CZ20003493A3 - Protinádorová kompozice obsahující synergicky působící kombinaci derivátu anthracyklinu s derivátem kamptotecinu - Google Patents
Protinádorová kompozice obsahující synergicky působící kombinaci derivátu anthracyklinu s derivátem kamptotecinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20003493A3 CZ20003493A3 CZ20003493A CZ20003493A CZ20003493A3 CZ 20003493 A3 CZ20003493 A3 CZ 20003493A3 CZ 20003493 A CZ20003493 A CZ 20003493A CZ 20003493 A CZ20003493 A CZ 20003493A CZ 20003493 A3 CZ20003493 A3 CZ 20003493A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- anthracycline
- topoisomerase
- camptothecin
- inhibitor
- formula
- Prior art date
Links
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 title claims description 24
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims description 22
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 title claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 8
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims description 7
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims description 5
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 5
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 4
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 4
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims description 4
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 7
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 abstract description 5
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález obecně patří do oblasti protinádorové léčby a zejména poskytuje protinádorovou kompozici obsahující alkylační prostředek anthracyklinua inhibitor topoizomerázy I, která vykazuje synergický protinádorový účinek.
V prvním aspektu vynález poskytuje farmaceutickou kompozici pro použití v protinádorové terapii savců, včetně lidí, která obsahuje
- anthracyklin vzorce Ia nebo lb:
- protinádorově působící farmaceuticky přijatelný nosič nebo přísadu.
Dosavadní stav techniky inhibitor topoizomerázy I, a
Chemické názvy anthracyklinu vzorce Ia a lb jsou 4-demethoxy-3'-deamino-3'-aziridiny1-4'-methansu1f onyl·· ·· ► · · 4
F 9 φ 4
-daunorubicin (la) a 4-demethoxy-N,N-bis(2-chlorethyl)-4'-methansulfonyIdaunorubicin (Ib). Tyto anthracykliny jsou popsané v práci zveřejněné v Anticancer Drug Design (1995), Vol.10, 641-653, a jsou uvedené v patentových nárocích příslušných patentových spisů US-A-5,532,218 a
US-A-5,496,800. Obě sloučeniny interkalují do DNA prostřednictvím chromoforu a alkylují guanin v poloze N7 DNA menšího žlábku prostřednictvím reaktivní skupiny v poloze 3'-aminocukru. Sloučeniny la a Ib umožňují překonat rezistenci na všechny hlavní třídy cytostatik, což indikuje, že uvedené sloučeniny představují novou třídu alkylačních léčiv.
Inhibitory topoizomerázy I jsou popsané v různých vědeckých publikacích jako je například přehledná práce M.L.Rothenberga Topoisomerase I inhibitors: Review and update, Annals of Oncology, 8: 837-855, 1997.
Typickým inhibitorem topoisomerázy I je kamptotecin nebo jeho deriváty substituované na chinolinovém kruhu nebo v poloze 20-OH. Příklady specifických inhibitorů topoisomerázy I, které lze využít podle vynálezu zahrnují: kamptotecin, 9-aminokamptotecin, irinotekan (CPT-11), topotekan,
7-ethyl-lO-hydroxykamptotecin, GI 147211 a 9-nitrokamptotecin. Všechny uvedené deriváty kamptotecinu jsou známé, viz například Medicinal Research Review, Vol.17, č.4, 367-425, 1997. Výhodný inhibitor topoisomerázy I pro použití podle vynálezu je irinotekan (CPT-11).
Podstata vynálezu
Předložený vynález poskytuje produkt obsahující anthracyklin vzorce la nebo la, které jsou uvedené výše a protinádorově působící inhibitor topoisomerázy I, jako « · · · · · · ·· ·· kombinovaný přípravek pro simultánní, samostatné nebo sekvenční použití v protinádorové terapii.
