ES2261448T3 - Terapia combinada contra tumores que comprende derivados de distamicina acriloil sustituidos e inhibidores topoisomerasa i y ii. - Google Patents

Terapia combinada contra tumores que comprende derivados de distamicina acriloil sustituidos e inhibidores topoisomerasa i y ii.

Info

Publication number
ES2261448T3
ES2261448T3 ES01956495T ES01956495T ES2261448T3 ES 2261448 T3 ES2261448 T3 ES 2261448T3 ES 01956495 T ES01956495 T ES 01956495T ES 01956495 T ES01956495 T ES 01956495T ES 2261448 T3 ES2261448 T3 ES 2261448T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
amino
topoisomerase
methyl
inhibitor
carbonyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01956495T
Other languages
English (en)
Inventor
Maria Cristina Rosa Geroni
Paolo Cozzi
Italo Beria
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nerviano Medical Sciences SRL
Original Assignee
Nerviano Medical Sciences SRL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nerviano Medical Sciences SRL filed Critical Nerviano Medical Sciences SRL
Application granted granted Critical
Publication of ES2261448T3 publication Critical patent/ES2261448T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo; - un derivado acriloil distamicina de fórmula (I): (Ver fórmula) en la que: R1 es un átomo de bromo o cloro; R2 es una distamicina o un grupo de fórmula (II); (Ver fórmula) en la que m es 0; n es 4; r es 0; X e Y son ambos un grupo CH; B es el grupo (Ver fórmula) en el que R5, R6 y R7, iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo C1-C4; o una sal farmacéuticamente aceptable de ellos; y un inhibidor anti-neoplásico topoisomerasa I o II.

