 스페로이드를 Nagourney R.A. et al (2003)에 기록된 방법에 따라 일반적으로 다양한 다른 화학요법제와 조합된 코람신® [1:1 (w/w) 비율의 2개의 솔라소딘 글리코알칼로이드, 솔라소닌 및 솔라마진으로 구성됨]으로 처리하였다. 어떤 경우, 코람신 ® 은 복수개의 다른 화학요법제와 조합하여 시험하였다.
Chou 및 Talalay (1987)의 중간 유효 기술을 이용하여 그리고 Nagourney R.A. et al (2003)에 기록된 방법에 따라 일반적으로 시너지 효과가 확인되었다.
그 결과는 아래 표에 정리되어 있다. "활성" 정보는 50% 세포 생존 지수 농도 (Index Concentration 50% cell survival)와 관련 있다. 관련 있는 약어/동등한 명명법은 하기와 같다: 5FU = 5-플루오로우라실; BCNU = 카르무스틴 (Carmustine) (BiCNU®); CAMP = 시클로포스파미드 (사이톡산 (Cytoxan®))의 조합, 독소루비신 (아드리아마이신 (Adriamycin®)), 메토트렉세이트 (methotrexate) (멕세이트 (Mexate®)) 및 프로카바진 (procarbazine) (마툴란 (Matulane®)); CDDP = 시스플라틴 (Cisplatin); DOX = 독소루비신 (아드리아마이신 (Adriamycin®), 히드록실다우노루비신); DTIC (®)= 다카바진 (DIC, 이미다졸 카르복사미드); GEM = 젬시타빈 (젬자 (Gemzar®)); IRES = 이레사 (Iressa®) (제피티닙 (gefitinib)); L-OHP = 옥살리플라틴 (oxaliplatin) (엘록사틴 (Eloxatin®)); MMC = 미토마이신 (mitomycin) C; NAV = 나벨빈 (Navelbine®) (비노렐빈 (vinorelbine)); NM = 질소머스터드 (메클로레타민, 클로르메틴 (chlormethine), 머스틴 (mustine), 무스타겐 (Mustargen®)); TAX = 탁솔 (Taxol®) (파클리탁셀 (paclitaxel)) ; TMTX = 트리메트렉세이트 (Trimetrexate); TMZ = 테모졸로미드 (Temozolomide) (테모달 (Temodar®), 테모달 (Temodal®)); TOPO = 토포테칸 (Topotecan) (하이캄틴 (Hycamtin)) 및 COR = 코람신 (Coramsine®).
1. 신장
신장 시너지 수
약물 시너지 부분 (PART) 혼합 (MIXED) 시너지 없음
(NO SYN)		 길항 (ANTAG)
5FU+CDDP 1 1 5 5 9
5FU+CDDP+GEM 1 2 3 0 5
5FU+INF N/A N/A N/A N/A N/A
COR+5FU+CDDP 0 1 1 1 11
COR+5FU+CDDP+GEM 0 1 4 1 6
COR+5FU+INF N/A N/A N/A N/A N/A
COR+CDDP+GEM 0 1 1 0 12
COR+DOX 4 0 2 3 11
COR+GEM 0 4 5 4 8
COR+INF N/A N/A N/A N/A N/A
COR+NM 2 0 1 4 14
COR+TOPO 3 0 6 0 12
CDDP+GEM 5 3 8 1 5
신장 시너지 백분율
약물 % 시너지 % 부분 (PART) % 혼합 (MIXED) % 시너지 없음 (NO SYN) % 길항 (ANTAG) 총 수
5FU+CDDP 5% 5% 24% 24% 43% 21
5FU+CDDP+GEM 9% 18% 27% 0% 45% 11
5FU+INF N/A N/A N/A N/A N/A N/A
COR+5FU+CDDP 0% 7% 7% 7% 79% 14
COR+5FU+CDDP+GEM 0% 8% 33% 8% 50% 12
COR+5FU+INF N/A N/A N/A N/A N/A N/A
COR+CDDP+GEM 0% 7% 7% 0% 86% 14
COR+DOX 20% 0% 10% 15% 55% 20
COR+GEM 0% 19% 24% 19% 38% 21
