ES2230060T3 - Composicion sinergica antitumoral. - Google Patents

Abstract

Productos que contienen una antraciclina alquilante de **fórmula** y un inhibidor de la topoisomerasa II antineoplásico en forma de preparación combinada para su uso simultáneo, secuencial o separado en el tratamiento de tumores.

Description

Composición sinérgica antitumoral.

La presente invención pertenece, en general, al área de la oncología, y más concretamente, proporciona una composición antitumoral que comprende una antraciclina alquilante y un inhibidor de la topoisomerasa II, con un efecto antineoplásico sinérgico o aditivo.

La presente invención proporciona, en un primer aspecto, una composición farmacéutica para su uso antineoplásico en mamíferos, incluidos los seres humanos, que comprende:

- una antraciclina alquilante de fórmula Ia o Ib:

1

- un antineoplásico inhibidor de la topoisomerasa II, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Los nombres químicos de las antraciclinas alquilantes de las fórmulas Ia y Ib son 4-dimetoxi-3'-desamino-3'-aziridinil-4'-metanosulfonil daunorrubicina (Ia) y 4-dimetoxi-N,N-bis(2-cloroetil)-4'-metanosulfonil

\hbox{daunorrubicina (Ib).}

Estas antraciclinas alquilantes se describieron en Anticancer Drug Design (1995), volumen 10, 641-653, y reivindicadas en el documento US-A-5.532.218 y en el documento US-A-5.496.800, respectivamente. Ambos compuestos se intercalan en el ADN a través del cromóforo y alquilan la guanina en la posición N^{7} del surco menor del ADN mediante su resto reactiva de la posición 3' del aminoazúcar. Los compuestos Ia y Ib tienen la capacidad de salvar la resistencia de la mayor parte de citotóxicos, lo cual indica que los compuestos representan una nueva clase de fármacos antitumorales citotóxicos.

Los inhibidores de la topoisomerasa II se describen en diversas publicaciones científicas. Los principales representantes de este amplio tipo de fármacos son: los derivados de las antraciclinas tales como la doxorrubicina, la daunorrubicina, la epirrubicina, la nemorrubicina y la idarrubicina; las podofilotoxinas, el etopósido y tenipósido; los derivados de la antraquinona, tales como la mitoxantrona y la amsacrina. Véase, por ejemplo, la revisión Cancer, Principles and Practice of Oncology, Lippincott-Raven Ed. (1997), 452-467. La doxorrubicina y el etopósido son los inhibidores de la topoisomerasa II preferidos para usarse con la presente invención. La presente invención también proporciona un producto que comprende una antraciclina alquilante de fórmula Ia o Ib, tal como se ha descrito anteriormente, y un inhibidor de la topoisomerasa II antineoplásico, como preparado de combinación para su uso simultáneo, secuencial o separado en el tratamiento antitumoral.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un procedimiento para tratar a un mamífero, incluidos los seres humanos, que padece una enfermedad neoplásica, comprendiendo la administración a dicho mamífero de una antraciclina alquilante de fórmula Ia o Ib, tal como se ha descrito anteriormente, y un antineoplásico inhibidor de la topoisomerasa II, en cantidades suficientes para producir un efecto antineoplásico sinérgico.

La presente invención también se refiere a un procedimiento para disminuir los efectos secundarios causados por el tratamiento antineoplásico con un agente antineoplásico en mamíferos, incluidos los seres humanos, con necesidad del mismo, comprendiendo este procedimiento la administración a dicho mamífero de una preparación combinada que comprende un inhibidor de la topoisomerasa II antineoplásico, tal como ha sido descrito anteriormente, y una antraciclina alquilante de fórmula Ia o Ib, tal como se ha descrito anteriormente, en cantidades eficaces para producir un efecto antineoplásico sinérgico.

El término "efecto antineoplásico sinérgico", como se usa en la presente memoria, designa la inhibición del crecimiento tumoral, preferiblemente la remisión completa del tumor, mediante la administración a mamíferos, incluidos los seres humanos, de una cantidad eficaz de la combinación de una antraciclina alquilante de fórmula Ia o Ib, tal como se ha descrito anteriormente, y un inhibidor de la topoisomerasa II.

El término "administrado" o "administración", como se usa en la presente memoria, designa la administración parenteral y/u oral; "parenteral" designa las vías de administración intravenosa, subcutánea e intramuscular. En el procedimiento de la presente invención, la antraciclina alquilante se puede administrar simultáneamente con el compuesto que posee la actividad inhibidora de la topoisomerasa II, por ejemplo del tipo antraciclina o etopósido, o bien los compuestos se pueden administrar de manera secuencial, en cualquier orden. Cabe señalar que el procedimiento preferido en la práctica y el orden de la administración variará, entre otros factores, según la formulación concreta de la antraciclina alquilante de fórmula Ia o Ib que se emplee, la formulación concreta del inhibidor de la topoisomerasa II que se utilice, como el tipo antraciclina o etopósido, el tipo específico de neoplasia que se trate y el huésped en concreto a tratar.

Para la administración de la antraciclina alquilante de fórmula Ia o Ib, el régimen de tratamiento empleado generalmente es de entre 0,1 y 200 mg/m^{2} del área de superficie corporal. Más preferiblemente, el régimen de tratamiento empleado es de entre 1 y 50 mg/m^{2} del área de superficie corporal.

Para la administración del inhibidor de la topoisomerasa II, el régimen de tratamiento empleado generalmente es de entre 1 y 1000 mg/m^{2} del área de superficie corporal. Más preferiblemente, el régimen de tratamiento empleado es de entre 10 y 500 mg/m^{2} del área de superficie corporal. El tratamiento antineoplásico es especialmente adecuado para tratar neoplasias de mama, ovario, pulmón, colon, riñón, estómago, páncreas e hígado, así como melanomas, leucemia y tumores cerebrales, en mamíferos, incluidos los seres humanos.

