DE102004056727A1 - Kupfer-Melphalan und Kupfer-Tegafur als Antitumormittel - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Kupfer-Verbindungen der allgemeinen Formel Cu(L)¶2¶ oder Hydraten davon, wobei die Liganden L unabhängig Melphalan und Tegafur bedeuten, als Antitumormittel.

Description

  • Die vorl :iegende Erfindung betrifft die Verwendung von Kupferverbindungen der allgemeinen Formel Cu(L)2 oder Hydraten davon, wobei die Liganden L unabhängig Melphalan und Tegafur bedeuten, als Antitumormittel.
  • Die Entwicklung neuer Chemotherapeutika, welche hochwirksam bei der Behandlung maligner Tumoren sind und gleichzeitig eine hohe Selektivität besitzen und somit so wenig Nebenwirkungen wie möglich mit sich bringen, stellt ein wichtiges Ziel der heutigen Forschung dar. Es sind bereits eine Vielzahl von Cytostatika bekannt, die sich anhand ihrer unterschiedlichen Wirkungsmechanismen in mehrere Gruppen unterteilen lassen.
  • Beispielsweise stellen Pyrimidin-, Purin- und Pteridin-Derivate wie z.B. Fluor- oder Bromuracil Antimetaboliten dar, die den Ablauf biologischer Vorgänge aufgrund ihrer Eigenschaft, strukturell ähnlich zu essenziellen natürlichen Metaboliten zu sein und diese im Organismus ersetzen oder mit diesen in Konkurrenz treten zu können, hemmen oder fehlleiten können.
  • Zu der Gruppe der Mitosehemmer gehören z.B. die Pflanzeninhaltsstoffe Colzemid, Podophylin-Derivate und Vinka-Alkaloide, welche den Ablauf der Mitose in Zellen beeinträchtigen, wodurch die Zellteilung verhindert wird und auf diese Weise schnellwachsende Tumorzellen abgetötet werden.
  • Eine weitere Gruppe von Cytostatika sind alkylierende Verbindungen, deren Wirkung vor allem auf der Alkylierung von Nukleinsäuren beruht, wodurch die DNA verändert und als Folge davon die Zellteilung beeinträchtigt und letztlich der Zelltod eingeleitet wird. Beispiele für alkylierende Cytostatika sind N- Lost-Derivate wie Chlorambucil, Cyclophosphamid und Melphalan (4-[Bis-(2-chlorethyl)-amino]-L-phenylalanin).
  • Beispielsweise Melphalan wurde zur Behandlung verschiedener Krebserkrankungen vorgeschlagen. Alkeran®, das Melphalan als Wirkstoff enthält, ist ein Arzneimittel zur Anwendung bei multiplem Myelom, Ovarialkarzinom und Mammakarzinom. Ferner wurden Studien zu Melphalan bei fortgeschrittenem Prostatakrebs durchgeführt (Canada, A., et al., Cancer Chemother. Parmacol. 1993, 32(1), 73–7; Houghton, A., et al., Cancer Treat. Rep. 1977, 61(8), 923–4). Weiterer Stand der Technik, der die Anwendungen von Melphalan zum Gegenstand hat, sind z.B. Stolfi, R.L. et al., J. Natl. Cancer Inst. 1988, 80(/1), 52–5; Fisher, B. et al., N. Engl. J. Med., 1975, 292(16), 117–122) (Brustkrebs); Cornwell G.G. et al., Cancer Treat. Rep., 1982, 66(3), 475–81; Gola, A. et al., Folia Haematologica, 1990, 117, 167 (Myelom/Leukämie); Hendriks, J.M. et al., Ann. Thorac. Surg., 1998, 66(5), 1719–25; Steven, M.P. et al., Gynecologic Oncology, 1986, 23, 168 (Adenokarzinom); Vrouenraets, B.C. et al., J. Surg. Oncol., 1997, 65(2), 88–94; Haffner, A.C. et al., Br. J. Dermatol., 199, 141 (Suppl Nov.), 935–36 (Sarkome) und Fraker, D.L. et al., J. Clin. Oncol., 1996, 14(2), 479–89; Ferdy L. et al., Annals of the new york academy of sciences, 1993, 680, 391–400 (Melanome).
