CN108883123B - 配糖生物碱组合及其各种用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及诸如澳洲茄碱和澳洲茄边碱的配糖生物碱在治疗诸如皮肤癌的癌症中的用途，以及用于这种治疗的组合物。更具体地，本发明涉及提供配糖生物碱的改进的、基本上稳定的制剂，所述制剂使这些活性分子的降解最小化或降低。

Description

配糖生物碱组合及其各种用途
发明领域
本发明涉及诸如澳洲茄碱和澳洲茄边碱的配糖生物碱在治疗诸如皮肤癌的癌症中的用途，以及用于这种治疗的组合物。更具体地，本发明涉及提供配糖生物碱的改进的、基本上稳定的制剂，所述制剂使这些活性分子的降解最小化或降低。
背景技术
细胞毒性化学疗法仍然是对抗癌症的主要治疗选择之一。然而，化学疗法的功效受以下事实限制：并非所有肿瘤都能以最佳方式响应。因此，使用现有药物的单模态化学疗法很少治愈。此外，当使用单一药剂时，经常出现耐药性肿瘤细胞。此外，大多数标准化学疗法作用于所有快速分裂的正常细胞和癌细胞并且最初被鉴定，因为它们通常通过称为不加选择的细胞毒性的过程杀死细胞。因此，标准化学疗法是不加选择的并且具有低安全性特征。
细胞凋亡是细胞死亡的一种形式，其中程序化事件顺序导致细胞的消除而不会将有害物质释放到周围区域中。细胞凋亡消除了老细胞、不必要的细胞和不健康的细胞。在人中每天大约有500亿个细胞经历细胞凋亡。对于每个正常细胞，都存在存活的时间和死亡的时间。当细胞凋亡不能正常工作时，应该消除的细胞可持续存在并变得永生，例如在癌症中。癌症可从身体中的任何部位开始。它开始于细胞失去控制并挤出正常细胞时。在癌细胞中，细胞凋亡的过程是不再存在的，但是细胞分裂是完整的，从而产生过量的癌细胞，所述癌细胞易于扩散至身体的其他部位(转移)。
诱导细胞凋亡的靶向疗法目前是许多抗癌药物开发的焦点。其他靶向疗法可包括通过胀亡(缺血性细胞死亡)和/或坏死导致细胞死亡的那些。
因此，寻求可诱导癌细胞的细胞死亡的单独或组合的物质来治疗癌症。
配糖生物碱是类固醇生物碱的缀合形式，其具有与生物碱部分结合的糖部分。糖部分可以是单糖、二糖、低聚糖或聚糖。已经观察到源自植物的某些配糖生物碱是有毒的或具有抗癌特性。
例如，澳洲茄次碱[(3β,22α,25R)-螺茄-5-烯-3-醇]是茄属植物型类固醇生物碱化合物，其具有在茄科中存在的C27胆甾烷骨架。澳洲茄次碱的化学结构式在下文示出。
Figure GDA0001818604580000021
澳洲茄碱[(22R,25R)-螺-5-烯-3β-基-α-L-吡喃鼠李糖基-(l->2gal)-O-β-D-吡喃葡萄糖基-(l->3gal)-β-D-吡喃半乳糖]和澳洲茄边碱[(22R,25R)-螺-5-烯-3β-基-α-L-吡喃鼠李糖基-(l->2glu)-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(l->4glu)-β-D-吡喃葡萄糖]是澳洲茄次碱的配糖生物碱缀合物衍生物并且由澳洲茄次碱鼠李糖苷(SR)组成。
澳洲茄碱是具有鼠李糖、葡萄糖和半乳糖部分的三糖苷缀合物。澳洲茄边碱也是一种三糖苷缀合物，但它有两个鼠李糖部分和一个葡萄糖部分。
在自然界中，澳洲茄次碱来源的配糖生物碱的糖(即，糖苷)部分可由单糖苷、二糖苷和三糖苷组成。已经在茄属植物Solanum Sodomaeum L.的果实中鉴定了这种天然存在的澳洲茄次碱来源的配糖生物碱的混合物，Solanum Sodomaeum L.是一种称为魔鬼苹果(Devil's Apple)的茄属植物物种。这种混合物已从魔鬼苹果的果实中提取并且一直被称为BEC。这种配糖生物碱混合物由33％为三糖苷类澳洲茄碱、33％为三糖苷澳洲茄边碱、34％为其相应的单糖苷和二糖苷(即澳洲茄次碱的单糖苷和二糖苷)组成。换句话说，所述混合物中的所有糖苷都含有相同的糖苷配基，澳洲茄次碱。已显示来自这种混合物的配糖生物碱针对动物的癌症和人的皮肤肿瘤具有活性。
SR配糖生物碱靶向一系列细胞癌细胞上的特异性突变型(改变的)蛋白质。
Figure GDA0001818604580000031
和
Figure GDA0001818604580000032
(例如，Solbec Pharmaceuticals Ltd)是具有抗癌特性的澳洲茄碱和澳洲茄边碱的混合物。
Figure GDA0001818604580000033
由1:1(w/w)比率的两种澳洲茄次碱配糖生物碱澳洲茄碱和澳洲茄边碱组成，即不含可在
Figure GDA0001818604580000034
混合物中找到的澳洲茄次碱的单糖苷和二糖苷。存在可以不同作用方式获得的一系列其他化学治疗剂。这些包括抗肿瘤抗生素、抗有丝分裂剂、激素、抗血管生成药物、细胞因子、抗代谢药和烷化剂。
需要新的和有效的药物组合，所述药物组合可用于抑制癌细胞的生长或优选地消除(例如，通过杀死)癌细胞并因此有效地治疗癌症。本发明旨在通过与其他化学治疗剂(例如，与SR配糖生物碱的作用方式不同的作用方式)的组合疗法来改善使用
Figure GDA0001818604580000035
或
Figure GDA0001818604580000036
单一疗法获得的有效性和/或患者结果。
任何抗癌/肿瘤剂在治疗癌症中的功效不仅取决于所用抗癌剂的类型和/或量，而且取决于所用治疗制剂的组成。例如，实现皮肤的治疗功效所必需的任何配糖生物碱的浓度可比用相同的配糖生物碱在癌细胞培养研究中获得治疗功效所观察到的那些浓度高数个数量级。这一点的一个原因是，在细胞培养研究中，所用的培养基通常将是悬浮液，并且在患者的皮肤癌的情况下，培养基可能更多地是半固态乳膏稠度。
认识到，通过细胞培养研究，活性成分与癌细胞的接触(生物利用度)远高于在人体上的皮肤癌细胞情况下呈乳膏形式的活性成分的情况。
本发明因此试图提供与靶细胞相互作用的配糖生物碱及其制剂，所述配糖生物碱及其制剂可用于改善哺乳动物的癌症和肿瘤的作用，并且可至少部分地克服一种或多种上述缺点或向公众提供有有用的替代方案。
已经解决了结晶、半结晶和粉末状澳洲茄次碱鼠李糖苷的储存条件(WO200061153A1)。然而，尚未报道溶液、凝胶和乳膏中配糖生物碱的稳定性。
在早期工作中，显示在正常储存条件下，可能发生纯的或半纯的结晶或半结晶形式的配糖生物碱的一些降解。在储存后，必须除去在储存期间形成的游离糖，然后所储存的配糖生物碱可用于治疗组合物的配制，以避免抗癌功效的降低。虽然抗肿瘤药的降解在澳洲茄次碱鼠李糖苷的短暂储存期内较低，但是观察到抗肿瘤功效的显著降低，并且是由于通过澳洲茄次碱鼠李糖苷的分离获得的游离糖所致。
因此，本发明还试图提供一种用于配糖生物碱缀合物的改进的、基本上稳定的制剂，所述配糖生物碱缀合物当存在于所述制剂中时可降低这些活性分子的降解。
发明内容
在产生本发明的工作中，本申请人试图鉴定配糖生物碱组合物的制剂，所述制剂例如可适于局部施加以治疗诸如皮肤癌和/或皮肤肿瘤生长的皮肤疾病并使所述制剂中配糖生物碱的不希望的水解最小化或降低，从而导致游离(未缀合的)糖(如鼠李糖糖)从配糖生物碱释放到所述制剂中。本申请人推测，由于至少两个原因，此类改进的制剂将受益于改善的治疗功效。首先，所述制剂中配糖生物碱的水解降低可维持所述制剂中活性(未水解)的配糖生物碱的水平或浓度即使在所述制剂的长期储存期后也足以实现治疗作用。并且此外，使所述制剂中游离糖部分的形成最小化或降低可增强所述制剂中存在的未水解的配糖生物碱的治疗功效，尤其是通过减少游离糖对可由患病细胞表达的配糖生物碱受体结合蛋白的竞争，从而使所述游离糖对所述制剂中未水解的配糖生物碱的治疗功效的抑制作用最小化或降低。
此外，在产生本发明的工作中，本申请人寻求鉴定可与本发明的配糖生物碱组合使用的化学治疗剂，由此所述组合将对一种或多种癌症或肿瘤相关疾病的治疗产生有利的协同效应。例如，此类化学治疗剂可与本发明的治疗组合物中的配糖生物碱组合用作另外的组分。
因此，在一个广泛方面中，本发明提供了一种用于配糖生物碱缀合物的改进的、基本上稳定的局部制剂，所述局部制剂使这些活性分子的降解最小化或降低。根据这一广泛方面的本发明组合物通常将适合作为凝胶或乳膏施用至患者和/或将适于局部施用。
因此，在一个实例中，本发明提供了一种局部组合物，其包含至少一种配糖生物碱、至少一种粘度调节剂和至少一种角质层分离剂。
用于本发明组合物中的配糖生物碱将选自包括式I的任何配糖生物碱的组：
Figure GDA0001818604580000061
其中：
所述虚线中的每一个分别选自单键和双键，以使得所述虚线两者均表示双键，或者所述虚线中的一条表示双键并且另一条虚线表示单键，或所述虚线两者均表示单键；
A：表示选自具有通式(II)至(V)的以下基团的基团：
Figure GDA0001818604580000062
每个R1是分别选自由氢、氨基、氧代和OR4组成的组的基团；
每个R2是分别选自由氢、氨基和OR4组成的组的基团；
每个R3是分别选自由氢、烷基和R4-亚烷基组成的组的基团；
每个R4是分别选自由氢、碳水化合物和碳水化合物衍生物组成的组的基团；
“X”是选自包括–CH2-、-O-和–NH2-的组的基团；并且
其中所述配糖生物碱化合物包含至少一个R4基团，其中R4是选自由以下组成的组的碳水化合物或其衍生物：甘油醛，甘油糖，赤藓糖，苏糖，核糖，阿拉伯糖，木糖，来苏糖，阿卓糖，阿洛糖，古洛糖，甘露糖，葡萄糖，艾杜糖，半乳糖，塔罗糖，鼠李糖，二羟基丙酮(dihydroxyactone)，赤藓酮糖，核酮糖，木酮糖，阿洛酮糖，果糖，山梨糖，塔格糖和其他己糖，庚糖，辛糖，壬糖(nanose)，癸糖，具有支链的脱氧糖(例如，芹菜糖、金镂梅糖、链霉糖、虫草糖、碳霉糖和红霉支糖)，其中醛、酮或羟基已经被取代的化合物(例如，N-乙酰基、乙酰基、甲基、取代CH2OH)，糖醇，糖酸，苯并咪唑，碳水化合物的烯醇盐，糖精酸以及磷酸糖。
