DE69534535T2

DE69534535T2 - Verfahren und mittel zur verminderung der tumorentwicklung mittels einer kombination aus einer taxanverbindung und einer tellur und/oder selenverbindung

Info

Publication number: DE69534535T2
Application number: DE69534535T
Authority: DE
Inventors: Benjamin Sredni; Howard B. Bruckner; Michael Albeck; John Whisnant; Karl L. Mettinger
Original assignee: Baker Cummins Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Teva Branded Pharmaceutical Products R&D Inc
Priority date: 1994-12-15
Filing date: 1995-12-12
Publication date: 2006-07-06
Anticipated expiration: 2015-12-13
Also published as: JPH10510812A; EP0793499B1; DE69534535D1; EP0793499A1; EP0793499A4; WO1996018401A1; AU4377896A; AU699442B2; ATE306927T1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft eine neue Kombinationsbehandlung von Tumorerkrankungen.
Die Behandlung basiert auf der kombinatorischen sequenziellen oder gleichzeitigen Verabreichung einer Taxan-Verbindung und einer Tellur- und/oder Selen-Verbindung zur Bereitstellung einer verbesserten chemotherapeutischen Kur zur Behandlung von Tumorerkrankungen oder zur Behandlung von bösartigen Tumoren. Es wurde entdeckt, dass die Kombination einer Taxan-Verbindung und einer Tellur- und/oder Selen-Verbindung die Entwicklung des Tumorvolumens gegenüber dem durch eine Verabreichung entweder der Taxan-Verbindung allein oder der Tellur- und/oder Selenverbindung allein oder der Tellur-Verbindung in Kombination mit Cyclophosphamid an tumorinfizierte Säuger Vorhergesagten deutlich reduziert.
Auf dem Stand der Technik wurden Paclitaxel und seine Vorläufer, Isomere, Analoga, Isostere und Derivate (hier nachstehend „Taxan-Verbindung(en)") zur Behandlung von bösartigen Tumoren wie akuten Leukämien und soliden Tumoren beschrieben. Außerdem wurden auch Ammoniumtrichlor(dioxoethylen-O,O-tellurat) (AS101) und seine Vorläufer, Analoga, Isostere und Derivate (hier nachstehend „Tellur- und/oder Selen-Verbindung(en)") zur Behandlung von solchen bösartigen Tumoren beschrieben. Auch wurde auf dem Stand der Technik die kombinatorische Verwendung von Tellur-Verbindungen mit anderen Chemotherapeutika zur Behandlung von solchen bösartigen Tumoren vorgeschlagen. Tatsächlich ist es bekannt, dass eine Kombination von Ammoniumtrichlor(dioxoethylen-O,O-tellurat) (AS101) und dem bekannten Chemotherapeutikum Cyclophosphamid (CYP) bei der Verlängerung der Überlebensrate von mit Madison-Lungenkrebstumor zellen infizierten Mäusen Synergismus zeigt. Cancer Res. 51 (5) 1499–1503 (1991).
Es wurde nun entdeckt, und es ist der Gegenstand der vorliegenden Erfindung, dass eine neue Kombination der Taxan-Verbindung Paclitaxel und einer Tellur- und/oder Selen-Verbindung eine unerwartet starke synergistische Wirkung beim Reduzieren des Tumorvolumens in mit Zellen der soliden Tumor-B16-Melanomen infizierten Mäusen zeigt. Solche Funde sind unerwartet, da die Verwendung entweder der Taxan-Verbindung allein oder der Tellur- und/oder Selen-Verbindung allein mit denselben jeweiligen Dosierungen Tumorvolumenreduktionen erzeugt, die kürzer anhalten und zunehmend viel näher an der Kochsalzkontrolle liegen.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Behandlungskur, die eine Taxan-Verbindung und eine Tellur- und/oder Selen-Verbindung kombiniert. Sie sieht auch eine neue Zusammensetzung mit Antitumoraktivität vor, die eine Kombination einer Taxan-Verbindung und einer Tellur- und/oder Selen-Verbindung umfasst. Unter den bevorzugten Merkmalen der Erfindung befinden sich Kuren und neue therapeutische Kombinationen, in welchen die Verhältnisse der Taxan-Verbindung und der Tellur- und/oder Selen-Verbindung insbesondere bei der Reduktion des Wachstums von soliden Tumoren synergistische Aktivität bereitstellen.
