ES2944942T3 - Nuevos derivados hidroxiácidos, un procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen - Google Patents

Nuevos derivados hidroxiácidos, un procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen Download PDF

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Balázs Balint
András Kotschy
Maïa Chanrion
Olivier Geneste
James Edward Paul Davidson
James Brooke Murray
Szabolcs Sipos
Agnes Proszenyak
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Abstract

Compuestos de fórmula (I): donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R14, A yn son como se definen en la descripción. medicamentos (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevos derivados hidroxiácidos, un procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen
La presente invención se refiere a nuevos derivados hidroxiácido, a un proceso para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
Los compuestos de la presente invención son nuevos y tienen características farmacológicas muy valiosas en el campo de la apoptosis y cancerología.
La apoptosis, o muerte celular programada, es un proceso fisiológico que es crucial para el desarrollo embrionario y el mantenimiento de la homeostasis tisular.
La muerte celular de tipo apoptótico implica cambios morfológicos tales como condensación del núcleo, fragmentación del ADN y también fenómenos bioquímicos tales como la activación de caspasas que causan daño a componentes estructurales clave de la célula, de manera que se induce su desensamblaje y muerte. La regulación del proceso de apoptosis es complejo e implica la activación o represión de varias rutas de señalización intracelular (Cory S. et al., Nature Review Cancer 2002, 2, 647-656).
La desregulación de la apoptosis está implicada en determinadas patologías. Una apoptosis incrementada está asociada con enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer e isquemia. A la inversa, los déficits en la implementación de la apoptosis juegan un papel significativo en el desarrollo de cánceres y su quimioresistencia, en enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias e infecciones virales. De acuerdo con esto, la ausencia de apoptosis es una de las firmas fenotípicas del cáncer (Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70).
Las proteínas antiapoptóticas de la familia Bcl-2 están asociadas con numerosas patologías. La implicación de proteínas de la familia Bcl-2 está descrita en numerosos tipos de cáncer, tales como cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de vejiga, cáncer de ovario, cáncer de próstata, leucemia linfoide crónica, linfoma, mieloma, leucemia mieloide aguda, cáncer pancreático, etc. La sobreexpresión de las proteínas antiapoptóticas de la familia Bcl-2 está implicada en la tumorogénesis, en la resistencia a la quimioterapia y en el pronóstico clínico de pacientes afectados por cáncer. Notablemente, Mcl-1, un miembro antiapoptótico de la familia Bcl-2, está sobreexpresado en varios tipos de cáncer (Beroukhim R. et al., Nature 2010, 899-905). Existe, por lo tanto, una necesidad terapéutica de compuestos que inhiben la actividad antiapoptótica de las proteínas de la familia Bcl-2. En la última década, se han descubierto derivados de indolizina como inhibidores de Bcl-2 útiles para el tratamiento de cánceres (W02013/110890) mientras que se han descrito derivados de tienopirimidina como inhibidores del canal de potasio (W02013/072694), como inhibidores de c-Met (CN 102 464 667), o como inhibidores de Mcl-1 (EP 2 886 545) también útiles para el tratamiento de cánceres.
Además de ser nuevos, los compuestos de la presente invención tienen propiedades proapoptóticas lo que hace posible usarlos en patologías que implican un defecto en la apoptosis, tal como, por ejemplo, en el tratamiento del cáncer y de enfermedades inmunes y autoinmunes.
La presente invención se refiere más especialmente a compuestos de fórmula (I):
Figure imgf000002_0001
en la que:
♦ A representa el grupo
Figure imgf000003_0001
en la que 1 está unido al átomo de oxígeno y 2 está unido al anillo fenilo,
♦ R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C8) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, un grupo CHRaRb, o un grupo heteroarilalquilo(C1-C6),
♦ R9 representa un grupo 4-fluorofenil,
♦ R10 y R10’ representa un grupo metilo, o los sustituyentes de la pareja (R10, R10 ) forman conjuntamente un grupo 4-metil-piperazinil o un grupo 4-etil-piperazinil,
♦ R11 representa -Cy5-Cy6,
♦ R14 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo(C1-C6),
♦ Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado,
Rb representa un grupo -0-C(0)-0-Rc, un grupo -0-C(0)-NRcRc', o un grupo -0-P(0)(0Rc)2 ,Rc y Rc’ independientemente uno de otro representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo, un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo(C1-C6), un grupo alcoxicarbonilo(C1-C6)alquilo(C1-C6), o los sustituyentes de la pareja (Rc, Rc), (forma conjuntamente con el átomo de nitrógeno a los que están unidos un anillo aromático o no aromático compuesto por de 5 a 7 miembros en el anillo, que puede contener además del átomo de nitrógeno, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido con un grupo que representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,
♦ Cys representa un grupo heteroarilo,
♦ Cy6 representa
Figure imgf000003_0002
o Cy6 representa un grupo heteroarilo que está sustituido con un grupo seleccionado de -0-P(0)(0R2o)2 ; -0-P(0)(0)2 ; -(CH2)p-0-(CHR18-CHR19-0)q-R2o; hidroxi; hidroxi alquilo(C1-C6); heterocicloalquil-(CH2)r-Y-(CH2)s-; o -Y-(CH2)q-NR21R21',
♦ R15 representa un átomo de hidrógeno; un grupo -(CH2)p-0-(CHR18-CHR19-0)q-R20; un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo(C1-C6) lineal o ramificado; un grupo -Y-(CH2)q-NR21R21'; un grupo heterocicloalquilo -(CH2)r-Y-(CH2)s-,
♦ R16 representa un átomo de hidrógeno; un grupo hidroxi; un grupo hidroxi alquilo(C1-C6); un grupo heterocicloalquilo-(CH2)r-Y-(CH2)s-; un grupo (CH2)r-Y-X-0-P(0)(0R2o)2 ; un grupo -0-P(0)(0-)2 ; un grupo -(CH2)p-0-(CHR18-CHR19-0)q-R20; un grupo -(CH2)p-0-C(0)-NR22R23; o un grupo -Y-(CH2)q-NR21R21';
♦ R17 representa un átomo de hidrógeno; un grupo -(CH2)p-0-(CHR18-CHR19-0)q-R2o; un grupo -0-P(0)(0R2o)2 ; un -0-P(0)(0')2 ; un grupo hidroxi; un grupo hidroxi alquilo(C1-C6); un grupo heterocicloalquil -(CH2)r-Y-(CH2)s-; un grupo -Y-(CH2)q-NR21R21'; o un ácido aldónico,
♦ X representa un grupo -(CH2)s- o un grupo C(0)-,
♦ Y representa un enlace o un átomo de oxígeno,
♦ R18, representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo(C1-C6),
♦ R19 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi alquilo(Ci-C6).
♦ R20 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,
♦ R21 y R21' independientemente uno de otro representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o un grupo hidroxialquilo(C1-C6)- ,
♦ o los sustituyentes de la pareja (R21, R21') forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo aromático o no aromático compuesto por de 5 a 7 miembros en el anillo, que puede contener además del átomo de nitrógeno de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el anillo resultante puede estar sustituido con un grupo que representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, R22 representa un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo(C1-C6), un grupo -(CH2)p-NR24R24'
un grupo -(CH2)p-0-(CHR18-CHR19-0)q-R20; R23 representa un átomo de hidrógeno un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo(C1-C6) o; o los sustituyentes de la pareja (R22, R23) forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo aromático o no aromático compuesto por de 5 a 18 miembros en el anillo, que puede contener además del átomo de nitrógeno de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el anillo resultante puede estar sustituido con un grupo que representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o un grupo heterocicloalquilo;
♦ R24 y R24' independientemente uno de otro representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,
o los sustituyentes de la pareja (R24, R24') forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo aromático o no aromático compuesto por de 5 a 7 miembros en el anillo, que puede contener además del átomo de nitrógeno de uno a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el anillo resultante puede estar sustituido con un grupo que representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado;
♦ n es un número entero igual a 1,
♦ p es un número entero igual a 0, 1 ó 2;
♦ q es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4;
♦ r y s son independientemente un número entero igual a 0 ó 1;
con la condición de que R15, R16 y R17 no pueden representar conjuntamente un átomo de hidrógeno y, R15 no puede representar un grupo metoxietoxi,
entendiéndose que:
- "arilo" significa grupo fenilo, naftilo, bifenilo, indanilo o indenilo,
- "heteroarilo" significa cualquier grupo mono- o bicíclico compuesto por de 5 a 10 miembros en el anillo, que tiene al menos un resto aromático y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno,
- "cicloalquilo" significa cualquier grupo carbocíclico no aromático mono- o bicíclico que contiene de 3 a 10 miembros en el anillo,
- “heterocicloalquilo” significa cualquier grupo carbocíclico no aromático mono- o bicíclico que contiene de 3 a 10 miembros en el anillo, y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, que puede incluir sistemas de anillos fusionados, con puente o espiro,
siendo posible para los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo así definidos y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, estar sustituidos con de 1 a 5 grupos seleccionados de alquilo(C1-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, grupo alquenilo(C2-C6 ) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, grupo alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente , alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, alquilo(C1-Ca)-S- sustituido opcionalmente, hidroxi, oxo (o W-óxido cuando sea apropiado), nitro, ciano, -C(0)-0R', -0-C(0)-R', -c (o )-NR'R'', -NR'R'' , -(C=NR')-0R'', polihaloalquilo(C1-C6 ) lineal o ramificado, trifluorometoxi, o halógeno, entendiéndose que R' y R'' independientemente uno de otro representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, y entendiéndose que uno o más de los átomos de carbono de los posibles sustituyentes precedentes, pueden estar deuterados,
sus enantiómeros, diastereoisómeros y atropisómeros, y sales de adición de éstos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables pueden mencionarse, sin implicar ninguna limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido metanosulfónico, ácido canfórico etc.
Entre las bases farmacéuticamente aceptables pueden mencionarse, sin implicar ninguna limitación, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, terc-butilamina etc.
En otra realización de la invención, una posibilidad ventajosa consiste en compuestos de fórmula (I-a):
Figure imgf000005_0001
Ee la que R8, R10, R10', R11, R14 and A son como se han definido para la fórmula (I).
Los atropisómeros son estereoisómeros que surgen debido a la rotación dificultada alrededor de un enlace sencillo, en el que las diferencias de energía debidas a tensión estérica u otros contribuyentes crean una barrera para la rotación que es lo suficientemente alta como para permitir el aislamiento de confórmeros individuales. Para los compuestos según la invención, los atropisómeros son como sigue:
Figure imgf000005_0002
El atropisómero preferido es (5Sa).
Ventajosamente, R14 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo hidroximetilo o un grupo hidroxietilo. Preferiblemente, R14 representa un átomo de hidrógeno.
Preferiblemente, R8 representa un grupo -CHRaRb, en el que Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y Rb representa un grupo -0-C(0)-0-alquilo(C1-C8); un grupo -0-C(0)-0-cicloalquilo; un grupo -0-C(0)-NRcRc', en el que Rc y Rc' independientemente uno de otro representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C8) lineal o ramificado, un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo(C1-C6), un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilalquilo(C1-C6), o los sustituyentes de la pareja (Rc, Rc') forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo no aromático compuesto por de 5 a 7 miembros en el anillo, que puede contener además del átomo de nitrógeno de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno; o un grupo -0-P(0)(0H)2. Los grupos R8 preferidos son como sigue: hidrógeno; metilo; etilo; (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo; un grupo -CHRaRb en el que Ra representa un grupo metilo y Rb representa un grupo -0-C(0)-0-CH2CH3 o un grupo -0-C(0)-N(CH3 )2. Incluso más preferiblemente, R8 representa hidrógeno.
Los sustituyentes de la pareja (R10, R10') forman conjuntamente un grupo 4-metil-piperazinilo. En otra realización preferida, R10 y R10' representan un grupo metilo.
Cys representa preferiblemente un grupo pirimidinilo, un grupo pirazolilo, un grupo triazolilo, un grupo pirazinilo o un grupo piridinilo. Más preferiblemente, Cys representa un grupo pirimidin-4-ilo, un grupo pirazol-5-ilo, un grupo triazol-5-ilo, un grupo pirazin-2-ilo o un grupo piridin-4-ilo. En los compuestos preferidos de la invención, Cys representa un grupo pirimidin-4-ilo.
En los compuestos preferidos de la invención, Cys representa un grupo heteroarilo que está sustituido con un grupo alquilo(C1-Ca) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, un grupo alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, un grupo -NR'R'', o un grupo polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, entendiéndose que R' y R'' independientemente uno de otro representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente.
Preferiblemente, Cy6 representa
Figure imgf000006_0001
Ventajosamente, R16 y R17 representan un átomo de hidrógeno y R15 representa un grupo -(CH2)p-0-(CHR18-CHR19-0)q-R20; un grupo alcoxi(C1-C6 )alquilo(C1-C6) lineal o ramificado; un grupo -Y-(CH2)q-NR21R21'; o un grupo -(CH2)r-Y-(CH2)s-heterocicloalquilo, en el que R18, R19, R20, R21, R21', Y, p, q, r y s son como se han definido para la fórmula (I).
En los compuestos preferidos de la invención, R15 y R17 representan un átomo de hidrógeno y R16 representa un grupo hidroxi; un grupo hidroxialquilo(C1-C6); un grupo -(CH2)r-Y-(CH2)s-heterocicloalquilo; un grupo -0-P(0)(0R20)2 ; un grupo -0-P(0)(0-)2 ; un grupo -(CH2)p-0-(CHR18-CHR19-0)q-R20; un grupo -(CH2)p-0-C(0)-NR22R23; un grupo (CH2)r-Y-X-0-P(0)(0R20)2 ; o un grupo -Y-(CH2)q-NR21R21', en el que R18, R19, R20, R21, R21', R22, R23, X, Y, p, q, r y s son como se han definido para la fórmula (I).
En alguna realización preferida de la invención, R15 y R16 representan un átomo de hidrógeno y R17 representa un grupo -(CH2)p-0-(CHR18-CHR19-0)q-R20; un grupo -0-P(0)(0R20)2 ; un grupo -0-P(0)(0‘)2 ; un grupo hidroxi; un grupo hidroxialquilo(C1-C6); un grupo -(CH2)r-Y-(CH2)s-heterocicloalquilo; un grupo -Y-(CH2)q-NR21R21'; o un ácido aldónico, en el que R18, R19, R20, R21, R21', Y, p, q, r y s son como se han definido para la fórmula (I).
En una realización preferida de la invención, “heterocicloalquilo” como se define para R15, R16 y R17 representa cualquier grupo carbocíclico no aromático mono- o bicíclico que contiene de 3 a 10 miembros en el anillo, y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el anillo resultante puede estar sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados de alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, hidroxi, o hidroxialquilo(C1-C6).
Ventajosamente, R15 representa un grupo -(CH2)M-0-CH2-CH(CH20H)-0H; un grupo -(CH2)p-0-(CH2-CH2-0)q-H; un grupo -(CH2)p-0-(CH2-CH2-0)q-CH3; un grupo metoximetilo; un grupo (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi; un grupo (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoximetilo; o un grupo -Y-(CH2)q-N(CH2-CH2-0H)2 , en el que Y, p y q son como se han definido para la fórmula (I).
En los compuestos preferidos de la invención, R16 representa un grupo hidroxi; un grupo hidroximetilo; un grupo (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi; un grupo -0-P(0)(oH)2 ; un grupo -(CH2)p-0-CH2-CH(CH20H)-0H; un grupo -(CH2)p-0-(CH2-CH2-0)q-H; un grupo -(CH2)p-0-(CH2-CH2-0)q-CH3, en el que p y q son como se han definido para la fórmula (I); un grupo -0-CH(CH2-0CH3)2; un grupo -CH2-0-C(0)-NR22R23, en el que R22 es como se ha definido para la fórmula (I) y R23 representa un átomo de hidrógeno, o en el que R22 y R23 representan un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo(C1-C6), o en el que los sustituyentes de la pareja (R22, R23) forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo no aromático compuesto por de 5 a 18 miembros en el anillo, que puede contener además del átomo de nitrógeno de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el anillo resultante puede estar sustituido con un grupo que representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o un heterocicloalquilo; un grupo -0-(CH2)2-NR21R21'; un grupo -CH2-NR21R21', en el que R21 y R21' son como se han definido para la fórmula (I); un grupo (CH2)r-0-X-0-P(0)(0R20)2 , en el que X y r son como se han definido para la fórmula (I), y s es un número entero igual a 1; o un grupo -(CH2)r-Y-(CH2)s-heterocicloalquilo, en el que Y es un enlace, r y s son números enteros iguales a 0 y el grupo heterocicloalquilo representa una aldohexosa de fórmula:
Figure imgf000007_0001
en la que cada R20 es independiente. Más preferiblemente, el grupo heterocicloalquilo representa una aldohexosa de fórmula:
Figure imgf000007_0002
en la que cada R20 es independiente.
