DE60014873T2 - Synergistische zusammensetzungen zur krebsbehandlung - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft im Allgemeinen das Gebiet der Krebsbehandlung, und ausdrücklicher stellt sie eine Antitumorzusammensetzung bereit, die ein alkylierendes Anthracyclin und einen Topoisomerase-II-Hemmer umfasst, mit einer synergistischen oder additiven antineoplastischen Wirkung. Die vorliegende Erfindung stellt unter einem ersten Gesichtspunkt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit für die Verwendung in der antineoplastischen Therapie bei Säugetieren, einschließlich Menschen, die folgendes umfasst:
- – ein alkylierendes
Anthracyclin der Formel Ia oder Ib:
- – einen antineoplastischen Topoisomerase-II-Hemmer, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Bindemittel.
- Die chemischen Namen der alkylierenden Anthracycline der Formeln Ia und Ib sind 4-Desmethoxy-3'-desamino-3'-aziridinyl-4'-methansulfonyl-Daunorubicin (Ia) und 4-Desmethoxy-N,N-bis(2-chlorethyl)-4'-methansulfonyl-Daunorubicin (Ib). Diese alkylierenden Anthracycline wurden beschrieben in Anticancer Drug Design (1995), Vol. 10, 641–653, und jeweils beansprucht in US-A-5.532.218 und US-A-5.496.800. Beide Verbindungen lagern sich in die DNA ein über das Chromophor und Alkylat Guanin an der N7-Position in der kleinen Furche der DNA über ihren reaktiven Anteil an Position 3' des Aminozuckers. Verbindungen Ia und Ib sind in der Lage, die Resistenz gegen alle Hauptklassen von Zytotoxika zu umgehen, was anzeigt, dass diese Verbindungen eine neue Klasse von zytotoxischen Antitumorarzneimitteln darstellen.
- Topoisomerase-II-Hemmer sind in verschiedenen wissenschaftlichen Publikationen beschrieben. Die Hauptvertreter dieser weiten Klasse von Arzneimitteln sind: die Anthracyclin-Derivate wie Doxorubicin, Daunorubicin, Epirubicin, Nemorubicin und Idarubicin; die Podophyllotoxin-Verbindungen Etoposid und Teniposid; die Anthrachinon-Derivate wie Mitoxantron und Amsacrin. Siehe zum Beispiel die Übersicht: Cancer, Principles and Practice of Oncology, Lippincott-Raven Ed. (1997), 452–467. Doxorubicin und Etoposid sind die bevorzugten Topoisomerase-II-Hemmer, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden sollen. Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Produkt bereit, das ein alkylierendes Anthracyclin der Formel Ia oder Ib, wie oben definiert, und einen antineoplastischen Topoisomerase-II-Hemmer umfasst, als kombinierte Zubereitung für die gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung in der Antitumor-Therapie.
- Ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung eines Säugetieres, einschließlich Menschen, das an einem neoplastischen Krankheitszustand leidet, welches die Verabreichung eines alkylierenden Anthracyclins der Formel Ia oder Ib, wie oben definiert, und eines antineoplastischen Topoisomerase-II-Hemmers an dieses Säugetier umfasst, in Mengen, die wirksam sind, um eine synergistische antineoplastische Wirkung hervorzurufen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zum Herabsetzen der Nebenwirkungen, die durch eine antineoplastische Therapie mit einem antineoplastischen Mittel bei Säugetieren, einschließlich Menschen, die einer solchen Behandlung bedürfen, hervorgerufen werden, wobei das Verfahren die Verabreichung eines Kombinationspräparats an dieses Säugetier umfasst, das einen antineoplastischen Topoisomerase-II-Hemmer, wie oben definiert, und ein alkylierendes Anthracyclin der Formel Ia oder Ib, wie oben definiert, umfasst, in Mengen, die wirksam sind; um eine synergistische antineoplastische Wirkung hervorzurufen.