Es ist deshalb eine Aufgabe der Erfindung, neue therapeutische Kuren und Zusammensetzungen bereitzustellen, die auf der kombinatorischen sequenziellen oder gleichzeitigen Verabreichung einer neuen Kombination einer Taxan-Verbindung und einer Tellur- und/oder Selen-Verbindung an mit Tumoren infizierte Säuger basieren.
Es ist auch eine Aufgabe dieser Erfindung ein neues Verfahren zur Behandlung von Tumorerkrankung bereitzustellen, das eine bestimmte Dosis einer neuen Kombination von einer Taxan-Verbindung und einer Tellur- und/oder Selen-Verbindung verwendet.
Diese und andere Aufgaben der Erfindung werden durch eine Durchsicht der Beschreibung deutlich.
Kurze Beschreibung der Graphik
Die Wirkung der Verabreichung der Kochsalzkontrolle, der einzelnen Komponenten und der Kombination von Paclitaxel und der Tellur-Verbindung Ammoniumtrichlor(dioxoethylen-O,O-tellurat) (AS101) auf die Entwicklung von solidem B16-Tumor in vivo über eine Dauer von 25 Tagen in infizierten Mäusen ist in graphischer Form in der Graphik dargestellt. Der Bodensatz an Datenpunkten stellt die vorliegende Erfindung dar. Es ist ersichtlich, dass das Tumorvolumen mit der gegenwärtigen Kombination für die volle 25-tägige Dauer unerwartet konstant bleibt.
Zusammenfassung der Erfindung
Erfindungsgemäß ist ein Verfahren zur Behandlung von für die Kombination einer Taxan-Verbindung und einer Tellur- und/oder Selen-Verbindung empfindliche Bösartigkeiten bereitgestellt, wobei das Verfahren das sequenzielle oder gleichzeitige Verabreichen einer Menge der Kombination, die zum Behandeln von für die Kombination empfindlichen Bösartigkeiten wirksam ist, umfasst. Bevorzugte Merkmale der Erfindung umfassen das Verabreichen der Kombination in Gewichtsverhältnissen, die zum Behandeln von Bösartigkeiten, insbesondere soliden Tumoren, synergistisch wirksam sind. Pclitaxel ist bevorzugt, jedoch können andere Taxan-Verbindungen wie die Familie der als Taxostere bekannten Verbindungen verwendet werden. Ammoniumtrichlor(dioxoethylen-O,O-tellurat) (AS101) ist bevorzugt, jedoch können andere Tellur- und/oder Selen-Verbindungen wie Dichlordioxoethylen-O,O-tellurat und die entsprechenden Selenisostere eingesetzt werden.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Paclitaxel ist ein Vertreter der Taxan-Familie von Diterpenen. Paclitaxel und Analoga, Derivate und in der vorliegenden Erfindung verwendbare Verbindungen weisen die nachstehend dargestellte Struktur auf:
Paclitaxel selbst ist eine Verbindung der vorstehenden Struktur, worin A und B zusammen ein Oxo bilden; L und N Hydroxy sind; D, E und J Wasserstoff sind, G und R' Acetat sind; M und F zusammen einen Oxocyclobutylring bilden; I Benzoyloxy ist; und R Phenyl ist.
Es wurde von Wani et al. in JACS, 93, 2325 (1971) berichtet, dass die Verbindung Paclitaxel erhebliche Antitumoreigenschaften aufweist. Insbesondere zeigt Paclitaxel eine starke Zytotoxizität in KB-Zellstrukturen und in einigen der in-vivo-Durchmusterungen des National Cancer Instituts, einschließlich P-388-, L-1210- und P-1534-Mäuse-Leukämien, den B-16-Melanokarzinomen, dem CX-1-Kolonxenotransplantat und dem MX-1-Brustxenotransplantat. Zudem blockiert Paclitaxel die Zellreplikation in HeLa-Zellen, insbesondere in der mitotischen Phase der Zellteilung. Insbesondere wurde von Schiff et al. in Nature, 277, 665 (1979) berichtet, dass Paclitaxel den Zusammenschluss von für die Bildung von Spindeln während der Zellteilung verantwortlichen Mikrotubulusproteinen fördert.
