DE60126225T2

DE60126225T2 - Zusammensetzung zur Behandlung von Tumoren oder Krebs, welche Fluorouracil und ein Methylol Übertragungsmittel enthält

Info

Publication number: DE60126225T2
Application number: DE60126225T
Authority: DE
Inventors: Paul H. Wilton Redmond; Rolf W. Pfirrmann
Original assignee: Ed Geistlich Soehne AG fuer Chemische Industrie
Current assignee: Ed Geistlich Soehne AG fuer Chemische Industrie
Priority date: 2000-11-28
Filing date: 2001-11-28
Publication date: 2007-10-11
Anticipated expiration: 2021-11-29
Also published as: JP2002326936A; EP1208840B1; EP1208840A3; DE60126225D1; ES2278702T3; US20020111328A1; CA2363973C; CA2363973A1; JP2010043115A; ATE352307T1; EP1208840A2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Behandlung von Tumormetastasen und von Krebs.
5-Fluoruracil (5-FU) ist ein anti-neoplastisches Arzneimittel mit klinischer Wirksamkeit bei einer Vielfalt von Tumoren, wie Krebsarten des Kolon und des Rektums, des Kopfes und des Halses, der Leber, der Brust und des Pankreas. Ein Problem mit 5-FU ist seine extreme Toxizität. Da 5-FU auf sich schnell teilende Zellen abzielt, betreffen die primären toxischen Nebenwirkungen das Knochenmark, die Darmschleimhaut und die Mundschleimhaut. So sinkt die Leukozytenzahl und die Thrombozytenzahl nach der Verabreichung wesentlich. Zu anderen Nebenwirkungen gehören Stomatitis, Diarrhöe, Übelkeit und Erbrechen. Zu neurologischen Nebenwirkungen gehören Schläfrigkeit und Ataxie. Zu anderen Nebenwirkungen gehören Brustschmerzen, Herzmuskelnekrose und Ischämie. Entzündliche Reaktionen wie akute und chronische Bindehautentzündung, die zu Tränen-Nasengang-Stenose und Ektropion führt, treten ebenfalls auf.
Eine Monotherapie mit 5-FU führt nur bei etwa 20 bis 25% der Patienten zu einer Tumor-Remission, und die mittlere Remissionszeit beträgt nur etwa 6 bis 8 Monate.
Obwohl eine Kombinations-Chemotherapie mit 5-FU und anderen anti-neoplastischen Mitteln vorgeschlagen wurde, wird durch die anderen anti-neoplastischen Mittel typischerweise kein wesentlicher zusätzlicher Vorteil gegenüber der Behandlung mit 5-FU alleine geschaffen.
So bleibt auf dem Gebiet ein beträchtliches Bedürfnis nach neuen und verbesserten Krebsbehandlungstherapien.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird bei einem Krebspatienten das Tumorwachstum und die Tumormetastase gehemmt, indem dem Patienten eine Kombinationstherapie verabreicht wird, die wirksame Mengen an 5-FU und eines Methylol-Übertragungsmittels, das aus Taurolidin und Taurultam und Gemischen davon ausgewählt ist, enthält.
Es wurde überraschend gefunden, dass Methylol-Übertragungsmittel, die aus Taurolidin und Taurultam ausgewählt sind, in einer Kombinationstherapie zur Hemmung von Tumormetastasen und zur Behandlung von Krebs bei Patienten die anti-neoplastischen Wirkungen von 5-FU wesentlich steigern oder verstärken. Jene Methylol-Übertragungsmittel verringern auch wesentlich die toxischen Nebenwirkungen von 5-FU.
Zu Methylol-Übertragungsmitteln gehören Methylol enthaltende Verbindungen wie Taurolidin und Taurultam. Die Verbindungen Taurolidin und Taurultam sind in dem US-Patent Nr. 5 210 083 offenbart. Die Methylol-Übertragungsmittel zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung sind Taurolidin, Taurultam und Gemische davon.
Die Erfindung beinhaltet die Behandlung von Krebsarten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus kolorektalem Krebs besteht, sowie die Hemmung von Tumormetastasen davon. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist die Behandlung von kolorektalem Krebs.
Wirksame tägliche Dosierungsmengen von 5-FU können in dem Bereich von 0,1 bis 1000 mg pro pharmazeutische Dosierungseinheit sein. Wirksame Dosierungsmengen von 5-FU können auch in dem Bereich von 100 bis 5000 mg/m² Körperoberflächen-Fläche, bevorzugt 200 bis 1000 mg/m² Körperoberflächen-Fläche, bevorzugter 500 bis 600 mg/m² Körperoberflächen-Fläche, sein. 5-FU wird typischerweise in 250 mg oder 500 mg Ampullen zur Injektion oder in 250 mg Kapseln zur oralen Verabreichung bereitgestellt.