En alguna realización preferida de la invención, R17 representa un grupo hidroxi; un grupo hidroximetilo; un grupo hidroxietilo; un grupo -0-(CH2-CH2-0)q-CH3; un grupo -0-CH2-CH(CH20H)-0H; un grupo -(CH2)p-0-(CH2-CH2-0)q-H; un grupo -0-P(0)(0H)2 ; un grupo -0-P(0)(0-)2 ; un grupo -0-CH(CH2-0CH3)2; un grupo -0-(CH2)2-n R21R21'; un grupo -CH2-NR21R21', en el que R21 y R21' son como se han definido para la fórmula (I); un grupo (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi; ácido D-manónico; o un grupo -(CH2)r-Y-(CH2)s-heterocicloalquilo en el que Y es un enlace, s es un número entero igual a 0, r es como se ha definido para la fórmula (I) y el grupo heterocicloalquilo representa una aldohexosa de fórmula:
Figure imgf000007_0003
en la que cada R20 es independiente. Más preferiblemente, el grupo heterocicloalquilo representa una aldohexosa de fórmula:
Figure imgf000007_0004
en la que cada R20 es independiente.
Entre los compuestos preferidos de la invención pueden mencionarse:
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(3-hidroxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(4-hidroxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[3-(hidroximetil)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[4-(hidroximetil)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{2-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{2-[2-(2-metoxietoxi) etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-{2-[2-(2-metoxietoxi) etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico; - ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[2-(metoximetil) fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{2-[(2-metoxietoxi) metil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{2-[(2-hidroxietoxi) metil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-{[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi]metil}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{3-[(2-hidroxietoxi) metil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{3-[(1,3-dimetoxipropan-2-il)oxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{4-[(1,3-dimetoxipropan-2-il)oxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[4-(2,3-dihidroxipropoxi) fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico;
- 6-0-{3-[4-({2-[(2R)-2-carboxi-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}etil]fenoxi} metil)pirimidin-2-il]fenil}-a-D-manopiranósido;
- 6-0-{3-[4-({2-[(2R)-2-carboxi-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}etil]fenoxi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-2,3,4-tri-0-metil-a-D-manopiranósido de metilo;
- 6-0-{4-[4-({2-[(2R)-2-carboxi-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}etil]fenoxi} metil)pirimidin-2-il]fenil}-a-D-manopiranósido de metilo; - 6-0-{4-[4-({2-[(2R)-2-carboxi-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}etil]fenoxi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-2,3,4-tri-0-metil-a-D-manopiranósido de metilo;
- 6-0-{4-[4-({2-[(2R)-2-carboxi-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}etil]fenoxi} metil)pirimidin-2-il]fenil}-D-manopiranosa;
- ácido 6-0-{2-[4-({2-[(2R)-2-carboxi-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}etil]fenoxi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-D-manónico;
- 1,2-0-[(1R)-1-({4-[4-({2-[(2R)-2-carboxi-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}etil]fenoxi}metil)pirimidin-2-il]bencil}oxi)etiliden]-D-D-manopiranosa; - ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{4-[(D-D-manopiranosiloxi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[4-(2-hidroxietil)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[2-(2,3-dihidroxipropoxi) fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[2-(2-hidroxietoxi) fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{2-[(2,3-dihidroxipropoxi) metil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[3-(fosfonooxi) fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico;
- fosfato de 4-[4-({2-[(2R)-2-carboxi-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}etil]fenoxi} metil)pirimidin-2-il]fenilo;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[3-(2-hidroxietoxi) fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{4-[2-(2-metoxietoxi) etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{4-[2-(2-hidroxietoxi) etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(4-{2-[2-(2-metoxietoxi) etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico; - ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{4-[2-(dimetilamino) etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{3-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[3-(15-hidroxi-3-oxo-2,7,10,13-tetraoxa-4-azapentadec-1-il)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico;
- ácido (2R)-3-(2-{[2-(3-{[(1,4'-bipiperidin-1 '-ilcarbonil)oxi]metil}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico; - ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(3-{2-[2-(2-hidroxietoxi) etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico; - ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{3-[2-(2-hidroxietoxi) etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{3-[2-(2-metoxietoxi) etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]carbamoil}oxi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(morfolin-4-il)etil]carbamoil}oxi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(dimetilamino)etil]carbamoil}oxi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(pirrolidin-1 -il)etil]carbamoil}oxi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico;
- ácido (2R)-3-[2-({2-[3-({[bis(2-metoxietil)carbamoil]oxi}metil)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico; - ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(3-{[(1,4,7,10,13-pentaoxa-16-azaciclooctadecan-16-ilcarbonil)oxi]metil}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil) propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[3-(2,3-dihidroxipropoxi) fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(3-{2-[2-(2-metoxietoxi) etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico; - ácido (2R)-3-(2-{[2-(3-{2-[bis(2-hidroxietil)amino]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(piperidin-1-il)etil]carbamoil}oxi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{3-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{3-[2-(dimetilamino) etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico;
- ácido (2R)-3-(2-{[2-(4-{2-[bis(2-hidroxietil)amino]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(4-{2-[2-(2-hidroxietoxi) etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico; - ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{4-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{4-[2-(morfolin-4-il) etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico;
- sal de fosfato de 4-[4-({2-[(2R)-2-carboxi-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}etil]fenoxi}metil)pirimidin-2-il]fenilo de disodio.
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-met-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{3-[(1,3-dimethoxypropan-2-yl)oxy]phenyl}pyrimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoato de 1-[(etoxicarbonil)oxi]etilo;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etioxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[5-(hidroximetil)piridin-3-il]pirimidin-4-il}metioxi)fenil]propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2'-(hidroximetil)-2,5'-bipirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico.
La invención también se refiere a un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I), proceso que se caracteriza porque se usa como material de partida el compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000010_0002
en la que A es como se ha definido para la fórmula (I) en la que 1 está unido al átomo de cloro y 2 está unido al átomo de bromo,
compuesto de fórmula (II) que se somete a acoplamiento con un compuesto de fórmula (III):
Figure imgf000010_0001
en la que R11, R14 y n son como se han definido para la fórmula (I), y Alk representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,
para rendir el compuesto de fórmula (IV):
Figure imgf000011_0001
en la que R11, R14, A y n son como se han definido para la fórmula (I) y Alk es como se ha definido anteriormente, compuesto de fórmula (IV) que se somete adicionalmente a acoplamiento con el compuesto de fórmula (V):
Figure imgf000011_0002
en la que R10 y R10’ son como se han definido para la fórmula (I), y Rb1 y Rb2 representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o Rb1 y Rb2 forman con el oxígeno al que están unidos un anillo opcionalmente metilado,
para rendir el compuesto de fórmula (VI):
Figure imgf000011_0003
en la que R10, R10', R11, R14, A y n son como se han definido para la fórmula (I) y Alk es como se ha definido anteriormente,
la función éster Alk-0-C(0)- del compuesto de fórmula (VI) se hidroliza para rendir el ácido carboxílico, que puede hacerse reaccionar opcionalmente con un alcohol de fórmula R8’-0H o un compuesto clorado de fórmula R8’-Cl en el que R8’ representa un grupo alquilo(C1-C8) lineal o ramificado, un grupo -CHRaRb, o un grupo heteroarilalquilo(C1-C6), Ra y Rb son como se han definido para la fórmula (I),
para rendir el compuesto de fórmula (I), que puede purificarse según una técnica de separación convencional, que se convierte, si se desea, en sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable y que se separa opcionalmente en sus enantiómeros, diasteroisómeros y atropisómeros según una técnica de separación convencional,
entendiéndose que en cualquier momento considerado apropiado durante el curso del proceso descrito anteriormente, algunos grupos (hidroxi, amino...) de los reactivos de partida o de los intermedios de síntesis pueden protegerse, posteriormente desprotegerse y funcionalizarse, según requiera la síntesis.
Los compuestos de fórmulas (II), (III), (V), Rs-0H y Rs-Cl están bien disponibles comercialmente o pueden obtenerse por el experto en la técnica usando reacciones químicas convencionales descritas en la bibliografía.
El estudio farmacológico de los compuestos de la invención ha mostrado que tienen propiedades proapoptóticas. La capacidad de reactivar el proceso apoptótico en células cancerosas tiene un interés terapéutico principal en el tratamiento de cánceres y de enfermedades inmunes y autoinmunes.
Más especialmente, los compuestos según la invención serán útiles en el tratamiento de cánceres quimio- o radioresistentes.
Entre los tratamientos de cáncer considerados pueden mencionarse, sin implicar ninguna limitación, el tratamiento de cánceres de la vejiga, cerebro, mama y útero, leucemias linfoides crónicas, cáncer de colon, esófago e hígado, leucemias linfoblásticas, leucemias mieloides agudas, linfomas, melanomas, hemopatías malignas, mielomas, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer pancreático y cáncer de pulmón de células pequeñas.
La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula (I) en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmacéuticas según la invención pueden mencionarse más especialmente aquellas que son adecuadas para administración oral, parenteral, nasal, per- o transcutánea, rectal, perlingual, ocular o respiratoria, especialmente comprimidos o grageas, comprimidos sublinguales, sobres, paquetes, cápsulas, pastillas sublinguales, pastillas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, y ampollas bebibles o inyectables.
La dosificación varía según el sexo, la edad y el peso del paciente, la ruta de administración, la naturaleza de la indicación terapéutica, o cualquier tratamiento asociado, y varía de 0,01 mg a 1 g por 24 horas en una o más administraciones.
Además, la presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) con un agente anticáncer seleccionado de agentes genotóxicos, venenos mitóticos, antimetabolitos, inhibidores del proteasoma, inhibidores de quinasa y anticuerpos, y también a composiciones farmacéuticas que comprenden ese tipo de combinación y a su uso en la fabricación de medicamentos para uso en el tratamiento del cáncer.
Ventajosamente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) con un inhibidor de EGFR, y también a composiciones farmacéuticas que comprenden ese tipo de combinación.
En otra realización, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) con un inhibidor de mT0R/PI3K, y también a composiciones farmacéuticas que comprenden ese tipo de combinación. En una realización preferida, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) con un inhibidor de MEK, y también a composiciones farmacéuticas que comprenden ese tipo de combinación.
Preferiblemente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) con un inhibidor de HER2, y también a composiciones farmacéuticas que comprenden ese tipo de combinación.
Ventajosamente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) con un inhibidor de RAF, y también a composiciones farmacéuticas que comprenden ese tipo de combinación.
En otra realización, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) con un inhibidor de EGFR/HER2, y también a composiciones farmacéuticas que comprenden ese tipo de combinación. En una realización preferida, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) con un taxano, y también a composiciones farmacéuticas que comprenden ese tipo de combinación.
En otra realización, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) con un inhibidor de proteasoma, un inmunomodulador o un agente alquilante, y también a composiciones farmacéuticas que comprenden ese tipo de combinación.
La combinación de un compuesto de fórmula (I) con un agente anticáncer puede administrarse simultáneamente o secuencialmente. La ruta de administración es preferiblemente la ruta oral, y las composiciones farmacéuticas correspondientes pueden permitir la liberación instantánea o retardada de los ingredientes activos. Los compuestos de la combinación pueden administrarse además en la forma de dos composiciones farmacéuticas separadas, conteniendo cada una uno de los ingredientes activos, o en la forma de una única composición farmacéutica, en la que los ingredientes activos están mezclados.
Los compuestos de la invención también pueden usarse en combinación con radioterapia en el tratamiento del cáncer.
Finalmente, los compuestos de la invención pueden estar unidos a anticuerpos monoclonales o fragmentos de éstos 0 estar unidos a proteínas de soporte que pueden estar relacionadas o no con anticuerpos monoclonales.
Los fragmentos de anticuerpo deben entenderse como fragmentos del tipo Fv, scFv, Fab, F(ab')2, F(ab'), scFv-Fc o fragmentos divalentes, que tienen generalmente la misma especificidad de unión que el anticuerpo del que descienden. Según la presente invención, los fragmentos de anticuerpo de la invención pueden obtenerse empezando a partir de anticuerpos por métodos tales como digestión con enzimas, tales como pepsina o papaína, y/o por escisión de los puentes disulfuro por reducción química. De otra manera, los fragmentos de anticuerpo comprendidos en la presente invención pueden obtenerse por técnicas de recombinación genética asimismo muy conocidas por el experto en la técnica o también por síntesis peptídica mediante, por ejemplo, sintetizadores de péptidos automáticos tales como los suministrados por la empresa Applied Biosystems, etc.
Las proteínas de soporte que pueden estar relacionadas o no con anticuerpos monoclonales se entiende que significan una proteína que contiene o no un plegamiento de inmunoglobulina y que rinde una capacidad de unión similar a un anticuerpo monoclonal. El experto en la técnica sabe cómo seleccionar el soporte proteico. Más particularmente, se sabe que, para ser seleccionado, dicho soporte debe presentar varias características como sigue (Skerra A., J. Mol. Recogn. 2000, 13, 167-187): buena conservación filogenética, arquitectura robusta con una organización molecular tridimensional bien conocida (tal como, por ejemplo, cristalografía o RMN), tamaño pequeño, ausencia o grado bajo de modificaciones posteriores a la traducción, facilidad de producción, expresión y purificación. Dicho soporte proteico puede ser, pero sin limitación, una estructura seleccionada del grupo que consiste en fibronectina y preferentemente el décimo dominio de fibronectina tipo III (FNfn10), lipocalina, anticalina (Skerra A., J. Biotechnol. 2001, 74(4), 257-75), el derivado de proteína Z del dominio B de la proteína A staphylococcal, tiorredoxina A o cualquier proteína con un dominio repetido tal como una "repetición anquirina" (Kohl et al., PNAS 2003, 100(4), 1700-1705), "repetición armadillo", "repetición rica en leucina" o "repetición tetratricopéptido". También podría mencionarse un derivado de soporte de toxinas (tal como, por ejemplo, toxinas de escorpión, insecto, planta o molusco) o inhibidores de proteína de óxido nítrico sintasa neuronal (PIN).
Las Preparaciones y Ejemplos siguientes ilustran la invención, pero no la limitan de ninguna forma.
Procedimientos Generales
Todos los reactivos obtenidos de fuentes comerciales se usaron sin purificación adicional. Los disolventes anhidros se obtuvieron de fuentes comerciales y se usaron sin secado adicional.
La cromatografía flash se realizó en ISC0 CombiFlash Rf 200i con cartuchos de gel de sílice pre-empaquetados (RediSep®Rf Gold High Performance).
La cromatografía en capa fina se llevó a cabo con placas de 5 x 10 cm recubiertas con gel de sílice Merck Tipo 60 F254.
El calentamiento con microondas se realizó en un instrumento Anton Parr MonoWave o CEM Discover®.
Las purificaciones por HPLC preparativa se realizaron en un sistema de Cromatografía Líquida Armen Spot con una columna Gemini-NX® 10 μM C18, 250 mm * 50 mm d.i. operando a una velocidad de flujo de 118 mL mim1 con detección con matriz de diodos UV (210 - 400 nm) usando disolución acuosa 25 mM de NH4HC03 y MeCN como eluyentes a no ser que se especifique otra cosa.
LC-MS analítica: Los compuestos de la presente invención se caracterizaron por cromatografía líquida de alta resolución-espectroscopía de masa (HPLC-MS) en Agilent HP1200 con Agilent 6140 cuadrupolo LC/MS, operando en modo de ionización por electropulverización iónica positivo o negativo. El intervalo de escaneo de peso molecular es 100 a 1.350. La detección por UV en paralelo se hizo a 210 nm y 254 nm. Las muestras se suministraron como una disolución 1 mM en ACN, o en THF/H20 (1:1) con 5 μL de inyección en bucle. Los análisis de LCMS se realizaron en dos instrumentos, uno de los cuales se operó con eluyentes básicos, y el otro con eluyentes ácidos.
LCMS básica: columna Gemini-NX, 3 μm, C18, 50 mm * 3,00 mm d.i. a 23°C, a una velocidad de flujo de 1 mL mim1 usando 5 mM bicarbonato de amonio (Disolvente A) y acetonitrilo (Disolvente B) con un gradiente empezando de 100% Disolvente A y finalizando a 100% Disolvente B durante varias/determinada duración de tiempo.
LCMS ácida: columna Z0RBAX Eclipse XDB-C18, 1,8 μm, 50 mm * 4,6 mm d.i. a 40°C, a una velocidad de flujo de 1 mL.mim1 usando 0,02% v/v ácido fórmico acuoso (Disolvente A) y 0,02% v/v ácido fórmico en acetonitrilo (Disolvente B) con un gradiente empezando de 100% Disolvente A y finalizando a 100% Disolvente B durante varias/determinada duración de tiempo.