- Unter dem Ausdruck "eine synergistische antineoplastische Wirkung", wie hierin verwendet, ist die Hemmung des Tumorwachstums zu verstehen, vorzugsweise die vollständige Rückbildung des Tumors, indem eine wirksame Menge der Kombination aus einem alkylierenden Anthracyclin der Formel Ia oder Ib, wie oben definiert, und einem Topoisomerase-II-Hemmer an Säugetiere, einschließlich dem Mensch, verabreicht wird.
- Unter dem Ausdruck "verabreicht" oder "Verabreichen", wie hierin verwendet, ist die parenterale und/oder orale Verabreichung zu verstehen. Unter "parenteral" ist intravenöse, subkutane und intramuskuläre Verabreichung zu verstehen. In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung kann das alkylierende Anthracyclin gleichzeitig mit der Verbindung mit der Topoisomerase-II-Hemmer-Aktivität, zum Beispiel aus der Antracyclin- oder Etoposid-Klasse, verabreicht werden, oder die Verbindungen können aufeinander folgend in jeder beliebigen Reihenfolge verabreicht werden. Es wird angenommen, dass das tatsächliche bevorzugte Verfahren und die Reihenfolge der Verabreichung variieren werden, unter anderem entsprechend der speziellen Formulierung des alkylierenden Anthracyclins der Formel Ia oder Ib, die genutzt wird, der speziellen Formulierung des Topoisomerase-II-Hemmers, wie zum Beispiel einer der Anthracyclin- oder Etoposid-Klasse, die genutzt wird, des speziellen Tumormodells, das behandelt wird, und dem speziellen Wirt, der behandelt wird.
- Für die Verabreichung des alkylierenden Anthracyclins der Formel Ia oder Ib ist der Verlauf der Therapie, die allgemein eingesetzt wird, von 0,1 bis 200 mg/m2 Körperoberflächenbereich.
- Besser ist der Verlauf der Therapie von 1 bis 50 mg/m2 Körperoberflächenbereich.
- Für die Verabreichung des Topoisomerase-II-Hemmers ist der Verlauf der Therapie, der allgemein eingesetzt wird, von 1 bis 1000 mg/m2 Körperflächenbereich. Besser ist der eingesetzte Verlauf der Therapie von 10 bis 500 mg/m2 Körperoberflächenbereich. Die antineoplastische Therapie ist insbesondere geeignet zur Behandlung von Brusttumoren, Eierstocktumoren, Lungentumoren, Dickdarmtumoren, Nierentumoren, Magentumoren, Pankreastumoren, Lebertumoren, Melanomen, Leukämie und Hirntumoren bei Säugetieren, einschließlich Menschen.
- Unter einem weiteren Gesichtspunkt ist die vorliegende Erfindung gerichtet auf die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine wirksame Menge eines alkylierenden Anthracyclins der Formel Ia oder Ib, wie oben definiert, und eines antineoplastischen Topoisomerase-II-Hemmers enthält, für die Prävention oder Behandlung von Metastasen oder für die Behandlung von Tumoren durch Angiogenese-Hemmung, und auch auf die Verwendung eines alkylierenden Anthracyclins der Formel Ia oder Ib wie oben definiert und eines antineoplastischen Topoisomerase-II-Hemmers für die Behandlung von Tumoren durch Angiogenese-Hemmung oder für die Behandlung oder Prävention von Metastasen.
- Wie oben dargelegt ist die Wirkung eines alkylierenden Anthracyclins der Formel Ia oder Ib und eines Topoisomerase-II-Hemmers, wie ein Anthracyclin- oder Etoposid-Derivat, signifikant erhöht ohne eine parallel erhöhte Toxizität. Anders ausgedrückt, die kombinierte Therapie der vorliegenden Erfindung steigert die Antitumor-Wirkungen des alkylierenden Anthracyclins und des Topoisomerase-II-Hemmers und ergibt somit die wirksamste und am wenigsten toxische Behandlung von Tumoren. Die superadditiven Wirkungen des Kombinationspräparats der vorliegenden Erfindung werden zum Beispiel durch die folgenden in-vivo-Tests gezeigt, welche beabsichtigt sind, die vorliegende Erfindung zu veranschaulichen.