Auf Grund seiner viel versprechenden Antikrebsaktivität und seiner unüblichen Struktur und seines unüblichen Wirkungsmechanismus stellt Paclitaxel einen Prototyp einer einen Klasse an Chemotherapeutika dar.
Vertreter der Klasse sind in U.S. 4,876,399 und 4,814,470 und andernorts dargelegt. Bevorzugt sind diejenigen der vorstehenden Strukturformel, worin A und B unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkanoyloxy sind oder A und B zusammen Oxo bilden; L und D unabhängig voneinander Wasserstoff oder Hydroxy sind; E und F unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkanoyloxy sind oder E und F zusammen ein Oxo bilden; G und R' Wasserstoff oder Niederalkanoxy oder Niederalkanoyloxy oder Aroyloxy sind oder G und M zusammen ein Oxo oder Methylen bilden oder G und M zusammen einen Oxocyclopropylring bilden oder M und F zusammen einen Oxocyclobutylring bilden; J Wasserstoff oder Aroyloxy oder Niederalkanoyloxy ist oder I Wasserstoff oder Aroyloxy ist; oder I und J zusammen genommen ein Oxo bilden; N Wasserstoff, Hydroxy oder Niederalkoxy ist; und R Aryl, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Niederalkenyl ist. Die Hydroxyl- und die Carbonylamidosubstituenten, die an die als 2' und 3' in der Formel bezeichneten Kohlenstoffatome angelagert sind, können ohne Abweichen von der bevorzugten Verbindungsfamilie umgestellt werden. Die Alkylgruppen sind entweder allein oder mit den hier vorstehend definierten verschiedenen Substituenten vorzugsweise Niederalkyl die ein bis etwa sechs Kohlenstoffatome in der Hauptkette und bis zu 10 Kohlenstoffatome enthalten. Sie können geradkettig oder verzweigt sein und schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Amyl und Hexyl ein. Die Niederalkylgruppen weisen denselben Kohlenstoffanteil wie vorstehend auf und schließen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert-Butoxy, Amyloxy und Hexyloxy ein. Beispielhafte Alkanoylo xygruppen schließen Acetat, Propionat, Butyrat Valarat und Isobutyrat ein. Das bevorzugte Alkanoyloxy ist Acetat.
Die hier vorstehend beschriebenen Arylgruppen enthalten entweder allein oder mit verschiedenen Substituenten 6 bis 10 Kohlenstoffatome und schließen Phenyl, alpha-Naphthyl oder beta-Naphthyl usw. ein. Phenyl ist das stärker bevorzugte Aryl.
Die Niederalkenylgruppen enthalten 2 bis 6 Kohlenstoffatome in der Hauptkette und bis insgesamt 10 Kohlenstoffatome. Sie können geradkettig oder verzweigt sein und schließen Ethenyl, 1-Propenyl, Isopropenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl und Isobutenyl ein.
Bevorzugte Werte der Substituenten A, B, L, D, E, F, G, M, I, J und N sind hier nachstehend spezifiziert:
A ist Wasserstoff; B ist Wasserstoff oder Acetat, oder A und B bilden zusammen ein Oxo; D ist Wasserstoff oder Hydroxy; E ist Wasserstoff oder Acetat, oder E und F bilden zusammen ein Oxo, oder M und F bilden zusammen einen Oxocyclobutylring; G ist Wasserstoff oder Acetat, oder G und M bilden zusammen ein Oxo oder Methylen oder einen Oxocyclopropylring; J ist Wasserstoff; I und J bilden zusammen ein Aroyloxy wie Benzoyloxy, oder I und J bilden zusammen ein Oxo; N ist Wasserstoff, Hydroxy oder Niederalkanoyloxy; R ist Phenyl oder tert-Butoxy; und R' ist Wasserstoff oder Acetat.
Alle der vorstehend erwähnten Verbindungen, einschließlich Paclitaxel selbst können durch in der vorstehend erwähnten U.S. 4,876,399 dargelegte Verfahren hergestellt werden. Paclitaxel ist im Handel als Taxol^® erhältlich.
