JP2003535890A5

JP2003535890A5 -

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Publication number: JP2003535890A5
Application number: JP2002503266A
Authority: JP
Filing date: 2001-06-20
Publication date: 2008-08-07

Description

【特許請求の範囲】
【請求項１】薬学的に許容できる担体又は賦形剤及び、活性成分として、
− 下記式（Ｉ）で表されるアクリロイルジスタマイシン誘導体又は薬学的に許容できるそれらの塩：
【化１】

［式中：
Ｒ_１は、臭素又は塩素原子であり；
Ｒ_２は、ジスタマイシンもしくはジスタマイシン様骨格である。］、及び、
− タイプＩ又はＩＩの抗腫瘍トポイソメラーゼ阻害剤
を含む薬剤組成物。
【請求項２】トポイソメラーゼ阻害剤が、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ネモルビシン及びイダルビシンを含むアントラサイクリン誘導体；エトポシド及びテニポシドを含むエピポドフィロトキシン化合物；ミトキサントロン及びロソキサントロンを含むアントラキノン誘導体；アムサクリン及びダクチノマイシンを含むアクリジン誘導体から選ばれるトポイソメラーゼＩＩ阻害剤である請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項３】トポイソメラーゼＩＩ阻害剤がドキソルビシン又はエトポシドである請求項２に記載の薬剤組成物。
【請求項４】下記式（Ｉ）
【化２】

［式中：
Ｒ_１は、臭素又は塩素原子であり；
Ｒ_２は、式（ＩＩ）で表される基である
【化３】

（式中、
ｍは、０から２の整数であり；
ｎは、２から５の整数であり；
ｒは、０又は１であり；
Ｘ及びＹは、同一又は異なってそれぞれ独立して窒素原子又はＣＨ基であり；
Ｇは、フェニレンであるか、窒素、酸素もしくは硫黄の中から選ばれる１から３のヘテロ原子を持つ５もしくは６員環である飽和もしくは不飽和の複素環、又は、下記式（ＩＩＩ）で表される基であり：
【化４】

（式中、Ｑは、窒素原子もしくはＣＨ基であり、Ｗは、酸素もしくは硫黄原子、又はＲ_３が水素もしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルであるＮＲ_３基である。）；
Ｂは下記からなる群から選ばれる
【化５】

（式中、Ｒ_４は、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ_１−Ｃ_４アルコキシであり；Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７は、同一又は異なって、水素又はＣ_１−Ｃ_４アルキルである。）。）。］
で表されるアクリロイルジスタマイシン誘導体を含む請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項５】式（Ｉ）（式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＢは請求項４で定義され、ｒは０であり、ｍは０又は１であり、ｎは４である。）で表されるアクリロイルジスタマイシン誘導体を含む、請求項４に記載の薬剤組成物。
【請求項６】式（Ｉ）［式中、Ｒ_１及びＲ_２は請求項４で定義され、ｒは０であり、ｍは０又は１であり、ｎは４であり、Ｘ及びＹの両方がＣＨ基であり、Ｂは下記から選ばれる
【化６】

（式中、Ｒ_４はシアノ又はヒドロキシであり、及びＲ_５、Ｒ_６及びＲ_７は、同一又は異なって、水素原子又はＣ_１−Ｃ_４アルキルである。）。］で表されるアクリロイルジスタマイシン誘導体を含む、請求項５に記載の薬剤組成物。
【請求項７】アクリロイルジスタマイシン誘導体が、場合によって薬学的に許容できる塩の形態であってもよく、
１．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩；
２．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩；
３．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩；
４．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド塩酸塩；
５．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド塩酸塩；
６．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
７．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−クロロアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩；
８．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩；
９．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩；及び、
１０．Ｎ−｛５−［（｛５−［（｛５−［（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝アミノ）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝アミノ）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド：
からなる群から選ばれる、請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項８】併用製剤として、腫瘍の治療において同時に、個別に、又は順次に使用するための、下記式（Ｉ）で表されるアクリロイルジスタマイシン誘導体又は薬学的に許容できるそれらの塩：
【化７】