Wirksame Dosierungsmengen eines Methylol-Übertragungsmittels gemäß der vorliegenden Erfindung können pharmazeutische Dosierungseinheiten in dem Bereich von 0,1 bis 1000 mg/kg aufweisen. Bevorzugte Dosierungen können, pro Verabreichung, in dem Bereich von 10 bis 20 Gramm Taurolidin, Taurultam oder eines Gemisches davon sein.
Pharmazeutische Dosierungseinheiten der Kombinationstherapie der vorliegenden Erfindung können auf irgendeinem geeigneten Weg, wozu orale, topische oder peritoneale Verabreichung gehören, z. B. subkutan, intraperitoneal, intramuskulär oder intravenös, z. B. durch Infusion oder Injektion, verabreicht werden.
In bevorzugten Ausführungsformen werden 250 ml einer 2%igen Taurolidin-Lösung während eines Behandlungszeitraums 1 bis 6 mal pro Tag, bevorzugter 2 bis 4 mal pro Tag, durch intravenöse Infusion verabreicht, gemeinsam oder sequenziell mit einer Verabreichung von 5-FU in einer bevorzugten Dosierung in dem Bereich von 500 bis 600 mg/m² Körperoberflächen-Fläche. Gemäß einer Ausführungsform wird 5-FU durch intravenöse Bolusinjektion in einer Dosierung von 500 mg/m² Körperoberflächen-Fläche 1 bis 3 Tage pro Woche für insgesamt drei Wochen während einer Behandlungsdauer, die die Verabreichung von Taurolidin und/oder Taurultam umfasst, verabreicht. In einer alternativen Ausführungsform wird eine intravenöse Bolusinjektion von 600 mg/m² 1 bis 2 mal pro Woche während einer dreiwöchigen Behandlungsdauer verabreicht, zusammen mit der Verabreichung von Taurolidin und/oder Taurultam, wie oben angegeben.
Im Gegensatz zu anderen anti-neoplastischen Mitteln steigern oder verstärken Methylol-Übertragungsmittel wie Taurolidin und Taurultam die anti-neoplastischen Wirkungen von 5-FU überraschend und wesentlich, und verringern die extrem toxischen Nebenwirkungen von 5-FU, z. B. Knochenmarkshemmung, Stomatitis, Diarrhöe, Übelkeit und Erbrechen, wesentlich, ohne seine Wirksamkeit zu verringern. Dementsprechend kann mit einer Kombinationstherapie von 5-FU und einem Methylol-Übertragungsmittel wie Taurolidin und Taurultam die Menge an 5-FU verringert werden, um dieselbe Wirksamkeit wie größere Dosierungen von 5-FU alleine zu erzielen, während man weniger toxische Nebenwirkungen antrifft. Alternativ kann die Kombinationstherapie gemäß der vorliegenden Erfindung mit denselben 5-FU-Dosierungsniveaus wie die Monotherapie mit 5-FU verwendet werden, während man gesteigerte anti-neoplastische Ergebnisse zusammen mit weniger Nebenwirkungen erzielt.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel weiter veranschaulicht.
Beispiel 1
Die humanen kolorektalen Zelllinien SW 480 (primär), SW 620 (metastatisch) und W 707 (metastatisch) wurden mit dem folgenden inkubiert: Kulturmedium (Kontrolle), Taurolidin in Dosierungen von 5, 10, 25, 50 und 100 μg/ml, und 5-Fluoruracil (5-FU) in Dosierungen von 5, 10, 25, 50 und 100 μM. 5-FU wurde alleine und zusammen mit Taurolidin getestet. Zellproliferation, Zell-Apoptose und Zell-Zyklus wurden untersucht.
Es gab eine signifikante Verringerung der Tumorzellen-Proliferation bei 24 Stunden. Es gab keine signifikante Erhöhung der Taurolidin-induzierten Apoptose, und Taurolidin veränderte die Phasen des Zell-Zyklus nicht. Es gab eine Erhöhung der LDH-Freisetzung (p = 0,0011), die mit der gehemmten Tumor-Proliferation korrelierte. Es wurde gefunden, dass Taurolidin die Wirkungen gegebener Dosierungen von 5-FU verstärkte (p = 0,0001).

Claims

Verwendung von 5-Fluoruracil und eines Methylol-Übertragungsmittels, das aus Taurolidin, Taurultam und Gemischen davon ausgewählt ist, zur Herstellung von Arzneimitteln zur gleichzeitigen, getrennten oder sequenziellen Verwendung zur Hemmung von kolorektalem Krebs oder Tumormetastasen davon bei einem Krebspatienten.
Verwendung wie in Anspruch 1 beansprucht, bei der das 5-Fluoruracil und das Methylol-Übertragungsmittel jeweils als getrennte pharmazeutische Dosierungseinheiten vorliegen.