Description

Terapia combinada contra tumores que comprende derivados de distamicina acriloil sustituidos e inhibidores topoisomerasa I y II.
La presente invención se refiere al campo de tratamiento contra el cáncer y proporciona una composición antitumoral que comprende un derivado de distamicina acriloil sustituido, más particularmente, a un derivado de distamicina \alpha-bromo - o \alpha-cloro-acriloil sustituido, y un inhibidor topoisomerasa de tipo I o II, que tienen un efecto anti-neoplásico sinérgico.
La distamicina A y los análogos de ella, en adelante nos referimos brevemente a ellos como distamicina y derivados similares a la distamicina, son conocidos por la técnica como agentes citotóxicos útiles en la terapia antitumoral.
La distamicina A es una sustancia antibiótica con actividad antiviral y antiprotozóica, con una estructura polipirrólica [Nature 203: 1064 (1964); J. Med. Chem. 32: 774-778 (1989)].
Las solicitudes de patente internacionales WO 90/11277, WO 98/04524, WO 98/21202, WO 99/50265, WO 99/50266 y WO 01/40181 (reivindicando prioridad de la patente británica nº 99287039), todas en nombre del propio solicitante y con ello incorporadas por referencia, revelan derivados acriloil distamicina en los que la mitad amidino de la distamicina se substituye opcionalmente por grupos terminales que contienen nitrógeno tales como, por ejemplo, cianamidino, N-metilamidino, guanidino, carbamoil, amidoxima, ciano y similares, y/o en los que la estructura polipirrólica de la distamicina, o parte de ella, es reemplazada variando las mitades carboxílica o heterocíclica.
En particular, WO 98/04524 se refiere a algunos derivados distamicina, a un proceso para prepararlos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a sus usos en terapia, particularmente como agentes antitumorales y antivirales. Los derivados revelados por WO 98/04524 pertenecen a una nueva clase de derivados distamicina en los que el grupo formil distamicina es sustituido por una mitad acriloilo y el grupo amidina es sustituido por diferentes grupos temrinales que contienen nitrógeno. WO 98/04524 muestra que estos derivados muestran valiosas propiedades biológicas.
WO 99/50266 se refiere a agentes antitumorales alquilantes análogos a la distamicina A, a un proceso para prepararlos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como agentes terapéuticos. Los derivados revelados por WO 99/50266 pertenecen a una nueva clase de derivados distamicina en los que el grupo formil distamicina es sustituido por anillos benzoheterocíclicos que contienen grupos alquilantes y la mitad amidino es sustituida por diferentes grupos terminales que contienen nitrógeno. WO 99/50266 muestra que estos derivados muestran valiosas propiedades biológicas.
WO 98/21202 se refiere a derivados distamicina, a un proceso para prepararlos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a sus usos en terapia, particularmente como agentes antitumorales y antivirales. Los derivados revelados por WO 98/21202 pertenecen a una nueva clase de derivados distamicina en los que el grupo formil distamicina es sustituido por un anillo benzoheterocíclico que contiene un grupo alquilante. WO 98/21202 muestra que estos derivados muestran valiosas propiedades biológicas.
La presente invención proporciona, en un primer aspecto, una composición farmacéutica para el uso en terapia anti-neoplásica en mamíferos, incluyendo humanos, que comprende un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable;
- un derivado acriloil distamicina de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
R1 es un átomo de bromo o cloro;
R2 es una distamicina o un grupo de fórmula (II) como se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de ellos; y
- un inhibidor topoisomerasa de tipo I o II.
La presente invención incluye, dentro de su alcance, las composiciones farmacéuticas que comprenden cualquiera de los posible isómeros cubiertos por los compuestos de fórmula (I), considerados ambos separadamente o en una mezcla, así como los metabolitos y los bio-precursores farmacéuticamente aceptables (también conocidos como pro-fármacos) de los compuestos de fórmula (I).
En la presente descripción, a menos que se especifique de otro modo, con el término distamicina o estructura similar a la distamicina R2 se entiende cualquier mitad de fórmula (II) cercana estructuralmente a la propia distamicina, por ejemplo, mediante la sustitución opcional de la mitad amidino terminal de la distamicina y/o su estructura polipirrólica, o parte de ella.
Los inhibidores topoisomerasa I o II son conocidos por la técnica porque se describen en varias publicaciones científicas.
Los representantes principales de los inhibidores topoisomerasa I son derivados camptotecina como, por ejemplo, CPT-11, topotecan, 9-amino-camptotecina, 9-nitro-camptotecina y 10,11-metilendioxi-camptotecina.
Entre los inhibidores topoisomerasa II se encuentran, en particular, los derivados antraciclina tales como doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, nemorubicina e idarubicina; los compuestos epipodofilotoxina etopósido y tenipósido; los derivados antraquinona como mitoxantrona y losoxantrona; los derivados acridina como amsacrina y dactinomicina. Véase, como referencia, Cancer, Principles and Practice of Oncology, Lippincott-Raven Ed. (1997), 452-467.
Según una realización preferible de la presente invención, con ello se proporcionan las composiciones farmacéuticas de arriba, en las que los inhibidores topoisomerasa son inhibidores topoisomerasa II, en particular doxorubicina y etopósido.
Según otra realización preferible de la invención, se proporcionan con esto las composiciones farmacéuticas de arriba, en las que dentro del derivado acriloil distamicina de fórmula (I), R1 tiene el significado indicado arriba y R2 es el grupo de fórmula (II) de abajo:
2
en la que
m es 0;
n es 4;
r es 0;
X e Y son ambas un grupo CH:
B es el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R5, R6 y R7, iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo C1-C4.
En la presente descripción, a menos que se especifique de otro modo, con el término grupo alcoxi o alquilo C1-C4 se entiende un grupo lineal o ramificado seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropixi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi o ter-butoxi.
Son incluso más preferibles las composiciones farmacéuticas de la invención que comprenden los derivados acriloil distamicina de fórmula (I) de arriba, en los que R1 es bromo o cloro; R2 es el grupo de fórmula (II) de arriba en el que r es 0, m es 0, n es 4 y B tiene los significados indicados arriba.
Son aún más preferibles, dentro de esta clase, las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de fórmula (I), en los que R1 es bromo o cloro; R2 es el grupo de fórmula (II) de arriba en el que r es 0, m es 0, n es 4, X e Y son ambos grupos CH y B es:
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R5, R6 y R7, iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo C1-C4.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) son aquellas con ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, acético, propiónico, succínico, malónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico, p-toluenosulfónico y similares.
Son ejemplos de derivados acriloil distamicina de fórmula (I) preferibles, dentro de las composiciones objeto de la invención, opcionalmente en forma de sales farmacéuticamente aceptables, preferiblemente con ácido clorhídrico:
1. Hidrocloruro de N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metil]amino}etil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida;
2. Hidrocloruro de N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metil]amino}etil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-cloroacriloil)amino]-1-metil-
1H-pirrol-2-carboxamida;
Los compuestos de fórmula (I) de arriba, tanto los identificados específicamente como tales o por medio de la fórmula general, son conocidos o se preparan fácilmente según métodos conocidos, como se indica, por ejemplo, en las solicitudes de patente internacionales arriba mencionadas WO 90/11277, WO 98/04524, WO 98/21202, WO 99/50265, WO 99/50266 y WO 01/40181.
La presente invención proporciona además un producto que comprende un derivado acriloil distamicina de fórmula (I), como se define arriba, y un inhibidor anti-neoplásico topoisomerasa I o II, como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en la terapia antitumoral.
Otro aspecto de la presente invención es proporcionar el uso de los derivados acriloil distamicina de fórmula (I) de arriba y un inhibidor anti-neoplásico topoisomerasa I o II en cantidades efectivas para producir un efecto anti-neoplásico sinérgico en la preparación de un medicamento para el uso en la terapia de combinación para el tratamiento de un mamífero, incluyendo humanos, que sufre de un estado de enfermedad anti-neoplásico.
Incluso aunque no represente un aspecto de la presente invención, se apunta que una preparación combinada que comprende un inhibidor anti-neoplásico topoisomerasa I o II y un derivado acriloil distamicina de fórmula (I), como se define arriba, en cantidades efectivas para producir un efecto anti-neoplásico sinérgico, es apropiado para reducir los efectos secundarios causados por la terapia anti-neoplásica con un agente anti-neoplásico en un mamífero necesitado de ella, incluyendo humanos.
Con el término "efecto anti-neoplásico sinérgico", como se usa aquí, se indica la inhibición del crecimiento del tumor, preferiblemente la regresión completa del tumor, mediante administración a mamíferos, incluyendo humanos, de una cantidad efectiva de la combinación que comprende un derivado acriloil distamicina de fórmula (I) y un inhibidor topoisomerasa I o II.
Con el término "administrado" o "administración", como se usa aquí, se indica la administración parenteral y/u oral; el término "parenteral" significa administración intravenosa, subcutánea e intramuscular.
En el uso de la presente invención, el derivado acriloil distamicina se puede administrar simultáneamente con el compuesto que tiene la actividad inhibidora topoisomerasa I o II, por ejemplo con un compuesto de la clase camptotecina, antraciclina, nitoxantrona, epipodofilotoxina, o acridina. De forma alternativa, ambos compuestos se pueden administrar de forma secuencial en cualquier orden.
A este respecto, se aprecia que el uso actual preferible y el orden de administración variará de acuerdo con, entre otros, la formulación particular de la acriloil distamicina de fórmula (I) que se usa, la formulación particular del inhibidor topoisomerasa I o II que se usa, por ejemplo las camptotecinas tales como CPT-11, topotecano, 9-AC; las antraciclinas tales como doxorubicina, daimorubicina, epirubicina, idarubicina, nemorubicina; las antraquinonas tales como mitoxantrona y losoxantrona, las epidofilotoxinas tales como etopósido, tenipósido; los derivados de acridina tales como amascrina y dactinomicina, el modelo particular de tumor que se trata, así como el huésped particular que se trata.
Para administrar el derivado acriloil distamicina de fórmula (I), de acuerdo con el uso de la invención, el curso de la terapia empleado generalmente comprende dosis que varían desde aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 100 mg/m2 de área superficial del cuerpo y, más preferiblemente, desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 50 mg/m2 de área superficial del cuerpo.
Para la administración del inhibidor topoisomerasa I o II, según el uso de la invención, el curso de la terapia empleada generalmente comprende
- cuando se administran camptotecinas: las dosis varían desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1000 mg/m2 de área superficial del cuerpo y, más preferiblemente, desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 500 mg/m2 de área superficial del cuerpo.
- cuando se administran antraciclinas: las dosis varían desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 1000 mg/m2 de área superficial del cuerpo y, más preferiblemente, desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 500 mg/m2 de área superficial del cuerpo.
- cuando se administran epidofilotoxinas: las dosis varían desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 500 mg/m2 de área superficial del cuerpo y, más preferiblemente, desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 100 mg/m2 de área superficial del cuerpo.
- cuando se administran antraquinonas: las dosis varían desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 300 mg/m2 de área superficial del cuerpo y, más preferiblemente, desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 100 mg/m2 de área superficial del cuerpo.
- cuando se administran acridina y dactinomicina: las dosis varían desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1000 mg/m2 de área superficial del cuerpo y, más preferiblemente, desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 500 mg/m2 de área superficial del cuerpo.
El uso de la presente invención es particularmente apropiado para el tratamiento de tumores de mama, ovario, pulmón, colon, riñón, estómago, páncreas, hígado, melanoma, leucemia y cerebro en mamíferos, incluyendo humanos.
En otro aspecto, la presente invención se dirige a la preparación de una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva del derivado acriloil distamicina de fórmula (I), como se define arriba, y un inhibidor anti-neoplásico topoisomerasa I o II, en la preparación de un medicamento para el uso en la prevención o tratamiento de metástasis o en el tratamiento de tumores por inhibición de angiogénesis.
Como se expone arriba, el efecto de un derivado acriloil distamicina de fórmula (I) y un inhibidor topoisomerasa I o II, tal como un derivado de antraciclina o etopósido, aumenta significativamente sin un aumento paralelo de toxicidad. En otras palabras, la terapia combinada de la presente invención intensifica los efectos antitumorales del derivado acriloil distamicina y del inhibidor topoisomerasa I o II y, de este modo, proporciona el tratamiento más efectivo y menos tóxico para los tumores.
Los efectos super-aditivos de las preparaciones combinadas de la invención se muestran, por ejemplo, en los siguientes ensayos in vivo, que pretenden ilustrar la presente invención sin poner ninguna limitación a ésta.
La Tabla 1 muestra la actividad anti-leucémica en leucemia diseminada L1210 murina obtenida combinando hidrocloruro de N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metil]amino}etil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pi-
rrol-2-carboxamida, como compuesto representativo de fórmula (I) - código interno PNU 166196, con doxorubicina. A la dosis de 10 mg/kg de doxorubicina sola (día +1 después de la inyección del tumor y 2 horas después de la administración de PNU 166196) y a la dosis de 0,52 mg/kg de PNU 166196 solo (día + 1) se asociaron, sin toxicidad, valores de % ILS de 58 y 33, respectivamente. Combinando doxorubicina y PNU 166196 a las mismas dosis con el mismo programa, se observó un incremento de actividad con valores de % ILS de 100, indicando así un efecto sinérgico.
TABLA 1 Actividad antileucémica contra leucemia diseminada L12101 murina de un derivado acriloil distamicina (I) en combinación con doxorubicina
Compuesto Programa de tratamiento^{2} Dosis (mg/kg/día) % ILS^{3} Tox^{4}
PNU 166196 iv + 1 0,52 33 0/10
Doxorubicina iv + 1(*) 10 58 0/10
PNU 166196 + Doxorubicina iv + 1 0,52 + 10 100 0/10
iv + 1(*)
1. Células de leucemia L1210 (105/ratón CD2F1) se inyectan IV el día 0.
2. El tratamiento se administra IV.
3. \begin{minipage}[t]{155mm} Incremento en la duración de la vida: [(tiempo de supervivencia meda de los ratones tratados/tiempo de supervivencia media de los controles) x 100] - 100. \end{minipage}
4. Número de muertes tóxicas/número de ratones.
(*) la doxorubicina se administró 2 h después de la administración de PNU 166196.
Para estos experimentos, PNU 166196 y doxorubicina se solubilizaron en agua para su inyección.

Claims (17)

1. Una composición farmacéutica que comprende un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo;
- un derivado acriloil distamicina de fórmula (I):
5
en la que:
R1 es un átomo de bromo o cloro;
R2 es una distamicina o un grupo de fórmula (II);
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
m es 0;
n es 4;
r es 0;
X e Y son ambos un grupo CH;
B es el grupo
7
en el que R5, R6 y R7, iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo C1-C4; o una sal farmacéuticamente aceptable de ellos; y
un inhibidor anti-neoplásico topoisomerasa I o II.
2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el inhibidor topoisomerasa II se selecciona a partir de derivados antraciclina, que incluyen doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, nemorubicina e idarubicina; compuestos epipodofilotoxina que incluyen etopósido y tenipósido; derivados antraquinona que incluyen mitoxantrona y losoxantrona; derivados acridina que incluyen amsacrina y dactinomicina.
3. Una composición farmacéutica según la reivindicación 2, en la que el inhibidor topoisomerasa II es doxorubicina o etopósido.
4. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 que comprende un derivado acriloil distamicina, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, seleccionada del grupo consistente en:
1. Hidrocloruro de N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metil]amino}etil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida;
2. Hidrocloruro de N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metil]amino}etil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-cloroacriloil)amino]-1-metil-
1H-pirrol-2-carboxamida;
5. Productos que comprenden un derivado acriloil distamicina de fórmula (I):
8
como se define en la reivindicación 1; o una sal farmacéuticamente aceptable de ellos; y un inhibidor anti-neoplásico topoisomerasa del tipo I o II, como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de tumores.
6. Productos según la reivindicación 5 en los que el inhibidor topoisomerasa es un inhibidor topoisomerasa II seleccionado a partir de derivados antraciclina, que incluyen doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, nemorubicina e idarubicina; compuestos epipodofilotoxina que incluyen etopósido y tenipósido; derivados antraquinona que incluyen mitoxantrona y losoxantrona; derivados acridina que incluyen amsacrina y dactinomicina.
7. Productos según la reivindicación 6 en los que el inhibidor topoisomerasa II es doxorubicina o etopósido.
8. Productos según la reivindicación 5 en los que el derivado acriloil distamicina se selecciona del grupo que se define en la reivindicación 4.
9. Uso de un derivado acriloil distamicina de fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para su uso en terapia de combinación con un inhibidor anti-neoplásico topoisomerasa I o II, en el tratamiento de tumores.
10. Uso según la reivindicación 9 en el que el medicamento comprende además dicho inhibidor topoisomerasa I o II.
11. Uso según la reivindicación 9 ó 10 en el que el inhibidor topoisomerasa es un inhibidor topoisomerasa II seleccionado entre doxorubicina o etopósido.
12. Uso según la reivindicación 9 ó 10 en el que el derivado acriloil distamicina se selecciona del grupo definido en la reivindicación 4.
13. Uso según la reivindicación 9 ó 10 en el que el tumor se selecciona entre los tumores de mama, ovario, pulmón, colon, riñón, estómago, páncreas, hígado, melanoma, leucemia y cerebro.
14. Uso de un derivado acriloil distamicina de fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el uso en terapia de combinación con un inhibidor anti-neoplásico topoisomerasa I o II en la prevención o tratamiento de metástasis o en el tratamiento de tumores por inhibición de angiogénesis.
15. Uso según la reivindicación 14 en el que el medicamento comprende además dicho inhibidor topoisomerasa I o II.
16. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 en la que el derivado acriloil distamicina, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, es hidrocloruro de N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metil]amino}etil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida, y en el que el inhibidor topoisomerasa es un inhibidor topoisomerasa II seleccionado del grupo que consiste en etopósido o doxorubicina.
ES01956495T 2000-06-23 2001-06-20 Terapia combinada contra tumores que comprende derivados de distamicina acriloil sustituidos e inhibidores topoisomerasa i y ii. Expired - Lifetime ES2261448T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0015444.3A GB0015444D0 (en) 2000-06-23 2000-06-23 Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and topoisomerase I and II inhibitors
GB0015444 2000-06-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2261448T3 true ES2261448T3 (es) 2006-11-16

Family

ID=9894285

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01956495T Expired - Lifetime ES2261448T3 (es) 2000-06-23 2001-06-20 Terapia combinada contra tumores que comprende derivados de distamicina acriloil sustituidos e inhibidores topoisomerasa i y ii.

Country Status (27)

Country Link
US (1) US20030162722A1 (es)
EP (1) EP1292290B1 (es)
JP (1) JP2003535890A (es)
KR (1) KR100853955B1 (es)
CN (1) CN1241573C (es)
AT (1) ATE323483T1 (es)
AU (2) AU7846301A (es)
BR (1) BR0111813A (es)
CA (1) CA2411172C (es)
CZ (1) CZ20024155A3 (es)
DE (1) DE60118914T2 (es)
DK (1) DK1292290T3 (es)
EA (1) EA006684B1 (es)
EE (1) EE05319B1 (es)
ES (1) ES2261448T3 (es)
GB (1) GB0015444D0 (es)
HK (1) HK1054334B (es)
HU (1) HUP0301257A2 (es)
IL (1) IL153177A0 (es)
MX (1) MXPA02012163A (es)
NO (1) NO329783B1 (es)
NZ (1) NZ523000A (es)
PL (1) PL200503B1 (es)
PT (1) PT1292290E (es)
SK (1) SK287549B6 (es)
WO (1) WO2001097789A2 (es)
ZA (1) ZA200209834B (es)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0015444D0 (en) * 2000-06-23 2000-08-16 Pharmacia & Upjohn Spa Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and topoisomerase I and II inhibitors
GB0015447D0 (en) * 2000-06-23 2000-08-16 Pharmacia & Upjohn Spa Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents
IL162820A0 (en) * 2002-01-02 2005-11-20 Pharmacia Italia Spa Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and protein kinase (serine/threonine kinase) inhibitors
CN100438913C (zh) * 2004-11-22 2008-12-03 山东蓝金生物工程有限公司 一种抗癌药物组合物
MD36Z (ro) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului ductal in situ neinvaziv al glandei mamare
MD24Z (ro) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului neinvaziv al glandei mamare
MD35Z (ro) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Metodă de apreciere a riscului dezvoltării carcinomului neinvaziv in situ al glandei mamare
MD23Z (ro) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului lobular in situ neinvaziv al glandei mamare
CN103080125A (zh) 2010-07-02 2013-05-01 安吉奥开米公司 用于治疗性结合物的短且含d氨基酸的多肽及其使用
CN109718228A (zh) * 2017-10-30 2019-05-07 沈阳药科大学 米托蒽醌的抗肿瘤淋巴转移作用及其药物制剂

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9615692D0 (en) * 1996-07-25 1996-09-04 Pharmacia Spa Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
GB9623522D0 (en) 1996-11-11 1997-01-08 Pharmacia & Upjohn Spa Benzoheterocycle distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumour and antiviral agents
GB9727524D0 (en) * 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Synergistic antitumor composition containing a biologically active ureido compound
GB9806692D0 (en) * 1998-03-27 1998-05-27 Pharmacia & Upjohn Spa Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them and their use as antitumour agents
GB0015444D0 (en) * 2000-06-23 2000-08-16 Pharmacia & Upjohn Spa Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and topoisomerase I and II inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DK1292290T3 (da) 2006-07-10
CA2411172A1 (en) 2001-12-27
KR20030019448A (ko) 2003-03-06
PT1292290E (pt) 2006-08-31
NO329783B1 (no) 2010-12-13
MXPA02012163A (es) 2003-04-25
EP1292290A2 (en) 2003-03-19
ATE323483T1 (de) 2006-05-15
IL153177A0 (en) 2003-06-24
KR100853955B1 (ko) 2008-08-25
EE05319B1 (et) 2010-08-16
PL200503B1 (pl) 2009-01-30
DE60118914T2 (de) 2006-12-21
BR0111813A (pt) 2003-05-20
NZ523000A (en) 2005-12-23
EA200300060A1 (ru) 2003-04-24
CZ20024155A3 (cs) 2003-04-16
ZA200209834B (en) 2003-12-04
AU2001278463B2 (en) 2006-02-23
CN1437474A (zh) 2003-08-20
SK18332002A3 (sk) 2003-07-01
EE200200681A (et) 2004-06-15
SK287549B6 (sk) 2011-01-04
HK1054334B (zh) 2006-09-22
EP1292290B1 (en) 2006-04-19
WO2001097789A2 (en) 2001-12-27
NO20026078L (no) 2002-12-18
WO2001097789A3 (en) 2002-05-16
EA006684B1 (ru) 2006-02-24
AU7846301A (en) 2002-01-02
US20030162722A1 (en) 2003-08-28
PL360297A1 (en) 2004-09-06
GB0015444D0 (en) 2000-08-16
JP2003535890A (ja) 2003-12-02
HUP0301257A2 (hu) 2003-08-28
DE60118914D1 (de) 2006-05-24
NO20026078D0 (no) 2002-12-18
HK1054334A1 (en) 2003-11-28
CN1241573C (zh) 2006-02-15
CA2411172C (en) 2009-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2230060T3 (es) Composicion sinergica antitumoral.
ES2226366T3 (es) Composicion antitumoral que contiene una combustion de un derivado de antraciclina y un derivado de camptotecina.
ES2261448T3 (es) Terapia combinada contra tumores que comprende derivados de distamicina acriloil sustituidos e inhibidores topoisomerasa i y ii.
US6458816B1 (en) Modified prodrug forms of AP/AMP
ES2267841T3 (es) Uso de una derivado de alfa-halogeno-acriloil distamicina para la preparacion de un medicamento para el tratamiento del cancer.
AU2002211725A1 (en) Modified prodrug forms of AP/AMP
AU2001278463A1 (en) Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and topoisomerase i and ii inhibitors
ES2284674T3 (es) Combinacion de terapia anticancerosa a base de derivados de distamicina acriloil sustituidos y agentes alquilantes.
ES2244618T3 (es) Uso de derivados de acriloildistamicina sustituidos en el tratamiento de tumores asociados con niveles elevados de glutation.
JP2003535890A5 (es)
ES2317913T3 (es) Tratamiento antitumoral combinado que comprende un derivado de la distamicina sustituida por acriloilo y un antimetabolito.
AU2001281867A1 (en) Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and alkylating agents
US20070249651A1 (en) Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and topoisomerase I and II inhibitors