CZ295368B6 - Protinádorová kompozice obsahující synergicky působící kombinaci derivátu anthracyklinu s derivátem kamptotecinu - Google Patents
Protinádorová kompozice obsahující synergicky působící kombinaci derivátu anthracyklinu s derivátem kamptotecinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295368B6 CZ295368B6 CZ20003493A CZ20003493A CZ295368B6 CZ 295368 B6 CZ295368 B6 CZ 295368B6 CZ 20003493 A CZ20003493 A CZ 20003493A CZ 20003493 A CZ20003493 A CZ 20003493A CZ 295368 B6 CZ295368 B6 CZ 295368B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- topoisomerase
- inhibitor
- anthracycline
- camptothecin
- formula
- Prior art date
Links
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 title claims description 25
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims description 23
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 title claims description 11
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 title claims description 8
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 8
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 title description 2
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 8
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 14
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims description 5
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 4
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 4
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims description 4
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 6
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 abstract description 4
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical group O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Řešení poskytuje kombinované použití 4-demethoxy-3´-deamino-3´-aziridinyl-4´-methansulfonyldaunorubicinu nebo 4-demethoxy-N,N-bis(2-chlorethyl)-4´-methansulfonyldaunorubicinu a protinádorově působícího inhibitoru topoizomerázy I v protinádorové léčbě a použití 4-demethoxy-3´-deamino-3´-aziridinyl-4´-methansulfonyldaunorubicinu při léčbě mozkových národů.ŕ
Description
Protinádorové kompozice obsahující synergicky působící kombinaci derivátu anthracyklinu s derivátem kamptotecinu
Oblast techniky
Vynález obecně patří do oblasti protinádorové léčby a zejména poskytuje protinádorovou kompozici obsahující alky lační prostředek anthracyklinu a inhibitor topoizomerázy I, která vykazuje synergický protinádorový účinek.
V prvním aspektu vynález poskytuje farmaceutickou kompozici pro použití v protinádorové terapii savců, včetně lidí, která obsahuje:
- anthracyklin vzorce Ia nebo Ib:
- protinádorové působící inhibitor topoizomerázy I, a farmaceuticky přijatelný nosič nebo přísadu.
Dosavadní stav techniky
Chemické názvy anthracyklinu vzorce Ia a Ib jsou 4-demethoxy-3'-aziridinyl-4'-methansulfonyl-daunorubicin (Ia) a 4-demethoxy-N,N-bis(2-chlorethyl)-4'-methansulfonyldaunorubicin (Ib). Tyto anthracykliny jsou popsané v práci zveřejněné v Anticancer Drug Design (1995), Vol. 10, 641-653, a jsou uvedené v patentových nárocích příslušných patentových spisů US 5 532 218 a US 5 496 800. Obě sloučeniny jsou vloženy do DNA prostřednictvím chromoforů a alkylují guanin v poloze N7 DNA menšího žlábku prostřednictvím reaktivní skupiny v poloze 3'-aminocukru. Sloučeniny Ia a Ib umožňují překonat rezistenci na všechny hlavní třídy cytostatik, což indikuje, že uvedené sloučeniny představují novou třídu alkylačních léčiv.
Inhibitory topoizomerázy I jsou popsané v různých vědeckých publikacích jako je například přehledná práce M. L. Rothenberga „Topoisomerase I inhibitors: Review and update“, Annals of Oncology, 8: 837-855, 1997.
Typickým inhibitorem topoizomerázy I je kamptotecin nebo jeho deriváty substituované na chinolinovém kruhu nebo v poloze 20-ΘΗ. Příklady specifických inhibitorů topoizomerázy I, které lze využít podle vynálezu, zahrnují: kamptotecin, 9-aminokamptotecin, irinotekan (CPT11), topotekan, 7-ethyl-10-hydroxykamptotecin, GI 147211 a 9-nitrokamptotecin. Všechny uvedené deriváty kamptotecinu jsou známé, viz například Medicinal Research Review, Vol. 17,
-1 CZ 295368 B6
č. 4, 367-425, 1997. Výhodný inhibitor topoizomerázy I pro použití podle vynálezu je irinotekan (CPT-11).