COR+INF N/A N/A N/A N/A N/A N/A
CORE+NM 10% 0% 5% 19% 67% 21
COR+TOPO 14% 0% 29% 0% 57% 21
CDDP+GEM 23% 14% 36% 5% 23% 22
신장 활성
약물 수 평균 IC50 표준편차
5FU+CDDP 21 44.86 11.22
5FU+CDDP+GEM 12 77.58 36.27
5FU+INF 19 (5) 4474.00 1232.33
COR+5FU+CDDP 14 25.71 14.66
COR+5FU+CDDP+GEM 12 50.67 28.32
COR+5FU+INF 13 1347.23 567.91
COR+CDDP+GEM 14 45.00 27.78
COR+DOX 20 8.13 2.84
COR+GEM 21 42.24 15.60
COR+INF 18 (7) 1211.00 441.98
COR+NM 21 8.18 2.43
COR+TOPO 21 8.03 2.50
CDDP+GEM 22 77.23 42.08
2. 결장
대장 시너지 수
약물 시너지 부분 혼합 시너지 없음 길항
5FU+CAMP 4 5 3 2 5
5FU+L-OHP 5 3 4 4 3
COR+5FU 7 1 7 2 2
COR+5FU+L-OHP 4 2 1 0 5
COR+CAMP 7 0 3 1 7
COR+CAMP+5FU 3 0 3 0 4
COR+L-OHP 5 0 4 2 6
COR+MMC 9 0 3 3 5
COR+TAX 5 0 4 2 6
COR+TMTX 5 3 2 3 6
COR+TOPO 8 0 2 0 7
대장 시너지 백분율
약물 % 시너지 % 부분 % 혼합 % 시너지 없음 % 길항 합성 수
5FU+CAMP 21% 26% 16% 11% 26% 19
5FU+L-OHP 26% 16% 21% 21% 16% 19
COR+5FU 37% 5% 37% 11% 11% 19
COR+5FU+L-OHP 33% 17% 8% 0% 42% 12
COR+CAMP 39% 0% 17% 6% 39% 18
COR+CAMP+5FU 30% 0% 30% 0% 40% 10
COR+L-OHP 29% 0% 24% 12% 35% 17
COR+MMC 45% 0% 15% 15% 25% 20
COR+TAX 29% 0% 24% 12% 35% 17
COR+TMTX 26% 16% 11% 16% 32% 19
COR+TOPO 47% 0% 12% 0% 41% 17
대장 활성
약물 수 평균 IC50 표준편차
5FU+CAMP 20 38.24 29.62
5FU+L-OHP 20 25.93 17.68
COR+5FU 21 12.36 6.21
COR+5FU+L-OHP 12 10.47 6.43
COR+CAMP 19 15.46 10.80
COR+CAMP+5FU 11 18.78 12.27
COR+L-OHP 18 5.44 2.38
COR+MMC 20 5.62 4.13
COR+TAX 17 10.82 7.37
COR+TMTX 19 11.66 8.53
COR+TOPO 18 6.22 4.94
3. 비소세포폐암
비소세포폐암 시너지 수
약물 시너지 부분 혼합 시너지 없음 길항
COR+CDDP 5 2 6 0 8
COR+CDDP+GEM 2 0 1 1 7
COR+CDDP+NAV 7 1 2 0 1
COR+CDDP+TAX 0 1 4 1 6
COR+CDDP+TOPO 7 2 0 0 1
COR+GEM 8 4 6 0 2
COR+IRES 3 1 4 1 9
COR+NAV 1 8 6 1 4
COR+TAX 1 0 1 3 16
COR+TMTX 1 0 4 3 8
COR+TOPO 3 1 6 1 7
CDDP+GEM 12 2 3 1 1
CDDP+NAV 4 3 8 2 3
CDDP+TAX 4 1 4 2 9
CDDP+TOPO 3 2 4 2 3
Figure pct00008
비소세포폐암 활성
약물 수 IC50
평균		 표준편차
COR+CDDP 22 6.70 3.12
COR+CDDP+GEM 12 19.89 9.00
COR+CDDP+NAV 12 4.29 2.45
COR+CDDP+TAX 13 9.73 4.22
