ES2711371T3 - Nuevos compuestos isoindolina o isoquinilina, un proceso para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen - Google Patents

Nuevos compuestos isoindolina o isoquinilina, un proceso para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen Download PDF

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ES2711371T3 ES14741648T ES14741648T ES2711371T3 ES 2711371 T3 ES2711371 T3 ES 2711371T3 ES 14741648 T ES14741648 T ES 14741648T ES 14741648 T ES14741648 T ES 14741648T ES 2711371 T3 ES2711371 T3 ES 2711371T3
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James Murray
I-Jen Chen
Claire Walmsley
Mark Dodsworth
Johannes Meissner
Paul Brough
Imre Fejes
Janos Tatai
Miklos Nyerges
Andras Kotschy
Zoltan Szlavik
Olivier Geneste
Tiran Arnaud Le
Diguarher Thierry Le
Jean-Michel Henlin
Jérôme-Benoît Starck
Anne-Françoise Guillouzic
Nanteuil Guillaume De
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Abstract

Compuesto de fórmula (I): **fórmula** donde - Het representa un grupo heteroarilo, - T representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno, un grupo alquil(C1-C4)-NR1R2 o un grupo alquil(C1-C4)-OR6, - R1 y R2, independientemente entre sí, representan un átomo de hidrógeno o un alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o R1 y R2 forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un grupo heterocicloalquilo, - R3 representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquil(C3-C10)alquilo(C1-C6) donde el grupo alquilo puede ser lineal o ramificado, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo, entendiéndose que uno o más átomos de carbono de los grupos definidos aquí anteriormente, o átomos de carbono de sus posibles sustituyentes, pueden estar deuterados, - R4 representa un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, entendiéndose que uno o más átomos de carbono de los grupos definidos aquí anteriormente, o átomos de carbono de sus posibles sustituyentes, pueden estar deuterados, - R5 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o un grupo alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, - R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, - R7 representa un grupo seleccionado de R'7, R'7-CO-, R'7-O-CO-, NR'7R"7-CO-, R'7-SO2-, R'7-NR"7-SO2-, donde R'7 y R"7, independientemente entre sí, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, - R8 y R9 representan, independientemente uno de otro, un grupo oxo o un átomo de halógeno, - p y p' son, independientemente uno de otro, números enteros iguales a 0, 1, 2, 3 o 4, - q y q' son, independientemente entre sí, enteros iguales a 1, 2 o 3, entendiéndose que, cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo hidroxilo, éste último puede estar opcionalmente sustituido con uno de los siguientes grupos: -PO(OM)(OM'), -PO(OM)(O-M1+), -PO(O-M1+)(O-M2+), -PO(O-)(O-)M32+, -PO(OM)(O[CH2CH2O)]nCH3), o -PO(O-M1+)(O[CH2CH2O)]nCH3), donde M y M' representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo, o heterocicloalquilo, ambos compuestos por 5 a 6 miembros de anillo, mientras que M1+ y M2+ representan, independientemente entre sí, un catión monovalente farmacéuticamente aceptable, M32+ representa un catión 35 divalente farmacéuticamente aceptable y n es un número entero comprendido entre 1 a 5, también entendiéndose que: - "arilo" significa un grupo fenilo, naftilo, bifenilo o indenilo,

Description

PATENTES Y MARCAS
ESPANA
Aviso:En el plazo de nueve meses a contar desde la f la mencion de concesion de la patente europea, de Patentes a la patente concedida. La oposicio considerara como formulada una vez que se ha Convenio sobre Concesion de Patentes Europea © Numero de publicacion: 2711 371
74) Agente/Representante:
AZNAREZ URBIETA, Pablo
a de publicacion en el Boletfn Europeo de Patentes, de lquier persona podra oponerse ante la Oficina Europea ebera formularse por escrito y estar motivada; solo se realizado el pago de la tasa de oposicion (art. 99.1 del DESC Nuevos compuestos isoindolina o isoquinilina, un pro que los contienen
La presente invencion se refiere a nuevos compuestos de i a composiciones farmaceuticas que los contienen.
Los compuestos de la presente invencion son nuevos y tie de la apoptosis y el cancer.
La apoptosis, o muerte celular programada, es un pro mantenimiento de la homeostasis tisular.
La muerte celular de tipo apoptotico implica cambios morf del ADN y tambien fenomenos bioqufmicos, como la estructurales clave de la celula, lo que induce su desens compleja e implica la activacion o represion de varias vfa Cancer, 2002, 2, 647-656). La desregulacion de la apopt apoptosis se asocia con enfermedades neurodegenerativa Alzheimer y la isquemia. Por el contrario, deficits en la imp desarrollo de cancer y su quimiorresistencia, en enfermed virales. En consecuencia, la ausencia de apoptosis es una 2000, 100, 57-70).
Las protefnas antiapoptoticas de la familia Bcl-2 se asocia protefnas de la familia Bcl-2 en numerosos tipos de cancer, celulas pequenas, cancer de pulmon no de celulas pequen cronica, linfoma folicular, mieloma, etc. La sobreexpre involucrada en la aparicion de tumores, en la resistencia afectados por cancer. Por tanto, existe una necesidad tera de las protefnas de la familia Bcl-2. Inhibidores de Bcl-2 y tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-4-(sulfonilcarbamoil)fenilo (1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-2,3,4-trihidroxifenil tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)fenil]-indolizina, descrita
destinados al tratamiento del cancer.
Ademas de ser nuevos, los compuestos de la presente inv su uso en patologfas que implican un defecto en la enfermedades del sistema autoinmune e inmune.
Mas especfficamente, la presente invencion se refiere a co CION
o para su preparacion y composiciones farmaceuticas
indolina o isoquinolina, a un proceso para su preparacion y
caracterfsticas farmacologicas muy valiosas en el campo
o fisiologico crucial para el desarrollo embrionario y el
gicos, como la condensacion del nucleo, la fragmentacion ivacion de caspasas que causan dano a componentes laje y muerte. La regulacion del proceso de apoptosis es e senalizacion intracelular (Cory S. y col., Nature Review esta involucrada en ciertas patologfas. El aumento de la tales como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de entacion de la apoptosis juegan un papel importante en el s autoinmunes, enfermedades inflamatorias e infecciones las firmas fenotfpicas del cancer (Hanahan D. y col., Cell
numerosas patologfas. Se describe la participacion de las les como cancer de colon, de mama, cancer de pulmon de cancer de vejiga, de ovario, de prostata, leucemia linfoide de protefnas antiapoptoticas de la familia Bcl-2 esta a quimioterapia y en el pronostico clfnico de los pacientes tica de compuestos que inhiban la actividad antiapoptotica onocidos en la literatura incluyen derivados de 2-(1,2,3,4-critos en el documento WO2012/162365, derivados de 1-descritos en la WO2006/023778, asf como 3-[2-(1,2,3,4-la WO2013/110890. Todos estos compuestos estan
ion tienen propiedades pro-apoptoticas que hacen posible ptosis, por ejemplo en el tratamiento del cancer y de
uestos de formula (I):
Figure imgf000004_0001
donde
• Het representa un grupo heteroarilo,
• T representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquil tres atomos de halogeno, un grupo alquil(C1-C4)-NR1 • Ri y R2, independientemente entre si, representan un Ri y R2 forman, junto con el atomo de nitrogeno que lo • R3 representa un grupo alquilo(Ci -C6) lineal o ramifi alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo cicloalq alquilo puede ser lineal o ramificado, un grupo entendiendose que uno o mas atomos de carbono de de sus posibles sustituyentes, pueden estar deuterado • R4 representa un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo mas atomos de carbono de los grupos definidos sustituyentes, pueden estar deuterados,
• R5 representa un atomo de hidrogeno o de halog alcoxi(Ci -C6) lineal o ramificado,
• R6 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alqui • R7 representa un grupo seleccionado de R'7 , R'7-CO-, R'V, independientemente entre si, representan un ato grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grup heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo,
• R8 y R9 representan, independientemente uno de otro, • p y p' son, independientemente uno de otro, numeros • q y q' son, independientemente entre si, enteros igual
entendiendose que, cuando el compuesto de formula opcionalmente sustituido con uno de los siguientes gr PO(O' )(O' )M32+, -PO(OM)(O[CH2CH2O)]nCH3), o -PO independientemente entre si, un atomo de hidrogeno, un C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo(C2-C6) lineal o compuestos por 5 a 6 miembros de anillo, mientras que monovalente farmaceuticamente aceptable, M32+ represe numero entero comprendido entre i a 5,
tambien entendiendose que:
- "arilo" significa un grupo fenilo, naftilo, bifenilo o i - "heteroarilo" significa cualquier grupo mono o b menos un resto aromatico y que contiene de i a (incluyendo nitrogenos cuaternarios),
- “cicloalquilo" significa cualquier grupo carbodclic anillo, pudiendo incluir sistemas de anillo fusiona i -C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno a un grupo alquil(Ci -C4)-OR6,
omo de hidrogeno o un alquilo(Ci -C6) lineal o ramificado, o orta, un grupo heterocicloalquilo,
o, un grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo , un grupo cicloalquil(C3-Cio )alquilo(Ci -C6) donde el grupo terocicloalquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo, grupos definidos aquf anteriormente, o atomos de carbono
lquilo(Ci -C6) lineal o ramificado, entendiendose que uno o f anteriormente, o atomos de carbono de sus posibles
, un grupo alquilo(Ci -C6) lineal o ramificado o un grupo
Ci -C6) lineal o ramificado,
-O-CO-, NR'7R"7-CO-, R'7-SO2-, R'7-NR"7-SO2-, donde R'7 y de hidrogeno, un grupo alquilo(Ci -C6) lineal o ramificado, un alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo,
grupo oxo o un atomo de halogeno,
eros iguales a 0, i, 2, 3 o 4,
i, 2 o 3,
I) contiene un grupo hidroxilo, este ultimo puede estar s: -PO(OM)(OM'), -PO(OM)(O-Mi+ ), -PO(O-Mi )(O-M2+), -Mi+ )(O[CH2CH2O)]nCH3), donde M y M' representan, po alquilo(Ci -C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo(C2-mificado, un grupo cicloalquilo, o heterocicloalquilo, ambos y M2+ representan, independientemente entre si, un cation un cation divalente farmaceuticamente aceptable y n es un
enilo,
lico compuesto de 5 a i0 miembros de anillo que tiene al heteroatomos seleccionados de oxfgeno, azufre y nitrogeno
o aromatico monodclico o bidclico de 3 a 10 miembros de , con puentes o espiro,
- "heterocicloalquilo" significa cualquier grupo carbo anillo y que contiene de 1 a 3 heteroatomos entendiendose que tal grupo bicfclico puede estar f siendo posible que los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquil alquenilo, alquinilo, alcoxi esten sustituidos con 1 a 3 g alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, alquinilo(C2-C6) lineal alquil(C1-C6)-S-, hidroxilo, oxo (u N-oxido cuando sea ad NR'R"CO-, polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, trifluo ariloxi, ariltio, cicloalquilo o heterocicloalquilo, entendiendo atomo de hidrogeno, un grupo alquilo(C1-Ca) lineal o ramific
sus enantiomeros y diastereoisomeros, y sus sales de adici
Más preferiblemente, la presente invención se refiere a los lico no aromatico mono- o bicfclico de 3 a 10 miembros de leccionados de oxfgeno, azufre, SO, SO2 y nitrogeno, ionado o ser de tipo espiro,
heterocicloalquilo asf definidos y que los grupos alquilo, os seleccionados de: alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, amificado, espiro(C3-C6), alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, ado), nitro, ciano, -COOR', -OCOR', -NR'R", R'CONR"-, metoxi, alquilsulfonilo(C1-C6), halogeno, arilo, heteroarilo, ue R' y R" representan, independientemente entre si, un o o un grupo arilo,
con un acido o base farmaceuticamente aceptables.
puestos de fórmula (IA):
Figure imgf000005_0001
donde
• W representa un grupo C-A3 o un atomo de nitrogeno,
• X, Y y Z representan un atomo de carbono o de nitrogen de nitrogeno, mientras que los otros representan atomos • A1, A2 y A3 representan, independientemente entre polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alq representa un atomo de hidrogeno (cuando W represent atomos que los portan, un anillo Cy aromatico o no ar anillo, que pueden contener de 1 a 4 heteroatomos nitrogeno, entendiendose que el nitrogeno en cuestion hidrogeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o lineal o ramificado; o W representa un atomo de nitrog los portan, un anillo Cy aromatico o no aromatico, opc pueden contener de 1 a 4 heteroatomos selecciona entendiendose que el nitrogeno en cuestion puede sust un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o un grupo ramificado,
• T representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo( tres atomos de halogeno, un grupo alquil(C1-C4)-NR1 R2 • R1 y R2, independientemente entre sf, representan un a R1 y R2 forman, junto con el atomo de nitrogeno que los • R3 representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramifica alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo cicloalquil alquilo puede ser lineal o ramificado, un grupo h entendiendose que solo uno de ellos representa un atomo e carbono,
i, un atomo de hidrogeno o de halogeno, un grupo o(C1-C6) lineal o ramificado o un grupo cicloalquilo; o A3 un grupo C-A3), mientras que A1 y A2 forman, junto con los atico, opcionalmente sustituido, de 5, 6 o 7 miembros de eleccionados independientemente de oxfgeno, azufre y ede sustituirse por un grupo que representa un atomo de grupo -C(O)-O-Alk, donde Alk es un grupo alquilo(C1-C6) , mientras que A1 y A2 forman, junto con los atomos que nalmente sustituido, de 5, 6 o 7 miembros de anillo, que s independientemente de oxfgeno, azufre y nitrogeno, irse por un grupo que representa un atomo de hidrogeno, (O)-O-Alk, donde Alk es un grupo alquilo(C1-C6) lineal o
C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno a n grupo alquil(C1-C4)-OR6,
mo de hidrogeno o un alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o rta, un grupo heterocicloalquilo,
, un grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo un grupo cicloalquil(C3-C1o)alquilo(C1-C6) donde el grupo rocicloalquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo, entendiendose que uno o mas atomos de carbono de de sus posibles sustituyentes, pueden estar deuterado • R4 representa un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo mas atomos de carbono de los grupos definidos sustituyentes, pueden estar deuterados,
• R5 representa un atomo de hidrogeno o de halog alcoxi(Ci -C6) lineal o ramificado,
• R6 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alqui • R7 representa un grupo seleccionado de R'7 , R'7-CO-, R'V, independientemente entre si, representan un ato grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grup heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo,
• R8 y R9 representan, independientemente uno de otro, • p y p' son, independientemente uno de otro, numeros • q y q' son, independientemente entre si, enteros igual
entendiendose que, cuando el compuesto de formula opcionalmente sustituido con uno de los siguientes gr PO(O' )(O' )M32+, -PO(OM)(O[CH2CH2O)]nCH3), o -PO independientemente entre si, un atomo de hidrogeno, un Ca) lineal o ramificado, un grupo alquinilo(C2-C6) lineal o compuestos por 5 a a miembros de anillo, mientras que monovalente farmaceuticamente aceptable, M32+ represe numero entero comprendido entre i a 5,
tambien entendiendose que:
- "arilo" significa un grupo fenilo, naftilo, bifenilo o i - "heteroarilo" significa cualquier grupo mono o b menos un resto aromatico y que contiene de i a (incluyendo nitrogenos cuaternarios),
- “cicloalquilo" significa cualquier grupo carbocfclic anillo, pudiendo incluir sistemas de anillo fusiona - "heterocicloalquilo" significa cualquier grupo carb anillo y que contiene de i a 3 heteroatomo entendiendose que tal grupo bicfclico puede esta
siendo posible que los grupos arilo, heteroarilo, cicloalq alquenilo, alquinilo, alcoxi esten sustituidos con i a 3 alquenilo(C2-Ca) lineal o ramificado, alquinilo(C2-Ca) linea alquil(Ci -Ca)-S-, hidroxilo, oxo (u N-oxido cuando sea a n R'R"CO-, polihaloalquilo(Ci -Ca) lineal o ramificado, trifl ariloxi, ariltio, cicloalquilo o heterocicloalquilo, entendien atomo de hidrogeno, un grupo alquilo(Ci -Ca) lineal o ramif siendo posible que el resto Cy definido en la formula alquilo(Ci -Ca) lineal o ramificado, polihaloalquilo(Ci -Ca) COOH, NRi 'Ri " y halogeno, entendiendose que Ri ' y Ri aquf anteriormente,
sus enantiomeros y diastereoisomeros, y sus sales de adi
Son especialmente preferentes los compuestos de formul adicion con un acido o base farmaceuticamente aceptable grupos definidos aquf anteriormente, o atomos de carbono
lquilo(Ci -C6) lineal o ramificado, entendiendose que uno o f anteriormente, o atomos de carbono de sus posibles
, un grupo alquilo(Ci -C6) lineal o ramificado o un grupo
Ci -C6) lineal o ramificado,
-O-CO-, NR'7R"7-CO-, R'7-SO2-, R'7-NR"7-SO2-, donde R'7 y de hidrogeno, un grupo alquilo(Ci -C6) lineal o ramificado, un alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo,
grupo oxo o un atomo de halogeno,
eros iguales a 0, i, 2, 3 o 4,
i, 2 o 3,
I) contiene un grupo hidroxilo, este ultimo puede estar s: -PO(OM)(OM'), -PO(OM)(O-Mi+ ), -PO(O-Mi )(O-M2+), -Mi+ )(O[CH2CH2O)]nCH3), donde M y M' representan, po alquilo(Ci -C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo(C2-mificado, un grupo cicloalquilo, o heterocicloalquilo, ambos y M2+ representan, independientemente entre si, un cation un cation divalente farmaceuticamente aceptable y n es un
enilo,
lico compuesto de 5 a i0 miembros de anillo que tiene al heteroatomos seleccionados de oxfgeno, azufre y nitrogeno
o aromatico monocfclico o bicfclico de 3 a i0 miembros de , con puentes o espiro,
fclico no aromatico mono- o bicfclico de 3 a i0 miembros de eleccionados de oxfgeno, azufre, SO, SO2 y nitrogeno, sionado o ser de tipo espiro,
y heterocicloalquilo asf definidos y que los grupos alquilo, upos seleccionados de: alquilo(Ci -Ca) lineal o ramificado, ramificado, espiro(C3-Ca), alcoxi(Ci -Ca) lineal o ramificado, cuado), nitro, ciano, -COOR', -OCOR', -NR'R", R'CONR"-, ometoxi, alquilsulfonilo(Ci -Ca), halogeno, arilo, heteroarilo, que R' y R" representan, independientemente entre sf, un do o un grupo arilo,
) este sustituido con i a 3 grupos seleccionados entre eal o ramificado, hidroxi, alcoxi(Ci -Ca) lineal o ramificado, nen las mismas definiciones que los grupos R' y R" citado
n con un acido o base farmaceuticamente aceptables.
lA-i), sus enantiomeros y diastereoisomeros, y sus sales de
Figure imgf000007_0001
donde X, Y, W, A-i, A2, R3, R4, R5, R7, R8, Rg, T, p, p', q y q' Son incluso mas preferentes los compuestos de formula (I adición con un ácido o base farmac
Figure imgf000007_0002
éuticamente ace tables n como se han definido en la formula (IA).
2), sus enantiomeros y diastereoisomeros, y sus sales de
donde A1, A2, R3, R4, R5, R7 y T son como se han definido e Entre los acidos farmaceuticamente aceptables se pue clorhfdrico, bromhfdrico, sulfurico, fosfonico, acetico, triflu fumarico, tartarico, maleico, cftrico, ascorbico, oxalico, met Entre las bases farmaceuticamente aceptables se pueden hidroxido de potasio, trietilamina, terc-butilamina, etc.
En una realizacion preferente de la invencion, R4 represe formula -OPO(OM)(OM'), -OPO(OM)(O-Mi ), -OPO(O-Mi ) -OPO(O- Mi+ )(O[CH2CH2O]nCH3), donde M y M', independ grupo alquilo(Ci -C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo ramificado, cicloalquilo o heterocicloalquilo, ambos de 5 a independientemente entre si, un cation monovalente farma farmaceuticamente aceptable y n es un numero entero c puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas atomo Ventajosamente, el grupo Het representa uno de los sigui pirrol. El grupo 1,2-dimetil-1H-pirrol es especialmente pref es preferente.
a fórmula (IA).
mencionar, sin implicar ninguna limitacion, los acidos acetico, lactico, piruvico, malonico, succfnico, glutarico, sulfonico, canforico, etc.
ncionar, sin implicar ninguna limitacion, hidroxido de sodio,
un fenilo sustituido en la posicion para con un grupo de -M2+), -OPO(a)(O") M32+, -OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3) u temente entre si, representan un atomo de hidrogeno, un 2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo(C2-C6) lineal o miembros de anillo, mientras que M1+ y M2+ representan, uticamente aceptable, M32+ representa un cation divalente prendido entre 1 y 5, entendiendose que el grupo fenilo e halogeno.
es grupos: tetrahidroindolizina, indolizina o 1,2-dimetil-1H-nte. Alternativamente, el grupo 5,6,7,8-tetrahidroindolizina En compuestos preferentes de la invencion, q = 1 y q '= 1. Al
Preferiblemente, T representa un atomo de hidrogeno,
dimetilaminometilo o un grupo (alquilpiperazin-1 -il)alquilo.
(morfolin-4-il)metilo, un grupo 3-(morfolin-4-il)propilo
preferiblemente, T representa un grupo metilo. Alternativa il)metilo.
En compuestos preferentes de la invencion, R3 representa un grupo heteroarilo. Mas especfficamente, R3 es un grupo 1H-pirrolo[2,3-b]piridina o 5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol. Mas butilo. Incluso mas preferiblemente, R3 representa un grupo
Preferentemente, R4 representa un grupo alquilo(C1-C6) line R4 representa ventajosamente un grupo fenilo.
Se da preferencia a que el grupo R4 sea un 4-hidroxifenilo.
Ventajosamente, R7 representa un grupo R'7-CO- o R'7-O-C
En compuestos preferentes de la invencion, R'7 represe representa un grupo naftaleno, fenilo o indol. Las sustitu alquilo, ciano, alquinilo, halogeno, alcoxi o -NR'R". Sustitu etilo, metoxi, cloro, bromo, ciano, 2-dimetilaminoetilamino, dimetilcarbamoiletilo.
En una realizacion preferente, p = p' = 0.
Mas particularmente, la invencion se refiere a los siguientes N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahi tetrahidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-car 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroin carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato de fe 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato de fe 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroin tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquin 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquin 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroin tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquin 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroin tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquin 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroin tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquin 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroin tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquin 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroin tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquin 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroin tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquin 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroin tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquin 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquin 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquin 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquin 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato de 4nativamente, q = 2 y q - 1.
grupo metilo, un grupo (morfolin-4-il)alquilo, un grupo preferiblemente, T representa un grupo metilo, un grupo un grupo (4-metilpiperazin-1-il)metilo. Incluso mas nte, T representa preferiblemente un grupo (morfolin-4-
grupo alquilo(Ci -C6) lineal o ramificado, un grupo arilo o leccionado de fenilo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metilreferiblemente, R3 representa un grupo metilo, propilo o tilo.
o ramificado (mas especialmente butilo) o un grupo arilo.
arilo, cicloalquilo o alquilo. Mas preferiblemente, R'7 es especialmente preferentes para el grupo fenilo son es aun mas preferidas para el grupo fenilo son metilo, ilo, 2-dimetilaminoetoxi, 2-(dimetilamino)etil(metil)amino,
mpuestos:
isoquinolin-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-amida;
zin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-;
il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-;
zin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4--2-carboxilato de fenilo, clorhidrato;
il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)1,2,3,4--2-carboxilato de fenilo, clorhidrato;
zin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4--2-carboxilato de 4-metilfenilo, clorhidrato;
zin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4--2-carboxilato de 2-metilfenilo;
zin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4--2-carboxilato de 4-metoxifenilo;
zin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4--2-carboxilato de 4-clorofenilo;
zin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4--2-carboxilato de 4-etilfenilo;
zin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4--2-carboxilato de 4-cianofenilo;
zin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4--2-carboxilato de 2-metoxifenilo;
il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4--2-carboxilato de 4-metilfenilo;
il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4--2-carboxilato de 4-clorofenilo;
il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4--2-carboxilato de 4-cianofenilo;
il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-nofenilo;
6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroi carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato de 6-{4-[(4-hidroxifenil)(propil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pi tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoqu 6-{4-[butil(4-hidroxifenil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol 2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato d 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pir tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoqu N-butil-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-{7-[(3S)-3-(morfo fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il}-1H-pirrol-3 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pir carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato de 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil1H-pirr 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato de 4-{[2-(di 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pir tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoqu 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pir tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoqu 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pir tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoqu 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pir carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato de 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pir tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoqu 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pir carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato de 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pir carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato de 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimeti]-1H-pir tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoqu
La invencion tambien se refiere a un procedimiento par porque se usa como material de partida el compuesto de f in3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-(dimetilamino)etil]amino}fenilo;
-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4--2-carboxilato de fenilo;
7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinlo;
il}-7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4--2-carboxilato de fenilo;
ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-(2-xamida;
il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-dimetilamino)etoxi]fenilo;
}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-ino)etil](metil)amino}fenilo;
il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-il-metil)-1,2,3,4--2-carboxilato de 4-etinilfenilo;
il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-il-metil)-1,2,3,4--2-carboxilato de naftalen-2-ilo;
il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4--2-carboxilato de 1H-Indol-5-ilo;
il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-dimetilcarbamoil)etil]fenilo;
il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4--2-carboxilato de 4-bromofenilo;
il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-R)-4-{[(tert-butoxi)carbonil]amino}ciclohexilo;
il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-dimetilcarbamoil)etil]fenilo;
il}-7-[(3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4--2-carboxilato de ciclohexilo
reparacion de compuestos de formula (I), caracterizado la (II):
Figure imgf000009_0001
donde Het, R3, R4, R8 , R9, p, p', q y q' son como se defin lineal o ramificado,
ra la formula (I) y Alk representa un grupo alquilo(C1-C6) donde la funcion ester del compuesto de formula (II) se hi luego se somete a un acoplamiento peptfdico con un comp iza para producir el correspondiente acido carboxflico, que to de formula (III):
Figure imgf000010_0001
donde R5 y T son como se definen para la formula (I), para dar el compuesto de formula (IV):
Figure imgf000010_0002
donde Het, R3, R4, R5, Rs , R9, T, p, p', q y q' son como se d compuesto de formula (IV) que se desprotege y se s opcionalmente puede someterse a la accion de un pirofos obtener el compuesto de formula (I),
compuesto de formula (I) que se puede purificar de ac convierte, si se desea, en sus sales de adicion de un acid se separa en sus isomeros de acuerdo con tecnicas de se entendiendose que, en cualquier momento apropiado (hidroxi, amino...) de los reactivos de partida o de los i desprotegerse, segun lo requiera la sfntesis.
Mas especfficamente, la invencion se refiere tambien a u (IA-1), caracterizado porque se usa como material de parti en para la formula (I),
ete a una reaccion de acilacion o sulfonilacion, y que o o un derivado de fosfonato en condiciones basicas para
rdo con tecnicas de separacion convencionales, que se base farmaceuticamente aceptables y que opcionalmente cion convencionales,
ante el proceso descrito anteriormente, algunos grupos rmedios de sfntesis pueden protegerse y posteriormente
roceso para la preparacion de los compuestos de formula el compuesto de formula (V):
Figure imgf000011_0001
donde X, Y, W, Ai y A2 son como se definen para la for ramificado, donde la funcion ester del compuesto de for carboxilato correspondiente, que se puede convertir en correspondiente antes de acoplarse con una amina NHR3 formula (IA), para producir el compuesto de formula (VI): ula (IA) y Alk representa un grupo alquilo(Ci -C6) lineal o la (V) se hidroliza para obtener el acido carboxflico o el derivado de acido tal como cloruro de acilo o anhfdrido donde R3 y R4 tienen los mismos significados que para la
Figure imgf000011_0002
donde X, Y, W, Ai , A2, R3 y R4 son como se definen para la compuesto de formula (VI) que entonces es halogenado y de formula (VII):
rmula (IA),
ego convertido en el correspondiente derivado borohidruro
Figure imgf000011_0003
donde X, Y, W, Ai , A2, R3 y R4 son como se definen para la Rb i y Rb 2 representan hidrogeno, un grupo alquilo(Ci -C6) li oxfgeno que los portan, un anillo opcionalmente metilado, compuesto de formula (VII) que se somete ademas a acopl rmula (IA), y
l o ramificado, o Rb i y Rb 2 forman, junto con los atomos de iento con un compuesto de formula (VIII):
Figure imgf000012_0001
donde Re , Rg , p, p', q y q' son como se definen para la f ramificado y L representa un grupo saliente seleccionado d para obtener el compuesto de formula (IIA-1):
ula (IA) y Alk representa un grupo alquilo(Ci -C6) lineal o alogeno o sulfonato,
Figure imgf000012_0002
donde X, Y, W, A1, A2 , R3 , R4 , Re , Rg , p, p', q y q' son com anteriormente, donde la funcion ester del compuesto de fo cual se somete entonces a un acoplamiento peptfdico con e definen para la formula (IA) y Alk es como se ha definido ula (IIA-1) se hidroliza para obtener el acido carboxflico, el compuesto de formula (III):
Figure imgf000012_0003
donde R5 y T son como se definen para la formula (IA), para obtener el compuesto de formula (IVA-1):
Figure imgf000013_0001
donde X, Y, W, Ai , A2, R3, R4, R5, Rs , R9, T, p, p', q y q' son compuesto de formula (IVA-1) que se desprotege y se so someterse opcionalmente a la accion de un pirofosfato o u compuesto de formula (IA-1):
mo se definen para la formula (IA),
e a una reaccion de acilacion o sulfonilacion, y que puede erivado fosfonato en condiciones basicas, para obtener el
Figure imgf000013_0002
donde X, Y, W, Ai , A2, R3, R4, R5, R7, Rs , R9, T, p, p', q y q' compuesto de formula (IA-1) se puede purificar de ac convierte, si se desea, en sus sales de adicion de un acid se separa en sus isomeros de acuerdo con tecnicas de se entendiendose que, en cualquier momento que se cons algunos grupos (hidroxi, amino...) de los reactivos de pa posteriormente desprotegerse, segun lo requiera la sfntesis Mas particularmente, cuando uno de los grupos R3 o R4 esta puede someterse de antemano a una reaccion de formado a partir del compuesto de formula (V) o con u posteriormente la funcion protegida resultante una reaccion como se definen para la formula (IA),
do con tecnicas de separacion convencionales, que se base farmaceuticamente aceptables y que opcionalmente cion convencionales,
re apropiado durante el proceso descrito anteriormente, a o de los intermedios de sfntesis pueden protegerse y
la amina NHR3R4 esta sustituido con una funcion hidroxi, oteccion antes del acoplamiento con el acido carboxflico derivado de acido correspondiente del mismo, sufriendo desproteccion en la ultima etapa del proceso.
Los compuestos de formulas (III), (V), (VIII) y la ami obtenidos por el experto en la materia usando reacciones El estudio farmacologico de los compuestos de la invenci capacidad de reactivar el proceso apoptotico en celulas cancer y de enfermedades autoinmunes e inmunitarias.
Mas especialmente, los compuestos de acuerdo con la radio-resistentes y en hemopatfas malignas y el cancer d Entre los tratamientos para el cancer previstos se puede los canceres de vejiga, cerebro, mama y utero, leuce leucemias linfoblasticas, linfomas no Hodgkin, melanom de pulmon no de celulas pequenas, cancer de prostata y Hodgkin, se pueden mencionar preferentemente linfomas celulas B grandes, linfomas linfodticos pequenos y linfom La presente invencion se refiere tambien a composicion formula (I) en combinacion con uno o mas excipientes far Entre las composiciones farmaceuticas de acuerdo con l adecuadas para la administracion oral, parenteral, nasal, especialmente comprimidos o pfldoras, pastillas su supositorios, cremas, pomadas, geles dermicos y ampolla La dosis vana segun el sexo, la edad y el peso del pa terapeutica o de cualquier tratamiento asociado, y o administraciones.
Ademas, la presente invencion se refiere tambien a la anticanceroso seleccionado de agentes genotoxicos, ve inhibidores de la quinasa y anticuerpos, y tambien a asociacion y a su uso en la fabricacion de medicamentos Los compuestos de la invencion tambien se pueden usar Finalmente, los compuestos de la invencion pueden unir unirse a protemas estructurales que pueden estar o no rel Los fragmentos de anticuerpos deben entenderse como diacuerpos, que generalmente tienen la misma especifici con la presente invencion, los fragmentos de anticuerpos metodos como la digestion enzimatica, como con pepsin reduccion qmmica. De otra manera, los fragmentos de obtenerse mediante tecnicas de recombinacion genetic mediante smtesis de peptidos mediante, por ejemp suministrados por la empresa Applied Biosystems, etc.
Las protemas estructurales que pueden estar relacion protema que contiene o no un pliegue de inmunoglobul anticuerpo monoclonal. El experto en la tecnica sabe co sabe que, para ser seleccionado, la estrucutra debena
Mol. Recogn., 13, 2000, 167-187): buena conservacion tridimensional molecular conocida (por ejemplo cristalogr modificaciones postraduccionales, faciles de producir, limitacion, una estructura seleccionada del grupo consist tipo III de fibronectina (FNfn10), lipocalina, anticalina (S protema Z del dominio B de la protema A de estafilococ tal como una "repeticion de anquirina" (Kohl y col., PNAS, armadillo", "repeticion rica en leucina" o "repeticion de t esqueleto de toxinas (por ejemplo toxinas de escorpion, sintasa oxido mtrico neuronal (PIN).
Las siguientes Preparaciones y Ejemplos ilustran la inven R3R4 estan disponibles comercialmente o pueden ser icas convencionales descritas en la literatura.
demostrado que tienen propiedades pro-apoptoticas. La rosas es de gran interes terapeutico en el tratamiento del
cion son utiles en el tratamiento de canceres quimio- o on de celulas pequenas.
ncionar, sin implicar ninguna limitacion, el tratamiento de linfoides cronicas, cancer de colon, esofago e hfgado, mopatfas malignas, mielomas, cancer de ovario, cancer er de pulmon de celulas pequenas. Entre los linfomas no lares, linfomas de celulas del manto, linfomas difusos de celulas B de zona marginal.
maceuticas que comprenden al menos un compuesto de uticamente aceptables.
ncion se pueden mencionar mas especialmente aquellas o trans-cutanea, rectal, perlingual, ocular o respiratoria, ales, sobres, paquetes, capsulas, barritas, pastillas, ibles o inyectables.
, la via de administracion, la naturaleza de la indicacion de 0,01 mg a 1 g cada 24 horas, en una o mas
iacion de un compuesto de formula (I) con un agente s mitoticos, antimetabolitos, inhibidores del proteasoma, osiciones farmaceuticas que comprenden este tipo de el tratamiento del cancer.
ociacion con radioterapia en el tratamiento del cancer.
anticuerpos monoclonales o fragmentos de los mismos o adas con anticuerpos monoclonales.
entos de Fv, scFv, Fab, F (ab')2, F(ab'), tipo scFv-Fc o e union que el anticuerpo del que proceden. De acuerdo invencion se pueden obtener a partir de anticuerpos por pama, y/o por escision de los puentes disulfuro mediante uerpos comprendidos en la presente invencion pueden bien conocidas por los expertos en la materia, o bien intetizadores peptfdicos automaticos, tales como los
o no con anticuerpos monoclonales se refieren a una que lleva a una capacidad de union similar a la de un leccionar protemas estructurales. Mas particularmente, se r varias caractensticas como las siguientes (Skerra A., J. neticamente, arquitectura robusta con una organizacion RMN), tamano pequeno, ninguna o solo un bajo grado de sar y purificar. Tal esqueleto proteico puede ser, sin en fibronectina y preferentemente el decimo dominio de A., J. Biotechnol., 2001, 74 (4): 257-75), derivado de la redoxina A o cualquier protema con un dominio repetido, , vol.100, n °.4, 1700-1705), "repeticion de copeptido". Tambien podna mencionarse un derivado de cto, planta o molusco) o inhibidores de protemas de la
pero no la limitan en modo alguno.
Procedimientos generales
Todos los reactivos obtenidos de fuentes comerciales se obtuvieron de fuentes comerciales y se utilizaron sin seca CombiFlash Rf 200i con cartuchos de gel de sflice preenv capa fina se realizo con placas de 5 x 10 cm recubiertas microondas se realizo con un instrumento CEM Discover® Analisis LC-MS
Los compuestos de la presente invencion se caract espectroscopfa de masas (HPLC-MS) en un detector d Mass, rango de 150 a 1000 amu, o un detector de masas Las condiciones y metodos citados a continuacion son iden Deteccion: deteccion UV a 230, 254 y 270 Volumen de inyeccion: 2pl.
Fases moviles: A-agua+10 mMol/formiato amoni B-95% acetonitrilo+5% A+0,08% Metodo A (3,75 min; ionizacion positiva (pos) o positiva y n Columna: Gemini 5pm, C18, 30 mm x 4,6 mm ((P Temperatura: 35°C
r ron sin purificacion adicional. Los disolventes anhidros se adicional. La cromatograffa flash se realizo con un ISCO dos (SiliaSep™ F60 (40-63mm, 60A). La cromatograffa de n gel de sflice Merck Tipo 60 F254. El calentamiento con .
zaron por cromatograffa lfquida de alto rendimientoasas multimodo 6140 Agilent HP1200 Rapid Resolution lent HP11001946D ESI fuente m/z rango 150 a 1000 amu. os para ambas maquinas.
+0,08% (v/v) acido formico, pH aprox. 3,5.
v) acido formico.
tiva (pos/neg))
omenex)
n
Figure imgf000015_0001
Metodo B (1,9 min; ionizacion positiva (pos) o positiva y ne Columna: Gemini 5pm, C18, 30 mm x 4,6 mm ((P Temperatura: 35°C
r iva (pos/neg)) omenex)
n
Figure imgf000015_0002
HPLC preparativa
Algunos compuestos de la invencion se purificaron por H purificacion Waters FractionLynx MS, con un Gemini® 5 que funciona a una velocidad de flujo de 20 cm3min-1, con dirigida a masa. Los gradientes utilizados para cada comp A pH 4: disolvente A = acetato de amonio 10 mM en agua B = 95% v/v acetonitrilo de grado HPLC 5% v/v disolvent A pH 9: disolvente A = acetato de amonio 10 mM en agua Disolvente B = 95% v/v acetonitrilo de grado HPLC 5% v/ preparativa. Esto se llevo a cabo en un sistema de auto-C18(2), 100 mm x 20 mm i.d. columna de Phenomenex, teccion de matriz de diodos UV (210-400 nm) y recoleccion to se muestran en la Tabla 1.
calidad para HPLC acido formico 0,08% v/v. Disolvente 0,08% v/v acido formico.
calidad para HPLC solucion de amomaco al 0,08% v/v. isolvente A 0,08% v/v solucion de amomaco.
El espectrometro de masas era un espectrometro Waters por electropulverizacion de iones positivos o negativos, co Preparacion 1a: 2-tert-butil 7-metil 6-[(non dicarboxilato
Paso A: tert-butil 7-formil-1-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroiso Se disuelve 6-hidroxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxil al 7% de dimetoximagnesio en metanol (0,06 mol) y se a reaccion se concentra luego y se evapora junto con tolue (300 ml). Se anade paraformaldehfdo (6,32 g, 0,21 mol) y paraformaldehfdo (0,21 mol) y se agita durante 48 h. La con acetato de etilo y se lava con HCl 1N. La fase orga compuestos organicos se combinan, se filtran a traves de seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al en Isolute y se purifica en CombiFlash (220 g de sflice, regioisomero no deseado limpiamente como un aceite. solido y se vuelven a purificar en CombiFlash (220 g de s se obtiene en una proporcion 2:1 a favor del regioisomero LC/MS (C15H19NO4) 177 [M-Boc H]+; RT 1,29 (Metodo B Paso B: tert-butil 7-metil 6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoqui A una solucion agitada de 6,4 g de una mezcla de regiois 4,22 g, 15,23 mmol) en metanol (250 ml) se anade cianur dioxido de manganeso activado (10,03 g, 115,4 mmol) noche. La mezcla de reaccion se filtra a traves de una al en CombiFlash (220 g de sflice, isohexano a acetato de et LC/MS (C16H21NO5) 208 [M-Boc H]+; RT 1,40 (Metodo B Paso C: 2-tert-butil 7-metil 6-[(nonafluorobutanosulfonil)ox A una solucion del fenol obtenido en el Paso B (5,97 g, 1 trietilamina (8,1 ml, 58,23 mmol), seguidamente fluoruro d de completar la adicion, la mezcla se deja calentar a te agregan 10,46 ml mas del reactivo de sulfonilacion y se agregan 20,92 ml y la reaccion se agita durante 4-5 dfas (100 ml). La mezcla se extrae con diclorometano y las ca se concentran al vacfo. El material bruto se recoge en di (120 g de sflice, isohexano a acetato de etilo 10% /isohe lentamente en un solido.
LC/MS (C20H20NO7F9S) sin ionizacion; RT 1,62 (Metodo B Preparacion 1b: 2-tert-butil 7-metil 6-(trifluorometanos A una solucion del fenol del Paso B de la Preparacion diclorometano (75 ml) se anade anhfdrido trfflico (1,69 ml, 0°C durante 2 h, luego se agrega agua con hielo (50 ml para dar un pH 2-3. La mezcla se extrae con acetato de salmuera y sulfato de cobre acuoso saturado, se seca proporcionar el producto.
Preparacion 1c: tert-butil 7-formil-6-(trifluorometanos A una solucion del producto del Paso A de la Preparac enfriada en bano de hielo, se anade piridina (4,52 ml, 5 (2,75 ml, 16,8 mmol). La mezcla se deja calentar a temp 16 h. La reaccion se diluye con agua enfriada con hielo acetato de etilo y se lava con una disolucion acuosa s sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El material eluyendo con un gradiente de isohexano a acetato de et omass ZQ2000, que funcionaba en modos de ionizacion rango de exploracion de peso molecular de 150 a 1.000. obutanosulfonil)oxi]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2,7-
in-2-carboxilato
e terc-butilo (15,0 g, 0,06 mol) en 96 ml de una solucion urante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de ara producir un polvo, que luego se suspende en tolueno spension se calienta a reflujo. Se anaden otros 6,32 g de de reaccion se enfrfa a temperatura ambiente, se diluye se separa y la acuosa se lava con acetato de etilo. Los almohadilla de celite y el filtrado se lava con salmuera, se o. El material bruto se recoge en diclorometano, se carga rometano a metanol 3%/diclorometano) para obtener el fracciones restantes se combinan, se concentran en un isohexano a acetato de etilo 30%/isohexano). El producto ado.
,7-carboxilato
os del aldehfdo obtenido en el Paso A (aproximadamente sodio (0,75 g, 0,02 mol). Despues de 1 minuto, se anade reaccion se agita a temperatura ambiente durante una dilla de celite y se concentra. El material bruto se purifica %/isohexano) y se seca al vacfo para producir un solido.
,3,4-tetrahidroisoquinolin-2,7-dicarboxilato
mmol) en diclorometano (10 ml) enfriada a 0°C se agrega afluorobutano-sulfonilo (10,46 ml, 58,23 mmol). Despues atura ambiente y se agita durante 1 dfa, tras lo cual se iene la agitacion durante un dfa mas. Posteriormente, se La mezcla de reaccion se enfrfa a 0°C y se anade agua rganicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y metano, se carga en Isoluto y se purifica en CombiFlash y se seca al vacfo para obtener un aceite que cristaliza
iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2,7-dicarboxilato (2,06 g, 6,70 mmol) y piridina (1,27 ml, 20,1 mmol) en 5 mmol) a -10 - 0°C durante 30 min. La mezcla se agita a mezcla se acidifica con acido clorhfdrico acuoso diluido y los extractos organicos se lavan secuencialmente con re sulfato de magnesio y se concentran al vacfo para
loxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato
a (3,1 g, 11,2 mmol) en diclorometano anhidro (50 ml), ol), seguidamente una adicion lenta de anhfdrido trfflico a ambiente y se deja agitando durante aproximadamente acidifica con HCl diluido a ~ pH 3 y luego se extrae en a de sulfato de cobre. La fase organica se seca sobre se purifica por cromatograffa en columna sobre sflice, %/isohexano para proporcionar el producto deseado en una mezcla con el correspondiente regioisomer tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato).
Preparacion 1d: 2-tert-butil 5-metil 6-bromo-2,3-dihidr Paso A: acido 5-bromobenceno-1,2,4-tricarboxilico
Se anadio bromotrimetilbenceno (40,7 g, 205 mmol) a 1,468 mol) y carbonato de sodio (28,5 g, 206 mmol). La ml) gota a gota y la mezcla resultante se filtro en cali ambiente. El filtrado se acidifico con HCl acuoso concen solido se aislo por filtracion.
Paso B: acido 6-bromo-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-Se pulverizo el producto del Paso A (42,8 g, 148 mm homogeneizo. La mezcla solida resultante se calento a 2 cada 15 min. La mezcla se dejo enfriar a temperatura a con HCl acuoso concentrado y se extrajo con multiples se evaporaron y el solido resultante se trituro con una c para proporcionar el producto deseado en forma de un so Paso C: 6-bromo-2-[(4-metoxifenil)metil]-1,3-dioxo-2,3-di El producto del Paso B (40 g, 148 mmol), 1-(clorometil) (61,3 g, 444 mmol) se agregaron a DMF (760 ml) y la anadio agua (1.140 ml) y el precipitado resultante se ais (sulfato de sodio). La evaporacion proporciono el product Paso D: {6-bromo-2-[(4-metoxifenil)metil]-2,3-dihidro-1H-i El producto del Paso C (55,4 g, 108,5 mmol) se suspen (1M en THF; 542 ml, 542 mmol) bajo argon. Despues d gota a gota metanol (244,5 ml) (gas liberador) y la soluci de 300 ml. Se anadio metanol (170 ml) y HCl acuoso al 3,5 h. La solucion se evaporo a presion reducida y el r diclorometano. La fase acuosa se extrajo con diclorome vacfo y se purificaron por cromatografia flash en column 60% para proporcionar el producto deseado.
Paso E: 5-bromo-6-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-Una solucion del compuesto del Paso D (11,3 g, 32,5 rapidamente posible a 200°C bajo irradiacion con microo se anadio hidroxido de sodio acuoso al 10% (185 ml) y luego se extrajo con varias porciones de diclorometano. disolvieron en una mezcla 1:1 metanol/diclorometano Despues de 40 minutos, el disolvente se elimino al va columna sobre sflice, eluyendo con hexano/acetato de eti Paso F: 5-bromo-6-formil-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-carbo El producto del Paso E (5 g, 15,2 mmol) se disolvio en di 19,8 mmol) en porciones. Despues de 1 h, la mezcl cromatografia flash en columna sobre sflice, eluyendo proporcionar el producto deseado.
Paso G: 5-metil-6-bromo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2,5-dicar El compuesto del Paso F (1,63 g, 5,0 mmol), dioxido de mmol) y acido acetico (601 mg, 10,0 mmol) se susp aproximadamente 16 h. La reaccion se filtro a traves acetato de etilo y agua. La fase organica se concentro a sflice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexa erc-butil 5-formil-6- (trifluorometanosulfoniloxi)-1,2,3,4-
isoindol-2,5-dicarboxilato
ezcla de agua (3,25 l), permanganato potasico (232 g, la se agito a reflujo durante 60 h. Se anadio etanol (820 a traves de celite, luego se dejo enfriar a temperatura y el disolvente organico se elimino al vacfo. El producto
boxflico
bromuro de amonio (43,5 g, 444 mmol) finamente y se 40°C durante 2 h, mientras se mezclaba cuidadosamente e, luego se anadio a agua (230 ml), se acidifico a pH 1-2 de acetato de etilo. Los extractos organicos combinados d minima de acetato de etilo y posteriormente con etanol
1H-isoindol-5-carboxilato de 4-(metoxifenil)metilo
toxibenceno (48,7 g, 311 mmol) y carbonato de potasio la se calento a 45°C durante aproximadamente 16 h. Se r filtracion, se disolvio en cloroformo (1.100 ml) y se seco eado como un solido.
ol-5-il}metanol
THF seco (165 ml) y se anadio gota a gota borano-THF min, la mezcla se calento a 60°C durante 6 h. Se anadio sultante se evaporo a presion reducida hasta un volumen (220 ml) y la mezcla resultante se calento a 70°C durante se repartio entre carbonato potasico acuoso saturado y y los extractos organicos combinados se concentraron al yendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano al 5 -
oxilato de terc-butilo
ol) en acido trifluoroacetico (145 ml) se calento lo mas durante 7 min. El acido trifluoroacetico se elimino al vacfo, ezcla resultante se trituro/homogeneizo cuidadosamente, xtractos organicos combinados se evaporaron y luego se ml) y se anadio dicarbonato de di-terc-butilo (1,2 eq). el material bruto se purifico por cromatografia flash en para proporcionar el producto.
de terc-butilo
etano (63,5) y se anadio periodinano Dess-Martin (8,4 g, concentro al vacfo y el material bruto se purifico por n gradiente de acetato de etilo/hexano al 2% -15% para
ato de 2-terc-butilo
ganeso (8,69 g, 100 mmol), cianuro de sodio (1,47 g, 30 ron en metanol (50 ml) y la mezcla se agito durante lite, se concentro al vacfo y el residuo se repartio entre fo y se purifico por cromatografia flash en columna sobre - 10% para proporcionar el producto deseado.
Preparacion 1e: 5-bromo-6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-isoindol-2-carboxilato de terc-butilo
Paso A: acido 6-bromo-2-[(terc-butoxi)carbonil]-2,3-dihidro A una solucion del producto de la Preparacion 1d (1 g, hidroxido de litio monohidrato (236 mg, 5,62 mmol) en minutos, la reaccion se deja enfriar y se diluye con agua con acetato de etilo y los extractos organicos se secan y en forma solida.
LC/MS (Ci4Hi6BrNO4) 342 [M H]+; RT 2,30 (Metodo A) Paso B: 5-bromo-6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetr carboxilato de terc-butilo
A una solucion del producto del Paso A (933 mg, 2,73 mmol), HBTU (1,04 g, 2,73 mmol), seguidamente el prod agita a temperatura ambiente durante aproximadamente se filtra y se lava con agua. El solido se recoge en acet evapora. El material bruto se purifica por cromatograffa isohexano a acetato de etilo/isohexano 1:1 para proporcio LC/MS (C28Hs4BrNaO4) 556 [M H]+; RT 2,35 (Metodo A) Preparacion 1f: 5-bromo-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahi carboxilato de terc-butilo
El procedimiento es como en la Preparacion 1e, reempla por el clorhidrato de (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquin LC/MS (C24H27BrN2O3) 471 [M H]+; RT 2,76 (Metodo A) Preparacion 1g: acido 6-bromo-2-(trifluoroacetil)-1,2,3, Paso A: 2- (3-bromo-4-metoxifenil)etanoamina
A una solucion de 2-(4-metoxifenil)etanoamina (25,0 g, solucion de bromo (31,7 g, 0,198 mol) en acido acetic precipitado blanco y la reaccion se agito a temperatura a se lavo con hexano para obtener la sal bromhidrato. El li acido acetico y hexano. Estas sales se disolvieron en ag se seco y se concentro a presion reducida. El producto br Paso B: N-[2-(3-bromo-4-metoxifenil)etil]-2,2,2-trifluoroac Se disolvio 2-(3-bromo-4-metoxifenil)etanoamina (600 mg 1 h. Se enfrio en un bano de hielo y se anadieron 24 ml veces, se seco y se concentro a presion reducida. El adicional.
Paso C: 1-(6-bromo-7-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H) A una solucion de acido sulfurico al 40% en acido aceti trifluoroacetamida (15,5 g, 52,4 mmol) y para-formald temperatura ambiente durante 18 h, se vertio en agua frfa se lavo con una disolucion de bicarbonato de sodio, se purifico con cromatograffa flash (eluyente: gradiente de n-Paso D: 1-(6-bromo-7-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H) En atmosfera de argon, una solucion de 1-(6-bromo-7-mmol) en 20 ml de DCM se agrego lentamente a una sol DCM a -30°C. La solucion resultante se calento lentam ,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-
soindol-5-carboxWco
mmol) en dioxano (5 ml) se agrega una disolucion de (5 ml) y la reaccion se calienta a 90°C. Despues de 40 acidifica a pH 2 con HCl acuoso 2N. La mezcla se extrae aporan a presion reducida para proporcionar el producto
isoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-
en DMF (10 ml) se le agrega trietilamina (1,33 ml, 9,55 de la Preparacion 2a (832 mg, 2,73 mmol) y la mezcla se La reaccion se diluye con agua y el precipitado resultante e etilo, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se lumna sobre gel de sflice, eluyendo con un gradiente de l producto como una espuma.
oquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-
el producto de la Preparacion 2a utilizado en el Paso C obtenido de la Preparacion 2b.
rahidroisoquinolin-7-carboxflico
5 mol) en acido acetico glacial (300 ml) se anadio una cial (200 ml) gota a gota. Inmediatamente se formo un te durante 48 h. El solido blanco se separo por filtracion y adre se evaporo y se lavo con una pequena cantidad de el pH se ajusto a 8. La suspension se extrajo con DCM y uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
a
ml de TFAA y 6 ml de DCM y la mezcla se agito durante ua a la mezcla. La fase organica se lavo con agua varias cto bruto se uso en la siguiente etapa sin purificacion
2,2-trifluoroetanona
50 ml) se agrego N-[2- (3-bromo-4-metoxifenil)etil]-2,2,2-(2,4 g, 80 mmol). La mezcla de reaccion se agito a extrajo con acetato de etilo. La capa organica combinada y se concentro a presion reducida. El producto crudo se no:EtOAc).
2,2-trifluoroetanona
xi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,2,2-trifluoroetanona (1 preenfriada de tribromuro de boro (1 mmol) en 30 ml de a -12°C y se agito durante 16 h. La reaccion se detuvo mediante la adicion de hielo y el producto se extrajo con saturado y se seco. El producto bruto se purifico con crom Paso E: trifluorometanosulfonato de 6-bromo-2-(trifluoroac Se disolvio 1-(6-bromo-7-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 piridina (2,12 g, 26,5 mmol) en DCM (130 ml). A 0°C, s trifluorometanosulfonico (1M en DCM) y la temperatura s alcanzo una conversion apropiada, se diluyo con salmu secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a pre flash utilizando heptano y acetato de etilo como elu (trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo.
Paso F: acido 6-bromo-2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroi Se disolvio trifluorometanosulfonato de 6-bromo-2-(trifluoro 146 mg (dppf) de PdCl2 (0,2 mmol) en 15 ml DMF y 5 ml d mezcla se agito a 75°C bajo atmosfera de CO (1 bar). Cu con DCM, se extrajo con HCl 0,2M. Las capas se separar se concentraron a presion reducida. El producto bruto s como eluyentes para obtener acido 6-bromo-2- (trifluoroac Preparacion 1ha: 1-{6-bromo-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmet tetrahidroisoquinolin-2-il}-2,2,2-trifluoroetan-1-ona
A una solucion del acido de la Preparacion 1g (2 g, 0 diisopropiletilamina (1,98 ml, 11,36 mmol), la amina de l mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durant luego se redisolvio en acetato de etilo y se lavo con agu magnesio, se concentro al vado y se purifico por cromato diclorometano).
LC/MS (C26H27BrF3NaO3) 566 [M H]+; RT 1,26 (Metodo B Preparacion 1hb: 1-{6-bromo-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetr tetrahidroisoquinolin-2-il}-2,2,2-trifluoroetan-1-ona
El procedimiento es como en la Preparacion 1ha, reem Preparacion 2b.
LC/MS (C22H20BrF3N2O2) 481 [M H]; RT 1,46 (Metodo B) Preparacion 2a: clorhidrato de (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil Paso A: (3S)-3-(4-morfolinilcarbonil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoq A una solucion de 5 g de acido (3S)-2-[(benciloxi)carbonil] ml de diclorometano se anaden 1,5 ml de morfolina (17,6 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) (19,2 m mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente dura de amonio y se extrae con acetato de etilo. La fase organi se filtra y evapora a sequedad. El producto bruto asf obt (gradiente de diclorometano/metanol). El producto se obtie 1H-NMR: (400 MHz; dmso-d6; 353°K): 7,30 (m, 5H benci dihidroisoquinolina); 4,75-4,5 (2d, 2H dihidroisoquino dihidroisoquinolina)
IR: v: >C=O: 1694; 1650 cm'1
Paso B: (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquin A una solucion de 5,3 g del producto obtenido en el Paso ml de BH3Me2S (27,8 mmol) a temperatura ambiente. El c a temperatura ambiente y luego se agregan 7 ml (14 mmol Ac. La fase organica se lavo con agua y NaCI acuoso raffa flash (eluyente: gradiente de n-hexano:DCM).
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo
l)-2,2,2-trifluoroetanona (5,72 g, 17,7 mmol) y 2,2 ml de nadieron gota a gota 21,2 ml (21,2 mmol) de anhfdrido jo calentar a temperatura ambiente. Cuando la reaccion Las capas se separaron y los extractos organicos se reducida. El producto bruto se purifico por cromatograffa es para obtener fluorometanosulfonato de 6-bromo-2-
inolin-7-carboxflico
til)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo (912 mg, 2,0 mmol) y 2O. Se agregaron 560 ml de TEA (404 mg, 4,0 mmol) y la la reaccion alcanzo una conversion apropiada, se diluyo as capas organicas se secaron con Na2SO4, se filtraron y rifico con cromatograffa flash utilizando DCM y metanol 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-carboxflico.
,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-
mol) en N,N-dimetilformamida (15 ml) se anadio N,N-eparacion 2a (1,39 g, 5,96 mmol) y HBTU (2,15 g, 5,68 proximadamente 16 h. La reaccion se concentro al vado, salmuera. El extracto organico se seco sobre sulfato de a flash (40 g de sflice, diclorometano a metanol al 3% en
roisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-
ndo la amina de la Preparacion 2a con la amina de la
2,3,4-tetrahidroisoquinolina
lin-carboxilato de bencilo
,3,4-tetrahidro-3-isoquinolin-carboxflico (16 mmol) en 160 ol) y luego 9 ml de N,N,N-trietilamina (64 mmol), 3,3 g de y 2,6 g de hidroxibenzotriazol (HOBT) (19,2 mmol). La a noche y luego se vierte sobre una disolucion de cloruro e seca posteriormente sobre sulfato de magnesio y luego o se purifica luego por cromatograffa sobre gel de sflice n forma de espuma.
7,15 (m, 4H aromatico); 5,2-5,0 (m, 3H, 2H bencilo, 1H ; 3,55-3,3 (m, morfolina 8H); 3,15-2,9 (2dd, 2H
carboxilato de bencilo
13,9 mmol) en 278 ml de tetrahidrofurano, se agregan 14 nto se calienta durante 4 horas a 80°C. Se permite volver BH3Me2S. La mezcla de reaccion se calienta de nuevo a 80°C durante 2 horas. El tetrahidrofurano se evapora po 5,6 ml de acido clorhfdrico 5N (27,8 mmol). La mezcla se durante una hora. Posteriormente, se agrega una disoluc que se alcanza un pH de 8, y posteriormente se realiza entonces sobre sulfato de magnesio y luego se filtra y se de un aceite.
1H-NMR: (400 MHz; dmso-d6; 353°K): 7,43-7,30 (pico sin bencilo); 4,79-4,29 (d, 2H dihidroisoquinolina); 4,58 (m, dihidroisoquinolina 2H); 2,42-2,28 (pico sin resolver, 5H, IR: v: >CH: 2810 cm' 1; v: >C=O: 1694 cm' 1; v: >C-O-C<: 1 Paso C: (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquin A una solucion de 4,9 g del compuesto del Paso B (13,4 paladio (20% en masa) a temperatura ambiente. La temperatura ambiente durante 4 horas. Posteriormente s varias veces con etanol. El filtrado se evapora a sequedad 1H-NMR: (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 7,12-7,0 (pico si 3,60 (t, 4H morfolina); 2,98 (m, tetrahidroisoquinolina 1H); 8H, tetrahidroisoquinolina 1H, morfolina 6H, 1h NH)
IR: v: >NH: 3322 cm-1; v: >C-O-C<: 1115 cm-1 ; v: >CH-Ar: Paso D: diclorhidrato de (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-t La base libre obtenida en el Paso C se disuelve en un temperatura ambiente se le anade una solucion de HCl minutos, despues de lo cual se anade dietil eter. El precip al vacfo para obtener el producto.
Preparacion 2b: (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquin Paso A: 3-metil-1,2,3,4-letrahidroisoquinolina
A una solucion de 3-metilisoquinolina y NiCh-6H2O ( borohidruro de sodio (12 eq) en porciones durante 1 h. L 1 h, luego se detiene por adicion de agua. El disolvent acetato de etilo y agua. La fase organica se seca sobre crudo.
Paso B: (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
El producto del Paso A (4,5 g) se disuelve en una mezc inyecta repetidamente en una columna IC (50x500 mm, t 2-propanol/heptano que contiene dietilamina al 0,05%, c condiciones, el isomero (R) se eluyo como la segunda fra Preparacion 2c: [(3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il Paso A: (3S)-3-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-Este compuesto se obtiene mediante un protocolo de Chemistry 63, 195, 2009) a partir de 15 g de (3S)-1,2,3,4 cloroformiato de bencilo y trietilamina disueltos en dicloro eter de petroleo/AcOEt), el producto del tftulo se obtiene e 1H NMR: (300 MHz; DMSO-d6; 300K): 7,33 (m, 5 tetrahidroisoquinolina H); 5,13 (s, 2H, CH2-Ph); 4,73 (d, 1 H tetrahidroisoquinolina); 4,28 (d, 1H, H tetrahidroisoquin 1H, H tetrahidroisoquinolina); 2,86 (dd, 1H, H tetrahidroiso IR: v OH: 3416 cm-1; v <C=O 1694 cm-1; v aromatico>C-H: rmente y luego se agrega lentamente metanol y despues a temperatura ambiente durante la noche y luego a 80°C aturada de NaHCO3 a la mezcla de reaccion a 0°C hasta xtraccion con acetato de etilo. La fase organica se seca ora a sequedad. El producto del tftulo se obtiene en forma
lver, 5H bencilo); 7,19 (m, 4H aromatico); 5,16 (m, 2H, 2H hidroisoquinolina); 3,50 (m, 4H morfolina); 3,02-2,80 (dd, lina 4H, morfolina 1H); 2,15 (dd, 1H morfolina)
cm' 1; v: >CH-Ar: 751; 697 cm' 1
) en 67 ml de etanol se agregan 0,980 g de dihidroxido de a de reaccion se coloca bajo 1,2 bar de hidrogeno a sa sobre un filtro Whatman y luego el paladio se enjuaga producto del tftulo se obtiene en forma de un aceite.
olver, 4H aromatico); 3,92 (s, tetrahidroisoquinolina 2H);
(dd, tetrahidroisoquinolina 1H); 2,5-2,3 (pico sin resolver,
cm-1
idroisoquinolina
men mfnimo de diclorometano. A la solucion agitada a en dietil eter (3 equiv.). La reaccion se agita durante 15 resultante se filtra, se lava con dietil eter y luego se seca
q) en metanol (3 ml/mmol), enfriada a 0°C se anade zcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante elimina a presion reducida y el residuo se reparte entre to de sodio y se evapora para proporcionar el producto
9 isopropanol/heptano (55 ml) y la solucion resultante se o de partfcula 20 pm), eluyendo con una mezcla 5:95 de caudal de 50 ml/min a temperatura ambiente. En estas .
]carbamato de terc-butilo
xilato de bencilo
teratura (RB Kawthekar y col., South Africa Journal of hidroisoquinolin-3-ilmetanol (91,9 mmol) en presencia de no. Despues de purificacion en gel de sflice (gradiente de ma de un aceite.
s aromatico, O-bencilo); 7,15 (s, 4H, H aromaticos, tetrahidroisoquinolina); 4,47 (m, H, CH2OH); 4,36 (m, 1H, ; 3,39 (dd, 1H, CH2OH); 3,23 (dd, 1H, CH2OH); 2,93 (dd, lina).
cm-1
Paso B: (3S)-3-(azidometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ca Este compuesto se obtiene usando un protocolo de la liter 23 g del compuesto obtenido en el Paso A (77,3 mmol) en THF. Despues de purificacion en gel de sflice (gradiente d forma de un aceite.
