KR20030019448A - 아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 국소이성화효소 ⅰ 및ⅱ 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents
아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 국소이성화효소 ⅰ 및ⅱ 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 종양 치료시, 아크릴로일 디스타마이신 유도체, 특히 본 명세서에 기재되어 있는 바와 같은 화학식 I의 α-브로모-아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 α-클로로-아크릴로일 디스타마이신 유도체, 및 항종양성 국소이성화효소 I 또는 II 억제제의 배합물을 제공한다. 또한, 전이의 치료 또는 예방, 또는 혈관신생 억제에 의한 종양 치료에 있어서의 당해 배합물의 용도를 제공한다.
화학식 I
Description
본 발명은 암 치료분야에 관한 것으로, 치환된 아크릴로일 디스타마이신 유도체, 보다 특히 α-브로모-아크릴로일 디스타마이신 유도체 또는 α-클로로-아크릴로일 디스타마이신 유도체, 및 국소이성화효소 I 또는 II 억제제를 포함하는, 항종양성 상승효과를 갖는 항종양성 조성물을 제공한다.
디스타마이신 A와 이의 동족체(이후로는, 디스타마이신 및 디스타마이신계 유도체라고 한다)는 항종양 요법에 유용한 세포독성제로서 당해 분야에 공지되어 있다.
디스타마이신 A는 항바이러스성 및 항원충성 활성을 갖는, 폴리피롤 구조의 항생물질이다[참조: Nature 203:1064 (1964); J. Med. Chem. 32:774-778 (1989)]. 전부 본건 출원인명으로 본원에 참고로 인용되어 있는 국제 공개특허공보 제WO 90/11277호, 제WO 98/04524호, 제WO 98/21202호, 제WO 99/50265호, 제WO 99/50266호 및 제WO 01/40181호(영국 특허원 제9928703.9호를 우선권으로 주장함)에는, 디스타마이신의 아미디노 잔기가 질소 함유 말단 그룹(예: 시아나미디노, N-메틸아미디노, 구아니디노, 카바모일, 아미독심, 시아노 등)에 의해 임의로 대체되고/되거나 디스타마이신의 폴리피롤 구조물 또는 이의 일부가 카보사이클릭 잔기 또는 헤테로사이클릭 잔기를 변경시킴으로써 대체된 아크릴로일 디스타마이신 유도체가 기재되어 있다.
본 발명은 제1 국면에서, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제, 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 항종양성 국소이성화효소 I 또는 II 억제제를 포함하는, 사람을 포함하는 포유동물에서의 항종양 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
위의 화학식 I에서,
R1은 브롬원자 또는 염소원자이고,
R2는 디스타마이신 또는 디스타마이신계 구조물이다.
본 발명은 이의 범주내에, 화학식 I의 화합물의 대사물질 및 약제학적으로 허용되는 생전구체[달리, 프로드럭(prodrug)이라고 공지되어 있음] 뿐만 아니라, 화학식 I의 화합물에 포함되는 임의의 가능한 이성체를 단독으로 또는 배합된 상태로 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, 디스타마이신 또는 디스타마이신계 구조물(R2)은, 예를 들면, 디스타마이신의 말단 아미디노 잔기 및/또는 이의 폴리피롤 구조물, 또는 이의 일부를 임의로 대체시킴으로써 디스타마이신 그 자체에 구조적으로 밀접하게 관련된 임의의 잔기를 의미한다.
국소이성화효소 I 및 II 억제제는 각종 과학 문헌들에 기재되어 있는 바와 같이 당해 분야에 공지되어 있다.
주요 대표적인 국소이성화효소 I 억제제는 캄프토테신 유도체(예: CPT-11, 토포테칸, 9-아미노-캄프토테신, 9-니트로-캄프토테신 및 10,11-메틸렌디옥시-캄프토테신이다.
국소이성화효소 II 억제제는, 특히 안트라사이클린 유도체(예: 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 네모루비신 및 이다루비신), 포도필로톡신 화합물인 에토포시드 및 테니포시드; 안트라퀴논 유도체계 미톡산트론 및 로속산트론; 아크리딘 유도체계 암스아크린 및 악티노마이신 D[참조: Cancer, Principles and Practice of Oncology, Lippincott-Raven Ed. (1997), 452-467]를 들 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에 따라, 국소이성화효소 억제제가 국소이성화효소 II 억제제, 특히 독소루비신 및 에토포시드인 위에서 언급한 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에 따라, 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체내에서, R1이 위에서 정의한 바와 같고 R2가 화학식 II의 그룹인 위에서 언급한 약제학적 조성물이 제공된다.