Dalším aspektem vynálezu je způsob léčby savců včetně lidí, trpících nádorovým onemocněním, který zahrnuje podávání anthracyklinu vzorce Ia nebo Ia popsaného výše a protinádorové působícího inhibitoru topoisomerázy I uvedenému savci a to v množstvích účinných k vyvolání synergického protinádorového účinku.
Vynález také dále poskytuje způsob snížení vedlejších účinků vyvolaných protinádorovou terapií pomocí protinádorového prostředku u savců včetně lidí, které je zapotřebí léčit, kde uvedený způsob zahrnuje podávání kombinovaného přípravku obsahujícího protinádorové působící inhibitor topoisomerázy I popsaný výše a anthracyklin vzorce Ia nebo Ib popsaný výše uvedenému savci, a to v množstvích účinných k vyvolání synergického protinádorového účinku.
Výraz synergický protinádorový účinek použitý v tomto textu znamená inhibici růstu tumoru, výhodně úplnou regresi tumoru, vyvolanou podáváním účinného množství kombinace anthracyklinu vzorce Ia nebo Ib, které jsou uvedené výše, a inhibitoru topoisomerázy I savcům včetně lidí.
Výraz aplikován nebo podávání použitý v tomto textu, znamená parenterální a/nebo orální podání. Výraz parenterální znamená intravenózní, subkutánní a intramuskulární podání. Způsobem podle vynálezu je možné anthracyklin podávat současně se sloučeninou mající inhibiční účinnost vůči topoisomeráze I, například se sloučeninou ze skupinu sloučenin zahrnujících kamptotecin a jeho analoga, nebo lze uvedené sloučeniny podávat sekvenčně a to v obou
Φ φ ΦΦ φφφφ ♦ * · · • φ φφφφ φφφφ φ φ φφ φφφφφφ φφ φ φ φ φ · φ φ · φ φ φφφφ φφφ φφ φφ φ · · · pořadích. Je nutné si uvědomit, že skutečný výhodný způsob a pořadí podávání se bude měnit mezi jiným v závislosti na konkrétní formulaci obsahující anthracyklin vzorce la nebo Ib která bude použita, na konkrétní formulaci obsahující inhibitor topoisomerázy I jako je některý ze skupiny kamptotecinů a jeho analog která bude použita, na typu tumoru určeného k léčení a na konkrétním pacientovi který bude léčen.
Při aplikaci způsobu podle vynálezu se anthracyklin vzorce la nebo Ib obecně podává v průběhu terapie v dávce asi 0,1 až asi 200 mg/m2 tělesného povrchu. Výhodněji se v průběhu terapie používá dávka od asi 1 do asi 50 mg/m2 tělesného povrchu.
Při aplikaci způsobu podle vynálezu se inhibitor topoisomerázy I obecně podává v průběhu terapie v dávce asi 1 až asi 1000 mg/m2 tělesného povrchu po dobu jednoho až asi 5 po sobě jdoucích dnech. Výhodněji se v průběhu terapie používá dávka od asi 100 do asi 500 mg/m2 tělesného povrchu denně po dobu asi pěti po sobě jdoucích dnech.
Protinádorová terapie podle vynálezu je zvláště vhodná pro léčení nádorů prsu, vaječníků, plic, tlustého střeva, ledvin a mozku u savců včetně lidí.
Další aspekt vynálezu se týká přípravy farmaceutické kompozice obsahující účinné množství anthracyklinu vzorce la pro léčbu mozkových nádorů a rovněž použití anthracyklinu vzorce la pro léčbu mozkových nádorů. Skutečností je, že anthracyklin vzorce la proniká krevní bariérou mozku a vykazuje účinnost vůči intrakraniálně implantovaným nádorům.