1H NMR: (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7,36 (m, 5 tetrahidroisoquinolina H); 5,16 (s, 2H, CH2-Ph); 4, tetrahidroisoquinolina); 4,30 (m, 1H, H tetrahidroiso tetrahidroisoquinolina); 2,78 (dd, 1H, H tetrahidroisoquinoli IR: v N3: 2095 cm-1; v <C=O: 1694 cm-1; v aromatico>C-H: Paso C: (3S)-3-(aminometil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ca A una solucion de 20,9 g (64,5 mmol) del compuesto sucesivamente 25,5 g (97,2 mmol) de trifenilfosfina y 157 30 minutos. La mezcla de reaccion se concentra luego a Aparece un precipitado blanco, que se filtra y se lava con luego se purifica por cromatograffa en gel de sflice (gradie de un aceite.
1H NMR: (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7,40 (m, 5 tetrahidroisoquinolina H); 5,15 (s, 2H, CH2-Ph); 4,75 tetrahidroisoquinolina); 2,90 (m, 2H, CH2NH2); 2,45 (m, 2H, IR: v NH2: 3400-3300 cm' 1; v <C=O: 1688 cm' 1
Paso D: (3S)-3-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-3,4-dihid A una solucion de 18,4 g (62,1 mmol) del compuesto obt sucesivamente 17,5 ml (124 mmol) de trietilamina y, en conjunto se agita a temperatura ambiente durante 2 hor acetato de etilo. La fase organica se lava sucesivamente NaCl, una disolucion saturada de NaHCO3 y luego con concentracion a sequedad y la purificacion por cromatog obtiene el producto del tftulo en forma de un aceite.
1H NMR: (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7,35 (m, 5 tetrahidroisoquinolina H); 6,51 (m, 1H, NHBoc); 5,12 (s, 2H H tetrahidroisoquinolina); 4,36 (d, 1H, H tetrahidroisoquinoli (d, 1H, H tetrahidroisoquinolina); 1,34 (s, 9H, NHBoc)
IR: v NH: 3351 cm-1; v <C=O: 1686 cm-1
Paso E: [(3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-ilmetil]carbam A una solucion de 21 g (53 mmol) del compuesto obtenido de paladio sobre carbono al 10%. El conjunto se agita a t durante 5 horas. La mezcla de reaccion se filtra y luego s forma de un solido.
1H NMR: (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7,15 (m, 4H, H ar 2H, H tetrahidroisoquinolina); 3,00 (m, 2H, CH2NHBoc) tetrahidroisoquinolina); 2,40 (dd, 1H, H tetrahidroisoquinoli IR: v NH: 3386-3205 cm-1 (NH amida); v <C=O: 1688 cm-1;
Preparacion 2d: clorhidrato de (3S)-3-[2-(morfolin-4-il)e Paso A: (3S)-3-(2-morfolin-2-oxoetil)-3,4-dihidro-1H-isoqui A una solucion de 3 g (10,30 mmol) de acido [(3S)-2-(tercml de diclorometano se anade, gota a gota, 1,10 ml (11, ilato de bencilo
(D. Page y J. J. Med. Chem, 44, 2387, 2001) a partir de sencia de difenil fosforil azida y trifenilfosfina disueltas en r de petroleo/AcOEt), el producto del tftulo se obtiene en
s aromatico, O-bencilo); 7,19 (m, 4H, H aromatico, (d, 1H, H tetrahidroisoquinolina); 4,53 (m, 1H, H lina); 3,28 (m, 2H, CH2N3); 3,06 (dd, 1H, H
cm-1
ilato de bencilo
obtenido en el Paso B en 650 ml de THF se anade agua. El conjunto se calienta a reflujo durante 2 horas y edad y el aceite residual se recoge en eter isopropflico. isopropflico. El filtrado se concentra luego a sequedad y H2Ch/MeOH). El producto del tftulo se obtiene en forma
aromatico, O-bencilo); 7,20 (m, 4H, H aromatico, (m, 2H, H tetrahidroisoquinolina); 4,30 (d, 1H, H trahidroisoquinolina); 1,40 (m, 2H, NH2)
quinolin-2(1H)-carboxilato de bencilo
o en el Paso C en 630 ml de diclorometano se agregan iones, 14,9 g (68,3 mmol) de dicarbonato de dibutilo. El a mezcla de reaccion se concentra y luego se agrega una disolucion de HCl 1M, una disolucion saturada de disolucion saturada de NaCl. Despues de secado, la en gel de sflice (gradiente eter de petroleo/AcOEt), se
aromatico, O-bencilo); 7,15 (m, 4H, H aromatico, 2-Ph); 4,76 (d, 1H, H tetrahidroisoquinolina); 4,51 (m, 1H, 2,95 (m, 3H, H tetrahidroisoquinolina CH2NHBoc); 2,71
e terc-butilo
el Paso D en 600 ml de acetato de etilo se agregan 2,1 g eratura ambiente bajo 1,3 bar de presion de dihidrogeno ncentra a sequedad. El producto del tftulo se obtiene en
ico, tetrahidroisoquinolina); 6,85 (t, 1H, NHBoc); 3,90 (m, 80 (m, 1H, H tetrahidroisoquinolina); 2,65 (dd, 1H, H 1,40 (s, 9H, NHBoc)
: 1526 cm-1 (NH amina)
,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
2-carboxilato de terc-butilo
icarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]acetico en 100 mol) de morfolina y, gota a gota, 4,3 ml (30,9 mmol) de trietilamina, 2,20 g (12,40 mmol) de 1,2-diclorometano y a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla sucesivamente con una disolucion de HCl 1M, una disolu NaCl hasta neutralidad. La fase organica se seca entonc de purificacion por cromatograffa en columna sobre gel d en forma de un aceite.
1H NMR: (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,20-7,10 (m, 4H, H tetrahidroisoquinolina); 4,75-4,20 (2m, 2H, H alifaticos,
morfolina); 3,00 y 2,70 (2 dd, 2H, H alifatico, tetrahidroiso tBu)
IR: v C=O: 1687; 1625 cm' 1
Paso B: Clorhidrato de 1-(morfolin-4-il)-2-[(3S)-1,2,3,4-letr A una solucion de 2,88 g (7,18 mmol) del compuesto obte gota, 80 ml (80 mmol) de una solucion de HCl etereo 1M. luego la suspension se filtra y el precipitado se lava con forma de un solido.
1H NMR: (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9,80-9,50 (m, 2H, 4,30 (m, 2H, H alifatico, CH2 alfa a tetrahidroisoquinolina 3,40 (2m, 8H, H alifaticos, morfolina); 3,15 y 2,8 (m, 4H, H IR: v - NH2+: 2800-1900 cm-1 ; v C=O: 1620 cm-1
Paso C: Clorhidrato de (3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2,3,4-Se prepara una solucion de 2,2 g (7,44 mmol) del com diclorometano. Despues de enfriar en bano de hielo a 0° de LiAlH4 en tetrahidrofurano. El conjunto se agita luego agrega, gota a gota, 1 ml de una disolucion de NaOH minutos. Luego el solido se separa por filtracion y se l concentra a sequedad. El aceite asf obtenido se diluye solucion de HCl etereo 1M. El conjunto se agita a tempera obtenidos se lavan con eter etflico. Despues de secado, el 1H NMR: (400 MHz; dmso-d6; 300K): 11,35 9,80 (2m tetrahidroisoquinolina); 4,30 (s, 2H, H alifatico, CH2 alfa a alfa a morfolina N); 3,70 (m, 1H, H alifatico, CH tetrahidroi O y CH2-morfolina); 3,15 (dd, 1H, H alifatico, CH2 tetrahidr 2,90 (dd, 1H, H alifatico, Ch2 tetrahidroisoquinolina); 2,30 IR: v NH+/-NH2 : entre 3500 y 2250 cm-1; v C=C: debil 15 Preparacion 2e: {2 -[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin- Paso A: (3S)-3-(2-hidroxietil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-El compuesto del tftulo se obtiene a partir del ac carboxflico, basado en un protocolo de la literatura (Jinlo 1795, 2004).
Paso B: (3S)-3-{2-[(metilsulfonil)oxi]etil}-3,4-dihidroisoquin A una solucion de 10,6 g del compuesto del Paso A (3 sucesivamente 10,1 ml de trietilamina (71,2 mmol) y lueg mezcla de reaccion se agita luego a temperatura ambie agua lentamente. El producto se extrae varias veces sucesivamente con una disolucion de HCl 1N, una disolu una disolucion de NaCl saturada hasta neutralidad. L Despues de purificacion por cromatograffa en gel de sflic esperado en forma de una espuma.
g (1,68 mmol) de hidroxibenzotriazol. El conjunto se agita reaccion se diluye luego con diclorometano y se lava saturada de NaHCO3 y luego una disolucion saturada de bre MgSO4, se filtra y se concentra a sequedad. Despues e (diclorometano/MeOH), el producto del tftulo se obtiene
atico, tetrahidroisoquinolina); 4,70 (m, 1H, H alifatico, CH lfa a tetrahidroisoquinolina N); 3,60 (m, 8H, H alifaticos, lina); 2,50-2,20 (2d, 2H, H alifatico, CH2CO); 1,40 (s, 9H,
oisoquinolin-3-il]etanona
en el Paso A en 16 ml de diclorometano se anade, gota a njunto se agita a temperatura ambiente durante 15 horas, Despues de secado, se obtiene el producto del tftulo en
); 7,30 - 7,10 (m, 4H, H aromatico, tetrahidroisoquinolina); 3,80 (m, 1H, H alifatico, CH tetrahidroisoquinolina); 3,70 -tico, CH2 tetrahidroisoquinolina y CH2CO)
hidroisoquinolina
to obtenido en el Paso B en 22 ml de MTBE y 5 ml de anade, gota a gota, 15 ml (15 mmol) de una solucion 1M peratura ambiente durante 6 horas. Se coloca a 0°C y se El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 45 on MTBE y despues con diclorometano, y el filtrado se diclorometano y se agregan, gota a gota, 6,3 ml de una ambiente durante 1 hora y luego se filtra. Los cristales asf ducto del tftulo se obtiene en forma de un solido.
, NH2 ); 10,00 (m, H, NH+); 7,20 (m, 4H, H aromatico, hidroisoquinolina N); 4,00 3,85 (2m, 4H, H alifatico, CH2 inolina); 3,55-3,30 (m, 4H, H alifatico, CH alfa a morfolina quinolina); 3,10 (m, 2H, H alifatico, CH alfa a morfolina O); 5 (2m, 2H, H alifatico, CH2-tetrahidroisoquinolina)
-1 ; v aromatico C-H: 765 cm-1
til}carbamato de terc-butilo
oxilato de bencilo
(3S)-2-[(benciloxi)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-iang y col., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14,
(1H)-carboxilato de bencilo
mmol) en 350 ml de CH2Cl2 anhidro, a 0°C, se agregan ta a gota, cloruro de metanosulfonilo 3,1 ml (39 mmol). La urante 2 horas. La hidrolisis se lleva a cabo agregando CH2Ch. Las fases organicas se combinan y se lavan de NaCl saturada, una disolucion de NaHCO3 saturada y se secan sobre MgSO4 y se concentran a sequedad. diente de eter de petroleo/AcOEt), se obtiene el producto LC/MS: m/z = (M H)+ = 375
Paso C: (3S)-3-(cianometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-c A una solucion de 15,4 g del compuesto obtenido en el P g (449 mmol) de cianuro de sodio. El conjunto se calienta reaccion se diluye agregando acetato de etilo. La hidr NaHCO3. Despues de extraer nuevamente dos veces co con H2O, se secan sobre MgSO4 y se concentran a se sflice (hexano/AcOEt 7/3), se obtiene el producto esperad LC/MS: m/z = [M H]+ = 307,1
Paso D: (3S)-3-(2-aminoetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-A una solucion de 15,4 g del compuesto obtenido en e agrega, gota a gota, una solucion 1N de BH3-THF.
temperatura ambiente y luego se agita el conjunto dura lentamente una disolucion saturada de NH4Cl. Despues se combinan y se secan sobre MgSO4. Despues de con de una espuma, que se usa directamente sin purificacion Paso E: (3S)-3-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-3,4-dihi A una solucion de 15,6 g del compuesto obtenido en sucesivamente 13,2 g (60,36 mmol) de Boc2O en porcion catalftica. El conjunto se agita a temperatura ambiente agua y se extrae dos veces con CH2Ch. Las fases organi Despues de concentrar a sequedad y purificar por croma el producto esperado en forma de un aceite.
LC/MS: m/z = (M H)+ = 411
Paso F: {2-[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]etil}carb A una solucion de 10,4 g del compuesto obtenido en el P g (2,55 mmol) de Pd/C al 10%. El conjunto se desgas hidrogeno durante 16 horas. La mezcla de reaccion se fi en forma de un solido, que se recoge en una mezcla pe producto se obtiene en forma de un solido.
1H NMR: (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,1-6,98 (m, 4H, 3,85 (s, 2H, H alifatico, tetrahidroisoquinolina); 3,09 (q, 2 2,70 y 2,39 (2m, 2H, H alifatico, tetrahidroisoquinolina); 1,
1 IR: v: >NH: 3378, 3201 cm-1 (amina, amida); v: >C=O: 16
LC/MS: m/z = [M H]+ = 277
Preparacion 2f: Diclorhidrato de (3R)-3-[3-(morfolin-4-i Paso A: {(3S)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroiso El procedimiento es el mismo que el del Paso A de la Pre Paso B: 2-({(3R)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahi terc-butilo
A una suspension de 1 g de NaH (60%) (25,08 mmol) en de 3-morfolin-3-oxopropanoato de terc-butilo (21,81 m temperatura ambiente durante 1 hora y luego se anade conjunto se agita a 60°C durante 30 horas. Se anaden solucion resultante se extrae con diclorometano. La fas ilato de bencilo
(41,02 mmol) en 250 ml de DMSO anhidro se anaden 22 °C durante 12 horas. Se deja enfriar y luego la mezcla de se lleva a cabo utilizando una disolucion saturada de tato de etilo, las fases organicas se combinan, se lavan d. Despues de purificacion por cromatograffa en gel de orma de un aceite.
xilato de bencilo
o C (50,3 mmol) en 300 ml de THF anhidro, a 0°C, se ja que la mezcla de reaccion vuelva gradualmente a 4 horas. La mezcla de reaccion se hidroliza agregando traer dos veces con acetato de etilo, las fases organicas r a sequedad, el producto esperado se obtiene en forma siguiente etapa de proteccion.
quinolin-2(1H)-carboxilato de bencilo
aso D (50,3 mmol) en 670 ml de CH2Ch se anaden ml (100,6 mmol) de trietilamina y DMAP en una cantidad e 5 horas. La mezcla de reaccion se hidroliza luego con e combinan, se lavan con agua y se secan sobre MgSO4. fa en gel de sflice (gradiente heptano/AcOEt), se obtiene
de terc-butilo
(25,5 mmol) en 210 ml de MeOH anhidro se anaden 2,71 urante 30 minutos y luego se agita bajo atmosfera de concentra a sequedad. El producto esperado se obtiene Et2O (90/10), se tritura y se filtra. Despues de secado, el
atico, tetrahidroisoquinolina); 6,83 (m, 1H, C^NHBoc); 2NHBoc); 2,73 (m, 1H, H alifatico, tetrahidroisoquinolina); , 2H, H alifaticos); 1,38 (s, 9H, NHCOOtBu)
-1 (amida); v: >NH: 1524 cm-1 (amida); v: >C=O: 1168 cm"
pil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
lin-3-il}metil 4-metilbencenosulfonato
ion 1'.
quinolin-3-il}metil)-3- (morfolin-4-il)-3-oxopropanoato de
l de MTBE se agregan, gota a gota, una solucion de 5 g n 20 ml de MTBE anhidro. Esta suspension se agita a mpuesto obtenido en el Paso A en forma de polvo. El l de una disolucion saturada de cloruro de amonio. La anica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra a sequedad. Despues de purificacion por cromatograffa en el producto esperado en forma de un aceite.
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) 6 ppm: 7,63/7,59 (2d, 4,64/4,55/4,36/4,28 (2AB, 2 H), 4,25/4,11 (2m, 1 H), 3,81 2,32/2,31 (2s, 3 H), 1,88/1,79 (2m, 2 H), 1,39/1,38 (2s, 9 IR (ATR) cm-1: v: >C=O: 1731 (ester); v: >C=O: 1644 (a 746-709
Paso C: Acido 2-({(3R)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetr A una solucion de 9,5 g (17,97 mmol) del compuesto obt 20 ml de una solucion 4M de HCl en dioxano. El conjunt solucion se concentra a sequedad. Despues de secado, 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm: 12,75 (m, 1 H), 7,6 4,25/4,12 (2*m, 1 H), 3,9-3,3 (m, 9 H), 2,55 (d, 2 H), 2,3 ( R (ATR) cm' 1: v: -OH: 3500 a 2000; v : >C=O : 1727 (azid Paso D: 3-{(3R)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroi A una solucion de 7,80 g (16,51 mmol) del compuesto (19,83 mmol) de cloruro de sodio solido y luego, gota a g y la solucion se concentra a 3/4. La mezcla de reaccion disolucion saturada de cloruro de litio y luego con una di sobre MgSO4, se filtra y concentra a sequedad. Despu sflice (ciclohexano/acetato de etilo), se obtiene el product 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm: 7,65 (d, 2 H), 7,3 ( H), 3,5 (m, 4 H), 3,4 (2 m, 4 H), 2,6 (2 dd, 2 H), 2,35 (s, 3 IR (ATR) cm-1: v: >C=O: 1639; v: -SO2: 1331-1156; y: >C Paso E: (3R)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-[3-(moifolin-4-il)pr A una solucion de 6,0 g (14,0 mmol) del compuesto obte se anaden 1,06 g (28 mmol) de LAH en porciones dur durante 15 horas. Se anaden, gota a gota, 1,5 ml de agua 1,5 ml de una disolucion de hidroxido de sodio 5M y se MTBE y diclorometano. La suspension se filtra y el preci seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra a sequedad. gel de sflice (diclorometano/EtOH/NH4OH), se obtiene el 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm: 7,68 (d, 2 H), 7,3 3,55 (t, 4 H), 2,7/2,6 (ABx, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,25 (t, 4 H), IR (ATR) cm-1: v: -SO2: 1333-1158
Paso F: (3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidrois A una solucion de 1,50 g (3,62 mmol) del compuesto obt g (82,3 mmol), en porciones, de virutas de magnesio.
horas. Despues, la mezcla de reaccion se filtra, el solido sequedad. Despues de purificacion por cromatograffa en obtiene el producto esperado en forma de un aceite.
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm: 7,3 (d, 2 H), 7,1 (t (m, 1 H), 2,72/2,45 (dd, 2 H), 2,35 (t, 4 H), 2,25 (t, 2 H), IR (ATR) cm-1: v: >NH2+/NH+: 3500-2300; v: >C-O-C<: 11 Espectroscopfa de masas de alta resolucion (ESI -/FIA/ na sobre gel de sflice (diclorometano/MeOH), se obtiene
7,3/7,26 (2d, 2 H), 7,13 (m, 2 H), 7,09/6,97 (2t, 2 H), H), 3,73-3,48 (m, 4 H), 3,57-3,32 (m, 4 H), 2,51 (m, 2 H),
; v: -SO2: 1334-1156; v: >C-O-C<: 1115; y: >CHAr: 815­
oisoquinolin-3-il}metil)-3-(morfolin-4-il)-3-oxopropanoico en el Paso B en 40 ml de dioxano se anade, gota a gota, gita a temperatura ambiente durante 48 horas y luego la ucto esperado se obtiene en forma de un aceite.
2 H), 7,3 (2*d, 2 H), 7,1/6,95 (2*m, 4 H), 4,7-4,2 (d, 2 H), H), 1,8 (t, 2 H)
>C=O: 1634 (amida); v: -SO2: 1330-1155
nolin-3-il}-1-(morfolin-4-il)propan-1-ona
o en el Paso C en 100 ml de DMSO se anaden 1,16 g ml de agua. El conjunto se agita a 130°C durante 1 hora uye con diclorometano y se lava sucesivamente con una on saturada de NaCl. La fase organica se seca entonces purificacion por cromatograffa en columna sobre gel de rado en forma de un aceite.
), 7,15/7 (2 m, 4 H), 4,6 (d, 1 H), 4,25 ( d, 1 H), 4,2 (m, 1 3 ( m, 2 H), 1,5 (quad., 2 H)
815-675
,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
n el Paso D en 60 ml de MTBE y 14 ml de diclorometano, minutos. El conjunto se agita a temperatura ambiente agita durante 15 minutos. Luego se agregan, gota a gota, urante 15 minutos. La mezcla de reaccion se diluye con se lava con MTBE y diclorometano. La fase organica se ues de purificacion por cromatograffa en columna sobre cto esperado en forma de un aceite.
2 H), 7,1 (masivo, 4 H), 4,65/4,23 (AB, 2 H), 4,2 (m , 1 H), , 2 H), 1,4/1,3 (2m, 4 H)
lina
en el Paso E en 20 ml de metanol anhidro se agregan 2,0 junto se agita en presencia de ultrasonidos durante 96 va varias veces con metanol y el filtrado se concentra a na sobre gel de sflice (diclorometano/EtOH/NH4OH), se
, 7,1 (d t, 3 H), 7 (d, 2 H), 3,9 (s , 2 H), 3,55 (t, 4 H), 2,75 , 2 H), 1,45 (m, 2 H)
Bruto Formula: C16H24N2O
[M H]+ calculado: 261,1961
[M H]+ medido: 261,1959
Paso G: Diclorhidrato (3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4 La base libre obtenida en elPaso F se disuelve en un temperature ambiente se anade una solucion de HCl 1 minutos, despues de lo cual se anade dietil eter. El precipi al vacfo para obtener el producto.
Preparacion 2g: Diclorhidrato de N,N-dimetil-[(3S)-1,2,3 El procedimiento es como en el proceso de la Preparaci N,N-dimetilamina.
Preparacion 2h: Triclorhidrato de (3S)-3-[(4-metilpipera El procedimiento es como en el proceso de la Preparacio metilpiperazina y utilizando 4,5 equivalentes de una s salificacion).
Preparacion 3a: 4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-N-metilanil A una solucion de 3,69 g de 4-metilaminofenol (30 mmol) y contiene etanol al 1%, se anaden 5,88 g de cloruro temperatura ambiente. Despues de 30 minutos, la mezcla fase acuosa se extrae con 50 ml de diclorometano. Las sulfato de magnesio y luego se filtran y evaporan a cromatograffa sobre gel de sflice (hexano/acetato de etil aceite.
Preparacion 3b: 4-(benciloxi)-N-fenilanilina
Se anadio bromuro de bencilo (1,79 ml, 15,08 mmol) a carbonato de cesio (5,58 g, 1,25 equiv.) y yoduro de potasi La mezcla se agito y calento a 50°C durante 1,25 h. D bromuro de bencilo (0,2 eq) y carbonato de cesio (0,2 eq) se dejo enfriar a temperatura ambiente, luego se diluyo co El residuo se purifico por cromatograffa flash (Combifla gradiente de acetato de etilo al 0-20% en hexano, para pro LC/MS (C19H)7NO) 276 [M H]+; RT 1,48 (Metodo B)
Preparacion 3c: 4-(benciloxi)-N-etilanilina
Paso A: N-[4-(benciloxi)fenil]carbamato de terc-butilo
A una mezcla de N-(4-hidroxifonil)carbamato de terc-butil en DMF (400 ml) se le anadio bromuro de bencilo (22,48 g reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente y se anad blanco. Se anadio mas agua (500 ml) y la suspension res por filtracion, se lavo con agua y se seco al vacfo. Este m seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a vacfo p forma de un solido cristalino blanco.
LC/MS (C18H21NO3) 200 [M-Boc H]+; RT 1,45 (Metodo B) Paso B: N-[4-(benciloxi)fenil]-N-etilcarbamato de terc-butilo A una solucion enfriada del compuesto obtenido en el Pa sodio (1,34 g, 33,4 mmol) en porciones, y la mezcla result 33,4 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente La reaccion se enfrio, se detuvo con agua y se extrajo con ahidroisoquinolina
men mfnimo de diclorometano. A la solucion agitada a dietil eter (3 equiv.). La reaccion se agita durante 15 resultante se filtra, se lava con dietil eter y luego se seca
trahidroisoquinolin-3-ilmetil]amina
a, reemplazando la morfolina utilizada en el Paso A por
-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
reemplazando la morfolina utilizada en el Paso A por 1-n de HCl 1M en dietil eter en el Paso D (etapa de
0 g de imidazol (47 mmol) en 65 ml de diclorometano que erc-butil-dimetilsililo (39 mmol) con agitacion rapida a ierte en 160 ml de agua. La fase organica se separa y la s organicas combinadas se secan posteriormente sobre edad. El producto bruto asf obtenido se purifica por 0: 1) para dar el producto (6,2 g, 87%) en forma de un
mezcla de 4-hidroxidifenilamina (2,54 g, 13,71 mmol), 83 mg, 0,1 eq.) en acetona (20 ml).
es de este tiempo, se anadio una porcion adicional de mezcla se calento durante 45 min. La mezcla de reaccion etato de etilo, se filtro y el disolvente se elimino al vacfo.
120 g de columna de sflice SilaSep), eluyendo con un ionar el producto deseado en forma de un solido.
g, 0,12 mol) y carbonato de potasio (24,77 g, 0,18 mol) 3 mmol) y la reaccion se calento a 50°C durante 16 h. La gua (100 ml), lo que provoco la precipitacion de un solido te se agito durante 30 minutos. El material solido se aislo ial solido se disolvio luego en diclorometano (250 ml), se roporcionar el material deseado (32,05 g, 0,11 mmol) en
(5 g, 16,7 mmol) en THF (50 ml) se le anadio hidruro de se agito durante 40 min. Se anadio yodoetano (2,69 ml, ante 1 h y luego a 40°C durante aproximadamente 16 h. tato de etilo. La fase organica se lavo sucesivamente con una disolucion acuosa de tiosulfato de sodio, una disol organico se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y s por cromatograffa (CombiFlash Rf, 80 g de cartucho de s acetato de etilo en isohexano para proporcionar el produc LC/MS (C20H25NO3) 228 [M-Boc H]+; RT 1,52 (Metodo Paso C: 4-(benciloxi)-N-etilanilina
A una solucion del compuesto obtenido en el Paso B (5,3 trifluoroacetico (5 ml) y la mezcla se agito a temperatura agua y se basifico con hidroxido sodico acuoso 1M. El ex concentro al vado y luego se adsorbio en Isolute y se p sflice RediSep™) eluyendo en un gradiente de isohexan producto en forma de un aceite amarillo (3,24 g, 14,25 m LC/MS (C15H17NO) 228 [M+H]+; RT 1,03 (Method B)
Preparacion 3d: 4-(benciloxi)-N-propilanilina
El procedimiento es como en la Preparacion 3c, reempla LC/MS (C16H19NO) 242 [M H]+; RT 1,21 (Metodo B)
Preparacion 3e: 4-(benciloxi)-N-butilanilina
El procedimiento es como en la Preparacion 3c, reempla LC/MS (C17H21NO) 256 [M H]+; RT 1,56 (Metodo B)
Preparacion 3f: 4-({4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]fenil}a Paso A: 4-bromo-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
Se anade gota a gota una solucion de bromo (6,58 ml, 0, goteo a una solucion de 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitril agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezc de agua. El solido formado se filtra y se enjuaga con organica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato d esperado en forma de un solido.
1H RMN (CDCla) 6 ppm: 2,25 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 6,74 Paso B: 4-({4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]fenil}amino)-1,5-di Una solucion del compuesto de la etapa anterior (1,5 mmol), terc-butoxido de sodio (1,45 g, 15,06 mmol) y 2-en tolueno (20 ml) se purga con nitrogeno. Se agrega tr mezcla de reaccion se calienta a 90°C hasta que la calentamiento y se deja que la mezcla vuelva a temper con acetato de etilo (3 x 75 ml). Las fases organicas c producto bruto se absorbe en gel de sflice y se purifica acetato de etilo y heptano (0 a 30%). El producto asf ob precipitar con agitacion a temperatura ambiente y luego en el filtrado para dar el compuesto esperado en forma d 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 ppm: 0,15 (s, 6 H), 0,97 (s, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,64 (s, 1 H), 6,66 (d, J = 8,7 Hz, 2 H)
3C RMN (100 MHz, CDCls ) 6 ppm: 4,34, 9,72 , 18,30, 131,23, 141,54, 148,27
MS (ESI+): [M H]+ medido: 342,3
acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera. El extracto entro a vado, y luego se adsorbio en Isolute y se purifico ediSep™) eluyendo en un gradiente de isohexano a 15% eado (5,37 g, 16,4 mmol).
6,4 mmol, 1 eq) en diclorometano (50 ml) se anadio acido nte durante 2 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con organico se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro, se por cromatograffa (CombiFlash Rf, 40 g de cartucho de % de acetato de etilo en isohexano para proporcionar el
el yodoetano usado en el Paso B por 1-yodopropano.
el yodoetano usado en el Paso B por 1-yodobutano.
1,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
l) en acido acetico (60 ml) con la ayuda de un embudo de ,0 g, 0,12 mol) en acido acetico (300 ml). El conjunto se reaccion se vierte luego en un vaso que contiene 300 ml Luego se disuelve en diclorometano (300 ml) y la fase io, se filtra y se concentra al vado para dar el producto
)
H-pirrol-2-carbonitrilo
3 mmol), 4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]anilina (2,02 g, 9,04 -butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (0,13 g, 0,30 mmol) encilidenacetona)- dipaladio (0) (0,28 g, 0,30 mmol) y la ion se completa (controlada por TLC). Se detiene el mbiente. Se agrega agua (75 ml) y la mezcla se extrae adas se lavan con salmuera y luego se concentran. El omatograffa flash sobre gel de sflice con una mezcla de se disuelve mientras esta caliente en heptano y se deja El solido se separa por filtracion y la operacion se repite olido.
2,13 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 4,68 (ancho, S, 1 H), 6,49 (d,
32,94, 101,27, 114,37, 114,70, 116,41, 120,73, 124,52, Preparacion 4a: N-[4-(benciloxi)fenil]-N-metil-3-(tet carboxamida
Paso A: Acido 1-formilpiperidin-2-carboxilico
A una mezcla de acido DL-pipecolinico (33,45 g, 259 m gota anhfdrido acetico (171 ml, 1,81 mol) durante aproxi a temperatura ambiente, se agita durante aproximadame Se agrega agua (250 ml), la mezcla se agita durante 10 evapora al vacfo (3 x 50 ml) para eliminar azeotropicame diclorometano (60 ml), se filtra a traves de una frita hi producto como un aceite.
Paso B: 5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxilato de metilo A una solucion en agitacion de acido pipecolfnico formilad (100 ml) se anade cloruro de tosilo (17,69 g, 92,8 mm Luego se agrega gota a gota trietilamina (23,52 ml, 168, antes de calentar a reflujo. Despues de 3 horas, la reacc adicional de metil-alfa-cloroacrilato (6,0 ml, 59,1 mmol) mmol) y la reaccion se calienta a reflujo durante aprox. ambiente, se reparte entre diclorometano y HCl 1M, se f fase organica se lava secuencialmente con HCl 1N, una organico se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y purifica por cromatograffa (CombiFlash Rf, 220 g de isohexano a 30% de acetato de etilo en isohexano para o LC/MS (C10H13NO2) 180 [M H]+; RT 1,13 (Metodo B)
Paso C: Acido 5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxflico
A una solucion del ester obtenido en el Paso B (2 g, 11,2 mg, 22,3 mmol) en agua (15 ml) y la reaccion se agita agua, se acidifica a pH 2 con HCl 2m y el precipitado res obtener el producto en forma de polvo.
LC/MS (C9H11NO2) 166 [M H]+; RT 1,72 (Metodo A)
Paso D: N-[4-(benciloxi)fenil]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroind El acido obtenido en el Paso C (1 g, 6,05 mmol) se azeot diclorometano anhidro (50 ml). Se enfrfa a -10°C bajo diclorometano, 3 ml, 6,05 mmol) y se agita durante una h una solucion de piridina (0,73 ml, 9,08 mmol) y 4-(bencil la mezcla de reaccion a -10°C y se deja calentar a tempe despues de 4 horas y la agitacion se mantiene a temper carga en una columna de sflice precargada y se purifica para proporcionar el producto deseado en forma de polvo. LC/MS (C23H24N2O2) 361 [M H]+; RT 2,68 (Metodo A)
Paso E: N-[4-(benciloxi)fenil]-3-bromo-N-metil-5,6,7,8-tetr A una solucion del compuesto obtenido en el Paso D (3, bajo nitrogeno, se agrega N-bromosuccinimida (1 eq) en reaccion se deja calentar a temperatura ambiente, luego tiosulfato de sodio al 10%, una disolucion de bicarbon posteriormente sobre sulfato de magnesio, se filtra y cromatograffa sobre gel de sflice en un gradiente de isoh y se filtra para obtener un polvo.
LC/MS (C2aH2sN2O2Br) 439 [M H]+; RT 2,74 (Metodo A) Paso F: N-[4-(benciloxi)fenil]-N-metil-3-(tetrametil-1,3,2-di til-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-
n acido formico (250 ml) enfriada a 0°C se agrega gota a ente 60 minutos. La mezcla de reaccion se deja calentar 6 horas y luego se enfrfa en un bano de agua con hielo. tos y luego se concentra al vacfo. Se anade tolueno y se agua y el acido acetico, y luego el residuo se disuelve en a y el filtrado se evapora al vacfo para proporcionar el
tenida en el Paso A (13,26 g, 84,48 mmol) en dicloroetano espues metil-alfa-cloroacrilato (15,4 ml, 151,86). mmol). mol). La mezcla de reaccion se agita durante 10 minutos, e enfrfa a temperatura ambiente y se agrega una porcion do de la adicion gota a gota de trietilamina (11 ml, 78,9 h. La mezcla de reaccion se deja enfriar a temperatura traves de una capa de celite y se separan las fases. La ucion saturada de NaHCO3 y luego salmuera. El extracto ncentra al vacfo y luego se adsorbe en gel de sflice y se ho de sflice RediSep™) eluyendo en un gradiente de r un aceite.
) en dioxano (15 ml) se agrega una solucion de LiOH (936 °C durante 5 horas. La reaccion se enfrfa, se diluye con se filtra y se lava con agua y luego se seca al vacfo para
-1-carboxamida
con un volumen mfnimo de tolueno y luego se disuelve en eno y se agrega gota a gota cloruro de oxalilo (2M en anteniendo la temperatura a -10°C. Se anade gota a gota -metilanilina (1,42 g, 6,7 mmol) en diclorometano (3 ml) a ambiente. Se agrega piridina adicional (0,24 ml, 3 mmol) ambiente durante aprox. 16 h. La mezcla de reaccion se gradiente de isohexano a 40% acetato de etilo/isohexano
indolizin-1 -carboxamida
9,68 mmol) en tetrahidrofurano (35 ml), enfriada a -78°C iones y la mezcla resultante se agita durante 1 hora. La iluye con acetato de etilo y se lava con una disolucion de e sodio saturada y salmuera. La fase organica se seca concentra al vacfo. El producto bruto se purifica por a 1:1 acetato de etilo/isohexano, luego se tritura con eter
rolan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamidaA una solucion del bromuro obtenido en el Paso E (6,47 78°C, se agrega una solucion de n-butil-litio en hexanos ( Despues de otros 15 minutos, se agrega gota a gota 2-i mmol) y se continua la agitacion durante 15 minutos. La una disolucion saturada de cloruro de amonio y luego se se reparte entre agua y acetato de etilo y las fases se saturada de NaCl, luego se seca sobre sulfato de magne solido. El solido se tritura luego con dietil eter, se filtra, producto en forma de polvo.
LC/MS (C29H35BN2O4) 487 [M H]+; RT 1,59 (Metodo B) Preparacion 4b: N-[4-(benciloxi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-(t Paso A: 1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
A una solucion enfriada de 2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato en aceite mineral (2,61 g, 65,28 mmol) y la mezcla res yoduro de metilo (4,07 ml, 65,28 mmol) y se agita durant de agua (20 ml) y luego se extrae con acetato de etilo ( con una disolucion de tiosulfato acuoso al 10% y salmu concentran. El producto crudo se recoge en diclorometan g de sflice, Hex a 20% de EtOAc / Hex) para producir el p LC/MS (C9H13NO2) 168 [M H]+; RT 1,11 (Metodo B)
Paso B: Acido 1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxflico
A una solucion del producto del Paso A (5,3 g, 31,7 m mmol) en agua (60 ml) y la reaccion se agita a 100°C d ambiente, se diluye con agua y se acidifica con HCl 2M. proporcionar el producto deseado. El filtrado se extrae c sulfato de magnesio, se filtran y concentran para obtener LC/MS (C7H9NO2) no ionizacion; RT 0,71 (Metodo B)
Paso C: N-[4-(benciloxi)fenil]-N,1,2-trimetil-1H-pirrol-3-car El acido obtenido en el Paso B (1 g, 7,19 mmol) se dis trimetil-1-propenilamina (1,15 g, 8,62 mmol) ) y se agi concentra a un aceite, que se vuelve a disolver en t metilanilina (1,84 g, 8,62 mmol) en tolueno (10 ml) y la m se deja enfriar a temperatura ambiente y se deja reposar acetato de etilo y agua, se separa y los extractos organic filtran y concentran. El producto crudo se purifica en Co producto deseado como un solido.
LC/MS (C21H22N2O2) 335 [M H]+; RT 1,33 (Metodo B)
Paso D: N-[4-(benciloxi)fenil]-5-bromo-N,1,2-trimetil-1H-pir El producto del Paso C (1,74 g, 5,19 mmol) se disuelv bromosuccinimida (924 mg, 5,19 mmol) en porciones h mezcla de reaccion se deja calentar a temperatura ambi con una disolucion de tiosulfato de sodio al 10%, una extractos organicos se secan sobre sulfato de magne diclorometano, se carga en Isolute y se purifica en C proporcionar el producto como un solido.
LC/MS (C21H21N2O2BO 413 [M H]+; RT 1,42 (Metodo B) Paso E: N-[4-(benciloxi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-(tetrametil-1, El bromuro del Paso D (1,74 g, 4,21 mmol) y 2-isopropox combinan y disuelven en THF anhidro (20 ml). La mezcla 73 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (83 ml), enfriada a -, 7,47 ml, 16,20 mmol) gota a gota durante unos 20 min. pil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (3,61 ml, 17,67 a de reaccion se inactiva a -78°C por adicion de 20 ml de calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion ran. La fase organica se lava con agua, una disolucion e filtra y el filtrado se concentra al vacfo hasta obtener un va con eter frfo y se seca al vacfo para proporcionar el
etil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
32,64 mmol) en THF (50 ml) se anade un 60% de NaH e se agita a 0°C durante 40 minutos. Luego se agrega ora. La reaccion se interrumpe por la adicion gota a gota x 2). Los extractos organicos se lavan secuencialmente ego se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se carga en Isolute para la purificacion en CombiFlash (120 to deseado como un aceite.
n 1,4-dioxano (60 ml) se anade LiOH 1M (2,66 g, 63,4 e aprox. 16 h. La reaccion se deja enfriar a temperatura ecipitado resultante se recoge por filtracion al vacfo para etato de etilo y los extractos organicos se secan sobre ltivo adicional del producto deseado.
ida
en diclorometano (20 ml) y se le agrega 1-cloro-N,N,2-temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se o (50 ml). Se agrega una solucion de 4-(benciloxi)-N-resultante se agita a reflujo durante 2 horas. La reaccion nte aproximadamente 16 h. La reaccion se reparte entre lavan con agua, se secan sobre sulfato de magnesio, se sh (80 g de sflice, Hex a 60% de EtOAc) para obtener el
-carboxamida
THF (20 ml) y se enfrfa a -78°C. Luego se agrega N-completar la adicion y se agita durante 15 minutos. La se diluye con acetato de etilo y se lava secuencialmente cion de bicarbonato de sodio saturada y salmuera. Los e filtran y concentran. El material bruto se recoge en lash (80 g de sflice, Hex a 70% de EtOAc/Hex) para
oxaborolan-2-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,94 g, 5,05 mmol) se eaccion se enfrfa a - 78°C bajo nitrogeno, seguidamente se anade gota a gota n-BuLi 2M (2,13 ml, 4,25 mmol) d disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio y se d etilo y luego se lava con agua y despues con salmuera. L filtran y concentran hasta obtener un aceite, que se soli producen el producto deseado.
LC/MS (C27H33BN2O4) 461 [M H]+; RT 1,51 (Metodo B) Preparacion 4c: N,1,2-trimetM-N-fenil-5-(tetrametM-1,3, El procedimiento es como en la Preparacion 4b, reempla metilanilina.
LC/MS (C20H27BN2O3) 355 [M H]+; RT 1,39 (Metodo B) Preparacion 4d: N,N-dibutil-1,2-dimetil-5-(tetrametil-1, El procedimiento es como en la Preparacion 4b, reempla dibutilamina.
LC/MS (C21H37BN2O3) 377 [M H]+; RT 1,55 (Metodo B) Preparacion 4e: N-{4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]fenil}-N tetrahidroindolizin-1-carboxamida
El procedimiento es como en la Preparacion 4a, reemp [(terc-butildimetilsilil)oxi]-N-metilanilina de la Preparacion Preparacion 4f: N-[4-(benciloxi)fenil]-N-fenil-3-(tetr carboxamida
El procedimiento es como en la Preparacion 4a, reemp (benciloxi)-N-fenilanilina de la Preparacion 3b.
Preparacion 4g: N-[4-(benciloxi)fenil]-N-etil-1,2-dimetil carboxamida
El procedimiento es como en la Preparacion 4b, reempla 4-(benciloxi)-N-etilanilina de la Preparacion 3c.
LC/MS (C28H35BN2O4) 475 [M H]+; RT 1,49 (Metodo B) Preparacion 4h: N-[4-(benciloxi)fenil]-1,2-dimetil-N-pr carboxamida
El procedimiento es como en la Preparacion 4b, reempla 4-(benciloxi)-N-propilanilina de la Preparacion 3d.
LC/MS (C29H37BN2O4) 489 [M H]+; RT 1,57 (Metodo B) Preparacion 4i: N-[4-(benciloxi)fenil]-N-butil-1,2-dimeti carboxamida
El procedimiento es como en la Preparacion 4b, reempla 4-(benciloxi)-N-butilanilina de la Preparacion 3e.
LC/MS (C30H39BN2O4) 503 [M H]+; RT 1,55 (Metodo B) Preparacion 5a: Acido 6-(1-{[4-(benciloxi)fenil](metil)c butoxi)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-carbox Paso A: 2-terc-butil 7-metil 6-(1-{[4-(benciloxi)f tetrahidroisoquinolin-2,7-dicarboxilato
te 50 minutos. La reaccion se detiene por adicion de una calentar a temperatura ambiente, se diluye en acetato de xtractos organicos se secan sobre sulfato de magnesio, se a al agregar eter. La re-evaporacion y el secado al vacfo
oxaborolan-2-N)-1H-pirrol-3-carboxamida
o la 4-(benciloxi)-N-metilanilina usada en el Paso C por N-
dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
do la 4-(benciloxi)-N-metilanilina utilizada en el Paso C por
til-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6,7,8-
ndo la 4-(benciloxi)-N-metilanilina en el Paso D por la 4-
etil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-
ndo la 4-(benciloxi)-N-metilanilina en el Paso D por la 4-
tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-3-
do la 4-(benciloxi)-N-metilanilina usada en el Paso C por la
5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-3-
do la 4-(benciloxi)-N-metilanilina usada en el Paso C por la
(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-3-
do la 4-(benciloxi)-N-metilanilina usada en el Paso C por la
amoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-2-[(terco
l](metil)carbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il) 1,2,3,4-El ester borico obtenido en la Preparacion 4a (1,22 g, 2,5 mmol) se suspenden en 15 ml de N,N-dimetilformamida a minutos. Se anade Cs2CO3 (1,63 g, 5 mmol) y bis(di-ter 0,13 mmol) y la mezcla resultante se sella y calienta in mezcla de reaccion se concentra y redisuelve en acet magnesio, se filtra y concentra. El producto bruto se pu diclorometano a metanol al 20%/diclorometano) para pro LC/MS (C39H43N3O6) 650 [M H]+; RT 1,54 (Metodo B)
Paso B: Acido 6-(1-{[4-(benciloxi)fenil](metil)carbamoil} tetrahidroisoquinolin-7-carboxflico
A una solucion del ester obtenido en el Paso A (730 m LiOH (94 mg, 2,24 mmol) en agua (5 ml). A continuacion, Se anaden otros 94 mg de LiOH (2,24 mmol) en agua ( mezcla se enfrfa, se diluye con agua y se acidifica a pH durante 30 minutos y luego se filtra, se lava con agua frfa LC/MS (C38H41N3O6) 636 [M H]+; RT 1,46 (Metodo B)
Preparacion 5b: 2-tert-butil 7-litio 6-(4-{[4-(benciloxi)fe tetrahidroisoquinolin-2,7-dicarboxilato
Paso A: 2-terc-butil 7-metil 6-(4-{[4-(b tetrahidroisoquinolin-2,7-dicarboxilato
El ester boronico de la Preparacion 4b (1 g, 1,7 mmol) disuelven en DMF (20 ml) y se desgasifican (burbujeo d (1,3 g, 4,04 mmol) y bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil resultante se calienta inmediatamente en el microondas a disuelve en acetato de etilo, se lava con salmuera, lueg material crudo se recoge en diclorometano, se carga en I de EtOAc/Hex) para obtener el producto en forma de esp LC/MS (C37H41N3O6) 624 [M H]+; RT 1,55 (Metodo B)
Paso B: 2-tert-butil 7-litio 6-(4-{[4-(benziloxi)fenil](metil)c 2.7- dicarboxilato
A una solucion del ester obtenido en el Paso A (2,17 g, 3 de LiOH (2M; 3,48 ml, 6,96 mmol) y la mezcla resulta reaccion se deja enfriar a temperatura ambiente y los s obtener el producto deseado como un solido.
LC/MS (C36H39N3O6) 610 [M H]+; RT 1,47 (Metodo B)
Preparacion 5c: Acido 2-[(terc-butoxi)carbonil]-6-{1,5-tetrahidroisoquinolin-7 -carboxflico
Paso A: 2-terc-butil 7-metil 6-{1,5-dimetil-4-[metil dicarboxilato
El procedimiento es como en el Paso A del Procedimi (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-3-carboxamid Paso B: Acido 2-[(terc-butoxi)carbonil]-6-{1,5-dimetil-4-[ 7-carboxflico
El procedimiento es como en el Paso B del Proc (benciloxi)fenil](metil)carbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin producto del Paso A.
Preparacion 5d: 2-terc-butil 7-litio 6-[4-(dibutilcarba 2.7- dicarboxilato
ol) y el triflato obtenido en la Preparacion 1b (1,1 g, 2,50 a y la mezcla se desgasifica (burbujeo con N2) durante 45 l(4-dimetilaminofenil)-fosfina)dicloro-paladio (II) (88,5 mg, tamente en microondas a 130°C durante 30 minutos. La etilo, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de por cromatograffa flash en CombiFlash (120 g de sflice, nar el producto deseado.
,8-tetrahidroindolizin-3-il)-2-[(terc-butoxi)carbonil]-1,2,3,4-
2 mmol) en dioxano (10 ml) se anade una disolucion de ccion se calienta a 90°C durante aproximadamente 16 h. y se agita durante 1 hora para completar la reaccion. La HCl acuoso diluido. El precipitado que se forma se agita seca al vacfo para obtener el producto deseado.
etil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-1,2,3,4-
xi)fenil](metil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-1,2,3,4-
nonaflato de la Preparacion la (0,94 g, 2,04 mmol) se geno) durante 20 minutos. Se anade carbonato de cesio a)dicloro-paladio (II) (60 mg, 0,085 mmol) y la mezcla C durante 30 minutos. El DMF se evapora y el residuo se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y concentra. El y se purifica en CombiFlash (120 g de sflice, Hex a 70%
oil}-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-
mol) en dioxano (20 ml) se anade una disolucion acuosa e calienta. a reflujo durante aprox. 16 h. La mezcla de se eliminan por filtracion. La solucion se concentra para
il-4-[metil(fenil)-carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-1,2,3,4-
carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2,7-
b, reemplazando la N-[4-(benciloxi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-el producto del Procedimiento 4c.
enil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-
nto 5a, reemplazando el 2-terc-butil 7-metil 6-(1-{[4-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2,7-dicarboxilato por el
1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-El procedimiento es como en la Preparacion 5b, reempl dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-3-carboxamida por el product Preparacion 5e: Acido 2-[(terc-butoxi)carbonil]-6-{1-[ 3-il}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-carboxflico
Paso A: 6-[1-({4-[terc-butildimetilsilil)oxi]fenil}(metil)carba tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato de terc-butilo
El triflato de la Preparacion 1c (610 mg, 1,49 mmol), carbonato potasico (412 mg, 2,98 mmol) se disuelven e 15 min. A esto se anade tetraquis(trifenilfosfina)-paladi ambiente durante 45 min. La reaccion se diluye con ac extractos organicos se secan sobre sulfato de magne obtenido se purifica en CombiFlash (40 g de sflice; isohe LC/MS (C37H49N3O5Si) 644 [M H]+; RT 1,71 (Metodo B) Paso B: 2-terc-butil 7-metil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carb tetrahidroisoquinolin-2,7-dicarboxilato
El procedimiento es como en el Paso B de la Preparaci hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato de t carboxilato de terc-butilo por 6-[1-({4-[(terc-butildimetil formil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato de terc-45°C durante 24 h para facilitar la finalizacion de la desilil Paso C: Acido 2-[(terc-butoxi)carbonil]-6-{1-[(4-hidroxifeni tetrahidroisoquinolin-7-carboxflico
El procedimiento es como en el Paso B de la Pr (benciloxi)fenil](metil)carbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizi butil 7-metil 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-dicarboxilato.
Preparacion 5f: 2-terc-butil 7-litio 6-(4-{[4-(ben tetrahidroisoquinolin-2,7-dicarboxilato
El procedimiento es como en la Preparacion 5b, reempl dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-3-carboxamida por el product LC/MS (C37H41N3O6) 624 [M H]+; RT 1,50 (Metodo B)
Preparacion 5g: 2-terc-butil 7-litio 6-(4-{[4-(bencil tetrahidroisoquinolin-2,7-dicarboxilato
El procedimiento es como en la Preparacion 5b, reempl dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-3-carboxamida por el product LC/MS (C38H43N3O6) 638 [M H]+; RT 1,54 (Metodo B)
Preparacion 6aa: N-[4-(benciloxi)fenil]-N-metil-3-{7-[(3 carbonil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetr trifluoroacetico
Paso A: 6-(1-{[4-(benciloxi)fenil](metil)carbamoil}-5,6 tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquin A una solucion del acido obtenido en la Preparacion 5a trietilamina (0,13 ml, 0,96 mmol), HBTU (91 mg, 0,24 tetrahidroisoquinolina obtenido en la Preparacion 2a (72 durante 15 minutos y luego se diluye con agua, agitando acetato de etilo y el extracto organico se seca sobre s purifica en CombiFlash (12 g de sflice, diclorometano a obtener el producto en forma de un solido vftreo.
o la N-[4-(benciloxi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-(tetrametil-1,2,3-Procedimiento 4d.
roxifenil)(metil)-carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-
,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il]-7-formil-1,2,3,4-
er borico de la Preparacion 4e (910 mg, 1,79 mmol) y /agua y se desgasifican (burbujeo de nitrogeno) durante (5 mol%) y la mezcla resultante se agita a temperatura de etilo, se lava con agua y luego con salmuera, y los se evaporan a presion reducida. El producto bruto asf acetato de etilo), proporcionando el producto deseado.
]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-1,2,3,4-
reemplazando la mezcla de isomeros 2:1 de 7-formil-6-tilo y 5-formil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-xi]fenil}(metil)-carbamoil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il]-7-La reaccion se calento a una temperatura externa de parcial observada.
il)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-1,2,3,4-
cion 5a, reemplazando el 2-terc-butil 7-metil 6-(1-{[4-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2,7-dicarboxilato por 2-terc-,8-tetrahidroindolizin-3-il}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2,7-
i)fenil](etil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-1,2,3,4-
o la N-[4-(benciloxi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-(tetrametil-1,3,2-Procedimiento 4g.
nil](propil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirroI-2-il)-1,2,3,4-
o la N-[4-(benciloxi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-(tetrametil-1,3,2-Procedimiento 4h.
morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-indolizin-1-carboxamida, sal de acido bis-
trahidroindolizin-3-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-carboxilato de terc-butilo
g, 0,24 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se anade l) y el diclorhidrato de (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-,24 mmol). La reaccion se agita a temperatura ambiente uspension resultante. El producto se extrae entonces con de magnesio, se filtra y concentra. El material crudo se nol al 4%/diclorometano) y luego se seca al vacfo para LC/MS (C52H59N5O6) 850 [M H]+; RT 1,49 (Metodo B)
Paso B: N-[4-(benciloxi)fenil]-N-metil-3-{7-[(3S)-3-(morfoli tetrahidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carb El material protegido con Boc obtenido en el Paso A (1 anade acido trifluoroacetico (1 ml). La reaccion se mantie concentra al vacfo. El residuo se tritura en dietil eter para LC/MS (C47H51N5O4) 750 [M H]+; RT 1,10 (Metodo B)
Preparacion 6ab: N-[4-(benciloxi)fenil]-N-metil-3-{7-[( tetrahidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1 Paso A: 6-(1-{[4-(benciloxi)fenil](metil)carbamoil}-5,6,7,8-t carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato de ter A una solucion agitada del acido obtenido de la Prep diisopropiletilamina (0,47 ml, 2,72 mmol) y la (3R)-3-met 1,43 mmol), seguido de HBTU (516 mg, 1,36 mmol). La extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos se salmuera, luego se secaron sobre sulfato de magnesi diclorometano, se cargo en Isolute y se purifico en Co etilo) para proporcionar el producto deseado en forma de LC/MS (C48H52N4O5) 765 [M H]+; RT 1,62 (Metodo B)
Paso B: N-[4-(benciloxi)fenil]-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1, tetrahidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-car El producto protegido con Boc del Paso A (0,90 g, 1,18 ml). La reaccion se agito durante 1 h, luego el disolvente a alto vacfo. La adicion de eter al aceite resultante prov min, luego se enfrio, se filtro y lavo con eter frfo para p proporciono un producto solido adicional. Los solidos co LC/MS (C43H44N4O3) 665 [M H]+; RT 1,24 (Metodo B)
Preparacion 6ba: N-[4-(benciloxi)fenil]-N,1,2-trimetil-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il}-1H-pirrol Paso A: 6-(4-{[4- (benciloxi)fenil](metil)carbamoi tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquin La sal de litio de la Preparacion 5b (1,07 g, 1,74 mmol) s mmol), HBTU (660 mg, 1,74 mmol) y el diclorhidrato de ( en la Preparacion 2a (0,58 g, 1,91 mmol) y la mezcla res reaccion se diluye con agua y se extrae con acetato de e filtra y concentra. El material bruto se recoge en diclorom sflice, diclorometano a MeOH al 5%/diclorometano) para LC/MS (C50H57N5O6) 824 [M H]+; RT 1,44 (Metodo B)
Paso B: N-[4-(benciloxi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-{7-[(3S)-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-6-il}-1H-pirrol-3-carboxami El producto protegido con Boc del Paso A (705 mg, 0, trifluoroacetico (1,33 ml). La mezcla resultante se agita reaccion se concentra al vacfo y el residuo se tritura co vacfo para producir el producto deseado.
LC/MS (C45H49N5O4) 724 [M H]+; RT 1,07 (Metodo B)
Preparacion 6bb: N-[4-(benciloxi)fenil]-N,1,2-trimeti 1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-6-il}-1H-pirrol-3-carbox etil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-ida, sal de acido bis-trifluoroacetico
0,2 mmol) se disuelve en diclorometano (10 ml) y se le itando durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se rcionar un precipitado, que se filtra y seca al vacfo.
-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-oxamida, sal de acido trifluoroacetico
drolizin-3-il)-7-[(3R)-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-o
n 5a (0,87 g, 1,36 mmol) en DMF (10 ml) se anadio 3,4-tetrahidroisoquinolina de la Preparacion 2b (210 mg, ion se agito durante 1 h, luego se diluyo con agua y se on secuencialmente con bicarbonato de sodio acuoso y evaporaron al vacfo. El producto bruto se recogio en sh (40 g de sflice, gradiente de isohexano a acetato de a.
etrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-ida; sal de acido trifluoroacetico
se disolvio en diclorometano (10 ml) y se anadio TFA (1 ino a presion reducida y el disolvente residual se elimino solidificacion del aceite. La mezcla se agito durante 45 ionar el producto deseado. La concentracion del filtrado os se secaron al vacfo para proporcionar el producto.
3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinboxamida; sal de acido bis-trifluoroacetico
dimetil-1H-pirrol-2-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-arboxilato de terc-butilo
ge en DMF (10 ml) y se agrega trietilamina (0,97 ml, 6,96 (morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina obtenido se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente. La extracto organico se seca sobre sulfato de magnesio, se se carga en Isolute y se purifica en CombiFlash (40 g de r el producto deseado.
rfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-de acido bis-trifluoroacetico
mol) se disuelve en diclorometano y se le anade acido peratura ambiente durante aproximadamente 16 h. La para proporcionar un precipitado, que se filtra y seca al
[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-, sal de acido trifluoroacetico
El procedimiento es como en la Preparacion 6ba, reem tetrahidroisoquinolina en el Paso A por la (3R)-3-metil-1,2 LC/MS (C41H42N4O3) 639 [M H]+; RT 1,18 (Metodo B)
Preparacion 6bc: N-[4-(benciloxi) tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-iso trifluoroacetico
El procedimiento es como en la Preparacion 6ba, reem tetrahidroisoquinolina del Paso A por el diclorhidrat obtenido de la Preparacion 2d.
LC/MS (C46H51N5O4) 738 [M H]+; RT 1,07 (Metodo B)
Preparacion 6bd: N-[4-(benciloxi)fenil]-N,1,2-trimetil-5 tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroiso El procedimiento es como en la Preparacion 6ba, reem tetrahidroisoquinolina del Paso A por el diclorhidrato de ( Preparacion 2f. El intermedio se aislo como base libre.
LC/MS (C47H53N5O4) 752 [M H]+; RT 1,03 (Metodo B)
Preparacion 6be: N-[4-(benciloxi)fenil]-5-{7-[(3S)-3-[(di 1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-6-il}-N,1,2-trimetil-1H-pi El procedimiento es como en la Preparacion 6ba, reem tetrahidroisoquinolina del Paso A por el diclorhidrato de Preparacion 2g.
LC/MS (C43H47N5O3) 682 [M H]+; RT 1,02 (Metodo B)
Preparacion 6bf: N-[4-(benciloxi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroiso trifluoroacetico
El procedimiento es como en la Preparacion 6ba, reem tetrahidroisoquinolina del Paso A por triclorhidrato de ( de la Preparacion 2h.
LC/MS (C46H52N6O3) 737 [M H]+; RT 1,04 (Metodo B)
Preparacion 6ca: N,1,2-trimetil-5-{7-[(3S)-3-(morfolin-4 tetrahidroisoquinolin-6-il}-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxa El procedimiento es como en la Preparacio (benciloxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-acido 2-[(terc-butoxi)carbonil]-6-{1,5-dimetil-4-[me carboxflico de la Preparacion 5c.
LC/MS (C38H43N5O3) 618 [M+H]+; RT 0,93 (Metodo B)
Preparacion 6cb: N,1,2-trimetil-5-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3, tetrahidroisoquinolin-6-il}-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxa El procedimiento es como en la Preparacion 6ba, reem tetrahidroisoquinolina del Paso A por la (3R)-3-metil-1,2,3 2-terc-butil 7-litio 6-(4-{[4-(benciloxi)fenil](metil)carbam dicarboxilato del Paso A por acido 2-[(terc-butoxi)carbo tetrahidroisoquinolin-7-carboxflico de la Preparacion 5c.
Preparacion 6cd: N,1,2-trimetil-5-{7-[(3R)-3-[3-(morfoli 1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-6-il}-N-fenil-1H-pirrol-3ndo el diclorhidrato de (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-trahidroisoquinolina de la Preparacion 2b.
-N,1,2-trimetil-5-{7-[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2,3,4-lin-6-il}-1H-pirrol-3-carboxamida; sal de acido bis-
ndo el diclorhidrato de (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
R)-3-[3- (morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-lin-6-il}-1H-pirrol-3-carboxamida
ndo el diclorhidrato de (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina de la
mino)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]--carboxamida; sal de acido bis-trifluoroacetico
ndo el diclorhidrato de (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-il [(3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-ilmetil] amina de la
S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-lin-6-il}-1H-pirrol-3-carboxamida, sal de acido tris-
ndo el diclorhidrato de (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4--[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-sal de acido bis-trifluoroacetico
a, reemplazando el 2-terc-butil 7-litio 6-(4-{[4-4-tetrahidroisoquinolin-2,7-dicarboxilato del Paso A por el il)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-
ahidro-isoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-sal de acido trifluoroacetico
ndo el diclorhidrato de (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-ahidroisoquinolina de la Preparacion 2b y sustituyendo el -dimetil-1H-pirrol-2-il)-1,2,3,4 -tetrahidroisoquinolin-2,7-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-1,2,3,4-
propil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-xamida
El procedimiento es como en la Preparacion 6ba, reem tetrahidroisoquinolina en el Paso A por el diclorhidrato de la Preparacion 2f y sustituyendo el 2-tert-butil 7-litio 6-(4-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2,7-dicarboxilato del Pas [metil(fenil)-carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroisoq aislo como base libre.
LC/MS (C40H47N5O3) 646 [M H]+; RT 0,91 (Metodo B)
Preparacion 6ce: N,1,2-trimetil-5-{7-[(3S)-3-[4-metilpipe 1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-6-il}-N-fenil-1H-pirrol-3-El procedimiento es como en la Preparacion 6ba, reem tetrahidroisoquinolina del Paso A por el triclorhidrato de (3 de la Preparacion 2h, y reemplazando 2-tert-butil 7-litio 6-( 1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2,7-dicarboxilato en el P [metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroisoqu LC/MS (C39H46N6O2) 631 [M H]+; RT 0,91 (Metodo B)
Preparacion 6da: N,N-dibutil-1,2-dimetil-5-{7-[(3S)-3-(m 1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-6-il}-1H-pirrol-3-carboxa El procedimiento es como en la Preparacion (benciloxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-1 2-terc-butil 7-litio 6-[4- (dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-Preparacion 5d.
LC/MS (C39H53N5O3) 640 [M H]+; RT 1,10 (Metodo B)
Preparacion 6db: N,N-dibutil-1,2-dimetil-5-{7-[(3R)-3-m tetrahidroisoquinolin-6-il}-1H-pirrol-3-carboxamida, sal El procedimiento es como en la Preparacion 6ba, reem tetrahidroisoquinolina en el Paso A por la (3R)-3-metil-1,2, el 6-litio 2-terc-butil 6-(4-{[4-(benciloxi)fenil](metil)carba dicarboxilato del Paso A por 6-terc-butil 7-l tetrahidroisoquinolin-2,7-dicarboxilato de la Preparacion 5d Preparacion 6dc: N,N-dibutil-1,2-di tetrahidroisoquinolin-6-il]-1H-pirrol-3-carboxamida
El procedimiento es como en la Preparacion 6ba, reem tetrahidroisoquinolina en el Paso A por tetrahidroisoquino una disolucion acuosa diluida de hidroxido de sodio.
LC/MS (C34H44N4O2) 541 [M H]+; RT 1,14 (Metodo B)
Preparacion 6e: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3S)-3-( carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetra Paso A: 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7, tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoli El procedimiento es como en el Paso A de
(benciloxi)fenil](metil)carbamoil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizincarboxflico del Paso A por el acido 2-[(terctetrahidroindolizin-3-il}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-carb LC/MS (C45H53N5O6) 760 [M H]+; RT 1,25 (Metodo B)
Paso B: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-il tetrahidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carbo do el diclorhidrato de (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina de enciloxi)fenil](metil)-carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-por el acido 2-[(terc-butoxi)carbonil]-6-{1,5-dimetil-4--7-carboxflico de la Preparacion 5c. El intermedio se
-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-xamida, sal del acido tris-trifluoroacetico
do el diclorhidrato de (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (benciloxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5-dimetil1H-pirrol-2-il)-A por el acido 2-[(terc-butoxi)carbonil]-6-{1,5-dimetil-4--7-carboxflico de la Preparacion 5c.
n-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-, sal de acido bis-trifluoroacetico
, reemplazando el 2-terc-butil 7-litio 6-(4-{[4--tetrahidroisoquinolin-2,7-dicarboxilato del Paso A por 2-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2,7-dicarboxilato de la
2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-cido trifluoroacetico
do el diclorhidrato de (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-trahidroisoquinolina de la Preparacion 2b; y sustituyendo ,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2,7-6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]-1,2,3,4-
-5-[7-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-1,2,3,4-
do el diclorhidrato de (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-neutralizando la solucion del producto del Paso B con
lin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-indolizin-1-carboxamida, diclorhidrato
ahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin)-4-ilmetil)-1,2,3,4-arboxilato de terc-butilo
reparacion 6aa, reemplazando el acido 6-(1-{[4--[[terc-butoxi)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-i)carbonil]-6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-de la Preparacion 5e.