  • Allgemein stellt die Tatsache, dass viele der bekannten Antitumorwirkstoffe stark toxisch sind und darüber hinaus selbst als Karzinogene oder Mutagene wirken, ein großes Problem bei der Anwendung der Cytostatika dar. Zudem können die Wirkstoffe häufig nur sehr eingeschränkt verwendet werden, da eine effektive Krebsbehandlung von der Art der zu behandelnden malignen Tumoren sowie der Form, dem Verlauf und Stadium der jeweiligen Erkrankung abhängig ist. So hat sich auch bei Melphalan herausgestellt, dass es für eine Antitumorbehandlung nur eine begrenzte Effizienz und Anwendungsbreite besitzt.
  • Ein gegenüber Melphalan verbessertes Antitumormittel wird in WO 03/004014 offenbart. Darin werden Verbindungen beschrieben, die aus einem Metallatom wie Kupfer oder Mangan, zwei β-Diketon-Liganden und einem Liganden, der eine Substanz mit mindestens einer N-, O- oder S-enthaltenden Gruppe darstellt, wie z.B. Melphalan, bestehen. Diese Metallverbindungen haben sich in in vivo Versuchen als wirksam zur Behandlung von z.B. Adenokarzinom, Sarkom, Leukämie, Melanom und Nierenzellkarzinom erwiesen, wobei im Vergleich zu Melphalan eine überlegene Wirksamkeit gezeigt werden konnte.
  • Angesichts der großen Anzahl Menschen, die heutzutage an den verschiedensten Arten von Tumorerkrankungen leiden, besteht trotz der großen Vielfalt an Verbindungen mit Antitumorwirksamkeit, die bisher beschrieben wurden, ein anhaltendes Bedürfnis für neue Cytostatika mit hoher Wirksamkeit bei gleichzeitig möglichst geringen Nebenwirkungen.
  • Die der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand daher darin, neue Ansätze für eine effektive Antitumorbehandlung bereitzustellen.
  • Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass im Rahmen der vorliegenden Erfindung überraschenderweise festgestellt wurde, dass Verbindungen der allgemeinen Formel Cu(L)2·(H2O)x (I)wobei L jeweils unabhängig ausgewählt ist aus Melphalan und Tegafur und x = 0,1 oder 2 ist, eine hohe Antitumorwirksamkeit besitzen und somit zur Verwendung als Wirkstoff bei der Behandlung maligner Tumoren geeignet sind.
  • Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen der Formel (I) zur Antitumorbehandlung.
  • Gegebenenfalls enthält die Verbindung der Formel (I) Kristallwasser, insbesondere zwei Moleküle H2O (x = 2).
  • Die an das Kupferatom koordinierten Liganden L stellen 4-[Bis-(2-chlorethyl)amino]-L-phenylalanin (Melphalan) oder/und 5-Fluor-1-(tetrahydro-2-furyl)uracil (Tegafur) dar. Bevorzugt sind beide Liganden L Melphalan oder Tegafur, besonders bevorzugt stellen beide L Melphalan-Liganden dar.
  • Die gemäß der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugte Verbindung ist Cu(Melphalan)2 bzw. die entsprechende Kristallwasser-enthaltende Verbindung. Diese Kupfer-Verbindung ist prinzipiell bekannt (M.D. Joesten, Inorganica Chimica Acta, 159 (1989) 143–148), wobei dort vorgeschlagen wurde, dass die Melphalan-Moleküle als zweizähnige Liganden fungieren, die sich zusammen mit zwei Molekülen Wasser um das Cu-Atom tetragonalbipyramidal-artig anordnen. Dabei liegen die Melphalan-Gruppen in den vier äquatorialen Positionen um das Kupfer vor, die Wassermoleküle sind axial zu dem Kupferatom angeordnet. Die erstaunliche Antitumorwirksamkeit von Cu(Melphalan)2 wurde jedoch erst im Rahmen der vorliegenden Erfindung festgestellt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) erwiesen sich als sehr wirksame Antitumormittel. Insbesondere eignen sich die Verbindungen erfindungsgemäß zur Behandlung von Darmkrebs, Hirntumor, Augentumor, Pankreaskarzinom, Harnblasenkarzinom, Lungenkrebs, Brustkrebs, Ovarialtumor, Gebärmutterkrebs, Knochentumor, Gallenblasen- und Gallengangkarzinom, Kopf-Halst-Tumor, Hautkrebs, Hodenkrebs, Nierentumor, Keimzelltumor, Leberkrebs, Leukämie, malignes Lymphom, Nerventumor, Neuroplastom, Prostatakrebs, Weichteiltumor, Speiseröhrenkrebs sowie Karzinomen bei unbekanntem Primärtumor.
  • Untersuchungen haben ergeben, dass die Verbindungen der Formel (I) und insbesondere Cu(Melphalan)2 vor allem eine effektive Behandlung von Nieren- und Lungenkrebs ermöglichen. Dabei hat sich herausgestellt, dass die erfindungsgemäß verwendeten Cu-Verbindungen der Formel (I) eine weitaus höhere Antitumorwirksamkeit besitzen als die Liganden selbst, also Melphalan oder Tegafur. Diese bei der Behandlung mit den Kupfer-Verbindungen gemäß Formel (I) erreichte Wirksamkeitserhöhung kann auf einen synergistischen Effekt zurückgeführt werden, welcher durch die Einbindung der Melphalan- bzw. Tegafur-Liganden in eine Cu-Verbindung gemäß vorliegender Erfindung erhalten wird.
  • Neben ihrer hohen Wirksamkeit bei der Tumorbekämpfung wurde zudem gefunden, dass die Verbindungen der Formel (I) immunmodulatorische und anti-proliferative Eigenschaften sowie eine antiangiogene Wirksamkeit aufweisen. Ferner besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen verglichen mit herkömmlichen Antitumormitteln eine stark erhöhte Hydrolysestabilität, wodurch sie in weiten Bereichen der Tumorbekämpfung einsetzbar sind. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die Verbindungen der Formel (I) selektiv Tumorgewebe schädigen und gesundes Gewebe im Wesentlichen nicht beeinträchtigen. Somit ermöglichen die Verbindungen der Formel (I) im Gegensatz zu den meisten bekannten Chemotherapeutika eine Antikrebsbehandlung ohne oder mit nur geringen Nebenwirkungen.
  • Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäß verwendeten Kupfer-Verbindungen ist, dass diese Verbindungen keine Arzneimittelresistenz hervorrufen und unter bestimmten Bedingungen in der Lage sind, Apoptose bei Krebszellen herbeizuführen.
  • Die gemäß vorliegender Erfindung besonders bevorzugte Kupfer-Verbindungen Cu(Melphalan)2 ist ein blauer Feststoff, der chemisch stabil ist und eine lang anhaltende Wirkung besitzt. Darüber hinaus kann diese Verbindung die Blut-Hirn-Schranke überwinden, was somit die Behandlung von Gehirntumoren ermöglicht. Diese Verbindung erwies sich als weit wirksamer als Melphalan, wie es z.B. durch Untersuchungen am Nierenzellkarzinom und der Lungenmetastasenbildung gezeigt werden konnte. Für die erfindungsgemäß weiterhin bevorzugte Verbindung Cu(Tegafur)2 konnte eine vergleichbare Wirksamkeit gezeigt werden. Im Gegensatz zu Tegafur alleine, das nur eine kurze Wirkdauer und Nebenwirkungen wie Diarrhoe und Stomatitis hervorruft und daher nur begrenzte Anwendungsmöglichkeiten bietet, hat sich die erfindungsgemäße Kupfer-Tegafur-Verbindung als Antitumormittel herausgestellt, das diese Nachteile nicht aufweist und außerdem weitaus wirksamer ist.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung können Verbindungen der Formel (I) einzeln oder als Mischungen aus zwei oder mehreren dieser Verbindungen zur Antitumorbehandlung eingesetzt werden. Gegebenenfalls können die Verbindungen der Formel (I) zusammen mit dem Fachmann bekannten herkömmlich verwendeten pharmazeutischen Zusatz- und Hilfsstoffen formuliert bzw. verabreicht werden. Beispiele solcher Zusatz- oder Hilfsstoffe sind physiologisch verträgliche Trägersubstanzen, Verdünnungsmittel, Farb- oder/und Geschmacksstoffe.
  • Erfindungsgemäß kann die Kupfer-Verbindung der Formel (I) in einer zur topischen, parenteralen, intravenösen, intramuskulären, subkutanen, intraperitonealen oder transdermalen Verabreichung geeigneten Form vorliegen. Vorzugsweise wird die Kupfer-Verbindung der Formel (I) in Form von Tabletten oder als intravenöse Injektion bzw. Infusion bereitgestellt. In bestimmten Fällen können die Verbindungen der Formel (I) gezielt in Körperhöhlen oder über einen Katheter in die Blutgefäße der Tumorregionen bzw. des Organs, in dem sich der Tumor befindet, eingespritzt werden.
  • Weiterhin können die Verbindungen der Formel (I) oder Mischungen aus solchen Verbindungen zusammen mit anderen Wirkstoffen verabreicht werden, wobei diese anderen Wirkstoffe z.B. ebenfalls Antitumormittel, Antibiotika oder Substanzen mit anderen Wirkungen sein können.
  • Gemäß vorliegender Erfindung kann die Verbindung der Formel (I) in verschiedenen Stadien der zu behandelnden Tumorerkrankung eingesetzt werden. So kann mit der erfindungsgemäß verwendeten Kupfer-Verbindung eine Linderung der mit der Tumorerkrankung verbundenen Symptome, eine Verringerung des Ausmaßes der Tumorerkrankung (z.B. eine Verringerung des Tumorwachstums), eine Stabilisierung des Zustandes der Tumorerkrankung (z.B. eine Inhibierung des Tumorwachstums), eine Verhinderung einer weiteren Ausbreitung der Tumorerkrankung (z.B. eine Metastasierung), eine Verhinderung des Auftretens oder Wiederauftretens einer Tumorerkrankung, eine Verzögerung oder Verlangsamung des Verlaufs der Tumorerkrankung oder/und eine Verbesserung des Zustandes der Tumorerkrankung (z.B. eine Verkleinerung des Tumors) erreicht werden. Dabei wird die Verbindung der Formel (I) in einer Menge verabreicht, die ausreicht, um den jeweils erwünschten Zweck zu erzielen. Die jeweils wirksame Menge ist dabei von verschiedenen Faktoren abhängig, wie z.B. der Wahl des Komplexes, der Art der Verabreichung, der Art und dem Ausmaß der Tumorerkrankung und dem Alter, Gewicht und Allgemeinzustand des Patienten. Vorzugsweise werden die Verbindungen der Formel (I) in einer Dosis von 1 μg/kg Körpergewicht des Patienten bis zu 8 mg/kg Körpergewicht des Patienten, vorzugsweise bis zu 7,5 mg/kg Körpergewicht des Patienten, mehr bevorzugt bis zu 5 mg/kg Körpergewicht des Patienten verabreicht. Insbesondere werden 1 μg/kg Körpergewicht des Patienten bis 0,5 mg/kg Körpergewicht des Patienten und besonders bevorzugt von 10 μg/kg Körpergewicht des Patienten bis 0,1 mg/kg Körpergewicht des Patienten der erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht.
  • Die Herstellung der Kupfer-Verbindungen der Formel (I) kann in Anlehnung an im Stand der Technik beschriebene Synthesevorschriften leicht hergestellt werden (siehe z.B. M.D. Joesten, Inorganica Chimica Acta, 159 (1989) 143–148). Ein weiterer wichtiger Vorteil gemäß vorliegender Erfindung ist, dass die erfindungsgemäß verwendeten Kupfer-Verbindungen in hoher Reinheit synthetisch leicht zugänglich sind, was eine wichtige Voraussetzung für die Bereitstellung als Arzneimittel darstellt.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Tumoren.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Abbildungen, Beispiele und Versuchsergebnisse näher erläutert.
  • Abbildungen
  • 1 zeigt ein IR-Spektrum (KBr) von Cu(Melphalan)2.
  • 2 zeigt ein Massenspektrum von Cu(Melphalan)2.
  • 3 ist die Darstellung eines Strukturvorschlags für Cu (Mel)2·2H2O. Unter der Strukturformel sind die molekulare Zuammensetzung und das Molekulargewicht aufgeführt.
  • 4 ist ein Syntheseschema der Synthese von Cu(Tf)2 gemäß Beispiel 2.
  • 5 ist ein Diagramm, in welchem ein Vergleich von Nierengewicht und Nierenvolumen der gemäß Beispiel 3 behandelten Kontrollmäuse und mit Cu(Mel)2 gemäß vorliegender Erfindung behandelten Mäuse dargestellt ist.
  • 6 ist ein Diagramm, in welchem das Lungengewicht und die Anzahl der Lungenmetastasen bei den gemäß Beispiel 3 behandelten Mäuse dargestellt ist. Dabei werden die Kontrollgruppe (Lösungs mittel), Cu(Mel)2-Gruppe (5 mg/kg/D 10–18), Cu(Mel)2-Gruppe (7,5 mg/kg/D 10–18) und die nur mit Melphalan behandelten Mäuse gegenübergestellt.
  • 7 zeigt einen Vergleich der Gefäßdichten der gemäß Beispiel 3 behandelten Kontrollmäuse und mit Cu(Melphalan)2 behandelten Mäuse (CD 31 Auswertung).
  • Beispiele
  • 1. Synthese von Cu(Melphalan)2
  • Die Synthese wurde in Anlehnung an Joesten, M.D., Inorganica Chimica Acta, 159 (1989) 143–148 durchgeführt.
  • 0,30 g Melphalan (0,98 mmol) wurden unter Rühren zu einer Suspension von Cu(OH)2(0,050 g, 0,52 mmol in 3,5 ml Wasser) zugegeben. Nach 1 Stunde bildete sich ein blau-lila Präzipitat, welches unter Vakuum filtriert und mit einer großen Menge an heißem Wasser gewaschen wurde.
  • 2. Synthese von Cu(Tegafur)2
  • 0,20027 g Tegafur wurden zu 10 ml einer 0,1 N ethanolischen NaOH gegeben und unter Rückfluss auf 62 bis 65°C erwärmt, wobei sich alles löste. Zu dieser Lösung wurden 0,06901 g Kupfer(II)-Chlorid (wasserfrei) zugegeben, wobei eine gelblich-dunkelgrüne transparente Lösung entstand. Es wurde 2 Stunden unter Rückfluss auf 62 bis 65°C erhitzt, wobei nach etwa 5 Minuten ein blauer Niederschlag ausfiel, die Lösung blieb gelblich-dunkelgrün. Man ließ die Reaktionsmischung abkühlen und weitere 48 Stunden bei Raumtemperatur mittels eines Magnetrührers rühren. Es entstand eine gelblich-dunkelgrüne Lösung mit Niederschlag. Die Gesamtlösung wurde in Zentrifugengläser umgefüllt und für 4 Minuten bei 4000 Umdrehungen/Minuten zentrifugiert. Es blieb eine blaue Substanz als Sediment zurück, die überstehende Lösung zeigte eine gelblich-grüne Färbung. Die überstehende Lö sung wurde verworfen. Es wurden 5 ml Ethanol (rein) zum Sediment zugegeben, geschüttelt und der Feststoff wurde erneut bei 4000 Umdrehungen/Minuten für 4 Minuten abzentrifugiert. Die überstehende Lösung zeigte eine gelblich-grüne Färbung und wurde verworfen. Es wurden wiederum 5 ml Ethanol (rein) zum Sediment zugegeben, geschüttelt und der Feststoff wurde bei 4000 Umdrehungen/Minute für 4 Minuten abzentrifugiert, die gelblich-grüne Lösung wurde verworfen. Die Reinigung wurde solange wiederholt, bis die überstehende Lösung farblos war, wobei dafür in der Regel insgesamt ungefähr 25 ml Ethanol (rein) erforderlich sind. Der Feststoff wurde an Luft getrocknet und nach dem Trocknen erhielt man ein hellblaues, sichtbar homogenes Produkt, das leicht sehr gut und ganz fein pulverisiert werden konnte.
  • Das Löslichkeitsverhalten der erhaltenen Kupfer-Tegafur-Verbindung entsprach in etwa dem eines Kupfer(II)-Salzes, in Wasser erhielt man eine hellblaue Färbung der Lösung und die Bildung eines Schaumes beim Schütteln. Die Eigenschaften der Substanz weisen darauf hin, dass die Verbindung Cu (Tf)2 salzartigen Charakter besitzen könnte.
  • Die Synthese von Cu(Tf)2 ist in 4 anhand eines Schemas veranschaulicht.
