SK287549B6 - Farmaceutický prostriedok a produkty obsahujúce ako aktívnu zložku derivát akryloyldistamycínu a použitie tohto derivátu - Google Patents
Farmaceutický prostriedok a produkty obsahujúce ako aktívnu zložku derivát akryloyldistamycínu a použitie tohto derivátu Download PDFInfo
- Publication number
- SK287549B6 SK287549B6 SK1833-2002A SK18332002A SK287549B6 SK 287549 B6 SK287549 B6 SK 287549B6 SK 18332002 A SK18332002 A SK 18332002A SK 287549 B6 SK287549 B6 SK 287549B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- amino
- methyl
- type
- derivative
- pyrrol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Farmaceutický prostriedok obsahujúci antineoplastický inhibítor topoizomerázy typu I alebo II a derivát akryloyldistamycínu vzorca (I), kde R1 je atóm brómu alebo chlóru a R2 je distamycín alebo jeho definovaný derivát. Výhodným derivátom akryloyldistamycínu vzorca (I) je brostalicin. Ako výhodný inhibítor topoizomerázy typu II je vo farmaceutickom prostriedku prítomný doxorubicín alebo etopozid. Opísané sú tiež produkty obsahujúce uvedené účinné látky ako kombinované prostriedky na súčasné, oddelené alebo postupné použitie na liečenie nádorov a použitie derivátu akryloyldistamycínu vzorca (I) na prípravu liečiva na použitie v kombinovanej terapii s antineoplastickým inhibítorom typu I alebo II na liečenie nádorov, na prevenciu alebo liečenie metastáz a na liečenie nádorov inhibíciou angiogenézy.
Description
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka protinádorového prostriedku, obsahujúceho derivát substituovaného akryloyldistamycínu, predovšetkým derivát α-bróm- alebo α-chlórakryloyldistamycínu, a inhibítor topoizomerázy typu I alebo II, ktoré sa vyznačujú synergickým antineoplastickým účinkom.
Doterajší stav techniky
Distamycín A jeho analógy, ďalej uvádzané ako distamycín a distamycínu podobné deriváty, sú v odbore známe ako cytotoxické činidlá, používajúce sa pri nádorovej terapii.
Distamycín A je antibiotikum s antivírusovou a antiprotozoámou aktivitou, vyznačujúce sa polypyrrolovou štruktúrou. [Náture 203:1064 (1964); J.Med.Chem. 32:774-778 (1989)]. Medzinárodné patentové prihlášky WO 90/11 277, WO 98/04 524, WO 98/21 202, WO 99/50 265, WO 99/50 266 a WO 01/40 181 (nárokujúci si prioritu od britskej patentovej prihlášky č. 9 928 703.9), všetky od toho istého prihlasovateľa a tu použité ako odkaz, uvádzajú deriváty akryloyldistamycínu, kde amidínová skupina distamycínu je voliteľne nahradená dusíkatými koncovými skupinami, ako napr. kyanamidino, N-metylamidino, guanidino, karbamoyl, amidoxim, kyano a pod., a/alebo kde polypyrrolová štruktúra distamycínu, alebo jej časť, je nahradená rôznymi karbocyklickými alebo heterocyklickými skupinami.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje farmaceutický prijateľný nosič alebo excipient a ako aktívnu zložku
0).
kde
R1 je atóm brómu alebo chlóru,
R2 je skupina vzorca (II)
(II),
kde m je 0, n je 4, r je 0,
X a Y sú obidve skupina CH, B je skupina
kde R5, R6 a R7, rovnaké alebo rozdielne, sú vodík alebo CrC4 alkyl, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, a
- antineoplastický inhibítor topoizomerázy typu I alebo II.
Tento vynález zahrnuje farmaceutické prostriedky, obsahujúce akýkoľvek z možných izomérov, ktoré sú zlúčeninami predstavované všeobecným vzorcom (I), jednak samostatne, aj ako prísada, a tiež aj metabolity a farmaceutický prijateľné bio-prekurzory (inak známe ako proliečivá) zlúčenín predstavované všeobecným vzorcom (I).