Jak je uvedeno výše, účinek anthracyklinu vzorce la nebo • · «
«
99 9 • 9 9 9 • * · · · • 9 · • · 9 9 • 9 99 « «9 9
9 9 ·
9 9 9
9 9 9 '9 9 9 9 lb a inhibitoru topoisomerázy jako je derivát kamptothecinu, se významně zvyšuje bez současného zvyšování toxicity. Jinými slovy kombinovaná terapie podle vynálezu zvyšuje protinádorové účinky alkylačního prostředku anthracyklinu a inhibitoru topoisomerázy I a tím poskytuje nejúčinnější a nejméně toxickou léčbu nádorů. Tyto přídavné účinky kombinovaného přípravku podle vynálezu znázorňují například následující testy in vivo, které jsou určeny pouze pro další objasnění vynálezu a vynález nijak neomezují.
Příklady provedení vynálezu
V tabulce 1 jsou uvedené výsledky antileukemické účinnosti na diseminovanou L1210 myší leukémii pomocí kombinace sloučeniny la s CPT-11. Při samotném podávání dávky 20 mg/kg CPT-11 (dny +1,2) a dávek samotné sloučeniny la
2,9 a 3,8 mg/kg (den +3) byly ,aniž by došlo k projevům toxicity, zjištěné hodnoty ILS % v uvedeném pořadí 100, 92 a 108; spojením podávání CPT-11 a la ve stejných dávkách 2,9 a 3,8 a podle stejného plánu dávkování, bylo zjištěno zvýšeni účinnosti s hodnotami ILS % 375 (u 3/10 léčených myší) a >950 (u 8/10 léčených myší), z čehož vyplývá synergický efekt.
V těchto testech se sloučenina la rozpustí ve směsi [CremophorR/EtOH v poměru 6,5:3,5]/[fyzioíogický solný roztok] v poměru 20/80 obj./obj., zatímco CPT-11 se rozpouští ve vodě.
účinnost na modelu tumoru implantovaného do mozku
Mozkové tumory/metastázy z obecného hlediska převážně nereagují na cytostatika vzhledem k tomu, že tato léčiva nejsou schopná překonat krevní bariéru v mozku. Protože výsledky ukázaly na to, že anthracykliny vzorce la překonávají • fc · · fc · · fc fc * fc 4 • · fcfcfcfc fcfcfcfc • 9 ·· ······ fcfc « • · ·· fcfc fcfc fc fcfcfcfc fcfcfc fcfc fcfc fcfc fcfc krevní bariéru v mozku, bylo provedeno hodnocení protinádorové účinnosti anthracyklinů vzorce la vůči intrakraniálně implantovaným nádorovým buňkám P388 myším. Tato sloučenina byla podávávaná i.v. způsobem ve dnech 1,5,9. Výsledky jsou uvedené v tabulce 2 a vyplývá z nich, že anthracyklin vzorce la vykazuje uspokojivou protinádorovu účinnost vyjádřenou hodnotou ILS % 46 při optimální kumulativní dávce 8,1 mg/kg.
Tabulka 1
Ant ileukemická účinnost sloučeniny la ve spojení s CPT-11 vůči diseminované L12101
| Sloučenina | Plán 1 éčby | Dávka2 (mg/kg/den | ILS %3 ) | Tox4 | LTS5 |
| CPT-11 | iv +1,2 | 20 | 100 | 0/10 | 1/10 |
| la | iv +3 | 2,9 | 92 | 0/10 | 0/10 |
| 3,8 | 108 | 0/10 | 0/10 | ||
| CPT-11 + | iv +1,2 | 20 | 375 | 0/10 | 3/10 |
| la | iv +3 | 2,9 | |||
| CPT-11 + | iv +1,2 | 20 | >950 | 0/10 | 8/10 |
| la | i v +3 | 3,8 | |||
| 1) Leukemické | buňky LI210 | (105/myš) se | aplikuj í |
i.v.injekcí v den 0.
2) Léčba počíná i.v.podáním v den 1 po transplantaci • · · · · · • · · · · · · · • 9 9 9 9
99 9 99 9 9 9 99
9 9 « • 4 4 ·
9 9 9
9 9 9
9 9 9 nádorových buněk (den 0).