［式中：
Ｒ_１は、臭素又は塩素原子であり；
Ｒ_２は、ジスタマイシンもしくはジスタマイシン様骨格である。］、及び、
タイプＩ又はＩＩの抗腫瘍トポイソメラーゼ阻害剤を含む製品。
【請求項９】トポイソメラーゼ阻害剤が、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ネモルビシン及びイダルビシンを含むアントラサイクリン誘導体；エトポシド及びテニポシドを含むエピポドフィロトキシン化合物；ミトキサントロン及びロソキサントロンを含むアントラキノン誘導体；アムサクリン及びダクチノマイシンを含むアクリジン誘導体から選ばれるトポイソメラーゼＩＩ阻害剤である請求項８に記載の製品。
【請求項１０】トポイソメラーゼＩＩ阻害剤がドキソルビシン又はエトポシドである請求項９に記載の製品。
【請求項１１】下記式（Ｉ）
【化８】

［式中：
Ｒ_１は、臭素又は塩素原子であり；
Ｒ_２は、下記式（ＩＩ）で表される基である
【化９】

（式中、
ｍは、０から２の整数であり；
ｎは、２から５の整数であり；
ｒは、０又は１であり；
Ｘ及びＹは、同一又は異なってそれぞれ独立して窒素原子又はＣＨ基であり；
Ｇは、フェニレンであるか、窒素、酸素もしくは硫黄の中から選ばれる１から３のヘテロ原子を持つ５もしくは６員環である飽和もしくは不飽和の複素環、又は、下記式（ＩＩＩ）で表される基であり：
【化１０】

（式中、Ｑは、窒素原子又はＣＨ基であり、Ｗは、酸素もしくは硫黄原子、又はＲ_３が水素もしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルであるＮＲ_３基である。）；
Ｂは下記からなる群から選ばれ、
【化１１】

（式中、Ｒ_４は、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、又はＣ_１−Ｃ_４アルコキシであり；Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７は、同一又は異なって、水素又はＣ_１−Ｃ_４アルキルである。）。）。］
で表されるアクリロイルジスタマイシン誘導体を含む請求項８に記載の製品。
【請求項１２】アクリロイルジスタマイシン誘導体が請求項７で定義される群から選ばれる、請求項８に記載の製品。
【請求項１３】腫瘍の治療のための抗腫瘍トポイソメラーゼＩ又はＩＩ阻害剤との併用療法に用いる薬剤の調製における、請求項１から７のいずれか一項で定義される式（Ｉ）のアクリロイルジスタマイシン誘導体の使用。
【請求項１４】薬剤がさらに該トポイソメラーゼＩ又はＩＩ阻害剤を含む請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】トポイソメラーゼ阻害剤がエトポシド又はドキソルビシンから選ばれるトポイソメラーゼＩＩ阻害剤である請求項１３又は１４に記載の使用。
【請求項１６】アクリロイルジスタマイシン誘導体が請求項７で定義される群から選ばれる請求項１３又は１４に記載の使用。
【請求項１７】腫瘍が、乳房、卵巣、肺、結腸、腎臓、胃、膵臓、肝臓、黒色腫、白血病及び脳の腫瘍から選ばれる請求項１３から１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】転移の予防もしくは治療のための、又は血管新生の阻害による腫瘍の治療のための抗腫瘍トポイソメラーゼＩ又はＩＩ阻害剤との併用療法に用いる薬剤の調製における、請求項１から７のいずれか一項で定義される式（Ｉ）で表されるアクリロイルジスタマイシン誘導体の使用。
【請求項１９】薬剤がさらに該トポイソメラーゼＩ又はＩＩ阻害剤を含む請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】請求項１から７のいずれか一項で定義される式（Ｉ）で表されるアクリロイルジスタマイシン誘導体及び抗腫瘍トポイソメラーゼＩ又はＩＩ阻害剤を、相乗的な抗腫瘍効果を生じるのに有効な量で哺乳動物に投与することを含む、腫瘍性の疾患状態であるヒトを含む哺乳動物を治療する方法。
【請求項２１】抗腫瘍トポイソメラーゼＩ又はＩＩ阻害剤及び、請求項１から７のいずれか一項で定義される式（Ｉ）で表されるアクリロイルジスタマイシン誘導体を含む併用製剤を、相乗的な抗腫瘍効果を生じるのに有効な量で哺乳動物に投与することを含む、ヒトを含む治療を必要とする哺乳動物に抗腫瘍剤を用いる抗腫瘍治療によって生じる副作用を低減する方法。
【請求項２２】ジスタマイシン誘導体が、場合によって薬学的に許容できる塩の形態であってもよい、Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドであり、トポイソメラーゼ阻害剤が、エトポシド又はドキソルビシンからなる群から選ばれるトポイソメラーゼＩＩ阻害剤である、請求項１に記載の薬剤組成物。