V opise tohto vynálezu, pokiaľ to nebude špecifikované inak, sa termínom distamycín alebo distamycínu podobná štruktúra R2 rozumie akákoľvek skupina štrukturálne blízka vlastnému distamycínu, napr. voliteľne nahrádzajúca koncovú amidínovú skupinu distamycínu a/alebo jeho polypyrolovú kostru, alebo jej časť.
Inhibítory topoizomerázy I a II sú v odbore známe, tak ako sú opisované vo vedeckých publikáciách. Hlavnými predstaviteľmi inhibítorov topoizomerázy I sú deriváty kamptotecínu, ako napr. CPT-11, Topotekan, 9-amino-kamptotecín, 9-nitro-kamptotecín a 10,11-metyléndioxy-kamptotecín.
K inhibítorom topoizomerázy II patria najmä deriváty antracyklínu, ako sú doxorubicín, daunorubicín, epirubicín, nemorubicín a idarubicín; podofyllotoxínové zlúčeniny etopozid a tenipozid; antrachinónový derivát ako mitoxantron a lozoxantron; akridínové deriváty ako amsakrin a aktinomaycín D. Pozri napr. odkaz Cancer, Principles and Practice of Oncology, Lippincott-Raven Ed. (1997), 452-467.
Podľa uprednostňovaného uskutočnenia vynálezu, sú ním poskytované uvedené farmaceutické prostriedky, kde inhibítory topoizomerázy sú inhibítory topoizomerázy II, predovšetkým doxorubicín a etopozid.
Podľa iného uprednostňovaného uskutočnenia vynálezu, sú ním poskytované uvedené farmaceutické prostriedky, kde v deriváte akryloyldistamycínu predstavovaného všeobecným vzorcom (I), má Ri skôr uvedený význam a R2 je skupina predstavovaná všeobecným vzorcom (II)
(),
kde m je 0, n je 4, rjeO,
X a Y sú obidve skupina CH, B je skupina
kde R5, R6 a R7, rovnaké alebo rozdielne, sú vodík alebo CrC4 alkyl.
V tomto opise, pokiaľ to nebude špecifikované inak, sa pod termínom CrC4 alkyl alebo alkoxy skupina rozumie priama alebo rozvetvená skupina, ako sú metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sekbutyl, terc-butyl, metoxy, etoxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy, izobutoxy, sek-butoxy alebo terc-butoxy.
Ešte viac uprednostňované sú farmaceutické prostriedky, podľa tohto vynálezu, obsahujúce spomínaný derivát akryloyldistamycínu predstavovaného všeobecným vzorcom (I), kde Ri je bróm alebo chlór, R2 je spomínaná skupina predstavovaná všeobecným vzorcom (II), kde r je 0, m je 0 alebo 1, n je 4 a B má spomenutý význam.
Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín predstavovaných všeobecným vzorcom (I) sú soli farmaceutický prijateľných anorganických alebo organických kyselín, ako napr. kyseliny chlorovodíkovej, bromovodíkovej, sírovej, dusičnej, octovej, propiónovej, jantárovej, malónovej, citrónovej, vínnej, metánsulfónovej, p-toluénsulfónovej a pod.
Príklady uprednostňovaných derivátov akryloyldistamycínu predstavovaných všeobecným vzorcom (I), v rámci prostriedkov podľa vynálezu, voliteľne vo forme farmaceutický prijateľných solí, výhodne ako soľ kyseliny chlorovodíkovej, sú
1. N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metyl]amino}etyl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -metyl-1 H-pyrol-3 -yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrol-3-yl)-4- [(2-brómakryloyl)amino]-1 -metyl-1H-pyrol-2-karboxamid hydrochlorid;
2. N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metyl]amino}etyl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -metyl-1 H-pyrol-3 -yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrol-3-yl)-4-[(2-chlórakryloyl)amino]-1 -metyl-1H-pyrol-2-karboxamid hydrochlorid
Spomínané zlúčeniny predstavované všeobecným vzorcom (I), špecifikované takto alebo všeobecným vzorcom, sú známe alebo jednoducho pripravované spôsoby, uvádzané, napr. v skôr spomínaných medzinárodných patentových prihláškach WO 90/11 277, WO 98/04 524, WO 98/21 202, WO 99/50 265, WO 99/50 266 a WO 01/40 181.
