JP2003535890A

JP2003535890A - アクリロイルジスタマイシン誘導体並びにトポイソメラーゼｉ及びｉｉ阻害剤を含む薬剤組成物

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Publication number: JP2003535890A
Application number: JP2002503266A
Authority: JP
Inventors: ジエローニ，マリア・クリステイーナ・ローザ; コツツイ，パオロ; ベリア，イタロ
Original assignee: フアルマシア・イタリア・エツセ・ピー・アー
Priority date: 2000-06-23
Filing date: 2001-06-20
Publication date: 2003-12-02
Also published as: EA200300060A1; DE60118914T2; NO20026078L; PL200503B1; KR100853955B1; SK287549B6; EE200200681A; MXPA02012163A; WO2001097789A3; ZA200209834B; US20030162722A1; CN1241573C; EA006684B1; SK18332002A3; PT1292290E; EP1292290B1; BR0111813A; ES2261448T3; HK1054334A1; CA2411172C

Abstract

(57)【要約】本発明は、腫瘍の治療における、アクリロイルジスタマイシン誘導体、詳しくは、明細書に記載の式（Ｉ）で表されるα−ブロモ−及びα−クロロ−アクリロイルジスタマイシン誘導体、並びに抗腫瘍トポイソメラーゼＩ又はＩＩ阻害剤の併用を提供するものである。また本発明は、転移の治療もしくは予防における、又は血管新生の阻害による腫瘍の治療における該併用剤の使用を提供するものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、癌治療の分野に関するものであって、置換アクリロイルジスタマイ
シン誘導体、より詳しくは、α−ブロモ−又はα−クロロ−アクリロイルジスタ
マイシン誘導体及びタイプI又はＩＩのトポイソメラーゼ阻害剤を含み、相乗的
な抗腫瘍効果を有する抗腫瘍組成物を提供するものである。

【０００２】本明細書においてジスタマイシン及びジスタマイシン様誘導体として言及され
るジスタマイシンＡ及びその類似化合物は、抗腫瘍治療に有用な細胞傷害剤とし
て当該技術分野において知られている。ジスタマイシンＡは、ポリピロール骨格
をもつ、抗ウイルス活性及び抗原虫活性を有する抗生物質である［Ｎａｔｕｒｅ
２０３：１０６４（１９６４）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２：７７４−７７８
（１９８９）］。国際特許出願ＷＯ９０／１１２７７、ＷＯ９８／０４５２４、
ＷＯ９８／２１２０２、ＷＯ９９／５０２６５、ＷＯ９９／５０２６６及びＷＯ
０１／４０１８１（英国特許出願９９２８７０３．９を基礎として優先権主張）
（これらはすべて出願人自身の名義であり、本明細書に参照により取り込まれる
）に、ジスタマイシンのアミジノ部分が例えばシアナミジノ、Ｎ−メチルアミジ
ノ、グアニジノ、カルバモイル、アミドキシム、シアノ等のような窒素含有末端
基によって置換されていてもよい、及び／又は、ジスタマイシンのポリピロール
骨格もしくはその一部が様々な炭素環もしくは複素環部分で置換されている、ア
クリロイルジスタマイシン誘導体が開示されている。

【０００３】本発明は、第一の態様として、薬学的に許容できる担体又は賦形剤； − 下記式（Ｉ）で表されるアクリロイルジスタマイシン誘導体又は薬学的に許
容できるそれらの塩：

【０００４】

【化１２】［式中：Ｒ_１は、臭素又は塩素原子であり；Ｒ_２は、ジスタマイシンもしくはジスタマイシン様骨格である。］、及び、 − タイプＩ又はＩＩの抗腫瘍トポイソメラーゼ阻害剤を含む、ヒトを含む哺乳動物における抗腫瘍治療に用いる薬剤組成物を提供する
。

【０００５】本発明は、その範囲に、単独で又は混合物としてでもよい式（Ｉ）の化合物で
網羅される任意の可能な異性体、及び、式（Ｉ）で表される化合物の代謝物及び
薬学的に許容できる生体前駆体（別名プロドラッグ）を含む薬剤組成物を含む。
本明細書において他に特別の定めの無い限り、ジスタマイシン又はジスタマイシ
ン様骨格Ｒ_２という用語は、例えば、ジスタマイシン及び／又はそのポリピロー
ル骨格の末端アミジノ部分、又はその一部を場合によって置換することによる、
ジスタマイシンそのものと構造的に近い関係にある任意の部分を意味する。

【０００６】トポイソメラーゼＩ及びＩＩ阻害剤は、様々な科学文献に開示され、当該技術
分野において知られている。トポイソメラーゼＩ阻害剤を主に代表するものとし
ては、例えば、ＣＰＴ−１１、トポテカン、９−アミノ−カンプトセシン、９−
ニトロ−カンプトセシン及び１０，１１−メチレンジオキシ−カンプトセシンの
ようなカンプトセシン誘導体である。トポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、特
に、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ネモルビシン及びイダル
ビシンのようなアントラサイクリン誘導体；エトポシド及びテニポシドのような
ポドフィロトキシン化合物；ミトキサントロン及びロソキサントロンのようなア
ントラキノン誘導体；アムサクリン及びダクチノマイシンのようなアクリジン誘
導体である。参考文献として、ＣａｎｃｅｒＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓａｎｄ
ＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅ
ｎ編．（１９９７），４５２−４６７を参照されたい。

【０００７】本発明の好ましい実施態様に従って、トポイソメラーゼ阻害剤がトポイソメラ
ーゼＩＩ阻害剤、特にドキソルビシン及びエトポシドである前記の薬剤組成物を
提供する。

【０００８】本発明の別の好ましい実施態様に従って、下記式（Ｉ）で表されるアクリロイ
ルジスタマイシン誘導体において、Ｒ_１は前述の意味であり、Ｒ_２は下記式（Ｉ
Ｉ）で表される基である

【０００９】

【化１３】［式中、ｍは、０から２の整数であり；ｎは、２から５の整数であり；ｒは、０又は１であり；Ｘ及びＹは、同一又は異なってそれぞれ独立して、複素環、窒素原子、又はＣＨ
基であり；Ｇは、フェニレンであるか、窒素、酸素もしくは硫黄の中から選ばれる１から３
のヘテロ原子を持つ５もしくは６員環である飽和もしくは不飽和の複素環、又は
、下記式（ＩＩＩ）で表される基であり：

【００１０】

【化１４】（式中、Ｑは、窒素原子もしくはＣＨ基であり、Ｗは、酸素もしくは硫黄原子、
又はＲ_３が水素もしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルであるＮＲ_３基である。）；Ｂは下記の群から選ばれる

【００１１】

【化１５】（式中、Ｒ_４は、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ_１−Ｃ_４アルコキシであり
；Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７は、同一又は異なって、水素又はＣ_１−Ｃ_４アルキルであ
る。）。］、前記の薬剤組成物を提供する。本明細書において他に特別の定めの
無い限り、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル又はアルコキシ基という用語は、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシから選ばれ
る直鎖又は分枝鎖の基を意味する。

【００１２】より好ましくは、本発明の薬剤組成物は、前記式(Ｉ)（式中、Ｒ_１は臭素又は
塩素であり；Ｒ_２は前記式（ＩＩ）で表される基であって、式中、ｒは０であり
、ｍは０又は１であり、ｎは４であり、Ｂは前述の意味である。）で表されるア
クリロイルジスタマイシン誘導体を含む。このクラスにおいて、さらに好ましく
は、薬剤組成物は、式（Ｉ）［式中、Ｒ_１は臭素又は塩素であり；Ｒ_２は前記式
（ＩＩ）で表される基であって、式中、ｒは０であり、ｍは０又は１であり、ｎ
は４であり、Ｘ及びＹの両方がＣＨ基であり、Ｂは下記から選ばれる