- Tabelle 1 zeigt die Antileukämie-Wirksamkeit auf verbreitete L1210 murine Leukämie, die erhalten wird durch Kombinieren von Ia mit Etoposid. Die Dosis von 30 mg/kg Etoposid allein (Tag +3) und die Dosis von 1 mg/kg von Ia allein (Tag +1,2) waren, ohne Toxizität, mit ILS%-Werten von 100 bzw. 67 verbunden. Durch Kombinieren von Etoposid und Ia bei den gleichen Dosen mit dem gleichen Zeitplan wurde eine Zunahme der Wirksamkeit mit ILS%-Werten von 450 beobachtet, was eine synergistische Wirkung anzeigt.
- Tabelle 2 zeigt die Antileukämie-Wirksamkeit auf verbreitete L1210 murine Leukämie, die erhalten wird durch Kombinieren von Ia mit Doxorubicin. Die Dosis von 13 mg/kg Doxorubicin allein (Tag +3) und die Dosis von 1,5 mg/kg von Ia allein (Tag +1,2) waren, ohne Toxizität, mit ILS%-Werten von 50 bzw. 67 verbunden. Durch Kombinieren von Doxorubicin und Ia bei den gleichen Dosen mit dem gleichen Zeitplan wurde eine Zunahme der Wirksamkeit mit ILS%-Werten von 150 beobachtet, was eine synergistische Wirkung anzeigt.
- Für diese Experimente wurde Ia solubilisiert in [Cremophor®/EtOH=6,5:3,5]/[normale Salzlösung]=20/80 V/V, während pharmazeutische Standard-Etoposidzubereitung und Doxorubicin solubilisiert in Wasser verwendet wurden.
- Tabelle 1: Antileukämie-Wirksamkeit gegen verbreitete L12101 murine Leukämie von Ia in Kombination mit Etoposid
- Tabelle 2: Antileukämie-Wirksamkeit gegen verbreitete L12101 murine Leukämie von Ia in Kombination mit Doxorubicin
Claims (9)
- Produkte, die ein alkylierendes Anthracyclin der Formel Ia oder Ib:und einen antineoplastischen Topoisomerase II Hemmer als eine kombinierte Zubereitung für die gleichzeitige, getrennte oder aufeinander folgende Verwendung in der Behandlung von Tumoren enthalten.
- Produkte gemäß Anspruch 1, worin das alkylierende Anthracyclin 4-Desmethoxy-3'-desamino-3'-aziridinyl-4'-methansulfonyl Daunorubicin ist.
- Produkte gemäß Anspruch 1 oder 2, worin der Topoisomerase II Hemmer Etoposid ist.
- Produkte gemäß Anspruch 1 oder 2, worin der Topoisomerase II Hemmer Doxorubicin ist.
- Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein Bindemittel und, als aktiven Inhaltsstoff, ein alkylierendes Anthracyclin gemäß Formel Ia oder Ib, wie in Anspruch 1 definiert, und einen antineoplastischen Topoisomerase II Hemmer umfasst.
- Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, worin der Topoisomerase II Hemmer Doxorubicin oder Etoposid ist.
- Verwendung eines alkylierenden Anthracyclins gemäß Formel Ia oder Ib, wie in Anspruch 1 definiert, und eines antineoplastischen Topoisomerase II Hemmers in der Herstellung eines Medikaments für die Verwendung in der Behandlung von Tumoren.
- Verwendung gemäß Anspruch 7, worin der Topoisomerase II Hemmer Etoposid oder Doxorubicin ist.
- Verwendung eines alkylierenden Anthracyclins gemäß Formel Ia oder Ib, wie in Anspruch 1 definiert, und eines antineoplastischen Topoisomerase II Hemmers in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Prävention oder der Behandlung von Metastasen oder in der Behandlung von Tumoren durch Hemmung der Angiogenese.
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