JP2003535891A5

JP2003535891A5 -

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Publication number: JP2003535891A5
Application number: JP2002503267A
Authority: JP
Filing date: 2001-06-20
Publication date: 2008-08-07

Description

【特許請求の範囲】
【請求項１】薬学的に許容できる担体又は賦形剤、及び、活性成分として、
− 下記式（Ｉ）で表されるアクリロイルジスタマイシン誘導体又は薬学的に許容できるそれらの塩：
【化１】

［式中：
Ｒ_１は、臭素又は塩素原子であり；
Ｒ_２は、ジスタマイシンもしくはジスタマイシン様骨格である。］、及び、
− アルキル化剤
を含む薬剤組成物。
【請求項２】アルキル化剤が、メルファラン、クロラムブシル、メクロレサミン、シクロホスファミド、イフォスファミド、及び、ブスルファンのようなマスタード類；カルムスチン、ロルムスチン、セムスチン、及び、フォテムスチンのようなニトロソウレア類；デカルバジン及びテモゾロミドのようなテトラジン類；チオテパ及びマイトマイシンＣのようなアジリジン類、並びに、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、及び、ロバプラチンのような白金誘導体からなる群から選ばれる、請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項３】下記式（Ｉ）
【化２】

［式中：
Ｒ_１は、臭素又は塩素原子であり；
Ｒ_２は、式（ＩＩ）で表される基である
【化３】

（式中：
ｍは、０から２の整数であり；
ｎは、２から５の整数であり；
ｒは、０または１であり；
Ｘ及びＹは、同一又は異なって、それぞれ独立して窒素原子、又はＣＨ基であり；
Ｇは、フェニレンであるか、窒素、酸素もしくは硫黄から選ばれる１から３のヘテロ原子を持つ５もしくは６員環である飽和もしくは不飽和の複素環、又は、下記式（ＩＩＩ）で表される基であり：
【化４】

（式中、Ｑは、窒素原子もしくはＣＨ基であり、及び、Ｗは、酸素又は硫黄原子、又は、Ｒ_３が水素もしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルであるＮＲ_３基である。）；
Ｂは下記の群から選ばれる
【化５】

（式中、Ｒ_４は、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、又はＣ_１−Ｃ_４アルコキシであり；Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７は、同一又は異なって、水素又はＣ_１−Ｃ_４アルキルである。）。）。］
で表されるアクリロイルジスタマイシン誘導体を含む請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項４】式（Ｉ）（式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＢは請求項３で定義され、ｒは０であり、ｍは０又は１であり、ｎは４である。）で表されるアクリロイルジスタマイシン誘導体を含む、請求項３に記載の薬剤組成物。
【請求項５】式（Ｉ）［式中、Ｒ_１及びＲ_２は請求項３で定義され、ｒは０であり、ｍは０又は１であり、ｎは４であり、Ｘ及びＹの両方がＣＨ基であり、Ｂは下記から選ばれる
【化６】

（式中、Ｒ_４は、シアノ又はヒドロキシであり、及び、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７は、同一又は異なって、水素原子又はＣ_１−Ｃ_４アルキルである。）。］で表されるアクリロイルジスタマイシン誘導体を含む、請求項４に記載の薬剤組成物。
【請求項６】
１．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩；
２．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩；
３．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩；
４．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド塩酸塩；
５．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド塩酸塩；
６．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
７．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−クロロアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩；
８．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩；
９．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩；及び、
１０．Ｎ−｛５−［（｛５−［（｛５−［（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝アミノ）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝アミノ）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド：
からなる群から選ばれる、場合によって薬学的に許容できる塩の形態であってもよい、アクリロイルジスタマイシン誘導体を含む請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項７】併用製剤として、腫瘍の治療において、同時に、個別に、又は順次に使用するための、下記式（Ｉ）で表されるアクリロイルジスタマイシン誘導体又は薬学的に許容できるそれらの塩：
【化７】