Las medidas de 1H-RMN se realizaron en un espectrómetro Bruker Avance III 500 MHz y espectrómetro Bruker Avance III 400 MHz, usando DMS0-d6 o CDCb como disolvente. Los datos de 1H RMN están en la forma de valores delta, proporcionados en partes por millón (ppm), usando el pico residual del disolvente (2,50 ppm para DMS0-d6 y 7,26 ppm para CDCI3) como estándar interno. Los patrones de división se designan como: s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuartete), quint (quintete), m (multiplete), br s (singlete ancho), dd (doblete de dobletes), td (triplete de dobletes), dt (doblete de tripletes), ddd (doblete de doblete de dobletes).
La combinación de cromatografía de gas y espectrometría de masa de baja resolución se realizaron en cromatógrafo de gas Agilent 6850 y espectrómetro de masa Agilent 5975C usando columna 15 m * 0,25 mm con 0,25 μm HP-5MS de recubrimiento y helio como gas vehicular. Fuente iónica: EI+, 70 eV, 230°C, cuadrupolo: 150°C, interfase: 300°C. Los HRMS se determinaron en un Shimadzu IT-T0F, temperatura de la fuente iónica 200°C, ESI /-, voltaje de ionización: (+-)4,5 kV. Resolución de masa min. 10.000.
Los análisis elementales se realizaron en un Analizador Elemental Thermo Flash EA 1112.
Lista de abreviaturas
Abreviatura Nombre
Ac acetilo
AIBN 2-[(1-ciano-1-metil-etil)azo]-2-metil-propanonitrilo
AtaPhos bis(di-tere-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina) dicloropaladio(II)
DCM cloruro de metileno
DIPA diisopropilamina
DMF dimetilformamida
DSC carbonato de W,W-disuccinimidilo
eq. equivalente
Et etilo
HMDS hexametildisilazano
iPr isopropilo
Me metilo
MeCN acetonitrilo
NBS W-bromosuccinimida
nBu n-butilo
Ph fenilo
PPh3 trifenilfosfina
t.a. temperatura ambiente
tBu tere-butilo
tBuXPhos 2-di(terc-butilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo
TEA trietilamina
THF tetrahidrofurano
Procedimiento general I
Etapa A
Se pusieron en un matraz 1 eq. de la Preparación 1, 2 eq. del derivado ácido borónico apropiado, 2 eq. de carbonato de cesio y 0,1 eq. de dicloruro de bis(PPh3)paladio(II). Se añadió una mezcla de 1,4-dioxano y agua (4:1, 10 mL/mmol) y la mezcla resultante se agitó a 60°C bajo atmósfera de argón hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera y el pH se ajustó a 6 con disolución acuosa 2M de HCl, y después se extrajo con DCM. Los volátiles de la fase orgánica separada se evaporaron bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando DCM y metanol como eluyentes.
Etapa B
El intermedio obtenido se disolvió en dioxano-agua 1:1 (10 mL/mmol) y se añadieron 10 eq. de Li0H x H20. La mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Después, se diluyó con salmuera, se neutralizó con disolución acuosa 2M de HCl, se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase inversa usando disolución acuosa 5 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes. Se recogió el diastereoisómero que eluyó más tarde.
Procedimiento general II
Etapa A
Se disolvieron 1 eq. de la Preparación 2 ó 1 eq. de la Preparación 3, 2 eq. del alcohol apropiado (a no ser que se afirme otra cosa) y 2 eq. de PPh3 en tolueno seco (0,2M para el fenol). Se añadieron 2 eq. de azodicarboxilato de diterc-butilo y la mezcla se agitó a 60°C bajo nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el intermedio crudo se purificó mediante cromatografía flash usando acetato de etilo y metanol como eluyentes.
Etapa B
El intermedio obtenido se disolvió en dioxano-agua 1:1 (10 mL/mmol) y se añadieron 10 eq. de Li0H x H20. La mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Después, se diluyó con salmuera, se neutralizó con disolución acuosa 2M de HCl, y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase inversa usando disolución acuosa 5 mM de NH4HC03 y MeCN como eluyentes. Se recogió el diastereoisómero que eluyó más tarde.
Procedimiento general III
Etapa A
A una disolución de 1 eq. de la Preparación 5 en acetonitrilo seco (15 mL/mmol) se añadieron 1,5 eq. de DSC y 3 eq. de TEA y la mezcla se agitó durante una hora a t.a. A la mezcla resultante se añadieron 2 eq. de la amina apropiada y se agitó adicionalmente durante 1 hora a t.a. La mezcla de reacción se inyectó directamente en una columna de sílice flash (160 g/mmol, acondicionada con Et0Ac) y se cromatografió usando Et0Ac y Me0H (que contenía 1,2% NH3) como eluyentes.
Etapa B
El producto de la Etapa A se disolvió en dioxano-agua (1:1, 10 mL/mmol) y se añadieron 10 eq. de Li0H x H20. La mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Después, se neutralizó con 2M HCl y se inyectó directamente en una columna RP18 y se cromatografió usando disolución acuosa 5 mM de NH4HC03 y MeCN como eluyentes. Se recogió el diastereómero que eluyó más tarde.
Procedimiento general IV
Etapa A
Se disolvieron 1 eq. del derivado fenol apropiado, 2 eq. del derivado alcohol apropiado, y 2 eq. de PPh3 en tolueno seco (0,2M para el fenol) bajo atmósfera de N2 , después se añadieron 2 eq. de azodicarboxilato de di-terc-butilo y la mezcla se agitó a 60°C hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y Et0Ac como eluyentes.
Etapa B
Se disolvió 1 eq. del derivado fenol obtenido en la Etapa A en THF seco. La disolución se enfrió hasta -78°C bajo argón y después se añadieron 1,2 eq. de nBuLi (1,6M en hexano) gota a gota. Después de 15 minutos, se añadieron 1,5 eq. de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano gota a gota. El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se dejó calentar lentamente hasta t.a. Después, la mezcla se paró con disolución de NH4Cl y se extrajo con Et0Ac. Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y Et0Ac como eluyentes.
Procedimiento general V
Se agitaron 1 eq. de la Preparación 1, 3 eq. del derivado ácido borónico apropiado, 4,5 eq. de carbonato de cesio y 0,15 eq. de dicloruro de bis(PPh3)paladio(II) en dioxano (30 mL/mmol) y agua (15 mL/mmol) bajo atmósfera de N2 a 60°C hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se enfrió hasta t.a., después se añadieron 20 eq. de Li0H x H20 (832 mg/mmol) y la mezcla se agitó hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera, el pH se ajustó a 6 usando 1M HCl, después la mezcla se filtró y el precipitado se lavó con dioxano. Los volátiles del filtrado se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase inversa usando disolución acuosa 25 mM de NH4HC03 y MeCN como eluyentes.
Preparación 1: (2R)-2-[5-[3-Cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-tf]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[(2-cloropirimidin-4-il)metoxi]fenil]propanoato de etilo
Etapa A: 6-Yodo-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
Un matraz de fondo redondo de 2 L equipado con agitador mecánico, termómetro y condensador de reflujo se cargó con la disolución de 433 mL de ácido acético, 13 mL de ácido sulfúrico y 87 mL de agua. Se añadieron 69,3 g de 3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (0,46 moles), 51,9 g de ácido peryódico (0,23 moles) y 104 g de yodo (0,41 moles) a la disolución agitada calentada hasta 60°C durante 1 hora. La suspensión resultante se enfrió hasta t.a., se retiró por filtración, se lavó con una mezcla de ácido acético y agua (5:1) y después con dietil éter. El sólido beige cristalino resultante se secó al aire para proporcionar 6-yodo-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona.
1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) ó 12,57 (br s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,65 (s, 1H)
13C RMN (125 MHz, DMS0-d6) ó 168,3, 155,9, 146,1, 130,8, 126,7, 76,4
Etapa B: 4-Cloro-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina
Un matraz de fondo redondo de 1 L equipado con agitador mecánico, termómetro, condensador de reflujo y un tubo CaCl2 se cargó con 113 mL de oxicloruro de fósforo y 35 mL de W,W-dimetilanilina (0,29 moles). Se añadieron 75,54 g de 6-yodo-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (de la Etapa A) (0,27 moles) a la mezcla en partes durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 105°C durante 1 hora. La suspensión resultante se enfrió hasta 10°C, se filtró y se lavó con hexano. El producto crudo se añadió a agua helada y se agitó durante 10 minutos, se retiró por filtración, se lavó con agua fría, dietil éter y se secó al aire para proporcionar 4-cloro-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina como un sólido beige cristalino.
1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) ó 8,89 (s, 1H), 7,98 (s, 1H)
13C RMN (125 MHz, DMS0-d6) ó 172,3, 152,9, 151,9, 131,1, 128,9, 86,5
Etapa C: 5-Bromo-4-cloro-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina
Un matraz de fondo redondo de 2 L equipado con agitador mecánico, termómetro y un burbujeador se cargó con 600 mL de MeCN. Se añadieron 84,9 g de 4-cloro-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina (de la Etapa B) (0,29 moles), 50,9 g de NBS (0,29 moles) y 8,5 mL de complejo de dietil éter de ácido tetrafluorobórico. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 16 horas. Se añadieron 22,9 g (0,12 moles) adicionales de NBS a la mezcla en tres partes. Después de enfriar la suspensión hasta 0°C y agitar durante 1 hora adicional, el precipitado se retiró por filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó al aire para proporcionar 5-bromo-4-cloro-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina como un sólido beige cristalino.
1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) ó 8,88 (s, 1H)
13C RMN (100 MHz, DMS0-d6) ó 171,3, 152,9, 152,3, 126,0, 112,4, 92,9
Etapa D: 5-Bromo-4-doro-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina
Se pusieron 75,08 g de 5-bromo-4-cloro-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina (de la Etapa C) (200 mmoles), 53,63 g de 2-(4-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (240 mmoles), 130 g de carbonato de cesio (400 mmoles), 2,245 g de Pd(0Ac)2 (10 mmoles) y 8,50 g de tBuXPhos ( 20 mmoles) en un matraz de 2 L. Se añadieron 600 mL de THF y 200 mL de agua, y después se agitó toda la noche a 70°C bajo atmósfera de argón. El THF se evaporó, y después el producto se recogió por filtración. El producto crudo se sonicó en 250 mL de MeCN y se filtró de nuevo. Después, se cristalizó 5-bromo-4-cloro-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina de Et0H/THF (2:1). 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6): 9,02 (s, 1H), 7,80-7,77 (m, 2H), 7,47-7,43 (m, 2H)
Etapa E: [2-(Bromometil)fenil]acetato
Se pusieron 60,07 g de acetato de 2-metilfenilo (400 mmoles) y 106,8 g de NBS (600 mmoles) en un matraz de 1 L. Se añadieron 500 mL de ciclohexano, y después con agitación intensiva se añadieron 3,284 g de AIBN (20 mmoles) durante 30 minutos. La mezcla se agitó a 80°C hasta que no se observó más conversión, después se enfrió hasta t.a. El precipitado se retiró por filtración y se lavó con ciclohexano. El licor madre se concentró bajo presión reducida, y el producto crudo se usó en la Etapa B sin purificación adicional.
Etapa F: 2-Acetoxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo
Se pusieron 23,10 g de LiCl anhidro (545 mmoles) y 65,36 g de ZnCl2 anhidro (479,6 mmoles) en un matraz de 2 L, después se secó a 160°C bajo 0,1 mmHg durante 1 hora. Después de enfriar hasta t.a. bajo atmósfera de argón, se añadieron 26,49 g de virutas de magnesio (1.090 mmoles) y 1 L de THF seco pre-enfriado (0°C). La mezcla resultante se sumergió en un baño de hielo, y después se agitó durante 30 minutos.
Se disolvieron 100 g de [2-(bromometil)fenil]acetato (de la Etapa E) (~ 436 mmoles) en 120 mL de THF seco y se añadió a los inorgánicos preenfriados durante 15 minutos. Después de la adición del reactivo, la mezcla resultante se agitó durante 45 minutos manteniendo la temperatura entre 0-5°C. A la mezcla, se añadieron 64,82 mL de 2-oxoacetato de etilo (654 mmoles, 50% en tolueno) durante 5 minutos y la mezcla resultante se agitó durante otros 15 minutos.
De la mezcla, se retiraron los inorgánicos remanentes por filtración, y después se añadieron 500 mL de Me0H al filtrado. Esta mezcla se agitó hasta que se completó la migración del grupo acetilo intramolecular del oxígeno fenólico al oxígeno alquilo. A la mezcla, se añadieron 30 mL de ácido acético, después los volátiles se evaporaron bajo presión reducida. Al residuo, se añadieron 350 mL de agua y se extrajo con Et0Ac. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado y con salmuera, y después se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. Al residuo, se añadieron 100 mL de hexano y se agitó durante 30 minutos a 0°C. Los cristales blancos formados se recogieron por filtración y se lavaron con hexano dando lugar a etil 2-acetoxi-3-(2-hidroxifenil)-(rac). 1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) 69,53 (s, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,71 (t, 1H), 5,10 (dd, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,06 (dd, 1H), 2,94 (dd, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,09 (t, 3H)
Etapa G: (2R)-2-Acetoxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo y (2S)-2-acetoxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo
Los enantiómeros de 2-acetoxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (de la Etapa F) se separaron mediante cromatografía quiral. Columna: 0D; Eluyentes: heptano / Et0H; el enantiómero que eluyó antes se recogió como (2S)-2-acetoxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo con 99,8% ee y el enantiómero que eluyó más tarde se recogió como (2R)-2-acetoxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo con 99,9% ee.
Etapa H: (4-Bromo-2-cloro-fenoxi)-trimetil-silano
Se disolvieron 20,8 g de 4-bromo-2-cloro-fenol (100 mmoles) en 150 mL de THF seco después se añadieron 24,2 g de HMDS (150 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 85°C bajo atmósfera de argón durante 1,5 horas después se concentró bajo presión reducida resultando en el producto usado sin purificación adicional. 1H RMN (200 MHz, CDCla): 7,49 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 0,26 (s, 9H)
Etapa I: 4-Bromo-2-cloro-3-metil-fenol
Se añadieron 48 mL de disolución de nBuLi en hexanos (2,5 M, 120 mmoles) gota a gota a una disolución de 12,1 g de DIPA seco (120 mmoles) en 250 mL de THF seco a -78°C bajo atmósfera de argón. La mezcla se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura después se añadieron 28,0 g de (4-bromo-2-cloro-fenoxi)-trimetil-silano (de la Etapa H) (100 mmoles) gota a gota. Después de 2,5 horas, se añadieron 21,3 g de Mel (150 mmoles) gota a gota después se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó toda la noche. La reacción se paró con 100 mL de disolución de NH40H y 200 mL de disolución de NH4Cl y se extrajo con Et0Ac, se secó sobre Na2S04 , se filtró y se concentró bajo presión reducida. La masa oscura resultante se puso a reflujo con hexano puro varias veces (alicuotas de 150-150 mL) y se decantó dejando un alquitrán negro. Las fases orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida rindiendo 19,0 g de 4-bromo-2-cloro-3-metil-fenol, el producto crudo se usó sin purificación adicional. 1H RMN (200 MHz, CDCla): 7,32 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 5,62 (s, 1H), 2,49 (s, 3H)
Etapa J: (4-Bromo-2-cloro-3-metil-fenoxi)-trimetil-silano
Se añadieron 20,8 g de HMDS (129 mmoles) a la disolución de 19,0 g de 4-bromo-2-cloro-3-metil-fenol (de la Etapa I) (86,0 mmoles) en 150 mL de THF seco. La mezcla se agitó a 85°C bajo balón de argón durante 1,5 horas y después se concentró bajo presión reducida. El (4-bromo-2-cloro-3-metil-fenoxi)-trimetil-silano obtenido se usó sin purificación adicional. 1H RMN (200 MHz, CDCb): 7,30 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 2,50 (s, 3H), 0,28 (s, 9H)
Etapa K: 2-Cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenol
Una disolución de 25,2 g de (4-bromo-2-cloro-3-metil-fenoxi)-trimetil-silano (de la Etapa J) (86,0 mmoles) en 250 mL de THF seco se enfrió hasta -78°C bajo argón y después se añadieron 38 mL de nBuLi en hexanos (2,5M, 94,6 mmoles) gota a gota. Después de 5 minutos, se añadieron 19,2 g de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (103 mmoles) gota a gota. El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se dejó calentar lentamente hasta t.a. Después, la mezcla se añadió a 200 mL de disolución de NH4Cl y se extrajo con Et0Ac. Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida y se pasaron a través de una almohadilla de gel de sílice usando hexano y Et0Ac como eluyentes. El producto crudo se recristalizó de una mezcla de Et0Ac y hexano para obtener 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenol. 1H RMN (500 MHz, DMS0-d6): 10,40 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,27 (s, 12H)
Etapa L: 1-[2-[2-Cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etil]-4-metil-piperazina
Se disolvieron 10,0 g de 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (de la Etapa K) (37,2 mmoles), 8,7 g de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (60,3 mmoles) y 15,8 g de PPh3 (60,3 mmoles) en 100 mL de tolueno seco y después se añadieron 27 mL de azodicarboxilato de dietilo (60,3 mmoles, disolución al 40% en tolueno) gota a gota. La mezcla se agitó a 50°C bajo argón durante 1,5 horas. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y se añadieron 100 mL de Et20. Los cristales blancos precipitados se retiraron por filtración y se lavaron con Et20. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash usando CHCl3 y Me0H como eluyentes. El aceite marrón claro resultante se cristalizó de hexano para proporcionar 1-[2-[2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etil]-4-metil-piperazina como un sólido blanquecino.