Tento vynález ďalej predstavuje produkt, obsahujúci derivát akryloyldistamycínu predstavovaného všeobecným vzorcom (I), ako bolo uvedené, a inhibítor antineoplasickej topoizomerázy I alebo II, ako kombinovaný prípravok na simultánne, separátne alebo sekvenčné použitie pri protinádorovej terapii.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je spôsob liečby cicavcov vrátane ľudí, trpiacich neoplastickými chorobnými stavmi. Tento spôsob je založený na podávaní spomenutého derivátu akryloyldistamycínu predstavovaného všeobecným vzorcom (I) a inhibítora antineoplasickej topoizomerázy I alebo II cicavcom, v množstve účinnom na vyvolanie synergického antineoplastického účinku.
Tento vynález tiež uvádza spôsob ako zmierniť vedľajšie účinky, spôsobené antineoplastickou terapiou s antineoplastickým činidlom u cicavcov vrátane ľudí, pre prípad potreby. Tento spôsob obsahuje podávanie kombinovaného prípravku, obsahujúceho inhibítor antineoplastickej topoizomerázy I alebo II a derivát akryloyldistamycínu predstavovaného všeobecným vzorcom (I), ak je uvedené, v množstve účinnom na vyvolanie synergického antineoplastického účinku u cicavcov.
Termínom „synergický antineoplastický účinok“, ktorý sa tu používa, sa myslí inhibícia rastu nádoru, výhodne kompletná regresia nádoru, podávaním účinného množstva kombinácie, obsahujúceho derivát akryloyldistamycínu predstavovaného všeobecným vzorcom (I) a inhibítora topoizomerázy I a II, cicavcom vrátane ľudí.
Termínom „podávaný“ alebo „podávanie“, ktorý sa tu používa, sa myslí parenterálne a/alebo orálne podávanie, termínom „parenterálne“ sa myslí intravenózny, podkožný alebo intramuskulámy spôsob podávania.
Pri spôsobe, podľa tohto vynálezu, sa môže derivát akryloyldistamycínu podávať súčasne s látkou, vyznačujúcou sa aktivitou inhibítora topoizomerázy I alebo II, napr. s látkou triedy ako kamptotecín, antracyklín, mitoxantron, epipodofyllotoxín alebo akridín. Alternatívne sa môžu obe látky podávať sekvenčne v ľubovoľnom poradí.
V tomto prípade je výhodné, keď sa aktuálny uprednostňovaný spôsob a poradie podávania zmení, okrem iného podľa toho, ktorá konkrétna receptúra akryloyldistamycínu podľa všeobecného vzorca (I) bola použitá, ktorá konkrétna receptúra inhibítora topoizomerázy I alebo II bola použitá, napr. kamptotecíny, ako CPT-11, topotekan, 9-AC; antracyklíny, ako sú doxorubicin, daunorubicín, epirubicín, idarubicín, nemorubicín; antrachinóny, ako sú mitoxantron a losoxantrón; epipodofyllotoxíny, ako sú etopozid, tenipozid; akridínové deriváty ako amsakrín a aktinomycm D a aký konkrétny nádor je liečený, ako aj aký konkrétny hostiteľ sa lieči. Podávanie derivátu akryloyldistamycínu predstavovaného všeobecným vzorcom (I), spôsobom podľa tohto vynálezu, všeobecne používaný postup terapie pozostáva z dávok, ktoré sa menia asi od 0,05 do 100 mg/m2 povrchu tela a výhodnejšie asi od 0,1 do 50 mg/m2 povrchu tela.