3) Zvýšení doby života: [(střední doba přežití léčených myší/střední doba přežití kontrolních zvířat) x 100] - 100.
4) Počet úmrtí z důvodů toxicity/počet myší.
5) Počet dlouhodobě přežívajících myší (> 60 dni) na konci pokusů.
Tabulka 2
Účinnost na intrakraniálně transplantovanou myší leukémii P3881
| Sloučenina | Dávka2 | ILS %3 | Tox4 |
| la | 2,1 | 44 | 0/20 |
| 2,7 | 46 | 1/20 |
1) Leukemické buňky P388 (104/myš) se aplikují intrakraniální injekcí v den 0.
2) Léčba počíná i.v.podáním 1, 5, a 9 den po transplantaci nádorových buněk (den 0). Sloučenina la byla rozpuštěna v 10% Tweenu 80.
3) Zvýšení doby života: [(střední doba přežití myší/střední doba života kontrolních zvířat) x 100] léčených - 100.
4) Počet úmrtí z důvodů toxicity/počet myší.
Claims (7)
1. Prostředky vyznačující se tím, že obsahují anthracyklin vzorce Ia nebo lb a protinádorově působící inhibitor topoisomerázy I v kombinovaném přípravku pro současné, samostatné nebo sekvenční použití při protinádorově léčbě.
2. Prostředky podle nároku. 1 vyznačující se t í m , že inhibitor topoisomerázy I je ze skupiny zahrnující kamptotecin, 9-aminokamptotecin, irinotekan (CPT-11), topotekan, 7-ethyl-10-hydroxy-kamptotecin, GI 147211 a 9-nitrokamptotecin.
3. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič nebo přísadu, a jako účinnou složku anthracyklin vzorce Ia nebo lb podle nároku 1 a protinádorově působící inhibitor topoisomerázy I.
4. Kompozice podle nároku 3vyznačující se t í m , že inhibitor topoisomerázy I je ze skupiny zahrnující • · ·· 00 ··
0 ·♦ · * 0 0 · • 00« 0 0 0 · • 0 00000 00 0
0· 0 0 0 0 0
5. Použití anthracyklinu vzorce Ia nebo lb podle nároku 1 a protinádorově působícího inhibitoru topoisomerázy I při přípravě léčiva vhodného k protinádorové léčbě.
6. Použití podle nároku 5, kde inhibitor topoisomerázy I je ze skupiny zahrnující kamptotecin, 9-aminokamptotecin, irinotekan (CPT-11), topotekan,
7-ethyl-lO-hydroxy-kamptotecin, GI 147211 a
9-nitrokamptotecin.
7. Použití anthracyklinu vzorce Ia podle nároku 1 při přípravě léčiva použitelného pro léčbu mozkových nádorů.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9806324.1A GB9806324D0 (en) | 1998-03-24 | 1998-03-24 | Antitumour synergetic composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003493A3 true CZ20003493A3 (cs) | 2001-02-14 |
| CZ295368B6 CZ295368B6 (cs) | 2005-07-13 |
Family
ID=10829188
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003493A CZ295368B6 (cs) | 1998-03-24 | 1999-03-19 | Protinádorová kompozice obsahující synergicky působící kombinaci derivátu anthracyklinu s derivátem kamptotecinu |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6403563B1 (cs) |
| EP (1) | EP1067941B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002507571A (cs) |
| KR (1) | KR20010034619A (cs) |
| CN (2) | CN1150002C (cs) |
| AR (1) | AR018166A1 (cs) |
| AT (1) | ATE271388T1 (cs) |
| AU (1) | AU758191B2 (cs) |
| BR (1) | BR9908391A (cs) |
| CA (1) | CA2324610A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ295368B6 (cs) |
| DE (1) | DE69918819T2 (cs) |
| DK (1) | DK1067941T3 (cs) |
| EA (1) | EA003134B1 (cs) |
| ES (1) | ES2226366T3 (cs) |
| GB (1) | GB9806324D0 (cs) |
| HU (1) | HUP0101615A3 (cs) |
| ID (1) | ID26091A (cs) |
| IL (1) | IL138035A0 (cs) |
| MY (1) | MY133016A (cs) |
| NO (1) | NO20004703L (cs) |
| NZ (1) | NZ507570A (cs) |
| PL (1) | PL343098A1 (cs) |
| PT (1) | PT1067941E (cs) |
| SI (1) | SI1067941T1 (cs) |