COR+CDDP+TOPO 12 4.33 1.99
COR+GEM 21 29.76 15.20
COR+IRES 19 9.15 6.23
COR+NAV 21 5.38 3.04
COR+TAX 22 12.26 4.65
COR+TMTX 18 16.75 8.73
COR+TOPO 20 6.17 2.77
CDDP+GEM 19 29.51 26.79
CDDP+NAV 20 2.72 2.48
CDDP+TAX 20 8.63 4.82
CDDP+TOPO 16 1.29 0.71
4. 흑색종
흑색종 시너지 수
약물 시너지 부분 혼합 시너지 없음 길항
COR+BCNU 2 0 1 0 5
COR+CDDP 3 1 2 0 6
COR+CDDP+GEM 0 1 0 0 8
COR+CDDP+TAX 0 0 0 2 6
COR+DTIC 4 1 1 1 5
COR+NAV 3 0 3 0 3
COR+NM 3 2 2 1 4
COR+TAX 1 0 2 3 6
COR+TMZ 2 0 1 1 5
CDDP+GEM 5 0 1 0 0
CDDP+TAX 3 0 1 1 5
Figure pct00009
흑색종 활성
약물 수 평균 IC50 표준편차
COR+BCNU 8 7.68 3.55
COR+CDDP 12 5.49 3.50
COR+CDDP+GEM 10 27.68 29.15
COR+CDDP+TAX 10 10.97 3.82
COR+DTIC 12 69.42 68.36
COR+NAV 10 7.09 6.33
COR+NM 12 6.60 4.57
COR+TAX 12 10.45 5.03
COR+TMZ 9 62.67 44.08
CDDP+GEM 12 23.12 10.37
CDDP+TAX 10 6.42 3.76
앞의 표에서 볼 수 있듯이, 코람신은 다양한 대표적인 암에 대하여 핵 작용기전을 갖는 다양한 화학요법제와 시너지 작용을 한다.
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Claims (31)

  1. 적어도 글리코알칼로이드, 적어도 하나의 점도 조절제 및 적어도 하나의 각질 용해제를 포함하는 국소 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 글리코알칼로이드는 화학식 I의 임의의 글리코알칼로이드를 포함하는 군에서 선택되는, 조성물:
    Figure pct00010

    상기식에서,
    각 점선은 단일 결합 및 이중 결합으로부터 별개로 선택되고;
    A는 일반 화학식 (II) 내지 (V)를 갖는 라디칼로부터 선택되는 라디칼을 나타내며:
    Figure pct00011

    각 R1은 수소, 아미노, 옥소 및 OR4로 이루어지는 군에서 별개로 선택되는 라디칼이고;
    각 R2는 수소, 아미노 및 OR4로 이루어지는 군에서 별개로 선택되는 라디칼이고;
    각 R3은 수소, 알킬 및 R4-알킬렌으로 이루어지는 군에서 별개로 선택되는 라디칼이고;
    각 R4는 수소, 탄수화물 및 탄수화물 유도체로 이루어지는 군에서 별개로 선택되는 라디칼이고;
    “X”는 -CH2-, -O- 및 -NH2-를 포함하는 군에서 선택되는 라디칼이고;
    여기서 상기 적어도 하나의 글리코알칼로이드는 글리세르 알데히드, 글리세로오스, 에리트로오스, 트레오스, 리보오스, 아라비노오스, 자일로오스, 릭소오스, 알트로오스, 알로오스, 굴로오스, 만노오스, 글루코오스, 이도오스, 갈락토오스, 탈로오스, 람노오스, 디히드록시악톤, 에리트룰로오스, 리불로오스, 자일룰로오스, 프시코오스, 프럭토오스, 소르보오스, 타가토오스, 기타 6탄당류, 7탄당류, 8탄당류, 9탄당류, 10탄당류, 분지쇄를 갖는 디옥시당류, 아피오스, 하마멜로오스, 스트렙토오스, 코르디세포오스, 미카로오스, 클라디노오스, 알데히드, 케톤 또는 히드록시 그룹이 치환된 화합물, 당알코올류, 당 산류, 벤지이미다졸류, 탄수화물의 에놀염류, 사카린산류, 및 당 인산류로 이루어지는 군에서 선택되는 탄수화물 또는 그의 유도체인 R4 그룹을 적어도 하나 포함한다.