Zudem wurde, wie in U.S. 4,814,470 dargelegt, auf Grund der Schwierigkeit des Extrahierens von Paclitaxel aus Baumrin den von verschiedenen Spezies von Taxus (Eibe) die Herstellung von Paclitaxel ähnelnden Derivaten aus relativ leicht aus Eibenblättern extrahierbarem 10-Deacetylbaccatin vorgeschlagen. Die erwähnte Patentschrift beschreibt Derivate, die eine höhere Aktivität als diejenige von Paclitaxel zeigen. Solche Derivate können ebenfalls in der Erfindung verwendet werden. Sie unterscheiden sich hauptsächlich dahingehend, dass sie tert-Butoxycarbonylamidogruppen statt Benzoylamidogruppen am Ring und in den Seitenketten enthalten. Sie sind in der vorstehenden Formel aufgenommen und als Taxotene bekannt.
Die Fähigkeit von organischen Derivaten vom Tellur- und Selen-Typ der folgenden allgemeinen Formeln (A)–(F), Mäuse vor den Nebenwirkungen des Antitumor-Alkylierungsmittels Cyclophosphamid (CYP) zu schützen, wurde gezeigt [Cancer Res. 51/5) 1499–1503 (1991)], und siehe U.S.-Patentschrift 4,761,490.

oderTeX₄ (C)oderTeO₂ (D)oderPhTeCl₃ (E)oder(C₆H₅)⁺P(TeCl₃(O₂C₂H₄))^– (F)worin Q entweder Te oder Se ist; t entweder 1 oder 0 ist; u entweder 1 oder 0 ist; v entweder 1 oder 0 ist; R, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ und R₉ gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, Halogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkylcarbonylalkyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyl, Amido, Cyano, Amidoalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, N-Monoalkylamidoalkyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylamidoalkyl mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cyanoalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und -COR₁₀, wobei R₁₀ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; sowie X ein Halogen ist. Obwohl das Ammoniumsalz veranschaulicht ist, ist es klar, dass andere pharmazeutisch akzeptable Salze im Umfang der Erfindung liegen. Die Verbindungen mit den fünfgliedrigen Ringen sind bevorzugt.
Wie hier für Verbindungen der Formeln (A) und (B) verwendet, schließt der Begriff Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen geradkettige und verzweigte Alkylgruppen wie Methyl; Ethyl; n-Propyl; und n-Butyl ein; schließt der Begriff Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen Hydroxymethyl; Hydroxyethyl; Hydroxy-n-butyl ein; schließt der Begriff Haloalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen Chlormethyl; 2-Iodmethyl; 4-Brom-n-butyl; Iodethyl; 4-Brom-n-pentyl ein; schließt der Begriff Alkanoyloxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen Acetyl, Propionyl, Butanoyl ein; schließt der Begriff Carboxyalkyl Carboxymethyl, Carboxyethyl und Ethylencarboxy ein; schließt der Begriff Alkylcarbonylalkyl Methanoylmethyl und Ethanoylethyl ein; schließt der Begriff Amidoalkyl -CH₂CONH₂; -CH₂CH₂CONH₂; -CH₂CH₂CH₂CONH₂ und der gleichen ein; schließt der Begriff Cyanoalkyl -CH₂CN; -CH₂CH₂CN; -CH₂CH₂CH₂CN ein; schließt der Begriff Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, n-Pentoxy ein; werden die Begriffe Halo und Halogen zum Bezeichnen von Chlor, Brom, Iod und Fluor verwendet; schließt der Begriff Acyl R₁₆CO, wobei R₁₆ H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, wie Methanoyl, Ethanoyl ein; schließt der Begriff Aryl Phenyl, Alkylphenyl und Naphthyl ein; schließt der Begriff N-Monoalkylamidoalkyl -CH₂CH₂CONHCH₃, -CH₂CONHCH₂CH₃ ein; schließt der Begriff N,N-Dialkylamidoalkyl -CH₂CON(CH₃)₂; CH₂CH₂CON(CH₂CH₃) ein. Verbindungen, die auf Tellur basieren sind die gegenwärtig bevorzugten Verbindungen der Erfindung.
Ammoniumtrichlor(dioxoethylen-O,O-tellurat) ist eine Verbindung der Struktur
Diese Verbindung ist ein Vertreter der Familie von organischen 9,10,11-Derivaten von Tellur und Selen, von welchen gefunden wurde, dass sie die in-vivo- und in-vitro-Produktion von Cytokinen und deren Rezeptoren stimulieren können. Wie in der U.S.-Patentschrift Nr. 4,761,490 dargelegt, können diese Verbindungen bei der Behandlung von bestimmten Tumoren, Autoimmunerkrankungen, Immunerkrankungen und Infektionserkrankungen verwendet werden.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendbaren Tellur- oder Selen-Derivate schließen diejenigen Verbindungen der vorstehend erwähnten allgemeinen Formeln (A)–(F) ein, die Zellen zur Produktion von Lymphokinen stimulieren.