| TW (1) | TW576740B (cs) |
| UA (1) | UA63000C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999048503A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA992255B (cs) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6820065B1 (en) * | 1998-03-18 | 2004-11-16 | Ascom Hasler Mailing Systems Inc. | System and method for management of postage meter licenses |
| GB9904387D0 (en) * | 1999-02-25 | 1999-04-21 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumour synergistic composition |
| GB9909925D0 (en) | 1999-04-29 | 1999-06-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined preparations comprising anthracycline derivatives |
| GB9916882D0 (en) * | 1999-07-19 | 1999-09-22 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumor synergistic composition |
| GB9926843D0 (en) * | 1999-11-12 | 2000-01-12 | Pharmacia & Upjohn Spa | Lipid complex of alkycyclines |
| US6627614B1 (en) * | 2002-06-05 | 2003-09-30 | Super Gen, Inc. | Sequential therapy comprising a 20(S)-camptothecin and an anthracycline |
| EP1985286A1 (en) * | 2007-04-24 | 2008-10-29 | Biocompatibles UK Limited | Microspheres for treatment of brain tumours |
| US8349764B2 (en) | 2007-10-31 | 2013-01-08 | Molycorp Minerals, Llc | Composition for treating a fluid |
| US20090107925A1 (en) * | 2007-10-31 | 2009-04-30 | Chevron U.S.A. Inc. | Apparatus and process for treating an aqueous solution containing biological contaminants |
| US20110207760A1 (en) * | 2010-02-23 | 2011-08-25 | Valery Alakhov | Sn-38 compositions |
| EP3012329B1 (en) | 2010-06-18 | 2017-10-25 | Myriad Genetics, Inc. | Methods and materials for assessing loss of heterozygosity |
| DK2609216T3 (en) | 2010-08-24 | 2016-09-12 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Methods to predict anti-cancer response |
| US9233863B2 (en) | 2011-04-13 | 2016-01-12 | Molycorp Minerals, Llc | Rare earth removal of hydrated and hydroxyl species |
| EP2721181B1 (en) | 2011-06-17 | 2019-12-18 | Myriad Genetics, Inc. | Methods and materials for assessing allelic imbalance |
| WO2013096843A1 (en) | 2011-12-21 | 2013-06-27 | Myriad Genetics, Inc. | Methods and materials for assessing loss of heterozygosity |
| CA3080441A1 (en) | 2012-02-23 | 2013-09-06 | The Children's Hospital Corporation | Methods for predicting anti-cancer response |
| CA3126823C (en) | 2012-06-07 | 2023-04-04 | Institut Curie | Methods for detecting inactivation of the homologous recombination pathway (brca1/2) in human tumors |
| WO2014160080A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Children's Medical Center Corporation | Cancer diagnosis, treatment selection and treatment |
| ES2777228T3 (es) | 2013-04-05 | 2020-08-04 | Myriad Genetics Inc | Métodos para evaluar la deficiencia de recombinación homóloga y predecir la respuesta al tratamiento del cáncer |
| EP4023765A1 (en) | 2013-12-09 | 2022-07-06 | Institut Curie | Methods for detecting inactivation of the homologous recombination pathway (brca1/2) in human tumors |
| KR20160132076A (ko) | 2014-03-07 | 2016-11-16 | 몰리코프 미네랄스, 엘엘씨 | 비소 제거 특성이 뛰어난 세륨(iv) 산화물 |
| PT3180447T (pt) | 2014-08-15 | 2020-06-18 | Myriad Genetics Inc | Métodos e materiais para avaliar a deficiência de recombinação homóloga |
| EP4141127B1 (en) | 2021-08-30 | 2024-10-09 | Zentrum Familiärer Brust- und Eierstockkrebs Universitätsklinik Köln | Method for assessing homologous recombination deficiency in ovarian cancer cells |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9114549D0 (en) * | 1991-07-05 | 1991-08-21 | Erba Carlo Spa | Mono and bis alkylamino-anthracyclines |
