EP0966280A1 - Ascorbinsäure als adjuvans in der chemo- und strahlentherapie von malignomen - Google Patents

Ascorbinsäure als adjuvans in der chemo- und strahlentherapie von malignomen

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EP0966280A1 EP98908016A EP98908016A EP0966280A1 EP 0966280 A1 EP0966280 A1 EP 0966280A1 EP 98908016 A EP98908016 A EP 98908016A EP 98908016 A EP98908016 A EP 98908016A EP 0966280 A1 EP0966280 A1 EP 0966280A1
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Definitions

  • Ascorbic acid as an adjuvant in the chemotherapy and radiation therapy of malignancies.
  • the invention relates to the use of ascorbic acid in combination with chemotherapeutic agents to increase the inhibitory effects of the chemotherapeutic agent and to reduce its serious side effects, and the use of ascorbic acid for radio protection in radiation therapy.
  • chemotherapeutic drugs are often associated with considerable side effects such as hair loss, nausea, vomiting, cardiomyopathy, bone marrow suppression, immune suppression, haematopoietic dysfunction, leukopenia etc. There is therefore a great need both for medicaments which increase the sensitivity of cancer cells to chemotherapeutic agents and for medicaments which mitigate or completely suppress the side effects observed when using chemotherapeutic agents, but also in radiation therapy.
  • vitamin C is one of the most effective antioxidants in the human body. Radicals arise from endogenous metabolic products and are induced by exogenously added substances or radiation. They damage proteins, enzymes, lipids and the genetic material. Studies on human blood plasma have shown that vitamin C is particularly effective in protecting against peroxide radicals.
  • the water-soluble vitamin C regenerates oxidized vitamin E and thereby provides additional protection for the lipid membranes.
  • the group of subjects included 100 terminal cancer patients who received 10 g of vitamin C orally daily.
  • the control group consisted of 1,000 patients who received comparable therapy without vitamin C. An increase in the survival time of the cancer patients treated with vitamin C compared to the control group was observed (1).
  • Vitamin C are the effects of this vitamin on the entire organism weakened by cancer.
  • Vitamin C increases the body's defense mechanisms in a variety of ways. This affects both the cellular and the humoral immune response of the body. Vitamin C stimulates lymphocyte blastogenesis, stimulates the mobility and chemotaxis of neutrophils, eosinophils and monocytes and leads to a significant improvement in the blood count by stabilizing the number of leukocytes and platelets despite simultaneous chemotherapy. In the area of the humoral immune response, higher vitamin C administration leads to an increase in antibody production and stimulation of phagocytosis.
  • vitamin C increases the immune system.
  • carcinogens such as dibutylamine and sodium nitrite as nitrosamine formers, which normally lead to a suppression of the cellular and humoral immune response
  • vitamin C increases the immune system.
  • vitamin C is also essential for the integrity of the membrane and the stability of the connective tissue.
  • the pain especially in the case of skeletal metastases, is reduced and side effects such as nausea and vomiting are reduced.
  • ascorbic acid or its salts significantly improve the success of chemotherapy and radiation therapy and reduce its side effects when used as an adjuvant in an amount of more than 5 g in chemotherapy or radiation therapy.
  • the ascorbic acid or its salts are used in an amount of 5.0 to 30.0 g, preferably in an amount of 5.0 to 10.0 g.
  • the parenteral preparation should have a pH between 6.0 and 8.0.
  • Vitamin C infusions of 7.5 g vitamin C per infusion were administered to a patient with a right ablatio due to carcinoma and subsequent multiple local recurrences and skin metastases.
  • the vitamin C infusions led to a decrease in skin metastases.
  • Vitamin C therapy was superior to the previously administered locally acting cytostatic.
  • antioxidants such as ascorbic acid or its salts should lead to a reduction in the radical concentrations and thus to a weakening of the effects of the chemotherapeutic agents.