  • 3. Antitumorwirksamkeit von Cu(Mel)2
  • Anhand eines murinen Nierenzellkarzinom-Modells (RENCA) der Balb/c-Maus wurde eine Untersuchung der Wirkung von Mel-Cu-Mel auf den Primärtumor, die Metastasen und die Gefäßdichte durchgeführt. Dafür wurden die Tumorzellen orthotop in die linke Nierenkapsel syngener Mäuse appliziert, wobei die verabreichte Dosis pro Therapietag betrug: 5 mg/kg-Maus und 7,5 mg/kg-Maus, jeweils 5 Tiere zuzüglich 5 Tiere zur Lösungsmittelkontrolle. Das erfindungsgemäße Antitumormittel Cu(Mel)2 wurde intraperitonial appliziert. Das Therapieschema war wie folgt:
    Tag 0 Applikation der Tumorzellen
    Tag 1–9 Wachstum des Tumors
    Tag 10–18 Verabreichung der Substanz
    Tag 19 Tötung der Tiere und Befund.
  • Als Kontrolle dienten 5 Tiere, denen kein Wirkstoff verabreicht wurde und zum Vergleich wurde einer Gruppe von 5 Tieren Melphalan alleine verabreicht.
  • Die Ergebnisse der Untersuchung sind in den 5 bis 7 dargestellt. Daraus geht hervor, dass die erfindungsgemäße Verbindung Cu(Mel)2 im Vergleich zur Kontrolle zu einem wesentlich geringeren Nierengewicht und Nierenvolumen führte (siehe 5), was die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung maligner Tumoren veranschaulicht. Ferner kann der 6 entnommen werden, dass auch das Lungengewicht der mit Cu(Mel)2 behandelten Mäuse gegenüber der Kontrolle und gegenüber Mäusen, denen Melphalan alleine verabreicht worden war, verringert ist. Die vorteilhafte Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Metastasenbildung in der Lunge wird außerdem besonders durch den rechten Teil der 6 deutlich, wo die Lungenmetastasenbildung der erfindungsgemäß behandelten Mäuse, der Kontrollmäuse und der nur mit Melphalan behandelten Mäuse gegenübergestellt ist. Die erfindungsgemäß behandelten Mäuse zeigten eine beträchtlich geringere Lungenmetastasenbildung als die Kontrollmäuse und als die nur mit Melphalan behandelten Mäuse.
  • Ferner wurden die Testmäuse auf die Gefäßdichte hin untersucht, wie es in 7 dargestellt ist. Daraus geht deutlich hervor, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen antiangiogen wirksam sind.

Claims (9)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) Cu(L)2·(H2O)x (I)worin L jeweils unabhängig ausgewählt ist aus Melphalan (4-[Bis(2-chlorethyl)amino]-L-phenylalanin) und Tegafur (5-Fluor-1-(tetrahydro-2-furyl)uracil) und x = 0,1 oder 2 ist, zur Behandlung von Tumoren.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei beide L Melphalan oder beide L Tegafur darstellen.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei beide L Melphalan darstellen.
  4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei x = 2 ist.
  5. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung von Darmkrebs, Hirntumoren, Augentumoren, Pankreaskarzinomen, Harnblasenkarzinomen, Lungentumoren, Brustkrebs, Ovarialtumoren, Gebärmutterkrebs, Knochentumoren, Gallenblasen- und Gallengangkarzinomen, Kopf-Hals-Tumoren, Hautkrebs, Hodenkrebs, Nierentumoren, Keimzelltumoren, Leberkrebs, Leukämie, malignen Lymphomen, Nerventumoren, Neuroplastomen, Prostatakrebs, Weichteiltumoren, Speiseröhrenkrebs oder/und Karzinomen bei unbekanntem Primärtumoren.
  6. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 5 zur Behandlung von Nieren- oder/und Lungentumoren.
  7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) in zur topischen, parenteralen, intravenösen, intramuskulären, subkutanen oder transdermalen Verabreichung geeigneten Form vorliegen.
  8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen verabreicht werden.
  9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) Cu(L)2·(H2O)x (I)worin L jeweils unabhängig ausgewählt ist aus Melphalan (4-[Bis(2-chlorethyl)amino)-L-phenylalanin) und Tegafur (5-Fluor-1-(tetrahydro-2-furyl)-uracil) und x = 0,1 oder 2 ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Tumoren.
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TOBEY,Robert A., TESMER,Judith G.: Differential Response of Cultured Human Normal and Tumor Cells to Trace Element-induced Resistance to the Alkylating Agent Melphalan. In: Cancer Research 45, 1985, S.2567-2571;

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