1H RMN (500 MHz, DMS0-d6): 7,56 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 4,15 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,50 (br s, 4H), 2,29 (br s, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,29 (s, 12H)
Etapa M: (2R)-2-Acetoxi-3-[2-[(2-cloropirimidin-4-il)metoxi]fenil]propanoato de etilo
Se pusieron 9,06 g de (2R)-2-acetoxi-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (de la Etapa G, 36 mmoles), 7,12 g de 2-cloro-4-(clorometil)pirimidina (44 mmoles), 5,97 g de K2C03 (44 mmoles) y 1,22 g de KI (1,22 mmoles) en un matraz de 250 mL. Se añadieron 70 mL de DMF y la mezcla se agitó a t.a. bajo N2 hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua y después se extrajo con Et0Ac. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y Et0Ac como eluyentes para proporcionar (2R)-2-acetoxi-3-[2-[(2-cloropirimidin-4-il)metoxi]fenil]propanoato de etilo. 1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) 68,86 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,25 (td, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,95 (td, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,16-5,13 (m, 1H), 4,07 (qm, 2H), 3,28 (dd, 1H), 3,09 (dd, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,09 (t, 3H)
Etapa N: (2R)-3-[2-[(2-Cloropirimidin-4-il)metoxi]fenil]-2-hidroxi-propanoato de etilo
Se disolvieron 8,568 g de (2R)-2-acetoxi-3-[2-[(2-cloropirimidin-4-il)metoxi]fenil]propanoato de etilo (de la Etapa M) (23 mmoles) en 100 mL de etanol, después se añadieron 1,8 mL de disolución de etóxido de sodio (1,0M en etanol) y se agitó hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y Et0Ac como eluyentes para proporcionar (2R)-3-[2-[(2-cloropirimidin-4-il)metoxi]fenil]-2-hidroxi-propanoato de etilo. 1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) 68,84 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,19 (dm, 1H), 7,00 (dm, 1H), 6,91 (m, 1H), 5,52 (d, 1H), 5,27 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,13 (dd, 1H), 2,84 (dd, 1H), 1,11 (t, 3H)
Etapa O: Preparación 1
Se disolvieron 17,18 g de 5-bromo-4-cloro-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina (de la Etapa D, 50 mmoles) y 18,52 g de (2R)-3-[2-[(2-cloropirimidin-4-il)metoxi]fenil]-2-hidroxi-propanoato de etilo (de la Etapa N, 55 mmoles) en 250 mL de THF seco, después se añadieron 48,87 g de Cs2C03 (150 mmoles) y la mezcla se agitó a 70°C bajo N2 hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se enfrió hasta t.a., después se añadieron 2,17 g de 1-[2-[2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etil]-4-metil-piperazina (de la Etapa L, 55 mmoles), 560 mg de AtaPhos (2,5 mmoles) y 250 mL de H20, y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a 70°C hasta que no se observó más conversión. Después, se diluyó con Et0Ac y salmuera. Después de la separación de fases, la fase acuosa se extrajo con Et0Ac. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto se separó mediante cromatografía flash usando Et0Ac y Me0H (que contenía 1,2% NH3) como eluyentes. La Preparación 1 se obtuvo como una mezcla de los atropoisómeros.
1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) 68,87(dd, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,35-7,26 (m, 2H), 7,22 (t, 2H), 7,20-7,10 (m, 2H), 7,02-6,91 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,72 (t, 1H), 6,15 (d, 1H), 5,47 (dd, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,29-4,11 (m, 2H), 4,10-4,00 (m, 2H), 3,15-2,15 (br s, 8H), 3,13 (dd, 2H), 2,73-2,65 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,06 (t, 3H)
(M+2H)2+ = 416,1197
Preparación 2: (2R)-2-[5-[3-Cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-tf]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[2-(3-hidroxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo
Usando el Procedimiento General I Etapa A y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol como el derivado ácido borónico apropiado, se obtuvo la Preparación 2 como una mezcla de los diastereoisómeros.
1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) 69,65 (br s, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,88-7,80 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,32-7,27 (m, 2H), 7,3 (t, 1H), 7,24-7,14 (m, 4H), 7,05 (d, 1H), 6,94-6,90 (dm, 1H), 6,78-6,73 (tm, 1H), 6,30 (dd, 1H), 5,51 (dd, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 4,26-4,00 (m, 4H), 3,17 (dd, 1H), 2,76 (br s, 2H), 2,58 (dd, 1H), 2,42 (br s, 3H), 3,00-2,30 (br s, 8H), 1,86 (s, 3H), 1,06 (t, 3H)
(M+2H)2+ = 445,1524
Preparación 3: (2R)-2-[5-[3-Cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-tf]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[2-(4-hidroxifenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo
Usando el Procedimiento General I Etapa A y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol como el derivado ácido borónico apropiado, se obtuvo la Preparación 3 como una mezcla de los diastereoisómeros.
1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) 6 10,01 (s, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,24 (d, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,32-7,27 (m, 2H), 7,21 (t, 2H), 7,21-7,15 (m, 2H), 7,04 (d, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,74 (t, 1H), 6,29 (d, 1H), 5,52 (dd, 1H), 5.26 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 4,19 (br s, 2H), 4,10-4,00 (m, 2H), 3,16 (dd, 1H), 3,03-2,41 (m, 13H), 2,56 (dd, 1H), 1,86 (s, 3H), 1,05 (t, 3H)
(M+2H)2+ = 445,1517
Preparación 4a: 2-[2-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi]fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano Usando el Procedimiento General IV, 2-yodofenol como el fenol apropiado y (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol como el alcohol apropiado, se obtuvo la Preparación 4a. 1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) 67,50 (dd, 1H), 7,41 (tm, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,93 (td, 1H), 4,37-4,31 (m, 1H), 4,08-4,02 (m, 2H), 4,03 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,27 (s, 12H)
Preparación 4b: 2-[2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Usando el Procedimiento General IV, 2-yodofenol como el fenol apropiado y 2-(2-metoxietoxi)etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo la Preparación 4b. 1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) 67,48 (dm, 1H), 7,42-7,37 (m, 1H), 6,94 (dm, 1H), 6,92-6,90 (m, 1H), 4,05-4,01 (m, 2H), 3,76-3,72 (m, 2H), 3,70-3,67 (m, 2H), 3,46-3,43 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 1.26 (s, 12H)
Preparación 4c: 2-[2-[2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etoxi]fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Usando el Procedimiento General IV, 2-yodofenol como el fenol apropiado y 2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etanol como el alcohol apropiado, se obtuvo la Preparación 4c.1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) 67,48 (dm, 1H), 7,49-7,46 (m, 1H), 6,94 (dm, 1H), 6,93-6,89 (m, 1H), 4,04-4,01 (m, 2H), 3,75-3,72 (m, 2H), 3,71-3,39 (m, 8H), 3,22 (s, 3H), 1,26 (s, 12H) Preparación 4d: 2-[2-(2-metoxietoximetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Etapa A: 1-bromo-2-(2-metoxietoximetil)benceno
A 20 mL de 2-metoxietanol (672 mmoles, 20 eq) se añadieron 4,03 g de hidruro de sodio (100,8 mmoles, al 60% en aceite, 3 eq.) en pequeñas partes a 0°C. Después de 30 minutos de agitación, se añadieron 8,40 g de 1-bromo-2-(bromometil)benceno (33,6 mmoles, 1 eq.), después la mezcla de reacción se retiró del baño de enfriamiento y se agitó adicionalmente a t.a. hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se diluyó con Et0Ac y salmuera. Después de extraer, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y Et0Ac como eluyentes para obtener 1-bromo-2-(2-metoxietoximetil)benceno. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) 67,60 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,24 (t, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,63 (dd, 2H), 3,51 (dd, 2H), 3,27 (s, 3H)
Etapa B: Preparación 4d
El producto de la Etapa A se convirtió en el éster borónico apropiado usando el Procedimiento General IV Etapa B para obtener la Preparación 4d.1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) 67,80 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,28 (t, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,66 (dd, 2H), 3,59 (dd, 2H), 3,41 (s, 3H), 1,36 (s, 12H)
Preparación 4e: 4,4,5,5-tetrametil-2-[2-(2-tetrahidropiran-2-iloxietoximetil)fenil]-1,3,2-dioxaborolano Etapa A: 2-[2-[(2-yodofenil)metoxi]etoxi]tetrahidropirano
A una disolución de 2,34 g de (2-yodofenil)metanol (10 mmoles, 1 eq.) en 25 mL de DMF seco, se añadieron 440 mg de hidruro de sodio (11 mmoles, al 60% en aceite, 1,1 eq.) en pequeñas partes a 0°C. Después de 30 minutos de agitación, se añadieron 2,5 g de 2-(2-bromoetoxi)tetrahidropirano (12 mmoles, 1,2 eq.), después la mezcla de reacción se retiró del baño de enfriamiento y se agitó adicionalmente a 50°C hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se diluyó con Et0Ac y salmuera. Después de extraer, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y Et0Ac como eluyentes para obtener 2-[2-[(2-yodofenil)metoxi]etoxi]tetrahidropirano. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 67,83 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 6,99 (t, 1H), 4,70 (t, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,98-3,88 (m, 2H), 3,79-3,76 (m, 2H), 3,73-3,68 (m, 1H), 3,56-3,51 (m, 1H), 1,94-1,83 (m, 1H), 1,80-1,73 (m, 1H), 1,70-1,52 (m, 4H)
Etapa B: Preparación 4e
A una disolución de 1,0 g de producto de la Etapa A (2,76 mmoles, 1 eq.) en 15 mL de THF seco, se añadieron 4,24 mL de PrMgCl x LiCl (5,52 mmoles, 1,3M en THF, 2 eq.) a 0°C durante 2 minutos. Después de 10 minutos de agitación, se añadieron 1,40 mL de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (6,9 mmoles, 2,5 eq.) después se agitó a 0°C hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se diluyó con Et0Ac y salmuera. Después de extraer, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y Et0Ac como eluyentes para obtener la Preparación 4e.1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 7,80 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,28 (t, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,68 (t, 2H), 3,94-3,87 (m, 2H), 3,76-3,64 (m, 3H), 3,54-3,49 (m, 1H), 1,93-1,82 (m, 1H), 1,78-1,71 (m, 1H), 1,69-1,52 (m, 4H)
Preparación 4f: 2-[2-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoximetil]fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Etapa A: 4-[(2-bromofenil)metoximetil]-2,2-dimetil-1,3-dioxolano
A una disolución de 1,3 mL de (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (11 mmoles, 1,1 eq) en 25 mL de DMF seco, se añadieron 440 mg de hidruro de sodio (11 mmoles, al 60% en aceite, 1,1 eq.) en pequeñas partes a 0°C. Después de 30 minutos de agitación, se añadieron 2,5 g de 1-bromo-2-(bromometil)benceno (10 mmoles, 1 eq.), después la mezcla de reacción se retiró del baño de enfriamiento y se agitó a rt hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se diluyó con Et0Ac y salmuera. Después de extraer, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y Et0Ac como eluyentes para obtener 4-[(2-bromofenil)metoximetil]-2,2-dimetil-1,3-dioxolano. 1H RMN (400 MHz, CDCls) ó 7,55 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,17 (t, 1H), 4,65 (dd, 2H), 4,36 (qui, 1H), 4,11 (dd, 1H), 3,82 (dd, 1H), 3,67 (dd, 1H), 3,59 (dd, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,39 (s, 3H)
Etapa B: Preparación 4f
El producto de la Etapa A se convirtió en el éster borónico apropiado usando el Procedimiento General IV Etapa B para obtener la Preparación 4f. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) ó 7,65 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 4,68 (dd, 2H), 4,20 (qui, 1H), 3,98 (dd, 1H), 3,62 (dd, 1H), 3,51-3,42 (m, 2H), 1,30 (s, 3H), 1,30 (s, 12H), 1,26 (s, 3H)
Preparación 4g: 4,4,5,5-tetrametil-2-[3-(2-tetrahidropiran-2-iloxietoximetil)fenil]-1,3,2-dioxaborolano
Etapa A: 2-[2-[(3-yodofenil)metoxi]etoxi]tetrahidropirano
A una disolución de 2,34 g de (3-yodofenil)metanol (10 mmoles, 1 eq.) en 25 mL de DMF seco, se añadieron 440 mg de hidruro de sodio (11 mmoles, al 60% en aceite, 1,1 eq.) en pequeñas partes a 0°C. Después de 30 minutos de agitación, se añadieron 2,5 g de 2-(2-bromoetoxi)tetrahidropirano (12 mmoles, 1,2 eq.), después la mezcla de reacción se retiró del baño de enfriamiento y se agitó a 50°C hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se diluyó con Et0Ac y salmuera. Después de extraer, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y Et0Ac como eluyentes para obtener 2-[2-[(3-yodofenil)metoxi]etoxi]tetrahidropirano. MS (EI, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ión]): 85 (100), 217 (57), 233 (15), 278 (15), 362 (1)
Etapa B: Preparación 4g
A una disolución de 1,0 g de producto de la Etapa A (2,76 mmoles, 1 eq.) en 15 mL de THF seco, se añadieron 4,24 mL de PrMgCl x LiCl (5,52 mmoles, 1,3M en THF, 2 eq.) a 0°C durante 2 minutos. Después de 10 minutos de agitación, se añadieron 1,40 mL de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (6,9 mmoles, 2,5 eq.) después se agitó a 0°C hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se diluyó con Et0Ac y salmuera. Después de extraer, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y Et0Ac como eluyentes para obtener la Preparación 4g.1H RMN (400 MHz, CDCl3) ó 7,79 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 4,67 (t, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,59 (d, 1H), 3,95-3,83 (m, 2H), 3,71-3,62 (m, 3H), 3,55-3,48 (m, 1H), 1,94-1,47 (m, 6H), 1,37 (s, 12H)
Preparación 4h: 2-[3-[2-metoxi-1-(metoximetil)etoxi]fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
A la disolución de 880 mg (4 mmoles, 1 eq.) de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol y 1.371 mg (5,0 mmoles, 1,25 eq.) de 4-metilbencenosulfonato de [2-metoxi-1-(metoximetil)etilo]en 16 mL de DMF, se añadieron 1.954 mg (6,0 mmoles, 1,5 eq.) de carbonato de cesio y se agitó a 75°C durante 16 horas, después a 85°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta t.a. y se concentró bajo presión reducida. Al residuo, se añadieron 25 mL de salmuera y se extrajo con 3 x 25 mL de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para proporcionar la Preparación 4h. HRMS calculado para C17H27B05 : 322,1952; encontrado 323,2025 (M+H)
Preparación 4i: 2-[4-[2-metoxi-1-(metoximetil)etoxi]fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
A la disolución de 880 mg (4 mmoles, 1,0 eq.) de 4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)fenol y 1.371 mg (5,0 mmoles, 1,25 eq.) de 4-metilbencenosulfonato [2-metoxi-1-(metoximetil)etilo]en 16 mL de DMF, se añadieron 1.954 mg (6,0 mmoles, 1,5 eq.) de carbonato de cesio y se agitó a 75°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta t.a. y se concentró bajo presión reducida. Al residuo, se añadieron 25 mL de salmuera y se extrajo con 3 x 25 mL de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSCM y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para proporcionar la Preparación 4i. HRMS calculado para C17H27B05 : 322,1952; encontrado 323,2036 (M+H)
Preparación 4¡: acetato de [(2R)-4,5-diacetoxi-6-metoxi-2-[[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]metil]tetrahidropiran-3-ilo]
Etapa A: 2,3,4-Tri-C-acetil-a-D-manopiranósido de metilo
Se disolvieron 2,25 g (4 mmoles) de 2,3,4-tri-0-acetil-6-trifenilmetil-a-D-manopiranósido de metilo en 30 mL de ácido acético a 85°C, después se añadieron 15 mL de agua y se agitó a 90°C durante 1 hora. Se enfrió hasta t.a. después se vertió en salmuera enfriada en hielo. La mezcla se filtró y el filtrado se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para proporcionar 2.3.4- tri-0-acetil-a-D-manopiranósido de metilo. 1H RMN (500 MHz, DMS0-d6): 5,11-5,03 (m, 3H), 4,85 (t, 1H), 4,73 (d, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,11-1,91 (s, 9H)
Etapa B: Preparación 4j
Empezando a partir de 2,3,4-tri-0-acetil-a-D-manopiranósido de metilo y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol usando el Procedimiento General IV Etapa A, se obtuvo la Preparación 4j). 1H RMN (500 MHz, DMS0-d6): 7.31 (t, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 5,25 (t, 1H), 5,12 (m, 1H), 5,11 (m, 1H), 4,79 (d, 1H), 4,13 (dd, 1H), 4,05 (dd, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,15-1,92 (s, 9H), 1,29 (s, 12H)
Preparación 4k: 4,4,5,5-tetrametil-2-[3-[[(2S)-3,4,5,6-tetrametoxitetrahidropiran-2-il]metoxi]fenil]-1,3,2-dioxaborolano
Etapa A: 2,3,4-tri-C-metil-a-D-manopiranósido de metil-6-trifenilmetilo
A la disolución de 8,08 g (18,51 mmoles) de 6-trifenilmetil-a-D-manopiranósido de metilo en 150 mL de DMF se añadieron 2,89 g de hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral, 72,2 mmoles, 3,9 eq.) por partes a 0°C y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Después, se añadieron 5,20 mL de Mel (11,8 g, 83,3 mmoles, 4,5 eq.) gota a gota a 0°C y se agitó a t.a. durante 16 horas. A la mezcla de reacción se añadieron 10 mL de MeCH y se agitó durante 15 minutos, después se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con 200 mL de agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para proporcionar 2,3,4-tri-0-metil-a-D-manopiranósido de metil-6-trifenilmetilo. 1H RMN (500 MHz, DMS0-d6): 7,44-7,23 (m, 15H), 4,85 (d, 1H), 3,58 (dd, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,33 (dd, 1H), 3.31 (s, 3H), 3,28 (t, 1H), 3,23 (dd, 1H), 3,11 (s, 3H), 3,1 (dd, 1H)
Etapa B: 2,3,4-Tri-C-metil-a-D-manopiranósido de metilo
Se disolvieron 1,914 g de 2,3,4-tri-0-metil-a-D-manopiranósido de metil-6-trifenilmetilo (4,0 mmoles) en 30 mL de ácido acético a 85°C, después se añadieron 15 mL de agua y se agitó a 90°C durante 1 hora. Se enfrió hasta t.a. y se vertió en salmuera enfriada en hielo. La mezcla se filtró y el filtrado se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para proporcionar 2.3.4- tri-0-metil-a-D-manopiranósido de metilo. 1H RMN (500 MHz, DMS0-d6): 4,72 (d, 1H), 4,63 (br s, 1H), 3,56 (dd, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,47 (dd, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 3,22 (m, 1H)
Etapa C: Preparación 4k
Empezando a partir de 2,3,4-tri-0-metil-a-D-manopiranósido de metilo y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol usando el Procedimiento General IV Etapa A, se obtuvo la Preparación 4k.1H RMN (500 MHz, DMS0-d6): 7.31 (dd, 1H), 7,25 (dm, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,09 (dm, 1H), 4,77 (d, 1H), 4,14 (dd, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,59 (dd, 1H), 3,41 (t, 1H), 3,38 (dd, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 1,29 (s, 12H)
Preparación 4l: acetato de [(2R)-4,5-diacetoxi-6-metoxi-2-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]metil]tetrahidropiran-3-ilo]
Empezando a partir de 2,3,4-tri-0-acetil-a-D-manopiranósido de metilo (de la Preparación 4j Etapa A) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol usando el Procedimiento General IV Etapa A, se obtuvo la Preparación 4l.1H RMN (500 MHz, DMS0-da): 7,60(m, 2H), 6,92 (m, 2H), 5,23 (t, 1H), 5,13 (dd, 1H), 5,11 (dd, 1H), 4,80 (d, 1H), 4,14 (dd, 1H), 4,06 (dd, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,14-1,92 (s, 9H), 1,27 (s, 12H)
Preparación 4m: 4,4,5,5-tetrametil-2-[4-[[(2S)-3,4,5,6-tetrametoxitetrahidropiran-2-il]metoxi]fenil]-1,3,2-dioxaborolano
Empezando a partir de 2,3,4-tri-0-metil-a-D-manopiranósido de metilo (de la Preparación 4j Etapa A) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol usando el Procedimiento General IV Etapa A, se obtuvo la Preparación 4m.