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Abstract

Die Verwendung von Ascorbinsäure oder einem ihrer Salze zur Herstellung eines zur parenteralen Applikation geeigneten Arzneimittels, das mehr als 5 g Ascorbinsäure oder eines ihrer Salze enthält und als Adjuvans in der Chemo- oder Strahlentherapie von Tumoren eingesetzt wird, wird beschrieben. Hingewiesen wird auch auf ein Kombinationspräparat, das in einer Verpackungseinheit getrennt voneinander: a) eine gebrauchsfertige, zur parenteralen Applikation geeignete, Ascorbinsäure oder eines ihrer Salze enthaltende und, b) eine gebrauchsfertige, zur parenteralen Applikation geeignete, ein chemotherapeutisch wirksames, Zytostatikum enthaltende Arzneizubereitung aufweist, die zur gleichzeitigen oder getrennten oder vorzugsweise zeitlich abgestuften Verabreichung in der Chemo- oder Strahlentherapie von Tumoren eingesetzt werden.

Description

Ascorbinsäure als Adjuvans in der Chemo- und Strahlentherapie von Malignomen.
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Ascorbinsäure in Kombination mit Chemotherapeutika zur Steigerung der inhibitorischen Effekte des Chemotherapeutikums und zur Reduktion seiner schwerwiegenden Nebenwirkungen sowie die Verwendung der Ascorbinsäure zur Radioprotektion in der Strahlentherapie.
Es ist bekannt, daß einige Krebsarten, z.B. lymphoblastische Anämie, Morbus Hodgkin oder testikuläre Tumore sehr gut auf die ständig verbesserten Chemotherapien ansprechen. Es existieren jedoch zahlreiche, teilweise sehr verbreitete Krebsarten, die nur unzureichend auf eine Chemotherapie ansprechen. Oftmals ist die Gabe von Chemotherapeutika mit erheblichen Nebenwirkungen wie Haarverlust, Übelkeit, Erbrechen, Kardiomyopathie, Knochenmarkssuppression, Immunsup- pression, hämatopoetischen Dysfunktionen, Leukopenie etc. verbunden. Es besteht deshalb ein großer Bedarf sowohl an Arzneien, die die Empfindlichkeit von Krebszellen gegenüber Chemotherapeutika erhöhen, als auch an Arzneimitteln, die die beim Einsatz von Chemotherapeutika, aber auch in der Strahlen- therapie beobachteten Nebenwirkungen abmildern oder ganz unterdrücken .
Weiterhin ist aus epidemiologischen Studien bekannt, daß enge
Korrelationen zwischen dem Vitamin C-Status und der Häufigkeit des Auftretens bestimmter Tumorarten bestehen. Niedrige Vitamin C-Plasma-Spiegel korrelieren eng mit dem Risiko, an Oesophagus-, Larynx-, Mundhöhlen-, Pankreas-, Magen-, Rektum-, Brust- und Zervixkrebs zu erkranken. Durch Reduktion karzino-. gener und mutagener Stoffe im Organismus übt Vitamin C eine wesentliche Schutzfunktion aus . Die Präventivwirkung des Vitamin C in Bezug auf Tumorarten des Verdauungstraktes kann zum Teil durch die Eigenschaften des Vitamins erklärt werden, die Bildung von Nitrosaminen zu verhindern. Bekannt ist auch, daß Vitamin C eines der effektivsten Antioxydantien im menschlichen Organismus ist. Radikale entstehen durch endogene Stoffwechselprodukte und werden durch exogen zugeführte Substanzen oder Strahlen induziert. Sie schädigen Proteine, Enzyme, Lipide und die Erbsubstanz. Untersuchungen am menschlichen Blutplasma haben gezeigt, daß Vitamin C besonders wirksam im Schutz gegen Peroxydradikale ist. Das wasserlösliche Vitamin C regeneriert oxydiertes Vitamin E und bewirkt hierdurch einen zusätzlichen Schutz der Lipidmembranen.
Eine der ersten Studien zum Einsatz von Vitamin C in der Krebsbehandlung wurde von Cameron und Pauling durchgeführt.
Zur Probandengruppe zählten 100 terminale Krebspatienten, die täglich 10 g Vitamin C oral erhielten. Die Kontrollgruppe bestand aus 1.000 Patienten, die eine vergleichbare Therapie ohne Vitamin C erhielten. Es wurde eine Verlängerung der Überlebenszeit der mit Vitamin C behandelten Krebspatienten gegenüber der Kontrollgruppe beobachtet ( 1 ) .
Weiterhin ist von Cameron ein Behandlungskonzept zur Therapie von Krebspatienten beschrieben worden (2), das auf einer adjuvanten, hoch dosierten, intravenösen Vitamin C Therapie
(0,5 bis 10 g/Tag) basiert, an die sich eine kontinuierliche orale Vitamin C-Gabe (10 bis 30 g) anschließt. Folgende Therapieeffekte wurden dabei beschrieben: 1. Verbesserung des Allgemeinbefindens und des Karnofsky- Indexes,
2. Erleichterung der Schmerzen bei skeletalen Metastasen,
3. Absinken der Proteintumormarker im Serum,
4. In günstigen Fällen Resorption maligner Pleuraergüsse und Reduktion der pulmonalen Metastasengröße (2).