在一个实例中，所述组合物可含有多种选自式1的不同配糖生物碱。当所述组合物仅包含单一配糖生物碱时，所述配糖生物碱将以治疗有效量存在于所述组合物中。在所述组合物中存在多种配糖生物碱的情况下，每种配糖生物碱可以亚治疗量存在，但在组合时，两种或更多种配糖生物碱将具有治疗作用。
此外，所述组合物还可包含呈至少一种具有核作用机制的化学治疗剂形式的第二组分。优选地，所述第二组分是有丝分裂抑制剂、烷化剂或抗生素。
所述粘度调节剂可以是任何合适的粘度调节剂，或者可以是选自由以下组成的组的不含鼠李糖的胶凝剂和/或粘度调节剂：瓜尔胶、刺槐豆胶、黄原胶、明胶、泊洛沙姆、卡波姆和纤维素衍生物。在优选的实施方案中，所述至少一种粘度调节剂是黄原胶。
所述至少一种角质层分离剂可以是任何合适的角质层分离剂。在一个实施方案中，所述角质层分离剂选自由以下组成的组：α-羟基酸，其选自：乙醇酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸和酒石酸；β羟基酸，其选自：水杨酸、3-羟基丙酸、β-羟基丁酸、β-羟基β-丁酸甲酯和肉毒碱；壬二酸；过氧化苯甲酰；尿素；三氯乙酸(TCA)；石炭酸(苯酚)；巴豆油；丙酮以及硫。在优选的实施方案中，所述至少一种角质层分离剂选自由以下组成的组：乳酸、水杨酸和尿素。在另一个实施方案中，所述组合物包含角质层分离剂，所述角质层分离剂包含至少一种如本文所述的α-羟基酸；并且还可包含角质层分离剂，所述角质层分离剂包含至少一种如本文所述的β-羟基酸。例如，所述组合物可包含乳酸、水杨酸和尿素。
例如，在使用中，所述组合物可包含约0.2％-2％w/w的黄原胶、约5％-10％w/w的乳酸、约5％-10％w/w的水杨酸以及约3％-5％w/w的尿素。在替代实施方案中，所述组合物可包含约1％w/w的黄原胶、约10％w/w的乳酸、约10％w/w的水杨酸以及约5％w/w的尿素。
在一个实施方案中，所述组合物是凝胶或乳膏和/或用于局部施用。
在另一个实施方案中，所述组合物基本上不含可抑制配糖生物碱与其靶细胞之间的相互作用的类型的游离糖。例如，所述组合物基本上不含游离鼠李糖糖或鼠李糖样分子。
如本文所用，术语“游离糖”应理解为指任何糖，如单糖、二糖、三糖、低聚糖或聚糖或其衍生物，所述糖不与生物碱结合。
在第二广泛方面中，本发明提供了制备或制造根据第一广泛方面的如本文所述的局部组合物的方法。所述方法可包括将治疗有效量的配糖生物碱或多种不同的配糖生物碱与一定量的至少一种粘度调节剂和一定量的至少一种角质层分离剂组合和/或混合和/或溶解，例如，其中每种配糖生物碱选自本文上文所述的式I的配糖生物碱的组。例如，在所述方法包括仅组合和/或混合和/或溶解单一配糖生物碱的情况下，所述配糖生物碱将以治疗有效量组合和/或混合和/或溶解。或者，当多种不同的配糖生物碱被组合和/或混合和/或溶解以制备组合物时，所述不同类型的配糖生物碱中的每一种可以亚治疗量组合和/或混合和/或溶解，但是两种或更多种不同的配糖生物碱的组合将具有治疗作用。
例如，根据这一方面的方法包括将配糖生物碱溶解、组合和/或混合在适于局部递送组合物的药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂中。例如，所述载体、稀释剂和/或赋形剂可以是水性的或非水性的。在一个这样的实例中，所述药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂包含所述至少一种粘度调节剂和所述至少一种角质层分离剂中的任一种或两种。
在一个实施方案中，制备根据这一方面的局部组合物的方法还可包括组合和/或混合和/或溶解呈至少一种具有核作用机制的化学治疗剂形式的第二组分。
在另一个实施方案中，制备根据这一方面的局部组合物的方法还可包括例如从任何所得组合或混合物或组合物中除去可抑制配糖生物碱与其靶细胞之间的相互作用的游离糖。例如，所述方法可包括从任何所得组合物或混合物或组合物中除去游离鼠李糖糖或鼠李糖样分子。
在第三广泛方面，本发明提供了一种局部组合物，其通过进行根据本文上文所述的这一第二方面的方法来制备。
在第四广泛方面，本发明还提供了一种治疗肿瘤生长的方法，所述方法包括施用治疗有效的协同量的本文所述组合物的步骤。
在第五广泛方面，本发明进一步提供了一种治疗患有或罹患与癌症、病毒感染、细菌感染、寄生虫感染、真菌感染、炎性疾病和/或银屑病相关的皮肤疾病的患者的方法。所述方法包括向所述患者局部施用治疗有效量的根据本文所述的本发明的任一方面的局部组合物。
在一个实施方案中，所述施用步骤包括将治疗有效量的所述组合物施加至患者的疾病状态。例如，所述方法包括将所述组合物局部施加至患者的皮肤。在一个这样的实例中，所述患者患有或罹患皮肤癌和/或皮肤肿瘤，并且所述方法包括将治疗有效量的所述组合物局部施加至患者皮肤的包括所述皮肤癌和/或皮肤肿瘤的区域。在另一个实例中，所述患者患有或罹患与病毒感染、细菌感染、寄生虫感染、真菌感染、炎性疾病和/或银屑病相关的皮肤疾病，并且所述方法包括将治疗有效量的所述组合物局部施加至患者皮肤的包括由感染、炎性疾病和/或银屑病引起的感染、发炎和/或受损皮肤细胞的区域。优选地，所述患者是人。
应理解，根据本文描述的本发明的任一方面、实施方案和/或实施例，如本文所用的术语“患者”包括人受试者。
在第六广泛方面，本发明进一步提供了根据本文所述的任一方面的局部组合物在局部治疗与癌症、病毒感染、细菌感染、寄生虫感染、真菌感染、炎性疾病和/或银屑病相关的皮肤疾病中的用途。
在第七广泛方面，本发明还提供了根据本文所述的任一方面的组合物在制造用于局部治疗与癌症、病毒感染、细菌感染、寄生虫感染、真菌感染、炎性疾病和/或银屑病相关的皮肤疾病的局部药物中的用途。
在第八广泛方面，本发明进一步提供了至少一种配糖生物碱、至少一种粘度调节剂和至少一种角质层分离剂在制造用于治疗与癌症、病毒感染、细菌感染、寄生虫感染、真菌感染、炎性疾病和/或银屑病相关的皮肤疾病的局部药物中的用途。在一个实例中，所述药物被配制用于局部施用至患有或罹患所述皮肤病的人患者的皮肤。例如，所述药物是用于治疗患者的皮肤癌和/或皮肤肿瘤，并且所述药物被配制用于施加至患者皮肤的包括皮肤癌和/或皮肤肿瘤的区域。
在一个实施方案中，在所述药物中使用的配糖生物碱选自包括式I的配糖生物碱的组：
Figure GDA0001818604580000111
其中：
所述虚线中的每一个分别选自单键和双键，以使得所述虚线两者均表示双键，或者所述虚线中的一条表示双键并且另一条虚线表示单键，或所述虚线两者均表示单键；
A：表示选自具有通式(II)至(V)的以下基团的基团：
Figure GDA0001818604580000121
每个R1是分别选自由氢、氨基、氧代和OR4组成的组的基团；
每个R2是分别选自由氢、氨基和OR4组成的组的基团；
每个R3是分别选自由氢、烷基和R4-亚烷基组成的组的基团；
每个R4是分别选自由氢、碳水化合物和碳水化合物衍生物组成的组的基团；
“X”是选自包括–CH2-、-O-和–NH2-的组的基团；并且
其中所述配糖生物碱化合物包含至少一个R4基团，其中R4是选自由以下组成的组的碳水化合物或其衍生物：甘油醛，甘油糖，赤藓糖，苏糖，核糖，阿拉伯糖，木糖，来苏糖，阿卓糖，阿洛糖，古洛糖，甘露糖，葡萄糖，艾杜糖，半乳糖，塔罗糖，鼠李糖，二羟基丙酮，赤藓酮糖，核酮糖，木酮糖，阿洛酮糖，果糖，山梨糖，塔格糖和其他己糖，庚糖，辛糖，壬糖，癸糖，具有支链的脱氧糖(例如，芹菜糖、金镂梅糖、链霉糖、虫草糖、碳霉糖和红霉支糖)，其中醛、酮或羟基已经被取代的化合物(例如，N-乙酰基、乙酰基、甲基、取代CH2OH)，糖醇，糖酸，苯并咪唑，碳水化合物的烯醇盐，糖精酸以及磷酸糖。
在一个实施方案中，所述药物包含多种选自式I的配糖生物碱。
在另一个实施方案中，所述药物包含呈至少一种具有核作用机制的化学治疗剂形式的第二组分。
在根据这一方面的另一个实施方案中，所述粘度调节剂选自由以下组成的组：瓜尔胶、刺槐豆胶、黄原胶、明胶、泊洛沙姆、卡波姆以及纤维素衍生物。例如，所述粘度调节剂是黄原胶。
在根据这一方面的另一个实施方案中，所述角质层分离剂选自由以下组成的组：α-羟基酸，其选自：乙醇酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸和酒石酸；β羟基酸，其选自：水杨酸、3-羟基丙酸、β-羟基丁酸、β-羟基β-丁酸甲酯和肉毒碱；壬二酸；过氧化苯甲酰；尿素；三氯乙酸(TCA)；石炭酸(苯酚)；巴豆油；丙酮以及硫。例如，所述组合物包含角质层分离剂，所述角质层分离剂包含至少一种如本文所述的α-羟基酸；并且还可包含角质层分离剂，所述角质层分离剂包含至少一种如本文所述的β-羟基酸。例如，所述角质层分离剂选自由以下组成的组：乳酸、水杨酸和尿素。在一个实例中，所述组合物可包含乳酸、水杨酸和尿素。
在根据这一方面的另一个实施方案中，所述药物包含约0.2％-2％w/w的黄原胶、约5％-10％w/w的乳酸、约5％-10％w/w的水杨酸以及约3％-5％w/w的尿素。
在根据这一方面的另一个实施方案中，所述药物包含约1％w/w的黄原胶、约10％w/w的乳酸、约10％w/w的水杨酸以及约5％w/w的尿素。
在根据这一方面的又一个实施方案中，所述药物被配制成凝胶或乳膏和/或是用于局部施用。
在根据这一方面的又一个实施方案中，所述药物基本上不含抑制配糖生物碱与其靶细胞之间的相互作用的类型的游离糖。例如，所述药物基本上不含游离鼠李糖糖或鼠李糖样分子。
附图说明
图1是示出添加游离鼠李糖(5mM)和增加BEC提取物制剂的浓度(0、5、10、15和20μM)对恶性黑色素瘤细胞的存活百分比的影响的图形表示。游离鼠李糖针对抗癌BEC化合物的功效发挥保护作用。
具体实施方式
总则