1H RMN (500 MHz, DMS0-d6): 7,61 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 4,77 (d, 1H), 4,16 (dd, 1H), 4,10 (dd, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,37-3,28 (s, 12H), 1,27 (s, 12H)
Preparación 4n: acetato de [(2R)-4,5,6-triacetoxi-2-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]metil]tetrahidropiran-3-ilo]
Etapa A: 1,2,3,4-tetra-O-acetil-o/p-D-manopiranosa
Se disolvieron 2,36 g de 1,2,3,4-tetra-0-acetil-6-trifernlirietil-a/p-D-manopiranosa (4,0 mmoles) en 30 mL de ácido acético a 65°C, después se añadieron 15 mL de agua y se agitó a 65°C durante 1 hora. Se enfrió hasta t.a. y se vertió en salmuera enfriada en hielo. La mezcla se filtró y el filtrado se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para proporcionar 1,2,3,4-tetra-0-acetil-a/p-D-manopiranosa. 1H RMN (500 MHz, DMS0-d6): 6,06-5,97 (d, 1H), 5,20-5,06 (t, 1H), 5,31-5,18 (dd, 1H), 5,35-5,14 (dd, 1H), 4,89-4,87 (t, 1H), 3,84-3,74 (m, 1H), 3,52-3,34 (m, 2H), 2,20-1,90 (s, 12H)
Etapa B: Preparación 4n
Empezando a partir de 1,2,3,4-tetra-0-acetil-a/p-D-manopiranosa y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol usando el Procedimiento General IV Etapa A, se obtuvo la Preparación 4n como la mezcla de estereoisómeros. 1H RMN (500 MHz, DMS0-d6): 7,60 (m, 2H), 6,91 (m, 2H), 6,15-6,00 (d, 1H), 5,43-5,15 (m, 3H), 4,23-4,20 (m, 1H), 4,14-4,00 (m, 2H), 2,19-1,92 (s, 12H), 1,27 (s, 12H)
Preparación 4o: acetato de [(3R,4S,6S)-3,4,5-triacetoxi-6-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metoxi]tetrahidropiran-2-il]metilo
y
Preparación 4p: acetato de [(2R,3aS,6R,7S)-6,7-diacetoxi-2-metil-2-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metoxi]-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-[1,3]dioxolo [4,5-5]piran-5-il]metilo
Etapa A: 1-bromo-2,3,4,6-tetra-O-acetil-o/p-D-manopiranosa
Se añadió 1 mL de anhídrido acético a 30 mL de HBr en ácido acético (33%) y se agitó a t.a. durante 16 horas. Se enfrió hasta 0°C, y se añadió la disolución de 7,50 g de 1,2,3,4,6-penta-0-acetil-a/p-D-manopiranosa (19,2 mmoles) en 30 mL de diclorometano gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 2 horas después a t.a. durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta 0°C y se vertió en 100 mL de hielo-agua. Se diluyó con 120 mL de DCM después las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con agua enfriada en hielo, NaHCO3 saturado y agua de nuevo. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 1-bromo-2,3,4,6-tetra-0-acetil-a/p-D-manopiranosa. 1H RMN (500 MHz, DMS0-d6): 6,77 (d, 1H), 5,50 (dd, 1H), 5,35 (dd, 1H), 5,23 (t, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,25 (dd, 1H), 4,08 (dd, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,96 (s, 3H)
Etapa B: Preparaciones 4o y 4p
A la disolución de 819 mg de [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metanol (3,50 mmoles, 1 eq.), 2.015 mg de 1-bromo-2,3,4,6-tetra-0-acetil-a/p-D-manopiranosa (4,90 mmoles, 1.4 eq.), 467 mg de s-colidina (3,85 mmoles, 1,1 eq.) en 100 mL de DCM, se añadieron 1.708 mg de trifluorometanosulfonato de plata (6,65 mmoles, 1,9 eq.) en 15 mL de tolueno gota a gota a -78°C y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 10 minutos. La mezcla se dejó calentar lentamente hasta t.a. (3 horas), después se agitó durante 10 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite, el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para proporcionar la Preparación 4o como primer producto eluido 1H RMN (500 MHz, DMS0-d6): 7,69 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 5,15-5,10 (m, 3H), 4,96 (d, 1H), 4,71 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,15 (dd, 1H), 4,04 (dd, 1H), 3,96 (m, 1H), 2,12-1,91 (s, 12H), 1,29 (s, 12H);
y la Preparación 4p como producto que eluyó más tarde. 1H RMN (500 MHz, DMS0-d6): 7,63 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 5,68 (d, 1H), 5,32 (dd, 1H), 5,05 (t, 1H), 4,59 (d, 1h) 4,54 (dd, 1H), 4,53 (d, 1H), 4,12 (dd, 1H), 4,03 (dd, 1H), 3,94 (m, 1H), 2,01-1,97 (s, 9H), 1,70 (s, 3H), 1,29 (s, 12H)
Preparación 4q: [5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il]metanol
Se disolvieron 113 mg de (5-bromopirimidin-2-il)metanol (0,6 mmoles) y 609 mg de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (2,4 mmoles) en 6 mL de dioxano, después se añadieron 353 mg de K0Ac (3,6 mmoles) y 66 mg de PdCl2 xdppf (0,09 mmoles). La mezcla se agitó bajo nitrógeno a 60°C durante 2 horas. La mezcla resultante se usó sin manipulación adicional. MS (M+H): 237,1
Preparación 5: (2R)-2-[5-[3-Cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-tf]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[2-[3-(hidroximetil)fenil]pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo
Usando el Procedimiento General I Etapa A y [3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metanol como el éster borónico apropiado, se obtuvo la Preparación 5 como una mezcla de diastereoisómeros. MS: [M+H]+= 903,2
Ejemplo 1: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(3-hidroxifenil) pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Empezando a partir de la Preparación 2 usando el Procedimiento general I Etapa B, se obtuvo el Ejemplo 1. HRMS calculado para C46H42CFN606S: 860,2559; encontrado 431,1349 (M+2H)2+
Ejemplo 2: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(4-hidroxifenil) pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Empezando a partir de la Preparación 3 usando el Procedimiento general I Etapa B, se obtuvo el Ejemplo 2. HRMS calculado para C46H42CFN606S: 860,2559; encontrado 431,1371 (M+2H)2+
Ejemplo 3: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[3-(hidroximetil)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico
Empezando a partir de la Preparación 1 y [3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metanol usando el Procedimiento general I, se obtuvo el Ejemplo 3. HRMS calculado para C47H44CFN606S: 874,2715; encontrado 438,141 (M+2H)2+
Ejemplo 4: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[4-(hidroximetil)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico
Empezando a partir de la Preparación 1 y [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metanol usando el Procedimiento general I, se obtuvo el Ejemplo 4. HRMS calculado para C47H44CFN606S: 874,2715; encontrado 438,1449 (M+2H)2+
Ejemplo 5: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{2-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Empezando a partir de la Preparación 1 y la Preparación 4a usando el Procedimiento general I, se obtuvo el Ejemplo 5. HRMS calculado para C52H52CFN608S: 974,324; encontrado 488,1698 (M+2H)2+
Ejemplo 6: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Empezando a partir de la Preparación 1 y la Preparación 4b usando el Procedimiento general I, se obtuvo el Ejemplo 6. HRMS calculado para C51H52CFN608S: 962,324; encontrado 482,1695 (M+2H)2+
Ejemplo 7: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-{2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Empezando a partir de la Preparación 1 y la Preparación 4c usando el Procedimiento general I, se obtuvo el Ejemplo 7. HRMS calculado para C53H56CFN609S: 1006,3502; encontrado 504,1828 (M+2H)2+
Ejemplo 8: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[2-(metoximetil) fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico
Empezando a partir de la Preparación 1 y [2-(metoximetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano usando el Procedimiento general I, se obtuvo el Ejemplo 8. HRMS calculado para C48H46CFN607S: 888,2872; encontrado 445,1518 (M+2H)2+
Ejemplo 9: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{2-[(2-metoxietoxi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Empezando a partir de la Preparación 1 y la Preparación 4d usando el Procedimiento general I, se obtuvo el Ejemplo 9. HRMS calculado para C50H50CFN607S: 932,3134; encontrado 467,164 (M+2H)2 +
Ejemplo 10: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{2-[(2-hidroxietoxi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Empezando a partir de la Preparación 1 y la Preparación 4e usando el Procedimiento general I, después de la finalización de la reacción en la Etapa B el pH se ajustó a 1 con disolución acuosa 2M de HCl y se agitó hasta que no se observó más conversión. Después, se neutralizó con disolución acuosa al 10% de K2C03 , se diluyó con salmuera, se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase inversa usando disolución acuosa 5 mM de NH4HC03 y MeCN como eluyentes. El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió para obtener el Ejemplo 10. HRMS calculado para C49H48N607FSCl: 918,2978; encontrado 460,1572 (M+2H)2+
Ejemplo 11: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-c/]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-{[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi]metil}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Empezando a partir de la Preparación 1 y la Preparación 4f usando el Procedimiento general I, se obtuvo el Ejemplo 11. HRMS calculado para C53H54CFN608S: 988,3397; encontrado 495,1762 (M+2H)2+
Ejemplo 12: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{3-[(2-hidroxietoxi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Empezando a partir de la Preparación 1 y la Preparación 4g usando el Procedimiento general I, después de la finalización de la reacción en la Etapa B el pH se ajustó a 1 con disolución acuosa 2M de HCl y se agitó hasta que no se observó más conversión. Después, se neutralizó con disolución acuosa al 10% de K2C03 , se diluyó con salmuera, se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase inversa usando disolución acuosa 5 mM de NH4HC03 y MeCN como eluyentes. El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió para obtener el Ejemplo 12. HRMS calculado para C49H48CFN607S: 918,2978; encontrado 460,1556 (M+2H)2+
Ejemplo 13: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{3-[(1,3-dimetoxipropan-2-il)oxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Empezando a partir de la Preparación 1 y la Preparación 4h usando el Procedimiento general I, se obtuvo el Ejemplo 13. HRMS calculado para C51H52CFN608S: 962,324; encontrado 482,1694 (M+2H)2+
Ejemplo 14: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{4-[(1,3-dimetoxipropan-2-il)oxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Empezando a partir de la Preparación 1 y la Preparación 4i usando el Procedimiento general I, se obtuvo el Ejemplo 14. HRMS calculado para C51H52CFN608S: 962,324; encontrado 482,1678 (M+2H)2+
Ejemplo 15: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[4-(2,3-dihidroxipropoxi)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico
Empezando a partir de la Preparación 3 y (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol usando el Procedimiento general II, después de la finalización de la reacción en la Etapa B el pH se ajustó a 1 con disolución acuosa 2M de HCl y se agitó hasta que no se observó más conversión. Después, se neutralizó con disolución acuosa al 10% de K2C03 , se diluyó con salmuera, se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase inversa usando disolución acuosa 5 mM de NH4HC03 y MeCN como eluyentes. El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió para obtener el Ejemplo 15. HRMs calculado para C49H48N60sFSCl: 934,2927; encontrado 468,1531 (M+2H)2+
Ejemplo 16: 6-0-{3-[4-({2-[(2R)-2-carboxi-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}etil]fenoxi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-a-D-manopiranósido de metilo Empezando a partir de la Preparación 1 y la Preparación 4j usando el Procedimiento general V, se obtuvo el Ejemplo 16. h RmS calculado para C53H54CFN6011 S: 1036,3243; encontrado 519,1696 (M+2H)2 +
Ejemplo 17: 6-0-{3-[4-({2-[(2R)-2-carboxi-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}etil]fenoxi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-2,3,4-tri-0-metil-a-D-manopiranósido de metilo
Empezando a partir de la Preparación 1 y la Preparación 4k usando el Procedimiento general I, se obtuvo el Ejemplo 17. HRMS calculado para C56H60CFN6011S: 1078,3713; encontrado 540,1936 (M+2H)2+
Ejemplo 18: 6-0-{4-[4-({2-[(2R)-2-carboxi-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}etil]fenoxi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-a-D-manopiranósido de metilo Empezando a partir de la Preparación 1 y la Preparación 4l usando el Procedimiento general V, se obtuvo el Ejemplo 18. HRMS calculado para C53H54CFN6011S: 1036,3243; encontrado 519,1714 (M+2H)2+
Ejemplo 19: 6-0-{4-[4-({2-[(2R)-2-carboxi-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}etil]fenoxi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-2,3,4-tri-0-metil-a-D-manopiranósido de metilo
Empezando a partir de la Preparación 1 y la Preparación 4m usando el Procedimiento general I, se obtuvo el Ejemplo 19. h RmS calculado para C56H60CFN6011S: 1078,3713; encontrado 540,1925 (M+2H)2+
Ejemplo 20: 6-0-{4-[4-({2-[(2R)-2-carboxi-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}etil]fenoxi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-D-manopiranosa
y
Ejemplo 21: ácido 6-0-{2-[4-({2-[(2R)-2-carboxi-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}etil]fenoxi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-D-manónico Empezando a partir de la Preparación 1 y la Preparación 4n usando el Procedimiento general V, se obtuvo el Ejemplo 20 como el compuesto que eluyó antes. HRMS calculado para C52H52CFN6011S: 1022,3087; encontrado 512,1611 (M+2H)2+
El Ejemplo 21 se obtuvo como el compuesto que eluyó más tarde. HRMS calculado para C52H52ClFN6012S: 1038,3036; encontrado 520,1604 (M+2H)2+
Ejemplo 22: 1,2-0-[(1R)-1-({4-[4-({2-[(2R)-2-carboxi-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}etil]fenoxi}metil)pirimidin-2-il]bencil}oxi)etiliden]-D-D-manopiranosa
Empezando a partir de la Preparación 1 y la Preparación 4o usando el Procedimiento general V, se obtuvo el Ejemplo 22. h RmS calculado para C55H56CÍFN6012S: 1078,335; encontrado 1079,343 (M+H)+
Ejemplo 23: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{4-[(a-D-manopiranosiloxi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Empezando a partir de la Preparación 1 y la Preparación 4p usando el Procedimiento general V, se obtuvo el Ejemplo 23. HRMS calculado para C53H54CFN6011S: 1036,3243; encontrado 519,1682 (M+2H)2+
Ejemplo 24: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[4-(2-hidroxietil)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico Empezando a partir de la Preparación 1 y ácido [4-(2-hidroxietil)fenil]borónico usando el Procedimiento general I, se obtuvo el Ejemplo 24. HRMS calculado para C4sH46N606FSCl: 8 8 8 ,2 8 7 2 ; encontrado 445,1512 (M+2H)2+ Ejemplo 25: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[2-(2,3-dihidroxipropoxi)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico
Empezando a partir de la Preparación 1 y la Preparación 4a usando el Procedimiento general I, después de la finalización de la reacción en la Etapa B el pH se ajustó a 1 con disolución acuosa 2M de HCl y se agitó hasta que no se observó más conversión. Después, se neutralizó con disolución acuosa al 10% de K2C03 , se diluyó con salmuera, se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase inversa usando disolución acuosa 5 mM de NH4HC03 y MeCN como eluyentes. El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió para obtener el Ejemplo 25. HRMS calculado para C49H48CFN608S: 934,2927; encontrado 468,1536 (M+2H)2+