Na podávanie inhibítora topoizomerázy I alebo II spôsobom, podľa tohto vynálezu, sa všeobecne používaný postup mení podľa toho:
- ak sa podávajú kamptotecíny: dávky sa menia asi od 1 po 1000 mg/m2 povrchu tela a výhodnejšie asi od 10 do 500 mg/m2 povrchu tela;
- ak sa podávajú antracyklíny: dávky sa menia asi od 0,1 po 1000 mg/m2 povrchu tela a výhodnejšie asi od 0,5 po 500 mg/m2 povrchu tela;
- ak sa podávajú epipodofyllotoxíny: dávky sa menia asi od 1 do 500 mg/m2 povrchu tela, výhodnejšie asi od 10 po 400 mg/m2 povrchu tela;
- ak sa podávajú antrachinóny: dávky sa menia asi od 1 po 300 mg/m2 povrchu tela, výhodnejšie asi od 5 po 100 mg/m2 povrchu tela;
- ak sa podávajú deriváty akridínu a aktinomycínu D: dávky sa menia asi od 1 po 1000 mg/m2 povrchu tela, výhodnejšie asi od 10 po 500 mg/m2 povrchu tela.
Antineoplastická terapia, podľa tohto vynálezu je vhodná najmä na liečbu nádorov prsníka, vaječníkov, pľúc, hrubého čreva, ľadvín, žalúdka, slinivky brušnej, pečene, melanómu, leukémie a nádoru mozgu u cicavcov vrátane ľudí.
V ďalšom smere sa tento vynález zameriava na prípravu farmaceutického prostriedku, obsahujúceho účinné množstvo derivátu akryloyldistamycínu predstavovaného všeobecným vzorcom (I), ako bol definovaný skôr, a inhibítora antineoplastickej topoizomerázy I alebo II, s cieľom prípravy lieku na prevenciu alebo liečbu metastáz alebo na liečbu nádorov inhibícií angiogenézie.
Ako už bolo konštatované skôr, účinok derivátu akryloyldistamycínu predstavovaného všeobecným vzorcom (I) a inhibítora antineoplastickej topoizomerázy I alebo II, ako sú deriváty antracyklínu alebo etopozidu, sa podstatne zvyšuje bez paralelného zvýšenia toxicity. Inými slovami, kombinovaná terapia, podľa tohto vynálezu, zlepšuje protinádorové účinky derivátu akryloyldistamycínu predstavovaného všeobecným vzorcom (I) a inhibítora antineoplastickej topoizomerázy I alebo II, a z tohto dôvodu poskytuje najúčinnejšú a nejmenej toxickú liečbu nádorov.
Superaditívne účinky kombinovaných preparátov, podľa tohto vynálezu, vykazujú, napr. nasledujúce testy in vivo, ktoré majú ilustrovať tento vynález bez toho, aby ho akokoľvek obmedzovali.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Tabuľka 1 znázorňuje protileukemickú aktivitu preparátu, sledovanú pri roztrúsenej leukémii L1210 u myší. Aktivita preparátu sa získala kombináciou zlúčeniny N-(5-{[(5-{[5-{[(2{[amino(imino)metyl]amino} etyl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrrol-3 -y)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-1 -metyl-1 H-pyrrol-2-karboxamid hydrochloridu, predstavujúci zlúčeninu podľa všeobecného vzorca (I) - interný kód PNU 166196, s doxorubicínom. Pri dávke 10 mg/kg doxorubicínu samotného (deň + 1 po vstrieknutí nádoru a 2 hodiny po podaní PNU 166196) a pri dávke 0,52 mg/kg PNU 166196 samotného (dni + 1) sa spojili bez toxicity, hodnoty ILS % 58 a 33, resp. kombináciou doxbmbicínu a PNU 166196 pri rovnakých dávkách a pri rovnakom programe, bol pozorovaný nárast hodnoty ILS % na 100, dokazujúci tak synergický účinok.
Tabuľka 1: Protileukemická aktivita derivátu akryloyldistamycínu I v kombinácii s doxorubicínom pri roztrúsenej leukémii L12101 u myší
| Zlúčenina | Liečebný program2 | Dávka (mg/kg/deň) | ILS%3 | Tox4 |
| PNU 166196 | iv+ 1 | 0,52 | 33 | 0/10 |
| Doxorubicín | iv + 1 (*) | 10 | 58 | 0/10 |
| PNU 166196 + Doxorubicín | iv+ 1 iv + 1 (*) | 0,52 + 10 | 100 | 0/10 |
1. Leukemické bunky L1210 (105/myš CD2F1) boli aplikované intravenózne (IV) v dni 0.
2. Liečba je uskutočňovaná intravenózne (IV).
3. Zvýšenie životnosti : [(stredná doba prežitia liečenej myši / stredná doba prežitia kontrolnej vzorky) x x 100] - 100.
4. Počet toxických úmrtí / počet myší (*) doxorubicín sa podával 2 hodiny po podaní PNU 166 196
Pri týchto skúškach boli PNU 166196 a doxorubicín vstrekované rozpustené vo vode.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (16)
1. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič alebo excipient a ako aktívnu zložku
- derivát akryloyldistamicínu vzorca (I) kde
R1 je atóm brómu alebo chlóru,
R2 je skupina vzorca (II)
ÚY • n
CH3
O
-B m (Π), kde mje 0, n je 4, r je 0,
X a Y sú obidve skupina CH, B je skupina kde R5, R6 a R7, rovnaké alebo rozdielne, sú vodík alebo C1-C4 alkyl, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, a
- antineoplastický inhibítor topoizomerázy typu I alebo II.
2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že inhibítor topoizomerázy je inhibítor topoizomerázy typu II vybraný z antracyklinových derivátov vrátane doxorubicínu, daunorubicínu, epirubicínu, nemorubicínu a idarubicínu; epipodofylotoxínových zlúčenín vrátane etopozidu a tenipozidu; antrachinónových derivátov vrátane mitoxantrónu a losoxantrónu; akridínových derivátov vrátane amsakrínu a daktinomycínu.
3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že inhibítor topoizomerázy typu II je doxorubicín alebo etopozid.
4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje derivát akryloyldistamycínu, prípadne vo forme farmaceutický prijateľnej soli, vybraný zo skupiny pozostávajúcej z
1. N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metyl]amino}etyl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino] karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)-4-[(2-brómakryloyl)amino]-l-metyl-lH-pyrol-2-karboxamid hydrochlorid;
2. N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)tnetyl]amino}etyl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}1-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino] karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrol-3-yl)-4-[(2-chlórakryloyl)amino]-1 -metyl-1 H-pyrol-2-karboxamid hydrochlorid.
5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že derivát akryloyl -distamycínu, prípadne vo forme farmaceutický prijateľnej sohjeN-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metyl]amino}etyl) aminojkarbonyl} -1 -metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyllH-pyrol-3-yl)-4-[(2-brómakryloyl) amino]-1-metyl-lH-pyrol-2-karboxamid hydrochlorid a inhibítor topoizomerázy typu II je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z etopozidu alebo doxorubicínu.
6. Produkty obsahujúce derivát akryloyldistamicínu vzorca (I):
0), ako je definovaný v nároku 1, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, a antineoplastický inhibítor topoizomerázy typu I alebo II ako kombinované prostriedky na súčasné, oddelené alebo postupné použitie na liečenie nádorov.
7. Produkty podľa nároku 6, vyznačujúce sa tým, že inhibítor topoizomerázy je inhibítor topoizomerázy typu II vybraný z antracyklínových derivátov vrátane doxorubicínu, daunorubicínu, epirubicínu, nemorubicínu a idarubicínu; epipodofylotoxínových zlúčenín vrátane etopozidu a tenipozidu; antrachinónových derivátov vrátane mitoxantrónu a losoxantrónu; akridínových derivátov vrátane amsakrínu a daktinomycínu.
8. Produkty podľa nároku 7, vyznačujúce sa tým, že inhibítor topoizomerázy typu II je doxorubicín alebo etopozid.
9. Produkty podľa nároku 6, vyznačujúce sa tým, že derivát akryloyldistamycínu je vybraný zo skupiny definovanej v nároku 4.
10. Použitie derivátu akryloyldistamycínu vzorca (I), ako je definovaný v nároku 1 na prípravu liečiva na použitie v kombinovanej terapii s antineoplastickým inhibítorom topoizomerázy typu I alebo II na liečenie nádorov.
11. Použitie podľa nároku 10, v ktorom liečivo ďalej obsahuje inhibítor topoizomerázy typu I alebo II.
12. Použitie podľa nároku 10 a 11, v ktorom inhibítor topoizomerázy typu II je vybraný z etopozidu alebo doxorubicínu.
13. Použitie podľa nároku 10 alebo 11, v ktorom derivát akryloyldistamycínu je vybraný zo skupiny definovanej v nároku 4.
14. Použitie podľa nároku 10 alebo 11, v ktorom nádor je vybraný z nádoru prsníka, vaječníkov, pľúc, hrubého čreva, obličiek, žalúdka, pankreasu, pečene, melanómu, leukémie a nádorov mozgu.
15. Použitie derivátu akryloyldistamycínu vzorca (I), ako je definovený v nároku 1 na prípravu liečiva na použitie v kombinovanej terapii s antineoplastickým inhibítorom topoizomerázy typu I alebo II na prevenciu alebo liečenie metastáz alebo na liečenie nádorov inhibíciou angiogenézy.
16. Použitie podľa nároku 15, v ktorom liečivo ďalej obsahuje inhibítor topoizomerázy typu I alebo II.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0015444.3A GB0015444D0 (en) | 2000-06-23 | 2000-06-23 | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and topoisomerase I and II inhibitors |
| PCT/EP2001/007059 WO2001097789A2 (en) | 2000-06-23 | 2001-06-20 | Pharmaceutical compositions comprising acryloyl distamycin derivatives and topoisomerase i and ii inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK18332002A3 SK18332002A3 (sk) | 2003-07-01 |
| SK287549B6 true SK287549B6 (sk) | 2011-01-04 |
Family
ID=9894285
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1833-2002A SK287549B6 (sk) | 2000-06-23 | 2001-06-20 | Farmaceutický prostriedok a produkty obsahujúce ako aktívnu zložku derivát akryloyldistamycínu a použitie tohto derivátu |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20030162722A1 (sk) |
| EP (1) | EP1292290B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003535890A (sk) |
| KR (1) | KR100853955B1 (sk) |
| CN (1) | CN1241573C (sk) |
| AT (1) | ATE323483T1 (sk) |
| AU (2) | AU2001278463B2 (sk) |
| BR (1) | BR0111813A (sk) |
| CA (1) | CA2411172C (sk) |
| CZ (1) | CZ20024155A3 (sk) |
| DE (1) | DE60118914T2 (sk) |
| DK (1) | DK1292290T3 (sk) |
| EA (1) | EA006684B1 (sk) |
| EE (1) | EE05319B1 (sk) |
| ES (1) | ES2261448T3 (sk) |
| GB (1) | GB0015444D0 (sk) |
| HK (1) | HK1054334B (sk) |
| HU (1) | HUP0301257A2 (sk) |
| IL (1) | IL153177A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA02012163A (sk) |
| NO (1) | NO329783B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ523000A (sk) |
| PL (1) | PL200503B1 (sk) |
| PT (1) | PT1292290E (sk) |
| SK (1) | SK287549B6 (sk) |
| WO (1) | WO2001097789A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200209834B (sk) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0015447D0 (en) * | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents |
| GB0015444D0 (en) * | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and topoisomerase I and II inhibitors |
| MXPA04006543A (es) * | 2002-01-02 | 2004-10-04 | Pharmacia Italia Spa | Terapia combinada contra tumores, que comprende derivados de acriloildistamicina sustituida e inhibidores de serina/treonina cinasa. |
| CN100438913C (zh) * | 2004-11-22 | 2008-12-03 | 山东蓝金生物工程有限公司 | 一种抗癌药物组合物 |
| MD24Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului neinvaziv al glandei mamare |
| MD35Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de apreciere a riscului dezvoltării carcinomului neinvaziv in situ al glandei mamare |
| MD23Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului lobular in situ neinvaziv al glandei mamare |
| MD36Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului ductal in situ neinvaziv al glandei mamare |
| RU2013103763A (ru) | 2010-07-02 | 2014-08-10 | Ангиохем Инк. | Короткие и содержащие d-аминокислоты полипептиды для терапевтических конъюгатов и их применения |
| CN109718228A (zh) * | 2017-10-30 | 2019-05-07 | 沈阳药科大学 | 米托蒽醌的抗肿瘤淋巴转移作用及其药物制剂 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9615692D0 (en) * | 1996-07-25 | 1996-09-04 | Pharmacia Spa | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
| GB9623522D0 (en) | 1996-11-11 | 1997-01-08 | Pharmacia & Upjohn Spa | Benzoheterocycle distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumour and antiviral agents |
| GB9727524D0 (en) * | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Synergistic antitumor composition containing a biologically active ureido compound |
| GB9806692D0 (en) * | 1998-03-27 | 1998-05-27 | Pharmacia & Upjohn Spa | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them and their use as antitumour agents |
| GB0015444D0 (en) * | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and topoisomerase I and II inhibitors |
-
2000
- 2000-06-23 GB GBGB0015444.3A patent/GB0015444D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-06-20 NZ NZ523000A patent/NZ523000A/en unknown
- 2001-06-20 PT PT01956495T patent/PT1292290E/pt unknown
- 2001-06-20 AU AU2001278463A patent/AU2001278463B2/en not_active Ceased
- 2001-06-20 KR KR1020027017440A patent/KR100853955B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 WO PCT/EP2001/007059 patent/WO2001097789A2/en active IP Right Grant
- 2001-06-20 BR BR0111813-7A patent/BR0111813A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-06-20 DK DK01956495T patent/DK1292290T3/da active
- 2001-06-20 JP JP2002503266A patent/JP2003535890A/ja not_active Abandoned
- 2001-06-20 EP EP01956495A patent/EP1292290B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-20 US US10/297,915 patent/US20030162722A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-20 MX MXPA02012163A patent/MXPA02012163A/es active IP Right Grant
- 2001-06-20 ES ES01956495T patent/ES2261448T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-20 HU HU0301257A patent/HUP0301257A2/hu unknown
- 2001-06-20 AT AT01956495T patent/ATE323483T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 CA CA002411172A patent/CA2411172C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-20 AU AU7846301A patent/AU7846301A/xx active Pending
- 2001-06-20 CZ CZ20024155A patent/CZ20024155A3/cs unknown
- 2001-06-20 IL IL15317701A patent/IL153177A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 EA EA200300060A patent/EA006684B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 CN CNB018116396A patent/CN1241573C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-20 SK SK1833-2002A patent/SK287549B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 DE DE60118914T patent/DE60118914T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-20 PL PL360297A patent/PL200503B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 EE EEP200200681A patent/EE05319B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-12-04 ZA ZA200209834A patent/ZA200209834B/en unknown
- 2002-12-18 NO NO20026078A patent/NO329783B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-22 HK HK03106770.0A patent/HK1054334B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK287549B6 (sk) | Farmaceutický prostriedok a produkty obsahujúce ako aktívnu zložku derivát akryloyldistamycínu a použitie tohto derivátu | |
| AU2001278463A1 (en) | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and topoisomerase i and ii inhibitors | |
| CA2424116A1 (en) | Antitumor therapy comprising distamycin derivatives | |
| KR100869037B1 (ko) | 치환된 아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 알킬화제를 포함하는 항종양 조성물 | |
| EP1889624B1 (en) | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives, taxanes and/or antimetabolites | |
| AU2001281867A1 (en) | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and alkylating agents | |
| AU2001267553A1 (en) | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives, taxanes and/or antimetabolites | |
| US20070249651A1 (en) | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and topoisomerase I and II inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20101123 |