Die Verbindungen werden durch Kombinieren von im Wesentlichen äquimolaren Mengen der Reaktanten in einem geeigneten Reaktor bei Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen bis zur Rückflusstemperatur hergestellt. Es ist bevorzugt, ein Lösungsmittel, das die Reaktanten lösen kann, wie Acetonitril, Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylsulfoxid, Gemische davon und dergleichen zu verwenden. Verbindungen der Struktur (A) werden nur in Acetonitril erhalten. Das bevorzugte verfahren erfordert das Erwärmen des Reaktionsgemischs auf die Rückflusstemperatur des Lösungsmittels unter Rühren des Reaktionsgemischs mit einem geeigneten Magnet- oder mechanischen Rührer. Die Reaktion kann für eine ausreichende Zeitdauer zum Gewährleisten der vollständigen Reaktion der Reaktanten durchgeführt werden. Diese Zeitdauer variiert mit den Reaktionsbedingungen, der bestimmten herzustellenden Verbindung und der Natur der Lösungsmittel. Die Reaktion kann bei Atmosphärendruck verlaufen, kann, falls gewünscht, jedoch bei reduziertem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Die Reaktion wird praktischerweise in Gegenwart einer sauerstoffhaltigen Atmosphäre wie Luft durchgeführt, jedoch können, falls gewünscht, inerte Atmosphären wie Stickstoff, Argon, Helium oder Gemische davon verwendet werden. Reaktionszeiten von 1 Minute bis 168 Stunden können verwendet werden, obwohl Reaktionszeiten von 6–16 Stunden bevorzugt sind.
Die Arzneimittel können gleichzeitig oder getrennt verabreicht werden. Es ist bevorzugt, die Tellur- oder Selen-Verbindung vor oder gleichzeitig mit der Texan-Verbindung zu verabreichen. Werden die Arzneimittel in derselben Zusammensetzung verabreicht, weist die Zusammensetzung wirksame Mengen beider zu verabreichender Arzneimittel durch denselben Verabreichungsweg auf, der durch die für einen einzelnen Patienten ergriffene therapeutische Kur bestimmt wird, um mehr als eine additive Wirkung, die aus der Verwendung einer der beiden Arzneimittel allein zu erwarten wäre, bereitzustellen. Zum Beispiel kann ein Einzeldosisfläschchen hergestellt werden, das 30 mg Paclitaxel und 3 mg Ammoniumtrichlor(dioxoethylen-O,O-tellurat) in einem geeigneten Vehikulum wie in dem kommerziell für Taxol^® verwendeten Vehikulum kombiniert.
Es wurde gefunden, dass eine bevorzugte therapeutische Zweikomponentenkur der Erfindung auf der Verwendung der folgenden Dosierungen der beiden Arzneimittel basiert:

(a) Eine Taxan-Verbindung wird mit einer Dosis von 130 mg pro M² bis 210 mg pro M², gegebenenfalls einmal alle 20 bis 40 Tage verabreicht durch intravenöse Infusion, verabreicht.
(b) Die Tellur-Verbindung kann auf oralem, intramuskulärem, intravenösem, transdermalem oder intraperitonealem Weg verabreicht werden. Die orale Dosis beträgt 0,15 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht täglich und vorzugsweise 0,03 bis 0,3 mg/kg Körpergewicht in einer Dosis oder in unterteilten Dosen. Die parenterale Dosis beträgt 0,03 bis 0,2 mg/kg Körpergewicht täglich und vorzugsweise 0,006 bis 0,02 mg/kg Körpergewicht, verabreicht als Bolusinjektion oder als kontinuierliche parenterale Infusion.

Der Therapieverlauf kann für eine Dauer von 2–52 Wochen oder länger. durchgeführt werden. Je nach dem therapeutischen Ansprechverhalten und des Auftretens von unakzeptablen Nebenwirkungen kann die Dosis innerhalb der hier dargelegten allgemeinen Beschreibung erhöht oder gesenkt werden.