本领域技术人员将了解本文所述的本发明可在不偏离本发明的精神和范围的情况下进行除明确描述的那些以外的变化和修改。本发明包括所有此类变化和修改。本发明也包括说明书中个别或共同提及或指示的所有步骤、特征、组合物、组分、方面、实施例和实施方案以及所述步骤或特征的任何和所有组合或所述步骤或特征中的任何两个或更多个。
本文文本中(无论上文还是下文)引用的每篇文件、参考文献、专利申请或专利均以引用的方式整体明确地并入本文，这意味着读者应将其作为此文本的一部分来阅读和考虑。本文本中引用的文件、参考文献、专利申请或专利在本文本中不再重复仅仅是出于简明性的原因。
用于本文或以引用的方式并入本文的任何文献中所提及的任何产品的任何制造商的说明书、描述、产品规格和产品清单特此以引用的方式并入本文，并且可用于实践本发明。
本发明在范围上不受限于本文所述的任何具体方面、实施方案或实施例，所述具体方面、实施方案或实施例仅意图用于示例性目的。功能等效产物、物质组合物、制剂以及方法明确在如本文所述的本发明的范围内。
本文使用的选定术语的定义可在具体实施方式内找到并且贯穿始终适用。除非另外定义，否则本文所用的所有其他科学和技术术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。
除非另外具体地声明，否则本文描述的每个实施例、实施方案和方面在作必要的修改的情况下适用于本发明各个和每个其他实施例、实施方案和方面。
定义
贯穿本说明书和权利要求，除非上下文另有要求，否则词语“包含(comprise)或变化形式如“包含(comprising)”将被理解为意指包括所陈述步骤或要素或整数或者步骤或要素或整数的组，但是不排除任何其他的步骤或要素或整数或者步骤或要素或整数的组。应理解，可在不偏离如本文所述的本发明的精神和范围的情况下，对本文描述的实施方案进行修改和改变。
贯穿本说明书，除非另外说明或上下文另外要求，否则提及单个步骤、物质组合物、步骤的组或物质组合物的组应视为涵盖那些步骤、物质组合物、步骤的组或物质组合物的组中的一个和多个(即一个或多个)。必须指出，除非上下文明确地另外规定，否则如在本文和所附权利要求书中使用，单数形式“一个/种(a)”、“或”和“所述(the)”包括复数指示物。因此，例如，提及“配糖生物碱”或“配糖生物碱缀合物”或“澳洲茄次碱缀合物”包括多种此类配糖生物碱、配糖生物碱缀合物或澳洲茄次碱缀合物等。
如贯穿本说明书中关于本发明的组合物、制剂和药物的稳定性所用的术语“基本上稳定的”应理解为是指所述制剂或组合物或药物中至少约70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的所描述的活性成分的比例或浓度相对于当在至少3个月、更优选4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18个月或至少2年或至少3年或至少4年后配制时所描述的活性成分的比例或浓度保留其结构完整性并且在所述制剂或组合物或药物中保持未水解或未降解。在某些实施方案中，基本上稳定的组合物或制剂是其中所述制剂或组合物或药物中至少约90％的所描述的活性成分的浓度或比例相对于在在至少6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18个月或至少2年或至少4年后配制时所述活性成分的浓度或比例在所述制剂或组合物或药物中保持未水解或未降解。
例如，所述制剂或组合物或药物中所描述的活性成分的在所述制剂或组合物或药物中保持未水解或未降解的浓度或比例在将所述制剂或组合物或药物在室温或25℃和任选的60％相对湿度下储存从制剂或组合物或药物的制造时间起至少6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18个月或至少2年或至少4年后确定。
例如，本发明的“基本上稳定的”组合物、制剂和药物应理解为包括那些组合物、制剂和药物，其中包含于所述制剂、组合物或药物中的约70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的配糖生物碱的比例或浓度在至少3个月、更优选4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18个月或至少2年或至少3年或至少4年后保持处于其缀合物形式，以便不被水解或分解或降解成其各自的澳洲茄次碱糖苷配基和游离糖部分(即，至少约70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的配糖生物碱尚未被分解来释放游离糖，如游离鼠李糖糖或鼠李糖样分子)。在某些实例中，包含于所述制剂、组合物或药物中的至少约90％的配糖生物碱的浓度或比例在至少3个月、更优选4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18个月或至少2年或至少3年或至少4年后保持处于其缀合物形式。例如，配糖生物碱的保持处于其缀合物形式的比例或浓度在将所述组合物、制剂或药物在室温或25℃下储存上述指定持续时间后确定。
或者或此外，当提及本发明的组合物、制剂和药物时，术语“基本上稳定”应理解为涵盖基本上不含抑制配糖生物碱与其靶细胞之间的相互作用的类型的游离糖(如游离鼠李糖糖或鼠李糖样分子)的那些组合物、制剂和药物。例如，所述药物基本上不含游离鼠李糖糖或鼠李糖样分子。
如本文贯穿本说明书所用的，术语“衍生物”或“源自”应视为指示指定的整体可从特定的来源获得，即使不一定来自所述来源。
为了简化本发明的描述，术语“配糖生物碱”、“澳洲茄次碱缀合物”和“澳洲茄次碱鼠李糖苷(SR)”意图可互换使用。它们在本文中用于包括包含澳洲茄次碱分子和至少一个鼠李糖残基的任何化合物。
术语“鼠李糖”意图表示基于通式C6H12O5的糖的脱氧糖。出于本说明书和权利要求书的目的，除非另外明确说明，否则术语“鼠李糖”意图包括式C6H12O5的鼠李糖以及其功能衍生物。
术语“取代的鼠李糖”意图指至少一个羟基被至少一个烷基取代的鼠李糖残基。例如，羟基可能被甲基取代。术语“取代的澳洲茄次碱鼠李糖苷”意图指包含至少一个取代的鼠李糖的本发明的澳洲茄次碱缀合物。
为了简化本发明的描述，术语“碳水化合物”和“糖”在本文中将用于包括可合理地解释为包含经验式CnH2nOn(其中n是正数)的任何化合物。它们意图包括单糖、二糖、低聚糖和聚糖，如糖、淀粉和纤维素等。
术语“粘度调节剂”意图指能够调节、影响或控制物质如(但不限于)液体、乳膏或凝胶的粘度的任何试剂。术语“粘度”意图对应于“厚度”的非正式概念。
在本说明书和权利要求书中，术语“游离糖”是指任何糖，如单糖、二糖、三糖、低聚糖或聚糖或其衍生物，其不与生物碱结合。
细节
在WO 2000061153A1中讨论的发明人的早期工作中，据报道，在包含到抗癌有效制剂中之前，提取的半结晶BEC配糖生物碱制剂中的游离糖(与配糖生物碱未缀合的糖)必须从所述制剂中除去。这尤其是必要的，因为在半结晶BEC制剂的储存期间，发生配糖生物碱的一些水解，其导致游离鼠李糖部分的释放。这意味着(i)活性配糖生物碱化合物(即，活性配糖生物碱分子可用)和(ii)游离鼠李糖干扰剩余的未水解配糖生物碱的抗癌功效。
尚不清楚洗涤的不含游离糖的BEC半结晶制剂在并入制剂，例如像用于局部施用的制剂如乳膏或凝胶中以用于抗癌和/或其他治疗用途时如何表现。
本申请人在随后的工作实施例中呈现的数据表明，在配糖生物碱的治疗组合物中，如配制用于局部施用的组合物(例如，乳膏)，还最理想的是防止配糖生物碱的水解和那些制剂中的游离糖(如鼠李糖)的释放。
因此，基于本申请人在本文提出的工作，本申请人推断，例如，当提及在皮肤癌和/或皮肤肿瘤的治疗中使用局部制剂(例如，乳膏或凝胶)时，本身提高局部制剂中的配糖生物碱的抗癌功效以及防止配糖生物碱的分解和稳定配糖生物碱的抗癌活性的特定成分将最有益于包含在此类制剂中以例如在临床上及时的时期内实现皮肤癌和/或皮肤肿瘤的改进的且有效的治疗。
因此，基于本文提出的工作，本申请人得出结论，实现治疗有效制剂如配糖生物碱的局部制剂(例如乳膏)存在两个要求。首先，所述制剂将需要降低或最小化制剂中的治疗活性配糖生物碱的水解，以便在制剂中将活性配糖生物碱保持在适当的治疗有效(例如抗癌)量或浓度。其次，所述制剂将需要降低或最小化或消除游离糖如游离鼠李糖的释放(即，通过配糖生物碱的水解)，因为游离糖如鼠李糖与未水解的配糖生物碱竞争疾病细胞(例如，癌症或肿瘤细胞)上的受体，从而当将制剂施用至患者或与疾病细胞(例如，癌症或肿瘤细胞)接触时抑制配糖生物碱的治疗功效。
在随后的工作实施例中呈现的结果证明，游离鼠李糖糖部分(例如，其可存在于配糖生物碱的抗癌制剂中)干扰配糖生物碱与最初描述为内源性内吞凝集素(EEL)的鼠李糖结合蛋白(RBP)的结合。RBP是先前已经显示存在于某些癌细胞表面上的突变型蛋白质。正常的非癌细胞可缺乏RBP或含有比癌细胞上存在的少得多。不受任何理论或具体作用模式束缚，本申请人认为本发明的澳洲茄次碱鼠李糖苷(SR)配糖生物碱特异性地结合至癌细胞上的RBP，这导致SR配糖生物碱内化到癌细胞中。一旦内化于癌细胞中，SR的澳洲茄次碱部分就表达其抗肿瘤活性以引发癌细胞的死亡，例如通过细胞凋亡、缺血性细胞死亡(也称为胀亡)或坏死介导的途径。因此，本申请人认为靶向RBP受体的抗癌药物开发可驱动癌症疗法。
因此，在产生本发明的工作中，本申请人推测本发明的SR配糖生物碱可例如用作具有RBP受体的癌症和/或肿瘤细胞的靶向抗癌和/或抗肿瘤疗法。在产生本发明的工作中，本申请人进一步推测本发明的SR配糖生物碱具有抗癌作用模式，其与目前使用的化学治疗剂如抗肿瘤抗生素、抗有丝分裂剂、激素、抗血管生成药物、细胞因子、抗代谢药和烷化剂不同。因此，本申请人推测本发明的配糖生物碱尤其可作为针对抗癌的单一疗法或与上述抗肿瘤剂组合使用。