Weiterhin existieren in der Literatur Fallbeispiele, welche unter hochdosierter Vitamin C-Therapie bei Krebspatienten eine Verbesserung des Allgemeinzustandes sowie spontane Remissionen beschreiben (3) und (4).
Die positiven Ergebnisse von Cameron und Pauling (1) konnten später teilweise nicht bestätigt werden, jedoch haben in- vitro-Versuche an Zellinien Hinweise dafür gegeben, daß Vitamin C in bestimmten Konzentrationen zytotoxisch gegenüber Tumorzellinien wirkt. Die an Zellkulturen ermittelten Ergebnisse lassen sich allerdings nicht ohne weiteres auf in- vivo-Verhältnisse übertragen. Als gesichert angesehen wird jedoch, daß Vitamin C in bestimmten Konzentrationen zytotoxisch gegenüber Tumorzellinien wirkt . Das Wachstum normaler Zellinien wird also in diesen Konzentrationen nicht beeinflußt. Vitamin C wirkt somit differenziert auf das Wachstum neoplastischer und normaler Zellinien. Ob Vitamin C ein tumor- zytotoxisches Therapeutikum darstellt, kann aufgrund der bislang durchgeführten Untersuchungen noch nicht entschieden werden.
Wichtiger als das tumor-zytotoxische Potential des Vitamins
C sind die Wirkungen dieses Vitamins auf den gesamten, durch das Krebsgeschehen geschwächten Organismus . Vitamin C steigert in vielfältiger Weise die Abwehrmechanismen des Organismus. Das betrifft sowohl die zelluläre als auch die humorale Immunantwort des Körpers . Vitamin C stimuliert die Lymphozy- tenblastogenese, regt die Beweglichkeit und die Chemotaxis von Neutrophilen, Eosinophilen und Monozyten an und führt zu einer deutlichen Verbesserung des Blutbildes durch eine Stabilisierung der Zahl der Leukozyten und der Thrombozyten trotz gleichzeitiger Chemotherapie. Im Bereich der humoralen Immunantwort kommt es durch höhere Vitamin C-Gaben zu einer Steigerung der Antikörperproduktion und zur Stimulierung der Phagozytose. Sogar in Gegenwart von Karzinogenen wie Dibutyla- min und Natriumnitrit als Nitrosaminbildnern, die normalerweise zu einer Supprimierung der zellulären und humoralen Immunantwort führen, steigert Vitamin C das Abwehrgeschehen. Neben der Stärkung des Immunsystems ist Vitamin C auch für die Integrität der Membran und die Stabilität des Bindegewebes unerläßlich. Darüberhinaus werden die Schmerzen, insbesondere bei skeletalen Metastasen, vermindert und Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen reduziert.
Es wurde auch schon beobachtet, daß während der Chemo- und Strahlentherapie die enterale Ernährung oft in Bezug auf die Quantität und Absorption gestört ist. Besonders betroffen sind die antioxydativen Vitamine α-Toxopherol, -Carotin und Ascorbinsäure. Gleichzeitig wird jedoch durch Zytostatika häufig das intrazelluläre antioxydative Potential vermindert. Vor allem bei den Anthrazyklinen, Mitomycin und Etoposid kann man davon ausgehen, daß die zytotoxische Wirkung zu einem großen Teil auf die Bildung aggressiver Radikale zurückgeht. Die Folgen dieser durch Chemotherapeutika induzierten oxydativen Prozesse sind Schäden an Membranen, Protein, Enzymen und der Erbsubstanz .
Zur Überprüfung, ob eine dem Verlust kompensierende Substitution von antioxydativen Vitaminen möglich ist, wurde bereits früher eine Untersuchung an 22 Patienten durchgeführt. Die Patienten erhielten 3 Wochen vor Beginn der Chemo- und Strahlentherapie täglich eine orale Gabe von 825 mg DL-α Tocopherol, 45 mg Betacarotin und 450 mg Ascorbinsäure. Bei den supplementierten Patienten wurden neben deutlich verrin- gerten Lipidperoxydkonzentrationen im Blut auch Hinweise auf eine verminderte Hepatotoxizität der Chemotherapie gefunden (5). Welchen Einfluß die peroral zugeführten antioxydativen Vitamine auf die antineoplastische Wirkung der Chemo- und Strahlentherapie haben und ob deren Nebenwirkungen abgemildert werden, konnte hieraus jedoch nicht entnommen werden. Da zudem auch während einer Chemo- oder Strahlentherapie die Resorption nach peroraler Gabe beeinträchtigt sein kann, konnte aus diesen Versuchen nichts über die Wirkungen einer über einen mehrwöchigen Zeitraum parenteral verabreichten, hochdosierten Vitamin C-Präparation entnommen werden.