Ejemplo 26: ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[2-(2-hidroxietoxi)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico
Etapa A: (2R)-2-Hidroxi-3-[2-[[2-[2-(2-metoxietoxi)fenil]pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo
Una disolución de 1,01 g de (2R)-3-[2-[(2-cloropirimidin-4-il)metoxi]fenil]-2-hidroxi-propanoato de etilo (de la Preparación 1 Etapa E) (3 mmoles, 1 eq.), 1,17 g de ácido [2-(2-metoxietoxi)fenil]borónico (6 mmoles, 2 eq.), 2,93 g de carbonato de cesio (9 mmoles, 3 eq.) y 210 mg de Pd(PPh3)2Cl2 en 30 mL de dioxano/H20 (1:1) se agitó a 70°C hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se diluyó con Et0Ac y salmuera. Después de extraer, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y Et0Ac como eluyentes para obtener (2R)-2-hidroxi-3-[2-[[2-[2-(2-metoxietoxi)fenil]pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) ó 8,92 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,24-7,15 (m, 3H), 7,08 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,91 (t, 1H), 5,55 (d, 1H), 5,27 (d, 1H), 5,23 (d, 1H), 4,40-4,32 m, 1H), 4,17-4,11 (m, 2H), 4,06 (q, 2H), 3,62-3,60 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,17 (dd, 1H), 2,88 (dd, 1H), 1,18 (t, 3H)
Etapa B: (2R)-2-[5-Bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[2-[2-(2-metoxietoxi)fenil]pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo
Una suspensión de 995 mg de producto obtenido en la Etapa A (2,2 mmoles, 1,1 eq.), 687 mg de 5-bromo-4-cloro-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina (de la Preparación 1 Etapa D) (2 mmoles, 1 eq.) y 1,95 g de carbonato de cesio (6 mmoles, 3 eq.) en 10 mL de THF seco se agitó a 70°C hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se diluyó con Et0Ac y salmuera. Después de extraer, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y Et0Ac como eluyentes para obtener (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[2-[2-(2-metoxietoxi)fenil]pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) ó 8,90 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,77-7,72 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,45-7,38 (m, 3H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,09-7,01 (m, 2H), 6,94 (t, 1H), 5,79 (dd, 1H), 5,31 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 4,17 (q, 2H), 4,15-4,10 (m, 2H), 3,64-3,56 (m, 3H), 3,33 (dd, 1H), 3,21 (s, 3H), 1,14 (t, 3H)
Etapa C: (2R)-2-[5-Bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[2-[2-(2-hidroxietoxi)fenil]pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo
A la disolución de 760 mg de producto obtenido en la Etapa B (1 mmol, 1 eq.) en 10 mL de DCM seco, se añadió 1 mL de BBr3 (1 mmol, 1M en DCM, 1 eq.) gota a gota a t.a., después la mezcla se agitó hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se diluyó con Et0Ac y salmuera. Después de extraer, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando heptano y Et0Ac como eluyentes para obtener (2R)-2-[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[2-[2-(2-hidroxietoxi)fenil]pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,99 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,69-7,62 (m, 2H), 7,54-7,45 (m, 2H), 7,27-7,12 (m, 5H), 6,98 (7, 1H), 6,94 (d, 1H), 5,87 (dd, 1H), 5,34 (d, 1H), 5,29 (d, 1H), 4,41 (t, 2H), 4,29 (q, 2H), 3,94 (t, 2H), 3,72 (dd, 1H), 3,42 (dd, 1H), 1,28 (t, 3H)
Etapa D: (2R)-2-[5-[3-Cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[2-[2-(2-hidroxietoxi)fenil]pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo
A una disolución de 200 mg de producto de la Etapa C (0,27 mmoles, 1 eq.) en 4 mL de dioxano/H20 (1:1), 127 mg de 1-[2-[2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etil]-4-metil-piperazina (de la Preparación 1 Etapa L) (0,32 mmoles, 1,2 eq.), 3,1 mg de Pd(0Ac)2 (0,05 eq.), 11 mg de AtaPhos (0,1 eq.) y 262 mg de carbonato de cesio (0,8 mmoles, 3 eq.) se agitaron a 70°C hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se diluyó con Et0Ac y salmuera. Después de extraer, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando Et0Ac/Me0H (que contenía 1,2% NH3) como eluyentes para obtener (2^)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[2-[2-(2-hidroxietoxi)fenil]pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo. MS: [M+H]+= 933,2
Etapa E: Ejemplo 26
A una disolución de 120 mg de producto de la Etapa D (0,13 mmoles) en 4 mL de dioxano/H20 (1:1), se añadieron 100 mg de Li0H x H20 (2,6 mmoles, 20 eq.) y se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Después se neutralizó con 2M HCl y se inyectó directamente en una columna RP18 usando disolución acuosa 5 mM de NH4HC03 y MeCN como eluyentes. El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió para obtener el Ejemplo 26. HRMS calculado para C48H46CFN607S: 904,2821; encontrado 453,1496 (M+2H)2+
Ejemplo 27: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{2-[(2,3-dihidroxipropoxi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Empezando a partir de la Preparación 1 y la Preparación 4f usando el Procedimiento General I, después de la finalización de la reacción en la Etapa B el pH se ajustó a 1 con disolución acuosa 2M de HCl y se agitó hasta que no se observó más conversión. Después, se neutralizó con disolución acuosa al 10% de K2C03 , se diluyó con salmuera, se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase inversa usando disolución acuosa 5 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes. El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió para obtener el Ejemplo 27. HRMS calculado para C50H50CFN608S: 948,3083; encontrado 475,1621 (M+2H)2+
Ejemplo 28: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[3-(fosfonooxi)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico
A una disolución de THF de 444 mg de la Preparación 2 (0,5 mmoles, 1 eq.) y 210 μL de TEA (1,5 mmoles, 3 eq.) en 5 mL de THF seco, se añadieron 140 μL (1,5 mmoles, 3 eq.) de P0CE gota a gota a t.a. Después de 15 minutos de agitación, se añadieron 5 mL de hidróxido de sodio (10 mmoles, 2M en agua), y después se agitó a 50°C hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se inyectó directamente en una columna de gel de sílice flash de 220 g preacondicionada (Et0Ac/Me0H [que contenía 1,2% NH3]- 80/20) usando Et0Ac /Me0H (que contenía 1,2% NH3) como eluyentes con un método de gradiente proporcionando el producto deseado como una mezcla de los diastereoisómeros. Los diastereoisómeros se separaron mediante cromatografía preparativa en fase inversa usando disolución acuosa 50 mM de NH4HC03 y Me0H como eluyentes. El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 28. HRMS calculado para C46H43N60gFPSCl: 940,2222; encontrado 471,1194 (M+2H)2+
Ejemplo 29: fosfato de 4-[4-({2-[(2R)-2-carboxi-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi} etil]fenoxi}metil)pirimidin-2-il]fenilo
A una disolución de THF de 444 mg de la Preparación 3 (0,5 mmoles, 1 eq.) y 210 μL de TEA (1,5 mmoles, 3 eq.) en 5 mL de THF seco, se añadieron 140 μL (1,5 mmoles, 3 eq.) de P0Cb gota a gota a t.a. Después de 15 minutos de agitación, se añadieron 5 mL de hidróxido de sodio (10 mmoles, 2M en agua), y después se agitó a 50°C hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se inyectó directamente en una columna de gel de sílice flash de 220 g preacondicionada (Et0Ac/Me0H [que contenía 1,2% NH3]- 80/20) usando Et0Ac /Me0H (que contenía 1,2% NH3) como eluyentes con un método de gradiente proporcionando el producto deseado como una mezcla de los diastereoisómeros. El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió como Ejemplo 29 después de liofilización. HRMS calculado para C46H43N60gFPSCl: 940,2222; encontrado 471,1188 (M+2H)2+
Ejemplo 30: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico
Etapa A: (2R)-2-[5-[3-Cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[2-[3-[2-(p-tolilsulfoniloxi)etoxi]fenil]pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo
A una disolución de DMF de 178 mg de la Preparación 2 (0,2 mmoles), se añadieron 195 mg de carbonato de cesio (0,6 mmoles) y 222 mg de 4-metilbencenosulfonato de 2-(p-tolilsulfoniloxi)etilo (0,6 mmoles) y la mezcla se agitó a 60°C hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se diluyó con Et0Ac y salmuera. Después de extraer, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash usando Et0Ac y Me0H (que contenía 1,2% NH3) como eluyentes para obtener (2R)-2-[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi-3-[2-[[2-[3-[2-(p-tolilsulfoniloxi)etoxi]fenil]pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo. MS: [M+H]+= 1087,2
Etapa B: Ejemplo 30
A una disolución de 120 mg de producto de la Etapa A (0,11 mmoles) en 4 mL de dioxano/H20 (1:1), se añadieron 92 mg de Li0H x H20 (2,2 mmoles) y se agitó a 60°C hasta que no se observó más conversión. Después se neutralizó con 2M HCl y se inyectó directamente en una columna RP18 usando disolución acuosa 5 mM de NH4HC03 y MeCN como eluyentes. El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió para obtener el Ejemplo 30. HRMS calculado para C48H46CFN607S: 904,2821; encontrado 453,1475 (M+2H)2+
Ejemplo 31: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{4-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Empezando a partir de la Preparación 3 y 2-(2-metoxietoxi)etanol usando el Procedimiento general II, se obtuvo el Ejemplo 31. HRMS calculado para C51H52N60sFSCl: 962,324; encontrado 482,1703 (M+2H)2 +
Ejemplo 32: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{4-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Empezando a partir de la Preparación 3 y 10 eq. de 2-(2-hidroxietoxi)etanol usando el Procedimiento general II, se obtuvo el Ejemplo 32. HRMS calculado para C50H50N608FSCl: 948,3083; encontrado 475,1613 (M+2H)2+ Ejemplo 33: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(4-{2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Empezando a partir de la Preparación 3 y 2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etanol usando el Procedimiento general II, se obtuvo el Ejemplo 33. HRMS calculado para C53H56N60gFSCl: 1006,3502; encontrado 504,183 (M+2H)2+ Ejemplo 34: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Empezando a partir de la Preparación 3 y 2-(dimetilamino)etanol usando el Procedimiento general II, se obtuvo el Ejemplo 34. HRMS calculado para C50H51Ny06FSCl: 931,3294; encontrado 466,6709 (M+2H)2+
Ejemplo 35: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{3-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Empezando a partir de la Preparación 2 y (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol usando el Procedimiento general II, se obtuvo el Ejemplo 35. Hr Ms calculado para C52H52N608FSCl: 974,324; encontrado 488,1677 (M+2H)2+ Ejemplo 36: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[3-(15-hidroxi-3-oxo-2,7,10,13-tetraoxa-4-azapentadec-1-il)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico
Empezando a partir de la Preparación 5 y 2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etoxi]etanol como la amina apropiada usando el Procedimiento general III, se obtuvo el Ejemplo 36. HRMS calculado para C56H61CFN7011S: 1093,3822; encontrado 547,7006 (M+2H)2+
Ejemplo 37: ácido (2R)-3-(2-{[2-(3-{[(1,4'-bipiperidin-1'-ilcarbonil)oxi]metil}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
Empezando a partir de la Preparación 5 y 1-(4-piperidil)piperidina como la amina apropiada usando el Procedimiento general III, se obtuvo el Ejemplo 37. HRMS calculado para C58H62CFN807S: 1068,4135; encontrado 1069,419 (M+H)+
Ejemplo 38: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(3-{2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Empezando a partir de la Preparación 2 y 10 eq. de 2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etanol usando el Procedimiento general II, se obtuvo el Ejemplo 38. Hr Ms calculado para C52H54CFN609S: 992,3345; encontrado 497,1748 (M+2H)2+
Ejemplo 39: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{3-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Empezando a partir de la Preparación 2 y 10 eq. de 2-(2-hidroxietoxi)etanol usando el Procedimiento general II, se obtuvo el Ejemplo 39. HRMS calculado para C50H50CFN608S: 948,3083; encontrado 475,1604 (M+2H)2+ Ejemplo 40: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{3-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Empezando a partir de la Preparación 2 y 2-(2-metoxietoxi)etanol usando el Procedimiento general II, se obtuvo el Ejemplo 40. HRMS calculado para C51H52CFN608S: 962,324; encontrado 482,1675 (M+2H)2+
Ejemplo 41: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]carbamoil}oxi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil} propanoico
Empezando a partir de la Preparación 5 y 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanamina como la amina apropiada usando el Procedimiento general III, se obtuvo el Ejemplo 41. h RMs calculado para C55H59CFN907S: 1043,3931; encontrado 522,7052 (M+2H)2 +
Ejemplo 42: ácido (2R)-2-{[(5S a)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(morfolin-4-il)etil]carbamoil}oxi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Empezando a partir de la Preparación 5 y 2-morfolinoetanamina como la amina apropiada usando el Procedimiento general III, se obtuvo el Ejemplo 42. HRMS calculado para C54H56CFN808S: 1030,3615; encontrado 516,1871 (M+2H)2+
Ejemplo 43: ácido (2R)-2-{[(5S a)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(dimetilamino)etil]carbamoil}oxi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Empezando a partir de la Preparación 5 y W,W-dimetiletano-1,2-diamina como la amina apropiada usando el Procedimiento general III, se obtuvo el Ejemplo 43. HRMS calculado para C52H54CFN807S: 988,3509; encontrado 989,3586 (M+H)+
Ejemplo 44: ácido (2R)-2-{[(5S a)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(pirrolidin-1-il)etil]carbamoil}oxi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Empezando a partir de la Preparación 5 y 2-pirrolidin-1-iletanamina como la amina apropiada usando el Procedimiento general III, se obtuvo el Ejemplo 44. HRMS calculado para C54H56CFN807S: 1014,3665; encontrado 508,1916 (M+2H)2+
Ejemplo 45: ácido (2R)-3-[2-({2-[3-({[bis(2-metoxietil)carbamoil]oxi}metil)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]-2-{[(5S a)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
Empezando a partir de la Preparación 5 y 2-metoxi-W-(2-metoxietil)etanamina como la amina apropiada usando el Procedimiento general III, se obtuvo el Ejemplo 45. HRMS calculado para C54H57N70gFSCl: 1033,3611; encontrado 517,6883 (M+2H)2+
Ejemplo 46: ácido (2R)-2-{[(5S a)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(3-{[(1,4,7,10,13-pentaoxa-16-azaciclooctadecan-16-ilcarbonil)oxi]metil}fenil)pirimidin-4-il]metoxi} fenil)propanoico
Empezando a partir de la Preparación 5 y 1,4,7,10,13-pentaoxa-16-azaciclooctadecano como la amina apropiada usando el Procedimiento general III, se obtuvo el Ejemplo 46. HRMS calculado para C60H67N7012FSCl: 1163,4241; encontrado 582,7187 (M+2H)2+