［式中：
Ｒ_１は、臭素または塩素原子であり；
Ｒ_２は、ジスタマイシンもしくはジスタマイシン様骨格である。］、及び、
アルキル化剤を含む製品。
【請求項８】アルキル化剤が、メルファラン、クロラムブシル、メクロレサミン、シクロホスファミド、イフォスファミド、及び、ブスルファンのようなマスタード類；カルムスチン、ロルムスチン、セムスチン、及び、フォテムスチンのようなニトロソウレア類；デカルバジン及びテモゾロミドのようなテトラジン類；チオテパ及びマイトマイシンＣのようなアジリジン類、並びに、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、及び、ロバプラチンのような白金誘導体から選ばれる請求項７に記載の製品。
【請求項９】下記式（Ｉ）
【化８】

［式中：
Ｒ_１は、臭素又は塩素原子であり；
Ｒ_２は、下記式（ＩＩ）で表される基である
【化９】

（式中：
ｍは、０から２の整数であり；
ｎは、２から５の整数であり；
ｒは、０又は１であり；
Ｘ及びＹは、同一又は異なって、それぞれ独立して窒素原子、又はＣＨ基であり；
Ｇは、フェニレンであるか、窒素、酸素もしくは硫黄の中から選ばれる１から３のヘテロ原子を持つ５もしくは６員環である飽和もしくは不飽和の複素環、又は、下記式（ＩＩＩ）で表される基であり：
【化１０】

（式中、Ｑは、窒素原子又はＣＨ基であり、及び、Ｗは、酸素又は硫黄原子、又は、Ｒ_３が水素もしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルであるＮＲ_３基である。）；
Ｂは下記の群から選ばれる
【化１１】

（式中、Ｒ_４は、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、又はＣ_１−Ｃ_４アルコキシであり；Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７は、同一又は異なって、水素又はＣ_１−Ｃ_４アルキルである。）。）。］
で表されるアクリロイルジスタマイシン誘導体を含む請求項７に記載の製品。
【請求項１０】アクリロイルジスタマイシン誘導体が、請求項６で定義された群から選ばれる請求項７に記載の製品。
【請求項１１】腫瘍の治療のためのアルキル化剤との併用療法に用いる薬剤の調製における、請求項１から６のいずれか一項で定義された式（Ｉ）で表されるアクリロイルジスタマイシン誘導体の使用。
【請求項１２】薬剤がさらに該アルキル化剤を含む請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】アルキル化剤が請求項２で定義された請求項１１又は１２に記載の使用。
【請求項１４】アクリロイルジスタマイシン誘導体が、請求項６で定義された群から選ばれる請求項１１又は１２に記載の使用。
【請求項１５】腫瘍が、乳房、卵巣、肺、結腸、腎臓、胃、膵臓、肝臓、黒色腫、白血病、及び脳の腫瘍から選ばれる請求項１１から１４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】転移の予防もしくは治療、又は血管新生の阻害による腫瘍の治療のためのアルキル化剤との併用療法に用いる薬剤の調製における、請求項１から６のいずれか一項で定義された式（Ｉ）で表されるアクリロイルジスタマイシン誘導体の使用。
【請求項１７】薬剤がさらに該アルキル化剤を含む請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】哺乳動物に、請求項１から６のいずれか一項で定義された式（Ｉ）で表されるアクリロイルジスタマイシン誘導体及びアルキル化剤を、相乗的な抗腫瘍効果を生じるのに有効な量で投与することを含む、腫瘍性の疾患状態であるヒトを含む哺乳動物を治療する方法。
【請求項１９】アルキル化剤及び請求項１から６のいずれか一項で定義された式（Ｉ）で表されるアクリロイルジスタマイシン誘導体を含む併用製剤を、相乗的な抗腫瘍効果を生じるのに有効な量で哺乳動物に投与することを含む、ヒトを含む治療を必要とする哺乳動物に抗腫瘍剤を用いる抗腫瘍治療によって生じる副作用を低減する方法。
【請求項２０】アクリロイルジスタマイシン誘導体が、場合によって薬学的に許容できる塩の形態であってもよい、Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドであり、アルキル化剤が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、及び、ロバプラチンからなる群から選ばれる白金誘導体である請求項１に記載の薬剤組成物。