因此，在一个实例中，本发明在于一种局部组合物，其包含至少一种配糖生物碱、至少一种粘度调节剂和至少一种角质层分离剂。更具体地，本发明例如提供了配糖生物碱缀合物的改进的、基本上稳定的局部制剂，所述制剂使这些配糖生物碱活性分子的降解最小化或降低。本发明的组合物通常将适合作为凝胶或乳膏施用至患者和/或将适于局部施用。
用于本发明组合物中的配糖生物碱将选自包括式I的任何配糖生物碱的组：
Figure GDA0001818604580000201
其中：
所述虚线中的每一个分别是单键或双键，以使得所述虚线两者均表示双键，或者所述虚线中的一条表示双键并且另一条虚线表示单键，或所述虚线两者均表示单键；
A：表示选自具有通式(II)至(V)的以下基团的基团：
Figure GDA0001818604580000211
每个R1是分别选自由氢、氨基、氧代和OR4OR4组成的组的基团；
每个R2是分别选自由氢、氨基和OR4组成的组的基团；
每个R3是分别选自由氢、烷基和R4-亚烷基组成的组的基团；
每个R4是分别选自由氢、碳水化合物和碳水化合物衍生物组成的组的基团；
“X”选自包括–CH2-、-O-和–NH2-的组的基团；并且
其中所述配糖生物碱化合物包含至少一个R4基团，其中R4是选自包括以下的组的碳水化合物或其衍生物：甘油醛，甘油糖，赤藓糖，苏糖，核糖，阿拉伯糖，木糖，来苏糖，阿卓糖，阿洛糖，古洛糖，甘露糖，葡萄糖，艾杜糖，半乳糖，塔罗糖，鼠李糖，二羟基丙酮，赤藓酮糖，核酮糖，木酮糖，阿洛酮糖，果糖，山梨糖，塔格糖和其他己糖，庚糖，辛糖，壬糖，癸糖，具有支链的脱氧糖(例如，芹菜糖、金镂梅糖、链霉糖、虫草糖、碳霉糖和红霉支糖)，其中醛、酮或羟基已经被取代的化合物(例如N-乙酰基、乙酰基、甲基、取代CH2OH)，糖醇，糖酸，苯并咪唑，碳水化合物的烯醇盐，糖精酸以及磷酸糖。
根据这一实例，所述组合物可含有多种选自式I的不同配糖生物碱。当所述组合物仅包含单一配糖生物碱时，所述配糖生物碱将以治疗有效量存在于所述组合物中。在所述组合物中存在多种配糖生物碱的情况下，每种配糖生物碱可以亚治疗量存在，但在组合时，两种或更多种配糖生物碱将具有治疗作用。
所述组合物中使用的配糖生物碱可变化。优选地，配糖生物碱是三糖苷配糖生物碱、澳洲茄次碱糖苷，或者是选自由以下组成的配糖生物碱的组：澳洲茄边碱、澳洲茄碱、茄碱、番茄碱、毛叶冬珊瑚碱以及26-氨基呋甾烷。
配糖生物碱可以是手性、立体异构体及其混合物，包括对映异构体和/或非对映异构体。此外，配糖生物碱可从天然来源获得，合成或通过化学修饰其他配糖生物碱来产生。
所使用的配糖生物碱的数量可变化，它们在组合物中的相对比率也可变化。然而，当所述组合物包含两种配糖生物碱时，它们可以选自由以下组成的比率的组的比率存在：大约1:6-1:0.5；1:5；1:4；1:3；1:2；1:1.5以及1:1。
优选地，配糖生物碱是比率介于约1:6与6:1之间或更优选比率介于约1:4与4:1、1:3与3:1或1:2至2:1之间的澳洲茄边碱和澳洲茄碱。
当配糖生物碱是澳洲茄边碱和澳洲茄碱并且它们以1:1的比率存在时，优选所述配糖生物碱是分离的。或者，当配糖生物碱是澳洲茄碱和澳洲茄边碱时，优选它们不构成所述组合物中少于66％的糖苷。在根据这一实例的一个实施方案中，配糖生物碱组合物包含一定比例的33％的澳洲茄碱、33％的澳洲茄边碱和34％的其相应的单糖苷和二糖苷，其中糖苷配基是澳洲茄次碱。在根据这一实例的一个实施方案中，配糖生物碱组合物是BECTM或
Figure GDA0001818604580000231
(例如，Solbec Pharmaceuticals Ltd)。
在本发明的优选形式中，配糖生物碱组合物基本上不含晚期洗脱的降解产物。
优选地，配糖生物碱构成组合物中一定比例的大于70％-90％的糖苷，更优选组合物中91％-95％、且甚至更优选96％-100％的糖苷。
本发明组合物中的配糖生物碱的量可根据其预期的最终用途而变化。优选地，所述组合物包含约0.001％-5％或10％的配糖生物碱，更优选0.01％-5％或10％且甚至更优选0.1％-5％或10％的配糖生物碱。
所述组合物中配糖生物碱的实际浓度可变化并且至少取决于正在治疗的疾病的性质和待治疗的受试者的状况。熟练的从业者可使用他们的普通技能确定最合适的剂量，并将在此类情况下适用的各种参数考虑在内。例如，当疾病是肿瘤生长时，特定患者的癌症负荷越高，可施用并且由患者良好耐受的配糖生物碱的剂量越高。优选地，作为组合疗法的一部分施用的配糖生物碱的浓度小于其作为单一疗法施用的可比较情况。最终组合物中配糖生物碱的量或浓度(w/w)可以是约0.1mg/kg-100mg/kg、1mg/kg-80mg/kg、5mg/kg-60mg/kg或10mg/kg-40mg/kg或0.5-5mg/kg或0.75-4mg/kg或1-3mg/kg。优选地，最终组合物中配糖生物碱的量或浓度(w/w)是约0.5-5mg/kg、0.75-4mg/kg或1-3mg/kg。在一个实例中，所述组合物是包含0.005％(w/w)配糖生物碱的乳膏制剂。
所述组合物还可包含呈至少一种适于治疗癌症、病毒感染、细菌感染、寄生虫感染、真菌感染、炎性疾病和/或银屑病的治疗剂形式的第二组分。
在所述组合物用于治疗肿瘤疾病的程度上，所述组合物还可包含呈至少一种具有核作用机制的化学治疗剂形式的第二组分。出于本发明的目的，“核作用机制”是指化学治疗剂在癌细胞的细胞核内、细胞核处或细胞核附近起作用。例如，药剂可通过抑制一种或多种参与有丝分裂的蛋白质或结构(如微管蛋白、微管、中心粒或纺锤体)的形成、结合或以其他方式破坏其功能来干扰有丝分裂。或者，或此外，所述药剂可通过损害、破坏、交联或结合至核酸或以其他方式破坏DNA或RNA的功能(例如抑制或以其他方式干扰转录和/或翻译)而作用于细胞核中的核酸或附近核酸。或者，或此外，所述药剂可作用于与DNA结构相关的一种或多种酶或辅因子，例如所述药剂可作用于拓扑异构酶，从而阻止DNA采用适当的卷曲结构。
所述组合物还可包含呈至少一种具有核作用机制的化学治疗剂形式的第二组分。优选地，所述第二组分是有丝分裂抑制剂、烷化剂或抗生素。
当第二组分是有丝分裂抑制剂时，它可以是植物生物碱，如选自由以下组成的组的生物碱：长春花生物碱、紫杉烷、鬼臼毒素和喜树碱类似物。在本发明的一种特定形式中，第二组分是长春瑞滨、酒石酸长春瑞滨或紫杉醇或其功能等效物。
当第二组分是烷化剂时，它可选自由以下组成的组：金属盐、亚硝基脲、芥子气衍生物、乙烯亚胺、烷基磺酸酯、肼以及三嗪。在本发明的一种特定形式中，第二组分是双氯乙基甲胺或达卡巴嗪或其功能等效物。
当第二组分是抗生素时，它可选自由以下组成的组：蒽环类和色霉素。在本发明的一种特定形式中，第二组分是阿霉素或其功能等效物。
在一个所需实例中，第二组分包含选自下组的至少一种具有核作用机制的化学治疗剂：阿霉素、氮芥、托泊替康和吉西他滨、5-氟尿嘧啶、CAMP、奥沙利铂、丝裂霉素C、紫杉醇、三甲曲沙、托泊替康、与奥沙利铂组合的5-氟尿嘧啶和与CAMP组合的5-氟尿嘧啶、顺铂、吉西他滨、易瑞沙、诺维本、紫杉醇、三甲曲沙和托泊替康、卡莫司汀、顺铂、达卡巴嗪、诺维本、氮芥、紫杉醇和替莫唑胺。
出于本发明的目的，“功能等效物”是结构上和/或功能上相关的化合物，所述化合物当与本文所述的配糖生物碱化合物组合使用时预期具有与所命名的化合物相似的有利作用。
粘度调节剂
术语“粘度调节剂”意图指能够调节、影响或控制物质如(但不限于)液体、乳膏或凝胶的粘度的任何剂。术语“粘度”意图对应于“厚度”的非正式概念。
所述粘度调节剂可以是任何合适的粘度调节剂，或者可以是选自由以下组成的组的不含鼠李糖的胶凝剂和/或粘度调节剂：瓜尔胶、刺槐豆胶、黄原胶、明胶、泊洛沙姆、卡波姆和纤维素衍生物。
在一个实施方案中，所述胶凝剂或粘度调节剂是黄原胶。
黄原胶是通过细菌发酵或合成产生的物质，并且在食品中用作胶凝剂和增稠剂。它是由葡萄糖、甘露糖和葡糖醛酸组成的聚糖。
角质层分离剂
角质层分离剂在许多乳膏制剂中发挥重要作用。它们用于通过引起皮肤外层变松和脱落来使皮肤片状剥落。
所述至少一种角质层分离剂可以是任何合适的角质层分离剂。在一个实施方案中，所述角质层分离剂选自由以下组成的组：α-羟基酸，其选自：乙醇酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸和酒石酸；β羟基酸，其选自：水杨酸、3-羟基丙酸、β-羟基丁酸、β-羟基β-丁酸甲酯和肉毒碱；壬二酸；过氧化苯甲酰；尿素；三氯乙酸(TCA)；石炭酸(苯酚)；巴豆油；丙酮以及硫。所述组合物可包含角质层分离剂，所述角质层分离剂包含至少一种如本文所述的α-羟基酸；并且还可包含至少一种角质层分离剂，所述角质层分离剂包含至少一种如本文所述的β-羟基酸。
在优选的实施方案中，所述至少一种角质层分离剂选自由以下组成的组：乳酸、水杨酸和尿素。例如，所述组合物可包含乳酸、水杨酸和尿素。
在一个实施方案中，所述角质层分离剂是β-羟基酸水杨酸。水杨酸通过增加皮肤中的水分量并溶解引起皮肤粘在一起的物质(catherins)而在皮肤上起作用。这使得更容易脱落皮肤细胞并模拟细胞悬浮液。
在一个实施方案中，所述角质层分离剂是尿素。尿素通过软化/溶解将皮肤细胞的上层保持在一起的角质物质(角蛋白)来增加皮肤中的水分。这种作用有助于死皮肤细胞，包括由配糖生物碱引起的死亡癌细胞脱落，并且帮助皮肤保持水分。
适用于动物且特别是人的本发明药物通常必须在制造和储存条件下基本稳定。包含澳洲茄次碱鼠李糖苷的本发明药物可被配制成固体、溶液、微乳液、脂质体或适于高药物浓度的其他有序结构。
本发明药物中的澳洲茄次碱鼠李糖苷的实际剂量水平可根据生物活性材料的性质以及由于提供和施用澳洲茄次碱鼠李糖苷的优点的潜在功效增加(例如，增加的溶解度)而变化。
如本文所用，“治疗有效量”将是指在人或动物受试者中实现治疗反应所需的配糖生物碱的量或包含配糖生物碱的本发明的治疗组合物、制剂或药物的量。有效用于这种用途的量将取决于：所需治疗作用；施用途径；澳洲茄次碱鼠李糖苷的效力；治疗的所需持续时间；所治疗的疾病的阶段和严重程度；患者的重量和总体健康状态；以及处方医师的判断。
在一个实施方案中，可将澳洲茄次碱鼠李糖苷与另一种生物活性材料组合成药物。
例如，在使用中，所述组合物可包含0.2％-2％w/w的黄原胶、5％-10％w/w的乳酸、5％-10％w/w的水杨酸以及3％-5％w/w的尿素。在替代实施方案中，所述组合物可包含1％w/w的黄原胶、10％w/w的乳酸、10％w/w的水杨酸以及5％w/w的尿素。
在一个实施方案中，所述组合物是凝胶或乳膏和/或用于局部施用。
在一个实例中，所述组合物是一种乳膏，所述乳膏包含乳化蜡、白软石蜡、液状石蜡、丙二醇和水中的一种或多种例如作为乳膏基质。任选地，所述乳膏组合物还可包含氯甲酚。
在第二实施方案中，所述组合物基本上不含可抑制配糖生物碱与其靶细胞之间的相互作用的类型的游离糖。
在本发明的优选形式中，所述组合物基本上不含糖。具体地说，术语“游离糖”是指任何糖，如单糖、二糖、三糖、低聚糖或聚糖或其衍生物，其不与生物碱结合。在本发明的高度优选的形式中，所述组合物不含鼠李糖或鼠李糖样分子。
不受任何具体理论或特定作用模式的束缚，本发明人推测，在本发明的局部组合物的情况下，当用于治疗皮肤癌或肿瘤时，至少一种角质层分离剂(例如，选自水杨酸、乳酸和尿素)可起到剥离素的作用，其可用于除去皮肤上的大量死细胞，包括例如角蛋白层的细胞，所述细胞可堆积在尚未推到皮肤表面上的例如皮肤癌或皮肤肿瘤之上。这种作用可帮助本发明组合物中的配糖生物碱接近皮肤上的癌症或肿瘤细胞、与皮肤上的癌症或肿瘤细胞相互作用并杀死皮肤上的癌症或肿瘤细胞，而不会杀死正常的未感染或非癌细胞。
制备方法
本发明的药物组合物和药物可包含本发明的配糖生物碱，以及至少一种粘度调节剂和至少一种角质层分离剂，例如作为药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。任选地，本发明的药物组合物或药物还可包含一种或多种另外的药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，以及通常用于制备药学上可接受的组合物的其他剂。
用于制备包含一种或多种活性成分的本发明组合物或药物的方法通常是本领域中已知的。此类组合物通常将被配制成用于所用的递送方式，并且通常将包含一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
在一个实例中，一种制备本发明的组合物或药物的方法包括将根据本发明的式I的一种或多种配糖生物碱与药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂组合和/或混合和/或溶解。
在另一个实例中，所述方法包括制备包含多种不同配糖生物碱的组合物或药物，其中所述方法包括将不同配糖生物碱中的每种与药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂分别组合和/或混合和/或溶解，以便产生用于分别施用每种不同配糖生物碱的离散剂量单位。
例如，所述制备本发明组合物或药物的方法可包括将配糖生物碱与适于局部递送所述组合物的药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂溶解、组合和/或混合。在一个这样的实例中，所述载体、稀释剂和/或赋形剂可以是水性或非水性的。在另一个实例中，所述药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂将包含所述至少一种粘度调节剂和所述至少一种本发明的角质层分离剂中的任一种或两种。任选地，所述方法还可包括将配糖生物碱和/或至少一种粘度调节剂和/或至少一种角质层分离剂与一种或多种另外的药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂以及通常用于制备药学上可接受的组合物的其他剂溶解和/或组合和/或混合。
“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的稀释剂”是不为生物学上或其他方面不合需要的材料，即所述材料可与活性剂一起施用至个体而不会引起不可接受的生物作用或以有害的方式与含有其的组合物的任何其他组分相互作用。
在一个实例中，本发明的组合物和药物包括如本文上文所述的本发明的一种或多种粘度调节剂和一种或多种角质层分离剂作为载体、赋形剂和/或稀释剂。
或者，或此外，本发明的组合物或药物还可包含合适的载体、赋形剂和稀释剂，所述载体、赋形剂和稀释剂是药学上可接受的并且与活性成分相容。合适的载体、赋形剂和稀释剂的一些实例包括但不限于水、盐水、乙醇、二甲亚砜(DMSO)、右旋糖、环糊精如羟丙基β-环糊精、甘油、teric和ecoteric脂肪酸乙氧基化物、乳糖、蔗糖山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油或其组合。
本发明的组合物和药物可另外包含润滑剂、pH缓冲剂、润湿剂、乳化剂和悬浮剂或防腐剂。此类合适的另外的剂的实例包括：
a)表面活性剂和聚合物，包括但不限于聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮-聚丙烯酸乙烯酯共聚物、纤维素衍生物、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯、脲、糖、多元醇和它们的聚合物、乳化剂、糖胶、淀粉、有机酸和它们的盐、乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯；和/或
b)粘合剂，如各种纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素；和/或
c)润滑剂，如作用于待压制的粉末的流动性的剂，包括胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅胶；和/或
d)防腐剂，如山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸和它的盐、对羟基苯甲酸的其他酯(如对羟基苯甲酸丁酯)、醇(如乙醇或苯甲醇)、酚化学物质(如苯酚)、或四元化合物(如苯扎氯铵)；和/或
e)缓冲剂；和/或
f)稀释剂，如药学上可接受的惰性填充剂，如微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、糖和/或任何前述各物的混合物；和/或
g)润湿剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉和改性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉乙醇酸钠及其混合物；和/或
h)胶凝(乳液稳定)剂如：瓜尔胶、刺槐豆胶、黄原胶、明胶和纤维素衍生物(如羟乙基纤维素)。
可包含在本文所述的组合物或药物中的成分的特定选择通常取决于活性剂和待治疗的疾病。
本发明的组合物和药物适于局部递送。取决于优选的治疗方案，任何局部递送系统都可适于施用本发明的组合物。
如上所述的局部制剂可通过将活性剂溶解或组合或混合在水性或非水性载体中来产生。通常，不会适当地与可引入组合物中的活性物质或任何其他成分反应并且是无刺激性的任何液体、乳膏或凝胶或类似物质是合适的。还可使用适当不可喷雾的粘性、半固体或固体形式，其包含与局部施加相容的载体并且具有优选大于水的动态粘度。
合适的制剂是本领域技术人员熟知的并且包括但不限于溶液、悬浮液、乳剂、乳膏、凝胶、软膏、粉剂、搽剂、药膏、气雾剂、透皮贴剂等，如果需要，将它们灭菌或与助剂混合，所述助剂例如防腐剂、稳定剂、乳化剂、润湿剂、芳香剂、着色剂、气味控制剂、增稠剂如天然树胶等。特别优选的局部制剂包括软膏、乳膏或凝胶。
通常使用(1)油性基质，即由固定油或烃组成的油性基质，如白凡士林或矿物油，或(2)吸收性基质，即由可吸收水的一种或多种无水物质组成的吸收性基质，例如无水羊毛脂来制备软膏。通常，在形成基质(无论是油性还是吸收性)后，将活性剂添加至提供所需浓度的量。
乳膏是油/水乳液。它们包括油相(内相)，所述油相通常包含固定油、烃等、蜡、石油、矿物油等；以及水相(连续相)，所述水相包含水和任何水溶性物质，如添加的盐。通过使用乳化剂，例如表面活性剂，如十二烷基硫酸钠；亲水胶体，如阿拉伯胶胶态粘土、硅酸镁铝等使所述两种相稳定化。在形成乳液后，通常加入一定量的活性剂以达到所需的浓度。在一个实例中，根据本发明的稳定乳膏制剂包括含有配糖生物碱的乳膏制剂，其中在制造乳膏制剂后至少3个月或至少6个月或至少12个月或至少24个月或至少36个月或至少48个月后在室温或25℃下储存制剂后，所述乳膏的油相和水相基本上很少或没有分离。
凝胶包含选自油性基质、水或乳液-悬浮液基质的基质。向所述基质中加入胶凝剂，所述胶凝剂在基质中形成基质，从而增加其粘度。胶凝剂的实例是羟丙基纤维素、卡波姆、丙烯酸聚合物等。通常，在加入胶凝剂之前，将活性物质以所需浓度加入制剂中。
待施加至受影响组织的局部制剂的常规量将取决于受影响的组织大小和制剂中活性物质的浓度。
可能需要控制释放局部制剂。所述组合物可掺入到惰性基质中，所述惰性基质允许通过扩散或浸出机制即树胶释放。缓慢变性基质也可掺入药物组合物中。另一种形式的控制释放是基于Oros治疗系统(Alza Corp.)的方法，即将组合物包封在半透膜中，所述半透膜允许水进入并由于渗透作用将组合物通过单个小开口推出。一些肠溶包衣也具有延迟释放效应。
可使用材料混合物来提供最佳的薄膜包衣。薄膜包衣可在盘式涂布机中或在流化床中进行或通过压制包衣进行。
活性剂可作为粒度为约1mm的颗粒或丸粒形式的细多颗粒包含在组合物中。用于胶囊施用的制剂也可作为粉末、略微压制的栓剂或甚至作为片剂。活性剂也可作为固定剂量吸入粉末胶囊包含在组合物中，所述固定剂量吸入粉末胶囊被配制用于施加至吸入器，例如类似于由
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使用的那些粉末胶囊。可通过压制来制备活性剂。微颗粒可通过本领域技术人员已知的各种方法，例如溶剂蒸发、去溶剂化、复合凝聚、聚合物/聚合物不相容性、界面聚合等来制备。
形成微颗粒的亲水性聚合物可连接至靶向蛋白，所述靶向蛋白用于使微颗粒能够特异性结合带有靶分子的所选靶细胞或组织(例如特征性标志物)。例如，所述亲水性聚合物可缀合至抗体的Fab'片段。来自高变区或来自与特定细胞表面配体相互作用的另一肽的较小肽也可与复合物缀合。最优选抗体或抗体片段针对与癌组织或细胞相关的靶分子。
治疗用途
本发明的组合物和药物的治疗性用途包括治疗，例如各种疾病的局部治疗，如癌症、病毒感染、细菌感染、寄生虫感染、真菌感染、炎性疾病和/或银屑病的治疗。
在一个实施方案中，本发明的组合物和药物用于治疗，例如皮肤癌和/或皮肤肿瘤的局部治疗。
治疗方法
本发明的组合物和药物可在临床上应用于多种疾病的治疗，如癌症、病毒感染、细菌感染、寄生虫感染、真菌感染、炎性疾病和/或银屑病的治疗。因此，本发明的组合物和药物可导致开发用于多种疾病的新颖治疗。
因此，本发明还提供了一种治疗患有或罹患与癌症、病毒感染、细菌感染、寄生虫感染、真菌感染、炎性疾病和/或银屑病相关的皮肤疾病的患者的方法，所述方法包括向所述疾病状态施加治疗有效量的如本文所述的组合物的步骤。
在优选的形式中，本发明还提供了一种治疗肿瘤生长的方法，所述方法包括施用治疗有效的协同量的本文所述的组合物的步骤。在另一种优选形式中，本发明还提供了一种治疗皮肤癌和/或皮肤肿瘤生长的方法，所述方法包括将治疗有效量的本文所述的组合物局部施加至皮肤的包括所述皮肤癌和/或皮肤肿瘤生长的区域的步骤。
虽然不受任何理论和提出的作用机制的束缚，但申请人认为本文所述的组合物是有利的，因为它们提供基本上稳定的制剂，所述制剂具有降低的或最小的配糖生物碱活性剂的分解。在此方面，假设配糖生物碱组合物使感染的或靶向疾病细胞(例如，真皮疾病状态的细胞，如癌细胞，形成肿瘤生长的细胞，感染细菌、病毒、寄生虫或真菌的细胞，与皮肤上的银屑病和/或炎症应答相关的皮肤细胞)更容易接近所述组合物，例如通过增加膜、特别是核膜渗透性。
在本发明的特别优选的形式中，所述组合物用于治疗肿瘤性疾病。在这种情况下，所述组合物还可包含呈至少一种具有核作用机制的化学治疗剂形式的第二组分。
当与癌细胞离体接触时，本文所述的配糖生物碱和化学治疗剂的组合表现出令人感兴趣的性质。当施用至患者时，所述组合物相对于相应的单一疗法和相对于相应的单一疗法的累加效应提供了更好的患者结果。在此方面，当以用于单一疗法的可接受剂量施用时，较低剂量可避免或改善与化学治疗剂相关的一种或多种副作用。
肿瘤生长可与一系列癌症相关，包括选自由以下组成的组的癌症：皮肤黑色素瘤和非黑色素瘤(包括木质素黑色素瘤)、日光性角化病、角化棘皮瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌(例如，皮肤浅表鳞状细胞癌)和光化性角化病。
用于本发明方法中的组合物还可包含药学上可接受的载体。
当所述组合物包含除鉴定的配糖生物碱以外的化合物时，其他化合物可以分开的剂型施用。当单独施用时，所述组合物可同时或依序施用。出于本发明的目的，“同时”是指所述组合物同时或在彼此一小时内施用。当以大于一小时间隔施用所述组合物时，认为它们是依序施用的。
本发明的组合物应以治疗有效的剂量单位形式施用。如本文使用的剂量单位形式是指适合作为用于待治疗的受试者的单一剂量的物理上离散单位；每个单位含有一定量的经计算结合所需药物载体可产生所需治疗作用的活性材料。本发明的剂量单位形式的规格由至少以下因素支配且直接取决于以下因素：(a)活性材料的独特特征以及待实现的特定治疗作用，以及(b)调配这种活性材料以用于所寻求的治疗的领域中的固有限制。因此，待施用的活性化合物的量将在很大程度上取决于化合物的毒性和比活性、待治疗的受试者和所需的治疗程度。施用所需的精确量的化合物可取决于从业者的判断，并且可以是每个受试者所特有的。优选地，根据本发明的组合疗法施用的活性剂的剂量小于当在单一疗法中使用时相同活性剂的常规剂量。
可配制本发明的组合物和药物用于每日或定期施用，例如局部施用。例如，所述组合物和药物可每天施用持续至少约3天或至少4天或至少5天或至少6天、或至少1周或至少约2周或至少约3周或至少约4周或至少约5周或至少约6周或至少约7周或至少约8周或至少约9周或至少约10周或至少约11周或至少约12周或至少约13周或至少约14周或至少约15周或至少约16周或至少约17周或至少约18周或至少约19周或至少约20周或至少约21周或至少约22周或至少约23周或至少约24周或至少约25周或至少约6个月或至少约一年或超过一年的时间段。在一个优选的实例中，施用所述组合物持续至少3天的时间段。在另一个优选的实例中，施用所述组合物持续至少约13周或至少约3个月。
在另一个实例中，可周期性施用所述组合物，如一天两次或一天三次或一天多于三次、或每两天或每三天或每四天或每五天或每六天或每两周持续至少约2周或至少约3周或至少约4周或至少约5周或至少约6周或至少约7周或至少约8周或至少约9周或至少约10周或至少约11周或至少约12周或至少约13周或至少约14周或至少约15周或至少约16周或至少约17周或至少约18周或至少约19周或至少约20周或至少约21周或至少约22周或至少约23周或至少约24周或至少约25周或至少约6个月或至少约一年或超过一年的时间段。
在一个优选的实例中，至少一天两次或至少每12小时施用所述组合物持续至少连续3天。在一个替代实例中，可每天至少0.5小时的跨度施用所述组合物达10次施用以更快地实现治疗作用(例如，以除去癌症或肿瘤皮肤病变)。
在另一个实例中，可施用所述组合物持续至少约1周或至少约2周或至少约3周或至少约4周或至少约5周或至少约6周或至少约7周或至少约8周或至少约9周或至少约10周或至少约11周或至少约12周或至少约13周或至少约14周或至少约15周或至少约16周或至少约17周或至少约18周或至少约19周或至少约20周或至少约21周或至少约22周或在至少约23周或至少约24周或至少约25周或至少约6个月或至少约一年或超过一年的施用期，随后是中断期，随后是至少约1周或至少约2周或至少约3周或至少约4周或至少约5周或至少约6周或至少约7周或至少约8周或至少约9周或至少约10周或至少约11周或至少约12周或至少约13周或至少约14周或至少约15周或至少约16周或至少约17周或至少约18周或至少约19周或至少约20周或至少约21周或至少约22周或至少约23周或至少约24周或至少约25周或至少约6个月或至少约一年或超过一年的施用期。
在一个实例中，本发明的组合物或药物包含约0.005％(w/w)的配糖生物碱。在另一个实例中，可将本发明的组合物或药物至少每天两次局部施加至皮肤的受影响区域持续至少连续3天，例如，使用封闭敷料，如每天两次或每12小时持续连续3天。尽管更频繁的施加也是可能的，例如，每0.5小时达10次连续施加。
优选地，(例如，如果所述组合物或药物是乳膏或凝胶制剂)，将所述组合物或药物薄薄地且均匀地施用在皮肤治疗区域上，以使得病变或皮肤疾病状态被封闭敷料覆盖，以便避免一旦施加至皮肤就使药物或组合物变干。优选地，所述药物或组合物不大量施加，以便将所述组合物或药物的施加扩展超过0.5cm到皮肤的病变或受影响区域的边缘周围的表观正常皮肤上。
在一个实例中，施加本发明的组合物或药物直到癌症/肿瘤病变被清除，和/或细菌、病毒、真菌感染和/或炎症和/或银屑病被清除，并且优选皮肤上的皮肤病变/患病状况被正常健康皮肤取代(例如，如在视觉上确定)。
实施例
实施例1：不含糖的澳洲茄次碱糖苷的制备
此实施例说明了一种制备配糖生物碱制剂的方法，所述配糖生物碱制剂基本上不含(即没有)游离糖，包括抑制配糖生物碱与其靶细胞之间的相互作用的类型的游离糖。
根据以下制备不含糖的澳洲茄次碱糖苷制剂：使50kg Solanum Sodomaeum浆果通过筛孔大小为3mm的商业绞肉机(配备l.HP电动机1425rpm)。
将浆液用3％乙酸(pH 2.5)(食品级)稀释至200L的体积。将这种半固体溶液用Silverson均化器处理15分钟。使用带有臂式混合器的SS棒在室温下以30rpm(FlamingoCMG 0.75kw变速控制仪)继续混合另外4小时。
将溶液静置过夜而不进行混合。随后通过细棉布过滤溶液。然后将滤液以1455rpm流过离心机(3.5HP)。将澄清的滤液在不锈钢双夹套碗中加热至50℃。加入浓氨(L R级)直到大约pH 10。观察到沉淀物。使沉淀物沉降并冷却(大约24小时)。小心地倾析上清液。将沉淀物溶解于25L的3％乙酸水溶液中。如上所述，将溶液通过无逆流离心机离心。将上清液收集在SS双夹套碗中并在连续搅拌(30rpm，30分钟)下加热至50℃。
通过添加浓氨溶液直到大约pH 10来使配糖生物碱再沉淀。使溶液冷却并使沉淀物沉降(大约24小时)。小心地倾析上清液，并用50L水洗涤沉淀物，并如前所述沉降24小时。倾析上清液。此工序重复四次。
最后将沉淀物溶解在75℃的10L醇中，并通过惠特曼1号滤纸热过滤。将上清液在50℃下干燥。这产生了精细半结晶粉末。产量是505g，其为1.01％。
通过在氯仿中洗涤提取物来除去任何糖苷配基澳洲茄次碱。澳洲茄次碱可溶于氯仿相中，并且糖可溶于水相中。在所有这些条件下，配糖生物碱仍然不可溶。
实施例2：澳洲茄次碱糖苷的稳定性分析。
此实施例证明了包含至少一种角质层分离剂和含或不含粘度调节剂(例如，作为赋形剂和/或载体)的配糖生物碱的不同局部乳膏制剂的制备，并且评估配糖生物碱活性剂在那些制剂中的稳定性。所提供的结果还证明了用于治疗的具有长保质期的新颖的、基本上稳定和有效的局部组合物的制备，所述组合物包含至少一种配糖生物碱、至少一种粘度调节剂和至少一种角质层分离剂。
在先前的人皮肤癌研究的情况下，在制造乳膏后五个月内测试包含配糖生物碱的乳膏制剂。结果是显著的。通过这些研究，仅显示活性配糖生物碱的存在。然而，未显示它们的浓度。参见例如WO 2000061153A1。
在本研究中，乳膏制剂由例如根据实施例1中的方法所制备的不含糖的澳洲茄次碱糖苷半结晶制剂制备。实际的乳膏制剂如WO 2000061153A1(其以引用的方式整体并入本文)中详述来制备。使用乳化蜡、白软石蜡(10％w/w)、液体石蜡(10％w/w)、丙二醇(5％)和水来提供乳膏基质，并且包含氯甲酚(1％)作为防腐剂。
在从制剂的制备时间起48个月的时间段内测试含有5重量％尿素和10重量％水杨酸但不含乳酸和不含乳液稳定剂的乳膏制剂中澳洲茄次碱糖苷的稳定性，其中结果在表1中示出。通过与标准可商购的澳洲茄边碱乳膏组合物进行比较来进行视觉外观。用于测定乳膏中澳洲茄边碱的量的高效液相色谱法(HPLC)基本上如WO 2000061153A1中所描述。
在此据报道，即使在澳洲茄次碱鼠李糖苷包含在组合物中并使用呈乳膏制剂的组合物治疗皮肤癌之前，在通过洗涤半结晶澳洲茄次碱鼠李糖苷(例如，如实施例1中所概述)除去游离(未缀合的)糖之后，澳洲茄次碱鼠李糖苷的不稳定性持续存在。
表1：含有5重量％尿素、10重量％水杨酸、无乳酸且无乳液稳定剂的乳膏制剂中的澳洲茄边碱的稳定性数据。
Figure GDA0001818604580000381
Figure GDA0001818604580000391
此外，当这种乳膏制剂在延长的时间段内用于临床环境时，观察到随乳膏制剂的老化，乳膏制剂的功效似乎随时间降低。
同时，注意到乳膏的稳定性非常依赖于温度，从而导致在室温下分离油相和水相。
进一步研究确定乳膏制剂中存在两个可识别的缺陷：
●即使在室温下，乳膏制剂的热不稳定性；和
●乳膏制剂中配糖生物碱的降解。
进一步探讨了这两个缺陷以确定它们是否可被克服。
为了抑制澳洲茄次碱鼠李糖苷的降解，将1％至10％(w/w)范围的不同浓度的乳酸添加至乳膏制剂。出现了一个直接问题。所述乳膏的乳液在高于4％(w/w)的乳酸浓度下不稳定。
为了克服乳膏制剂的上述证明的稳定性缺乏，必须改变原始配制的乳膏。
研究了各种乳液稳定剂。出于乳液稳定性的目的最终选择黄原胶。使用不同量的黄原胶(Xg)研究BEC乳膏制剂。所述制剂中0.2％(w/w)的Xg导致轻微增稠。所述乳膏中的最佳浓度是1.0％的Xg。获得浓热稳定乳液。较大的Xg导致乳膏质地不希望的粘液质地。
基于这些成就，然后有可能研究增加乳膏制剂中的乳酸和/或其他组分的浓度，并确定这些浓度如何与稳定性有关和防止通过乳膏中的澳洲茄次碱鼠李糖苷水解而降解。
确定乳膏制剂中浓度高于4重量％的乳酸对于乳膏的稳定性是最佳的。
这是出人意料地，因为预期这些浓度下的乳酸以及10％(w/w)水杨酸(作为角质层分离剂存在于乳膏中)将导致具有高酸度的非常低的pH并因此将引起BEC配糖生物碱的水解。事实证明并非如此。
已知低浓度(小于1重量％)的HCl水解配糖生物碱。HCl是强酸并且具有小于-2的pka值。乳酸是弱酸，并且具有3.86的pka值。弱酸在水中具有在-2至12近似范围内的pka值。强酸具有小于-2的pka值。水杨酸，虽然不易溶于水，但可溶于乳膏乳液中且具有2.97的pka值。因此，与乳酸和水杨酸相比，HCl的酸度差异是大约5个数量级。这可解释在达10重量％乳酸和达10重量％水杨酸的浓度下在弱酸存在下BEC配糖生物碱以乳膏形式基本上稳定的原因。
为了模拟细胞悬浮基质(其中非常低浓度的这些配糖生物碱具有有效的抗癌特性)的特征，将特定的赋形剂添加至如表2所示的含配糖生物碱的乳膏制剂中，以产生新的且比最初制备或以上描述的更稳定的制剂。
表2：基本上稳定的制剂
赋形剂 范围(w/w) 优选的量(w/w)
黄原胶 0.2％-2％ 1％
乳酸 4％-10％ 10％
水杨酸 5％-10％ 10％
尿素 3％-5％ 5％
具体地说，如表3中所示研究了水杨酸、尿素和黄原胶对所得制剂的稳定性的加成作用。
表3：含有5重量％尿素、10重量％水杨酸、10重量％乳酸和1重量％黄原胶的乳膏制剂中的澳洲茄边碱的稳定性数据。
Figure GDA0001818604580000411
确实，在局部乳膏制剂中存在水杨酸(10％w/w)、尿素(5％w/w)和黄原胶(1％w/w)在使用非常低浓度的BEC获得显著皮肤癌治疗结果方面是有利的，近似BEC的水平显示在癌细胞培养研究中非常有效。
如上所述，用于治疗皮肤癌的含有5％尿素、10％水杨酸、无乳酸且无乳液稳定剂的原始配糖生物碱乳液乳膏制剂的稳定性和完全功效具有限制其治疗用途的大量限制。
基于使用黄原胶和乳酸的研究，设计了表2中所示的特定示例性制剂，所述制剂含有特定赋形剂以克服乳膏制剂中原始乳液不稳定性和BEC配糖生物碱不稳定性的缺陷。
具有合适赋形剂的这种新颖局部乳膏制剂产生了基本上稳定的、有效的新颖局部乳膏制剂，当临床使用时具有超过4年的保质期。
实施例3：游离(未缀合的)糖对配糖生物碱的治疗活性的影响
此实施例证明游离(未缀合的)糖部分如游离鼠李糖降低了本发明的SR配糖生物碱的治疗性抗癌/肿瘤功效。
为了确定游离糖部分对本发明的SR配糖生物碱的抗癌活性的影响，在细胞培养条件下在无游离鼠李糖存在且单独地在5mM鼠李糖存在下测定了递增浓度的BEC配糖生物碱提取物的抗癌活性。为此，在存在或不存在游离鼠李糖的情况下，将黑色素瘤癌细胞与递增浓度(0-20μg/mL)的BEC提取物(其由澳洲茄边碱、澳洲茄碱以及澳洲茄次碱的二糖苷和单糖苷的恒定混合物组成)一起孵育。结果示出在图1中。
如图1中所示，递增浓度的BEC导致黑色素瘤细胞存活降低，其中LD50为12μg/mL的BEC，并且LD100为大约20μg/mL的BEC。当将5mM的游离鼠李糖与BEC共同施用至黑色素瘤癌细胞时，几乎所有的黑色素瘤细胞都存活。
因此，此实施例证明游离糖如鼠李糖对本发明的配糖生物碱化合物的抗癌和/或抗肿瘤治疗功效发挥保护作用。
这些数据补充了W2000061153A1中描述的肉瘤180小鼠的体内研究。
实施例4：各种药物组合对离体肿瘤细胞的影响
此实施例证明了当与其他化学治疗剂(例如具有核作用机制的药剂)组合测试时，如通过测量癌症或肿瘤细胞的细胞死亡(通过细胞凋亡)的离体测定所确定，包含本发明的配糖生物碱的组合物的协同抗癌作用。
数据支持以下主张：来自EVA(离体分析)的实验室结果与临床观察结果非常相关。这种方法已经得到了几篇同行评审文章的支持，包括超过650例公开的临床相关性(参见，例如，Principles and Practice of Oncology Updates:第7卷,第12期,1993)，其总结在表4中。如表4中所示，这些公开的临床相关性表明EVA具有96.1％的敏感性和87.1％的特异性(表4)。此外，已显示EVA化学敏感性测定与反应、进展时间和存活相关。以下表4中更详细地提供了肿瘤特异性阳性预测准确度和阴性预测准确度：
表4：选定实体肿瘤类型中细胞死亡测定的预测准确度。
Figure GDA0001818604580000431
阳性预测准确度：当所述测定预测灵敏度并且存在响应时
阴性预测准确度：当所述测定预测耐药性并且不存在响应时。
*已公布的临床相关性的数目
曾经认为癌细胞生长大于正常健康细胞。现在已知癌细胞实际上比正常细胞寿命长；并不是说它们生长太多，它们实际上活得太久。离体分析将这一点考虑在内，并测量细胞死亡而不是细胞增殖/生长的过程。主要的离体测定技术测量凋亡终点，其更能反映化学疗法在体内的作用。离体测定还可测量非凋亡终点，包括：ATP含量(发光)、MTT(线粒体活性)和膜完整性方法，作为额外的细胞死亡终点。由于
Figure GDA0001818604580000432
先前已显示非凋亡作用模式，因此使用非凋亡终点进行了测试
Figure GDA0001818604580000433
的离体研究。
通过机械方式和酶方式解聚人肿瘤的新鲜样品，并且通常根据Nagourney R.A.等人(2003)中所述的方法将球状体重新悬浮在改良的RPMA 1640中。
通常根据Nagourney R.A.等人(2003)中所述的方法将重新悬浮的球状体用
Figure GDA00018186045800004414
[其由1:1(w/w)比率的两种澳洲茄次碱配糖生物碱澳洲茄碱和澳洲茄边碱]与各种其他化学治疗剂组合处理。在一些情况下，
Figure GDA00018186045800004415
与多种其他化学治疗剂组合进行测试。
使用Chou和Talalay(1987)的中值作用技术并且通常根据Nagourney R.A.等人(2003)中所述的方法测定协同作用。
结果列于下表中。“活性”信息与指数浓度50％细胞存活率相关。相关缩写/等效命名法是：5FU＝5-氟尿嘧啶；
Figure GDA00018186045800004418
Figure GDA00018186045800004417
阿霉素
Figure GDA00018186045800004419
甲氨蝶呤
Figure GDA0001818604580000442
和丙卡巴肼
Figure GDA0001818604580000443
的组合；CDDP＝顺铂；DOX＝阿霉素(
Figure GDA0001818604580000444
羟基阿霉素)；
Figure GDA0001818604580000445
(DIC，咪唑羧酰胺)；
Figure GDA0001818604580000446
(吉非替尼)；
Figure GDA0001818604580000447
MMC＝丝裂霉素C；
Figure GDA0001818604580000448
Figure GDA0001818604580000449
(长春瑞宾)；NM＝氮芥(双氯乙基甲胺，恩比兴，盐酸氮芥，
Figure GDA00018186045800004410
)；
Figure GDA00018186045800004411
(紫杉醇)；TMTX＝三甲曲沙；TMZ＝替莫唑胺
Figure GDA00018186045800004412
TOPO＝托泊替康(和美新)以及
Figure GDA00018186045800004413
1.肾
Figure GDA0001818604580000441
Figure GDA0001818604580000451
Figure GDA0001818604580000452
Figure GDA0001818604580000453
Figure GDA0001818604580000461
2.结肠直肠
Figure GDA0001818604580000462
Figure GDA0001818604580000463
Figure GDA0001818604580000471
Figure GDA0001818604580000472
3.非小细胞肺4癌
Figure GDA0001818604580000473
Figure GDA0001818604580000481
Figure GDA0001818604580000482
Figure GDA0001818604580000491
4.黑色素瘤
Figure GDA0001818604580000492
Figure GDA0001818604580000493
Figure GDA0001818604580000501
从前面的表中可看出，就一系列代表性癌症而言，CORAMSINE与一系列具有核作用机制的化学治疗剂协同作用。
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Claims (26)

1.一种局部组合物，其包含至少一种配糖生物碱、至少一种粘度调节剂和至少一种角质层分离剂，其中所述至少一种配糖生物碱包括澳洲茄次碱糖苷，其中所述至少一种粘度调节剂是黄原胶，其中所述至少一种角质层分离剂是乳酸，并且其中所述组合物包含0.2％-2％w/w的黄原胶、5％-10％w/w的乳酸、5％-10％w/w的水杨酸以及3％-5％w/w的尿素。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含1％w/w的黄原胶、10％w/w的乳酸、10％w/w的水杨酸以及5％w/w的尿素。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其还包含选自包括式I的任何配糖生物碱的组的配糖生物碱：
Figure FDA0003343162400000011
其中：
所述虚线中的每一个分别选自单键和双键；
A：表示选自具有通式(II)至(V)的基团的基团：
Figure FDA0003343162400000021
每个R1是分别选自由氢、氨基、氧代和OR4组成的组的基团；
每个R2是分别选自由氢、氨基和OR4组成的组的基团；
每个R3是分别选自由氢、烷基和R4-亚烷基组成的组的基团；
每个R4是分别选自由氢、碳水化合物和碳水化合物衍生物组成的组的基团；
“X”是–NH2-；并且
其中所述至少一种配糖生物碱包含至少一个R4基团，其中R4是选自由以下组成的组的碳水化合物或其衍生物：甘油醛，甘油糖，赤藓糖，苏糖，核糖，阿拉伯糖，木糖，来苏糖，阿卓糖，阿洛糖，古洛糖，甘露糖，葡萄糖，艾杜糖，半乳糖，塔罗糖，鼠李糖，二羟基丙酮，赤藓酮糖，核酮糖，木酮糖，阿洛酮糖，果糖，山梨糖，塔格糖，其他己糖，庚糖，辛糖，壬糖，癸糖，具有支链的脱氧糖，芹菜糖，金镂梅糖，链霉糖，虫草糖，碳霉糖，红霉支糖，其中醛、酮或羟基已经被取代的化合物，糖醇，糖酸，苯并咪唑，碳水化合物的烯醇盐，糖精酸以及磷酸糖。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述组合物包含多种选自式I的配糖生物碱。
5.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述组合物还包含呈至少一种具有核作用机制的化学治疗剂形式的第二组分。
6.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述组合物是凝胶或乳膏。
7.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述组合物用于局部施用。
8.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述组合物基本上不含抑制所述配糖生物碱与其靶细胞之间的相互作用的类型的游离糖，或其中所述组合物基本上除去游离鼠李糖糖。
9.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述至少一种配糖生物碱包括澳洲茄边碱。
10.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其包含(i)三糖苷澳洲茄碱、三糖苷澳洲茄边碱以及澳洲茄次碱的单糖苷和二糖苷的混合物；或(ii)1:1比率的三糖苷澳洲茄碱和三糖苷澳洲茄边碱的混合物，且无澳洲茄次碱的单糖苷和二糖苷。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中(i)中的所述混合物是由33％为三糖苷澳洲茄碱、33％为三糖苷澳洲茄边碱以及34％为澳洲茄次碱的单糖苷和二糖苷组成的配糖生物碱的混合物。
12.一种制备根据权利要求1至11中任一项所述的组合物的方法，所述方法包括组合和/或混合治疗有效量的所述至少一种配糖生物碱以及0.2％-2％w/w的黄原胶、5％-10％w/w的乳酸、5％-10％w/w的水杨酸和3％-5％w/w的尿素。
13.根据权利要求12所述的方法，其包括将所述至少一种配糖生物碱溶解、组合或混合在药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂中。
14.根据权利要求12或权利要求13所述的方法，其还包括(i)组合或混合呈至少一种具有核作用机制的化学治疗剂形式的第二组分和/或(ii)除去游离糖。
15.一种局部组合物，其通过进行根据权利要求12至14中任一项所述的方法来制备。
16.根据权利要求1或权利要求2所述的局部组合物，其适合用于局部治疗皮肤癌和/或皮肤肿瘤。
17.根据权利要求1至11中任一项所述的局部组合物在制造用于局部治疗皮肤癌和/或皮肤肿瘤的药物中的用途。
18.至少一种配糖生物碱、至少一种粘度调节剂和至少一种角质层分离剂在制造用于局部治疗皮肤癌和/或皮肤肿瘤的药物中的用途，其中所述至少一种配糖生物碱包括澳洲茄次碱糖苷，其中所述至少一种粘度调节剂是黄原胶，其中所述至少一种角质层分离剂是乳酸，并且所述药物包含0.2％-2％w/w的黄原胶、5％-10％w/w的乳酸、5％-10％w/w的水杨酸以及3％-5％w/w的尿素。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述药物包含1％w/w的黄原胶、10％w/w的乳酸、10％w/w的水杨酸以及5％w/w的尿素。
20.根据权利要求18或19所述的用途，其中所述药物还包含选自包括式I的任何配糖生物碱的组的配糖生物碱：
Figure FDA0003343162400000051
其中：
所述虚线中的每一个分别选自单键和双键；
A：表示选自具有通式(II)至(V)的基团的基团：
Figure FDA0003343162400000052
每个R1是分别选自由氢、氨基、氧代和OR4组成的组的基团；
每个R2是分别选自由氢、氨基和OR4组成的组的基团；
每个R3是分别选自由氢、烷基和R4-亚烷基组成的组的基团；
每个R4是分别选自由氢、碳水化合物和碳水化合物衍生物组成的组的基团；
“X”是–NH2-；并且
其中所述至少一种配糖生物碱包含至少一个R4基团，其中R4是选自由以下组成的组的碳水化合物或其衍生物：甘油醛，甘油糖，赤藓糖，苏糖，核糖，阿拉伯糖，木糖，来苏糖，阿卓糖，阿洛糖，古洛糖，甘露糖，葡萄糖，艾杜糖，半乳糖，塔罗糖，鼠李糖，二羟基丙酮，赤藓酮糖，核酮糖，木酮糖，阿洛酮糖，果糖，山梨糖，塔格糖，其他己糖，庚糖，辛糖，壬糖，癸糖，具有支链的脱氧糖，芹菜糖，金镂梅糖，链霉糖，虫草糖，碳霉糖，红霉支糖，其中醛、酮或羟基已经被取代的化合物，糖醇，糖酸，苯并咪唑，碳水化合物的烯醇盐，糖精酸以及磷酸糖。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述药物包含多种选自式I的配糖生物碱。
22.根据权利要求18或19所述的用途，其中所述药物还包含呈至少一种具有核作用机制的化学治疗剂形式的第二组分。
23.根据权利要求18或权利要求19所述的用途，其中所述药物被配制成用于局部施用的凝胶或乳膏。
24.根据权利要求18或权利要求19所述的用途，其中所述药物基本上不含抑制所述配糖生物碱与其靶细胞之间的相互作用的类型的游离糖，或其中所述药物基本上除去游离鼠李糖糖。
25.根据权利要求18或权利要19所述的用途，其中所述药物包含(i)三糖苷澳洲茄碱、三糖苷澳洲茄边碱以及澳洲茄次碱的单糖苷和二糖苷的混合物；或(ii)1:1比率的三糖苷澳洲茄碱和三糖苷澳洲茄边碱的混合物，且无澳洲茄次碱的单糖苷和二糖苷。
26.根据权利要求18或权利要求19所述的用途，其中所述至少一种配糖生物碱包括澳洲茄边碱。
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