Ejemplo 47: ácido (2R)-2-{[(5S a)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[3-(2,3-dihidroxipropoxi)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico
Empezando a partir de la Preparación 2 y (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol usando el Procedimiento general II, después de la finalización de la reacción en la Etapa B el pH se ajustó a 1 con disolución acuosa 2M de HCl y se agitó hasta que no se observó más conversión. Después, se neutralizó con disolución acuosa al 10% de K2C03 , se diluyó con salmuera, se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase inversa usando disolución acuosa 5 mM de NH4HC03 y MeCN como eluyentes. El diastereoisómero que eluyó más tarde se recogió para obtener el Ejemplo 47. HRMs calculado para C49H48N60sFSCl: 934,2927; encontrado 468,1538 (M+2H)2+
Ejemplo 48: ácido (2R)-2-{[(5S a)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(3-{2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Empezando a partir de la Preparación 2 y 2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etanol usando el Procedimiento general II, se obtuvo el Ejemplo 48. HRMS calculado para C53H56N609FSCl: 1006,3502; encontrado 504,1829 (M+2H)2+
Ejemplo 49: ácido (2R)-3-(2-{[2-(3-{2-[bis(2-hidroxietil)amino]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)-2-{[(5S a)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
Empezando a partir de la Preparación 2 y 10 eq. de 2-[bis(2-hidroxietil)amino]etanol usando el Procedimiento general II, se obtuvo el Ejemplo 49. Hr Ms calculado para C52H55N708FSQ: 991,3505; encontrado 496,6833 (M+2H)2+
Ejemplo 50: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(piperidin-1 -il)etil]carbamoil}oxi)metil]fenil}pirimidin-4- il)metoxi]fenil}propanoico
Empezando a partir de la Preparación 5 y W-(2-aminoetil)piperidina como la amina apropiada usando el Procedimiento general III, se obtuvo el Ejemplo 50. HRMS calculado para C55H58CFN807S: 1028,3822; encontrado 1029,3893 (M+H)+
Ejemplo 51: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-c/]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{3-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Empezando a partir de la Preparación 2 y W-(2-hidroxietil)morfolina usando el Procedimiento general II, se obtuvo el Ejemplo 51. HRMS calculado para C52H53CFN707S: 973,3400; encontrado 487,6785 (M+2H)2+
Ejemplo 52: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{3-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Empezando a partir de la Preparación 2 y 2-dimetilaminoetanol usando el Procedimiento general II, se obtuvo el Ejemplo 52. HRMS calculado para C50H51CFN706S: 931,3294; encontrado 466,6722 (M+2H)2+
Ejemplo 53: ácido (2R)-3-(2-{[2-(4-{2-[bis(2-hidroxietil)amino]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico Empezando a partir de la Preparación 3 y 2-[bis(2-hidroxietil)amino]etanol usando el Procedimiento general II, se obtuvo el Ejemplo 53. HRMS calculado para C52H55N708FSCl: 991,3505; encontrado 496,6822 (M+2H)2+ Ejemplo 54: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(4-{2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Empezando a partir de la Preparación 3 y 10 eq. de trietilenglicol usando el Procedimiento general II, se obtuvo el Ejemplo 54. HRMS calculado para C52H54N60gFSCl: 992,3345; encontrado 497,1743 (M+2H)2+
Ejemplo 55: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{4-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Empezando a partir de la Preparación 3 y (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol usando el Procedimiento general II, se obtuvo el Ejemplo 55. Hr Ms calculado para C52H52N60sFSCl: 974,3240; encontrado 488,1689 (M+2H)2+ Ejemplo 56: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Empezando a partir de la Preparación 3 y N-(2-hidroxietil)morfolina usando el Procedimiento general II, se obtuvo el Ejemplo 56. HRMS calculado para C52H53N70yFSCl: 973,3400; encontrado 487,6775 (M+2H)2+
Ejemplo 57: sal de disodio de fosfato de 4-[4-({2-[(2R)-2-carboxi-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}etil]fenoxi}metil)pirimidin-2-il]fenilo A una disolución de THF de 444 mg de la Preparación 3 (0,5 mmoles, 1 eq.) y 210 μL de TEA (1,5 mmoles, 3 eq.) en 5 mL de THF seco, se añadieron 140 μL de P0Cl3 (1,5 mmoles, 3 eq.) gota a gota a t.a. Después de 15 minutos de agitación, se añadieron 5 mL de hidróxido de sodio (10 mmoles, 2M en agua), y después se agitó a 50°C hasta que no se observó más conversión. Después, el pH se ajustó a 6 con TFA, y después esta mezcla de reacción se inyectó directamente en una columna RP18 usando disolución acuosa 50 mM de NH4HC03 y Me0H como eluyentes. Se recogió el diastereoisómero que eluyó más tarde. Después de liofilizar, el sólido blanco remanente se suspendió en 5 mL de dioxano / NH4HC03 saturado (1:1). Después de 1 hora de agitación a t.a., la mezcla de reacción se inyectó directamente en una columna RP18 usando agua y MeCN como eluyentes proporcionando el Ejemplo 57. HRMS calculado para C46H43N60gFPSCl: 940,2222; encontrado 469,1054 (M-2h )2
Ejemplo 58: ácido (2R)-3 -(2-1[2-(2-12-[bis(2-hidroxietil)amino]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)-2-{[(5S a )-5- {3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico
Ejemplo 59: ácido (2R)-3-(2-{[2-(4-{[bis(2-hidroxietil)amino]metil}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico Ejemplo 60: ácido (2R)-3-(2-{[2-(3-{[bis(2-hidroxietil)amino]metil}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico Ejemplo 61: ácido (2R)-3-(2-{[2-(2-{[bis(2-hidroxietil)amino]metil}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico Ejemplo 62: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{4-[(2-hidroxietoxi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Ejemplo 63: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Ejemplo 64: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-{2-[2-(2-hidroxietoxi) etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Ejemplo 65: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{3-[(fosfonooxi)metoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico
Ejemplo 66: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(3-{[(fosfonooxi)metoxi]metil}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Ejemplo 67: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(3-{[(fosfonooxi)carbonil]oxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico
Ejemplo 68: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[3-({[(fosfonooxi)carbonil]oxi}metil)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico
Ejemplo 69: (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{3-[(1,3-dimetoxipropan-2-il)oxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoato de 1-[(etoxicarbonil)oxijetilo
Etapa A: carbonato de 1-cloroetil etilo
Se disolvieron 1 eq. de etanol y 1,2 eq. de piridina en diclorometano (1,2 mL/mmol). Se añadieron lentamente 1,05 eq. de cloroformato de 1 -cloroetilo a -78°C bajo nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 3 horas. La mezcla fría se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se usó sin purificación adicional.
Etapa B: Ejemplo 69
Se disolvió 1 eq. del Ejemplo 13 en DMF (20 ml/mmol) bajo nitrógeno. Se añadieron 6,7 eq. de Cs2C03 y 8 eq. de carbonato de 1-cloroetil etilo de la Etapa A. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que no se observó más conversión. La mezcla se diluyó con salmuera y se extrajo con DCM, se secó con Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía preparativa en fase inversa usando disolución acuosa 5 mM de NH4HC03 y acetonitrilo como eluyentes para obtener el Ejemplo 69. HRMS calculado para C56H60CFN6011S: 1078,3713; encontrado 1079,3796 y 1079,3786 (M+H)
Ejemplo 70: (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{3-[(1,3-dimetoxipropan-2-il)oxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoato de 1-[(dimetilcarbamoil)oxi]etilo
Ejemplo 71: ácido (2R)-2-{[5-{2,6-dimetil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[3-(hidroximetil)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico
Ejemplo 72: ácido (2R)-2-{[5-{3,5-dicloro-2,6-dimetil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[3-(hidroximetil) fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico Ejemplo 73: ácido (2R)-2-{[5-{2,6-dimetil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[4-(fosfonooxi)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico
Ejemplo 74: ácido (2R)-2-{[5-{3,5-dicloro-2,6-dimetil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-c/]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[4-(fosfonooxi) fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico Ejemplo 75: ácido 2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-tí]pirimidin-4-il]oxi}-3-hidroxi-3-[2-({2-[3-(hidroximetil) fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico Ejemplo 76: ácido 2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-tí]pirimidin-4-il]oxi}-4-hidroxi-3-[2-({2-[3-(hidroximetil) fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]butanoico
Ejemplo 77: ácido 2-0-[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-3,4-didesoxi-3-[2-({2-[3-(hidroximetil)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]pentónico
Ejemplo 78: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[2-(hidroximetil)piridin-4-il]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico
Ejemplo 79: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[5-(hidroximetil)piridin-3-il]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico
Empezando a partir de la Preparación 1 y [5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-piridil]metanol usando el Procedimiento general I, se obtuvo el Ejemplo 79. HRMS calculado para C46H43CFN706S: 875,2668; encontrado 438,6428 (M+2H)2+
Ejemplo 80: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[6-(hidroximetil)piridazin-4-il]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico
Ejemplo 81: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[6-(hidroximetil)pirazin-2-il]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico
Ejemplo 82: ácido (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2'-(hidroximetil)-2,5'-bipirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico Empezando a partir de la Preparación 1 y la Preparación 4q usando el Procedimiento general I, se obtuvo el Ejemplo 82. HRMS calculado para C45H42CFN806S: 876,2621; encontrado 439,1402 (M+2H)2+
ESTUDI0 FARMAC0LÓGIC0
EJEMPL0 A: Inhibición de Mcl-1 por la técnica de polarización de la fluorescencia
La potencia relativa de unión de cada compuesto se determinó mediante Polarización de la Fluorescencia (FP). El método utilizó un ligando marcado con Fluoresceína (Fluoresceína-pAla-Ahx-A-REIGAQLRRMADDLNAQY-0H; mw 2.765) que se une a la proteína Mcl-1 (de manera que Mcl-1 corresponde al número de registro primario UniProtκΒ®: Q07820) dando lugar a una anisotropía incrementada medida en unidades de mili-polarización (mP) usando un lector. La adición de un compuesto que se une de forma competitiva al mismo sitio que el ligando resultará en una mayor proporción de ligando no unido en el sistema indicado por una disminución en unidades mP.
Se preparó una dilución seriada de 11 puntos de cada compuesto en DMS0 y se transfirieron 2 μl en una placa de fondo plano, de unión baja, de 384 pocillos (concentración final de DMS05%). Se añadieron 38 μl de tampón (10 mM ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico [HEPES], 150 mM NaCl, 0,05% Tween 20, pH 7,4), que contenía el ligando marcado con Fluoresceína (concentración final 1 nM) y proteína Mcl-1 (concentración final 5 nM). Las placas de ensayo se incubaron ~2 horas a t.a. antes de medir la FP en un lector Biomek Synergy2 (Ex. 528 nm, Em. 640 nm, Punto de corte 510 nm) y calcular las unidades mP. La unión de dosis crecientes de compuesto de ensayo se expresó como un porcentaje de reducción en mP comparado con una ventana establecida entre controles de '5% DMS0 solo' y '100% de inhibición'. Se representaron curvas de respuesta a la dosis de 11 puntos con software XL-Fit usando un Modelo Logístico de 4 Parámetros (Modelo de Respuesta a la Dosis Sigmoidal) y se determinaron las concentraciones inhibidoras que proporcionaron una reducción del 50% en mP (CI50). Los resultados obtenidos se presentan en la Tabla 1 siguiente.
Los resultados muestran que los compuestos de la invención inhiben la interacción entre la proteína Mcl-1 y el péptido fluorescente descrito anteriormente en la presente memoria.
EJEMPL0 B: Citotoxicidad in vitro
Los estudios de citotoxicidad se llevaron a cabo en la línea tumoral de mieloma múltiple H929.
Las células se distribuyen en microplacas y se exponen a los compuestos de ensayo durante 48 horas. La viabilidad celular se cuantifica por un ensayo colorimétrico, el Ensayo de Tetrazolio en Microcultivo (Cancer Res., 1987, 47, 939-942).
Los resultados se expresan en CI50 (la concentración de compuesto que inhibe la viabilidad celular un 50%) y se presentan en la Tabla 1 siguiente.
Los resultados muestran que los compuestos de la invención son citotóxicos.
Tabla 1: CI 50 de inhibición de Mcl-1 (ensayo de polarización de la fluorescencia) y de citotoxicidad para células H929
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
EJEMPL0 C: Cuantificación de la forma escindida de PARP in vivo
La capacidad de los compuestos de la invención para inducir apoptosis, midiendo los niveles de PARP escindida, se evalúa en un modelo de xenoinjerto de células de mieloma múltiple AM0-1.
Se injertan 1.107 células AM0-1 subcutáneamente en ratones inmunosuprimidos (cepa SCID). 12 a 14 días después del injerto, los animales se tratan por rutas intravenosa u oral con los varios compuestos. Después del tratamiento, las masas tumorales se recuperan y se lisan, y la forma escindida de PARP se cuantifica en los lisados tumorales. La cuantificación se lleva a cabo usando el ensayo de la "plataforma Meso Scale Discovery (MSD) ELISA", que ensaya específicamente la forma escindida de PARP. Se expresa en la forma de un factor de activación correspondiente a la proporción entre la cantidad de PARP escindida en los ratones tratados dividido por la cantidad de PARP escindida en los ratones control.
Los resultados muestran que los compuestos de la invención son capaces de inducir apoptosis en células tumorales AM0-1 in vivo.
EJEMPL0 D: Actividad antitumoral in vivo
La actividad antitumoral de los compuestos de la invención se evalúa en un modelo de xenoinjerto de células de mieloma múltiple AM0-1.
Se injertan 1x107 células AM0-1 subcutáneamente en ratones inmunosuprimidos (cepa SCID).
6 a 8 días después del injerto, cuando la masa tumoral ha alcanzado aproximadamente 150 mm3, los ratones se tratan con los varios compuestos en un esquema diario (tratamiento de 5 días). La masa tumoral se mide dos veces a la semana desde el inicio del tratamiento.
Los resultados obtenidos usando AT/C (es decir, un parámetro de cualificación de la actividad de un producto, que se define como la proporción de volumen tumoral del grupo tratado / volumen tumoral del grupo control no tratado) muestran que los compuestos de la invención inducen una regresión tumoral significativa durante el periodo de tratamiento.
