JP2007537244A5

JP2007537244A5 -

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Publication number: JP2007537244A5
Application number: JP2007512735A
Authority: JP
Filing date: 2005-05-04
Publication date: 2008-06-26

Claims

以下の式Iの化合物、そのN₁-オキシド、そのラセミ混合物、その単一エナンチオマー、その単一ジアステレオアイソマー、そのEまたはZ形態、それらの混合物、またはその医薬上許容される塩:

(I)
［式中:
iは、0または1;
Rは、 -CH=N-(O)_m-R₂ 基;
R₁ は、U-X-Y 基;
ここで、mは、0または1;
R₂ は、以下からなる群から選択される:飽和または不飽和、直鎖状または分枝状 C₁-C₇ アルキル、ただし、iが0の場合、R₂ はt-ブチルではない; 飽和または不飽和 C₃-C₁₀ シクロアルキル; C₆-C₁₄ アリール、O、N、Sからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族 C₃-C₁₄ 複素環基; 飽和または不飽和 C₃-C₁₀ シクロアルキルで置換された、飽和または不飽和、直鎖状または分枝状 C₁-C₇ アルキル；C₆-C₁₄ アリール、O、N、Sからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族 C₃-C₁₄ 複素環基;式:-(CH₂)_m1-NR₈-(CH₂)_n1-NR₉-(CH₂-CH₂-CH₂-NR₉)_p1-Hのポリアミノアルキル、ここで、m₁ および n₁は同一であっても異なっていてもよく、2 〜6の整数であり、p₁は0〜3の整数であり、R₈ および R₉は同一であっても異なっていてもよく、以下からなる群から選択される：H、直鎖状または分枝状 C₁-C₆ アルキル、Boc、Cbz、6-D-ガラクトシルまたは 6-D-グルコシルから選択される単糖類; 上記の各基は以下からなる群から選択される１以上の基によって置換されていてもよい：-CN、-NO₂、-NH₂、-OH、-SH、-COOH、-COO-(アルキル)(C₁-C₅)、-CONH-(アルキル)(C₁-C₅)、-SO₃H; -SO₃-(アルキル)(C₁-C₅)、ここでアルキル基は直鎖状または分枝状;ハロゲン原子;
Uは、非存在または以下の基の１つ：-COCHR₁₀NH- または CON[(CH₂)_n2NHR₇]-CH₂-、ここで、R₁₀は、H または、以下からなる群から選択される : C₆-C₁₄ アリールにより置換されていてもよい直鎖状または分枝状 C₁-C₄ アルキル、またはアミノ-アルキル C₁-C_4; R₇ は、H または直鎖状または分枝状 C₁-C₄ アルキル; n₂は2〜6の整数;
Xは、非存在またはH または以下から選択される基:
-COCHR₃NH-、-COCHR₆(CH₂)_n3R₄-、-R₄-CH₂(OCH₂CH₂)_n4OCH₂R₄-、-R₄(Q)R₄-、-R₅[Arg-NH(CH₂)_n5CO]_n6R₅-、-R₅-[N-グアニジノプロピル-Gly]_n6R₅-、ここで、n₃は0〜5の整数、n₄は0〜50の整数、n₅は2〜6の整数、n₆は2〜7の整数;
R₃は、H または-COOH、-CONH₂、-NH₂ または -OHにより置換されていてもよい直鎖状または分枝状 C₁-C₄ アルキル;
R₄ は、以下からなる群から選択される: -NH-、-CO-、-CONH-、-NHCO-;
R₅は、非存在または基 -R₄(Q)R₄-;
R₆は、H または NH₂;
Q は、以下からなる群から選択される: 直鎖状または分枝状 C₁-C₆ アルキレン; 直鎖状または分枝状 C₃-C₁₀ シクロアルキレン; 直鎖状または分枝状 C₂-C₆ アルケニレン; 直鎖状または分枝状 C₃-C₁₀ シクロ-アルケニレン; C₆-C₁₄ アリーレン; アリーレン (C₆-C₁₄)-アルキレン; (C₁-C₆)アルキレン (C₁-C₆)-アリーレン (C₆-C₁₄); O、N、S からなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族複素環 (C₃-C₁₄);
Yは、非存在または H または以下の基： c(Arg-Gly-Asp-AA₁-AA₂)、
ここで:
cは、環状を意味する;
AA₁ は、以下からなる群から選択される: (D)-Phe、(D)-Trp、(D)-Tyr、(D)-2-ナフチルAla、(D)-4-terブチル-Phe、(D)-4,4'-ビフェニル-Ala、(D)-4-CF₃-Phe、(D)-4-アセチルアミン-Phe;
AA₂ は、以下からなる群から選択される: NW-CH[(CH₂)_n7-CO]-CO、NW-CH[(CH₂)_n7-NH]-CO、NW-[4-(CH₂)_n7-CO]-Phe、NW-[4-(CH₂)_n7-NH]-Phe、[NW]-Gly、NW-Val、ここでWは、H、直鎖状または分枝状 C₁-C₆ アルキル、-(CH₂)_n7-COOH、4-カルボキシベンジル、4-アミノメチルベンジルから選択され、ここでn₇は0〜5の整数;
ただし、 X および Yが共に非存在であることはない］。
mが1である、請求項 1の化合物。
R₂が飽和または不飽和、直鎖状または分枝状 C₁-C₃ アルキルである、請求項 2の化合物。
以下のいずれか１つの反応スキームによる、請求項1〜 3のいずれかの化合物の調製方法：
7-R-CP + U₁-X₁-Y₁ または
7-R-CP + U₁ + X₁ + Y₁ または
7-R-CP-U₁ + X₁-Y₁ または
7-R-CP-U₁ + X₁ + Y₁ または
7-R-CP-U₁-X₁ + Y₁;
ここで、7-R-CPは7-置換カンプトテシンまたはそのアナログを表し、ここでR は請求項１の式 (I)における定義と同義であり、U₁、X₁ および Y₁はそれぞれ最終的に適当に官能化および保護される請求項１の式 (I)において定義した基U、X および Yを表す。
請求項1または2の化合物を含む医薬組成物。
少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤および/または媒体と混合して、活性成分として請求項1または2のいずれかの少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物。
トポイソメラーゼ1 阻害活性を有する、請求項５または６の医薬組成物。
抗癌活性を有する、請求項７の医薬組成物。
非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結腸直腸腫瘍、前立腺癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、消化器癌、肝臓癌、カポジ肉腫、腎臓癌、肉腫、骨肉腫、精巣癌、乳癌、膵臓癌、黒色腫、膀胱癌または頭頸部癌の治療のための請求項８の医薬組成物。
転移形態の予防または治療のための請求項５−８のいずれかの医薬組成物。
抗寄生虫活性を有する、請求項７の医薬組成物。
抗ウイルス活性を有する、請求項７の医薬組成物。