| GB9325417D0 (en) * | 1993-12-13 | 1994-02-16 | Erba Carlo Spa | 3'- aziridino-anthracycline derivatives |
-
1998
- 1998-03-24 GB GBGB9806324.1A patent/GB9806324D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-02-25 TW TW088102834A patent/TW576740B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-03-19 NZ NZ507570A patent/NZ507570A/xx unknown
- 1999-03-19 US US09/646,096 patent/US6403563B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-19 CN CNB998043141A patent/CN1150002C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-19 BR BR9908391-4A patent/BR9908391A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-03-19 HU HU0101615A patent/HUP0101615A3/hu unknown
- 1999-03-19 CA CA002324610A patent/CA2324610A1/en not_active Abandoned
- 1999-03-19 AT AT99914528T patent/ATE271388T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-03-19 JP JP2000537551A patent/JP2002507571A/ja not_active Withdrawn
- 1999-03-19 UA UA2000105982A patent/UA63000C2/uk unknown
- 1999-03-19 KR KR1020007010503A patent/KR20010034619A/ko not_active Ceased
- 1999-03-19 EA EA200000978A patent/EA003134B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-19 IL IL13803599A patent/IL138035A0/xx unknown
- 1999-03-19 PL PL99343098A patent/PL343098A1/xx unknown
- 1999-03-19 ES ES99914528T patent/ES2226366T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-19 WO PCT/EP1999/001897 patent/WO1999048503A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-03-19 DK DK99914528T patent/DK1067941T3/da active
- 1999-03-19 CZ CZ20003493A patent/CZ295368B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-19 AU AU33314/99A patent/AU758191B2/en not_active Ceased
- 1999-03-19 CN CNA2004100317041A patent/CN1528334A/zh active Pending
- 1999-03-19 ID IDW20001882A patent/ID26091A/id unknown
- 1999-03-19 EP EP99914528A patent/EP1067941B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-19 PT PT99914528T patent/PT1067941E/pt unknown
- 1999-03-19 DE DE69918819T patent/DE69918819T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-19 SI SI9930675T patent/SI1067941T1/xx unknown
- 1999-03-22 MY MYPI99001071A patent/MY133016A/en unknown
- 1999-03-22 AR ARP990101246A patent/AR018166A1/es unknown
- 1999-03-23 ZA ZA9902255A patent/ZA992255B/xx unknown
-
2000
- 2000-09-20 NO NO20004703A patent/NO20004703L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20003493A3 (cs) | Protinádorová kompozice obsahující synergicky působící kombinaci derivátu anthracyklinu s derivátem kamptotecinu | |
| EP1165069B1 (en) | Antitumour synergistic composition | |
| US6586428B2 (en) | Combined preparations comprising morpholine anthracyclines and anticancer agent | |
| EP1169035B1 (en) | Anti-tumor synergetic composition | |
| EP1200099B1 (en) | Synergistic composition comprising daunorubicin derivatives and antimetabolite compounds | |
| HK1065252A (en) | Antitumor composition containing a synergistic combination of an anthracycline derivative with a camptothecin derivate | |
| HK1068786A (en) | Combined preparations comprising anthracycline derivatives | |
| HK1096867A (en) | Combined preparations comprising anthracycline derivatives | |
| HK1096538A (en) | Combined preparations comprising anthracycline derivatives | |
| MXPA01008646A (en) | Antitumour synergistic composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000319 |