위의 화학식 II에서,
m은 0 내지 2의 정수이고,
n은 2 내지 5의 정수이고,
r은 0 또는 1이고,
X 및 Y는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 헤테로사이클릭 환, 질소원자 또는 CH 그룹이고,
G는 페닐렌; N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 환이거나, 화학식 III의 그룹이고,
B는,,,,,, -CN, -NR5R6, -CONR5R6및 -NHCONR5R6으로 이루어진 그룹(여기서, R4는 시아노, 아미노, 하이드록시 또는 C1-C4알콕시이고, R5, R6및 R7은 동일하거나 상이하고, 수소 또는 C1-C4알킬이다)으로부터 선택된다.
위의 화학식 III에서,
Q는 질소원자 또는 CH 그룹이고,
W는 산소원자 또는 황원자이거나, NR3그룹(여기서, R3은 수소 또는 C1-C4알킬이다)이다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, C1-C4알킬 또는 알콕시 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 직쇄 또는 측쇄 그룹을 의미한다.
R1이 브롬 또는 염소이고 R2가 화학식 II의 그룹(여기서, r은 0이고, m은 0 또는 1이고, n은 4이고, B는 위에서 정의한 바와 같다)인 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체를 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물이 보다 더 바람직하다.
당해 부류내에서, R1이 브롬 또는 염소이고 R2가 화학식 II의 그룹[여기서, r은 0이고, m은 0 또는 1이고, n은 4이고, X와 Y는 둘 다 CH 그룹이고, B는,,, -CN, -CONR5R6및 -NHCONR5R6으로 이루어진그룹(여기서, R4는 시아노 또는 하이드록시이고, R5, R6및 R7은 동일하거나 상이하고, 수소 또는 C1-C4알킬이다)으로부터 선택된다]인 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 보다 더 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산, 예를 들면, 염산, 브롬산, 황산, 질산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 말론산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등을 함유하는 염이다.
본 발명의 조성물내에서, 바람직하게는 염산과의 임의로 약제학적으로 허용되는 염 형태인 화학식 I의 바람직한 아크릴로일 디스타마이신 유도체의 예로는
1. N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 하이드로클로라이드;
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4. N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-아미노-3-이미노프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복스아미드 하이드로클로라이드;
5. N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-아미노-3-이미노프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-3-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드 하이드로클로라이드;
6. N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-아미노-3-옥소프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-3-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드;
7. N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 하이드로클로라이드;
8. N-(5-{[(5-{[(3-{[아미노(이미노)메틸]아미노}프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 하이드로클로라이드;
9. N-(5-{[(5-{[(3-아미노-3-이미노프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 하이드로클로라이드 및
10. N-{5-[({5-[({5-[({3-[(아미노카보닐)아미노]프로필}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드가 있다.
이와 같이 구체적으로 확인되거나 화학식에 의한 위의 화학식 I의 화합물은 공지되어 있거나, 예를 들면, 위에서 언급한 국제 공개특허공보 제WO 90/11277호, 제98/04524호, 제WO 98/21202호, 제WO 99/50265호, 제WO 99/50266호 및 제WO 01/40181호에 보고되어 있는 바와 같은 공지된 방법에 따라 용이하게 제조된다.
본 발명은 위에서 정의한 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체, 및 항종양성 국소이성화효소 I 또는 II 억제제를 종양 치료시에 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한 배합 제제로서 포함하는 제품을 추가로 제공한다.
본 발명의 추가의 국면은 종양성 질환 상태를 앓고 있는 사람을 포함하는 포유동물에게 위의 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 항종양성 국소이성화효소 I 또는 II 억제제를 항종양성 상승효과를 일으키기에 유효한 양으로 투여함을 포함하여, 종양성 질환 상태를 앓고 있는 사람을 포함하는 포유동물을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한, 항종양제를 사용한 종양 치료에 의해 유발된 부작용을 감소시킬 필요가 있는 사람을 포함하는 포유동물에게 항종양성 국소이성화효소 I 또는 II 억제제 및 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체를 포함하는 배합 제제를 항종양성 상승효과를 일으키기에 유효한 양으로 투여함을 포함하여, 사람을 포함하는 포유동물에게 항종양제를 사용한 종양 치료에 의해 유발된 부작용을 감소시키는 방법을 제공한다.
본원에서 사용되는 용어 "항종양성 상승효과"는 사람을 포함하는 포유동물에게 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 국소이성화효소 I 또는 II 억제제를 포함하는 배합물을 유효량 투여함에 의한, 종양 성장의 억제, 바람직하게는 종양의 완전 퇴화를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "투여"는 비경구 투여 및/또는 경구 투여를 의미하고, 용어 "비경구"는 정맥내 투여, 피하 투여 및 근육내 투여를 의미한다.
본 발명의 방법에서, 아크릴로일 디스타마이신 유도체는 국소이성화효소 I 또는 II 억제 활성을 갖는 화합물, 예를 들면, 캄프토테신, 안트라사이클린, 미톡산트론, 에피포도필로톡신 또는 아크리딘 그룹의 화합물과 동시에 투여할 수 있다. 또한, 위의 두 가지 화합물은 순서에 관계 없이 순차적으로 투여할 수 있다.
이와 관련하여, 실제로 바람직한 투여방법 및 투여 순서는 특히 사용될 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신의 특정 제형, 사용될 국소이성화효소 I 또는 II 억제제의 특정 제형, 예를 들면, 캄프토테신(예: CPT-11, 토포테칸 및 9-AC), 안트라사이클린(예: 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신), 안트라퀴논(예: 미톡산트론 및 로속산트론); 에피포도필로톡신(예: 에토포시드 및 테니포시드); 아크리딘 유도체(예: 암스아크린 및 악티노마이신 D), 특히 치료될 특정 숙주 뿐만 아니라 치료될 특정 종양 모델에 따라 다양함을 인지할 것이다.
본 발명의 방법에 따라, 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체를 투여하기 위해, 통상적으로 사용되는 치료 경로는 체표면적 1m2당 약 0.05 내지 약 100mg, 보다 바람직하게는 체표면적 1m2당 약 0.1 내지 약 50mg의 투여량을 포함한다.
본 발명의 방법에 따라, 국소이성화효소 I 또는 II 억제제를 투여할 경우, 통상적으로 사용되는 치료 경로는
- 캄프토테신을 투여할 경우, 체표면적 1m2당 약 1 내지 약 1,000mg, 보다 바람직하게는 체표면적 1m2당 약 10 내지 약 500mg의 다양한 투여량을 포함하며,
- 안트라사이클린을 투여할 경우, 체표면적 1m2당 약 0.1 내지 약 1,000mg, 보다 바람직하게는 체표면적 1m2당 약 0.5 내지 약 500mg의 다양한 투여량을 포함하며,
- 에피포도필로톡신을 투여할 경우, 체표면적 1m2당 약 1 내지 약 500mg, 보다 바람직하게는 체표면적 1m2당 약 10 내지 약 400mg의 다양한 투여량을 포함하며,
- 안트라퀴논을 투여할 경우, 체표면적 1m2당 약 1 내지 약 300mg, 보다 바람직하게는 체표면적 1m2당 약 5 내지 약 100mg의 다양한 투여량을 포함하며,
- 아크리딘 및 악티노마이신 D 유도체를 투여할 경우, 체표면적 1m2당 약 1 내지 약 1,000mg, 보다 바람직하게는 체표면적 1m2당 약 10 내지 약 500mg의 다양한 투여량을 포함한다.
본 발명의 항종양 요법은 사람을 포함하는 포유동물의 유방, 난소, 폐, 결장, 신장, 위, 췌장, 간, 흑색종, 백혈병 및 뇌종양을 치료하기에 특히 적합하다.
추가의 국면에서, 본 발명은 전이의 예방 또는 치료, 또는 혈관신생 억제에 의한 종양 치료용 약제의 제조에 있어서의, 위에서 언급한 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 항종양성 국소이성화효소 I 또는 II 억제제를 유효량 포함하는 약제학적 조성물 제제에 관한 것이다.
위에서 언급한 바와 같이, 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 국소이성화효소 I 또는 II 억제제(예: 안트라사이클린 또는 에토포시드 유도체)의 효과는 독성이 대등하게 증가되지 않으면서 현저하게 증가한다. 즉, 본 발명의 배합 치료제는 아크릴로일 디스타마이신 유도체의 항종양 효과 및 국소이성화효소 I 또는 II 억제제의 항종양 효과를 향상시켜, 가장 효과적인 최소 독성의 종양 치료를 제공한다.
본 발명의 배합 제제의 초부가적 효과는, 예를 들면, 어떠한 제한도 없이 본발명을 예시하고자 하는 다음의 생체내 시험에 의해 제시된다.
표 1은 화학식 I의 대표적인 화합물로서의 N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노)카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 하이드로클로라이드(내부 코드 PNU 166196)를 독소루비신과 배합하여 수득한, 다발성 L1210 뮤린 백혈병(disseminated L1210 murine lukemia)에 대한 항백혈병 활성을 나타낸다. 독소루비신 단독 투여량 10mg/kg(일수 + 종양 주사한지 1일 후 및 PNU 166196 투여한지 2시간 후) 및 PNU 166196 단독 투여량 0.52mg/kg(일수 + 1)으로 배합시키면 독성 없이 ILS% 값이 각각 58 및 33이다. 독소루비신과 PNU 166196을 동일한 일정하에 동일한 투여량으로 배합시키면 ILS% 값 100의 활성 증가가 관찰되며, 이는 상승효과를 나타낸다.
| 화합물 | 치료 일정2 | 투여량(mg/kg/일) | ILS%3 | 독성4 |
| PNU 166196 | 정맥내 + 1 | 0.52 | 33 | 0/10 |
| 드옥시루비신 | 정맥내 + 1(*) | 10 | 58 | 0/10 |
| PNU 166196 +독소루비신 | 정맥내 + 1정맥내 + 1(*) | 0.52 + 10 | 100 | 0/10 |
1. L1210 백혈병 세포(뮤린 1마리당 105개의 CD2F1)를 0일째에 정맥내 주사한다.
2. 정맥내 치료를 시작한다.
3. 수명 기간 증가율:[(치료된 뮤린의 평균 생존 시간/대조군의 평균 생존 시간) x 100]-100.
4. 독성 치사 수/뮤린 수.
(*) PNU 166196을 투여한지 2시간 후 독소루비신을 투여한다.
당해 시험을 위해, PNU 166196과 독소루비신을 주사용수 속에 용해시킨다.
Claims (22)
- 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제, 활성 성분으로서의 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 항종양성 국소이성화효소 I 또는 II 억제제를 포함하는 약제학적 조성물.화학식 I위의 화학식 I에서,R1은 브롬원자 또는 염소원자이고,R2는 디스타마이신 또는 디스타마이신계 구조물이다.
- 제1항에 있어서, 국소이성화효소 억제제가 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 네모루비신 및 이다루비신을 포함하는 안트라사이클린 유도체; 에토포시드 및 테니포시드를 포함하는 에피포도필로톡신 화합물; 미톡산트론 및 로속산트론을 포함하는 안트라퀴논 유도체; 암스아크린 및 악티노마이신 D를 포함하는 아크리딘 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 국소이성화효소 II 억제제인 약제학적 조성물.
- 제2항에 있어서, 국소이성화효소 II 억제제가 독소루비신 또는 에토포시드인 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체를 포함하는 약제학적 조성물.화학식 I위의 화학식 I에서,R1은 브롬원자 또는 염소원자이고,R2는 화학식 II의 그룹이다.화학식 II위의 화학식 II에서,m은 0 내지 2의 정수이고,n은 2 내지 5의 정수이고,r은 0 또는 1이고,X 및 Y는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 헤테로사이클릭 환, 질소원자 또는 CH 그룹이고,G는 페닐렌; N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 환이거나, 화학식 III의 그룹이고,B는,,,,,, -CN, -NR5R6, -CONR5R6및 -NHCONR5R6으로 이루어진 그룹(여기서, R4는 시아노, 아미노, 하이드록시 또는 C1-C4알콕시이고, R5, R6및 R7은 동일하거나 상이하고, 수소 또는 C1-C4알킬이다)으로부터 선택된다.화학식 III위의 화학식 III에서,Q는 질소원자 또는 CH 그룹이고,W는 산소원자 또는 황원자이거나, NR3그룹(여기서, R3은 수소 또는 C1-C4알킬이다)이다.
- 제4항에 있어서, R1, R2및 B가 제4항에서 정의한 바와 같고 r이 0이고 m이 0 또는 1이고 n이 4인 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제5항에 있어서, R1및 R2가 제4항에서 정의한 바와 같고 r이 0이고 m이 0 또는 1이고 n이 4이고 X 및 Y가 둘 다 CH 그룹이고 B가,,, -CN, -CONR5R6및 -NHCONR5R6으로 이루어진 그룹(여기서, R4는 시아노 또는 하이드록시이고, R5, R6및 R7은 동일하거나 상이하고, 수소 또는 C1-C4알킬이다)으로부터 선택된 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서,1. N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 하이드로클로라이드;2. N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 하이드로클로라이드;3. N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-아미노-3-이미노프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 하이드로클로라이드;4. N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-아미노-3-이미노프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복스아미드 하이드로클로라이드;5. N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-아미노-3-이미노프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-3-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드 하이드로클로라이드;6. N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-아미노-3-옥소프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-3-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드;7. N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 하이드로클로라이드;8. N-(5-{[(5-{[(3-{[아미노(이미노)메틸]아미노}프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 하이드로클로라이드;9. N-(5-{[(5-{[(3-아미노-3-이미노프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 하이드로클로라이드 및10. N-{5-[({5-[({5-[({3-[(아미노카보닐)아미노]프로필}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 임의로 약제학적으로 허용되는 염 형태인 아크릴로일 디스타마이신 유도체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 항종양성 국소이성화효소 I 또는 II 억제제를 종양 치료시에 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한 배합 제제로서 포함하는 제품.화학식 I위의 화학식 I에서,R1은 브롬원자 또는 염소원자이고,R2는 디스타마이신 또는 디스타마이신계 구조물이다.
- 제8항에 있어서, 국소이성화효소 억제제가 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 네모루비신 및 이다루비신을 포함하는 안트라사이클린 유도체; 에토포시드 및 테니포시드를 포함하는 에피포도필로톡신 화합물; 미톡산트론 및 로속산트론을 포함하는 안트라퀴논 유도체; 암스아크린 및 악티노마이신 D를 포함하는 아크리딘 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 국소이성화효소 II 억제제인 제품.
- 제9항에 있어서, 국소이성화효소 II 억제제가 독소루비신 또는 에토포시드인 제품.
- 제8항에 있어서, 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체를 포함하는 제품.화학식 I위의 화학식 I에서,R1은 브롬원자 또는 염소원자이고,R2는 화학식 II의 그룹이다.화학식 II위의 화학식 II에서,m은 0 내지 2의 정수이고,n은 2 내지 5의 정수이고,r은 0 또는 1이고,X 및 Y는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 헤테로사이클릭 환, 질소원자 또는 CH 그룹이고,G는 페닐렌; N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 환이거나, 화학식 III의 그룹이고,B는,,,,,, -CN, -NR5R6, -CONR5R6및 -NHCONR5R6으로 이루어진 그룹(여기서, R4는 시아노, 아미노, 하이드록시 또는 C1-C4알콕시이고, R5, R6및 R7은 동일하거나 상이하고, 수소 또는 C1-C4알킬이다)으로부터 선택된다.화학식 III위의 화학식 III에서,Q는 질소원자 또는 CH 그룹이고,W는 산소원자 또는 황원자이거나, NR3그룹(여기서, R3은 수소 또는 C1-C4알킬이다)이다.
- 제8항에 있어서, 아크릴로일 디스타마이신 유도체가 제7항에서 정의한 바와 같은 그룹으로부터 선택되는 제품.
- 종양 치료시 항종양성 국소이성화효소 I 또는 II 억제제와의 배합 치료제용 약제를 제조하는 데 있어서의, 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에서 정의한 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체의 용도.
- 제13항에 있어서, 약제가 국소이성화효소 I 또는 II 억제제를 추가로 포함하는 용도.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 국소이성화효소 억제제가 에토포시드 및 독소루비신으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 국소이성화효소 II 억제제인 용도.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 아크릴로일 디스타마이신 유도체가 제7항에서 정의한 그룹으로부터 선택되는 용도.
- 제13항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 종양이 유방, 난소, 폐, 결장, 신장, 위, 췌장, 간, 흑색종, 백혈병 및 뇌종양으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
- 전이의 예방 또는 치료나 혈관신생 억제에 의한 종양 치료시 국소이성화효소 I 또는 II 억제제와의 배합 치료제용 약제를 제조하는 데 있어서의, 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에서 정의한 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체의 용도.
- 제18항에 있어서, 약제가 국소이성화효소 I 또는 II 억제제를 추가로 포함하는 용도.
- 종양성 질환을 앓고 있는, 사람을 포함하는 포유동물에게 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에서 정의한 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 국소이성화효소 I 또는 II 억제제를 항종양성 상승효과를 일으키기에 유효한 양으로 투여함을 포함하는, 상기한, 사람을 포함하는 포유동물의 치료방법.
- 항종양제를 사용하는 항종양 치료로 유발된 부작용을 감소시킬 필요가 있는, 사람을 포함하는 포유동물에게 제1항 내지 제7항에서 정의한 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 국소이성화효소 I 또는 II 억제제를 포함하는 배합 치료제를 항종양성 상승효과를 일으키기에 유효한 양으로 투여함을 포함하는, 상기한, 사람을 포함하는 포유동물에서의 항종양제를 사용한 항종양 치료로 유발된 부작용을 감소시키는 방법.
- 제1항에 있어서, 임의로 약제학적으로 허용되는 염 형태인 아크릴로일 디스타마이신 유도체가 N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드이고 국소이성화효소 억제제가 에토포시드 및 독소루비신으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 국소이성화효소 I 또는 II 억제제인 약제학적 조성물.
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