Die Wirksamkeit der Erfindung wurde in einem Mäusemodell durch eine Dosierungskur, die drei Tage nach der Tumoreinpflanzung beginnt und 10 Mikrogramm Tellur- oder Selen-Verbindung/Maus IP an jedem darauf folgenden Tag und unter Verwendung von 4 IP-Injektionen von Paclitaxel mit 17 mg/kg an jedem darauf folgenden Tag, beginnend an Tag 4 und fortsetzend an den Tagen 6, 8 und 10, nachgewiesen. Das Volumen der Tumore wird auf täglicher Basis überwacht (Länge × Breite)
Die Arzneimittel werden vorzugsweise als Lösung des Arzneimittels in gewöhnlicher oder phosphatgepufferter Kochsalzlösung parenteral verabreicht.
Die Erfindung kann zum Behandeln von gutartigen Tumoren und Bösartigkeiten verwendet werden, die für die beschriebene Behandlungskur empfindlich sind. Die Bösartigkeiten können primär oder metastatisch wie solide Tumore, Leukämien oder Lymphome sein. Diese Bösartigkeiten schließen kolorektales Karzinom, Speisenröhrenkarzinom, Magenkarzinom, Bauchspeicheldrüsenkarzinom, Leberkarzinom, Dünndarmkarzinom, Lungenkarzinome, CML, Mesiotheliom, Melanome, Gallenkarzinom, Brustkarzinom und Adenokarzinom unbekannten Ursprungs ein.
Die Wirksamkeit der Kombination der vorliegenden Erfindung wurde gegen die B-16-Melanomzelllinie demonstriert.
Die Verbindung Ammoniumtrichlor(dioxoethylen-O,O-tellurat) (AS101) wurde gemäß den Verfahren von Albeck und Sredni, U.S.-Patentschrift Nr. 4,761,490, Beispiel 1, hergestellt.
In diesem Verfahren werden Ethylenglycol und Tellurtetrachlorid in Acetonoitril unter Rückfluss gekocht, und nach Abkühlen fällt das Produkt aus dem Reaktionsgemisch als weißer Niederschlag aus.
Die Tellurverbindung kann in einer phosphatgepufferten Kochsalzlösung bei pH 7,4 verdünnt und bei 4°C aufbewahrt werden. Vor der Verwendung kann sie in phosphatgepufferter Kochsalzlösung auf die gewünschte Konzentration verdünnt werden.
Paclitaxel wird durch Aufquellen von zermahlenen nicht getrockneten Blättern von Taxus baccata L gemäß bekannten Verfahren erhalten. Siehe z.B. Colin, Guenard, Gueritte-Voegelein und Potier, U.S. 4,814,470 und 1994 PDR S. 670–672, die hier unter Bezugnahme eingebracht sind. Paclitaxel ist chemisch bekannt als 5β,20-Epoxy-1,2α,4,7β,10β,13α-hexahydroxytax-11-em-9-on-4,10-diacetat-2-benzoat-13-ester mit (2R,3S)-N-Benzoyl-3-phenylisoserin.
Das Paclitaxel-Pulver (6 mg/ml) wird in 527 mg Cremophor^® und 49,7% V/V dehydratisierten Alkohol suspendiert. Andere Formulierungen der Taxan-Verbindungen können wie für spezifische Anwendungen erforderlich hergestellt werden.
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Die folgenden Beispiele sind zur Veranschaulichung der Erfindung bereitgestellt, und es ist klar, dass sie den Umfang der Erfindung nicht beschränken.
Beispiel 1
Dieses Beispiel zeigt die Antitumoraktivität von Ammoniumtrichlor(dioxoethylen-O,O-tellurat) (AS101) in Kombination mit Paclitaxel.