【００１３】

【化１６】（式中、Ｒ_４は、シアノ又はヒドロキシであり、及びＲ_５、Ｒ_６及びＲ_７は、同
一又は異なって、水素又はＣ_１−Ｃ_４アルキルである。）。］で表される化合物
を含む。

【００１４】式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容できる塩は、例えば塩酸、臭素酸、
硫酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、マロン酸、クエン酸、酒石酸、メ
タンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような、薬学的に許容できる無機
酸又は有機酸の塩である。

【００１５】本発明の組成物において好ましい式（Ｉ）のアクリロイルジスタマイシン誘導
体の例は、場合によっては薬学的に許容できる塩、好ましくは塩酸塩の形態であ
ってもよい、下記１から１０の化合物である：１．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］
アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イ
ル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］
カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモ
アクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩
酸塩；２．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］
アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−
イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ
］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロ
モアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
塩酸塩；３．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）
アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カル
ボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１
−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）ア
ミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩；４．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）
アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カル
ボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１
−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）ア
ミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド塩酸塩；５．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）
アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カル
ボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１
−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−［（２−ブロモアクリロイル）ア
ミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド塩酸塩；６．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−オキソプロピル）
アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カル
ボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１
−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−［（２−ブロモアクリロイル）ア
ミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；７．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］
アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イ
ル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］
カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−クロロ
アクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩
酸塩；８．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プ
ロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミ
ノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブ
ロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミ
ド塩酸塩；９．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）アミノ］カ
ルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−
１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）
アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩；及び、１０．Ｎ−｛５−［（｛５−［（｛５−［（｛３−［（アミノカルボニル）アミ
ノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル
｝アミノ）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝アミノ）カ
ルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−４−［（２−ブロモア
クリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド。

【００１６】それ自体として又は一般式を用いて具体的に特定される前記式（Ｉ）の化合物
は、既知であるか、又は、例えば前述の国際特許出願ＷＯ９０／１１２７７、Ｗ
Ｏ９８／０４５２４、ＷＯ９８／２１２０２、ＷＯ９９／５０２６５、ＷＯ９９
／５０２６６、及びＷＯ０１／４０１８１で報告されたような既知の方法によっ
て容易に調製される。

【００１７】さらに本発明は、上記で定義される式（Ｉ）のアクリロイルジスタマイシン誘
導体及び抗腫瘍トポイソメラーゼＩ又はＩＩ阻害剤を含む、併用製剤として、抗
腫瘍治療において同時に、個別に、もしくは順次に使用する製品を提供するもの
である。

【００１８】本発明のさらなる態様は、前記式（Ｉ）で表されるアクリロイルジスタマイシ
ン誘導体及び抗腫瘍トポイソメラーゼＩ又はＩＩ阻害剤を、相乗的な抗腫瘍効果
を生じるのに有効な量で哺乳動物に投与することを含む方法である、腫瘍性の疾
患状態であるヒトを含む哺乳動物を治療する方法を提供するものである。

【００１９】また、本発明は、抗腫瘍トポイソメラーゼＩ又はＩＩ阻害剤及び上記で定義さ
れる式(Ｉ)で表されるアクリロイルジスタマイシン誘導体を含む併用製剤を、相
乗的な抗腫瘍効果を生じるのに有効な量で哺乳動物に投与することを含む方法で
ある、ヒトを含む治療を必要とする哺乳動物に抗腫瘍剤を用いる抗腫瘍治療によ
って生じる副作用を低減する方法を提供するものである。

【００２０】本明細書で用いられる「相乗的な抗腫瘍効果」という用語は、式（Ｉ）のアク
リロイルジスタマイシン誘導体及びトポイソメラーゼＩ又はＩＩ阻害剤を含む有
効量の併用剤を、ヒトを含む哺乳動物に投与することによる、増殖腫瘍の阻害、
好ましくは腫瘍の完全な退縮を意味する。本明細書で用いられる「投与される（
ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）」又は「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）
」という用語は、非経口及び／又は経口投与を意味し；「非経口」という用語は
、静脈内の、皮下の、及び筋肉内の投与を意味する。

【００２１】本発明の方法において、アクリロイルジスタマイシン誘導体は、例えばカンプ
トセシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、エピポドフィロトキシン、
又はアクリジンクラスの化合物のようなトポイソメラーゼＩ又はＩＩ阻害活性を
もつ化合物と同時に投与されてもよい。あるいは、両方の化合物は、任意の順序
で順次に投与されてもよい。この点において、実際の好ましい投与の方法及び順
序は、とりわけ、使用される式（Ｉ）のアクリロイルジスタマイシンの特定の処
方、例えばＣＰＴ−１１、トポテカン、９−ＡＣのようなカンプトセシン類；ド
キソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ネモルビシンの
ようなアントラサイクリン類；ミトキサントロン及びロソキサントロンのような
アントラキノン類；エトポシド、テニポシドのようなエピポドフィロトキシン類
；アムサクリン及びダクチノマイシンのようなアクリジン誘導体といった、使用
されるトポイソメラーゼＩ又はＩＩ阻害剤の特定の処方、治療される特定の腫瘍
型、及び、治療される特定のホストによって変化すると認識される。本発明の方
法に従って、式（Ｉ）のアクリロイルジスタマイシン誘導体を投与するために一
般的に用いられる治療のクールは、体表面積あたり約０．０５から約１００ｍｇ
／ｍ^２、より好ましくは、体表面積あたり約０．１から約５０ｍｇ／ｍ^２で変化
する用量を含む。本発明の方法によるトポイソメラーゼＩ又はＩＩ阻害剤の投与
について一般的に用いられる治療のクールは、以下を含む： − カンプトセシン類の投与の場合：体表面積あたり約１から約１０００ｍｇ／
ｍ^２、より好ましくは、体表面積あたり約１０から約５００ｍｇ／ｍ^２で変化す
る用量； − アントラサイクリン類の投与の場合：体表面積あたり約０．１から約１００
０ｍｇ／ｍ^２、より好ましくは、体表面積あたり約０．５から約５００ｍｇ／ｍ^２で変化する用量； − エピポドフィロトキシン類の投与の場合：体表面積あたり約１から約５００
ｍｇ／ｍ^２、より好ましくは、体表面積あたり約１０から約４００ｍｇ／ｍ^２で
変化する用量； − アントラキノン類の投与の場合：体表面積あたり約１から約３００ｍｇ／ｍ^２、より好ましくは、体表面積あたり約５から約１００ｍｇ／ｍ^２で変化する用
量。 − アクリジン及びダクチノマイシン誘導体の投与の場合：体表面積あたり約１
から約１０００ｍｇ／ｍ^２、より好ましくは、体表面積あたり約１０から約５０
０ｍｇ／ｍ^２で変化する用量。

【００２２】本発明の抗腫瘍治療は、ヒトを含む哺乳動物の、乳房、卵巣、肺、結腸、腎臓
、胃、膵臓、肝臓、黒色腫、白血病及び脳の腫瘍の治療に対して特に適している
。

【００２３】さらなる態様において、本発明は、転移の予防もしくは治療において、又は血
管新生の阻害による腫瘍の治療において用いる薬剤の調製における、有効量の上
記で定義される式（Ｉ）のアクリロイルジスタマイシン誘導体及び抗腫瘍トポイ
ソメラーゼＩ又はＩＩ阻害剤を含む薬剤組成物の調製に関する。

【００２４】前述のように、式（Ｉ）のアクリロイルジスタマイシン誘導体及びアントラサ
イクリン又はエトポシド誘導体のようなトポイソメラーゼＩ又はＩＩ阻害剤の効
果は、毒性が対応して増強することなく、著しく増強する。言い換えれば、本発
明の併用療法は、アクリロイルジスタマイシン誘導体及びトポイソメラーゼＩ又
はＩＩ阻害剤の抗腫瘍効果を高め、よって最も効果的且つ最も毒性が少ない腫瘍
の治療を提供するものである。

【００２５】本発明の併用製剤の超付加的な効果は、例えば以下に記載のｉｎｖｉｖｏ試
験によって示されるが、これは本発明を説明するものであっていかなる限定をも
与えることを意図するものではない。

【００２６】表１は、式(Ｉ)の代表的な化合物であるＮ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［
（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−
１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−
１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロー
ル−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１
Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩−内部コードＰＮＵ１６６１９６とド
キソルビシンの併用によって得られる、播種性Ｌ１２１０マウス白血病に対する
抗白血病活性を示す。１０ｍｇ／ｋｇの用量のドキソルビシン単独（腫瘍の移植
後＋１日目、及びＰＮＵ１６６１９６投与２時間後）及び、０．５２ｍｇ／ｋｇ
の用量のＰＮＵ１６６１９６単独（＋１日目）は、毒性がなく、それぞれ５８及
び３３のＩＬＳ％値であった。ドキソルビシン及びＰＮＵ１６６１９６を、同じ
用量、同じスケジュールで併用することによって、１００のＩＬＳ％値という活
性の増強が見られ、従って、相乗的な効果を示した。

【００２７】

【表１】

【００２８】これらの実験において、ＰＮＵ１６６１９６及びドキソルビシンを、注入する
ために水に可溶にした。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/7048 Ａ６１Ｋ 31/7048 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 35/02 35/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ベリア，イタロイタリー国、イ−20014・ネルビアーノ、ビア・スツド・アンナ、16 Ｆターム(参考） 4C084 AA19 MA02 NA05 NA06 NA14 ZB261 ZB262 ZB272 ZC202 4C086 AA01 AA02 BC05 BC28 BC36 BC38 DA29 EA10 EA11 MA03 MA05 NA05 NA06 NA14 ZB26 ZB27 ZC20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】薬学的に許容できる担体又は賦形剤及び、活性成分として、
− 下記式（Ｉ）で表されるアクリロイルジスタマイシン誘導体又は薬学的に許
容できるそれらの塩：【化１】［式中：Ｒ_１は、臭素又は塩素原子であり；Ｒ_２は、ジスタマイシンもしくはジスタマイシン様骨格である。］、及び、 − タイプＩ又はＩＩの抗腫瘍トポイソメラーゼ阻害剤を含む薬剤組成物。
【請求項２】トポイソメラーゼ阻害剤が、ドキソルビシン、ダウノルビシ
ン、エピルビシン、ネモルビシン及びイダルビシンを含むアントラサイクリン誘
導体；エトポシド及びテニポシドを含むエピポドフィロトキシン化合物；ミトキ
サントロン及びロソキサントロンを含むアントラキノン誘導体；アムサクリン及
びダクチノマイシンを含むアクリジン誘導体から選ばれるトポイソメラーゼＩＩ
阻害剤である請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項３】トポイソメラーゼＩＩ阻害剤がドキソルビシン又はエトポシ
ドである請求項２に記載の薬剤組成物。
【請求項４】下記式（Ｉ）【化２】［式中：Ｒ_１は、臭素又は塩素原子であり；Ｒ_２は、式（ＩＩ）で表される基である【化３】（式中、ｍは、０から２の整数であり；ｎは、２から５の整数であり；ｒは、０又は１であり；Ｘ及びＹは、同一又は異なってそれぞれ独立して、複素環、窒素原子又はＣＨ基
であり；Ｇは、フェニレンであるか、窒素、酸素もしくは硫黄の中から選ばれる１から３
のヘテロ原子を持つ５もしくは６員環である飽和もしくは不飽和の複素環、又は
、下記式（ＩＩＩ）で表される基であり：【化４】（式中、Ｑは、窒素原子もしくはＣＨ基であり、Ｗは、酸素もしくは硫黄原子、
又はＲ_３が水素もしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルであるＮＲ_３基である。）；Ｂは下記からなる群から選ばれる【化５】（式中、Ｒ_４は、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ_１−Ｃ_４アルコキシであり
；Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７は、同一又は異なって、水素又はＣ_１−Ｃ_４アルキルであ
る。）。）。］で表されるアクリロイルジスタマイシン誘導体を含む請求項１に記載の薬剤組成
物。
【請求項５】式（Ｉ）（式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＢは請求項４で定義され、
ｒは０であり、ｍは０又は１であり、ｎは４である。）で表されるアクリロイル
ジスタマイシン誘導体を含む、請求項４に記載の薬剤組成物。
【請求項６】式（Ｉ）［式中、Ｒ_１及びＲ_２は請求項４で定義され、ｒは
０であり、ｍは０又は１であり、ｎは４であり、Ｘ及びＹの両方がＣＨ基であり
、Ｂは下記から選ばれる【化６】（式中、Ｒ_４はシアノ又はヒドロキシであり、及びＲ_５、Ｒ_６及びＲ_７は、同一
又は異なって、水素原子又はＣ_１−Ｃ_４アルキルである。）。］で表されるアク
リロイルジスタマイシン誘導体を含む、請求項５に記載の薬剤組成物。
【請求項７】アクリロイルジスタマイシン誘導体が、場合によって薬学的
に許容できる塩の形態であってもよく、１．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］
アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イ
ル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］
カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモ
アクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩
酸塩；２．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］
アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−
イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ
］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロ
モアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
塩酸塩；３．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）
アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カル
ボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１
−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）ア
ミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩；４．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）
アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カル
ボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１
−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）ア
ミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド塩酸塩；５．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）
アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カル
ボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１
−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−［（２−ブロモアクリロイル）ア
ミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド塩酸塩；６．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−オキソプロピル）
アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カル
ボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１
−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−［（２−ブロモアクリロイル）ア
ミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；７．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］
アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イ
ル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］
カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−クロロ
アクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩
酸塩；８．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プ
ロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミ
ノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブ
ロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミ
ド塩酸塩；９．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）アミノ］カ
ルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−
１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）
アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩；及び、１０．Ｎ−｛５−［（｛５−［（｛５−［（｛３−［（アミノカルボニル）アミ
ノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル
｝アミノ）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝アミノ）カ
ルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−４−［（２−ブロモア
クリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド：からなる群から選ばれる、請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項８】併用製剤として、腫瘍の治療において同時に、個別に、又は
順次に使用するための、下記式（Ｉ）で表されるアクリロイルジスタマイシン誘
導体又は薬学的に許容できるそれらの塩：【化７】［式中：Ｒ_１は、臭素又は塩素原子であり；Ｒ_２は、ジスタマイシンもしくはジスタマイシン様骨格である。］、及び、タイプＩ又はＩＩの抗腫瘍トポイソメラーゼ阻害剤を含む製品。
【請求項９】トポイソメラーゼ阻害剤が、ドキソルビシン、ダウノルビシ
ン、エピルビシン、ネモルビシン及びイダルビシンを含むアントラサイクリン誘
導体；エトポシド及びテニポシドを含むエピポドフィロトキシン化合物；ミトキ
サントロン及びロソキサントロンを含むアントラキノン誘導体；アムサクリン及
びダクチノマイシンを含むアクリジン誘導体から選ばれるトポイソメラーゼＩＩ
阻害剤である請求項８に記載の製品。
【請求項１０】トポイソメラーゼＩＩ阻害剤がドキソルビシン又はエトポ
シドである請求項９に記載の製品。
【請求項１１】下記式（Ｉ）【化８】［式中：Ｒ_１は、臭素又は塩素原子であり；Ｒ_２は、下記式（ＩＩ）で表される基である【化９】（式中、ｍは、０から２の整数であり；ｎは、２から５の整数であり；ｒは、０又は１であり；Ｘ及びＹは、同一又は異なってそれぞれ独立して、複素環、窒素原子又はＣＨ基
であり；Ｇは、フェニレンであるか、窒素、酸素もしくは硫黄の中から選ばれる１から３
のヘテロ原子を持つ５もしくは６員環である飽和もしくは不飽和の複素環、又は
、下記式（ＩＩＩ）で表される基であり：【化１０】（式中、Ｑは、窒素原子又はＣＨ基であり、Ｗは、酸素もしくは硫黄原子、又は
Ｒ_３が水素もしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルであるＮＲ_３基である。）；Ｂは下記からなる群から選ばれ、【化１１】（式中、Ｒ_４は、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、又はＣ_１−Ｃ_４アルコキシであ
り；Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７は、同一又は異なって、水素又はＣ_１−Ｃ_４アルキルで
ある。）。）。］で表されるアクリロイルジスタマイシン誘導体を含む請求項８に記載の製品。
【請求項１２】アクリロイルジスタマイシン誘導体が請求項７で定義され
る群から選ばれる、請求項８に記載の製品。
【請求項１３】腫瘍の治療のための抗腫瘍トポイソメラーゼＩ又はＩＩ阻
害剤との併用療法に用いる薬剤の調製における、請求項１から７のいずれか一項
で定義される式（Ｉ）のアクリロイルジスタマイシン誘導体の使用。
【請求項１４】薬剤がさらに該トポイソメラーゼＩ又はＩＩ阻害剤を含む
請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】トポイソメラーゼ阻害剤がエトポシド又はドキソルビシン
から選ばれるトポイソメラーゼＩＩ阻害剤である請求項１３又は１４に記載の使
用。
【請求項１６】アクリロイルジスタマイシン誘導体が請求項７で定義され
る群から選ばれる請求項１３又は１４に記載の使用。
【請求項１７】腫瘍が、乳房、卵巣、肺、結腸、腎臓、胃、膵臓、肝臓、
黒色腫、白血病及び脳の腫瘍から選ばれる請求項１３から１６のいずれか一項に
記載の使用。
【請求項１８】転移の予防もしくは治療のための、又は血管新生の阻害に
よる腫瘍の治療のための抗腫瘍トポイソメラーゼＩ又はＩＩ阻害剤との併用療法
に用いる薬剤の調製における、請求項１から７のいずれか一項で定義される式（
Ｉ）で表されるアクリロイルジスタマイシン誘導体の使用。
【請求項１９】薬剤がさらに該トポイソメラーゼＩ又はＩＩ阻害剤を含む
請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】請求項１から７のいずれか一項で定義される式（Ｉ）で表
されるアクリロイルジスタマイシン誘導体及び抗腫瘍トポイソメラーゼＩ又はＩ
Ｉ阻害剤を、相乗的な抗腫瘍効果を生じるのに有効な量で哺乳動物に投与するこ
とを含む、腫瘍性の疾患状態であるヒトを含む哺乳動物を治療する方法。
【請求項２１】抗腫瘍トポイソメラーゼＩ又はＩＩ阻害剤及び、請求項１
から７のいずれか一項で定義される式（Ｉ）で表されるアクリロイルジスタマイ
シン誘導体を含む併用製剤を、相乗的な抗腫瘍効果を生じるのに有効な量で哺乳
動物に投与することを含む、ヒトを含む治療を必要とする哺乳動物に抗腫瘍剤を
用いる抗腫瘍治療によって生じる副作用を低減する方法。
【請求項２２】ジスタマイシン誘導体が、場合によって薬学的に許容でき
る塩の形態であってもよい、Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［ア
ミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−
１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロー
ル−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル
）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール
−２−カルボキサミドであり、トポイソメラーゼ阻害剤が、エトポシド又はドキ
ソルビシンからなる群から選ばれるトポイソメラーゼＩＩ阻害剤である、請求項
１に記載の薬剤組成物。