-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-da, diclorhidrato
El compuesto obtenido en el Paso A (135 mg, 0,18 mm concentrado (148 pl, 1,78 mmol), agitando durante 30
fomentar la precipitacion. El solido se separa por filtraci noche para proporcionar un solido.
LC/MS (C40H45N5O4) 660 [M H]+; RT 0,89 (Metodo B)
Preparacion 6f: N-[4-(benciloxi)fe tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroiso
El procedimiento es como en la Preparacion (benciloxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-2-tert-butil 7-litio 6-(4-{[4-(benciloxi)fenil](etil)carba dicarboxilato de la Preparacion 5f y neutralizando la sol diluida de hidroxido de sodio.
LC/MS (C46H51N5O4) 738 [M H]+; RT 1,08 (Metodo B)
Preparacion 6g: N-[4-(benciloxi)fenil]-1,2-dimetil-5-{7-[ carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il}-N-propil-1
El procedimiento es como en la Preparacion (benciloxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-2-tert-butil 7-litio 6-(4-{[4- (benciloxi)fenil](propil)carbam dicarboxilato de la Preparacion 5g y neutralizando la solu de hidroxido de sodio.
LC/MS (C47H53N5O4) 752 [M H]+; RT 1,17 (Metodo B)
Preparacion 6h: N-[4-(benciloxi)fenil]-N-butil-1,2-dimet tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroiso
Paso A: N-[4-benciloxi)fenil]-N-butil-1,2-dimetil-5-{7-[(3S)-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il}-1H-pirrol-
Se desgasifico una solucion de tetrahidrofurano/agua (5: Preparacion 4i (246 mg, 0,49 mmol) y del bromuro de la solucion madre. Esto se desgasifico durante 5 minutos
mg, 0,98 mmol, 2 eq) y bis(di-tert-butil(4-dimetilaminofen luego se calento a 95°C en microondas durante 40 m salmuera. El extracto organico se seco sobre sulfato de purifico en CombiFlash (12 g de sflice, diclorometano a m
LC/MS (C50H54F3N5O5) 862 [M H]+; RT 1,53 (Metodo B)
Paso B: N-[4-(benciloxi)fenil]-N-butil-1,2-dimetil-5-{7-[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il}-1H-pirrol-3-carboxamida
A una solucion del producto del Paso A (138 mg, 0,16 m potasio (132,75 mg, 0,96 mmol) en agua (1,2 ml) y la me temperatura ambiente y el disolvente organico se conce etilo. La fase organica se lavo con agua y con cloruro de magnesio y se concentro al vacfo. El producto se uso dir cuantitativa.
LC/MS (C48H55N5O4) 766 [M H]+; RT 1,23 (Metodo B)
Preparacion 7aa: N-[4-(benciloxi)fenil]-N-metil-3-{6-[(3 carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidr
Paso A: 5-(1-{[4-(benciloxi)fenil](metil)carbamoil]-5,6, tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-
Una mezcla del bromuro de la Preparacion 1e (845 mg, mmol) y carbonato de cesio (991 mg, 3,04 mmol) en disuelve en acetato de etilo (6,75 ml) y se le anade HCl s. Luego se agrega un mfnimo de IPA gota a gota para lava con acetato de etilo y se seca al vacfo durante la
-etil-1,2-dimetil-5-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-lin-6-il}-1H-pirrol-3-carboxamida
a, reemplazando el 2-terc-butil 7-litio 6-(4-{[4-4-tetrahidroisoquinolin-2,7-dicarboxilato en el Paso A por 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2,7-del producto en el Paso B con una disolucion acuosa
-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-l-3-carboxamida
a, reemplazando el 2-terc-butil 7-litio 6-(4-{[4-4-tetrahidroisoquinolin-2,7-dicarboxilato en el Paso A por ,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2,7-el producto del Paso B con una disolucion acuosa diluida
-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-lin-6-il}-1H-pirrol-3-carboxamida
rfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-oxamida
l) durante 20 min. A una mezcla del ester borato de la racion 1ha (332,78 mg, 0,59 mmol) seguido de 7 ml de la a esta solucion se le anadio carbonato de cesio (319,05 ina)dicloro-paladio (II) (17,33 mg, 0,02 mmol, 0,05 eq) y reaccion se diluyo en acetato de etilo y se lavo con esio y se concentro al vacfo, se adsorbio en Isolute y se l al 4% en diclorometano).
rfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-
n etanol (6 ml) se anadio una disolucion de carbonato de e agito a reflujo durante 1 h. La reaccion se dejo enfriar a l vacfo. La solucion dejada atras se lavo con acetato de saturado. El extracto organico se seco sobre sulfato de ente en el siguiente paso, asumiendo una transformacion
morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-lizin-1-carboxamida
trahidroindolizin-3-il)-6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-xilato de terc-butilo
mol), el ester borico de la Preparacion 4a ( 8 8 6 mg, 1,82 (9,0 ml) y agua (3,6 ml) se desgasifica purgando con nitrogeno, seguido de burbujeo de nitrogeno durante 5 mi catalizador de PdCh(AtaPhos)2 (54 mg, 0,08 mmol) y l temperature ambiente, se diluyo con acetato de etilo y s se seco sobre sulfato de magnesio y concentro al va columna flash (40 g de sflice; diclorometano a MeOH al un solido vftreo.
LC/MS (C51H57N5O6) 836 [M H]+; RT 1,53 (Metodo B)
Paso B: N-[4-(benciloxi)fenil]-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfoli 1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida A una solucion agitada del producto del Paso A (850 trifluoroacetico (5 ml) y la mezcla se agita durante 1 h. S de sodio 2N hasta que la fase acuosa es basica. Se sep de magnesio y se concentra al vacfo para proporcionar el LC/MS (C46H49N5O4) 736 [M H]+; RT 1,12 (Metodo B)
Preparacion 7ab: N-[4-(benciloxi)fenil]-N-metil-3-{6-[(3 dihidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-c Paso A: 5-(1-{[4-(benciloxi)fenil](metil)c tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-Una mezcla de THF (20 ml) y agua (8 ml) se desgas burbujeo de nitrogeno a traves de la mezcla. 20 ml de mezcla del bromuro de la Preparacion If (0,88g, 1,87 m carbonato de cesio (1,22 g, 3,74 mmol) bajo nitrogeno. reaccion se calienta inmediatamente por irradiacion de mi La mezcla de reaccion se diluye con acetato de etilo (1 NaCl saturado (ac) (2 x 50 ml), se seca sobre sulfato de purifica por cromatograffa flash (Combiflash, 80 g, elu hexano) para proporcionar el producto en forma de una e LC/MS (C47H50N4O5) 751 [M H]+; RT 1,61 (Metodo B)
Paso B: N-[4-(benciloxi)fenil]-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1, 5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida, sal de acid A una solucion del producto del Paso A (152 mg, 0,20 (0,7 ml) y la reaccion se agita a temperatura ambiente d y el solido resultante se tritura con eter y recogido por filtr LC/MS (C42H42N4O3) 651 [M H]+; RT 2.39 (Metodo A)
Preparacion 7ba: N-(4-benciloxifenil)-N,1,2-trimetil-5-[ carbonil]isoindolin-5-il]pirrol-3-carboxamida, clorhidr Paso A: 5-bromo-6-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1 Se disolvio en diclorometano (35 ml) y diisopropiletilam carboxflico (0,70 g), TBTU (0,823 g) y DMAP (25 mg). D anadio clorhidrato de 4-[[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoli completada la reaccion, se diluyo con diclorometano (100 y se evaporo. El producto bruto se purifico por cromatogr 1-10%) para dar el compuesto del tftulo.
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C28H34BrN3O4
[M H]+ calculado: 556,1813
[M H]+ medido: 556,1790
mezcla se calento a 60°C, momento en que se agrega el ccion se agito durante 3 h. La mezcla se dejo enfriar a secuencialmente con agua y salmuera. La fase organica l material bruto se purifico mediante cromatograffa en iclorometano) para proporcionar el producto en forma de
etil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-
1,02 mmol) en diclorometano (20 ml) se anade acido de agua, seguido de una disolucion acuosa de hidroxido tonces la fase organica se separa, se seca sobre sulfato ucto en forma de un solido.
metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-amida, sal de acido trifluoroacetico
oil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-xilato de terc-butilo
en multiples ciclos de evacuacion/purga de nitrogeno y ezcla se agregan posteriormente con una jeringa a una l ester borico de la Preparacion 4a (1,09 g, 2,25 mmol) y o se agrega PdCl2(Ata-Phos)2 (66 mg, 0,09 mmol) y la das a 95°C durante 20 min.
) y se lava secuencialmente con agua (2 x 50 ml), luego nesio, se filtra y concentra al vacfo. El producto bruto se con un gradiente de acetato de etilo del 0 al 80% en a.
tetrahidro-isoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindoloroacetico
en diclorometano (3 ml) se anade acido trifluoroacetico aproximadamente 16 h. El disolvente se elimina al vacfo
)-3- (morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-
uinolin-2-carbonil]-isoindolin-2-carboxilato de terc-butilo
,75 ml) acido 6-bromo-2-terc-butoxicarbonil-isoindolin-5-s de 3 minutos de agitacion a temperatura ambiente, se metil]morfolina (0,656 g) y se agito durante 1 h. Una vez se lavo con agua (50 ml), se seco sobre sulfato de sodio lash sobre gel de sflice (diclorometano/metanol, gradiente IR v: C-H: 2930 cm' 1; >C=O: 1697, 1635 cm' 1; C-O-C: 111 Paso B: 5-[4-[(4-benciloxifenil)metil-carbamoil]-1,5-dimetilpi 2-carbonil]isoindolin-2-carboxilato de terc-butilo
El producto del Paso A (284 mg, 0,51 mmol) y N-(4-be mmol) del Paso C de la Preparacion 4b se disolvieron en de la solucion durante 5 minutos. Se anadieron acetato d paladio (II) (20 mg) a la mezcla, se calento a 140°C y lue ml). La agitacion a 140°C bajo atmosfera de nitrogeno co enfriar a temperatura ambiente y luego se evaporo. El resi fase organica se lavo con agua (10 ml), se seco sobr cromatograffa flash sobre gel de sflice (diclorometano/ met Paso C: N-(4-benciloxifenil)-N,1,2-trimetil-5-[6-[(3S)-3-(m il]pirrol-3-carboxamida, clorhidrato
El producto del Paso B (140 mg) se agito en una solu temperatura ambiente. Una vez completada la reaccion, producto del tftulo.
Preparacion 7bb: N-[4-(benciloxi)fenil]-N,1,2-trimetil 2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-1H-pirrol-3-carboxamida
Paso A: 5-(4-{[4-(benciloxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5-dimet 2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-carboxilato de terc-but Una mezcla de N-[4-(benciloxi)fenil]-N,1,2-trimetil-1H-pirro 0,45 mmol), del bromuro de la Preparacion If (317 m dimetilacetamida (2 ml) se desgasifica burbujeando con bis(trifenilfosfina)-paladio (31,5 mg, 0,04 mmol) y la reacci 2 porciones mas de 0,1 eq de dicloruro de bis(trifenilfos aproximadamente 16 h. La reaccion se deja enfriar a te reparte entre acetato de etilo y agua, se separa y la fase o concentra al vacfo. El material bruto se purifica mediante isohexano a acetato de etilo) para proporcionar el producto LC/MS (C45H48N4O5) 725 [M H]+; RT 1,57 (Metodo B)
Paso B: N-[4-(benciloxi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-{6-[(3R)-3-met isoindol-5-il}-1H-pirrol-3-carboxamida
A una solucion del producto del Paso A (260 mg, 0,36 m ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante diclorometano y se basifica con hidroxido de sodio acuo evapora y se purifica en CombiFlash (12 g de sflice, diclor producto en forma de un solido vftreo.
LC/MS (C40H40N4O3) 625 [M H]+; RT 1,20 (Metodo B)
Preparacion 7fa: N-(4-benciloxifenil)-N-metil carbonil]isoindolin-5-il]indolizin-1-carboxamida, clorhi Paso A: N-(4-benciloxifenil)-N-metilindolizin-1-carboxamida Se disolvio acido indolizin-1-carboxflico (0,4 g, 5,6 mmol) cloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamina (0,8 ml) y la mezcla s completada la formacion de cloruro de acilo, la mezcla s agregaron clorhidrato de 4-benciloxi-N-metilanilina (1,67 g se agito a temperatura ambiente durante aprox. 16 h.
NaHCO3 y salmuera, luego se seco sobre Na2SO4 y se sobre gel de sflice (diclorometano/metanol, gradiente 1-10 Paso B: 5-[1-[(4-benciloxifenil)metilcarbamoil]indolizin-3-il]-carbonil]isoindolin-2-carboxilato de terc-butilo
' 1
2-il]-6-[(3S)-3- (morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-
xifenil)-N,1,2-trimetil-pirrol-3-carboxamida (205 mg, 0,61 tilacetamida (5 ml) y luego se burbujeo nitrogeno a traves asio (0,11 g, 1,12 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)-despues de 20 minutos, se anadio agua de agitacion (20 o durante 16 horas mas. La mezcla de reaccion se dejo se repartio entre diclorometano (50 ml) y agua (10 ml). La a2SO4 y se evaporo. El producto bruto se purifico por , gradiente 1-10%) para dar el compuesto del tftulo.
nometil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonil]isoindolin-5-
de HCl 4M en dioxano (15 ml) durante 30 minutos a liminaron todos los disolventes para obtener 170 mg del
-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2carbonil]-
-1-pirrol-2-il)-6- [(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquiolin-
arboxamida del Paso C de la Preparacion 4b (150 mg, ,67 mmol), acetato de potasio (88 mg, 0,9 mmol) en nitrogeno durante 20 minutos. Se anade dicloruro de e calienta a 144°C. Durante las siguientes 8 h, se anaden -paladio. La reaccion se mantiene en agitacion durante ratura ambiente y se concentra al vacfo. El residuo se ica se lava con agua, se seca (sulfato de magnesio) y se atograffa flash en columna (24 g de sflice, gradiente de eado.
2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-
en diclorometano (5 ml) se anade acido trifluoroacetico (1 oximadamente 16 h. La mezcla se reparte entre agua y M. La fase organica se seca (sulfato de magnesio), se ano a 5% de metanol/diclorometano) para proporcionar el
-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-
una mezcla diclorometano/THF (40/40 ml), se anadio 1-ito a temperatura ambiente durante 10 minutos. Una vez aporo y se redisolvio en diclorometano seco (50 ml). Se mmol) y trietilamina (2,34 ml, 16,75 mmol) y la reaccion olucion se lavo con una disolucion acuosa saturada de oro. El producto bruto se purifico por cromatograffa flash ara dar el material deseado.
S)-3- (morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-El compuesto de la Preparacion 1e (278 mg, 0,5 mmol) y dimetilacetamida (5 ml) y luego se burbujeo nitrogeno a t de potasio (0,11 g, 1,12 mmol) y dicloruro de bis(trifenilf despues de 20 minutos, se agrego agua agitando (20 ml). durante 5 horas adicionales. La mezcla de reaccion se residuo se disolvio en THF, se filtro a traves de una ca evaporacion, el producto bruto se purifico por HPLC pre las fracciones combinadas apropiadas se ajusto a 10 co El solido precipitado se filtro y se seco para producir el co Paso C: N-(4-benciloxifenil)-N-metil-3-[6-[(3S)-3-(morfolin il]indolizin-1-carboxamida, clorhidrato
El producto del Paso B (167 mg) se agito en una sol temperatura ambiente. Una vez completada la reaccio producto deseado.
Preparacion 7fb: N-(4-benciloxifenil)-N-metil-3-[6-[(3R il]indolizin-1-carboxamida, clorhidrato
Paso A: 5-[1-[(4-benciloxifenil)metilcarbamoil]indolizin-3-il] carbonil]isoindolin-2-carboxilato de terc-butilo
El procedimiento es como en el Paso B de la Preparacio dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonil]isoindolin-2-carboxilato producto se purifica por HPLC preparativa (H2O-TFA/acet Paso B: N-(4-benciloxifenil)-N-metil-3-[6-[(3R)-3-meti carboxamida, clorhidrato
El procedimiento es como en el Paso C
benciloxifenil)metilcarbamoil]indolizin-3-il]-6-[(3S)-(morfoli carboxilato de terc-butilo por el producto del Paso A.
Los siguientes ejemplos se obtienen usando los compue Cuando no se detalla un procedimiento especffico, e procedimiento descrito para los Ejemplos analogos (es d especificacion, seleccionando los materiales de partida a materia.
Ejemplo 1: 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6, tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol El procedimiento se describe en el Paso A de la Preparaci LC/MS (C45H53N5O6) 760 [M H]+; RT 1,25 (Metodo B)
Ejemplo 2: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3S)-3-(morfoli tetrahidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carb El procedimiento se describe en el Paso B de la Preparaci LC/MS (C40H45N5O4) 660 [M H]+; RT 0,89 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C40H45N5O4
[M H]+ calculado: 660,3544
[M H]+ medido: 660,3522
Ejemplo 3: 3-[2-(bencenosulfonil)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-il tetrahidroisoquinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-Paso A: 4-{N-metil-3-[2-(bencenosulfonil)-7-[(3S)-3-(morfo tetrahidroisoquinolin-6-il]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-ami ducto del Paso A (240 mg, 0,70 mmol) se disolvieron en de la solucion durante 5 minutos. Se anadieron acetato )-paladio (II) (20 mg) a la mezcla, se calento a 110°C y, gitacion a 110°C bajo atmosfera de nitrogeno se continuo enfriar a temperatura ambiente y luego se evaporo. El Celite y, despues de la eliminacion del disolvente por a (H2O-TFA/acetonitrilo; elucion en gradiente). El pH de CO3 y luego se elimino el acetonitrilo a presion reducida. sto del tftulo.
)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonil]isoindolin-5-
de HCl 4M en dioxano (15 ml) durante 30 minutos a eliminaron todos los disolventes para proporcionar el
etil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonil]isoindolin-5-
R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-
reemplazando el 5-bromo-6-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-rc-butilo por el compuesto de la Preparacion 1f. El ; elucion en gradiente).
dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonil]isoindolin-5-il]indolizin-1-
la Preparacion 7fa, reemplazando el 5-[1-[(4-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonil]isoindolin-2-
e las preparaciones apropiadas descritas anteriormente. mplo correspondiente se puede obtener repitiendo el uya estructura es cercana) detallada en otra parte de la dos y utilizando el conocimiento basico del experto en la
trahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-arboxilato de terc-butilo
.
etil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-ida, diclorhidrato
.
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-idroindolizin-1-carboxamida
lmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-il bencenosulfonato
A una solucion del producto de la Preparacion 6e (35 mg, ml, 0,375 mmol) y la mezcla se enfna a 0°C. Se anade g mezcla resultante se agita a 0°C durante 1 h. La reacci acuosa de hidroxido de sodio 1M, se continua con salm elimina al vacfo y el producto bruto se purifica en C diclorometano).
LC/MS (C52H53N5O8S2) 798 [M-C6H5SO2]'; RT 1,41 (Metod Paso B: 3-[2-(bencenosulfonil)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil tetrahidroisoquinoli n-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-El producto del Paso A se disuelve en metanol (2 ml), se agita a temperatura ambiente durante 7 h. La concentra diclorometano a 5% de metanol / diclorometano) proporcio LC/MS (C46H49N5O6S) 800 [M H]+; RT 1,21 (Metodo B) Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empmca: C46H49N5O6S
[M H]+ calculado: 800,3476
[M H]+ medido: 800,3485
Ejemplo 4: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3S)-3-(morfolin fenilmetanosulfonil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il}-5,6,7, El procedimiento es como en el proceso del Ejemplo 3, r cloruro de fenilmetanosulfonilo.
LC/MS (C47H51N5O6S) 814 [M H] ; RT 1,23 (Metodo B) Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empmca: C47H51N5O6S
[M H]+ calculado: 814,3633
[M H]+ medido: 814,3602
Ejemplo 5: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{7-1(3S)-3-(morfoli (naftaleno-2-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il}-5,6, El procedimiento es como en el proceso del Ejemplo 3, r cloruro de naftaleno-2-sulfonilo.
LC / MS (C50H51N5O6S) 850 [M H]+; RT 1,31 (Metodo B) Masa de alta resolucion (ESI ):
Formula empmca: C50H51N5O6S
[M H]+ calculado: 850,3633
[M H]+ medido: 850,3624
Ejemplo 6: 5-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7 tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-c Se agrega una solucion del producto del Paso A de la Pr Pd/C (cantidad catalftica) y la mezcla se agita bajo atmo traves de celite, eluyendo posteriormente con metanol y el LC/MS (C44H51N5O6) 746 [M H]+; RT 1,25 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empmca: C44H51N5O6
[M H]+ calculado: 746,3912
[M H]+ medido: 746,3909
Ejemplo 7: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin 1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida, mmol) en diclorometano (1 ml) se anade trietilamina (52 gota cloruro de bencenosulfonilo (17 ml, 0,13 mmol) y la e diluye con diclorometano, se lava con una disolucion y se seca sobre sulfato de magnesio. El disolvente se Flash (4 g de sflice; diclorometano a MeOH al 5% /
,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-hidroi ndolizin-1-carboxamida
ga hidroxido de potasio (10 eq) y la mezcla resultante se al vacfo y la purificacion en CombiFlash (4 g de sflice; l producto deseado en forma de un solido.
etil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-ahidroindolizina-1-carboxamida
lazando el cloruro de bencenosulfonilo en el Paso A por
metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-trahidroindolizin-1-carboxamida
lazando el cloruro de bencenosulfonilo en el Paso A por
trahidroindolizin-3-il}-6-[(3S)-3-(morfolin-4-il-metil)-1,2,3,4-xilato de terc-butilo
cion 7aa (16 mg, 0,02 mmol) en etanol (10 ml) a 10% de de hidrogeno durante aprox. 16 h. La mezcla se filtra a ndo los disolventes a presion reducida.
etil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidroiclorhidrato
El Ejemplo 6 (45 mg, 0,05 mmol) se disolvio en una canti 1,4-dioxano (1 ml) y la mezcla se agito a temperatura am eter seco (aproximadamente 5 ml) y el precipitado se re para proporcionar el producto.
LC/MS (C39H43N5O4) 646 [M H]+; RT 0,89 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empirica: C39H43N5O4
[M+H]+ calculada: 646,3388
[M+H]+ medida: 646,3385
Ejemplo 8: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfoli fenilacetil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroin Paso A: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-2.3- dihidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-A una solucion del producto de la Preparacion 7aa (5 diisopropiletilamina (0,1 mmol) y la mezcla se enfrio a 0° fenilacetilo (0,102 mmol) y despues de 5 minutos la reacci hidroxido de sodio acuoso 1M y salmuera. El extracto or a vacio, se adsorbio en Isolute y se purified por cromato eluyendo en un gradiente de isohexano a 25% de acetat anadio un 10% de Pd/C (cantidad catalftica) y la mezcla 16 h. La mezcla se filtro a traves de celite, eluyendo po reducida. El residuo se adsorbio en Isolute y se purifico RediSep™) eluyendo en un gradiente de diclorometan producto deseado.
LC/MS (C47H49N5O5) 764 [M H]+; RT 1,18 (Metodo B)
Paso B: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-2.3- dihidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-El producto del Paso A se disolvio en alcohol isopropflic agito durante 30 min, luego se concentro al vacio. La tritur forma de un solido.
LC/MS (C47H49N5O5) 764 [M H]+; RT 1,1,16 (Metodo B) Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empirica: C47H49N5O5
[M H]+ calculado: 764,3806
[M H]+ medido: 764,3807
Ejemplo 9: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfoli fenilpropanoil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahid El procedimiento es como en el Ejemplo 8, reemplaza fenilpropanoilo.
LC/MS (C48H51N5O5) 778 [M H]+; RT 1,19 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empirica: C48H51N5O5
[M H] + calculado: 778,3963
[M H] + medido: 778,3973
Ejemplo 10: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1 5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
El procedimiento es como se describe en el Ejemplo 7, 7ab.
inima de metanol y se anadio una solucion 4M de HCl en e durante aprox. 1 h. La reaccion se diluyo luego con dietil o por filtracion y se lavo con un mfnimo de dietil eter frfo
metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-(2-in-1-carboxamida, sal clorhidrato
il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-oxamida
g, 0,07 mmol) en diclorometano (2 ml) se anadio N,N-la solucion resultante se anadio gota a gota cloruro de 2-e diluyo con diclorometano y se lavo secuencialmente con o se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y concentro a (CombiFlash Rf, 40 g de cartucho de sflice RediSep™) etilo. El residuo se disolvio luego en etanol (5 ml) y se le ito en atmosfera de hidrogeno durante aproximadamente rmente con metanol y el disolvente se elimino a presion cromatograffa (CombiFlash Rf, 4 g de cartucho de sflice 5% de metanol en diclorometano para proporcionar el
il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-xamida, sal clorhidrato
ml) y se anadio HCl etereo (1M; 0,13 ml). La mezcla se n del residuo con eter proporciono el producto deseado en
metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-(3-olizin-1-carboxamida, clorhidrato
el cloruro de 2-fenilacetilo del Paso A por cloruro de 3-
4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-
plazando el Ejemplo 6 con el producto de la Preparacion LC/MS (C35H36N4O3) 561 [M H]+; RT 1,04
Ejemplo 11: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfo propanoil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroin Paso A: N-[4-(benciloxi)fenil]-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfoli 2.3- dihidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1 A una solucion del compuesto de la Preparacion 7aa (50 pl, 0,10 mmol) y la mezcla se enfrfa a 0°C. Se anade go 30 minutos, la mezcla se diluye con diclorometano, se la sobre sulfato de magnesio y se concentra al vacfo. La diclorometano a MeOH al 5% / diclorometano) proporcion LC/MS (C49H53N5O5) 792 [M H]+; RT 1,30 (Metodo B)
Paso B: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4 2.3- dihidro-1H-isoidol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-Se agrega una solucion del producto del Paso A (18,7 catalftica) y la mezcla se agita bajo atmosfera de hidroge de celite, eluyendo posteriormente con metanol y elimin purifica por cromatograffa flash en columna (4 g de proporcionar el producto deseado en forma de un solido v LC/MS (C42H47N5O5) 702 [M H]+; RT 1,08 (Metodo B)
Paso C: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4 dihidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carbo El producto del Paso B se disuelve en alcohol isopropflic agita durante 30 min, luego se concentra al vacfo. La tritu forma de un solido.
LC/MS (C42H47N5O5) 702 [M H]+; RT 1,10 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C42H47N5O5
[M H]+ calculado: 702,3650
[M H]+ medido: 702,3684
Ejemplo 12: 3-{2-benzoil-6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2 il}-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-c El procedimiento es como en el Ejemplo 8, reemplaza benzoilo.
LC/MS (C46H47N5O5) 750 [M H]+; RT 1,17 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C46H47N5O5
[M H]+ calculado: 750,3650
[M H]+ medido: 750,3648
Ejemplo 13: 5-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)c tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-El procedimiento se describe en el Ejemplo 6, reemplaz por el producto obtenido en el Paso A de la Preparacion LC/MS (C40H44N4O5) 661 [M H]+; RT 1,42 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C40H44N4O5
[M H]+ calculado: 661,3384
ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2--1-carboxamida, clorhidrato
metil)-1,2,3,4-tetrahidroiquinolin-2-carbonil]-2-propanoiloxamida
0,068 mmol) en diclorometano (2 ml) se anade DIPEA (17 ota cloruro de propionilo (9 pl, 0,10 mmol) y, despues de cuencialmente con NaOH acuoso 1M y salmuera, se seca acion por cromatograffa flash en columna (4 g de sflice; roducto en forma de un solido vftreo.
il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-propanoilxamida
0,024 mmol) en etanol (5 ml) a Pd/C al 10% (cantidad rante aproximadamente 16 h. La mezcla se filtra a traves los disolventes a presion reducida. El producto bruto se ; diclorometano a MeOH al 5% / diclorometano) para
il)-1,2,3,4-tetrahidrosoquinolin-2-carbonil]-2-propanoil-2,3-da, clorhidrato
5 ml) y se agrega HCl etereo (1M; 0,13 ml). La mezcla se n del residuo con eter proporciono el producto deseado en
etrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-amida, clorhidrato
el cloruro de 2-fenilacetilo en el Paso A por cloruro de
oil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-xilato de terc-butilo
el producto obtenido en el Paso A de la Preparacion 7aa [M H]+ medido: 661,3352
Ejemplo 14: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1 dihidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carbo El procedimiento es como se describe en el Paso A del el Paso A por el producto de la Preparacion 7ab.
LC/MS (C43H42N4O4) 679 [M H]+; RT 1,31 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C43H42N4O4
[M H]+ calculado: 679,3279
[M H]+ medido: 679,3298
Ejemplo 15: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1 dihidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carbo El procedimiento es como se describe en el Paso A del Paso A por el producto de la Preparacion 7ab, y reempl fenilpropanoflo.
LC/MS (C44H44N4O4) 693 [M H]+; RT 2,57 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C44H44N4O4
[M H]+ calculado: 693,3435
[M H]+ medido: 693,3441
Ejemplo 16: 5-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6, tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-El procedimiento es como en el Ejemplo 8, reemplazan fenilo.
LC/MS (C46H47N5O6) 766 [M H]+; RT 1,24 (Metodo B) Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C46H47N5O6
[M H]+ calculado: 766,3599
[M H]+ medido: 766,3602
Ejemplo 17: N-terc-butil-5-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carba ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro Paso A: 5-(1-{[4-(benciloxi)fenil](metil)carbamoil}-5,6,7,8-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-i A una solucion del compuesto de la Preparacion 7aa (30 |jl, 0,06 mmol) y la mezcla se enfrfa a 0°C. Se agrega is durante 10 minutos, luego se diluye con diclorometano y fase organica se seca sobre sulfato de magnesio, se diclorometano, se carga en Isolute y se purifica en C diclorometano) para obtener el producto deseado en for etapa.
Paso B: N-terc-butil-5-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-i El producto del Paso A (25 mg) se disuelve en EtOH y s bajo atmosfera de hidrogeno durante aproximadamente metanol y se concentra al vacfo para proporcionar el prod LC/MS (C44H52N6O5) 745 [M H]+; RT 2,20 (Metodo A) 4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-2,3-da
lo 8, reemplazando el producto de la Preparacion 7aa en
4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-(3-fenilpropanoil)-2,3-da
lo 8, reemplazando el producto de la Preparacion 7aa del o el cloruro de 2-fenilacetilo del Paso A por cloruro de 3-
etrahidroindolizin-3-il}-6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-xilato de fenilo, clorhidrato
cloruro de 2-fenilacetilo del Paso A por cloroformiato de
5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3S)-3-(morfolin-4-soindol-2-carboxamida, clorhidrato
hidroindolizin-3-il)-N-terc-butil-6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-ol-2-carboxamida
0,04 mmol) en diclorometano (2 ml) se anade DIPEA (10 ato de terc-butilo (7 jl, 0,06 mmol) y la reaccion se agita va secuencialmente con NaOH acuoso 1M y salmuera. La y concentra al vacfo. El material crudo se recoge en Flash (4 g de sflice, diclorometano a 5% de metanol / un solido vftreo, que se uso directamente en la siguiente
,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-ol-2-carboxamida
anade Pd/C 10% (cantidad catalftica) y la mezcla se agita h. La reaccion se filtra a traves de celite, eluyendo con deseado.
Paso C: N-terc-butil-5-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-iso A una solucion del producto del Paso B en alcohol isopro la mezcla se agita durante 30 min. El disolvente se elimin en forma de un solido.
LC/MS (C44H52N6O5) 745 [M H]+; RT 1,10 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C44H52N6O5
[M H]+ calculado: 745,4072
[M H]+ medido: 745,4081
Ejemplo 18: 3-[2-(etanosulfonil)-6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilme isoindol-5-il]-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroind El procedimiento es como en el Ejemplo 8, reemplaz etanosulfonilo.
LC/MS (C41H47N5O6S) 738 [M H]+; RT 1,07 (Metodo B) Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C41H47N5O6S
[M H]+ calculado: 738,3320
[M H]+ medido: 738,3316
Ejemplo 19: 3-[2-(bencenosulfonil)-6-[(3S)-3-(morfolin-4-il isoindol-5-il]-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroind El procedimiento es como en el Ejemplo 8, reemplaz bencenosulfonilo.
LC/MS (C45H47N5O6S) 786 [M H]+; RT 1,16 (Metodo B) Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C45H47N5O6S
[M H]+ calculado: 786,3320
[M H]+ medido: 783,3339
Ejemplo 20: 3-{2-ciclopropanocarbonil-6-[(3R)-3-metil-1,2 il}-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-c El procedimiento es como se describe en Los Pasos y B en el Paso A por el producto de la Preparacion 7ab y ree de ciclopropanocarbonilo.
LC/MS (C39H40N4O4) 629,7 [M H]+; RT 2,41 (Metodo A) Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C39H40N4O4
[M H]+ calculado: 629,3122
[M H]+ medido: 629,3129
Ejemplo 21: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfol feniletanosulfonil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetr El procedimiento es como en el Ejemplo 8, reemplazan feniletano-1-sulfonilo.
LC/MS (C47H51N5O6S) 814 [M H]+; RT 1,21 (Metodo B) Ejemplo 22: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfol 3-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroin 8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-2-carboxamida, clorhidrato
(0,5 ml) se anade HCl etereo (1M; 0,17 ml, 0,17 mmol) y acfo y la trituracion con eter produce el producto deseado
2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1 H--1-carboxamida, clorhidrato
el cloruro de 2-fenilacetilo del Paso A por cloruro de
)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H--1-carboxamida, clohidrato
el cloruro de 2-fenilacetilo del Paso A por cloruro de
etrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-mida
emplo 8, reemplazando el producto de la Preparacion 7aa ando el cloruro de 2-fenilacetilo en el Paso A por cloruro
lmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-(2-indolizin-1-carboxamida, clorhidrato
cloruro de 2-fenilacetilo en el Paso A por cloruro de 2-
lmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-(piridin--1-carboxamida, clorhidrato
El procedimiento es como en el Ejemplo 8, reemplazand sulfonilo.
LC/MS (C44H46N6O6S) 787 [M H] ; RT 1,09 (Metodo B) Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C44H46N6O6S
[M H]+ calculado: 787,3272
[M H]+ medido: 787,3243
Ejemplo 23: 3-[2-(2-bencilpropanoil)-6-[(3R)-3-metil-1,2,3 N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carb Paso A: N-[4-(benciloxi)fenil]-3-[2-(2-bencilpropanoil)-6-[( 1H-isoindol-5-il]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carb A una solucion del producto de la Preparacion 7ab (5 diisopropiletilamina (37 ml, 0,21 mmol) y HBTU (27 mg, mg, 0,10 mmol). La reaccion se agito a temperatura am acetato de etilo y agua, se seco sobre sulfato de magn flash en columna (sflice; gradiente de isohexano a acetat LC/MS (C52H52N4O4) 797 [M H]+; RT 2,91 (Metodo A)
Paso B: 3-[2-(2-bencilpropanoil)-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-te hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxa El producto del Paso A se disolvio en etanol (10 ml) y se l bajo atmosfera de hidrogeno durante aproximadamente metanol y se concentro al vacfo. La purificacion por cro acetato de etilo) proporciono el producto deseado.
LC/MS (C45H46N4O4) 707 [M H]+; RT 2,64 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C45H46N4O4
[M H]+ calculado: 707,3592
[M H]+ medido: 707,3600
Ejemplo 24: 3-(2-{2-[(4-clorofenil)metil]propanoil}-6-[(3R) isoindol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroin A una solucion del producto del Ejemplo 10 (20 mg, 0,. mmol), HATU (12 mg, 0,03 mmol) y acido 3-(4-clorofenil) ambiente durante aproximadamente 16 h. La reaccion s sulfato de magnesio, se filtro y se concentro al vacfo. El gradiente de diclorometano a 10% de metanol / diclorome LC/MS (C45H45N4O4CO 741 [M H]+; RT 2,71 (Metodo A) Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C45H45N4O4Cl
[M H]+ calculado: 741,3202
[M H]+ medido: 741,3246
Ejemplo 25: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1 metilfenil)metil]propanoil}-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-5,6, El procedimiento es como se describe en el Ejemplo 23, acido 2-metil-3-(4-metilfenil)propanoico.
LC/MS (C46H48N4O4) 721 [M H]+; RT 2,70 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C46H48N4O4
oruro de 2-fenilacetilo del Paso A por cloruro de piridin-3-
ahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-ida
metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidroa
0.07 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se anadio N,N-mmol), seguidos por acido 2-metil-3-fenilpropanoico (17 durante aproximadamente 16 h, luego se repartio entre se concentro al vacfo. La purificacion por cromatograffa tilo) proporciono el producto deseado.
roisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-N-(4-
dio un Pd/C 10% (cantidad catalftica) y la mezcla se agito . La reaccion se filtro a traves de celite, eluyendo con raffa flash en columna (sflice; gradiente de isohexano a
til-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H--1-carboxamida
ol) en diclorometano (3 ml) se anadio TEA (13 pl, 0,09 tilpropanoico (6 mg, 0,03 mmol) y se agito a temperatura o con diclorometano y se lavo con agua, se seco sobre ial bruto se purifico por cromatograffa en columna en un
-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-{2-[(4-trahidroindolizin-1-carboxamida
lazando el acido 2-metil-3-fenilpropanoico del Paso A por [M H]+ calculado: 721,3748
[M H]+ medido: 721,3740
Ejemplo 26: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1 (trifluorometoxi)fenil]acetil}-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-5, El procedimiento es como se describe en el Ejemplo 23, r acido 2-[4-(trifluorometoxi)fenil]acetico.
LC/MS (C44H41N4O5F3) 763 [M H]+; RT 2,70 (Metodo A) Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C44H41N4O5F3
[M H]+ calculado: 763,3102
[M H]+ medido: 763,3102
Ejemplo 27: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1 tetrahidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carb Paso A: 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetra 2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato de t El producto de la preparacion 6ab (95 mg, 0,12 mmol) s catalftica) y la mezcla se agita en atmosfera de hidroge eluyendo con metanol y se concentra al vacfo para propo LC/MS (C41H46N4O5) 675 [M H]+; RT 1,43 (Metodo B)
Paso B: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3, 6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida, sal de acid El producto del Paso A se disuelve en diclorometano (2 durante aprox. 16 a temperatura ambiente, la reaccion s (x3) para proporcionar el producto deseado en forma de s LC/MS (C36H38N4O3) 575 [M H]+; RT 1,00 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C36H38N4O3
[M H]+ calculado: 575,3017
[M H]+ medido: 575,2998
Ejemplo 28: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1 dihidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carbo El procedimiento es como se describe en la Etapa B d Ejemplo 10 y reemplazando el ciclohexilacetaldehfdo por LC/MS (C41H41N5O3) 652 [M H]+; RT 1,06 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C41H41N5O3
[M H]+ calculado: 652,3282
[M H]+ medido: 652,3269
Ejemplo 29: 3-[2-(2-ciclohexiletil)-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-t (4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carbox Paso A: N-[4-(benciloxi)fenil]-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1, il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
A una solucion del compuesto de la Etapa A de la Prep anade acido trifluoroacetico (0,5 ml) y la reaccion se a diclorometano, se lava con hidroxido de sodio acuoso -tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-{2-[4-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
lazando el acido 2-metil-3-fenilpropanoico del Paso A por
-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-ida, sal de acido trifluoroacetico
indolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolintilo
elve en etanol (5 ml) y se le anade Pd/C 10% (cantidad rante aprox. 6 h. La reaccion se filtra a traves de celite, r el producto deseado. Q
ahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinoroacetico
e anade acido trifluoroacetico (0,1 ml). Despues de agitar entra al vacfo y se destila azeotropicamente con tolueno acido trifluoroacetico.
-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-(piridin-2ilmetil)-2,3-a
mplo 29, reemplazando el compuesto del Paso A por el -2-carbaldehfdo.
idroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-N-
tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-
on 7ab (150 mg, 0,20 mmol) en diclorometano (5 ml) se urante aproximadamente 16 h. La mezcla se diluye con e seca (sulfato de magnesio) y se condensa a presion reducida. La purificacion en CombiFlash (4 g de sflice, producto deseado como una goma.
LC/MS (C42H42N4O3) 651 [M H]+; RT 1,2 (Metodo B)
Paso B: N-[4-(benciloxi)fenil]-3-[2-(2-ciclohexiletil)-6-[(3R)-isoindol-5-il]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxa A una solucion agitada del producto del Paso A (57,5 m (13,4 mg, 0,11 mmol) seguido de triacetoxiborohidruro d aproximadamente 16 h. La mezcla se concentra a pr diclorometano a 3% de metanol / diclorometano) para pro LC/MS (C50H56N4O3) 761 [M H]+; RT 1,37 (Metodo B)
Paso C: 3-[2-(2-ciclohexiletil)-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetra hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxa A una solucion del producto del Paso B (13 mg, 0,019 m de boro (solucion 2m en diclorometano; 0,1 ml, 0,2 mm metanol y se concentra al vacfo. La purificacion por HPLC LC/MS (C43H50N4O3) 671 [M H]+; RT 1,16 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C43H50N4O3
[M H]+ calculado: 671,3956
[M H]+ medido: 671,3955
Ejemplo 30: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1 dihidro-1H-isoindol-5-il-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carbo El procedimiento es como se describe en la Etapa B d Ejemplo 10 y reemplazando el ciclohexilacetaldehfdo por LC/MS (C44H46N4O3) 679 [M H]+; RT 1,16 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C44H46N4O3
[M H]+ calculado: 679,3643
[M H]+ medido: 679,3612
Ejemplo 31: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1 tiazol-4-il]acetil}-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrah Paso A: N-[4-(benciloxi)fenil]-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1, tiazol-4-il]acetil}-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrah A una solucion del producto de la Preparacion 7ab (50 (29,2 pl, 0,21 mmol) y HATU (27 mg, 0,07 mmol), segui 0,07 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambient diclorometano y se lavo con agua. La fase organica se se La purificacion por cromatograffa flash en columna diclorometano) proporciono el producto deseado.
LC/MS (C51H47N7O4S) 854 [M H]+; RT 2,77 (Metodo A) Paso B: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metiltiazol-4-il]acetil}-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrah Se enfrio una solucion del producto de la Etapa A (1 eq, de boro (1M en diclorometano, 100 ml). La reaccion se c y luego se detuvo con metanol y se repartio entre diclor magnesio, se filtro y concentro al vacfo. La purificacion metanol al 10% en gradiente de diclorometano) proporcio rometano a metanol al 10% / diclorometano) produjo el
til-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-
88 mmol) en THF (2 ml) se anade ciclohexilacetaldehfdo io (22,5 mg, 0,106 mmol) y la reaccion se agita durante reducida y se purifica en CombiFlash (4 g de sflice, onar el producto deseado como una goma.
soquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]-N-(4-
n diclorometano (2 ml), enfriada a 0°C, se anade tricloruro espues de 5 h, la reaccion se interrumpe por adicion de arativa proporciona el producto deseado.
-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-(3-fenilpropil)-2,3-a
mplo 29, reemplazando el compuesto del Paso A por el ilpropanal.
-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-{2-[2-(pirazin-2-il)-1,3-dolizin-1-carboxamida
tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-{2-[2-(pirazin-2-il)-1,3-dolizin-1-carboxamida
,07 mmol) en diclorometano (3 ml) se anadio trietilamina acido 2-[2-(pirazin-2-il)-1,3-tiazol-4-il]acetico (14,46 mg, rante aproximadamente 16 h. La reaccion se diluyo con bre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro al vacfo. e; diclorometano a metanol al 5% en gradiente de
4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-{2-[2-(pirazin-2-il)-1,3-dolizin-1-carboxamida
g) en diclorometano (5 ml) a 0°C y se le anadio tricloruro a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h no y agua. El extracto organico se seco sobre sulfato de cromatograffa flash en columna (sflice; diclorometano a producto deseado.
LC/MS (C44H41N7O4S) 764 [M H]+; RT 2,44 (Metodo A) Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C44H41N7O4S
[M H]+ calculado: 764,3014
[M H]+ medido: 764,2994
Ejemplo 32: 3-[2-(3-ciclohexilpropanoil)-6-[(3R)-3-metil-1, 5-il]-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-Paso A: N-[4-(benciloxi)fenil]-3-[2-(3-ciclohexilpropanoil)-6 dihidro-1H-isoindol-5-il]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-A una solucion del compuesto de la Preparacion 7ab (52 mmol) y HBTU (27 mg, 0,07 mmol) seguido por acido 3 temperature ambiente durante aproximadamente 16 h. L la fase organica se seca (sulfato de magnesio) y se c columna sobre gel de sflice, eluyendo con un gradiente una goma.
LC/MS (C51H56N4O4) 789 [M H]+; RT 3,00 (Metodo A)
Paso B: 3-[2-(3-ciclohexilpropanoil)-6-[(3R)-3-metil-1,2,3, (4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carbox Se agrega una solucion del producto del Paso A (50 mg, agita bajo atmosfera de hidrogeno durante aproximadam metanol y luego se concentra al vacfo. El material brut eluyendo con un gradiente de diclorometano a 5% de m solido.
LC/MS (C44H50N4O4) 699 [M H]+; RT 2,76 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C44H50N4O4
[M H]+ calculado: 699,3905
[M H]+ medido: 699,3926
Ejemplo 33: 3-{2-bencil-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroi hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxam El procedimiento es como se describe en el Paso B de compuesto del Ejemplo 10 y reemplazando el ciclohexilac LC/MS (C42H42N4O3) 651 [M H]+; RT 1,11 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C42H42N4O3
[M H]+ calculado: 651,3330
[M H]+ medido: 651,3330
Ejemplo 34: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1 tetrahidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carb El procedimiento es como se describe en el Paso A del el Paso A por el producto de la Preparacion 6ab y reemp propanoflo.
LC/MS (C39H42N4O4) 631 [M H]+; RT 1,24 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C39H42N4O4
[M H]+ calculado: 631,3279
[M H]+ medido: 631,3252
-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindolxamida
)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-boxamida
0,066 mmol) en THF (3 ml) se anade DIPEA (37 pl, 0,21 hexilpropionico (18 pl, 0,10 mmol) y la mezcla se agita a cion se reparte entre agua y acetato de etilo, se separa y tra al vacfo. La purificacion por cromatograffa flash en hexano a acetato de etilo, proporciono el producto como
hidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5il]-N-a
mmol) en etanol (10 ml) a Pd/C (catalftico) y la mezcla se 16 h. La mezcla se filtra a traves de celite, se eluye con purifica por cromatograffa flash en columna sobre sflice, l / diclorometano, para proporcionar el producto como un
nolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-N-(4-
mplo 29, reemplazando el compuesto del Paso A por el ehfdo por benzaldehfdo.
-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-propanoil-1,2,3,4-ida
lo 8, reemplazando el producto de la Preparacion 7aa en do el cloruro de 2-fenilacetilo en el Paso A por cloruro de Ejemplo 35: 3-{2-benzoil-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahid hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxam El procedimiento es como se describe en el Paso A del el Paso A por el producto de la Preparacion 6ab y reemp benzoflo.
LC/MS (C43H42N4O4) 679 [M H]+; RT 1,31 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C43H42N4O4
[M H]+ calculado: 679,3279
[M H]+ medido: 679,3331
Ejemplo 36: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1 tetrahidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carb El procedimiento es como se describe en el Paso A del el Paso A por el producto de la Preparacion 6ab.
LC/MS (C44H44N4O4) 693 [M H]+; RT 1,32 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C44H44N4O4
[M H]+ calculado: 693,3435
[M H]+ medido: 693,3447
Ejemplo 37: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizi El procedimiento es como se describe en el Paso A del el Paso A por el producto de la Preparacion 6ab y reemp 3-fenilpropanoflo.
LC/MS (C45H46N4O4) 707 [M H]+; RT 1,36 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C45H46N4O4
[M H]+ calculado: 707,3592
[M H]+ medido: 707,3557
Ejemplo 38: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfol fenilmetanosulfonil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tet El procedimiento es como se describe en el Paso A del A por cloruro de fenilmetanosulfonilo.
LC/MS (C46H49N5O6S) 800 [M H]+; RT 1,15 (Metodo B) Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C46H49N5O6S
[M H]+ calculado: 800,3476
[M H]+ medido: 800,3487
Ejemplo 39: 3-[2-(bencenosulfonil)-7-[(3R)-3-metil-1,2,3, 6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-El procedimiento es como se describe en el Paso A del E el producto de la Preparacion 6ab y reemplazando bencenosulfonilo.
LC/MS (C42H42N4O5S) 715 [M H]+; RT 1,37 (Metodo B) Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C42H42N4O5S
quinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il}-N-(4-
lo 8, reemplazando el producto de la Preparacion 7aa en do el cloruro de 2-fenilacetilo en el Paso A por cloruro de
4-tetrahidroisoquinolin-1-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-ida
lo 8, reemplazando el producto de la Preparacion 7aa en
4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-(3-fenilpropanoil)-arboxamida
lo 8, reemplazando el producto de la Preparacion 7aa en do el cloruro de 2-fenilacetilo en el Paso A por cloruro de
ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-roindolizin-1-carboxamida
lo 8, reemplazando el cloruro de 2-fenilacetilo en el Paso
rahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinxamida
lo 8, reemplazando el producto de la Preparacion 7aa por loruro de 2-fenilacetilo en el Paso A por cloruro de [M H]+ calculado: 715,2949
[M H]+ medido: 715,2937
Ejemplo 40: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1 1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindoli El procedimiento es como se describe en el Paso A del E el producto de la Preparacion 6ab y reemplazando fenilmetanosulfonilo.
LC/MS (C43H44N4O5S) 729 [M H]+; RT 1,37 (Metodo B) Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C43H44N4O5S
[M H]+ calculado: 729,3105
[M H]+ medido: 729,3135
Ejemplo 41: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1 1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindoli El procedimiento es como se describe en el Paso A del E el producto de la Preparacion 6ab y reemplazando el clo sulfonilo.
LC/MS (C46H44N4O5S) 765 [M H]+; RT 1,44 (Metodo B) Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C46H44N4O5S
[M H]+ calculado: 765,3105
[M H]+ medido: 765,3140
Ejemplo 42: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfol (piridin-3-il)acetil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetra Paso A: N-[4-(benciloxi)fenil]-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfoli 3-il)acetil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroi n A una solucion del producto de la Preparacion 7aa (40 m mmol) y HBTU (19 mg, 0,05 mmol) seguido de clorhidrato se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La reaccio etapa.
LC/MS (C53H54N6O5) sin ionizacion; RT 1,20 (Metodo B) Paso B: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-il)acetil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindo El producto del Paso A (25 mg, 0,03 mmol) se disolvio e de boro (1M; 0,15 ml, 0,15 mmol) y la mezcla se agito hielo/agua y se extrajo con diclorometano. El extracto magnesio, se filtro y concentro al vacfo. La purificacion p a 5% de metanol / diclorometano) produjo el producto des LC/MS (C46H48N6O5) 765 [M H]+; RT 0,95 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C46H48N6O5
[M H]+ calculado: 383,1916
[M H]+ medido: 383,1952
Ejemplo 43: 5-{1-[(4-hidroxifenil)(fenil)carbam tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-El procedimiento se describe en los Pasos A y B del Ejem -tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-fenilmetanosulfonilcarboxamida
lo 8, reemplazando el producto de la Preparacion 7aa por loruro de 2-fenilacetilo en el Paso A por cloruro de
-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-(naftaleno-2-sulfonil)-carboxamida
lo 8, reemplazando el producto de la Preparacion 7aa por de 2-fenilacetilo en el Paso A por cloruro de naftaleno-2-
lmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-[2-indolizin-1 -carboxamida
etil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-[2-(piridin--1-carboxamida
5 mmol) en DMF (2 ml) se anadio trietilamina (28 pl, 0,2 cido 2-(piridin-3-il)acetico (9,4 mg, 0,05 mmol) y la mezcla concentro al vacfo y se uso directamente en la siguiente
l)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-[2-(piridin-3--carboxamida
rometano (2 ml) y se enfrio a 0°C. Se le anadio tricloruro peratura ambiente durante 2 h. La reaccion se vertio en nico se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de matograffa flash en columna (4 g de sflice; diclorometano .
6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6- [(3R)-3-metil-1,2,3,4-xilato de terc-butilo
4.
LC/MS (C45H46N4O5) 723 [M H]+; RT 1,47 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C45H46N4O5
[M H]+ calculado: 723,3541
[M H]+ medido: 723,3546
Ejemplo 44: N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-t fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Paso A: 5-(1-{[4-(benciloxi)fenil](fenil)c tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-Una mezcla de THF (20 ml) y agua (8 ml) se desgasifica burbujeo de nitrogeno. Se agregan 4 ml de esta mezcl Preparacion 4f (117 mg, 0,28 mmol), del bromuro de la mg, 0,56 mmol). Se burbujea nitrogeno a traves de la dimetilaminofenil)fosfina)dicloro-paladio (II) (10 mg, 5
irradiacion de microondas durante 30 minutos. La mezcl secuencialmente con agua (2 x 30 ml) y NaCl saturado (a evapora. El material bruto se purifica por cromatograffa fl acetato de etilo del 0 al 100% en hexano) para proporcion LC/MS (C52H52N4O5) 813 [M H]+; RT 1,66 (Metodo B)
Paso B: 5-{1-[(4-hidroxifeni)(fenil)carbamoil]-5,6,7,8-tetr 2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-carboxilato de terc-b Una solucion del producto del Paso A (94 mg, 0,12 mmo 10% bajo atmosfera de hidrogeno durante aproximadam etanol y se concentra al vacfo. La purificacion por cro columna de sflice SiO2) eluyendo con acetato de etilo del solido.
LC/MS (C45H46N4O5) 723 [M H]+; RT 1,47 (Metodo B)
Paso C: N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahi 5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
A una solucion del producto del Paso B (40 mg, 0,055 m acido trifluoroacetico (180 pL, 2,33 mmol) y la reaccion se diclorometano (25 ml) y se lava secuencialmente con saturada de NaCl (ac.) (20 ml). La fase organica se seca se purifica mediante cromatograffa flash en gel de sflice de metanol en diclorometano para proporcionar un s proporcionaron el producto deseado en forma de un solid LC/MS (C40H38N4O3) 623 [M H]+; RT 1,08 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C40H38N4O3
[M H]+ calculado: 623,3017
[M H]+ medido: 623,3028
Ejemplo 45: 5-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)c tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-El procedimiento es como en el Paso A del Ejemplo 8, re de la Preparacion 7ab y reemplazando el cloruro de 2-feni LC/MS (C42H40N4O5) 681 [M H]+; RT 1,36 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C42H40N4O5
[M H]+ calculado: 681,3071
roisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-N-
oil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-xilato de terc-butilo
iante multiples ciclos de evacuacion/purga de nitrogeno y diante una jeringa a una mezcla del ester borico de la racion 1f (169 mg, 0,36 mmol) y carbonato de cesio (182 durante otros 3 minutos. Se agrega bis(di-terc-butil-(4-y la reaccion se calienta inmediatamente a 95°C con reaccion se diluye con acetato de etilo (30 ml) y se lava x 50 ml), se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se Combiflash, 12 g de sflice, eluyendo con un gradiente de producto como un aceite.
indolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-
etanol (5 ml) se hidrogena sobre un catalizador de Pd/C 16 h. La mezcla se filtra a traves de celite, eluyendo con raffa flash sobre gel de sflice (CombiFlash Rf, 4 g de 100% en hexano proporciono el producto en forma de un
oquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-N-fenil-
n diclorometano anhidro (4 ml), bajo nitrogeno, se agrega durante aproximadamente 16 h. La mezcla se diluye con disolucion 1M de NaOH (ac.) (20 ml) y una disolucion sulfato de sodio, se filtra y se evapora. El material bruto biFlash Rf, 4 g, columna SilaSep) eluyendo con 0 a 15% vftreo. La trituracion con dietil eter y la evaporacion
oil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-xilato de fenilo
zando el producto de la Preparacion 7aa por el producto ilo por cloroformiato de fenilo.
[M H]+ medido: 681,3057
Ejemplo 46: 6 - { 1 -[(4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 ,2 ,3 ,4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l P a s o A d e l E j e m p l o 8 , r e e d e la P r e p a r a c i o n 6 a b y r e e m p l a z a n d o e l c l o r u r o d e 2 - f e n i l L C / M S ( C 43 H 42 N 4 O 5 ) 695 [M H]+; R T 1 ,41 ( M e t o d o B )
Figure imgf000051_0001
Ejemplo 47: 6 - { 1 -[(4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 ,2 ,3 ,4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i Paso A: 6-(1-{[4-(benciloxi)fenil](metil)ca tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol E l p r o c e d i m i e n t o s e d e s c r i b e e n e l P a s o A d e la P r e p a r a c i L C / M S (C 48 H 52 N 4 O 5 ) 765 [M H]+; R T 1 , 62 ( M e t o d o B )
Paso B: 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetra 2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato de te S e a g r e g a u n a s o l u c i o n d e l p r o d u c t o d e l P a s o A ( 50 m g , a g i t a b a j o a t m o s f e r a d e h i d r o g e n o d u r a n t e a p r o x i m a d a m m e t a n o l y l u e g o s e c o n c e n t r a a l v a c f o . E l m a t e r i a l b r u t o e l u y e n d o c o n u n g r a d i e n t e d e d i c l o r o m e t a n o a 5 % d e m e s o l i d o .
L C / M S ( C 41 H 46 N 4 O 5 ) 675 [M H]+; R T 1 , 42 ( M e t o d o B )
Figure imgf000051_0002
Ejemplo 48: N - t e r c - b u t i l - 6 - { 1 -[(4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 ,2 ,3 ,4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l P a s o A d e l E j e m p l o 8 , r e e d e la P r e p a r a c i o n 6 a b y r e e m p l a z a n d o e l c l o r u r o d e 2 - f e n i l L C / M S ( C 41 H 47 N 5 O 4 ) 674 [M H]+; R T 1 , 33 ( M e t o d o B )
Figure imgf000051_0003
Ejemplo 49: 3 -{2 -[2 - ( 4 - c l o r o f e n o x i ) a c e t i l ] - 6 - [ (3 R ) - 3 - m e t i l - 1 5 - i l} -N -(4 - h i d r o x i f e n i l ) - N - m e t i l - 5 ,6 , 7 , 8 - t e t r a h i d r o i n d o l i z i n - 1 -Paso A: N-[4-(benciloxi)fenil]-3-{2-[2-(4-clorofenoxi)ac dihidro-1H-isoindol-5-il}-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l P a s o A d e l E j e m p l o 8 , r e e d e la P r e p a r a c i o n 7 a b y r e e m p l a z a n d o e l c l o r u r o d e 2 - f e n i l L C / M S ( C 5 qH 47 N 4 O 5 C I ) 819 [M H]+; R T 1 , 56 ( M e t o d o B ) o i l ] - 5 ,6 , 7 ,8 - t e t r a h i d r o i n d o l i z i n - 3 - il} -7 -[(3 R ) - 3 - m e t i l - 1 ,2 ,3 ,4 -c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
a z a n d o e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 7 a a p o r e l p r o d u c t o i l o p o r c l o r o f o r m i a t o d e f e n i l o .
o i l ] - 5 ,6 , 7 ,8 - t e t r a h i d r o i n d o l i z i n - 3 - il} -7 -[(3 R ) - 3 - m e t i l - 1 ,2 ,3 ,4 -c a r b o x i l a t o d e t e r c - b u t i l o
oil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-carboxilato de terc-butilo
a b .
indolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolintilo
m m o l ) e n e t a n o l ( 5 m l) a P d / C ( c a t a l f t i c o ) y la m e z c l a s e 16 h. L a m e z c l a s e fi l tra a t r a v e s d e c e l i t e , s e e l u y e c o n p u r i f i c a p o r c r o m a t o g r a f f a f l a s h e n c o l u m n a s o b r e s f l i c e , l / d i c l o r o m e t a n o p a r a p r o p o r c i o n a r e l p r o d u c t o c o m o u n
,6 ,7 , 8 - t e t r a h i d r o i n d o l i z i n - 3 -il}-7 - [ (3 R ) - 3 - m e t i l - 1 ,2 ,3 ,4 -c a r b o x a m i d a
a z a n d o e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 7 a a p o r e l p r o d u c t o i l o p o r 2 - i s o c i a n a t o - 2 - m e t i l p r o p a n o .
4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 2 , 3 - d i h i d r o - 1 H - i s o i n d o l -x a m i d a
-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-boxamida
a z a n d o e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 7 a a p o r e l p r o d u c t o i l o p o r c l o r u r o d e 2 - ( 4 - c l o r o f e n o x i ) a c e t i l o .
Paso B: 3-{2-[2-(4-clorofenoxi)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2,3 N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carb El procedimiento es como en el Paso B del Ejemplo 42, producto del Paso A del Ejemplo 49.
LC/MS (G43H41 [\l4O5Gl) 729 [M H]+; RT 1,37 (Metodo B) Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C43H4 iN4O5Cl
[M H]+ calculado: 729,2838
[M H]+ medido: 729,2809
Ejemplo 50: 3-{2-[2-(3-clorofenoxi)acetil]-6-[(3R)-3-metil-5-il}-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-El procedimiento es como en el Ejemplo 49, reemplazand de 2-(3-clorofenoxi)acetilo.
LC/MS (C43H41N4O5Cl) 729 [M H]+; RT 1,37 (Metodo B) Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C43H41N4O5Cl
[M H]+ calculado: 729,2838
[M H]+ medido: 729,2871
Ejemplo 51: N-(4-hidroxifenil)-3-{2-[2-(4-metoxifenil)ac dihidro-1H-isoindol-5-il}-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C44H44N4O5
[M H]+ calculado: 709,3392
[M H]+ medido: 709,3382
Ejemplo 52: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1 dihidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carbo El procedimiento es como se describe en el Paso A del el Paso A por el producto de la Preparacion 7ab y reempl fenoxiacetilo.
LC/MS (C43H42N4O5) 695 [M H]+; RT 1,31 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C43H42N4O5
[M H]+ calculado: 695,3228
[M H]+ medido: 695,3252
Ejemplo 53: 3-{2-[2-(4-cianofenil)acetil]-7-[(3R)-3-metil-1, tetrahidroisoquinolin-6-il}-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8 El procedimiento es como en el Ejemplo 24, reemplazan reemplazando el acido 3-(4-clorofenil)-2-metilpropanoico LC/MS (C45H43N5O4) 718 [M H]+; RT 1,29
Ejemplo 54: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizi LC/MS (C45H45N4O4) 707 [M H]+; RT 2,65 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C45H45N4O4
[M H]+ calculado: 707,3592
[M H]+ medido: 707,3556
rahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-ida
plazando con el producto del Paso A del Ejemplo 42 el
-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindolxamida
loruro de 2-(4-clorofenoxi)acetilo en el Paso A por cloruro
-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-boxamida
-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-(2-fenoxiacetil)-2,3-a
lo 8, reemplazando el producto de la Preparacion 7aa en o el cloruro de 2-fenilacetilo del Paso A por cloruro de 2-
tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-idroindolizin-1-carboxamida
roducto del Ejemplo 10 por el producto del Ejemplo 27 y ido 2-(4-cianofenil)acetico.
-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-[2-(4-metilfenil)acetil]-rboxamida
Ejemplo 55: 5-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-Paso A: 5-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetra 2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-carboxilato de terc-b A una solucion del compuesto del Paso A de la Preparaci 10% (catalftico) y la mezcla se agita bajo atmosfera de celite, se concentra a presion reducida y se purifica por cr producto como un solido vftreo.
LC/MS (C40H44N4O5) 661 [M H]+; RT 1,41 (Metodo B)
Paso B: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1,2,3 5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida, sal de acido trifl A una solucion del producto del Paso A (300 mg) en dicl mezcla se agita a temperatura ambiente durante aproxim con eter para proporcionar el producto en forma de un soli LC/MS (C35H36N4O3) 561 [M H]+; RT 1,01 (Metodo B)
Paso C: Cloruro de 5-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)c tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-A una solucion del producto del Paso B (100 mg, 0,15 m (61 pl, 0,37 mmol) seguido por la adicion en porciones de temperatura ambiente y se agita durante 1 h, luego se r se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra al vacf hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il dihidro-1H-isoindol-2-carboxilato de triclorometilo y tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroiso uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adi LC/MS (C37H35Cl3N4O5) 721 [M H]+; RT 1,44, (C36H35Cl Paso D: 5-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetra tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-A una solucion del producto del Paso C (50 mg, 0,07 mm pl, 0,69 mmol) y DIPEA (61 pl, 0,31 mmol) y la mezcla se residuo se reparte entre acetato de etilo y agua, la fase elimina al vacfo. El residuo se disuelve en 1,4-dioxano ( NaOH (5 ml). Despues de 1 h, la mezcla se diluye con ag etilo. Los extractos organicos se secan sobre sulfato de
CombiFlash (4 g de sflice, diclorometano a MeOH al 5% / un solido.
LC/MS (C37H39N5O4) 618 [M H]-1; RT 2,27 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C37H39N5O4
[M H]+ calculado: 618,3075
[M H]+ medido: 618,3069
Ejemplo 56: 3-[2-(etanosulfonil)-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tet il]-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-ca El procedimiento es como se describe en los Pasos A y 7aa en el Paso A por el producto de la Preparacion 6ab cloruro de etanosulfonilo.
LC/MS (C38H42N4O5S) 667 [M H]+; RT 1,27 (Metodo B) Masa de alta resolucion (ESI+):
hidroindolizin-3-il}-N-metil-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-xamida
indolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-
ab (400 mg, 0,53 mmol) en etanol (10 ml) se anade Pd/C eno durante aprox. 16 h. La mezcla se filtra a traves de ograffa flash en columna sobre sflice para proporcionar el
trahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-acetico
etano (5 ml) se anade acido trifluoroacetico (exceso) y la ente 16 h. La reaccion se concentra al vacfo y se tritura
oil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-nilo
en diclorometano (2 ml), enfriada a 0°C, se anade DIPEA sgeno (44 mg, 0,15 mmol). La reaccion se deja calentar a entre diclorometano y HCl acuoso 1M. La fase organica ra proporcionar el producto como una mezcla de 5-{1-[(4-3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-oruro de 5-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-lin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1-isoindol-2-carbonilo, que se l.
623 [M H]+; RT 1,32 (Metodo B)
indolizin-3-il}-N-metil-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-xamida
acetonitrilo (2 ml) se anade metilamina (2M en THF; 346 durante aprox. 16 h. El disolvente se elimina al vacfo y el ica se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se y se le anade gota a gota una disolucion acuosa 1M de e acidifica con HCl acuoso 1M y se extrae con acetato de sio y se concentran a presion reducida. La purificacion en orometano) proporciono el producto deseado en forma de
roisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-amida
l Ejemplo 8, reemplazando el producto de la Preparacion emplazando el cloruro de 2-fenilacetilo en el Paso A por Formula empfrica C38H42N4O5S
[M H]+ calculado: 667,2949
[M H]+ medido: 667,2935
Ejemplo 57: 3-{2-etil-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoqui hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamid LC/MS (C38H42N4O3) 603 [M H]+; RT 1,05 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C38H42N4O3
[M H]+ calculado: 603,3330
[M H]+ medido: 603,3270
Ejemplo 58: 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)car tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin Paso A: 6-(1-{[4-(benciloxi)fenil](metil)carbamoil tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin A una solucion del producto de la Preparacion 7ab (43 mg, de 4-nitrofenilo (18 mg, 0,09 mmol) y se agito a temperatur diclorometano y se lavo con HCl 1N, NaHCO3 y salmuera. y se concentro a vacfo, y se tomo asumiendo una transform LC/MS (C50H47N5O7) 830 [M H]+; RT 1,58 (Metodo B)
Paso B: 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahi 2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato de 4-a A una solucion del compuesto del Paso A (54 mg, 0,07
mezcla se agita bajo atmosfera de hidrogeno durante apro de celite y se concentra a presion reducida.
LC/MS (C43H43N5O5) 708 [M-H]-; RT 1,26 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C43H43N5O5
[M H]+ calculado: 710,3337
[M H]+ medido: 710,3302
Ejemplo 59: 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carb tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin Se disuelve 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carb tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin mmol) en diclorometano (5 ml) seguido de adicion de DIPE acetilo (3 ml, 0,04 mmol) y la mezcla de reaccion se agita Se agrega amoniaco en metanol (7N; 1 ml) y la mezcla r salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y co de sflice, diclorometano a 5% de metanol / diclorometano). LC/MS (C45H45N5O6) 752 [M H]+; RT 1,25 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C45H45N5O6
[M H]+ calculado: 752,3443
[M H]+ medido: 752,3461
Ejemplo 60: 5-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)car tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-N-fenil-2,3-dihidro-1H-isoin El procedimiento es como se describe en los Pasos A y B 7aa en el Paso A por el producto de la Preparacion 7ab y isocianato de fenilo.
lin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il}-N-(4-
oil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-carboxilato de 4-aminofenilo
6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-7- [(3R)-3-metil-1,2,3,4-carboxilato de 4-nitrofenilo
7 mmol) en diclorometano (5 ml) se anadio cloroformiato biente aproximadamente 16 h. La reaccion se diluyo con fase organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro on cuantitativa.
indolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinofenilo
l) en etanol (10 ml) se anade Pd/C 10% (catalftico) y la adamente 16 h . La mezcla de reaccion se filtra a traves
oil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-carboxilato de 4-acetamidofenilo
oil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-carboxilato de 4-aminofenilo [Ejemplo 58] (23 mg, 0,03 0,17 ml, 1 mmol) y se enfrfa a 0°C. Se agrega cloruro de ante aproximadamente 16 horas a temperatura ambiente. ltante se lava con una disolucion saturada de NaHCO3 y ntra. El producto se purifica mediante FlashChrom (24 g
oil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-2-carboxamida
l Ejemplo 8, reemplazando el producto de la Preparacion emplazando el cloruro de 2-fenilacetilo en el Paso A por LC/MS (C42H41N5O4) 680 [M H]+; RT 1,29 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C42H41N5O4
[M H]+ calculado: 680,3231
[M H]+ medido: 680,3225
Ejemplo 61: N-bencil-5-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil] tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-c El procedimiento es como se describe en los Pasos A y 7aa en el Paso A por el producto de la Preparacion 7ab isocianato de bencilo.
LC/MS (C43H43N5O4) 694 [M H]+; RT 1,28 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C43H43N5O4
[M H]+ calculado: 694,3388
[M H]+ medido: 694,3392
Ejemplo 62: 5-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)ca tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-c Una solucion del producto obtenido del Ejemplo 10 (53 m anadio N,N-diisopropiletilamina (0,18 mmol) y cloroformia temperatura ambiente durante 15 min, se diluyo con dicl acuoso 1M y salmuera. El extracto organico se seco s purificacion por cromatograffa flash en columna (CombiF diclorometano a 5% de metanol en diclorometano) proporc LC/MS (C43H42N4O5) 695 [M H]+; RT 1,40 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C43H42N4O5
[M H]+ calculado: 695,3228
[M H]+ medido: 695,3241
Ejemplo 63: 5-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dim 2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-carboxilato de fenilo El procedimiento es como en el Ejemplo 8, reemplazan Preparacion 7bb y reemplazando el cloruro de 2-fenilacetil LC/MS (C40H38N4O5) 655 [M H]+; RT 1,33 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C40H38N4O5
[M H]+ calculado: 655,2915
[M H]+ medido: 655,2897
Ejemplo 64: 5-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)ca tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-c Paso A: 4-nitrofenil 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil carbon A una solucion de 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetanol (148 DCM (10 ml) se anadio cloroformiato de 4-nitrofenilo (20 Despues de concentrar al vacfo, la purificacion por cromat el material deseado.
LC/MS (C15H11N3O5) 314 [M H]+; RT 1,19 (Metodo B)
Paso B: 5-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetra 2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-carboxilato de 1H-pirr 7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-xamida
Ejemplo 8, reemplazando el producto de la Preparacion emplazando el cloruro de 2-fenilacetilo en el Paso A por
oil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-xilato de bencilo
08 mmol) en diclorometano (5 ml) se enfrio a 0°C y se le e bencilo (14,7 mg, 0,09 mmol). La reaccion se agito a etano y se lavo sucesivamente con hidroxido de sodio sulfato de magnesio, se filtro y concentro al vacfo. La Rf, 4 g de cartucho de s l^ice RediSep™; gradiente de el producto deseado.
H-pirrol-2-il}-6-[(3R) -3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-
l producto de la Preparacion 7aa por el producto de la el Paso A por cloroformiato de fenilo.
oil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-xilato de 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetilo
1 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (261 pl, 1,5 mmol) en , 1 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente. ffa flash en columna (sflice; acetato de etilo) proporciono
ndolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-,3-b]piridin-5-ilmetilo
A una solucion del producto del Ejemplo 10 (10 m diisopropiletilamina (11 pl, 0,06 mmol) seguido del pro temperatura ambiente durante aproximadamente 16 diisopropiletilamina (11 pl, 0,06 mmol) y el producto del purificacion por cromatograffa flash en columna (sflic evaporacion y trituracion con dietil eter produjo el product LC/MS (C44H42N6O5) 735 [M H]+; RT 2,48 (Metodo A)
Ejemplo 65: 5-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)c tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-N-[4-(4-metilpiperazin-1-il El procedimiento es como en el Ejemplo 8, reemplaza Preparacion 7ab y reemplazando el cloruro de 2-fenilaceti LC/MS (C47H51N7O4) 776 [M-H]'; RT 2,18 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C47H51N7O4
[M 2H]2+ calculado: 389,7074
[M 2H]2+ medido: 389,7107
Ejemplo 66: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1 carbonil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroind Paso A: cloruro de 3-fenilpirrolidin-1-carbonilo
Una solucion de clorhidrato de 3-fenilpirrolidina (50 mg, diclorometano (2 ml) se enfrio a 0°C. Se le anadio trifos ambiente. La reaccion se diluyo posteriormente con ag sulfato de magnesio y se purifico por cromatograffa flash 10% en isohexano) para proporcionar el producto desead LC/MS (C11H12NOCO 210 [M H]+; RT 2,56 (Metodo A)
Paso B: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-m carbonil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroind El procedimiento es como para el Ejemplo 8, reemplaz Preparacion 7ab y reemplazando el cloruro de 2-fenilace 66.
LC/MS (C46H47N5O4) 734 [ M H]+; RT 2,68 (Metodo A) Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C46H47N5O4
[M H]+ calculado: 734,3701
[M H]+ medido: 734,3673
Ejemplo 67: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1 carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahid El procedimiento es como en el Paso A del Ejemplo 11, r del Ejemplo 27 y reemplazando el cloruro de propionilo p LC/MS (C47H49N5O4) 748 [M H]+; RT 2,71 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C47H49^ O 4
[M H]+ calculado: 748,3857
[M H]+ medido: 748,3815
Ejemplo 68: 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dim 2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato de f 02 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) se anadio N,N-del Paso A (6 mg, 0,02 mmol) y la mezcla se agito a Despues de este tiempo, se agregaron mas N,N-A (6 mg, 0,02 mmol) para la conversion completa. La diente de isohexano a acetato de etilo), seguida de eado.
oil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4--2,3-dihidro-1H-isoindol-2-carboxamida
l producto de la Preparacion 7aa por el producto de la el Paso A por 1-(4-isocianatofenil)-4-metilpiperazina.
-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-(3-fenilpirrolidin-1-1-carboxamida
mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,14 ml, 0,81 mmol) en (81 mg, 0,27 mmol) y la mezcla se agito a temperatura el producto se extrajo en diclorometano, se seco sobre lumna (sflice; gradiente de isohexano a acetato de etilo al
,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-(3-fenilpirrolidin-1-1-carboxamida
el producto de la Preparacion 7aa por el producto de la n el cloruro de acido obtenido en el Paso A del Ejemplo
-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-(3-fenilpirrolidin)-1-lizin-1-carboxamida
lazando el producto de la Preparacion 7aa por el producto loruro de acido obtenido en el Paso A del Ejemplo 66.
H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin- El procedimiento es como en el Ejemplo 8 , reemplaza Preparacion 6 bb y reemplazando el cloruro de 2-fenilaceti LC/MS (C41H40N4O5) 669 [M H]+; RT 1,35 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C41H40N4O5
[M H]+ calculado: 669,3071
[M H]+ medido: 669,3045
Ejemplo 69: 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6, tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquino Paso A: N-[4-(benciloxi)fenil]-N-metil-3-{7-[(3S)-3-(morfoli tetrahidroisoquinolin-6-il--5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carb El producto del Paso A de la Preparacion 6aa (549 mg, 0 solucion de HCl en dioxano (4M; 10 ml) y la mezcla se a la precipitacion de un solido, que se recoge por filtracion y LC/MS (C47H51N5O4) 750 [M H]+; RT 1,09 (Metodo B)
Paso B: 6-(1-{[4-(benciloxi)fenil](metil)carbamoil}-5,6, tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquino El producto del Paso A (100 mg, 0,12 mmol) se disuelve solucion se enfrfa a 0°C. Se anade cloroformiato de fenil antes de diluir con diclorometano, se lava secuencialmen magnesio. El disolvente se elimina al vacfo y el residuo de sflice; diclorometano a metanol al 5% / diclorometano) LC/MS (C54H55N5O6) 870 [M H]+; RT 1,45 (Metodo B)
Paso C: 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetra tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquino A una solucion del producto del Paso B (96,6 mg, 0,11 m 10% y la mezcla se agita bajo atmosfera de gas hidrogen evapora, disolviendose el residuo en una cantidad minim HCl etereo (1M, 0,5 ml), seguido por eter y el producto sol LC/MS (C47H49N5O6) 780 [M H]+; RT 1,21 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C47H49N5O6
[M H]+ calculado: 780,3756
[M H]+ medido: 780,3791
Ejemplo 70: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3S)-3-(morfol fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahi El procedimiento es como en el Ejemplo 8, reemplaza producto de la Preparacion 6aa.
LC/MS (C48H51N5O5) 778 [M H]+; RT 1,14 (Metodo B)
Ejemplo 71: 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)c tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-N-fenil-1,2,3,4-tetrahidrois El procedimiento es como en el Paso A del Ejemplo 8, r por el producto de la Preparacion 6aa y reemplazando el LC/MS (C43H43N5O4) 694 [M H]+; RT 1,31 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
l producto de la Preparacion 7aa por el producto de la el Paso A por cloroformiato de fenilo.
trahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-carboxilato de fenilo, clorhidrato
etil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-ida, diclorhidrato
mol) se disuelve en metanol (5 ml), luego se agrega una urante aprox. 16 h. Se anade eter, dando como resultado va con eter para proporcionar el producto deseado.
trahidroindolizin-3-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-carboxilato de fenilo
lorometano (5 ml), se agrega DIPEA (174 pl, 1 mmol) y la pl, 0,14 mmol) y la mezcla se agita durante 30 minutos n NaOH 1M y salmuera y luego se seca sobre sulfato de oge en diclorometano y se purifica en CombiFlash (12 g proporcionar el producto como un solido.
indolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-carboxilato de fenilo, clorhidrato
en etanol (5 ml) se anade una cantidad catalftica de Pd/C nte aprox. 16 h. La mezcla se filtra a traves de celite y se alcohol isopropflico. A la solucion resultante se le anade e recoge por filtracion al vacfo.
lmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-(2-dolizin-1-carboxamida
l producto de la Preparacion 7aa en el Paso A por el
oil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-olin-2-carboxamida
lazando el producto de la Preparacion 7aa en el Paso A o de 2-fenilacetilo por isocianato de fenilo.
Formula empfrica C43H43N5O4
[M H]+ calculado: 694,3388
[M H]+ medido: 694,3356
Ejemplo 72: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1 dihidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carbo LC/MS (C43H44N4O3) 665 [M+H]+; RT 1,10 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C43H44N4O3
[M H]+ calculado: 665,3486
[M H]+ medido: 665,3477
Ejemplo 73: N-bencil-6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquino El procedimiento es como en el Ejemplo 8, reemplaza producto de la Preparacion 6aa y reemplazando el cloruro LC/MS (C44H45N5O4) 708 [M H]+; RT 1,3 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C44H45N5O4
[M H]+ calculado: 708,3544
[M H]+ medido: 708,3556
Ejemplo 74: 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-N-fenil-1,2,3,4-tetrahidroi Paso A: cloruro de 6-(1-{[4-(benciloxi)fenil](metil)carbamoi tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquino Una solucion del producto de la Preparacion 6ab (50 m anadio N,N-diisopropiletilamina (0,3 mmol) seguido de temperatura ambiente durante 1 h. La reaccion se reparti se seco sobre sulfato de magnesio. Despues de conce etapa, asumiendo una transformacion cuantitativa.
LC/MS (C44H43N4O4CO 727 [M H]+; RT 1,54 (Metodo B) Paso B: 6-(1-{[4-(benciloxi)fenil](metil)carbamoil tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-N-fenil-1,2,3,4-tetrahidroi A una solucion del producto obtenido en el Paso A diisopropiletilamina (0,40 mmol) y N-metilanilina (80,4
durante aprox. 16 h. La mezcla de reaccion se diluyo co sodio acuoso y salmuera. El extracto organico se seco purificacion por cromatograffa flash en columna (4 g de sf el producto deseado.
LC/MS (C51H51N5O4) 798 [M H]+; RT 1,56 (Metodo B)
Paso C: 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7,8-tetra tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-N-fenil-1,2,3,4-tetrahidroi A una solucion del producto obtenido en el Paso B (60
catalftica) y la mezcla se agito en atmosfera de hidrogen de celite, eluyendo posteriormente con metanol, y el di flash en columna (4 g de sflice; diclorometano a metanol forma de un solido.
LC/MS (C44H45N5O4) 708 [M H]+, RT 1,35 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-(2-feniletil)-2,3-a
7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-arboxamida
l producto de la Preparacion 7aa en el Paso A por el -fenilacetilo por isocianato de bencilo.
7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-N-metil-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-olin-2-carboxamida
,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-arbonilo
mmol) en diclorometano (5 ml) se enfrio a 0°C y se le geno (22,3 mg, 0,08 mmol) y la mezcla se agito a re diclorometano y HCl acuoso 1M y el extracto organico l vacfo, el material se uso directamente en la siguiente
7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-N-metil-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-olin-2-carboxamida
g, 0,08 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se anadio N,N-75 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente ato de etilo y se lavo sucesivamente con bicarbonato de sulfato de magnesio, se filtro y concentro al vacfo. La iclorometano a metanol al 5% en diclorometano) produjo
ndolizin-3-il}-N-metil-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-olin-2-carboxamida
8 mmol) en etanol (5 ml) se anadio Pd/C 10% (cantidad ante aproximadamente 16 h. La mezcla se filtro a traves te se elimino a vacfo. La purificacion por cromatograffa en diclorometano) proporciono el producto deseado en Formula empfrica C44H45N5O4
[M H]+ calculado: 708,3544
[M H]+ medido: 708,3543
Ejemplo 75: N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-{7-[(3R)-3-m 1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-6-il}-1H-pirrol-3-carboxamid El procedimiento es como en el Ejemplo 8, reemplazan producto de la Preparacion 6bb.
LC/MS (C42H42N4O4) 667 [M H]+; RT 1,27 (Metodo B)
Ejemplo 76: N-terc-butil-5-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbam tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-c El procedimiento es como en el Ejemplo 8, reemplazan Preparacion 7ab y reemplazando el cloruro de 2-fenilacetil LC/MS (C40H45N5O4) 660 [M H]+; RT 1,29 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C40H45N5O4
[M H]+ calculado: 660,3544
[M H]+ medido: 660,3529
Ejemplo 77: 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6, tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-N-fenil-1,2,3,4-tetrahidrois El procedimiento es como en el Ejemplo 8, reemplazan Preparacion 6aa y reemplazando el cloruro de 2-fenilacetil LC/MS (C47H50N6O5) 779 [M H]+; RT 1,12
Ejemplo 78: N-bencil-6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil] 1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidr El procedimiento es como en el Ejemplo 8, reemplazan Preparacion 6aa y reemplazando el cloruro de 2-fenilacetil LC/MS (C48H52N6O5) 793 [M H]+; RT 1,12
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C48H52N6O5
[M H]+ calculado: 793,4072
[M H]+ medido: 793,4067
Ejemplo 79: 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil] tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoli El procedimiento es como en el Ejemplo 74, reemplazand LC/MS (C38H41N5O4) 632 [M+H]+; RT 1,16 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C38H41N5O4
[M H]+ calculado: 632,3231
[M H]+ medido: 632,3232
Ejemplo 80: N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-{6-[(3R)-3-m 2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-1H-pirrol-3-carboxamida
Paso A: N-[4-(benciloxi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-{6-[(3R)-3-me dihidro-1H-isoindol-5-il}-1H-pirrol-3-carboxamida
,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-
l producto de la Preparacion 7aa en el Paso A por el
,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-xamida
l producto de la Preparacion 7aa por el producto de la isocianato de terc-butilo.
trahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-olin-2-carboxamida
l producto de la Preparacion 7aa por el producto de la isocianato de fenilo.
7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-uinolin-2-carboxamida
l producto de la Preparacion 7aa por el producto de la isocianato de bencilo.
7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-N-metil-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-arboxamida
-metilanilina en el Paso B por N-bencilmetilamina.
,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-
,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-2,3-A una solucion del compuesto de la Preparacion 7bb (5 anade DIPEA (28 pl, 0,16 mmol) y cloruro de fenilaceti reaccion se diluye con diclorometano, se lava secuencial magnesio) y se concentra al vacfo. El material bruto se metanol / diclorometano) para proporcionar el producto.
LC/MS (C48H46N4O4) 743 [M H]+; RT 1,47 (Metodo B)
Paso B: N-(4-hidroxifeil)-N,1,2-trimetil-5-{6-[(3R)-3-metil-1 dihidro-1H-isoindol-5-il}-1H-pirrol-3-carboxamida
A una solucion del producto del Paso A (59 mg, 0,08 m agito a temperatura ambiente en atmosfera de hidrogeno la evaporacion de los disolventes al vacfo y la purificacion / diclorometano) dieron el producto deseado.
LC/MS (C41H40N4O4) 653 [M H]+; RT 1,25 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C41H40N4O4
[M H]+ calculado: 653,3122
[M H]+ medido: 653,3137
Ejemplo 81: N-terc-butil-5-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carba 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-iso
El procedimiento es como en el Ejemplo 74, reemplaz producto de la Preparacion 7ab y reemplazando la N-meti
LC/MS (C41H47N5O4) 674 [M H]+; RT 1,38 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C41H47N5O4
[M H]+ calculado: 674,3701
[M H]+ medido: 674,3720
Ejemplo 82: 5-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-N-fenil-2,3-dihidro-1H-isoi
El procedimiento es como en el Ejemplo 74, reemplaza Preparacion 7ab.
LC/MS (C43H43N5O4) 694 [M H]+; RT 1,33 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C43H43N5O4
[M H]+ calculado: 694,3388
[M H]+ medido: 694,3395
Ejemplo 83: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1 carbonil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroind
El procedimiento es como en el Ejemplo 74, reemplaza Preparacion 7ab y reemplazando la N-metilanilina por clo
LC/MS (C45H45N5O4) 720 [M H]+; RT 2,62 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C45H45N5O4
[M H]+ calculado: 720,3544
[M H]+ medido: 720,3536
Ejemplo 84: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-[7-[(3R)-3-metil-1 carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahid 0,08 mmol) en diclorometano (2 ml), enfriada a 0°C, se pl, 0,10 mmol). Despues de agitar durante 10 min, la con NaOH acuoso 1M y salmuera, se seca (sulfato de a en CombiFlash (4 g de sflice, diclorometano a 3% de
-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-2,3-
n etanol se anadio Pd/C 10% (catalftico) y la mezcla se te aproximadamente 16 h. La filtracion a traves de celite, ombiFlash (4 g de sflice, diclorometano a 5% de metanol
,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-N-metil-6-[(3R)-3-metil-2-carboxamida
el producto de la Preparacion 6ab en el Paso A por el a en el Paso B por N-terc-butilmetilamina.
,8-tetrahidroindolizin-3-il)-N-metil-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4--carboxamida
l producto de la Preparacion 6ab por el producto de la
-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-(3-fenilazetidin-1-1-carboxamida
l producto de la Preparacion 7aa por el producto de la o de 3-fenilazetidina.
-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-(3-fenilazetidin-1-lizin-1-carboxamida
El procedimiento es como en el Ejemplo 74, reemplaza Preparacion 6 ab y reemplazando la N-metilanilina por clo LC/MS (C46H47N5O4) 734 [M H]+; RT 2,66 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C46H47N5O4
[M H]+ calculado: 734,3701
[M H]+ medido: 734,3668
Ejemplo 85: N-bencil-5-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoi 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-iso Paso A: N-bencil-5-(1-{[4-(benciloxi)fenil](metil)carbamoil} tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-El procedimiento es como en los Pasos A y B del Ejem Paso A por el producto de la Preparacion 7ab, y reempla LC/MS (C51H51N5O4) 798 [M H]+; RT 1,55 (Metodo B)
Paso B: N-bencil-5-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamo tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-El producto del Paso A (46 mg, 0,06 mmol) se disolvio gota tricloruro de boro (1M en diclorometano; 0,18 mm luego se detuvo por adicion de metanol (5 ml) y se conce y agua, y el extracto organico se lavo con salmuera, purificacion por cromatograffa flash en columna (4 g de s el producto deseado.
LC/MS (C44H45N5O4) 708 [M H]+, RT 1,36 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C44H45N5O4
[M H]+ calculado: 708,3544
[M H]+ medido: 708,3542
Ejemplo 86: 3-{2-[2-(2-clorofenoxi)acetil]-6-[(3R)-3-metil-5-il}-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-Paso A: N-[4-(benciloxi)fenil]-3-{2-[2-(2-clorofenoxi)a dihidro-1H-isoindol-5-il}-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin El procedimiento es como en el Paso A del Ejemplo 11, r de la Preparacion 7ab y reemplazando el cloruro de propi LC/MS (C50H47N4O5Cl) 819 [M H]+; RT 1,53 (Metodo B) Paso B: 3-{2-[2-(2-clorofenoxi)acetil]-6-[(3R)-3-metil-1,2, N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carb El procedimiento es como en el Paso B del Ejemplo 85, producto del Paso A del Ejemplo 86.
LC/MS (C43H41N4O5CO 729 [M H]+; RT 1,35 (Metodo B) Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C43H41N4O5Cl
[M H]+ calculado: 729,2838
[M H]+ medido: 729,2820
Ejemplo 87: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-c l producto de la Preparacion 7aa por el producto de la to de 3-fenilazetidina.
7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-N-metil-6-[(3R)-3-metil-2-carboxamida
,8-tetrahidroidolizin-3-il)-N-metil-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-xamida
, reemplazando el producto de la Preparacion 6ab en el la N-metilanilina en el Paso B por N-bencilmetilamina.
,7,8-tetrahidroindolizin-3il}-N-metil-6-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-xamida
lorometano (5 ml) y se enfrio a 0°C. Se le anadio gota a reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h, l vacfo. El material bruto se repartio entre acetato de etilo co (sulfato de magnesio) y se concentro al vacfo. La iclorometano a metanol al 5% en diclorometano) produjo
-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindolxamida
-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil-2,3-boxamida
azando el producto de la Preparacion 7aa por el producto por cloruro de 2-(2-clorofenoxi)acetilo.
rahidroisoquinolin-2-carbonil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-ida
plazando el producto en el Paso A del Ejemplo 85 por el
-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-[2-(fenilamino)acetil]-mida
El procedimiento es como se describe en el Ejemplo 23, por acido 2-(fenilamino)acetico.
LC/MS (C43H43N5O4) 694 [M H]+, RT 2,58 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C43H43N5O4
[M H]+ calculado: 694,3388
[M H]+ medido: 694,3357
Ejemplo 88: 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dim tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquino El procedimiento es como se describe para el Ejemplo compuesto de la Preparacion 6ba.
LC/MS (C45H47N5O6) 754 [M H]+; RT 1,17 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C45H47N5O6
[M H]+ calculado: 754,3599
[M H]+ medido: 754,3598
Ejemplo 89: N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-{7-[(3S)-3-( fenilacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il}-1H-pirrol-3-ca El procedimiento es como en el Ejemplo 8, reemplaza Preparacion 6aa.
LC/MS (C46H49N5O5) 752 [M H]+; RT 1,10 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C46H49N5O5
[M H]+ calculado: 752,3806
[M H]+ medido: 752,3797
Ejemplo 90: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1 fenilpropanoil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tet El procedimiento es como se describe en el Ejemplo Preparacion 6ab y reemplazando el acido 2-metil-3-fenilpr LC/MS (C45H46N4O4) 707 [M H]+; RT 2,65 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C45H46N4O4
[M H]+ calculado: 707,3592
[M H]+ medido: 707,3589
Ejemplo 91: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-17-[(3R)-3-metilfenilpropanoil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tet El procedimiento es como se describe en el Ejemplo Preparacion 6ab y reemplazando el acido 2-metil-3-fenilpr LC/MS (C45H46N4O4) 707 [M H]+; RT 2,66 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C45H46N4O4
[M H]+ calculado: 707,3592
[M H]+ medido: 707,3589
Ejemplo 92: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{6-[(3R)-3-metil-1 2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-c plazando el acido 2-metil-3-fenilpropanoico en el Paso A
H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-carboxilato de fenilo, clorhidrato
emplazando el compuesto de la Preparacion 6aa por el
lin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-(2-mida
l producto de la Preparacion 7aa por el producto de la
-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-[(2S)-2-roindolizin-1-carboxamida
emplazando el producto de 7ab por el producto de la oico en el Paso A por acido (2S)-2-fenilpropanoico.
4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]2-[(2R)-2-roindolizin-1-carboxamida
emplazando el producto de 7ab por el producto de la oico en el Paso A por acido (2R)-2-fenilpropanoico.
-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-[(fenilcarbamoil)metil]-amida
El procedimiento es como en el Ejemplo 8, reemplaza producto de la Preparacion 7ab y reemplazando el cloruro LC/MS (C43H43N5O4) 694 [M H]+, RT 1,18 (Metodo B)
Ejemplo 93: 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)c tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquino El procedimiento es como en el Ejemplo 62, reemplazand LC/MS (C44H44N4O5) 709 [M H]+; RT 1,41 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C44H44N4O5
[M H]+ calculado: 709,3384
[M H]+ medido: 709,3387
Ejemplo 94: 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6, tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquino Paso A: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3S)-3-(morfolin-4-tetrahidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carb A una solucion del producto del Paso A de la Preparacio acido trifluoroacetico (0,4 ml) y la mezcla se agita a temp al vacfo para proporcionar el producto deseado, que se u LC/MS (C40H45N5O4) 660 [M H]+; RT 0,87 (Metodo B)
Paso B: 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6, tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquino El producto del Paso A (43 mg, 0,06 mmol) se disuel trietilamina (42 pl, 0,3 mmol) seguido de cloroformiato mezcla de reaccion se diluye con diclorometano y se l extractos organicos se secan sobre sulfato de magnesio, solucion metanolica se anade NaOH acuoso 1M y la mez se concentra al vacfo, se reparte entre acetato de etilo y magnesio. Despues de evaporacion, el producto bruto se eluyendo con un gradiente de diclorometano a 5% de met LC/MS (C48H51N5O6) 794 [M H]+; RT 1,21 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C48H51N5O6
[M H]+ calculado: 794,3912
[M H]+ medido: 794,3908
Ejemplo 95: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizi El procedimiento es como se describe en el Ejemplo Preparacion 6ab y reemplazando el acido 2-metil-3-fe carboxflico.
LC/MS (C46H48N4O4) 721 [M H]+; RT 2,72 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C46H48N4O4
[M H]+ calculado: 721,3748
[M H]+ medido: 721,3740
Ejemplo 96: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1 il)etil]amino}fenil)acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il}-5 l producto de la Preparacion 7aa en el Paso A por el -fenilacetilo en el Paso A por 2-cloro-N-fenilacetamida
oil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il]-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-carboxilato de bencilo
roducto del Ejemplo 10 por el producto del Ejemplo 27.
trahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-carboxilato de bencilo
il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-ida, sal de acido trifluoroacetico
(43 mg, 0,065 mmol) en diclorometano (5 ml) se anade ra ambiente durante aprox. 16 h. El disolvente se elimina ectamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
trahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-carboxilato de bencilo
diclorometano (2 ml) y se enfrfa a 0°C. Se le anade ncilo (9 pl) y la mezcla se agita durante 15 minutos. La ecuencialmente con NaOH acuoso 1M y salmuera. Los tran y concentran y el residuo se recoge en metanol. A la e calienta durante 2 horas a 50°C. La mezcla de reaccion uera y los extractos organicos se secan sobre sulfato de ica por cromatograffa flash en columna sobre sflice (4 g), / diclorometano.
-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-(2-fenilbutanoil)-rboxamida
eemplazando el producto de 7abpor el producto de la panoico en el Paso A por acido 1-fenilciclopropano-1-
-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-[2-(4-{[2-(morfolin-4--tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Etapa A: 2-(4-{[2-(morfolin-4-il)etil]amino}fenil)acetato de A un tubo en ebullicion se anadio 2-(4-bromofenil)aceta (257 |jl, 1,96 mmol), fosfato de potasio tribasico (386 mg, de tolueno (6 ml). La reaccion se desgasifico con nitrog (0) (0,05 mol%). La reaccion se calento luego a 100°C diluyo con diclorometano y se lavo con agua. El extracto en una columna para la purificacion en sflice, en un gradi LC/MS (C16H24N2O3) 293 [M H]+; RT 1,74 (Metodo A)
Paso B: 2-(4-{[2-(morfolin-4-il)etil]amino}fenil)acetato de s A una solucion del producto obtenido en el Paso A (61 0,42 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambient traves de un tapon de algodon y se concentro al vacfo, l al vacfo.
LC/MS (C14H20N2O3) 265 [M H]+; RT 0,50 (Metodo A)
Paso C: N-[4-(benciloxi)fenil]-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1, il)etil]amino}fenil)acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il}-A una solucion del producto de la Preparacion 6ab ( diisopropiletilamina (20 jl, 0,15 mmol) y HBTU (20 mg, mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente diclorometano y se lavo con agua. El extracto organico s La purificacion por cromatograffa flash en columna (sflice; trituracion con eter, produjo el producto deseado en form LC/MS (C57H62N6O5) 911 [M H]+; RT 2,51 (Metodo A)
Paso D: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil il)etil]amino}fenil)acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il}-Se anadio Pd/C 10% (catalftica) a una solucion del pro mezcla se agito a temperatura ambiente en atmosfera de la evaporacion de los disolventes al vacfo y la purificacio en diclorometano) dieron el producto deseado.
LC/MS (C50H56N6O5) 819 [M-H]'; RT 2,21 (Metodo A)
Ejemplo 97: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1 metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetranidroisoquinolin El procedimiento es como en el Ejemplo 96, reempla metilpiperazina.
LC/MS (C49H54N6O4) 791 [M H]+; RT 2.20 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica C49H54N6O4
[M H]+ calculado: 791,4279
[M H]+ medido: 791,4268
Ejemplo 98: 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6, tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquino El procedimiento es como se describe para el Ejemplo 99 LC/MS (C48H51N5O6) 794 [M H]+; RT 1,25 (Metodo B)
Ejemplo 99: 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6, tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquino etilo (317 mg, 1,3 mmol), 2-(morfolin-4-il)etano-1-amina mmol) y (2-bifenil)-di-terc-butilfosfina (0,1 mol%), seguida eguido de la adicion de bis(dibencilidenacetona)-paladio itrogeno durante aproximadamente 6 h. La reaccion se co se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se cargo e isohexano a acetato de etilo.
1 mmol) en metanol (5 ml) se anadio NaOH 2M (21 ml, nte aproximadamente 16 h. La reaccion se filtro luego a e trituro con eter, se filtro y los disolventes se eliminaron
tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-[2-(4-{[2-(morfolin-4--tetrahidroindolizin-1- carboxamida
, 0,05 mmol) en diclorometano (3 ml) se anadio N,N-mol), seguido de la sal sodica del Paso B (23 mg, 0,8 te aproximadamente 16 h. La reaccion se diluyo con sobre sulfato de magnesio, se filtro y concentro al vacfo. rometano a metanol al 5% en diclorometano), seguido de n polvo cremoso.
,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-[2-(4-{[2-(morfolin-4--tetrahidroindolizin-1-carboxamida
de la Etapa C (68 mg, 0,07 mmol) en etanol (5 ml) y la geno durante aprox. 16 h. La filtracion a traves de celite, ombiFlash (4 g de sflice, diclorometano a 5% de metanol
-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-{2-[4-(4-,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
la 2-(morfolin-4-il)etano-1-amina en el Paso A por 1-
rahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-il-metil)-1,2,3,4-arboxilato de 4-metilfenilo, clorhidrato
plazando el 3-metilfenol en el Paso B por 4-metilfenol.
trahidroindolizin-3-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-arboxilato de 3-metilfenilo
Paso A: cloruro de 6-(1-{[4-(benciloxi)fenil](metil)carbamoil 1,2,3,4-tetrahidroisoqui nolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroh
A u n a s o l u c i o n d e l c o m p u e s t o d e la P r e p a r a c i o n 6 a a ( 150 a n a d e D I P E A ( 89 pl, 0 , 51 m m o l ) s e g u i d o p o r la a d i c i o n e a g i t a r d u r a n t e 1 h, la m e z c l a d e r e a c c i o n s e r e p a r t e e n t s u l f a t o d e m a g n e s i o , s e fi l tra y s e c o n c e n t r a p a r a o b t e 5 , 6 , 7 , 8 - t e t r a h i d r o i n d o l i z i n - 3 - i l ) - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o x i l a t o d e t r i c l o r o m e t i l o y c t e t r a h i d r o i n d o l i z i n - 3 - i l ) - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 2 - c a r b o n i l o , q u e s e u s a d i r e c t a m e n t e e n e l s i g u i e n t e p c u a n t i t a t i v a .
Paso B: 6-(1-{[4-(benciloxi)fenil](metil)carbamoil}-5,6,7 tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoli
A u n a s o l u c i o n d e l p r o d u c t o d e l P a s o A ( 30 m g ) e n a c e t o m m o l ) y 3 - m e t i l f e n o l ( 13 pl, 0 , 123 m m o l ) y la m e z c l a s e t e m p e r a t u r a a m b i e n t e , s e d i l u y e e n a c e t a t o d e e t i l o y s e s u l f a t o d e m a g n e s i o , s e f i l tra n y c o n c e n t r a n . E l m a t e r i a l p u r i f i c a e n C o m b i F l a s h ( 4 g d e s f l i c e , d i c l o r o m e t a n o a 5 % Paso C: 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6, tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoli
S e a n a d e P d / C 10 % ( c a t a l f t i c o ) a u n a s o l u c i o n d e l p r o d u a g i t a b a j o a t m o s f e r a d e h i d r o g e n o d u r a n t e a p r o x i m a d a p u r i f i c a c i o n e n C o m b i F l a s h ( 4 g d e s f l i c e , d i c l o r o m e t a n o a L a s f r a c c i o n e s a p r o p i a d a s s e c o m b i n a r o n y s e c o n c e n t r a r o
L C / M S ( C 48 H 51 N 5 O 6 ) 794 [M H]+; R T 1 , 25 ( M e t o d o B )
Figure imgf000065_0001
Ejemplo 100: 6 - { 1 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 5 , 6 , 7 t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i
E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o s e d e s c r i b e p a r a e l E j e m p l o 99 ,
L C / M S ( C 48 H 51 N 5 O 6 ) 794 [M H]+; R T 1 , 25 ( M e t o d o B )
Figure imgf000065_0002
Ejemplo 101: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - 5 - { 2 - [ 2 - ( 4 - m e t o x i f e n i l ) a c e t i d i h i d r o - 1 H - i s o i n d o l - 5 - i l } - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m
Figure imgf000065_0003
Ejemplo 102: 5 - { 2 - [ 2 - ( 4 - f l u o r o f e n i l ) a c e t i l ] - 6 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 5 - i l } - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d
Figure imgf000065_0004
,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-nolin-2-carbonilo
, 0 , 17 m m o l ) e n d i c l o r o m e t a n o ( 5 m l) , e n f r i a d a a 0 ° C , s e o r c i o n e s d e t r i f o s g e n o ( 52 m g , 0 , 17 m m o l ) . D e s p u e s d e i c l o r o m e t a n o y H C l a c u o s o 1 M y la f a s e s e s e c a s o b r e u n a m e z c l a d e 6 - ( 1 - { [ 4 - ( b e n c i l o x i ) f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l } -, 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 -r o d e 6 - ( 1 - { [ 4 - ( b e n c i l o x i ) f e n i l ] ( m e t i l ) - c a r b a m o i l } - 5 , 6 , 7 , 8 -a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n -s i n m a s p u r i f i c a c i o n , y s u p o n i e n d o u n a t r a n s f o r m a c i o n
trahidroindolizin-3-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-carboxilato de 3-metilfenilo
i l o ( 5 m l) s e a n a d e c a r b o n a t o d e p o t a s i o ( 17 m g , 0 , 123 l i e n t a a 65 ° C d u r a n t e 2 h o r a s . L a r e a c c i o n s e e n f r f a a c o n s a l m u e r a . L o s e x t r a c t o s o r g a n i c o s s e s e c a n s o b r e o s e r e c o g e e n d i c l o r o m e t a n o , s e c a r g a e n I s o l u t e y s e e t a n o l / d i c l o r o m e t a n o ) .
tetrahidroidolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-carboxilato de 3-metilfenilo
e l P a s o B ( 30 m g , 0 , 03 m m o l ) e n e t a n o l y la m e z c l a s e e 16 h. L a f i l t r a c i o n a t r a v e s d e c e l i t e , e v a p o r a c i o n y d e M e O H / d i c l o r o m e t a n o ) p r o d u j o e l p r o d u c t o d e s e a d o . r a o b t e n e r e l p r o d u c t o d e s e a d o .
t r a h i d r o i n d o l i z i n - 3 - i l ) - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -c a r b o x i l a t o d e 2 - m e t i l f e n i l o
p l a z a n d o e l 3 - m e t i l f e n o l e n e l P a s o B p o r 2 - m e t i l f e n o l .
[ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 2 , 3 -
4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 2 , 3 - d i h i d r o - 1 H - i s o i n d o l - Ejemplo 103: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 5 - 16 - [ ( 3 R ) - 3 f e n o x i a c e t i l ) - 2 , 3 - d i h i d r o - 1 H - i s o i n d o l - 5 - i l } - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o
Figure imgf000066_0001
Ejemplo 104: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 5 - { 6 - [ ( 3 R ) - 3 f e n o x i p r o p a n o i l ) - 2 , 3 - d i h i d r o - 1 H - i s o i n d o l - 5 - i l } - 1 H - p i r r o l - 3 - c
Figure imgf000066_0002
Ejemplo 105: 5 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i 2 - c a r b o n i l ] - 2 , 3 - d i h i d r o - 1 H - i s o i n d o l - 2 - c a r b o x i l a t o d e 4 - c l o r o
Figure imgf000066_0003
Ejemplo 106: 5 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i 2 - c a r b o n i l ] - 2 , 3 - d i h i d r o - 1 H - i s o i n d o l - 2 - c a r b o x i l a t o d e 4 - f l u o r
Figure imgf000066_0004
Ejemplo 107: 5 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i 2 - c a r b o n i l ] - 2 , 3 - d i h i d r o - 1 H - i s o i n d o l - 2 - c a r b o x i l a t o d e 4 - m e t i l
Figure imgf000066_0005
Ejemplo 108: 3 - { 2 - [ 2 - ( 4 - { [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] a m i n o } f e n i l ) 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l } - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N - m e t i
E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 96 , r e e m p l a z a m i n o e t i l ) d i m e t i l a m i n a .
L C / M S ( C 48 H 54 N 6 O 4 ) 777 [ M - H ] -; R T 2 , 20 ( M e t o d o A )
Ejemplo 109: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N - m e t i l - 3 - { 7 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l f e n i l c i c l o p r o p a n o c a r b o n i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l Paso A: N-[4-(benciloxi)fenil]-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1, fenilciclopropanocarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il
A u n a s o l u c i o n d e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 a b ( 43 H u n i g ( 32 m l, 0 , 18 m m o l ) y H B T U ( 23 m g , 0 , 06 m m o l ) , s s e a g i t o a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e a p r o x i m a d a m e n a g u a , s e g u i d o d e H C l 1 M a c u o s o y l u e g o s a l m u e r a . E l e s e c a r g o e n u n a c o l u m n a y s e p u r i f i c o e n a c e t a t o d e e t i l o
L C / M S ( C 53 H 52 N 4 O 4 ) 809 [M H]+, R T 2 , 92 ( M e t o d o A )
Paso B: N-(4-hidroxifenil)-N-metilfenilciclopropanocarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ) - 2 - ( 2 -a
- 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 2 - ( 2 -a m i d a
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 6 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n -
1 H - p i r r o l - 2 - i l ) - 6 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n -o
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 6 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n -
] - 7 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] -7 , 8 - t e t r a h i d r o i n d o l i z i n - 1 - c a r b o x a m i d a , c l o r h i d r a t o
la 2 - ( m o r f o l i n - 4 - i l ) e t a n o - 1 - a m i n a e n e l P a s o A p o r ( 2 -
, 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 2 - ( 1 -7 , 8 - t e t r a h i d r o i n d o l i z i n - 1 - c a r b o x a m i d a
etrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-(1-7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
0 , 06 m m o l ) e n d i c l o r o m e t a n o ( 5 m l) s e a n a d i o B a s e d e o d e a c i d o 1 - f e n i l - 1 - c i c l o p r o p a n o i c o ( 9 m g , 0 , 06 m m o l ) y h. L a r e a c c i o n s e d i l u y o c o n d i c l o r o m e t a n o y s e l a v o c o n o o r g a n i c o s e s e c o s o b r e s u l f a t o d e m a g n e s i o , s e fil tro y b t e n e r e l p r o d u c t o d e s e a d o .
(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-(1-7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
U n a s o l u c i o n d e l p r o d u c t o d e l P a s o A ( 47 , 6 m g , 0 , 06 m a n a d i o t r i c l o r u r o d e b o r o ( 1 M e n D C M , 120 pl, 0 , 12 m a p r o x i m a d a m e n t e 16 h. L a r e a c c i o n s e d e t u v o c o n m e t a o r g a n i c a s e l a v o c o n a g u a , s e s e c o s o b r e s u l f a t o d e m p u r i f i c o p o r c r o m a t o g r a f f a e n c o l u m n a e n u n g r a d i e n t e d e t r i t u r a c i o n c o n e t e r y s e s e c o a l v a c f o .
L C / M S ( C 46 H 46 N 4 O 4 ) 719 [M H]+; R T 2 , 65 ( M e t o d o A )
Figure imgf000067_0001
Ejemplo 110: N - e t i l - 5 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 2 , 3 - d i h i d r o - 1 H - i s o i n d o l - 2 -
Figure imgf000067_0002
Ejemplo 111: N - b e n c i l - 5 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 2 , 3 - d i h i d r o - 1 H - i s o i n d o l - 2 -
Figure imgf000067_0003
Ejemplo 112: 5 - { 2 - a c e t i l - 6 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
Figure imgf000067_0004
Ejemplo 113: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N - m e t i l - 3 - { 7 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l -m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) m e t i l ] f e n i l } a c e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i Paso A: acido 2-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}acetico
A u n a s u s p e n s i o n d e a c i d o 4 ( b r o m o m e t i l ) f e n i l a c e t i c o ( 100 p o t a s i o ( 126 m g , 0 , 88 m m o l ) y N - m e t i l p i p e r a z i n a ( 100 pl d u r a n t e a p r o x i m a d a m e n t e 16 h. L a r e a c c i o n s e fil tro y s e d e s o d i o m e t a n o l i c o y l u e g o s e c o n c e n t r o a l v a c f o . E l m a t d e P E - A X q u e s e h a b f a h u m e d e c i d o p r e v i a m e n t e c o n d i m e t a n o l y e l p r o d u c t o s e e l u y o c o n a c i d o f o r m i c o a l 10 % /
L C / M S ( C 14 H 20 N 2 O 2 ) 249 [M H]+; R T 0 , 42 ( M e t o d o A )
Paso B: N-[4-(benciloxi)fenil]-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2 1-il)metil]fenil}acetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il}-5,6,
A u n a s o l u c i o n d e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 a b ( 50 m g ( 56 pl, 0 , 4 m m o l ) y H B T U ( 30 m g , 0 , 08 m m o l ) , s e g u d i c l o r o m e t a n o ( 2 m l) . L a r e a c c i o n s e a g i t o a t e m p e r a t u r a c o n d i c l o r o m e t a n o y s e l a v o c o n a g u a , s e s e c o s o b r e s u l f p u r i f i c o p o r c r o m a t o g r a f f a e n c o l u m n a e n 10 g d e c o l u m n e n d i c l o r o m e t a n o .
L C / M S ( C 57 H 62 N 6 O 4 ) 448 [M 2 H ] 2+; R T 2 , 51 ( M e t o d o A ) e n d i c l o r o m e t a n o a n h i d r o ( 5 m l) s e e n f r i o a 0 ° C y s e le L a r e a c c i o n s e a g i t o a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 5 m l) y la r e a c c i o n s e d i l u y o c o n d i c l o r o m e t a n o . L a f a s e s i o , s e fil tro y c o n c e n t r o a l v a c f o . E l p r o d u c t o b r u t o s e r o m e t a n o a m e t a n o l a l 5 % e n d i c l o r o m e t a n o , s e g u i d o d e
a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 6 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 -x a m i d a
a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 6 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 -x a m i d a
n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 2 , 3 - d i h i d r o - 1 H - i s o i n d o l - 5 - i l } - N - ( 4 -
, 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 2 - ( 2 - ( 4 - [ ( 4 -- 6 - i l } - 5 , 6 , 7 , 8 - t e t r a h i d r o i n d o l i z i n - 1 - c a r b o x a m i d a
0 , 44 m m o l ) e n a c e t o n i t r i l o ( 2 m l) s e a n a d i o c a r b o n a t o d e 8 m m o l ) y la r e a c c i o n s e a g i t o a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e c o n a c e t a t o d e e t i lo . E l f i l t r a d o s e b a s i f i c o c o n h i d r o x i d o b r u t o s e d i s o l v i o e n m e t a n o l y s e c a r g o e n u n a c o l u m n a m e t a n o . L a c o l u m n a s e l a v o l u e g o c o n d i c l o r o m e t a n o y r o m e t a n o .
tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-(2-{4-[(4-metilpiperazintrahidroindolizin-1-carboxamida
8 m m o l ) e n d i c l o r o m e t a n o ( 3 m l) s e l e a n a d i o t r i e t i l a m i n a d e l a c i d o o b t e n i d o e n P a s o A ( 30 m g , 0 , 1 m m o l ) e n e n t e d u r a n t e a p r o x i m a d a m e n t e 2 h. L a r e a c c i o n s e d i l u y o e m a g n e s i o , s e fil tro y c o n c e n t r o a l v a c f o . L a r e a c c i o n s e s f l i c e e n u n g r a d i e n t e d e d i c l o r o m e t a n o a 5 % d e m e t a n o l Paso C: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2,3 il)metil]fenil}acetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,
S e a n a d e P d / C 10 % ( c a t a l f t i c a ) u n a s o l u c i o n d e l p r o d u c t o s e a g i t a b a j o a t m o s f e r a d e h i d r o g e n o d u r a n t e a p r o x i m a p u r i f i c a c i o n e n c r o m a t o g r a f f a e n c o l u m n a ( 4 g d e s f l i c e , d e l p r o d u c t o d e s e a d o . L a t r i t u r a c i o n c o n d ie t i l e t e r p r o p o r c i o
L C / M S ( C 50 H 56 N 6 O 4 ) 803 [ M - H ] -; R T 2 , 20 ( M e t o d o A )
Figure imgf000068_0001
Ejemplo 114: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o x i l a t o d e f e n i l
S e d i s o l v i o u n a s o l u c i o n d e l p r o d u c t o o b t e n i d o d e la P r e p pl, 0 , 4 m m o l ) e n d i c l o r o m e t a n o ( 5 m l) y s e e n f r i o a 0 ° C . S s e a g i t o a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 15 m in . L a r e a c c d e s o d i o 1 M a c u o s o y s a l m u e r a . E l e x t r a c t o o r g a n i c o s e s L a p u r i f i c a c i o n p o r c r o m a t o g r a f f a f l a s h e n c o l u m n a ( 4 g p r o d u j o e l p r o d u c t o d e s e a d o .
L C / M S ( C 41 H 40 N 4 O 4 ) 653 [M H]+; R T 1 , 48 ( M e t o d o B )
Figure imgf000068_0002
Ejemplo 115: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l
E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 114 , r e e m p l a z a P r e p a r a c i o n 6 c a .
L C / M S ( C 45 H 47 N 5 O 5 ) 738 [M H]+; R T 1 , 28 ( M e t o d o B )
Figure imgf000068_0003
Ejemplo 116: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - 5 - { 2 - [ 3 - ( 4 - m e t o x i f e n i l ) p r o p d i h i d r o - 1 H - i s o i n d o l - 5 - i l } - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m
Figure imgf000068_0004
Ejemplo 117: N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 5 - { 7 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l } - N - f e n i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x
E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 114 , r e e m p l a z a P r e p a r a c i o n 6 c a y r e e m p l a z a n d o e l c l o r o f o r m i a t o d e f e n i l o
L C / M S ( C 46 H 49 N 5 O 4 ) 736 [M H]+; R T 1 , 23 ( M e t o d o B )
Figure imgf000068_0005
trahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-(2-{4-[(4-metilpiperazin-1-ahidroindolinzin-1-carboxamida
P a s o B ( 44 m g , 0 , 05 m m o l ) e n e t a n o l ( 10 m l) y la m e z c l a n t e 16 h. L a f i l t r a c i o n a t r a v e s d e c e l i t e , e v a p o r a c i o n y o m e t a n o a 5 % d e m e t a n o l e n d i c l o r o m e t a n o ) p r o p o r c i o n o l p r o d u c t o d e s e a d o .
- p i r r o l - 2 - i l } - 7 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 -
o n 6 c b ( 50 m g , 0 , 08 m m o l ) y N , N - d i i s o p r o p i l e t i l a m i n a ( 70 d i o c l o r o f o r m i a t o d e f e n i l o ( 11 pl, 0 , 09 m m o l ) y la m e z c l a e d i l u y o c o n d i c l o r o m e t a n o y l u e g o s e l a v o c o n h i d r o x i d o s o b r e s u l f a t o d e m a g n e s i o , s e fil tro y c o n c e n t r o a l v a c f o . f l i c e , d i c l o r o m e t a n o a m e t a n o l a l 4 % e n d i c l o r o m e t a n o )
- i l } - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 c b p o r e l p r o d u c t o d e la
[ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d i r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 2 , 3 -
, 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 2 - ( 2 - f e n i l a c e t i l ) -a
e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 c b p o r e l p r o d u c t o d e la c l o r u r o d e f e n i l a c e t i l o .
Ejemplo 118: N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 5 - { 7 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l } - N - f e n i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 114 , r e e m p l a z a n d o L C / M S ( C 42 H 42 N 4 O 3 ) 651 [M H]+; R T 1 , 40 ( M e t o d o B )
Figure imgf000069_0001
Ejemplo 119: N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 5 - { 7 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i N - f e n i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a , c l o r h i d r a t o
E l p r o d u c t o d e la p r e p a r a c i o n 6 c b ( 22 m g , 0 , 03 m m o l ) s e d d e s o d i o s a t u r a d o ( 10 m l) . L a f a s e o r g a n i c a s e s e p a r o , s e s o l i d o s e d i s o l v i o l u e g o e n m e t a n o l ( 2 m l) y s e le a n a d i o m i n u t o s y s e c o n c e n t r o a l v a c f o . E l s o l i d o s e t r i tu r o l u e g o e n p o r f i l t r a c i o n . S e l a v a r o n c o n e t e r fr fo a n t e s d e s e c a r a l v a c f o L C / M S ( C 34 H 36 N 4 O 2 ) 533 [M H]+; R T 1 , 08 ( M e t o d o B )
Ejemplo 120: 6 - { 1 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 5 , 6 , 7 , 8 t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o s e d e s c r i b e e n e l P a s o A d e l E j e e l P a s o A p o r e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 a a y r e e c l o r o f o r m i a t o d e 4 - f l u o r o f e n i l o .
L C / M S ( C 47 H 48 N 5 O 6 F ) 798 [M H]+, R T 1 , 22 ( M e t o d o B )
Figure imgf000069_0002
Ejemplo 121: 6 - { 1 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 5 , 6 , 7 , 8 t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o s e d e s c r i b e e n e l P a s o A d e l E j e e l P a s o A p o r e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 a a y r e e c l o r o f o r m i a t o d e 4 - m e t o x i f e n i l o .
L C / M S ( C 48 H 51 N 5 O 7 ) 810 [M H]+; R T 1 , 21 ( M e t o d o B )
Figure imgf000069_0003
Ejemplo 122: 6 - { 1 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 5 , 6 , 7 , 8 t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n Paso A: 4-(1-{[4-(benciloxi)fenil](metil)carbamoil}-5,6,7 tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l P a s o A d e l E j e m p l o 11 , r e e p o r e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 a a y r e e m p l a z a n d o e l c l o L C / M S ( C 54 H 54 C l N 5 O 6 ) 904 [M H]+; R T 1 , 51 ( M e t o d o B )
Paso B: 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7, tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 2 - ( 2 - f e n i l a c e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -
c l o r o f o r m i a t o d e f e n i l o p o r c l o r u r o d e f e n i l a c e t i l o .
i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l } -
l v i o e n a c e t a t o d e e t i l o ( 10 m l) y s e l a v o c o n b i c a r b o n a t o c o s o b r e s u l f a t o d e m a g n e s i o y s e c o n c e n t r o a l v a c f o . El l 1 M e n d ie t i l e t e r ( 0 , 15 m l, 5 e q . ) , s e a g i t o d u r a n t e 30 a p e q u e n a c a n t i d a d d e d ie t i l e t e r y l o s s o l i d o s s e a i s l a r o n u r a n t e 1 h.
t r a h i d r o i n d o l i z i n - 3 - i l } - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -c a r b o x i l a t o d e 4 - f l u o r o f e n i l o
l o 8, r e e m p l a z a n d o e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 7 a a e n l a z a n d o e l c l o r u r o d e 2 - f e n i l a c e t i l o e n e l P a s o A p o r
t r a h i d r o i n d o l i z i n - 3 - i l } - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -c a r b o x i l a t o d e 4 - m e t o x i f e n i l o
l o 8, r e e m p l a z a n d o e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 7 a a e n l a z a n d o e l c l o r u r o d e 2 - f e n i l a c e t i l o e n e l P a s o A p o r
t r a h i d r o i n d o l i z i n - 3 - i l } - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -c a r b o x i l a t o d e 4 - c l o r o f e n i l o
tetrahidroindolizin-3-il)-7-[(3S)-3-morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-carboxilato de 4-clorofenilo
p l a z a n d o e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 7 a a e n e l P a s o A o d e p r o p i o n i l o p o r c l o r o f o r m i a t o d e 4 - c l o r o f e n i l o .
trahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-carboxilato de 4-clorofenilo
E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l P a s o B d e l E j e m p l o 85 , r p r o d u c t o d e l P a s o A d e l E j e m p l o 122.
L C / M S ( C 47 H 48 C l N 5 O 6 ) 814 [M H]+; R T 1 , 27 ( M e t o d o B ) Ejemplo 123: 3 - { 2 - [ 2 - ( 3 - { [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] a m i n o } f e n i l ) 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l } - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N - m e t i l E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 96 , r e e m p l a z a a m i n o e t i l ) d i m e t i l a m i n a y r e e m p l a z a n d o e l 2 - ( 4 - b r o m o f e n i l m e t i l o .
L C / M S ( C 48 H 54 N 6 O 4 ) 777 [ M - H ] -; R T 2 , 23 ( M e t o d o A )
Ejemplo 124: 6 - { 1 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 5 , 6 , 7 t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 74 , r e e m p l a z a n p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 a a y r e e m p l a z a n d o la N - m e t i l L C / M S ( C 48 H 48 N 5 O 6 F 3 ) 848 [M H]+; R T 1 , 31 ( M e t o d o B )
Figure imgf000070_0001
Ejemplo 125: 6 - { 1 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 5 , 6 , 7 t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 74 , r e e m p l a z a n p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 a a y r e e m p l a z a n d o la N - m e t i l L C / M S ( C 48 H 48 N 5 O 7 F 3 ) 864 [M H]+; R T 1 , 31 ( M e t o d o B )
Figure imgf000070_0002
Ejemplo 126: 6 - { 1 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 5 , 6 , 7 , t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 74 , r e e m p l a z a n p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 a a y r e e m p l a z a n d o la N - m e t i l L C / M S ( C 40 H 53 N 5 O 6 ) 808 [M H]+; R T 1 , 32 ( M e t o d o B )
Figure imgf000070_0003
Ejemplo 127: 6 - { 1 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 5 , 6 , 7 t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 74 , r e e m p l a z a n p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 a a y r e e m p l a z a n d o la N - m e t i l L C / M S ( C 48 H 48 N 6 O 6 ) 805 [M H]+; R T 1 , 18 ( M e t o d o B )
Ejemplo 128: 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6, tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoli p l a z a n d o e l p r o d u c t o d e l P a s o A e n e l E j e m p l o 85 p o r e l
l ] - 7 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] -7 , 8 - t e t r a h i d r o i n d o l i z i n - 1 - c a r b o x a m i d a
la 2 - { m o r f o l i n - 4 - i l } e t a n o - 1 - a m i n a e n e l P a s o A p o r ( 2 -t a t o d e e t i l o e n e l P a s o A p o r 2 - ( 3 - b r o m o f e n i l ) a c e t a t o d e
t r a h i d r o i n d o l i z i n - 3 - i l } - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -c a r b o x i l a t o d e 4 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) f e n i l o
e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 a b e n e l P a s o A p o r e l n a e n e l P a s o B p o r 4 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) f e n o l .
t r a h i d r o i n d o l i z i n - 3 - i l } - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -c a r b o x i l a t o d e 4 - ( t r i f l u o r o m e t o x i ) f e n i l o
e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 a b e n e l P a s o A p o r e l n a e n e l P a s o B p o r 4 - ( t r i f l u o r o m e t o x i ) f e n o l .
t r a h i d r o i n d o l i z i n - 3 - i l } - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 ) - i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -c a r b o x i l a t o d e 4 - e t i l f e n i l o
e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 a b e n e l P a s o A p o r e l n a e n e l P a s o B p o r 4 - e t i l f e n o l .
t r a h i d r o i n d o l i z i n - 3 - i l } - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -c a r b o x i l a t o d e 4 - c i a n o f e n i l o
e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 a b e n e l P a s o A p o r e l n a e n e l P a s o B p o r 4 - h i d r o x i b e n z o n i t r i l o .
trahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-carboxilato de 2-metoxifenilo
E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l P a s o A d e l E j e m p l o 8, r p o r e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 a a y r e e m p l a z a n d o e l c L C / M S ( C 48 H 51 N 5 O 7 ) 810 [M H]+; R T 1 , 20 ( M e t o d o B )
Ejemplo 129: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N - m e t i l - 3 - { 7 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l -i l m e t i l ) f e n i l ] a c e t i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l } - 5 , 6 , 7 , 8 -Paso A: N-[4-(benciloxi)fenil]-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1,2 ilmetil)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8 E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n l o s P a s o s A y B d e l E j e m p m o r f o l i n a .
L C / M S ( C 56 H 59 N 5 O 5 ) 882 [M H]+; R T 2 , 51 ( M e t o d o A )
Paso B: N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-m ilmetil)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8 U n a s o l u c i o n d e l p r o d u c t o d e l P a s o A ( 49 m g , 0 , 06 m m o l ) t r i c l o r u r o d e b o r o ( 1 M e n D C M , 170 pl, 0 , 17 m m o l ) a p r o x i m a d a m e n t e 16 h. L a r e a c c i o n s e d e t u v o c o n m e t a l a v o c o n a g u a , s e s e c o s o b r e s u l f a t o d e m a g n e s i o , s e c r o m a t o g r a f f a e n c o l u m n a e n u n g r a d i e n t e d e d i c l o r o m e t a c o n e t e r y s e s e c o a l v a c f o .
L C / M S ( C 49 H 53 N 5 O 5 ) 792 [M H]+; R T 2 , 20 ( M e t o d o A )
Figure imgf000071_0001
Ejemplo 130: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 5 - { 7 - [ ( 3 S ) - 3 -( 3 - f e n i l p r o p a n o i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l } - 1 H - p i r r E l p r o c e d i m i e n t o f u e c o m o e n e l E j e m p l o 23 , r e e m p l a z a p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b a y r e e m p l a z a n d o e l a f e n i l p r o p a n o i c o .
L C / M S ( C 47 H 51 N 5 O 5 ) 766 [M H]+; R T 1 , 14 ( M e t o d o B )
Figure imgf000071_0002
Ejemplo 131: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 5 - { 7 - [ ( 3 S ) - 3 -[ ( 2 E ) - 3 - f e n i l p r o p - 2 - e n o i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l } E l p r o c e d i m i e n t o f u e c o m o e n e l E j e m p l o 109 , r e e m p l a z a P r e p a r a c i o n 6 b a y r e e m p l a z a n d o e l a c i d o 2 - m e t i l - 3 - f e n i l p r L C / M S ( C 47 H 49 N 5 O 5 ) 764 [M H]+; R T 1 , 15 ( M e t o d o B )
Figure imgf000071_0003
Ejemplo 132: 5 - [ 2 - ( 3 - c i c l o h e x i l p r o p a n o i l ) - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 1 l a z a n d o e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 7 a a e n e l P a s o A o d e 2 - f e n i l a c e t i l o p o r c l o r o f o r m i a t o d e 2 - m e t o x i f e n i l o .
, 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 2 - { 2 - [ 4 - ( m o r f o l i n - 4 -h i d r o i n d o l i z i n - 1 - c a r b o x a m i d a
tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-{2-[4-(morfolin-4-hidroindolizin-1-carboxamida
13 , r e e m p l a z a n d o la N - m e t i l p i p e r a z i n a e n e l P a s o A p o r
,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-{2-[4-(morfolin-4-hidroindolizin-1-carboxamida
i c l o r o m e t a n o a n h i d r o ( 5 m l) s e e n f r i o a 0 ° C y s e le a n a d i o r e a c c i o n s e a g i t o a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 5 m l) y s e d i l u y o c o n d i c l o r o m e t a n o . L a f a s e o r g a n i c a s e y c o n c e n t r o a l v a c f o . E l p r o d u c t o b r u t o s e p u r i f i c o p o r 7 % d e m e t a n o l e n d i c l o r o m e t a n o , s e g u i d o d e t r i t u r a c i o n
f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 2 -c a r b o x a m i d a
e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 7 a b e n e l P a s o A p o r e l 2 - m e t i l - 3 - f e n i l p r o p a n o i c o e n e l P a s o A p o r a c i d o 3 -
f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 2 -i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 a b p o r e l p r o d u c t o d e la o i c o p o r a c i d o ( 2 E ) - 3 - f e n i l p r o p - 2 - e n o i c o .
i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 -r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
E l p r o c e d i m i e n t o f u e c o m o e n e l E j e m p l o 23 , r e e m p l a z a p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b a y r e e m p l a z a n d o e l a c i c l o h e x i l p r o p a n o i c o .
L C / M S ( C 47 H 57 N 5 O 5 ) 772 [M H]+; R T 1 , 25 ( M e t o d o B )
Ejemplo 133: 5 - { 1 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( f e n i l ) c a r t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 2 , 3 - d i h i d r o - 1 H - i s o i n d o l - 2 - c
Figure imgf000072_0001
Ejemplo 134: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - 3 - { 7 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l } - N - f e n i l - 5 , 6 , 7 , 8 - t e t r a h i d r o i n d o l i z i n
Figure imgf000072_0002
Ejemplo 135: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - 5 - { 2 - [ 3 - ( 3 - m e t o x i f e n i l ) p r o p a t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n E l p r o c e d i m i e n t o f u e c o m o e n e l E j e m p l o 23 , r e e m p l a z a p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b a y r e e m p l a z a n d o e l a c i m e t o x i f e n i l ) p r o p a n o i c o .
L C / M S ( C 48 H 53 N 5 O 6 ) 796 [M H]+; R T 1 , 14 ( M e t o d o B )
Figure imgf000072_0003
Ejemplo 136: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - 5 - { 2 - [ ( 2 E ) - 3 - ( 3 - m e t t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i E l p r o c e d i m i e n t o f u e c o m o e n e l E j e m p l o 109 , r e e m p l a z a P r e p a r a c i o n 6 b a y r e e m p l a z a n d o e l a c i d o 2 - m e t i l - 3 - f e n i l p r o L C / M S ( C 48 H 51 N 5 O 6 ) 794 [M H]+; R T 1 , 16 ( M e t o d o B )
Figure imgf000072_0004
Ejemplo 137: 5 - { 2 - [ ( 2 E ) - 3 - ( 3 , 4 - d i c l o r o f e n i l ) p r o p - 2 - e n o i l ] - 7 - [ c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l } - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) E l p r o c e d i m i e n t o f u e c o m o e n e l E j e m p l o 109 , r e e m p l a z a P r e p a r a c i o n 6 b a y r e e m p l a z a n d o e l a c i d o 2 - m e t i l - 3 - f e n i l p r o L C / M S ( C 4/ H 47 N 5 O 5 C l 2 ) 832 [M+H]+; R T 1 , 27 ( M e t o d o B )
Figure imgf000072_0005
Ejemplo 138: 3 - { 2 - [ 3 - ( 4 - { [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] a m i n o } f e n i l ) p c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l } - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 7 a b e n e l P a s o A p o r e l 2 - m e t i l - 3 - f e n i l p r o p a n o i c o e n e l P a s o A p o r a c i d o 3 -
o i l ] - 5 , 6 , 7 , 8 - t e t r a h i d r o i n d o l i z i n - 3 - i l } - 6 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 -o x i l a t o d e f e n i l o
, 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 2 - ( 2 - f e n i l a c e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -a r b o x a m i d a
l ] - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -l } - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 7 a b e n e l P a s o A p o r e l 2 - m e t i l - 3 - f e n i l p r o p a n o i c o e n e l P a s o A p o r a c i d o 3 - ( 2 -
f e n i l ) p r o p - 2 - e n o i l ] - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -i l } - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 a b p o r e l p r o d u c t o d e la o i c o p o r a c i d o ( 2 E ) - 3 - 2 - m e t o x i f e n i l ) p r o p - 2 - e n o i c o .
) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 -, 1 , 2 - t r i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 a b p o r e l p r o d u c t o d e la o i c o p o r a c i d o ( 2 E ) - 3 - ( 3 , 4 - d i c l o r o f e n i l ) p r o p - 2 - e n o i c o .
a n o i l ] - 7 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 -- m e t i l - 5 , 6 , 7 , 8 - t e t r a h i d r o i n d o l i z i n - 1 - c a r b o x a m i d a E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o s e d e s c r i b e e n e l E j e m p l o 96 , p o r ( 2 - a m i n o e t i l ) d i m e t i l a m i n a y r e e m p l a z a n d o e l 2 -b r o m o f e n i l ) p r o p a n o a t o d e m e t i l o .
L C / M S ( C 49 H 56 N 6 O 4 ) 791 [ M - H ] -; R T 2 , 22 ( M e t o d o A )
Figure imgf000073_0001
Ejemplo 139: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 11 , r e e m p l a z a P r e p a r a c i o n 6 b a y r e e m p l a z a n d o e l c l o r u r o d e p r o p i o n i l o L C / M S ( C 46 H 49 N 3 O 6 ) 768 [M H]+; R T 1 , 22 ( M e t o d o B )
Figure imgf000073_0002
Ejemplo 140: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l Paso A: 6-(4-{[4-(benciloxi)fenil](metil)carbamoil tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquino E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l P a s o A d e l E j e m p l o 11 , r p o r e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b a y r e e m p l a z a n d o e l c L C / M S ( C 52 H 52 N 5 O 6 C O 878 [M H]+; R T 1 , 48 ( M e t o d o B ) Paso B: 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoi tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquino E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l P a s o B d e l E j e m p l o 85 , p r o d u c t o d e l P a s o A d e l E j e m p l o 140.
L C / M S ( C 45 H 46 N 5 O 6 C O 788 [M H]+; R T 1 , 24 ( M e t o d o B )
Figure imgf000073_0003
Ejemplo 141: 6 - { 1 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 5 , 6 , t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 74 , r e e m p l a z a p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 a a y r e e m p l a z a n d o la N - m e t i l L C / M S ( C 48 H 50 N 6 O 7 ) 823 [M H] ; R T 1 , 06 ( M e t o d o B )
Figure imgf000073_0004
Ejemplo 142: 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6, tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol p l a z a n d o la 2 - ( m o r f o l i n - 4 - i l ) e t a n o - 1 - a m i n a e n e l P a s o A o m o f e n i l ) a c e t a t o d e e t i l o e n e l P a s o A p o r 3 - ( 4 -
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -c a r b o x i l a t o d e 4 - m e t i l f e n i l o
e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 7 a a p o r e l P r o d u c t o d e la o r o f o r m i a t o d e 4 - m e t i l f e n i l o .
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -c a r b o x i l a t o d e 4 - c l o r o f e n i l o
-dimetil-1H-pirrol-2-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-carboxilato de 4-clorofenilo
p l a z a n d o e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 7 a a e n e l P a s o A o d e p r o p i o n i l o p o r c l o r o f o r m i a t o d e 4 - c l o r o f e n i l o .
-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-carboxilato de 4-clorofenilo
p l a z a n d o e l p r o d u c t o e n e l P a s o A d e l E j e m p l o 85 p o r el
t r a h i d r o i n d o l i z i n - 3 - i l } - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -c a r b o x i l a t o d e 4 - c a r b a m o i l f e n i l o
e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 7 a a e n e l P a s o A p o r e l n a p o r 4 - h i d r o x i b e n z a m i d a .
trahidroindolizin-3-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-carboxilato de 4-(dimetilcarbamoil)fenilo
E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 74 , r e e m p l a z a p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 a a y r e e m p l a z a n d o la N - m e t i l L C / M S ( C 50 H 54 N 6 O 7 ) 851 [M H]+; R T 1 , 11 ( M e t o d o B )
Figure imgf000074_0001
Ejemplo 143: 6 - { 1 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 5 , 6 , 7 t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 74 , r e e m p l a z a p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 a a y r e e m p l a z a n d o la N - m e t i l L C / M S ( C 50 H 51 N 7 O 6 ) 846 [M H]+; R T 1 , 03 ( M e t o d o B )
Figure imgf000074_0002
Ejemplo 144: 3 - [ 2 - ( 2 - ( 4 - [ ( d i m e t i l a m i n o ) m e t i l ] f e n i l } a c e t i l ) - 7 t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N - m e t i l - 5 , 6 , 7 , 8 -E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 113 , r e e m p l a z a n d L C / M S ( C 47 H 51 N 5 O 4 ) 748 [ M - H ] -; R T 2 , 18 ( M e t o d o A )
Figure imgf000074_0003
Ejemplo 145: 5 - { 2 - [ 2 - ( 4 - c i a n o f e n i l ) a c e t i l ] - 7 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l } - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 1 E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 109 , r e e m p l a z a p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b b y r e e m p l a z a n d o e l a c c i a n o f e n i l ) a c e t i c o .
L C / M S ( C 43 H 41 N 5 O 4 ) 692 [M H]+; R T 1 , 24 ( M e t o d o B )
Figure imgf000074_0004
Ejemplo 146: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 573 , r e e m p l a z a n d L C / M S ( C 46 H 46 N 6 O 6 ) 779 [M H]+; R T 1 , 14 ( M e t o d o B )
Ejemplo 147: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o x i l a t o d e 4 -E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 573 , r e e m p l a z a P r e p a r a c i o n 6 b b y r e e m p l a z a n d o e l 3 , 4 - d i c l o r o f e n o l e n e l L C / M S ( C 42 H 39 N 5 O 5 ) 694 [M H]+; R T 1 , 29 ( M e t o d o B )
M a s a d e a l t a r e s o l u c i o n ( E S I ) :
e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 7 a a e n e l P a s o A p o r e l n a p o r 4 - h i d r o x i - N , N - d i m e t i l b e n z a m i d a .
t r a h i d r o i n d o l i z i n - 3 - i l } - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -c a r b o x i l a t o d e 4 - ( 1 H - i m i d a z o l - 1 - i l ) f e n i l o
e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 7 a a e n e l P a s o A p o r e l n a p o r 4 - ( 1 H - i m i d a z o l - 1 - i l ) f e n o l .
) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 -a h i d r o i n d o l i z i n - 1 - c a r b o x a m i d a
N - m e t i l p i p e r a z i n a e n e l P a s o A p o r d i m e t i l a m i n a .
4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 -r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 a b e n e l P a s o A p o r e l 1 - f e n i l - 1 - c i c l o p r o p a n o i c o e n e l P a s o A p o r a c i d o 2 - ( 4 -
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -c a r b o x i l a t o d e 4 - c i a n o f e n i l o
4 - d i c l o r o f e n o l e n e l P a s o B p o r 4 - h i d r o x i b e n z o n i t r i l o .
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n -o f e n i l o
e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b a p o r e l p r o d u c t o d e la B p o r 4 - h i d r o x i b e n z o n i t r i l o .
F o r m u l a e m p f r i c a C 42 H 39 N 5 O 5
[M H]+ c a l c u l a d o : 694 , 3024
[M H]+ m e d i d o : 694 , 3044
Ejemplo 148: 6 - { 1 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 5 , 6 , t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 573 , r e e m p l a z a P r e p a r a c i o n 7 a a y r e e m p l a z a n d o e l 3 , 4 - d i c l o r o f e n o l e n e l L C / M S ( C 49 H 50 N 6 O 7 ) 835 [M H]+; R T 1 , 19 ( M e t o d o B )
Figure imgf000075_0001
Ejemplo 149: 5 - { 2 - [ 2 - ( 4 - { [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] a m i n o } f e n i l ) 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l } - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - N - f e n i l ] - 1 H -E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 96 , r e e m p l a z a m i n o e t i l ) d i m e t i l a m i n a y r e e m p l a z a n d o e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 c b .
L C / M S ( C 46 H 52 N 6 O 3 ) 737 [M H]+; R T 1 , 13 ( M e t o d o B )
Figure imgf000075_0002
Ejemplo 150: 5 - { 2 - [ 2 - ( 4 - c i a n o f e n i l ) a c e t i l ] - 7 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l } - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - N - f e n i l - 1 H - p i r r o l - 3 -E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 109 , r e e m p l a z a p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 c b y r e e m p l a z a n d o e l a c c i a n o f e n i l ) a c e t i c o .
L C / M S ( C 43 H 41 N 5 O 3 ) 676 [M H]+; R T 1 , 36 ( M e t o d o B )
Figure imgf000075_0003
Ejemplo 151: 5 - { 2 - [ 2 - ( 4 - c i a n o f e n i l ) a c e t i l ] - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l } - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - N - f e n i l - 1 H - p i r r o l - 3 -E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 109 , r e e m p l a z a p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 c a y r e e m p l a z a n d o e l a c c i a n o f e n i l ) a c e t i c o .
L C / M S ( C 47 H 48 N 6 O 4 ) 761 [M H]+; R T 1 , 19 ( M e t o d o B )
Figure imgf000075_0004
Ejemplo 152: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n l o s P a s o s A y B , E j e m p l o h i d r o x i b e n z o n i t r i l o .
e t r a h i d r o i n d o l i z i n - 3 - i l } - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -c a r b o x i l a t o d e 4 - c i a n o - 2 - m e t o x i f e n i l o
e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b a p o r e l p r o d u c t o d e la B p o r 4 - h i d r o x i b e n z o n i t r i l o .
l ] - 7 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] -l - 3 - c a r b o x a m i d a
la 2 - ( m o r f o l i n - 4 - i l ) e t a n o - 1 - a m i n a e n e l P a s o A p o r ( 2 -a r a c i o n 6 b a e n e l P a s o C p o r e l p r o d u c t o o b t e n i d o d e la
4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 -o x a m i d a
e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 a b e n e l P a s o A p o r e l 1 - f e n i l - 1 - c i c l o p r o p a n o i c o e n e l P a s o A p o r a c i d o 2 - ( 4 -
i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 -o x a m i d a
e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 a b e n e l P a s o A p o r e l 1 - f e n i l - 1 - c i c l o p r o p a n o i c o e n e l P a s o A p o r a c i d o 2 - ( 4 -
- i l } - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -c a r b o x i l a t o d e 4 - c i a n o f e n i l o
, r e e m p l a z a n d o e l 3 , 4 - d i c l o r o f e n o l e n e l P a s o B p o r 4 - L C / M S ( C 46 H 46 N 6 O 5 ) 763 [M H]+; R T 1 , 26 ( M e t o d o B )
Figure imgf000076_0001
Ejemplo 153: 6 - { 1 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 489 , r e e m p l a z a P r e p a r a c i o n 6 a b .
L C / M S ( C 47 H 52 N 6 O 5 ) 779 [ M - H ] -; R T 2 , 27 ( M e t o d o A )
Figure imgf000076_0002
Ejemplo 154: 3 - [ 2 - ( 2 - { 4 - [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t o x i ] f e n i l } a c e t i l ) 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N - m e t i l Paso A: 2-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}acetato de metilo A u n a s o l u c i o n d e 4 - h i d r o x i f e n i l a c e t a t o d e m e t i l o ( 50 m g , ( 196 m g , 0 , 6 m m o l ) , s e g u i d o d e c l o r h i d r a t o d e c l o r u r o d e 2 t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e a p r o x i m a d a m e n t e 16 h. S e c a l e n t o a 60 ° C d u r a n t e a p r o x i m a d a m e n t e 48 h. L a r d i c l o r o m e t a n o y s e l a v o c o n a g u a , s e s e c o s o b r e s u l f a t o c o l u m n a d e s f l i c e p r e c a r g a d a c o n 10 g y s e p u r i f i c o p o r h a s t a 10 % m e t a n o l e n d i c l o r o m e t a n o p a r a p r o p o r c i o n a r e l L C / M S ( C 13 H 19 N O 3 ) 238 [M H]+; R T 1 , 49 ( M e t o d o A )
Paso B: 2-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}acetato de sodio A u n a s o l u c i o n d e 2 - { 4 - [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t o x i ] f e n i l } a c e t a t h i d r o x i d o d e s o d i o (2 M, 80 pl, 0 , 16 m m o l ) y la r e a c c i o n s e L a r e a c c i o n s e c o n c e n t r o a l v a c f o p a r a p r o p o r c i o n a r e l c u a n t i t a t i v a .
L C / M S ( C 12 H 17 N O 3 ) 224 [M H]+; R T 0 , 53 ( M e t o d o A )
Paso C: N-[4-(benciloxi)fenil]-3-[2-(2-{4-[2-(dimetilamino) carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il]-N-metil-5,6,7,8-t A u n a s u s p e n s i o n d e l p r o d u c t o d e l P a s o B ( 16 m g , 0 , 06 P r e p a r a c i o n 6 a b ( 50 m g , 0 , 06 m m o l ) , s e g u i d o d e t r i e t i l r e a c c i o n s e a g i t o a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e a p r o x i m l a v o c o n a g u a , s e s e c o s o b r e s u l f a t o d e m a g n e s i o , s e fi l t p r e c a r g a d a c o n 10 g e n d i c l o r o m e t a n o y s e p u r i f i c o p o r c m e t a n o l a l 10 % e n d i c l o r o m e t a n o .
L C / M S ( C 55 H 59 N 5 O 5 ) 435 , 5 [M 2 H ] 2+; R T 2 , 54 ( M e t o d o A ) Paso D: 3-[2-(2-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}acetil)-7-[(3R tetrahidroisoquinolin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-t A u n a s o l u c i o n d e l p r o d u c t o o b t e n i d o d e la E t a p a C ( 51 , 8 ( c a t a l f t i c a ) . L a r e a c c i o n s e a g i t o b a j o a t m o s f e r a d e h i d r o t r a v e s d e u n c a r t u c h o d e c e l i t e y s e l a v o c o n m e t a n o l y s i n v e r s a ( H 2 O - T F A / a c e t o n i t r i l o ; e l u c i o n e n g r a d i e n t e ) .
L C / M S ( C 48 H 53 N 5 O 5 ) 778 [ M - H ] -; R T 2 , 20 ( M e t o d o A )
o i l ] - 5 , 6 , 7 , 8 - t e t r a h i d r o i n d o l i z i n - 3 - i l } - 7 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 -c a r b o x i l a t o d e 4 - { [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] a m i n o } f e n i l o
e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 c b p o r e l p r o d u c t o d e la
3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] -7 , 8 - t e t r a h i d r o i n d o l i z i n - 1 - c a r b o x a m i d a
m m o l ) e n a c e t o n a ( 5 m l) s e a n a d i o c a r b o n a t o d e c e s i o e t i l a m i n o e t i l o ( 45 m g , 0 , 31 m m o l ) y la r e a c c i o n s e a g i t o a n a d i o y o d u r o d e s o d i o ( 45 m g , 0 , 3 m m o l ) y la m e z c l a s e i o n s e e n f r i o a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e , s e d i l u y o c o n a g n e s i o , s e fil tro y c o n c e n t r o a v a c f o , y s e c a r g o e n u n a a t o g r a f f a e n c o l u m n a e n u n g r a d i e n t e d e d i c l o r o m e t a n o u c t o d e s e a d o .
m e t i l o ( 19 m g , 0 , 08 m m o l ) e n m e t a n o l ( 3 m l) s e a n a d i o a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e a p r o x i m a d a m e n t e 48 h. u c t o d e s e a d o y s e t o m o a s u m i e n d o u n a t r a n s f o r m a c i o n
]fenil}acetil)-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-idroindolizin-1-carboxamida
o l ) e n d i c l o r o m e t a n o ( 5 m l) s e a n a d i o e l p r o d u c t o d e la a ( 27 pl, 0 , 19 m m o l ) y H B T U ( 24 m g , 0 , 06 m m o l ) y la m e n t e 16 h. L a r e a c c i o n s e d i l u y o c o n d i c l o r o m e t a n o y s e c o n c e n t r o a l v a c f o y s e c a r g o e n u n a c o l u m n a d e s f l i c e t o g r a f f a e n c o l u m n a e n u n g r a d i e n t e d e d i c l o r o m e t a n o a
metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-hidroindolizin-1-carboxamida
, 0 , 04 m m o l , 1 e q ) e n e t a n o l ( 5 m l) s e a n a d i o P d / C 10 % d u r a n t e a p r o x i m a d a m e n t e 48 h. L a r e a c c i o n s e fi ltro a n c e n t r o a l v a c f o y p u r i f i c o p o r H P L C p r e p a r a t i v a d e f a s e Ejemplo 155: 6 - { 1 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i
E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 786 , r e e m p l a z a p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 a b y e l 4 - h i d r o x i b e n z o n i t r i l o e
L C / M S ( C 48 H 51 N 5 O 6 ) 794 [M H]+; R T 2 , 57 ( M e t o d o A )
Figure imgf000077_0001
Ejemplo 156: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N - m e t i l - 3 - { 6 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o f e n o x i a c e t i l ) - 2 , 3 - d i h i d r o - 1 H - i s o i n d o l - 5 - i l } - 5 , 6 , 7 , 8 - t e t r a h i d r o i
Figure imgf000077_0002
Ejemplo 157: 5 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m 2 - c a r b o n i l ] - 2 , 3 - d i h i d r o - 1 H - i s o i n d o l - 2 - c a r b o x i l a t o d e 1 , 1 - d i o
Figure imgf000077_0003
Ejemplo 158: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - 3 - { 6 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t 1 H - i s o i n d o l - 5 - i l } - N - { 1 - m e t i l - 1 H - p i r r o l o [ 2 , 3 - b ] p i r i d i n - 5 - i l } - 5 , 6 ,
Ejemplo 159: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 5 - { 6 - [ ( 3 S ) - 3 - ( ( 2 - f e n o x i a c e t i l ) - 2 , 3 - d i h i d r o - 1 H - i s o i n d o l - 5 - i l } - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r
Figure imgf000077_0004
Ejemplo 160: 5 - { 2 - [ 2 - ( b e n c i l o x i ) a c e t i l ] - 6 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 i l } - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
Figure imgf000077_0005
Ejemplo 161: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
E l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 d c ( 81 m g , 0 , 15 m m o l , 1 e d i i s o p r o p i l e t i l a m i n a ( 52 pl, 0 , 3 m m o l ) , s e g u i d o d e c l o r o f o r 15 m i n u t o s . L a r e a c c i o n s e d i l u y o c o n d i c l o r o m e t a n o y s e e x t r a c t o s o r g a n i c o s s e s e c a r o n s o b r e s u l f a t o d e m a g n e s c r o m a t o g r a f f a f l a s h e n c o l u m n a ( C o m b i F l a s h R f , 12 g d e m e t a n o l a l 5 % e n d i c l o r o m e t a n o ) p r o d u j o e l p r o d u c t o d e s e a
L C / M S ( C 41 H 48 N 4 O 4 ) 661 [M H]+; R T 1 , 57 ( M e t o d o B )
Figure imgf000077_0006
o i l ] - 5 , 6 , 7 , 8 - t e t r a h i d r o i n d o l i z i n - 3 - i l } - 7 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 -c a r b o x i l a t o d e 4 - [ 2 - ( d i m e t i l c a r b a m o i l ) e t i l ] f e n i l o
e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 c b e n e l P a s o A p o r e l P a s o B p o r 3 - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , N - d i m e t i l p r o p a n o a m i d a .
- i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 2 - ( 2 -l i z i n - 1 - c a r b o x a m i d a
1 H - p i r r o l - 2 i l } - 6 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n -A 6- t i o l a n - 3 - i l o
h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i ) ] - 2 - ( 2 - f e n o x i a c e t i l ) - 2 , 3 - d i h i d r o -t e t r a h i d r o i n d o l i z i n - 1 - c a r b o x a m i d a
f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 2 -m i d a
t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 2 , 3 - d i h i d r o - 1 H - i s o i n d o l - 5 -
7 - ( 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -
n d i c l o r o m e t a n o ( 5 m l) s e e n f r i o a 0 ° C . S e l e a n a d i o N , N -d e f e n i l o ( 21 pl, 0 , 16 m m o l ) y la m e z c l a s e a g i t o d u r a n t e s e c u e n c i a l m e n t e c o n N a O H a c u o s o 1 M y s a l m u e r a . L o s s e f i l t r a r o n y c o n c e n t r a r o n a l v a c f o . L a p u r i f i c a c i o n p o r t u c h o d e s f l i c e R e d i S e p ™ ; g r a d i e n t e d e d i c l o r o m e t a n o a Ejemplo 162: N , N - d i b u t i l - 1 , 2 - d i m e t i l - 5 - [ 2 - ( 2 - f e n i l a c e t i l ) - 7 -t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 161 , r e e m p l a z a n
L C / M S ( C 42 H 50 N 4 O 3 ) 659 [M H]+; R T 1 , 52 ( M e t o d o B )
Figure imgf000078_0001
Ejemplo 163: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l -1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 161 , r e e m p l a z P r e p a r a c i o n 6 d b .
L C / M S ( C 42 H 50 N 4 O 4 ) 675 [M H]+; R T 1 , 52 ( M e t o d o B )
Figure imgf000078_0002
Ejemplo 164: N , N - d i b u t i l - 1 , 2 - d i m e t i l - 5 - { 7 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l } - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 161 , r e e m p l a z P r e p a r a c i o n 6 d b y r e e m p l a z a n d o e l c l o r o f o r m i a t o d e f e n i l o
L C / M S ( C 43 H 52 N 4 O 3 ) 673 [M H]+; R T 1 , 51 ( M e t o d o B )
Figure imgf000078_0003
Ejemplo 165: N , N - d i b u t i l - 1 , 2 - d i m e t i l - 5 - { 7 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i f e n i l a c e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l } - 1 H - p i r r o l - 3 - c a
A u n a s o l u c i o n d e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 d a ( 1 d i i s o p r o p i l e t i l a m i n a ( 112 pl, 0 , 64 m m o l ) , s e g u i d o d e c l o d u r a n t e 15 m in . L a r e a c c i o n s e d i l u y o c o n d i c l o r o m e t a n o s a l m u e r a . L o s e x t r a c t o s o r g a n i c o s s e s e c a r o n s o b r e s u l f a c r o m a t o g r a f f a f l a s h e n c o l u m n a ( C o m b i F l a s h R f , 12 g d e d i c l o r o m e t a n o a 5 % d e m e t a n o l e n d i c l o r o m e t a n o p r o d u j o
L C / M S ( C 47 H 59 N 5 O 4 ) 758 [M H]+; R T 1 , 40 ( M e t o d o B )
Figure imgf000078_0004
Ejemplo 166: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N - m e t i l - 3 - { 6 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f f e n o x i a c e t i l ) - 2 , 3 - d i h i d r o - 1 H - i s o i n d o l - 5 - i l } i n d o l i z i n - 1 - c a r b o x
Figure imgf000078_0005
Ejemplo 167: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N - m e t i l - 3 - { 6 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l d i h i d r o - 1 H - i s o i n d o l - 5 - i l } i n d o l i z i n - 1 - c a r b o x a m i d a
3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -
c l o r o f o r m i a t o d e f e n i l o p o r c l o r u r o d e f e n i l a c e t i l o .
- 7 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] -
e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 d c p o r e l p r o d u c t o d e la
t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 2 - ( 2 - f e n i l a c e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -
e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 d c p o r e l p r o d u c t o d e la c l o r u r o d e f e n i l a c e t i l o .
m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 2 - ( 2 -a m i d a
g , 0 , 13 m m o l ) e n d i c l o r o m e t a n o ( 5 m l) s e a n a d i o N , N -d e f e n i l a c e t i l o ( 17 pl, 0 , 14 m m o l ) y la m e z c l a s e a g i t o l a v o s e c u e n c i a l m e n t e c o n h i d r o x i d o d e s o d i o a c u o s o 1 M y m a g n e s i o , s e f i l t r a r o n y c o n c e n t r a r o n . L a p u r i f i c a c i o n p o r t u c h o d e s f l i c e R e d i S e p ™ ) e l u y e n d o c o n u n g r a d i e n t e d e r o d u c t o d e s e a d o .
4 - i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 2 - ( 2 -a
3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ) - 2 - ( 2 - f e n o x i a c e t i l ) - 2 , 3 -
Figure imgf000079_0001
Ejemplo 168: 5 - { 1 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 2 , 3 - d i h i d r o - 1 H - i s o i n d o l - 2 -
Figure imgf000079_0002
Ejemplo 169: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N - m e t i l - 3 - { 7 - 1 [ ( 3 R ) - 3 - m e t i m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) f e n i l ] a c e t i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n
Paso A: 2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]acetato de metilo
A u n t u b o e n e b u l l i c i o n s e a n a d i o 2 - ( 3 - b r o m o f e n i l ) a c e t a t 1 , 64 m m o l ) , d i - t e r c - b u t i l ( 2 - f e n i l f e n i l ) - f o s f a n o ( 32 , 57 m g , m m o l ) , lo q u e l u e g o s e s u s p e n d i o e n t o l u e n o ( 5 m l) y s e S e a n a d i o t r i s ( d i b e n c i l i d e n a c e t o n a ) - d i p a l a d i o (0 ) ( 49 , 97 m d u r a n t e a p r o x i m a d a m e n t e 16 h. L a r e a c c i o n s e fi ltro y l o v a c f o , y l u e g o s e c a r g a r o n e n u n a c o l u m n a d e s f l i c e c r o m a t o g r a f f a e n c o l u m n a e n u n g r a d i e n t e d e d i c l o r o m e t a
L C / M S ( C 14 H 20 N 2 O 2 ) 249 [M H]+; R T 1 , 56 ( M e t o d o B )
Paso B: 2-[3-(4-metilpipeazin-1-il)fenil]acetato de sodio
A u n a s o l u c i o n d e l p r o d u c t o d e l P a s o A ( 39 , 3 m g , 0 , 16 m m l, 0 , 32 m m o l ) y la r e a c c i o n s e a g i t o a t e m p e r a t u r a a m b i e a l v a c f o y s e t r i tu r o c o n d ie t i l e t e r p a r a p r o p o r c i o n a r e l p r o
L C / M S ( C 13 H 18 N 2 O 2 ) 235 [M H]+; R T 0 , 69 ( M e t o d o B )
Paso C: N-[4-(benciloxi)fenil]-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1, 1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tet
A u n a s o l u c i o n d e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 a b ( 50 m g m g , 0 , 06 m m o l ) y t r i e t i l a m i n a ( 26 , 79 pl, 0 , 19 m m o l ) , s e g u i s e a g i t o a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e a p r o x i m a d a m e n t a g u a y s a l m u e r a . E l e x t r a c t o o r g a n i c o s e s e c o s o b r e s u l f u n a c o l u m n a d e s f l i c e d e 5 g p r e c a r g a d a e n d i c l o r o m e t a n d e d i c l o r o m e t a n o e n m e t a n o l a l 5 % e n d i c l o r o m e t a n o .
L C / M S ( C 56 H 60 N 6 O 4 ) 881 [M H]+; R T 2 , 52 ( M e t o d o B )
Paso D: N- (4-hidroxifenil)-N-metil-3-{7-[(3R)-3-metil-1, il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il}-5,6,7,8-tetra
S e a n a d i o P d / C a l 10 % ( c a t a l f t i c o ) a u n a s o l u c i o n d e l p r a g i t o b a j o a t m o s f e r a d e h i d r o g e n o a t e m p e r a t u r a a m b i e n t d e u n c a r t u c h o d e c e l i t e , s e l a v o c o n m e t a n o l y e l f i l t r a d o s g p r e c a r g a d a e n d i c l o r o m e t a n o y s e p u r i f i c o p o r c r o m a t o m e t a n o l e n d i c l o r o m e t a n o .
L C / M S ( C 49 H 54 N 6 O 4 ) 791 [M H]+; R T 2 , 21 ( M e t o d o B )
Figure imgf000079_0003
o i l ] - 5 , 6 , 7 , 8 - t e t r a h i d r o i n d o l i z i n - 3 - i l } - 6 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 -x i l a t o d e 4 - m e t i l f e n i l o
3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 2 - { 2 - [ 3 - ( 4 -- 5 , 6 , 7 , 8 - t e t r a h i d r o i n d o l i z i n - 1 - c a r b o x a m i d a
m e t i l o ( 250 m g , 1 , 09 m m o l ) , 1 - m e t i l p i p e r a z i n a ( 0 , 18 ml, m m o l ) y f o s f a t o d e p o t a s i o t r i b a s i c o ( 463 , 32 m g , 2 , 18 a s i f i c o m e d i a n t e p u r g a c o n n i t r o g e n o d u r a n t e 5 m i n u t o s . , 05 m m o l ) a la r e a c c i o n y s e a g i t o a 90 ° C b a j o n i t r o g e n o l i d o s s e l a v a r o n c o n d i c l o r o m e t a n o y s e c o n c e n t r a r o n a l a r g a d a d e 10 g e n d i c l o r o m e t a n o y s e p u r i f i c a r o n p o r 5 % d e m e t a n o l e n d i c l o r o m e t a n o .
e n m e t a n o l ( 5 m l) s e a n a d i o h i d r o x i d o d e s o d i o ( 2 M , 0 , 16 u r a n t e a p r o x i m a d a m e n t e 16 h. L a r e a c c i o n s e c o n c e n t r o d e s e a d o .
tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-{2-[3-(4-metilpiperazinroindolizin-1-carboxamida
6 m m o l ) e n d i c l o r o m e t a n o ( 3 m l) s e a n a d i o H B T U ( 24 , 35 l p r o d u c t o d e l P a s o B ( 24 , 68 m g , 0 , 1 m m o l ) y la r e a c c i o n h. L a r e a c c i o n s e d i l u y o c o n d i c l o r o m e t a n o y s e l a v o c o n e m a g n e s i o , s e fil tro y c o n c e n t r o a v a c f o , y s e c a r g o e n e p u r i f i c o p o r c r o m a t o g r a f f a e n c o l u m n a e n u n g r a d i e n t e
trahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-{2-[3-(4-metilpiperazin-1-indolizin-1-carboxamida
o d e l P a s o C ( 45 m g , 0 , 05 m m o l ) e n e t a n o l ( 10 m l) y s e a n t e a p r o x i m a d a m e n t e 16 h. L a r e a c c i o n s e fil tro a t r a v e s n c e n t r o a l v a c f o y s e c a r g o e n u n a c o l u m n a d e s f l i c e d e 5 e n c o l u m n a e n u n g r a d i e n t e d e d i c l o r o m e t a n o a 5 % d e Ejemplo 170: 5 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 2 , 3 - d i h i d r o - 1 H - i s o i n d o l - 2 -
Figure imgf000080_0001
Ejemplo 171: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N - m e t i l - 3 - { 6 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l -( f e n i l s u l f a n i l ) a c e t i l ] - 2 , 3 - d i h i d r o - 1 H - i s o i n d o l - 5 - i l } - 5 , 6 , 7 , 8 - t e t r
M a s a d e a l t a r e s o l u c i o n ( E S I ) :
F o r m u l a e m p f r i c a C 43 H 42 N 4 O 4S
[M H]+ c a l c u l a d o : 711 , 3007
[M H]+ m e d i d o : 711 , 3001
Ejemplo 172: 5 - { 2 - [ 2 - ( 2 H - 1 , 3 - b e n z o d i o x o l - 5 - i l ) a c e t i l ] - 6 - [ ( 3 1 H - i s o i n d o l - 5 - i l } - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 3
M a s a d e a l t a r e s o l u c i o n ( E S I ) :
F o r m u l a e m p f r i c a C 42 H 40 N 4 O 6
[M H]+ c a l c u l a d o : 697 , 3028
[M H]+ m e d i d o : 697 , 2994
Ejemplo 173: 5 - ( 2 - [ ( 2 S ) - 2 - a m i n o - 2 - f e n i l a c e t i l ] - 6 - { [ ( 3 R ) - 3 - m i s o i n d o l - 5 - i l ) - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r
M a s a d e a l t a r e s o l u c i o n ( E S I ) :
F o r m u l a e m p f r i c a C 41 H 41 N 5 O 4
[M H]+ c a l c u l a d o : 668 , 3239
[M H]+ m e d i d o : 668 , 3238
Ejemplo 174: 5 - ( 2 - [ ( 2 R ) - 2 - a m i n o - 2 - f e n i l a c e t i l ] - 6 - { [ ( 3 R ) - 3 - m i s o i n d o l - 5 - i l ) - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r
M a s a d e a l t a r e s o l u c i o n ( E S I ) :
F o r m u l a e m p f r i c a C 41 H 41 N 5 O 4
[M H]+ c a l c u l a d o : 668 , 3239
[M H]+ m e d i d o : 668 , 3247
Ejemplo 175: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - 5 - ( 2 - [ ( 2 R ) - 2 - h i d r o x i - 2 - f e n i l 2 , 3 - d i h i d r o - 1 H - i s o i n d o l - 5 - i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o
M a s a d e a l t a r e s o l u c i o n ( E S I ) :
F o r m u l a e m p f r i c a C 41 H 40 N 4 O 5
[M H]+ c a l c u l a d o : 669 , 3079
[M H]+ m e d i d o : 669 , 3063
Ejemplo 176: 5 - { 2 - [ 2 - ( 1 - p i p e r i d i l ) a c e t i l ] - 6 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 i l } - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
Figure imgf000080_0002
Ejemplo 177: 5 - [ 2 - [ 2 - ( 1 , 3 - b e n z o d i o x o l - 5 - i l ) a c e t i l ] - 6 - [ ( 3 R ) - 3 N , 1 , 2 - t r i m e t i l - N - ( 1 - m e t i l p i r r o l o [ 2 , 3 - b ] p i r i d i n - 5 - i l ) p i r r o l - 3 - c a r
Ejemplo 178: 5 - [ 2 - [ 2 - ( 1 , 3 - b e n z o d i o x o l - 5 - i l ) a c e t i l ] - 6 - [ ( 3 R ) - 3 ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - 1 , 2 - d i m e t i l - N - ( 1 - m e t i l - 1 H - p i r a z o l - 4 - i l ) p i r r o l -
Ejemplo 179: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 5 - [ 6 - [ ( 3 R ) - 3 -f e n i l p r o p a n o i l ] i s o i n d o l i n - 5 - i l ] p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - N - m e t i l - 6 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 -o x a m i d a
, 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 2 - [ 2 -r o i n d o l i z i n - 1 - c a r b o x a m i d a
m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 2 , 3 - d i h i d r o -b o x a m i d a
3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 , 3 - d i h i d r o - 1 H -a m i d a
3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 , 3 - d i h i d r o - 1 H -a m i d a
i l ] - 6 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } -i d a
t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 2 , 3 - d i h i d r o - 1 H - i s o i n d o l - 5 -
i l - 3 , 4 - d i h i d r o - 1 H - i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] i s o i n d o l i n - 5 - i l ] -m i d a
i l - 3 , 4 - d i h i d r o - 1 H - i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] i s o i n d o l i n - 5 - i l ] - N -b o x a m i d a
l - 3 , 4 - d i h i d r o - 1 H - i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 2 - [ ( 2 R ) - 2 - Ejemplo 180: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 5 - [ 6 - [ ( 3 R ) - 3 -t i e n i l ) a c e t i l ] i s o i n d o l i n - 5 - i l ] p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
Ejemplo 181: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 5 - [ 6 - [ ( 3 R ) - 3 -f e n i l p r o p a n o i l ] i s o i n d o l i n - 5 - i l ] p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
Ejemplo 182: 5 - [ 2 - [ 3 - ( 4 - c l o r o f e n o x i ) p r o p a n o i l ] - 6 - [ ( 3 R ) - 3 - m h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
Ejemplo 183: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 5 - [ 6 - [ ( 3 R ) - 3 -i l a c e t i l ) i s o i n d o l i n - 5 - i l ] p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
Ejemplo 184: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -Ejemplo 185: 6 - { 4 - [ e t i l ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m e t i l t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i
E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 777 , r e e m p l a z a n p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 f y r e e m p l a z a n d o e l c l o r u r o d e
L C / M S ( C 46 H 49 N 5 O 6 ) 768 [M H]+; R T 1 , 21 ( M e t o d o B )
Figure imgf000081_0001
Ejemplo 186: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( p r o p i l ) c a r b a m o i l ] t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i
E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 777 , r e e m p l a z p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 g y r e e m p l a z a n d o e l c l o r u r o d
L C / M S ( C 47 H 51 N 5 O 6 ) 782 [M H]+; R T 1 , 24 ( M e t o d o B )
Figure imgf000081_0002
Ejemplo 187: 6 - { 4 - [ b u t i l ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) c a r b a m o i l ] t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i
E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 777 , r e e m p l a z a p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 h y r e e m p l a z a n d o e l c l o r u r o d
L C / M S ( C 48 H 53 N 5 O 6 ) 796 [M H]+; R T 1 , 29 ( M e t o d o B )
Figure imgf000081_0003
Ejemplo 188: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m e d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -Ejemplo 189: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d Ejemplo 190: 6 - { 4 - [ e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d Ejemplo 191 : 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ f e n i l ( p r o p i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d l - 3 , 4 - d i h i d r o - 1 H - i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 2 - [ 2 - ( 3 -
l - 3 , 4 - d i h i d r o - 1 H - i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 2 - [ ( 2 S ) - 2 -
, 4 - d i h i d r o - 1 H - i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] i s o i n d o l i n - 5 - i l ] - N - ( 4 -
l - 3 , 4 - d i h i d r o - 1 H - i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 2 - ( 2 - p i r r o l - 1 -
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
p i r r o l - 2 - i l } - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
e l c o m p u e s t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b e e n e l P a s o A p o r e l i l a c e t i l o e n e l P a s o A p o r c l o r o f o r m i a t o d e f e n i l o .
- d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l ] - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b e n e l P a s o A p o r e l n i l a c e t i l o e n e l P a s o A p o r c l o r o f o r m i a t o d e f e n i l o .
- d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b e e n e l P a s o A p o r e l n i l a c e t i l o e n e l P a s o A p o r c l o r o f o r m i a t o d e f e n i l o .
H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 ( S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -n i l o
l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -n i l o
2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -n i l o
Ejemplo 192: 6 - { 4 - [ b u t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d Ejemplo 193: 6 - [ 4 - ( d i f e n i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l -i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l Ejemplo 194: 6 - { 4 - [ b u t i l ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d Ejemplo 195: 6 - { 4 - [ b u t i l ( e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d Ejemplo 196: 6 - { 4 - [ b u t i l ( p r o p i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d Ejemplo 197: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o x i l a t o d e f e
E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 165 , r e e m p l a z a n d
L C / M S ( C 46 H 57 N 5 O 5 ) 760 [M H]+; R T 1 , 40 ( M e t o d o B )
Figure imgf000082_0001
Ejemplo 198: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d Ejemplo 199: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l Ejemplo 200: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l Ejemplo 201: 6 - [ 4 - ( d i f e n i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o 3.4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
Ejemplo 202: 6 - { 4 - [ b u t i l ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m e i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l Ejemplo 203: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o 3.4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
Ejemplo 204: 7 - ( 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l c a r b o n i l ) - 6 -3.4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
Ejemplo 205: 7 - ( 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l c a r b o n i l ) - 6 - { d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
Ejemplo 206: 7 - ( 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l c a r b o n i l ) - 6 - { 3.4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
Ejemplo 207: 7 - ( 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
Ejemplo 208: 6 - { 4 - [ b u t i l ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
Ejemplo 209: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
Ejemplo 210: 7-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroisoquin dimetil-1H-pirrol-2-il}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxila i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -i l o
7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H )-
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -i l o
l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -i l o
2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -i l o
] - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n -
c l o r u r o d e f e n i l a c e t i l o p o r c l o r o f o r m i a t o d e f e n i l o .
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -i l o
H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -
H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -
l ] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } -
H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -
i l ] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } -
( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) - c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } -
i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 3 , 4 -
- h i d r o x i f e n i l ) ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } -
r b o n i l ) - 6 - [ 4 - ( d i f e n i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l 1 H - p i r r o l - 2 - i l ] - 3 , 4 -
- i l } - 7 - ( 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l c a r b o n i l ) - 3 , 4 -
- ( 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l c a r b o n i l ) - 3 , 4 -
(1H)-il]carbonil}-6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-e fenilo
Ejemplo 211: 7 - [ ( 3 S ) - 3 - [ ( d i m e t i l a m i n o ) m e t i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 1 , 2 , Paso A: 6-(4-{[4-(benciloxi)fenil](metil)carbamoil}-1 tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoli E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l P a s o A d e l E j e m p l o 777 , f e n i l o .
L C / M S ( C 50 H 51 N 5 O 5 ) 802 [M H]+; R T 1 , 34 ( M e t o d o B )
Paso B: 7-[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,4-tetrahidrois dimetil-1H-pirrol-2-il}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbox E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l P a s o B d e l E j e m p l o 777 ( H 2 O - T F A / a c e t o n i t r i l o ; e l u c i o n e n g r a d i e n t e ) .
L C / M S ( C 43 H 45 N 5 O 5 ) 712 [M H]+; R T 1 , 13 ( M e t o d o B )
Figure imgf000083_0001
Ejemplo 212: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -Ejemplo 213: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -Ejemplo 214: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s Paso A: 6-(4-{[4-(benciloxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5-dim tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoli E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l P a s o A d e l E j e m p l o 777 c o m p u e s t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b f y r e e m p l a z a n d o e l c l o r u r
L C / M S ( C 53 H 56 N 6 O 5 ) 857 [M H]+; R T 1 , 34 ( M e t o d o B )
Paso B: 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dim tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoli E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l P a s o B d e l E j e m p l o 777 ( H 2 O - T F A / a c e t o n i t r i l o ; e l u c i o n e n g r a d i e n t e ) .
L C / M S ( C 46 H 50 N 6 O 5 ) 767 [M H]+; R T 1 , 14 ( M e t o d o B )
Figure imgf000083_0002
Ejemplo 215: 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] - 3 , 4 - d i h i d r o i s h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 3 , 4 -Ejemplo 216: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i
E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 777 , r e e m p l a z a n p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b c y r e e m p l a z a n d o e l c l o r u r o
L C / M S ( C 46 H 49 N 5 O 6 ) 768 [M H]+; R T 1 , 14 ( M e t o d o B ) s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 6 - { 4 - [ ( 4 -e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
imetil-1H-pirrol-2-il)-7-[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,4-carboxilato de fenilo
m p l a z a n d o e l c l o r u r o d e f e n i l a c e t i l o p o r c l o r o f o r m i a t o d e
inolin-2-carbonil]-6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-de fenilo
r o la p u r i f i c a c i o n s e r e a l i z o m e d i a n t e H P L C p r e p a r a t i v a
H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( p i r r o l i d i n - 1 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( p i p e r i d i n - 1 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - [ ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) m e t i l ] -n o l i n - 2 - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
H-pirrol-2-il)-7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-carboxilato de fenilo
e m p l a z a n d o e l c o m p u e s t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b e p o r e l f e n i l a c e t i l o p o r c l o r o f o r m i a t o d e f e n i l o .
H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-carboxilato de fenilo
r o la p u r i f i c a c i o n s e r e a l i z o m e d i a n t e H P L C p r e p a r a t i v a
o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 6 - ( 4 - [ ( 4 -r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - [ 2 - ( m o r f o l i n - 4 - i l ) e t i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 -c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
e l c o m p u e s t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b e e n e l P a s o A p o r e l n i l a c e t i l o e n e l P a s o A p o r c l o r o f o r m i a t o d e f e n i l o .
Figure imgf000084_0001
Ejemplo 217: 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( a m i n o m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i p i r r o l - 2 - i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l Ejemplo 218: 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - [ ( d i m e t i l a m i n o ) m e t i l ] - 3 , 4 - d i h i d r o i s [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -Ejemplo 219: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 220: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 221: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -Ejemplo 222: 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] - 3 , 4 - d i h i d r o i [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -Ejemplo 223: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 224: 7 - ( [ ( 3 S ) - 3 - ( a m i n o m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i 2 - i l ] - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
Ejemplo 225: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l -2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 226: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l -i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e f e n i Ejemplo 227: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i ] - 1 H - p i r r o l -i l ] c a r b o n i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e f e n i Ejemplo 228: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l -d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -Ejemplo 229: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l -2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 230: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 231: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 5 - [ 7 - { [ ( 3 S ) ( f e n i l a c e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - 1 H - p i r r o l - 3 - c Ejemplo 232: N - b u t i l - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l - 1 , 2 - d i m e t i l - 5 - { 7 - [ ( 3 2 - ( 2 - f e n i l a c e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l } - 1 H - p i r r o l
E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 777 , r e e m p l a z p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 h .
L C / M S ( C 49 H 55 N 5 O 5 ) 794 [M H]+; R T 1 , 23 ( M e t o d o B )
Figure imgf000084_0002
Ejemplo 233: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - 1 , 2 - d i m e t i l - 5 - [ 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m ( f e n i l a c e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N - f e n i l - 1 H - p i 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H -
i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 -H ) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
2 - i l ) - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( p i r r o l i d i n - 1 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -n i l o
2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( p i p e r i d i n - 1 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -n i l o
2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - [ ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) m e t i l ] - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 -H ) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - [ 2 - ( m o r f o l i n - 4 - i l ) e t i l ] - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -n i l o
1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l -
7 - { [ ( 3 S ) - 3 - [ ( d i m e t i l a m i n o ) m e t i l ] - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -n i l o
- 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( p i r r o l i d i n - 1 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -
- 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( p i p e r i d i n - 1 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -
7 - { [ ( 3 S ) - 3 - [ ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) m e t i l ] - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
7 - { [ ( 3 S ) - 3 - [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -n i l o
7 - { [ ( 3 S ) - 3 - [ 2 - ( m o r f o l i n - 4 - i l ) e t i l ] - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -n i l o
o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 -x a m i d a
( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] -a r b o x a m i d a
e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b e e n e l P a s o A p o r e l
l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 -3 - c a r b o x a m i d a
Ejemplo 234: N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 5 - [ 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N - f e n i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
Ejemplo 235: N - b u t i l - 1 , 2 - d i m e t i l - 5 - [ 7 - { ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l 1.2 .3.4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N - f e n i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b Ejemplo 236: 1 , 2 - d i m e t i l - 5 - [ 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N , N - d i f e n i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i Ejemplo 237: N - b u t i l - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 5 - [ 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 1.2 .3.4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d Ejemplo 238: N , N - d i b u t i l - 1 , 2 - d i m e t i l - 5 - [ 7 - ( { ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n ( f e n i l a c e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - 1 H - p i r r o l - 3 - c a Ejemplo 239: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 5 - [ 7 - { [ ( 3 R ) - 3 -1.2 .3.4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d Ejemplo 240: N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 5 - [ 7 - ( [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N - f e n i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
Ejemplo 241: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - 1 , 2 - d i m e t i l - 5 - [ 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e 1.2 .3.4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N - f e n i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b Ejemplo 242: 1 , 2 - d i m e t i l - 5 - [ 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N , N - d i f e n i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i Ejemplo 243: N - b u t i l - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 5 - [ 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
Ejemplo 244: N - N - d i b u t i l - 1 , 2 - d i m e t i l - 5 - [ 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
Ejemplo 245: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - N - f e n i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s
E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 777 , r e e m p l a z a n c o m p u e s t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b a y r e e m p l a z a n d o e l c l o r u r
L C / M S ( C 45 H 48 N 6 O 5 ) 753 [M H]+; R T 1 , 14 ( M e t o d o B )
Figure imgf000085_0001
Ejemplo 246: 6 - { 4 - [ b u t i l ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m e t i d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - N - f e n i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q Ejemplo 247: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m e d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - N - f e n i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q Ejemplo 248: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - N - f e n i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o Ejemplo 249: 6 - { 4 - [ b u t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - N - f e n i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o Ejemplo 250: 6 - [ 4 - ( f i f e n i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l -i l ] c a r b o n i l } - N - f e n i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x a m i d Ejemplo 251: 6 - { 4 - [ b u t i l ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - N - f e n i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - ( f e n i l a c e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -
l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - ( f e n i l a c e t i l ) -m i d a
i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - ( f e n i l a c e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -
e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - ( f e n i l a c e t i l ) -
l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 -x a m i d a
i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - ( f e n i l a c e t i l ) -
i n o l i n - 2 ( 1 H - i l ] c a r b o n i } - 2 - ( f e n i l a c e t i l ) 1 , 2 , 3 , 4 -
3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - ( f e n i l a c e t i l ) -m i d a
o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l - 2 - ( f e n i l a c e t i l ) 1 , 2 , 3 , 4 -
4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - ( f e n i l a c e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -
h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - ( f e n i l a c e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -
- 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -i n o l i n - 2 - c a r b o x a m i d a
e l c o m p u e s t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b e e n e l P a s o A p o r e l e f e n i l a c e t i l o p o r i s o c i a n a t o d e b e n c i l o .
- p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x a m i d a
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x a m i d a
2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -i d a
- i l } - 7 - ( [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -i d a
- 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H )-
2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -i d a
Ejemplo 252: 6-[4-(dibutilcarbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirrol il]carbonil}-N-fenil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxami Ejemplo 253: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l - 1 , 5 - d i m 2 - c a r b o n i l ] - N - f e n i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o x a
E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 777 , r e e m p l a z a c o m p u e s t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b b y r e e m p l a z a n d o e l c l o r u
L C / M S ( C 41 H 41 N 5 O 4 ) 668 [M H]+; R T 1 , 31 ( M e t o d o B )
Figure imgf000086_0001
Ejemplo 254: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m i l ] c a r b o n i l } - N - f e n i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x a m i d Ejemplo 255: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m i l ] c a r b o n i l } - N - f e n i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x a m i Ejemplo 256: 6 - [ 4 - ( d i f e n i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l f e n i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x a m i d a
Ejemplo 257: 6 - ( 4 - [ b u t i l ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m i l ] c a r b o n i l } - N - f e n i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x a m i Ejemplo 258: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l f e n i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x a m i d a
Ejemplo 259: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 5 - [ 7 - { [ ( 3 R ) - 3 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a Ejemplo 260 : 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -Ejemplo 261: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 5 - [ 7 - { [ ( 3 S ) ( f e n o x i a c e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - 1 H - p i r r o l - 3 Ejemplo 262: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 5 - ( 7 - { [ ( 3 R ) - 3 ( f e n i l a m i n o ) e t i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - 1 H - p i r r o Ejemplo 263: 5 - ( 2 - b e n z o i l - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 1 Ejemplo 264: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 5 - ( 7 - { [ ( 3 S ) - 3 -[ ( 2 E ) - 3 - f e n i l p r o p - 2 - e n o i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) Ejemplo 265: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 5 - [ 7 - { [ ( 3 S ) - 3 ( 3 - f e n i l p r o p a n o i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - 1 H - p i r r Ejemplo 266: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - N - f e n i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o Ejemplo 267: 6 - { 4 - [ b u t i l ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 -d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - N - f e n i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o Ejemplo 268: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - N - f e n i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o Ejemplo 269: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - N - f e n i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o 7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n -
e l c o m p u e s t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b e e n e l P a s o A p o r e l e f e n i l a c e t i l o p o r i s c o c i a n a t o d e b e n c i l o .
H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -
] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - N -
H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -
] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - N -
l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - ( 2 - f e n i l e t i l ) -
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e b e n c i l o
o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 -o x a m i d a
i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - [ 2 - o x o - 2 -a r b o x a m i d a
h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 -r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 -p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 -c a r b o x a m i d a
1 H - p i r r o l - 2 - i l ) - N - m e t i l - 7 - { [ ( 3 S ) 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x a m i d a
t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - N - m e t i l - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x a m i d a
H - p i r r o l - 2 - i l } - N - m e t i l - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x a m i d a
i l ] - 1 H - p i r r o l - 2 - i l ) - N - m e t i l - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x a m i d a
Ejemplo 270: 6-{4-[butil(fenil)carbamoil]-1,5-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-N-fenil-3,4-dihidroisoq Ejemplo 271: 6 - [ 4 - ( d i f e n i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 -d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - N - f e n i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q Ejemplo 272: 6 - { 4 - [ b u t i l ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 -d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - N - f e n i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q Ejemplo 273: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - N - f e n i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q Ejemplo 274: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - N - f e n i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q Ejemplo 275: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i i l ] c a r b o n i l } - N - f e n i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x a m i Ejemplo 276: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - N - f e n i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q Ejemplo 277: 6 - [ 4 - ( d i f e n i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l -i l ] c a r b o n i l } - N - f e n i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x a m i Ejemplo 278: 6 - { 4 - [ b u t i l ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i i l ] c a r b o n i l } - N - f e n i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x a m i Ejemplo 279: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l -i l ] c a r b o n i l } - N - f e n i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x a m i Ejemplo 280: 5 - [ 2 - ( b e n c i l s u l f o n i l ) - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 1 Ejemplo 281: 5 - [ 2 - ( b e n c i l s u l f o n i l ) - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - N - f e n i l - 1 H - p i r r o l - 3 Ejemplo 282: 5 - [ 2 - ( b e n c i l s u l f o n i l ) - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - 1 , 2 - d i m e t i l - N - f Ejemplo 283: 5 - [ 2 - ( b e n c i l s u l f o n i l ) - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N , N - d i b u t i l - 1 , 2 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l -Ejemplo 284: 5 - [ 2 - ( b e n c i l s u l f o n i l ) - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i i l ] - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a Ejemplo 285: 5 - [ 2 - ( b e n c i l s u l f o n i l ) - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i i l ] - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - N - f e n i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
Ejemplo 286: 5 - [ 2 - ( b e n c i l s u l f o n i l ) - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i i l ] - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - 1 , 2 - d i m e t i l - N - f e n i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a Ejemplo 287: 5 - [ 2 - ( b e n c i l s u l f o n i l ) - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i i l ] - N , N - d i b u t i l - 1 , 2 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
Ejemplo 288: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 5 - [ 7 - { [ ( 3 R ) - 3 ( f e n i l s u l f a m o i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - 1 H - p i r r o l Ejemplo 289: N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 5 - [ 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N - f e n i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a Ejemplo 290: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - 1 , 2 - d i m e t i l - 5 - [ 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N - f e n i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o Ejemplo 291: N , N - d i b u t i l - 1 , 2 - d i m e t i l - 5 - [ 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
etil-1H-pirrol-2-il}-N-metil-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-olin-2(1H)-carboxamida
m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l ] - N - m e t i l - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x a m i d a
e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - N - m e t i l - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x a m i d a
l ] - N - m e t i l - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x a m i d a
i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l ) - N - m e t i l - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 -n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x a m i d a
l - 2 - i l } - N - m e t i l - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -
i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - N - m e t i l - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 -n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x a m i d a
l ] - N - m e t i l - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -
l - 2 - i l } - N - m e t i l - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -
l ] - N - m e t i l - 7 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -
t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 -p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 -r b o x a m i d a
t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 -i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 -c a r b o x a m i d a
o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 -
o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 -
o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 -d a
o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 -
e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 -c a r b o x a m i d a
q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - ( f e n i l s u l f a m o i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -
i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - ( f e n i l s u l f a m o i l ) -m i d a
d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - ( f e n i l s u l f a m o i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 - Ejemplo 292: N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trim dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroisoqu Ejemplo 293: N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 5 - ( 2 - [ m e t i l ( f e n i l ) s u l f a m o i l ] - 7 - { [ i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - N - f e n i l - 1 H - p i r Ejemplo 294: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - 1 , 2 - d i m e t i l - 5 - ( 2 - [ m e t i l ( f e n i l 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - N - f e n i l -Ejemplo 295: N , N - d i b u t i l - 1 , 2 - d i m e t i l - 5 - ( 2 - [ m e t i l ( f e n i l ) s u l f a i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - 1 H - p i r r o l - 3 - c a Ejemplo 296: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 5 - ( 7 - { [ ( 3 R ) - 3 [ m e t i l ( f e n i l ) s u l f a m o i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - 1 H Ejemplo 297: N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 5 - ( 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - N - f e n i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a Ejemplo 298: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - 1 , 2 - d i m e t i l - 5 - ( 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m [ m e t i l ( f e n i l ) s u l f a m o i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - N - f Ejemplo 299: N , N - d i b u t i l - 1 , 2 - d i m e t i l - 5 - ( 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 1.2 .3.4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i Ejemplo 300: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 5 - [ 7 - { [ ( 3 S ( f e n i l s u l f o n i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - 1 H - p i r r o l - 3 Ejemplo 301: N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 5 - [ 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 1.2 .3.4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N - f e n i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r Ejemplo 302: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - 1 , 2 - d i m e t i l - 5 - [ 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m ( f e n i l s u l f o n i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N - f e n i l - 1 H -Ejemplo 303: N , N - d i b u t i l - 1 , 2 - d i m e t i l - 5 - [ 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i ( f e n i l s u f f o n i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - 1 H - p i r r o l - 3 Ejemplo 304: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 5 - [ 7 - { [ ( 3 R ) - 3 1.2 .3.4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d Ejemplo 305: N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 5 - [ 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N - f e n i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a Ejemplo 306: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - 1 , 2 - d i m e t i l - 5 - [ 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m 1.2 .3.4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N - f e n i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r Ejemplo 307: N , N - d i b u t i l - 1 , 2 - d i m e t i l - 5 - [ 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
Ejemplo 308: 6 - { 1 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 5 d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -Ejemplo 309: 6 - { 1 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 5 d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -Ejemplo 310: 6 - { 1 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 5 , d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -Ejemplo 311: 6 - [ 1 - ( d i f e n i l c a r b a m o i l ) - 5 , 6 , 7 , 8 - t e t r a h i d r o i n d o l 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 312: 6 - { 1 - [ b u t i l ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 5 , 6 , 7 , 8 - t e t r a h i d r o d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -Ejemplo 313: 6 - [ 1 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 5 , 6 , 7 , 8 - t e t r a h i d r o i n d o l 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o 5-(2-[metil(fenil)sulfamoil]-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-in-6-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
- 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H )-3 - c a r b o x a m i d a
f a m o i l ] - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
] - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -x a m i d a
t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 -o l - 3 - c a r b o x a m i d a
u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - [ m e t i l ( f e n i l ) s u l f a m o i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 -
3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 -- 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - [ m e t i l ( f e n i l ) s u l f a m o i l ] -
m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 -b o x a m i d a
e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - ( f e n i l s u l f o n i l ) -m i d a
l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 -o l - 3 - c a r b o x a m i d a
i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 -b o x a m i d a
t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - ( f e n i l s u l f o n i l ) -
u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - ( f e n i l s u l f o n i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -
3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - ( f e n i l s u l f o n i l ) -m i d a
h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - ( f e n i l s u l f o n i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -
8 - t e t r a h i d r o i n d o l i z i n - 3 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
, 8 - t e t r a h i d r o i n d o l i z i n - 3 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
- t e t r a h i d r o i n d o l i z i n - 3 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
- 3 - i l ] - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -e n i l o
l i z i n - 3 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
- 3 - i l ] - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -e n i l o
Ejemplo 314: 6-{1-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-5,6,7, 2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato Ejemplo 315: 6 - { 1 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] i n d o l i z i 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 316: 6 - { 1 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] i n d o l i z i n - 3 - i l } - 7 - { [ i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l Ejemplo 317: 6 - { 1 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] i n d o l i z i n 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 318: 6 - [ 1 - ( d i f e n i l c a r b a m o i l ) i n d o l i z i n - 3 - i l ] - 7 - { [ ( 3 3.4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
Ejemplo 319: 6 - { 1 - [ b u t i l ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] i n d o l i z i n - 3 - i l } - 7 - { [ i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l Ejemplo 320: 6 - [ 1 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) i n d o l i z i n - 3 - i l ] - 7 - { [ ( 3 3.4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
Ejemplo 321: 6 - { 1 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] i n d o l i z 3.4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
Ejemplo 322: 6 - { 3 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - i n d 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 323: 6 - { 3 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - i n d o l - 1 - i l } - 7 - { i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l Ejemplo 324: 6 - { 3 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - i n d o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 325: 6 - [ 3 - ( d i f e n i l c a r b a m o i l ) - 1 H - i n d o l - 1 - i l ] - 7 - { [ ( 3 S ) 3.4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
Ejemplo 326: 6 - { 3 - [ b u t i l ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - i n d o l - 1 - i l } - 7 - { i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l Ejemplo 327: 6 - [ 3 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 H - i n d o l - 1 - i l ] - 7 - { [ ( 3 S ) 3.4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
Ejemplo 328: 6 - { 3 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a i l ] c a r b o n i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l Ejemplo 329: 6 - { 3 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - i n d 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 330: 6 - { 3 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l } - 7 i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l Ejemplo 331: 6 - { 3 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - i n d 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 332: 6 - [ 3 - ( d i f e n i l c a r b a m o i l ) - 1 H - i n d a z o l -i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l Ejemplo 333: 6 - { 3 - [ b u t i l ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - i n d a z o l - 1 - i l } - 7 i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l Ejemplo 334: 6 - [ 3 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 H - i n d a z o l -i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l Ejemplo 335: 6 - { 3 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - i n d i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l rahidroindolizin-3-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolinnilo
l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -n i l o
3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -
} - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -n i l o
( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l ) -
- 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -
( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } -
i l } - 7 - ( [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } -
i l - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q q u i n o l i n -n i l o
) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -
l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -n i l o
o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } -
) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -
o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } -
- 1 H - i n d o l - 1 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -
i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -n i l o
3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -
1 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -n i l o
7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -
3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -
7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -
- 1 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - Ejemplo 336: 6-{4-cloro-3-[(4-hidroxifenil)(metil)carb dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroisoquinolin-Ejemplo 337: 6 - { 4 - c l o r o - 5 - m e t i l - 3 - [ m e t i l ( f e d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -Ejemplo 338: 6 - { 4 - c l o r o - 3 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( f e n i l ) c a r b a d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -Ejemplo 339: 6 - [ 4 - c l o r o - 3 - ( d i f e n i l c a r b a m o i l ) - 5 - m e t i l - 1 H - p i r 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 340: 6 - { 3 - [ b u t i l ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 4 d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -Ejemplo 341: 6 - [ 4 - c l o r o - 3 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 5 - m e t i l - 1 H - p i r 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 342: 6 - { 4 - c l o r o - 3 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 343: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 2 , 3 - d i d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -Ejemplo 344: 6 - { 2 , 3 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 345: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 2 , 3 - d i m d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -Ejemplo 346: 6 - [ 4 - ( d i f e n i l c a r b a m o i l ) - 2 , 3 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l Ejemplo 347: 6 - { 4 - [ b u t i l ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 2 , 3 - d i m e t i l - 1 H - p i 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 348: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 2 , 3 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l Ejemplo 349: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 2 , 3 - d i 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 350: 6 - { 2 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -Ejemplo 351: 6 - { 5 - m e t i l - 2 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 3 - t i a z o l -2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 352: 6 - { 2 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 5 - m e t i l d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -Ejemplo 353: 6 - [ 2 - ( d i f e n i l c a r b a m o i l ) - 5 - m e t i l - 1 , 3 - t i a z o l - 4 - i l ] i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l Ejemplo 354: 6 - { 2 - [ b u t i l ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 5 - m e t i l - 1 , 3 - t i a z o l 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 355: 6 - [ 2 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 5 - m e t i l - 1 , 3 - t i a z o l - 4 - i l ] i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l Ejemplo 356: 6 - { 2 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 5 - m e t i i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l Ejemplo 357: 5 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 3 - d i h i d r o - 2 H - i s o i n d o ]-5-metil-1H-pirazol-1-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-)-carboxilato de fenilo
r b a m o i l ] - 1 H - p i r a z o l - 1 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
- 5 - m e t i l - 1 H - p i r a z o l - 1 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
1 - i l ] - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -i l o
- 5 - m e t i l - 1 H - p i r a z o l - 1 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
1 - i l ] - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -i l o
e t i l - 1 H - p i r a z o l - 1 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -i l o
1 H - p i r r o l - 1 - i l } - 7 - { ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -i l o
H - p i r r o l - 1 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
- 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -
- i l - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -i l o
- 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -
1 H - p i r r o l - 1 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -i l o
i l ] - 5 - m e t i l - 1 , 3 - t i a z o l - 4 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
- 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -i l o
i a z o l - 4 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -
- 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -i l o
( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -
t i a z o l - 4 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 6 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -a r b o x i l a t o d e f e n i l o
Ejemplo 358: 7-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-di dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3,4,5-tetrahidro-2H-Ejemplo 359: 7 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 4 , 5 - t e t r a h i d r o - 3 H -Ejemplo 360: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 5 - [ 7 - { [ ( 3 S ) - 3 o x o - 2 - ( 2 - f e n i l e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - 1 H - p i r r Ejemplo 361: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 5 - [ 6 - { [ ( 3 S o x o - 2 - ( 2 - f e n i l e t i l ) - 2 , 3 - d i h i d r o - 1 H - i s o i n d o l - 5 - i l ] - 1 H - p i r r o l - 3 -Ejemplo 362: 1 , 1 - d i f l u o r - 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 3 - d i h i d r o - 2 H - i s o i n d o Ejemplo 363: 1 , 1 , 3 , 3 - t e t r a f l u o r - 5 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 3 - d i h i d r o Ejemplo 364: 5 - [ 3 , 3 - d i f l u o r - 6 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) -d i h i d r o - 1 H - i s o i n d o l - 5 - i l ] - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 1 H Ejemplo 365: 6 - ( 4 - { [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) c a r d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -Ejemplo 366: 6 - ( 4 - { ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) [ 2 - ( m o r f o l i n - 4 - i l ) e t i l ] c a r d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -Ejemplo 367 : N - [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - 1 , 2 i l ] c a r b o n i l } - 2 - ( f e n i l a c e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] Ejemplo 368: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - 1 , 2 - d i m e t i l - 5 - [ 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m 1.2 .3.4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N - [ 2 - ( m o r f o l i n - 4 - i l ) e t i l ] Ejemplo 369: 6 - ( 4 - { [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] ( f e n i l ) c a r b a m o i l } -2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 370: 6 - ( 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - { [ 2 - ( m o r f o l i n - 4 - i l ) e t i l ] ( f e n i l ) 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 371: N - [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] - 1 , 2 - d i m e t i l - 5 - [ 7 - { [ ( 3 1.2 .3.4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N - f e n i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r Ejemplo 372: 1 , 2 - d i m e t i l - 5 - [ 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N - [ 2 - ( m o r f o l i n - 4 - i l ) e t i l ] - N - f e n i l - 1 Ejemplo 373: 6 - ( 4 - { b u t i l [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] c a r b a m o i l } -2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 374: 6 - ( 4 - { b u t i l [ 2 - ( m o r f o l i n - 4 - i l ) e t i l ] c a r b a m o i l } -2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 375: N - b u t i l - N - [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] - 1 , 2 - d i m e t i l - 5 ( f e n i l a c e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - 1 H - p i r r o l - 3 - c Ejemplo 376: N - b u t i l - 1 , 2 - d i m e t i l - 5 - [ 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N - [ 2 - ( m o r f o l i n - 4 - i l ) e t i l ] - 1 H - p i r r o l Ejemplo 377: 6 - { 1 - [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] - 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -Ejemplo 378: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 5 d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -Ejemplo 379: 1 - [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , i l ] c a r b o n i l } - 2 - ( f e n i l a c e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] 1H-pirrol-2-il}-8-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-zacepin-2-carboxilato de fenilo
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 8 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -n z a c e p i n - 3 - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 -c a r b o x a m i d a
o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 -x a m i d a
1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 5 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -a r b o x i l a t o d e f e n i l o
m o i l ] - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 6 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 -i s o i n d o l - 2 - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 - o x o - 2 - ( 2 - f e n i l e t i l ) - 2 , 3 -o l - 3 - c a r b o x a m i d a
i l } - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l ) - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
i l } - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l ) - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
e t i l - 5 - [ 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
, 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i } - 2 - ( f e n i l a c e t i l ) -i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l ) - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -n i l o
a m o i l } - 1 H - p i r r o l - 2 - i l ) - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -n i l o
m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - ( f e n i l a c e t i l ) -i d a
o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - ( f e n i l a c e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l ) - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -n i l o
i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l ) - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -n i l o
( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 -a m i d a
i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - ( f e n i l a c e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -r b o x a m i d a
( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 5 - m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
i l - 1 - [ 2 - ( m o r f o l i n - 4 - i l ) e t i l ] - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
e t i l - 5 - [ 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
Ejemplo 380: N-(4-hidroxifenil-N,2-dimetil-5-[7-{[(3R)-3-m 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il]-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H Ejemplo 381: 6 - { 1 - [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] - 5 -d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -Ejemplo 382: 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -i l ) e t i l ] - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t Ejemplo 383: 1 - [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] - N , 2 - d i m e t i l - 5 - [ 7 - { [ ( 3 ( f e n i l a c e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N - f e n i l - 1 H - p i Ejemplo 384: N , 2 - d i m e t i l - 5 - [ 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - 1 - [ 2 - ( m o r f o l i n - 4 - i l ) e t i l ] - N - f e n i l - 1 H Ejemplo 385: 6 - { 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 - [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 386: 6 - { 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 5 - m e t i l - 1 - [ 2 - ( m o r f o l i 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } 1 - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 387: N , N - d i b u t i l - 1 - [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] - 2 - m e t i l - 5 -( f e n i l a c e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - 1 H - p i r r o l - 3 - c Ejemplo 388: N , N - d i b u t i l - 2 - m e t i l - 5 - [ 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - 1 - [ 2 - ( m o r f o l i n - 4 - i l ) e t i l ] - 1 H - p i r r o l -Ejemplo 389: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 390: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 391: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 392: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o x i l a t o d e 2 -
E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 709 , r e e m p l a z p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b b y r e e m p l a z a n d o
( d i m e t i l a m i n o ) e t o x i ] f e n o l .
L C / M S ( C 45 H 49 N 5 O 6 ) 754 [M -H ]'; R T 2 , 27 ( M e t o d o A )
Figure imgf000092_0001
Ejemplo 393: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 394: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 395: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 396: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 5 - ( 7 - { [ ( 3 R ) - 3 m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) f e n i l ] a c e t i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n Ejemplo 397: 5 - ( 2 - [ ( 2 - { [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] ( m e t i l ) a m i n o } f i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - N - ( 4 - h i d r o x i f e ,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-(fenilacetil)-l-3-carboxamida
4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
r b o n i l } - 6 - { 5 - m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 - [ 2 - ( m o r f o l i n - 4 -f e n i l o
m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 -- c a r b o x a m i d a
o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - ( f e n i l a c e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -o l - 3 - c a r b o x a m i d a
m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -n i l o
l ) e t i l ] - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -e n i l o
( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 -a m i d a
i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - ( f e n i l a c e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -b o x a m i d a
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) f e n i l o
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -{ [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] ( m e t i l ) a m i n o } f e n i l o
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -{ [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] a m i n o } f e n i l o
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n -i m e t i l a m i n o ) e t o x i l f e n i l o
e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b a e n e l P a s o A p o r e l - h i d r o x i b e n z o a t o d e b e n c i l o d e l P a s o B p o r 3 - [ 2 -
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -[ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] f e n i l o
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -[ ( d i m e t i l a m i n o ) m e t i l ] f e n i l o
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -[ 3 - ( d i m e t i l a m i n o ) p r o p - 1 - i n - 1 - i l ] f e n i l o
i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - { [ 2 - ( 4 -- 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
a c e t i l ] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
Ejemplo 398: 5 - ( 2 - [ ( 2 - { [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] a m i n o } f e n i l ) 1.2 .3.4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 -Ejemplo 399: 5 - [ 2 - ( { 2 - [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t o x i ] f e n i l } a c e t i l ) - 7 -t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 1 Ejemplo 400: 5 - [ 2 - ( { 2 - [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] f e n i l } a c e t i l ) - 7 - { [ t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 1 Ejemplo 401: 5 - [ 2 - ( { 2 - [ ( d i m e t i l a m i n o ) m e t i l ] f e n i l } a c e t i l ) - 7 - { [ t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 1 Ejemplo 402: 5 - [ 2 - ( { 2 - [ 3 - ( d i m e t i l a m i n o ) p r o p - 1 - in - 1 - i l ] f e n i l } 1.2 .3.4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 -Ejemplo 403: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 2 - ( 4 -Ejemplo 404: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 2 - { [ 2 Ejemplo 405: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t e d e 2 - { [ 2 Ejemplo 406: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 2 - [ 2 -Ejemplo 407: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 2 - [ 2 -Ejemplo 408: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 2 - [ ( d Ejemplo 409: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 2 - [ 3 -Ejemplo 410: N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 5 - ( 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s i l ) f e n i l ] a c e t i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - N - f e n i l - 1 H - p Ejemplo 411: 5 - ( 2 - [ ( 2 - { [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] ( m e t i l ) a m i n o } f e i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l -Ejemplo 412: 5 - ( 2 - [ ( 2 - { [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] a m i n o } f e n i l ) 1.2 .3.4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - N - f e n i l - 1 Ejemplo 413: 5 - [ 2 - ( { 2 - [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t o x i ] f e n i l } a c e t i l ) - 7 -t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - N - f e n i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c Ejemplo 414: 5 - [ 2 - ( { 2 - [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] f e n i l } a c e t i l ) - 7 - { [ t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - N - f e n i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c Ejemplo 415: 5 - [ 2 - ( { 2 - [ ( d i m e t i l a m i n o ) m e t i l ] f e n i l } a c e t i l ) - 7 - { [ t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - N - f e n i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c Ejemplo 416: 5 - [ 2 - ( { 2 - [ 3 - ( d i m e t i l a m i n o ) p r o p - 1 - i n - 1 - i l ] f e n i l } 1.2 .3.4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - N - f e n i l - 1 Ejemplo 417: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o 3. 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 2 - ( 4 - m e t i l Ejemplo 418: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o 3. 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 2 - { [ 2 - ( d i m e t i l Ejemplo 419: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o 3. 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 2 - { [ 2 - ( d i m e t i l a t i l ] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } -m e t i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 -r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 -r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 -r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
i l ) - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } -m e t i l - 1 H - p i r r o l - 3 c a r b o x a m i d a
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) f e n i l o
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -i m e t i l a m i n o ) e t i l ] ( m e t i l ) a m i n o } f e n i l o
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -m e t i l a m i n o ) e t i l ] a m i n o } f e n i l o
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -e t i l a m i n o ) e t o x i l f e n i l o
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -e t i l a m i n o ) e t i l ] f e n i l o
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -t i l a m i n o ) m e t i l ] f e n i l o
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -e t i l a m i n o ) p r o p - 1 - i n - 1 - i l ] f e n i l o
i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - { [ 2 - ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 -l - 3 - c a r b o x a m i d a
a c e t i l ] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -n i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
t i l ] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } -i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 -o x a m i d a
) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 -o x a m i d a
) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 -o x a m i d a
t i l ) - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } -r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
i l ] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } -e r a z i n - 1 - i l ) f e n i l o
i l ] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } -n o ) e t i l ] ( m e t i l ) a m i n o } f e n i l o
i l ] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } -n o ) e t i l ] a m i n o } f e n i l o
Ejemplo 420: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o 3.4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 2 - [ 2 - ( d i m e t i l a Ejemplo 421: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o 3.4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 2 - [ 2 - ( d i m e t i l a Ejemplo 422: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o 3.4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 2 - [ ( d i m e t i l a m i Ejemplo 423: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o 3.4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 2 - [ 3 - ( d i m e t i l a Ejemplo 424: N , N - d i b u t i l - 1 , 2 - d i m e t i l - 5 - ( 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 i l ) f e n i l ] a c e t i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - 1 H - p i r r o l - 3 -Ejemplo 425: N , N - d i b u t i l - 5 - ( 2 - [ ( 2 - { [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - 1 , 2 - d i m Ejemplo 426: N , N - d i b u t i l - 5 - ( 2 - [ ( 2 - { [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - 1 , 2 - d i m e t i l - 1 H Ejemplo 427: N , N - d i b u t i l - 5 - [ 2 - ( { 2 - [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t o x i ] f e i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - 1 , 2 - d i m e t i l - 1 H Ejemplo 428: N , N - d i b u t i l - 5 - [ 2 - ( { 2 - [ 2 - ( d i m e t i l a m i n i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - 1 , 2 - d i m e t i l - 1 H Ejemplo 429: N , N - d i b u t i l - 5 - [ 2 - ( { 2 - [ ( d i m e t i l a m i n o ) i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - 1 , 2 - d i m e t i l - 1 H Ejemplo 430: N , N - d i b u t i l - 5 - [ 2 - ( { 2 - [ 3 - ( d i m e t i l a m i n o ) p r o p - 1 - i i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - 1 , 2 - d i m e t i l - 1 H Ejemplo 431: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d Ejemplo 432: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d Ejemplo 433: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d Ejemplo 434: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o x i l a t o d e 3 -
E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 709 , r e e m p l a z a p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b b y r e e m p l a z a n d o e ( d i m e t i l a m i n o ) e t o x i ] f e n o l .
L C / M S ( C 45 H 49 N 5 O 6 ) 754 [ M - H ] -; R T 2 , 24 ( M e t o d o A )
Figure imgf000094_0001
Ejemplo 435: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d Ejemplo 436: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d Ejemplo 437: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d i l ] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } -o ) e t o x i ] f e n i l o
i l ] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } -o ) e t i l ] f e n i l o
i l ] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } -m e t i l ] f e n i l o
i l ] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } -o ) p r o p - 1 - in - 1 - i l ] fe n i l o
i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - { [ 2 - ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 -o x a m i d a
t i l ) a m i n o } f e n i l ) a c e t i l ] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
n o } f e n i l ) a c e t i l ] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
c e t i l ) - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
i l ] f e n i l } a c e t i l ) - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
i l ] f e n i l } a c e t i l ) - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
i l ] f e n i l } a c e t i l ) - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) f e n i l o
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -{ [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] ( m e t i l ) a m i n o } f e n i l o
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -{ [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] a m i n o } f e n i l o
- 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n -d i m e t i l a m i n o ) e t o x i ] f e n i l o
e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b a e n e l P a s o A p o r e l 3 - h i d r o x i b e n z o a t o d e b e n c i l o d e l P a s o B p o r 3 - [ 2 -
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -[ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] f e n i l o
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -[ ( d i m e t i l a m i n o ) m e t i l ] f e n i l o
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -[ 3 - ( d i m e t i l a m i n o ) p r o p - 1 - in - 1 - i l ] fe n i lo
Ejemplo 438: N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-(7-{[(3R)-3 metilpiperazin-1-il)fenil]acetil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin Ejemplo 439: 5 - ( 2 - [ ( 3 - { [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] ( m e t i l ) a m i n o } f i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - N - ( 4 - h i d r o x i f e Ejemplo 440: 5 - ( 2 - [ ( 3 - { [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] a m i n o } f e n i l 1.2 .3.4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , Ejemplo 441: 5 - [ 2 - ( { 3 - [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t o x i ] f e n i l } a c e t i l ) - 7 t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 1 Ejemplo 442: 5 - [ 2 - ( { 3 - [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] f e n i l } a c e t i l ) - 7 - { t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 1 Ejemplo 443: 5 - [ 2 - ( { 3 - [ ( d i m e t i l a m i n o ) m e t i l ] f e n i l } a c e t i l ) - 7 - { t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 1 Ejemplo 444: 5 - [ 2 - ( { 3 - [ 3 - ( d i m e t i l a m i n o ) p r o p - 1 - in - 1 - i l ] f e n i l 1.2 .3.4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , Ejemplo 445: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 3 - ( 4 Ejemplo 446 : 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o x i l a t o d e 3 - {
E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 786 , r e e ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] ( m e t i l ) a m i n o } f e n o l .
L C / M S ( C 46 H 52 N 6 O 4 ) s i n i o n i z a c i o n ; R T 2 , 44 ( M e t o d o A )
Figure imgf000095_0001
Ejemplo 447: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 3 - { [ Ejemplo 448 : 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o x i l a t o d e 3 - [
E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 786 , r e e ( d i m e t i l a m i n o ) e t o x i ] f e n o l .
L C / M S ( C 45 H 49 N 5 O 5 ) 740 [M+H ]+; R T 1 , 20 ( M e t o d o B )
Figure imgf000095_0002
Ejemplo 449: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 3 - [ 2 Ejemplo 450: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 3 - [ ( Ejemplo 451: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 3 - [ 3 Ejemplo 452: N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 5 - ( 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i l ) f e n i l ] a c e t i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - N - f e n i l - 1 H il-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2-{[3-(4--1H-pirrol-3-carboxamida
a c e t i l ] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
i l ] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } -e t i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 -r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 -r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
- 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 -r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
i l ) - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } -e t i l - 1 H - p i r r o l - 3 c a r b o x a m i d a
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) f e n i l o
- p i r r o l - 2 - i l } - 7 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 -i m e t i l a m i n o ) e t i l ] ( m e t i l ) a m i n o } f e n i l o
z a n d o e l 4 - h i d r o x i b e n z o n i t r i l o d e l P a s o B p o r 3 - { [ 2 -
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -m e t i l a m i n o ) e t i l ] a m i n o } f e n i l o
- p i r r o l - 2 - i l } - 7 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 -e t i l a m i n o ) e t o x i ] f e n i l o
z a n d o e l 4 - h i d r o x i b e n z o n i t r i l o d e l P a s o B p o r 3 - { [ 2 -
H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -e t i l a m i n o ) e t i l ] f e n i l o
H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -t i l a m i n o ) m e t i l ] f e n i l o
H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -e t i l a m i n o ) p r o p - 1 - i n - 1 - i l ] f e n i l o
i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - { [ 3 - ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 -l - 3 - c a r b o x a m i d a
Ejemplo 453: 5-(2-[(3-{[2-(dimetilamino)etil](metil)amino}fe il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-N,1,2-trimetil-Ejemplo 454 : 5 - ( 2 - [ ( 3 - { [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] a m i n o } f e n i l ) 1.2 .3.4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - N - f e n i l - 1 Ejemplo 455: 5 - [ 2 - ( { 3 - [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t o x i ] f e n i l } a c e t i l ) - 7 -t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - N - f e n i l - 1 H - p i r r o l - 3 -Ejemplo 456: 5 - [ 2 - ( { 3 - [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] f e n i l } a c e t i l ) - 7 - { [ t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - N - f e n i l - 1 H - p i r r o l - 3 -Ejemplo 457: 5 - [ 2 - ( { 3 - [ ( d i m e t i l a m i n o ) m e t i l ] f e n i l } a c e t i l ) - 7 - { [ t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - N - f e n i l - 1 H - p i r r o l - 3 -Ejemplo 458: 5 - [ 2 - ( { 3 - [ 3 - ( d i m e t i l a m i n o ) p r o p - 1 - i n - 1 - i l ] f e n i l } 1.2 .3.4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - N - f e n i l - 1 Ejemplo 459: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o 3. 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 3 - ( 4 - m e t i l Ejemplo 460: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o 3. 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 3 - { [ 2 - ( d i m e t i l Ejemplo 461: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o 3. 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 3 - { [ 2 - ( d i m e t i l Ejemplo 462: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o 3. 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 3 - [ 2 - ( d i m e t i l a Ejemplo 463: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o 3. 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 3 - [ 2 - ( d i m e t i l a Ejemplo 464: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o 3. 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 3 - [ ( d i m e t i l a m i Ejemplo 465: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o 3. 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 3 - [ 3 - ( d i m e t i l a Ejemplo 466: N , N - d i b u t i l - 1 , 2 - d i m e t i l - 5 - ( 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 i l ) f e n i l ] a c e t i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - 1 H - p i r r o l - 3 -Ejemplo 467: N , N - d i b u t i l - 5 - ( 2 - [ ( 3 - { [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] ( 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - 1 , 2 - d i m e Ejemplo 468: N , N - d i b u t i l - 5 - ( 2 - [ ( 3 - { [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - 1 , 2 - d i m e t i l - 1 H -Ejemplo 469: N , N - d i b u t i l - 5 - [ 2 - ( { 3 - [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t o x i ] f e n i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - 1 , 2 - d i m e t i l - 1 H -Ejemplo 470: N , N - d i b u t i l - 5 - [ 2 - ( { 3 - [ 2 - ( d i m e t i l a m i n i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - 1 , 2 - d i m e t i l - 1 H -Ejemplo 471: N , N - d i b u t i l - 5 - [ 2 - ( { 3 - [ ( d i m e t i l a m i n o ) i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - 1 , 2 - d i m e t i l - 1 H -Ejemplo 472: N , N - d i b u t i l - 5 - [ 2 - ( { 3 - [ 3 - ( d i m e t i l a m i n o ) p r o p - 1 - i i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - 1 , 2 - d i m e t i l - 1 H -Ejemplo 473: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 4 - ( 4 -Ejemplo 474: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o x i l a t o d e 4 acetil]-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-nil-1H-pirrol-3-carboxamida
t i l ] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } -i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 -o x a m i d a
) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 -o x a m i d a
) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 -o x a m i d a
t i l ) - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } -r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
i l ] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } -e r a z i n - 1 - i l ) f e n i l o
i l ] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } -n o ) e t i l ] ( m e t i l ) a m i n o } f e n i l o
i l ] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } -n o ) e t i l ] a m i n o } f e n i l o
i l ] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } -o ) e t o x i ] f e n i l o
i l ] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } -o ) e t i l ] f e n i l o
i l ] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } -m e t i l ] f e n i l o
i l ] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } -o ) p r o p - 1 - in - 1 - i l ] fe n i l o
i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - { [ 3 - ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 -o x a m i d a
t i l ) a m i n o } f e n i l ) a c e t i l ] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
n o } f e n i l ) a c e t i l ] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
c e t i l ) - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
t i l ] f e n i l } a c e t i l ) - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
i l ] f e n i l } a c e t i l ) - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
i l ] f e n i l } a c e t i l ) - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) f e n i l o
- 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n -( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] ( m e t i l ) a m i n o } f e n i l o
E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 709 , r e e m p l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b b y r e e m p l a z a n d o ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] ( m e t i l ) - a m i n o } f e n o l .
L C / M S ( C 46 H 52 N 6 O 5 ) 767 [ M - H ] -; R T 2 , 26 ( M e t o d o A )
Ejemplo 475: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m 2 ( l H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 476: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o x i l a t o d e 4 -
E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 709 , r e e m p l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b b y r e e m p l a z a n d o ( d i m e t i l a m i n o ) e t o x i ] f e n o l .
L C / M S ( C 45 H 49 N 5 O 6 ) 754 [M -H ]'; R T 2 , 21 ( M e t o d o A )
Figure imgf000097_0001
Ejemplo 477: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 478: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 479: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 480: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 5 - ( 7 - { [ ( 3 R ) - 3 m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) f e n i l ] a c e t i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n Ejemplo 481: 5 - ( 2 - [ ( 4 - { [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] ( m e t i l ) a m i n o } f i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - N - ( 4 - h i d r o x i f e Ejemplo 482: 5 - ( 2 - [ ( 4 - { [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] a m i n o } f e n i l 1.2 .3.4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 Ejemplo 483: 5 - [ 2 - ( { 4 - [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t o x i ] f e n i l } a c e t i l ) - 7 t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 1 Ejemplo 484: 5 - [ 2 - ( { 4 - [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] f e n i l } a c e t i l ) - 7 - { t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 1 Ejemplo 485: 5 - [ 2 - ( { 4 - [ ( d i m e t i l a m i n o ) m e t i l ] f e n i l } a c e t i l ) - 7 - { t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 1 Ejemplo 486: 5 - [ 2 - ( { 4 - [ 3 - ( d i m e t i l a m i n o ) p r o p - 1 - i n - 1 - i l ] f e n i l 1.2 .3.4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 Ejemplo 487: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 4 - ( 4 Ejemplo 488: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o x i l a t o d e 4 - { [ Paso A: Cloruro de 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbam carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonilo
E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l P a s o A d e l E j e m p l o 5 p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 c b .
o e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b a d e l P a s o A p o r e l 3 - h i d r o x i b e n z o a t o d e b e n c i l o d e l P a s o B p o r 4 - { [ 2 -
H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -[ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] a m i n o } f e n i l o
H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n -i m e t i l a m i n o ) e t o x i ] f e n i l o
o e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b a d e l P a s o A p o r e l 3 - h i d r o x i b e n z o a t o d e b e n c i l o d e l P a s o B p o r 4 - { [ 2 -
H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] f e n i l o
H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -( d i m e t i l a m i n o ) m e t i l ] f e n i l o
H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -3 - ( d i m e t i l a m i n o ) p r o p - 1 - i n - 1 - i l ] f e n i l o
l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - { [ 4 - ( 4 -- 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
c e t i l ] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -, 1 , 2 - t r i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
i l ] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } -e t i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 -r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
- 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 -r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
- 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 -r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
l ) - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } -e t i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -l p i p e r a z i n - 1 - i l ) f e n i l o
- p i r r o l - 2 - i l } - 7 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 -m e t i l a m i n o ) e t i l ] ( m e t i l ) a m i n o } f e n i l o
-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-
e e m p l a z a n d o e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b a p o r e l L C / M S ( C 35 H 35 C I N 4 O 3 ) 595 [ M H ] ; R T 2 , 73 ( M e t o d o A )
Paso B: 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato de 4-{[2-(dim A u n a s o l u c i o n d e l c l o r u r o d e c a r b a m o f l o o b t e n i d a e n e l c a r b o n a t o d e p o t a s i o ( 128 m g , 0 , 92 m m o l ) y 4 - ( d i m e t i l a m i a g i t o a 60 ° C d u r a n t e a p r o x i m a d a m e n t e 16 h. L a r e a c c d i c l o r o m e t a n o y s e l a v o c o n a g u a . E l e x t r a c t o o r g a n i c o s e L a c r o m a t o g r a f i a f l a s h e n c o l u m n a d e p u r i f i c a c i o n ( s f l i c e ; p r o d u c t o d e s e a d o e n f o r m a d e u n s o l i d o d e c o l o r c r e m a .
L C / M S ( C 46 H 52 N 6 O 4 ) 753 [M H]+; R T 2 , 42 ( M e t o d o A )
Figure imgf000098_0001
Ejemplo 489: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o x i l a t o d e 4 - { [ Paso A: Cloruro de 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbam carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonilo
E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l P a s o A d e l E j e m p l o 5 p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 c b .
L C / M S ( C 35 H 35 C l N 4 O 3 ) 595 [M+H]+; R T 2 , 73 ( M e t o d o A )
Paso B: 4-{[(tert-butoxi)carbonil] [2-(dimetilamino)etil]ami [(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3 E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e l P a s o B d e l E j e m p l o 573 , r e e p r o d u c t o d e l p a s o A d e l E j e m p l o 489 y r e e m p l a z a n d o e l c a r b a m a t o d e t e r c - b u t i l o .
L C / M S ( C 50 H 58 N 6 O 6 ) n o i o n i z a c i o n ; R T 2 , 54 ( M e t o d o A )
Paso C: 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pir 1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato de 4-{[2-(dim A u n a s o l u c i o n d e l p r o d u c t o o b t e n i d o e n e l P a s o B ( 31 m t r i f l u o r o a c e t i c o ( 0 , 5 m l) y la m e z c l a s e a g i t o a t e m p e r a t d i l u y o c o n a g u a y s e b a s i f i c o c o n h i d r o x i d o s o d i c o a c u o s d i c l o r o m e t a n o . L a s f a s e s o r g a n i c a s c o m b i n a d a s s e s e c a v a c f o . L a c r o m a t o g r a f i a f l a s h e n c o l u m n a d e p u r i f i c a d i c l o r o m e t a n o ) p r o d u j o e l p r o d u c t o d e s e a d o e n f o r m a d e L C / M S ( C 45 H 50 N 6 O 4 ) n o i o n i z a c i o n ; R T 2 , 38 ( M e t o d o A )
Figure imgf000098_0002
Ejemplo 490: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 4 - [ 2 Ejemplo 491: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 4 - [ 2 Ejemplo 492: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 4 - [ ( (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-ino)etil](metil)amino}fenilo
A ( 55 m g , 0 , 09 m m o l ) e n a c e t o n i t r i l o ( 5 m l) s e a n a d i o i l ] ( m e t i l ) a m i n o } f e n o l ( 22 m g , 0 , 11 m m o l ) y la r e a c c i o n s e s e d e j o e n f r i a r a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e , s e d i l u y o c o n s o b r e s u l f a t o d e m a g n e s i o , s e fil tro y c o n c e n t r o a l v a c f o . o r o m e t a n o a m e t a n o l a l 10 % / d i c l o r o m e t a n o ) p r o d u j o e l
- p i r r o l - 2 - i l } - 7 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 -e t i l a m i n o ) e t i l ] a m i n o } f e n i l o
-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-
e e m p l a z a n d o e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b a p o r e l
nil 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-rahidroisoquinolin-2-carboxilato
z a n d o e l p r o d u c t o d e l P a s o S t e p A d e l E j e m p l o 573 p o r e l d i c l o r o f e n o l p o r N - [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) -
il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-ino)etil]amino}fenilo
04 m m o l , 1 e q ) e n d i c l o r o m e t a n o ( 5 m l) s e a n a d i o a c i d o m b i e n t e d u r a n t e a p r o x i m a d a m e n t e 4 h. L a r e a c c i o n s e L a s f a s e s s e s e p a r a r o n y la f a s e a c u o s a s e e x t r a j o c o n o b r e s u l f a t o d e m a g n e s i o , s e f i l t r a r o n y c o n c e n t r a r o n a l ( 10 g d e s f l i c e ; d i c l o r o m e t a n o a m e t a n o l a l 10 % e n l v o b l a n c o .
H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -e t i l a m i n o ) e t o x i ] f e n i l o
H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -e t i l a m i n o ) e t i l ] f e n i l o
H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -i l a m i n o ) m e t i l ] f e n i l o
Ejemplo 493: 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbam il]carbonil}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de 4-[3-Ejemplo 494: N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 5 - ( 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s i l ) f e n i l ] a c e t i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - N - f e n i l - 1 H - p Ejemplo 495: 5 - ( 2 - [ ( 4 - { [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] ( m e t i l ) a m i n o } f e i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l -Ejemplo 496: 5 - ( 2 - [ ( 4 - { [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] a m i n o } f e n i l ) 1.2 .3.4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - N - f e n i l - 1 Ejemplo 497: 5 - [ 2 - ( { 4 - [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t o x i ] f e n i l } a c e t i l ) - 7 -t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - N - f e n i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c Ejemplo 498: 5 - [ 2 - ( { 4 - [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] f e n i l } a c e t i l ) - 7 - { [ t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - N - f e n i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c Ejemplo 499: 5 - [ 2 - ( { 4 - [ ( d i m e t i l a m i n o ) m e t i l ] f e n i l } a c e t i l ) - 7 - { [ t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - N - f e n i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c Ejemplo 500: 5 - [ 2 - ( { 4 - [ 3 - ( d i m e t i l a m i n o ) p r o p - 1 - i n - 1 - i l ] f e n i l } 1.2 .3.4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - N - f e n i l - 1 Ejemplo 501: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i ] - 1 H - p i r r o 3. 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 4 - ( 4 - m e t i l Ejemplo 502: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o 3. 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 4 - { [ 2 - ( d i m e t i l Ejemplo 503: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o 3. 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 4 - { [ 2 - ( f i m e t i l a Ejemplo 504: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o 3. 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 4 - [ 2 - ( f i m e t i l a Ejemplo 505: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o 3. 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 4 - [ 2 - ( d i m e t i l a Ejemplo 506: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o 3. 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 4 - [ ( d i m e t i l a m i Ejemplo 507: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o 3. 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 4 - [ 3 - ( d i m e t i l a Ejemplo 508: N , N - d i b u t i l - 1 , 2 - d i m e t i l - 5 - ( 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 i l ) f e n i l ] a c e t i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - 1 H - p i r r o l - 3 -Ejemplo 509: N , N - d i b u t i l - 5 - ( 2 - [ ( 4 - { [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] ( 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - 1 , 2 - d i m e Ejemplo 510: N , N - d i b u t i l - 5 - ( 2 - [ ( 4 - { [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ] i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - 1 , 2 - d i m e t i l - 1 H -Ejemplo 511: N , N - d i b u t i l - 5 - [ 2 - ( { 4 - [ 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t o x i ] f e n i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - 1 , 2 - d i m e t i l - 1 H -Ejemplo 512: N , N - d i b u t i l - 5 - [ 2 - ( { 4 - [ 2 - ( d i m e t i l a m i n i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - 1 , 2 - d i m e t i l - 1 H -Ejemplo 513: N , N - d i b u t i l - 5 - [ 2 - ( { 4 - [ ( d i m e t i l a m i n o ) i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - 1 , 2 - d i m e t i l - 1 H -Ejemplo 514: N,N-dibutil-5-[2-({4-[3-(dimetilamino)prop-1-i il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il]-1,2-dimetil-1H1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-etilamino)prop-1-in-1-il]fenilo
i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - { [ 4 - ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 -l - 3 - c a r b o x a m i d a
a c e t i l ] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -n i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
t i l ] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } -r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 -o x a m i d a
) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 -o x a m i d a
) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 -o x a m i d a
i l ) - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } -r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
i l ] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } -e r a z i n - 1 - i l ) f e n i l o
i l ] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } -n o ) e t i l ] ( m e t i l ) a m i n o } f e n i l o
i l ] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } -o ) e t i l ] a m i n o } f e n i l o
i l ] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } -) e t o x i ] f e n i l o
i l ] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } -o ) e t i l ] f e n i l o
i l ] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } -m e t i l ] f e n i l o
i l ] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } -o ) p r o p - 1 - in - 1 - i l ] fe n i l o
i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - { [ 4 - ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 -o x a m i d a
t i l ) a m i n o } f e n i l ) a c e t i l ] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
n o } f e n i l ) a c e t i l ] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
c e t i l ) - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
t i l ] f e n i l } a c e t i l ) - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
i l ] f e n i l } a c e t i l ) - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
il]fenil}acetil)-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ol-3-carboxamida
Ejemplo 515: 4 - [ ( { 1 , 2 - d i m e t i l - 5 - [ 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e 1.2 .3.4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - 1 H - p i r r o l - 3 - i l } c a r b o n i l ) ( Ejemplo 516: 4 - [ ( { 1 , 2 - d i m e t i l - 5 - [ 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e 1.2 .3.4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - 1 H - p i r r o l - 3 - i l } c a r b o n i l ) ( Ejemplo 517: 4 - [ m e t i l ( { 3 - [ 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - 5 , 6 , 7 , 8 - t e t r a h i d r o i n d o l i z i n - 1 - i l } c a r Ejemplo 518: 4 - [ m e t i l ( { 3 - [ 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - 5 , 6 , 7 , 8 - t e t r a h i d r o i n d o l i z i n - 1 - i l } c a r Ejemplo 519: 4 - [ ( { 1 , 2 - d i m e t i l - 5 - [ 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - 1 H - p i r r o l - 3 - i l } c a r b o n i l ) ( m e t i l ) a m i n Ejemplo 520: 4 - [ ( { 1 , 2 - d i m e t i l - 5 - [ 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - 1 H - p i r r o l - 3 - i l } c a r b o n i l ) ( m e t i l ) a m i n Ejemplo 521: 4 - [ m e t i l ( { 3 - [ 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - 5 , 6 , 7 , 8 - t e t r a h i d r o i n d o l i z i n - 1 - i l } c a r Ejemplo 522: 4 - [ m e t i l ( { 3 - [ 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - 5 , 6 , 7 , 8 - t e t r a h i d r o i n d o l i z i n - 1 - i l } c a r Ejemplo 523: 6 - { 1 - e t i l - 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 5 d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -Ejemplo 524: 6 - { 1 - ( 2 - h i d r o x i e t i l ) - 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a 3. 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s Ejemplo 525: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 - ( 2 - m e 3. 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i Ejemplo 526: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 5 - m e t i l i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i Ejemplo 527: 6 - { 1 - e t i l - 5 - m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d Ejemplo 528: 6 - { 1 - ( 2 - h i d r o x i e t i l ) - 5 - m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -Ejemplo 529: 6 - { 1 - ( 2 - m e t o x i e t i l ) - 5 - m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -Ejemplo 530: 6 - { 5 - m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 - ( 2 , 2 d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -Ejemplo 531: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 - e t i l - 5 - m e t i l - 1 H - p i r r o l 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d Ejemplo 532: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 - ( 2 - h i d r d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -Ejemplo 533: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 - ( 2 - m e t d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -Ejemplo 534: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 5 - m e t i l - 1 - ( 2 , 2 d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -Ejemplo 535: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -Ejemplo 536: 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-di dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroisoquinolin- 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - ( f e n o x i c a r b o n i l ) -i l ) a m i n o ] f e n i l - f o s f a t o d i s o d i c o
3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - ( f e n i l a c e t i l ) -i l ) a m i n o ] f e n i l - f o s f a t o d i s o d i c o
h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - ( f e n o x i c a r b o n i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -i l ) a m i n o l f e n i l - f o s f a t o d i s o d i c o
h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - ( f e n i l a c e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -i l ) a m i n o ] f e n i l - f o s f a t o d i s o d i c o
o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - ( f e n o x i c a r b o n i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -n i l - f o s f a t o d i s o d i c o
q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - ( f e n i l a c e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -n i l - f o s f a t o d i s o d i c o
l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - ( f e n o x i c a r b o n i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -i l ) a m i n o ] f e n i l - f o s f a t o d i s o d i c o
i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - ( f e n i l a c e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -i l ) a m i n o ] f e n i l - f o s f a t o d i s o d i c o
t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
m o i l ] - 5 - m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) -i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
i e t i l ) - 5 - m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) -n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t i l ) - 1 H - p i r r o l - 2 i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 -u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -e n i l o
l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
r i f l u o r o e t i l ) - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
i l ] - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -e n i l o
t i l ) - 5 - m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l ] - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
t i l ) - 5 - m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l ] - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
r i f l u o r o e t i l ) - 1 H - p i r r o l - 2 - i l ] - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
- 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e 2 - m e t i l f e n i l o
l-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-)-carboxilato de 3-metilfenilo
Ejemplo 537: 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroisoqui Ejemplo 538: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i Ejemplo 539: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i Ejemplo 540: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i Ejemplo 541: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i Ejemplo 542: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i Ejemplo 543: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i Ejemplo 544: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i Ejemplo 545: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i Ejemplo 546: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i Ejemplo 547: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i Ejemplo 548: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i Ejemplo 549: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i Ejemplo 550: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i Ejemplo 551: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i Ejemplo 552: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i Ejemplo 553: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i Ejemplo 554: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i Ejemplo 555: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i Ejemplo 556: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i Ejemplo 557: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i Ejemplo 558: 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroisoqui dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-in-2(1H)-carboxilato de 4-metilfenilo
i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 2 - c l o r o f e n i l o
i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 3 - c l o r o f e n i l o
i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 4 - c l o r o f e n i l o
i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 2 - h i d r o x i f e n i l o
i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 3 - h i d r o x i f e n i l o
i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 4 - h i d r o x i f e n i l o
i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 2 - m e t o x i f e n i l o
i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 3 - m e t o x i f e n i l o
i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 4 - m e t o x i f e n i l o
i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 2 - ( m e t i l a m i n o ) f e n i l o
i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 3 - ( m e t i l a m i n o ) f e n i l o
i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 4 - ( m e t i l a m i n o ) f e n i l o
i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) f e n i l o
i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 3 - ( d i m e t i l a m i n o ) f e n i l o
i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 4 - ( d i m e t i l a m i n o ) f e n i l o
i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 2 - ( a c e t i l a m i n o ) f e n i l o
i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 3 - ( a c e t i l a m i n o ) f e n i l o
i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 4 - ( a c e t i l a m i n o ) f e n i l o
i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 2 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) f e n i l o
i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 3 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) f e n i l o
dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-in-2(1H)-carboxilato de 4-(trifluorometil)fenilo Ejemplo 559: 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dim dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroisoquinolin-2 Ejemplo 560: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i | ] - 1 , 5 - d i m t e t r a b i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i
E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 573 , r e e m p l a z a n d
L C / M S ( C 46 H 46 N 6 O6 ) 779 [M H]+; R T 1 , 14 ( M e t o d o B )
Figure imgf000102_0001
Ejemplo 561: 6 - 14 - 1 ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 Ejemplo 562: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ) c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -Ejemplo 563: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 Ejemplo 564: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i
A u n a s o l u c i o n d e l p r o d u c t o o b t e n i d o d e E j e m p l o 784 ( 53 (1 m l) s e a n a d i o d i c l o r u r o d e b i s ( t r i f e n i l f o s f i n a ) - p a l a d i o (II) p m o l ) y t r i m e t i l s i l i l - a c e t i l e n o ( 36 pl, 0 , 26 m m o l , 4 e q ) y la r e a c c i o n s e d e j o e n f r i a r a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e , s e e v a p o a c e t o n i t r i l o ; e l u c i o n e n g r a d i e n t e ) p a r a p r o p o r c i o n a r e l p r o d
L C / M S ( C 47 H 47 N 5 O 6 ) 778 [M+H ]+; R T 1 , 24 ( M e t o d o B )
Figure imgf000102_0002
Ejemplo 565: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 Ejemplo 566: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 Ejemplo 567: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 Ejemplo 568: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 Ejemplo 569: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 Ejemplo 570: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 Ejemplo 571: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 Ejemplo 572: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-)-carboxilato de 2-cianofenilo
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -c a r b o x i l a t o d e 3 - c i a n o f e n i l o
3 , 4 - d i c l o r o f e n o l d e l P a s o B p o r 3 - h i d r o x i b e n z o n i t r i l o .
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e 4 - c i a n o f e n i l o
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e 2 - e t i n i l f e n i l o
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -- c a r b o x i l a t o d e 3 - e t i n i l f e n i l o
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -c a r b o x i l a t o d e 4 - e t i n i l f e n i l o
0 , 06 m m o l , 1 e q ) y t r i e t i l a m i n a ( 10 ml, 0 , 1 m m o l ) e n T H F g , 0 , 01 m m o l , 0 , 12 e q ) , y o d u r o d e c o b r e (I) ( 0 , 7 m g , 3 , 84 c l a s e c a l e n t o a 60 ° C d u r a n t e a p r o x i m a d a m e n t e 16 h. L a i e z v e c e s y s e p r e p a r o u n a H P L C p r e p a r a t i v a ( H 2 O - T F A / d e s e a d o .
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e 2 , 3 - d i c l o r o f e n i l o
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e n a f t a l e n - 1 - i l o
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e 1 H - i n d o l - 7 - i l o
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e 1 - m e t i l - 1 H - i n d o l - 7 - i l o
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e 1 H - i n d o l - 4 - i l o
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e 1 - m e t i l - 1 H - i n d o l - 4 - i l o
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e 1 H - p i r r o l o [ 2 , 3 - b ] p i r i d i n - 4 - i l o
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e 1 - m e t i l - 1 H - p i r r o l o [ 2 , 3 - b ] p i r i d i n - 4 - i l o Ejemplo 573: 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-di tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol Paso A: cloruro de 6-(4-{[4-(benciloxi)fenil](metil)ca 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tertrahidroi A u n a s o l u c i o n d e l c o m p u e s t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b a ( m m o l ) e n d i c l o r o m e t a n o ( 45 m l) , e n f r i a d a a 0 ° C , s e a n a d i 1 h a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . L a r e a c c i o n s e d i l u y o c o n d i c s e s e c o s o b r e s u l f a t o d e m a g n e s i o , s e f il tro y c o n c e n t r d i r e c t a m e n t e e n la s i g u i e n t e e t a p a s i n p u r i f i c a c i o n a d i c i o n L C / M S ( C 46 H 4s C l N 5 O 5 ) 786 [M H]+; R T 1 , 33 ( M e t o d o B ) Paso B: 6-(4-{[4-(benciloxi)fenil](metil)carbamo tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquino A u n a s o l u c i o n d e l c o m p u e s t o d e l P a s o A ( 41 m g , 0 , 05 m m g , 0 , 52 m m o l ) , D m A p ( 0 , 052 m m o l ) y 3 , 4 - d i c l o r o f e a p r o x i m a d a m e n t e 16 h. L a m e z c l a d e r e a c c i o n s e d i l u y o c s a t u r a d o y s a l m u e r a . E l e x t r a c t o o r g a n i c o s e s e c o s o b r e s c r o m a t o g r a f f a f l a s h e n c o l u m n a ( C o m b i F l a s h R f , 4 g d e c e n d i c l o r o m e t a n o ) p r o d u j o e l p r o d u c t o d e s e a d o .
L C / M S ( C 52 H 51 C l 2 N 5 O 6 ) 912 [M H]+; R T 1 , 48 ( M e t o d o B ) Paso C: 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetiltetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquino A u n a s o l u c i o n d e l c o m p u e s t o d e l P a s o A e n d i c l o r o m e t b o r o ( 1 M e n d i c l o r o m e t a n o ; 5 e q . ) . L a r e a c c i o n s e d e j o c a a p r o x i m a d a m e n t e 16 h. L a r e a c c i o n s e d e t u v o p o r la a d i c i s e l a v o s u c e s i v a m e n t e c o n b i c a r b o n a t o d e s o d i o a c u o s m a g n e s i o , s e fil tro y c o n c e n t r o a l v a c f o . L a p u r i f i c a c i o n c a r t u c h o d e s f l i c e R e d i S e p ™ ; d i c l o r o m e t a n o a 5 % d e m e t L C / M S ( C 45 H 45 C l 2 N 5 O 6 ) 822 [M H]+; R T 1 , 28 ( M e t o d o B )
Figure imgf000103_0001
Ejemplo 574 : 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 573 , r e e m p l a z a n L C / M S ( C 49 H 49 N 5 O 6 ) 804 [M H]+; R T 1 , 24 ( M e t o d o B )
Figure imgf000103_0002
Ejemplo 575: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 573 , r e e m p l a z a n L C / M S ( C 47 H 48 N 6 O 6 ) 793 [M H]+; R T 1 , 15 ( M e t o d o B )
Figure imgf000103_0003
1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-carboxilato de 3,4-diclorofenilo
oil}-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-7-[(3S)-3-(morfolin)-4-ilmetil)-inolin-2-carbonilo
g , 0 , 47 m m o l ) y N , N - d i i s o p r o p i l e t i l a m i n a ( 0 , 41 ml, 2 , 36 o s g e n o . ( 139 m g , 0 , 47 m m o l ) y la m e z c l a s e a g i t o d u r a n t e e t a n o y s e l a v o c o n H C l a c u o s o 1 M . E l e x t r a c t o o r g a n i c o v a c f o p a r a p r o p o r c i o n a r u n s o l i d o a m a r i l l o , q u e s e u s o u p o n i e n d o u n a t r a n s f o r m a c i o n c u a n t i t a t i v a .
-dimetil-1H-pirrol-2-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil-1,2,3,4-carboxilato de 3,4-diclorofenilo
e n a c e t o n i t r i l o ( 5 m l) s e a n a d i o c a r b o n a t o d e p o t a s i o ( 72 ( 0 , 52 m m o l ) y la m e z c l a s e c a l e n t o a 60 ° C d u r a n t e c e t a t o d e e t i l o y s e l a v o c o n b i c a r b o n a t o d e s o d i o a c u o s o o d e m a g n e s i o y s e c o n c e n t r o a l v a c f o . L a p u r i f i c a c i o n p o r c h o d e s f l i c e R e d i S e p ™ ; d i c l o r o m e t a n o a 5 % d e m e t a n o l
rol-2-il}-7-[(3S)-3- (morfolin)-4-ilmetil)-1,2,3,4-carboxilato de 3,4-diclorofenilo
5 m l) , e n f r i a d a a 0 ° C , s e a n a d i o g o t a a g o t a t r i c l o r u r o d e r a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e y s e c o n t i n u o a g i t a n d o d u r a n t e e a g u a ( 10 m l) y l a s f a s e s s e s e p a r a r o n . L a f a s e o r g a n i c a a l m u e r a . E l e x t r a c t o o r g a n i c o s e s e c o s o b r e s u l f a t o d e c r o m a t o g r a f f a f l a s h e n c o l u m n a ( C o m b i F l a s h R f , 4 g d e e n d i c l o r o m e t a n o ) p r o d u j o e l p r o d u c t o d e s e a d o .
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n ) - 4 - i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -c a r b o x i l a t o d e n a f t a l e n - 2 - i l o
3 , 4 - d i c l o r o f e n o l d e l P a s o B p o r n a f t a l e n - 2 - o l .
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -c a r b o x i l a t o d e 1 H - i n d o l - 6 - i l o
3 , 4 - d i c l o r o f e n o l d e l P a s o B p o r 3 H - i n d o l - 6 - o l .
[M H]+ m e d i d o : 793 , 3690
Ejemplo 576: 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dim dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil)-3,4-dihidroisoquinolin-2 Ejemplo 577: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i
E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 573 , r e e m p l a z a n d
L C / M S ( C 47 H 48 N 6 O 6 ) 793 [M H]+; R T 1 , 13 ( M e t o d o B )
Figure imgf000104_0001
Ejemplo 578: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 Ejemplo 579: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i
E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 573 , r e e m p l a z a n d ol.
L C / M S ( C 46 H 47 N 7 O 6 ) 794 [M H]+; R T 1 , 07 ( M e t o d o B )
Figure imgf000104_0002
Ejemplo 580: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 Ejemplo 581: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d Ejemplo 582: 6 - ( 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t p d Ejemplo 583: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 Ejemplo 584: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i ) ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 Ejemplo 585: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 Ejemplo 586: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d Ejemplo 587: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d Ejemplo 588: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d Ejemplo 589: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d Ejemplo 590: 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pir 2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato d 1H-pirrol-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-)-carboxilato de 1-metil-1H-indol-6-ilo
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -c a r b o x i l a t o d e 1 H - I n d o l - 5 - i l o
3 , 4 - d i c l o r o f e n o l d e l P a s o B p o r 1 H - i n d o l - 5 - o l .
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e 1 - m e t i l - 1 H - i n d o l - 5 - i l o
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -c a r b o x i l a t o d e 1 H - p i r r o l o [ 2 , 3 - b ] p i r i d i n - 5 - i l
l 3 , 4 - d i c l o r o f e n o l d e l P a s o B p o r 1 H - p i r r o l o [ 2 , 3 - b ] p i r i d i n - 5 -
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e 1 - m e t i l - 1 H - p i r r o l o [ 2 , 3 - b ] p i r i d i n - 5 - i l o
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -- p i r r o l o [ 2 , 3 - b ] p i r i d i n - 4 - i l o
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -- p i r r o l o [ 2 , 3 - b ] p i r i d i n - 5 - i l o
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e 2 - ( m e t i l s u l f a n i l ) f e n i l o
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e 3 - ( m e t i l s u l f a n i l ) f e n i l o
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e 4 - ( m e t i l s u l f a n i l ) f e n i l o
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -( d i m e t i l c a r b a m o i l ) f e n i l o
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -( d i m e t i l c a r b a m o i l ) f e n i l o
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -( d i m e t i l c a r b a m o i l ) f e n i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -m e t i l f e n i l o
-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolinmetilfenilo
Ejemplo 591: 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirr tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin
E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 785 , r e e m p l a z a n P r e p a r a c i o n 6 c a .
L C / M S ( C 46 H 49 N 5 O 5 ) 752 [M H]+; R T 1 , 34 ( M e t o d o B )
Figure imgf000105_0001
Ejemplo 592: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 593: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 594: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 595: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 596: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 597: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 598: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 599: 6 - ( 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i i l - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 600: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 2 ( 1 H ) - p i 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 601: 6 - [ 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l [ - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 602: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 603: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 604: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 605: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 606: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i ) } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 607: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 608: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e -il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-carboxilato de 4-metilfenilo
e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 c b p o r e l p r o d u c t o d e la
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -c l o r o f e n i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -c l o r o f e n i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -c l o r o f e n i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -h i d r o x i f e n i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -h i d r o x i f e n i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -h i d r o x i f e n i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -m e t o x i f e n i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -m e t o x i f e n i l o
l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -m e t o x i f e n i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -( m e t i l a m i n o ) f e n i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -( m e t i l a m i n o ) f e n i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -( m e t i l a m i n o ) f e n i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -( d i m e t i l a m i n o ) f e n i l o
- i l ) - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -( d i m e t i l a m i n o ) f e n i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -( d i m e t i l a m i n o ) f e n i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -( a c e t i l a m i n o ) f e n i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -( a c e t i l a m i n o ) f e n i l o
Ejemplo 609: 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirr 2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de Ejemplo 610: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 611: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 612: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 613: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 614: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 615: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 616: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 617: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 ) 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 618: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 619: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 620: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 621: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 622: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 623: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 624: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 625: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 626: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 627: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 628: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 629: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n Paso A: cloruro de 6-{1,5-dimetil-4-[me 1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroiso -il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-(acetilamino)fenilo
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -( t r i f l u o r o m e t i l ) f e n i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -( t r i f l u o r o m e t i l ) f e n i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -( t r i f l u o r o m e t i l ) f e n i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -c i a n o f e n i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -c i a n o f e n i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -c i a n o f e n i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -e t i n i l f e n i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -e t i n i l f e n i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -e t i n i l f e n i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -3 - d i c l o r o f e n i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -f t a l e n - 1 - i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -- I n d o l - 7 - i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -m e t i l - 1 H - i n d o l - 7 - i l o
- i l ) - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -- I n d o l - 4 - i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -m e t i l - 1 H - i n d o l - 4 - i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -- p i r r o l o [ 2 , 3 - b ] p i r i d i n - 4 - i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -m e t i l - 1 H - p i r r o l o [ 2 , 3 - b ] p i r i d i n - 4 - i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -4 - d i c l o r o f e n i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -f t a l e n - 2 - i l o
- i l } - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -c a r b o x i l a t o d e 1 H - i n d o l - 6 - i l o
fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-olin-2-carbonilo y 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]- 1H-pirrol-2-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroi carboxilato de triclorometilo
A u n a s o l u c i o n d e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 c a ( 200 m g , e n d i c l o r o m e t a n o ( 10 m l) , e n f r i a d a a 0 ° C , s e a n a d i o t r i f o s g a m b i e n t e 1 h. L a r e a c c i o n s e d i l u y o c o n d i c l o r o m e t a n o y s e s u l f a t o d e m a g n e s i o , s e fil tro y c o n c e n t r o a v a c f o p a r a p r o p o L C / M S ( C 39 H 42 C I N 5 O 4 ) 680 [M H]+; R T 1 , 27 y ^ c ^ C h N s Paso B: 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato de 1 H-in A u n a s o l u c i o n d e l m a t e r i a l d e l P a s o A ( 50 m g , 0 , 06 m m o l ) 0 . 32 m m o l ) , s e g u i d o d e 1 H - i n d o l - 6 - o l ( 1 , 5 e q ) y la m e z c l a e n f r i a r a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e y s e d i l u y o c o n a c e t a t o d e a c u o s o 1 M y s a l m u e r a . E l e x t r a c t o o r g a n i c o s e s e c o s o b c r o m a t o g r a f f a f l a s h e n c o l u m n a d e p u r i f i c a c i o n ( C o m b i F l a s m e t a n o l a l 10 % e n d i c l o r o m e t a n o ) p r o d u j o e l p r o d u c t o d e s e a L C / M S ( C 47 H 48 N 6 O 5 ) 777 [M H]+; R T 1 , 26 ( M e t o d o B )
Figure imgf000107_0001
Ejemplo 630: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 631: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 629 , r e e m p l a z a n d p o r H P L C p r e p a r a t i v a ( H 2O - T F A / a c e t o n i t r i l o ; e l u c i o n e n g r a d L C / M S ( C 47 H 48 N 6 O 5 ) 777 [M+H ]+; R T 1 , 28 ( M e t o d o B )
Figure imgf000107_0002
Ejemplo 632: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 633: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 629 , r e e m p l a z a n d o 01.
L C / M S ( C 46 H 47 N 7 O 5 ) 778 [M H]+; R T 1 , 18 ( M e t o d o B )
Figure imgf000107_0003
Ejemplo 634: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ) - 1 H - p i r r o t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n El procedimiento es como en el Ejemplo 629, reemplazan b]piridin5-ol y purificando por HPLC preparativa (H2O-TFA / uinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-
32 m m o l ) y N , N - d i i s o p r o p i l e t i l a m i n a ( 0 , 17 m l, 0 , 97 m m o l ) ( 96 m g , 0 , 32 m m o l ) y la m e z c l a s e a g i t o a t e m p e r a t u r a v o c o n H C l a c u o s o 1 M . E l e x t r a c t o o r g a n i c o s e s e c o c o n n a r l o s p r o d u c t o s d e s e a d o s c o m o u n a m e z c l a .
778 [M H]+; R T 1 , 36 ( M e t o d o B )
[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-6-ilo
c e t o n i t r i l o ( 5 m l) s e a n a d i o c a r b o n a t o d e p o t a s i o ( 44 m g , c a l e n t o a 60 ° C d u r a n t e a p r o x . 16 h. L a r e a c c i o n s e d e j o o ( 20 m l) y s e l a v o s u c e s i v a m e n t e c o n h i d r o x i d o s o d i c o s u l f a t o d e m a g n e s i o , s e fil tro y c o n c e n t r o a l v a c f o . L a f , 4 g d e c a r t u c h o d e s f l i c e R e d i S e p ™ ; d i c l o r o m e t a n o a .
i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -e t i l - 1 H - i n d o l - 6 - i l o
- i l } - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -a r b o x i l a t o d e 1 H - i n d o l - 5 - i l o
l 1 H - i n d o l - 6 - o l d e l P a s o B p o r 1 H - i n d o l - 5 - o l y p u r i f i c a n d o t e ) .
i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -e t i l - 1 H - i n d o l - 5 - i l o
- i l ) - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -a r b o x i l a t o d e 1 H - p i r r o l o [ 2 , 3 - b ] p i r i d i n - 5 - i l o
1 H - i n d o l - 6 - o l e n e l P a s o B p o r 1 H - p i r r o l o [ 2 , 3 - b ] p i r i d i n - 5 -
i l } - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -a r b o x i l a t o d e 1 - m e t i l - 1 H - p i r r o l o [ 2 , 3 - b ] p i r i d i n - 5 - i l o
el 1 H-indol-6 -ol en el Paso B por 1-metil-1H-pirrolo[2,3-tonitrilo; elucion en gradiente).
L C / M S ( C 47 H 49 N 7 O 5 ) 792 [M H] ; R T 1 , 25 ( M e t o d o B )
Figure imgf000108_0001
Ejemplo 635: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 1 H - p i r Ejemplo 636: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o x i l a t o d e 1 H - p i
E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 786 , r e e m p l a z a b ] p i r i d i n - 5 - o l .
L C / M S ( C 42 H 40 N 6 O 4 ) 693 [M H]+; R T 1 , 34 ( M e t o d o B )
Figure imgf000108_0002
Ejemplo 637: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 638: 6 - [ 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 639: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 640: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 2 - ( d i m Ejemplo 641: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 3 - ( d i Ejemplo 642: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 4 - ( d i m Ejemplo 643: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l ) - 1 H - p i r r o l - 2 -i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 2 - m e t i Ejemplo 644: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 -i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 3 - m e t i Ejemplo 645: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 -i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 4 - m e t i Ejemplo 646: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 -i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 2 - c l o r Ejemplo 647: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 648: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 649: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 650: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -o [ 2 , 3 - b ] p i r i d i n - 4 - i l o
- p i r r o l - 2 - i l } - 7 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 -l o [ 2 , 3 - b ] p i r i d i n - 5 - i l o
o e l 4 - h i d r o x i b e n z o n i t r i l o d e l P a s o B p o r 1 H - p i r r o l o [ 2 , 3 -
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -( m e t i l s u l f a n i l ) f e n i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -( m e t i l s u l f a n i l ) f e n i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -( m e t i l s u l f a n i l ) f e n i l o
- i l ] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H )-i l c a r b a m o i l ) f e n i l o
H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -i l c a r b a m o i l ) f e n i l o
H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -i l c a r b a m o i l ) f e n i l o
- 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H )-n i l o
- 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H )-n i l o
- 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H )-n i l o
- 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H )-n i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -c l o r o f e n i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -c l o r o f e n i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -h i d r o x i f e n i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -h i d r o x i f e n i l o
Ejemplo 651: 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-p 2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato Ejemplo 652: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 653: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 654: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 655 : 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 656: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 657: 6 - ( 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 658: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 659: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 660: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 661: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 662 : 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 663: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 664: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 665: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 666: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 667: 6 - ( 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 668: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 669: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 670: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 671: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o Ejemplo 672: 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-p 2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato l-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-4-hidroxifenilo
l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -2 - m e t o x i f e n i l o
l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -3 - m e t o x i f e n i l o
l - 2 - i l ) - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -4 - m e t o x i f e n i l o
l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -2 - ( m e t i l a m i n o ) f e n i l o
l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -3 - ( m e t i l a m i n o ) f e n i l o
l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -4 - ( m e t i l a m i n o ) f e n i l o
l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -2 - ( d i m e t i l a m i n o ) f e n i l o
l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -3 - ( d i m e t i l a m i n o ) f e n i l o
l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -4 - ( d i m e t i l a m i n o ) f e n i l o
l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -2 - ( a c e t i l a m i n o ) f e n i l o
l - 2 - i l ) - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -3 - ( a c e t i l a m i n o ) f e n i l o
l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -4 - ( a c e t i l a m i n o ) f e n i l o
l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -2 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) f e n i l o
l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -3 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) f e n i l o
l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -4 - ( t r i f l u o r o m e t i l ) f e n i l o
l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -2 - c i a n o f e n i l o
l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -3 - c i a n o f e n i l o
l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -4 - c i a n o f e n i l o
l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -e t i n i l f e n i l o
l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -3 - e t i n i l f e n i l o
l-2-il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-4-etinilfenilo
Ejemplo 673: 6-(1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirr 2(1H)-il]carbonil}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de Ejemplo 674: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 ( H ) - p i r 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 675: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 676: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 677: 6 - ( 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 678: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 679: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 680: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 681: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 682: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 683: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 684: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 685: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 686: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 687: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 688: 6 - [ 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 689: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 1 H - p i r Ejemplo 690: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 1 H - p i r Ejemplo 691: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 692: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 693: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e Ejemplo 694: 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamo il]carbonil}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de 2-(di -il}-7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-3-diclorofenilo
- 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -f t a l e n - 1 - i l o
- i l ) - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -- I n d o l - 7 - i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -m e t i l - 1 H - i n d o l - 7 - i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -- i n d o l - 4 - i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -m e t i l - 1 H - i n d o l - 4 - i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -- p i r r o l o [ 2 , 3 - b ] p i r i d i n - 4 - i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -m e t i l - 1 H - p i r r o l o [ 2 , 3 - b ] p i r i d i n - 4 - i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -4 - d i c l o r o f e n i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -f t a l e n - 2 - i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -- i n d o l - 6 - i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -m e t i l - 1 H - i n d o l - 6 - i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -- i n d o l - 5 - i l o
- i l } - 7 - { 1 ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -- i n d o l - 5 - i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -- p i r r o l o [ 2 , 3 - b ] p i r i d i n - 5 - i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -m e t i l - 1 H - p i r r o l o [ 2 , 3 - b ] p i r i d i n - 5 - i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H )-o [ 2 , 3 - b ] p i r i d i n - 4 - i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H )-o [ 2 , 3 - b ] p i r i d i n - 5 - i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -( m e t i l s u l f a n i l ) f e n i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -( m e t i l s u l f a n i l ) f e n i l o
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -( m e t i l s u l f a n i l ) f e n i l o
1H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilcarbamoil)fenilo
Ejemplo 695: 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbam il]carbonil}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de 3-(di Ejemplo 696: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 4 - ( d i Ejemplo 697: 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( h i d r o x i m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a Ejemplo 698: 5 - [ 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( h i d r o x i m e t i l ) t e t r a h i d r o i s o q u i n o l - 6 - i l ] - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i t ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 1 H -Ejemplo 699: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l Ejemplo 700: 5 - [ 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( h i d r o x i m e t i l ) t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - N - f e n i l - 1 H - p i r r o l - 3 -Ejemplo 701: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i t a t o d e f e n i l Ejemplo 702: N , N - d i b u t i l - 5 - [ 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( h i d r o x i m e t i l ) - 3 , 4 - d i t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - 1 , 2 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i Ejemplo 703: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -Ejemplo 704: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - 5 - [ 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m e t o x i m e t i l ) t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a Ejemplo 705: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l Ejemplo 706: 5 - [ 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m e t o x i m e t i l t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - N - f e n i l - 1 H - p i r r o l - 3 -Ejemplo 707: 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 i l c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o Ejemplo 708: N , N - d i b u t i l - 5 - [ 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m e t o x i m e t i l t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - 1 , 2 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i Ejemplo 709: A c i d o 3 - ( 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c 1.2 .3.4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r Paso A: Cloruro de 6-(4-{[4-(benciloxi)fenil](metil)ca 1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidr
A u n a s o l u c i o n d e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b a ( 450 m s e a n a d i o N , N - d i i s o p r o p i l e t i l a m i n a ( 0 , 41 m l, 2 , 36 m m o l , 5 a g i t o d u r a n t e 1 h o r a a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . L a r e a c c i o n f a s e o r g a n i c a s e s e c o s o b r e s u l f a t o d e m a g n e s i o y s e c o u s o d i r e c t a m e n t e e n la s i g u i e n t e e t a p a s i n p u r i f i c a c i o n a d i c
L C / M S ( C 46 H 4s C l N 5 O 5 ) 786 [M H]+; R T 1 , 33 ( M e t o d o B ) Paso B: 6-(4-{[4-(benciloxi)fenil](metil)carbamoil tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol
A u n a s o l u c i o n d e p r o d u c t o o b t e n i d o d e l P a s o A ( 41 m g , ( 71 , 87 m g , 0 , 52 m m o l ) , D M A P ( 0 , 052 m m o l ) y 3 - h i d r o x i b d u r a n t e 16 h.
H-pirrol-2-il}-7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-lcarbamoil)fenilo
H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -l c a r b a m o i l ) f e n i l o
( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 -e f e n i l o
- d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - ( f e n i t a c e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -l - 3 - c a r b o x a m i d a
- i l } - 7 - { [ 3 S ) - 3 - ( h i d r o x i m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -
- d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - ( f e n i l a c e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -o x a m i d a
- { [ ( 3 S ) - 3 - ( h i d r o x i m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -
o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - ( f e n i l a c e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m e t o x i m e t i l ) - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - ( f e n i t a c e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -
- i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m e t o x i m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -
- d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - ( f e n i l a c e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -o x a m i d a
7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m e t o x i m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -
- d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 2 - ( f e n i l a c e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -
o i l ] - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n 4 - i l m e t i l ) -q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l o x i ) b e n z o i c o
oil}-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-uinolin-2-carbonilo
, 47 m m o l , 1 e q ) e n d i c l o r o m e t a n o ( 45 m l) , e n f r i a d a a 0 ° C , y t r i f o s g e n o ( 139 m g , 0 , 47 m m o l , 0 , 99 e q ) y la m e z c l a s e i l u y o c o n d i c l o r o m e t a n o y s e l a v o c o n H C l a c u o s o 1 M . L a t r o a v a c f o p a r a p r o p o r c i o n a r u n s o l i d o a m a r i l l o , q u e s e l y s u p o n i e n d o u n a t r a n s f o r m a c i o n c u a n t i t a t i v a .
-dimetil-1H-pirrol-2-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-lmetil)-1,2,3,4-carboxilato de 3-[(benciloxi)carbonil]fenilo
m m o l ) e n a c e t o n i t r i l o ( 5 m l) s e a n a d i o c a r b o n a t o p o t a s i c o a t o d e b e n c i l o ( 0 , 52 m m o l ) y la m e z c l a s e c a l e n t o a 60 ° C L a m e z c l a d e r e a c c i o n s e d i l u y o c o n a c e t a t o d e e t i l o y s a l m u e r a . L o s e x t r a c t o s o r g a n i c o s s e s e c a r o n ( M g S O 4 ) y f l a s h e n c o l u m n a ( 4 g d e s f l i c e ; d i c l o r o m e t a n o a M e O H a l 5
L C / M S ( C 60H 59N 5O 8) s i n i o n i z a c i o n ; R T 1 , 46 ( M e t o d o B )
Paso C: Acido 3-(6-{4-[4-hidroxifenil)(metil)carbamoil] tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoli
A u n a s o l u c i o n d e l p r o d u c t o o b t e n i d o e n e l P a s o B ( 42 m g , m g ) y la m e z c l a s e a g i t o e n a t m o s f e r a d e h i d r o g e n o d u r a n p o s t e r i o r m e n t e c o n m e t a n o l y s e c o n c e n t r o a l v a c f o . L a p d i c l o r o m e t a n o a m e t a n o l a l 5 % / d i c l o r o m e t a n o ) p r o d u j o e l
L C / M S ( C 46 H 47 N 5 O 8 ) 798 [M H]+; R T 1 , 07 ( M e t o d o B )
Figure imgf000112_0001
Ejemplo 710: A c i d o 3 - { 2 - [ 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l Ejemplo 711: A c i d o 3 - ( { [ 6 - ( 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 Ejemplo 712: A c i d o 3 - { 2 - [ 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 Ejemplo 713: A c i d o 3 - [ ( { 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 Ejemplo 714: A c i d o 3 - ( 2 - { 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 Ejemplo 715: A c i d o 3 - ( 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i
E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 709 , r e e m p l a z a P r e p a r a c i o n 6 b f e n e l P a s o A .
L C / M S ( C 42 H 40 N 4 O 7 ) 711 [ M - H ] -; R T 1 , 27 ( M e t o d o B )
Figure imgf000112_0002
Ejemplo 716: A c i d o 3 - { 2 - [ 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 Ejemplo 717: A c i d o 3 - ( { [ 6 - [ 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } o x Ejemplo 718: A c i d o 3 - { 2 - [ 6 - ( 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] - 2 - o x o e t i l } b Ejemplo 719: A c i d o 3 - [ ( { 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l } c a r b o n i l ) o x i ] b e n z o Ejemplo 720: A c i d o 3 - ( 2 - { 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ) - 2 - o x o c t i l ) b e n z o i c l a v o s u c e s i v a m e n t e c o n b i c a r b o n a t o d e s o d i o a c u o s o y c o n c e n t r a r o n a l v a c f o . L a p u r i f i c a c i o n p o r c r o m a t o g r a f f a d i c l o r o m e t a n o ) p r o d u j o e l p r o d u c t o d e s e a d o .
-dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-carboniloxi)benzoico
4 m m o l , 1 e q ) e n e t a n o l (8 m l) s e le a n a d i o P d / C 10 % ( 50 r o x . 4 h. L a r e a c c i o n s e fi ltro a t r a v e s d e c e l i t e , e l u y e n d o c a c i o n p o r c r o m a t o g r a f f a f l a s h e n c o l u m n a ( 4 g d e s f l i c e ; u c t o d e s e a d o e n f o r m a d e u n s o l i d o .
- 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) -( 1 H ) - i l ] - 2 - o x o e t i l } b e n z o i c o
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - i l ] c a r b o n i l } o x i ) b e n z o i c o
- 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - i l ] - 2 - o x o e t i l } b e n z o i c o
1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l ] - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - i l } c a r b o n i l ) o x i ] b e n z o i c o
1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l ] - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - i l } - 2 - o x o e t i l ) b e n z o i c o
a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 -c a r b o n i l o x i ) b e n z o i c o
e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b b p o r e l p r o d u c t o d e la
- 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 -) - i l ] - 2 - o x o e t i l l b e n z o i c o
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -n z o i c o
- 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -o i c o
H - p i r r o l - 2 - i l ] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -
H - p i r r o l - 2 - i l ] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - Ejemplo 721: A c i d o 4 - ( 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r 1.2. 3.4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o
E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 709 , r e e m p l a h i d r o x i b e n z o a t o d e b e n c i l o .
L C / M S ( C 46 H 47 N 5 O 8 ) 798 [M H]+; R T 1 , 07 ( M e t o d o B )
Figure imgf000113_0001
Ejemplo 722: A c i d o 4 - { 2 - [ 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m 3.4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o Ejemplo 723: A c i d o 4 - ( { [ 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i ] ( f e d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 Ejemplo 724: A c i d o 4 - { 2 - [ 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 Ejemplo 725: A c i d o 4 - [ ( { 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 Ejemplo 726: A c i d o 4 - ( 2 - { 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b 3 , 4 d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i Ejemplo 727: A c i d o 4 - ( { [ 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 Ejemplo 728: A c i d o 4 - { 2 - [ 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 Ejemplo 729: A c i d o 4 - ( { [ 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } o x i Ejemplo 730: A c i d o 4 - { 2 - [ 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] - 2 - o x o e t i l } b Ejemplo 731: A c i d o 4 - [ ( { 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l } c a r b o n i l ) o x i ] b e n z o Ejemplo 732: A c i d o 4 - ( 2 - { 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l } - 2 - o x o e t i l ) b e n z o i c Ejemplo 733: A c i d o 3 - ( 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b i l ) m e t i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r
E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 709 , r e e m p l a z a n P r e p a r a c i o n 6 b f e n e l P a s o A .
L C / M S ( C 47 H 50 N 6 O 7 ) 811 [M H]+; R T 2 , 16 ( M e t o d o A )
Figure imgf000113_0002
Ejemplo 734: A c i d o 3 - { 2 - [ 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m i l ) m e t i l ] - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i Ejemplo 735: A c i d o 3 - ( 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l 1.2. 3.4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o o i l ] - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) -q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l o x i ) b e n z o i c o
d o e l 3 - h i d r o x i b e n z o a t o d e b e n c i l o d e l P a s o B p o r 4 -
- 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) -o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] - 2 - o x o e t i l } b e n z o i c o
c a r b a m o i l } - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - i l ] c a r b o n i l } o x i ) b e n z o i c o
- 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - i l ] - 2 - o x o e t i l } b e n z o i c o
1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l ] - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - i l } c a r b o n i l ) o x i ] b e n z o i c o
i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l ] - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) -1 H ) - i l } - 2 - o x o e t i l ) b e n z o i c o
t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 -) - i l ] c a r b o n i l } o x i ) b e n z o i c o
- 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 -) - i l ] - 2 - o x o c t i l ] b e n z o i c o
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -n z o i c o
m o i l ] - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -o i c o
1 H - p i r r o l - 2 - i l ] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -
H - p i r r o l - 2 - i l ] - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) -
i l ] - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - [ ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 -r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l o x i ) b e n z o i c o
e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b a p o r e l p r o d u c t o d e la
- 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - [ ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 -u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] - 2 - o x o e t i l } b e n z o i c o
- p i r r o l - 2 - i l } - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - [ ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) m e t i l ] -q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l o x i ) b e n z o i c o
El procedimiento es como en el Ejemplo 709, reemplaza Preparacion 6 ce en el Paso A.
L C / M S ( C 47 H 50 N 6 O 6 ) 795 [M H]+; R T 1 , 4 ( M e t o d o B )
Figure imgf000114_0001
Ejemplo 736: A c i d o 3 - { 2 - [ 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 Ejemplo 737: A c i d o 3 - [ ( { 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 Ejemplo 738: A c i d o 3 - ( 2 - { 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l ] - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 Ejemplo 739: A c i d o 4 - ( { [ 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b i l ) m e t i l ] - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i Ejemplo 740: A c i d o 4 - { 2 - [ 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m i l ) m e t i l ] - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i Ejemplo 741: A c i d o 4 - ( { [ 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l { f e n i l ) c a r b a m d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 Ejemplo 742: A c i d o 4 - { 2 - [ 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 Ejemplo 743: A c i d o 4 - [ ( { 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 Ejemplo 744: A c i d o 4 - ( 2 - { 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 Ejemplo 745: 5 - ( 2 - a c e t i l - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - 1 , 2 - d i m e t i l - N - f e Ejemplo 746: 5 - ( 2 - a c e t i l - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i h i d r o x i f e n i l ) - 1 , 2 - d i m e t i l - N - f e n i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
Ejemplo 747: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - 1 , 2 - d i m e t i l - 5 - ( 2 - m e t i l - 7 - { [ ( 3 t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - N - f e n i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
Ejemplo 748: 5 - ( 2 - a c e t i l - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - 1 , 2 - d i m e t i l - N - ( 1 -Ejemplo 749: 5 - ( 2 - a c e t i l - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i h i d r o x i f e n i l ) - 1 , 2 - d i m e t i l - N - ( 1 - m e t i l - 1 H - p i r r o l o [ 2 , 3 - b ] p i r i d i n - 5 Ejemplo 750: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - 1 , 2 - d i m e t i l - 5 - ( 2 - m e t i l - 7 - { [ ( 3 t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - N - ( 1 - m e t i l - 1 H - p i r r o l o [ 2 , 3 - b ] p i r i d i n Ejemplo 751: 5 - ( 2 - a c e t i l - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - 1 , 2 - d i m e t i l - N - ( p i Ejemplo 752: 5 - ( 2 - a c e t i l - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n h i d r o x i f e n i l ) - 1 , 2 - d i m e t i l - N - ( p i r i d i n - 4 - i l ) - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m Ejemplo 753: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - 1 , 2 - d i m e t i l - 5 - ( 2 - m e t i l - 7 - { [ ( 3 t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - N - ( p i r i d i n - 4 - i l ) - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a el producto de la Preparacion 6 ba por el producto de la
o i l ] - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - [ ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n 1 - i l ) m e t i l ] - 3 , 4 -) - i l ] - 2 - o x o e t i l } b e n z o i c o
t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l ] - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - [ ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) m e t i l ] - 3 , 4 -) - i l } c a r b o n i ) o x i ] b e n z o i c o
t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l ] - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - [ ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) m e t i l ] - 3 , 4 -) - i l } - 2 - o x o e t i l ) b e n z o i c o
o i l ] - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - [ ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 -q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } o x i ) b e n z o i c o
l ] - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - [ ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 -q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] - 2 - o x o e t i l } b e n z o i c o
] - 1 H - p i r r o l - 2 - i l - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - [ ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) m e t i l ] - 3 , 4 -) - i l ] c a r b o n i l } o x i ) b e n z o i c o
i l ] - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - [ ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) m e t i l ] - 3 , 4 -) - i l ] - 2 - o x o e t i l } b e n z o i c o
t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l ] - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - [ ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) m e t i l ] - 3 , 4 -) - i l } c a r b o n i l ) o x i ] b e n z o i c o
t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l ] - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - [ ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) m e t i l ] - 3 , 4 -) - i l } - 2 - o x o e t i l ) b e n z o i c o
i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 -- 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - N - ( 4 -
- 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 -
i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 -t i l - 1 H - p i r r o l o [ 2 , 3 - b ] p i r i d i n - 5 - i l ) - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - N - ( 4 -- 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
- 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 -i l ) - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 -i n - 4 - i l ) - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - N - ( 4 -
- 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 -d a
Ejemplo 754: 5 - ( 2 - a c e t i l - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - 1 , 2 - d i m e t i l - N , N - d i f e n i l - 1 H - p i r r o l -Ejemplo 755: 5 - ( 2 - a c e t i l - 7 - { [ 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n d i m e t i l - N , N - d i f e n i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
Ejemplo 756: 1 , 2 - d i m e t i l - 5 - ( 2 - m e t i l - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i 6 - i l ) - N , N - d i f e n i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
Ejemplo 757: 5 - ( 2 - a c e t i l - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - 1 , 2 - d i m e t i l - N - ( 1 - m e t i l - 1 H - p i r r o l o [ Ejemplo 758: 5 - ( 2 - a c e t i l - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o d i m e t i l - N - ( 1 - m e t i l - 1 H - p i r r o l o [ 2 , 3 - b ] p i r i d i n - 5 - i l ) - N - f e n i l - 1 H - p Ejemplo 759: 1 , 2 - d i m e t i l - 5 - ( 2 - m e t i l - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d 6 - i l ) - N - ( 1 - m e t i l - 1 H - p i r r o l o [ 2 , 3 - b ] p i r i d i n - 5 - i l ) - N - f e n i l - 1 H - p i r r Ejemplo 760: 5 - ( 2 - a c e t i l - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - 1 , 2 - d i m e t i l - N - f e n i l - N - ( p i r i d i n - 4 - i l ) Ejemplo 761: 5 - ( 2 - a c e t i l - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o d i m e t i l - N - f e n i l - N - ( p i r i d i n - 4 - i l ) - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
Ejemplo 762: 1 , 2 - d i m e t i l - 5 - ( 2 - m e t i l - 7 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i 6 - i l ) - N - f e n i l - N - ( p i r i d i n - 4 - i l ) - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
Ejemplo 763: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( 1 - m e t i l - 1 H - p i r a z o l - 4 - i l ) c i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o Ejemplo 764: 6 - { 1 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( 1 - m e t i l - 1 H - p i r a z o l - 4 - i l ) c 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d Ejemplo 765: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( p i r i d i n - 4 - i l ) c a r b a d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -Ejemplo 766: 6 - { 1 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( p i r i d i n - 4 - i l ) c a r b a m o i l ] - 5 d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -Ejemplo 767: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( 1 - m e t i l - 1 H - p i r r o l o [ ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } Ejemplo 768: 6 - { 1 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( 1 - m e t i l - 1 H - p i r r o l o [ 2 , 3 -3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b Ejemplo 769: 6 - ( 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - { ( 1 - m e t i l - 1 H - p i r a z o l - 4 - i l ) [ 4 - ( f 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h Ejemplo 770: 6 - ( 1 - { ( 1 - m e t i l - 1 H - p i r a z o l - 4 - i l ) [ 4 - ( f o s f o n ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } Ejemplo 771: 6 - ( 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - { [ 4 - ( f o s f o n o o x i ) f e n i l ] ( p i r i d i n d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n -Ejemplo 772: 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q i l ) c a r b a m o i l } - 5 , 6 , 7 , 8 - t e t r a h i d r o i n d o l i z i n - 3 - i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q Ejemplo 773: 6 - ( 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - { ( 1 - m e t i l - 1 H - p i r r o l o [ 2 , 3 - b ] p i 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n Ejemplo 774: 6 - ( 1 - { ( 1 - m e t i l - 1 H - p i r r o l o [ 2 , 3 - b ] p i r i d i n - 5 - i l ) [ 4 -{ [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] m e t i f e n i l o
d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 -b o x a m i d a
2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - 1 , 2 -
i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n -
d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 -] p i r i d i n - 5 - i l ) - N - f e n i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - 1 , 2 -- 3 - c a r b o x a m i d a
o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n -c a r b o x a m i d a
d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 -p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ) - 1 , 2 -
i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n -
m o i l ] - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 -i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 4 - m e t i l f e n i l o
m o i l ] - 5 , 6 , 7 , 8 - t e t r a h i d r o i n d o l i z i n - 3 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n -q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 4 - m e t i l f e n i l o
1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e 4 - m e t i l f e n i l o
8 - t e t r a h i d r o i n d o l i z i n - 3 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e 4 - m e t i f e n i l o
] p i r i d i n - 5 - i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 -d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 4 - m e t i f e n i l o
i d i n - 5 - i l ) c a r b a m o i l ] - 5 , 6 , 7 , 8 - t e t r a h i d r o i n d o l i z i n - 3 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) -- 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 4 - m e t i f e n i l o
o o x i ) f e n i l ] - c a r b a m o i l } - 1 H - p i r r o l - 2 - i l ) - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n -s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 4 - m e t i f e n i l o
f e n i l ] c a r b a m o i l ) - 5 , 6 , 7 , 8 - t e t r a h i d r o i n d o l i z i n - 3 - i l ) - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 -d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 4 - m e t i f e n i l o
c a r b a m o i l } - 1 H - p i r r o l - 2 - i l ) - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 3 , 4 -) - c a r b o x i l a t o d e 4 - m e t i f e n i l o
l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 6 - ( 1 - { [ 4 - ( f o s f o n o o x i ) f e n i l ] ( p i r i d i n - 4 -i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 4 - m e t i f e n i l o
- 5 - i l ) [ 4 - ( f o s f o n o o x i ) - f e n i l ] c a r b a m o i l } - 1 H - p i r r o l - 2 - i l ) - 7 - { [ ( 3 S ) -4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 4 - m e t i f e n i l o
o n o o x i ) f e n i l ] - c a r b a m o i l } - 5 , 6 , 7 , 8 - t e t r a h i d r o i n d o l i z i n - 3 - i l ) - 7 -n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - c a r b o x i l a t o d e 4 - Ejemplo 775: 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-di 2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato de 2-
E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 709 , r e e m p l a z a p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b b y r e e m p l a z a n d o e l 3 - h i d r d i m e t i l p r o p a n o a m i d a .
L C / M S ( C 46 H 49 N 5 O 6 ) 768 [M H]+; R T 2 , 51 ( M e t o d o A )
Figure imgf000116_0001
E j e m p l o 776 : 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o x i l a t o d e 3 -
E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 709 , r e e m p l a z a p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b b y r e e m p l a z a n d o e l 3 - h i d r d i m e t i l p r o p a n o a m i d a .
L C / M S ( C 46 H 49 N 5 O 6 ) 768 [M H]+; R T 2 , 50 ( M e t o d o A )
Figure imgf000116_0002
E j e m p l o 777 : 5 - { 7 - [ ( 3 S ) - 3 - [ ( d i m e t i l a m i n o ) m e t i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l } - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 1
Paso A: N-[4-(benciloxi)fenil]-5-{7-[(3S)-3-[(dimetilamino)m 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il}-N,1,2-trimetil-1H-pirrol-3-
U n a s o l u c i o n d e l c o m p u e s t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b e ( 50 m d i c l o r o m e t a n o ( 5 m l) s e e n f r i o a 0 ° C . S e le a n a d i o c l o r u r o t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 1 h. L a m e z c l a d e r e a c c i o n a c u o s o 1 M y l u e g o c o n s a l m u e r a . E l e x t r a c t o o r g a n i c o s e L a p u r i f i c a c i o n p o r c r o m a t o g r a f f a f l a s h e n c o l u m n a ( C o m b i a m e t a n o l a l 10 % e n d i c l o r o m e t a n o ) p r o d u j o e l p r o d u c t o d e
L C / M S ( C 51 H 53 N 5 O 4 ) 800 [M H]+; R T 1 , 26 ( M e t o d o B )
Paso B: 5-{7-[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-1 tetrahidroisoquinolin-6-il}-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1
A u n a s o l u c i o n d e l m a t e r i a l d e l P a s o A ( 30 m g , 0 , 04 m m o l ) m e z c l a s e a g i t o e n a t m o s f e r a d e h i d r o g e n o d u r a n t e a p r e l u y e n d o p o s t e r i o r m e n t e c o n m e t a n o l y s e c o n c e n t r o a c o l u m n a ( C o m b i F l a s h R f , 4 g d e c a r t u c h o d e s f l i c e R e d p r o d u j o e l p r o d u c t o d e s e a d o .
L C / M S ( C 44 H 47 N 5 O 4 ) 710 [M H]+; R T 1 , 07 ( M e t o d o B )
Figure imgf000116_0003
E j e m p l o 778 : N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 5 - { 7 - [ ( 3 S ) - 3 -c a r b o n i l ] - 2 - ( 2 - f e n i l a c e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l } -
El procedimiento es como en el Ejemplo 777, reemplaza compuesto de la Preparacion 6 bf.
1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinimetilcarbamoil)etil]fenilo
e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b a e n e l P a s o A p o r e l e n z o a t o d e b e n c i l o d e l P a s o B p o r 3 - ( 2 - h i d r o x i f e n i l ) - N , N -
- 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n -i m e t i l c a r b a m o i l ) e t i l ] f e n i l o
e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b a e n e l P a s o A p o r e l e n z o a t o d e b e n c i l o d e l P a s o B p o r 3 - ( 3 - h i d r o x i f e n i l ) - N , N -
r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 2 - ( 2 - f e n i l a c e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-oxamida
05 m m o l ) y N , N - d i i s o p r o p i l e t i l a m i n a ( 48 pl, 0 , 27 m m o l ) e n e n i l a c e t i l o ( 8 pl, 0 , 06 m m o l ) y l u e g o la r e a c c i o n s e a g i t o a d i l u y o c o n d i c l o r o m e t a n o , s e l a v o c o n h i d r o x i d o d e s o d i o s o b r e s u l f a t o d e m a g n e s i o , s e fil tro y c o n c e n t r o a l v a c f o . s h R f , 4 g d e c a r t u c h o d e s^ l ice R e d i S e p ™ ; d i c l o r o m e t a n o d o .
,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-(2-fenilacetil)-1,2,3,4-rol-3-carboxamida
e t a n o l ( 5 m l) s e a n a d i o P d / C 10 % ( c a n t i d a d c a t a l f t i c a ) y la m a d a m e n t e 16 h. L a m e z c l a s e fil tro a t r a v e s d e c e l i t e , i o n r e d u c i d a . L a p u r i f i c a c i o n p o r c r o m a t o g r a f f a f l a s h e n ™ ; d i c l o r o m e t a n o a l 7 % d e m e t a n o l e n d i c l o r o m e t a n o )
e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) m e t i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 -i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
el compuesto de la Preparacion 6 be en el Paso A por el L C / M S ( C 47 H 52 N 6 O 4 ) 765 [M H]+; R T 1 , 08 ( M e t o d o B )
Figure imgf000117_0001
Ejemplo 779: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 5 - { 7 - [ ( 3 S ) - 3 -( 2 - f e n i l a c e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l } - 1 H - p i r r o l - 3 E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 777 , r e e m p l a z a p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b c .
L C / M S ( C 47 H 51 N 5 O 5 ) 766 [M H]+; R T 1 , 08 ( M e t o d o B )
Figure imgf000117_0002
Ejemplo 780: N - e t i l - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - 1 , 2 - d i m e t i l - 5 - { 7 - [ ( 3 S 2 - ( 2 - f e n i l a c e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l } - 1 H - p i r r o l E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 777 , r e e m p l a z a p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6f.
L C / M S ( C 47 H 51 N 5 O 5 ) 766 [M H]+; R T 1 , 15 ( M e t o d o B )
Figure imgf000117_0003
Ejemplo 781: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - 1 , 2 - d i m e t i l - 5 - { 7 - [ ( 3 S ) - 3 - ( f e n i l a c e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l } - N - p r o p i l - 1 H - p i E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 777 , r e e m p l a z p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 g .
L C / M S ( C 48 H 53 N 5 O 5 ) 780 [M H]+; R T 1 , 19 ( M e t o d o B )
M a s a d e a l t a r e s o l u c i o n ( E S I ) :
F o r m u l a e m p f r i c a C 48 H 53 N 5 O 5
[M H]+ c a l c u l a d o : 780 , 4119
[M H]+ m e d i d o : 780 , 4101
Ejemplo 782: 5 - { 7 - [ ( 3 S ) - 3 - [ ( d i m e t i l a m i n o ) m e t i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l } - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 1 L C / M S ( C 38 H 40 F 3 N 5 O 4 ) 688 [M H]+; R T 1 , 07 ( M e t o d o B ) M a s a d e a l t a r e s o l u c i o n ( E S I ) :
F o r m u l a e m p f r i c a C 38H 4o F 3N 5O 4
[M H]+ c a l c u l a d o : 688 , 3105
[M H]+ m e d i d o : 688 , 3094
Ejemplo 783: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 5 - { 7 - [ ( 3 S ) - 3 -c a r b o n i l ] - 2 - ( t r i f l u o r o a c e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l L C / M S ( C 41 H 45 N 5 O 4 F 3) 743 [M H]+; R T 1 , 09 ( M e t o d o B )
Figure imgf000117_0004
m o r f o l i n - 4 - i l ) e t i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 2 -b o x a m i d a
e l c o m p u e s t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b e e n e l P a s o A p o r e l
( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] -a r b o x a m i d a
e l c o m p u e s t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b e e n e l P a s o A p o r e l
f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 2 - ( 2 -l - 3 - c a r b o x a m i d a
o e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b e e n e l P a s o A p o r e l
d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 2 - ( t r i f l u o r o a c e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) m e t i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 -- p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
Ejemplo 784: 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-di tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquino Paso A: 6-(4-{[4-(benciloxi)fenil](metil)carbamoil tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquino A u n a s o l u c i o n d e l c o m p u e s t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b a ( 108 e n d i c l o r o m e t a n o ( 15 m l) , e n f r i a d a a 0 ° C , s e a n a d i o t r i f o s t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . L a r e a c c i o n s e d i l u y o c o n d i c l o r o s e c o s o b r e s u l f a t o d e m a g n e s i o , s e fil tro y c o n c e n t r o a e s t e s o l i d o e n a c e t o n i t r i l o ( 10 m l) s e a n a d i o c a r b o n a t o d b r o m o f e n o l ( 98 m g , 0 , 57 m m o l ) y la m e z c l a s e c a l e n t o a e t i l o y s e l a v o s u c e s i v a m e n t e c o n b i c a r b o n a t o d e s o d i o a c s u l f a t o d e m a g n e s i o y s e c o n c e n t r o a l v a c f o . L a p u r i f i c a c i c a r t u c h o d e s f l i c e R e d i S e p ™ ; d i c l o r o m e t a n o a 5 % d e m e 0 , 09 m m o l ) .
L C / M S ( C 52 H 52 B r N 5 O 6 ) 922 [M H]+; R T 1 , 50 ( M e t o d o B ) Paso B: 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquino E l p r o d u c t o d e l P a s o A s e d i s o l v i o e n d i c l o r o m e t a n o ( 10 m a g o t a . D e s p u e s , la r e a c c i o n s e d e j o c a l e n t a r a t e m p e r a t e n I s o l u t e y s e p u r i f i c o p o r c r o m a t o g r a f f a ( C o m b i F l a s h g r a d i e n t e d e d i c l o r o m e t a n o a 5 % d e m e t a n o l e n d i c l o r o m e L C / M S ( C 45 H 46 B r N s O 6 ) 832 [M H]+; R T 1 , 24 ( M e t o d o B )
Figure imgf000118_0001
Ejemplo 785: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o x i l a t o d e 4 - m A u n a s o l u c i o n d e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 c b ( 50 m d i c l o r o m e t a n o ( 5 m l) , e n f r i a d a a 0 ° C , s e a n a d i o c l o r o f o r t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 1 h. L a r e a c c i o n s e d i l u y o s o d i o a c u o s o 1 M y s a l m u e r a . E l e x t r a c t o o r g a n i c o s e s e c p u r i f i c a c i o n p o r c r o m a t o g r a f f a f l a s h e n c o l u m n a ( C o m b i F l 5 % d e m e t a n o l e n d i c l o r o m e t a n o ) p r o d u j o e l p r o d u c t o d e s L C / M S ( C 42 H 42 N 4 O 4 ) 667 [M H]+; R T 1 , 50 ( M e t o d o B )
Figure imgf000118_0002
Ejemplo 786: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o x i l a t o d e 4 - c i Paso A: cloruro de 6- {1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbam carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonilo
A u n a s o l u c i o n d e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 c b ( 300
e n d i c l o r o m e t a n o ( 10 m l) , e n f r i a d a a 0 ° C , s e a n a d i o t r i t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 1 h. L a r e a c c i o n s e d i l u y o c s u l f a t o d e m a g n e s i o . L a c o n c e n t r a c i o n a l v a c f o p r o p o r c i o e t a p a s i n p u r i f i c a c i o n a d i c i o n a l y s u p o n i e n d o u n a t r a n s f o r L C / M S ( C 35 H 35 C l N 4 O a ) 595 [M H]+; R T 1 , 41 ( M e t o d o B ) H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-arboxilato de 4-bromofenilo
dimetil-1H-pirrol-2-il)-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-arboxilato de 4-bromofenilo
0 , 11 m m o l ) y N , N - d i i s o p r o p i l e t i l a m i n a ( 0 , 1 m l, 0 , 57 m m o l ) ( 34 m g , 0 , 11 m m o l ) y la m e z c l a s e a g i t o d u r a n t e 1 h o r a a o y s e l a v o c o n H C l a c u o s o 1 M . E l e x t r a c t o o r g a n i c o s e p a r a p r o p o r c i o n a r u n s o l i d o a m a r i l l o . A u n a s o l u c i o n d e s i o ( 152 m g , 1 , 1 m m o l ) , D M A P ( 13 m g , 0 , 11 m m o l ) y 4 -d u r a n t e a p r o x . 16 h. L a r e a c c i o n s e d i l u y o c o n a c e t a t o d e s a t u r a d o y s a l m u e r a . E l e x t r a c t o o r g a n i c o s e s e c o s o b r e r c r o m a t o g r a f f a f l a s h e n c o l u m n a ( C o m b i F l a s h R f , 4 g d e e n d i c l o r o m e t a n o ) p r o d u j o e l p r o d u c t o d e s e a d o ( 79 m g ,
dimetil-1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin4-ilmetil)-1,2,3,4-arboxilato de 4-bromofenilo
e e n f r i o a 0 ° C . S e le a n a d i o t r i c l o r u r o d e b o r o ( 5 e q . ) g o t a m b i e n t e d u r a n t e 1 h. L a m e z c l a d e r e a c c i o n s e a d s o r b i o 2 g d e c a r t u c h o d e s f l i c e R e d i S e p ™ ) e l u y e n d o e n u n p a r a p r o p o r c i o n a r e l p r o d u c t o d e s e a d o .
- p i r r o l - 2 - i l } - 7 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 -n i l o
9 m m o l ) y N , N - d i i s o p r o p i l e t i l a m i n a ( 38 pl , 0 , 19 m m o l ) e n d e 4 - m e t i l f e n i l o ( 15 pl, 0 , 1 m m o l ) y la m e z c l a s e a g i t o a d i c l o r o m e t a n o , s e l a v o s u c e s i v a m e n t e c o n h i d r o x i d o d e r e s u l f a t o d e m a g n e s i o , s e fil tro y c o n c e n t r o a l v a c f o . L a f , 12 g d e c a r t u c h o d e s f l i c e R e d i S e p ™ ; d i c l o r o m e t a n o al
- p i r r o l - 2 - i l } - 7 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 -n i l o
-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-
56 m m o l ) y N , N - d i i s o p r o p i l e t i l a m i n a ( 0 , 29 m l, 1 , 69 m m o l ) o ( 167 m g , 0 , 56 m m o l ) y la m e z c l a s e d e j o c a l e n t a r a c l o r o m e t a n o , s e l a v o c o n H C l a c u o s o 1 M y s e s e c o s o b r e s o l i d o a m a r i l l o , q u e s e u s o d i r e c t a m e n t e e n la s i g u i e n t e n c u a n t i t a t i v a .
Paso B: 6-{1,5-dimetil-4-[metil(fenil)carbamoil]-1H-pirrol-2-il 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato de 4-cianofenilo
A u n a s o l u c i o n d e l c l o r u r o d e c a r b a m o f l o d e l P a s o A ( 50 m p o t a s i o ( 50 m g , 0 , 36 m m o l ) y 4 - h i d r o x i b e n z o n i t r i l o ( 10 m g , h, la r e a c c i o n s e d e j o e n f r i a r a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e , l u e g h i d r o x i d o d e s o d i o a c u o s o 1 M y s a l m u e r a . E l e x t r a c t o o r v a c f o y s e p u r i f i c o p o r H P L C p r e p a r a t i v a p a r a p r o p o r c i o n a r
L C / M S ( C 42 H 39 N 5 O 4 ) 678 [M H]+; R T 1 , 41 ( M e t o d o B )
Figure imgf000119_0001
E j e m p l o 787 : 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o x i l a t o d e 3 - [ 2 -
E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 786 , r e e m p l a z a n N , N - d i m e t i l p r o p a n o a m i d a .
L C / M S ( C 46 H 49 N 5 O 5 ) 752 [M H]+; R T 1 , 39 ( M e t o d o B )
Figure imgf000119_0002
E j e m p l o 788 : 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o x i l a t o d e 4 - [ 2 -
E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 786 , r e e m p l a z a n N , N - d i m e t i l p r o p a n o a m i d a .
L C / M S ( C 46 H 49 N 5 O 5 ) 752 [M H]+; R T 1 , 38 ( M e t o d o B )
Figure imgf000119_0003
E j e m p l o 789 : 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o x i l a t o d e 1 H - I
E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 786 , r e e m p l a z a n d
L C / M S ( C 43 H 41 N 5 O 4 ) 692 [M H]+; R T 1 , 41 ( M e t o d o B )
Figure imgf000119_0004
E j e m p l o 790 : 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o x i l a t o d e c i c
E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 777 , r e e m p l a z a n c o m p u e s t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b b y r e e m p l a z a n d o e l c l o r u r
L C / M S ( C 41 H 46 N 4 O 5 ) 675 [M H]+; R T 1 , 45 ( M e t o d o B )
Figure imgf000119_0005
[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-
0 , 072 m m o l ) e n a c e t o n i t r i l o ( 5 m l) s e a n a d i o c a r b o n a t o d e 86 m m o l ) . D e s p u e s d e c a l e n t a r a 60 ° C d u r a n t e a p r o x . 16 e d i l u y o c o n a c e t a t o d e e t i l o y s e l a v o s u c e s i v a m e n t e c o n i c o s e s e c o s o b r e s u l f a t o d e m a g n e s i o , s e c o n c e n t r o a l r o d u c t o d e s e a d o .
H - p i r r o l - 2 i l } - 7 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 -e t i l c a r b a m o i l ) e t i l ] f e n i l o
l 4 - h i d r o x i b e n z o n i t r i l o e n e l P a s o B p o r 3 - ( 3 - h i d r o x i f e n i l ) -
H - p i r r o l - 2 i l ) - 7 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 -e t i l c a r b a m o i l ) e t i l ] f e n i l o
l 4 - h i d r o x i b e n z o n i t r i l o e n e l P a s o B p o r 3 - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) -
- p i r r o l - 2 - i l } - 7 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 -l - 5 - i l o
4 - h i d r o x i b e n z o n i t r i l o e n e l P a s o B p o r 1 H - i n d o l - 5 - o l .
- 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n -x i l o
e l c o m p u e s t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b e e n la p a s o A p o r e l e f e n i l a c e t i l o p o r c l o r o f o r m i a t o d e c i c l o h e x i l o .
[M H]+ medido: 675,3548
Ejemplo 791: 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-di tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 777 , r e e m p l a z a c o m p u e s t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b a y r e e m p l a z a n d o e l c l o r u L C / M S ( C 45 H 53 N 5 O 6 ) s i n i o n i z a c i o n ; R T 1 , 28 ( M e t o d o B )
Figure imgf000120_0001
Ejemplo 792: N - c i c l o h e x i l - 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 777 , r e e m p l a z a c o m p u e s t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b b y r e e m p l a z a n d o e l c l o r u L C / M S ( C 41 H 47 N 5 O 4 ) 674 [M H]+; R T 1 , 34 ( M e t o d o B )
Figure imgf000120_0002
Ejemplo 793: N - c i c l o h e x i l - 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 777 , r e e m p l a z a c o m p u e s t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b a y r e e m p l a z a n d o e l c l o r u L C / M S ( C 45 H 54 N 6 O 5 ) s i n i o n i z a c i o n ; R T 1 , 18 ( M e t o d o B )
Figure imgf000120_0003
Ejemplo 794: 5 - [ 2 - ( 2 - c i c l o h e x i l a c e t i l ) - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 1 E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 777 , r e e m p l a z a c o m p u e s t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b a y r e e m p l a z a n d o e l c l o r u L C / M S ( C ^ H s s N g O g ) s i n i o n i z a c i o n ; R T 1 , 24 ( M e t o d o B )
Figure imgf000120_0004
Ejemplo 795: 5 - [ 2 - ( 2 - c i c l o h e x i l a c e t i l ) - 7 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l ] - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 1 E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 777 , r e e m p l a z a c o m p u e s t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b b y r e e m p l a z a n d o e l c l o r u L C / M S ( C 42 H 48 N 4 O 4 ) 673 [M H]+; R T 1 , 24 ( M e t o d o B )
Figure imgf000120_0005
1H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-carboxilato de cliclohexilo
e l c o m p u e s t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b e e n e l P a s o A p o r el f e n i l a c e t i l o p o r c l o r o f o r m i a t o d e c i c l o h e x i l o .
] - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 -- c a r b o x a m i d a
e l c o m p u e s t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b e e n e l P a s o A p o r e l f e n i l a c e t i l o p o r i s o c i a n a t o d e c i c l o h e x i l o .
- 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n ) - 4 - i l m e t i l ) -i n o l i n - 2 - c a r b o x a m i d a
e l c o m p u e s t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b e e n e l P a s o A p o r e l f e n i l a c e t i l o p o r i s o c i a n a t o d e c i c l o h e x i l o .
t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 -r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
e l c o m p u e s t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b e e n e l P a s o A p o r el f e n i l a c e t i l o p o r c l o r u r o d e 2 - c i c l o h e x i l a c e t i l o .
t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 -r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
e l c o m p u e s t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b e e n e l P a s o A p o r e l f e n i l a c e t i l o p o r c l o r u r o d e 2 - c i c l o h e x i l a c e t i l o .
[M H]+ m e d i d o : 673 , 3741
Ejemplo 796: 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-di tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 777 , r e e m p l a z a c o m p u e s t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b a y r e e m p l a z a n d o e l c l o r u L C / M S ( C 44 H 51 N 5 O 6 ) 746 [M H]+; R T 1 , 24 ( M e t o d o B )
Figure imgf000121_0001
E j e m p l o 797 : 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i l ) c i c l o h e x i l o
E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 777 , r e e m p l a z a c o m p u e s t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b a y r e e m p l a z a n d o e l c l o ( p r o p a n - 2 - i l ) c i c l o h e x i l o .
L C / M S ( C 49 H 61 N 5 O 6 ) 816 [M H]+; R T 1 , 47 ( M e t o d o B )
Figure imgf000121_0002
E j e m p l o 798 : 5 - { 2 - [ 2 - ( a d a m a n t a n - 1 - i l ) a c e t i l ] - 7 - [ ( 3 S ) 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i - 6 - i l ) - N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 777 , r e e m p l a z a c o m p u e s t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b a y r e e m p l a z a n d o e l c l o r u L C / M S ( C 50 H 59 N 5 O 5 ) 810 [M H]+; R T 1 , 32 ( M e t o d o B )
Figure imgf000121_0003
E j e m p l o 799 : N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 5 - { 7 - [ ( 3 R ) - 3 -i l ) a c e t i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 6 - i l } - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b Paso A: N-[4-(benciloxi)fenil]-N,1,2-trimetil-5-{7-[(3R)-3-m il)acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il}-1H-pirrol-3-carbo A u n a s o l u c i o n d e l c o m p u e s t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b b ( 50 2 - ( 1 H - b e n z o t r i a z o l - 1 - i l ) - 1 , 1 , 3 , 3 - t e t r a m e t i l - u r o n i o ( 30 m g , 0 a c i d o 2 - ( p i p e r i d i n - 1 - i l ) a c e t i c o ( 13 m g , 0 , 09 m m o l ) y la m e r e a c c i o n s e c o n c e n t r o a l v a c f o y s e r e p a r t i o e n t r e a c e t a t s e c o s o b r e s u l f a t o d e m a g n e s i o , s e f il tro y c o n c e n t r o a ( C o m b i F l a s h R f , 4 g d e c a r t u c h o d e s f l i c e R e d i S e p ™ ; d p r o d u c t o d e s e a d o .
L C / M S ( C 48 H 53 N 5 O 4 ) s i n i o n i z a c i o n ; R T 1 , 29 ( M e t o d o B )
Paso B: N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-{7-[(3R)-3-metilil)acetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il -1H-pirrol-3-carbo A una solucion del producto del Paso A (30 mg, 0,04 mm la mezcla se agito en atmosfera de hidrogeno durante ap H-pirrol-2-il}-7-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-arboxilato de ciclopentilo
l c o m p u e s t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b e e n e l P a s o A p o r el f e n i l a c e t i l o p o r c l o r o f o r m i a t o d e c i c l o p e n t i l o .
H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -c a r b o x i l a t o d e ( 1 R , 2 S , 5 R ) - 5 - m e t i l - 2 - ( p r o p a n - 2 -
l c o m p u e s t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b e e n e l P a s o A p o r e l d e f e n i l a c e t i l o p o r c l o r o f o r m i a t o d e ( 1 R , 2 S , 5 R ) - 5 - m e t i l - 2 -
o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] -1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x a m i d a
l c o m p u e s t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b e e n e l P a s o A p o r el f e n i l a c e t i l o p o r c l o r u r o d e 2 - ( a d a m a n t a n - 1 - i l ) a c e t i l o .
- 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 2 - [ 2 - ( p i p e r i d i n - 1 -d a
,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-[2-(piperidin-1-da
, 08 m m o l ) e n D M F ( 2 m l) s e a n a d i o h e x a f l u o r o f o s f a t o d e m o l ) , N , N - d i i s o p r o p i l e t i l a m i n a ( 41 pl, 0 , 23 m m o l , 3 e q ) y s e a g i t o a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e a p r o x . 16 h. L a e t i l o y a g u a . L a f a s e o r g a n i c a s e l a v o c o n s a l m u e r a , s e f o . L a p u r i f i c a c i o n p o r c r o m a t o g r a f f a f l a s h e n c o l u m n a m e t a n o a m e t a n o l a l 10 % e n d i c l o r o m e t a n o ) p r o d u j o e l
4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil]-2-[2-(piperidin-1-da
etanol (5 ml) se anadio Pd/C 10% (cantidad catalftica) y adamente 16 h . La mezcla se filtro a traves de celite, se eluyo con metanol y el filtrado se concentro al vacfo. L elucion en gradiente) proporciono el producto deseado.
L C / M S ( C 41 H 47 N 5 O 4 ) 674 [M H]+; R T 1 , 09 ( M e t o d o B )
Figure imgf000122_0001
Ejemplo 800: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o x i l a t o d e ( 1
Paso A: cloroformiato de (1R,4R)-4-{[(terc-butoxi)carbonil]
S e d i s o l v i o t r i f o s g e n o ( 69 m g , 0 , 23 m m o l ) e n d i c l o r o m e t a h i d r o x i c i c l o h e x i l ) c a r b a m a t o d e t e r c - b u t i l o ( 100 m g , 0 , 46 m (1 m l) g o t a a g o t a . D e s p u e s d e a g i t a r d u r a n t e 2 h a t e m p e d i s o l v e r / s u s p e n d e r e n d i c l o r o m e t a n o y s e fil tro. E l f i l t r a d o u n a t r a n s f o r m a c i o n c u a n t i t a t i v a .
Etapa B: 6-{4-[(4-benciloxi)(fenil)carbamoil]-1,5-dim carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato de (1R
U n a s o l u c i o n d e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b b ( 50 m g , t r i e t i l a m i n a ( 54 pl, 0 , 39 m m o l ) y la s o l u c i o n d e l p r o d u c t o d a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . L a r e a c c i o n s e d i l u y o c o n d i c l o s o d i o a c u o s o 1 M y s a l m u e r a . L a f a s e o r g a n i c a s e s e c o p u r i f i c a c i o n p o r c r o m a t o g r a f f a f l a s h e n c o l u m n a ( C o m b i F l m e t a n o l a l 3 % e n d i c l o r o m e t a n o ) p r o d u j o e l p r o d u c t o d e s e
L C / M S ( C 53 H 61 N 5 O 7 ) 780 [ M - B o c H]+; R T 1 , 60 ( M e t o d o B
Paso C: 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dime carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato de (1R
A u n a s o l u c i o n d e l p r o d u c t o d e l P a s o B ( 96 m g , 0 , 11 m m o la m e z c l a s e a g i t o e n a t m o s f e r a d e h i d r o g e n o d u r a n t e a p m e t a n o l y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r o a l v a c f o . L a p u r i f i c a c i o n c a r t u c h o d e s f l i c e R e d i S e p ™ ; d i c l o r o m e t a n o a 5 % d e m e t
L C / M S ( C 46 H 55 N 5 O 7 ) 790 [M H]+; R T 1 , 43 ( M e t o d o B )
Figure imgf000122_0002
Ejemplo 801: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o x i l a t o d e ( 1
E l p r o d u c t o d e l E j e m p l o 800 ( 48 m g , 0 , 06 m m o l ) s e d i s o l a m b i e n t e d u r a n t e a p r o x i m a d a m e n t e 15 m i n u t o s . L a r e a s u s p e n d i o e n e t e r y s e a g i t o d u r a n t e 1 h o r a a 0 ° C . E p r o p o r c i o n a r e l p r o d u c t o d e s e a d o .
L C / M S ( C 41 H 47 N 5 O 5 ) 690 [M H]+; R T 1 , 10 ( M e t o d o B )
Figure imgf000122_0003
Ejemplo 802: 6-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-di 2-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato de ( rificacion por HPLC preparativa (H2O-TFA / acetonitrilo;
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n -) - 4 - { [ ( t e r c - b u t o x i ) c a r b o n i l ] a m i n o } c i c l o h e x i l o
o}ciclohexilo
3 m l) y s e e n f r i o a 0 ° C . S e a n a d i o u n a s o l u c i o n d e N - ( 4 -y t r i e t i l a m i n a ( 0 , 06 ml, 0 , 46 m m o l , 2 e q ) e n d i c l o r o m e t a n o a a m b i e n t e , la r e a c c i o n s e c o n c e n t r o a l v a c f o , s e v o l v i o a l) s e u s o d i r e c t a m e n t e e n la s i g u i e n t e e t a p a , a s u m i e n d o
-pirrol-2-il}-7-{(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-4-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}ciclohexilo
m m o l ) e n d i c l o r o m e t a n o ( 3 m l) s e e n f r i o a 0 ° C . S e a n a d i o s o A ( 0 , 49 m m o l ) y la m e z c l a s e a g i t o d u r a n t e 30 m i n u t o s t a n o y l u e g o s e l a v o s e c u e n c i a l m e n t e c o n h i d r o x i d o d e e s u l f a t o d e m a g n e s i o , s e fi ltro y c o n c e n t r o a l v a c f o . L a R f , 4 g d e c a r t u c h o d e s f l i c e R e d i S e p ™ ; d i c l o r o m e t a n o a
-pirrol-2-il}-7-{(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-4-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}ciclohexilo
e t a n o l ( 5 m l) s e a n a d i o P d / C 10 % ( c a n t i d a d c a t a l f t i c a ) y 16 h. L a m e z c l a s e fil tro a t r a v e s d e c e l i t e , s e e l u y o c o n c r o m a t o g r a f f a f l a s h e n c o l u m n a ( C o m b i F l a s h R f , 4 g d e e n d i c l o r o m e t a n o ) p r o d u j o e l p r o d u c t o d e s e a d o .
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n -) - 4 - a m i n o c i c l o h e x i l o , c l o r h i d r a t o
n H C l 4 M e n 1 , 4 - d i o x a n o ( 5 m l) y s e a g i t o a t e m p e r a t u r a s e c o n c e n t r o a l v a c f o p a r a o b t e n e r u n s o l i d o , q u e s e i d o s e fil tro, s e l a v o c o n e t e r y s e s e c o a v a c f o p a r a
1H-pirrol-2-il}-7-[(3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-)-4-(dimetilamino)ciclohexilo
A u n a s o l u c i o n d e l p r o d u c t o d e l E j e m p l o 801 ( 20 m g , 0.03 m g , 0 , 14 m m o l ) , a c i d o a c e t i c o (8 pl, 0 , 14 m m o l , 5 e q . ) y a g i t o a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e a p r o x i m a d a m e n t e 1 y s e e x t r a j o c o n d i c l o r o m e t a n o . E l e x t r a c t o o r g a n i c o s e l s o b r e s u l f a t o d e m a g n e s i o , s e fil tro y c o n c e n t r o a l v a c f o . e l u c i o n e n g r a d i e n t e ) d i o e l p r o d u c t o d e s e a d o
L C / M S ( C 43 H 51 N 5 O 5 ) 718 [M H]+; R T 1 , 10 ( M e t o d o B )
Figure imgf000123_0001
Ejemplo 803: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i
E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 709 , r e e m p l a z h i d r o x i f e n i l ) - N - m e t i l a c e t a m i d a .
L C / M S ( C 48 H 52 N 6 O 7 ) 825 [M H]+; R T 1 , 07 ( M e t o d o B )
Figure imgf000123_0002
Ejemplo 804: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o x i l a t o d e 4 -
E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 709 , r e e m p l a z a p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b b y r e e m p l a z a n d o e l 3 - h i d r d i m e t i l p r o p a n o a m i d a .
L C / M S ( C 46 H 49 N 5 O 6 ) 384 [M 2 H ] 2+; R T 2 , 49 ( M e t o d o B )
Figure imgf000123_0003
Ejemplo 805: 6 - [ 4 - [ ( 5 - c i a n o - 1 , 2 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 3 - i l ( m o r f o l i n m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o - 1 H - i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 3 , 4 - d i
Paso A: 7-formil-6-(4-etoxicarbonil-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il
A u n a s o l u c i o n d e 1 , 3 g d e 1 , 2 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b o x i l a g r e g a n s u c e s i v a m e n t e 2 , 5 g d e 6 - b r o m o - 7 - f o r m i l - 3 , 4 - d i h d e a c e t a t o d e p o t a s i o ( 13 , 3 m m o l ) y l u e g o e l c o n j u n t o s e c a t a l i z a d o r d e p a l a d i o P d C l 2( P P h 3)2 ( 0 , 33 m m o l ) . L a m e z c q u e la m e z c l a v u e l v a a la t e m p e r a t u r a a m b i e n t e y l u e g o o r g a n i c a s e l a v a c o n u n a d i s o l u c i o n a c u o s a s a t u r a d a d e c l c o n c e n t r a a s e q u e d a d . E l p r o d u c t o b r u t o a s f o b t e n i d o s e p d e p e t r o l e o / a c e t a t o d e e t i lo ) . E l p r o d u c t o d e l t f t u lo s e o b t i
1 H R M N ( 400 M H z , d m s o - d 6 ) 6 p p m : 9 , 78 ( s , 1 H), 7 , 78 ( s H), 4 , 72 ( m , 2 H), 4 , 18 (q , 2 H), 3 , 68 ( m , 2 H), 3 , 31 ( s , 3 H)
Paso B: Acido 2-benciloxicarbonil-6-(4-etoxicarbonil-1,5-di
S e p r e p a r a u n a s o l u c i o n q u e c o n t i e n e 1.3 g d e l c o m p u e s t 2 - m e t i l - 2 - b u t e n o e n u n a m e z c l a c o m p u e s t a p o r 2 , 5 m l d e a 0 ° C , 20 m l d e u n a d i s o l u c i o n a c u o s a q u e c o n t i e n e u n a ( 9 , 88 m m o l ) . S e a g i t a v i g o r o s a m e n t e e l c o n j u n t o a t e m p e c o n c e n t r a l u e g o p a r a e l i m i n a r la a c e t o n a y e l t e t r a h i d r o f u r l , 1 e q ) e n m e t a n o l ( 2 m l) s e a n a d i o p a r a - f o r m a l d e h f d o ( 4 o b o r o h i d r u r o d e s o d i o ( 9 m g , 0 , 14 m m o l ) y la m e z c l a s e L a r e a c c i o n s e d e t u v o m e d i a n t e la a d i c i o n d e a g u a (1 m l) s e c u e n c i a l m e n t e c o n a g u a y s a l m u e r a , y l u e g o s e s e c o p u r i f i c a c i o n p o r H P L C p r e p a r a t i v a ( H 2 O T F A / a c e t o n i t r i l o ;
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l m e t i l ) - 1 , 2 , 3 , 4 -c a r b o x i l a t o d e 4 - ( N - m e t i l a c e t a m i d o ) f e n i l o
o e l 3 - h i d r o x i b e n z o a t o d e b e n c i l o d e l P a s o B p o r N - ( 4 -
- 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n -i m e t i l c a r b a m o i l ) e t i l ] f e n i l o
e l p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b a e n e l P a s o A p o r e l e n z o a t o d e b e n c i l o d e l P a s o B p o r 3 - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - N , N -
- h i d r o x i f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l ] - 7 - [ ( 3 S ) - 3 -o - 1 H - i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o x i l a t o d e to l i lo , c l o r h i d r a t o
-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxilato de bencilo
d e e t i l o ( 7 , 97 m m o l ) e n 15 m l d e N , N - d i m e t i l a c e t a m i d a s e - 1 H - i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o x i l a t o d e b e n c i l o ( 6 , 64 m m o l ) , 1 , 3 g i t a b a j o a r g o n d u r a n t e 20 m i n u t o s . S e a g r e g a n 0 , 2 g d e e r e a c c i o n s e c a l i e n t a a 85 ° C d u r a n t e 4 , 5 h o r a s . S e d e j a d i l u y e c o n a c e t a t o d e e t i lo . D e s p u e s d e f i l t r a c i o n , la f a s e r o d e s o d i o , s e s e c a s o b r e s u l f a t o d e m a g n e s i o , s e fi l tra y c a p o r c r o m a t o g r a f f a s o b r e g e l d e s f l i c e ( g r a d i e n t e d e e t e r e n f o r m a d e u n a e s p u m a a m a r i l l a .
), 7 , 45 - 7 , 3 ( m , 5 H), 7 , 32 ( s , 1 H), 6 , 39 ( s , 1 H ) , 5 , 14 ( s , 2 3 (t, 2 H), 2 , 55 ( s , 3 H), 1 , 25 (t, 3 H )
-1H-pirrol-2-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-7carboxflico
t e n i d o e n e l P a s o A ( 2 , 82 m m o l ) y 2 , 4 m L ( 22 , 6 m m o l ) d e o n a y 2 , 5 m l d e t e t r a h i d r o f u r a n o . S e a n a d e n , g o t a a g o t a , c l a d e 0 , 64 g d e N a C l O 2 ( 7 , 05 m m o l ) y 1 , 4 g d e N a H P O 4 r a a m b i e n t e d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c i o n s e S e a g r e g a a c e t a t o d e e t i l o y la f a s e o r g a n i c a s e l a v a c o n agua y luego con una disolucion acuosa saturada de clo concentra a sequedad. La espuma amarilla asf obtenida s
1 H N M R ( 400 M H z , d m s o - d 6 ) 6 p p m : 12 , 75 ( m , 1 H), 7 , 69 2 H), 4 , 67 ( m , 2 H), 4 , 15 (q , 2 H), 3 , 67 ( m , 2 H), 3 , 21 ( s , 3
P a s o C : 6 - ( 4 - e t o x i c a r b o n i l - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l ) - 7 - [ ( d i h i d r o - 1 H - i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o x i l a t o d e b e n c i l o
A u n a s o l u c i o n d e 1 , 5 g d e l c o m p u e s t o o b t e n i d o e n e l P a s g d e 4 - [ [ ( 3 S ) - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 3 - i l ] m e t i l ] m o r f o l i g d e 1 - e t i l - 3 - ( 3 ' - d i m e t i l a m i n o p r o p i l ) c a r b o d i i m i d a ( E D C ) ( 2 , L a m e z c l a d e r e a c c i o n s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u u n a d i s o l u c i o n s a t u r a d a d e b i c a r b o n a t o d e s o d i o . D e s p u e s u l f a t o d e m a g n e s i o , s e fi l tra y s e e v a p o r a a s e q u e d c r o m a t o g r a f f a s o b r e g e l d e s f l i c e ( g r a d i e n t e d e d i c l o r o m e t e s p u m a b l a n c a .
1 H N M R ( 500 M H z , d m s o - d 6 ) 6 p p m : 7 , 4 - 7 , 3 ( m , 5 H), 7 , 5 , 15 ( 3 * s , 2 H), 5 , 15 / 4 , 85 / 3 , 7 ( 3 * m , 1 H), 5 - 4 ( m , 2 H), 4 , 3 , 45 / 3 , 39 / 3 , 2 ( 3 * s , 3 H), 3 - 2 , 45 (m , 2 H), 2 , 9 (m , 2 H), 2 , I , 2 / 1 , 1 (3 *t, 3 H)
13 C N M R ( 500 M H z , d m s o - d 6 ) 6 p p m : 130 / 125 , 129 - 1 4 4 ,5 /4 1 , 4 1 ,5 , 31 , 5 , 30 / 29 , 28 , 15 , 11 , 5
Paso D: Acido 1,2-dimetil-5-[7-[(3S)-3 tetrahidroisoquinolin-6-il]-1H-pirrol-3-carboxWco
A u n a s o l u c i o n d e 1 , 1 g d e l c o m p u e s t o o b t e n i d o e n e l P a s d i s o l u c i o n a c u o s a d e h i d r o x i d o d e s o d i o 5 N ( 4 , 77 m m o d u r a n t e 24 h o r a s a 80 ° C y s e r e a l i z a u n a s e g u n d a a d i c i D e s p u e s d e e s t a r e n c o n t a c t o d u r a n t e u n p e r f o d o d e 24 s e g u n d a v e z . L u e g o , e l e t a n o l s e c o n c e n t r a y la m e z c l a d a c u o s a d e a c i d o c l o r h f d r i c o 1 N h a s t a p H 7. T r a s e x t r a e c o m b i n a n y s e c o n c e n t r a n a s e q u e d a d p a r a o b t e n e r e l p r o
1 H N M R ( 500 M H z , d m s o - d 6 ) 6 p p m : 7 , 2 - 6 , 9 ( m , 4 H), 7 , 0 4 , 15 / 4 , 1 ( m , 2 H), 3 , 91 / 3 , 81 ( b s d d , 2 H), 3 , 6 - 3 , 4 ( m , 4 H), ( m , 2 H), 2 , 5 / 2 , 4 / 1 , 98 ( 3 * s , 3 H), 2 , 5 - 1 , 9 ( m , 6 H)
13 C N M R ( 500 M H z , d m s o - d 6 ) 6 p p m : 130 / 125 , 129 - 126 I I , 5
Paso E: Acido 1,2-dimetil-5-[2-(4-metilfenoxi)carbonil-7-[(3 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-6-il]-1H-pirrol-3-carboxilico
A u n a s o l u c i o n d e 0 , 35 g d e l c o m p u e s t o o b t e n i d o e n e l P a d e u n a d i s o l u c i o n a c u o s a d e h i d r o x i d o d e s o d i o 2 N ( c l o r o f o r m i a t o d e p - t o l i lo ( 0 , 73 m m o l ) y 0 , 36 m l d e s o l u c i o n r e a c c i o n s e a g i t a d u r a n t e 2 h o r a s a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e f a s e a c u o s a s e a c i d i f i c a y s e e x t r a e c o n d i c l o r o m e t a n o . m a g n e s i o , s e f i l tra n y c o n c e n t r a n . E l r e s i d u o o b t e n i d o s e r d e h i d r o x i d o d e p o t a s i o 1 N ( 3 , 26 m m o l ) y l u e g o la m e z m i n u t o s . D e s p u e s d e a g r e g a r u n a d i s o l u c i o n a c u o s a d e d i c l o r o m e t a n o . L a s f a s e s o r g a n i c a s s e c o m b i n a n , s e l a v a s e c a n s o b r e s u l f a t o d e m a g n e s i o , s e f i l tra n y c o n c e n t r a n . i s o p r o p f l i c o . E l s o l i d o o b t e n i d o s e fi l tra y s e l a v a c o n e t e r . u t i l i z a p o s t e r i o r m e n t e s i n p u r i f i c a r d e o t r o m o d o .
1 H N M R ( 500 M H z , d m s o - d 6 ) 6 p p m : 11 , 5 ( b s , 1 H), 7 , 28 ( b s , 1 H), 6 , 35 / 6 , 28 / 6 , 12 ( 3 * s , 1 H), 5 , 11 / 4 , 85 / 3 , 7 ( 3 * m , 1 3 , 4 (m , 4 H), 3 , 45 / 3 , 4 / 3 , 18 ( 3 * s , 3 H), 3 - 1 , 8 ( m , 2 H), 2 , 35 / 2 , 18 ( 2 * m , 2 H), 2 , 25 ( b s , 3 H )
de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y za posteriormente sin ninguna purificacion adicional.
H), 7 , 44 - 7 , 3 ( m , 5 H), 7 , 14 ( s , 1 H), 6 , 2 ( s , 1 H), 5 , 14 (s , , 86 ( m , 2 H), 2 , 49 ( s , 3 H), 1 , 24 (t, 3 H)
- ( m o r f o l i n o m e t i l ) - 3 , 4 - d i h i d r o - 1 - i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 3 , 4 -
( 2 , 49 m m o l ) e n 13 m l d e d i c l o r o m e t a n o , s e a n a d e n 0 , 636 , 74 m m o l ) , 1 , 1 m l d e N , N , N - t r i e t i l a m i n a ( 7 , 47 m m o l ) , 0 , 51 m o l ) y 0 , 4 g d e h i d r o x i b e n z o t r i a z o l ( H O B T ) ( 2 , 99 m m o l ) . e 16 h o r a s y s e d i l u y e c o n u n a m e z c l a d e d i c l o r o m e t a n o y s e p a r a c i o n d e l a s f a s e s , la f a s e o r g a n i c a s e s e c a s o b r e E l p r o d u c t o b r u t o a s f o b t e n i d o s e p u r i f i c a l u e g o p o r a c e t a t o d e e t i lo ) . E l p r o d u c t o s e o b t i e n e e n f o r m a d e u n a
, 15 ( 4 * s , 2 H), 7 , 2 - 6 , 9 ( m , 4 H), 6 , 32 / 6 , 28 / 6 , 1 ( 3 * b s , 1 H), 2 H), 4 , 1 (m , 2 H), 3 , 78 / 3 , 6 ( 2 * m , 2 H), 3 , 6 - 3 , 4 ( m , 4 H), ( 4 * m , 4 H), 2 , 5 / 2 , 41 / 2 , 05 ( 4 * b s , 3 H), 2 , 35 - 1 , 7 ( m , 2 H),
28 , 110 , 66 , 5 , 66 , 5 , 59 , 57 , 5 , 53 , 5 , 49 , 5 / 44 , 5 / 43 , 45 , 5 ,
rfolinometil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonil]-1,2,3,4-
( 1 , 59 m m o l ) e n 8 m l d e e t a n o l , s e a g r e g a n 0 , 9 m l d e u n a a m e z c l a d e r e a c c i o n s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e 0 , 9 m l d e d i s o l u c i o n a c u o s a d e h i d r o x i d o d e s o d i o 5 N . s a la m i s m a t e m p e r a t u r a , e s t a o p e r a c i o n s e r e a l i z a u n a c c i o n s e d i l u y e c o n a g u a a n t e s d e a g r e g a r u n a d i s o l u c i o n f a s e a c u o s a c o n d i c l o r o m e t a n o , l a s f a s e s o r g a n i c a s s e d e l t f t u lo e n f o r m a d e u n a e s p u m a a m a r i l l a .
2 * s , 2 H), 6 , 31 / 6 , 25 / 6 , 1 ( 3 * s , 1 H), 5 , 1 / 4 , 85 / 3 , 7 ( 3 * m , 1 H), 3 , 35 / 3 , 15 ( 3 * s , 3 H), 3 - 2 , 9 ( m , 2 H), 2 , 9 - 1 , 9 ( m , 2 H), 2 , 75
, 5 , 66 , 5 , 57 / 54 , 49 , 5 / 44 , 5 / 43 , 47 , 5 , 44 , 43 , 5 , 32 , 30 , 29 ,
(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonil]-
( 0 , 66 m m o l ) e n 1 m l d e d i o x a n o s e a n a d e , a 0 ° C , 0 , 33 ml m m o l ) y , e n v a r i a s p o r c i o n e s c a d a v e z , 0 , 106 m l d e o s a d e h i d r o x i d o d e s o d i o 2 N ( 0 , 73 m m o l ) . L a m e z c l a d e e g o s e d i l u y e c o n a g u a y s e e x t r a e c o n d i c l o r o m e t a n o . L a a s e s o r g a n i c a s s e c o m b i n a n , s e s e c a n s o b r e s u l f a t o d e e e n 12 m l d e m e t a n o l y 3 , 2 m l d e u n a d i s o l u c i o n a c u o s a e r e a c c i o n s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 20 o c l o r h f d r i c o 0 , 1 N h a s t a p H 4 , la m e z c l a s e e x t r a e c o n u n a d i s o l u c i o n a c u o s a s a t u r a d a d e c l o r u r o d e s o d i o , s e e s i d u o s e r e c o g e e n u n a m e z c l a d e d i c l o r o m e t a n o y e t e r o d u c t o d e l t f t u lo s e o b t i e n e e n f o r m a d e u n s o l i d o , q u e s e
1 H), 7 , 2 - 6 , 9 ( m , 4 H), 7 , 2 ( b d , 2 H), 7 , 02 ( b d , 2 H), 6 , 88 , 85 - 4 , 65 ( m , 2 H), 4 , 8 - 4 , 1 ( m , 2 H), 4 , 2 - 3 , 6 ( m , 2 H), 3 , 6 ­ (m l, 2 H), 2 , 5 / 2 , 41 / 1 , 99 ( 4 * s , 3 H), 2 , 5 - 1 , 9 ( 4 * m , 4 H), 13C NMR (500 MHz, dmso-d6 ) 6 ppm: 130, 129, 129-1 41,5, 32, 30-29, 28, 20,5, 11
Paso F: 6-[4-[(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il)-(4-hidroxif (morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonil]-3,4-A u n a s o l u c i o n d e 0 , 232 g d e l c o m p u e s t o o b t e n i d o e n e l m l d e 1 - c l o r o - N , N , 2 - t r i m e t i l p r o p - 1 - e n - 1 - a m a m i n a ( 0 , 385 d u r a n t e 2 h o r a s y l u e g o s e a g r e g a n 0 , 131 g d e 4 - [ 4 - [ t e ( 0 , 385 m m o l , p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 3f) . E l c o n j u n t o d i l u y e c o n u n a m e z c l a d e d i c l o r o m e t a n o y u n a d i s o l u c s e p a r a c i o n d e l a s f a s e s , la f a s e o r g a n i c a s e s e c a s o b r p r o d u c t o b r u t o a s f o b t e n i d o s e u s a p o s t e r i o r m e n t e s i n p u r A u n a s o l u c i o n d e l c o m p u e s t o a s f o b t e n i d o e n 1 , 8 m l d f l u o r u r o d e t e t r a - b u t i l a m o n i o e n t e t r a h i d r o f u r a n o ( 13 , 5 m d u r a n t e 1 h o r a y l u e g o s e d i l u y e c o n u n a m e z c l a d e d i c l o s o d i o . L a f a s e a c u o s a s e e x t r a e c o n d i c l o r o m e t a n o y l u e m a g n e s i o , s e f il tra n y c o n c e n t r a n . E l p r o d u c t o b r u t o s e d i c l o r o m e t a n o / m e t a n o l ) . E l s o l i d o a s f o b t e n i d o s e c o n v i a c e t o n i t r i l o y a g u a , s e fi l tra y l u e g o s e l io f i l iz a p a r a a i s l a r e
Figure imgf000125_0001
M i c r o a n a l i s i s e l e m e n t a l : ( % , t e o r i c o : m e d i d o ) % C = 68 , 75 : 68 Ejemplo 806: N - ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) - 5 - ( 2 - [ ( 2 S ) - 2 - h i d r o x i - 2 - f e n i l 2 , 3 - d i h i d r o - 1 H - i s o i n d o l - 5 - i l ) - N , 1 , 2 - t r i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 3 - c a r b Ejemplo 807: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 777 , r e e m p l a z a c o m p u e s t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b c y r e e m p l a z a n d o e l c l o r u
L C / M S ( C 46 H 55 N 5 O 6 ) 774 [M+H ]+; R T 1 , 22 ( M e t o d o B )
Ejemplo 808: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 777 , r e e m p l a z a p r o d u c t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b d y r e e m p l a z a n d o e l c l o r u r o
L C / M S ( C 47 H 51 N 5 O 6 ) 782 [M+H ]+; R T 1 , 15 ( M e t o d o B )
Ejemplo 809: 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o E l p r o c e d i m i e n t o e s c o m o e n e l E j e m p l o 777 , r e e m p l a z a c o m p u e s t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b d y r e e m p l a z a n d o e l c l o r
L C / M S ( C 47 H 57 N 5 O 6 ) 788 [M+H ]+; R T 1 , 21 ( M e t o d o B )
Ejemplo 810: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o Ejemplo 811: 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i t e t r a h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 - c a r b o n i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 - t e t r a h i d r o i s o q u i n o El procedimiento es como en el Ejemplo 114, reemplaz Preparacion 6 cd y reemplazando el cloroformiato de fenil 25, 122, 110,5, 66,5, 58, 54, 49,5/44/43, 45,5, 44,5/41,5,
arbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]-7-[(3S)-3-o-1H-isoquinolin-2-carboxilato de tolilo, clorhidrato
E ( 0 , 35 m m o l ) e n 9 m l d e d i c l o r o e t a n o , s e a g r e g a n 0 , 05 . L a m e z c l a d e r e a c c i o n s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e t i l ( d i m e t i l ) s i l i l ] o x i a n i l i n o ] - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - c a r b o n i t r i l o g i t a a 80 ° C d u r a n t e la n o c h e . L a m e z c l a d e r e a c c i o n s e a c u o s a s a t u r a d a d e b i c a r b o n a t o d e s o d i o . D e s p u e s d e l f a t o d e m a g n e s i o , s e fi l tra y c o n c e n t r a a s e q u e d a d . El s e d e o t r o m o d o .
r a h i d r o f u r a n o s e a n a d e n 0 , 53 m l d e u n a s o l u c i o n 1 N d e L a m e z c l a d e r e a c c i o n s e a g i t a a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e t a n o y u n a d i s o l u c i o n a c u o s a s a t u r a d a d e b i c a r b o n a t o d e f a s e s o r g a n i c a s s e c o m b i n a n , s e s e c a n s o b r e s u l f a t o d e f i c a p o r c r o m a t o g r a f f a s o b r e g e l d e s f l i c e ( g r a d i e n t e d e e n la f o r m a d e c l o r h i d r a t o , s e d i s u e l v e e n u n a m e z c l a d e d u c t o d e l t f t u lo .
% H = 5 , 99 : 5 , 90 ; % N = 10 , 79 : 10 , 68 ; % C l - = 3 , 90 : 3 , 84
l ] - 6 - { [ ( 3 R ) - 3 - m e t i l - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } -i d a
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - [ ( 3 S ) - 3 - [ 2 - ( m o r f o l i n - 4 - i l ) e t i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 -c a r b o x i l a t o d e c i c l o h e x i l o
e l c o m p u e s t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b e e n e l P a s o A p o r e l f e n i l a c e t i l o p o r c l o r o f o r m i a t o d e c i c l o h e x i l o .
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - [ ( 3 R ) - 3 - [ 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l ) p r o p i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 -c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
e l c o m p u e s t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b e e n e l P a s o A p o r e l e n i l a c e t i l o e n e l P a s o A p o r c l o r o f o r m i a t o d e f e n i l o .
1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - [ ( 3 R ) - 3 - [ 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l ) p r o p i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 -c a r b o x i l a t o d e c i c l o h e x i l o
e l c o m p u e s t o d e la P r e p a r a c i o n 6 b e e n e l P a s o A p o r e l e f e n i l a c e t i l o e n e l P a s o A p o r c l o r o f o r m i a t o d e c i c l o h e x i l o .
- i l } - 7 - [ ( 3 R ) - 3 - [ 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l ) p r o p i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 -c a r b o x i l a t o d e f e n i l o
- i l } - 7 - [ ( 3 R ) - 3 - [ 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l ) p r o p i l ] - 1 , 2 , 3 , 4 -c a r b o x i l a t o d e c i c l o h e x i l o
el producto de la Preparacion 6 cb por el producto de la cloroformiato de ciclohexilo.
L C / M S ( C 47 H 57 N 5 O 5 ) 772 [ M H ] ; R T 1 , 33 ( M e t o d o B )
E S T U D I O F A R M A C O L O G I C O
Ejemplo A: Inhibicion de Bcl-2 por la tecnica de polariz L o s e n s a y o s d e p o l a r i z a c i o n d e f l u o r e s c e n c i a s e l l e v a r o m a r c a d a ( h i s t a g - B c l - 2 d e m a n e r a q u e B c l - 2 c o r r e s p o n d e a l c o n c e n t r a c i o n f i n a l d e 2 , 50 - 10 ' 8 M, s e m e z c l a c o n u n p e p t i u n a c o n c e n t r a c i o n f i n a l d e 1 , 0 0 10 -8 M e n u n a s o l u c i o n t a m e n p r e s e n c i a o a u s e n c i a d e c o n c e n t r a c i o n e s c r e c i e n t e s d e 2 h o r a s , s e m i d e la p o l a r i z a c i o n d e la f l u o r e s c e n c i a .
L o s r e s u l t a d o s s e e x p r e s a n e n I C 50 ( c o n c e n t r a c i o n d e c o 50 % ) y s e m u e s t r a n e n la T a b l a 1 s i g u i e n t e . L o s r e s u l t a d o i n t e r a c c i o n e n t r e la p r o t e f n a B c l - 2 y e l p e p t i d o f l u o r e s c e n t e Ejemplo B: Citotoxicidad in vitro
L o s e s t u d i o s d e c i t o t o x i c i d a d s e l l e v a r o n a c a b o e n la c a r c i n o m a d e p u l m o n d e c e l u l a s p e q u e n a s H 146. L a s c o m p u e s t o s d e e n s a y o d u r a n t e 48 h o r a s . L a v i a b i l i d a d c e l e n s a y o d e m i c r o c u l t i v o d e t e t r a z o l i o ( C a n c e r R e s . , 1 ( c o n c e n t r a c i o n d e c o m p u e s t o q u e i n h i b e la v i a b i l i d a d c e l u l a L o s r e s u l t a d o s d e m u e s t r a n q u e l o s c o m p u e s t o s d e la i n v e n on de fluorescencia
a c a b o e n m i c r o p l a c a s ( 384 p o c i l l o s ) . L a p r o t e f n a B c l - 2 , u m e r o d e a c c e s o p r i m a r i o d e U n i P r o t K B ® : P 10415 ) , a u n a f l u o r e s c e n t e ( F l u o r e s c e f n a - R E I G A Q L R R M A D D L N A Q Y ) , a n ( H e p e s 10 m M , N a C l 150 m M , T w e e n 20 0 , 05 % , p H 7 , 4 ) , s c o m p u e s t o s d e e n s a y o . D e s p u e s d e i n c u b a c i o n d u r a n t e
u e s t o q u e i n h i b e la p o l a r i z a c i o n d e la f l u o r e s c e n c i a e n u n e m u e s t r a n q u e l o s c o m p u e s t o s d e la i n v e n c i o n i n h i b e n la u f d e s c r i t o a n t e r i o r m e n t e .
e a c e l u l a r d e l e u c e m i a R S 4 ; 11 y e n la l f n e a c e l u l a r d e u l a s s e d i s t r i b u y e n e n m i c r o p l a c a s y s e e x p o n e n a l o s r s e c u a n t i f i c a l u e g o m e d i a n t e u n e n s a y o c o l o r i m e t r i c o , e l , 47 , 9 39 - 942 ) . L o s r e s u l t a d o s s e e x p r e s a n e n I C 50 n u n 50 % ) y s e m u e s t r a n e n la T a b l a 1 s i g u i e n t e .
n s o n c i t o t o x i c o s .
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000130_0001

Claims (1)

  1. relacion entre la cantidad de caspasa 3 escindida en los ratones tratados dividida entre la cantidad de caspasa 3 escindida en los ratones control.
    L o s r e s u l t a d o s d e m u e s t r a n q u e l o s c o m p u e s t o s d e la i n v e n c i o n s o n c a p a c e s d e i n d u c i r a p o p t o s i s e n c e l u l a s t u m o r a l e s R S 4 ; 11 in vivo.
    Ejemplo E: Actividad antitumoral in vivo
    L a a c t i v i d a d a n t i t u m o r a l d e l o s c o m p u e s t o s d e la i n v e n c i o n s e e v a l u a e n u n m o d e l o d e x e n o i n j e r t o d e c e l u l a s d e l e u c e m i a R S 4 ; 11. 1 1 0 7 c e l u l a s R S 4 ; 11 s e i n j e r t a n s u b c u t a n e a m e n t e e n r a t o n e s i n m u n o s u p r i m i d o s ( c e p a S C I D ) . 25 a 30 d f a s d e s p u e s d e l i n je r t o , c u a n d o la m a s a t u m o r a l h a a l c a n z a d o a p r o x i m a d a m e n t e 150 m m 3, l o s r a t o n e s s e t r a t a n v i a o r a l c o n l o s d i v e r s o s c o m p u e s t o s e n d o s r e g f m e n e s d i f e r e n t e s ( t r a t a m i e n t o d i a r i o d u r a n t e c i n c o d f a s a la s e m a n a , d u r a n t e d o s s e m a n a s o d o s t r a t a m i e n t o s s e m a n a l e s d u r a n t e d o s s e m a n a s ) . L a m a s a t u m o r a l s e m i d e d o s v e c e s p o r s e m a n a d e s d e e l in i c i o d e l t r a t a m i e n t o .
    A s f , l o s r e s u l t a d o s o b t e n i d o s d e m u e s t r a n q u e l o s c o m p u e s t o s d e la i n v e n c i o n s o n c a p a c e s d e i n d u c i r u n a r e g r e s i o n t u m o r a l s i g n i f i c a t i v a d u r a n t e e l p r e i o d o d e t r a t a m i e n t o .
    Ejemplo F: Composicion farmaceutica: Pastillas
    Figure imgf000131_0001
    Reivindicaciones
    1. C o m p u e s t o d e f o r m u l a (I):
    Figure imgf000132_0001
    d o n d e
    • H e t r e p r e s e n t a u n g r u p o h e t e r o a r i l o ,
    • T r e p r e s e n t a u n a t o m o d e h i d r o g e n o , u n g r u p o a l q u i l o ( C i - C 6 ) l i n e a l o r a m i f i c a d o o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n o a t r e s a t o m o s d e h a l o g e n o , u n g r u p o a l q u i l ( C i - C 4 ) - N R i R 2 o u n g r u p o a l q u i l ( C i - C 4 ) - O R 6 ,
    • R i y R 2 , i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e s i , r e p r e s e n t a n u n a t o m o d e h i d r o g e n o o u n a l q u i l o ( C i - C 6 ) l i n e a l o r a m i f i c a d o , o R i y R 2 f o r m a n , j u n t o c o n e l a t o m o d e n i t r o g e n o q u e l o s p o r t a , u n g r u p o h e t e r o c i c l o a l q u i l o , • R 3 r e p r e s e n t a u n g r u p o a l q u i l o ( C i - C 6) l i n e a l o r a m i f i c a d o , u n g r u p o a l q u e n i l o ( C 2- C 6) l i n e a l o r a m i f i c a d o , u n g r u p o a l q u i n i l o ( C 2- C a ) l i n e a l o r a m i f i c a d o , u n g r u p o c i c l o a l q u i l o , u n g r u p o c i c l o a l q u i l ( C 3- C i o ) a l q u i l o ( C i - C 6 ) d o n d e e l g r u p o a l q u i l o p u e d e s e r l i n e a l o r a m i f i c a d o , u n g r u p o h e t e r o c i c l o a l q u i l o , u n g r u p o a r i l o o u n g r u p o h e t e r o a r i l o , e n t e n d i e n d o s e q u e u n o o m a s a t o m o s d e c a r b o n o d e l o s g r u p o s d e f i n i d o s a q u f a n t e r i o r m e n t e , o a t o m o s d e c a r b o n o d e s u s p o s i b l e s s u s t i t u y e n t e s , p u e d e n e s t a r d e u t e r a d o s ,
    • R 4 r e p r e s e n t a u n g r u p o a r i lo , h e t e r o a r i l o , c i c l o a l q u i l o o a l q u i l o ( C i - C 6 ) l i n e a l o r a m i f i c a d o , e n t e n d i e n d o s e q u e u n o o m a s a t o m o s d e c a r b o n o d e l o s g r u p o s d e f i n i d o s a q u f a n t e r i o r m e n t e , o a t o m o s d e c a r b o n o d e s u s p o s i b l e s s u s t i t u y e n t e s , p u e d e n e s t a r d e u t e r a d o s ,
    • R 5 r e p r e s e n t a u n a t o m o d e h i d r o g e n o o d e h a l o g e n o , u n g r u p o a l q u i l o ( C i - C 6) l i n e a l o r a m i f i c a d o o u n g r u p o a l c o x i ( C i - C 6 ) l i n e a l o r a m i f i c a d o ,
    • R 6 r e p r e s e n t a u n a t o m o d e h i d r o g e n o o u n g r u p o a l q u i l o ( C i - C 6 ) l i n e a l o r a m i f i c a d o ,
    • R 7 r e p r e s e n t a u n g r u p o s e l e c c i o n a d o d e R ' 7 , R ' 7- C O - , R ' 7- O - C O - , N R ' 7 R " 7- C O - , R V - S O 2-, R ' 7- N R " 7- S O 2-, d o n d e R '7 y R'V, i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e s i , r e p r e s e n t a n u n a t o m o d e h i d r o g e n o , u n g r u p o a l q u i l o ( C i - C 6 ) l i n e a l o r a m i f i c a d o , u n g r u p o a l q u e n i l o ( C 2- C 6 ) l i n e a l o r a m i f i c a d o , u n g r u p o a l q u i n i l o ( C 2- C 6 ) l i n e a l o r a m i f i c a d o , u n g r u p o c i c l o a l q u i l o , h e t e r o c i c l o a l q u i l o , a r i l o o h e t e r o a r i l o ,
    • R8 y R 9 r e p r e s e n t a n , i n d e p e n d i e n t e m e n t e u n o d e o t r o , u n g r u p o o x o o u n a t o m o d e h a l o g e n o ,
    • p y p' s o n , i n d e p e n d i e n t e m e n t e u n o d e o t r o , n u m e r o s e n t e r o s i g u a l e s a 0, i , 2 , 3 o 4 ,
    • q y q ' s o n , i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e s i , e n t e r o s i g u a l e s a i , 2 o 3,
    e n t e n d i e n d o s e q u e , c u a n d o e l c o m p u e s t o d e f o r m u l a (I) c o n t i e n e u n g r u p o h i d r o x i l o , e s t e u l t i m o p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n o d e l o s s i g u i e n t e s g r u p o s : - P O ( O M ) ( O M ' ) , - P O ( O M ) ( O - M i ) , - P O ( O - M i ) ( O - M 2+), - P O ( O ' ) ( O ' ) M 32+, - P O ( O M ) ( O [ C H 2 C H 2 O ) ] n C H 3 ), o - P O ( O - M i ) ( O [ C H 2 C H 2 O ) ] n C H 3 ), d o n d e M y M ' r e p r e s e n t a n , i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e s i , u n a t o m o d e h i d r o g e n o , u n g r u p o a l q u i l o ( C i - C 6 ) l i n e a l o r a m i f i c a d o , u n g r u p o a l q u e n i l o ( C 2- C 6 ) l i n e a l o r a m i f i c a d o , u n g r u p o a l q u i n i l o ( C 2- C 6 ) l i n e a l o r a m i f i c a d o , u n g r u p o c i c l o a l q u i l o , o h e t e r o c i c l o a l q u i l o , a m b o s c o m p u e s t o s p o r 5 a 6 m i e m b r o s d e a n i l l o , m i e n t r a s q u e M i+ y M 2+ r e p r e s e n t a n , i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e s i , u n c a t i o n m o n o v a l e n t e f a r m a c e u t i c a m e n t e a c e p t a b l e , M 32+ r e p r e s e n t a u n c a t i o n d i v a l e n t e f a r m a c e u t i c a m e n t e a c e p t a b l e y n e s u n n u m e r o e n t e r o c o m p r e n d i d o e n t r e i a 5 ,
    t a m b i e n e n t e n d i e n d o s e q u e :
    - " a r i l o " s i g n i f i c a u n g r u p o f e n i l o , n a f t i lo , b i f e n i l o o i n d e n i l o ,
    i3 i
    - " h e t e r o a r i l o " s i g n i f i c a c u a l q u i e r g r u p o m o n o o b i c f c l i c o c o m p u e s t o d e 5 a 10 m i e m b r o s d e a n i l l o q u e t i e n e a l m e n o s u n r e s t o a r o m a t i c o y q u e c o n t i e n e d e 1 a 4 h e t e r o a t o m o s s e l e c c i o n a d o s d e o x f g e n o , a z u f r e y n i t r o g e n o ( i n c l u y e n d o n i t r o g e n o s c u a t e r n a r i o s ) ,
    - “ c i c l o a l q u i l o " s i g n i f i c a c u a l q u i e r g r u p o c a r b o d c l i c o n o a r o m a t i c o m o n o d c l i c o o b id c l i c o d e 3 a 10 m i e m b r o s d e a n i l l o , p u d i e n d o in c l u i r s i s t e m a s d e a n i l l o f u s i o n a d o s , c o n p u e n t e s o e s p i r o ,
    - " h e t e r o c i c l o a l q u i l o " s i g n i f i c a c u a l q u i e r g r u p o c a r b o c f c l i c o n o a r o m a t i c o m o n o - o b i c f c l i c o d e 3 a 10 m i e m b r o s d e a n i l l o y q u e c o n t i e n e d e 1 a 3 h e t e r o a t o m o s s e l e c c i o n a d o s d e o x f g e n o , a z u f r e , S O , S O 2 y n i t r o g e n o , e n t e n d i e n d o s e q u e t a l g r u p o b i c f c l i c o p u e d e e s t a r f u s i o n a d o o s e r d e t i p o e s p i r o ,
    s i e n d o p o s i b l e q u e l o s g r u p o s a r i lo , h e t e r o a r i l o , c i c l o a l q u i l o y h e t e r o c i c l o a l q u i l o a s f d e f i n i d o s y q u e l o s g r u p o s a l q u i l o , a l q u e n i l o , a l q u i n i l o , a l c o x i e s t e n s u s t i t u i d o s c o n 1 a 3 g r u p o s s e l e c c i o n a d o s d e : a l q u i l o ( C 1- C 6 ) l i n e a l o r a m i f i c a d o , a l q u e n i l o ( C 2- C 6 ) l i n e a l o r a m i f i c a d o , a l q u i n i l o ( C 2- C 6 ) l i n e a l o r a m i f i c a d o , e s p i r o ( C 3- C 6 ), a l c o x i ( C 1- C 6 ) l i n e a l o r a m i f i c a d o , a l q u i l ( C 1- C 6) - S - , h i d r o x i l o , o x o (u N - o x i d o c u a n d o s e a a d e c u a d o ) , n itro , c i a n o , - C O O R ' , -O C O R ' , - N R ' R " , R ' C O N R " - , N R ' R " C O - , p o l i h a l o a l q u i l o ( C 1- C 6) l i n e a l o r a m i f i c a d o , t r i f l u o r o m e t o x i , a l q u i l s u l f o n i l o ( C 1-C a ) , h a l o g e n o , a r i lo , h e t e r o a r i l o , a r i lo x i , ar il t io , c i c l o a l q u i l o o h e t e r o c i c l o a l q u i l o , e n t e n d i e n d o q u e R ' y R " r e p r e s e n t a n , i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e s f , u n a t o m o d e h i d r o g e n o , u n g r u p o a l q u i l o ( C 1- C a ) l i n e a l o r a m i f i c a d o o u n g r u p o a r i lo ,
    s u s e n a n t i o m e r o s y d i a s t e r e o i s o m e r o s , y s u s s a l e s d e a d i c i o n c o n u n a c i d o o b a s e f a r m a c e u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s .
    2. C o m p u e s t o d e f o r m u l a ( I A ) s e g u n la r e i v i n d i c a c i o n 1:
    Figure imgf000133_0001
    d o n d e
    • W r e p r e s e n t a u n g r u p o C - A 3 o u n a t o m o d e n i t r o g e n o ,
    • X , Y y Z r e p r e s e n t a n u n a t o m o d e c a r b o n o o d e n i t r o g e n o , e n t e n d i e n d o s e q u e s o l o u n o d e e l l o s r e p r e s e n t a u n a t o m o d e n i t r o g e n o , m i e n t r a s q u e l o s o t r o s r e p r e s e n t a n a t o m o s d e c a r b o n o ,
    • A 1 , A 2 y A 3 r e p r e s e n t a n , i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e s f , u n a t o m o d e h i d r o g e n o o d e h a l o g e n o , u n g r u p o p o l i h a l o a l q u i l o ( C 1- C a ) l i n e a l o r a m i f i c a d o , u n g r u p o a l q u i l o ( C 1- C a ) l i n e a l o r a m i f i c a d o o u n g r u p o c i c l o a l q u i l o ; o A 3 r e p r e s e n t a u n a t o m o d e h i d r o g e n o ( c u a n d o W r e p r e s e n t a u n g r u p o C - A 3 ), m i e n t r a s q u e A 1 y A 2 f o r m a n , j u n t o c o n l o s a t o m o s q u e l o s p o r t a n , u n a n i l l o C y a r o m a t i c o o n o a r o m a t i c o , o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , d e 5 , a o 7 m i e m b r o s d e a n i l l o , q u e p u e d e n c o n t e n e r d e 1 a 4 h e t e r o a t o m o s s e l e c c i o n a d o s i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e o x f g e n o , a z u f r e y n i t r o g e n o , e n t e n d i e n d o s e q u e e l n i t r o g e n o e n c u e s t i o n p u e d e s u s t i t u i r s e p o r u n g r u p o q u e r e p r e s e n t a u n a t o m o d e h i d r o g e n o , u n g r u p o a l q u i l o ( C 1- C a ) l i n e a l o r a m i f i c a d o o u n g r u p o - C ( O ) - O - A l k , d o n d e A l k e s u n g r u p o a l q u i l o ( C 1- C a ) l i n e a l o r a m i f i c a d o ; o W r e p r e s e n t a u n a t o m o d e n i t r o g e n o , m i e n t r a s q u e A 1 y A 2 f o r m a n , j u n t o c o n l o s a t o m o s q u e l o s p o r t a n , u n a n i l l o C y a r o m a t i c o o n o a r o m a t i c o , o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , d e 5 , a o 7 m i e m b r o s d e a n i l lo , q u e p u e d e n c o n t e n e r d e 1 a 4 h e t e r o a t o m o s s e l e c c i o n a d o s i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e o x f g e n o , a z u f r e y n i t r o g e n o , e n t e n d i e n d o s e q u e e l n i t r o g e n o e n c u e s t i o n p u e d e s u s t i t u i r s e p o r u n g r u p o q u e r e p r e s e n t a u n a t o m o d e h i d r o g e n o , u n g r u p o a l q u i l o ( C 1- C a ) l i n e a l o r a m i f i c a d o o u n g r u p o - C ( O ) - O - A l k , d o n d e A l k e s u n g r u p o a l q u i l o ( C 1- C a ) l i n e a l o r a m i f i c a d o ,
    • T r e p r e s e n t a u n a t o m o d e h i d r o g e n o , u n g r u p o a l q u i l o ( C 1- C a ) l i n e a l o r a m i f i c a d o o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n o a t r e s a t o m o s d e h a l o g e n o , u n g r u p o a l q u i l ( C 1- C 4 ) - N R 1 R 2 o u n g r u p o a l q u i l ( C 1- C 4 ) - O R a ,
    • R 1 y R 2 , i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e s f , r e p r e s e n t a n u n a t o m o d e h i d r o g e n o o u n a l q u i l o ( C 1- C a ) l i n e a l o r a m i f i c a d o , o R 1 y R 2 f o r m a n , j u n t o c o n e l a t o m o d e n i t r o g e n o q u e l o s p o r t a , u n g r u p o h e t e r o c i c l o a l q u i l o , • R 3 r e p r e s e n t a u n g r u p o a l q u i l o ( C i - C 6 ) l i n e a l o r a m i f i c a d o , u n g r u p o a l q u e n i l o ( C 2- C 6 ) l i n e a l o r a m i f i c a d o , u n g r u p o a l q u i n i l o ( C 2- C 6 ) l i n e a l o r a m i f i c a d o , u n g r u p o c i c l o a l q u i l o , u n g r u p o c i c l o a l q u i l ( C 3- C 10 ) a l q u i l o ( C 1- C 6 ) d o n d e e l g r u p o a l q u i l o p u e d e s e r l i n e a l o r a m i f i c a d o , u n g r u p o h e t e r o c i c l o a l q u i l o , u n g r u p o a r i l o o u n g r u p o h e t e r o a r i l o , e n t e n d i e n d o s e q u e u n o o m a s a t o m o s d e c a r b o n o d e l o s g r u p o s d e f i n i d o s a q u f a n t e r i o r m e n t e , o a t o m o s d e c a r b o n o d e s u s p o s i b l e s s u s t i t u y e n t e s , p u e d e n e s t a r d e u t e r a d o s ,
    • R 4 r e p r e s e n t a u n g r u p o a r i lo , h e t e r o a r i l o , c i c l o a l q u i l o o a l q u i l o ( C i - C 6 ) l i n e a l o r a m i f i c a d o , e n t e n d i e n d o s e q u e u n o o m a s a t o m o s d e c a r b o n o d e l o s g r u p o s d e f i n i d o s a q u f a n t e r i o r m e n t e , o a t o m o s d e c a r b o n o d e s u s p o s i b l e s s u s t i t u y e n t e s , p u e d e n e s t a r d e u t e r a d o s ,
    • R 5 r e p r e s e n t a u n a t o m o d e h i d r o g e n o o d e h a l o g e n o , u n g r u p o a l q u i l o ( C i - C 6 ) l i n e a l o r a m i f i c a d o o u n g r u p o a l c o x i ( C i - C 6 ) l i n e a l o r a m i f i c a d o ,
    • R 6 r e p r e s e n t a u n a t o m o d e h i d r o g e n o o u n g r u p o a l q u i l o ( C i - C 6 ) l i n e a l o r a m i f i c a d o ,
    • R 7 r e p r e s e n t a u n g r u p o s e l e c c i o n a d o d e R ' 7 , R ' 7- C O - , R ' 7- O - C O - , N R ' 7 R " 7- C O - , R ' 7- S O 2-, R ' 7- N R " 7- S O 2-, d o n d e R ' 7 y R 'V, i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e s i , r e p r e s e n t a n u n a t o m o d e h i d r o g e n o , u n g r u p o a l q u i l o ( C i - C 6 ) l i n e a l o r a m i f i c a d o , u n g r u p o a l q u e n i l o ( C 2- C 6 ) l i n e a l o r a m i f i c a d o , u n g r u p o a l q u i n i l o ( C 2- C 6 ) l i n e a l o r a m i f i c a d o , u n g r u p o c i c l o a l q u i l o , h e t e r o c i c l o a l q u i l o , a r i l o o h e t e r o a r i l o ,
    • R 8 y R 9 r e p r e s e n t a n , i n d e p e n d i e n t e m e n t e u n o d e o t r o , u n g r u p o o x o o u n a t o m o d e h a l o g e n o ,
    • p y p' s o n , i n d e p e n d i e n t e m e n t e u n o d e o t r o , n u m e r o s e n t e r o s i g u a l e s a 0, i , 2 , 3 o 4 ,
    • q y q ' s o n , i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e s i , e n t e r o s i g u a l e s a i , 2 o 3,
    e n t e n d i e n d o s e q u e , c u a n d o e l c o m p u e s t o d e f o r m u l a (I) c o n t i e n e u n g r u p o h i d r o x i l o , e s t e u l t i m o p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n o d e l o s s i g u i e n t e s g r u p o s : - P O ( O M ) ( O M ' ) , - P O ( O M ) ( O - M i ) , - P O ( O - M i ) ( O - M 2+), -P O ( O ' ) ( O ' ) M 32+, - P O ( O M ) ( O [ C H 2 C H 2 O ) ] n C H 3 ), o - P O ( O - M i ) ( O [ C H 2 C H 2 O ) ] n C H 3 ), d o n d e M y M ' r e p r e s e n t a n , i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e s i , u n a t o m o d e h i d r o g e n o , u n g r u p o a l q u i l o ( C i - C 6) l i n e a l o r a m i f i c a d o , u n g r u p o a l q u e n i l o ( C 2- C 6) l i n e a l o r a m i f i c a d o , u n g r u p o a l q u i n i l o ( C 2- C 6) l i n e a l o r a m i f i c a d o , u n g r u p o c i c l o a l q u i l o , o h e t e r o c i c l o a l q u i l o , a m b o s c o m p u e s t o s p o r 5 a 6 m i e m b r o s d e a n i l l o , m i e n t r a s q u e M i+ y M 2+ r e p r e s e n t a n , i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e s i , u n c a t i o n m o n o v a l e n t e f a r m a c e u t i c a m e n t e a c e p t a b l e , M 32+ r e p r e s e n t a u n c a t i o n d i v a l e n t e f a r m a c e u t i c a m e n t e a c e p t a b l e y n e s u n n u m e r o e n t e r o c o m p r e n d i d o e n t r e i a 5 ,
    t a m b i e n e n t e n d i e n d o s e q u e :
    - " a r i l o " s i g n i f i c a u n g r u p o f e n i l o , n a f t i lo , b i f e n i l o o i n d e n i l o ,
    - " h e t e r o a r i l o " s i g n i f i c a c u a l q u i e r g r u p o m o n o o b i c f c l i c o c o m p u e s t o d e 5 a i 0 m i e m b r o s d e a n i l l o q u e t i e n e al m e n o s u n r e s t o a r o m a t i c o y q u e c o n t i e n e d e i a 4 h e t e r o a t o m o s s e l e c c i o n a d o s d e o x f g e n o , a z u f r e y n i t r o g e n o ( i n c l u y e n d o n i t r o g e n o s c u a t e r n a r i o s ) ,
    - “ c i c l o a l q u i l o " s i g n i f i c a c u a l q u i e r g r u p o c a r b o d c l i c o n o a r o m a t i c o m o n o c f c l i c o o b i c f c l i c o d e 3 a i 0 m i e m b r o s d e a n i l l o , p u d i e n d o in c lu i r s i s t e m a s d e a n i l l o f u s i o n a d o s , c o n p u e n t e s o e s p i r o ,
    - " h e t e r o c i c l o a l q u i l o " s i g n i f i c a c u a l q u i e r g r u p o c a r b o c f c l i c o n o a r o m a t i c o m o n o - o b i c f c l i c o d e 3 a i 0 m i e m b r o s d e a n i l l o y q u e c o n t i e n e d e i a 3 h e t e r o a t o m o s s e l e c c i o n a d o s d e o x f g e n o , a z u f r e , S O , S O 2 y n i t r o g e n o , e n t e n d i e n d o s e q u e t a l g r u p o b i c f c l i c o p u e d e e s t a r f u s i o n a d o o s e r d e t i p o e s p i r o ,
    s i e n d o p o s i b l e q u e l o s g r u p o s a r i lo , h e t e r o a r i l o , c i c l o a l q u i l o y h e t e r o c i c l o a l q u i l o a s f d e f i n i d o s y q u e l o s g r u p o s a l q u i l o , a l q u e n i l o , a l q u i n i l o , a l c o x i e s t e n s u s t i t u i d o s c o n i a 3 g r u p o s s e l e c c i o n a d o s d e : a l q u i l o ( C i - C 6) l i n e a l o r a m i f i c a d o , a l q u e n i l o ( C 2- C 6) l i n e a l o r a m i f i c a d o , a l q u i n i l o ( C 2- C 6) l i n e a l o r a m i f i c a d o , e s p i r o ( C 3- C 6), a l c o x i ( C i - C 6) l i n e a l o r a m i f i c a d o , a l q u i l ( C i - C 6 ) - S - , h i d r o x i l o , o x o (u N - o x i d o c u a n d o s e a a d e c u a d o ) , n itro , c i a n o , - C O O R ' , -O C O R ' , - N R ' R " , R ' C O N R " - , N R ' R " C O - , p o l i h a l o a l q u i l o ( C i - C 6 ) l i n e a l o r a m i f i c a d o , t r i f l u o r o m e t o x i , a l q u i l s u l f o n i l o ( C i -C 6 ) , h a l o g e n o , a r i lo , h e t e r o a r i l o , a r i lo x i , ar il t io , c i c l o a l q u i l o o h e t e r o c i c l o a l q u i l o , e n t e n d i e n d o q u e R ' y R " r e p r e s e n t a n , i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e s f , u n a t o m o d e h i d r o g e n o , u n g r u p o a l q u i l o ( C i - C 6 ) l i n e a l o r a m i f i c a d o o u n g r u p o a r i lo ,
    s i e n d o p o s i b l e q u e e l r e s t o C y d e f i n i d o e n la f o r m u l a ( I A ) e s t e s u s t i t u i d o c o n i a 3 g r u p o s s e l e c c i o n a d o s e n t r e a l q u i l o ( C i - C 6) l i n e a l o r a m i f i c a d o , p o l i h a l o a l q u i l o ( C i - C 6) l i n e a l o r a m i f i c a d o , h i d r o x i , a l c o x i ( C i - C 6) l i n e a l o r a m i f i c a d o , C O O H , N R i ' R i " y h a l o g e n o , e n t e n d i e n d o s e q u e R i ' y R i " t i e n e n l a s m i s m a s d e f i n i c i o n e s q u e l o s g r u p o s R ' y R " c i t a d o a q u f a n t e r i o r m e n t e ,
    s u s e n a n t i o m e r o s y d i a s t e r e o i s o m e r o s , y s u s s a l e s d e a d i c i o n c o n u n a c i d o o b a s e f a r m a c e u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s .
    3. C o m p u e s t o d e f o r m u l a ( l A - i ) s e g u n la r e i v i n d i c a c i o n i o 2:
    i33
    Figure imgf000135_0001
    donde X, Y, W, A-i, A2, R3, R4, R5, R7, R8, Rg, T, p, p', q y q' son como se han definido en la reivindicacion 2, sus enantiomeros y diastereoisomeros, y sus sales de adicion con un acido o base farmaceuticamente aceptables.
    4. Compuesto de formula (IA-2) segun las reivindicaciones 1 a 3:
    Figure imgf000135_0002
    donde A1 , A2 , R3 , R4 , R5 , R7 y T son como se han definido en la reivindicacion 2,
    sus enantiomeros y diastereoisomeros, y sus sales de adicion con un acido o base farmaceuticamente aceptables.
    5. Compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R4 representa un fenilo sustituido en la posicion para con un grupo de formula -OPO(OM)(OM'), -OPO(OM)(O-M1+), -OPO(O-M1+)(O-M2+), -OPO(O' )(O' ) M32+, -OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3 ) u -OPO(O- Mi+)(O[CH2CH2O]nCH3 ), donde M y M', independientemente entre si, representan un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo(C2-C6 ) lineal o ramificado, cicloalquilo o heterocicloalquilo, ambos de 5 a 6 miembros de anillo, mientras que M1+ y M2+ representan, independientemente entre si, un cation monovalente farmaceuticamente aceptable, M32+ representa un cation divalente farmaceuticamente aceptable y n es un numero entero comprendido entre 1 y 5, entendiendose que el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno.
    6. Compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde Het representa uno de los siguientes grupos: 5,6,7,8-tetrahidroindolizina, indolizina o 1,2-dimetil-1H-pirrol.
    7. Compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde q=1 y q'=1
    8 . C o m p u e s t o d e f o r m u l a (I) s e g u n c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 6 , d o n d e q = 2 y q ' = 1
    9. C o m p u e s t o d e f o r m u l a (I) s e g u n c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 8 , d o n d e T r e p r e s e n t a u n a t o m o d e h i d r o g e n o , u n g r u p o m e t i l o , u n g r u p o a ( m o r f o l i n - 4 - i l ) m e t i l o , u n g r u p o 3 - ( m o r f o l i n - 4 - i l ) p r o p i l o , u n g r u p o d i m e t i l a m i n o m e t i l o o u n g r u p o ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) m e t i l o .
    10. C o m p u e s t o d e f o r m u l a (I) s e g u n c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 9 , d o n d e R 3 r e p r e s e n t a u n g r u p o a l q u i l o ( C i -6) l i n e a l o r a m i f i c a d o , u n g r u p o a r i l o o u n g r u p o h e t e r o a r i l o .
    11. C o m p u e s t o d e f o r m u l a (I) s e g u n c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 10 , d o n d e R 3 r e p r e s e n t a u n g r u p o s e l e c c i o n a d o e n t r e f e n i l o , m e t i l o , e t i lo , p r o p i l o , b u t i lo , 1 - m e t i l - 1 H - p i r r o l o [ 2 , 3 - b ] p i r i d i n a o 5 - c i a n o - 1 , 2 - d i m e t i l - 1 H -pirrol.
    12. C o m p u e s t o d e f o r m u l a (I) s e g u n c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 11 , d o n d e R 4 r e p r e s e n t a u n g r u p o a l q u i l o ( C 1-6 ) l i n e a l o r a m i f i c a d o o u n g r u p o a r i lo .
    13. C o m p u e s t o d e f o r m u l a (I) s e g u n c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 12 , d o n d e R 4 r e p r e s e n t a u n g r u p o f e n i l o o 4 - h i d r o x i f e n i l o .
    14. C o m p u e s t o d e f o r m u l a (I) s e g u n c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 13 , d o n d e R 7 r e p r e s e n t a u n g r u p o R ' 7- C O -o R ' 7- O - C O - .
    15. C o m p u e s t o d e f o r m u l a (I) s e g u n c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 14 , d o n d e R '7 r e p r e s e n t a u n a r i lo , u n c i c l o a l q u i l o o u n a l q u i l o .
    16. C o m p u e s t o d e f o r m u l a (I) s e g u n la r e i v i n d i c a c i o n 15 , d o n d e R '7 r e p r e s e n t a u n g r u p o n a f t a l e n o , f e n i l o o in d o l . 17. C o m p u e s t o d e f o r m u l a (I) s e g u n la r e i v i n d i c a c i o n 16 , d o n d e e l g r u p o f e n i l o e s t a s u s t i t u i d o c o n u n g r u p o s e l e c c i o n a d o e n t r e a l q u i l o , c i a n o , a l q u i n i l o , h a l o g e n o , a l c o x i o - N R ' R ' ' .
    18. C o m p u e s t o d e f o r m u l a (I):
    Figure imgf000136_0001
    d o n d e H e t , T , R 3- R 5, R 7- R 9, p, p', q , q ' s o n c o m o s e d e f i n e n e n l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 - 14 y R ' 7 r e p r e s e n t a u n g r u p o f e n i l o q u e e s t a s u s t i t u i d o c o n u n g r u p o s e l e c c i o n a d o d e m e t i l o , e t i lo , m e t o x i , c l o r o , b r o m o , c i a n o , 2 -d i m e t i l a m i n o e t i l a m i n o , e t i n i lo , 2 - d i m e t i l a m i n o e t o x i , 2 - ( d i m e t i l a m i n o ) e t i l ( m e t i l ) a m i n o o d i m e t i l c a r b a m o i l e t i l o .
    19. C o m p u e s t o d e f o r m u l a (I) s e g u n c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 15 , d o n d e p = p ' = 0.
    20. C o m p u e s t o d e f o r m u l a (I) s e g u n c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 15 y 18 , q u e e s
    • A c i d o 4 - { 2 - [ 6 - { 4 - [ ( 4 - h i d r o x i f e n i l ) ( m e t i l ) c a r b a m o i l ] - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - [ ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) m e t i l ] -3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] - 2 - o x o e t i l ) b e n z o i c o
    • A c i d o 4 - { 2 - [ 6 - { 1 , 5 - d i m e t i l - 4 - [ m e t i l ( f e n i l ) c a r b a m o i l ] - 1 H - p i r r o l - 2 - i l } - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - [ ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) m e t i l ] - 3 , 4 -d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] - 2 - o x o e t i l } b e n z o i c o ,
    • A c i d o 4 - ( 2 - { 6 - [ 4 - ( d i b u t i l c a r b a m o i l ) - 1 , 5 - d i m e t i l - 1 H - p i r r o l - 2 - i l ] - 7 - { [ ( 3 S ) - 3 - [ ( 4 - m e t i l p i p e r a z i n - 1 - i l ) m e t i l ] - 3 , 4 -d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l ] c a r b o n i l } - 3 , 4 - d i h i d r o i s o q u i n o l i n - 2 ( 1 H ) - i l } - 2 - o x o e t i l ) b e n z o i c o .
    23. P r o c e d i m i e n t o p a r a la p r e p a r a c i o n d e u n c o m p u e s t o d e f o r m u l a (I) s e g u n la r e i v i n d i c a c i o n 1 , c a r a c t e r i z a d o p o r q u e s e u t i l i z a c o m o m a t e r i a l d e p a r t i d a e l c o m p u e s t o d e f o r m u l a (II):
    Figure imgf000142_0001
    d o n d e H e t , R 3 , R 4 , R s , R 9 , p, p', q y q ' s o n c o m o s e d e f i n e n p a r a la f o r m u l a (I) y A l k r e p r e s e n t a u n g r u p o a l q u i l o ( C 1-C 6 ) l i n e a l o r a m i f i c a d o ,
    d o n d e la f u n c i o n e s t e r d e l c o m p u e s t o d e f o r m u l a (II) s e h i d r o l i z a p a r a p r o d u c i r e l c o r r e s p o n d i e n t e a c i d o c a r b o x f l i c o , q u e l u e g o s e s o m e t e a u n a c o p l a m i e n t o p e p t f d i c o c o n u n c o m p u e s t o d e f o r m u l a (III):
    Figure imgf000142_0002
    d o n d e R 5 y T s o n c o m o s e d e f i n e n p a r a la f o r m u l a (I),
    p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e f o r m u l a (IV):
    Figure imgf000143_0002
    d o n d e H e t , R3, R4, R5, R8, R9, T, p, p', q y q' son como se definen para la fórmula (I),
    c o m p u e s t o d e f o r m u l a ( I V ) q u e s e d e s p r o t e g e y s e s o m e t e a u n a r e a c c i o n d e a c i l a c i o n o s u l f o n i l a c i o n , y q u e o p c i o n a l m e n t e p u e d e s o m e t e r s e a la a c c i o n d e u n p i r o f o s f a t o o u n d e r i v a d o d e f o s f o n a t o e n c o n d i c i o n e s b a s i c a s p a r a o b t e n e r e l c o m p u e s t o d e f o r m u l a (I),
    c o m p u e s t o d e f o r m u l a (I) q u e s e p u e d e p u r i f i c a r d e a c u e r d o c o n t e c n i c a s d e s e p a r a c i o n c o n v e n c i o n a l e s , q u e s e c o n v i e r t e , s i s e d e s e a , e n s u s s a l e s d e a d i c i o n d e u n a c i d o o b a s e f a r m a c e u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s y q u e o p c i o n a l m e n t e s e s e p a r a e n s u s i s o m e r o s d e a c u e r d o c o n t e c n i c a s d e s e p a r a c i o n c o n v e n c i o n a l e s ,
    e n t e n d i e n d o s e q u e , e n c u a l q u i e r m o m e n t o a p r o p i a d o d u r a n t e e l p r o c e s o d e s c r i t o a n t e r i o r m e n t e , a l g u n o s g r u p o s ( h i d r o x i , a m i n o ... ) d e l o s r e a c t i v o s d e p a r t i d a o d e l o s i n t e r m e d i o s d e s f n t e s i s p u e d e n p r o t e g e r s e y p o s t e r i o r m e n t e d e s p r o t e g e r s e , s e g u n lo r e q u i e r a la s f n t e s i s .
    24. P r o c e d i m i e n t o p a r a la p r e p a r a c i o n d e u n c o m p u e s t o d e f o r m u l a ( I A - 1 ) s e g u n la r e i v i n d i c a c i o n 3 , c a r a c t e r i z a d o p o r q u e s e u t i l i z a c o m o m a t e r i a l d e p a r t i d a e l c o m p u e s t o d e f o r m u l a (V ) :
    Figure imgf000143_0001
    d o n d e X , Y , W , A i y A 2 s o n c o m o s e d e f i n e n p a r a la f o r m u l a ( I A ) y A l k r e p r e s e n t a u n g r u p o a l q u i l o ( C i - C 6 ) l i n e a l o r a m i f i c a d o ,
    d o n d e la f u n c i o n e s t e r d e l c o m p u e s t o d e f o r m u l a ( V ) s e h i d r o l i z a p a r a o b t e n e r e l a c i d o c a r b o x f l i c o o e l c a r b o x i l a t o c o r r e s p o n d i e n t e , q u e s e p u e d e c o n v e r t i r e n u n d e r i v a d o d e a c i d o t a l c o m o c l o r u r o d e a c i l o o a n h f d r i d o c o r r e s p o n d i e n t e a n t e s d e a c o p l a r s e c o n u n a a m i n a N H R 3 R 4 , d o n d e R 3 y R 4 t i e n e n l o s m i s m o s s i g n i f i c a d o s q u e p a r a la f o r m u l a ( IA) , p a r a p r o d u c i r e l c o m p u e s t o d e f o r m u l a (VI):
    Figure imgf000144_0002
    d o n d e X , Y , W , A-i, A 2, R 3 y R 4 s o n c o m o s e d e f i n e n p a r a la f o r m u l a (IA),
    c o m p u e s t o d e f o r m u l a (V I ) q u e e n t o n c e s e s h a l o g e n a d o y l u e g o c o n v e r t i d o e n e l c o r r e s p o n d i e n t e d e r i v a d o b o r o h i d r u r o d e f o r m u l a (VII):
    Figure imgf000144_0003
    d o n d e X , Y , W , A 1 , A 2, R 3 y R 4 s o n c o m o s e d e f i n e n p a r a la f o r m u l a (IA), y
    R bi y R b2 r e p r e s e n t a n h i d r o g e n o , u n g r u p o a l q u i l o ( C i - C 6 ) l i n e a l o r a m i f i c a d o , o R bi y R b 2 f o r m a n , j u n t o c o n l o s a t o m o s d e o x f g e n o q u e l o s p o r t a n , u n a n i l l o o p c i o n a l m e n t e m e t i l a d o ,
    c o m p u e s t o d e f o r m u l a (V II) q u e s e s o m e t e a d e m a s a a c o p l a m i e n t o c o n u n c o m p u e s t o d e f o r m u l a (VIII):
    Figure imgf000144_0001
    d o n d e R e, R 9 , p, p', q y q ' s o n c o m o s e d e f i n e n p a r a la f o r m u l a ( I A ) y A l k r e p r e s e n t a u n g r u p o a l q u i l o ( C i - C 6 ) l i n e a l o r a m i f i c a d o y L r e p r e s e n t a u n g r u p o s a l i e n t e s e l e c c i o n a d o d e h a l o g e n o o s u l f o n a t o ,
    p a r a o b t e n e r e l c o m p u e s t o d e f o r m u l a ( I I A - 1 ) :
    Figure imgf000145_0001
    d o n d e X , Y , W , A-i, A 2, R 3 , R 4, R s , Rg, p, p', q y q ' s o n c o m o s e d e f i n e n p a r a la f o r m u l a ( I A ) y A l k e s c o m o s e h a d e f i n i d o a n t e r i o r m e n t e ,
    d o n d e la f u n c i o n e s t e r d e l c o m p u e s t o d e f o r m u l a ( I I A - 1 ) s e h i d r o l i z a p a r a o b t e n e r e l a c i d o c a r b o x f l i c o , e l c u a l s e s o m e t e e n t o n c e s a u n a c o p l a m i e n t o p e p t f d i c o c o n u n c o m p u e s t o d e f o r m u l a (III):
    Figure imgf000145_0002
    d o n d e R 5 y T s o n c o m o s e d e f i n e n p a r a la f o r m u l a (IA),
    p a r a o b t e n e r e l c o m p u e s t o d e f o r m u l a ( I V A - 1 ):
    d o n d e X , Y , W , A i , A 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R e , Rg, T , p, p', q y q ' s o n c o m o s e d e f i n e n p a r a la f o r m u l a (IA),
    c o m p u e s t o d e f o r m u l a ( I V A - 1 ) q u e s e d e s p r o t e g e y s e s o m e t e a u n a r e a c c i o n d e a c i l a c i o n o s u l f o n i l a c i o n , y q u e p u e d e s o m e t e r s e o p c i o n a l m e n t e a la a c c i o n d e u n p i r o f o s f a t o o u n d e r i v a d o f o s f o n a t o e n c o n d i c i o n e s b a s i c a s , p a r a o b t e n e r e l c o m p u e s t o d e f o r m u l a ( I A - 1 ) :
    Figure imgf000146_0001
    d o n d e X , Y , W , A 1 , A 2, R 3, R 4, R 5, R 7, R e , R g , T , p, p', q y q ' s o n c o m o s e d e f i n e n p a r a la f o r m u l a (IA),
    c o m p u e s t o d e f o r m u l a ( I A - 1 ) s e p u e d e p u r i f i c a r d e a c u e r d o c o n t e c n i c a s d e s e p a r a c i o n c o n v e n c i o n a l e s , q u e s e c o n v i e r t e , s i s e d e s e a , e n s u s s a l e s d e a d i c i o n d e u n a c i d o o b a s e f a r m a c e u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s y q u e o p c i o n a l m e n t e s e s e p a r a e n s u s i s o m e r o s d e a c u e r d o c o n t e c n i c a s d e s e p a r a c i o n c o n v e n c i o n a l e s ,
    e n t e n d i e n d o s e q u e , e n c u a l q u i e r m o m e n t o q u e s e c o n s i d e r e a p r o p i a d o d u r a n t e e l p r o c e s o d e s c r i t o a n t e r i o r m e n t e , a l g u n o s g r u p o s ( h i d r o x i , a m i n o ... ) d e l o s r e a c t i v o s d e p a r t i d a o d e l o s i n t e r m e d i o s d e s f n t e s i s p u e d e n p r o t e g e r s e y p o s t e r i o r m e n t e d e s p r o t e g e r s e , s e g u n lo r e q u i e r a la s f n t e s i s .
    25. P r o c e d i m i e n t o s e g u n la r e i v i n d i c a c i o n 23 o 24 p a r a la p r e p a r a c i o n d e u n c o m p u e s t o d e f o r m u l a (I) d o n d e u n o d e l o s g r u p o s R 3 y R 4 e s t a s u s t i t u i d o c o n u n a f u n c i o n h i d r o x i l o , c a r a c t e r i z a d o p o r q u e la a m i n a N H R 3 R 4 s e s o m e t e p r e v i a m e n t e a u n a r e a c c i o n d e p r o t e c c i o n d e la f u n c i o n h i d r o x i a n t e s d e a c o p l a r s e c o n e l a c i d o c a r b o x f l i c o f o r m a d o a p a r t i r d e l c o m p u e s t o d e f o r m u l a ( V ) , o c o n s u c o r r e s p o n d i e n t e d e r i v a d o a c i d o , s u f r i e n d o e n t o n c e s la f u n c i o n p r o t e g i d a r e s u l t a n t e u n a r e a c c i o n d e d e s p r o t e c c i o n e n la u l t i m a e t a p a d e l p r o c e s o .
    26. C o m p o s i c i o n f a r m a c e u t i c a q u e c o m p r e n d e u n c o m p u e s t o d e f o r m u l a (I) s e g u n c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 22 o u n a s a l d e a d i c i o n d e l m i s m o c o n u n a c i d o o b a s e f a r m a c e u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s e n c o m b i n a c i o n c o n u n o o m a s e x c i p i e n t e s f a r m a c e u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s .
    27. C o m p o s i c i o n f a r m a c e u t i c a s e g u n la r e i v i n d i c a c i o n 26 p a r a s u u s o c o m o a g e n t e p r o - a p o p t o t i c o .
    28. C o m p o s i c i o n f a r m a c e u t i c a s e g u n la r e i v i n d i c a c i o n 26 p a r a s u u s o e n e l t r a t a m i e n t o d e c a n c e r e s y d e e n f e r m e d a d e s d e l s i s t e m a i n m u n e y a u t o i n m u n e .
    29. C o m p o s i c i o n f a r m a c e u t i c a s e g u n la r e i v i n d i c a c i o n 26 p a r a s u u s o e n e l t r a t a m i e n t o d e c a n c e r e s d e v e j i g a , c e r e b r o , m a m a y u t e r o , l e u c e m i a s l i n f o i d e s c r o n i c a s , c a n c e r d e c o l o n , e s o f a g o e h f g a d o , l e u c e m i a s l i n f o b l a s t i c a s , l i n f o m a s n o H o d g k i n , m e l a n o m a s , h e m o p a t f a s m a l i g n a s , m i e l o m a s , c a n c e r d e o v a r i o , c a n c e r d e p u l m o n d e c e l u l a s n o p e q u e n a s , c a n c e r d e p r o s t a t a y c a n c e r d e p u l m o n d e c e l u l a s p e q u e n a s .
    30. C o m p u e s t o d e f o r m u l a (I) s e g u n c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 22 o u n a s a l d e a d i c i o n d e l m i s m o c o n un a c i d o o b a s e f a r m a c e u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s p a r a s u u s o e n e l t r a t a m i e n t o d e c a n c e r e s d e v e j i g a , c e r e b r o , m a m a y u t e r o , l e u c e m i a s l i n f o i d e s c r o n i c a s , c a n c e r d e c o l o n , e s o f a g o e h f g a d o , l e u c e m i a s l i n f o b l a s t i c a s , l i n f o m a s n o H o d g k i n , m e l a n o m a s , h e m o p a t f a s m a l i g n a s , m i e l o m a s , c a n c e r d e o v a r i o , c a n c e r d e p u l m o n d e c e l u l a s n o p e q u e n a s , c a n c e r d e p r o s t a t a y c a n c e r d e p u l m o n d e c e l u l a s p e q u e n a s .
    31. A s o c i a c i o n d e u n c o m p u e s t o d e f o r m u l a (I) s e g u n c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 22 c o n u n a g e n t e a n t i c a n c e r o s o s e l e c c i o n a d o d e a g e n t e s g e n o t o x i c o s , v e n e n o s m i t o t i c o s , a n t i m e t a b o l i t o s , i n h i b i d o r e s d e p r o t e a s o m a , i n h i b i d o r e s d e q u i n a s a y a n t i c u e r p o s .
    32. C o m p o s i c i o n f a r m a c e u t i c a q u e c o m p r e n d e u n a a s o c i a c i o n s e g u n la r e i v i n d i c a c i o n 31 e n c o m b i n a c i o n c o n u n o o m a s e x c i p i e n t e s f a r m a c e u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s .
    33. A s o c i a c i o n s e g u n la r e i v i n d i c a c i o n 31 p a r a s u u s o e n e l t r a t a m i e n t o d e c a n c e r e s .
    34. C o m p u e s t o d e f o r m u l a (I) s e g u n c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 22 p a r a s u u s o e n a s o c i a c i o n c o n r a d i o t e r a p i a e n e l t r a t a m i e n t o d e c a n c e r e s .
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