Es wurde nun gefunden, daß Ascorbinsäure oder ihre Salze die Erfolge der Chemo- und Strahlentherapie erheblich verbessern und ihre Nebenwirkungen vermindern, wenn sie als Adjuvans parenteral in einer Menge von mehr als 5 g in der Chemo- oder Strahlentherapie eingesetzt werden. Im allgmeinen werden die Ascorbinsäure oder ihre Salze in einer Menge von 5 , 0 bis 30,0 g, vorzugsweise in einer Menge von 5,0 bis 10,0 g verwendet. Die parenterale Zubereitung soll einen pH-Wert zwischen 6,0 und 8,0 aufweisen. Dabei konnte eine Steigerung der inhibitorischen Wirkungen des Chemotherapeutikums und ein gewebeprotektiver Effekt bei der Strahlenbehandlung sowie eine Reduktion der teilweise sehr schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet werden. Dieser überraschende Synergismus tritt in vitro bei einer Kombination einer Vitamin C-Therapie mit den Chemotherapeutika Adriamycin, Bleomycinsulfat, Mitomycin C, Methotrexat, Vincristinsulfat, 5-Fluorouracil, Paclitaxel, Doxorubicin und Cisplatin auf. Bei tierexperimentellen Untersuchungen wurde eine verlängerte Überlebenszeit bei der Kombination mit Adriamycin nachgewiesen. Die Wirkungen von Ascorbinsäure als Adjuvans in der Tumortherapie werden durch die folgenden Fallbeispiele unterstrichen:
Fall 1
Bei einer Patientin mit Ablatio mammae rechts wegen Karzinom und anschließenden mehrfachen Lokalrezidiven und Hautmetastasen wurden Vitamin C-Infusionen von 7,5 g Vitamin C pro Infusion verabreicht. Durch die Vitamin C-Infusionen kam es zum Rückgang der Hautmetastasen. Die Vitamin C-Therapie war dem zuvor verabreichten lokal wirkenden Zytostatikum überlegen.
Fall 2
Bei einer Patientin mit metastasierendem Mammakarzinom und massiver Knochenmetastasierung wurden 10 Vitamin C-Infusionen mit je 7,5 g Vitamin C verabreicht. Es kam zu einer deutlichen Verbesserung des Blutbildes (Stabilisierung der Leukozyten und der Thrombozyten ) trotz gleichzeitiger Chemotherapie. Die Vitamin C-Therapie führte zu einer erheblichen Linderung der durch die Knochenmetastasierung bedingten Schmerzen. Es ist bemerkenswert, daß die Wirkungen der untersuchten Zytostatika nicht durch die Verabreichung hoher Mengen von Ascorbinsäure oder ihrer Salze beeinträchtigt werden. Es gilt heute als gesichert, daß viele Zytostatika über einen radikalgenerierenden Mechanismus zytotoxisch auf das Tumorgewebe wirken. Auch die bei der Chemotherapie induzierten Nebenwirkungen werden auf eine Erhöhung des Radikalspiegels in vielen Geweben zurückgeführt. Theoretisch müßte die zusätzliche Gabe von Antioxydantien wie Ascorbinsäure oder ihren Salzen zu einer Verminderung der Radikalkonzentrationen und damit auch zu einer Wirkungsabschwächung der Chemo- therapeutika führen. Die bisher vorliegenden Ergebnisse zeigen jedoch keine derartigen Interaktionen. Bei keinem der untersuchten Zytostatika konnte bei einer Kombinationstherapie mit Vitamin C ein Wirkungsverlust festgestellt werden. Zur Minderung der theoretisch nicht ganz auszuschließenden Wirkungs erluste bei der Chemotherapie ist jedoch zu empfehlen, die Ascorbinsäure nicht gleichzeitig und zusammen mit dem Chemotherapeutikum zu verabreichen, sondern die Ascorbinsäure in den Pausen der Chemotherapie zur Wiederherstellung des durch die Krankheit und die Chemotherapie erniedrigten Vitamin C-Spiegels zu verabreichen. Zweckmäßigerweise sollte ein Abstand von mindestens 24 Stunden zwischen der Gabe des Chemotherapeutikums des Vitamins C eingehalten werden.
Es hat sich weiterhin gezeigt, daß die adjuvante Vitamin C- Injektion die Strahlentoleranz des normalen Gewebes (Haut- und Knochenmark) erhöht, ohne daß gleichzeitig die benötigte Strahlendosis zur Reduktion des Tumorgewebes geändert werden muß. Eine intravenöse Infusion von 7,5 g Vitamin C, jeweils vor und nach der Bestrahlung, zeigt deutlich positive Ergebnisse. Die die Strahlung begleitenden Hautreaktionen können vermieden werden und die Radioprotektion des Knochenmarkes wird durch Vitamin C erheblich verbessert. Die Strahlentoleranz des normalen Gewebes steigt um etwa 20%, ohne daß die benötigte Strahlendosis zur Entfernung der Tumore infolge der Vitamin C-Infusionen erhöht werden muß. Auch das ist ein Hinweis dafür, daß Vitamin C differenziert auf normales und Tumorgewebe wirkt.
Literaturzusammenstellung
(1) Cameron, E.; Pauling, L. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 75, 4538-42 (1978)
(2) Cameron, E. Medical Hypotheses 36, 190-194 (1991) (3) Riordan, H.D.; Jackson, J.A.; Schultz, M.J.; Orthomole- cular Med. 5 (1), 5-7 (1990)
(4) Campbell, A.; Jack, T.; Cameron, E.; Oncology 48 (6), 495-7 (1991)
(5) Clemens, M.R.; Therpeutische Rundschau, Bd. 51, 487-488, 1994.

