RU2020101626A - Комбинация ингибитора mcl-1 и стандартного лекарственного препарата для лечения гематологических злокачественных новообразований, её применение и содержащие её фармацевтические композиции - Google Patents
Комбинация ингибитора mcl-1 и стандартного лекарственного препарата для лечения гематологических злокачественных новообразований, её применение и содержащие её фармацевтические композиции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2020101626A RU2020101626A RU2020101626A RU2020101626A RU2020101626A RU 2020101626 A RU2020101626 A RU 2020101626A RU 2020101626 A RU2020101626 A RU 2020101626A RU 2020101626 A RU2020101626 A RU 2020101626A RU 2020101626 A RU2020101626 A RU 2020101626A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- branched
- linear
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 title claims 14
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 title claims 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims 9
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 41
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 28
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 24
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 21
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 15
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 10
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 9
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims 9
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 7
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 6
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 6
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 6
- 125000006685 (C1-C6) polyhaloalkyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 229940075628 hypomethylating agent Drugs 0.000 claims 5
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 4
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims 3
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 claims 3
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims 3
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 claims 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims 3
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims 2
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims 2
- -1 5-fluorofuran-2-yl Chemical group 0.000 claims 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 claims 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 claims 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims 2
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 claims 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 2
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims 1
- GUWXKKAWLCENJA-WGWHJZDNSA-N [(2r,3s,5r)-5-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methyl [(2r,3s,5r)-5-(4-amino-2-oxo-1,3,5-triazin-1-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(N=C(N)N3)=O)N=C2)O)C1 GUWXKKAWLCENJA-WGWHJZDNSA-N 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229950001546 guadecitabine Drugs 0.000 claims 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 claims 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
Claims (108)
1. Комбинация, которая содержит: (а) ингибитор Mcl-1 формулы (I):
где:
D представляет собой циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу,
Е представляет собой фурильное, тиенильное или пирролильное кольцо,
X1, Х3, Х4 и Х5 независимо друг от друга представляют собой атом углерода или атом азота,
Х2 представляет собой C-R26 группу или атом азота,
означает, что кольцо является ароматическим,
Y представляет собой атом азота или C-R3 группу,
Z представляет собой атом азота или C-R4 группу,
R1 представляет собой атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)полигалогеналкильную группу, гидрокси группу, гидрокси(С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси группу, -s-(С1-С6)алкильную группу, циано группу, нитро группу, -Су8,- алкил(C0-C6)-NR11R11', -O-алкил(C1-C6)-NR11R11', -O-алкил(С1-С6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)-R11', -NR11-C(O)-OR11', -алкил(С1-С6)-NR11-С(O)-R11', -SO2-NR11R11', или -SO2-алкил(С1-С6),
R2, R3, R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)полигалогеналкильную группу, гидрокси группу, гидрокси(С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси группу, -S-(С1-С6)алкильную группу, циано группу, нитро группу, -алкил(C0-C6)-NR11R11', -О-Су1, -алкил(С0-С6)-Су1,
-алкенил(С2-С6)-Су1, -алкинил(С2-С6)-Су1, -O-алкил(C1-C6)-NR11R11', -О-алкил(C1-С6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-Rl1 -C(O)-NR11Rn11', -NR11-C(O)-R11', -NR-C(O)-OR11', -алкил(С1-С6)-NR11-C(O)-R11', -SO2-NR11R11', или -SO2-алкил(С1-С6),
или заместители пары (R1, R2), (R2, R3), (R3, R4), (R4, R5) образуют вместе с атомами углерода, которые их несут, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, причем следует понимать, что полученное в результате кольцо может быть замещено 1-2 группами, выбранными из галогена, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, -алкил(С1-С6)-NR11R11', -NR13R13', -алкил(С1-С6)-Су1 или оксо,
R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)полигалогеналкильную группу, гидрокси группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси группу, -S-(С1-С6)алкильную группу, циано группу, нитро группу, -алкил(C0-C6)-NR11R11', -O-алкил(С1-С6)-NR11R11', -O-Cy1, -алкил(С0-С6)-Су1, -алкенил(С2-С6)-Су1, -алкинил(С2-С6)-Су1, -O-алкил(С1-С6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)-R11', -NR11-C(O)-OR11', -алкил(С1-С6)-NR11-C(O)-R11', -SO2-NR11R11', или -SO2-алкил(С1-С6),
или заместители пары (R6, R7), когда они присутствуют на двух расположенных рядом атомах углерода, образуют вместе с атомами углерода, которые их несут, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, причем следует понимать, что полученное в результате кольцо может быть замещено группой, выбранной из линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группы, -NR13R13', -алкил(С1-С6)-Су1 или оксо,
W представляет собой -СН2- группу, -NH- группу или атом кислорода,
R8 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С8)алкильную группу, -CHRaRb группу, ар ильную группу, гетероар ильную группу, арилалкил(С1-С6)-группу, или гетероарилалкил(С1-С6)-группу,
R9 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, -Су2, -алкил(С1-С6)-Су2, -алкенил(С2-С6)-Су2, -алкинил(С2-С6)-Су2, -Су2-Су3, -алкинил(С2-С6)-O-Су2, -Су2-алкил(С0-С6)-O-алкил(С0-С6)-Су3, атом галогена, циано группу, -C(O)-R14, или -C(O)-NR14R14',
R10 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, арилалкил(С1-С6)-группу, циклоалкилалкил(С1-С6)-группу, линейную или разветвленную (С1-С6)полигалогеналкильную группу, или -алкил(С1-С6)-O-Cy4,
или заместители пары (R9, R10), когда они присутствуют на двух расположенных рядом атомах углерода, образуют вместе с атомами углерода, которые их несут, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота,
R11 и R11' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, необязательно замещенную линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, или -алкил(С0-С6)-Су1,
или заместители пары (R11, R11') образуют вместе с атомом азота, который их несет, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, причем следует понимать, что указанный азот может быть замещен 1-2 группами, которые представляют собой атом водорода, или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, и причем следует понимать, что один или несколько атомов углерода возможных заместителей могут быть дейтерированы,
R12 представляет собой -Су5, -Су5-алкил(С0-С6)-O-алкил(С0-С6)-Су6, -Су5-алкил(С0-С6)-Су6, -Су5-алкил(С0-С6)-NR11-алкил(С0-С6)-Су6, -Cy5-Cy6-O-алкил(С0-С6)-Су7, -Су5-алкил(С0-С6)-O-алкил(С0-С6)-Су9, -Су5-алкил(С0-С6)-Су9, -NH-C(O)-NH-R11,
-Су5-алкил(С0-С6)-NR11-алкил(С0-С6)-Су9, -C(O)-NR11R11', -NR11R11', -ORl1, -NR11-C(O)-R11', -O- алкил(C1-C6)-OR11, -SO2-R11, -C(O)-OR11,
при возможности, что аммоний, который определен таким образом, существует в виде цвиттерионной формы или имеет одновалентный анионный противоион,
R13, R13', R14 и R14 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, или необязательно замещенную линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
Ra представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
Rb представляет собой -O-C(O)-O-Rc группу, -O-C(O)-NRcRc' группу, или -O-P(O)(ORc)2 группу,
Rc и Rc' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С^-С^алкильную группу, циклоалкильную группу, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкильную группу, или (C1-С6)алкоксикарбонил(С1-С6)алкильную группу.
или заместители пары (Rc, Rc') образуют вместе с атомом азота, который их несет, неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода и азота, причем следует понимать, что указанный азот может быть замещен группой, которая представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
Су1, Су2, Су3, Су4, Су5, Су6, Су7, Су8 и Су10 независимо друг от друга, представляют собой циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу,
Су9 представляет собой 
или Су9 представляет собой гетероарильную группу, которая замещена группой, выбранной из -O-P(O)(OR20)2; -O-Р(O)(O-М-)2; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20; гидрокси; гидрокси(С1-С6)алкила; -(CH2)r-U-(CH2)s- гетероциклоалкила; или -U-(CH2)q-NR21R21',
R15 представляет собой атом водорода; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 группу; линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкильную группу; -U-(CH2)q-NR21R21' группу; или -(СН2)r-U-(СН2)s-гетероциклоалкильную группу,
R16 представляет собой атом водорода; гидрокси группу; гидрокси(С1-С6)алкильную группу; -(СН2)r-U-(СН2)s-гетероциклоалкильную группу; (CH2)r-U-V-O-P(O)(OR20)2 группу; -O-Р(O)(O-М+)2 группу; -(СН2)р-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 группу;
-(CH2)p-O-C(O)-NR22R23 группу; или -U-(CH2)q-NR21R21' группу,
R17 представляет собой атом водорода; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 группу; -O-P(O)(OR20)2 группу; -O-Р(O)(O-М-)2 группу; гидрокси группу; гидрокси (С1-С6)алкильную группу; -(СН2)r-U-(СН2)s-гетероциклоалкильную группу; -U-(CH2)q-NR21R21' группу; или альдоновую кислоту,
М- представляет собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион,
U представляет собой связь или атом кислорода.
V представляет собой -(CH2)5- группу или -С(О)- группу,
R18 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкильную группу,
R19 представляет собой атом водорода или гидрокси(С1-С6)алкильную группу,
R20 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
R21 и R21' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, или гидрокси(С1-С6)алкильную группу,
или заместители пары (R21, R21') образуют вместе с атомом азота, который их несет, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, причем следует понимать, что полученное в результате кольцо может быть замещено группой, которая представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
R22 представляет собой (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкильную группу, -(CH2)p-NR24R24' группу, или -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 группу,
R23 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкильную группу,
или заместители пары (R22, R23) образуют вместе с атомом азота, который их несет, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-18 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота 1-5 гетероатомов выбранных из кислорода, серы и азоты, причем следует понимать, что полученное в результате кольцо может быть замещено группой, которая представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу,
R24 и R24' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
или заместители пары (R24, R24') образуют вместе с атомом азота, который их несет, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, причем следует понимать, что полученное в результате кольцо может быть замещено группой, которая представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу,
R25 представляет собой атом водорода, гидрокси группу, или гидрокси(С1-С6)алкильную группу,
R26 представляет собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, или циано группу,
R27 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
R28 представляет собой -O-Р(O)(O-)(O-) группу, -O-P(O)(O-)(OR30) группу,
-O-P(O)(OR30)(OR30') группу, -O-SO2-O- группу, -O-SO2-OR30 группу, -Су10, -О-C(O)-R29 группу, -O-C(O)-OR29 группу или -O-C(O)-NR29R29' группу;
R29 и R29' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или линейную или разветвленную амино(С1-С6)алкильную группу,
R30 и R30' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-Сб)алкильную группу или арилалкил(С1-С6)-группу,
n является целым числом, равным 0 или 1,
p является целым числом, равным 0, 1 или 2,
q является целым числом, равным 1, 2, 3 или 4,
r и s являются независимо целым числом, равным 0 или 1, причем следует понимать, что:
- "арил" означает фенильную, нафтильную, бифенильную, инданильную или инденильную группу,
- "гетероарил" означает любую моно- или бициклическую группу, которая состоит из 5-10 кольцевых членов, которая имеет по меньшей мере один ароматический фрагмент и содержит 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота,
- "циклоалкил" означает любую моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую группу, которая содержит 3-10 кольцевых членов,
- "гетероциклоалкил" означает любую моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую группу, которая содержит 3-10 кольцевых членов, и содержит 1-3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, и может включать конденсированные, мостиковые или спирокольцевые системы,
причем арильная, гетероарильная, циклоалкильная и гетероциклоалкильная группы, которые определены таким образом, и алкил, алкенил, алкинил, алкокси, могут быть замещены 1-4 группами, выбранными из необязательно замещенной линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной, необязательно замещенной линейной или разветвленной (С2-С6)алкенильной группы, необязательно замещенной линейной или разветвленной (С2-С6)алкинильной группы, необязательно замещенной линейной или разветвленной группы (C1-С6)алкокси, необязательно замещенной группы (С1-С6)алкил-S-, гидрокси, оксо (или N-оксид, где необходимо), нитро, циано, -C(O)-OR', -O-C(O)-R', -С(О)-NR'R'', -NR'R'', -(C=NR')-OR'', линейного или разветвленного (C1-С6)полигалогеналкила, трифторметокси, или галогена, причем следует понимать, что R' и R'' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или необязательно замещенную линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, и причем следует понимать, что один или несколько атомов углерода вышеуказанных возможных заместителей, могут быть дейтерированы,
или их энантиомеры, диастереоизомеры, атропоизомеры или их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием,
и (б) второй противораковый агент, где второй противораковый агент выбран из антрациклинов, цитарабина и гипометилирующих агентов,
для одновременного, последовательного или раздельного применения.
2. Комбинация по п. 1, где второй противораковый агент представляет собой антрациклин, выбранный из идарубицина, даунорубицина и митоксантрона.
3. Комбинация по п. 1, где второй противораковый агент представляет собой гипометилирующий агент, выбранный из децитабина, азацитидина и гвадецитабина.
4. Комбинация по п. 1, где второй противораковый агент представляет собой идарубицин.
5. Комбинация по п. 1, где второй противораковый агент представляет собой цитарабин.
6. Комбинация по п. 1, где второй противораковый агент представляет собой децитабин.
7. Комбинация по п. 1, где второй противораковый агент представляет собой азацитидин.
8. Комбинация по п. 1, где ингибитор Mcl-1 формулы (I) представляет собой (2R)-2-{[(S5a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту.
9. Комбинация по п. 1, где ингибитор Mcl-1 формулы (I) представляет собой (2R)-2-{[(S5a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту.
10. Комбинация по п. 9, где доза (2R)-2-{[(S5a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановой кислоты в течение комбинированного лечения составляет от 25 мг до 1500 мг.
11. Комбинация по п. 9 или 10, где (2R)-2-{[(S5a)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d/]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту вводят в течение комбинированного лечения один раз в день.
12. Комбинация по п. 1, где ингибитор Mcl-1 вводят перорально.
13. Комбинация по п. 1, где ингибитор Mcl-1 вводят внутривенно.
14. Комбинация по п. 1, для применения для лечения злокачественного новообразования.
15. Комбинация по п. 14, где злокачественным новообразованием является острая миелоидная лейкемия или острая лимфоцитарная лейкемия.
16. Комбинация по п. 14 или 15, где ингибитор Mcl-1 и второй противораковый агент обеспечивают в количествах, которые совместно являются терапевтически эффективными для лечения злокачественного новообразования.
17. Комбинация по п. 14 или 15, где ингибитор Mcl-1 и второй противораковый агент обеспечивают в количествах, которые являются синергетически эффективными для лечения злокачественного новообразования.
18. Комбинация по п. 14 или 15, где ингибитор Mcl-1 и второй противораковый агент обеспечивают в синергетически эффективных количествах, которые позволяют уменьшить дозу, необходимую для каждого соединения при лечении злокачественного новообразования, обеспечивая эффективное лечение злокачественного новообразования, с последующим уменьшением побочных эффектов.
19. Комбинация по п. 15, для применения для лечения острой миелоидной лейкемии у пациентов, которые достигают ремиссии.
20. Комбинация по п. 1, которая дополнительно содержит один или несколько наполнителей.
21. Комбинация по п. 1, которая дополнительно содержит третий противораковый агент.
22. Комбинация по п. 21, где второй противораковый агент представляет собой цитарабин, и третий противораковый агент представляет собой даунорубицин или идарубицин.
23. Применение комбинации по п. 1, для приготовления лекарственного средства для лечения злокачественного новообразования.
24. Применение по п. 23, где злокачественным новообразованием является острая миелоидная лейкемия или острая лимфоцитарная лейкемия.
25. Лекарственное средство, которое содержит, отдельно или вместе,
(а) ингибитор Mcl-1 формулы (I) как указано в п. 1, и
(б) второй противораковый агент, где второй противораковый агент выбран из антрациклинов, цитарабина и гипометилирующих агентов,
для одновременного, последовательного или раздельного введения, и где ингибитор Mcl-1 и второй противораковый агент обеспечивают в эффективных количествах для лечения злокачественного новообразования.
26. Способ лечения злокачественного новообразования, который включает совместное введение терапевтически эффективного количества:
(а) ингибитора Mcl-1 формулы (I) как указано в п. 1, и
(б) второго противоракового агента, где второй противораковый агент выбран из антрациклинов, цитарабина и гипометилирующих агентов,
субъекту, нуждающемуся в этом.
27. Способ сенсибилизации пациента, который (I) не поддается лечению по меньшей мере одной химиотерапией, или (II) у которого рецидив после лечения химиотерапией, или в том и другом случае (I) и (II), где способ включает совместное введение терапевтически эффективного количества:
(а) ингибитора Mcl-1 формулы (I) как указано в п. 1, и
(б) второго противоракового агента, где второй противораковый агент выбран из антрациклинов, цитарабина и гипометилирующих агентов,
указанному пациенту.
28. Способ по п. 26 или 27, где ингибитор Mcl-1 формулы (I) представляет собой (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762523389P | 2017-06-22 | 2017-06-22 | |
| US62/523,389 | 2017-06-22 | ||
| EP17189550.1 | 2017-09-06 | ||
| EP17189550 | 2017-09-06 | ||
| PCT/EP2018/066551 WO2018234433A1 (en) | 2017-06-22 | 2018-06-21 | COMBINATION OF MCL-1 INHIBITOR AND CARE TREATMENT STANDARD FOR HEMATOLOGICAL CANCERS, USES AND ASSOCIATED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020101626A true RU2020101626A (ru) | 2021-07-22 |
| RU2020101626A3 RU2020101626A3 (ru) | 2021-10-05 |
| RU2792057C2 RU2792057C2 (ru) | 2023-03-16 |
Family
ID=
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2757373C2 (ru) | Комбинированная терапия противоопухолевым алкалоидом | |
| JP2016513737A5 (ru) | ||
| JP2014132009A5 (ru) | ||
| JP5785157B2 (ja) | Ｐｌｋ１阻害剤および抗腫瘍剤を含む治療組合せ | |
| JP2012500180A5 (ru) | ||
| RU2017124136A (ru) | Трициклическое спиро-соединение | |
| EA008056B1 (ru) | Противораковые комбинации | |
| EP3013335A1 (en) | Use of eribulin and lenvatinib as combination therapy for treatment of cancer | |
| KR20070088653A (ko) | 에포틸론 및 단백질 티로신 키나제 억제제를 포함하는조합물 및 그의 제약상 용도 | |
| ES2327617T3 (es) | Una combinacion que comprende combrestastatina y agentes anticancerosos. | |
| RU2018107930A (ru) | Агонисты tlr4, их композиции и применение для лечения рака | |
| RU2002102709A (ru) | Лекарственное средство, обладающее защитным действием в отношении окислительно-токсических и прежде всего кардиотоксических соединений | |
| RU2013136861A (ru) | Новое производное индола или индазола или его соль | |
| KR100827560B1 (ko) | 디스타마이신 유도체를 포함하는 항종양 요법 | |
| RU2019104105A (ru) | Комбинация bcl-2 ингибитора и mcl-1 ингибитора, их применения и фармацевтические композиции | |
| RU2010129038A (ru) | Соединения, предназначенные для лечения рака | |
| WO2005049030A1 (en) | Combination therapy comprising the use of et-743 and paclitaxel for treating cancer | |
| FI3917538T3 (fi) | Deoksisytidiinijohdannaisia käytettäväksi syöpähoidoissa | |
| RU2020101626A (ru) | Комбинация ингибитора mcl-1 и стандартного лекарственного препарата для лечения гематологических злокачественных новообразований, её применение и содержащие её фармацевтические композиции | |
| RU2019123982A (ru) | Комбинация mcl-1 ингибитора и таксанового соединения, их применения и фармацевтические композиции | |
| CA3119395A1 (en) | Combination of a mcl-1 inhibitor and midostaurin, uses and pharmaceutical compositions thereof | |
| US6562834B2 (en) | Combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer | |
| JP7311177B2 (ja) | Ａ－ＮＯＲ－５αアンドロスタン薬物と抗がん薬物との併用 | |
| JP7479292B2 (ja) | 組み合わせ医薬として用いられるｅｚｈ１／２二重阻害剤を含有する医薬組成物 | |
| US20200375943A1 (en) | Cytocidal method of cancer cells selectively in human patients clinically by depletion of l-ascorbic acid, primarily, with its supplementation alternately augmenting its cytocidal effect |