En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a la preparación de una composición farmacéutica que contenga una cantidad eficaz de una antraciclina alquilante de fórmula Ia o Ib, tal como se ha descrito anteriormente, y un inhibidor de la topoisomerasa II antineoplásico, en la prevención o el tratamiento de la metástasis o para el tratamiento de neoplasias, mediante la inhibición de la angiogénesis, así como para el uso de una antraciclina alquilante de fórmula Ia o Ib, tal como se ha descrito anteriormente, y un inhibidor de la topoisomerasa II para el tratamiento de neoplasias mediante la inhibición de la angiogénesis o la prevención o el tratamiento de la metástasis.

Tal como se ha expuesto anteriormente, el efecto de una antraciclina de fórmula Ia o Ib y un inhibidor de la topoisomerasa II antineoplásico, como un derivado de una antraciclina o de un etopósido, aumenta de manera significativa sin que paralelamente aumente la toxicidad. Dicho de otro modo, el tratamiento combinado de la presente invención potencia los efectos antineoplásicos de la antraciclina alquilante y del inhibidor de la topoisomerasa II, y por lo tanto proporciona el tratamiento más eficaz y menos tóxico contra las neoplasias. El efecto aditivo de la preparación combinada de la presente invención se muestra, por ejemplo, en las siguientes pruebas in vivo, que pretenden ilustrar la presente invención.

La tabla 1 muestra la actividad antileucémica en leucemia diseminada murina L1210 obtenida mediante la combinación de Ia con un etopósido.

Las dosis de 30 mg/kg de etopósido solo (día +3) y de 1 mg/kg de Ia solo (días +1, 2) se asociaron, sin toxicidad, a un porcentaje del aumento de la supervivencia (ILS, según sus siglas inglesas) de 100 y 67, respectivamente. Mediante la combinación del etopósido y el Ia con las mismas dosis y según el mismo esquema, se observó un aumento de la actividad acompañado de un incremento del valor ILS% de 450, lo cual indica el efecto sinérgico.

La tabla 2 muestra la actividad antileucémica en leucemia diseminada murina L1210 obtenida mediante la combinación de Ia con doxorrubicina. Las dosis de 13 mg/kg de doxorrubicina sola (día +3) y de 1,5 mg/kg de Ia solo (días +1, 2) se asociaron, sin toxicidad, a unos valores de ILS% de 50 y 67, respectivamente. Mediante la combinación de Ia y doxorrubicina con las mismas dosis y según el mismo programa, se observó un aumento de la actividad con valores de ILS% de 150, lo que indica un efecto sinérgico.

Para dichos experimentos, Ia se solubilizó en [Cremophor®/EtOH= 6,5:3,5]/[salino normal] = 20/80 v/v, mientras que se utilizó un preparado farmacéutico habitual de etopósido y doxorrubicina solubilizados en agua.

TABLA 1 Actividad antileucémica contra la leucemia diseminada murina L1210^{1} de Ia en combinación con etopósido

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TABLA 2 Actividad antileucémica contra la leucemia diseminada murina L1210^{1} de Ia en combinación con doxorrubicina

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\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \+ 1) \+ Se inyectan células de leucemia L1210 (10 ^{5} /ratón)
por vía intravenosa   el día 0.\cr  \+  2) \+ Se inicia el
tratamiento el día 1 tras el trasplante de tumor (día 0).\cr  \+  3)
\+  \begin{minipage}[t]{130mm} Aumento de la supervivencia:
[(mediana del tiempo de supervivencia de ratones tratados/mediana de
tiempo de supervivencia de controles) x
100]-100.\end{minipage} \cr  \+  4) \+ Número
de muertes por toxicidad/número de ratones.\cr   \+ 5) \+
Supervivientes a largo plazo (>60 días) al final del
experimento.\cr}

Claims (9)

1. Productos que contienen una antraciclina alquilante de fórmula Ia o Ib:

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y un inhibidor de la topoisomerasa II antineoplásico en forma de preparación combinada para su uso simultáneo, secuencial o separado en el tratamiento de tumores.

2. Productos según la reivindicación 1, en los que la antraciclina alquilante es 4-dimetoxi-3'desamino-3'-aziridinil-4'-metanosulfonil daunorrubicina.

3. Productos según la reivindicación 1 ó 2, en los que el inhibidor de la topoisomerasa II es etopósido.

4. Productos según la reivindicación 1 ó 2, en los que el inhibidor de la topoisomerasa II es doxorrubicina.

5. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una antraciclina alquilante de fórmula Ia o Ib, tal como se ha definido en la reivindicación 1, y un inhibidor de la topoisomerasa II antineoplásico.

6. Una composición según la reivindicación 5, en la que el inhibidor de la topoisomerasa II antineoplásico es doxorrubicina o etopósido.

7. Uso de una antraciclina alquilante de fórmula Ia o Ib, tal como se ha definido en la reivindicación 1, y un inhibidor de la topoisomerasa II antineoplásico en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de tumores.

8. Uso, según la reivindicación 7, en el que el inhibidor de la topoisomerasa II es etopósido o doxorrubicina.

9. Uso de una antraciclina alquilante de fórmula Ia o Ib, según lo definido en la reivindicación 1, y un inhibidor de la topoisomerasa II antineoplásico en la preparación de un medicamento para su uso en la prevención o el tratamiento de la metástasis o en el tratamiento de tumores mediante la inhibición de la angiogénesis.