Podstata vynálezu
Předložený vynález poskytuje produkt obsahující anthracyklin vzorce Ia nebo Ib, které jsou uvedené výše, a protinádorově působící inhibitor topoizomerázy I, jako kombinovaný přípravek pro simultánní, samostatné nebo sekvenční použití vprotinádorové terapii.
Dalším aspektem vynálezu je způsob léčby savců včetně lidí, trpících nádorovým onemocněním, který zahrnuje podávání anthracyklinu vzorce Ia nebo Ib popsaného výše a protinádorově působícího inhibitoru topoizomerázy I uvedenému savci, a to v množství účinných k vyvolání synergického protinádorového účinku.
Vynález také dále poskytuje způsob snížení vedlejších účinků vyvolaných protinádorovou terapií pomocí protinádorového prostředku a savců včetně lidí, které je zapotřebí léčit, kde uvedený způsob zahrnuje podávání kombinovaného přípravku obsahujícího protinádorově působící inhibitor topoizomerázy I popsaný výše a anthracyklin vzorce Ia nebo Ib popsaný výše uvedenému savci, a to v množstvích účinných k vyvolání synergického protinádorového účinku.
Výraz „synergický protinádorový účinek“ použitý v tomto textu znamená inhibici růstu tumoru, výhodně úplnou regresi tumoru, vyvolanou podáváním účinného množství kombinace anthracyklinu vzorce Ia nebo Ib, které jsou uvedené výše, a inhibitoru topoizomerázy I savcům včetně lidí.
Výraz „aplikován“ nebo „podávání“ použitý v tomto textu, znamená parenterální a/nebo orální podání. Výraz „parenterální“ znamená intravenózní, subkutánní a intramuskulámí podání. Způsobem podle vynálezu je možné anthracyklin podávat současně se sloučeninou mající inhibiční účinnost vůči topoizomeráze I, například se sloučeninou ze skupiny sloučenin zahrnujících kamptotecin a jeho analogy, nebo lze uvedené sloučeniny podávat sekvenčně, a to v obou pořadích. Je nutné si uvědomit, že skutečný výhodný způsob a pořadí podávání se bude měnit mezi jiným v závislosti na konkrétní formulaci obsahující anthracyklin vzorce Ia nebo Ib, která bude použita, na konkrétní formulaci obsahující inhibitor topoizomerázy I jako je některý ze skupiny kamptotecinů a jeho analog, která bude použita, na typu tumoru určeného k léčení a na konkrétním pacientovi, který bude léčen.
Při aplikaci způsobu podle vynálezu se anthracyklin vzorce Ia nebo Ib obecně podává v průběhu terapie v dávce asi 0,1 až asi 200 mg/m2 tělesného povrchu. Výhodněji se v průběhu terapie používá dávka od asi 1 do asi 50 mg/m2 tělesného povrchu.
Při aplikaci způsobu podle vynálezu se inhibitor topoizomerázy I obecně podává v průběhu terapie v dávce asi 1 až asi 1000 mg/m2 tělesného povrchu po dobu jednoho až asi 5 po sobě jdoucích dnech. Výhodněji se v průběhu terapie používá dávka od asi 100 do asi 500 mg/m2 tělesného povrchu denně po dobu asi pěti po sobě jdoucích dnech.
Protinádorová terapie podle vynálezu je zvláště vhodná pro léčení nádorů prsu, vaječníku, plic, tlustého střeva, ledvin a mozku u savců včetně lidí.
Další aspekt vynálezu se týká přípravy farmaceutické kompozice obsahující účinné množství anthracyklinu vzorce Ia pro léčbu mozkových nádorů a rovněž použití anthracyklinu vzorce Ia pro léčbu mozkových nádorů. Skutečností je, že anthracyklin vzorce Ia proniká krevní bariérou mozku a vykazuje účinnost vůči intrakraniálně implantovaným nádorům.