  3. 제2항에 있어서, 상기 조성물은 화학식 I로부터 선택되는 다수의 글리코알칼로이드를 포함하는, 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 조성물은 핵 작용기전을 갖는 적어도 하나의 화학요법제 형태의 제2 성분을 추가로 포함하는, 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 점도 조절제는 구아검, 로커스트콩검, 잔탄검, 젤라틴, 폴록사머, 카보머 및 셀룰로오스 유도체로 이루어지는 군에서 선택되는, 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 점도 조절제는 잔탄검인, 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각질 용해제는 글리콜산, 락트산, 말산, 시트르산, 및 타르타르산으로부터 선택되는 알파-히드록시산류; 살리실산, 3-히드록시프로피온산, 베타-히드록시부티르산, 베타-히드록시 베타-메틸부티레이트 및 카르니틴으로부터 선택되는 베타 히드록시산류; 아젤라산, 과산화벤조일, 요소, 트리클로로아세트산 (TCA), 카볼산 (페놀), 크로톤 오일, 아세톤 및 황으로 이루어지는 군에서 선택되는, 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각질 용해제는 락트산, 살리실산 및 요소로 이루어지는 군에서 선택되는, 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 잔탄검 약 0.2-2% (w/w), 락트산 약 5-10% (w/w), 살리실산 약 5-10% (w/w) 및 요소 약 3-5% (w/w)를 포함하는, 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 잔탄검 약 1% (w/w), 락트산 약 10% (w/w), 살리실산 약 10% (w/w) 및 요소 약 5% (w/w)를 포함하는, 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 겔 또는 크림이고/이거나 국소 투여를 위한 것인, 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 글리코알칼로이드 및 그의 표적 세포 간의 상호작용을 저해하는 유형의 유리 당류 (free saccharides)가 본질적으로 없는, 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 제조 방법으로서, 치료적으로 유효한 양의 글리코알칼로이드 또는 다수의 상이한 글리코알칼로이드, 상당한 양의 적어도 하나의 점도 조절제, 및 상당한 양의 적어도 하나의 각질 용해제를 조합 및/또는 혼합하는 단계를 포함하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제 내에 글리코알칼로이드를 용해, 조합 또는 혼합하는 단계를 포함하는, 방법.
  15. 제13항 또한 제14항에 있어서, 핵 작용기전을 갖는 적어도 하나의 화학요법제 형태의 제2 성분을 조합 또는 혼합하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 유리 당류를 제거하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 방법의 수행에 의해 제조된 경우의 국소 조성물.
  18. 암, 바이러스 감염, 세균 감염, 기생충 감염, 진균 감염과 연관된 피부 질환을 갖거나 겪는 환자의 치료 방법으로서, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 치료적으로 유효한 양의 조성물을 환자에게 국소 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  19. 제13항에 있어서, 치료적으로 유효한 양의 조성물을 환자에게 투여하는 단계는 질병 상태에 치료적으로 유효한 양의 상기 조성물을 도포하는 단계를 포함하는, 방법.
  20. 제13항 또한 제14항에 있어서, 상기 방법은 조성물을 환자의 피부에 국소 도포하는 단계를 포함하는, 방법.
  21. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 피부암 및/또는 피부 종양을 갖거나 겪으며, 상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 조성물을 상기 피부암 및/또는 피부 종양을 포함하는 환자의 피부 영역에 국소 도포하는 단계를 포함하는, 방법.
  22. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 국소 조성물의, 암, 바이러스 감염, 세균 감염, 기생충 감염, 진균 감염, 염증 및/또는 건선과 연관된 피부 질환의 국소적 치료에서의 용도.
  23. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 조성물의, 암, 바이러스 감염, 세균 감염, 기생충 감염, 진균 감염 염증 및/또는 건선과 연관된 피부 질환의 국소적 치료를 위한 의약 제조에서의 용도.
  24. 적어도 글리코알칼로이드, 적어도 하나의 점도 조절제 및 적어도 하나의 각질 용해제의, 암, 바이러스 감염, 세균 감염, 기생충 감염, 진균 감염, 염증 및/또는 건선과 연관된 피부 질환의 국소적 치료를 위한 의약 제조에서의 용도.
  25. 제24항에 있어서, 상기 글리코알칼로이드는 화학식 I의 임의의 글리코알칼로이드를 포함하는 군에서 선택되는, 용도:
    Figure pct00012

    상기식에서,
    각 점선은 단일 결합 및 이중 결합으로부터 별개로 선택되고;
    A는 일반 화학식 (II) 내지 (V)를 갖는 라디칼로부터 선택되는 라디칼을 나타내며:
    Figure pct00013

    각 R1은 수소, 아미노, 옥소 및 OR4로 이루어지는 군에서 별개로 선택되는 라디칼이고;
    각 R2는 수소, 아미노 및 OR4로 이루어지는 군에서 별개로 선택되는 라디칼이고;
    각 R3은 수소, 알킬 및 R4-알킬렌으로 이루어지는 군에서 별개로 선택되는 라디칼이고;
    각 R4는 수소, 탄수화물 및 탄수화물 유도체로 이루어지는 군에서 별개로 선택되는 라디칼이고;
    “X”는 -CH2-, -O- 및 -NH2-를 포함하는 군에서 선택되는 라디칼이고;
    여기서 상기 적어도 하나의 글리코알칼로이드는 글리세르 알데히드, 글리세로오스, 에리트로오스, 트레오스, 리보오스, 아라비노오스, 자일로오스, 릭소오스, 알트로오스, 알로오스, 굴로오스, 만노오스, 글루코오스, 이도오스, 갈락토오스, 탈로오스, 람노오스, 디히드록시악톤, 에리트룰로오스, 리불로오스, 자일룰로오스, 프시코오스, 프럭토오스, 소르보오스, 타가토오스, 기타 6탄당류, 7탄당류, 8탄당류, 9탄당류, 10탄당류, 분지쇄를 갖는 디옥시당류, 아피오스, 하마멜로오스, 스트렙토오스, 코르디세포오스, 미카로오스, 클라디노오스, 알데히드, 케톤 또는 히드록시 그룹이 치환된 화합물, 당알코올류, 당 산류, 벤지이미다졸류, 탄수화물의 에놀염류, 사카린산류, 및 당 인산류로 이루어지는 군에서 선택되는 탄수화물 또는 그의 유도체인 R4 그룹을 적어도 하나 포함한다.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 의약은 화학식 I로부터 선택되는 다수의 글리코알칼로이드를 포함하는, 용도.
  27. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약은 핵 작용기전을 갖는 적어도 하나의 화학요법제 형태의 제2 성분을 추가로 포함하는, 용도.
  28. 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약은 잔탄검 약 0.2-2% (w/w), 락트산 약 5-10% (w/w), 살리실산 약 5-10% (w/w) 및 요소 약 3-5% (w/w)를 포함하는, 용도.
  29. 제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약은 잔탄검 약 1% (w/w), 락트산 약 10% (w/w), 살리실산 약 10% (w/w) 및 요소 약 5% (w/w)를 포함하는, 용도.
  30. 제24항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약은 국소 투여를 위한 겔 또는 크림으로 제형화되는, 용도.
  31. 제24항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약은 글리코알칼로이드 및 그의 표적 세포 간의 상호작용을 저해하는 유형의 유리 당류가 본질적으로 없는, 용도.
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