EJEMPL0 F: Composición farmacéutica: Comprimidos
1.000 comprimidos que contienen una dosis de 5 mg de un compuesto seleccionado de los Ejemplos 1 a 82..........5 g Almidón de trigo..............................................................................................................................................20 g Almidón de maíz ........................................................................................................................................... 20 g Lactosa .......................................................................................................................................................... 30 g Estearato de magnesio.....................................................................................................................................2 g Sílice ............................................................................................................................................................... 1 g Hidroxipropilcelulosa.........................................................................................................................................2 g

Claims (23)

REIVINDICACI0NES
1. Compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000036_0001
en el que:
♦ A representa al grupo
Figure imgf000036_0003
en el que 1 está unido al átomo de oxígeno y 2 está unido al anillo de fenilo,
♦ R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C8) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, un grupo -CHRaRb, o un grupo heteroarilalquilo(C1-C6),
♦ R9 representa un grupo 4-fluorofenilo,
♦ R10 y R10' representa el grupo metilo, o los sustituyentes del par (R10, R10') forman juntos un grupo 4-metilpiperazinilo o un grupo 4-etil-piperazinilo,
♦ R11 representa -Cy5-cy6,
♦ R14 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo hidroxialquilo (C1-C6),
♦ Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado,
♦ Rb representa un grupo -0-C(0)-0-Rc, un grupo -0-C(0)-NRcRc', o un grupo -0-P(0)(0Rc)2 ,
♦ Re y Rc' independientemente uno del otro representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C8) lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo, un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo(C1-C6), un grupo alcoxicarbonilo(C1-C6)alquilo(C1-C6),
o los sustituyentes del par (RC, RC') forman junto con el átomo de nitrógeno que los porta un anillo no aromático compuesto de 5 a 7 miembros del anillo, que puede contener además del átomo de nitrógeno de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno y nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede ser sustituido por un grupo que representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,
♦ Cy5 representa un grupo heteroarilo,
♦ Cy6 representa
Figure imgf000036_0002
o Cy6 representa un grupo heteroarilo que está sustituido por un grupo seleccionado de -0-P(0)(0R20)2 ; -0-P(0)(0')2 ; -(CH2)p-0-(CHR18-CHR19-0)q-R20; hidroxi; hidroxi alquilo (C1-C6); heterocicloalquilo -(CH2V-Y-(CH2)s-; o -Y-(CH2)q-NR21R21',
♦ R15 representa un átomo de hidrógeno; un grupo -(CH2)p-0-(CHR18-CHR19-0)q-R20; un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo(C1-C6) lineal o ramificada; un grupo -Y-(CH2)q-NR21R21'; o un grupo heterocicloalquilo -(CH2)r-Y-(CH2)s-,
♦ R16 representa un átomo de hidrógeno; un grupo hidroxi; un grupo hidroxialquilo (C1-C6); un grupo heterocicloalquilo-(CH2)r-Y-(CH2)s-; un grupo (CH2)r-Y-X-0-P(0)(0R20)2 ; un grupo -0-P(0)(0)-)2 ; un grupo -(CH2)p-0-(CHR18-CHR19-0)q-R20; un grupo -(CH2)p0-C(0)-NR22R23; o un grupo -Y-(CH2)q-NR21R21',
♦ R17 representa un átomo de hidrógeno; un grupo -(CH2)p-0-(CHR18-CHR19-0)q-R20; un grupo -0-P(0)(0R20)2 ;
un grupo -0-P(0)(0)')2 ; un grupo hidroxi; un grupo hidroxialquilo (C1-C6); un grupo -(CH2)r-Y-(CH2)sheterocicloalquilo; un grupo-Y-(CH2 )q-NR21R21'; o un ácido aldónico,
♦ X representa un grupo -(CH2)s- o un grupo -C(0)-,
♦ Y representa un enlace o un átomo de oxígeno,
♦ R18 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C6),
♦ R19 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxialquilo (C1-C6),
♦ R20 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,
♦ R21 y R21' independientemente uno del otro representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6 ) lineal o ramificado, o un grupo hidroxialquilo(C1-C6),o los sustituyentes del par (R21, R21') forman junto con el átomo de nitrógeno que los porta un anillo aromático o no aromático compuesto de 5 a 7 miembros del anillo, que puede contener además del átomo de nitrógeno de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el anillo resultante puede estar sustituido por un grupo que representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,
♦ R22 representa un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo (C1-C6), un grupo -(CH2)p-NR24R24', o un grupo -(CH2)p-0-(CHR18-CHR19-0)q-R20 ,
♦ R23 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo (C1-C6),o los sustituyentes del par (R22, R23) forman junto con el átomo de nitrógeno que los porta un anillo aromático o no aromático compuesto de 5 a 18 miembros del anillo, que puede contener además del átomo de nitrógeno de 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el anillo resultante puede estar sustituido por un grupo que representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o un grupo heterocicloalquilo,
♦ R24 y R24' independientemente uno del otro representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o los sustituyentes del par (R24, R24') forman junto con el átomo de nitrógeno que los porta un anillo aromático o no aromático compuesto de 5 a 7 miembros del anillo, que puede contener además del átomo de nitrógeno de uno a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el anillo resultante puede estar sustituido por un grupo que representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,
♦ n es un número entero igual a 1,
♦ p es un número entero igual a 0, 1 o 2,
♦ q es un número entero igual a 1, 2, 3 o 4,
♦ r y s son independientemente un número entero igual a 0 o 1,
con la condición de que R15, R16 y R17 no pueden representar juntos un átomo de hidrógeno y R15 no puede representar un grupo metoxietoxi,
entendiéndose que:
- "arilo" significa un grupo fenilo, naftilo, bifenilo, indanilo o indenilo,
- "heteroarilo" significa cualquier grupo monocíclico o bicíclico compuesto de 5 a 10 miembros en el anillo, que tiene al menos un resto aromático y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno,
- "cicloalquilo" significa cualquier grupo carbocíclico no aromático mono o bicíclico que contiene de 3 a 10 miembros en el anillo,
- "heterocicloalquilo" significa cualquier grupo carbocíclico no aromático monocíclico o bicíclico que contiene de 3 a 10 miembros en el anillo y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, que pueden incluir sistemas de anillos condensados, puenteados o espiro ,
pudiendo los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo así definidos y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, estar sustituidos por 1 a 5 grupos seleccionados entre alquilo(C1-C6) lineales o ramificados opcionalmente sustituidos, un grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, grupo alquinilo (C2-C6) opcionalmente sustituido lineal o ramificado, alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido lineal o ramificado, alquil-S-(C1-C6) opcionalmente sustituido, hidroxi, oxo (o N-óxido en su caso), nitro, ciano, -C(0)-0R', -0-C(0)-R', -C(0)-NR'R" , -NR'R", -(C=NR')-0R", polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, trifluorometoxi o halógeno, entendiéndose que R' y R" independientemente entre sí representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6), y entendiéndose que uno o más de los átomos de carbono de los posibles sustituyentes anteriores pueden estar deuterados,
sus enantiómeros, diastereoisómeros y atropisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R14 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo hidroximetilo o un grupo hidroxietilo.
3. Compuestos según la reivindicación 1, en los que Cy5 representa un grupo pirimidinilo, un grupo pirazolilo, un grupo triazolilo, un grupo pirazinilo o un grupo piridinilo.
4. Compuestos según la reivindicación 1, en los que Cy6 representa
Figure imgf000038_0001
en los que R15, R16 y R17 son como se definen en la reivindicación 1.
5. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R16 y R17 representan un átomo de hidrógeno y R15 representa un grupo -(CH2)p-0-(CHR18-CHR19-0)q-R20; un grupo alcoxi (C1-C6)alquilo(C1-C6) lineal o ramificado; un grupo -Y-(CH2)q-NR21R21'; o un heterocicloalquilo -(CH2)r-Y-(CH2)s-.
6. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R15 y R17 representan un átomo de hidrógeno y R16 representa un grupo hidroxi; un grupo hidroxialquilo (C1-C6); un grupo heterocicloalquilo -(CH2)r-Y-(CH2)s-; un grupo -0-P(0)(0R20)2 ; un grupo -0-P(0)(0)')2 ; un grupo -(CH2)p-0-(CHR18-CHR19-0)q-R20; un grupo -(CH2)p-0-C(0)-NR22R23; un grupo (CH2)r-Y-X-0-P(0)(oR20)2 o un grupo -Y-(CH2)q-NR21R21.
7. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R15 y R16 representan un átomo de hidrógeno y R17 representa un grupo -(CH2)p-0-(CHR18-CHR19-0)q-R20; un -0-P(0)(0r20)2 ; un grupo -0-P(0)(0)')2, un grupo hidroxi; un grupo hidroxialquilo (C1-C6); un grupo heterocicloalquilo -(CH2)rY-(CH2)s-; un grupo -Y-(CH2)q-NR21R21'; o un ácido aldónico.
8. Compuestos según la reivindicación 1, que son:
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(3-hidroxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(4-hidroxifenil)pirimidin-4-il]metoxi(fenil)propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[3-(hidroximetil)fenil]pirimidin-4-il(metoxi)fenil]propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[4-(hidroximetil)fenil]pirimidin-4-il(metoxi)fenil]propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{2-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi]fenil}pirimidin-4-il) metoxi]fenil}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-{2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[2-(metoximetil)fenil]pirimidin-4-il(metoxi)fenil]propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{2-[(2-metoxietoxi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil(-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{2-[(2-hidroxietoxi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-{[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi]metil}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{3-[(2-hidroxietoxi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{3-[(1,3-dimetoxipropan-2-il)oxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico ;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{4-[(1,3-dimetoxipropan-2-il)oxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[4-(2,3-dihidroxipropoxi)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico;
- metil 6-0-{3-[4-({2-[(2R)-2-carboxi-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}etil]fenoxi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-a-D-manopiranósido;
- metil 6-0-{3-[4-({2-[(2R)-2-carboxi-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}etil]fenoxi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-2,3,4-tri-0-metil-a-D-manopiranósido; - metil 6-0-{4-[4-({2-[(2R)-2-carboxi-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}etil]fenoxi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-a-D-manopiranósido;
- metil 6-0-{4-[4-({2-[(2R)-2-carboxi-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}etil]fenoxi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-2,3,4-tri-0-metil-a-D-manopiranósido; - 6-0-{4-[4-({2-[(2R)-2-carboxi-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}etil]fenoxi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-D-manopiranosa;
- ácido 6-0-{2-[4-({2-[(2R)-2-carboxi-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}etil]fenoxi}metil)pirimidin-2-il]fenil}-D-manónico;
- 1,2-0-[(1R)-1-({4-[4-({2-[(2R)-2-carboxi-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}etil]fenoxi}metil)pirimidin-2-il]bencil}oxi)etiliden]-p-D-manopiranosa;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{4-[(a-D-manopiranosiloxi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[4-(2-hidroxietil)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[2-(2,3-dihidroxipropoxi)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[2-(2-hidroxietoxi)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{2-[(2,3-dihidroxipropoxi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[3-(fosfonooxi)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico;
- fosfato de 4-[4-({2-[(2R)-2-carboxi-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1 -il)etoxi]fenil}-6-(4 fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}etil]fenoxi}metil)pirimidin-2-il]fenilo;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[3-(2-hidroxietoxi)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{4-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-2-[(2-{4-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(4-{2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{3-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi]fenil}pirimidin-4-il) metoxi]fenil}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[3-(15-hidroxi-3-oxo-2,7,10,13-tetraoxa-4-azapentadec-1-il)fenilo]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico;
- ácido (2R)-3-(2-{[2-(3-{[(1,4'-bipiperidin-1'-ilcarbonil)oxi]metil}fenil) pirimidin-4-il]metoxi}fenil)-2-{[ (5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil1-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(3-{2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-doro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{3-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-2-[(2-{3-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]carbamoil}oxi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(morfolin-4-il)etil]carbamoil}oxi)metil]fenil}pirimidin-4-ilo)metoxi]fenil}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(dimetilamino)etil]carbamoil}oxi)metil]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenilo} propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(pirrolidin-1-il)etil]carbamoil}oxi)metil]fenil}pirimidin-4-ilo)metoxi]fenil}propanoico;
- ácido (2R)-3-[2-({2-[3-({ [bis(2-metoxietil)carbamoil]oxi}metil)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil1-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(3-{[(1,4,7,10,13-pentaoxa-16-azaciclooctadecan-16-ilcarbonil)oxi]metil}fenilo)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[3-(2,3-dihidroxipropoxi)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(3-{2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico;
- ácido (2R)-3-(2-{[2-(3-{2-[bis(2-hidroxietil)amino]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{3-[({[2-(piperidin-1-il)etil]carbamoil}oxi)metil]fenil}pirimidin-4- il)metoxi]fenil}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{3-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{3-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico;
- ácido (2R)-3-(2-{[2-(4-{2-[bis(2-hidroxietil)amino]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi1-3-(2-{[2-(4-{2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etoxi}fenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico ;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil }-6-(4-fl uorofenil)tieno[2,3-d]pi rimid in-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{4-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoico;
- sal disódica de fosfato de 4-[4-({2-[(2R)-2-carboxi-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}etil]fenoxi}metil)pirimidin-2-il]fenilo;
- (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-{2-[(2-{3-[(1,3-dimetoxipropan-2-il)oxi]fenil}pirimidin-4-il)metoxi]fenil}propanoato de )1-[(etoxicarbonil)oxi]etilo; - ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-[2-({2-[5-(hidroximetil)piridin-3-il]pirimidin-4-il}metoxi)fenil]propanoico;
- ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2'-(hidroximetil)-2,5'-bipirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico.
9. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado por que se utiliza como material de partida el compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000041_0001
en el que A es como se define para la fórmula (I) en la que 1 está unido al átomo de cloro y 2 está unido al átomo de bromo,
cuyo compuesto de fórmula (II) se somete a acoplamiento con un compuesto de fórmula (III):
Figure imgf000041_0002
en el que R11, R14 y n son como se definen para la fórmula (I), y Alk representa un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado),
para producir el compuesto de fórmula (IV):
Figure imgf000041_0003
en el que R11, R14, A y n son como se definen para la fórmula (I) y Alk es como se definió antes,
compuesto de fórmula (IV) que además se somete a acoplamiento con el compuesto de fórmula (V):
Figure imgf000042_0001
en el que Río y Río' son como se definen para la fórmula (I), y Rbi y Rb2 representan un átomo de hidrógeno, grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o Rb1 y Rb2 forman con el oxígeno que los transporta un anillo opcionalmente metilado,
para producir el compuesto de fórmula (VI):
Figure imgf000042_0002
en que R10, R10', R11, R14, A y n son como se definen para la fórmula (I) y Alk es como se definió antes, la función Alk-0-C(0)-éster cuyo compuesto de fórmula (VI) se hidroliza para producir el ácido carboxílico, que puede reaccionar opcionalmente con un alcohol de fórmula Rs'-0H o un compuesto clorado de fórmula Rs'-Cl donde R8' representa un grupo alquilo (C1-C8) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, un grupo -CHRaR, o un grupo heteroarilalquilo (C1-C6), Ra y Rb son como se definen para la fórmula (I),
para producir el compuesto de fórmula (I), que puede purificarse según una técnica de separación convencional, que se convierte, si se desea, en sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable y que, opcionalmente, se separa en sus enantiómeros, diastereoisómeros y atropisómeros según una técnica de separación convencional, entendiéndose que en cualquier momento que se considere oportuno durante el transcurso del proceso descrito anteriormente, algunos grupos (hidroxi, amino...) de los reactivos de partida o de los intermedios de síntesis pueden ser protegidos, posteriormente desprotegido y funcionalizado, según lo requiera la síntesis.
10. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal de adición del mismo con un ácido o base farmacéuticamente aceptable en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
11. Composición farmacéutica según la reivindicación 10 para su uso como agentes proapoptóticos.
12. Composición farmacéutica para uso según la reivindicación 11 en el tratamiento de cánceres y de enfermedades autoinmunes y del sistema inmunológico.
13. Composición farmacéutica para uso según la reivindicación 12 en el tratamiento de cánceres de vejiga, cerebro, mama y útero, leucemias linfoides crónicas, cáncer de colon, esófago e hígado, leucemias linfoblásticas, leucemias mieloides agudas, linfomas, melanomas, hemopatías malignas, mielomas, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de páncreas y cáncer de pulmón de células pequeñas.
14. Uso de una composición farmacéutica según la reivindicación 10 en la fabricación de medicamentos para su uso como agentes proapoptóticos.
15. Uso de una composición farmacéutica según la reivindicación 10 en la fabricación de medicamentos para uso en el tratamiento de cánceres y de enfermedades autoinmunes y del sistema inmunológico.
16. Uso de una composición farmacéutica según la reivindicación 10 en la fabricación de medicamentos para su uso en el tratamiento de cánceres de vejiga, cerebro, mama y útero, leucemias linfoides crónicas, cáncer de colon, esófago e hígado, leucemias linfoblásticas, leucemias mieloides agudas , linfomas, melanomas, hemopatías malignas, mielomas, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de páncreas y cáncer de pulmón de células pequeñas.
17. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal de adición del mismo con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de cánceres de vejiga, cerebro, mama y útero, leucemias linfoides crónicas, cáncer de colon, esófago e hígado, leucemias linfoblásticas, leucemias mieloides agudas, linfomas, melanomas, hemopatías malignas, mielomas, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de páncreas y cáncer de pulmón de células pequeñas.
18. Uso de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal de adición del mismo con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de medicamentos para uso en el tratamiento de cánceres de vejiga, cerebro, mama y útero, leucemias linfoides crónicas, cáncer de colon, esófago e hígado, leucemias linfoblásticas, leucemias mieloides agudas, linfomas, melanomas, hemopatías malignas, mielomas, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, cáncer de páncreas y pequeñas -cáncer de pulmón de células.
19. Combinación de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 con un agente anticancerígeno seleccionado entre agentes genotóxicos, venenos mitóticos, antimetabolitos, inhibidores de proteasoma, inhibidores de quinasa y anticuerpos.
20. Composición farmacéutica que comprende una combinación según la reivindicación 19 en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
21. Combinación según la reivindicación 19 para uso en el tratamiento de cánceres.
22. Uso de una combinación según la reivindicación 19 en la fabricación de medicamentos para uso en el tratamiento de cánceres.
23. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para uso en el tratamiento de cánceres que requieren radioterapia.
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