C57/B1-Mäusen wurden S. C. 400.000 B16-Melanomzellen injiziert. Drei Tage nach der Tumoreinpflanzung wurden die Mäuse in vier Gruppen von jeweils 8 Mäusen aufgeteilt. Einer der Mäusegruppen (Kontrolle) wurde an jedem darauf folgenden Tag Kochsalzlösung injiziert. Der zweiten Mäusegruppe (AS101) wurden 10 Mikrogramm AS101/Maus I. P. an jedem darauf folgenden Tag injiziert. Die dritte Gruppe (Paclitaxel) erhielt 4 I. P.-Injektionen von 17 mg/kg Paclitaxel an jedem daraufolgenden Tag, beginnend an Tag 4. Die letzte Gruppe (AS101+ Paclitaxel) erhielt beide Behandlungen. Die Gruppen 2 und 4 erhielten AS101-Injektionen an jedem darauf folgenden Tag bis zum Ende des Versuchs. Versuchsprotokoll

Tag 0	Tumoreinpflanzung
Gruppe 1 – Tag 3	Kochsalzlösung an jedem darauf folgenden Tag bis zum Ende des Versuchs
Gruppe 2 – Tag 3	AS101 an jedem darauf folgenden Tag bis zum Ende des Versuchs
Gruppe 3 – Tag 4, 6, 8, 10	Paclitaxel
Gruppe 4 – Tag 3	AS101 an jedem darauf folgenden Tag bis zum Ende des Versuchs;
Tag 4, 6, 8, 10	Paclitaxel

An jedem Tag wurde das Volumen der Tumore überwacht (Länge × Breite). Die Ergebnisse des Versuchs sind als Diagramm in der Graphik dargelegt.
Es ist ersichtlich, dass das Tumorwachstum mit Ammoniumtrichlor(dioxoethylen-O,O-tellurat) (AS101) und Paclitaxel allein im Vergleich mit der Kontrolle reduziert wird, dass jedoch das Tumorwachstum völlig gehemmt wird, wenn AS101 in Kombination mit Paclitaxel erfindungsgemäß verabreicht wird.
Die Daten weisen nach, dass die kombinierte Verwendung der Organotellur-Verbindung (AS101) und von Paclitaxel eine wesentliche Zunahme in der durch eine der beiden Verbindungen allein gezeigten Zytotoxizität bereitstellt. Außerdem liegt die Zunahme in einer solchen Größenordnung, dass es sich hierbei um mehr als nur eine additive Wirkung handelt und deshalb unerwartet ist. Diese Zunahme in der Antitumoraktivität erlaubt es dem Kliniker, eine therapeutische Wirkung zu erzielen, die viel größer ist, als es aus der Verwendung der Organotellur-Verbindung AS101 in Kombination mit anderen auf dem Stand der Technik bekannten Chemotherapeutika, insbesondere der Kombination von AS101 und Cyclophosphamid zu erwarten wäre, die das Leben der Testpatienten zwar verlängerten, jedoch keine berichtete Wirkung auf die Größe der Tumore aufwiesen.
Beispiel 2
Wird das Verfahren von Beispiel 1 wiederholt, indem jeweils für das Paclitaxel und das Ammoniumtrichlor(dioxoethylen-O,O-tellurat) äquivalente Gewichtsmengen einer Taxan-Verbindung der Formel
worin R tert-Butyloxy ist und R' Wasserstoff ist ( U.S. 4,814,470 (Beispiel 2)) und einer Organotellur-Verbindung der vorstehenden Formel (B), worin X Cl ist und t, u und v 0 sind ( U.S. 4,761,490 ) (Beispiel 2) ersetzt werden, wird eine erfindungsgemäße Zusammensetzung erhalten.
Beispiel 3
Wird das Verfahren von Beispiel 1 wiederholt, indem jeweils für das Paclitaxel und das Ammoniumtrichlor(dioxoethylen-O,O-tellurat) äquivalente Gewichtsmengen der Taxol-Verbindung der Formel in Beispiel 2, worin R' Acetoxy ist und R tert-Butyloxy ist und einer Organotellur-Verbindung der Formel (A), wobei R Methyl ist und t, u und v 0 sind ( U.S. 4,761,490 ) (Beispiel 16) ersetzt werden, wird eine erfindungsgemäße Zusammensetzung erhalten.