Jak je uvedeno výše, účinek anthracyklinu vzorce Ia nebo Ib a inhibitoru topoizomerázy jako je derivát kamptothecinu, se významně zvyšuje bez současného zvyšování toxicity. Jinými slovy
-2CZ 295368 B6 kombinovaná terapie podle vynálezu zvyšuje protinádorové účinky alkylačního prostředku anthracyklinu a inhibitoru topoizomerázy I a tím poskytuje nejúčinnější a nejméně toxickou léčbu nádorů. Tyto přídavné účinky kombinované přípravku podle vynálezu znázorňují například následující testy in vivo, které jsou určeny pouze pro další objasnění vynálezu a vynález nijak neomezují.
Příklady provedení vynálezu
V tabulce 1 jsou uvedené výsledky antileukemické účinnosti na diseminovanou L1210 myší leukémii pomocí kombinace sloučeniny Ia s CPT-11. Při samotném podávání dávky 20 mg/kg CPT-11 (dny +1,2) a dávek samotné sloučeniny Ia 2,9 a 3,8 mg/kg (den +3) byly, aniž by došlo k projevům toxicity, zjištěné hodnoty ILS % v uvedeném pořadí 100, 92 a 108; spojením podávání CPT-11 a Ia ve stejných dávkách 2,9 a 3,8 a podle stejného plánu dávkování, bylo zjištěno zvýšení účinnosti s hodnotami ILS % 375 (u 3/10 léčených myší) a >950 (u 8/10 léčených myší), z čehož vyplývá synergický efekt.
V těchto testech se sloučenina Ia rozpustí ve směsi [CremophorR/EtOH v poměru 6,5:3,5]/[fyziologický solný roztok] v poměru 20/80 obj./obj., zatímco CPT-11 a rozpouští ve vodě.
Účinnost na modelu tumoru implantovaného do mozku
Mozkové tumory/metastázy z obecného hlediska převážně nereagují na cytostatika vzhledem k tomu, že tato léčiva nejsou schopná překonat krevní bariéru v mozku. Protože výsledky ukázaly na to, že anthracykliny vzorce Ia překonávají krevní bariéru v mozku, bylo provedeno hodnocení protinádorové účinnosti anthracyklinů vzorce Ia vůči intrakraniálně implantovaným nádorovým buňkám P388 myším. Tato sloučenina byla podávána i.v. způsobem ve dnech 1,5,9. Výsledky jsou uvedené v tabulce 2 a vyplývá z nich, že anthracyklin vzorce Ia vykazuje uspokojivou protinádorovou účinnost vyjádřenou hodnotou ILS % 46 při optimální kumulativní dávce 8,1 mg/kg.
Tabulka 1
Antileukemická účinnost sloučeniny Ia ve spojení s CPT-11 vůči diseminované LI2101
| Sloučenina | Plán léčby | Dávka2 (mg/kg/den) | ILS %3 | Tox4 | LTS5 |
| CPT-11 | iv+1,2 | 20 | 100 | 0/10 | 1/10 |
| Ia | iv +3 | 2,9 | 92 | 0/10 | 0/10 |
| 3,8 | 108 | 0/10 | 0/10 | ||
| CPT-11 + | iv+1,2 | 20 | 375 | 0/10 | 3/10 |
| Ia | iv +3 | 2,9 | |||
| CPT-11 + | iv+1,2 | 20 | >950 | 0/10 | 8/10 |
| Ia | iv +3 | 3,8 |
1) Leukemické buňky L1210 (105/myš) se aplikují i.v. injekcí v den 0.
2) Léčba počíná i.v. podáním v den 1 po transplantaci nádorových buněk (den 0).
3) Zvýšení doby života: [(střední doba přežití léčených myší/střední doba přežití kontrolních zvířat) x 100] - 100.
4) Počet úmrtí z důvodů toxicity/počet myší.
5) Počet dlouhodobě přežívajících myší (> 60 dní) na konci pokusů.
Tabulka 2
Účinnost na intrakraniálně transplantovanou myší leukémii P3881
| Sloučenina | Dávka2 | ILS %3 | Tox4 |
| Ia | 2,1 | 44 | 0/20 |
| 2,7 | 46 | 1/20 |
1) Leukemické buňky P388 (104/myš) se aplikují intrakraniální injekcí v den 0.
2) Léčba počíná i.v. podáním 1, 5, a 9 den po transplantaci nádorových buněk (den 0). Sloučenina Ia byla rozpuštěna v 10% Tweenu 80.
3) Zvýšení doby života: [(střední doba přežití léčených myší/střední doba života kontrolních zvířat) x 100] - 100.
4) Počet úmrtí z důvodů toxicity/počet myší.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Prostředky, vyznačující se tím, že obsahují anthracyklin vzorce Ia nebo Ib a protinádorově působící inhibitor topoizomerázy I v kombinovaném přípravku pro současné, samostatné nebo sekvenční použití při protinádorové léčbě.
- 2. Prostředky podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitor topoizomerázy I je ze skupiny zahrnující kamptotecin, 9-aminokamptotecin, irinotekan (CPT-11), topotekan, 7-ethyl10-hydroxy-kamptotecin, GI 147211 a 9-nitrokamptotecin.
- 3. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič nebo přísadu, a jako účinnou složku anthracyklin vzorce Ia nebo Ib podle nároku 1 a protinádorově působící inhibitor topoizomerázy I.-4CZ 295368 B6
- 4. Kompozice podle nároku 3, vyznačující se t í m , že inhibitor topoizomerázy I je ze skupiny zahrnující kamptotecin, 9-aminokamptotecin, irinotekan (CPT-11), topotekan, 7ethyl-10-hydroxy-kamptotecin, GI 147211 a 9-nitrokamptotecin.
- 5. Použití antracyklinu vzorce Ia nebo Ib podle nároku 1 a protinádorově působícího inhibitoru topoizomerázy I při přípravě léčiva vhodného k protinádorově léčbě.
- 6. Použití podle nároku 5, kde inhibitor topoizomerázy I je ze skupiny zahrnující kamptotecin, 9-aminokamptotecin, irinotekan (CPT-11), topotekan, 7-ethyl-10-hydroxy-kamptotecin, GI 147211 a 9-nitrokamptotecin.
- 7. Použití anthracyklinu vzorce Ia podle nároku 1 při přípravě léčiva použitelného pro léčbu mozkových nádorů.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9806324.1A GB9806324D0 (en) | 1998-03-24 | 1998-03-24 | Antitumour synergetic composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003493A3 CZ20003493A3 (cs) | 2001-02-14 |
| CZ295368B6 true CZ295368B6 (cs) | 2005-07-13 |
Family
ID=10829188
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003493A CZ295368B6 (cs) | 1998-03-24 | 1999-03-19 | Protinádorová kompozice obsahující synergicky působící kombinaci derivátu anthracyklinu s derivátem kamptotecinu |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6403563B1 (cs) |
| EP (1) | EP1067941B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002507571A (cs) |
| KR (1) | KR20010034619A (cs) |
| CN (2) | CN1150002C (cs) |
| AR (1) | AR018166A1 (cs) |
| AT (1) | ATE271388T1 (cs) |
| AU (1) | AU758191B2 (cs) |
| BR (1) | BR9908391A (cs) |
| CA (1) | CA2324610A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ295368B6 (cs) |
| DE (1) | DE69918819T2 (cs) |
| DK (1) | DK1067941T3 (cs) |
| EA (1) | EA003134B1 (cs) |
| ES (1) | ES2226366T3 (cs) |
| GB (1) | GB9806324D0 (cs) |
| HU (1) | HUP0101615A3 (cs) |
| ID (1) | ID26091A (cs) |
| IL (1) | IL138035A0 (cs) |
| MY (1) | MY133016A (cs) |
| NO (1) | NO20004703L (cs) |
| NZ (1) | NZ507570A (cs) |
| PL (1) | PL343098A1 (cs) |
| PT (1) | PT1067941E (cs) |
| SI (1) | SI1067941T1 (cs) |
| TW (1) | TW576740B (cs) |
| UA (1) | UA63000C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999048503A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA992255B (cs) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6820065B1 (en) * | 1998-03-18 | 2004-11-16 | Ascom Hasler Mailing Systems Inc. | System and method for management of postage meter licenses |
| GB9904387D0 (en) * | 1999-02-25 | 1999-04-21 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumour synergistic composition |
| GB9909925D0 (en) | 1999-04-29 | 1999-06-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined preparations comprising anthracycline derivatives |
| GB9916882D0 (en) * | 1999-07-19 | 1999-09-22 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumor synergistic composition |
| GB9926843D0 (en) * | 1999-11-12 | 2000-01-12 | Pharmacia & Upjohn Spa | Lipid complex of alkycyclines |
| US6627614B1 (en) * | 2002-06-05 | 2003-09-30 | Super Gen, Inc. | Sequential therapy comprising a 20(S)-camptothecin and an anthracycline |
| EP1985286A1 (en) * | 2007-04-24 | 2008-10-29 | Biocompatibles UK Limited | Microspheres for treatment of brain tumours |
| US8349764B2 (en) | 2007-10-31 | 2013-01-08 | Molycorp Minerals, Llc | Composition for treating a fluid |
| US20090107925A1 (en) * | 2007-10-31 | 2009-04-30 | Chevron U.S.A. Inc. | Apparatus and process for treating an aqueous solution containing biological contaminants |
| US20110207760A1 (en) * | 2010-02-23 | 2011-08-25 | Valery Alakhov | Sn-38 compositions |
| EP3012329B1 (en) | 2010-06-18 | 2017-10-25 | Myriad Genetics, Inc. | Methods and materials for assessing loss of heterozygosity |
| DK2609216T3 (en) | 2010-08-24 | 2016-09-12 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Methods to predict anti-cancer response |
| US9233863B2 (en) | 2011-04-13 | 2016-01-12 | Molycorp Minerals, Llc | Rare earth removal of hydrated and hydroxyl species |
| EP2721181B1 (en) | 2011-06-17 | 2019-12-18 | Myriad Genetics, Inc. | Methods and materials for assessing allelic imbalance |
| WO2013096843A1 (en) | 2011-12-21 | 2013-06-27 | Myriad Genetics, Inc. | Methods and materials for assessing loss of heterozygosity |
| CA3080441A1 (en) | 2012-02-23 | 2013-09-06 | The Children's Hospital Corporation | Methods for predicting anti-cancer response |
| CA3126823C (en) | 2012-06-07 | 2023-04-04 | Institut Curie | Methods for detecting inactivation of the homologous recombination pathway (brca1/2) in human tumors |
| WO2014160080A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Children's Medical Center Corporation | Cancer diagnosis, treatment selection and treatment |
| ES2777228T3 (es) | 2013-04-05 | 2020-08-04 | Myriad Genetics Inc | Métodos para evaluar la deficiencia de recombinación homóloga y predecir la respuesta al tratamiento del cáncer |
| EP4023765A1 (en) | 2013-12-09 | 2022-07-06 | Institut Curie | Methods for detecting inactivation of the homologous recombination pathway (brca1/2) in human tumors |
| KR20160132076A (ko) | 2014-03-07 | 2016-11-16 | 몰리코프 미네랄스, 엘엘씨 | 비소 제거 특성이 뛰어난 세륨(iv) 산화물 |
| PT3180447T (pt) | 2014-08-15 | 2020-06-18 | Myriad Genetics Inc | Métodos e materiais para avaliar a deficiência de recombinação homóloga |
| EP4141127B1 (en) | 2021-08-30 | 2024-10-09 | Zentrum Familiärer Brust- und Eierstockkrebs Universitätsklinik Köln | Method for assessing homologous recombination deficiency in ovarian cancer cells |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9114549D0 (en) * | 1991-07-05 | 1991-08-21 | Erba Carlo Spa | Mono and bis alkylamino-anthracyclines |
| GB9325417D0 (en) * | 1993-12-13 | 1994-02-16 | Erba Carlo Spa | 3'- aziridino-anthracycline derivatives |
-
1998
- 1998-03-24 GB GBGB9806324.1A patent/GB9806324D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-02-25 TW TW088102834A patent/TW576740B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-03-19 NZ NZ507570A patent/NZ507570A/xx unknown
- 1999-03-19 US US09/646,096 patent/US6403563B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-19 CN CNB998043141A patent/CN1150002C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-19 BR BR9908391-4A patent/BR9908391A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-03-19 HU HU0101615A patent/HUP0101615A3/hu unknown
- 1999-03-19 CA CA002324610A patent/CA2324610A1/en not_active Abandoned
- 1999-03-19 AT AT99914528T patent/ATE271388T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-03-19 JP JP2000537551A patent/JP2002507571A/ja not_active Withdrawn
- 1999-03-19 UA UA2000105982A patent/UA63000C2/uk unknown
- 1999-03-19 KR KR1020007010503A patent/KR20010034619A/ko not_active Ceased
- 1999-03-19 EA EA200000978A patent/EA003134B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-19 IL IL13803599A patent/IL138035A0/xx unknown
- 1999-03-19 PL PL99343098A patent/PL343098A1/xx unknown
- 1999-03-19 ES ES99914528T patent/ES2226366T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-19 WO PCT/EP1999/001897 patent/WO1999048503A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-03-19 DK DK99914528T patent/DK1067941T3/da active
- 1999-03-19 CZ CZ20003493A patent/CZ295368B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-19 AU AU33314/99A patent/AU758191B2/en not_active Ceased
- 1999-03-19 CN CNA2004100317041A patent/CN1528334A/zh active Pending
- 1999-03-19 ID IDW20001882A patent/ID26091A/id unknown
- 1999-03-19 EP EP99914528A patent/EP1067941B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-19 PT PT99914528T patent/PT1067941E/pt unknown
- 1999-03-19 DE DE69918819T patent/DE69918819T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-19 SI SI9930675T patent/SI1067941T1/xx unknown
- 1999-03-22 MY MYPI99001071A patent/MY133016A/en unknown
- 1999-03-22 AR ARP990101246A patent/AR018166A1/es unknown
- 1999-03-23 ZA ZA9902255A patent/ZA992255B/xx unknown
-
2000
- 2000-09-20 NO NO20004703A patent/NO20004703L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ295368B6 (cs) | Protinádorová kompozice obsahující synergicky působící kombinaci derivátu anthracyklinu s derivátem kamptotecinu | |
| EP1165069B1 (en) | Antitumour synergistic composition | |
| US6586428B2 (en) | Combined preparations comprising morpholine anthracyclines and anticancer agent | |
| US6593303B1 (en) | Anti-tumor synergetic composition | |
| EP1200099B1 (en) | Synergistic composition comprising daunorubicin derivatives and antimetabolite compounds | |
| HK1065252A (en) | Antitumor composition containing a synergistic combination of an anthracycline derivative with a camptothecin derivate | |
| HK1096867A (en) | Combined preparations comprising anthracycline derivatives | |
| HK1068786A (en) | Combined preparations comprising anthracycline derivatives | |
| HK1096538A (en) | Combined preparations comprising anthracycline derivatives | |
| HK1116409A (en) | Combination chemotherapy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000319 |