Claims

Patentansprüche:
1. Verwendung von Ascorbinsäure oder einem ihrer Salze zur Herstellung eines zur parenteralen Applikation geeigneten Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß es mehr als 5 g Ascorbinsäure oder eines ihrer Salze enthält und als Adjuvans in der Chemo- oder Strahlentherapie von Tumoren eingesetzt wird.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel einen pH-Wert zwischen 6 und 8 aufweist.
3. Verwendung nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel eine Menge von 5,0 bis 30,0 g, vorzugsweise von 5,0 bis 10,0 g Ascorbinsäure oder einem ihrer Salze enthält.
4. Kombinationspräparat, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer Verpackungseinheit getrennt voneinander
a) eine gebrauchsfertige, zur parenteralen Applikation geeignete, Ascorbinsäure oder eines ihrer Salze enthaltende und
b) eine gebrauchsfertige, zur parenteralen Applikation geeignete, ein chemotherapeutisch wirksames Zyto- statikum enthaltende
Arnzeizubereitung aufweist, die zur gleichzeitigen oder getrennten oder vorzugsweise zeitlich abgestuften Verabreichung in der Chemo- oder Strahlentherapie von Tumoren eingesetzt werden.
5. Kombinationspräparat nach Anspruch 4 , dadurch gekennzeichnet, daß es als chemotherapeutisch wirksames Zytostatikum Adriamycin, Bleomycinsulfat, Mitomycin C, Methotrexat, Vincristinsulfat, 5-Fluorouracil, Paclitaxel, Doxorubicin oder Cisplatin enthält.
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