Die vorliegende Erfindung stellt auch Arzneimittel bereit, die eine wie vorstehend definierte Kombination von einer Taxan-Verbindung und einer Tellur- oder Selen-Verbindung in weiterer Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen, inerten oder physiologisch aktiven Verdünnungsmitteln oder Hilfsstoffen enthalten. Diese Zusammensetzungen können in jeder beliebigen für den beabsichtigen Verabreichungsweg geeigneten Form dargeboten werden. Der parenterale Weg und insbesondere der intravenöse Weg ist der bevorzugte Weg zur Verabreichung.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können wässrige oder nichtwässrige, sterile Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Propylenglycol, Pflanzenöle, insbesondere Olivenöl und injizierbare organische Ester, z.B. Ethyloleat können als Lösungsmittel oder Vehikulum verwendet werden. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsstoffe, insbesondere Netzmittel, Emulgatoren oder Dispersionsmittel enthalten. Die Sterilisation kann auf verschiedene Weisen, z.B. unter Verwendung eines bakteriologischen Filters, durch Einbringen von Sterilisationsmitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen durchgeführt werden. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen vorliegen, die in sterilem Wasser oder einem beliebigen anderen injizierbaren Medium gelöst oder dispergiert werden können.
Viele Variationen der vorliegenden Erfindung bieten sich dem Fachmann angesichts der vorstehenden detaillierten Beschreibung an. Zum Beispiel kann statt einer Tellur-Verbindung die entsprechende Selen-Verbindung verwendet werden.

Claims

Zusammensetzung enthaltend eine Kombination einer Taxan-Verbindung und einer Tellur- oder Selen-Verbindung in entsprechenden, zum Behandeln von Bösartigkeiten wirksamen Mengen, um mehr als nur eine additive Zunahme in der therapeutischen Wirkung zu erzielen, wenn mit der Taxan-Verbindung und der Tellur- oder Selen-Verbindung alleine eingesetzt verglichen, wobei die Tellur- oder Selen-Verbindung ausgewählt ist aus der Formel:
oderTeX₄ (C)oderTeO₂ (D)oderPhTeCl₃ (E)oder(C₆H₅)⁺P(TeCl₃(O₂C₂H₄))^– (F)worin Q entweder Te oder Se ist; t entweder 1 oder 0 ist; u entweder 1 oder 0 ist; v entweder 1 oder 0 ist; R, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ sowie R₉ gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, Haloalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkylcarbonylalkyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffen, Alkanoyloxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acyl, Amido, Cyano, Amidoalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, N-Monoalkylamidoalkyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffen, N,N-Dialkylamidoalkyl mit 4 bis 10 Kohlenstoffen, Cyanoalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und -COR₁₀, wobei R₁₀ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen ist; sowie X ein Halogen ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Taxan-Verbindung ausgewählt ist aus solchen der Formel:
worin A und B unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkanoyloxy sind oder A und B zusammen ein Oxo bilden; L und D unabhängig voneinander Wasserstoff oder Hydroxy sind; E und F unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkanoyloxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind; E und F zusammen ein Oxo bilden; G und R' Wasserstoff oder Alkanoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkanoyloxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aroyloxy sind oder G und M zusammen ein Oxo oder Methylen bilden oder G und M zusammen einen Oxocyclopropylring bilden oder M und F zusammen einen Oxocyclobutylring bilden; J Wasserstoff oder Aroyloxy oder Alkanoyloxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist oder I Wasserstoff oder Aroyloxy ist; oder I und J zusammen genommen ein Oxo bilden; N Wasserstoff, Hydroxy oder Alkoxy 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; und R Aryl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; und die mit den in der Formel als 2' und 3' gekennzeichneten Kohlenstoffen verbundenen Hydroxyl- und die Carbonylamido-Substituenten vertauscht sein können.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei die Taxan-Verbindung Paclitaxel, eine Verbindung der Formel, wobei A und B zusammen einen Oxo bilden; L und N Hydroxy sind; D, E und J Wasserstoff sind; G Acetat ist; M und F zusammen einen Oxocyclobutylring bilden; I Benzoyloxy ist und R Phenyl ist, ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Tellur- oder Selen-Verbindung Ammoniumtrichloro(dioxyethylen-O,O-tellurat), eine Verbindung der Formel (A), wobei Q Tellur ist; R, R₁, R₈ sowie R₉ Wasserstoff sind und t, u sowie v 0 sind, ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Taxan-Verbindung ungefähr 10 bis ungefähr 90 Gewichtsprozent sowie die Tellur- oder Selen-Verbindung ungefähr 90 bis ungefähr 10 Gewichtsprozent der Kombination ausmachen.
Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Taxan-Verbindung sowie eine Tellur- oder Selen-Verbindung enthält, des weiteren kombiniert mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen, inerten oder physiologisch aktiven Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff.