ES2226366T3 - Composicion antitumoral que contiene una combustion de un derivado de antraciclina y un derivado de camptotecina. - Google Patents

Abstract

Productos que contienen una antraciclina de fórmula Ia ó Ib: **(Fórmula)** y un inhibidor antineoplásico de la topoisomerasa I en forma de una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de tumores.

Description

Composición antitumoral que contiene una combinación de un derivado de antraciclina y un derivado de camptotecina.

La presente invención se refiere en general al campo del tratamiento del cáncer y, más concretamente, proporciona una composición antitumoral que comprende una antraciclina alquilante y un inhibidor de la topoisomerasa I, con un efecto antineoplásico sinérgico.

Zhang, S. D. et al., "Inhibitory effects of homoharringtonine and hydroxycamptothecin in combination with other agents on cancer cell growth", Asia Pac. J. Pharmacol., 1992, 191-5 describe ensayos in vitro que muestran el aumento de la citotoxicidad de la hidroxicamptotecina en combinación con otros fármacos, incluyendo la doxorrubicina.

Eder J. P. et al. "Sequence effect of irinotecan (CPT-11) and topoisomerase II inhibitors in vivo", Cancer Chemother. Pharmacol., 1998, 42 (4), págs. 327-335 explora el efecto terapéutico in vivo de la secuencia en la combinación de CPT-11 con otros fármacos, incluida la doxorrubicina.

La presente invención proporciona, en un primer aspecto, una composición farmacéutica para su uso en la terapia antineoplásica en mamíferos, incluidos los humanos, que comprende

- una antraciclina de fórmula Ia ó Ib:

1

- un inhibidor antineoplásico de la topoisomerasa I, y un vehículo o un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Los nombres químicos de las antraciclinas de fórmula Ia y Ib son 4-desmetoxi-3'-desamino-3'-aziridinil-4'-metansulfonil daunorrubicina (Ia) y 4-desmetoxi-N,N-bis(2-cloroetil)-4'-metansulfonil daunorrubicina (Ib). Estas antraciclinas se describieron en Anticancer Drug Design (1995), vol. 10, 641-653, y se reivindicaron respectivamente en los documentos US-A-5.532.218 y US-A-5.496.800. Ambos compuestos se intercalan en el ADN a través del cromóforo y alquilan la guanina en la posición N^{7} en el surco menor del ADN a través de su resto reactivo en la posición 3' del aminoazúcar. Los compuestos Ia y Ib son capaces de evitar la resistencia de toda la mayoría de tipos de citotóxicos, lo que indica que los compuestos representan una nueva clase de fármacos alquilantes.

En varias publicaciones científicas se describen inhibidores de la topoisomerasa I, véase por ejemplo la revisión de M. L. Rothenberg, "Topoisomerase I Inhibitors; Review and update", Annals of Oncology, 8: 837-855, 1997. Típicamente, un inhibidor de la topoisomerasa I es la camptotecina o su derivado sustituido sobre el anillo de quinolina o en la posición 20-OH. Los ejemplos de un inhibidor específico de la topoisomerasa I para usarse en la presente invención son: camptotecina, 9-aminocamptotecina, irinotecán (CPT-11), topotecán, 7-etil-10-hidroxi-camptotecina, Gl 147211 y 9-nitrocamptotecina. Todos estos derivados de la camptotecina se conocen, véase por ejemplo Medicinal Research Reviews, Vol 17, nº4, 367-425, 1997. El irinotecán (CPT-11) es el inhibidor de la topoisomerasa I preferido para usarse en la presente invención. La presente invención también proporciona un producto que comprende una antraciclina de fórmula Ia ó Ib como se ha definido antes y un inhibidor antineoplásico de la topoisomerasa I, en forma de preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en la terapia antitumoral.

Por la expresión "un efecto antineoplásico sinérgico" como se usa en la presente memoria se entiende la inhibición del crecimiento tumoral, preferiblemente la regresión completa del tumor, administrando una cantidad eficaz de la combinación de una antraciclina de fórmula Ia ó Ib como se ha definido antes y un inhibidor de la topoisomerasa I a mamíferos, incluido un humano.

Por el término "administrado" o "administrando", como se usa en la presente memoria, se entiende la administración parenteral y/u oral. Por "parenteral" se entiende la administración intravenosa, subcutánea e intramuscular. Para el uso en la terapia antineoplásica de la composición farmacéutica de la presente invención, la antraciclina se puede administrar simultáneamente con el compuesto con actividad inhibidora de la topoisomerasa I, por ejemplo de la clase de análogos de la camptotecina, o los compuestos se pueden administrar de forma secuencial, en cualquier orden. Se apreciará que el método preferido y el orden de administración efectivos variará de acuerdo con, entre otras cosas, la formulación particular de la antraciclina de fórmula la ó Ib a utilizarse, la formulación particular del inhibidor de la topoisomerasa a utilizar, tal como uno de la clase de los análogos de la camptotecina, el modelo concreto de tumor a tratar, y el huésped concreto a tratar.

De acuerdo con la invención objeto, para la administración de la antraciclina de fórmula la ó Ib, el desarrollo del tratamiento generalmente empleado es de 0,1 a 200 mg/m^{2} de superficie corporal. Más preferiblemente, el desarrollo del tratamiento empleado es de 1 a 50 mg/m^{2} de superficie corporal.

De acuerdo con la invención objeto, para la administración del inhibidor de la topoisomerasa I, el desarrollo del tratamiento generalmente empleado es de 1 a 1000 mg/m^{2} de superficie corporal, durante uno a cinco días consecutivos. Más preferiblemente, el desarrollo del tratamiento empleado es de 100 a 500 mg/m^{2} de superficie corporal al día, durante aproximadamente cinco días consecutivos.

En concreto, la terapia antineoplásica de la presente invención es adecuada para tratar los tumores de mama, ovarios, pulmón, colon, riñón y cerebro en mamíferos, incluidos los humanos.

En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a la preparación de una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de una antraciclina de fórmula la para el tratamiento de tumores cerebrales. En efecto, la antraciclina de fórmula la cruza la barrera hematoencefálica y mostró una actividad frente a los tumores implantados intracranealmente. Como se ha expuesto antes, el efecto de una antraciclina de fórmula Ia ó Ib y un inhibidor de la topoisomerasa I, tal como un derivado de la camptotecina, aumenta significativamente sin un aumento paralelo de la toxicidad. En otras palabras, la terapia combinada de la presente invención potencia los efectos antitumorales de la antraciclina alquilante y del inhibidor de la topoisomerasa I y por tanto proporciona el tratamiento más eficaz y menos tóxico para tumores. Las acciones sobreañadidas de la preparación combinada de la presente invención se muestran por ejemplo mediante los siguientes ensayos in vivo.

La tabla 1 muestra la actividad antileucémica en la leucemia murina diseminada L1210 obtenida combinando Ia con CPT-11. A la dosis de 20 mg/kg de sólo CPT-11 (días +1,2) y a las dosis de 2,9 y 3,8 mg/kg de sólo Ia (día +3) se asociaron, sin toxicidad, los valores de % ALV de 100, 92 y 108, respectivamente; combinando CPT-11 y Ia a las mismas dosis de 2,9 con el mismo programa, se observó un aumento de actividad con valores de % ALV de 375 (con 3/10 ratones curados) y >950 (con 8/10 ratones curados), lo que indica un efecto sinérgico.

Para estos experimentos se solubilizó Ia en [Cremophor®/EtOH = 6.5:3.5]/[solución salina normal)= 20/80 v/v, mientras que CPT-11 se solubilizó en agua.

Actividad frente al modelo de tumor implantado en el cerebro

Generalmente, los tumores y metástasis cerebrales son en su mayor parte insensibles, ya que los fármacos citotóxicos no pueden atravesar la barrera hematoencefálica. Como los datos mostraron que la antraciclina de fórmula la cruza la barrera hematoencefálica, se analizó la eficacia antitumoral de la antraciclina de fórmula la frente a células tumorales P388 implantadas intracranealmente en ratones. El compuesto se administró por vía intravenosa, en los días 1, 5, 9. Los resultados mostrados en la tabla 2 muestran que la antraciclina de fórmula la presentó una actividad antitumoral expresada por el valor de % ALV de 46, a la máxima dosis acumulada de 8,1 mg/kg.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 1

2

1)	\begin{minipage}[t]{145mm} Las células de leucemia L1210 (10^{5}/ratón) se inyectan por vía intravenosa el día 0. \end{minipage}
2)	\begin{minipage}[t]{145mm} El tratamiento se administra por vía intravenosa comenzando un día 1 después del trasplante del tumor (día 0). \end{minipage}
3)	\begin{minipage}[t]{145mm} Aumento en la longitud de vida: [(mediana del tiempo de supervivencia de ratones tratados/mediana del tiempo de supervivencia de los controles) x 100]-100. \end{minipage}
4)	Números de muertes tóxicas/número de ratones.
5)	Supervivientes de largo plazo (>60 días) al término de los experimentos.

TABLA 2

3

1)	\begin{minipage}[t]{135mm} Las células de leucemia P388 (10^{4}/ratón) se inyectaron intracranealmente a día 0. \end{minipage}
2)	\begin{minipage}[t]{135mm} El tratamiento se administra por vía intravenosa a día 1, 5, 9 después del trasplante del tumor (día 0). la se solubilizó en Tween 80 al 10%. \end{minipage}
3)	\begin{minipage}[t]{135mm} Aumento en la longitud de vida: [(mediana del tiempo de supervivencia de ratones tratados/mediana del tiempo de supervivencia de los controles) x 100]-100. \end{minipage}
4)	Números de muertes tóxicas/número de ratones.

Claims (7)

1. Productos que contienen una antraciclina de fórmula Ia ó Ib:

4

y un inhibidor antineoplásico de la topoisomerasa I en forma de una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de tumores.

2. Productos según la reivindicación 1 en los que el inhibidor de la topoisomerasa I es camptotecina, 9-aminocamptotecina, irinotecán (CPT-11), topotecán, 7-etil-10-hidroxi-camptotecina, GI 147211 ó 9-nitrocamptotecina.

3. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo o un excipiente farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una antraciclina de fórmula Ia ó Ib como se define en la reivindicación 1 y un inhibidor antineoplásico de la topoisomerasa I.

4. Una composición según la reivindicación 3 en la que el inhibidor de la topoisomerasa I es camptotecina, 9-aminocamptotecina, irinotecán (CPT-11), topotecán, 7-etil-10-hidroxi-camptotecina, Gl 147211 ó 9-nitrocamptotecina.

5. Uso de una antraciclina de fórmula Ia ó Ib como se define en la reivindicación1 y un inhibidor antineoplásico de la topoisomerasa I en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de tumores.

6. Uso según la reivindicación 5 en el que el inhibidor de la topoisomerasa I es camptotecina, 9-aminocamptotecina, irinotecán (CPT-11), topotecán, 7-etil-10-hidroxi-camptotecina, Gl 147211 ó 9-nitrocamptotecina.

7. Uso de una antraciclina de fórmula la como se define en la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de tumores cerebrales.